BG106483A - Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази - Google Patents

Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази Download PDF

Info

Publication number
BG106483A
BG106483A BG106483A BG10648302A BG106483A BG 106483 A BG106483 A BG 106483A BG 106483 A BG106483 A BG 106483A BG 10648302 A BG10648302 A BG 10648302A BG 106483 A BG106483 A BG 106483A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
phenyl
alkyl
pyrrolidinyl
methyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
BG106483A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Emmanuel
Leah FRYE
Eugene Hickey
Weimin Liu
Tina Morwick
Denice SPERO
Sanxing Sun
David Thomson
Yancey Ward
Erick Richard YOUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co KG
Publication of BG106483A publication Critical patent/BG106483A/bg
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови инхибитори с обратимо действие на катепсините S, K, F, L и B, полезни за лечение на автоимунни заболявания. Инхибиторите са с формули. Изобретението се отнася също до методи за получаване на съединенията.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася за пептидилови спирохетероциклени, амидинови и гванидинови съединения. Съединенията са инхибитори с обратимо действие на цистеин-протеазите катепсин S, К, F, L и В и следователно са полезни при лечението на*автоимунни и други подобни на тях заболявания.
Изобретението се отнася също така за методите за получаване на тези съединения и съдържащите ги фармацевтични състави.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА * V
Катепсин S и катепсин К са членове на папеиновата група, в обхвата на по-общата група от цистеин-протеази. Папеиновата група е най-голямата група цистеин протеази и включва протеази като В, Η, К, L, 0 и S. (A. J. Barrett и сътр., 1936, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1). Цистеинпротеазите играят важна роля в човешката биология и при болести, включващи атеросклероза, емфизем, остеопороза, хронични възпаления и имунни разстройства (Н.А. Chapman и сътр., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Катепсин S играе ключова роля при регулиране на антигенното проявяване и имунитета. (Н.А. Chapman и сътр., 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Riese и сътр., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese и сътр., 1996, Immunity, 4, 357). Сниженият катепсин S при мишки намалява разграждането на инвариантната верига в резултат от намалено антигенно проявление и формиране на зародишен център и снижава предразположението към индуциран от колаген артрит, индициращо терапевтичният потенциал на • .* &
инхибитора на катепсин S (G. Shi и сътр. 1999, Immunity, 10,197; T.Y. Nakagawa и сътр., 1999, Immunity, 10,207).
Спецификата на имунологичния отговор, реакция, се проявява при действието на чужд протеин и проявлението на антигенния пептид при повърхността на клетката. Антигенният пептид се явява връзка към МНС Class II, хетеродимерен гликопротеин, изразен в някои антигенно проявяващи се клетки от хематологичен произход, като В клетки, макрофаги и дендритни клетки. Проявлението на антиген при действащи клетки, като Т-клетки, е фундаментална стъпка в разпознаването на такива, които не са собствени и по този начин се инициира имунното противодействие.
Неотдавна бе показано, че хетеродимерите МНС Class II се асоциират вътреклетъчно с обозначена в инвариантната верига трета молекула. Инвариантната верига улеснява транспортът на Class II до ендосомалното пространство и стабилизира първичният протеин Class II до натоварване с антиген. Инвариантната верига взаимодейства директно с Class II димерите в антигенно свързващия участък и поради това трябва да бъде протеолизирана и отстранена или антигенът не може да бъде натоварен или проявен. Настоящето изследване предполага, че инвариантната верига селективно се протеолизира чрез катепсин S, който се разпределя с МНС Class II комплексите вътре в клетката. Катепсинът S разгражда инвариантната верига до нисш пептид, наречен CLIP, който заема антигенно свързания участък. CLIP се освобождава от МНС Class II чрез взаимодействие на МНС Class II с HLA-DM, МНС-подобна молекула и по такъв начин освобождава МНС Class II до асоцииране с антигенни пептиди. След това МНС Class II антигенните комплекси се транспортират до повърхността на клетката за проявяване на Тклетките и иницииране на имунологичната реакция.
'it.
Чрез преминаване през протеозолно разграждане на инвариантната верига до CLIP, катепсин S осигурява фундаментален етап в създаването на имунологична реакция. От това следва, че инхибирането на антигенното проявяване чрез предпазване на инвариантната верига от разграждане чрез катепсин S може да осигури механизъм за имунна регулация. Управлението на специфични антигенни имунологични реакции е отдавна желано като полезна и надеждна терапия при автоимунните заболявания. Такива заболявания включват болест на Crohn и артрит, както и други имунологични реакции с посредничеството на Т-клет^и. (С.Janeway and Р. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, глава 12). Освен това, катепсин S, който притежава широка pH специфика, участва в разнообразни други заболявания, включващи извънклетъчна протеолиза, като болест на Алцхаймер (U. Muller-Lander и сътр., 1996, Perspectives in drug Discovery and Design, 6, 87) и атеросклероза (G.K. Sukhova и сътр., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576).
Установено е, че даден инхибитор наК&гепсин S блокира нарастването в IgE титрите и еозонофилната инфилтрация в белия дроб при модел на мишка с пулмонарна хиперчувствителност, като се предполага, че катепсин S може да доведе до астма (R.J. Riese и сътр.Д Clin. Investigaton, 1998,101,2351).
Друга цистеин-протеаза, катепсин F, е открита в макрофаги и също се включва в антигенната технология. Доказано е, че катепсин F в стимулирани белодробни макрофаги, както и в други възможни антигени, присъстващи в клетките, може да играе роля във възпаления на дихателните пътища (G.P. Shi. И сътр., J. Exp. Med., 2000,191,1177).
Установено е, че друга цистеин-протеаза, катепсин К, със силно проявяване в остеокластите, разгражда костния колаген и други протеини в костната матрица. Показано е, че инхибитори на катепсин К инхибират костната резорбция при мишки. Следователно катепсин К може да играе роля в остеокластната резорбция на костите и ин^ибиторите на катепсин К могат да бъдат полезни при лечението на заболявания, включващи резорбция на костите, като остеопороза (F. Lazner и сътр.., Human Molecular Genetics, 1999, 8,1839).
ο #
Цистеин-протеазите се характеризират с това, че притежават цистеинов остатък в активна позиция, с което се проявават като нуклеофили. Активната позиция съдържа също така хистидинов остатък. Имидазоловият пръстен в хистидиновите участъци, като основа за генериране на тиазолатен анион в активната част на цистеина, повишава неговата нуклеофилност. Когато субстратът се разпознава чрез протеазата, амидната връзка за разцепване се насочва към активната позиция, където тиоалкохолата атакува карбонилния въглерод, образувайки ацил-ензимно междинно съединение и разкъсва амидната връзка, освобождавайки амин. След това с вода се разкъсват ацил-ензимните групи, регенерирайки ензимът и освобождавайки карбоксилова киселина, другият, продукт от разлагането на субстрата. Инхибиторите на цистеин-протеази притежават функционалност, която може да предизвика обратимо действие или необратимо действие с цистеина на активна позиция. Примери за химически активни функционалности описват (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) цистеинпротеазни инхибитори, които включват пептидилови диазометани, епоксиди, монофлуороалкани и ацилоксиметани, които необратимо алкилират цистеиновия тиол. Други инхибитори с необратимо действие включват акцептори на Michael, като винили на пептидилови естери и други производни на карбоксиловата киселина (S. Lui и сътр., J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) и винилови сулфони (J.T. Palmer и сътр., 1995, J. Med. Chem., 38,3193).
j
Химически активните функционалности, които образуват комплекси с обратимо действие с цистеина на активна позиция, включват пептидилови алдехиди (R.P. Hanslik и сътр., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33), които не са селективни, инхибират както цистеина, така и сериновите протеази, а също и други нуклеофили. Пептидиловите нитрили (R.P. Hanslik и сътр., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62) са по-слабо активни отколкото алдехидите, поради което са по-селективни към повечето нуклеофилни цистеин-протеази. Различни химически активни кетони притежават също репутация на инхибитори с обратимо действие на цистеин-протеази. (D. Rasnick, 1996, пак там). В допълнение за взаимодействието с нуклеофилен цистеин на активна позиция, химически активните кетони могат да реагират с вода, образувайки полукетали, които могат да играят ролята на инхибитор на преходна структура.
Примери за инхибитори на катепсин S са съобщавани. J.L.KIaus и сътр. (WO 9640737) описват инхибитори с обратимо действие на цистеин-протеази, включващи катепсин S, които съдържат етилендиамин. В американски патент No. 5,776,718 на Palmer и сътр. се представя, в неговия най-широк аспект, протеазен инхибитор, съдържащ насочваща група, свързана през верига с два въглеродни атома към група, изтегляща електрон (EWG).
Съединенията от настоящето изобретение са структурно различни и поради това не се включват в патенГ No. 5,776,718, имат специални изпълнения и неочаквано притежават по-висока активност спрямо найблизките, известни в техниката, съединения. Други примери за инхибитори на катепсин S са представени от Е.Т. Altmann и сътр. (WO 9924460, 1999), които описват дипептидни нитрили, проявяващи активност на инхибитори на катепсини В, К, L и S. Патентната заявка не съдържа съединения, притежаващи имино или гванидино части и ,це успява да осигури някакви описания, методи или примери за специални спирохетероциклени части при Р2 позиция. 1
В допълнение, съобщавано е още за пептидилови нитрили като протеазни инхибитори. Например, както нитрили, така и кетохетероцикли, са описани от В.А. Rowe и сътр., (US 5,714,471) в качеството им на протеазни инхибитори, полезни при лечението на нервнодегенеративни заболявания. Пептидиловите нитрили са описани от B.Malcolm и сътр., (WO 9222570) като ’··¥«· инхибитори на пикорнавирусна протеаза. B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) и Т.С. Liang (Arch. Biochim. Jjfibphys., 1987, 252, 626) описват пептидилови нитрили като инхибитори на папаин.
Инхибиторът с обратимо действие представлява по-атрактивна терапия в сравнение с инхибиторите с необратимо действие. Дори съединения с висока специфичност за отделна протеаза могат да свързват непредвидени ензими. Поради това съединението с необратимо действие може перманентно да деактивира непредвиден ензим, повишавайки вероятната токсичност. Следователно, даден токсичен ефект, получен в резултат от деактивирано на определен ензим, би могъл да бъде намален чрез инхибитори с обратимо действие и може лесно да бъде снижен чрез модифициране или снижаване на дозирането. Накрая, ковалентната модификация на ензим чрез инхибитор с необратимо действие може в отговор потенциално да генерира антитела, действайки като хаптен.
В светлината на гореизложеното е ясна необходимостта от съединения, които притежават обратимо действие при инхибирането и селективно инхибират цистеин-протеазите катепсин S, К, F, L и В, при установяването на които заболяването се влошава.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ HA ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Цел на настоящето изобретение е да осигури нови съединения, съответстващи на формулите (I), (II), (1а) и (lb), както са описани в настоящето и които инхибират обратимо цистеин-протеазите катепсин S, К, F, L и В. По-нататък цел на изобретението е да осигури методи за лечение на заболявания и патологични състояния, влошаващи се от тези цистеинпротеази, като, например, без това да служи за ограничение, ревматоиден артрит, мултиплетна склероза, астма и остеопороза. Още една цел на изобретението е да осигури нови методи за получаване на гореуказаните нови съединения.
Представеният механизъм на действие на инхибиторите на цистеинпротеази от настоящето изобретение се състои в това, че инхибиторите съдържат функционалност, която може да реагира (обратимо или необратимо) с цистеин в активна позиция. Химически активната функционалност се прикрепва към пептид или пептидна променлива, така че може да бъде разпозната и доставена към зоната на протеазата, обхващаща активната позиция. Природата както на химически активната функционалност така и на продължаващата да съществува част от инхибитора, определя степента на селективност и способността по отношение на отделната протеаза.
Като се има предвид подобието в активните позиции при цистеинпротеазите може да се очаква, че даден клас инхибитори може да притежава активност срещу повече от една цистеин-протеаза. Може също така да се очаква, че поради структурни различия между отделните цистеин-протеази, различните съединения от изобретението могат да притежават различна инхибиторна активност срещу различните цистеин-протеази. Така също може i да се очаква, че някои от съединенията от изобретението ще бъдат найефикасни при лечение на заболявания с посредничеството на цистеин протеази, т.е. тогава те ще инхибират най-силно. Активността на специфичните съединения, представени в настоящето, срещу цистеинпротеазите катепсин S, К, F, L и В, може да бъде определяна чрез проверките, описани в раздела, озаглавен „Assessment of Biological Properties.
В един по-широк и общ аспект, изобретението осигурява нови съединения с формула (I):
R.
където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазицил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидин-2-иламин, дихидро dоксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид или имидазолидинил-2,4-дион, всеки от които може по избор да бъде заместен с един или повече F^;
Y е 0 или S;
R, е С1-5 алкил, С1-5 алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-5алкилсулфонилС1-5алкил, СЗ7циклоалкил-сулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолийил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
А
Ra е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, С1-5алканоил, С1-5алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арсилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-8алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, ureido, при което дори азотният атом може независимо да бъде заместен от алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Па може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
R2 е водород или С1-3 алкил;
R3 е водород, С1-5 алкил, С2-5алкилень,СЗ*7 циклоалкил, арилС1-Залкил или арил, при което П3 е по избор заместен от ед;цн или повече Γζ;
Rc е С1-5 алкил, СЗ-7 циклоалкил.арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, . триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, il изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С15алканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, i ·.
бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, иди Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил,7 пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, халоген, хидрокси, оксо,
5> $ карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, 1% може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилалкил, С1-5 алкокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
R4 е водород или С1 -3 алкил;
R5 е С1-5 алкилна верига по избор прекъсната от един или два 0 или S, фенил, нафтил, арилС1-Залкил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, бензимидазолил или хинолинил, или R5 е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридинилкарбонил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил или арилсулфонил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е C1-5 алкил, СЗ-бциклоалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хинооксалинил, С1-5алкокси, арилокси, ароил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил, пиролил или пиридинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, бензилокси, арилСЬЗалкоксикарбонил, амидино или гванидино;
X е 0 или S и фармацевтично приемливи производни от тях.
В друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (I), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил или тетерахидротиопиранил като всеки пръстен е заместен с едйн или повече R5;
Ye 0;
R, е С1-3 алкил, С1-3 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, изоксазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил,
Η бензимидазолил, бензоизоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Rn; * гу
Re е С1-Залкил, фенил, нафтил, пиперидинил, индолинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, бензимидазолил, С1-Залкокси, С1-3 алканоил, фенокси, нафтилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил, фенил, пиперидинил, * &
морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил или пиридинил, или Ra е С1-5 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилсулфонил, фенилсулфонил, уреидо, където азотният атом може да бъде независимо заместен от алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил или пиридинил, С1-Залкоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, С1-5алкилсулфониламино,фенилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо, моно или ди-заместен от С1балкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитро или циано, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е халоген, хидрокси, бензоилокси, оксо или циано;
R2 е водород;
R3 е С1-5 алкил или С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил или бензил, при което П3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-4 алкил, С5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, С1-4алкокси, фенокси, бензоил, бензилокси, индолинил, имидазолил, С1-Залкилтио, С115
Залкилсулфонил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитро или циано, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е метил, фенил, бензил, бензилокси, С1-Залкокси, халоген, хидрокси, циано или нитро;
Рц е водород;
R5 е С1-4 алкилна верига по избор прекъсната от един 0 или S, фенил, фенилС1-2алкил, фуранил, пиримидинил, тиенил, С1-Залканоил, бензоил, С14алкоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил или пиридинил, С1-Залкилтио, фенилтио, С1-5алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, С1-5алкиламино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от нафтилсулфонил или пиридинилкарбонил, халоген, хидрокси, карбокси, оксо, или циано, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от Re;
Re е С1-3 алкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтилметил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, С1-4алкокси, бензоил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил или пиридинил, халоген, хидрокси, оксо или циано и
ХеО.
В още едно друго изпълнение от изобретението се осигуряват нови съединения с формула (I), както описаните непосредствено по-горе и където:
*
R, е метил, етил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиразинил, фуранил, тиенил, бензил, бензофуранил, циклохексил, хинолинил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е С1-3 алкил, фенил, пиперидинил, тиенил, С1-Залкокси, фенокси, С1- алканоил, С1-3 алкоксикарбонил, бензилокси, С1-3 алканоиламино, тиофенил, бензимидазолил, С1-3 алкилтио или хлоро, Re може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е бромо, хлоро, флуоро, йодо,хидрокси, оксо или циано;
R3 е метил, етил, η-пропил, п-бутил, изобутил, пропен, бутен, изобутен, СЗ-7 циклоалкил или бензил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
* &
Rc е метил, етил, п-пропил, изопропил/n-бутил, изобутил, три-бутил, метокси, етокси, метилтио, етилтио, циклохексил, фенил, нафтил, , имидазолил, индолинил, циклохексил, бромо, хлоро, флуоро, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, нитро, бензоил, бензилокси, Nбензилимидазолил или циано, Rc може да бъде по избор заместен от един или повече Rd;
Rd е метил, метокси, етокси, хлоро, флуоро, нитро или хидрокси;
R5 е метил, етил, η-пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, три-бутил, фенил, метоксикарбонил, етоксикарбонил, п-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, п-бутоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, три-бутоксикарбонил и пиримидинил, R5 може да бъде по избор заместен от един или повече Re;
Ro θ метил, етил, η-пропил, изопропил, фенил, метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси, n-бутокси, изобутокси, три-бутоксикарбонил, бромо, хлоро, флуоро, йодо, хидрокси, оксо или циано.
В едно друго изпълнение от изобретението се осигуряват нови съединения с формула (I), както описаните непосредствено по-горе и при които:
Het е пиперидинил или пиролидинил;
R1 е N-ацетиламинофенил, хлорофенид, метоксифенил, т-феноксифенил, морфолинил, пиразинил, пиридинил, фуранил, хлорофенил, тиенил или тиенилметил;
R3 е п-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклохексилметил, р-метоксибензил или 2-нафтилметил; и където конфигурацията на стереоцентъра, дефиниран чрез R2 и R3, когато те са различни и въглеродът, към който те са прикрепени, е дефинирана като L; и
R5 е метил, пропил, изопропил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, Ν,Ν-диметиламиноацетил или пиримидинил;
В едно по-нататъшно изпълнение от. изобретението се осигуряват нови съединения с формула (I), както описаните непосредствено по-горе и при които:
Het е пиперидин-4-ил или пиролидинил;
R, е морфолинил или N-ацетиламинофенил;
R3 е 2,2-диметилпропил или циклохексилметил; и
R5 θ метил, пропил, изопропил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, Ν,Ν-диметиламиноацетил или пиримидинил.
Във втори широкообхватен аспект на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II):
където:
Het е азепанил, пипиридинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетерахидротиопиранйл, тетрахидрофу ранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил,
1.3- оксазоканил,
1.4- диазспанил,
1.4- оксазепанил, азетидинил, оксепанил,
1,3диоксоканил, оксазоканил,
1.4- диоксоканил,
1.5- оксазоканил,
1,4-диоксепанил,
1,5-диоксоканил, 1,3-диазепанил, 1,3-оксазепанил, . ’.4
1,41.31.2диоксепанил, тиазоканил-1,1 -диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-.диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазонил, пипсразонил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дитианил, декахидро-хинолинил, декахидро-изохинолинил,
1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, ' инйолинил, октахидро-хинолизинил, дихидроиндолизинил, октахидро-индолйзинил, октахидро-индолил, докахидрохиназолинил, докахидрохиноксалинил, 1,2,3,4- тотрахидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрахидрохиноксалинил;
Мостово свързан С6-С10 бицикло, където един или повече въглеродни атоми са’ по избор изместени от хетероатом, избранОт Ν, О или S;
всеки един бидейки по избор заместен от един или повече R5;
Y е С(0), C(S) или S(O)2;
е връзка, водород, С1-10алкил, С1-10-алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, СЗ-8 циклоалкилокси, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С110алкилсулфонилС1-1 Оалкил, СЗ-8циклоалкилсулфонилС1-1 Оалкил, арилсулфонилС1-1 Оалкил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, хидрокси или амино; при което R, е по избор заместен от един или повече Re;
Ra е връзка, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, . пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10 алкокси, С1-10алканоил, С1-10алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С110алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-10алканоиламино,лароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-1 Оалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолиЛ, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил или
Ra е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, вмми амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ro е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb; ч при условието, че R, и R. не могат едновременно да бъдат връзка;
Rb е С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига,по избор на части или изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени , от Ο, N, S(O), S(O)2 или S и където указаната верига е по избор , независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-Дал кил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Rb е СЗ-бциклоалкил, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, моно-С1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино, карбоксамид, амидино или гванидино;
R2 е водород или С1-3 алкил;
R3 е връзка, водород, СМОалкил, С2-10алкилен, С3-8циклоалкил, арилС1балкил иди арил, където R3 е по избор заместен рт един или повече Rc;
Rc е СМОалкил, С3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло(1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, декахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиенил, пиролил, оксазолиА, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дихидробензофуранил, октохидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрахидрохинолинил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, СМОалкокси, арилокси, С1Юалканоил, ароил, С1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1ЮалканоиЛокси, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо, моно или ди-заместен от СМОалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от СМОалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, , или Rc е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо,. карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или , повече Rd;
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-5алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват
I юароматсн 5-7 членен циклоалкил или хстсроцикъл;
* tjR4 е водород, хидрокси или С1-3 алкил;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-10алкил, С1-10алкоксиС1-10алкил, С110алкиламиноС1-1 Оалкил, С1-10алкилтиоС1-1 Оалкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, арилокси, СЗЗциклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, хетероцикъл, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тотрахиДрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пуразинил, пуридизинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохинозолинил, бензоксазолил и хийоксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези,описани в настоящия параграф, СМОалканоил, ароил, СМОалканоилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилС1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от СМОалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, фенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Rs е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или R5 е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С110 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Rs е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Ro;
Ro е С1-10 алкил, С1-10алкоксиС1-10алкил, С1-10алкиламиноС1-10алкил, С1-10алкилтиоС1-10алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензиоксазолил,- хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алкдноил, ароил, С1-10алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индоЛил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолил или хиноксалинил;
или Re е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-10алкил, арил, пйролйдинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Re е С1-10алкоксикарбониламиноЛарилоксикарбониламино, С1Юалкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолил или хиноксалинил;
или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино; Re може по избор да бъде заместен от един или повече R,;
R( е C1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, толилсулфонил, С1-5 ' алкокси, арил, арилокси, бензилоксй,· халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
X е 0 или S и фармацевтично приемливи производни от тях.
В едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както описаните непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксетанил, тетрахидрофу ранил, оксепанил, хоксахидропиримидинил, хексахйдропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, октахидро-индолизинил, октахидро-хинолизинил, дскахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, дихидро-оксазолил, 1,2тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1 -диоксид, изотиазолидинил-
1,1-диоксид или имидазолидинил, пиразолидинил или мостово свързан бицикло, избран от аза-бицикло[3.2.1]октан, аза-бицикло[2.2.1]хептан, азабицикло]2.2.2]октан, аза-бицикло[3.2.2]нонан, аза-бицикло[2.1.1]хексан, азабицикло[3.1.1]хептан, аза-бицикло[3.3.2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]хептан, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R5;
Y е С(0) или S(0)2
Rr е връзка, водород, CV7 алкил, С1-7 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-7алкилсулфонилС1-7 алкил, СЗ-7циклоалкилсулфонилС1-7алкил, арилсулфонилС1-7алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или амино; където е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-7алкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-7алкокси, С17 алканоил, С1-7алканоилокСи, арилокси, бензилокси, С1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил» оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7 алканоиламино, аррййамино, С1-7 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-7 адкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил^тиенил, -оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, иди Ra е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиНосулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може даьбъде независимо моно или дизаместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, . бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или RBe халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
r2 е водород или метил или етил;
R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5алкилен, СЗ-7 циклоалкил, арилС1ί !
j Залкил или арил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[ 2.2.1] хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло(4.1.0]хептанил, бицикло[ 3.1.0] хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидро30 пиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С1балканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом можеха? бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арйл, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, у?
пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-4алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, халоген, хидрокси, оксо или циано; * '*
R4 е водород или метил;
Пь е връзка, водород, карбонил, С1-Оалкил, С1-0алкоксиС1-Оалкил, С18алкиламиноС1-8алкил, С1-8алкилтиоС1-8алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон^ С1-8алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инданил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-7алканоил, ароил, С17алканоилокси, бензилокси, С1-7алкоксикарбонил, ароилС1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rs е С1-7алканоиламино, ароиламино, С1-7алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rs е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С17алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Ro;
Re е С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, С1-7алкиламинС1-7алкил, С1-7 алкилтиоС1-7алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-7алкокси, С3-7циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, ip33 морфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил,
3-1 бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
R( е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, С1-Залкокси, циклопропил, циклохексил, фенил, нафтил, ^фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
и
X е 0.
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, октахидро-индолизинил, октахидрохинолизинил или аза-бицикло[3.2.1 ]октанил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече Rs;
R1 е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, С1-ЗалкилсулфонилС1-Залкил, СЗ-6 циклоалкилсулфонилС1-Залкил, арилсулфонилС1-Залкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-Залканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, или бензтиазолил, или Rae С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, » ;-г тиоморфолинил или пиперазинил;
или Rae халоген, хидрокси, оксо, карббкси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, арил, С1-Залкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
R2 е водород или метил;
R3 е връзка, водород, С1-5алкил, С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил, арилС1-2 алкил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
rf
Rc е С1-4алкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил,
О бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]0ктанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицИклоП.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетра-хидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил1 индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксазолил, С1-4алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-Залканоил, бензоил, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-3 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е Cl-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил или фенил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, бензил, С1-Залкокси, фенокси, фенилС1-Залкокси, бензюил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
R4 е водород;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-€алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6 алкиламиноС1-6алкил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-6алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, и бензоксазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в този параграф на настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-4алканоилокси, бензилокси, С1-4алкоксикарбонил, бензоилокси, 1 С1-4алкоксикарбонил, арилС1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1*3алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, '/А или Rs е СМалканоиламино, ароиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-4алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
RB е С1-4алкил, С1-4алкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил,’«бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алканоил, ароил, С1-4алканоилокси, фенокси, нафнилокси, бензилокси, С1-4 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, .’•st.
или Re е С1-4алканоиламино, ббнзоиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, * у тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолйл, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-4алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rf е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, метокси, циклопропил, фенил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
В още едно друго специално изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където Щ е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, иди Rae С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил,
'.'V или Ra е С1-Залкоксикарб0ниламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилЗкси, 01-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, СТ^алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди* -у <4
Il заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород;
R3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Пс е С1-Залкил, С5-6циклоалкил,\, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло(3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С1-2 алканоил, бензоил, С1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или
,.о сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил или арил, * или Rc е С1-2алкоксикарбониламино,’феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-балкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, С1Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
RB е С1-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-Залканоил, ароил, С1Залканоилокси, фенокси, бензилокси, £1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при коетогдзотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Ro е С1Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Зсулфониламино, фенилсулфониламино, С1Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(; и
R, е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или * хЧ карбоксамид;
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил или тетрахидропиранил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R5;
YeC(O);
R, е връзка, метил, етил, l-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Re;
Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно иди ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоиламино, фенилкарбамоиламино, метилсуниламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Пь е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, п-пропил, ί-пропил, С5-6циклоалкил, инданил, бицикло[ 2.2.1 ]хептанил, бицикло(2.2.2]октанил, бицикло[ 4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбониК? феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или
Η »6
Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където N атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
ί. ·.,
Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или
·.
оксо; '
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил,* пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или П5 е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5e флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, П5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е С1-Залкил, С1-2алкокси, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил,
-IS морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси. С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
В още едно друго специално изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където: г
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-З-ил, азепан-
3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропИран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
R1 е връзка, метил, i-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е'по избор заместен от един или повече Ra;
•19
Rn е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино^ метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано или *, карбоксамид; *
R3 е връзка, метил, етил, η-пропил, пропенил, бутенил, ί-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, при което Я3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло( 2.2.1 ]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0] хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил,
1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, ’ ο циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rs еацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rs е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метилоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R„ по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R( и
R( е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил; пйролидин-З-ил, азетидин-З-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен ©заместен от един или повече R5;
R, е i-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, З-феноксифенил, 4хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
R3 е етил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
R5 е връзка, карбонил, метил,/етил, η-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, • ,ч метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече R„;
Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси, бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, фенил или бензил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
В още едно друго специално изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (II), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил или азетидин-З-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
R, е фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4-(метансулфониламино)-фенил,3феноксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, тиенилметил, морфолинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 5-хлоротиснил, пиридин-4-ил или пиразинил;
R3 е п-бутил, i-бутил, 2,2-диметилпропил, циклохексилметил, пропенил, iбутенил, 4-метоксибензил, 4-хлоробензил, 3,4-дихлоробензил, З-.хлоробензил,
2,4-дихлоробензил, 4-метилбензил, 3-метилбензил или нафт-2-илметил;
където конфигурацията при стереоцетъра, определен от R2 и R3, когато те са различни и въглеродът, към който са прикрепени, се дефинира като L;
и
R5 е връзка, метил, етил, гъпропил, п-бутил, п-пентил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, нафтилметил, инданилмстил, пиридинилмстил, индолилмстил, тиснилмстил, 5метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, метилциклохексил, метилбензил, метоксибензил, феноксибензил, бензилоксибензиЛ, Г4-{(4-метилфенил)-сулфонил]индолилметил, флуоробензил, дифлуОробензил, хлоробензил, Ν,Νдиметиламиноацетил, трифлуороетилбензил, флуоро, оксо или карбокси.
Друго изпълнение на изобретението осигурява съединения с формули (I) и (II), дадени по-горе, които демонстрират силно инхибиране на катепсин S в клетката , основано на опита при концентрации от 15 мкМ или по-ниски от '•it.
тях, както следва: Ь [ 1 -(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбайойл)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Ацетиламино-Л/-{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2- • # циклохексил-етил]-бензамид; '4-Ацетиламино-ЛА{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил-3,3диметил-бутил]-бензамид;
[1-(4-и,иано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
t-Бутилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[ (морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина;
Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид хидрохлорид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ I -(4-Циано-1 -(I -метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселцна;
[ 1-(4-Циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохек9мл-етил]- амид.. на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1- пропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина; [1-(4-Циано-1-изопропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-фенетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-п-пропил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил)- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; I __________________________ . . - -- ..........- ------------------ ------ -- -ГЧ'.
[ 1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-тетрахидро-тиопиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-тетрахидро-тиопиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-(2-диметиламино-ацетил)-пйперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[({4-ацетиламино}-фенил-1карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-1-пиримидин-2-ил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]- амид на морфолин-4-карбоксилрвата киселина;
Бензилов естер на 4-циано-4-{4,4-диметил-24 (морфолин-4-карбонил)-амино]пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина;
4-Ацетиламино-ЛН1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2* циклохексил-етил]-бензамид;
4-Ацетиламино-/У{1-(4-циано-1-изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
А [ I -(I -Бензил-3-циано-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-{({4-ацетиламино}-фенил-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина; Л/{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]бензамид;
[1-(1-Карбамимидоил-4-циано-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид р-толуолсулфонат на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Ацетиламино-ЛА[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
4-(Ацетиламино-метил)-ЛА[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
Етилов естер на 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)-амино]пентаноиламино}-пиперидин-1-карбоксилов<йа киселина;
[ 1 -(1-Ацетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 - (1 -Бензоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] - амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Бензилов естер на 3-циано-3-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина;
N-[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]изоникотинамид;
[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
[ I -(1 -Ацетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоиА)-2-циклохексил-етил] - амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(I -бензоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{!-[3-циано-1-(2-хлоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на 5хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина;
4-Хлоро-ЛА[1-(4-циано-1’Метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-бензамид;
[1-(4-циано-1-фенилкарбамоил-пиперидин-4-илкарбамоил)-313-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(1 -бензилкарбамоил—4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
N-[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4метансулфониламино-бензамид;
,.(о57
ЛА{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-3фенокси-бензамид;
Л/-[ 1 -(1 -бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил-етил]изоникотинамид;
[ 1 - (1 -бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
ЛА[ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-пропионамид;
[ 1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на 5-хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина;
{1-[3-циано-1-(циклохексил-метил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Л41-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-3фенокси-бензамид;
[1-(3-циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
1-(1-Бензил-3-цианопиролидйн-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4хлоро-бензамид;
ЛА[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]бензамид;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
’{1-[3-циано-1-(1-метил-етил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
/У-[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид;
{1-[3-циано-1-(3-бензилокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
ШМШЙ
Ν·{ I -(I -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] бензамид;
iV-[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидинтЗ-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4метансулфониламйно-бензамид; .
{1 -[ 3-циано-1 -(2-бензилокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Л/-[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]бензамид;
{1-[3-циано-1-(3,5-дифлуоро-бензил)-пиролидии-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -{З-циано-1 -(2,6-дифлуоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{I -[ З-циано-1 -(З-трифлуорометил-бензил)-пиролидин-З-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
ЛА[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-2флуоро-бензамид;
4-Хлоро-ЛА[(-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил] -2-флуоро-бензамид;
ЛА[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4метокси-бензамид;
ЛА[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4флуоро-бензамид;
ЛА[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид;
{14 З-Циано-1-(3-феноксй-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1 -(1 -метил-пиперидин-4-ил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(З-Циано-1 -етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано- 1-метил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1 -(3-метил-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(2-фенокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилi етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[З-Циано-1 -(2-метил-пент-2-енил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{I -[ З-Циано-1 -(4-флуоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{I -[ З-Циано-1 -(2,4,6-триметил-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[ З-Циано-1-(1 А/-индол-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксилдвата киселина;
[1-(3-Циано-1-циклопропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]j · j амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
j ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________. ______________________________ j {1-[3-Циано-1-(1-пиридин-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2I | циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
I [ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиролидин-1-карбоксиловата киселина; *
I [1-(1-Бензил-3-циано-1-окси-пиролидин-3-1^арбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(I -Бензил-3-циано-пиролидйн-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] -амид на изоксазол-5-карбоксиловата киселина;
j
I
I * * j ' ' [ 1 -(З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на /7-имидазол-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(515-диметил-3-оксо-циклохекс-1-енил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(З-Циано-1-изопропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина^ [1 -(З-Циано-1 -изобутил-пиролидин-3-илкарДамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-Пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметил-бутил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(З-Циано-1-циклопропилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ I-(З-Циано-1 -метил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ I-(1 -Бензил-3-циано-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(4-метил-пиперазин-1-карбонил)амино]-пропиониламино}пиперидин-1-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-кдрбоксиловата киселина;
,Ο
6!
[ 1 -(З-Циано-1 -пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; ’а {1-[ З-Циано-1-(транс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[ З-Циано-1-(цио-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
М-[4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]изоникотинамид;
[1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1-(цио4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-аллид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{14 З-Циано-1-(транс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
1-{3-Циано-1-[1-(толуол-4-сулфонил)-1//-индол-3-илметил]-пиролидин-3илкарбамоил}-2-циклохексил-етил)-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1 -(З-Циано-1 -циклохексил-пиролидин;3-илкарбамоил)-2-(4-йодо-фенил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-р-толил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-циклохексил-метил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил>етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3*илкарбамоил)-2-(4-хлоро-фенил)-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1 -(2-метил-2-фенил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил) -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(индан-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-14иклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Метилов естер на 1-бензил-3-циано-3-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4карбонил)-амино] пропиониламино}-пиролидин-2-карбоксиловата к-на
Л/-[ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] изобутирамид;
Бензилов естер на [ 1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-карбаминовата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамрил)-3-метил-бут-3-енил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{ЦЗ-Циано-1-(3-метокси-бензйл)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(нафталин-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбрксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на циклохексанкарбоксиловата киселина;
[ 1 -(З-Циано-1 -циклрпентилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[4-Циано-1-(1-метил-пиперидин-4-карбонил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-263 циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; {1-[4-Циано-1-(пиридин-4-карбонил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(1 -Бензил-3-циано-2-хидроксиметил-пир0лидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Хлоро-ЛА(1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил* 3 бутил]-бензамид;
[1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
(4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил-амид на 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-пентановата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
/У-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил-)-3-циклохексил-2 { (морфолин-4карботиоил)-амино]-пропионамид;
[ 1-(4-Циано-1-циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ 4-Циано-1 -(тетрахидро-пиран-4-ил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[2-(4-Хлоро-фенил)-1-(4-циаНо-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлоро-фенил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1,2-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на нафталин-2-карбоксиловата киселина;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Следните съединения с формули (I) и (II) от изобретението са предпочитани:
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Ацетиламино-Л/-{ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
4-Ацетиламино-/У(1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил-3,3диметил-бутил]-бензамид;
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4'Илкарбамойл)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид хидрохлорид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-(1-метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
------------—.....--------[ 1 -(З-Циано-1 -бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1- пропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-изопропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(I -Фенетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] - амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-п-Пропил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Ацетиламино-ЛА[1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
4-Ацетиламино-/^{1-(4-циано-1-изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид; ,¾.
[ 1-(1-бензил-3-циано-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
ЛА[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]бензамид;
4-(Ацетиламино-метил)-ЛА[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид; ,
И-[1-(4-Циано-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]изоникотинамид;
[ 1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на 5хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина;
4-Хлоро-ЛА[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетйл]-бензамид;
ЛА(1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-366 фенокси-бензамид;
/\Я1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил-етил]изоникотинамид;
[ I -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(циклохексил-метил)-пиролидий-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
ЛА[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]бензамид;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин«3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
{1 { 3-Циано-1-( I -метил-етил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
/у41-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид;
ЛЯ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -4метансулфониламино-бензамид;
ЛА[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]бензамид;
7\А[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-2флуоро-бензамид;
ЛЯ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] -4метансулфониламино-бензамид;
[1-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-1-етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-метил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1 -(З-метил-бензил)-пиролидин-З-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[З-Циано-1-(2-метил-пент-2-енил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{I -[ З-Циано-1 -(1 А/-индол-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиролидин-1-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3* *Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-изопропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидйн-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловатй<иселина;
{1-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметил-бутил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
* rjf
—.....................................................................................................................................
[1-(З-Циано-1-циклопропилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-метил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(З-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(З-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбймоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбОксиловата киселина; .
{Ц З-Циано-1-(тра«с-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[Ί-(З-Циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкарба^рил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(З-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[ З-Циано-1 -(транс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(!-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлоро-фенил)-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
{1 -[З-Циано-1 -(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бут-3-енил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1 -(З-Циано-1 -циклопентилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил69 етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1 (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
4-Хлоро-ЛА(1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил] -бензамид;
[ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил-амид нa4,4-димθτил-2-(2^τиoφeн-2-илaцeτилaминo)-πeнτaнoвaτa киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[2-(4-Хлоро-фенил)-1-(4-циано-1-пропиА’Пиперидин-4-илкарбамоил)-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлоро-фенил)-етил]амидна морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1,2-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
и фармацевтично приемливи соли от тях.
Активността срещу катепсин К .на специалните съединения, описани в настоящето, може да бъде определена без прекомерно много експерименти от страна на опитен специалист в техниката, ръководството, осигурено в настоящето и чрез преглед на описаното в раздела озаглавен „ Изпитване на биологичните свойства“.
По-нататък в широкообхватен аспект съединенията с формула (II) от изобретението, които притежават катепсин К активност, са:
Съединението съгласно третото изпълнение, дадено по-горе с формула (II) и където:
Het е пиперидинил, пиролидин, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен по избор бидейки заместен с един или повече Rs
о
R, е връзка, С1-4 алкил, С1-4 алкокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, ’ гЧ ' бензотиазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е метил, етил, пропил, i-пропил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, етокси, ацетил, ацотокси, фенокси, нафтилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ro е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, етилтио, където серният атом може да бъде окислен до*сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, нафтилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, нафтиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, етил, циклопропил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород или метил,
R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Γζ;
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от метил или фенил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или циано;
и R3 заедно с въглерода, към който , по избор могат да
образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидрбтиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрахидротиофенил;
R4 е водород,
П5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да
бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, нафтилокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокри, където хетероциклилната част е избрана от описаните в настоящия параграф, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксйкарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно иди ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rs е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, фаноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или П5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Rs може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Ro е метил, етил, метокси, етокси, циклопропил, циклофенил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метокси, етокси, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксйкарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метоксикарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
R, е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
Друго изпълнение на съединенията с формула (II), притежаващи катепсин К активност, са такива, описани непосредствено по-горе и където:
Rf е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, метокси, етокси, бензилокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече RB;
Ra е метил, циклопропил, фенил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
*
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонйл, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, метилсулфониламино, метиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, или Rc е флуоро или оксо;
R2 и R3 заедно с въглерода, към който саприкрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил или пиперидинил, 51 'T#
П5 е метил, етил, п-пропил, п-пентил, п-бутил‘, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, t-бутил, ΐ-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил,циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, З-метилбензил, 4метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, З-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-флуоробензил, 3-флуоробензил, 4-флуоробензил, 2,6дифлуоробензил, 2,5-дифлуоробензил, 2,4-дифлуоробензил, 2,3-дифлуоробензил, 3,4-дифлуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 2,4,6-трифлуоробензил, 2трифлуорометилбензил, З-трифлуорометилбензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси.
Друго изпълнение на съединенията с формула (II), притежаващи катепсин К активност, са такива, описани непосредствено по-горе и където:
R, е метокси, бензилокси, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е метил, фенил, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил или бензил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Ro е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламино, метилтио, метилсулфониламино или флуоро;
R2 и R3 заедно c въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил или тетрахидрофуранил;
R5 е метил, етил, η-пропил, n-бутил, фенетил, фенпропил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4флуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, фенилсулфониламино или флуоро.
Друго изпълнение на съединенията с формула (II), притежаващи катепсин К активност (CAT К), са такива, описани непосредствено по-горе и където:
Het е пиролидинил, пиперидинил или тетрахидропиранил,
R, е бензилокси, фенокси, нафтилокси, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламино;
R3 е п-пропил, i-бутил, пропенил, i-бутенил или 2,2-диметилпропил;
R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил или циклохептил;
R5 е метил, етил, η-пропил, фенетил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклохексил, циклохексилметил, бензил, 4’флуоробензил,1 нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил,
Представителни съединения, притежаващи CAT К активност, са следните:
*
Бензилов естер на [1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
t-Бутилов естер на[1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)циклохексил]-карбаминовата киселина;
Бензилов естер на [1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
Бензилов естер на (1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)циклохексил]-карбаминовата киселина;
[ 1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на нафталин-2-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(З-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на нафталин-2-карбоксиловата киселина;
Бензилов естер на [1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
Бензилов естер на [1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3ил ка рбамоил) -3-метил-бутил] -карбаминдвата киселина;
[ 1 -(З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бут-3-енил]-амид на мсрфолин-4-карбоксиловата киселина.
В трети широкообхватен аспект на изобретението се осигуряват нови * * ф съединения с формули (1а) и (lb):
където:
Hot е азепанил, пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, оксопанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,380 диоксоканил, оксазоканил,
1.4- диоксоканил,
1.5- оксазоканил,
1,5-диоксоканил,
1,3-диазепанил,
1.3- оксазоканил,
1.4- диазспанил,
1,41.3диоксепанил,
1,4-диоксепанил,
1,3-оксазепанил,
1,4-оксазепанил,
1,2тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8—тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазспанил-1,2диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, . пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолиди! ιηλ-
1,1-диоксид; имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дитианил, декахидро-хинолинил, декахидро-изохинолинил,
1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, индолинил, октахидрохинолизинил, дихидро индолизинил, октахидро-индолизинил, октахидроиндолил, декахидрохиназолинил, декахидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрахидрохиназолинил или
1,2,3,4-тетрахидрохиноксалинил;
Мостово свързан С6-С10 бицикло, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от хетероатом избран от Ν, О и S;
всеки по избор заместен от един или повече R5;
R, е връзка, водород, С1-10алкил, С1-10-алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, СЗ-8 циклоалкилокси, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С110алкилсулфонилС1-10алкил, СЗ-8циклоалкилсулфонилС1-10алкил, арилеулфонилС1-10алкил, хетероциклил, избран от азепанил, азоканил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, .'•у ·Κ· имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, хидрокси или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Rn е връзка, 01-Юалкил, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 01-10 алкокси, •’УСч
С1-10алканоил, С1-10алкаНоил0кси, арилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилоксикарбонй/?, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от 01Юалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, ‘бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-10алканоиламино, ароиламино, , С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолйлр бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил или
Ra е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, £
арилсулфониламино, С1-10алкиламиносУлфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb; ...
при условието, че Rf и Ra не могат едновременно да бъдат връзка;
Пь е С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига,по избор на части или изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени от Ο, N, S(O), S(0)2 или S и където указаната верига е по избор независимо заместена от 1-2 оксо групи, -Ь1Н2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Rb е СЗ-бциклоалкил, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, моно-С1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино, карбоксамид, амидино или гванидино;
R2 е водород или С1-3 алкил;
R3 е връзка, водород, С1-10алкил, С2-10алкилен, С3-8циклоалкил, арилС1балкил или арил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-10алкил, С3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, декахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дихидробензофу ранил, октохидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил,, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрахидрохинолинил, хинолини^ тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алкокси, арилокси, С1Юалканоил, ароил, С1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1Юалканоилокси, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10алкил, арил, » пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-1 Оалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индодинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинйл, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Пс е С1-10алкоксикарбониламино,»грилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, 01-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е C1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-5алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
Rz и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват нсароматсн 5-7 членен циклоалкил или хетероцикъл;
всеки R4 е независимо водород, хидрокси или С1-3 алкил;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-1 Оалкил, С1-10алкоксиС1-1 Оалкил, С110алкиламиноС1-1 Оалкил, С1-10алкилтиоС1-1 Оалкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, арилокси, СЗЗциклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, хетероцикъл, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохинозолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези описани в настоящия параграф, С1-10алканоил, ароил, С1-10алканоилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилС1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С1-1 Оалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Rs е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или R5 е СМОалкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, C1-1Q алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С110 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, * ^4 амидино или гванидино, П5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е С1-10 алкил, С1-10алкоксиС1-10алкил, С1-10алкиламиноС1-10алкил, С1-10алкилтиоС1-10алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, пиранил, .тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензиоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алкано|1Л, ароил, С1-10алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолил или хиноксалинил;
или R. е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Re е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1Юалкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиномммми сулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
или Ro е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино; Re може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
R( е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, толилсулфонил, С1-5 алкокси, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
Ro θ водород, хидрокси, нитрил или
С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига,по избор на части или изцяло халогенирана, където един или повече />· въглеродни атоми са по избор изместени от О, NH, S(O), S(O)2 или S и където указаната верига е по избор независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, < индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
където R, и Re във формулите (la) или (lb) по избор образуват 4 до 8 членен моно или 7-12 членен полицикло хетероцикъл, ароматен или ноароматон, където всеки хетероцикъл е по избор заместен от един или повече R7;
всеки R7 и R8 са независимо:
С1-5алкилна верига по избор прекъсната от един или два Ν, О или S(O)m и по избор заместена от 1-2 оксо,У амино; хидрокси, халоген, С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил./угиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил, * у ’ , Аарил, арилокси, ароил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С1-5алканоил, С1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5алкилтио, арилтиоС1-5алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфо нил, ариламиносулфонил, СЗ-бциклоалкил или бензилокси, всеки от горепосочените са по избор халогенирани, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
m е 0,1 или 2;
X е =0, =S или =N-Re, където Re е дефиниран по-горе и фармацевтично приемливи производни от тях.
В едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (1а) и формула (lb), както описаните непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксетанил, тетрахидрофуранил, оксепанил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, октахидро-индолизинил, октахидро-хинолизинил, декахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, дихидро-оксазолил, 1,2тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-
1,1-диоксид или имидазолидинил, пиразолидинил или мостово свързан бицикло, избран от аза-бицикло(3.2.1]октан, аза-бицикло[2.2.1]хептан, азабицикло] 2.2.2] октан, аза-бицикло[ 3.2.2] нонан, аза-бицикло[2.2.1]хексан, азабицикло[3.1.1]хептан, аза-бицикло[3.3.2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]хептан, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R5;
R, е връзка, водород, С1-7 алкил, С1-7 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-7алкилсулфонилС1-7 алкил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-7алкил, арилсулфонилС1-7алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил* бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-7алкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-7алкокси, С17 алканоил, С1-7алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-7 алканоиламино, ароиламино, С1-7 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, , тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, 'DE?
имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7алкоксикарбониламино,* арилоксикарбониламино, С1-7 fl алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
’ rf
R2 е водород или метил или етил;
R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5алкилен, СЗ-7 циклоалкил, арилС1Залкил или арил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[ 2.2.1] хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[ 3.1.0] хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С1балканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
9·Ι
Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-4алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
R4 е водород или метил;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-8алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил, С18алкиламиноС1-8алкил, С1-8алкилтиоС1-8алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-8алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инданил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолиниХ?тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротио-пиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хиИолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил, , хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-7алканоил, ароил, С1-7алканоилокси, бензилокси, С1-7алкоксикарбонил, ароилС1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-7алканоиламино, ароиламино, С1-7алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или П5 е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от О1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
R„ е С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, С1-7алкиламиноС1-7алкил, С1-7 алкилтиоС1-7алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-7алкокси, С3-7циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Γζ е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-бал кокс икарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 ’•R.
алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5алкилсулфониламино, , арилсулфониламино, С1-5алкиламин(Йулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, R« по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rt;
R. θ метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, С1-Залкокси, циклопропил, циклохексил, фенил, нафтил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидроксй, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; .
R6 ® водород, хидрокси, нитрил или
С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна * if верига, по избор на части или изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от О, NH, S(O), S(O)2 или S и където указаната верига е по избор независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
Рч и R6 във формула (la) или формула (lb) по избор образуват 5,6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, по избор заместен от R7;
или бицикличен пръстен, притежаващ един 5, 6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл или карбоцикличен пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или повече R/,
П7 и R8 са независимо С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, всеки от гореспоменатите е по избор халогенизиран или Rx е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
ЙМММММ m ο 0,1 или 2;
X е Ο или S.
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, октахидро-индолизинил, октахидрохинолизинил или аза-бицикло[3.2.1]октанил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R6;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, С1-ЗалкилсулфонилС1-Залкил, СЗ-6циклоалкил-сулфонилС1-3 алкил, арилсулфонилС1-Залкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил; тиенил, оксазолил, индолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ro; i
Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинйл, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-Залканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, или бензтиазолил, или Ra е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-ЗалкоксикарбониламийС, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, * -у тиоморфолинил или пиперазинил, * или Roe халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, арил, С1-Залкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
R2 е водород или метил;
R3 е връзка, водород, С1-5алкил, С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил, арилС1-2 алкил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rj мм
'.«Ο
100
Rc е С1-4алкил, С5-6циклоалкил, ’<1фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофу ранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-Залканоил, бензоил, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-3 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил или арил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, бензил, С1-Залкокси, фенокси, фенилС1-Залкокси, бензоил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
101
R4 е водород;
R5 θ връзка, водород, карбонил, С1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6 алкиламиноС1-6алкил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-6алкокси, фенокси, нафтилокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, и бензоксазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в този параграф на настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-4алканоилокси, бензилокси, С1-4алкоксикарбонил, С1-4алкоксикарбонил, арилС1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е СМалканоиламино, ароиламино, СМалкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от 01-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4алкилкарбамоилокси, фенилкарбамойлокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-4алкил, * ?
102 арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5e халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е С1-4алкил, С1-4алкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, ' ·+ тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алканоил, ароил, С1-4алканоилокси, фенокси, нафнилокси, бензилокси, С1-4 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Пв е С1-4алканоиламино, бензоиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4алкилсулфониламино,
103 фенилсулфониламино, С1-4алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Γζ е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rr е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, метокси, циклопропил, фенил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
П, и R6 във формула (la) или формула (lb) по избор образуват 5 или 6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, по избор заместен от R7;
I или бицикличен пръстен, притежаващ един 5, 6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл или карбоцикличен пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или повече R7;
R7 и Rb са независимо С1-4алкил, С5-6циклоалкил, С1-4 алкокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или)У|42С(О)-;
и
ХеО.
мм
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формули (1а) и (lb), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или1 тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заМестен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил,
105 или Па е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, мотокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
R2 е водород;
П3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-Залкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло(2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С12алканоил, бензоил, С1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където
106 азотният атом можа да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1?5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил* тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолйл, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, С1Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди107 заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-3 алканоиламино, ароиламино, С1-3 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пцреразинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинйл, бензофуранил, бензотиенил,
..,О бензимидазолил или бензтиазолил, или Rs е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, * « *
фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5e халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече R,;
Ro е С1-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-Залканоил, ароил, 01-Залканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от 01-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил,
108 или Re е С1-3 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е Cl-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Зсулфониламино, фенилсулфониламино, 01-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R,;
и
R, е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R, и R6 във формула (la) или формула (lb) образуват бицикличен пръстен, притежаващ един 5 или 6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-6 членен хетероарил, хетероцикъл или фенил, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или два R7;
Ό
109 още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съодинония с формула (1а) и формула (lb), както о описано нопосродстионо погоре и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил или тетрахидропиранил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече П5;
R, е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Re;
Ro е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ro е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ro е метоксикарбоциламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбедорилокси, метилсуниламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, no или Rae флуоро, хлоро, бромо, йодо. ^^щрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, * флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
П3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, С5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2)октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил,
Ill или Rc е флуоро, хлоро или оксо, R,. може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече R^;
Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независ^о моно или ди-заместен от С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където
112 азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или П5 е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е С1-Залкил, С1-2алкокси; СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолиййл, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, нафтил,
113 ei пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rr е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R, и R6 във формула (1а) или формула (lb) образуват бицикличен пръстен, притежаващ един 5 или 6 членен ароматен или нсароматен хстсроцикъл, кондензиран към фенилов пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или два Rz;
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (1а) и формула (lb), както е описано непосредствено погоре и където:
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-З-ил, азепан-
3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
R, е връзка, метил, i-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече R ·
-. ·.
114
Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rn е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид;
..
R3 е връзка, метил, η-пропил, пропенйл, бутенил, i-бутенил, циклохексил, ·
бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло]2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0] хептанил, бицикло(3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил,
1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкйл, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да
115 бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2а/\кокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил или пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5e флуоро, хлоро, хидрркси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
R0 е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метилоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където (111||1111ШЙ1|МЙЙОМ10И^
117
R, е i-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, З-феноксифенил, 4хлорофонил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофонил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
R3 е етил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc о метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
И5 е връзка, карбонил, метил, етил, о-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Ra;
Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, ^метокси, фенокси, бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, фенил или бензил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
и
118 η е 2.
В едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (1а) и формула (lb), както е описано непосредствено по-горе и където:
R, и R6 са ациклични.
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-бциклоалкил, ароилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, 01-Залканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е алканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо,
£19 ' ο където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или R„ е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1Залкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Re може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид,
R2 е водород;
R3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, С5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е С1-Залкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бициклоП.Г^пентанил, кубанил, 1,2,3,4тотрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С1МММММ
120
2алканоил, бензоил, С1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С12алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил или арил, или Пс е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-Залкил или арил, или Rc е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С12алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
Р<4 е водород;
N
И5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗбциклоалкил, фенил, нафтил, бензил, ицдаяил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на iMmMMiI
121 настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или П5 е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил; морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или П5 е С1-Залкоксикарбонила*мино, феноксикарбониламино, С1-Залкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно, или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е С1-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-3 алканоил, ароил, С1-Залканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от
122
С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Пв е С1-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rf е метил, фенил, толилсудфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R6 е хидрокси, нитрил или *ϊС1-5 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенизирана.където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, ΝΗ или S(O)2 и където ’7
123 указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2i един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил;
и '
X е 0.
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (la) и формула (lb), както е описано непосредствено погоре и където:
Рм е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, етокси, циклопропил, , * у циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо,
121 където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиНосулфониламино, фениламиносулфо -сО нил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или*фенил, или Ra е флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; Паможе по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
* м V .
Rb е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, С5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, С5-6циклоалкил, инданил, бицикдо[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, ацетил, фенокси, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо,
125 където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече R^;
Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил; бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил,., морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и ‘бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, СЬ2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил,* 14 феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където
126 дори азотният атом може да бъде независимо моно иди ди-заместен от С1-2 алкил, фенил* пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил . о или бензтиазолил, ' или R5 е С1-2алкоксикарбонидамино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, * * фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5e флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е Ct-Залкил, С1-2алкокси, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил,
127 морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-2алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид и
В6енитрилили . л
С1-5 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенизирана,където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, NH или S(O)2 и където указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил, ч ><О·
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (la) и формула (!Ь), както е описано непосредствено погоре и където:
MW ш·
128
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-
3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5.
R, е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra; г
Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, ' или Ra е метоксикарбониламино, метил карбамоило кси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид;
П3 е връзка, метил, етил, η-пропил, пропенйл, бутенилД-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc
Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло(2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил,
129 бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[ 1.1.1]
'. пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо, и
където конфигурацията на стереоцентъра, дефиниран от R2 и R3, когато те са различни и въглеродът, към който са прикрепени, се дефинира като L;
и
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил или пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино,
130 фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или П5е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, П5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, * или Re е метоксикарбонилауино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил етил или фенил,
·. или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
R( е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
R6 е нитрил или
131
С1-5 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, NH или S(O)2 и където указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2, морфолинил или пиперазинил.
В още едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (1а) и формула (lb), както е описано непосредствено погоре и където: *'7
Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-З-ил или тетрахидропиран-4-ил, всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5.
R, θ i-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, З-феноксифенил, 4хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-фдуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
R3 е етил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече RJ
Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
132
R5 е връзка, карбонил, метил, етил, η-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може по избор да бъде заместен от един или повече Re
Ree
Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, фенил или бензил, или Ro е хидрокси, флуоро, хлоро, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
и
R6 е ацетил, С1-Залкиламинокарбонил или С1-Залкоксикарбонил.
В едно друго изпълнение на изобретението се осигуряват нови съединения с формула (la) и формула (lb), както е описано непосредствено по-горе и където:
Het е пиперидин-4-ил или пиролидиц-З-ил;
R, е морфолин-4-ил, р-флуорофенил или р-МОтЬксифенил;
R5 е метил, пропил, п-пентил или циклохексил
Η
133
И
R6 © ацетил, етиламиноаминокарбонил или етоксикарбонил.
Активността срещу катепсин * К на специалните съединения, представени в настоящето, може да бъде определена без много експериментиране от опитен специалист в техниката който се ръководи от упътванията, изложени в настоящето и от изследванията, описани в раздела „Assessment of Biological Properties“. и
Следващият обобщаващ аспект на съединенията с формули (1а) и (lb) е определен като притежание на катепсинК активност:
Най-обхватното изпълнение на съединенията с формули (1а) и (lb) е такова като описаното по-горе и където:
Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксопанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетраХидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
R, е връзка, С1-4алкил, С1-4алкокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече RB.
Ra е метил, етил, пропил, i-пропил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил,
134 ,Ο тиенил, имидазолил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, фенокси, нафтилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, . феноксикарбонил, нафтилоксикарбонид, бензоилокси, карбамоил, ' ·4- където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, етилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, нафтилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, нафтиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
Rb е метил, етил, циклопропил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, ί оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид,
R2 е водород или метил;
135
R3 θ връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, където П3 е по избор заместен от един или повече Пс:
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от метил или фенил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метйламиноЬулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може дфбъде независимо моно или дизаместен от мети?» или фенил, или Rc е хлоро, флуоро, хидрокси, оксо, карбокси или циано;
П2 и R3 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил^ циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрахидротиофенил;
R4 е водород;
136
R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, нафтилокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, мбрфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде * 4 независимо моно или ди-заместен от метил, етил- или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
Re е метил, етил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метокси, етокси, ацетил, бензоил ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ro е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон,
137 уреидо, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
R( е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
Предпочитани катепсин К инхибитори са тези, описани непосредствено погоре и където:
Р, е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, метокси, етокси, бензилокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
Ra е метил, циклопропил, фенил; халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; ‘
3138
R3 е връзка, метил, етил, η-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече 1%;
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Пс е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, метилсулфониламино, метиламиносулфонил, амино, където азотния^· атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, * * или Rc е флуоро или оксо;
R2 и Из заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидро♦ V пиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрбфуранил, пиролидинил или пиперидинил;
R5 е метил, етил, η-пропил, п-бутил, п-пентил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, З-метилбензил, 4метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил,
4-бензилоксибензил, 2-флуоробензил, З-флуоробензил, 4-флуоробензил, 2,6дифлуоробензил, 2,5-дифлуоробензил, 2,4-дифлуоробензил, 2,3-
139 дифлуоробензил, 3,4-дифлуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 2,4,6трифлуоробензил, 2-трифлуорометилбензил, З-трифлуорометилбензил, 4трифлуорометилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилмотил, тиснилмстил, 5 мстилтиснилмстил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, tбутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилеулфониламино, фенилеулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси.
Най-предпочитани инхибитори на катепсин К са тези, от описаните непосредствено по-горе, където:
R, е метокси, бензилокси, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
Ra е метил, фенил, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил или бензил, където Я3 е по избор заместен от един или повече Rc;
Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, но ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламино, метилтио, метилсулфониламино или флуоро;
П2 и R3 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил или тетрахидрофуранил;
R5 е метил, етил, η-пропил, п-бутил, фенетил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4флуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, фенилсулфониламино или флуоро.
Най-предпочитани инхибитори на катепсин К са тези, от описаните непосредствено по-горе, където ./' ъ-Het е пиперидинил, пиролидинил или тетрахидропиранил;
R, е бензилокси, фенокси, нафтилокси, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламино;
* V *
R3 е п-пропил, i-бутил, пропенил, i-бутенил или 2,2-диметилпропил;
R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил или циклохептил;
Ill
R5 е метил, етил, η-пропил, фенетил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклохексил, циклохексилметил, бензил, 4-флуоробензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил;
'5<>
Характерни съединения от изобретението, които притежават желаната инхибиторна активност спрямо катепсин S дГЖетката, базиращи се на опита, описан в Riese, R.J. и съдр., immunity, 1996,4, 357-366, и включени в настоящето реферативно, са следните:
1 2-[ (Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-М-{3-циано-1-(1-етил-пропил)пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид;» f
Етилов естер на ({ЦЗ-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина ‘ 2-(М-Циано-бензимидоил-амино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид;
' (М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{(етилкарбамоилиминофенил-метил)-амино]-пропионамид;
‘ N- (4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклох;ексил-2-(1,1 -диоксо-1 Η-λ°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
' М-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Нλβ-6θΗ3θ[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
М-(4-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1 Η-λ°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1 Η-λ°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
‘ (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(1,1-диоксо-1 Η-λ°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина и фармацевтично приемливи производни от тях.
142
Друго изпълнение на изобретението осигурява съединения, демонстриращи силно инхибиране на катепсин S в клетката, въз основа на опита при концентрации 50 мкМ или по-малко.
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминовата киселина;
М-(4-Циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол-1иламино)-пропионамид;
(4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(3-оксо-ЗНизоиндол-1 -иламино)-пентанова киселина;
М-(4-Циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо-2Нбензо[ е][ 1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид;
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-пиперидин-1-ил-метил}-карбаминовата киселина;
‘ 2-[(Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4ил)-3-циклохексил-пропионамид;
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-йл-метилен}-карбаминовата киселина;
' 2-[(Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-м£(3-циано-1-(1-етил-пропил)пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-пропионамид;
Етилов естер на '({1-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина;
Л--------------------------------------------------------------------------Ϊ-,------------------------:---------------------------' 1М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклОХексил-2[(етилкарбамоиламино-фенил-метил)-амино]-пропионамид;
‘ И-(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1 -диоксо-1 Η-λ°бензо[с1] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
'М-(3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксонз
Н-Хс-бензо( d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
М-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Нλβ-6θΗ3θ[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-Хсбензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на ‘2-(1,1-диоксо-1Н-Х°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина;
Някои съединения от изобретението, съдържащи един или повече асиметрични въглеродни атоми могат'да се разглеждат като рацемати и рацемични смеси, единични енантиомери, диастереометрични смеси и самостоятелни диастереомери. Всички такива изомерни форми на тези съединения са включени в настоящето -изобретение. Всеки стереометричен въглерод може да бъде в R или S конфигурация, освен ако не е указано друго, или в комбинация от конфигурации.
Някои от съединенията с формули (I), (II), (la) и (lb) могат да съществуват в повече от една тавтомерни форми. Настоящето изобретение • * * включва всички такива тавтомерни форми. ’ ~
Следва да бъде разбрано от опитния специалист в техниката, че всички съединения от изобретението са химически стабилни.
Изобретението включва фармацевтично приемливите производни на съединенията с формули (I), (II), (1а) и (1Ь). „фармацевтично приемливи производни“ се отнася за която и да е фармацевтично приемлива киселина, сол или естер на съединение от изобретението или друго съединение, което прилагано на пациент, е способно да осигури (директно или индиректно) hi
съединение от изобретението, фармацевтично активен метаболит или фармацевтично активен остатък от него.
В допълнение, съединенията от изобретението включват пролекарства и съединения с формули (I), (II), (1а) и (lb). Пролекарствата включват такива * If.
съединения, които при проста трансформация се модифицират до съединенията от изобретението. Прости химически трансформации са хидролиза, окисление и редукция ензимно, метаболично или по друг начин. По-специално, когато пролекарство от това изобретение се прилага на пациент, то може да се трансформира в съединение с формули (I), (II), (1а) и (lb), откъдето се получава желаният фармакологичен ефект.
Детайлното описание, следващо по-долу, се дава в настоящето изобретение за да служи за по-пълното му разбиране. Използват се следните абревиатури:
ВОС или t-BOC е третичен бутоксикарбонил;
t-Bu е третичен бутил;
DMF е диметилформамид;
EtOAc е етилов ацетат;
THF е тетрахидрофуран;
ArejaproH;
EDO е хидрохлорид на 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид и НОВТ е 1-хидроксибензотриазол.
Също така всеки от използваните термини, използван самостоятелно или свързан с други термини, е дефиниран чрез дадените по-долу (освен ако не е изрично упоменато друго):
145
Терминът „алкил“ се отнася за наситени алифатни радикали, съдържащи от 1 до 10 въглеродни атоми или моно- или ποληηοι гаситсн алифатен въглеводороден радикал, съдържащ два до дванадесет въглеродни атома. Моно- или полиненаситеният алифатен въглеводороден радикал съдържа поне една двойна или тройна връзка, респективно. „Алкил“ се отнася за две разклонени или неразклонени алкилови групи. Примери за „алкил“ включват алкилови групи, които са с прави вериги, съдържащи от един до осем, въглеродни атоми и разклонени алкилови групи, съдържащи от три до осем въглеродни атоми. Други примери включват нисши алкилови групи с права верига, съдържащи от един до шест въглеродни атома и разклонени алкилови групи, съдържащи от три до шест въглеродни атома. Следва да се подразбира, че някоя комбинация от термини, използваща „алк“ или „алкил като представка има, съгласно горната дефиниция за „алкил“, аналогично значение. Например, термини като „алкокси“, „алкилтио“ се отнасят за алкилови групи, свързани с втола група през кислороден или серен атом. „Алканоил“ означава алкилова група, свързана с карбонилна група (С=О). Следва да се подразбира, че всеки алкил или аналог на алкил, описан в настоящето, е по избор частично или пълно е халогенизиран.
Терминът „циклоалкил означава цикличният аналог на алкилова група, описана по-горе. Примери за циклоалк^дрви групи са наситени или ненаситени неароматни циклоалкилови групи, съдържащи от три до осем въглеродни атома. Следва да се подразбира, че всеки циклоалкил, описан в настоящето, е по избор частично или напълно халогенизиран.
. Терминът „арил“ означава фенил или нафтил.
116
Терминът „хало“ се отнася за халогенен радикал, избран от флуоро, хлоро, бромо или йодо. Характерни за изобретението хало групи са флуоро, хлоро и бромо.
Терминът „хетероарил“ се отнася за стабилни 5-8 членни(но за предпочитане 5 или 6 членни) моноциклени или 7-12 членни полициклени, за предпочитане бициклични ароматни хетероциклени радикали. Всеки хетероцикъл се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Хетероцикълът може да бъде прикрепен към някой атом от пръстенът, което става при създаването на стабилна структура. Примери на „хетероарил“ включват радикали като фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, пиринил, хинолизинил, ХИНОЛИНИЛ; изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридиНЙЛ, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил или феноксазинил.
Терминът „хетероцикъл се отнася за стабилен 4-8 членен (за предпочитане 5 или 6 членен) моноцикъл или 7-12 членен полицикъл, за предпочитане бицикличен хетероциклен радикал, който може да бъде наситен или ненаситен и е неароматен. Всеки хетероцикъл се състои от въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Хетероцикълът може да бъде прикрепен към някой атом от пръстенът, което става при създаването на стабилна структура. Примери за „хетероцикъл“ включват пиролинил, пиролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрахидропиранил, in тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, 1 Д5,6-тстрахидррш1римидини-2-илами11, дихидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1 -диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и ймидазолидинил-2,4-дион.
Термините „хетероцикъл“ , „хетероарил“ или „арил, когато се асоциират с друга част, освен когато не е указано друго, имат същото значение, както даденото по-горе. Например „ароил“ се отнася за фенил или нафтил, свързан към карбонилна група (С=О).
Всеки арил или хетероарил, освен ако не е указано друго, включва своите частично или изцяло хидрирани производни. Например хинолинил може да включват декахидрохинолинил и тетрахидрохинолинил, нафтил може да включват своите хидрирани производни като тетрахидронафтил. Други частично или напълно хидрирани производни на ариловите и хетероариловите съединения, описани в настоящето, са очевидни за опитен специалист в техниката на синтезиране.
Терминът хетероцикъл, както и подобните на „Het , следва да се разбира, че означава стабилен неароматен спирохетероцикъл, 4-8 членен (за предпочитане 5 или 6 членен) моноцикъл, 7-12 членен полицикличен, за предпочитане бицикличен, хетероцикличен радикал, който може да бъде наситен или ненаситен или С6-С10 бицикло мостово свързан, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени от хетероатом. Всеки хетероцикъл съдържа въглеродни атоми и от 1 до 4 хетероатоми, избрани от азот, кислород и сяра. Хетероцикълът може да бъде прикрепен към някой атом от пръстенът, което става при създаването на стабилна структура. Примери на „Het“ включват следните хетероцикли азепанил, пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, оксапанил, тетрахидропиранил,
148 тетрахидротиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофу ранил, оксотанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил,1,3оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил,1,4диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил,1,4оксазспанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диосид, 1,2,3-триадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-триадиазепанил-1,1-диоксид, тстрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрахидрОпиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-
1,1 -диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1 -диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дитианил, декахидро-хинолинил, декахидро-изохинолинил, 1,2,3,4-тстрахидрохинолинил, индолил, октахидро-хинолизинил, дихидро-индолизинил, октахидро-индолизинил, октахидро-индолил, декахидрохиназолинил, декахидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрахидрохиназолинил или 1,2,3,4-тотрахидрохиноксалинил, аза-бицикло[3,2,1]октан, аза-бицикло[2,2,1]хептан1 азабицикло] 2,2,2] октан, аза-бицикло[3,2,2]нонан, аза-бицикло[211,1]хексан, азабицикло[3,1,1]хептан, аза-бицикло[3,3,2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-азабицикло[2,2,1]хептан, всеки хетероцикдичен пръстен е заместен с един или повече R5. Заместителят R5 е дефиниран по-горе.
Както е използван в настоящето по-горе и навсякъде в това изложение, термините „азот“ и „сяра“ включват която и да е окислена форма на азот или сяра и квартернерната форма на която и да е основа на азота.
Примерите, следващи по-долу, се дават в настоящето изобретение за да служат за по-пълното му разбиране. Тези примери служат за илюстриране
149 на предпочитаните изпълнения от настоящето изобретение и не ограничават по никакъв начин обхвата му.
Примерите, следващи по-долу, са за илюстрация и са лесно разбираеми за един опитен специалист в техниката на синтеза, а специалните реагенти или условия биха могли да бъдат модифицирани за отделни съединения, ако това е необходимо. Изходните материали, използвани в схемата по-долу, са или търговски достъпни, или лесно могат да бъдат получени от опитен специалист, като се използват търговски достъпни материали.
ОБЩИ МЕТОДИ ЗА СИНТЕЗИРАНЕ
Изобретението се отнася също така за методите за получаване на представените в него нови съединения.
Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по методите, описани по-долу. При синтезирането се използват стандартното пептидно свързване, защитата и освобождаването от защита (виж например М. Bodanszky.1984, The practice of Peptide Syntheses, Springer-Verlag) , при което същите са дадени в настоящето като цяло реферативно.
СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛИ (I) И (II):
Съединенията от изобретението, притежаващи формули (I) и (II), могат да бъдат получени по Метод А, илюстриран на схема I.
- Ο
150
III + VI
R = BOC
R = H(III)
X = CONH2
X = CN (l/ll)
Съгласно Метод А подходящо защитена аминокиселина, пренасяща „Het“, реагира с амоняк при стандартни за свързването условия. Например подходяща защитна група е t-бутоксикарбонил (ВОС). Например ртандартни условия за свързване биха могли да бъдат комбинациите от изходни материали в присъствието на свързващ реагент като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (EDC) с 1-хидроксибензотриазол (НОВТ), в
151 подходящ разтворител като DMF или метиленхлорид. Може да бъде добавена основа като N-метилморфолин. Следва освобождаване от защита до получаване на амид на аминокиселината III. След това естер на
О’ аминокиселина (IV), носещ П2 , R3 и по избор R4 различен от Н , реагира с активирана киселина [RtC(O)l] , като киселинен хлорид (L = CI) в присъствието на подходяща основа като Ν,Ν-диизопропилетиламин до получаване на V. Алтернативно е възможно използването на [RiC(O)L, L=OH] и активиране с използване на стандартни за пептидно свързване условия, * * като EDC и НОВТ , както е описано по-горе. В случай, че R4 в V е Н, възможно е по избор V да реагира с алкилен халид в присъствието на подходяща основа като DMF или THF до получаване на V, където R4 е алкил. Превръщането до карбоксилова киселина осигурява VI. Стандартното пептидно свързване на III и VI, последвано от дехидратиране на амида осигурява желания нитрил I или II. Например подходящи условия за дехидратиране са хлоранхидрид в DMF.
Във вариантът (Метод В), илюстриран на Схема II, амида на аминокиселина, пренасяща „НеГ, се свързва с аминокиселина, носеща защитен амин и R2 и R3. Подходящата защитна група и условията на свързване биха могли да съответстват на описаните по-горе. Освобождаването от защита се следва от реакция с R,C(O)L (както е описано в Метод А). Превръщането на амида в нитрил осигурява ί или II.
152
X = conh2
X = CN (l/ll)
Съединенията от настоящето изобретение, притежаващи формули (I) и (II), могат също така да бъдат получени по Метод С, илюстриран на Схема III.
Схема III (Метод С)
R' = Вос
R'= Н
153
В този вариант (Метод С) аминонитрил, носител на „Het“, се свързва с аминокиселина, носеща защитен амин, и R.4. Подходяща защитна група и условия на свързване са описани по-горе. Премахва се защитата и последва реакция с R,C(O)L, както е описано по-горе, до осигуряване на нитрил (I / II).
Съединенията от настоящето изобретение, притежаващи формули (I) и (II), могат също така да бъдат получени по представения в общи черти по-долу на Схема IV Метод D.
HN
I
OR'
О base r4 o • IV
X = OR' (V)
X = OH (VI)
CN
VI
(l/ll)
Във версията, илюстрирана на Схема IV (Метод D), естер на аминокиселина (IV), носещ R2, Из и по избор R« , различен от Н, реагира с RfCiOJL·, както е описано в Метод А. Превръщането до карбоксилова киселина осигурява VI. Стандартните пептидни условия на свързване на аминонитрила, носещ „Het“, с VI водят до получаване на желания нитрил (1/11).
154
Междинният аминонитрил, използван при методите С и D по-горе, може да бъде получен най-общо по Схема V.
Схема?/
При този метод, кетонът, носещ „НеГ, реагира с първичен амин или амониева сол, като амониев хлорид, и цианидна сол, като калиев цианид или натриев цианид, в подходящ разтворител, като вода или разтвор на амоняк в •. jT?метанол, при около стайна температура до температура на кипене на обратен хладник.
При всички, описани по-горе методи, се изискват начални суровини, които са търговски достъпни или лесно могат да бъдат получени от опитен специалист в химическата техника, например виж:
Leuang, M.-k; Lai, J.-L; Lau, K.-H.-h.; Hsiao, J.-J. J. Org. Chem. 1996, 61, 4175-4179.
Mee, J. D. J. Org. Chem. 1975,40, 2135-2136.
Micovic,!. V.; Roglic,G.M.;lvanovic, M. D.; Dosen-Micovic.L; Kiricojevic.V. D.;
Popovic, J.B. J.Chem. Soc, Perkin Trans. 1,1996, 2041-2050.
Tornus, I.; Schaumann, E. Tetrahedron 1996,52, 725-732.
Jadhav, P.K.; Woerner, F.J. Tetrahedron Letters 1995,36, 6383-6386.
Kochhar, K. S.; и сътр. Tetrahedron Letters 1984,25,1871-1874.
Fordon, K. J., Crane, C. G., Burrows, C. J. Tetrahedron Letters 1994, 35,
6215-6216.
155
Тези публикации са включени в настоящето реферативно.
СЪЕДИНЕНИЯ С ФОРМУЛИ (1а) и (lb);
Изобретението се отнася също за осигуряване на методи за получаване на нови съединения с формули (1а) и (lb). Съединенията от изобретението могат да бъдат получени по методите, описани по-долу.
Основно междинно съединение при получаването на съединенията с формули (1а) и (lb) е дипептиднитрилното междинното съединение (VII):
Синтезирането на междинните съединения с формула (VII) е описано в US условна латентна заявка No 60/153,738 и е представено в общи черти подолу на Схеми VI и VII.
156
СхемаУк
νιιι
X:R’= Вос
VII: R' = Η ··* ,Д.
Както е илюстрирано на Схема VI, аминокиселина, носеща подходяща защитаваща група R* (VIII), реагира с аминонитрил (IX) в подходящи за свързването условия. Пример за подходяща защитна група е t-бутоксикарбонилната (ВОС) група. Пример за стандартни условия на свързване би могло да бъде комбинирането на изходните материали в присъствието на свързващ реагент като 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид (EDC) с 1-хидроксибензотриазол (НОВТ), в подходящ разтворител като DMF или метиленхлорид. Може да бъде добавена основа като N-метилморфолин. Следва освобождаване от защита до получаване на нитрил на аминокиселина VII.
Междинният аминонитрил (IX), използван в Схема VI по-горе, може да бъде получен както е дадено в общи линии на Схема VII.
XI
IX
157
При този метод кетонът, носещ „Het (XI) реагира с първичен амин или амониева сол, като амониев хлорид и цианидна сол, като калиев цианид или натриев цианид, в подходящ разтворител, като вода или разтвор на амоняк в метанол, при около стайна температура до температура на кипене на обратен хладник.
Съединенията, притежаващи формула (la/lb), могат да бъдат получени по Методи Е-Н, както е илюстрирано на Схеми VIII-IX.
Схема VII (Метод Е)
R,^4 S
XII основа (VII) свързващ агент *
—------------> (la)/(lb)
Съгласно Метод Е междинното съединение дипептиден нитрил (VII) или негова основна сол се оставя да реагира с (XII) в присъствието на подходящ свързващ реагент до осигуряване на желания продукт (la/lb). Подходящите условия за протичане на реакцията са познати на опитните специалисти в химичния синтез, а някои примери за подходящи свързващи реагенти включват 2-хлоро-1-метилпиридинов йодид (Yong, Y.F. и сътр., J. Org. Chem., 1997, 62, 1540), фосген или дифосген (Barton, D.H. и сътр. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1982, 2085), алкилни халиди (Brand, Е. и Brand, F. С., Org. Synth., 1955, 3, 440), карбодиимиди (Poss, M.A. и сътр., Tetrahedron letters, 1992, 40, 5933) и меркури соли (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 и Wiggall, K. J. и Richardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995,32,867).
шн
158
Съединенията, притежаващи формули (1а) и (lb) могат също да бъдат получени по Метод В, както най-общо е представено на Схема IV, където R е алкилна или арилна група.
Схема VIII.(Метод Е)
I основа, + (VII) свързващ агент ------------------------> (ia)/{lb)
Съгласно Метод F междинното съединение дипептиден нитрил (VII) или негова основна сол се оставя да реагира с $Ц1) с или без добавяне на основа като триетиламин, до получаване на желания продукт (la/lb). Подходящите условия за протичане на реакцията са познати на опитните специалисти в химичния синтез, а някои примери като добавяне на амин могат да бъдат намерени в химическата литература, като например Haake, М. и Schummelfeder, В., Syntesis 1995,1,171; Ried, W* и Piechaczek, D., Justus Liebigs ' ’7'
Ann. Chem., 1966, 97,696 и Dean, W. D. и Papadopoulos, Е. P., J. Heterocyclic Chem., 1982,19,1117.
Междинното съединение е налично в търговската мрежа или може да бъде синтезирано по методите, известни на специалистите в техниката и описани в литературата, например Francesconi, I. и сътр., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645 и Gutman, A. D. US 3984410,1976.
В една друга подобна реакция, междинното съединения XIV, притежаващо халоген или друга подходяща защитна група (X), може да бъде
159 използвано на мястото на междинно съединение XIII, както е показано в Схема IX, Метод G:
Схема.1ХЦМегод.С)
основа (VII) ------------->
(1а)/(1Ь)
XIV
Съгласно Метод G междинното съединение дипептиден нитрил, или негово основна сол, реагира с междинното съединение XIV, с или без добавяне на основа като триетиламин, до осигуряване на желания продукт (la/lb). Процедурите за реализирането на тази реакция са добре познати на опитните специалисти в тази техника и са описани в химическата литература (например, Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. и сътр., Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R. и Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. и Wagner, Е. C., Org. Synth., 1963, IV, 383; Stephen, Е. и Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957,490).
* # ’ . s
Съединенията, притежаващи формула (la/lb), в които R1 е амин, могат също да бъдат получени по Метод Н, както е показано на Схема X.
Схема X (Метод Н)
(la/lb)
160
Съгласно Метода Н карбодиимид (XV), производно на (VII), реагира с амин (R,) до осигуряването на желания продукт гванидин (la/lb). Превръщането на амините в карбодиимиди е познато на специалистите в химическата техника и е описано в литературата (например, Pri-Bar, I. и Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. и Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298). Реакцията на карбодиимидите c нуклеофилен амин също е описана в литературата, например, Yoshiizumi, К. и сътр. Chem. Pharm. Bull., и Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971,1429.
По модифициран вариант на Метод Н може да се стартира с тиокарбамид (XVI), (получен от реакцията на съответният амин с изотиоцианат R6N = C=S), след което се получава съответния карбодиимид (XV) in situ чрез взаимодействие с подходящо десулфуриращо средство, като HgCI2 в подходящ разтворител, като DMF или ацетонитрил.
Съединенията с формула (lb), където R, е амин, могат да бъдат получени като се използва общата процедура, описана от М. Нааке и В. Schummfelder (Synthesis, 1S91, 753). Съгласно тази процедура (Метод I, Схема XI) междинното съединение XVII, носещо две подходящи защитни групи Z, каквито са фенокси групите, реагира последователно с амините R, и R6RBNH в подходящ разтворител като метанол или изопропанол, до осигуряване на желания продукт. Реакцията на първичния амин може да бъде проведена при
161 стайна температура, а реакцията на вторичния амин за предпочитане се провежда при температурата на кипене на обратен хладник на разтворителя. В случай, че XIII се постави в условия да реагира с междинното съединение XVIII, което е двуфункционален нуклеофил и където Y е нуклеофилен хетероатом, като N, 0 или S, може да се получи продуктът с формула (lb), където R, и Re образуват хетероцикъл. Междинното съединение XVII може да бъде получено при реакцията на VII (R4=H) с дихлородифеноксиметан, който може да бъде получен чрез нагряване на дифенилкарбонат с PCI5 (R. L. Webb и C.S. Labow, J. Het. Chem., 1982,1205).
Схема XI (Метод!)
Следващите по-нататък пррмари се дават за да бъде разбрано по-добре настоящето изобретение. Примерите се дават също така с цел да се илюстрират изпълненията от настоящето изобретение и не ограничават по никакъв начин неговия обхват.
162
Примерите, които се дават по-долу служат за илюстрация, което е видно за специалистите в техниката на синтезиране, по-специално ако е необходимо за отделните съединения, реагентите или условията могат да бъдат модифицирани. Изходните материали, използвани в схемите по-долу, са търговски достъпни или лесно се получават от специалистите в химическата техника като се използват търговски достъпни материали.
ПРИМЕРИ ЗА ПОЛУЧАВАНЕ
ПРИМЕР 1 [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) 4-Амино-4-циано-1-метилпиперидин
Разтвор на амониев хлорид (1.89 г, 35.37 ммола) и калиев цианид (2.30 г, 35.37 ммола) се смесват в 50 мл вода. Към разтвора се добавя 1-метил-4пиперидон (1.0 г, 8.84 ммола) и се разбърква 2 дни. Разтворът се довежда до pH 11 с твърд натриев карбонат и реакционния разтвор се екстрахира 3 х с по 100 мл EtOAc. Органичният слой се суши над Na2SO4, декантира се и се концентрира до оранжево масло (857 мг). Ή NMR показва, че маслото е 2:1:1 смес от желания нитрил, цианохидрин и изходен кетон. Суровата смес се използва по-нататък в следващия етап без пречистване.
(b) Метилов естер на М-(4-морфолинкарбоЙил)-1_-циклохексилаланин.
163
Метилов 1_-р-циклохексилаланинхидрохлорид (1.45 г, 6.54 ммола) се разтваря в 20 мл DMF, добавят се 10 мл основа на Hunig до получаване на бистър безцветен разтвор. Добавя се 4-морфолинкарбонилов хлорид (1.17 г, 7.85 ммола) и получената реакционна смес се разбърква 6 часа при стайна температура. Сместта се концентрира под вакуум и остатъкът се усвоява в 200 мл СН2С1г и се промива 3 х с по 100 мл EtOAc и 2 х с по 100 мл солена луга. Органичният слой се суши над Na2SO4, декантира се и се концентрира до полутвърдо вещество (1.86 г). което се използва по-нататък, в следващия етап, без пречистване.
(c) М-(4-морфолинкарбонил)-1_-циклохексилаланин.
Метилов естер на М-(4-морфолинкарбонил)-1_-циклохексилаланин (1.86 г,
6.23 ммола) се разтваря в 50 мл МеОН, към която е добавено 50 мл THF и 50 мл вода. Към реакционния разтвор се добавя LiOH, монохидрат (2.61, 62.3 ммола), престоява 5 минути и след това през 20 минути се прибавя 5% МеОН в СН2С12. Изходните материали се усвояват за 2 часа, след което реакционната смес co промива със 150 мл диетилов етер и органичният слой co изхвърля. Водната фаза се довежда до pH 1 с концентрирана HCI и продуктът се екстрахира 2 х с по 100 мл EtOAc, събраните органични екстракти се сушат над Na2SO4l декантират се и се концентрират до бяла полутвърда пяна (1.63 г). Ή NMR (CDCI3) δ 8.90-7.90 (br, 1 Η), 5.05-4.99 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 3.713.62 (m, 4H), 3.50-3.36 (m, 4H), 1.90-0.83 (m, 13H).
(d) [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина · -¼.
Н-(4-морфолинкарбонил)-к-циклоХексилаланин (350мг, 1.23ммола) се разтваря в 15 мл DMF. Добавят се EDC (2зМиг, 1.23 ммола) и НОВТ (166 мг,
HUM
164
1.23 ммола) и. получената смес се разбърква 20 минути при стайна температура, по време на което се отделя утайка. 4-Амино-4-циано-1ме,тилпиперидин (310 мг, от смес в съотнршение 2:1:1 на аминонитрил:
',·?
цианохидрин: кетон, = 1.1 ммола аминонитрил) се разтваря в 5 мл DMF, към този разтвор се добавя N-метилморфолин (497 мг, 4.92 ммола) и полученият разтвор се прибавя към разтвора на активирания естер. Сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Летливите вещества се отделят под вакуум и полученият остатък се разтваря в 200 мл EtOAc и се промива последователно с 2 х 200 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и 1 х 100 мл солена луга. Органичната фаза се суши над безводен Na2SO4, декантира се и се концентрира до плътно масло. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху SiO2 и елюент от 100% СН2С12 до 12% МеОН в СН2С12 като се получава желаният продукт във вид на бял прах (225 мг): 1Н NMR (CDCI3)6 5.13-5.08 (m, 1Н), 4.40-4.20 (т, 1Н), 3.77-3.62 (т, 4Н), 3.51-3.33 (т, 4Н), 2.88-2.55 (т, 2Н), 2.53-2.39 (т, 2H),2.30(s, ЗН), 2.10-0.83 (т, 17Н).
Като се следва горната процедура могат да бъдат синтезирани следните съединения:
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 2-(3-Хлоро-фенил)-1 -(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлоро-фенил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[2-(4-Хлоро-фенил)-1-(4-циано-1-метил?пиперидин-4-илкарбамоил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-пентил]-амид на морфолин-
4-карбоксиловата киселина;
165 _______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________· ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбЗмоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-фенил-2,6-диоксо-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-фенил-2,6-диоксо-пиперидин-4;ИЛкарбамоил)-3,3-диметил• <£ бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-2-оксо-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(4-Циано-2-оксо-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(4-Циано-1-метил-2-оксо-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(4-Циано-1 -метил-2-оксо-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(5-Циано-1,1-диоксо-1 Хс-[ 1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(5-Циано-1,1-диоксо-1Хс-[ 1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1 -(Ь-Циано-2-метил-1,1 -диоксо-1 λ°-{ 1,2]тиазинан-Ь-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(5-Циано-2-метил-1,1-диоксо-1 λ°-[ 1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(5-Циано-2-оксо-хексахидро-пиримидин-5-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(5-Циано-1,3-диметил-2-оксо-хексахидро-пиримидин-5-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
. , ............... , „I.,,—... -,,-,,,..,-.1 ,. yj |· И ............., .....| [ 1 -(4-Циано-1,1 -диоксо-1 λ°-{1,2,6]тиадиазинан-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
166 [ 1 -(4-Циано-2,6-диметил-1,1 -диоксо-1А°-{ 1,2,6]тиадиазинан-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; [1-(3-Циано-5-оксо-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[1-(3-Циано-1-метил-5-оксо-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ I -(3-Циано-5-оксо-пиролидин-3-илкарбаМЬЙл)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
[ 1-(3-Циано-1-метил-5-оксо-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
ПРИМЕР 2 [1-(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
(а) 4-Амино-4-циано-тетрахидропиран
Приготвя се разтвор на амониев хлорид (2,12 г, 39.57 ммола) и калиев цианид (2.58 г, 39.57 ммола) в 50 мл вода. Към този разтвор се добавя тетрахидропиран-4-он (1.0 г, 9.89 ммола) и се разбърква 2 часа. pH на разтвора се довежда до 11 с твърд натриев карбонат и реакционната смес се екстрахира 3 х 100 мл с EtOAc. Органичната фаза се суши над безводен Na2SO4 , декантира се и се концентрира до бистро масло (1.02 г). 1Н NMR показва, че маслото се състои от желания аминонитрил и цианохидрин в съотношение 7:1. Суровата смес се използва по-нататък в следващия етап без пречистване.
167 (b) [ 1-(4Цциано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил- етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
М-(4-морфолинкарбонил)-1_-циклохексилаланин (350мг, 1.23ммола) се разтваря в 15 мл DMF. Добавят се EDC (235 мг, 1.23 ммола) и НОВТ (166 мг,
1.23 ммола) и получената смес се разбърква 20 минути при стайна температура, по време на което се отделя утайка. 4-Амино-4-цианотетрахидропиран (161 мг, от сместа на<аМйнонитрил в съотношение 7:1, = 1.1 ммола аминонитрил) се разтваря в 5 мл DiyHJ, към този разтвор се добавя Nметилморфолин (497 мг, 4.92 ммола) и полученият разтвор се прибавя към разтвора на активирания естер. Сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Летливите вещества се отделят под вакуум и полученият остатък енергично се разбърква 30 минути с със 100 мл смес на вода и наситен разтвор на натриев бикарбонат в съотношение 1:1 до получаване на бяла рохкава твърда маса, която се отделя чрез филтруване. Твърдото вещество се промива с вода 3 х 100 мл и се суши като се получава желаният продукт (210 мг): 1Н NMR (CDCIg) δ 7.80 (s,1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.41-4.20 (m,
Η), 3.97-3.62 (m, 8H), 3.50-3.41 (m, 4H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.79-0.75 (m, 13H).
ПРИМЕР 3 (а) Етилов естер на 4-амино-4-циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
Приготвя се разтвор на амониев хлорид (31 г, 584 ммола) и калиев цианид (7.61 г, 116.8 ммола) в 250 мл вода. Към този разтвор се добавя 1И>8 (етоксикарбонил)-4-пиперидон (10 г, 58.4 ммола),последвано от 50 мл МеОН и се разбърква 3 дни. pH на разтвора се довежда до 11 с твърд натриев карбонат (20 г) и реакционната смес се екстрахира 3 х 250 мл с EtOAc. Органичните екстракти се събират, сушат се над безводен Na2SO4 , декантират се и се концентрират до гъсто масло. Маслото се обработва с 500 мл хексан и получената твърдамаса се отделя чрез филтруване (8.3 г). Ή NMR показва, че полученият продукт е с чистота над 95%.
(Ь) Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
М-(4-морфолинкарбонил)-1_-циклохексилаланин (555мг, 1.95 ммола) се разтваря в 15 мл DMF. Добавят се EDO (373 мг, 1.95 ммола) и HOBt (264 мг, · -О'
1.95 ммола) и получената смес се разбърква 20 минути при стайна температура, по време на което,се отделя утайка. Етилов естер на 4-амино-4циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина (350 мг, 1.77 ммола се разтваря в 5 мл DMF и се добавя към разтвора на активирания естер, последвано от добавка на 2 мл N-метилморфолин. Сместа се разбърква 16 часа при стайна * $ температура. Летливите вещества се отделят под вакуум и полученият остатък се разтваря в 200 мл EtOAc, след което се промива последователно с 2 х 200 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и 1 х 100 мл солена луга. Органичният слой се суши над Na2SO4, декантира се и се концентрира до бяло твърдо вещество. Твърдото вещество се пречиства чрез колонна хроматография върху SiO2 и елюент от 100% СН2С12 до 5% МеОН в СН2С12 до получаване на съединението в заглавието във вид на бял прах (511 мг): точка на топене 140-143 °C.
ПРИМЕР 4
169 •#.о [1 -(4-Циано-1 -фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амин на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-1-фенетилпиперидин съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) като се започне с 1-фенилетил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1_-циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-1-фенетилпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетрнитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 496 = М+1.
ПРИМЕР 5 [1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-1-бензилпиперидин съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) като се започне с 1-бензил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)<-циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-1-бензилпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С1В реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 482 = М + 1.
ПРИМЕР 6
170 [1 -(4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-1-пропилпиперидин съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) като се започне с 1-пропил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Ьциклохексилаланин и 4-амино-4-циано-1-пропилпипоридин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като св използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 434 = М+1.
ПРИМЕР 7
Бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(морфолин*4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина (а) Приготвя се разтвор на амониев хлорид (1265 г, 23.65 ммола), натриев цианид (1052 мг, 21.5 ммола) и бензилов 4-оксо-1-пиперидин-карбоксилат (5.0 г, 21.5 ммола) с 5М амоняк в метанол (8.6 мл, 43 ммола). Този разтвор се кипи на обратен хладник 4 часа, след което се охлажда до стайна температура. Този разтвор се филтрува и промива с метанол (100 мл), след което филтратът се концентрира под вакуум. Полученото масло се усвоява в МТВЕ (250 мл) и се филтрува отново, филтърът се. промива с МТВЕ (100 мл) и филтратът се концентрира под вакуум до получаване на бензилов естер на 4-амино-4-циано-
МШММ
171 j пиперидин-1- карбоксиловата киселина във вид на бистро масло (3.5 г), който ί се използва по-нататък без пречистване.
(Ь) Съединението в заглавието се получава като се стартира от N-(4! Морфолинкарбонил)-Ьциклохексилаланин и бензилов естер на 4-амино-4циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина съгласно процедурата от
Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30%
ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 526 = Μ И.
ПРИМЕР 8 [1-(4-Циано-тетрахидро-тиопир£н-4>илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксило^дта киселина (a) Получава се 4-амино-тетрахидро-тиопиран-4-карбонитрил съгласно процедурата в Пример 7, етап (а) като се започне с тетрахидротиопиран-4-он.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Е-циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-1-пропилпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с
С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % 100 % ацетонитрил. MS, m/z 409 = М+1.
ПРИМЕР 9 [1 -(4-Циано-1 -пиримидин-2-ил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2| циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина i
I ί
J ί '
J ί
L· j» ί
j .
172 (a) Получава се 4-амино-4-циано-1-пиримидин-2-ил-пиперидин съгласно процедурата в Пример 7, етап (а) като се започне с 1-(пиримидин-2-ил)-4пиперидон, при условието, че разтворът на 2М амоняк в метанол се замести 0Т-5М разтвор на амоняк в метанол. Li (b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1.-циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-пиримидин-2-илпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С)8 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % 100 % ацетонитрил. MS, m/z 469 = М+1.
ПРИМЕР 10 [1-(4-Циано-2,6-дифенил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-2,6-дифенил-пиперидин съгласно процедурата в Пример 9, етап (а) като се започне с 2,6-дифенил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Ь-циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-2,6-дифенилпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 544 = М+1.
ПРИМЕР 11
173 [1-(4-Циано-2,6-дифенил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Метилов естер на 2-амино-4,4-диматил-пентановата киселина
2-Амино-4,4-диметил-пентанова киселина (1.00 г, 6.84 ммола) се суспендира в 50 мл метанол и се охлажда в ледена баня. Добавя се на капки тионилхлорид (1.82 г, 15.0 ммола), през време на което цялата киселина преминава в разтвор. След това реакционната смес се отстранява от ледената вана и се кипи на обратен хладник в продължение на 3.5 часа.
'·&·
Реакционната смес се концентрира под вакуум и полученото твърдо вещество (1.10 г) се използва в следващия етап без пречистване. MS, m/z 159.9=М+1.
(b) Метилов естер на 4,4-диметил-2-[ (морфолин-4-карбонил)-амино)пентановата киселина
Метилов естер на 2-амино-4,4-диметил-пЬнтановата киселина (5.35 гр 27.4 ммола) се разтваря в 100 мл дихлорметан. Добавят се основа на Hunig (7.07 г, 54.7 ммола) и 4-морфолинкарбонилов хлорид (4.08 г, 27.4 ммола), след което сместа се разбърква 16 часа при стайна температура. Получената реакционна смес се концентрира под вакуум и се поглъща в 150 мл EtOAc. Образуваната бяла утайка се филтрува и промива с EtOAc. Разтворите, съдържащи EtOAc, се събират и промиват с 1 N воден разтвор на HCI (3 х50), 3 х 50 мл наситен воден разтвор на NaHCO3 и 1 х 50 мл солена луга. Органичната фаза се суши над Na^O* , декантира се и се концентрира до бяло твърдо вещество (6.33 г). MS, m/z 273 = М+1.
(c) М-(4-морфолинкарбонил)-1_-неопентилов глицин
174
Метилов естер на 4,4-диметил-2-{(морфолин-4-карбонил)-амино]пентанова киселина (6.33 г, 23.2 ммола) се разтваря в 100 мл THF и 50 мл метанол. Разтворът се охлажда върху ледена баня и към него се добавя литиев хидроксид, монохидрат (5.80 г, 116 ммола) във вид на суспензия в 50 мл вода. Реакционната смес се разбърква 1 час при стайна температура. Добавя се допълнително вода (25 мл) и сместа се екстрахира с диетилов етер (2 х 75 мл). Органичният слой се отстранява. Врдният слой се подкислява до pH 2 с 20% воден разтвор на HCI и продуктът се екстрахира трикратно с по 75 мл EtOAc. Слоят, съдържащ EtOAc се промие със солена луга (1 х 50 мл) и се суши над Na2SO4, декантира се и се концентрира под вакуум до бяло твърдо вещество (5.85 г). MS, m/z 259=М4-1.
(d) [1-(4-Циано-2,6-дифенил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
1М-(4-морфолинкарбонил)-1.-неопентилдв глицин (214 мг, 0.83 ммола) се разтваря в 25 мл дихлорметан.. Към разтвора се добавят EDO (175 мг, 0.91 ' ммола), НОВТ (123 мг, 0.91 ммола), 4-амино-4-циано-2,6-дифенилпиперидин (Пример 10) (278 мг, 0.91 ммола) и N-метилморфолин (420 мг, 4.2 ммола). Реакционната смес се разбърква 16 часа при стайна температура. Сместа се * · -ч концентрира под вакуум и се разтваря в 150 мл EtOAc. Пластът, съдържащ EtOAc, се промива с наситен воден разтвор на NaHCO3 (3 х 50 мл), 1 х 50 мл солена луга и се суши над Na2SO4 , декантира се и се концентрира до масло. Продуктът се прекристализира от EtOAc/хексани до добиване на бяло твърдо вещество(42 мг). MS, m/z 518 = М+1.
ПРИМЕР 12 [1 -(1 -Ацетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
175 (a) Получава се 4-амино-4-циано-ацетилпиперидин съгласно процедурата в Пример 9, етап (а) като се започне с 1-ацетил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1--циклохексилаланин и 4-амино-4-циано-1 -ацетилпиперидин съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 433 = М+1.
ПРИМЕР 13 [1 -(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-тетрахидропиран съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) като се започне с тетрахидропиран-4-он.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Ь-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано-тетрахидропиран съгласно процедурата от Пример 2, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 367 = М+1.
ПРИМЕРИ * [1-(4-Циано-тетрахидро-тиопиран-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
176
Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1_-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано-тетрахидропиран (Пример 8) съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 383 = М+1.
ПРИМЕР 15 [1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксилйвата киселина
Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Б-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано-бензилпиперидин (Пример 5, етап а) съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 456 = М+1.
ПРИМЕР 16 [1-(1-изопропил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Получава се 4-амино-4-циано-1-изопропилпиперидин съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) като се започне с 1ч-пропил-4-пиперидон.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-Ь-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано- 1-изопропилпиперидин съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с
Ν'
177 тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 456 = М+1.
* я
ПРИМЕР 17 [1 -(1 -фенетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1_-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано-1-фенетилпиперидин (Пример 4) съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 470 = Μ+1.
ПРИМЕР 18 [1 -(1 -п-Пропил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1_-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и 4-амино-4циано-п-пропилпиперидин (Пример 6) съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z 408 = М+1.
ПРИМЕР 19
178
Бензилов естер на 4-циано-4-{3,3-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-пентаноиламино}-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава, започвайки от N-(4морфолинкарбонил)-1_-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) и бензилов естер на 4-амино-4-циан0-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина (Пример 7, етап а) съгласно процедурата от Пример 1, етап d, с тази разлика, чо съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С,з реверсивна фаза и методът с 30% ацетонитрил във вода до 100 % ацетонитрил. MS, m/z500 = М+1.
ПРИМЕР 20 [1 -(1 -Ацетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметиЛ’бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) 1 -Ацетил-4-амино-пиперидин-4-карбонитрил
Получава се 1-ацетил-4-амино-пиперидин-4-карбонитрил от И-ацетил-4пиперидон съгласно процедурата в Пример 9, етап (а).
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от 1-Ацетил-4амино-пиперидин-4-карбонитрил и М-(4-морфолинкарбонил)-Ь-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) съгласно процедурата от Пример 11, етап d и пречистване с HPLC реверсивна фаза (43 мг). MS, m/z 408 = М+1.
ПРИМЕР 21 %' [1 -(1-Бензоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
179 (a) Получава се 4-амино-1-бензоил-пиперидин-4-карбонитрил от N-бензоил4-пиперидон съгласно процедурата в Пример 9, етап (a). MS, m/z 168 = М+1.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от 4-амино-1бензоил-пиперидин-4-карбонитрил и №(4-морфолинкарбонил)-Ь-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) съгласно процедурата от Пример 11, етап d и пречистване с HPLC реверсивна фаза (66 мг). MS, m/z 470 = М + 1.
ПРИМЕР 22
Етилов естер на 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-пентаноиламино}-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина (a) Получава се етилов естер на 4-амицо-4-циано-пиперидин-1карбоксиловата киселина съгласно процедурата в Пример 1, етап (а) от етилов естер на 4-оксопиперидин-1-карбоксилова киселината.
(b) Съединението в заглавието се получава, започвайки от етилов естер на 4-амино-4-циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина и М-(4-морфолинкарбонил)-Е-неопентилов глицин (Пример 11, етап с) съгласно процедурата от Пример 11, етап d и пречистване с HPLC реверсивна фаза (67 мг). MS, m/z 438 = М+1.
ПРИМЕР 23 {1-[4-Циано-1-(2-диметиламиноацетил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил]}-амйд на морфолин-4-карбоксиловата киселина
180
Съединението в заглавието се получава от Ν,Ν-диметиламиноглицин и хидрохлорид на 1-[4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил]амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина като се използва обединен метод, описан в Пример 1, етап d. Продуктът се пречиства с препаративна HPLC реверсивна фаза до получаване на съединението взаглавието във вид на сивобелезникаво твърдо вещество; MS, m/z 477 = М+1.
ПРИМЕР 24
4-Ацетиламино-М-[1-(4-циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид (a) [1-(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на Лбутоксикарбоксиловата киселина [ 1 -(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амида на ί-бутоксикарбоксиловата киселина се получава от N-Boc-Lциклохексилаланин и 4-амино-4-циано-тетрахидропиран по методът в Пример 2, част (Ь). Продуктът се използва в следващия етап без пречистване.
(b) Хидрохлорид на [ 1-(4-циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амин [ 1 -(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на ί-бутоксикарбоксиловата киселина (1000 мг, 2.62 ммола( се разтваря в 15 мл 4 М HCI в диоксан. Разтворът се разбърква 1 час при стайна температура. Летливите вещества се отстраняват във вакуум и получената ?···. .
паста се обработва с 25 мл диетилов етер до получаване на бяло твърдо .4 наш
181 вещество, което се събира чрез филтруване и се суши под вакуум. Продуктът се използва в следващия етап без пречистване.
(с) 4-Ацетиламино-ЛД[ 1-(4-циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид
4-Ацетамидобензоена киселина (353 мг, 1.98 ммола), EDC (378 мг, 1.98 ммола) и НОВТ (268 мг, 1.98 ммола) се смесват с 15 мл DMF и се разбъркват 20 минути. Добавя се твърд хидрохлорид на [1-(4-циано-тетрахидро-пиран-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амин (625 мг, 1.98 ммола) и реакционната смес се разбърква 16 часа. Летливите вещества се отстраняват с помпа и получения остатък се обработва при усилено разбъркване с 250 мл наситенводен разтвор на натриев бикарбонат. Полученото твърдо вещество се обединява чрез филтруване и се пробива с 250 мл вода. Твърдата фаза се суши под вакуум до получаване на съединението в заглавието (250 мг); MS, m/z 441 = М + 1.
Като се използва горната процедура могат да бъдат синтезирани следните съединения:
•
4-Хлоро-М-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-бензамид,
М-[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4метокси-бензамид,
М-[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]изоникотинамид,
182 [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина, [ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-3фенокси-бензамид, * V ’ t'»· [ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на фуран-2-карбоксиловата киселина, [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на тиофен-2-карбоксиловата киселина, [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на
5-хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина,
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ид)-3-циклохексил-2-(тиофен-2-илацетиламино)-пропионамид.
ПРИМЕР 25 [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на ί-бутоксикарбоксиловата киселина [ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на tбутоксикарбоксиловата киселина се получава от N-Boc-L-пентилглицин и 4183 амино4-циано-1-метил-пиперидин по метод, аналогичен на този от Пример 2част (Ь). Продуктът се използва по-нататък без пречистване.
(b) Дихидрохлорид на [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амин
Дихидрохлоридът на [ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амин се получава по метод, аналогичен на този от Пример 24част (Ь). Продуктът се използва по-нататък без пречистване.
(c) [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Дихидрохлоридът на [ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амина (350 мг, 1.03 ммола) се смесва с 10 мл DMF, към който е прибавен 1 мл N-метилов морфолин, след което се добавя 4морфолинкарбонилов хлорид (180 мг, 1.20 ммола) във вид на разтвор в 5 мл DMF. Реакционната смес се разбърква 16 часа, през време на което, под вакуум, се отстраняват летливите вещества. Остатъкът се разтваря в 150 мл EtOAc и се промива последователно с 50 мл наситен воден разтвор на бикарбонат и 50 мл солена луга. Органичният слой се суши над натриев сулфат, декантира се и се концентрира^Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, като за елюент се използва 100% метиленхлорид до 12% метанол в метиленхлорид до получаването на съединението в заглавието във вид на гъсто масло. (85 мг); MS, m/z 380= Μ4-1.
Като се използва горната процедура, могат да бъдат синтезирани следните съединения:
МММйй·
ЙШИМ ш
18»
4-Хлоро-М41-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамюил)-3,3-диметил-бутил]бензамид,
Щ1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диматил-бутил]-4I метокси-бензамид,
L· . ΌЩ1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]изоникотинамид, [ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина, * ή#
I * [ 1-(4'Циано-1-метиЛ’Пиперидин-4’Илкарбамоил)>313*диметиЛ'бутил]-амид на фуран-2-карбоксиловата киселина, [ 1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на ί тиофен-2-карбоксиловата киселина, (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-пентановата киселина,
Ν-[ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4\ фенокси-бензамид, [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на 5| хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина,
I ПРИМЕР 26 ! - ’
I ' !
185
4-Ацетиламино-/У-1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид.
Съединението в заглавието се получава катосе използва метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 454 = М+1.
ПРИМЕР 27
4-Ацетиламино-/У-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)3,3-диметил-бутил]-бензамид.
Съединението в заглавието се получава като се използва метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 428 = М+1.
ПРИМЕР 28 f-Бутилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(морфолин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина (a) ЛБутилов естер на 4-амино-4-циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина f-Бутиловият естер на 4-амино-4-циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина се получава по метод, аналогичен на този в Пример З-част (а). Продуктът се използва по-нататък без прелистване.
(b) ЛБутилов естер на 4-циано-4-{3-цикло^>ксилг2( (морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
186 f-Бутиловият естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[ (морфолин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина се получава по метод, аналогичен на този в Пример 3 - част (b); MS, m/z 391, (М-Л бутокси-карбонил).
ПРИМЕР 29
Хидрохлорид на [1 -(4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина f-Бутилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидйн-1-к'«арбоксиловата киселина (1000 мг, 2.03 ммола) се разтваря в 20 мл 4 М HCI в диОксан и се разбърква 1 час, през време на което летливите вещества се отделят под вакуум. Полученият остатък се обработва със 100 мл диетилов етер и отделеното твърдо веществосе събира чрез филтруване в инертна атмосфера (твърдото вещество е силно хигроскопично) и се промива с диетилов етер (2 х 50 мл). Суши се под вакуум до получаване на съединението в заглавието във вид на чисто бял прах (802 мг); MS, m/z 392, М-35).
ПРИМЕР 30 {1-[4-Циано-(1-метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) 4-Амино-4-циано-1-(1-метил-етил)-пиперидин
4-Амино-4-циано-1-(1-метил-етил)-пиперидинът се получава по метод, аналогичен на този от Пример 1-част (а). Продуктът се използва по-нататък без пречистване.
187 ,ο (b) {1-[4-Циано-(1-метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина * &
• о {1-[4-Циано-(1-метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амидът на морфолин-4-карбоксиловата киселина се получава по метод, аналогичен на този от Пример 1-част (d). MS, m/z 434 = М+1.
ПРИМЕР 31 {1 -[З-Циано-1 -бензил-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) З-Амино-З-циано-1-бензилпиролидин
З-Амино-З-циано-Гбензилпиролидинът се получава по метод, аналогичен на този от Пример 1-част (а) с тази разлика, че към реакционната смес не се добавя натриев карбонат. Продуктът се екстрахира от суровата реакционна смес с EtOAc (3 х 100 мл) и по-нататък се използва без пречистване.
(b) {1-[3-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина. Разделени диастереомери.
{1-[3-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}амидът на морфолин-4-карбоксиловата киселина се получава по метод, аналогичен на този от Пример 1-част , (d). Пречистването се постига чрез препаративна HPLC с реверсивна фаза (Hypersil HyPURITYTM, С18 колона, 250 х 21.2 5μ) до разделяне на двата стереоизомера; MS, m/z 468 = М+1.
188
ПРИМЕР 32 [1-(4-Циано-2,6-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (a) Цис-2,6-диметил-4-пиперидон
В смес от диметилов ацетондикарбоксилат (10 г, 57.4 ммола) и ацеталдехид (4.4 г, 100 ммола) при - 25°С барбутира амоняк докато разтворът се насити (барбу гирането се провежда внимателно поради това, че разтварянето на NH3 е екзотермично). Полученият разтвор се оставя да престои 20 часа при 0°С, през което време се отделя бяла утайка. Добавят се 25 мл 3 N солна киселина и разтворът се нагрява на парна баня. Започва бързо отделяне на въглероден диоксид, но след 24 часа отделянето става съвсем слабо. Разтворът се изпарява до сухо. Към силно кафявата утайка се добавят 25 мл вода и разтворът отново се изпарява. Към остатъкът се добавя разтвор на 10 г натриев карбонат в 45 мл вода и 20 мл хлороформ. Пластовете се разбиват и оставят да се разделят. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на желания суров продукт, който се използва по-нататък без пречистващ (b) 4-Амино-4-циано-2,6-диметил-пиперидин.
Към смес на амониев хлорид (0.58 г, 9.98 ммола), натриев цианид (0.50 г, 11.0 ммола) и амониев хидроксид (2 мл) се добавя разтвор на цис-2,6диметилпиперидон (1.27 г, 9.98 ммола) в 5 мл метанол. Получената смес се кипи на обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо, остатъкът се усвоява в 50 мл EtOAc и разтворът се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (3 х 50 мл). Органичната
189 фаза се изпарява до сухо и се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, като се използва 90 до 9 метиленхлорид и метанол, при което се получава желаният продукт.
(с) [1-(4-Циано-2,6-диметил-пиперидин-4-идкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по стандартния метод от Пример 1 - част (d); MS, m/z 420 = М + 1.
3·
ПРИМЕР 33 [1-(4-Циано-1,3-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид ка морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) Хидрохлорид на 1,3-диметил-4-пиперидон
Към разтвор на метиламин (100 мл рт 2.0 М разтвор в метанол) се добавя в продължение на 1 час при 0°С разтвор на метилметакрилат (30.2 г, 300 ммола) в 20 мл метанол. Полученият разтвор се оставя да престои 3 дни, през което време летливите вещества се отделят на ротационна сушилня и остатъкът се дестилира под вакуум до получаване на желания продукт във вид ва светло масло, точка на кипене 48-49 °C при 8.5 мм. Маслото се разтваря в 100 мл метанол, след което се добавя метилов акрилат (14.8 г, 200 ммола) и реакционната смес се оставя да престои 3 дни. Летливите вещества се отделят.
Ксилол (30 мл) се подготвя над натрий (2.42 г), кипи се на обратен хладник 2 часа и се охлажда до 60 °C. Към сместа се добавя диестер и
ММ
ЙШ*
190 реакционната смес се кипи на обратен хладник докато натриевите частици изчезнат. Получената тъмночервена течност се охлажда и се излива в 150 мл ледена вода, фазите се разделят и ксилолът се екстрахира с 50 мл концентрирана солна киселина, промива се с 50 мл изопропилов етер, след което водната фаза се охлажда, алкализира се с калиев карбонат и се екстрахира осемкратно с етилов етер на порции по 75 мл. Събраните етерни екстракти се сушат над калиев карбонат и се обработват с излишък на сух етериран хлороводород; получената сол се филтрува и суши.
Солта се усвоява в 60 мл 6 N солна киселина и се нагрява над водна баня в продължение на 3 часа, при което започналото отначало енергично отделяне на въглероден диоксид към края на тези три часа става незначително. Полученият разтвор се изпарява до сухо и се доизсушава под вакуум, до добиване на хидрохлорид на 1,3-диметил-4-пиперидон (5 г), който се използва по-нататък без пречистване.
(b) 4-Амино-4-циано-1,3-диметилпиперидин
Съединението в заглавието се получава както е описано в предшестващия приме за получаване на 4-амипо-4-циано-2,6диметилпиперидин. Суровият продукт се използва в следващия етап без пречистване.
(c) [ 1-(4-Циано-1,3-диметил-пиперидйн-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се поАучава както е показано в Пример 1 • ..,Очаст (d); MS, m/z 420 = М+1. ‘ j '
191
ПРИМЕР 34
Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[({4-ацетиламино} фенил1 -карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 512 = М + 1.
ПРИМЕР 35
4-Ацетиламино-Л/-[1 -(4-циано-1 -бензил-пиперидин-4-илкарбамоил) -2циклохексил-етил]-бензамид «
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 530 = М+1.
ПРИМЕР 36 * ' # • - А
4-Ацетиламино-Л/-{1 -[4-циано-1 -(1 -метил-етил)-пиперидин-4илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-бензамид
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 482 = М+1.
ПРИМЕР 37 {1 -(З-Циано-1 -бензил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил}-амид на морфолик-4-карбоксиловата киселина
192
Съединението в заглавието, разделено на два диестереомера, се получава по метод, аналогичен на този в Пример 31; MS, m/z 482 = М + 1.
ПРИМЕР 38 * у
Бензилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[({4-ацетиламино}· фенил-1 -карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 574 = М+1.
ПРИМЕР 39
N-[1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-бензамид
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример24; MS, m/z397 = М+1.
ПРИМЕР 40
4-Ацетиламино-Л/-{1 -[4-циано-1 -(2-фенил-етил)-пиперидин-4илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-бензамид
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24; MS, m/z 544 = М+1.
193
ПРИМЕР 41
4-(Ацетиламино-метил)-Л/-[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-бензамид (a) 4-(Ацетиламино-метил)-бензоена киселина
От оцетна киселина и метилов 4-(аминометил)-бензоат като се използва методът, аналогичен на този в Пример 1-част (d), се получава мотил-
4-(ацетиламино-метил)-бензоат. Суровият N-ацилов естер се хидролизира като се използва методът, аналогичен на този в Пример 1, част (с). Този продукт се използва по-нататък без пречистване.
(b) 4-(Ацетиламино-метил)-ЛА[ 1-(4-циа|чо-1-метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-бензамид
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24-част (с); MS, m/z468 = М+1.
ПРИМЕР 42 [1 -(3-Циано-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.Т]скт-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) 3-Амино-3-циано-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1]октан
Аминонитрилът се получава от тропйнон, като се прилага метод, аналогичен на този в Пример 1-част (а).
194 (b) [ 1-(3-Циано-8-метил-8-аза-бицикло(3.2.1]окт-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава като се прилага метод, аналогичен на този в Пример 1-част (d). MS, m/z432 = М+1.
ПРИМЕР 43 WO [1 -(1 -Карбамимидоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид р-толуолсулфонат на морфолин-4карбоксиловата киселина * V '
(a) 1-Карбамимидоил-1,2,3-бензтриазол р-толуолсулфонат
Смес на бензтриазол (11.9 г, 100 ммола), цианамид (4.2 г, 100 ммола) и хидрат на р-толуолсулфоновата киселина (19.2 г, 100 ммола) в диоксан се кипи 24 часа на обратен хладник. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, след което при енергично разбъркване се разрежда с етер и се филтрува. филтърът се промива с етер и утайката се подлага на прекристализация от етанол до получаване на желанота вещество във вид на бяло твърдо вещество.
(b) [ 1-(1-Карбамимидоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид р-толуолсулфонат на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Хидрохлорид на [1-(4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (0.2 г, 0.47 ммола) се разтваря в 3 мл DMF, добавят се 2 еквивалента основа на Hunig, последвано rf» ri
195 от 1-карбамимидоил-1,2,3-бензтриазол р-толуолсулфонат (0.16 г, 0.47 ммола). Реакционната смес се разбърква в продължение на 24 часа, през време на което под вакуум се отстранява разтворителят. Получената паста се пречиства чрез препаративна HPLC до получаване на съединението в заглавието; MS, m/z 434, М+1.
ПРИМЕР 44
4-Ацетиламино-М-[1-(4-циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)3,3диметил-бутил]-бензамид
Получава се 4-амино-4-циано-тетрахидропиран съгласно процедурата от Пример 1, етап (а), започвайки с тетрахидропиран-4-он.
Съединението в заглавието се получава от 4-амино-4-циано-тетрахидро-пиран, L-неопенилов глицин и 4-ацетиламинобензоена киселина аналогично на процедурата, описана в Пример 24.
ПРИМЕР 45 [1 -(4-Циано-1 -метансулфонил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава чрез обработката на хидрохлорид на [ 1-(4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина с метансулфонилхлорид и третичен основен амин като /V-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид. * * мймшммаммй н
196
ПРИМЕР 46 [1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на 4-ацетиламино-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 24.
ПРИМЕР 47 {1 -[1 -(2-хлоробензил)-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този в Пример 31. *
ПРИМЕР 48 [1 -(1 -бензилкарбамоил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамои л)-3,3диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина * V rtСъединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и бензилов изоцианат в присъствието на третичен основен амин като Л/-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 49 [1-(1-фенилкарбамоил-4-циано-пиперидин*4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
197
Съединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутйл]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и фенилов изоцианат в присъствието на третичен основен амин като /У-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 50 {1-[4-Циано-1-(морфолин-4-карбонил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и 4-морфолинкарбонилов хлорид в присъствието на третичен основен амин като /У-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 51 (1 -{4-Циано-1 -[(пиридин-3-илметиА)-карбамоил]-пиперидин-4илкарбамоил}-3,3-диметил-бутил)-амид на морфолин-4карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и 3-пиридилметилов изоцианат в присъствието на тротичсн основен амин като /У-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 52
198 {1 -[4-циано-1 -(4-метил-пиперазин-1 -карбонил)-пиперидин-4илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и 4-метил-пиперазин карбонилхлорид в присъствието на третичен основен амин като /V-метилморфолин в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 53
4-(4-Циано-4-{3-циклохексил-2-[(морфолин-4-карбонил)-амино]пропиониламино}-пиперидин-1-ил)-маслена киселина
Съединението в заглавието се получава от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и 4-бромо-маслена киселина в присъствието на пресечен третичен основен амин като основа на Hunig, в разтворител като метиленхлорид.
ПРИМЕР 54 [1 -(4-Циано-1 -циклопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава^от хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина и 1-етокси-1-триметилсилилокси-циклопропан, като co
199 използва редуктор като натриев цианоборхидрид в присъствието на система от разтворители, като оцетна киселина в като метанол.
ПРИМЕР 55 {1-[4-Циано-1-(2-диметиламино-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4^карбоксиловата киселина cj
Съединението в заглавието се получава по метода в Пример 33.
ПРИМЕР 56 [1;(4-Циано-1-фенил-пиперидин-4-илкарбрмоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава по метод, аналогичен на този от Пример 58.
ПРИМЕР 57 {1 -[4-Циано-1 -(1,1 -диметил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието може да бъде получено по метод, аналогичен на този, описан в Пример 59.
ПРИМЕР 58 [1-(4-Циано-1-фенил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
200 (a) ЛАфенил-4-пиперидон.
1,4-Диокса-8-азаспиро[4.5]-декан (2.0 г, 14.0 ммола, 1.0 еквивалент), Pd2(DBA)3 (031 г, 0.34 ммола, 0.024 еквивалента), BINAP (0.64 г, 1.0 ммола, 0.073 еквивалента), NaO-t-Bu (3.9 г, 41 ммола, 3.0 еквивалента) и бромбензол (2.6 г, 17.7 ммола, 1.3 еквивалента) се смесват под аргон в 50 мл безводен толуол. Получената смес се кипи 4 часа на обратен хладник под аргон. Сместа се охлажда и се излива в 250 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с СН2С12 (3 х 100 мл). Органичните екстракти се събират и концентрират. Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху SiO2 с използване на 50% хексани в CH2CI2 до чист СН2С12 , при което се получава ЛАфенилов кетал (2.9 г). Пречистеният кетал co разтваря в смес от 50 мл 1,4-диоксан, 50 мл вода и 20 мл концентрирана HCI. Сместа се кипи 3 часа на обратен хладник, през време на което чрез масспектрометрия се установява изчезването на изходния кетал. Охладената смес внимателно се излива в 600 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с EtOAc (3 х 200 мл). Събраните органични екстракти се обединяват и се сушат над Na2SO4, декантират се и се концентрират до масло с червен цвят (2.3 г), което се изпдлзва по-нататък без пречистване: MS, m/z 176 = М+1. О
201 (Ь) 4-Амино-4-циано-1-фенил-пиперидин
М-фенил-4-пиперидон (2.3 г, 13.0 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 26 мл 2 Μ NH3 в МеОН и NaCN (0.76 г, 15 ммола, 1.2 еквивалента), към сместа се добавя NH4CI (0.80 г, 15 ммола, 1.2 еквивалента), след което същата се кипи 2 часа на обратен хладник. През това време се добавят допълнително 26 мл 2 Μ NH3 в МеОН и сместа се кипил0Ще 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и филтрува. филтратът се концентрира и суровият продукт се подлага на пречистване чрез пламъчна хроматография върху SiO2, елюирайки със 100% СН2С12и 2% МеОн в СН2С12до получаване на чист продукт (1.92 г) във вид на плътно масло с жълт цвят, което се втвърдява при стоене; MS, m/z 202 = М+1.
(с) [ 1 -(4-Циано-1 -фенил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
В 10 мл СН2С12 се смесват Л/-(4-морфолинкарбонил)-1_-неофенилглицин (0.2 г, 0.97 ммола, 1.0 еквивалент) и EDC (0.2 г, 0.97 ммола, 1.0 еквивалент) и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Добавят се разтвор на 4-амино-4-циано-1-фенил-пиперидин (0.2 г, 0.97 ммола, 1.0 еквивалент) в 5 мл. СН2С12 и ЛДметил-морфолин (0.31 г, 3.J ммола, 4.0 еквивалента) и разбъркването продължава още 16 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се обработва при енергично разбъркване със 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Полученото твърдо вещество се обединява чрез филтруване и се подлага на прекристализация от CH3CN и вода (2 към 1), при което се получава съединението в заглавието във вид на белезникаво твърдо Вещество (165 мг, 39%); MS, m/z 443=М+1.
По горната процедура могат да бъдат синтезирани следните съединения:
{1 [4-Циано-1-(2-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(4-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(2-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {I -[ 4-Циано-1 -(3-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[4-Циано- 1-(4-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {I -[ 4-Циано-1 -(2-фенил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-фенил-фенил)-пиперидйн-4-илкарбамоил]-313-диметил203 бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -{4-Циано-1 -(4-фенил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(2-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(4-метокси-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]- 2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(2-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]- 2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексиЛ’ етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-{4-Циано-1-(4-метил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(2-фенил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-фенил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
.............................................................................. ' -------------л.^.. -------------------- --------{1-[4-Циано-1-(4-фенил-фенил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата'киселина
ПРИМЕР 59 [1-(1-три-Бутил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)- 3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) Л/-Метокси-ЛАметил-акриламид
В 500 мл СН2С12 се разтваря акролилов хлорид (20 г, 221 ммола,1.0 еквивалент) и разтворът се охлажда до О°С. Добавя се наведнъж твърд хидрохлорид на Л/.О-диметил-хидроксиламин (21.5 г, 221 ммола, 1.0 еквивалент). Добавя се на капки в продължение на повече от 2 часа Et3N до получаване на плътна жълта смес. Тази смес се разбърква допълнително 1 час, през време на което същата се загрява до стайна температура. Сместа се излива в 1 л вода. Става разделяне на пластове и органичният слой се промива с 500 мл вода еднократно, с 500 мл солена луга еднократно, а накрая се’суши над Na2SO4. Разтворът се отдекантира и концентрира под вакуум до получаване на желания продукт във вид на жълто масло (23 г, 90%), което се използва по-нататък без пречистване.
(Ь) 3-(1-Бутил-амино)-Л/-метокси-ЛАметил-пропанамид
О
ЛАМетокси-ЛАметил-акриламид (5 г, 43.4 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в t-бутиламин (3.36 г, 46 ммола, 1.06 еквивалента). Полученият разтвор се разбърква 48 часа при стайна температура. Излишният първичен амин се отстранява под вакуум и суровият продукт се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, използвайки 100% СН2С12 до 2%
205
МеОН в СН2С12 като се получава желания продукт във вид на светложълто масло (5.7 г, 70%); MS, m/z 189 = М+1.
(с) 1-АБутил-4-пиперидон
3-(+Бутил-амино)-Л/-метокси-ЛЛмет14л-пропанамид (5 г, 26.6 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря под аргон в безводен THF (50 мл). Разтворът се охлажда до -78°С и към него на капки, за около 20 минути, се добавя 1 М разтвор на винилмагнезиев бромид (66.5 мл, 66.5 ммола, 2.5 еквивалента). След това реакционната смес се разбърква 30 минути при -78°С и 30 минути при 0°С като през това време разтворът се прехвърля под Аг и през канюла с два края в охладен с лед наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се разбърква 10 минути и суровият продукт се екстрахира с EtOAc (2 х 150 мл). Органичните екстракти се събират и концентрират под вакуум до масло с червен цвят. Пречистването се извършва чрез пламъчна хроматография върху силикагел, използвайки 100% СН2С12 през 4, 8 и 16% МеОН в CH2CI2. Продуктът се изолира като оранжево масло (1.3 г, 32%); MS, m/z 156 = М+1.
(d) 4-Амино-1-+бутил-4-циано-пиперидин
206
1-/-Бутил-4-пиперидон (1.3 г, 8.4 ммола, 1.0 еквивалент), NaCN (0.61 г,
12.6 ммола, 1.5 еквивалента) и NH4CI (0.67 г, 12.6 ммола, 1.5 еквивалента) се смесват в 34 мл 2 Μ NH3 в МеОН, след което сместа се кипи 2 часа на обратен хладник. През това време се добавят допълнително 34 мл 2 Μ NH3 в МеОН и сместа се кипи още 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и филтрува. филтратът се концентрира под вакуум, остатъкът се обработва с CH2CI2 и отново се филтрува. Разтворът се концентрира до получаване на чист продукт (1.92 г) във вид на плътно масло с червен цвят, което се използва по-нататък без пречистване; MS, m/z 182 = М + 1.
(е) [ 1 -(1 - три-Бутил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
В 10 мл DMF се смесват ЛА(4-морфолинкарбонил)-1.-неофенилглицин (0.070 г, 0.27 ммола, 1.0 еквивалент) и EDC (0.057 г, 0.30 ммола, 1.1 еквивалента) и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Добавят се разтвор на 4-амино-1-1-бутил-4-циано-пиперидин (0.054 г, 0.30 ммола, 1.1 еквивалент) в 5 мл DMF и ЛАметил-морфолин (0.11 г, 1.1 ммола, 4.0 еквивалента) и разбъркването продължава още 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 50 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Полученият продукт се екстрахира с EtOAc (3 х 50 мл). Органичните екстракти се
207 обединяват и се концентрират под вакуум. Продуктът се подлага на пречистване чрез полу-препаративна с обратима фаза HPLC, използвайки 20 до 60% CH3CN във вода с градиент над 25 минути и концентриране до получаване на съединението в заглавието във’ вид на бяло твърдо вещество (25 мг, 22%); MS, m/z 422=М+1.
ПРИМЕР 60 [1 (4-Циано-1,2-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) Метилов естер на 3-(бензил-метил-амино)-маслената киселина
Към метилов кротонат (19.8 г, 198 ммола, 1.2 еквивалента) се добавя внимателно и бързо бензил-метил-амин (20 г, 165 ммола, 1.0 еквивалент). Полученият разтвор се разбърква 72 часа при стайна температура. Излишният кротонов естер се отстранява под вакуум до получаване на желания продукт (40.3 г, ~100%), който се използва по-нататък без пречистване; MS, m/z 222=М+1.
(b) Метилов естер на 3-метиламино-маслената киселина мшйМШ
208
Метилов естер на 3-(бензил-метил-амино)-маслената киселина (15 г, 67.8 ммола, 1.0 еквивалент) се поставя в съд за Раг-хидриране и се разтваря в 50 мл МеОН. Добавя се 20% паладиев хидроксид върху въглен (0.5 г, 0.94 ммола, 0.014 еквивалента) и сместа се разклаща 16 часа при налягане на Н2 50 фута на квадратен цол. Реакцията се оценява като приключила, когато повишаването на Н2 се преустанови. Съдът се отваря и се добавят 10 г инфузорна пръст в 100 мл МеОН. Сместа се филтрува върху набивка от инфузорна пръст, която след това се промива 2 х с по 100 мл МеОН. Филтратите се събират и концентрират под вакуум до получаване на желания продукт във вид на масло, което е в известна степен летливо.(7.6 г, 85%). Суровият продукт се използва по-нататък без пречистване; MS, m/z 132=М+1.
(с) Метилов естер на 3-{(2-метоксикарбонил-етил)-метил-амино]-маслената киселина .···
О
Метилов естер на З-метил-амино-маслената киселина (7.6 г, 58 ммола, *
1.0 еквивалент) се добавябързо към метилакрилат (7.5 г, 87 ммола, 1.5 еквивалента). Полученият разтвор се кипи 16 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и разрежда с хексани (200 мл) като неразтворимият полимер се отделя. Разтворът с хексани се декантира и полимерът се промива 2 х с по 100 мл хексани при енергично разбъркване.
209
Събраните разтвори с хексани се концентрират под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез плъмъчна хроматография върху SiO2 като за елюент се използва чист СН2С12 . Чистият продукт се изолира във вид на безцветно масло. (7.3 г, 58%); MS, m/z 218=М+1.
(d) 1,2-Диметил-4-пиперидон
О
В колба, охладена до -15 °C в баня с МеОН/ледена вода, под Аг, се поставя 1М разтвор на TiCI4 в СН2С1г (23 мл4,23 ммола, 1.0 еквивалент). Добавя се на капки в продължение на над 25 ^инути метилов естер на 3-[ (2метоксикарбонил-етил)-метил-амино]-маслената киселина (5 г, 23 ммола, 1.0 еквивалент) във вид на разтвор в 75 мл безводен СН2С12 до получаване на тъмно червена смес, която се разбърква трудно с магнитна бъркалка. Разбъркването продължава допълнително 1 час, след което на капки за над 30 минути се добавя Et3N (5.1 г, 50.6 ммола, 2.2чеквивалента) и разбъркването продължава допълнително 1.5 часа при -15 °C. Реакционната смес се излива в 150 мл солена луга и се. добавят 150 мл СН2С12 . След разбъркването pH на водната част се довежда до 8-9 с Et3N. Сместа се филтрува и желеподобното твърдо вещество се промива трикратно с по 100 мл СН2С12. филтратите се отделят и водния слой се промива трикратно с по 50 мл СН2С12. Всички органични фази се събират и се концентрират до плътно червено масло. Остатъкът се усвоява в 150 мл концентрирана HCI и този разтвор се кипи 4 часа на обратен хладник. Охладеният разтвор се изпарява до сухо и този остатък се разтваря в 20 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Полученият кетон се екстрахира два пъти с по 100 мл ЕЮАс. Органичните
210 фази се събират и сушат над Na2SO4. Продуктът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху SiO2 с елюент чист СН2С12 до 4% МеОН в СН2С12 . Продуктът се изолира във вид на оранжево масло (1.23 г, 42%); MS, m/z 128=М+1.
(е) 4-Амино-4-циано-1,2-диметил-пиперидин
1,2-диметил-4-пиперидон (1.23 г, 9.67 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 39 мл 2М NH3 в МеОН (8 еквивалента ΝΗ^. Към този разтвор се добавя NaCN (0.52 г, 10.6 ммола, 1.1 еквивалента) и NH4CI (0.57 г, 10.6 ммола, 1.1 еквивалента). Получената смес се кипи 2 часа на обратен хладник, през време на което се добавят 39 мл 2М NH3 в МеОН и се кипи още 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и филтрува. филтратът се концентрира и въвежда в 100 мл СН2С12, при което се получава утайка от сол, която се отстранява при повторно филтруване. Полученият филтрат се концентрира до плътно оранжево масло (1.32 г, 89%). Ή NMR показваЗ към 1 смес на диастереомери с неизвестна конфигурация. Суровият продукт се използва по-нататък без пречистване. MS, m/z 154=М+1.
(f) [ 1-(4-Циано-1,2-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
О
В 10 мл DMF се смесват ЛЦ4-морфолинкарбонил)-1.-неофенилглицин (0.2 г, 0.77 ммола, 1.0 еквивалент) и EDC (0.15 г, 0.77 ммола, 1.0 еквивалент) и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Добавят се разтвор на 4-амино-4-циано-1,2-диметил-пиперидин (0.11 г, 0.74 ммола, 0.95 еквивалента) в 5 мл DMF и ЛАметил-морфолин (0.31 г, 3.1 ммола, 4.0 еквивалента) и разбъркването продължава още 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 50 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира трикратно с по 50 мл EtOAc. Органичните слоеве се събират и се концентрират. Суровият продукт се ^пречиства чрез полу-препаративна с обратима фаза HPLC, като се използва 20% CH3CN във вода до 60% CH3CN във вода при градиент над 16 минути до получавано на два пика (диестереомери), елюирайки при 13.1 и14 минута (49 мг и 20 мг респективно); MS, m/z394=M+1 за всеки пик. уо
Като се следва описаната по-горе процедура могат да бъдат синтезирани следните съединения:
[ 1-(4-Циано-2-метил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловатд киселина [ I-(4-Циано-2-етил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1 -(4-Циано-1,2-дипропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1-(2-Бутил-4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(2-Бензил-4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1 -(4-Циано-2-циклохексил-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(4-Циано-2-циклохексилметил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3 Ο
212 диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1 -(4-Циано-2-метил-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина * „Л [ 1-(4-Циано-2-етил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)- 2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1-(4-Циано-1,2-дипропил-пиперидин-4-илкарбамоил)- 2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(2-Бутил-4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил ]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(2-Бензил-4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1-(4-Циано-2-циклохексил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)- 2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1-(4-Циано-2-циклохексилметил-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата иселина
ПРИМЕР 61 [1 -(4-Циано-1 -циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) ί-Бутилов естер на 4-Амино-4-циано-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
213
АБутилов 4-оксо-1-пиперидин-карбоксилат (10 г, 50 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 100 мл 2 Μ NH3 в МеОН. Добавят се NaCN (2.7 г, 55 ммола,
1.1 еквивалента) и NH4CI (3 г, 55 ммола, 1.1 еквивалента) и получената смес се кипи 2 часа на обратен хладник. През това време се добавят допълнително 100 мл 2 Μ NH3 в МеОН и сместа се кипи още 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда и филтрува. МеОН се отстранява под вакуум, остатъкът се обработва със 100 мл СН2С12 и отново се филтрува. Разтворът се концентрира до около 75% и се добавят 200 мл хексани до получаване на жълтеникавокафява утайка, която се обединява чрез филтруване и се добива, след сушене под вакуум, желаният продукт (1.92 г) във вид на кремаво оцветено твърдо вещество(10.1 г), което се използва по-нататък без прочистване.
(Ь) АБутилов естер на 4-циано-4-(3,3-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-пентаноиламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
В 20 мл СН2С12 се смесват ЛЛ(4-морфолинкарбонил)-1.-неофенилглицин (1:00 г, 3.87 ммола, 1.0 еквивалент) и EDC (0.739 г, 3.87 ммола, 1.0 еквивалент) и сместа се разбърква 15 минути при стайна температура. Добавят се разтвор на Абутилов естер на 4-амино-4-циано-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина (0.872 г, 3.87 ммола, 1.0 еквивалент) в 10 мл СН2С12 и ЛАметилморфолин (1.56 г, 15.5 ммола, 4.0 еквивалента) и разбъркването продължава
214 още 16 часа при стайна температура.. Реакционната смес се разрежда със 100 мл СН2С12 и 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат. Пластовете се разделят и водният слой се промива двукратно с по 50 мл СН2С12. Органичните екстракти се обединяват и се сушат над Na2SO4. Разтворът се декантира и концентрира до бяло твърдо вещество. Последното се разтваря в 20 мл CH3CN и се добавят 100 мл вода, при което продуктът се утаява. Пухкавата бяла утайка се обединява чрез филтруване и се суши под дълбок вакуум до получаване на желаното съединение във вид на бял прах (1.51 г).
<4(с) Хидрохлорид на [1-(4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
t-Бутилов естер на 4-циано-4-{3,3-диметил-2-{(морфолин-4-карбонил)амино]-пентаноиламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина (1.51 г, 3.24 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 50 мл безводен Et2O под аргон. Добавя се 4М HCI в 1,4-диоксан (16 мл, 20 еквивалента) и сместа се разбърква 20 минути. Почти незабавно с добавянетона киселината се утаява бяла утайка. Сместа се филтрува под аргон и утайката се промива 2 пъти с по 25 мл безводен Е12О. Твърдото вещество се суши под дълбок вакуум до белезникав прах(1.25 г, 96%), който се използва по-нататък без пречистване.
(d) [1-(4-Циано-1-циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
В 10 мл 1% АсОН в THF се. смесват хидрохлорид на [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата сиселина (0.050 г, 0.12 ммола, 1.0 еквивалент), циклохексанон (0.015 г, 0.15 ммола, 1.75 еквивалента) и Na(OAc)3BH (0.046 г, 0.22 ммола, 1.75 еквивалента), след което сместа се .разбърква 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с 25 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира четирикратно с по 25 мл EtOAc. Органичните слоеве се събират и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез полу-препаративна, с обратима фаза, HPLC, като се използва 20% до 80% CH3CN във вода при» градиент над 25 минути до получаване на желания продукт, чист, във вид на бяло твърдо вещество (0.012 г, 21%); MS, m/z448=M+1.
Като се следват описаните по-горе процедури се синтезира следното съединение:
{1 -[ 4-Циано-1 -(тетрахидро-пиран-4-ил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 450=М+1 ·> 216 '·’
Ο
Като се следват описаните по-горе процедури могат да бъдат синтезирани сследните съединения:
[1-(1-Бутил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина ч [ 1-(4-Циано-1-пентил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(4-Циано-1-хексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-313-диметил-бутил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {Н4-Циано-1-(2-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(3-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(4-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил) -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(2-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(3-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-{4-Циано-1-(4-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-313-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(циклохексил-метил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(циклопропил-метил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(1-Бутил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на
217 морфолин-4-карбоксиловата киселина [1-(4-Циано-1-пентил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ 1-(4-Циано-1-хексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(2-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1 -[ 4-Циано-1 -(4-метил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {I -[ 4-Циано-1 -(2-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[4-Циано-1-(3-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина {1-[ 4-Циано-1-(циклопропил-метил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- --------------------------------------.............................
{1-[4-Циано-1-(4-фенил-циклохексил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карббксиловата киселина {!-[ 4-Циано-1-(циклохексил-метил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
ПРИМЕР 62 * . * • а [1 -(З-Циано-1 -циклопропилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
218 (а) 1-Циклопропилметил-З-хидрокси-пиролидин
В 100 мл 1% АсОН в THF се разтваря 3-хидрокси-пиролидин (5.65 г, 65 ммола, 1.0 еквивалента)и се охлажда до 0°С. Добавят се Na(OAc)3BH (24 г, 114 ммола, 1.75 екв.) и циклопропилкарбоксалдехид (5.0 г, 71 ммола, 1,1 еквивалента) и получената смес се разбърква 1 час при 0 -°C и през нощта (16 чаСа) при стайна температура. Реакционната* смес се разрежда с 200 мл 2N NaOH и продуктът се екстрахира трикратно с по 200 мл СН2С12. Органичните екстракти се събират, сушат се над Na2SO«, декантират се и се концентрират до получаване на желания продукт във вид на свободно течливо масло (7.26 г, 79%), което по-нататък се използва без пречистване; MS, m/z 142=М+1.
(b) 1-Циклопропилметил-пиролидин-З-он
Приготвя се разтвор на оксалилов хлорид (13.1 г, 103 ммола, 2.0 еквивалента) в 200 мл безводен СН2С12 и се охлажда под аргон до -78°С. Към него на капки, за около 30 минути, се добавя DMSO (16.1 мл, 206 ммола, 4 еквивалента) във вид на разтвор в 20 мл СН2С12 при което става енергично отделяне на газ. След това реакционната смес се разбърква допълнително 15 минути и също на капки за около 30 минути се добавя разтвор на 1219 циклопропилметил-3-хидрокси-пиролидин (7.26 г, 52 ммола, 1.0 еквивалент) в 50 мл CH2CI2. След приключване на добавянето разтворът се разбърква 1 час при -78 °C. Добавя се Ε^Ν (31 г, 309 ммола, 6.0 еквивалента) за около 10 минути. Охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква около 1 час докато се загрее. Сместа се разрежда с 500 мл вода и 100 мл СН2С12. След края на разбъркването пластовете се разделят и органичната фаза се промива с 200 мл вода , суши се над N32804, декантира се и се концентрира до масло с жълт цвят (6.1 г, 85%), което се използва по-нататък без пречистване.
(с) З-Амино-З-циано-1-циклопропил-пиролидин.
1-Циклопропилметил-пиролидин-З-он (6.1 г, 44 ммола, 1.0 еквивалент), NaCN (2.4 г, 48 ммола, 1.1 еквивалента) и NH4CI (2.6 г, 48 ммола, 1.1 еквивалента) се смесват с 88 мл 2 Μ NH3 в МеОН и получената смес се кипи 2 часа на обратен хладник. През това време се добавят допълнително 88 мл 2 М NH3 в МеОН и сместа се кипи още 2 часа на обратен хладник. Реакционната смес се охлажда, филтрува, концентрира и остатъкът се обработва със 100 мл СН2С12 и отново се филтрува. Разтворът се концентрира до получаване на масло с червен цвят (5.9 г), което се използва по-нататък без пречистване.
220
В 20 мл DMF се смесват /У-(4-морфолинкарбонил)-Ьциклохексилов аланин (1.00 г, 3.52 ммола, 1.0 еквивалент), EDC (1.01 г, 4.58 ммола, 1.3 еквивалента) и HoBt (0.72 г, 4.58 ммола, 1.30 еквивалента), след което сместа се разбърква 15 минути и се добавят,. З-амино-З-циано-1-циклопропилпиролидин (0.86 г, 5.28 ммола, 1.5 еквивалент) и ЛАметил-морфолин (1.42 г, 14.1 ммола, 4.0 еквивалента) и разбъркването продължава още 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се разрежда със 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с EtOAc (2 х 100 мл). Органичните екстракти се обединяват и концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез полупрепаративна, с обратима фаза, HPLC като се използва • * л· до 90% CH3CN във вода при градиент 30 минути до получаване на желания продукт в два пика (диастереомери), елюирайки на 9.5 мин. и 10.3 мин. респективно (128 мг и 98 мг, 15% общо пречистено вещество; MS, m/z 432=М+1 за двата пика.
Като се следва горната процедура се получават следните съединения:
{I -[ З-Циано-1 -(2-хлоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил) -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 502=М+1 {1 -[ З-Циано-1 -(циклохексил-метил)-пиролидин-З-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбрксиловата киселина; MS, m/z 474=М+1
221 {1-[З-Циано-1-(1-метил-етил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 420= М+1 {1 -[ З-Циано-1 -(З-бензилокси-бензил)-пирОлидин-З-илкарбамоил] -2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 574=М+1 {1 -[ З-Циано-1 -(2-бензилокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z574=M+1 {I -[З-Циано-1 -(3,5-дифлуоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 504=М+1 {I -[ З-Циано-1 - (2,6-дифлуоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил1 -2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z504=M+1 {1 -[ З-Циано-1 -(З-трифлуорометил-бензил)-пиролидин-З-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 536=М+1 {1-[3-Циано-1-(3-фенокси-бензил)-пиролидин;3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 560= М+1 [ 1-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 460=М+1 {I-[ З-Циано-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 475=М+1 {1-[З-Циано-1-(3-метил-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 482= М+1 {1 -[ 3-Циано-1-(2-фенокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z560=M+1 {1-[3-Циано-1-(4-флуоро-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z486=M+1 {1-{3-Циано-1-(2,4,6-триметил-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил1-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z
222
510=Μ ΙΊ {I -[ З-Циано-1 -(1 Л/-индол-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 507=М+1 [ 1 -(З-Циано-1 -циклопропил-пиролидин-3-илкарбамоид)-2-циклохексил-етил] амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z418=M+1 {1-[3-Циано-1-(1-пиридин-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 469=М+1 [ I -(З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 448=М+1 [1-(1 -Бензил-3-циано-2-хидроксиметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 472=М + 1 [ 1 -(З-Циано-1 -изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 434=М+1 [ 1 -(З-Циано-1 -изопропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z394=M+1 [1-(3-Циано-1-изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 408=М+1 {14 З-Циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 448=М+1 {14 З-Циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -3,3-диметилбутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z422=M+1 [Ь(3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 482= М+1 [1-(3-Циано-1-метил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z406=M+1 [ !-(3-Циано- 1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z394=M+1
223 [ 1-(3-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 420=М+1 {1-[3-Циано-1-(транс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамюил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 474=М + 1 {1-[3-Циано-1-(иис-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 474=М+1 [1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 420=М+1 [ 1-(3-Циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z440=M+1 [1-(З-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z446=M+1
Метилов естер на 1-бензил-3-циано-3-(циклохексил-2-((морфолин-4карбонил)-амино]пропиониламино}-пиролидин-2-карбоксиловата киселина; MS, m/z 526+М+1 ' {1 { З-Циано-1 -(£/ис-4-метил-циклохексил)’ПИ0олидин-3-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 448=М+1 {1 -[ З-Циано-1 -(транс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 448=М+1 [ 1 -(З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-йодо-фенил)етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z580=M+1 {1 { З-Циано-1 -(3-метокси-бензил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 490=М+1 {1 -[ З-Циано-1 -(нафталин-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-
224 циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 518=М-М '•Si.
[ I (З-Циано-1 циклопентилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата^иселина; MS, m/z460=M + 1 [ 1-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 434=М+1
Бензилов естер на [1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина; MS, m/z455=M+1
ПРИМЕР 63 (1-{З-Циано-1-[толуол-4-сулфонил)-1/У-индол-З-илметил]пиролидин-3-илкарбамоил}-2-ииклохексил-етил)-амид на морфолин-4-карбоксиловатд_киселина (а) 1 -[ 1-(Толуол-4-сулфонил)-1 ААиндол-3-илметил]-3-хидрокси-пиролидин
1-(1-(Толуол-4-сулфонил)-1Н-индол-3-карбоксалдехид (получен по начина, описан в Chatterjee, R.K.; Indan J. Chem. Sect. B 1994, 33(1), 32-37) реагира c 3-хидроксипиролидин, съгласно описанието за циклопропилкарбоксалдехид в Пример 60, част (а) до получаване на желания продукт.
225 (b) (1 -{З-Циано-1 -[толуол-4-сулфонил)-1 Н-индОл-3-илметил]-пиролидин-3илкарбамоил}-2-циклохексил-етил)-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
o=s=o
сн,
Съединението в заглавието се получава от продукта в част (а) и N-(4морфолинкарбонил)-1_-циклохексилов аланин по процедурата, описана в Пример 60; MS, m/z 661+ М+1.
ПРИМЕР 64 {1 -[4-Циано-1 -(1 -метил-пиперидин-4-карбонил)-пиперидин-4илкар5амоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4карбоксиловата киселина
226
В 15 мл DMFсе смесват 1-метил-пиперидин-4-ил карбоксилова киселина (0.050 г, 0.30 ммола, 1.0 еквивалент) и EDC (0.057 г, 0.30 ммола, 1.0 еквивалент). След 15 минути се добавя хидрохлорид на [1-(4-циано-пиперидин-
4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амида на морфолин-4-карбоксиловата киселина (0128 г, 0.30 ммола, 1.0 еквивалент), последвано от N-метилморфолин (0.12 г, 1.2 ммола, 4.0 еквивалента) и се разбърква през нощта (16 часа). Реакционната смес се разрежда със 100 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира двукратно с по 50 мл EtOAc. Органичните слоеве се събират и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез полу-препаративна с обратима фаза HPLC, като се използва 20% до 80% CH3CN във вода при градиентйад 25 минути до получаване на желания продукт във вид на бяло твърдо вещество(39 мг); MS, m/z 517=Μ+1.
Като се следва горната процедура може също така да бъде синтезирано следното съединение:
{1-[4-Циано-1-(пиридин-4-карбонил)-пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z497=M+1
ПРИМЕР 65
И-[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-4-метансулфониламино-бензамид (а) 4-Метансулфониламино-бензоена киселина
о.
227
В 50 мл СН2С12 се смесват етилов 4-амино-бензоат (5 г, 30 ммола,1.0 еквивалент) и Et3N (6.1 г, 60 ммола, 2.0 еквивалента) и разтворът се охлажда до 0°С. Добавя се на капки за време 15 минути метансулфонилхлорид(3.8 г, 33 ммола, 1.1 еквивалента) във вид на разтвор в 15 мл на СН2С12. Реакционната смес се разбърква 4 часа , през време на което се разрежда с 50 мл вода. Става разделяне на пластове и органичният слой се промива с 50 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат и се концентрира. Полученият естер се разтваря в 50 мл МеОН и се третира с 50 мл 5 N NaOH в продължение на 4 часа. Разтворът се екстрахира с EtjO и водният слой се подкислява до получаване на бяла утайка, която се обединява чрез филтруване. Твърдото вещество се суши и се използва по-нататък без пречистване.
(Ь) 1\1-[1-(4-Циано-1-метиА-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиА]4-метансулфониламино-бензамид
Съединението се получава от продуктът от част (а), като се следва процедурата, описана в Пример 24 до получаване на желания продукт във вид на бяло твърдо вещество; MS, m/z490=M+1.
Като се следва горната процедура се получават следните съединения:
V· -Ό
228
М-[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид; MS, m/z526=M+1
М-[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-4метансулфониламино-бензамид; MS, m/z552=M+1
Ь1-[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид; MS, m/z464=M+1.
ПРИМЕР 66 [1-(1-Бензил-3-циано-1-окси-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) [1-(1-Бензил-3-циано-1-окси-пироАидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата кйеелина
Дихидрохлоридът на [ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (0.50 г, 1.1 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в СН2С12 (25 мл) и се охлажда до -78°С под аргон. Добавя се твърд К2СО3 (0.22 г, 1.7 ммолад 1.5 еквивалента), последвано от добавка на твърд т-СРВА (0.24 г, 1.7 ммола, 1.5 еквивалента).
229
Реакционната смес се разбърква 2 часа прйГ>78°С, след което се оставя да се охлади до стайна температура. Сместа се филтрува и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография върху силикагел, като за елюент се използва 10-75% МеОН-EtOAc градиент на елюента до получаването на желания продукт (0.32 г, 62%) във вид на бяло твърдо вещество; MS, m/z 484= М+1.
ПРИМЕР 67
Бензилов естер на 3-циано-3-{3-[(морфолин-4-карбонил)-амино]пропиониламино}-пиролидин-1 -карбоксиловата киселина (а) Бензилов естер на З-хидрокси-пиролидин-1-карбоксиловата киселина
В 100 мл 2 N NaOH се разтваря 3-хидрокси-пиролидин (10 г, 115 ммола,1.0 еквивалент) и разтворът се охлажда до 0°С. На капки, за около 45 минути, се добавя бензилхлорформиат (21 г, 126 ммола, 1.1 еквивалента). Тази смес се разбърква 4 часа при стайна температура, през време на което pH на разтвора се довежда до 7-8 като се използва концентрирана HCI. Продуктът се екстрахира трикратно с по 100 мл СН2С12 . Органичните екстракти се събират и се сушат над Na2SO4 , декантират се и се концентрират под вакуум до добив на желания продукт във вид на жълто масло (24.1 г, 95%), което се използва по-нататък без пречистване.
(Ь) Бензилов естер на 3-оксо-пирол1щин-1 -карбоксиловата киселина
230
Приготвя се разтвор на оксалидов хлорид (12.6 г, 99 ммола, 2.0 еквивалента) в 200 мл безводен СН2С12 и се охлажда под аргон до -78°С. Към него на капки, за около 15 минути, се добавя DMSO (15.5 мл, 199 ммола, 4 еквивалента), при което става енергично отделяне на газ. След това реакционната смес се разбърква допълнително 25 минути и също на капки за около 10 минути се добавя разтвор на бензилов естер на 3-хидроксипиролидин-1-карбоксиловата киселина (11 г, 50 ммола, 1.0 еквивалент) в 20 мл СН2С12. След приключване на добавянето разтворът се разбърква 1 час при -78 °C. Добавя се за около 10 минути Ε^Ν (55 г, 398 ммола, 8.0 еквивалента). Охлаждащата баня се отстранява и разтворът се разбърква около 2 час докато се загрее. Сместа се разрежда с 500 мл вода. След края на разбъркването пластовете се разделят и водната фаза се екстрахира двукратно с по 150 мл СН2С12. Събраните органични фази се промиват с 200 мл наситен разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над Na2SO4, декантират се и се концентрират до масло с жълт цвят. Продуктът се пречистна чрез пламъчна хроматография върху силикагел като за елюент се използва СН2С12 до получаване на желаното вещество във вид на безцветно масло (8.5г).
(с) Бензилов естер на З-амино-З-циано-пиролидин-1 - карбоксиловата киселина
231
Бензиловият естер на З-амино-З-циано-пиролидин-1-карбоксиловата киселина се получава от кетона от част (Ь), прилагайки процедурата, описана в Пример 1, част (а) до добиване на желания продукт във вид на смес 2 към 1 към 1 амино-нитрил, цианхидрин и изходен кетон, която се използва понататък без пречистване.
(d) Бензилов естер на 3-циано-3-{3-{(морфолин-4-карбонил)-амино]пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина
О
Бензиловият естер на 3-циано-3-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина се получава от амина от част (с), прилагайки процедурата, описана в Пример 1, част (а), до добиване, след пречистване върху силикагел, на желания продукт във вид на нечисто бяла твърда пяна; MS, m/z 512= Μ 4-1.
Като се следва процедурата, описана по-горе, се получава също така съединението:
(2-пропен-1-ил)-ов естер на (3-циано-3-циклохексил-2-[(морфолин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина; MS, m/z 462=М4-1.
232
ПРИМЕР 68 {1 -[З-Циано-1 -(5,5-диметил-3-оксо-циклохекс-1 -енил)-пиролидин-3илкарбамоил]-2-циклохексил-етил}-амид на морфолин-4карбоксиловата киселина
(2-Пропен-1-ил)-естер на 3-циано-3-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина (1.35 г, 2.93 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 35 мл СН2С12 едновременно с димедон 3.30 г, 23.5 ммола, 8.03 еквивалента). Добавя се Pd(PPh3)4 (0.25 г, 0.22 ммола, 0.07 еквивалента) и суспензията се разбърква 3.5 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира и се излива в EtOAc (100 мл) и се екстрахира с 1 N HCI (2 х 50 мл). Концентрирането на органичната фаза и пречистването на получената смес чрез HPLC с обратима фаза осигурява продуктът във вид на два разделени стереомери; MS, m/z 500=М+1.
ПРИМЕР 69
Етилов естер на 4-циано-4-{3-циклохексил-2-[(пиперидин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1 -карбоксиловата киселина
233 (а) Етилов естер на 4-циано-4-{ЗгЦиклохексил-2-{(1-Лпиперидин-4карбонил)-амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
Това междинно съединение се получава от l-t-бутоксикарбонилпиперидин-карбоксилова киселина и хидрохлорид на етиловия естер на 4циано-4-{[3-циклохексил-2-амино]-пропиониламино}-пиперидин-карбоксиловата киселина, прилагайки процедурата, описана в Пример 24.
(Ь) Етилов естер на 4-циано-4-(3-циклохе|<;сил-2-{(пиперидин-4-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбоксиловата киселина
234
Естерът от (а) се разтваря в 10 мл 4 N HCI в 1,4-диоксан при 0°С в продължение на 1 час. Разтворът се концентрира под вакуум, получената сол се неутрализира с разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с СН2С12. Органичният екстракт се концентрира, продуктът се пречиства чрез HPLC с обратима фаза до добиване на желания продукт; MS, m/z 462=М+1.
Като се следва горната процедура се синтезират също така следните съединения:
Етилов естер на 4-циано-4-{3-цикАохексил-2-{(4-метил-пиперидин-1-карбонил)амино]-пропиониламино}-пиперидин-1-карбОксиловата киселина; MS, m/z 477=М + 1 [ 1-(4-Циано-тетрахидро-пиран-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на 4метил-пиперазин-1-карбоксиловата киселина; MS, m/z 406=М+1.
* ' ί'ϊ
ПРИМЕР 70 [ 1-(1- Бензил-З-циа но-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина (а) З-Амино-1-бензил-З-циано-азетидин
1-Бензил-З-оксо-азетидин (1.6 г, 10 ммола, 1.0 еквивалент), получен както е описано в литературата (Katritzky, A. R.; Cundy, D. J.; J. Heterocyclic
235
Chem. 1994,31 271-275), се разтваря в безводен МеОН и разтворът се охлажда до -78 °C. През разтвора се барбутира газообразен амоняк в продължение на 30 минути, през което време се присъединяват молекулярни сита с размер 3 ангстрьома и сместа се прехвърля в тръба под налягане. Разтворът се нагрява 30 минути при 60 °C. Сместа се охлажда до -78 °C, тръбата се отваря и се добавят KCN (0.65 г, 10 ммола, 1.0 еквивалент) и NH4CI (0.27 г, 5 ммола, 0.5 еквивалента), тръбата се херметизира отново и се нагрява 4 часа при 60 °C. Реакционната смес се филтрува и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез пламъчна хроматография,използвайки 2% МеОН в CH2CI2 до получаване на желания продукт (0.11 г, 6 %) във вид на кафяво масло; MS, m/z 188=М+1.
(b) [1-(1-Бензил-3-циано-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина
Съединението в заглавието се получава от З-амино-1-бензил-З-цианоазетидин и П-(4-морфолинкарбонил)-!_-циклО£ексилов аланин като се прилага процедурата, описана в Пример 1, етап (d) до добиване на желания продукт във вид на бяло твърдо вещество; MS, m/z 454= М+1.
ПРИМЕР 71 айййй
Η
236 [ НЗ-Циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на
-ν'.
Бензилов естер на 3-{3-циклохексил-2-{(морфолин-4-карбонил)-амино]пропиониламино}-пиролидин-1-карбоксиловата киселина (0.1 г, 0.20 ммола, 1.0 еквивалент) се разтваря в 15 мл абсолютен Е1ОН. Добавя се 10% Pd върху активен въглен и сместа се разбърква под 1 атмосфера Н2 докато изчезне изходния материал, доказано чрезТЪС (5% МеОН в СН2С12). Суровата смес се филтрува през инфузорна пръст и филтратът се концентрира. Суровият материал се пречиства чрез HPLC с обратима фаза до получаване на два диастереомера; MS, m/z378=M+1.
ПРИМЕР 72 {1 -[ З-Циано-1 -(2-метил-2тфенил:пропил).-:Пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амидъа_морфоли1+4=карбоксиловатакиселина
237
Редукционното аминиране [1-(3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбрксиловата киселина с 2,2диметил-2-фенил-ацеталдехид и Na(OAc)3BH в THF осигурява желания продукт; MS, 510=М 4-1.
Като се следва горната процедура се синтезират следните съединения:
{1 -[ З-Циано-1 -(индан-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 508=М4-1;
{1-{3-Циано-1-(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; MS, m/z 488=Μ+1;
ПРИМЕР 72
2-{[Ацетиламино-(4-метокси-фенил)-метил]-амино}-Ь1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (Метод Е).
(а) (М-(4-метокси-тиобензоил)-ацетамид.
Разтвор на ацетилхлорид (4.69 г, 59.8 ммола) в ацетон се поставя на капки в разтвор на 4-метокситиобензамид (5.0 г, 29.9 ммола) и пиридин (4.76 г, :fO
238
60.1 ммола) в ацетон(30 мл). Реакционната смес се кипи 30 минути на обратен хладник, след което се излива върху ледена вода. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се суши под вакуум праз нощта до осигуряване на светложълто-оранжево твърдо вещество (4.52 г, 72%). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2.56 (s, ЗН), 3.87 (s, ЗН), 6.89 (dd, J=6.9, 2.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J=6.9, 2.0 Hz, 2H).
(b) 2-{[Ацетиламино-(4-метокси-фенил)-метил]-амино}-М-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид.
Към разтвор на М-(4-метокси-тиобензоил)ацетамид (420 мг, 2.01 ммола), бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-Н-(4-циано-1-метил-пиперидин-4ил)-3-циклохексил-пропионамид (730 мг, 2.00 ммола) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (1.05 мл, 6.02 ммола) в дихлорметан (8 мл) се добавя 2-χλορο-Νметилпиридинов йодид (660 мг, 2.01 ммола). Тази смес се разбърква 2 часа при стайна температура,след което се разрежда с дихлорметан (100 мл) и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (2 х 150 мл). Органичните екстракти се събират и се сушат над MgSO4* и се концентрират. Полученият остатък се хроматографира на пламъчен хрог^тограф върху 100 г силикагел, първоначално с елюент EtOAc, а след това - с дихлорметан/метанол 9:1 до добив на желания продукт във вид на сивобелезникаво твърдо вещество (377 мг, 40%). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.90 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 4H), 1.35-1.65 (m, 8H), 1.72 (s, 3H), 1.85-2.20 (m, 6H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.78 (S, 3H),
4.2О-4.З5 (m, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.33 (d, 3=8^4 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H). MS, m/z 468=M +1.
ПРИМЕР 73
239
2-[(Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3никлохексил-пропионамид.
(a) Приготвя се тиобензоилов ацетамид съгласно процедурата от Пример 1, етап а, започвайки с тиобензамид.
(b) Съединението в заглавието се получава като се започне с тиобензоилов ацетамид и бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-М-(4-циано-1-метил-пиперидин4-ил)-3-циклохексил-пропионамид съгласно процедурата от Пример 72, етап b. MS, m/z438=M+1.
ПРИМЕР 74
2-{[Ацетиламино-(4-флуоро-фенил)-метил]-амино}-М-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил_-пропионамид.
240 (а) Приготвя се М-(4-флуоро-тиобензоил)ацетамид съгласно процедурата от Пример 72, етап а, започвайки с 4-флуоротиобензамид.
(Ь) Съединението в заглавието се получава като се започне с М-(4-флуоротиобензоил)ацетамид и бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-М-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид съгласно процедурата от Пример 72, етап b. MS, m/z456=M+1.
ПРИМЕР 75
2-[(АцетиламинОгфенил-метил)тамино]-ЩЗ-Циано-1-(1-етил-пропил) пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-пропионамид.
(а) Съединението в заглавието се получава като се започне с тиобензоилов ацетамид и бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-И-(4-циано-1-метил-пиперидин4-ил)-3-циклохексил-пропионамид съгласно процедурата от Пример 72, етап Ь, с тази разлика, че съединението се пречиства чрез HPLC с колона 20 х 250 мм С18 обратима фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z480=M+1.
ПРИМЕР 76
241
Етилов естер на {[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина (Метод Е) (a) Етилов естер на (морфолин-4-карботиоил)-карбаминовата киселина
Към разтвор на етилов изотиоцианатоформиат (10.0 мл, 84.8 ммола (в тетрахидрофуран (200 мл)) се добавя морфолин (7.5 мл, 86.0 ммола). Реакционната смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура, след което се концентрира и се суши под вакуум до получавано на желания продукт във вид на бяло твърдо вещество (16.5 г, 83%). Материалът се използва без пречистване. *Н NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.28 (t, J=7.1 Hz, 3H), 3.61-3.97 (m, 8H), 4.16 (q, 7.1 Hz, 2H), 7.44 (brs, 1H)X (b) Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина
Към разтвор на етилов естер на М-(морфолин-4-карботиоил)карбаминовата киселина (450 мг, 2.06 ммола),'бис-хидрохлоридна сол на 2амино-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (745 мг, 2.04 ммола) и Ν,Ν-диизопропил-етиламин (1.10 мл, 6.3 ммола) в дихлорметан (8 мл) се добавя 2-хлоро-М-метилпиридинов йодид (660 мг, 2.01 ммола). Тази смес се разбърква 2.5 часа при стайна температура, след което
242 се усвоява в 10% разтвор на лимонена киселина (100 мл) и се промива с EtOAc. Водната фаза се алкализира с наситен разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с EtOAc. Органичните екстракти се сушат над MgSO4 и се концентрират до получаване на желания продукт във вид на бяло твърдо вещество(250 мг, 26%). Този материал се пречиства чрез HPLC с колона 20 х 250 мм С18 обратима фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z477=M+1.
ПРИМЕР 77
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино!-морфолин-4-ил-метил}-карбаминовата киселина
Съединението в заглавието се получава като се започне с етилов естер на М-(морфолин-4-карботиоил)-карбаминовата киселина и бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексилпропионамид с тази разлика, че съединението се пречиства най-напред на хроматограф върху силикагел като се използва за елюент метиленхлорид:метанол в съотношение 9:1 дреди пречистването чрез HPLC с обратима фаза. MS, m/z505=M+1.
ПРИМЕР 78
MMI
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино] -морфолин-4-ил-метил}-карбаминовата киселина
Съединението в заглавието се получава като се започне с етилов естер на М-(морфолин-4-карботиоил)-карбаминовата киселина и бисхидрохлоридната сол (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)амид на 2-амино-4,4диметил-пентано-вата киселина по процедурата от Пример 76. MS, m/z 460=М + 1.
ПРИМЕР 79
Етилов естер на ({1-[3-циано-Г(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етиламино}-морфолин:4-ил-метилен)-карбаминовата киселина
Съединението в заглавието се получава като се започне с етилов естер на !М-(морфолин-4-карботиоил)-кар*бамйновата киселина и бис-хидрохлоридна
244 сол на 2-амино-Н-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил· пропионамид по процедурата от Пример 76. MS, m/z 519=М+1.
ПРИМЕР 80
N- (4-Циано-1 -метил-пиперидищ4гИл).-3-циклохексил-2-{ (етилкарбамоилиминофенил-метил)-амино]-пропионамид.(МетодЛ· (а) Метилов естер на бензимидиновата киселина
Хидрохлорид на метилов естер на бензимидиновата киселина (5 г, 29.1 ммола) се разпределя между наситен разтвор на натриев карбонат (200мл) и диетилов етер (100 мл). Органичният слой се суши (MgSO4) и се концентрира до получаване на желания продукт във вид на безцветна течност (3.20 г, 81%). Този материал се използва по-нататък без пречистване. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3.93 (s, ЗН), 7.39-7.46 (m, ЗН), 7.75 (d, J=1.1 Hz, 2H)X (b) 1 -Етил-3-(метокси-фенил-метилен)-карбамид.
Чиста смес от метилов естер на бензимидиновата киселина (750 мг,
5.56 ммола) и етилов изоцианат (808 мг, 11,3 ммола) се разбърква 24 часа при 50°С. Излишният изоцианат се отстранява под вакуум до получаване на желания продукт във вид на безцветно гъсто масло (1.09 г, 95%). Този мама
245
материал се използва по-нататък без пречистване. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1.07 (t, J=7.3 Hz, ЗН), 3.25 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.97 (br s, 1H), 7.267.40 (m, 2H), 7.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.69-7.71 (m, 2H). MS, m/z 207=M+1.
(c) И-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{(стилкарбамоилимино-фенил-метил)-амино]пропионамид
Разтвор на 1-етил-3-(метокси-фенил-метилен)-карбамид, (350 мг, 1.70 ммола), бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-Н-(4-циано-1-метил-пиперидин-4ил)-3-циклохексил-пропионамид (512 мг, 1.40 ммола) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (350 мг, 2.73 ммола) в безводен метанол (5.0 мл) се разбърква 60 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентира и полученият остатък се хроматографира на пламъчен хроматограф над 50 g силикагел, използвайки дихлорметан до 5% метанол в дихлорметан като елюент. Това осигурява получаване на желания продукт във вид на светло жълто твърдо вещество (280 мг, 43%). Този материал се пречиства чрез HPLC на колона 20 х 250 мм с С18 обратима фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z467=M + 1.
ПРИМЕР 81
N.
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1.1-диоксо-1 Н-1 λβбензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид (Метод G)
ΜΗ
246
Приготвя се суспензия на 3-хлоро-бензо[с1]изотиазол-1,1-диоксид (300 мг, 1.49 ммола) и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-М-(4-циано-1 -метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексилпропионамид (500 мг, 1.37 ммола) в 5.5 мл ацетонитрил. Добавя се триетиламин (575 мкл, 4.10 ммола) и реакционната смес се разбърква 1 ден при стайна температура. Суспензията се филтрува до отстраняване на триетиламиновия хидрохлорид и филтратът се концентрира. Полученият остатък се обработва на пламъчен хроматограф над 50 г силикагел с елюент дихлорметан/метанол (9:1) до осигуряване на желания продукт във вид на светложълто твърдо вещество (310 мг, 49%). Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.25-0.45 (m, 1 Η), 0.65-0.85 (m, 2Η), 0.95-1.10 (m, 2Н), 1.30-1.60 (m, 7Н), 1.75-1.85 (m, 2Н), 1.85-2.2 (m, 2H), 2.31 (s, ЗН), 2.35-2.50 (m, ЗН), 2.65-
2.80 (m,2H), 4.60-4 70 (m, 1 Η), 7.35-7.50 (m, 2Η), 7.58 (t, J=7.3 Hz, 1 Η), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H). 7.81 (brs, 1H), 8.91 (br s, 1H). MS, m/z458=M+1.
ПРИМЕР 82
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидйНт4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1Х6бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид
Съединението в заглавието се получава като се започне с 3-хлоробензо[Ь]изотиазол 1,1-диоксид и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-И-(4циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексилпропионамид като се следва процедурата от Пример 81, с тази разлика, че по-нататък съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с C1fl реверсивна
247.
фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 486=Μ4·1.
ПРИМЕР 83
5.
(4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид.на2-(1,1-диоксо-1 Н-1 λβбензо{ d] изотиазол-З-иламиноН ,4-диметил-лентановата киселина
Съединението в заглавието се получава като се започне с 3-хлоробензо[0]изотиазол1,1-диоксид и (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)амид бисхидрохлоридна сол на 2-амино-4,4-диметил-пентановата киселина като сс следва процедурата от Пример 81, с тази разлика, че по-нататък съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z460=M+1.
ПРИМЕР 84
н N.
248
N-[ З-Циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидии-3-ил] -3-циклохексил-2-(1,1 -диоксо-1 Н1 λβ-6θΗ3θ[ б]изотиазол-3-иламино)-пропионамид
Съединението в заглавието се получава като се започне с 3-хлоробензо[с!]изотиазол 1,1-диоксид и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-И-{3циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-пропионамид като се следва процедурата от Пример 81, с тази разлика, че по-нататък съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z500=M+1.
ПРИМЕР 85
М-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-^иклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1Хвбензо[ d] изотиазол-3-иламино).-пропионамид
Съединението в заглавието се получава като се започне с 3-хлоробензо[б]изотиазол1,1-диоксид и бис-хидрохлоридната сол 2-амино-1М-(3ццано-1 -циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-цикло)<ексил-пропионамид като се следва процедурата от Пример 81, с тази разлика, че по-нататък съединението се пречиства чрез HPLC като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 512= М+1.
249
ПРИМЕР 86
М-(4-Циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохекси/\-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол-1иламино)-пропионамид
Съединението в заглавието се получава като се започне с 3-имино-2,3дихидро-изоиндол-1-он и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-М-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид като се следва процедурата от Пример 81, с тази разлика, че се провежда кипене на обратен хладник с разтворител THF и по-нататък съединението се пречиства чрез HPLC, като се използва колона 20 х 250 мм с С18 реверсивна фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетонитрил. MS, m/z 422.5=М+1.
ПРИМЕР 87
414-Диметил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндод-1-иламино)-пентаноикацид-(4-циано-1пропил-пиперидин-4-ил)-амид
Съединението в заглавието се получава от 3-имино-2,3-дихидроизоиндол-1-он й (4-циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)амид бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-4,4-диметил-пентановата киселина по процедурата от Пример
86. MS, m/z 424.5= М+1.
250
ПРИМЕР 88
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дифдуоро-3-оксо-ЗНизоиндол-1-иламино)-пропионамид.
(a) Метилов естер на 2-хлоро-4,5-дифлуоробензоената киселина
2-Хлоро-4,5-дифлуоробензоена киселина (1.93 г, 10 ммола) се разтваря в 20 мл ацетон. Добавя се цезиев карбонат (5.29 г, 15 ммола), последвано от йодметан (1.0 г, 15 ммола). Реакционната смес се кипи 1 час на обратен хладник, след което се охлажда до стайна температура. Получената суспензия се разрежда с 40 мл етилов етер. Твърдата фаза се отстранява чрез филтруване и се промива с етилов етер, филтратът се изпарява под вакуум до получаване на съединението в заглавието като количествен добив на бистро масло.
(b) Метилов естер на 2-циано-4,5-дифлуорбензоената киселина
Горното масло (2.06 г, 10 ммола) се разтваря в 10 мл N-метилов пиролидинон. Добавя се меден (I) цианид (1.70 г, 20 ммола). Тази смес се нагрява 1 час при 195 °C под азот. Този разтвор се охлажда до стайна температурен се разрежда със 100 мл вода. Полученото твърдо вещество се
251 обединява чрез филтруване. Същото се суспендира в силно разбъркван разтвор на калиев цианид (0.5 г) в 30 мл вода в продължение на 1 час. Добавя се EtOAc (30 мл). Сместа се филтрува през инфузорна пръст и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с EtOAc (2 х 20 мл). Събраните органични екстракти се промиват със солена луга и се сушат над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се подлага на кристализация от етилов етер до получаване на съединението в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (1.26 г, 64%).
(с) 5,6-Дифлуоро-2,3-дихидро-3-имино-1 Л£изоиндол-1 -он
Твърдото вещество, получено в горния етап (0.493 г, 2.5 ммола), се разтваря в 20 мл МеОН. Този разтвор се насища с амоняк при 0 °C, след което се разбърква в тръба под налягане 3 дни при стайна температура. Отделената утайка се обединява чрез филтруване и се промива с етилов етер до получаване на съединението в заглавието във вид на жълто твърдо вещество (0.363 г, 80%).
Съединениет в заглавието се получава от 5,6-Дифлуоро-2,3-дихидро-3имино-1Н-изоиндол-1-он и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-И-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид съгласно процедурата от Пример 86. MS, m/z 458.3 = М+1.
ПРИМЕР 89
О
252
М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо-2Нбензо[е][ 1,3]оксазин-4-иламино)-пропйонамид.
Съединението в заглавието се получава като се започне от 4-хлоробензо[е][1,3]оксазин-2-он (получен от бензо[е][1,3]оксазин-2,4-дион и РС15 при кипене на обратен хладник с толуол) и бис-хидрохлоридна сол на 2-амино-И(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид съгласно процедурата от Пример 81. MS, m/z 438=М+1.
ПРИМЕР 90
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-2-(4-циано-пиримидин-2-иламино)-32-Хлоро-4-пиримидинкарбонитрил (0.3 ммола, Daves, G. D. Jr., O'Brien, D. E., Cheng, C. C. J. Het. Chem., 1964, 1, 130) и 2-амино-1Ч-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (0.7 ммола) се разтварят в ацетонитрил (10 мл), съдържащ Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.6 ммола). Разтворът се кипи внимателно 17 часа на обратен хладник. Летливите вещества се изпаряват и остатъкът се подлага на хроматографиране. (силикагел, елюент = EtOAc, след което МеОН). Метаноловата фракция се концентрира до безцветно твърдо вещество, което се хроматографира (10% МеОН/EtOAc) до получаване на съединението в заглавието във вид на
253 безцветно твърдо вещество (52%). Материалът се прекристализира от дихлорметан/петролев етер.
ПРИМЕР 91
Н-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-2-(4-трифлуорометил-пиримидин-2иламино)-3-циклохексил-пропионамид
Съединението в заглавието се получава от 2-хлоро-4’Трифлуорометил • ,4 пиримидин и 2-амино-АА(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексилпропионамид съгласно процедурата от Пример 90. MS, m/z 439.5 = М+1.
ПРИМЕР 92
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4гИл)тЗ-циклохексил-2-[М-циано-морфолин-4карбоксимидоил)-амино)-пропионамид (Метод Н).
(а) 2-(М-Циано-иминометилен-амино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-
3-циклохексил-пропионамид.
254
Приготвя се разтвор от дифенилцианокарбоимидат (455 мг, 1.91 ммола) и бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохоксил-пропионамид (680 мг, 1.86 ммола) и Ν,Ν-диизопропилетиламин (482 мг, 3.73 ммола) в 5.0 мл изопропанол, който се разбърква през нощта при стайна температура. Реакционната смес се филтрува до осигуряване на желания продукт карбодиимид във вид на бяло прахообразно вещество (140 мг, 22%). Материалът се използва без по-нататъшно пречистване. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.80-1.00 (m, 2H), 1.05-1.20 (m, 1 Η), 1.20-1.40 (2H), 1.50-1.85 (m, 8Н), 2.32 (s, ЗН), 2.40-2.50 (m, 2Н), 2.55-2.70 (m, 4Н). 4.10-4.20 (m, 1Н), 8.77 (br s, 1H). MS, m/z343=M+1. * (b) 2-(!М-Циано-бензимидоил-амино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид
Суспензия на 2-(М-циано-иминометилен-амино)-М-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид Ц-120 мг, 0.35 ммола) в тетрахидрофуран (1 мл) се обработва с морфолин (4 мл, 45.9 ммола). Реакционната смес се разбърква 3 дни при стайна температура, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се пречиства чрез HPLC, като се използва колона 20 х 250 мм с С18 обратима фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до 90% ацетонитрил във вода. MS, m/z430=M+1.
ПРИМЕР 93
О
255
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[(диетилкарбамоилимино)-морфолин-4-ил-метил]-амин0}-пропионамид (Метод Н) (a) Ν,Ν-Диетилкарбамоилов тиоцианат
Суспензия на натриев тиоцианат (3.30 г, 40.7 ммола) в безводен ацетонитрил (25 мл) се обработва при 80 °C, на капки, с разтвор на N.Nдиетилкарбамоилов хлорид (5 г, 36.9 ммола) в безводен ацетонитрил (15 мл). Реакционната смес се разбърква 50 минути при 80 °C, охлажда се до стайна температура, след което се филтрува през фрита от фино стъкло. Полученият филтрат се използва във вид на 0.9 М разтвор на Ν,Ν-диетилкарбамоилов тиоцианат в ацетонитрил.
(b) М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-диетиламинокарбонил-тиоуреидо)-пропионамид
Разтвор на бис-хидрохлоридната сол на 2-амино-М-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид (560 мг, 1.53 ммола) и триетиламин (500 мл, 3.59 ммола) в ацетонитрил (4 мл) се обработва с разтвор на Ν,Ν-диетилкарбамоилов тиоцианат в ацетонитрил (3 мл, 2.7 ммола). Реакционната смес се разбърква през нощта при стайна температура и се концентрира на ротационен изпарител. Полученият остатък се хроматографира (с елюент етилов ацетат : хексани 1:1, след което с етилов ацетат и накрая с метаногметиленхлорид 1:9) до осигуряване на желания продукт във вид на светложълто твърдо вещество (340 мг, 49%). MS, m/z 451.3=М+1.
Съединението в заглавието се получава чрез обработване на разтвор от получения тиокарбамид (340 мг, 0.75 ммола) и триетиламин (230 мкл, 1.65
256 ммола) в безводен ацетонитрил (4 мл) с меркури(П) хлорид (225 мг, 0.83 ммола) и морфолин (200 мкл, 2.23 ммола). Реакционната смес се разбърква 4 часа при стайна температура, след което се филтрува през филтър с отвори 0.45 мкм. Полученият филтрат се филтрува през колона със силикагел (елюент 5% метанол/метиленхлорид) и полученият суров продукт се пречиства понататък чрез HPLC, като се използва колона 20 х 250 мм С1в обратима фаза по метода с 20% ацетонитрил във вода до ацетониТрил. MS, m/z 504.6 = М + 1.
Следващите примери се получават чрез Метода Н и същия подход:
ПРИМЕР 94
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-пиролидин-1-ил-метил}-карбаминовата киселина.
MS, m/z 461 = М+1.
ПРИМЕР 95
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-пиперидин-1-ил-метил}-карбаминовата киселина.
MS, m/z 477 = М+1.
ПРИМЕР 96
Етилов естер на (азепан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)2-циклохексил-етиламино]-метилен}-карбаминовата киселина. MS, m/z 430 = М + 1.
ПРИМЕР 97
257
Етилов естер на (азокан-1-ил-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамои/ч)2-циклохексил-етиламино]-метилен}-карбаминовата киселина. MS, m/z 504 = М I 1.
! ПРИМЕР 98
5'
Етилов естер на 1-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-етоксикарбонилимино-метил}-пиперидин-4ί *,?
j карбоксиловата киселина. MS, m/z 548 = М+1.
!
| ПРИМЕР 99
I Етилов естер на 1-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2i циклохексил-етиламино]-етоксикарбонилимино-метил}-пиперидин-3!
карбоксиловата киселина. MS, m/z 548 =. М+1.
ПРИМЕР 100
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2I циклохексил-етиламино]-(4-пиролидин-1-ил-пиперидин-1-ил)-метилен]j карбаминовата киселина. MS, m/z 545 = М+1.
ПРИМЕР 101
Етилов естер на {[1,4‘]Бипиперидинил-Г-ил-{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-метилен}-карбаминовата киселина. MS, m/z 559= М+1.
j ПРИМЕР 102 .1 ί ·; ·
258
Етилов естер на [[1 -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(4-фенил-пиперазин-1-ил)-метилен]- карбаминовата киселина. MS, m/z 553 = М+1.
ПРИМЕР 103
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(4-етил-пиперазин-Ол)-метилен]- карбаминовата киселина. MS, m/z 505 = М+1.
ПРИМЕР 104 * ?
Етилов естер на {(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-метилен}-пиперидин-3карбаминовата киселина. MS, m/z 519 = М+1.
ПРИМЕР 105
Етилов естер на 4-{[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-етоксикарбонилимино-метил}-пиперазин-1карбоксиловата киселина. MS, m/z 549 = М+1.
ПРИМЕР 106
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(3.3,5-триметил-6-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)метилен]- карбаминовата киселина. MS, m/z 544 = М+1.
По методите, описани по-горе, могат да бъдат получени също така следните съединения:
259 (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)'амид на 2-{ (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)«амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пектановата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин-
4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{(етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{(карбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-[ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина Етилов естер на {[1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2Цетилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2[ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино] -4,4-диметилпентановата киселина (3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (3-Циано-1-циклохексил-пиролидйн-3-йл)-амид на 2-{ (етилкарбамоилимино260 морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-амйд на 2-{ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина Етилов естер на {[1-(3-циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина Етилов естер на ({1-{3-циано-1-(4-метид-циклохексил)-пиролидин-3илкарбамоил]-3,3-диметил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)карбаминовата киселина [3-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина [ З-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{(карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина [3-Циано-1-(4-метил-цйклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина [ З-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2[ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина [ З-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина [ З-Циано-1 -(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина
Етилов естер на ({ ЦЗ-циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-
3,3-диметил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина Етилов естер на ({1-{3-циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3илкарбамоил]-3,3-диметил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)- '•«О
261 карбаминовата киселина [ З-Циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2 [(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина ;i [3-Циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на2[ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметилпентановата киселина [3-Циано-Ь(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2[ (кар5амоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (I -Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина j (1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина
I Етилов естер на {[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-3,3-диметилбутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина ί
I _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________'............................................................... . ........................................
| (I -Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентанова киселина i ' ___________________________________________________________________________________________ · ___________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ | (З-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-мотил)-амино]-4,4-диметил-пентанова киселина Етилов естер на {[ 1 -(З-циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил)-3,3-диметил; бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина ί (З-Циано-ί-фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-[ (етилкарбамоилиминоί j морфолин-4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентанова киселина j (З-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолинj 4-ил-метил)-амино]-4,4-диметил-пентанова киселина
I ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________,________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ .____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ | М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2ί | [(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
262
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]- пропионамид (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]- М-(4-циано- 1-пропилпиперидин-4-ид)-3-циклохексил-пропионамид
......... .................................. ............. ......
М-(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-&циклохексил-24 (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]- пропионамйй
2-[ (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино)- И-(4-циано- 1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид
М-(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-24 (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метид)-амино]- пропионамид
Етилов естер на {[ I-(З-циано-1-циклохексилмбтил-пиролидин-3илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино1-морфолин-4-ил-метилен}карбаминовата киселина
М-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метид)-амино]-пропионамид
1Ч-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфодин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]- ЩЗ-циано-1циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-пропионамид
М-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2[(метансудфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
М-(3-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид 2-[ (Карбамоилимино-морф0лин-4-ил-метил)-амино]- Ь1-(3-циано-1циклохексил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексид-пропионамид
Етилов естер на {[1-(З-циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-морфодин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина
Етилов естер на ({143-циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3263 илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен}карбаминовата киселина
N-[ З-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-З-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил;метил)-амино]-пропионамид
2-[(Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-М-(3-циано-1-(4-метилциклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид
М-[3-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
N-[ З-Циано-1-(I-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
2-{ (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-м®тил)-амино]-М-(3-циано-1-(1-етилпропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-п0бпионамид
М-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2· [(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
Етилов естер на ({I -{З-циано-1 -(1 Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен)карбаминовата киселина *
N-[ З-Циано-1 -(Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
М-{3-Циано-1-(Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
2-[ (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-М-(3-циано-1-(1Н-индол-3илметил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид
М-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-2-{(карбамоилимино-1\лорфолин-4-илметил)-амино]-3-циклрхексил-пропионамид
N-( ί-Бензил-З-циано-пиролидин-З-ил)- 2-{ (етилкарбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-пропионамид
Етилов естер на {[1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)- 226!
циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина
М-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил- 2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
ЬЦЗ-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
Етилов естер на {[ 1-(3-циано-1-фенетиЛ-пиролидин-3-илкарбамоил)- 2циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина М-(3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
2-[ (Карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-Н-(3-циано-1-фенетилпиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил бутиламино]-морфолин*4-ил-метилен}-карбаминовата киселина ' ?· (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (етилкарбамоилимино морфолин-4-ил-метил)-амино]^4-метил-пентановата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина {4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на2^(карбамоилимино-морфолин4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
Етилов естер на {[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина
Етилов естер на {[1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3265 илкарбамоил)-3-метил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина (З-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-йл)-амид на 2-{ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1 -циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
Етилов естер на {[ 1-(3-циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3метил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метил(|ф-карбаминовата киселина Етилов естер на ({1 -[З-циано-1 -(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3илкарбамоил]-3-метил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина [ З-Циано-1 -(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2[(етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил|-амино]-4-метил-пентановата киселина [ З-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина [3-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина [3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
266 [З-Циано- 1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (карбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина [ З-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-{ (етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина Етилов естер на ({1-{3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3метил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина Етилов естер на ({1-[3-циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3илкарбамоил]-3-метил-бутиламино}-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина [З-Циано- 1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (етилкарбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина [З-Циано- 1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[(метансулфонилимино-морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина [3-Циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (карбамоилимино-морфолин-4-ил-метил)-аминр]-4-метил-пентановата киселина (1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил[-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина ((-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил[-амид на 2-{ (етилкарбамоилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентдновата киселина (1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил[-амид на 2-[ (карбамоилимино-морфолин-4ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил]-амид на 2-[ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина '(З-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-ил]-амид на2-[ (метансулфонилиминоморфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
Етилов естер на {[1-(3-циано-1-фенетил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина (3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (етилкарбамоилимино267 морфолин-4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (карбамоилимино-морфолин4-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-фенил-метилен}-карбаминовата киселина (4-Циано-1-пропил)-пиперидин-4-ил)-амид на 2*{ (етидкарбамоилимино-фенилметил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано- 1-пропил)-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилимино-фенилметил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-пропил)-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ (карбамоилимино-фенилметил)-амино]-4,4-диметил-пентановата киселина
Етилов естер на {[ 1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутиламино]-пиперазин-1-ил-метилен}-карбаминовата киселина (З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-[ (етилкарбамоилимино-пиперазин-1-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-{ (метансулфонилимино-пиперазин-1-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-Ьциклохексилметил-пиролидин-З-ил)-амид на 2-{ (карбамоилиминопиперазин-1-ил-метил)-амино]-4-метил-пентановата киселина
Етилов естер на ({1-[3-циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3илкарбамоил]-2-циклохексил-етиламино}-пиридин-4-ил-метилен)карбаминовата киселина
ЩЗ-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(етилкарбамоилимино-пиридин-4-ил-адетйХ)-амино]-пропионамид 2-[(Карбамоилимино-пириди,н-4-ил-метил)-амино]-ЩЗ-циано-1-(4-метилциклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-пропионамид
М-{3-1_1иано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2[(метансулфонилимино-пиридин-4-ил-метил)-амино]-пропионамид
268
М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-[(етилкарбамоилиминопиразин-2-ил-метил)-амино]-пропионамид
2-[ (Карбамоилимино-пиразин-2-ил-метил)-амино]- М-(4-циано- 1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид
М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-[(метансулфонилиминопиразин-2-ил-метил)-амино]-пропионамид
Етилов естер на {[ 1 -(4-циано- 1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-пиразин-2-ил-метиден)-карбаминовата киселина Бензилов естер на {[1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-карбамоилимино-метил}-карбаминовата киселина
Бензилов естер на {[1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-етилкарбамоилимино-метил}-карбаминовата киселина Бензилов естер на {[1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-метансулфонилимино-метил}-карбаминовата киселина (4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 Хс-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1-диоксо-1Н-1Асбензо[0] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина [3-Циано-1-(4-метилциклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-(1,1-диоксо-1 Н1λβ-6θΗ3θ[ύ] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина [3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-(1,1-диоксо-1Н-1Хсбензо[б] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина [ З-Циано-1 -(1 Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил] -амид на 2-(1,1 -диоксо-1Н1 Хв-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина
.................................. ' . I ........... ............... ............
(З-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил)-амид На 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 Хс-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина (1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 Хс-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина * у
269
J________________” ,4_____________________
М-(3-Циано- 1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,Iдиоксо-1 Н-1 Хй-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид М43-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2-(1, tдиоксо-1 Н-1 Хй-бензо{ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид
N-[ З-Циано-1-(1 Н-индол-З-ил-метил) -пиролидин-3-ил]-3-циклохексил-2-(1,1диоксо-1Н-1Хй-бензо[0]изотиазол-3-иламино)-пропионамид М-(3-Циано-1-фенетил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1 Н-1 λ°бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид М-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1Хс6aH3o[d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2- (1,1 -диоксо-1 Н-1 Лс-бензо( d] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(1,1-диоксо-1 Н-1 Лс-6ензо[0] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина (3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 к°бензо[б] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1-диоксо-1Н-1Хс6eH30[d] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина [3-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-(1,1-диоксо-1Н1XR-6eH3o[d] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина [ З-Циано-1 -(1 -етил-пропил)-пиролидин-3-ил] -амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 λ°6eH3o[d] изотиазол-3-иламино)-4-метйл-пентановата киселина [3-Циано-1-(1Н-индол-3-илметил)-пиролидин-3-ил]-амид на 2-(1,1-диоксо-1 Н1X6-6eH3o[d] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 Хс-бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина (1-Бензил-3-циано-1-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(1,1 -диоксо-1 Н-1 Хй-бензо[ d] .„О
270 изотиазол-3-иламино)-4-метил-пентановата киселина
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол1 -иламино)-пропионамид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4-метил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол-1иламино)-пентановата киселина
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3,4-дихидро-1Нпирано[4,3-с] пиридин-5-иламино)-пропионамид (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(3,4-дихидро-1Н-пирано[4,3с]пиридин-5-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(3,4-дихидро-1Н-пирано[4|3с] пиридин-5-иламино)-4-метил-пентановата киселина
М-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2(изохинолин-1-иламино)-пропионамид (З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидиИ*3-ил)-амид на 2-(изохинолин-1 иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина (З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(изохинолин-1иламино)-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1 -циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(имидазо[ 1,5а]пиридин-3иламино)-4-метил-пентановата киселина (З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-ил)-амид на 2-(имидазо[ 1,5а]пиридин-3иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина
М-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2(имидазо[ 1,5а] пиридин-3-иламино)-пропионамид
Щ З-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(8оксо-8,9-дихидро-7Н-пурин-6-иламино)-пропионамид [3-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 4-метил-2-(8оксо-8,9-дихидро-7Н-пурин-6-иламино)-пентановата киселина [ З-Циано-1-(4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-ил]-амид на 4,4-диметил-2-(8271 оксо-8,9-дихидро-7Н-пурин-6-иламино)-пентановата киселина
Амид на 2-{1-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3,3диметил-бутиламино}-пиримидин-4-карбоксиловата киселина
Амид на 2-{1{3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-3-метилбутиламино}-пиримидин-4-карбоксиловата киселина
Амид на 2-{1-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино}-пиримидин-4-карбоксиловата киселина (З-Циано- 1-циклопентилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 4-метил-2-(2-оксо-1,2дихидро-хиназолин-4-иламино)-понтановата киселина
М-(3-Циано-1-циклопентилметил-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо1,2-дихидро-хиназолин-4-иламино)-пропионамид (3-Циано-1-циклопентилметил-пиролидин-3-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(2оксо-1,2-дихидро-хиназолин-4-иламино)-пентановата киселина
М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(4-оксо-3,4-дихидрофталазин-1-иламино)-пропионамид (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4-метил-2-(4-оксо-3,4-дихидрофталазин-1-иламино)-пентановата киселина (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(4-оксо-3,4дихидро-фталазин-1 -иламино>-пентановата киселина (4-Циано- 1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(1Н-индазол-3-иламино)-4метил-пентановата киселина . (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(1Н-индазол-3-иламино)-4,4диметил-пентановата киселина
М-[4-Циано-1-(2-хидрокси-етил)-пиперидин-4-ил]-3-ииклохексил-2-(1Ниндазол-3-иламино)-пропионамид (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-амид на 4-метил-2-(2-оксо-2Нбензо[е][ 1,3]оксазин-4-иламино)-пентановата киселина (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н272 бензо[ θ][ 1,3]оксазин-4-иламино)-пентановата киселина
Ν-[ 4-Циано-1 -(2-хидрокси-етил)-пиперидин-4-ил] -3-циклохексил-2-(2-оксо-2Нбензо[ е][ 1 ,Зоксазин-4-иламино)-пропионамид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(6-хидрокси-1,1-диоксо-1 Н-1ХСбензо[с1] изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина [-1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]морфолин-4-ил-метиленамид на морфолин-4-карбоксиловата киселина [ -1 -(4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино|морфолин-4-ил-метиленамид на -4-метил-пиперазин-1-карбоксиловата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-{[ морфолин-4-ил(2-морфолин-4-ил-етилкарбамоилимино)-метил]-амино}-пентановата киселина
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[М-(5-метил-оксазол-2ил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пропионамид
М-(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[ N-( I -метил-1Нимидазол-2-ил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пропионамид
М-(4-Циано-1 -метил-пйперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[ 1М-(2-метил-2Н[112,4]триазол-3-ил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пропионамид
Етилов естер на [[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]хепт-5-ил)-метилен] о карбаминовата киселина л!
Етилов естер на [[1 -(4-циано-кметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(2-метоксиметил-морфолин-4-ил)-метилен]карбаминовата киселина
Етилов естер на Ц1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2” ft циклохексил-етиламино]-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-метилен]карбаминовата киселина
273
Ь1-(4-Циано-1-метил-пилеридин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[М-(4-метокси-фенил)морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пропионамид 4-({М-[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-морфолин-4-карбоксимидоил}-амино)-бензамид
Амид на 2-({Щ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]—морфолин-4-карбоксимидоил}-амино)-оксазол-5-карбоксиловата киселина
Амид на 2-({N-[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-морфолин-4-карбоксимидоил}-амино)-оксазол-4-карбоксиловата киселина
Амид на 2-({ N-[ 1 -(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-морфолин-4-карбоксимидоил}-амино)-пиридин-2-карбоксиловата киселина
Амид на 2-({N-[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-морфолин-4-карбоксимидоил}-амино)-ЗН-имидазол-4-карбоксиловата киселина
2-[(М-Бензоксазол-2-ил-морфолин-4-карбоксимидоил)-амино}-М-(4-циано-1метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид [Ч-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{(М-триазол-2-илморфолин-4-карбоксимидоил)-амино]-пропионамид
1Ч-(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[ М-(5-фенил-триазол-2ил)-морфолин-4-карбоксимидоил}-амино}“Пропионамид
2-{[ (|\1-(-Карбамоилметил-оксазол-2-ил)-М9^фолин-4-карбоксимидоил]амино}-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропионамид М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-{[М-(2-метил-оксазол-5ил)-морфолин-4-карбоксимидоил]-амино}-пропионамид |\|-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6-дихидро-8Нммидазо[ 5,1 -с][ 1,4] -оксазин-3-иламино)-проп$онамид
27»
Н-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(5,6,818а-тетрахидро1Н-имидазо[5Лс][1,4]-оксазик-3-иламино)-пропионамид
Етилов естер на [[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-(2-метилкарбамоил-морфолин-4-ил)-метилен]карбаминовата киселина __________________________________—
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-{3-(1метилкарбамоил-2-фенил-етилкарбамоил)-морфолин-4-ил]-метилен}карбаминовата киселина
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1Н-индол-2-ил-амин)пропионамид
Етилов естер на ([1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2нафталин-2-ил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен)-карбаминовата киселина
Етилов естер на ([ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)-2-(6диметиламинометил,нафталин-2-ил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен)карбаминовата киселина
2-(Бензоксазол-2-иламино)-1М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(бензоксазол-2-иламино)-4,4диметил-пентановата киселина
2-(Бензотриазол-2-иламино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4 ил) 3циклохексил-пропионамид (4-Циано-Ьпропил-пиперидин-4-ил)-амид на2-(бензотриазол-2-иламино)-4,4диметил-пентановата киселина
2-(1Н-Бензоимидазол-2-иламино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амидна 2-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-
4,4-димотил-понтанозата киселина
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(6275 '·* метансулфониламино-2Н-индазол-3-иламино)-пропионамид (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(6-метансулфониламино-2Ниндазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина 2-(Бензо[а]изоксазол-3-иламино)-ЬЦ4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид (4-Циано- 1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(бензо[с1]изоксазол-3иламино)-4,4-диметил-капроновата киселина
2-(Бензо[с1]изотриазол-3-иламино)-М-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3циклохексил-пропионамид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(бензо[с1]изотриазол-3иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина
М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(7метансулфониламино-имидазо(1,5-с1)пиридин-3-иламино)-пропионамид (4-Циано- 1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-(7-метансулфониламиноимидазо[ 1,5-а]пиридин-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 2-{ 1-(2-карбамоил-етил) ΙΗимидазол-2-иламино]-4,4-диметил-пентановата киселина (4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-уреидо-пиридин-2иламино)-пропионамид (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(3-уреидо-пиридин2-иламино)-пентановата киселина
2-[1-(2-Карбамоил-етил)-1Н-имидазол-2-иламино)-М-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклохексил-пропи6намид (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(4трифлуорометил-пиримидин-2-иламино)-пентановата киселина Етилов естер на {[1-(1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етилимино]-морфолин-4-ил-метил}-метил-карбаминовата киселина
276
Бензилов естер на {[ 1-(4-циано-1-изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3метил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина Циклопентилов естер на {[ 1-(4-циано-1-етил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3* if диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилей}-карбаминовата киселина 2-Метокси-етилов естер на {[1-(4-циано-1-фенетил-пиперидин-4илкарбамоил)-3,3-диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метилен}карбаминовата киселина
Етилов естер на {[1-(4-циано-1-циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-фенил-метилен}-карбаминовата киселина
МЕТОДИ ЗА ТЕРАПЕВТИЧНО ПРИЛОЖЕНИЕ
Съединенията от изобретението са полезни при инхибиране активността на катепсините S, К, F, L и В. С осъществяване на това действие, тези съединения са полезни за блокирането на болестни състояния, провокирани от посредничеството на тези цистеинови протеази.
Съединенията от това изобретение ефективно блокират разграждането на инвариантната верига до CLIP чрез катепсин S, като по този начин инхибират антигенното проявяване и антигенно-специфичните имунни реакции. Управлението на антигенно-специфичните имунни реакции е атрактивно средство за лечение на автоимунни заболявания и други нежелани косвени имунни реакции в Т-клетката. По този начин се осигуряват методи за лечение на такива състояния чрез използване на съединенията от това изобретение. Тези състояния обхващат автоимунни заболявания и други заболявания, водещи до неправилни антигенно-специфични имунни реакции, включващи, без това да служи за ограничение, ревматоиден артрит, постоянен лупус еритематодес, болест на Ctohn, язвени колити, мултиплетна
277 склероза, синдром на Guillain-Barre, псорйазис, болест на Grave, тежка миастения, склеродерма, гломерулонефрит, атопичен дерматит, инсулинозависими захарни диабети и астма. Съединенията от изобретението могат, също така, да бъдат използвани за лечение на други разстройства, асоцииращи се с екстрацелуларни протеолизи като болест на Alzheimer и атеросклероза. Съединенията от изобретениетЪ могат, също така, да бъдат използвани за лечение на други разстройства, асоцииращи се с неправилни автоимунни реакции, Т-клетъчно косвени имунни реакции или екстрацелуларни протеолизи с посредничеството на катепсин S, несвързани с изброените по-горе или дискутирани в предшестващото състояние на техниката. Следователно изобретението осигурява методи за лечение на автоимунно заболяване, като на пациент, нуждаещ се от такова лечение, се прилага фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно изобретението.
Съединенията от изобретението инхибират също така катепсин К. Осъществявайки това, те могат да блокират нежеланото разграждане на костния колаген и други матрични протеази. По този начин се осигурява метод за лечение на заболявания, при които имат роля такива процеси, като например остеопороза. Инхибирането на катепсините F, L и В е също в обхвата на изобретението поради подобието на активните зони в цистеиновите протеази, както е описано по-горе.
Съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани за терапевтична употреба по конвенционален начин и в конвенционално дозиране. Начините на приложение включват, без това да служи за ограничение, интравенозно, интрамускулно, субкутанно, интрасиновиално, чрез инфузия, сублингвално, трансдермално, орално, локално или чрез
N
278 инхалация. За предпочитане са оралните и интравенозни начини за приложение.
Съединенията от изобретението, ^яогат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с полезни добавки, повишаващи стабилността на инхибиторите, улесненото прилагане на фармацевтичните състави, съдържащи ги в някои изпълнения, осигуряват нарастване на разтварянето или дисперсията, усилват инхибиторната активност, осигуряват подпомагаща терапия и ако е желателно/,включване на други активни съставки. Благоприятно е като комбинирана терапия, да се използват малки дози от общоприети терапевтични средства, с което се избягват възможна токсицитоза и вредни странични ефекти, протичащи когато такива вещества се използват като самостоятелна терапия. Съединенията от изобретението могат да бъдат смесвани с общоприетите терапевтични средства или други полезни добавки в единични фармацевтични форми за приложение. Благоприятно е съединенията да бъдат прилагани общо в единична дозировъчна форма. В някои изпълнения фармацевтичните състави, включващи такива комбинации от съединения, съдържат поне около 15%, за предпочитане поне около 20%, от съединение от изобретението (w/w) или от комбинация от тях. Алтернативно, съединенията могат да бъдат прилагани разделени (на серия или паралелно). Разделеното дозирано изисква гъвкавост в режима на дозиране.
Както се отбелязва по-горе, дозировъчните форми на съединенията от изобретението включват фармацевтично приемливи носители и полезни добавки, известни на специалистите във фармацевтичната практика. Тези носители и полезни добавки включват, например, йонообменни вещества, алуминиев окис, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини, масла, вода, соли или електролити и вещества на целулозна основа. Предпочитани
I
279 дозировъчни форми включват таблета, капсула, течност, разтвор, суспензия, емулсия, сироп, възстановим прах, гранула, супозитория и трансдермална лепенка. Методите за получаване на такива дозировъчни форми са познати (виж например, Н. С. Ansel и N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Sistems, 5-th ed., Lea and Febiger (1990)). Нивата на дозиране и изискванията са добре познати във фармацевтичната техника и могат да бъдат избирани от опитния специалист, с приемливи методи и подходящи за отделния пациент техники. В някои изпъдилия дозировъчните нива варират от около 10-1000 мг/доза за пациент с тегло 70 кг. Независимо, че една доза дневно може да бъде достатъчна, могат да бъдат давани до 5 дози дневно. За орални дози могат да бъдат давани при необходимост до 2000 мг дневно. По преценка на опитния специалист могат да бъдат предписвани по-ниски или повисоки дози в зависимост от специфичните фактори. Например, специфичната дозировка и режимите на лечение зависят от фактори като общото здравословно състояние на пациента, сериозността и развитието на заболяването или предразположението, в допълнение на тях, както и решението на лекуващия лекар.
ИЗПИТВАНЕ НА БИОЛОГИЧНИТЕ СВОЙСТВА
Проявяване и пречистване на рекомбиниран човешки катепсин S
Клониране на човешки катепсин S:
U937 RNA се подлага на реверсивна транкриптазно-полимеразна верижна реакция с инициатор А (5* cacaatgaaacggctggtttg 3‘) и инициатор В (5* ctagatttctgggtagaggg 3*) , предназначени за специфично проявяване на катепсина S cDNA. Полученият 900 bp DNA фрагмент се подклонира в pGEMT(Promega) и се поддържа до потвърждаване на неговата идентичност. Тази
280 конструкция co използва всички следващи манипулации. Тази процедура е типична за клониране на познати гени и се доказват в тяхната област.
Човешки Pre-Pro-Cat S се изолира от pGem-T вектор (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, Wl 53711) чрез усвояване със Sacll ензимно ограничаване, последвано от обработка с полимеразата Т4 DNA до създаване на рязко оформен край и повторно усвояване със Sall ензимно ограничаване. Провежда се подклониране в донорен пласмид pFastBac 1 (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), който се ограничава c BamHl ензимно ограничаване и Създаване на рязко оформен край, след което се отделя чрез Sall ензимно ограничаване. Лигатурната смес се използва за трансформиране в DH5a способни клетки (GibroBRL) и се пренася върху LB блюда, съдържащи 100 мкг/мл ампицилин. Колониите от култури растат през нощта в среда, съдържаща 50 мкг/мл ампицилин, пласмидите DNA се изолират и се укрепват стабилно на подложка чрез ограничително ензимно усвояване. Рекомбинантният pFastBac донорен плазмид се трансформира в DHIOBac способни клетки (GibroBRL). Дългите бели колонии се изтеглят от LB блюда, съдържащи 50 мкг/мл канамицин, *7 мкг/мл гентамицин, 10 мкг/мл тетрациклин, 100 мкг/мл Blao-gal и 40 мкг/мл IPTG. Изолира се DNA и се използва за трансефектиране с Sf9 инсектицидни клетки, като се използва реагента CellFECTIN (GibcoBRL). Клетките в повърхностния слой се събират след 72 часа. Вирусният повърхностен слой се прекарва двукратно и наличието на Cat S се потвърждава чрез PCR на повърхностния слой.
SF9 клетките се инфектират с рекрмВинанта бакуловирус при МО I до 5 в продължение на 48-72 часа. Клетъчното^тяло се подлага на лизис и се инкубира 2 часа в буфер при pH 4.5 и 37 °C до активиране на Cat S от проформа до активна развита форма (Bromme, D & McGrath, М., Protein Science,
281
1996, 5:789-791). Присъствието на Cat S се регистрира чрез SDS-PAGE и Western blot, като се използва заешки противо-човешки npoCat S.
Инхибиране на катепсин S
Човешки рекомбинант катепсин S, проявен в бакуловируса, се използва при крайна концентрация 10 нМ в буфер. Буферът се състои от 50 мМ Na ацетат, pH 6.5, 2.5 мМ EDTA и 2.5 мМ ТСЕР. Ензимът се инкубира със съединение или DMSO за 10 минути при 37 °C. Основата 7-амино-4метилкумарин и СВг-1.-валил-1.-валил-1_-аргининамид (обичайно синтезиран чрез Molecular Probes) се разреждат с 20 мкМ във вода (крайна концентрация 5 мкМ), добавят се към пробата и се инкубират допълнително 10 минути при 37 °C. Активността на съединението се измерва чрез отслабването на флуоросценцията, сравнено с DMSO контрола, което се отчита при изходни 360 нм и емисия 460 нм.
Примерите, представени по-горе, се оценяват за инхибиране на катепсин S по горния опит. Всички показват 10«, стойности на 100 микромола или по-ниски.
Инхибиране на катепсини К, Г, L и В:
Инхибирането на тези ензими чрез специфични съединения от изобретението може да бъде определено без много експерименти чрез използване на възприети в техниката методи, като по-долу в настоящето всеки от тях е даден реферативно:
Опитите с катепсините В и L мога^да бъдат намерени в следните публикации:
282
1. Methods in Enzymology, том. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteie Peptidases, Alan J. Barrett, ред.
a
Опитът c катепсин K може да бъде намерен в следните публикации:
2. Bromme, D., Okamoto, К., Wang, В. В., и Biroc, S. (1996) J. Biol. Chem. 271,2126-2132.
Опитите с катепсин F могат да бъдат намерени в следните публикации:
3. Wang, В., Shi, G. Р., Yao, Р. М., Li, Z., Chapman, Η. А., и Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273,32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A. M., Paz, А., и Lopez-Otin, C (1999)
J. Biol. Chem. 273,13800-13809.
Предпочитаните съединения, оценявани за инхибиране на катепсините
K, F, L и В по горните опити, е желателно да притежават Ι0Μ стойности от 100 микромола или по-ниски.

Claims (46)

  1. 283
    ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    където:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, ацетидинил, тетрахидропиранил, хексахидропиридазинил, тетрахидрофу ранил, пиперазинил,
    ИЛ О А Я1 Λ II П <4М »4 ГЧ ГЧГХ ГМ/ПП A I Д А 4 О Т» ДП О1Л1Ю1ИЛ* 4 4 η I ЛЛМ/ΛΙ Д ΓΊ 4 О С Т1 4П Π I 40 ΠΜΙ tOIHAA /4CUViKirij ДУТЛ<1М^М-'Ч^Г\МС*О<//ММЛ, t }i_~ I ridoviocirirw»- » , l-*ДГ(Ч/П.иг«м, ,£-} W « У1СДД»ПгЯо»МГ1С1Г»Г1М-
    1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид или имидазолидинил-2,4-дион, всеки от които може по избор да бъде заместен с един или повече П5;
    Y е 0 или S;
    R, е С1-5 алкил, С1-5 алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-5алкилсулфонилС1-5алкил, С3-7циклоалкилсулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил. бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил или амино; където П, е по избор заместен от един или повече Ra;
    28!
    Ra е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил. пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил», пиперазинил, индолинил», фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бе нзофу ранил, бензотиенил, бензимидазолчил», бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинол»инил»,
    ИЗОХИНОЛ»ИНИЛ», хиназолинил, хиноксалинил, С1 -5 алкокси, СГ5алканоил. СГбалканоил»окси, арил»окси, бензил»окси, С1-5ал»коксикарбонил», ари/\оксикарбонил», ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-8алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфол»инил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил», тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиенил», бензимидазол»ил, бензтиазолил», фуранил, триазолил, индолил,
    ХИНОЛИНИЛ», и зох и нол и н ил,' х и на зол и н ил ил и х и но ксал и нил, или Р»а е 01 _5 алканоиламино, ароил»амино, 01-5 алкилтио, арилтио, където серният атом може да бъде окисл»ен до сул»фоксид ил»и сул»фон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да оъде заместен ог алкил, арил», (1ирол»идинил, ниперидини/\, морфолинил, тиоморфилинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирол»ил, оксазолил», тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил», изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, С1 -5алкоксикарбониламино, арилоксикарбонил-амино, С1-5алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкил»аминосул\фонил, арил»аминосулфонил, амино където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил,
    285 тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил. бензимидазолил, бензтиазолил, хино/\инил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил,
    С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси оксо карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
    Rp е водород или 01-3 алкил;
    η 1 ‘3 е водород, С1-5 алкил, С2-5алкилен, СЗ-7 цик/чоалкил, арилС1-Залкил или арил, при което R3 е по избор заместен от един и/\и повече Пс;
    циклоалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил,
    ИпДОЛ И Н И/*I, /¼¼ /ГЧ/Ч I ·« 4 * Ц/у рапт.
    тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, , имидазолил, триазолил, пиразолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С15алканоил, арои/\, 01-5 алкоксикарбони/х, ари/чоксикарбони/v, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно и/\и ди-заместен от 01-5 аг^кил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил,
    286 триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, И/\И хиноксалинил, С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5алки/\карбамоилокси, ари/чкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -балкиламиносулфонил, ариламиносулфони/ч, амино където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилалкил, С1-5 алкокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
    R4 е водород или С1-3 алкил;
    287
    R5 е C1-5 алкидна верига по избор прекъсната от един или два 0 или S, фенил, нафтил, арилСЧ-Залкил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, бензимидазолил или хинолинил, или Rs е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5 алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или ди-заместен от алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиридинилкарбонил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил или арилсулфонил, или Rs е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R„;
    ’· jf а
    Re е С1-5 алкил, СЗ-бциклоалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хинооксалинил, С1-5алкокси, арилокси, ароил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил,
    288 пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил, пиролил или пиридинил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, бензилокси, арилС1-Залкоксикарбонил, амидино или гванидино;
    X е О или S и фармацевтично приемливи производни от него.
  2. 2. Съединение съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че :
    Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил или тетерахидротиопиранил като всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
    YeO;
    R, е С1-3 алкил, С1-3 алкокси, СЗ-7 цик/тоалки/ч, фенил, бензи/ч, нафтил, тетрахидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, изоксазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил или амино; където R1 е по избор заместен от един или повече Ra;
    Rae С1-Залкил, фенил, нафтил, пиперидинил, индолинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, бензимидазолил, С1-Залкокси, С1-3 алканоил, фенокси, нафтилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил или пиридинил, или Ra е С1-5 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алкилсулфонил, фенилсулфонил, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде
    289 независимо заместен от алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил или пиридинил, С1-Залкоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, С1-5алкилсулфониламино,фенилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С15алкил, фенил, пиперидинил, ^орфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, халоген, хидрокси^оксо, карбокси, нитро или циано, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е халоген, хидрокси, бензоилокси, оксо или циано;
    R2 е водород;
    ’ а
    R3 е С1-5 алкил или С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил или бензил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Γζ;
    Rc е С1-4 алкил, С5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, С1-4алкокси, фенокси, бензоил, бензилокси, индолинил, имидазолил, С1-Залкилтио, 01Залкилсулфонил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитро или циано, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, фенил, бензил, бензилокси, С1-Залкокси, халоген, хидрокси, циано или нитро;
    R4 е водород;
    R5 е С1-4 алкилна верига по избор прекъсната от един О или S, фенил, фенилС1-2алкил, фуранил, пиримидинил, тиенил, С1-Залканоил, бензоил, 014алкоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, фенил, пиперидинил,
    290 морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил или пиридинил, С1-Залкилтио, фенилтио, С1-5алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, С1-5алкиламино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от нафтилсулфонил или пиридинилкарбонил, халоген, хидрокси, карбокси, оксо, или циано, Г?5 по-нататък може по избор да бъде заместен от Re;
    Ro е С1-3 алкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтилметил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хийолинил, изохинолинил, С1-4алкокси, бензоил, амино, където азотният атоМ може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, фенил, пиперидинил, морфолинил, фуранил, тиенил или пиридинил, халоген, хидрокси, оксо или циано и
    X е О.
    * # *
  3. 3. Съединението съгласно Претенция 2, характеризиращо се с това, че:
    R1 е метил, етил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиразинил, фуранил, тиенил, бензил, бензофуранил, циклохексил, хинолинил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е С1-3 алкил, фенил, пиперидинил, тиенил, С1-Залкокси, фенокси, С13 алканоил, С1-3 алкоксикарбонил, бензилокси, С1-3 алканоиламино, тиофенил, бензимидазолил, С1-3 алкилтио или хлоро, Ra може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е бромо, хлоро, флуоро, йодо, хидрокси, оксо или циано;
    291
    R3 е метил, етил, п-пропи/Ч, п-бутил, изобутил, пропенил, бутених», изобутенил, СЗ-7 циклоалкил или бензил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, изобутил, трет-бутил, метокси, етокси, метилтио, етилтио, циклохексил, фенил, нафтил, имидазолил, индолинил, циклохексил, бромо, хлоро, флуоро, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, нитро, бензоил, бензилокси, Nбензилимидазолил или циано, Rc може да бъде по избор заместен от един или повече Rd;
    изопропокси, п-бутокси, изобутокси, трет-бутоксикарбонил, бромо, хлоро, флуоро, йодо,Хидрокси, оксо или циано.
  4. 4. Съединението съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил или пиролидинил;
    морфолинил, пиразинил, пиридинил, фуранил, хлорофенил, тиенил или тиенилметил;
    MMWIW
    292
    R3 е n-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклохексилметил, р-метоксибензил иди 2-нафтилметил; и където конфигурацията на стереоцентьра, дефиниран чрез R2 и R3, когато те са различни и въглеродът,към който те са прикрепени, е дефинирана като L; и
    Rs е метил, пропил, изопропил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, Ν,Ν-диметиламиноацетил или пиримидинил;
  5. 5. Съединение съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидин-4-ил или пиролидинил;
    R, е морфолинил или N-ацетиламинофенил;*
    •..
    R3 е 2,2-диметилпропил или циклохексилметил; и
    R5 е метил, пропил, изопропил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, Ν,Ν-диметиламиноацетил или пиримидинил.
    * t4
  6. 6. Съединение с формула (II) съгласно претенция 1, характеризиращо се с това че:
    293
    Hst е азепанил, пипиридинил, пиролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетерахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил,
    1,4-диоксоканил, диоксоканил,
    1,5-диоксоканил,
    1,3-диазепанил,
    1,3-оксазоканил,
    1,41,5-оксазоканил.
    1,4-диоксепанил, тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1оксазоканил, диоксепанил,
    1,3-оксазопанил,
    1.4- диазепанил,
    1.4- оксазспанил,
    Ч • l'-’
    1.2диоксид, 1,2 тиазепанил-1,1 -диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1 -диоксид, тетрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазонил, пиперазонил, 1,4,5,6-тетрахидропиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидро-тиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1 -диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1 -диоксид, изотиазолидинил-1,1 -диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дитианил, декахидро-хинолинил, декахидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, индолинил, октахидрохинолизинил, дихидроиндолизинил, октахидро-индолизинил, октахидроиндолил, декахидрохиназолинил, декахидрохиноксалинил, 1,2,3,4тетрахидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрахидрохиноксалинил;
    Мостово свързан 06-010 бицикло, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени от хетероатом, избран от Ν, О или S;
    всеки един бидейки по избор заместен от един или повече Rg;
    Y е С(О), C(S) или S(O)2;
    Rf е връзка, водород, С1-10алкил, С1-10-алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, СЗ-8 циклоалкилокси, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С1291
    1ОалкилсулфонилС1 -1 Оалкил, СЗ-8циклоалкилсулфонилС1 -1 Оалкил, арилсулфонилС1-1 Оалкил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, хидрокси или амино; при което R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Па е връзка, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10 алкокси, С1-10алканоил, С1-10алканоилокси* арилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С110алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, \бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
    295 или Ra е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил или
    Ra е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -1 Оалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфо/^инил, тиоморфолинил, пиперазинил индолинил, фуранил, тиенил,
    ГЧ I Λ Л 14* t IК! \и/\, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазоли/ч, хинолинил, изохинолинил, хиназо/чинил или хиноксалинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    при условието, че R, и Ra не могат едновременно да бъдат връзка;
    Rb е С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига,по избор на части и?чи изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени чрез Ο, N, S(0), S(0)2 или S и където указаната верига е по избор
    296 независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или Rb е СЗ-бциклоалкил, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, моно-С1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R2 е водород или С1-3 алкил;
    R3 е връзка, водород, СМОалкил, С2-10алкилен, СЗ-бциклоалкил, арилС1балкил или арил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е СМОалкил, СЗ-бциклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, декахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дихидробензофуранил, октохидробензофу ранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрахидрохинолинил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, СМОалкокси, арилокси, С1Юалканоил, ароил, С1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1297
    Юалканоилокси, а роило кси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-1 Оалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолини/ч, изохинолини/\, хиназо/\инил, или хиноксалинил, и/\И Rc е С1-10алкоксикарбониламино, ари/\оксикарбони?\амино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -1 Оалкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
    298 или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-5алкил, С1-5 ‘ алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
    R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват нсароматсн 5-7 членен циклоалкил или хетероцикъл;
    R4 е водород, хидрокси или С1-3 алкил;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-10алкил, С1-10алкоксиС1-1 Оалкил, С1-10 алкиламиноС1-1 Оалкил, С1-10алкилтиоС1-10алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, СЗ-7 циклоалкилсулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, хетероцикъл, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пуразинил, пуридизинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, С1Юалканоил, ароил, С1-10алканоилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където
    299 азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или П5 е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или Rs е С1-10алкоксикарбониламино, ари/хоксикарбониламино, 01-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С110 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    300
    Re е 01-10 алкил, С1-10аАкоксиС1-10алкил, С1-10алкиламиноС1-10алкил, С1-10алкилтиоС1-10алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазоли/v, хино/кинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алканоил, ароил, С1-Юалканои/Чокси, арилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, арои/чокси, карбамои/Ч, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10 закил, арил,
    Π. Л Λ * I 4 Π I I I <14*
    HpW/WfMVtnrlA,
    I-U4 ГЧ ОИЧ Д ΠΙ4Ι 1<4 *
    I 1У1! |срн,цнпт, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил. индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазоли/\, хино/чинил, изохино?\ини/4, хиназолил или хиноксалинил;
    или Re е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде замес-тен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолини/v или хиноксалинил;
    30!
    или Re е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1Юалкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолил или хиноксалинил; ή или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино; Re може по избор да бъде заместен от един или повече Rt;
    R( е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, толилсулфонил, С1-5 алкокси, ' арил, арилокси, бензилокси. халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    X е 0 или S и фармацевтично приемливи производни от него.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 6, характеризиращо се с това, че
    Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротио-пиранил, азетидинил, азепанил, оксетанил, тетрахидрофуранил, оксепанил, хсксахидропиримидинил, хсксахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, октахидро-индолизинил, октахидро-хинолизинил, докахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, дихидро-оксазолил, 1,2тиазинанил-1,1 -диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1 -диоксид, изотиазолидинил302
    1,1-диоксид или имидазолидинил, пиразолидинил или мостово свързан бицикло, избран от аза-бицикло[3.2.1]октан, аза-бицикло[ 2.2.1] хептан, азабицикло] 2.2.2] октан, аза-бицикло[3.2.2]нонан, аза-бицикло[2.1.1]хексан1 азабицикло[3.1.1]хептан, аза-бицикло{3.3,2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]хептан, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече П6;
    Y е С(О) или S(O)2
    R, е връзка, водород, С1-7 алкил, С1-7 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-7алкилсулфонилС1-7 алкил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-7алкил, арилсулфонилС1-7алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-7алкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-7алкокси, С17 алканоил, С1-7алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил,
    303 бензофуранил, бензотиенил, бензимидазо/»ил, бензтиазоли/Ч, хинолинил», изохинолинил,хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7 алканоиламино, ароиламино, С1-7 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, независимо да бъде заместен уреидо, където всеки азотен атом може от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, пиперидинил, морфолинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индол»ил», бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил», бензтиазолил, хинол»инил», имидазолил, триазолил, тетразолил, и ЗОХ И НОЛ И Н ИЛ, X И НЗЗОЛ» И НИЛ»
    И/v и хиноксалинил, или Ra е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониг»амино, гч 7 kj i-f алкилкарбамоилокси, ари/\карбамоил»окси, G1 -7 ал»кил»сул»фони/\амипо, арилсулфониламино, С1 -7а,чкил»аминосулфонил, арил»аминосул»фонил», амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, изохинолинил, хиназолинил или пиразинил, индолил», бензофуранил, бензотиенил», бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, хиноксалинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 цик/»оа/»киА, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    304
    R2 е водород или метил или етил;
    R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5алкилен, СЗ-7 циклоалкил, арилС1Залкил или арил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[ 2.2.1] хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0] хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил
    С1-5 алкокси арилокси балканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил,
    305 пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-4алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
    R4 е водород или метил;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-8алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил, С18алкиламиноС1-8алкил, С1-8алкилтиоС1-8алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-8алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инданил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротио306 пиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-7алканоил, ароил, С17алканоилокси, бензилокси, С1-7алкоксикарбонил, арилС1-4 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или е С1-7алканоиламино, ароиламино, С1-7алкилтио, където серният атом може да бъде окис/чен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където , серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или R5 е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С17алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или П5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, С1-7алкиламинС1-7алкил, С1-7 алкилтиоС1-7алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-7алкокси, С3-7циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил; фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от 01-балкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил,
    308 тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-5алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-5алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, С1-Залкокси, циклопропил, циклохексил, фенил, нафтил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    и
    ХеО.
  8. 8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил,
    309 октахидро-индолизинил, октахидрохинолизинил или аза-бицикло[3.2.1]октанил, всеки пръстен бидейки евентуално заместен от един или повече R5;
    R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, С1-ЗалкилсулфонилС1-Залкил, СЗ-6 циклоалкилсулфонилС1-Залкил, арилсулфонилС1-Залкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил или амино; където R1 е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, Cl-Залкокси, С1-Залканоил, Cl-Залканои/Хокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, или бензтиазолил, или Ra е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил,
    310 или Ra е С1-ЗаАкоксикарбониламино, арилоксикарбониг^амино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, арил, С1-Залкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R2 е водород или метил;
    R3 е връзка, водород, С1-5алкил, С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил или арилС1-2 алкил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-4алкил, С5-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, _бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, j пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, i изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-Залканоил, бензоил, С1-Залкоксикарбонил, ί
    311 феноксикарбонил, С1-3 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил или арил, или Rc е С1-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1 -Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил или арил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd θ С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, бензи/ч, С1-Залкокси, фенокси, фенилС1-Залкокси, бензоил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
    R4 е водород;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-6алкил, С1-6алкоксиС1-балкил, С1-6 алкиламиноС1-6алкил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-6алкокси, фенокси, нафтилокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил,
    312 тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, и бензоксазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в този параграф на настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-4алканоилокси, бензилокси, С1-4алкоксикарбонил, арилС1 -2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-4алканоиламино, ароиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от 01-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил; пиримидинил, пиразинил, индоли/v, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-4алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-4алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е С1-4алкил, С1-4алкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил,
    313 тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алканоил, ароил, С1-4алканоилокси, фенокси, нафнилокси, бензилокси, С1-4 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-4алканоиламино, бензоиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазоли/л, или Re е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1 -4алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-4алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил,
    311 или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, метокси, циклопропил, фенил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
  9. 9. Съединението съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил като всеки пръстен евентуално е заместен от един или повече R5;
    Rf е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино; където Rf е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-3 алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил,
    315 или Ra е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Задкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-3 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е О-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R2 е водород;
    R3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензи/к или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е 01-Залкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло] 4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил,
    316 тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С1-2 алканоил, бензоил, С1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносу/1фонил, фениламиносу/<фони/», амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може понататьк по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, С1317
    Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно и#\и ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазоли/х, или R5 е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Rs може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е С1-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-Залканоил, ароил, С1-Залканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно
    318 или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или
    Re е С1-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазоли/ι или бензтиазолил, или Re е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1 -Зсулфониламино, фенилсулфониламино, С1 -Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил,'' пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf; и
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
  10. 10. Съединението съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил или тетрахидропиранил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R5;
    YeC(O);
    319
    R, е връзка, метил, етил, i-пррпил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоиламино, фенилкарбамоиламино, метилсуниламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Rae флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    aacSaaaam»
    320
    R3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, C5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, С5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2,2.1]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4 тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил,
    321 циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или П5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридини/х, пиримидинил, ''бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5e флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е С1-Залкил, С1-2алкокси, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил,
    322 пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 а/\ки/\карбамои/\окси, фениг»карбамоилокси, С1-2алкилРу/*»фониг»амино, фенилсулфониламино, С1 -2алкиламиносулфонил, С1 -2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    и
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
  11. 11. Съединения съгласно претенция 10, характеризиращо се с това, че:
    323
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-
    3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече Rs;
    R, е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропил, ΐ-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]
    324 хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил,
    1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, и/\и R5 еацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    325
    Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метилоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където всеки азотен атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf и
    Rt е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
  12. 12. Съединението съгласно претенция 11, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
    R, е i-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4326 хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил,. пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
    R3 е етил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
    Rs е връзка, карбонил, метил, етил, η-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, ίбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rg;
    Ro е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси, бензилокси, ·, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, фенил или бензил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
  13. 13? Съединението съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че:
    327
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил или азетидин-3-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече 1%;
    R, е фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4-(метансулфониламино)-фенил,3феноксифенил, 4-хлорофенил, 4-флуорофенил, тиенилметил, морфолинил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 5-хлоротиснил, пиридин-4-ил или пиразинил;
    R3 е п-бутил, i-бутил, 2,2-диметилпропил, циклохексилметил, пропенйл, iбутенил, 4-метоксибензил, 4-хлоробензил, 3,4-дихлоробензил, З-.хлоробензил,
    2,4-дихлоробензил, 4-метилбензил, З-метилбензил или нафт-2-илметил;
    където конфигурацията при стереоцетъра, определен от R2 и R3, когато те са различни и въглеродът, към който са прикрепени, се дефинира като L;
    и
    R5 е връзка, метил, етил, п-пропил, n-бутил, п-пентил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, нафтилметил, инданилмотил, пиридинилмотил, индолилмстил, тиенилметил, 5метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилеулфониламино, фенилеулфониламино, метиламино, диметиламино, метилциклохексил, метилбензил, метоксибензил, феноксибензил, бензилоксибензил, Щ(4-метилфенил)-сулфонил]индолилметил, флуоробензил, дифлуоробензил, хлоробензил, Ν,Νдиметиламиноацетил, трифлуороетилбензил, флуоро, оксо или карбокси.
  14. 14. Съединението съгласно претенция 8, характеризиращо се с това, че:
    328
    Het е пиперидинил, пиролидин, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропцранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен по избор бидейки заместен с един или повече R5
    R! е връзка, 01-4 алкил, С1-4 алкокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече
    Ra е метил, етил, пропил, i-пропил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, фенокси, ' нафтилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксйкарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, етилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфонил329 амино, нафтилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, нафтиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, етил, циклопропил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R2 е водород или метил,
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо,
    330 където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил или фенил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или циано;
    П2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор могат да образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрахидротиофенил;
    R4 е водород,
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, нафтилокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в настоящия параграф, ацетил, бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен
    331 атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или фенил, или П5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е метил, етил, метокси, етокси, циклопропил, циклофенил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метокси, етокси, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метоксикарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    332
    R( е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
  15. 15. Съединението съгласно претенция 14, характеризиращо се с това, че:
    П, е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, метокси, етокси, бензилокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, ими/Сайолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил,. хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ro е метил, циклопропил, фенил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, метилсулфониламино, метиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, или Rc е флуоро или оксо;
    333
    R2 и R3 заедно c въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил или пиперидинил,
    R5 е метил, етил, η-пропил, n-бутил, п-пбнтил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, 1-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, З-метилбензил, 4метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-дицртилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-мето.ксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3·
    ...о феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензйлоксибензил, 3-бензилоксибензил,
    4-бензилоксибензил, 2-флуоробензил, З-флуоробензил, 4-флуоробензил, 2,6дифлуоробензил, 2,5-дифлуоробензил, 2,3-дифлуоробензил, 2,4- дифлуоробензил, 3,4-дифлуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 2,4,6трифлуоробензил, 2-трифлуорометилбензил, З-трифлуорометилбензил, 4* <4трифлуорометилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилмстил, тиснилмстил, 5-мстилтиснилмстил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, tбутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилеулфониламино, фенилеулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси.
  16. 16. Съединението съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че:
    R( е метокси, бензилокси, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил,
    331 пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е метил, фенил, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил или бензил, къдетр R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, циклохексил, * циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламино, метилтио, метилсулфониламино или флуоро;
    R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, ^циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил или тетрахидрофу ранил;
    R5 е метил, етил, п-пропил, n-бутил, фенетил, фенпропил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4флуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 4-трифлуорометилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, фенилсулфониламино или флуоро.
    335
  17. 17. Съединението съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиролидинил, пиперидинил или тетрахидропиранил,
    R, е бензилокси, фенокси, нафтилокси, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламино;
    R3 е п-пропил, i-бутил, пропенил, i-бутенил или 2,2-диметилпропил;
    R2 и R3 заедно с въглерода, към който са/йрикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил или циклохептил;
    R5 е метил, етил, η-пропил, фенетил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклохексил, циклохексилметил, бензил, 4-флуоробензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил, *.*
  18. 18. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
    [ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    4-Ацетиламино-Л/-[1-(4-циано-1-метил-пипериДин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
    4-Ацетиламино-Л/{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил-3,3диметил-бутил]-бензамид;
    [ 1 -(4-Циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    336 [1-(1 -Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(4-Циано-1-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид хидрохлорид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-Циано-1-(1-метил-етил)-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-Циано-1-фенетил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(3-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1 -(4-Циано-1- пропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-Циано-1-изопропил -пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] ...-О амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(|-фенетил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(1-п-Пропил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(1-Бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    4-Ацетиламино-ЛА[Н1-бензил-4-циано-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
    4-Ацетиламино-ЛА{1-(4-циано-1-изопропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
    [1-(1-бензил-3-циано-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]- амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    ЛА[ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]бензамид;
    337
    4-(Ацетиламино-метил)-ЛА{ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етил]-бензамид;
    М-[1-(4-Циано-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]изоникотинамид;
    [1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(4-циано- 1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на 5хлоро-тиофен-2-карбоксиловата киселина;
    4-Хлоро-ЛА{1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-бензамид;
    N-{ 1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-3фенокси-бензамид;
    ЛА[ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил-етил]изоникотинамид;
    ,1 [1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
    {1-[3-Циано-1-(циклохексил-метид)-пиролйдин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловатакиселина;
    [1-(З-Циано-1-бензил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    ЛА[1'(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]бензамид;
    [1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамОил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
    {I -{З-Циано-1 -(1 -метил-етил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2-циклохексил-етил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    ЛА{ 1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид;
    338 /V-{ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -4метансулфониламино-бензамид;
    N-[ I -(4-циано-1 -метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил] бензамид;
    ЛА[1-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-2флуоро-бензамид;
    ЛНН4-Циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-4метансулфониламино-бензамид;
    [I-(З-Циано-1-циклохексил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(З-Циано-1-етил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ I-(З-Циано- !-метил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {I -[ З-Циано-1 -(З-метил-бензил)-пиролидин-З-илкарбамоил] -2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {1 -[ З-Циано-1 -(2-метил-пент-2-енил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {1-[3-Циано-1-(1^-индол-3-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловатОиселина;
    [1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на пиролидин-1-карбоксиловата киселина;
    [ I -(З-Циано-1 -циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    *______________________________________________________________________________________________________ ________________ yf ______________________________________ ____________________________ [I-(З-Циано-1-изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(3-Циано-1-изопропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    339 [1 -(З-Циано-1 -изобутил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {!-[ З-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2-циклохексилетил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {1-[3-Циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил}амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 -(З-Циано-1 -фенетил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 -(З-Циано-1 -циклопропилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(3-Циано-1-метил-пиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(1-Бензил-3-циано-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(3-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(3-Циано-1-пропил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {1 ·{ З-Циано-1 -(гранс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(3-Циано-1-изобутил-пиперидин-3-илкар^амоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(3-Циано-1-циклопентил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(3-Циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексил-етил]-амид на морфолин-4-карбоксйлозата киселина; *
    340 {1 -{ З-Циано-1 -(трамс-4-метил-циклохексил)-пиролидин-3-илкарбамоил] -3,3диметил-бутил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлоро-фенил) етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    {Ц З-Циано-1-(5-метил-тиофен-2-илметил)-пиролидин-3-илкарбамоил]-2циклохексил-етил}-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина; [1-(1-Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бут-3-енил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 -(З-Циано-1 -циклопентилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-2-циклохексилетил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиродидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    4-Хлоро-Л/{1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-бензамид;
    [ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на пиразин-2-карбоксиловата киселина;
    (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил-амид на 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)-пентановата киселина;
    [ 1 -(1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-Циано-1-циклохексил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата.киселина;
    [2-(4-Хлоро-фенил)-1-(4-циано-1-пропил-пи^еридин-4-илкарбамоил)-етил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлоро-фенил)-етил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    341 [,1-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-ил-етил]-амид *,ч на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 -(4-Циано- 1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-Циано-1,2-диметил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    и фармацевтично приемливи производни от тях.
  19. 19. Съединение съгласно претенция 14, избрано от групата, състояща се от:
    Бензилов естер на [1-(1-бензил-4-цйано-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
    t-Бутилов естер на[1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)циклохексил]-карбаминовата киселина;
    Бензилов естер на [1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
    Бензилов естер на [1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)циклохексил] -карбаминовата киселина;
    [ 1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на нафталин-2-карбоксиловата киселина;
    [1-(4-циано-1-пропил-пиперидин-4-илкарбамоил)-3-метил-бутил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина·.
    [1-(3-циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на нафталин-2-карбоксиловата киселина;
    ч, • .4
    Бензилов естер на [1-(1-бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]-карбаминовата киселина;
    [ 1 - (1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил] -амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    Бензилов естер на [1-(З-циано-1-циклохексиЛметил-пиролидин-3илкарбамоил)-3-метил-бутил]-карбаминовата киселина;
    [1-(3-Циано-1-циклохексилметил-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бутил]амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина;
    [ 1 - (1 -Бензил-3-циано-пиролидин-3-илкарбамоил)-3-метил-бут-3-енил]-амид на морфолин-4-карбоксиловата киселина.
    и фармацевтично приемливи производни от тях.
  20. 20. Съединение с формули (1а) или (lb) съгласно претенция (I):
    343 характеризиращо се с това, че:
    Het е азепанил, пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3диоксоканил, оксазоканил, диоксепанил,
    1.4- диоксоканил,
    1.5- оксазоканил,
    1,4-диоксепанил,
    1,5-диоксоканил,
    1,3-диазепанил,
    1,3-оксазепанил,
    1.3- оксазоканил,
    1.4- диазепанил,
    1,4-оксазепанил,
    1,41,31.2тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8—тиадиазоканил-1,1 -диоксид, 1,2-тиазспанил-1,1 * * | диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрахидротиофенил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, пиразолидинил, дихидрооксазолил, дихидротиазолил, дихидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-
    1,1-диоксид; имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрахидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дихидропиранил, дйтианил, декахидро-хинолинил, декахидро-изохинолинил,
    1,2,3,4-тетрахидрохинолинил, индолинил, октахидрохинолизинил, дихидро индолизинил, октахидро-индолизинил, октахидроиндолил, декахидрохиназолинил, декахидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрахидрохиназолинил или
    1,2,3,4-тетрахидрохиноксалинил;
    Мостово свързан С6-С10бицикло, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от хетероатом избран от Ν, О и S;
    всеки по избор заместен с един или повече R5; ,
    Рц е връзка, водород, С1-10алкил, GI-10-алкокси, арилокси, СЗ-8 циклоалкил, СЗ-8 циклоалкилокси, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, С110алкилсулфонилС1-1 Оалкил, СЗ-8циклоалкилсулфонилС1-1 Оалкил, арилсулфоЗН нилС1-1 Оалкил, хетероциклил, избран от азепанил, азоканил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, хидрокси или амино; където R, е по избор заместен от един или повече R„;
    rf.
    Ra е връзка, С1-1 Оалкил, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10 алкокси, С1-10алканоил, С1-10алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С110алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
    345 или Ra е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от СМОалкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил или
    Ra е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбаадоилокси, арилкарбамоилокси, С1 -1 Оалкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    при условието, че R, и Ra не могат едновременно да бъдат връзка;
    Rb е С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига.по избор на части или изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени от Ο, N, S(0), S(0)2 или S и където указаната верига е по избор
    346 независимо заместена от 1-2 oicgo групи, -NH2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или Rb е СЗ-бциклоалкил, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, моно-С1-5алкиламино, ди-С1-5алкиламино, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R2 е водород или С1-3 алкил;
    R3 е връзка, водород, С1-10алкил, С2-10алкилен, С3-8циклоалкил, арилС1балкил или арил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-1 Оалкил, С3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, декахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил^ пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дихидробензофуранил, октохидробензофу ранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрахидрохинолинил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алкокси, арилокси, С1347
    Юалканоил, ароил, С1-10 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1Юалканоилокси, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-10 алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-10алкоксикарбониламино, ари/\оксикарбониламино, 01-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазоли/Ч, хинолинил, изохинолинил, хиназо/чини/ч или хиноксалинил,
    348 иди Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-5алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, амино, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино;
    R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват нсЬроматсн 5-7 членен циклоалкил или хетероцикъл;
    всеки R4 е независимо водород, хидрокси или С1-3 алкил;
    R5 е връзка, водород, карбонил, СМОалкил, СМ ОалкоксиСМ Оалкил, С1ЮалкиламиноСМОалкил, СМОалкидтиоСМОалкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, арилокси, СЗЗциклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-5алкил, арилсулфонилС1-5алкил, хетероцикъл, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридизинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрахидрохинолинил, изохинолинил, тетрахидроизохинолинил, хиназолинил, тетрахидрохинозолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези описани в настоящия параграф, СМОалканоил, ароил, СМОалканоилокси, бензилокси, С1Юалкоксикарбонил, арилС1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,
    349 ароилокси, карбамоил, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолини/v или хиноксалинил;
    или R5 е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил,хиназолинил или хиноксалинил;
    или R5 е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-10 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може независимо да бъде моно или ди-заместен от С110 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил,’тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или R5 е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, R5 по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    HMM··
    350
    Re е Cl-10 алкил, С1-10алкоксиС1-10алкил, С1-10алкиламиноС1-10алкил, С1-10алки/уТиоС1-10алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-10алкокси, С3-8циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инденил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, пиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензиоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-10алканоил, ароил, С1-10алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-10алкоксикарбонил, арилС1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно и/хи ди-заместен от С1-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазоли/\, хинолини/ч, изохинолини/\, хиназо/хи/\ или хиноксалинил;
    или Re е С1-10алканоиламино, ароиламино, С1-10алкилтйо, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-10алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил,
    351 бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или Re е С1-10алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1Юалкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-10алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-10алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от 01-10 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил;
    или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино; Re може по избор да бъде заместен от един или повече R,;
    R( е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, толилсулфонил, С1-5 алкокси, арил, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R6 θ водород, хидрокси, нитрил или
    С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига,по избор на части или изцяло халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор изместени от Ο, NH, S(O), S(O)Z или S и където указаната верига е по избор независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил,
    MM
    352 пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
    където R, и R6 във формулите (I) или (II) по избор образуват 4 до 0 членен моно или 7-12 членен полицикличен хетероцикъл, ароматен или неароматен, където всеки хетероцикъл е по избор заместен от един или повече R/, всеки R7 и Я8 са независимо:
    С1-5алкилна верига, по избор прекъсната от един или два N, 0 или S(O)m и по избор заместена от 1-2 оксо, амино, хидрокси, халоген, С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил, арил, арилокси, ароил, фуранил, тиенил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С1-5алканоил, С1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5алкилтио, арилтиоС1 -балкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -балкиламиносулфо нил, ариламиносулфонил, СЗ-бциклоалкил или бензилокси, всеки от горепосочените са по избор халогенирани, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
    m е 0,1 или 2;
    X е =0, =S или =N-Re, където Re е дефиниран по-горе и
    353 фармацевтично приемливи производни от него.
  21. 21. Съединение съгласно претенция 20мхарактеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, тетрахидропиранил, тетрахидротио-пиранил, азетидинил, азепанил, оксетанил, тетрахидрофу ранил, оксепанил, хексахидропиримидинил, хексахидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6тетрахидропиримидинил, октахидро-индолизинил, октахидро-хинолизинил, декахидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолинил, дихидро-оксазолил, 1,2тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-
    1,1-диоксид или имидазолидинил, пиразолидинил или мостово свързан бицикло, избран от аза-бицикло[3.2.1]октан, аза-бицикло[ 2.2.1 ]хептан, азабицикло[2.2.2]октан, аза-бицикло[ 3.2.2] нонан, аза-бицикло[2.2.1 ]хексан, азабицикло[3.1.1]хептан, аза-бицикло{3.3.2]декан и 2-окса или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]хептан, всеки пръстен е заместен с един или повече R5;
    Рч е връзка, водород, С1-7 алкил, С1-7 алкокси, СЗ-7 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, тетрахидронафтил, С1-7алкилсулфонилС1-7 алкил, СЗ7циклоалкилсулфонилС1-7алкил, арилсулфонилС1-7алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-7алкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил,
    354 пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-7алкокси, С1-7 алканоил, С1-7алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от G1-7 ί алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7 алканоиламино, ароиламино, С1-7 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-7 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7 алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил,
    355 бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R2 е водород или метил или етил;
    R3 е връзка, водород, С1-5 алкил, С2-5алкилен, СЗ-7 циклоалкил, арилС1-3 алкил или арил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-5алкил, С3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[ 2.2.1] хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[ 3.1.0] хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофу ранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, индолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5 алкокси, арилокси, С1балканоил, ароил, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С1-5 алканоилокси, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил,
    356 бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е С1-5 алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, или хиноксалинил, или Rc е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, ари/\карбамои/\окси, С1-5 а/\килсу/\фониламино, арилсулфониламино, С1 -балкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино или гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, арилС1-4алкил, С1-5 алкокси, арилокси, арилС1-5алкокси, ароил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
    357
    R4 е водород или метил;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-8алкил, С1-8алкоксиС1-8алкил, С18алкиламиноС1-8алкил, С1-8алкилтиоС1-8алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-8алкокси, арилокси, СЗ-7 циклоалкил, арил, бензил, тетрахидронафтил, инданил, хетероциклил избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрахидропиранил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолини/Ч, хиназолинил, бензоксазолигч или хиноксалини/Ч, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-7алканоил, ароил, 01-7алканоилокси, бензи/чокси, С1-7алкоксикарбонил, арои/чС1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rs е С1-7алканоиламино, ароиламино, С1-7алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил,
    358 или Rs θ С1-7алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-7 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-7алкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-7алкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-7алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rs е халоген, хидрокси, окси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Πβ е С1-7алкил, С1-7алкоксиС1-7алкил, С1-7алкиламиноС1-7алкил, С1-7 алкилтиоС1-7алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-7алкокси, С3-7циклоалкил, арил, тетрахидронафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, тиоморфолинил, морфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидропиранил, тетрахидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил» пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-5алканоил, ароил, С1-5алканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5 алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил,
    359 бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Rg е С1-5алканоиламино, ароиламино, С1-5 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е С1-5алкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-5 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1 -балкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -балкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-5алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил или хиноксалинил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, С1-Залкокси, циклопропил, циклохексил, фенил, нафтил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R6 е
    360 водород, хидрокси, нитрил или
    С1-6 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеродна верига, по избор на части или изцяло халогенирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от 0, NH, S(O), S(O)2 или S и където указаната верига е по избор независимо заместена от 1-2 оксо групи, -NH2 или един или повече С1-Далкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил или хиноксалинил;
    П, и Ro във формула <!а) или формула (lb) по избор образуват 5, 6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, по избор заместен от R7;
    или бицикличен пръстен, притежаващ един 5, 6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл или карбоцикличен пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или повече R?;
    R7 и Re са независимо С1-5 алкил, СЗ-6 циклоалкил, арил, С1-5 алкокси, арилокси, бензилокси, всеки от гореспоменатите е по избор халогенизиран или Rxe халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
    m е 0,1 или 2;
    X е 0 или S.
    361
  22. 22. Съединението съгласно претенция 21, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, оксетанил, октахидро-индолизинил, октахидрохинолизини/» или аза-бицикло[3.2.1]октанил, всеки пръстен бидейки заместен евентуално от един или повече R5;
    R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, С1-Залкилсу/хфонилС1-Залкил, СЗ-6 циклоалкил-су/хфонилС1Залкил, арилсулфонилС1-Залкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолини/», тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, имидазолил, тиазолил, пиридинил изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индо/1ИЛ, хинолинил, бензофуранил, бензотиенил», бензимидазолил», бензотиазолил, бензоксазол»ил» или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-Залкил, цик,хопропил, циклопентил», циклохексил, фенил», нафтил», пиролидинил, г-ч1 * *nt4l 114 Л
    I It'll |ирКЩУ<Г*1И/1,
    М О рф ол» и н ил, ТИОМ 0 рфОЛ И Н ИЛ, пиперазинил, фуранил», тиенил», п и ри Д И пИЛ», П И рИМ и д и Η ИЛ», бензоксазолил, С1-Залкокси, оксазолил, тиазолил, имидазол»ил, бензимидазолил, бензтиазол»ил», С1 -Залканоил», С1 -Залканоил»окси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, или бензтиазолил, или Rae С1-Залканоиламино, ароиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където
    362 серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от С1· Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или R„ е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, ' амино, където азотният атом може да ф>де независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, R. може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е С1-Залкил, СЗ-бциклоалкил, арил, С1-Залкокси, арилокси, бензилокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино;
    R2 е водород или метил;
    R3 е връзка, водород, С1-5алкил, С2-5алкилен, С4-6 циклоалкил, арилС1-2 алкил, при което R3 е по избор заместен от един или повече RJ
    Rc е С1-4алкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1Л.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрахидрофуранил, пиранил, тетрахидропиранил, тиенил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил,
    363 пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алкокси, фенокси, нафтилокси, С1-Залканоил, бензоил, 01-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, СГЗалкоксикарбони/Ч, феноксикарбонил, С1-3 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залканоиламино, бензоиламино, Cl-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, ари/\карбамоилокси, С1 -Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или заместен от С1-5алкил или арил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, амидино гванидино, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен о < един повече Rd;
    диИ/ЧИ и/\и
    Rd е 01-Залкил, СЗ-бциклоалкил, фенил, бензил, С1-Залкокси, фенокси, фенилС1-Залкокси, бензоил, халоген, хидрокси, оксо или циано;
    Рд е водород;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, С1-6 алкиламиноС1-6алкил, С1-6алкилтиоС1-6алкил, където серният атом може да
    И*
    364 бъде окислен до су/чфоксид и/хи су/\фон, С1-6а/\КОкси, фенокси, нафтилокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, фуранил, тетрахидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазоли/\, хинолинил, изохинолинил, и бензоксазолил, хетероцик/чи/чокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в този параграф на настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-4алканоилокси, бензилокси, С1 -4алкоксикарбонил, С1 -4алкоксикарбонил, арилС1 -2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Rg е С1 -4алканоиламино, ароиламино, С1-4а,чкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-Залкил, фени/Ч, нафти/Ч, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или П5 е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-4алкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил,
    365 или R5 θ χ8/\ογθη, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е С1-4алкил, С1-4алкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофу ранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С1-4алканоил, ароил, С1-4алканоилокси, фенокси, нафнилокси, бензилокси, С1-4 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от
    Cl-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил пиперидинил, морфолинил, тиомолфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, им и дазо/\ ил, п и ри д и нил, п и рим иди нил, бе н з и м и да зол ил или бензтиазолил, или Re е С1-4а>\каноиламино, бензоиламино, С1-4алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до су/»фоксид и/»и су/»фон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолиг» или бензтиазолил, или Re е С1-4алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-4 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1 -4алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1 -4алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил,
    366 морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, етил, t-бутил, толилсулфонил, метокси, циклопропил, фенил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    R, и R6 във формула (1а) или формула (lb) по избор образуват 5 или 6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл* по избор заместен от R7;
    или бицикличен пръстен, притежаващ един 5, 6 или 7 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл или карбоцикличен пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или повече R7;
    R7 и R8 са независимо С1-4алкил, С5-6 циклоалкил, С1-4 алкокси, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, нитрил, нитро или NH2C(O)-;
    И
    ХеО.
  23. 23. Съединението съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
    367
    Π, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-6 циклоалкил, арилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, ПИрИМИДИНИЛ, ПИраЗИНИЛ, пиридазинил, ИНДОЛИЛ», ХИНОЛИНИЛ, беНЗмфураНИА, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазоли/*» или амино, където Rf е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, 01-Залканоил, С1-3 аг»каноилокси, арилокси, бензилокси, 01-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или су?\фон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1- или пиперазинил,
    И/\И Ra е С1 Залкоксикарбони/»амино, ари/»оксикарбониламино, G1-3 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1 -Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, С1 -Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Raexa/»oreH, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    368
    Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси» етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R2 е водород;
    R3 е връзка, С1-3 алкил, С2-4алкилен, С5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-Залкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1 ]хептанил, бицикло(2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С1-2 алканоил, бензоил, С1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С1-2 алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2 алканоиламино, бензоиламино, С1-2 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил или арил, или Rc е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2 алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, \ * амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил или фенил,
    369 или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc. може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фенил, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗ-6 циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от тези, описани в настоящия параграф, С1Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-3 алканоиламино, ароиламйно, С1-3 алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Залкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където
    370 азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или П5е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е Cl-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, 01-Залканоил, ароил, С1-Залканоиг\окси, фенокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-3 алканоиламино, бензоиламино, С1-3 алки/чтио, където серният атом може да бъде окислен до су/\фоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до су/чфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-3 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил,
    J i
    I i!
    i
    I
    I j
    L пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензотиенил, бензимидазоли/ч или бензтиазолил, или Re е С1-Залкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-3 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-Зсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-Залки/\аминосулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом независимо може да бъде моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил,
    371 морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
    и
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    R, и R6 във формула (1а) или формула (lb) образуват бицикличен пръстен, притежаващ един 5 или 6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към втори 5-6 членен хетероарил, хетероцикъл или фенилов пръстен;
    където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или два R,;
  24. 24. Съединението съгласно претенция 23, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил или тетрахидропиранил, всеки пръстен бидейки заместен от един или повече R5;
    Rf е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече R„;
    Rn е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензои/чокси, карбамои/Ч, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсуфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид, R;1 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, циклопропил, фенил, метокси, фенокси, бензилокси, ф/чуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси и/\И карбоксамид;
    R3 е връзка, С1-За/\Кил, С2-4а/Чки#чен, бензи/ч ИЛИ нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, С5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1,0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси,
    373 бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окис/хен до су/хфоксид И/\и сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от ети/х или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече FL’
    Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4а/\КИ/\, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алки/\тиоС1-4а?хКИ/\, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазоли/\ и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или
    374 ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5 е С1-2алкоксикарбонидамино, феноксикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5e флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Ro е 01-Залкил, С1-2алкокси, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил. пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил,
    375 или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино,
    01 -2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1 -2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1 -2алкиламиносулфонил, С1 -2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил. пиридинил или пиримидинил.
    или Re е ф/vyopo, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси и/\И карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    R, и Rs във формула (la) или формула (lb) образуват бицикличен пръстен, притежаващ един 5 или 6 членен ароматен или неароматен хетероцикъл, кондензиран към фенилов пръстен, където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или два R7;
  25. 25. Съединението съгласно претенция 24, характеризиращо се с това, че:
    376
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-
    3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече Rs;
    R, е връзка, метил, i-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ro е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]
    377 хептанил, бицикл»о[3.1.0]хексанил, бицикл»о[1.1.1]пентанил, кубанил,
    1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил», метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид и?хи сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фени/Х, бензил», хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил» или пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил», бензоил, ацетилокси, бензилокси, метоксикарбонил», етоксикарбонил», бензил»оксикарбонил», бензоилокси, карбамоил», където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сул»фоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    378
    Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, мети/чоксикарбони/ч, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където азотният атом независимо може да бъде заместен от мети/Ч, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, мети/чкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният независимо моно или-ди-заместен от метил, етил етоксикарбониламино, фенил карбамоил окси, метиламиносулфонил, атом може да бъде или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един и/чи повече Rf и
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
    R, и R6 във формула (1а) или формула (lb) образуват бицикличен пръстен, където W е S(O)n -, -О-С(О)- или -N-0(0)-, η е 0,1 или 2 и където всеки пръстен е по избор и независимо заместен от един или два П7;
    379
  26. 26. Съединението съгласно претенция 25, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-З-ил или тетрахидропиран-4-ил, като всеки пръстен е заместен от един или повече R5;
    ч.
    Rt е i-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифенил, З-феноксифенил, 4хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или дйетиламино;
    R3 е етил, п-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, при което R3 е по избор заместен от един иХи повече Rj
    Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
    R5 е връзка, карбонил, метил, етил, η-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече R,;
    Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси, бензилокси, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил,
    380 карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно иди ди-заместен от метил, фенил или бензил, или R, е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
    и η е 2.
  27. 27. Съединението съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:
    /
    R, и Re са ациклични.
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азапанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
    R, е връзка, С1-5 алкил, С1-5 алкокси, СЗ-бциклоалкил, ароилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
    Ra е връзка, С1-Залкил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С1-Залкокси, С1-Залканоил, С1-Залканоилокси, арилокси, бензилокси, С1-Залкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил,
    Ϊ
    381 или Γζ θ алканоиламино, ароиламино, СГЗа/хКилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, арилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от С1Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е С1-Залкоксикарбониламино, арилоксикарбониламино, С1Залкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, 01 -Залкилсулфониламино, арилсулфониламино, 01-Залкиламиносулфонил, ариламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от 01-Залкил, арил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино. R., можа по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, фенокси, бензилокси, ф/\уоро, х/чоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид,
    R2 е водород;
    R3 е връзка, С1-Залкил, С2-4алкилен, С5-6циклоалкил, бензи/\ или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е С1-Залкил, С5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4382 тетрахидронафтил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С1-Залкокси, фенокси, нафтилокси, С12алканоил, бензоил, СГ2а/\КОксикарбони/*\, феноксикарбони/^, С12алканоилокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-За/1КИ/\ и/\и арил, или Γζ е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-Залкил или арил, или Rc е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, 012алкилкарбамоилокси, арилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, 01 -2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен оъС1-Залкил или фенил, или Rc е халоген, хидрокси, оксо, карбокси или циано, Rc може понататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, циклопропил, циклохексил, фени/\, бензил, метокси, фенокси, бензилокси, бензоил, флуоро, хлоро, оксо или циано;
    R4 е водород;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, С1-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, СЗбциклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил,
    383 тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-Залканоил, бензоил, нафтоил, С1-Залканоилокси, бензилокси, С1-За/»коксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-Залканоиламино, ароиламино, 01-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки може да бъде независимо заместен от С1-Залки/*», фениг», пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, бензотиенил, азотен атом пиролидинил, пиридиниг», пиримидини/», бензофурани/v имидазолил, бензимидазоли/» и/»и бензтиазоли/\, или R§ е 01-Залкоксикарбониламино, феноксикарбони/камино, карбамоилокси, фени/\карбамоилокси, Cl-Залкилсулфониламино, фенилсул
    01 -Залкилфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фанидаминосулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или R5e халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    RB е С1-Залкил, С1-Залкокси, С3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-3
    381 алканоил, арои/ч, С1-Залканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-3 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, или Re е С1-Залканоиламино, бензоиламино, С1-Залкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-Залкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолиг» или бензтиазолил, или Пе е С1-Залкоксикарбониламино. феноксикарбоншкамино. С1-3 алкилкарбамоилокси, фени/\карбамоиг\окси, С1-За/\Киг\суг\фони/\амино, фенилсулфониламино, С1-Залкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-Залкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазоли/\ или бензтиазо/\и?ч, или Re е халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    R6 е хидрокси, нитрил или
    385
    С1-5 наситена иди ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, NH или S(O)2 и където указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2, един или повече С1-4алкил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пиролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил;
    и
    ХеО.
  28. 28. Съединенито съгласно претенция 27, характеризиращо се с това, че:
    R, е връзка, метил, етил, i-пропил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече R,;
    Ra е връзка, метил, етил, циклопропил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил,
    386 или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, и/\и Ra е флуоро, хлоро, бромо, йодо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид; Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    Rb е метил, цик/чопропи/ч, фени/Ч, метокси, фенокси, бензи/^окси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    Rg е връзка, С1-За/\Кил, С2-4а/\ки/\вн, Сб-бцик/чоалкил, бензи/\ и/чи нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, п-пропи/ч, нтропил,
    С5-6циклоалкил,
    ИНДаНИ/Ч, бицикло[2.2.1]хептаниА, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло(1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метокси, етокси, ацетил, фенокси, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или арил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където
    387 серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където дори азотният атом може да бъде независимо заместен от мотил, етил или арил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил, етил или фенил, или Rc е флуоро, хлоро или оксо, Rc може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rd;
    Rd е метил, циклопропил, фенил, метокси, флуоро, хлоро или оксо;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-4алкоксиС1-4алкил, С1-4 алкиламиноС1-4алкил, С1-4алкилтиоС1-4алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-4алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, С1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С1-2алканоилокси, бензилокси, С1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5 е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където
    388 серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от С1-2 алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил или бензтиазолил, иг»и R5 е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2алки/\карбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или R5e флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е 01-Залкил, С1-2алкокси, СЗ-бциклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрахидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С1-2 алканоил, ароил, С1-2алканоилокси, фенокси, бензилокси, С1-2 алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алканоиламино, бензоиламино, С1-2алкилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от С1-2алкил, фенил, пиролидинил, пиперидинил,
    389 морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е С1-2алкоксикарбониламино, феноксикарбониламино, С1-2 алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, С1-2алкилсулфониламино, фенилсулфониламино, С1-2алкиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от С1-2алкил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил или пиримидинил, или Re е флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R(;
    R( е метил, фенил, толилсулфонил, метокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид и
    R6 е нитрил или
    С1-5 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенирана,където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, NH или S(0)2 и където указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,
  29. 29? Съединението съгласно претенция 28, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-
    3-ил, азепан-4-ил или тетрахидропиран-4-ил, всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5.
    390
    R, е връзка, метил, етил, ΐ-пропил, метокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или амино; където R, е по избор заместен от един или повече Ra;
    Ra е метил, фенил, тиенил, метокси, ацетил, ацетокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, бензоилокси, карбамои/ч, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Ra е ацетиламино, метилтио, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде заместен от метил или фенил, или Ra е метоксикарбониламино, метилкарбамои/чокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфони/чамино, фенилсу/чфониламино, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Ra е флуоро, χ/\ορο, хидрокси, оксо, карбокси, циано или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, пропенйл, бутенил.ьбутенил, циклохексил, бензи/\ или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc
    Rc е метил, етил, п-пропил, i-пропил, циклохексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]хептанил, бицикло[ 2.2.2] октанил, бицикло[4.1.0]хептанил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[ 1.1.1] пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрахидронафтил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетокси, бензоилокси, метилтио, където серният атом може да бъде
    391 окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро, хлоро или оксо, и
    където конфигурацията на стереоцентъра, дефиниран от R2 и R3, когато те са различни и въглеродът, към който са прикрепени, се дефинира като L; и
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-4алкил, С1-2алкоксиС1-2алкил, С1-2 алкиламиноС1-2алкил, С1-2алкилтиоС1-2алкил, където серният атом може да бъде окислен до су/чфоксид или сулфон, С1-2алкокси, фенокси, циклопропил, циклопентил, циклохекси/ч, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил или пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероцикли/чната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацети/ч, бензоил, ацети/чокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбони/ч, бензи/чоксикарбонил, бензоилокси, карбамои/ч, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5 е ацетиламино, бензои/чамино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил, етил или фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5e флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    DM
    392
    Re е метил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил етил или фенил, или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече Rf;
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
    R6 е нитрил или
    С1-5 наситена или ненаситена, разклонена или неразклонена въглеводородна верига, по избор частично или пълно халогенизирана, където един или повече въглеродни атоми са по избор заместени от Ο, NH или S(O)2 и където указаната верига е по избор независимо заместена от една-две оксо групи, -NH2, морфолинил или пиперазинил.
  30. 30. Съединението съгласно претенция 29, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидин-4-ил, пиперидин-З-ил, пиролидин-3-ил, азетидин-З-ил или тетрахидропиран-4-ил, всеки пръстен е по избор заместен с един или повече Rs.
    R, е ί-пропил, бензилокси, циклохексил, фенил, 4-(ацетиламино)-фенил, 4(метансулфониламино)-фенил, 4-метоксифеНил, 3-феноксифенил, 4хлорофенил, 4-флуорофенил, 2-флуорофенил, 2-флуоро-4-хлорофенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пиролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлоротиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламино, етиламино, диметиламино или диетиламино;
    R3 е етил, η-пропил, пропенил, бутенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Ρζ;
    Rc е метил, циклохексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4тетрахидронафтил, метокси, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, флуоро или хлоро;
    R5 е връзка, карбонил, метил, етил, η-пропил, п-бутил, t-бутил, i-пропил, iбутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси, Rs може по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е метил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метокси, фенокси бензилокси,
    394 пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толил-сулфонил)-индолил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, фенил или бензил, или Re е хидрокси, флуоро, хлоро, оксо, диметиламино или трифлуорометил;
    и
    R6 е ацетил, С1-Залкиламинокарбонил или 01-Залкоксикарбонил.
  31. 31. Съединението съгласно претенция 30. характеризиращо се с това, че:
    /
    Het е пиперидин-4-ил или пиролидин-3-ил;
    R, е морфолин-4-ил, р-флуорофенил или р-метоксифенил;
    R5 е метил, пропил, n-пентил иди циклохексил
    И '
    R6 е ацетил, етиламиноаминокарбонил или етоксикарбонил.
  32. 32. Съединението съгласно претенция 20, характеризиращо се с това, че:
    Het е пиперидинил, пиролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрахидропиранил, оксетанил или тетрахидротиопиранил, като всеки пръстен е по избор заместен с един или повече R5;
    R, е връзка, С1-4алкил, С1-4алкокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
    395
    Ra е метил, етил, пропил, i-пропил, циклопропил, циклохексил, фенил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метокси, етокси, ацетил, ацетокси, фенокси, нафтилокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, етилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може независимо да бъде морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Ra е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, фенокоикарбониламино, С1-2алкилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси, О1-2алкилсулфониламино, фени/чсулфониламино, нафтилсулфониламино, С1 -2алки#чаминосу/чфонил, фениламиносулфонил, нафтиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил или пиперазинил, или Rae халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро, карбоксамид, амидино или гванидино, Ra може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Rb;
    396
    Rb е метил, етил, циклопропил, циклохексил, фенил, метокси, етокси, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид,
    R2 е водород или метил;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, циклохексил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е гнетил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]хексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метокси, етокси, фенокси, ацетил, бензоил, м ето кс и ка рбо нил, феноксикарбонил, ацетокси, бензо идо кс и карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от мети/» или фенил, или Пс е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо.
    където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил или фенил, или Rc е метоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или дизаместен от метил или фенил, или Rc е хлоро, флуоро, хидрокси, оксо, карбокси или циано;
    397
    R2 и R3 заедно c въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тетрахидротиофенил;
    Н4 е водород;
    R5 е връзка, водород, карбонил, С1-5алкил, С1-5алкоксиС1-5алкил, 01-5 алкиламиноС1-5алкил, С1-5алкилтиоС1-5алкил, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, С1-5алкокси, фенокси, нафтилокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, бензил, хетероциклил, избран от пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрахидропиранил, пиридинил и пиримидинил, хетероциклилокси, където хетероциклилната част е избрана от описаните в този параграф на настоящето, ацетил, бензоил, ацети/хОкси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбони/х, бензи/\оксикарбонил, бензоилокси, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, игхИ г?5 е ацетиламино, бензои/чамино, фени/ктио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом може да бъде независимо заместен от метил, ети/ч и/чи фенил, или R5 е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, фенилсулфониламино, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или R5e флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, R5 може по-нататък по избор да бъде заместен от един или повече Re;
    Re е метил, етил, метокси, етокси, циклопропил, циклопентил, циклохексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил,
    398 индолил, тиенил, пиридинил, метокси, етокси, ацетил, бензоил ацетилокси, фенокси, бензилокси, метоксикарбонил, етоксикарбонил, карбамоил, при което азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, етил или фенил, или Re е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, фенилтио метилтио, където серният атом може да бъде окислен до сулфоксид или сулфон, уреидо, където всеки азотен атом независимо може да бъде заместен от метил, етил или фенил, или Re е метоксикарбониламино, етоксикарбониламино, феноксикарбониламино, метилкарбамоилокси, фенилкарбамоилокси, метилсулфониламино, фенилсулфониламино, метиламиносулфонил, фениламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде или Re е флуоро, хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид, Re по-нататък може по избор да бъде заместен от един или повече R,;
    Rf е метил, фенил, толилсулфонил, фенокси, бензилокси, флуоро, хлоро или оксо;
  33. 33. Съединението съгласно претенция 32, характеризиращо се с това, че:
    R, е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, метокси, етокси, бензилокси, циклопропил, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където R, е по избор заместен от един или повече Ra.
    399
    Ra е метил, циклопропил, фенил, халоген, хидрокси, оксо, карбокси, циано, нитро или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил, бензил или нафтилметил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил или фенил, или Rc е ацетиламино, бензоиламино, метилтио, метоксикарбониламино, метилкарбамоилокси, метилсулфониламино, метиламиносулфонил, амино, където азотният атом може да бъде независимо моно или ди-заместен от метил, или Rc е флуоро или оксо;
    R2 и R3 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, тетрахидрофуранил, пиролидинил или пиперидинил;
    R5 е метил, етил, η-пропил, п-бутил, п-пентил, 2-пентил, З-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклопропил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, З-метилбензил, 4метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3IW феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил,
    4-бензилоксибензил, 2-флуороббнзил, З-флуорЬбензил, 4-флуоробензил, 2,6дифлуоробензил, 2,5-дифлуоробензил, 2,4-дифлуоробензил, 2,3дифлуоробензил, 3,4-дифлуоробензил, 3,5-дифлуоробензил, 2,4,6трифдуоробензил, 2-трифлуорометилбензил, З-трифлуорометилбензил, 4трифлуорометилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилмстил, тиснилмстил, 5-мстилтиснилмстил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрахидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, етоксикарбонил, бензилоксикарбонил, tбутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсулфониламино, фенилеулфониламино, метиламино, диметиламино, флуоро, оксо или карбокси.
  34. 34. Съединението съгласно претенция 33, характеризиращо се с това, че:
    Rt е метокси, бензилокси, циклохексил, фенокси, нафтилокси, фенил, бензил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или амино, където Rf е по избор заместен от един или повече Ra.
    Ra е метил, фенил, флуоро,хлоро, хидрокси, оксо, карбокси или карбоксамид;
    R3 е връзка, метил, етил, п-пропил, i-пропил, п-бутил, i-бутил, п-пентил, пропенил, i-бутенил или бензил, където R3 е по избор заместен от един или повече Rc;
    -101
    Rc е метил, етил, циклохексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрахидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метокси, фенокси, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламино, метилтио, метилсулфониламино или флуоро,
    R2 и П3 заедно с въглеродния атом, към който са прикрепени, образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил, циклохептил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил или тетрахидрофуранил;
    П5 е метил, ети/Ч, п-пропил, n-бутил, фенетил, фенпропил, t-бутил, ϊ-пропил, iбутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, З-метоксибензил, 4-метоксибензи/ч, 4флуоробензил, 3,5-диф/чуоробензи/ч, 4-трифлуоромети/чбензил, нафтилметил.
    ацети/ч, бензоил, индолилметил, тиенилмети/ч, пиридинилметил, етоксикарбонил, бензи/чоксикарбони/ч, t-бутоксикарбони/ч, фенилкарбамои/ч, /кш 114 » АМ* /кли·» » »»'*|4 АимАЛА ψνπη/wyЛц/мпнмси¥<ипм и/ич ψ/ty
    Съединението съгласно претенция 34 , характеризиращо се с това,че:
    LU П t 4 А А * I 4 ГИ 4 I К 4 *
    I ΙΚζί О ! inpUiWWmHAj пиперидинил ИЛИ
    R, е бензилокси, фенокси, нафтилокси, фенил, нафтил, пиролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазоли/» или фениламино;
    R3 е п-пропил, i-бутил, пропенид, i-бутенил или 2,2-диметилпропил;
    102
    R2 и R3 заедно с въглерода, към който са прикрепени, по избор образуват пръстен, избран от циклопентил, циклохексил или циклохептил;
    Rs е метил, етил, п-пропил, фенетил, t-бутил, i-пропил, i-бутил, циклохексил, циклохексилметил, бензил, 4-флуоробензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил;
  35. 36. Съединение съгласно претенция 20, избрано от групата, състояща се от:
    Етилов естер на {[ 1-(4-циано-1-пропи/у-пиперидин-4-илкарбамоил)-3,3диметил-бутиламино]-морфолин-4-ил-метил}-карбаминовата киселина; М-(4-Циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(3-оксо-ЗН-изоиндол-1 иламино)-пропионамид;
    (4-Циано-1 -пропил-пиперидин-4-ил)-амид на 4,4-диметил-2-(3-оксо-ЗНизоиндол-1-иламино)-пентанова киселина;
    М-(4-Циано-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(2-оксо-2Нбензо[е][ 1,3]оксазин-4-иламино)-пропионамид;
    Етилов естер на {[ I-(4-циано- 1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2циклохексил-етиламино]-пиперидин-1-ил-метил}-карбаминовата киселина;
    ' 2-[(Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-Щ4-циано-1-метил-пиперидин-4-ил)3-циклохсксил-пропионамид;
    Етилов естер на {[1-(4-циано-1-метил-пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклохексил-етиламино]-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина;
    | ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------' 2-[(Ацетиламино-фенил-метил)-амино]-М-(3-циано-1-(етил-пропил)пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-пропионамид;
    Етилов естер на ‘({1-[3-циано-1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-илкарбамоил]‘ 2-циклохексил-етиламино}-морфолин-4-ил-метилен}-карбаминовата киселина;
    •103 1М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2[(етилкарбамоиламино-фенил-метил)-амино]-пропионамид;
    М-(4-Циано-1-метил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-Л°бензо[8]изотиазол-3-къчамино)-пропионамид;
    М-(3-Циано- 1-(1-етил-пропил)-пиролидин-3-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо1 Η-λβ-6ΘΗ3θ[ d] изотиазол-3-иламино)-прОЬионамид;
    1Ч-(3-Циано-1 -циклохексил-пиролидин-3-ил)^-циклохексил-2-( I, I -диоксо-1Нλ6-6θΗ3θ[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
    { М-(4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-3-циклохексил-2-(1,1-диоксо-1Н-Л°{ бензо[ d] изотиазол-3-иламино)-пропионамид;
    | (4-Циано-1-пропил-пиперидин-4-ил)-амид на ‘2-(1,1-диоксо-1Н^с| бензо^]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметил-пентановата киселина;
    | .................... ....... .................................................... ........j j и фармацевтично приемливите производни от тях.
    I ]
  36. 37. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва { фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции
    1,6,14, 20 или 32.
  37. 38. Метод за модулиране на автоимунно заболяване, характеризиращ се с това, че се състои в приложението на пациент, нуждаещ се от лечение, на « фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1, 6 или 20.
  38. 39. Метод съгласно претенция 38, характеризиращ се с това, че автоимунното заболяване е ревматоиден артрит, органичен лупус еритематозис, болест на Crohn, язвен колит, мултиплетна склероза, синдром
    404 на Guillain-Barre, псориазис, болест на Grave, тежка миастения, склеродермия, гломерулонефрит, атопичен дерматит или инсулин-зависими захарни диабети.
  39. 40. Метод за лечение на болест на Alzheimer, характеризиращ се с това, че включва прилагането върху пациент, нуждаещ се от такова леченио, на фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1, 6 или 20.
  40. 41. Метод за лечение на атеросклероза, характеризиращ се с това, че включва прилагането върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1, 6 или 20.
  41. 42. Метод за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че включва прилагането върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 14 или 32.
  42. 43. Метод за лечение на астма, характеризиращ се с това, че включва прилагането върху пациент, нуждаещ се от такова лечение, на фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенции 1,6 или 20.
  43. 44. Метод за получаване на съединение с формула (I), (1) където R,, R2, R3, R<, Het и Rs са както дефинираните в претенция 1 и Y и X са едновременно О;
    характеризиращ се с това, че се състои от:
    405
    а) взаимодействие на амино-киселинен естер (IV), при който R‘ е защитна група, в подходящи за реакцията условия, с RfCCOJL· , където L е отцепваща се група:
    Ь)
    R' от полученото в етап а) съединение отстраняване на защитната група до получаване на съответната карбокси/чова кисе/чина;
    с) взаимодействие на продукта от етап Ь) в условия на свързване с аминонитрил, носещ ,,Het-R5“, както е показано по-долу, до получаване на съединението с форму.ча (!).
    VI (I)
  44. 45. Метод за получаване на съединение с формула (I)
    406 където Rj, R2, R3, R4, Het и R5 са както дефинираните 8 претенция 1 и ¥ и X са едновременно 0;
    характеризиращ се с това, че се състои от:
    а) взаимодействие на защитена аминокиселина“, където R‘ е защитна група, с нитрилно съединение, носещо „Het-R5, при подходящи за свързването условия:
    отстроняване на защитната група R' от съединението, получено в етап а);
    активирана киселина RjC(Y)L.. където L е отцепваща се група, до получаване на нитрил с формула (!);
    Y
  45. 46. Метод за получаване на съединение с формула (I)
    407 където Rt , R2, R3, R4, Het и R5 са както дефинираните в претенция 1 и Y и X са едновременно О;
    характеризиращ се с това, че се състои от:
    а) взаимодействие на амоняк със защитена аминокиселина, носеща ,,Het-R5“, където R“ е защитна група, при подходящи за свързването условия:
    + NH3
    Ь) отстраняване на защитната група R от продукта от етап а) до получаване
    I IА Λ ΓΙ 4« »* III· пея. νш.
    с) взаимодействие на аминоестер (IV) с R1C(O)L , където L е отцепваща се група, в присъствието на подходяща основа, до получаването на съединение (V):
    (V)
    IV
    408
    d) хидролиза на продукта от етап с) до получаване на карбоксилова киселина (VI):
    (V)
    е) взаимодействие, при подходящи за свързване условия, на продукта (III) от етап Ь) с продукта(У1) от етап d), последвано от дехидриране до получаване на нитрилно съединение с формула (I).
  46. 47. Метод за получаване на съединение с формула (I) където R,, Р«2, R3, R4, Het и R5 са както дефинираните в претенция 1 и Y и X са едновременно О;
    характеризиращ се с това, че се състои от:
    а) взаимодействие, при подходящи за свързване условия, на амид на аминокиселина, носещ „Het-Rs“, със защитена аминокиселина, носеща групите R2 > 1%:
BG106483A 1999-09-13 2002-03-05 Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази Pending BG106483A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03
PCT/US2000/023584 WO2001019816A1 (en) 1999-09-13 2000-08-28 Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106483A true BG106483A (bg) 2002-10-31

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106483A Pending BG106483A (bg) 1999-09-13 2002-03-05 Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (bg)
JP (1) JP2003529546A (bg)
KR (1) KR20030024651A (bg)
CN (1) CN100410250C (bg)
AR (1) AR032136A1 (bg)
AT (1) ATE244235T1 (bg)
AU (1) AU782246B2 (bg)
BG (1) BG106483A (bg)
BR (1) BR0013966A (bg)
CA (1) CA2385130C (bg)
CZ (1) CZ2002844A3 (bg)
DE (1) DE60003702T2 (bg)
DK (1) DK1218372T3 (bg)
EE (1) EE200200132A (bg)
ES (1) ES2199856T3 (bg)
HK (1) HK1048807A1 (bg)
HR (1) HRP20020221A2 (bg)
HU (1) HUP0302380A2 (bg)
IL (2) IL148184A0 (bg)
MY (1) MY122696A (bg)
NO (1) NO323354B1 (bg)
NZ (1) NZ518255A (bg)
PL (1) PL364045A1 (bg)
PT (1) PT1218372E (bg)
RU (1) RU2255937C2 (bg)
SA (1) SA00210456B1 (bg)
SK (1) SK286463B6 (bg)
TW (1) TWI230159B (bg)
WO (1) WO2001019816A1 (bg)
YU (1) YU17402A (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
CN1324008C (zh) 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003042197A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CA2526694A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
SG146658A1 (en) * 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US8163735B2 (en) 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0612545A2 (pt) * 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
WO2007137738A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
CA2664878A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
DE102006057036A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP5859000B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
GB2595975B (en) * 2020-06-09 2022-12-07 Pardes Biosciences Inc Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
JP2024509936A (ja) * 2021-03-10 2024-03-05 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980703261A (ko) * 1995-03-24 1998-10-15 다니엘 이이치. 페트리 가역성 프로테아제 억제제
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL148184A0 (en) 2002-09-12
IL148184A (en) 2007-03-08
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
NO20021207L (no) 2002-03-12
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
CA2385130C (en) 2009-10-20
YU17402A (sh) 2004-11-25
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
EE200200132A (et) 2003-12-15
AU7081800A (en) 2001-04-17
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
TWI230159B (en) 2005-04-01
NO323354B1 (no) 2007-04-10
AU782246B2 (en) 2005-07-14
AR032136A1 (es) 2003-10-29
CN1384830A (zh) 2002-12-11
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
CN100410250C (zh) 2008-08-13
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
KR20030024651A (ko) 2003-03-26
ATE244235T1 (de) 2003-07-15
HRP20020221B1 (bg) 2007-01-31
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
NZ518255A (en) 2004-11-26
BR0013966A (pt) 2004-06-15
PL364045A1 (en) 2004-12-13
MY122696A (en) 2006-04-29
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
JP2003529546A (ja) 2003-10-07
PT1218372E (pt) 2003-11-28
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG106483A (bg) Нови спирохетероциклени съединения като инхибитори с обратимо действие на цистеин протеази
US6420364B1 (en) Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
JP2005501017A (ja) システインプロテアーゼの可逆的阻害剤として有効な新規なニトリル