DE60003702T2 - Heterocyclische verbindungen als reversible inhibitoren von cysteinproteasen - Google Patents

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Description

  • Verweis auf verwandte Patentanmeldungen
  • Die vorliegende Anmeldung geht zurück auf US Provisional Application Nr. 60/153,738 vom 13.9.99 und 60/222,900 vom 3.8.2000.
  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft spiroheterocyclische Peptidyl-amidino- und -guanidino-Verbindungen. Die Verbindungen stellen reversible Inhbitoren der Cystein-protease Catheppin S, K, F, L und B dar und eignen sich daher zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und verwandten Krankheiten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Cathepsin S und Cathepsin K sind Mitglieder der Papain-Familie innerhalb der Papain-Oberfamilie von Cystein-proteasen.
  • Die Papain-Familie stellt die größte Gruppe von Cystein-proteasen dar und umfasst Proteasen, wie die Cathepsine B, H, K, L, O und S. (A. J. Barrett et al., Perspectives in Drug Discovery and Design (1996), 6.1). Die Cystein-proteasen spielen wichtige Rollen in der humanen Biologie und bei Krankheiten unter Einschluss von Atherosklerose, Emphysem, Osteoporose, chronischen Entzündungen und immunologischen Störungen (H. A. Chapman et al., Ann. Rev. Physiol., Bd. 59 (1997), S. 63). Cathepsin S spielt eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Antigen-Präsentation und Immunität (H. A. Chapman, Current Opinion in Immunology, Bd. 10 (1998), S. 93; R. J. Riese et al., J. Clin. Invest., Bd. 101 (1998), S. 2351; R. J. Riese et al., Immunity, Bd. 4 (1996), S. 357). Mäuse mit einem Mangel an Cathepsin S weisen einen gestörten Abbau der Invarianten Ketten auf, was zu einer verminderten Antigen-Präsentation und zur Bildung von germinalen Zentren führt, sowie eine verminderte Empfindlichkeit gegen eine durch Kollagen induzierte Arthritis, was auf ein therapeutisches Potenzial für einen Cathepsin S-Inhibitor hinweist (G. Ski et al., Immunity, Bd. 10 (1999), S. 197; und T. Y. Nakagawa et al, Immunity, Bd. 10 (1999), S. 207)
  • Die Spezifität der Immunreaktion beruht auf einer Prozessierung von Fremdprotein und der Präsentation eines antigenen Peptids an der Zelloberfläche. Das antigene Peptid liegt gebunden an MHC der Klasse II vor, einem heterodimeren Glycoprotein, das in bestimmten, ein Antigen präsentierenden Zellen von hämatopoetischer Abstammung, wie B-Zellen, Makrophagen und dendritischen Zellen, exprimiert wird. Die Präsentation eines Antigens für Effektorzellen, wie T-Zellen, stellt eine grundlegende Stufe bei der Erkennung von fremdem Material und somit der Einleitung der Immunantwort dar.
  • Kürzlich wurde gezeigt, dass Heterodimere der MHC-Klasse II intrazellulär mit einem als invariante Kette bezeichneten dritten Molekül assoziieren. Die invariante Kette erleichtert den Transport der Klasse II zum endosomalen Kompartiment und stabilisiert das Klasse II-Protein vor der Beladung mit Antigen. Die invariante Kette tritt direkt mit Klasse II-Dimeren in der Antigen-Bindungsrille in Wechselwirkung und muss daher proteolysiert und entfernt werden, da ansonsten das Antigen nicht aufgeladen oder präsentiert werden kann. Derzeitige Forschungsergebnisse lassen darauf schließen, dass die invariante Kette selektiv durch Cathepsin S proteolysiert wird, das mit MHC-Klasse II-Komplexen innerhalb der Zelle kompartimentiert ist. Cathepsin S baut die invariante Kette zu einem kleinen Peptid mit der Bezeichnung CLIP ab, das die Antigen-Bindungsrille besetzt. CLIP wird aus MHC-Klasse II durch Wechselwirkung von MHC-Klasse II mit HLA-DM, einem MHC-artigen Molekül, freigesetzt, wodurch MHC-Klasse II freigelegt wird und sich mit antigenen Peptiden assoziieren kann. MHC-Klasse II-Antigen-Komplexe werden sodann zur Zelloberfläche zur Präsentation für T-Zellen und zur Einleitung der Immunantwort transportiert.
  • Cathepsin S stellt durch proteolytischen Abbau der Invarianten Kette zu CLIP eine grundlegende Stufe bei der Erzeugung einer Immunantwort bereit. Daraus folgt, dass eine Hemmung der Antigen-Präsentation durch Verhinderung des Abbaus der invarianten Kette durch Cathepsin S einen Mechanismus für eine immunologische Regulation darstellen könnte. Eine Kontrolle von antigenspezifischen Immunantworten ist seit langer Zeit als eine wertvolle und sichere Therapie für Autoimmunkrankheiten erwünscht. Derartige Krankheiten umfassen Crohn-Krankheit und Arthritis sowie andere durch T-Zellen vermittelte Immunantworten (C. Janeway und P. Travers, Immunobiology, The Immune System in Health und Disease (1996), Kapitel 12). Ferner wurde für Cathepsin S, das eine breite pH-Spezifität aufweist, eine Beteiligung bei einer Vielzahl weiterer Krankheiten, bei denen eine extrazelluläre Proteolyse beteiligt ist, z. B. bei Alzheimer-Krankheit (U. Muller-Ladner et al., Perspectives in Drug Discovery and Design, Bd. 6 (1996), S. 87) und Atherosklerose (G. K. Sukhova et al., J. Clin. Invest., Bd. 102 (1998), S. 576), angenommen.
  • Es wurde festgestellt, dass ein Cathepsin S-Inhibitor den Anstieg von IgE-Titern und die Infiltration von Eosinophilen in die Lunge bei einem Mäusemodell von pulmonaler Überempfindlichkeit blockiert, was darauf schließen lässt, dass Cathepsin S bei Asthma beteiligt ist (R. J. Riese et al., J. Clin. Investigation, Bd. 101 (1998), S. 2351).
  • Eine weitere Cystein-protease, nämlich Cathepsin F, wurde in Makrophagen gefunden. Sie ist ebenfalls bei der Antigen-Prozessierung beteiligt. Es wurde die Theorie aufgestellt, dass Cathepsin F in stimulierten Lungen-Makrophagen und möglicherweise in anderen, Antigene präsentierenden Zellen eine Rolle bei Entzündungen der Luftwege spielen kann (G. -P. Shi et al., J. Exp. Med., Bd. 191 (2000), S. 1177).
  • Von Cathepsin K, einer weiteren Cystein-protease, wurde festgestellt, dass sie in hohem Maße in Osteoklasten exprimiert wird und Knochenkollagen und andere Knochenmatrix-Proteine abbaut. Von Inhibitoren von Cathepsin K wurde gezeigt, dass sie die Knochenresorption bei Mäusen hemmen. Daher kann Cathepsin K eine Rolle bei der osteoklastischen Knochenresorption spielen und Cathepsin K-Inhibitoren können sich als wertvoll bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen eine Knochenresorption beteiligt ist, wie Osteoporose, erweisen (F. Lazner et al., Human Molecular Genetics, Bd. 8 (1999), S. 1839).
  • Cystein-proteasen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Cysteinrest am reaktiven Zentrum aufweisen, der als nukleophiler Rest dient. Das aktive Zentrum enthält ferner einen Histidinrest. Der Imidazolring am Histidin dient als Base zur Erzeugung eines Thiolatanions am Cystein des aktiven Zentrums, wodurch dessen nukleophile Beschaffenheit erhöht wird. Wenn ein Substrat durch die Protease erkannt wird, wird die zu spaltende Amidbindung auf das aktive Zentrum gerichtet, wo das Thiolat das Carbonyl-Kohlenstoffatom unter Bildung eines Acyl-Enzym-Zwischenprodukts angreift und die Amidbindung spaltet und dabei ein Amin freisetzt. Anschließend spaltet Wasser das Acyl-Enzym-Produkt unter Regeneration des Enzyms und Freisetzung des anderen Spaltungsprodukts des Substrats, einer Carbonsäure.
  • Inhibitoren von Cystein-proteasen enthalten eine funktionelle Gruppe, die reversibel oder irreversibel mit dem Cystein am aktiven Zentrum reagieren kann. Zu Beispielen für reaktive funktionelle Gruppen, die beschrieben worden sind (D. Rasnick, Perspectives in Drug Discovery und Design, Bd. 6 (1996), S. 47), an Cystein-protease-Inhibitoren gehören Peptidyldiazomethane, Epoxide, Monofluoralkane und Acyloxymethane, die Cysteinthiol irreversibel alkylieren. Zu weiteren irreversiblen Inhibitoren gehören Michael-Akzeptoren, wie Peptidylvinylester und andere Carbonsäurederivate (S. Liu et al., J. Med. Chem., Bd. 35 (1992), S. 1067) und Vinylsulfone (J. T. Palmer et al., J. Med. Chem., Bd. 38 (1995), S. 3193).
  • Zu reaktiven funktionellen Gruppen, die reversible Komplexe mit dem Cystein des aktiven Zentrums bilden, gehören Peptidylaldehyde (R. P. Hanzlik et al., Biochim. Biophys. Acta., Bd. 1073 (1991), S. 33), die in nicht-selektiver Weise sowohl Cystein- als auch Serin-proteasen sowie andere Nukleophile hemmen. Peptidylnitrile (R. P. Hanzlik et al., Biochim. Biophys. Acta., Bd. 1035 (1990), S. 62) sind weniger reaktiv als Aldehyde und daher selektiver für die stärker nukleophilen Cystein-proteasen. Ferner wurde berichtet, dass verschiedene reaktive Ketone reversible Inhibitoren von Cystein-proteasen darstellen (D. Rasnick, (1996), a. a. O.). Zusätzlich zur Reaktion mit dem nukleophilen Cystein des aktiven Zentrums können reaktive Ketone mit Wasser unter Bildung eines Hämiketals reagieren, das als ein Inhibitor des Übergangszustands wirken kann.
  • Über Beispiele für Cathepsin S-Inhibitoren wurde berichtet. J. L. Klaus et al. (WO-96/40737) beschrieben reversible Inhibitoren von Cystein-proteasen, einschließlich Cathepsin S, die ein Ethylendiamin enthalten. Im US-Patent 5 776 718 (Palmer et al.) wird gemäß einem breiten allgemeinen Aspekt ein Protease-Inhibitor beschrieben, der eine abzielende Gruppe umfasst, die über eine Kette mit zwei Kohlenstoffatomen an eine elektronenziehende Gruppe (EWG) gebunden ist. Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind strukturell verschieden und werden somit vom US-Patent 5 776 718 nicht umfasst, wobei spezielle Ausführungsformen in unerwarteter Weise eine höhere Aktivität als die nächstliegenden Verbindungen des Stands der Technik besitzen. Über weitere Beispiele für Cathepsin S-Inhibitoren berichten E. T. Altmann et al. (WO-99/24460, 1999). Es werden Dipeptidnitrile beschrieben, die eine Aktivität als Inhibitoren der Cathepsine B, K, L und S aufweisen sollen. Die WO-Veröffentlichung beschreibt keine Verbindungen, die einen Imino- oder Guanidinorest aufweisen und enthält keinerlei Ausführungen, Verfahren oder Beispiele für spezielle spiroheterocyclische Reste in der P2-Position.
  • Ferner finden sich Berichte über weitere Peptidylnitrile als Protease-Inhibitoren. Beispielsweise werden Nitrile und Ketoheterocyclen von B. A. Rowe et al. (US-5 714 471) als Protease-Inhibitoren beschrieben, die sich zur Behandlung von neurodegenerativen Krankheiten eignen. B. Malcolm et al. (WO-92/22570) berichten über Peptidylnitrile als Inhibitoren von Picornavirus-Protease. B. J. Gour-Satin (Can. J. Chem., Bd. 69 (1991), S. 1288) und T. C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., Bd. 252 (1987), S. 626) beschreiben Peptidylnitrile als Inhibitoren von Papain.
  • Ein reversibler Inhibitor eröffnet attraktivere Therapiemöglichkeiten als irreversible Inhibitoren. Auch Verbindungen mit hoher Spezifität für eine bestimmte Protease können an Nicht-Zielenzyme binden. Eine irreversible Verbindung könnte daher dauerhaft ein Nicht-Zielenzym inaktivieren, was die Wahrscheinlichkeit von Toxizität erhöht. Ferner können etwaige toxische Effekte, die sich durch eine Inaktivierung des Zielenzyms ergeben, durch reversible Inhibitoren abgemildert werden und lassen sich leicht durch eine modifizierte oder geringere Dosierung beheben. Schließlich kann eine kovalente Modifikation eines Enzyms durch einen irreversiblen Inhibitor potentiell eine Antikörperreaktion durch Wirkung als Hapten hervorrufen.
  • Angesichts des vorstehenden Sachverhalts besteht ein klares Bedürfnis nach Verbindungen, die in reversibler und selektiver Weise die Cystein-proteasen Cathepsin S, K, F, L und B hemmen, und zwar für Indikationen, bei denen diese Proteasen eine Krankheit verschlimmern.
  • Kurze Beschreibung der Erfindung
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue Verbindungen gemäß den hier aufgeführten Formeln (I), (II), (Ia) und (Ib) bereitzustellen, die in reversibler Weise die Cystein-proteasen Cathepsin S, K, F, L und B hemmen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Verfahren zur Behandlung von Krankheiten und pathologischen Zuständen, die durch diese Cystein-proteasen verstärkt werden, wozu (ohne Beschränkung hierauf) rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Asthma und Osteoporose gehören. Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in der Bereitstellung neuer Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten neuen Verbindungen.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Ein vorgeschlagener Wirkungsmechanismus für die erfindungsgemäßen Cystein-protease-Inhibitoren besteht darin, dass die Inhibitoren eine funktionelle Gruppe enthalten, die (reversibel oder irreversibel) mit dem Cystein des aktiven Zentrums reagieren kann. Die reaktive funktionelle Gruppe ist an ein Peptid oder an ein Peptid-Nachahmungsprodukt gebunden, das von der Region der Protease, die das aktive Zentrum umgibt, erkannt und aufgenommen werden kann. Die Art sowohl der reaktiven funktionellen Gruppe als auch des restlichen Teils des Inhibitors bestimmen das Ausmaß der Selektivität und der Wirkungsstärke gegen eine bestimmte Protease.
  • Aufgrund der Ähnlichkeit der aktiven Zentren von Cystein-proteasen kann angenommen werden, dass eine gegebene Klasse von Inhibitoren gegen mehr als eine Cystein-protease aktiv ist. Ferner lässt sich erwarten, dass aufgrund struktureller Unterschiede zwischen einzelnen Cystein-proteasen verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen ein unterschiedliches Hemmvermögen in Bezug auf verschiedene Cystein-proteasen aufweisen können. Somit ist von einigen Verbindungen der Erfindung ferner zu erwarten, dass sie besonders wirksam bei der Behandlung von Krankheiten sind, die durch Cystein-proteasen vermittelt werden, die sie in besonders starker Weise hemmen. Die Aktivität bestimmter, hier beschriebener Verbindungen gegen die Cystein-proteasen Cathepsin S, K, F, L und B lassen sich durch Screening-Maßnahmen bestimmen, die im Abschnitt "Bestimmung biologischer Eigenschaften" beschrieben sind.
  • Gemäß einem breiten allgemeinen Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00060001
    worin:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylamin, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid oder Imidazolidinyl-2,4-dion, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sind;
    Y die Bedeutung O oder S hat;
    R1 folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-5-Alkylsulfonyl-C1-5-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert sein kann;
    Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-8-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mopholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Ra ferner gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl;
    R3 folgendes bedeutet: Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert sein kann;
    Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig voneinander mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mopholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl;
    R5 folgendes bedeutet: eine C1-5-Alkylkette, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch O oder S unterbrochen ist, Phenyl, Naphthyl, Aryl-C1-3-alkyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert ist durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzimidazolyl oder Chinolinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyridinylcarbonyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Arylsulfonyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aroyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Benzyloxy, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Amidino oder Guanidino;
    X die Bedeutung O oder S hat; und
    pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet:
    Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    Y die Bedeutung O hat;
    R1 folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoisoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert sein kann;
    Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Piperidinyl, Indolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzimidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, C1-3-Alkoxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro oder Cyano, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Oxo oder Cyano;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl oder C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Benzoyl, Benzyloxy, Indolinyl, Imidazolyl, C1-3-Alkylthio, C1-3-Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, C1-3-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine C1-4-Alkylkette, die gegebenenfalls durch ein Ooder S-Atom unterbrochen ist, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Furanyl, Pyrimidinyl, Thienyl, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, C1-3-Alkylthio, Phenylthio, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, C1-5-Alkylamino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Naphthylsulfonyl oder Pyridinylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo oder Cyano, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyridnyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, C1-4-Alkoxy, Benzoyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; und
    X die Bedeutung O hat.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    R1 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Benzofuranyl, Cyclohexyl, Chinolinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Thienyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy, C1-3-Alkanoylamino, Thiophenyl, Benzimidazolyl, C1-3-Alkylthio oder Chlor, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    R3 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, C3-7-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Indolinyl, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro, Benzoyl, Benzyloxy, N-Benzylimidazolyl oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor, Nitro oder Hydroxy;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl; n-Butoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Pyrimidinyl, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxycarbonyl, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo oder Cyano.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) gemäß den vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bedeutet;
    R1 folgendes bedeutet: N-Acetylaminophenyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, m-Phenoxyphenyl, Morpholinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Furanyl, Chlorthienyl, Thienyl oder Thienylmethyl;
    R3 folgendes bedeutet: n-Butyl, Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexylmethyl, p-Methoxybenzyl oder 2-Naphthylmethyl; und
    wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist; und
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, Isopropyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, Phenethyl, N,N-Dimethylaminoacetyl oder Pyrimidinyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (I) gemäß den vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het Piperidin-4-yl oder Pyrrolidinyl bedeutet;
    R1 Morpholinyl oder N-Acetylaminophenyl bedeutet;
    R3 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet; und
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, Isopropyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, Phenethyl, N,N-Dimethylaminoacetyl oder Pyrimidinyl.
  • Gemäß einem zweiten breiten allgemeinen Aspekt der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) bereitgestellt,
    Figure 00120001
    worin Het folgendes bedeutet:
    Azepanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Azocanyl, Oxocanyl, 1,3-Diazocanyl, 1,4-Diazocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,3-Dioxocanyl, 1,4-Dioxocanyl, 1,5-Dioxocanyl, 1,3-Oxazocanyl, 1,4-Oxazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1,3-Dioxepanyl, 1,4-Dioxepanyl, 1,3-Oxazepanyl, 1,4-Oxazepanyl, 1,2-Thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-Thiadiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2-Thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-Thiadiazepanyl-1,1-dioxid, Tetrahydrothiophenyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroimidazolyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl-2,4-dion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyridinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydropyranyl, Dithianyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, Octahydrochinolizinyl, Dihydroindolizinyl, Octahydroindolizinyl, Octahydroindolyl, Decahydrochinazolizinyl, Decahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl;
    einen verbrückten C6-10-Bicyclorest, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom ersetzt sind;
    wobei jeder der Reste gegebenenfalls ein oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    Y die Bedeutung C(O), C(S) oder S(O)2 hat;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Hydroxy oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra zusätzlich ein oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann;
    mit der Maßgabe, dass R1 und Ra nicht gleichzeitig eine Bindung bedeuten können;
    Rb folgendes bedeutet: eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, N, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl;
    oder Rb folgendes bedeutet: C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Mono-C1-5-alkylamino, Di-C1-5-alkylamino, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 Wasserstof oder C1-3-Alkyl bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkylen, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-5-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Dihydrobenzofuranyl, Octahydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridnyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen nicht-aromatischen, 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring bilden;
    R4 Wasserstoff, Hydroxy oder C1-3-Alkyl bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridizinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    X die Bedeutung O oder S hat; und
    pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropryidazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl, Decahydro-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl oder ein verbrückter bicyclischer Rest, der ausgewählt ist unter Azabicyclo[3.2.1]octan, Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Aza-bicyclo[2.2.2]octan, Aza-bicyclo[3.2.2]nonan, Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, Aza-bicyclo[3.1.1]heptan, Aza-bicyclo[3.3.2]decan und 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan; wobei jeder Ring ein-oder mehrfach durch R5 substiuiert ist;
    Y die Bedeutung C(O) oder S(O)2 hat;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-7-Alkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, Arylsulfonyl-C1-7-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra zusätzlich gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-7-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-5 Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylthio-C1-8-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-8-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazoyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, C1-7-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylamino-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, C1-3-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    und X O bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl oder Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-C1-3-Alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Ra substituiert sein kann;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Ra folgendes bedeutet C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-3-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl-C1-2-alkyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-C1-3-alkoxy, Benzoyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-6-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoxazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-2-alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkanoyl, Aroyl, C1-4-Alkanoyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Cyclopropyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl oder Tetrahydropyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    Y C(O) bedeutet;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1)heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxy, Carbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino;
    R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolyl-sulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der Formel (II) gemäß den unmittelbar vorstehenden Ausführungen bereitgestellt, wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl oder Azetidin-3-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    R1 folgendes bedeutet: Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, Thienylmethyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl oder Pyrazinyl;
    R3 folgendes bedeutet: n-Butyl, Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexylmethyl, Propenyl, Isobutenyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder Naphth-2-ylmethyl; wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist;
    und R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Methylcyclohexyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Phenoxybenzyl, Benzyloxybenzyl, N-[(4-Methylbhenyl)-sulfonyl]indolylmethyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Chlorbenzyl, N,N-Dimethylaminoacetyl, Trifluormethylbenzyl, Fluor, Oxo oder Carboxy.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden die folgenden Verbindungen der vorstehenden Formeln (I) und (II) bereitgestellt, die sich in einem Test auf Zellobasis in Konzentrationen von 15 μM oder weniger als starke Inhibitoren von Cathespin S erwiesen haben.
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexylethyl]-benzamid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyanopiperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyanopiperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methylethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-benzylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-phenethyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-n-propyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-thiopyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[({4-acetylamino}-phenyl-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexylethyl]-amid;
    4-Cyano-4-{4,4-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäurebenzylester;
    4-Acetylamino-N-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[({4-acetylamino}-phenyl-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-benzylester;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-carbamimidoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-p-toluolsulfonat;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-(Acetylamino-methyl)-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-Cyano-4-{4,4-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-acetyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-isonictonamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-acetyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-chlorbenzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenylcarbamoyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzylcarbamoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperididin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-3-phenoxy-benzamid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl-ethyl]-isonicotinamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    N-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-propionamid;
    5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-3-phenoxy-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-chlor-benzamid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-benzyloxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-benzyloxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3,5-difluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2,6-difluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-2-fluor-benzamid;
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-2-fluor-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methoxy-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-fluor-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-phenoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-ethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-phenoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-methyl-pent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(4-fluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-l-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl)-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-pyridin-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Pyrrolidin-1-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-1-oxy-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Isoxazol-5-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    1H-Imidazol-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-azetidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cis-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[4-Cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-isonicotinamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cis-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-(1-(3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-(1-{3-cyano-1-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl}-2-cyclohexyl-ethyl)-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-(4-iod-phenyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-p-tolyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl-methyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-methyl-2-phenyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(indan-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    1-Benzyl-3-cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-2-carbonsäure-methylester;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-isobutyramid;
    [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-carbaminsäure-benzylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(naphthalin-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Cyclohexancarbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(pyridin-4-carbonyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    4,4-Dimethyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbothioyl)-amino]-propionamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-naphthalen-2-yl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Naphthalin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
  • Bei den folgenden Verbindungen handelt es sich um bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) und (II):
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyanopiperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-phenethyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-n-propyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    4-Acetylamino-N-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    4-(Acetylamino-methyl)-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-isonicotinamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-l-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-3-phenoxy-benzamid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl-ethyl)-isonicotinamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure[1-(3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-fluor-benzamid;
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-ethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-methyl-pent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Pyrrolidin-1-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-azetidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid;
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    4,4-Dimethyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid;
    Morpholin-4-carbonsäu re-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon. Die Aktivität der hier beschriebenen Verbindungen gegenüber Cathepsin K lässt sich vom Fachmann ohne übermäßigen experimentellen Aufwand aufgrund der in der gesamten Beschreibung gegebenen Richtlinien und den im Abschnitt "Bestimmung von biologischen Eigenschaften gemachten Angaben" bestimmen.
  • Die folgenden Verbindungen (gemäß einem Unteraspekt der Erfindung) der Formel (II) sind gegenüber Cathepsin K aktiv:
    Verbindungen gemäß der dritten vorstehenden Ausführungsform der Formel (II),
    wobei
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ethylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Naphthylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R2 Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Naphthyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Chlor, Fluor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydrothiophenyl;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-Alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Phenylsulfonylamino, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) mit Cathepsin K-Aktivität sind die vorstehend beschriebenen Verbindungen,
    wobei
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphtyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino; wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei
    R3 gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Rc substituiert sein kann;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Fluor oder Oxo;
    R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ausgewählten Ring bilden;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2,3-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Phenoxybenzyl, 3-Phenoxybenzyl, 4-Phenoxybenzyl, 2-Benzyloxybenzyl, 3-Benzyloxybenzyl, 4-Benzyloxybenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) mit Cathepsin K-Aktivität sind die unmittelbar vorstehend beschriebenen Verbindungen,
    wobei
    R1 folgendes bedeutet: Methoxy, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Acetylamino, Methylthio, Methylsulfonylamino oder Fluor;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder Tetrahydrofuranyl;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenethyl, Phenpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl 4-Fluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylsulfonylamino oder Fluor.
  • Eine weitere Ausführungsform der Verbindungen der Formel (II) mit Cathepsin K-Aktivität sind die unmittelbar vorstehend beschriebenen Verbindungen,
    wobei
    Het folgendes bedeutet: Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl;
    R1 folgendes bedeutet: Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Phenylamino;
    R3 folgendes bedeutet: n-Propyl, Isobutyl, Propenyl, Isobutenyl oder 2,2-Dimethylpropyl;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder Cycloheptyl;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenethyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, Naphthylmethyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl.
  • Nachstehend sind repräsentative Verbindungen mit CAT-K-Aktivität aufgeführt:
    [1-(1-Benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester;
    [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäure-tert.-butylester;
    [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester;
    [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäure-benzylester;
    Naphthalin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    Naphthalin-2-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    [1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid;
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-amid.
  • Gemäß einem dritten breiten allgemeinen Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der Formeln (1a) oder (1b) bereitgestellt:
    Figure 00530001
    worin
    Het folgendes vedeutet:
    Azepanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Azocanyl, Oxocanyl, 1,3-Diazocanyl, 1,4-Diazocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,3-Dioxocanyl, 1,4-Dioxocanyl, 1,5-Dioxocanyl, 1,3-Oxazocanyl, 1,4-Oxazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1,3-Dioxepanyl, 1,4-Dioxepanyl, 1,3-Oxazepanyl, 1,4-Oxazepanyl, 1,2-Thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-Thiadiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2-Thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-Thiadiazepanyl-1,1-dioxid, Tetrahydrothiophenyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroimidazolyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl-2,4-dion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyridinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydropyranyl, Dithianyl, Decahydro-chinolinyl, Decahydro-isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Indolinyl, Octahydro-chinolizinyl, Dihydro-indolizinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-indolyl, Decahydrochinazolinyl, Decahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl;
    einen verbrückten C6-10-Bicyclorest, worin ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom ersetzt sind;
    wobei die einzelnen Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sind;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Azepanyl, Azocanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Hydroxy oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    mit der Maßgabe, dass R1 und Ra nicht gleichzeitig eine Bindung, bedeuten können;
    Rb folgendes bedeutet: eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei gegebenenfalls ein oder mehr Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch O, N, S(O), S(O)2 oder S und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder. ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkylreste, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl;
    oder Rb folgendes bedeutet: C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Mono-C1-5-alkylamino, Di-C1-5-alkylamino, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkylen, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-5-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Dihydrobenzofuranyl, Octahydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen nicht-aromatischen, 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring bilden;
    R4 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy oder C1-3-Alkyl bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C1-5-Alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridizinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch, C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amin, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R6 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Hydroxy, Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl;
    wobei R1 und R6 in den Formeln (Ia) oder (Ib) gegebenenfalls ein 4- bis 8-gliedriges, monocyclisches oder 7- bis 12-gliedriges polycyclisches Heteroringsystem bilden, das jeweils aromatisch oder nicht-aromatisch ist, wobei jedes Heteroringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist;
    R7 und R8 jeweils unabhängig folgendes bedeuten:
    eine C1-5-Alkylkette, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch N, O oder S(O)m unterbrochen und gegebenenfalls 1- bis 2-fach substituiert ist durch Oxo, Amino, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl,
    Aryl, Aryloxy, Aroyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, C3-6-Cycloalkyl und Benzyloxy,
    wobei jeder der vorerwähnten Reste gegebenenfalls halogeniert ist,
    Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-;
    m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    X folgendes bedeutet: =O, =S oder =N-R6, wobei R6 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und
    pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropryidazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl, Decahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl oder einen verbrückten bicyclischen Rest ausgewählt unter Aza-bicyclo[3.2.1]octan, Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Aza-bicyclo[2.2.2]octan, Aza-bicyclo[3.2.2]nonan, Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, Aza-bicyclo[3.1.1]heptan, Aza-bicyclo[3.3.2]decan und 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-7-Alkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-7alkyl, Arylsulfonyl-C1-7-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1.]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridnyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-akoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylthio-C1-8-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-8-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, C1-7-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-7Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridnyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylamino-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, C1-3-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R6 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Hydroxy, Nitril oder
    eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl;
    R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen monocyclischen, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch R1 substituiert ist,
    oder einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- bis 7-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy oder Benzyloxy, wobei die vorerwähnten Reste gegebenenfalls jeweils halogeniert sind oder RX folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-;
    m den Wert 0, 1 oder 2 hat;
    und X O oder S bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl oder Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-C1-3-alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino;
    wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-3-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl-C1-2-alkyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-C1-3-alkoxy, Benzoyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-6-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoxazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-2-alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkanoyl, Aroyl, C1-4-Alkanoyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylarbamoyloxy, C1-4- Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Re zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Cycopropyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) gegebenenfalls einen monocyclischen, 5-oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rring, der gegebenenfalls durch R1 substituiert ist,
    oder einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist;
    R7 und R8 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-;
    und X O bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3- Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5- oder 6-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Phenylring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl oder Tetrahydropyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1)heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid und
    R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Rring an einen Phenylring kondensiert ist;
    wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist,
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disukbstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder merhfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) den folgenden bicyclischen Ring bilden
    Figure 00760001
    worin W folgendes bedeutet: -S(O)n-, -O-C(O)- oder -N-C(O)- und n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorophenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino;
    R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolylsulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl;
    und n den Wert 2 hat.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    R1 und R6 acyclisch sind;
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R2 Wasserstoff bedeutet;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R6 folgendes bedeutet: Hydroxy, Nitril oder
    eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl;
    und X O bedeutet.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann;
    Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl; Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    und R6 folgendes bedeutet: Nitril oder
    eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch Oxo, -NH2, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo;
    und wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo;
    R6 folgendes bedeutet: Nitril oder
    eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoftkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch Oxo, -NH2, Morpholinyl oder Piperazinyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist;
    R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino;
    R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolylsulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl;
    und R6 folgendes bedeutet: Acetyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl oder C1-3-Alkoxycarbonyl.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden neue Verbindungen der unmittelbar vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt, wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl oder Pyrrolidin-3-yl;
    R1 folgendes bedeutet: Morpholin-4-yl, p-Fluorphenyl oder p-Methoxyphenyl;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, n-Pentyl oder Cyclohexyl;
    und R6 folgendes bedeutet: Acetyl, Ethylaminocarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
  • Die Aktivität von hier beschriebenen speziellen Verbindungen gegenüber Cathepsin K lässt sich vom Fachmann ohne unzumutbaren experimentellen Aufwand bestimmen, wobei sich Richtlinien hierfür aus der vorliegenden Beschreibung und aus den im Abschnitt "Bestimmung biologischer Eigenschaften" gemachten Ausführungen ergeben.
  • Die breiteste Ausführungsform betrifft Verbindungen der vorstehend aufgeführten Formeln (Ia) und (Ib), wobei:
    Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder merhfach durch R5 substituiert ist,
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ethylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Naphthylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl,
    oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann;
    Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Naphthyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Chlor, Fluor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydrothiophenyl ausgewählt ist;
    R4 Wasserstoff bedeutet;
    R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Phenylsulfonylamino, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann;
    Re folgendes bedeutet: Methyl Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl,
    oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann;
    Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
  • Bevorzugte Cathespin K-Inhibitoren sind solche der unmittelbar vorstehend beschriebenen Art, wobei
    R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei
    R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Methoxycarbonylamino Methylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl,
    oder Rc folgendes bedeutet: Fluor oder Oxo;
    R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ausgewählten Ring bilden;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2,3-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Phenoxybenzyl, 3-Phenoxybenzyl, 4-Phenoxybenzyl, 2-Benzyloxybenzyl, 3-Benzyloxybenzyl, 4-Benzyloxybenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy,
  • Besonders bevorzugte Cathespin-K-Inhibitoren sind solche der unmittelbar vorstehend beschriebenen Art, wobei
    R1 folgendes bedeutet: Methoxy, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist;
    Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid;
    R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist;
    Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Acetylamino, Methylthio, Methylsulfonylamino oder Fluor;
    R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder Tetrahydrofuranyl ausgewählten Ring bilden;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenethyl, Phenpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylsulfonylamino oder Fluor.
  • Besonders bevorzugte Cathespin K-Inhibitoren sind solche der unmittelbar vorstehend beschriebenen Art, wobei
    Het folgendes bedeutet: Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl;
    R1 folgendes bedeutet: Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Phenylamino;
    R3 folgendes bedeutet: n-Propyl, Isobutyl, Propenyl, Isobutenyl oder 2,2-Dimethylpropyl;
    R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ausgewählten Ring bilden;
    R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenethyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, Naphthylmethyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl.
  • Nachstehend sind repräsentative Verbindungen aufgeführt, die in einem Test auf Zellbasis gemäß R. J. Riese et al., Immunity, Bd. 4 (1996), S. 357–366 (diese Druckschrift wird durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht) eine angestrebte Hemmaktivität gegenüber Cathepsin S zeigen.
    '2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid;
    '({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester;
    '2-(N-Cano-benzimidoyl-amino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperid in-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid;
    'N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-propionamid;
    'N-[4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
    'N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino]-propionamid;
    N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol1-3-ylamino)-propionamid;
    '2-(1,1-Dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    und die pharmazeutisch verträglichen Derivate davon.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die folgenden Verbindungen bereitgestellt, die in einem Test auf Zellbasis bei Konzentrationen von 50 nM oder weniger eine starke Hemmung von Cathepsin S zeigen:
    {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester;
    N-(4-Cyano-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionamid;
    4,4-Dimethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid;
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid;
    {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-piperidin-1-yl-methyl}-carbamisäure-ethylester;
    '2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid;
    '{[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester;
    '2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid;
    '({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexylethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester;
    'N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoyliminophenyl-methyl)-amino]-propionamid;
    'N-[4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-d ioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
    'N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino]-propionamid;
    N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid;
    '2-(1,1-Dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid.
  • Beliebige Verbindungen der Erfindung, die mehr als ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, treten als Razemate und razemische Gemische, einzelne Enantiomere, diastereomere Gemische und einzelne Diastereomere auf. Alle diese isomeren Formen dieser Verbindungen fallen ausdrücklich unter die vorliegende Erfindung. Die einzelnen stereogenen Kohlenstoffatome können in der R- oder S-Konfiguration vorliegen, sofern nichts anderes angegeben ist, oder in einer Kombination von Konfigurationen.
  • Einige der Verbindungen der Formeln (I), (II), (Ia) und (Ib) können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Die Erfindung umfasst alle diese Tautomeren.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen chemisch stabil sind.
  • Die Erfindung umfasst pharmazeutisch verträgliche Derivate von Verbindungen der Formeln (I), (II), (Ia) und (Ib). Unter einem "pharmazeutisch verträglichen Derivat" sind beliebige pharmazeutisch verträgliche erfindungsgemäße Verbindungen in Form von Säuren, Salzen oder Estern zu verstehen oder beliebige andere Verbindungen, die nach Verabreichung an einen Patienten dazu befähigt sind (direkt oder indirekt) eine erfindungsgemäße Verbindung, einen pharmakologisch aktiven Metaboliten oder einen pharmakologisch aktiven Rest davon bereitzustellen.
  • Ferner umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen Arzneistoffvorstufen von Verbindungen der Formeln (I), (II), (Ia) und (Ib). Arzneistoffvorstufen umfassen Verbindungen, die bei einfacher Transformation so modifiziert werden, dass sie die erfindungsgemäßen Verbindungen ergeben. Zu einfachen chemischen Transformationen gehören eine Hydrolyse, Oxidation und Reduktion, die enzymatisch, metabolisch oder auf andere Weise erfolgen können. Wenn eine erfindungsgemäße Arzneistoffvorstufe einem Patienten verabreicht wird, so kann diese Arzneistoffvorstufe spezifisch in eine Verbindung der Formeln (I), (II), (Ia) und (Ib) umgewandelt werden, wodurch man die angestrebte pharmakologische Wirkung erzielt.
  • Zu einem besseren Verständnis der Erfindung wird die nachstehende ausführliche Beschreibung vorgelegt. Dabei werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
    BOC oder t-BOC bedeutet tert.-Butoxycarbonyl;
    t-Bu bedeutet tert.-Butyl;
    DMF bedeutet Dimethylformamid;
    EtOAc bedeutet Ethylacetat;
    THF bedeutet Tetrahydrofuran;
    Ar bedeutet Argon;
    EDC bedeutet 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid und HOBT bedeutet 1-Hydroxybenzotriazol.
  • Die einzelnen, hier verwendeten Ausdrücke haben bei alleiniger Verwendung oder in Verbindung mit anderen Ausdrücken die folgenden Bedeutungen (sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist):
  • Der Ausdruck "Alkyl" bedeutet einen gesättigten aliphatischen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen mono- oder polyungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, wobei der mono- oder polyungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffrest mindestens eine Doppelbindung bzw. Dreifachbindung enthält. Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich sowohl auf verzweigte als auch auf unverzweigte Alkylgruppen. Zu Beispielen für "Alkyl" gehören geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Zu weiteren Beispielen gehören niedere Alkylgruppen, bei denen es sich um geradkettige Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und verzweigte Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen handelt. Es ist darauf hinzuweisen, dass sämtliche Kombinationen mit dem Ausdruck "Alk" oder "Alkyl" als Präfix sich auf Analoge zu der vorstehenden Definition von "Alkyl" beziehen.
  • Beispielsweise beziehen sich Ausdrücke, wie "Alkoxy" und "Alkylthio" auf Alkylgruppen, die über ein Sauerstoff- oder Schwefelatom an eine zweite Gruppe gebunden sind. "Alkanoyl" bezieht sich auf eine Alkylgruppe, die an eine Carbonylgruppe (C=O) gebunden ist. Die einzelnen, hier beschriebenen Alkylreste oder Alkylanalogen können gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf das cyclische Analoge einer Alkylgruppe gemäß der vorstehenden Definition. Zu Beispielen für Cycloalkylgruppen gehören gesättigte und ungesättigte nicht-aromatische Cycloalkylgruppen mit einem Gehalt an 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Zu weiteren Beispielen gehören Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die einzelnen, hier beschriebenen Cycloalkylreste können gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert sein.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und Naphthyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf einen Halogenrest, der unter Fluor, Chlor, Brom oder Iod ausgewählt ist. Zu repräsentativen erfindungsgemäßen Halogengruppen gehören Fluor, Chlor, und Brom.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf stabile, 5- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige) monocyclische oder 7- bis 12-gliedrige, polycyclische und vorzugsweise bicyclische, aromatische heterocyclische Reste. Die einzelnen Heterocyclen bestehen aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Der Heterocyclus kann durch ein beliebiges Atom des Cyclus gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Zu Beispielen für "Heteroaryl" gehören Reste, wie Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" bezieht sich auf stabile, 4- bis 8-gliedrige (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige), monocyclische oder 7- bis 12-gliedrige, polycyclische, vorzugsweise bicyclische, heterocyclische Reste, die entweder gesättigt oder ungesättigt sein können und nicht aromatisch sind. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Der Heterocyclus kann durch ein beliebiges Atom des Cyclus gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Zu Beispielen für "Heterocyclen" gehören Reste, wie Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Piperazinyl, Indolinyl, Azetidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylamin, Dihydro-oxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid und Imidazolidinyl-2,4-dion.
  • Die Ausdrücke "Heterocyclus", "Heteroaryl" oder "Aryl" haben in Verbindung mit einem anderen Rest, sofern nichts anderes angegeben ist, die vorstehend angegebene Bedeutung. Beispielsweise bezieht sich "Aroyl" auf Phenyl oder Naphthyl, die an eine Carbonylgruppe (C=O) gebunden sind.
  • Die einzelnen Aryl- oder Heteroarylreste umfassen, sofern nichts anderes angegeben ist, teilweise oder vollständig hydrierte Derivate davon. Beispielsweise kann der Ausdruck "Chinolinyl" Decahydrochinolinyl und Tetrahydrochinolinyl, umfassen. Der Ausdruck "Naphthyl" kann hydrierte Derivate davon, wie Tetrahydronaphthyl, umfassen. Weitere teilweise oder vollständig hydrierte Derivate der hier beschriebenen Aryl- und Heteroarylverbindungen sind für den Fachmann ersichtlich.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus" im Rahmen der Abkürzung "Het" bedeutet einen stabilen, nicht-aromatischen, spiroheterocyclischen, 4- bis 8-gliedrigen (vorzugsweise 5- oder 6-gliedrigen), monocyclischen, 7- bis 12-gliedrigen polycyclischen, vorzugsweise bicyclischen, heterocyclischen Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt sein kann oder einen verbrückten C6-10-Bicyclorest, bei dem ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Heteroatom ersetzt sind. Die einzelnen Heterocyclen bestehen aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Der Heterocyclus kann durch ein beliebiges Atom des Cyclus gebunden sein, das zur Bildung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für den Ausdruck "Het" sind die folgenden Heterocyclen: Azepanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Azocanyl, Oxocanyl, 1,3-Diazocanyl, 1,4-Diazocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,3-Dioxocanyl, 1,4-Dioxocanyl, 1,5-Dioxocanyl, 1,3-Oxazocanyl, 1,4-Oxazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1,3-Dioxepanyl, 1,4-Dioxepanyl, 1,3-Oxazepanyl, 1,4-Oxazepanyl, 1,2-Thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-Thiadiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2-Thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-Thiadiazepanyl-1,1-dioxid, Tetrahydrothiophenyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydro-oxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroimidazolyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl-2,4-dion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyridinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydropyranyl, Dithianyl, Decahydro-chinolinyl, Decahydro-isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Indolinyl, Octahydrochinolizinyl, Dihydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl, Octahydro-indolyl, Decahydrochinazolinyl, Decahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, Azabicyclo[3.2.1]octan, Azabicyclo[2.2.1]heptan, Azabicyclo[2.2.2]octan, Azabicyclo[3.2.2]nonan, Azabicyclo[2.1.1]hexan, Azabicyclo[3.1.1]heptan, Azabicyclo[3.3.2]decan und 2-Oxa- oder 2-Thia-5-azabicyclo[2.2.1]heptan, wobei jeder heterocyclische Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann. Der Substituent R5 entspricht der vorstehenden Definition.
  • Die vorstehend und in der gesamten Beschreibung verwendeten Ausdrücke "Stickstoff' und "Schwefel" umfassen beliebige oxidierte Formen von Stickstoff und Schwefel sowie die quaternisierte Form von basischem Stickstoff.
  • Um ein besseres Verständnis der Erfindung zu ermöglichen, werden die nachstehenden Beispiele vorgelegt. Diese Beispiele stellen bevorzugte erläuternde Ausführungsformen der Erfindung dar und sollen in keiner Weise als eine Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung angesehen werden.
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass in den folgenden erläuternden Beispielen erwähnte spezielle Reagenzien oder Bedingungen je nach Bedarf für die einzelnen Verbindungen modifiziert werden können. Bei den im nachstehenden Schema angegebenen Ausgangsmaterialien handelt es sich entweder um Handelsprodukte oder um Produkte, die sich vom Fachmann leicht aus handelsüblichen Materialien herstellen lassen.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen bereitgestellt. Die Verbindungen der Erfindung lassen sich nach den nachstehend aufgeführten Verfahren herstellen. Es werden übliche Reaktionen zum Kuppeln von Peptiden, Versehen mit Schutzgruppen und Entfernen von Schutzgruppen (vergl. z. B. M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag (1984)) bei diesen Synthesen herangezogen. Auf die genannte Druckschrift wird hier vollinhaltlich Bezug genommen.
  • Verbindungen der Formeln (I) und (II)
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) und (II) lassen sich nach dem im Schema I aufgeführten Verfahren A herstellen.
  • Schema I (Verfahren A)
    Figure 00990001
  • Gemäß dem Verfahren A lässt man eine in geeigneter Weise geschützte Aminosäure, die den Rest "Het" trägt, unter üblichen Kupplungsbedingungen mit Ammoniak reagieren. Ein Beispiel für eine geeignete Schutzgruppe ist die tert.-Butoxycarbonyl (BOC)-Gruppe. Ein Beispiel für übliche Kupplungsbedingungen besteht in der Vereinigung der Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines Kupplungsreagenz, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid (EDC) mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Methylenchlorid. Eine Base, wie N-Methylmorpholin kann zugesetzt werden. Daran schließt sich eine Schutzgruppenentfernung unter Bildung eines Aminosäureamids III an. Ein Aminosäureester (IV), der R2, R3 und gegebenenfalls R4 mit einer von H abweichenden Bedeutung aufweist, wird sodann mit einer aktivierten Säure [R1C(O)L], wie einem Säurechlorid (L = CI) in Gegenwart einer geeigneten Base, wie N,N-Diisopropylethylamin, unter Bildung von V umgesetzt. Alternativ kann man die Carbonsäure [R1C(O)L, L = OH] verwenden und unter üblichen Peptid-Kupplungsbedingungen, z. B. mit EDC und HOBT auf die vorstehend beschriebene Weise, aktivieren. Wenn R4 in V die Bedeutung H hat, kann man gegebenenfalls V mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder THF, umsetzen, um die Verbindung V zu bilden, bei der R4 Alkyl bedeutet. Eine Umwandlung zur Carbonsäure ergibt VI. Durch eine übliche Peptidkupplung von III und VI unter anschließender Dehydratisierung des Amids erhält man das gewünschte Nitril I oder II. Ein Beispiel für geeignete Dehydratisierungsbedingungen ist die Verwendung von Cyanurchlorid in DMF.
  • Bei einer im Schema II dargestellten Abänderung (Verfahren B) wird eine Aminosäure, die den Rest "Het" aufweist, mit einer an der Aminogruppe geschützten Aminosäure, die die Reste R2 und R3 aufweist, gekuppelt. Geeignete Schutzgruppen und Kupplungsbedingungen ergeben sich aus den vorstehenden Ausführungen. Einer Schutzgruppenentfernung schließt sich eine Umsetzung mit R1C(O)L (gemäß Verfahren A) an. Eine Umwandlung des Amids in das Nitril auf die vorstehend angegebene Weise führt zu I oder II.
  • Schema II (Verfahren B)
    Figure 01000001
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln (I) und (II) lassen sich auch gemäß dem Verfahren C gemäß der Darstellung in Schema III herstellen.
  • Schema III (Verfahren C)
    Figure 01010001
  • Bei dieser Abänderung (Verfahren C) wird ein Aminonitril, das den Rest "Het" aufweist, mit einer an der Aminogruppe geschützten Aminosäure, die die Reste R2 und R3 aufweist, gekuppelt. Geeignete Schutzgruppen und Kupplungsbedingungen ergeben sich aus den vorstehenden Ausführungen. Einer Schutzgruppenentfernung schließt sich sodann eine Umsetzung mit R1C(O)L gemäß den vorstehenden Ausführungen an, wodurch man das Nitril (I/II) erhält.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln (I) und (II) lassen sich auch gemäß dem nachstehenden Schema IV (Verfahren D) erhalten.
  • Schema IV (Verfahren D)
    Figure 01010002
  • Gemäß einer weiteren Abänderung (Verfahren D), die im Schema IV dargestellt ist, wird ein Aminosäureester (IV), der R2, R3 und gegebenenfalls R4 mit einer von H abweichenden Bedeutung aufweist, mit R1C(O)L gemäß Verfahren A umgesetzt. Eine Umwandlung zur Carbonsäure liefert VI. Durch eine übliche Peptidkupplung eines Aminonitrils, das den Rest "Het" aufweist, mit VI erhält man das angestrebte Nitril (I/II).
  • Das in den vorstehenden Verfahren C und D als Zwischenprodukt verwendete Aminonitril lässt sich gemäß Schema V herstellen.
  • Schema V
    Figure 01020001
  • Bei diesen Verfahren wird ein Keton mit dem Rest "Het" mit einem primären Amin oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, und einem Cyanidsalz, wie Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Lösung von Ammoniak in Methanol, etwa bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur umgesetzt.
  • Bei jedem der vorstehend beschriebenen Verfahren sind die erforderlichen Ausgangsmaterialien entweder handelsübliche Verbindungen oder lassen sich vom Fachmann leicht gemäß den folgenden Literaturstellen herstellen:
    M. -K. Leung; J. -L. Lai; K. H. Lau; H. -H. Yu; J. -J. Hsiao, J. Org. Chem., Bd. 61 (1996), S. 4175–4179.
    J. D. Mee, J. Org. Chem., Bd. 40 (1975), S. 2135–2136.
    I. V. Micovic; G. M. Roglic; M. D. Ivanovic; L. Dosen-Micovic; V. D. Kiricojevic;
    J. B. Popovic, J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. 1 (1996), S. 2041–2050.
    I. Tornus; E. Schaumann, Tetrahedron, Bd. 52 (1996), S. 725–732.
    P. K. Jadhav; F. J. Woerner, Tetrahedron Letters, Bd. 36 (1995), S. 6383–6386.
    K. S. Kochhar et al., Tetrahedron Letters, Bd. 25 (1984), S. 1871–1874.
    K. J. Fordon; C. G. Crane; C. J. Burrows, Tetrahedron Letters, Bd. 35 (1994), S. 6215–6216. Diese Druckschriften werden durch Verweis vollinhaltlich zum Gegenstand der Anmeldung gemacht.
  • Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib)
  • Erfindungsgemäß werden ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) bereitgestellt. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich gemäß dem nachstehend beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Figure 01030001
  • Als Schlüsselzwischenprodukt bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) dient das Dipeptidnitril-Zwischenprodukt (VII)
  • Figure 01030002
  • Die Herstellung von Zwischenprodukten der Formel VII wird in der US-Provisional-Patentanmeldung 60/153 738 beschrieben und ist in den nachstehenden Schemata VI und VII dargestellt.
  • Schema VI
    Figure 01030003
  • Wie in Schema VI erläutert, wird eine Aminosäure, die eine geeignete Schutzgruppe R' aufweist (VIII), mit einem Aminonitril (IX) unter geeigneten Kupplungsbedingungen umgesetzt. Ein Beispiel für eine geeignete Schutzgruppe ist die tert.-Butoxycarbonylgruppe (BOC). Ein Beispiel für übliche Kupplungsbedingungen besteht in der Vereinigung der Ausgangsmaterialien in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümid (EDC) mit einem 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Methylenchlorid. Eine Base, wie N-Methylmorpholin, kann zugesetzt werden. Daran schließt sich eine Schutzgruppenentfernung unter Bildung des Aminosäurenitrils VII an.
  • Das im Schema VI verwendete Zwischenprodukt Aminonitril (IX) lässt sich gemäß dem Schema VII herstellen.
  • Schema VII
    Figure 01040001
  • Bei diesem Verfahren wird ein Keton mit dem Rest "Het" (XI) mit einem primären Amin oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, und einem Cyanidsalz, wie Kaliumcyanid oder Natriumcyanid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Wasser oder einer Lösung von Ammoniak in Methanol, etwa bei Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperaturur umgesetzt.
  • Verbindungen der Formeln (Ia/Ib) lassen sich gemäß den in den Schemata VIII-IX dargestellten Verfahren E-H herstellen.
  • Schema VII (Verfahren E)
    Figure 01040002
  • Gemäß dem Verfahren E setzt man ein Dipeptidnitril-Zwischenprodukt (VII) oder ein basisches Salz davon, mit (XII) in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels um, wodurch man das angestrebte Produkt (Ia/Ib) erhält. Geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig. Zu einigen Beispielen für geeignete Kupplungsmittel gehören 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (Y. F. Yong et al., J. Org. Chem., Bd. 62 (1997), S. 1540), Phosgen oder Triphosgen (D. N. Barton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans., Bd. I (1982), S. 2085), Alkylhalogenide (E. Brand und F. C. Brand, Org. Synth., Bd. 3 (1955), S. 440), Carbodiimide (M. A. Poss et al., Tetrahedron Lett., Bd. 40 (1992), S. 5933) und Quecksilbersalze (W. Su, Synthetic Comm., Bd. 26 (1996), S. 407; und K. J. Wiggall und S. K. Richardson, J. Heterocyclic Chem, Bd. 32 (1995), S. 867).
  • Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) lassen sich auch gemäß dem im Schema VIII dargestellten Verfahren F herstellen, wobei R eine Alkyl- oder Arylgruppe bedeutet.
  • Schema VIII (Verfahren F)
    Figure 01050001
  • Gemäß Verfahren F setzt man ein Dipeptidnitril-Zwischenprodukt (VII) oder ein basisches Salz davon unter Bildung von XII um, wobei man gegebenenfalls eine Base, wie Triethylamin, zusetzt. Man erhält das angestrebte Produkt (Ia/Ib). Geeignete Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann geläufig. Beispiele für derartige Aminadditionen finden sich in der chemischen Literatur, z. B. M. Haake und B. Schummelfeder, Synthesis, Bd. 9 (1991), S. 753; C. Dauwe und J. Buddrus, Synthesis, Bd. 2 (1995), S. 171; W. Ried und D. Piechaczek, Justus Liebigs Ann. Chem., Bd. 97 (1966), S. 696; und W. D. Dean und E. P. Papadopoulos, J. Heterocyclic Chem., Bd. 19 (1982), S. 1117.
  • Das Zwischenprodukt XII stellt entweder eine handelsübliche Verbindung dar oder lässt sich leicht gemäß dem Fachmann geläufigen und in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen, z. B. gemäß I. Francesconi et. al., J. Med. Chem., Bd. 42 (1999), S. 2260; F. Kurzer, A. Lawson, Org. Synth., (1963), S. 645; und A. D. Gutman, US-3 984 410 (1976).
  • Bei einer ähnlichen Umsetzung kann das Zwischenprodukt XIV mit einer Halogengruppe oder einer anderen geeigneten austretenden Gruppe (X) anstelle des Zwischenprodukts XIII verwendet werden, wie im nachstehenden Schema IX (Verfahren G) erläutert ist.
  • Schema IX (Verfahren G)
    Figure 01050002
  • Gemäß dem Verfahren G setzt man ein Dipeptidnitril-Zwischenprodukt oder ein basisches Salz davon mit dem Zwischenprodukt XIV um, wobei gegebenenfalls eine Base, wie Triethylamin zugesetzt wird. Man erhält das angestrebte Produkt (Ia/Ib). Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzung sind dem Fachmann geläufig und in der chemischen Literatur beschrieben (z. B. A. D. Dunn, Org. Prep. Proceed. Int., Bd. 30 (1998), S. 709; S. Lindstroem et al., Heterocycles, Bd. 38 (1994), S. 529; A. R. Katritzky and F. Saczewski, Synthesis, (1990), S. 561; A. C. Hontz und E. C. Wagner, Org Synth., Bd. IV (1963), S. 383; E. Stephen und H. Stephen, J. Chem. Soc., (1957), S. 490).
  • Verbindungen der Formeln (Ia/Ib), bei denen R1 ein Amin bedeutet, lassen sich auch gemäß dem im Schema X dargestellten Verfahren H herstellen.
  • Schema X (Verfahren H)
    Figure 01060001
  • Gemäß dem Verfahren H wird ein von (VII) abgeleitetes Carbodiimid (XV) mit einem Amin (R1) umgesetzt. Man erhält das angestrebte Guanidin-Produkt (Ia/Ib). Die Umwandlung von Aminen in Carbodiimide ist dem Fachmann geläufig und in der Literatur beschrieben (z. B. I. Pri-Bar und J. Schwartz, J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1997), S. 347; T. Hirao und T. Saegusa, J. Org. Chem, Bd. 40 (1975), S. 298). Die Umsetzung von Carbodiimiden mit Amin-Nucleophilen ist ebenfalls in der Literatur beschrieben (z. B. K. Yoshiizumi et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 45 (1997), S. 2005; E. W. Thomas et al., J. Med. Chem, Bd. 32 (1989), S. 228; A. Lawson und R. B. Tinkler, J. Chem. Soc., C (1971), S. 1429).
  • Gemäß einer Modifikation des Verfahrens H kann man vom Thioharnstoff XVI (gebildet durch Umsetzung des entsprechenden Amins mit einem Isothiocyanat R6N=C=S) ausgehen und anschließend das entsprechende Carbodiimid (XV) durch in situ-Umsetzung mit einem geeigneten Entschwefelungsmittel, wie HgCl2, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF oder Acetonitril, bilden.
  • Figure 01060002
  • Verbindungen der Formel (Ib), in der R1 ein Amin bedeutet, lassen sich gemäß einem von M. Haake und B. Schummfelder (Synthesis, (1991), S. 753) beschriebenen allgemeinen Verfahren herstellen. Gemäß diesem Verfahren (Verfahren I, Schema XI) wird das Zwischenprodukt XVII, das zwei geeignete austretende Gruppen Z, z. B. Phenoxygruppen, enthält, nacheinander mit den Aminen R1 und R6R8NH in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol oder Isopropanol, unter Bildung des angestrebten Produkts umgesetzt. Die Umsetzung des ersten Amins kann etwa bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Die Umsetzung des zweiten Amins wird vorzugsweise unter Erwärmen auf die Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn man XIII mit einem bifunktionellen nukleophilen Zwischenprodukt XVIII, worin Y ein nukleophiles Heteroatom, wie N, O oder S bedeutet, umsetzt, lässt sich das Produkt der Formel (Ib) erhalten, worin R1 und R6 einen heterocyclischen Ring bilden. Das Zwischenprodukt XVII lässt sich durch Umsetzung von VII (R4 = H) mit Dichlordiphenoxymethan herstellen, das wiederum durch Erwärmen von Diphenylcarbonat mit PCl5 (R. L. Webb und C. S. Labow, J. Het. Chem., (1982), S. 1205) hergestellt werden kann.
  • Schema XI (Verfahren I)
    Figure 01070001
  • Um ein besseres Verständnis der Erfindung zu ermöglichen, werden die folgenden Beispiele vorgelegt. Diese Beispiele stellen lediglich erläuternde Ausführungsformen der Erfindung dar und sind in keiner Weise als Beschränkung des Schutzumfangs der Erfindung anzusehen.
  • Die folgenden Beispiele sind nur erläuternder Natur. Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte Reagenzien oder Bedingungen je nach Bedarf für die einzelnen Verbindungen modifiziert werden können. Die im nachstehenden Schema verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder handelsüblich oder lassen sich leicht nach dem Fachmann geläufigen Verfahren aus handelsüblichen Materialien herstellen.
  • Herstellungsbeispiele
  • Beispiel 1
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • (a) 4-Amino-4-cyano-1-methylpiperidin
  • Eine Lösung von Ammoniumchlorid (1,89 g, 35,37 mmol) und Kaliumcyanid (2,30 g, 35,37 mmol) wurde in 50 ml Wasser hergestellt. 1-Methyl-4-piperidon (1,0 g, 8,84 mmol) wurde zu der Lösung gegeben und 2 Tage gerührt. Die Lösung wurde mit festem Natriumcarbonat auf den pH-Wert 11 gebracht. Die Reaktionslösung wurde 3-mal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem orangefarbenen Öl (857 mg) eingeengt. Das 1H-NMR-Spektrum ergab, dass es sich bei dem Öl um ein 2 : 1 : 1-Gemisch aus dem angestrebten Aminonitril, Cyanhydrin und dem Ausgangsketon handelte. Das rohe Gemisch wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • (b) N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin-methylester
  • Methyl-L-β-cyclohexylalanin-hydrochlorid (1,45 g, 6,54 mmol) wurde in 20 ml DMF gelöst. 10 ml Hunig-Base wurde zugesetzt, wodurch sich eine klare farblose Lösung ergab. Sodann wurde 4-Morpholincarbonylchlorid (1,17 g, 7,85 mmol) zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 200 ml CH2Cl2 aufgenommen und 1-mal mit 100 ml EtOAc und 2-mal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4, getrocknet, dekantiert und zu einem halbfesten Feststoff (1,86 g) eingeengt. Dieses Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • (c) N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin-methylester (1,86 g, 6,23 mmol) wurde in 50 ml MeOH gelöst. 50 ml THF und 50 ml Wasser wurden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde mit LiOH-monohydrat (2,61 g, 62,3 mmol) versetzt. Die Umsetzung wurde mach 5 Minuten und sodann alle 20 Minuten unter Verwendung von 5% MeOH in CH2Cl2 überwacht. Das Ausgangsmaterial war nach 2 Stunden verbraucht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml Diethylether gewaschen, wobei die organische Phase verworfen wurde. Die wässrige Phase wurde mit konzentrierter HCl auf den pH-Wert 1 gebracht. Das Produkt wurde 2-mal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter Bildung eines weißen festen Schaums (1,63 g) eingeengt. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,90–7,90 (br, 1H), 5,05–4,99 (m, 1H), 4,55–4,39 (m, 1H), 3,71–3,62 (m, 4H), 3,50–3,36 (m, 4H), 1,90–0,83 (m, 13H).
  • (d) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin (350 mg, 1,23 mmol) wurde in 15 ml DMF gelöst. EDC (235 mg, 1,23 mmol) und HOBT (166 mg, 1,23 mmol) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei die Feststoffe in Lösung gingen. 4-Amino-4-cyano-1-methylpiperidin (310 mg des 2 : 1 : 1-Gemisches aus Aminonitril : Cyanohydrin : Keton, ≅ 1,1 mmol Aminonitril) wurde in 5 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde mit N-Methylmorpholin (497 mg, 4,92 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zu der Lösung des aktivierten Esters gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml EtOAc gelöst und nacheinander 2-mal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem dicken Öl eingeengt. Das Öl wurde säulenchromatographisch an SiO2 unter Verwendung von 100% CH2Cl2 bis 12% MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Pulvers (225 mg): 1H-NMR (CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 5,13–5,08 (m, 1H), 4,40–4,20 (m, 1H), 3,77–3,62 (m, 4H), 3,51–3,33 (m, 4H), 2,88–2,55 (m, 2H), 2,53–2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10–0,83 (m, 17H).
  • Gemäß den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[2-(3-chlor-phenyl)-1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-pentyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenyl-2,6-dioxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenyl-2,6-dioxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-oxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-oxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-2-oxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-2-oxo-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazinan-5-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morphol in-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazinan-5-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-2-methyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazinan-5-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-2-methyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2]thiazinan-5-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-2-oxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(5-cyano-1,3-dimethyl-2-oxo-hexahydro-pyrimidin-5-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,1-dioxo-1λ6-[1,2,6]thiadiazinan-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-dimethyl-1,1-dioxo-1λ6-[1,2,6]thiadiazinan-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-5-oxo-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-5-oxo-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-5-oxo-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Beispiel 2
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • (a) 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran
  • Eine Lösung von Ammoniumchlorid (2,12 g, 39,57 mmol) und Kaliumcyanid (2,58 g, 39,57 mmol) wurde in 50 ml Wasser hergestellt. Die Lösung wurde mit Tetrahydropyran-4-on (1,0 g, 9,89 mmol) versetzt. Der Rührvorgang wurde 2 Tage fortgesetzt. Sodann wurde die Lösung mit Natriumcarbonat auf den pH-Wert 11 gebracht und anschließend 3-mal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem klaren Öl (1,02 g) eingeengt. Das 1H-NMR-Spektrum ergab, dass es sich bei dem Öl um ein 7 : 1-Gemisch aus dem angestrebten Aminonitril und Cyanhydrin handelte. Das rohe Gemisch wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin (350 mg, 1,23 mmol) wurde in 15 ml DMF gelöst. EDC (235 mg, 1,23 mmol) und HOBT (166 mg, 1,23 mmol) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei die Feststoffe in Lösung gingen. 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran (161 mg des 7 : 1-Gemisches des Aminonitrils, ≅ 1,1 mmol Aminonitril) wurde in 5 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde mit N-Methylmorpholin (497 mg, 4,92 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde zu der Lösung des aktiven Esters gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde 30 Minuten heftig mit 100 ml eines 1 : 1-Gemisches aus Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gerührt. Man erhielt einen flockigen weißen Feststoff, der durch Filtration gewonnen wurde. Der Feststoff wurde 3-mal mit 50 ml Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt das angestrebte Produkt (210 mg). 1H-MR (CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 5,25–5,15 (m, 1H), 4,41–4,20 (m, 1H), 3,97–3,62 (m, 8H), 3,50–3,41 (m, 4H), 2,50–2,37 (m 1H), 2,35–2,20 (m, 1H), 2,05–1,88 (m, 2H), 1,79–0,75 (m, 13H).
  • Beispiel 3
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
  • (a) 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
  • Eine Lösung von Ammoniumchlorid (31 g, 584 mmol) und Kaliumcyanid (7,61 g, 116,8 mmol) wurde in 250 ml Wasser hergestellt. 1-(Ethoxycarbonyl)-4-piperidon (10 g, 58,4 mmol) wurde zu der Lösung gegeben. Anschließend wurden 50 ml MeOH zugegeben und der Rührvorgang wurde 3 Tage fortgesetzt. Sodann wurde die Lösung mit festem Natriumcarbonat (20 g) auf den pH-Wert 11 gebracht. Die Reaktionslösung wurde 3-mal mit 250 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem dicken Öl eingeengt. Das Öl wurde mit 500 ml Hexan verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen (8,3 g). Das 1H-NMR-Spektrum ergab, dass das Produkt zu mehr als 95% rein war.
  • (b) 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin (555 mg, 1,95 mmol) wurde in 15 ml DMF gelöst. EDC (373 mg, 1,95 mmol) und HOBT (264 mg, 1,95 mmol) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei die Feststoffe in Lösung gingen. 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-ethylester (350 mg, 1,77 mmol) wurde in 5 ml DMF gelöst und zu der Lösung des aktiven Esters gegeben, wonach sich die Zugabe von 2 ml N-Methylmorpholin anschloss. Das erhaltene Gemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml EtOAc gelöst und nacheinander 2-mal mit 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit 100 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde säulenchromatographisch an SiO2 unter Verwendung von 100% CH2Cl2 bis 5 MeOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers (511 mg). F. 140–143°C.
  • Beispiel 4
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-phenethylpiperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 1-Phenylethyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-1-phenethylpiperidin als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 496 = M +1.
  • Beispiel 5
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-benzylpiperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 1-Benzyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-1-benzylpiperidin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, als Ausgangsmaterialien hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 482 = M + 1.
  • Beispiel 6
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-propylpiperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 1-Propyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-1-propylpiperidin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, als Ausgangsmaterialien hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 434 = M + 1.
  • Beispiel 7
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-benzylester
    • (a) Eine Lösung von Natriumcyanid (1052 mg, 21,5 mmol), Ammoniumchlorid (1265 mg, 23,65 mmol) und Benzyl-4-oxo-1-piperidin-carboxylat (5,0 g, 21,5 mmol), wurde in 5 M Ammoniak in Methanol (8,6 ml, 43 mmol) hergestellt. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die Lösung filtriert. Nach Waschen mit Methanol (100 ml) wurde das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in MTBE (250 ml) aufgenommen und erneut filtriert. Der Filterkuchen wurde mit MTBE (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Man erhielt 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäurebenzylester in Form eines klaren Öls (3,5 g), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-benzylester gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, als Ausgangsmaterialien hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 526 = M + 1.
  • Beispiel 8
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-thiopyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-tetrahydro-thiopyran-4-carbonitril wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, Stufe a, unter Verwendung von Tetrahydrothiopyran-4-on als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-tetrahydrothiopyran gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril hergestellt wurde. MS, m/z 409 = M + 1.
  • Beispiel 9
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, Stufe a, unter Verwendung von 1-(Pyrimidin-2-yl)-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt, mit der Ausnahme, dass eine 2 M Lösung von Ammoniak in Methanol anstelle der 5 M Lösung von Ammoniak in Methanol verwendet wurde.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-1-pyrimidin-2-yl-piperidin als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril hergestellt wurde. MS, m/z 469 = M + 1.
  • Beispiel 10
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-diphenyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-2,6-diphenyl-piperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Stufe a, unter Verwendung von 2,6-Diphenyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-2,6-diphenyl-piperidin als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 544 = M + 1.
  • Beispiel 11
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-diphenyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • (a) 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure-methylester
  • 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure (1,00 g, 6,84 mmol) wurde in 50 ml Methanol suspendiert und in einem Eisbad gekühlt. Thionylchlorid (1,82 g, 15,0 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, wobei die gesamte Säure in Lösung ging. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad entnommen und 3,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Feststoff (1,10 g) wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet. MS, m/z 159,9 = M + 1.
  • (b) 4,4-Dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentansäure-methylester
  • 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure-methylester (5,35 g, 27,4 mmol) wurde in 100 ml Dichlormethan gelöst. Hunig-Base (7,07 g, 54,7 mmol) und 4-Morpholincarbonylchlorid (4,08 g, 27,4 mmol) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt und in 150 ml EtOAc aufgenommen. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert und mit EtOAc gewaschen. Die EtOAc-Lösungen wurden vereinigt und 3-mal mit 50 ml 1 N HCl (wässrig), 3-mal mit 50 ml gesättigtem NaHCO3 (wässrig) und 1-mal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (6,33 g), MS, m/z 273 = M + 1.
  • (c) N-(4-Morpholin-carbonyl)-L-neopentylglycin
  • 4,4-Dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentansäure-methylester (6,33 g, 23,2 mmol) wurde in 100 ml THF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eisbad gekühlt. Lithiumhydroxid-monohydrat (5,80 g, 116 mmol) wurde in Form einer Suspension in 50 ml Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit weiterem Wasser (25 ml) versetzt und 2-mal mit 75 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde verworfen. Die wässrige Phase wurde mit 20% HCl (wässrig) auf den pH-Wert 2 angesäuert. Das Produkt wurde mit 3 × 75 ml EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Phase wurde 1-mal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt einen weißen Feststoff (5,85 g), MS, m/z 259 = M + 1.
  • (d) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-diphenyl-piperidin-4-ylcarmaboyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (214 mg, 0,83 mmol) wurde in 25 ml Dichlormethan gelöst. EDC (175 mg, 0,91 mmol), HOBT (123 mg, 0,91 mmol), 4-Amino-4-cyano-2,6-diphenylpiperidin (Beispiel 10) (278 mg, 0,91 mmol) und N-Methylmorpholin (420 mg, 4,2 mmol) wurden zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in 150 ml EtOAc gelöst. Die EtOAc-Phase wurde 2-mal mit 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung und 1-mal mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, sodann über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem Öl eingeengt. Das Produkt wurde aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert. Man erhielt einen weißen Feststoff (42 mg). MS, m/z 518 = M + 1.
  • Beispiel 12
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-acetyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-acetylpiperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Stufe a, unter Verwendung von 1-Acetyl-4-piperidon als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-1-acetylpiperidin gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100 Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 433 = M + 1.
  • Beispiel 13
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von Tetrahydropyran-4-on als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 367 = M + 1.
  • Beispiel 14
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-thiopyran-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-tetrahydrothiopyran (Beispiel 8) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 383 = M + 1.
  • Beispiel 15
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-1-benzylpiperidin (Beispiel 5, Stufe a) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 456 = M + 1.
  • Beispiel 16
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-isopropyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    • (a) 4-Amino-4-cyano-1-isopropylpiperidin wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von 1-Isopropyl-4-piperidon hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-1-isopropylpiperidin gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 456 = M + 1.
  • Beispiel 17
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-phenethyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-1-phenethylpiperidin (Beispiel 4) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 470 = M + 1.
  • Beispiel 18
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-n-propyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-Lneopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-1-n-propylpiperidin (Beispiel 6) als Ausgangsverbindungen gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 408 = M + 1.
  • Beispiel 19
  • 4-Cyano-4-{3,3-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-carbonsäure-benzylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) und 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-benzylester (Beispiel 7, Stufe a) als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe d, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 30% Acetonitril in Wasser bis 100% Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 500 = M + 1.
  • Beispiel 20
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-acetyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    • (a) 1-Acetyl-4-amino-piperidin-4-carbonitril
    • 1-Acetyl-4-amino-piperidin-4-carbonitril wurde aus N-Acetyl-4-piperidon gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Stufe a, hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 1-Acetyl-4-aminopiperidin-4-carbonitril und N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 11, Stufe d, hergestellt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (43 mg). MS, m/z 408 = M + 1.
  • Beispiel 21
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    • (a) 4-Amino-1-benzoyl-piperidin-4-carbonitril wurde aus N-Benzoyl-4-piperidon gemäß dem Verfahren von Beispiel 9, Stufe a, hergestellt. MS, m/z 168 = M + 1.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-Amino-1-benzoyl-piperidin-4-carbonitril und N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 11, Stufe d, hergestellt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (66 mg). MS, m/z 470 = M + 1.
  • Beispiel 22
  • 4-Cyano-4-{4,4-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]pentanoylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
    • (a) 4-Amino-4-cyano-piperidin-l-carbonsäure-ethylester wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, aus 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-ethylester hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-ethylester und N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (Beispiel 11, Stufe c) als Ausgangsmaterialien gemäß dem Verfahren von Beispiel 11, Stufe d, hergestellt und durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt (67 mg). MS, m/z 438 = M + 1.
  • Beispiel 23
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Die Titelverbindung wurde aus N,N-Dimethylaminoglycin und Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 1, Teil d, beschriebenen Kupplungsverfahrens hergestellt. Das Produkt wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes. MS, m/z 477 = M + 1.
  • Beispiel 24
  • 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • (a) tert.-Butoxycarbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • tert.-Butoxycarbonsäu re-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid wurde aus N-Boc-L-Cyclohexylalanin und 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran gemäß dem Verfahren von Beispiel 2, Teil b, hergestellt. Das Produkt wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • (b) [1-(4-Cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amin-hydrochlorid
  • tert.-Butoxycarbonsäu re-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid (1000 mg, 2,62 mmol) wurde in 15 ml 4 M HCl in Dioxan gelöst. Die Lösung wurde 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter Vakuum entfernt. Die erhaltene Paste wurde mit 25 ml Diethylether verrieben. Man erhielt einen feinen weißen Feststoff, der durch Filtration gewonnen und unter Vakuum getrocknet wurde. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (c) 4-Acetylamino-N-(1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • 4-Acetamidobenzoesäure (353 mg, 1,98 mmol), EDC (378 mg, 1,98 mmol), und HOBT (268 mg, 1,98 mmol) wurden in 15 ml DMF vereinigt und 20 Minuten gerührt. Festes [1-(4-Cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-aminhydrochlorid (625 mg, 1,98 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden mit einer Pumpe entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde unter raschen Rühren mit 250 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und mit 250 ml Wasser gewaschen. Sodann wurde der Feststoff unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (250 mg). MS, m/z 441 = M + 1.
  • Gemäß den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl)-4-methoxy-benzamid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-isonicotinamid
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-3-phenoxy-benzamid
    Furan-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-propionamid
  • Beispiel 25
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • (a) tert.-Butoxycarbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • tert.-Butoxycarbonsäu re-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid wurde aus N-Boc-L-Neopentylglycin und 4-Amino-4-cyano-1-methyl-piperidin nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 2, Teil (b), hergestellt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amin-dihydrochlorid
  • [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amin-dihydrochlorid wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24, Teil (b) hergestellt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (c) Morpholin-4-carbonsaüre-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amin-dihydrochlorid (350 mg, 1,03 mmol) wurde mit 10 ml DMF vermischt. 1 ml N-Methylmorpholin wurde zugegeben. Anschließend erfolgte die Zugabe von 4-Morpholincarbonylchlorid (180 mg, 1,20 mmol) in Form einer Lösung in 5 ml DMF. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 150 ml EtOAc in Lösung gebracht und nacheinander mit 50 ml gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, dekantiert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 100 Methylenchlorid bis 12% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines dickflüssigen Öls (85 mg). MS, m/z 380 = M + 1.
  • Gemäß den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methoxy-benzamid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-isonicotinamid
    Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Furan-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    4,4-Dimethyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-3-phenoxy-benzamid
    5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Beispiel 26
  • 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 454 = M + 1.
  • Beispiel 27
  • 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 428 = M + 1.
  • Beispiel 28
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • (a) 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3, Teil (a), hergestellt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 3, Teil (b) hergestellt. MS, m/z 391, M-tert.-Butoxycarbonyl.
  • Beispiel 29
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1000 mg, 2,03 mmol) wurde in 20 ml 4 M HCl in Dioxan gelöst und 1 Stunde gerührt, wonach die flüchtigen Bestandteile unter Vakuum entfernt wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Diethylether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration unter einer inerten Atmosphäre (der Feststoff ist stark hygroskopisch) gewonnen, 2-mal mit 50 ml Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines strahlend weißen Pulvers (802 mg). MS, m/z 392, M-35).
  • Beispiel 30
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • (a) 4-Amino-4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin
  • 4-Amino-4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (a), hergestellt. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Morpholin-4-carbonsäu re-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperid in-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. MS, m/z 434 = M + 1.
  • Beispiel 31
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • (a) 3-Amino-3-cyano-1-benzylpyrrolidin
  • 3-Amino-3-cyano-1-benzylpyrrolidin wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (a) hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Reaktionsgemisch nicht mit Natriumcarbonat versetzt wurde. Das Produkt wurde aus dem rohen Reaktionsgemisch durch 3-malige Extraktion mit 100 ml EtOAc gewonnen und ohne Reinigung verwendet.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. Getrennte Diastereomere
  • Diastereomeres Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. Die Reinigung wurde durch präparative Umkehrphasen-HPLC (Hypersil HyPURITYTM, C18-Säule, 250 × 21,25 μ) zur Auftrennung der beiden Diastereomeren durchgeführt. MS, m/z 468 = M + 1.
  • Beispiel 32
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • (a) cis-2,6-Dimethyl-4-piperidon
  • In ein Gemisch aus Dimethylacetondicarboxylat (10 g, 57,4 mmol) und Acetaldehyd (4,4 g, 100 mmol), das auf –25°C gehalten wurde, wurde Ammoniak eingeleitet, bis die Lösung gesättigt war (aufgrund der exothermen Auflösung von NH3 ist ein sorgfältiges Einleiten erforderlich). Die erhaltene Lösung wurde 20 Stunden bei 0°C aufbewahrt. Zu diesem Zeitpunkt lag sie in Form eines weißen schlammartigen Produkts vor. Dieses Produkt wurde mit 25 ml 3 N Salzsäure versetzt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad erwärmt. Es trat bald eine Entwicklung von Kohlendioxid ein, die nach 24 Stunden nur mehr sehr langsam erfolgte. Die Lösung wurde fast zur Trockne eingedampft. Der gelbbraune schwere Niederschlag wurde mit 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wurde erneut eingedampft. Der Rückstand wurde zu einer Lösung von 10 g Natriumcarbonat in 45 ml Wasser und 20 ml Chloroform gegeben. Die Phasen wurden geschüttelt und getrennt. Die wässrige Phase wurde 6-mal mit 20 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt das angestrebte Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (b) 4-Amino-4-cyano-2,6-dimethyl-piperidin
  • Ein Gemisch aus Ammoniumchlorid (0,58 g, 9,98 mmol), Natriumcyanid (0,50 g, 11,0 mmol) und Ammoniumhydroxid (2 ml) wurde mit einer Lösung von cis-2,6-Dimethylpiperidon (1,27 g, 9,98 mmol) in 5 ml Methanol versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml EtOAc aufgenommen und 3-mal mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 90 zu 9 Methylenchlorid und Methanol gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt.
  • (c) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2,6-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Standardverfahren von Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. MS, m/z 420 = M + 1.
  • Beispiel 33
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,3-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • (a) 1,3-Dimethyl-4-piperidon-hydrochlorid
  • Eine Lösung von Methylamin (100 ml einer 2,0 M Lösung in Methanol) wurde im Verlauf von 1 Stunde bei 0°C mit einer Lösung von Methylmethacrylat (30,2 g, 300 mmol) in 20 ml Methanol versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 3 Tage stehen gelassen. Anschließend wurden die flüchtigen Bestandteile auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines klaren Öls mit einem Siedepunkt von 48–49°C bei 8,5 mm. Das Öl wurde in 100 ml Methanol gelöst und mit Methylacrylat (14,8 g, 200 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 3 Tage stehen gelassen. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt.
  • 30 ml Xylol wurde über Natrium (2,42 g) vorbereitet, 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt und auf 60°C abgekühlt. Dieses Gemisch wurde mit dem Diester versetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch bis zum Verschwinden der Natriumteilchen unter Rückfluss erwärmt. Die erhaltene dunkelrote Flüssigkeit wurde abgekühlt und in 150 ml Eiswasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Das Xylol wurde mit 50 ml konzentrierter Salzsäure extrahiert. Nach Waschen mit 50 ml Isopropylether wurde die wässrige Phase abgekühlt, mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und 8-mal mit 75 ml-Portionen Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Kaliumcarbonat getrocknet und mit einem Überschuss an trockenem etherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das erhaltene Salz wurde abfiltriert und getrocknet.
  • Das Salz wurde in 60 ml 6 N Salzsäure aufgenommen und 3 Stunden auf einem Wasserbad erwärmt. Am Ende dieser Zeitspanne wurde die zunächst heftige Entwicklung von Kohlendioxid vernachlässigbar gering. Die erhaltene Lösung wurde zur Trockne eingedampft und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,3-Dimethyl-4-piperidon-hydrochlorid (5 g), das ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • (b) 4-Amino-4-cyano-1,3-dimethylpiperidin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem vorstehenden Beispiel für 4-Amino-4-cyano-2,6-dimethylpiperidin hergestellt. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe verwendet.
  • (c) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,3-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. MS, m/z 420 = M + 1.
  • Beispiel 34
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[({4-acetylamino}-phenyl-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 512 = M + 1.
  • Beispiel 35
  • 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-benzyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 530 = M + 1.
  • Beispiel 36
  • 4-Acetylamino-N-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 482 = M + 1.
  • Beispiel 37
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-piperidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Die Titelverbindung (in zwei Diastereomere getrennt) wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 31 hergestellt. MS, m/z 482 = M + 1.
  • Beispiel 38
  • 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[({4-acetylamino}-phenyl-1-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-benzylester
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 574 = M + 1.
  • Beispiel 39
  • N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 397 = M + 1.
  • Beispiel 40
  • 4-Acetylamino-N-{1-[4-cyano-1-(2-phenyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt. MS, m/z 544 = M + 1.
  • Beispiel 41
  • 4-(Acetylamino-methyl)-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • (a) 4-(Acetylamino-methyl)-benzoesäure
  • Methyl-4-(acetylamino-methyl)-benzoat wurde aus Essigsäure und Methyl-4-(aminomethyl)-benzoat nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. Der rohe N-Acylester wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (c) verseift. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) 4-(Acetylamino-methyl)-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24, Teil (c), hergestellt. MS, m/z 468 = M + 1.
  • Beispiel 42
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • (a) 3-Amino-3-cyano-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan
  • Das Aminonitril wurde aus Tropinon nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (a), hergestellt.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-8-methyl-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wurde nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 1, Teil (d), hergestellt. MS, m/z 432 = M + 1.
  • Beispiel 43
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-carbamidoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-p-toluolsulfonat
  • (a) 1-Carbamidoyl-1,2,3-benztriazolp-toluolsulfonat
  • Ein Gemisch aus Benztriazol (11,9 g, 100 mmol), Cyanamid (4,2 g, 100 mmol) und p-Toluolsulfonsäure-hydrat (19,2 g, 100 mmol) wurde 24 Stunden in Dioxan unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, heftig gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-carbamidoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-p-toluolsulfonat
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid (0,2 g, 0,47 mmol) wurde in 3 ml DMF gelöst und mit 2 Äquivalenten Hunig-Base versetzt, wonach die Zugabe von 1-Carbamidoyl-1,2,3-benztriazol-p-toluolsulfonat (0,16 g, 0,47 mmol) erfolgte. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden gerührt. Sodann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Die erhaltene Paste wurde durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt die Titelverbindung. MS, m/z 434, M + 1-p-Toluolsulfonat).
  • Beispiel 44
  • 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid
  • 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von Tetrahydropyran-4-on als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Amino-4-cyano-tetrahydropyran, L-Neopentylglycin und 4-Acetylaminobenzoesäure nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt.
  • Beispiel 45
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methansulfonyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird durch Behandlung von Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid mit Methansulfonylchlorid und einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 46
  • 4-Acetylamino-piperidin-1-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 24 hergestellt.
  • Beispiel 47
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[1-(2-chlor-benzyl)-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Die Titelverbindung wird nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 31 hergestellt.
  • Beispiel 48
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzylcarbamoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid und Benzylisocyanat in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 49
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-phenylcarbamoyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid und Phenylisocyanat in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 50
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(morpholin-4-carbonyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid und 4-Morpholin-carbonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 51
  • Morpholin-4-carbonsäure-(1-{4-cyano-1-[(pyridin-3-ylmethyl)-carbamoyl]-piperidin-4-ylcarbamoyl}-3,3-dimethyl-butyl)-amid
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid und 3-Pyridyl-methylisocyanat in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 52
  • Morpholin-4-carbonsäure-(1-[4-cyano-1-(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid und 4-Methyl-piperazin-carbonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Aminbase, wie N-Methylmorpholin, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 53
  • 4-(Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-yl)-buttersäure
  • Die Titelverbindung wird aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl)-amid-hydrochlorid und 4-Brom-buttersäure in Gegenwart einer sterisch gehinderten tertiären Aminbase, wie Hunig-Base, in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, hergestellt.
  • Beispiel 54
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung lässt sich aus Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid und 1-Ethoxy-1-trimethylsilyloxy-cyclopropan unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, in einem Lösungsmittelsystem, wie Essigsäure in Methanol, herstellen.
  • Beispiel 55
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-dimethylamino-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Die Titelverbindung wird nach dem Verfahren von Beispiel 33 hergestellt.
  • Beispiel 56
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Die Titelverbindung wird nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 58 hergestellt.
  • Beispiel 57
  • Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1,1-dimethyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Die Titelverbindung lässt sich nach einem analogen Verfahren wie in Beispiel 59 herstellen.
  • Beispiel 58 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid (a) N-Phenyl-4-piperidon
    Figure 01290001
  • 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]-decan (2,0 g, 14,0 mmol, 1,0 Äquivalente), Pd2(DBA)3 (0,31 g, 0,34 mmol, 0,024 Äquivalente), BINAP (0,64 g, 1,0 mmol, 0,073 Äquivalente), NaO-t-Bu (3,9 g, 41 mmol, 3,0 Äquivalente) und Brombenzol (2,6 g, 17,7 mmol, 1,3 Äquivalente) wurden unter Ar in 50 ml trockenem Toluol vereinigt. Das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden unter Ar unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in 250 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde 3-mal mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an SiO2 unter Verwendung von 50% Hexanen in CH2Cl2 bis zu reinem CH2Cl2 gereinigt. Man erhielt das N-Phenylketal (2,9 g). Das gereinigte Ketal wurde in einem Gemisch aus 50 ml 1,4-Dioxan, 50 ml Wasser und 20 ml konzentrierter HCl gelöst. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach die Massenspektrometrie das Verschwinden des Ausgangsketals zeigte. Das abgekühlte Gemisch wurde vorsichtig in 600 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde 3-mal mit 200 ml EtOC extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem roten Öl (2,3 g) eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z 176 = M + 1.
  • (b) 4-Amino-4-cyano-1-phenyl-piperidin
    Figure 01300001
  • N-Phenyl-4-piperidon (2,3 g, 13 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 26 ml 2 M NH3 in MeOH gelöst. NaCN (0,76 g, 15 mmol, 1,2 Äquivalente) und NH4Cl (0,80 g, 15 mmol, 1,2 Äquivalente) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach weitere 26 ml 2 M NH3/MeOH zugegeben wurden und weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an SiO2 unter Elution mit 100% CH2Cl2 und 2% MeOH in CH2Cl2 eluiert. Man erhielt das reine Produkt (1,92 g) in Form eines dickflüssigen gelben Öls, das beim Stehenlassen erstarrte. MS, m/z 202 = M + 1.
  • (c) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Figure 01300002
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (0,2 g, 0,97 mmol, 1,0 Äquivalent) und EDC (0,19 g, 0,97 mmol, 1,0 Äquivalent) wurden in 10 ml CH2Cl2 vereinigt und 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Amino-4-cyano-1-phenylpiperidin (0,20 g, 0,97 mmol, 1,0 Äquivalent) in 5 ml CH2Cl2 und N-Methyl-morpholin (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 Äquivalente) wurden zugegeben. Der Rührvorgang wurde 16 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung 2 Stunden unter raschem Rühren verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und aus CH3CN und Wasser (2 : 1) umkristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (165 mg, 39%). MS, m/z 443 = M + 1.
  • Gemäß den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-phenyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-phenyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-phenyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methoxy-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-phenyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-phenyl-phenyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Beispiel 59 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-tert.-butyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid (a) N-Methoxy-N-methyl-acrylamid
    Figure 01320001
  • Acryloylchlorid (20 g, 221 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 500 ml CH2Cl2 gelöst und auf 0°C abgekühlt. Festes N,O-Dimethyl-hydroxylamin-hydrochlorid (21,5 g, 221 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde auf 1-mal zugegeben. Et3N wurde innerhalb von 2 Stunden zugetropft. Man erhielt ein dickflüssiges gelbes Gemisch. Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde gerührt, wobei man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Sodann wurde das Gemisch in 1 Liter Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde 1-mal mit 500 ml Wasser und 1-mal mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde dekantiert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines gelben Öls (23 g, 90%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (b) 3-tert.-Butyl-amino)-N-methoxy-N-methyl-propanamid
    Figure 01320002
  • N-Methoxy-N-methyl-acrylamid (5 g, 43,4 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in tert.-Butylamin (3,36 g, 46 mmol, 1,06 Äquivalent) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige primäre Amin wurde unter Vakuum entfernt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von 100% CH2Cl2 bis 2% MeOH in CH2Cl2 gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines hellgelben Öls (5,7 g, 70%). MS, m/z 189 = M + 1.
  • (c) 1-tert.-Butyl-4-piperidon
    Figure 01320003
  • 3-(tert.-Butyl-amino)-N-methoxy-N-methyl-propanamid (5 g, 26,6 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in trockenem THF (50 ml) unter Ar gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer 1 M Lösung von Vinylmagnesiumbromid (66,5 ml, 66,5 mmol, 2,5 Äquivalente) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 30 Minuten bei –78°C und weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt, wonach die Reaktionslösung mit einer doppelendigen Kanüle unter Ar in eine eiskalte, gesättigte Natriumbicarbonatlösung übertragen wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Sodann wurde das rohe Produkt 2-mal mit 150 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum zu einem roten Öl eingeengt. Eine Reinigung wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 100% CH2Cl2 und dann von 4, 8 und 16% MeOH in CH2Cl2 durchgeführt. Das Produkt wurde in Form eines orangefarbenen Öls isoliert (1,3 g, 32%). MS, m/z 156 = M + 1.
  • (d) 4-Amino-1-tert.-butyl-4-cyano-piperidin
    Figure 01330001
  • 1-tert.-Butyl-4-piperidon (1,3 g, 8,4 mmol, 1,0 Äquivalent), NaCN (0,61 g, 12,6 mmol, 1,5 Äquivalente) und NH4Cl (0,67 g, 12,6 mmol, 1,5 Äquivalente) wurden in 34 ml 2 M NH3 in MeOH vereinigt. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach weitere 34 ml 2 M NH3 in MeOH zugegeben wurden und weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Sodann wurde das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verrieben und erneut filtriert. Die Lösung wurde zu einem dickflüssigen roten Öl eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z 182 = M + 1.
  • (e) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-tert.-butyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Figure 01330002
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (0,070 g, 0,27 mmol, 1,0 Äquivalent) und EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,1 Äquivalent) wurden in 10 ml DMF vereinigt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Amino-1-tert.-butyl-4-cyano-piperidin (0,054 g, 0,30 mmol, 1,1 Äquivalente) in 5 ml DMF und N-Methyl-morpholin (0,11 g, 1,1 mmol, 4,0 Äquivalente) wurden zugegeben. Nach 16-stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Produkt wurde 3-mal mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch halbpräparative Umkehrphasen-HPLC innerhalb von 25 Minuten unter Verwendung eines Gradienten von 20 bis 60% CH3CN in Wasser gereinigt. Nach Einengen erhielt man die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes (25 mg, 22%). MS, m/z 422 = M + 1.
  • Beispiel 60 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid (a) 3-(Benzyl-methyl-amino)-buttersäure-methylester
    Figure 01340001
  • Benzyl-methyl-amin (20 g, 165 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde als Reinsubstanz zu Methylcrotonat (19,8 g, 198 mmol, 1,2 Äquivalente) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiger Crotonsäureester wurde unter Vakuum entfernt. Man erhielt das gewünschte Produkt (40,3 g, ∼ 100%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z 222 = M + 1.
  • (b) 3-Methylamino-buttersäure-methylester
    Figure 01340002
  • 3-(Benzyl-methyl-amino)-buttersäure-methylester (15 g, 67,8 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in eine Parr-Hydrierflasche gegeben und in 50 ml MeOH gelöst. 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff (0,5 g, 0,94 mmol, 0,014 Äquivalente) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei 50 psi H2 geschüttelt. Die Umsetzung wurde als vollständig angesehen, nachdem die H2-Aufnahme beendet war. Die Flasche wurde geöffnet und mit 10 g Diatomeenerde in 100 ml MeOH versetzt. Sodann wurde das Gemisch durch eine Schicht von Diatomeenerde filtriert. Die Diatomeenerde wurde 2-mal mit 100 ml MeOH gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines Öls, das eine gewisse Flüchtigkeit zeigte (7,6 g, 85%). Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. MS, m/z 132 = M + 1.
  • (c) 3-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-methyl-amino]-buttersäure-methylester
    Figure 01350001
  • 3-Methylamino-buttersäure-methylester (7,6 g, 58 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in reiner Form zu Methylacrylat (7,5 g, 87 mmol, 1,5 Äquivalente) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Hexanen (200 ml) verdünnt. Ein unlösliches Polymeres fiel aus. Die Hexanlösung wurde dekantiert. Das Polymere wurde 2-mal mit 100 ml Hexanen unter heftigem Rühren gewaschen. Die vereinigten Hexanlösungen wurden sodann unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an SiO2 unter Verwendung von reinem CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Das reine Produkt wurde in Form eines klaren farblosen Öls isoliert (7,3 g, 58%). MS, m/z 218 = M + 1.
  • (d) 1,2-Dimethyl-4-piperidon
    Figure 01350002
  • Eine 1 M Lösung von TiCl4 in CH2Cl2 (23 ml, 23 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde unter Ar in einen Kolben gegeben und mit einem MeOH/Eis-Wasser-Bad auf –15°C gekühlt. 3-[(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-methyl-amino]-buttersäure-methylester (5 g, 23 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde innerhalb von 25 Minuten in Form einer Lösung in 75 ml trockenem CH2Cl2 zugetropft. Das erhaltene dunkelrote Gemisch war mit einem magnetischen Rührstab nur schwer zu rühren. Der Rührvorgang wurde 1 weitere Stunde fortgesetzt. Sodann wurde innerhalb von 30 Minuten Et3N (5,1 g, 50,6 mmol, 2,2 Äquivalente) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 1,5 Stunden bei –15°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in 150 ml Kochsalzlösung gegossen und mit 150 ml CH2Cl2 versetzt. Nach gründlichem Vermischen wurde der pH-Wert des Wassers mit Et3N auf 8-9 gebracht. Das Gemisch wurde filtriert. Der gelartige Feststoff wurde 3-mal mit 100 ml CH2Cl2 gewaschen. Die Filtratschichten wurden abgetrennt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Sämtliche organischen Phasen wurden vereinigt und zu einem dickflüssigen roten Öl eingeengt. Der Rückstand wurde in 150 ml konzentrierter HCl aufgenommen. Die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Die abgekühlte Reaktionslösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gelöst. Das als Produkt gebildete Keton wurde 2-mal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an SiO2 unter Verwendung von reinem CH2Cl2 bis 4% MecOH in CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Das Produkt wurde in Form eines orangefarbenen Öls isoliert (1,23 g, 42%). MS, m/z 128 = M + 1.
  • (e) 4-Amino-4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin
    Figure 01360001
  • 1,2-Dimethyl-4-piperidon (1,23 g, 9,67 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 39 ml 2 M NH3 in MeOH (8 Äquivalente NH3) gelöst. Diese Lösung wurde mit NaCN (0,52 g, 10,6 mmol, 1,1 Äquivalente) und NH4Cl (0,57 g, 10,6 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach weitere 39 ml 2 M NH3 in MeOH zugegeben wurden. Sodann wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in 100 ml CH2Cl2 aufgenommen. Man erhielt einen weiteren Salzniederschlag, der durch eine zweite Filtration entfernt wurde. Sodann wurde das Filtrat zu einem dickflüssigen orangefarbenen Öl eingeengt (1,32 g, 89%). Das 1H-NMR-Spektrum ergab ein 3 : 1-Gemisch von Diastereomeren unbekannter Konfiguration. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet. MS, m/z 154 = M + 1.
  • (f) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl-amid
    Figure 01360002
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (0,20 g, 0,77 mmol, 1,0 Äquivalent) und EDC (0,15 g, 0,77 mmol, 1,0 Äquivalent) wurden in 10 ml DMF vereinigt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 4-Amino-4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin (0,11 g, 0,74 mmol, 0,95 Äquivalente) in 5 ml DMF und N-Methylmorpholin (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 Äquivalente) wurden zugegeben. Der Rührvorgang wurde 16 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Produkt wurde 3-mal mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch halbpräparative Umkehrphasen-HPLC innerhalb von 16 Minuten unter Verwendung eines Gradienten von 20% CH3CN in Wasser bis 60 CH3CN in Wasser gereinigt. Man erhielt zwei Peaks (Diastereomere), die nach 13,1 und 14,0 Minuten eluierten (49 mg bzw. 20 mg). MS, m/z 394 = M + 1, für jeden Peak.
  • Nach den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-methyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-ethyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dipropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(2-butyl-4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(2-benzyl-4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-cyclohexyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-cyclohexylmethyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-methyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-ethyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dipropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(2-butyl-4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(2-benzyl-4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-cyclohexyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-2-cyclohexylmethyl-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
  • Beispiel 61 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid (a) 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 01380001
  • tert.-Butyl-4-oxo-1-piperidin-carboxylat (10 g, 50 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 100 ml 2 M NH3 in MeOH gelöst. NaCN (2,7 g, 55 mmol, 1,1 Äquivalent) und NH4Cl (3 g, 55 mmol, 1,1 Äquivalente) wurden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach weitere 100 ml 2 M NH3 in MeOH zugegeben wurden und weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 100 ml CH2Cl2 verrieben und erneut filtriert. Das Filtrat wurde um etwa 75% eingeengt. Nach Zugabe von 200 ml Hexanen erhielt man einen gelbbraunen Niederschlag, der abfiltriert und unter Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines cremefarbenen Feststoffes (10,1 g), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (b) 4-Cyano-4-{3,3-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
    Figure 01380002
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-neopentylglycin (1,00 g, 3,87 mmol, 1,00 Äquivalent) und EDC (0,739 g, 3,87 mmol, 1,00 Äquivalent) wurden in 20 ml CH2Cl2 vermischt und 15 Minuten gerührt. Eine Lösung von 4-Amino-4-cyano-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (0,872 g, 3,87 mmol, 1,00 Äquivalent) in 10 ml CH2Cl2 und N-Methyl-morpholin (1,56 g, 15,5 mmol, 4,0 Äquivalente) wurden zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml CH2Cl2 und 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde dekantiert und zu einem weißen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in 20 ml CH3CN gelöst und zur Ausfällung des Produkts mit Wasser (100 ml) versetzt. Der flockige weiße Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt die angestrebte Verbindung in Form eines weißen Pulvers (1,51 g).
  • (c) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3,-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid
    Figure 01390001
  • 4-Cyano-4-{3,3-dimethyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-pentanoylamino}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (1,51 g, 3,24 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde unter Ar in 50 ml trockenem Et2O gelöst. 4 M HCl in 1,4-Dioxan (16 ml, 20 Äquivalente) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Bei Zugabe der Säure fiel fast sofort ein weißer Feststoff aus. Das Gemisch wurde unter Ar filtriert. Der Feststoff wurde 2-mal mit 25 ml trockenem Et2O gewaschen. Der Feststoff wurde unter Hochvakuum getrocknet. Man erhielt ein strahlend weißes Pulver (1,25 g, 96%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (d) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Figure 01390002
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid-hydrochlorid (0,050 g, 0,12 mmol, 1,0 Äquivalent), Cyclohexanon (0,015 g, 0,15 mmol, 1,2 Äquivalente) und Na(OAc)3BH (0,046 g, 0,22 mmol, 1,75 Äquivalente) wurden in 15 ml 1% AcOH in THF vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 25 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Produkt wurde 4-mal mit 25 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch halbpräparative Umkehrphasen-HPLC innerhalb von 25 Minuten unter Verwendung eines Gradienten von 20 bis 80% CH3CN in Wasser gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in reiner Form als weißen Feststoff (0,012 g, 21%). MS, m/z 448 = M + 1.
  • Nach den vorstehenden Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt:
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-l-(tetrahydro-pyran-4-yl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid. MS, m/z 450 = M + 1
  • Nach den vorstehenden Verfahren lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-butyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-pentyl-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-l-hexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    5 Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methyl-cyclohexyl)-piperid in-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    10 Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-piperid in-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(cyclopropyl-methyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-butyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-pentyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-hexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-piperid in-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-methyl-cyclohexyl)-piperid in-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-methyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(2-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(3-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(cyclopropyl-methyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(4-phenyl-cyclohexyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
  • Beispiel 62 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid (a) 1-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-pyrrolidin
    Figure 01410001
  • 3-Hydroxy-pyrrolidin (5,65 g, 65 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 100 ml 1 AcOH in THF gelöst. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und mit Na(OAc)3BH (24 g, 114 mmol, 1,75 Äquivalente) und Cyclopropylcarboxaldehyd (5,0 g, 71 mmol, 1,1 Äquivalente) versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 °C und über Nacht (16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml 2 N NaOH verdünnt. Das Produkt wurde 3-mal mit 200 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines freifließenden Öls (7,26 g, 79%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde. MS, m/z 142 = M + 1.
  • (b) 1-Cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-on
    Figure 01420001
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (13,1 g, 103 mmol, 2,0 Äquivalente) wurde in 200 ml trockenem CH2Cl2 hergestellt und unter Ar auf –78°C abgekühlt. DMSO (16,1 g, 206 mmol, 4,0 Äquivalente) wurde in Form einer Lösung in 20 ml CH2Cl2 innerhalb von 30 Minuten zugetropft, wobei eine heftige Gasentwicklung entstand. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 15 Minuten gerührt. Sodann wurde innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 1-Cyclopropylmethyl-3-hydroxy-pyrrolidin (7,26 g, 52 mmol, 1,0 Äquivalent) in 50 ml CH2Cl2 zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde bei –78°C gerührt. Et3N (31 g, 309 mmol, 6,0 Äquivalente) wurde innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Sodann wurde das Kältebad entfernt. Das Gemisch wurde unter Erwärmen 1 Stunde gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 500 ml Wasser und 100 ml CH2Cl2 verdünnt. Nach gründlichem Mischen wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 200 ml Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem gelben Öl (6,1 g, 85%) eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (c) 3-Amino-3-cyano-1-cyclopropyl-pyrrolidin
    Figure 01420002
  • 1-Cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-on (6,1 g, 44 mmol, 1,0 Äquivalent), NaCN (2,4 g, 48 mmol, 1,1 Äquivalente) und NH4Cl (2,6 g, 48 mmol, 1,1 Äquivalente) wurden in 88 ml 2 M NH3 in MeOH vermischt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt, wonach weitere 88 ml 2 M NH3 in MeOH zugegeben wurden und weitere 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert, eingeengt und in 100 ml CH2Cl2 aufgenommen. Das Gemisch wurde ein zweites Mal abfiltriert und zu einem roten Öl (5,9 g) eingeengt, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (d) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-pyrrolodinon-3--ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Figure 01430001
  • N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin (1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 Äquivalent) und EDC (1,01 g, 4,58 mmol, 1,30 Äquivalente) sowie HOBT (0,72 g, 4,58 mmol, 1,30 Äquivalente) wurden 15 Minuten in 20 ml DMF vermischt, wonach 3-Amino-3-cyano-1-cyclopropyl-pyrrolidin (0,86 g, 5,28 mmol, 1,5 Äquivalente) und N-Methyl-morpholin (1,42 g, 14,1 mmol, 4,0 Äquivalente) zugegeben wurden. Die erhaltene Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Reaktionslösung mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Produkt wurde 2-mal mit 100 ml EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch halbpräparative Umkehrphasen-HPLC innerhalb von 30 Minuten unter Verwendung eines Gradienten von 40 bis 90% CH3CN in Wasser gereinigt. Man erhielt das gewünschte Produkt in Form von zwei Peaks (Diastereomeren), die nach 9,5 bzw. 10,3 Minuten eluiert wurden (128 bzw. 98 mg, 15% Gesamtausbeute an gereinigtem Produkt). MS, m/z 432 = M + 1 für beide Peaks.
  • Nach den vorstehenden Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-chlor-benzyl)-pyrrolidin3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 502 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 474 = M + 1
    Morphol in-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl)-amid. MS, m/z 420 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-benzyloxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 574 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-benzyloxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 574 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3,5-difluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 504 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2,6-difluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 504 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-trifluormethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 536 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-phenoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 560 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarmaboyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 460 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-piperidin-4-yl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 475 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 482 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-phenoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 560 = M + 1
    Morphol in-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(4-fluor-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 486 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2,4,6-trimethyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 510 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 507 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 418 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-pyridin-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 469 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 448 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-2-hydroxymethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 472 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 434 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 394 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 408 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 448 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid. MS, m/z 422 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 482 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 406 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 394 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 420 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 474 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cis-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 474 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid. MS, m/z 420 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 448 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 446 = M + 1
    1-Benzyl-3-cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]propionylamino}-pyrrolidin-2-carbonsäure-methylester. MS, m/z 526 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cis-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid. MS, m/z 448 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid. MS, m/z 448 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-(4-iod-phenyl)-ethyl]-amid. MS, m/z 580 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methoxy-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 498 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(naphthalin-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 518 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 460 = M + 1
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-l-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid. MS, m/z 434 = M + 1
    [1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester. MS, m/z 455 = M + 1
  • Beispiel 63 Morpholin-4-carbonsäure-(1-{3-cyano-1-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1 H-indol-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl}-2-cyclohexyl-ethyl)-amid., (a) 1-[1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-ylmethyl]-3-hydroxy-pyrrolidin
    Figure 01460001
  • 1-(Toluol-4-sulfonyl)-1H-indol-3-carboxaldehyd (hergestellt gemäß R. K. Chatterjee, Indian J. Chem., Sect. B, Bd. 33(1) (1994), S. 32–37) wurde gemäß Beispiel 60, Teil (a), mit 3-Hydroxypyrrolidin umgesetzt. Man erhielt das angestrebte Produkt.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-(1-{3-cyano-1-[1-(toluol-4-sulfonyl)-1Hindol-3-ylmethyl]-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl}-2-cyclohexyl-ethyl)-amid
    Figure 01460002
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Abschnitt (a) und N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin gemäß dem in Beispiel 60 beschriebenen Verfahren hergestellt. MS, m/z 661 = M + 1.
  • Beispiel 64 Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-piperidin-4-carbonyl)piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Figure 01470001
  • Eine Lösung von 1-Methyl-piperidin-4-yl-carbonsäure (0,050 g, 0,30 mmol, 1,0 Äquivalent) und EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 15 ml DMF hergestellt. Nach 15 Minuten wurde Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid (0,128 g, 0,30 mmol, 1,0 Äquivalent) und sodann N-Methyl-morpholin (0,12 g, 1,2 mmol, 4,0 Äquivalente) zugegeben, wonach über Nacht (16 Stunden) gerührt wurde. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Das Produkt wurde 2-mal mit 50 ml EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch halbpräparative Umkehrphasen-HPLC innerhalb von 25 Minuten unter Verwendung eines Gradienten von 20 bis 80% CH3CN in Wasser gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes (39 mg). MS, m/z 517 = M + 1.
  • Nach dem vorstehenden Verfahren wurde auch die folgende Verbindung hergestellt:
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(pyridin-4-carbonyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 497 = M + 1.
  • Beispiel 65 N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperdin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid (a) 4-Methansulfonylamino-benzoesäure
    Figure 01470002
  • Ethyl-4-amino-benzoat (5 g, 30 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 50 ml CH2Cl2 mit Et3N (6,1 g, 60 mmol, 2,0 Äquivalente) vermischt. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit Methansulfonylchlorid (3,8 g, 33 mmol, 1,1 Äquivalente) in Form einer Lösung in 15 ml CH2Cl2 versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden gerührt, wonach es mit 50 ml Wasser verdünnt wurde. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Der erhaltene Ester wurde in 50 ml MeOH gelöst und 4 Stunden mit 50 ml 5 N NaOH behandelt. Sodann wurde die Reaktionslösung mit Et2O extrahiert. Die wässrige Phase wurde angesäuert. Man erhielt einen weißen Niederschlag, der durch Filtration gewonnen wurde. Der Feststoff wurde getrocknet und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (b) N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid
    Figure 01480001
  • Diese Verbindung wurde aus dem Produkt von Abschnitt (a) nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren hergestellt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes. MS, m/z 490 = M + 1.
  • Nach den vorstehenden Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt:
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid. MS, m/z 526 = M + 1.
    N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid. MS, m/z 522 = M + 1.
    N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid. MS, m/z 464 = M + 1.
  • Beispiel 66 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-1-oxy-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid (a) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-1-oxy-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Figure 01480002
  • Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid (0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in CH2Cl2 (25 ml) gelöst und unter Ar auf –78°C gekühlt. Festes K2CO3 (0,22 g, 1,7 mmol, 1,5 Äquivalente) wurde zugegeben. Anschließend erfolgte die Zugabe von festem m-CPBA (0,24 g, 1,1 mmol, 1,0 Äquivalent). Das erhaltene Gemisch wurde 2 Stunden bei –78°C gerührt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 10 bis 75% MeOH-EtOAc gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt (0,32 g, 62%) in Form eines weißen Feststoffes. MS, m/z 484 = M + 1.
  • Beispiel 67 3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester (a) 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester
    Figure 01490001
  • 3-Hydroxy-pyrrolidin (10 g, 115 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 2 N NaOH (100 ml) gelöst. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt. Benzylchlorformiat (21 g, 126 mmol, 1,1 Äquivalente) wurde innerhalb von 45 Minuten zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wonach der pH-Wert unter Verwendung von konzentrierter HCl auf 7–8 eingestellt wurde. Das Produkt wurde 3-mal mit 100 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und unter Vakuum eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines hellgelben Öls (24,1 g, 95%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • (b) 3-Oxo-pyrrolidin-l-carbonsäure-benzylester
    Figure 01500001
  • Eine Lösung von Oxalylchlorid (12,6 g, 99 mmol, 2,0 Äquivalente) wurde in 250 ml trockenem CH2Cl2 hergestellt und unter Ar auf –78°C gekühlt. DMSO (15,5 g, 199 mmol, 4,0 Äquivalente) wurde innerhalb von 15 Minuten unter heftiger Gasentwicklung zugetropft. Nach der Zugabe wurde das Gemisch weitere 25 Minuten gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester (11 g, 50 mmol, 1,0 Äquivalent) in 20 ml CH2Cl2 innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 weitere Stunde bei –78°C gerührt. Et3N (55 ml, 398 mmol, 8,0 Äquivalente) wurde innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Nach Entfernung des Kältebads wurde das Gemisch unter Erwärmen 2 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 500 ml Wasser verdünnt. Nach gründlichem Mischen wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 200 ml Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, dekantiert und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Produkt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines farblosen Öls (8,5 g).
  • (c) 3-Amino-3-cyano-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester
    Figure 01500002
  • 3-Amino-3-cyano-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester wurde aus dem Keton von Abschnitt (b) unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (a), beschriebenen Verfahrens hergestellt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines 2 : 1 : 1-Gemisches von Amino-nitril, Cyanohydrin und Ausgangsketon. Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • (d) 3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester
    Figure 01510001
  • 3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester wurde aus dem Amin von Abschnitt (c) unter Anwendung des in Beispiel 1, Abschnitt (a), beschriebenen Verfahrens hergestellt. Nach Reinigung an Siliciumdioxid erhielt man das angestrebte Produkt in Form eines gebrochen weißen, harten Schaums. MS, m/z 512 = M + 1.
  • Nach den vorstehenden Verfahren wurde ferner die folgende Verbindung hergestellt:
    3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-(2-propen-1-yl)-ester. MS, m/z 462 = M + 1.
  • Beispiel 68 Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(5,5-dimethyl-3-oxo-cyclohex-1-enyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Figure 01510002
  • 3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-(2-propen-1-yl)-ester (1,35 g, 2,93 mmol, 1,00 Äquivalent) wurde in 35 ml CH2Cl2 zusammen mit Dimedon (3,30 g, 23,5 mmol, 8,03 Äquivalente) gelöst. Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mmol, 0,07 Äquivalente) wurde zugegeben. Die Suspension wurde 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und in EtOAc (100 ml) aufgenommen und mit 1 N HCl (2 × 50 ml) extrahiert. Nach Einengen der organischen Phase und Reinigung des rohen Gemisches durch Umkehrphasen-HPLC erhielt man das Produkt in Form von zwei getrennten Diastereomeren. MS, m/z 500 = M + 1.
  • Beispiel 69 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester (a) 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(1-tert.-butoxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
    Figure 01520001
  • Dieses Zwischenprodukt wurde aus 1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-carbonsäure und 4-Cyano-4-{[3-cyclohexyl-2-amino]-propionylamino}-piperidin-carbonsäure-ethylester-hydrochlorid unter Anwendung des in Beispiel 24 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • (b) 4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester
    Figure 01520002
  • Der Ester von (a) wurde 1 Stunde in 10 ml 4 N HCl in 1,4-Dioxan von 0°C gelöst. Die Lösung wurde unter Vakuum eingeengt. Das Salz wurde durch eine Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Produkt wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Nach Einengen des organischen Extrakts wurde das rohe Produkt durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt. MS, m/z 462 = M + 1.
  • Ferner wurden nach den vorstehenden Verfahren die folgenden Verbindungen hergestellt:
    4-Cyano-4-{3-cyclohexyl-2-[(4-methyl-piperazin-1-carbonyl)-amino]- propionylamino}-piperidin-1-carbonsäure-ethylester. MS, m/z 477 = M + 1
    4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[1-(4-cyano-tetrahydro-pyran-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid. MS, m/z 406 = M + 1.
  • Beispiel 70 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyanoazetidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid (a) 3-Amino-1-benzyl-3-cyano-azetidin
    Figure 01530001
  • 1-Benzyl-3-oxo-azetidin (1,6 g, 10 mmol, 1,0 Äquivalent), das gemäß den Angaben in der Literatur (A. R. Katritzky und D. J. Cundy, J. Heterocyclic Chem., Bd, 31 (1994), S. 271–275) hergestellt worden war, wurde in trockenem MeOH gelöst. Die Lösung wurde auf –78°C gekühlt. Gasförmiges Ammoniak wurde 30 Minuten durch die Lösung geleitet. Anschließend wurden 3 Å-Molekularsiebe zugegeben. Sodann wurde das Gemisch in ein Druckrohr gebracht. Die Lösung wurde 30 Minuten auf 60°C erwärmt. Nach Abkühlen des Gemisches auf –78°C wurde das Rohr geöffnet und mit KCN (0,65 g, 10 mmol, 1,0 Äquivalent) und NH4Cl (0,27 g, 5 mmol, 0,5 Äquivalente) versetzt. Das Rohr wurde erneut verschlossen und 4 Stunden auf 60°C erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der rohe Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von 2% MeOH in CH2Cl2 gereinigt. Man erhielt das angestrebte Produkt (0,11 g, 6%) in Form eines braunen Öls. MS, m/z 188 = M + 1.
  • (b) Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-azetidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Figure 01530002
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Amino-1-benzyl-3-cyano-azetidin und N-(4-Morpholincarbonyl)-L-cyclohexylalanin unter Anwendung des in Beispiel 1, Stufe (d) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes. MS, m/z 454 = M + 1.
  • Beispiel 71 Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid
    Figure 01540001
  • 3-Cyano-3-{3-cyclohexyl-2-[(morpholin-4-carbonyl)-amino]-propionylamino}-pyrrolidin-1-carbonsäure-benzylester (0,1 g, 0,20 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in 15 ml absolutem EtOH gelöst. 10% Pd-auf-Kohlenstoff (20 mg) wurde zugegeben. Sodann wurde das Gemisch unter 1 atm H2 gerührt, bis das Ausgangsmaterial bei der Dünnschichtchromatographie (5% MeOH in CH2Cl2) verschwunden war. Das rohe Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Das rohe Material wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt. Man erhielt zwei Diastereomere. MS, m/z 378 = M + 1.
  • Beispiel 72 Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-l-(2-methyl-2-phenyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid
    Figure 01540002
  • Durch reduktive Aminierung von Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid mit 2,2-Dimethyl-2-phenyl-acetaldehyd und Na(OAc)3BH in 1% AcOH in THF erhielt man das angestrebte Produkt. MS, 510 = M + 1.
  • Nach dem vorstehenden Verfahren wurden ferner die folgenden Verbindungen hergestellt:
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(indan-2-ylmethyl)-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 508 = M + 1.
    Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid. MS, m/z 488 = M + 1.
  • Beispiel 72
    Figure 01550001
  • 2-{[Acetylimino-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-amino}-N-(4-cyano-1-methylpiperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid (Verfahren E)
  • (a) N-(4-Methoxy-thiobenzoyl)-acetamid
  • Eine Lösung von Acetylchlorid (4,69 g, 59,8 mmol) in Aceton (20 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 4-Methoxythiobenzamid (5,00 g, 29,9 mmol) und Pyridin (4,76 g, 60,1 mmol) in Aceton (30 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Eiswasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und über Nacht unter Vakuum getrocknet. Man erhielt einen hellgelb-orangefarbenen Feststoff (4,52 g, 72%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H).
  • (b) 2-{[Acetylimino-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-amino}-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
  • 2-Chlor-N-methylpyridiniumiodid (660 mg, 2,58 mmol) wurde zu einer Lösung von N-(4-Methoxy-thiobenzoyl)-acetamid (420 mg, 2,01 mmol), 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz (730 mg, 2,00 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,05 ml, 6,02 mmol) in Dichlormethan (8,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und 2-mal mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Flash-Chromatographie an 100 g Kieselgel unter Verwendung zunächst von EtOAc und anschließend von Dichlormethan/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines gebrochen weißen Feststoffes (377 mg, 40%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70–0,90 (m, 2H), 1,00–1,30 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85–2,20 (m, 6H), 2,48–2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20–4,35 (m, 1H), 6,95–6,99 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M + 1.
  • Beispiel 73
    Figure 01560001
  • 2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-(4cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    • (a) Thiobenzoylacetamid wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Stufe a, unter Verwendung von Thiobenzamid als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Thiobenzoylacetamid und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 72, Stufe b, hergestellt. MS, m/z 438 = M + 1.
  • Beispiel 74
    Figure 01560002
  • 2-{[Acetylimino-(4-fluor-phenyl)-methyl]-amino}-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    • (a) N-(4-Fluor-thiobenzoyl)-acetamid wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 72, Stufe a, unter Verwendung von 4-Fluorthiobenzamid als Ausgangsmaterial hergestellt.
    • (b) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von N-(4-Fluor-thiobenzoyl)-acetamid und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 72, Stufe b, hergestellt. MS, m/z 456 = M + 1.
  • Beispiel 75
    Figure 01570001
  • 2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid
    • (a) Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Thiobenzoylacetamid und 2-Amino-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz als Ausgangsmaterial gemäß dem Verfahren von Beispiel 72, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis 90% Acetonitril in Wasser gereinigt wurde. MS, m/z 480 = M + 1.
  • Beispiel 76
    Figure 01570002
  • {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester (Verfahren E)
  • (a) (Morpholin-4-carbothioyl)-carbaminsäure-ethylester
  • Morpholin (7,5 ml, 86,0 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Ethylisothiocyanatoformiat (10,0 ml, 84,8 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes (16,5 g, 89%). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61–3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (br s, 1H).
  • (b) {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
  • 2-Chlor-N-methylpyridinium-iodid (680 mg, 2,66 mmol) wurde zu einer Lösung von (Morpholin-4-carbothioyl)-carbaminsäure-ethylester (450 mg, 2,06 mmol), 2- amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz (745 mg, 2,04 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,10 ml, 6,3 mmol) in Dichlormethan (8,0 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann in 10% Citronensäurelösung aufgenommen und mit EtOAc gewaschen. Die wässrige Phase wurde sodann mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch gemacht und mit EtOAc extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines weißen Feststoffes (250 mg, 26%). Dieses Material wurde ferner durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis 90% Acetonitril in Wasser gereinigt. MS, m/z 477 = M + 1.
  • Beispiel 77
    Figure 01580001
  • {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (Morpholin-4-carbothioyl)-carbaminsäure-ethylester und 2-Amino-N-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 76, Stufe b, hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung zunächst chromatographisch an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel vor der Umkehrphasen-HPLC-Reinigung gereinigt wurde. MS, m/z 505 = M + 1.
  • Beispiel 78
    Figure 01580002
  • {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von (Morpholin-4-carbothioyl)-carbaminsäure-ethylester und 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid-bis-hydrochloridsalz nach dem Verfahren von Beispiel 76 hergestellt. MS, m/z 460 = M + 1.
  • Beispiel 79
    Figure 01590001
  • ({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwenddung von (Morpholin-4-carbothioyl)-carbaminsäure-ethylester und 2-Amino-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz nach dem Verfahren von Beispiel 76, Stufe b, hergestellt. MS, m/z 519 = M + 1.
  • Beispiel 80
    Figure 01590002
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-y1)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-propionamid (Verfahren F)
  • (a) Benzimidinsäure-methylester
  • Benzimidinsäure-methylester-hydrochlorid (5 g, 29,1 mmol) wurde mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (200 ml) und Diethylether (100 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingeengt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form einer farblosen Flüssigkeit (3,20 g, 81%). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s,3H), 7,39–7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
  • (b) 1-Ethyl-3-(methoxy-phenyl-methylen)-harnstoff
  • Ein Gemisch aus Benzimidinsäure-methylester (750 mg, 5,56 mmol) und Ethylisocyanat (808 mg, 11,3 mmol) wurde 24 Stunden bei 50 °C gerührt.
  • Überschüssiges Isocyanat wurde unter Vakuum entfernt. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines farblosen viskosen Öls (1,09 g, 95%). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (br s, 1H), 7,26– 7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69–7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M + 1.
  • (c) N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-propionamid
  • Eine Lösung von 1-Ethyl-3-(methoxy-phenyl-methylen)-harnstoff (350 mg, 1,70 mmol), 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz (512 mg, 1,40 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (352 mg, 2,73 mmol) in trockenem Methanol (5,0 ml) wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Flash-Chromatographie an 50 g Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan bis 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines hellgelben Feststoffes (280 mg, 43%), das einer weiteren Reinigung durch HPLC unter Vennrendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis 90% Acetonitril in Wasser unterworten wurde. MS, m/z 467 = M + 1.
  • Beispiel 81
    Figure 01600001
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid (Verfahren G)
    • (a) Eine Suspension von 3-Chlor-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid (300 mg, 1,49 mmol) und 2-amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz (500 mg, 1,37 mmol) wurde in 5,5 ml Acetonitril hergestellt. Triethylamin (575 μl, 4,10 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde zur Entfernung von Triethylamin-hydrochlorid filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde der Flash-Chromatographie an 50 g Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (9 : 1) als Elutionsmittel unterworfen. Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines hellgelben Feststoffes (310 mg, 49%). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,25–0,45 (m, 1H), 0,65–0,85 (m, 2H), 0,95–1,10 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 7H), 1,75–1,85 (m, 2H), 1,85–2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35–2,50 (m, 3H), 2,65–2,80 (m, 2H), 4,60–4,70 (m, 1H), 7,35–7,50 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,91 (br s, 1H). MS, m/z 458 = M + 1.
  • Beispiel 82
    Figure 01610001
  • N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Chlor-benzo-[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Amino-N-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung zusätzlich durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 486 = M + 1.
  • Beispiel 83
    Figure 01610002
  • 2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethylpentansäure-(4-cyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Chlor-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid-bis-hydrochloridsalz als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung zusätzlich durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 460 = M + 1.
  • Beispiel 84
    Figure 01620001
  • N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Vennrendung von 3-Chlor-benzo-[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Amino-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung zusätzlich durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 40% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 500 = M + 1.
  • Beispiel 85
    Figure 01620002
  • N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Chlor-benzo[d]isothiazol-1,1-dioxid und 2-Amino-N-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt, mit der Ausnahme, dass die Verbindung zusätzlich durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 40% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt wurde. MS, m/z 512 = M + 1.
  • Beispiel 86
  • N-(4-Cyano-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionarmid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 3-Imino-2,3-dihydro-isoindol-1-on und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis- hydrochloridsalz als Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt, mit der Ausnahme, dass unter Rückfluss siedendes THF als Lösungsmittel verwendet wurde. Die Verbindung wurde ferner durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt. MS, m/z 422,5 = M + 1.
  • Beispiel 87
    Figure 01630001
  • 4,4-Dimethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Imino-2,3-dihydro-isoindol-1-on und 2-Amino-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid-bis-hydrochloridsalz nach dem Verfahren von Beispiel 86 hergestellt. MS, m/z 424,5 = M + 1.
  • Beispiel 88
    Figure 01630002
  • N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-difluor-3-oxo-3H-isoindol-l-ylamino)-propionamid
  • (a) 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure-methylester
  • 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure (1,93 g, 10 mmol) wurde in 20 ml Aceton gelöst. Cäsiumcarbonat (5,29 g, 15 mmol) wurde zugegeben, wonach die Zugabe von Iodmethan (1,0 ml, 15 mmol) folgte. Dieses Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt und sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Anschließend wurde die Suspension mit 40 ml Ethylether verdünnt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Ethylether gewaschen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingedampft. Man erhielt in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung in Form eines klaren Öls.
  • (b) 2-Cyano-4,5-difluorbenzoesäure-methylester
  • Das vorstehende Öl (2,06 g, 10 mmol) wurde in 10 ml N-Methylpyrrolidinon gelöst. Kupfer(I)-cyanid (1,79 g, 20 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Stickstoff auf 195 °C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit 100 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Dieser Feststoff wurde sodann 1 Stunde unter raschem Rühren in einer Lösung von Kaliumcyanid (0,5 g) in 30 ml Wasser suspendiert. EtOAc (30 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylether und Petrolether kristallisiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (1,26 g, 64%).
  • (c) 5,6-Difluor-2,3-dihydro-3-imino-1H-isoindol-1-on
  • Der vorstehende Feststoff (0,493 g, 2,5 mmol) wurde in 20 ml MeOH gelöst. Die Lösung wurde bei 0 °C mit Ammoniak gesättigt und sodann 3 Tage in einem Druckrohr bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und mit Ethylether gewaschen. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes (0,363 g, 80%).
  • Die Titelverbindung wurde aus 5,6-Difluor-2,3-dihydro-3-imino-1H-isoindol-1-on und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz gemäß dem Verfahren von Beispiel 86 hergestellt. MS, m/z 458,3 = M + 1.
  • Beispiel 89
    Figure 01640001
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlor-benzo[e][1,3]oxazin-2-on (hergestellt aus Benzo[e][1,3]oxazin-2,4-dion und PCl5 in unter Rückfluss siedendem Toluol) und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz nach dem Verfahren von Beispiel 81 hergestellt. MS, m/z 438 = M + 1.
  • Beispiel 90
    Figure 01650001
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-2-(4-cyano-pyrimidin-2-ylamino)-3-cyclohexyl-propionamid (Verfahren G)
  • 2-Chlor-4-pyrimidincarbonitril (0,3 mmol, G. D. Daves Jr., D. E. O'Brien und C. C. Cheng, J. Het. Chem., Bd. 1 (1964), S. 130) und 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid (0,7 mmol) wurden in Acetonitril (10 ml) mit einem Gehalt an N,N-Diisopropylethylamin (0,6 mmol) gelöst. Die Lösung wurde 17 Stunden unter mäßigem Rückflusskochen erwärmt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgedampft. Der Rückstand wurde der Chromatographie (Kieselgel, Elutionsmittel = EtOAc und sodann MeOH) unterzogen. Die Methanolfraktion wurde zu einem farblosen Feststoff eingeengt, der rechromatographiert wurde (10% MeOH/EtOAc). Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Feststoffes (52%). Das Material wurde aus Dichlormethan/Petrolether umkristallisiert.
  • Beispiel 91
    Figure 01650002
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-2-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylamino)-3-cyclohexyl-propionamid
  • Die Titelverbindung wurde aus 2-Chlor-4-trifluormethyl-pyrimidin und 2-Amino-N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid nach dem Verfahren von Beispiel 90 hergestellt. MS, m/z 439,5 = M + 1.
  • Beispiel 92
    Figure 01660001
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[N-cyano-morpholin-4-carboximidoyl)-amino]-propionamid (Verfahren H)
  • (a) 2-(N-Cyano-iminomethylen-amino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
  • Eine Lösung von Diphenylcyanocarbonimidat (455 mg, 1,91 mmol), 2-Amino-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid-bis-hydrochloridsalz (680 mg, 1,86 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (482 mg, 3,73 mmol) in Isopropanol (5,0 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann filtriert. Man erhielt das angestrebte Carbodiimid in Form eines weißen Pulvers (140 mg, 22%). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80–1,00 (m, 2H), 1,05–1,20 (m, 1H), 1,20–1,40 (2H), 1,50–1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40–2,50 (m, 2H), 2,55–2,70 (m, 4H), 2,85–2,95 (m, 2H), 4,10–4,20 (m, 1H), 8,77 (br s, 1H), MS, m/z 343 = M + 1.
  • (b) 2-(N-Cyano-benzimidoyl-amino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
  • Eine Suspension von 2-(N-Cyano-iminomethylen-amino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid (120 mg, 0,35 mmol) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde mit Morpholin (4 ml, 45,9 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und sodann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis 90% Acetonitril in Wasser gereinigt. MS, m/z 430 = M + 1.
  • Beispiel 93
    Figure 01660002
  • N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[(diethyl-carbamoylimino)-morpholin-4-yl-methyl]-amino}-propionamid (Verfahren H)
  • (a) N,N-Diethyl-carbamoyl-thiocyanat
  • Eine Suspension von Natriumthiocyanat (3,30 g, 40,7 mmol) in trockenem Acetonitril (25 ml) wurde bei 80°C tropfenweise mit einer Lösung von N,N-Diethylcarbamoylchlorid (5,0 g, 36,9 mmol) in trockenem Acetonitril (15 ml) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 50 Minuten bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und sodann durch eine feine Glasfritte filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde als eine 0,9 M Lösung von N,N-Diethylcarbamoylthiocyanat in Acetonitril verwendet.
  • (b) N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-diethylamino-carbonyl)-thioureido-propionamid
  • Eine Lösung von 2-Amino-N-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexylpropionamid-bis-hydrochloridsalz (560 mg, 1,53 mmol) und Triethylamin (500 μl, 3,59 mmol) in Acetonitril (4 ml) wurde mit einer Lösung von N,N-Diethylcarbamoylthiocyanat in Acetonitril (3,0 ml, 2,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und sodann an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde chromatographiert (Ethylacetat/Hexane (1 : 1), anschließend Ethylacetat und schließlich Methanol/Methylenchlorid (1 : 9) als Elutionsmittel). Man erhielt das angestrebte Produkt in Form eines hellgelben Feststoffes (340 mg, 49%). MS, m/z 451,3 = M + 1.
  • Die Titelverbindung wurde durch Behandlung einer Lösung des erhaltenen Thioharnstoffes (340 mg, 0,75 mmol) und von Triethylamin (230 μl, 1,65 mmol) in trockenem Acetonitril (4 ml) mit Quecksilber(II)-chlorid (225 mg, 0,83 mmol) und Morpholin (200 μl, 2,23 mmol) hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch eine 0,45 μm-Filterscheibe filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde durch eine Säule von Siliciumdioxid (5% Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel) filtriert. Das erhaltene rohe Produkt wurde zusätzlich durch HPLC unter Verwendung einer 20 × 250 mm-C18-Umkehrphasensäule unter Verwendung von 20% Acetonitril in Wasser bis Acetonitril gereinigt. MS, m/z 504,6 = M + 1.
  • Die Produkte der folgenden Beispiele wurden parallel gemäß dem Verfahren H hergestellt.
  • Beispiel 94
  • {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-pyrrolidin-1-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 461 = M + 1.
  • Beispiel 95
  • {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]- piperidin-1-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 477 = M + 1.
  • Beispiel 96
  • {Azepan-1-yl-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-methylen}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 490 = M + 1. '
  • Beispiel 97
  • {Azocan-1-yl-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-methylen}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 504 = M + 1.
  • Beispiel 98
  • 1-{[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-ethoxycarbonylimino-methyl}-piperidin-4-carbonsäure-ethylester. MS, m/z 548 = M + 1.
  • Beispiel 99
  • 1-{[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-ethoxycarbonylimino-methyl}-piperidin-3-carbonsäure-ethylester. MS, m/z 548 = M + 1.
  • Beispiel 100
  • [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(4-pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 545 = M + 1.
  • Beispiel 101
  • {[1,4']-Bipiperidinyl-1'-yl-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-methylen}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 559 = M + 1.
  • Beispiel 102
  • [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(4-phenyl-piperazin-1-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 553 = M + 1.
  • Beispiel 103
  • [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 505 = M + 1.
  • Beispiel 104
  • {(4-Acetyl-piperazin-1-yl)-(1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-methylen}-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 519 = M + 1.
  • Beispiel 105
  • 4-{[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-ethoxycarbonylimino-methyl}-piperazin-1-carbonsäure-ethylester. MS, m/z 549 = M + 1.
  • Beispiel 106
  • [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(3,3,5-trimethyl-6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-yl--methylen]-carbaminsäure-ethylester. MS, m/z 544 = M + 1.
  • Die folgenden Verbindungen lassen sich ebenfalls gemäß den vorstehend beschriebenen Verfahren herstellen:
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-((Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    ({1-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl- pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    ({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    ({1-[3-Cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolid in-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    {[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-d imethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    {[1-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen]-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    N-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    ({1-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    ({1-{3-Cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    N-[3-Cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2- [(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-2-[(carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    {[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    N-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    {[1-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    N-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-H-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperid in-4-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    ({1-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3-methyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    ({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3-methyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    ({1-[3-Cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl]-3-methyl-butylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(1- benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    100 2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    {[1-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-morpholin-4-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    105 {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-phenyl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    2-[(Ethylcarbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperid in-4-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-phenyl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    {[1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-piperazin-1-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    110 2-[(Ethylcarbamoylimino-piperazin-1-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-[(Methansulfonylimino-piperazin-1-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl methyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    2-[(Carbamoylimino-piperazin-1-yl-methyl)-amino]-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl methyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    ({1-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrroliin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-pyridin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino}-pyridin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-pyridin-4-yl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-pyridin-4-yl-methyl)-amino]-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-pyrazin-2-yl-methyl)-amino]-propionamid
    2-[(Carbamoylimino-pyrazin-2-yl-methyl)-amino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(methansulfonylimino-pyrazin-2-yl-methyl)-amino]-propionamid
    {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-pyrazin-2-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    {[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-carbamoylimino-methyl}-carbaminsäure-benzylester
    {[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-ethylcarbamoylimino-methyl}-carbaminsäure-benzylester
    {[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-methansulfonylimino-methyl}-carbaminsäure-benzylester
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperid in-4-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-
    [3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid 2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-
    [3-cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl])-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolid in-3-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6- benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1 H-1 λ6- benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1 H-1 λ6- benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
    N-(3-Cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo(d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
    N-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(4- cyano-1-propyl-piperidin-4-l)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-[3-cyano-1-phenetyl-pyrrolid in-3-yl]-amid
    2-(1,1-Dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionamid
    4-Methyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3,4-dihydro-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-5-ylamino)-propionamid
    2-(3,4-Dihydro-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-5-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(3,4-Dihydro-1H-pyrano[4,3-c]pyridin-5-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(isochinolin-1-ylamino)-propionamid
    2-(Isochinolin-1-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(Isochinolin-1-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(Imidazol(1,5-a]pyridin-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    2-(Imidazol[1,5-a]pyridin-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(imidazol[1,5-a]pyridin-3-ylamino)-propionamid
    N-[3-Cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-propionamid
    4-Methyl-2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    4,4-Dimethyl-2-(8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-6-ylamino)-pentansäure-[3-cyano-1-(4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid
    2-{1-(3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butylamino}-pyrimidin-4-carbonsäure-amid
    2-{1-[3-Cyano-l-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3-methyl-butylamino}-pyrimidin-4-carbonsäure-amid
    2-{1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-pyrimidin-4-carbonsäure-amid
    4-Methyl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-ylamino)-pentansäure-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(3-Cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-ylamino)-propionamid
    4,4-Dimethyl-2-(2-oxo-1,2-dihydro-chinazolin-4-ylamino)-pentansäure-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylamino)-propionamid
    4-Methyl-2-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    4,4-Dimethyl-2-(4-oxo-3,4-dihydro-phthalazin-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(1H-Indazol-3-ylamino)-4-methyl-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(1H-Indazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-[4-Cyano-l-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4yl]-3-cyclohexyl-2-(1H-indazol-3-ylamino)-propionamid
    4-Methyl-2-(2-oxo-2H-benz[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-amid
    4,4-Dimethyl-2-(2-oxo-2H-benz[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-[4-Cyano-1-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4yl]-3-cyclohexyl-2-(2-oxo-2H-benz[e][1,3]oxazin-4-ylamino)-propionamid
    2-(6-Hydroxy-1,1-dioxo-1H-1λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3- dimethyl-butylamino]-morpholin-4yl-methylenamid
    4-Methyl-piperazin-1-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4yl-methylenamid
    4,4-Dimethyl-2-{[morpholin-4-yl-(2-morpholin-4-yl)-ethylcarbamoylimino)-methyl]-amino}-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(5-methyl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(2-methyl-2H-[1,2,4]-triazol-3-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester
    [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(2-methoxymethyl-morpholin-4-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester
    [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(4-methoxy-phenyl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    4-({N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-morpholin-4-carboximidoyl}-amino)-benzamid
    2-({N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-morpholin-4-carboximidoyl}-amino)-oxazol-5-carbonsäure-amid
    2-({N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-morpholin-4-carboximidoyl}-amino)-oxazol-4-carbonsäure-amid
    5-({N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-morpholin-4-carboximidoyl}-amino)-pyridin-2-carbonsäure-amid
    2-({N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-morpholin-4-carboximidoyl}-amino)-3H-imidazol-4-carbonsäure-amid
    2-[(N-Benzoxazol-2-yl-morpholin-4-carboximidoyl)-amino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(N-thiazol-2-yl-morpholin-4-carboximidoyl)-amino]-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(5-phenyl-thiazol-2-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    2-{[N-(5-Carbamoylmethyl-oxazol-2-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-{[N-(2-methyl-oxazol-5-yl)-morpholin-4-carboximidoyl]-amino}-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6-dihydro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-3-ylamino)-propionamid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oxazin-3-ylamino)-propionamid
    [[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-(2-methylcarbamoyl-morpholin-4-yl)-methylen]-carbaminsäure-ethylester
    {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-[3-(1-methylcarbamoyl-2-phenyl-ethylcarbamoyl)-morpholin-4-yl]-methylen}-carbaminsäure-ethylester
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1H-indol-2-yl-amin)-propionamid
    ([1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-carbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    ([1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl-carbamoyl)-2-(6-dimethylaminomethyl-naphthalin-2-yl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester
    2-(Benzoxazol-2-ylamino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    2-(Benzoxazol-2-ylamino)-4,4-dimethylpentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(Benzothiazol-2-ylamino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    2-(Benzothiazol-2-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    2-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(6-methansulfonylamino-2H-indazol-3-ylamino)-propionamid
    2-(6-Methansulfonylamino-2H-indazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperid in-4-yl)-amid
    2-(Benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    2-(Benzo[d]isoxazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-hexansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-(Benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    2-(Benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(7-methansulfonylamino-imidazo[1,5-d]pyridin-3-ylamino)-propionamid
    2-(7-Methansulfonylamino-imidazo[1,5-a]pyridin-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[1-(2-Carbamoyl-ethyl)-1H-imidazol-2-ylamino]-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-ureido-pyridin-2-ylamino)-propionamid
    4,4-Dimethyl-2-(3-ureido-pyridin-2-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    2-[1-(2-Carbamoyl-ethyl)-1H-imidazol-2-ylamino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid
    4,4-Dimethyl-2-(4-trifluormethyl-pyrimidin-2-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid
    {[1-(1-Benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylimino]morpholin-4-yl-methyl}-methyl-carbaminsäure-ethylester
    {[1-(4-Cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-benzylester
    {[1-(4-Cyano-1-ethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-cyclopentylester
    {[1-(4-Cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-2-methoxy-ethylester
    {[1-(4-Cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylamino]-phenyl-methylen}-carbaminsäure-ethylester
  • Verfahren zur therapeutischen Anwendung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Hemmung der Aktivität von Cathepsin S, K, F, L und B. Dabei eignen sich die Verbindungen zum Blockieren von Krankheitsprozessen, die durch diese Cystein-proteasen vermittelt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen blockieren in wirksamer Weise einen Abbau der Invarianten Kette zu CLIP durch Cathepsin S und hemmen somit die Antigen-Präsentation und antigenspezifische Immunantworten. Die Kontrolle von antigenspezifischen Immunantworten stellt eine attraktive Maßnahme zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und anderen unerwünschten, durch T-Zellen vermittelten Immunantworten dar. Somit werden Behandlungsverfahren für derartige Zustände unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen bereitgestellt. Diese Zustände umfassen Autoimmunkrankheiten und andere Krankheiten, an denen unangebrachte antigenspezifische Immunantworten beteiligt sind, wozu (ohne Beschränkung hierauf) rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Crohn-Krankheit, ulzerative Kolitis, multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Psoriasis, Grave-Krankheit, Myasthenia gravis, Scleroderma, Glomerulonephritis, atopische Dermatitis, insulinabhängiger Diabetes mellitus und Asthma gehören. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung anderer Störungen, die mit einer extrazellulären Proteolyse verbunden sind, z. B. Alzheimer-Krankheit und Atherosklerose, verwendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung anderer Störungen verwendet werden, die mit unangebrachten Autoimmunantworten, durch T-Zellen vermittelten Immunantworten oder einer extrazellulären, durch Cathepsin S vermittelten Proteolyse verbunden sind und die mit den vorstehend aufgeführten oder beim Stand der Technik erörterten Zuständen nicht verwandt sind. Daher stellt die Erfindung auch Verfahren zur Modulation einer Autoimmunkrankheit bereit, wobei die Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfassen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen ferner Cathepsin K. Dabei können sie einen unangebrachten Abbau von Knochenkollagen und anderen Knochenmatrix-proteasen blockieren. Somit wird ein Verfahren zur Behandlung von Krankheiten bereitgestellt, bei denen Vorgänge, wie Osteoporose, eine Rolle spielen. Die Hemmung der Cathepsine F, L und B fällt ebenfalls unter den Umfang der Erfindung, was auf die Ähnlichkeit der aktiven Zentren in Cystein-proteasen, die vorstehend beschrieben wurde, zurückzuführen ist.
  • Zur therapeutischen Verwendung, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in beliebigen herkömmlichen Dosierungsformen auf beliebige herkömmliche Art und Weise verabreicht werden. Zu Verabreichungswegen gehören (ohne Beschränkung hierauf) eine intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrasynoviale, Infusions-, sublinguale, transdermale, orale, topische oder Inhalationsverabreichung. Bevorzugte Verabreichungswege sind die orale und intravenöse Verabreichung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht werden, die die Stabilität der Inhibitoren erhöhen, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese Verbindungen in bestimmten Ausführungsformen enthalten, erleichtern, eine verstärkte Auflösung oder Dispersion gewährleisten, die Hemmwirkung verstärken, eine begleitende Therapie bieten und dergl., wobei weitere Wirkstoffe enthalten sein können. Vorteilhafterweise bedienen sich derartige Kombinationstherapien geringerer Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika, wodurch eine mögliche Toxizität und schädliche Nebenwirkungen, die mit diesen Mitteln bei Einsatz in einer Monotherapie auftreten, vermieden werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können physikalisch mit herkömmlichen Therapeutika oder anderen Adjuvantien zu einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung vereinigt werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen dann gemeinsam mit diesen in einer einzigen Dosierungsform verabreicht werden. Bei einigen Ausführungsformen enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die derartige Kombinationen von Verbindungen umfassen, mindestens etwa 15% und insbesondere mindestens etwa 20% einer erfindungsgemäßen Verbindung (Gew./Gew.) oder einer Kombination davon. Alternativ können die Verbindungen getrennt (entweder seriell oder parallel) verabreicht werden. Eine getrennte Dosierung ermöglicht eine höhere Flexibilität des Dosierungsschemas.
  • Wie vorstehend erwähnt, umfassen die Dosierungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen pharmazeutisch verträgliche Trägerstoffe und Adjuvantien, die dem Fachmann geläufig sind. Zu diesen Trägerstoffen und Adjuvantien gehören beispielsweise Ionenaustauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulosebasis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, "caplets", Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pastillen, Sirups, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Suppositorien und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (vergl. z. B. N. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Auflg., Lea and Febiger (1990)). Dosierungssspiegel und Dosierungsertordernisse sind aus dem Stand der Technik bekannt und können vom Fachmann unter verfügbaren Verfahren und Techniken, die sich für einen bestimmten Patienten eignen, ausgewählt werden. Bei einigen Ausführungsformen betragen die Dosierungsmengen etwa 10 bis 1 000 mg/Dosis für einen Patienten mit einem Gewicht von 70 kg. Obgleich eine einzige Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen täglich verabreicht werden. Für orale Dosen können bis zu 2 000 mg/Tag erforderlich sein. Wie es für den Fachmann ersichtlich ist, können niedrigere oder höhere Dosen je nach bestimmten Faktoren erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezielle Dosierungen und Behandlungsschemata von Faktoren, wie dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung beim Patienten oder der Disposition hierfür und der Beurteilung durch den behandelnden Arzt, ab.
  • Bestimmung von biologischen Eigenschaften
  • Expression und Reinigung von rekombinantem humanem Cathepsin S
  • Klonierung von humanem Cathepsin S
  • U937-RNA wurde einer reversen Transkriptase/Polymerase-Kettenreaktion mit dem Primer A (5'cacaatgaaacggctggtttg3') und dem Primer B (5'ctagatttctgggtaagaggg3'), die speziell zur Amplifikation von Cathepsin S-cDNA konzipiert waren, unterzogen. Das erhaltene 900 bp-DNA-Fragment wurde in pGEM- T (Promega) subkloniert und zur Bestätigung seiner Identität sequenziert. Dieses Konstrukt wurde für sämtliche anschließenden Manipulationen verwendet. Dieses Verfahren ist für die Klonierung von bekannten Genen typisch und auf dem einschlägigen Gebiet eingeführt.
  • Humanes Pre-Pro-Cat S wurde aus dem pGem-T Vektor (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI 53711) durch Verdau mit dem Restriktionsenzym SacII, anschließende Behandlung mit T4-DNA-Polymerase zur Erzeugung eines stumpfen Endes und einem zweiten Restriktionsenzym-Verdau mit Sall entfernt. Anschließend wurde eine Subklonierung in pFastBacl-Donatorplasmid (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), das mit dem Restriktionsenzym BamHl geschnitten, anschließend stumpfendig gemacht und sodann mit dem Restriktionsenzym Sall geschnitten worden war. Das Ligationsgemisch wurde zur Transformation von DH5a-kompetenten Zellen (GibcoBRL) verwendet und auf LB-Platten mit einem Gehalt an 100 μg/ml Ampicillin ausgestrichen. Kolonien wurden über Nacht auf LB-Medien mit einem Gehalt an 50 μg/ml Ampicillin gezüchtet. Plasmid-DNA wurde isoliert. Die korrekte Insertion wurde durch Verdau mit Restriktionsenzym bestätigt. Rekombinantes pFastBac-Donatorplasmid wurde in DH10Bac-kompetente Zellen (GibcoBRL) transformiert. Große weiße Kolonien wurden von LB-Platten mit einem Gehalt an 50 μg/ml Kanamycin, 7 μg/ml Gentamicin, 10 μg/ml Tetracyclin, 100 μg/ml Bluo-gal und 40 μg/ml IPTG entnommen. DNA wurde isoliert und zur Transfektion von Sf9-Insektenzellen unter Verwendung von CellFECTIN-Reagens (GibcoBRL) verwendet. Zellen und Überstand wurden nach 72 Stunden geerntet. Viraler Überstand wurde einer 2-fachen Passage unterworfen. Das Vorliegen von Cat S wurde durch PCR-Behandlung des Überstands bestätigt.
  • SF9-Zellen wurden mit rekombinantem Baculovirus 48 bis 72 Stunden bei einem MOI-Wert von 5 infiziert. Das Zellpellet wurde lysiert und 2 Stunden bei 37 °C in Puffer vom pH-Wert 4,5 inkubiert, um Cat S aus der Proform in die aktive reife Form zu aktivieren (D. Bromme & M. McGrath, Protein Science, Bd. 5 (1996), S. 789– 791). Die Anwesenheit von Cat S wurde durch SDS-PAGE und Western-Blot unter Verwendung von Kaninchen-anti-human-proCat S bestätigt.
  • Hemmung von Cathepsin S
  • Humanes rekombinantes Cathepsin S, das in Baculovirus exprimiert war, wird in einer Endkonzentration von 10 nM in Puffer verwendet. Beim Puffer handelt es sich um 50 mM Na-Acetat, pH-Wert 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Das Enzym wird entweder mit der Verbindung oder mit DMSO 10 Minuten bei 37 °C inkubiert. Das Substrat 7-Amino-4-methylcumarin-CBZ-L-valyl-L-valyl-L-argininamid (übliche Synthese durch Molekülsonden) wird in Wasser auf 20 μM (Endkonzentration 5 μM) verdünnt, zum Testansatz gegeben und weitere 10 Minuten bei 37 °C inkubiert. Die Aktivität der Verbindung wird durch die Verringerung der Fluoreszenz im Vergleich zur DMSO-Kontrolle gemessen, wobei die Ablesung bei einer Anregungswellenlänge von 360 nm und einer Emissionswellenlänge von 460 nm erfolgt.
  • In den vorstehenden Beispielen aufgeführte Verbindungen wurden im vorstehenden Test einer Bewertung ihrer Hemmung von Cathepsin S unterzogen. Sämtliche Verbindungen wiesen IC50-Werte von 100 μM oder darunter auf.
  • Hemmung von Cathepsin K, F, L und B
  • Die Hemmung dieser Enzyme durch spezielle erfindungsgemäße Verbindungen lässt sich ohne unzumutbaren experimentellen Aufwand gemäß den nachstehend aufgeführten anerkannten Verfahren bestimmen (diese Druckschriften werden durch Verweis zum Gegenstand der Beschreibung gemacht).
  • Tests auf Cathepsin B und L finden sich in folgenden Druckschriften:
    • 1. Methods in Enzymology, Bd. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Hrsg. Alan J. Barrett.
  • Ein Test auf Cathepsin K findet sich in der folgenden Druckschrift:
    • 2. D. Bromme, K. Okamoto, B. B. Wang und S. Biroc, J. Biol. Chem., Bd. 271, (1996), S. 2126–2132.
  • Tests auf Cathepsin F finden sich in folgenden Druckschriften:
    • 3. B. Wang, G. P. Shi, P. M. Yao, Z. Li, N. A. Chapman und D. Bromme, J. Biol. Chem., Bd. 273 (1998), S. 32000–32008.
    • 4. I. Santamaria, G. Velasco, A. M. Pendas, A. Paz und C. Lopez-Otin, J. Biol. Chem., Bd. 274 (1999), S. 13800–13809.
  • Bevorzugte Verbindungen zur Bewertung ihrer Hemmung von Cathepsin K, F, L und B weisen bei den vorstehenden Tests wünschenswerterweise IC50-Werte von 100 μM oder darunter auf.

Claims (47)

1. Verbindung der Formel (I)
Figure 01850001
worin: Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydro-pyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-ylamin, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid oder Imidazolidinyl-2,4-dion, die jeweils gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sind; Y die Bedeutung O oder S hat; R1 folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-5-Alkylsulfonyl-C1-5-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert sein kann; Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-8-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mopholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Ra ferner gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl; R3 folgendes bedeutet: Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert sein kann; Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig voneinander mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Mopholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl; R5 folgendes bedeutet: eine C1-5-Alkylkette, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch O oder S unterbrochen ist, Phenyl, Naphthyl, Aryl-C1-3-alkyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert ist durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Benzimidazolyl oder Chinolinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyridinylcarbonyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl oder Arylsulfonyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aroyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstitutiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Benzyloxy, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Amidino oder Guanidino; X die Bedeutung O oder S hat; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung nach Anspruch 1, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; Y die Bedeutung O hat; R1 folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzoisoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert sein kann; Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Piperidinyl, Indolinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzimidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, C1-3-Alkoxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro oder Cyano, wobei Rb gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Oxo oder Cyano; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl oder C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Benzoyl, Benzyloxy, Indolinyl, Imidazolyl, C1-3-Alkylthio, C1-3-Alkylsulfonyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, C1-3-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine C1-4-Alkylkette, die gegebenenfalls durch ein Ooder S-Atom unterbrochen ist, Phenyl, Phenyl-C1-2-alkyl, Furanyl, Pyrimidinyl, Thienyl, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, C1-3-Alkylthio, Phenylthio, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, C1-5-Alkylamino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Naphthylsulfonyl oder Pyridinylcarbonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Oxo oder Cyano, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, C1-4-Alkoxy, Benzoyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furanyl, Thienyl oder Pyridinyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; und X die Bedeutung O hat.
Verbindung nach Anspruch 2, wobei R1 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Phenyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Furanyl, Thienyl, Benzyl, Benzofuranyl, Cyclohexyl, Chinolinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, Phenyl, Piperidinyl, Thienyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy, C1-3-Alkanoylamino, Thiophenyl, Benzimidazolyl, C1-3-Alkylthio oder Chlor, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo oder Cyano; R3 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, C3-7-Cycloalkyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Imidazolyl, Indolinyl, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitro, Benzoyl, Benzyloxy, N-Benzylimidazolyl oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Chlor, Fluor, Nitro oder Hydroxy; R5 folgende Bedeutungen hat: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Phenyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl und Pyrimidinyl, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxycarbonyl, Brom, Chlor, Fluor, Iod, Hydroxy, Oxo oder Cyano.
Verbindung nach Anspruch 3, wobei Het Piperidinyl oder Pyrrolidinyl bedeutet; R1 folgendes bedeutet: N-Acetylaminophenyl, Chlorphenyl , Methoxyphenyl, m-Phenoxyphenyl, Morpholinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Furanyl, Chlorthienyl, Thienyl oder Thienylmethyl; R3 folgendes bedeutet: n-Butyl, Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexylmethyl, p-Methoxybenzyl oder 2-Naphthylmethyl; und wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist; und R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, Isopropyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, Phenethyl, N,N-Dimethylaminoacetyl oder Pyrimidinyl.
Verbindung nach Anspruch 4, wobei Het Piperidin-4-yl oder Pyrrolidinyl bedeutet; R1 Morpholinyl oder N-Acetylaminophenyl bedeutet; R3 2,2-Dimethylpropyl oder Cyclohexylmethyl bedeutet; und R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, Isopropyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzyl, Phenethyl, N,N-Dimethylaminoacetyl oder Pyrimidinyl.
Verbindung der Formel (II):
Figure 01910001
worin Het folgendes bedeutet: Azepanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Azocanyl, Oxocanyl, 1,3-Diazocanyl, 1,4-Diazocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,3-Dioxocanyl, 1,4-Dioxocanyl, 1,5-Dioxocanyl, 1,3-Oxazocanyl, 1,4-Oxazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1,3-Dioxepanyl, 1,4-Dioxepanyl, 1,3-Oxazepanyl, 1,4-Oxazepanyl, 1,2-Thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-Thiadiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2-Thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-Thiadiazepanyl-1,1-dioxid, Tetrahydrothiophenyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroimidazolyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl-2,4-dion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyridinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydropyranyl, Dithianyl, Decahydrochinolinyl, Decahydroisochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl, Indolinyl, Octahydrochinolizinyl, Dihydroindolizinyl, Octahydroindolizinyl, Octahydroindolyl, Decahydrochinazolizinyl, Decahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl; einen verbrückten C6-10-Bicyclo[rest, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom ersetzt sind; wobei jeder der Reste gegebenenfalls ein oder mehrfach durch R5 substituiert ist; Y die Bedeutung C(O), C(S) oder S(O)2 hat; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Hydroxy oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra zusätzlich ein oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass R1 und Ra nicht gleichzeitig eine Bindung, bedeuten können; Rb folgendes bedeutet: eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, N, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl; oder Rb folgendes bedeutet: C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Mono-C1-5-alkylamino, Di-C1-5-alkylamino, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 Wasserstof oder C1-3-Alkyl bedeutet; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkylen, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-5-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[[2.2.2]octanyl, Bicyclo[[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Dihydrobenzofuranyl, Octohydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert ist durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen nicht-aromatischen, 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring bilden; R4 Wasserstoff, Hydroxy oder C1-3-Alkyl bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-5-alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridizinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-akoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; X die Bedeutung O oder S hat; und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung nach Anspruch 6, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropryidazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl, Decahydro-chinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl oder ein verbrückter bicyclischer Rest, der ausgewählt ist unter Aza-bicyclo[3.2.1]octan, Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Aza-bicyclo[2.2.2]octan, Aza-bicyclo[3.2.2]nonan, Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, Aza-bicyclo[3.1.1]heptan, Aza-bicyclo[3.3.2]decan und 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan; wobei jeder Ring ein-oder mehrfach durch R5 substiuiert ist; Y die Bedeutung C(O) oder S(O)2 hat; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-7-Alkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-7-alkyl, Arylsulfonyl-C1-7-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-Alkanoyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra zusätzlich gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5- Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-5 Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-akoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylthio-C1-8-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-8-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, C1-7-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylamino-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, C1-3-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; und X O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 7, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl oder Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-C1-3-Alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Ra substituiert sein kann; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Ra folgendes bedeutet C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-3-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 Wasserstoff bedeutet oder Methyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder Aryl-C1-2-alkyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1 ]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-C1-3-alkoxy, Benzoyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-6-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoxazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-2-alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkanoyl, Aroyl, C1-4-Alkanoyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Cyclopropyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3 Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl oder Tetrahydropyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; Y C(O) bedeutet; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxy, Carbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid.
Verbindung nach Anspruch 10, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino; R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolyl-sulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl, oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl.
Verbindung nach Anspruch 12, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl oder Azetidin-3-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; R1 folgendes bedeutet: Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, Thienylmethyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl oder Pyrazinyl; R3 folgendes bedeutet: n-Butyl, Isobutyl, 2,2-Dimethylpropyl, Cyclohexylmethyl, Propenyl, Isobutenyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 3,4-Dichlorbenzyl, 3-Chlorbenzyl, 2,4-Dichlorbenzyl, 4-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl oder Naphth-2-ylmethyl; wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist; und R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Methylcyclohexyl, Methylbenzyl, Methoxybenzyl, Phenoxybenzyl, Benzyloxybenzyl, N-[(4-Methylphenyl)-sulfonyl]-indolylmethyl, Fluorbenzyl, Difluorbenzyl, Chlorbenzyl, N,N-Dimethylaminoacetyl, Trifluormethylbenzyl, Fluor, Oxo oder Carboxy.
Verbindung nach Anspruch 8, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sein kann; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ethylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Naphthylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R2 Wasserstoff bedeutet oder Methyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Naphthyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Chlor, Fluor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoftatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydrothiophenyl; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-Alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-Alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl, ausgewähl aus Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Phenylsulfonylamino, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatom unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphtyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino; wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein oder mehrfach durch Rc substituiert sein kann; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, oder Rc folgendes bedeutet: Fluor oder Oxo; R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ausgewählten Ring bilden; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3 -Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2,3-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Phenoxybenzyl, 3-Phenoxybenzyl, 4-Phenoxybenzyl, 2-Benzyloxybenzyl, 3-Benzyloxybenzyl, 4-Benzyloxybenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R1 folgendes bedeutet: Methoxy, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl oder Benzyl wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Acetylamino, Methylthio, Methylsulfonylamino oder Fluor; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder Tetrahydrofuranyl; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenethyl, Phenpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl 4-Fluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylsulfonylamino oder Fluor.
Verbindung nach Anspruch 16, wobei Het folgendes bedeutet: Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl; R1 folgendes bedeutet: Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Phenylamino; R3 folgendes bedeutet: n-Propyl, Isobutyl, Propenyl, Isobutenyl oder 2,2-Dimethylpropyl; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder Cycloheptyl; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenethyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, Naphthylmethyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 6, ausgewählt unter folgender Gruppe: Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyanopiperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid-hydrochlorid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[4-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-piperidin-4-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-phenethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-phenethyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-n-propyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; 4-Acetylamino-N-[1-(1-benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; 4-Acetylamino-N-[1-(4-cyano-1-isopropyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; 4-(Acetylamino-methyl)-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-Cyclohexyl-ethyl]-isonicotinamid; Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperid in-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; 5-Chlor-thiophen-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; 4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-benzamid; N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-3-phenoxy-benzamid; N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl-ethyl]-isonicotinamid; Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(cyclohexyl-methyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure[1-(3-cyano-1-benzyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid; Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-methyl-ethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid; N-[1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-methansulfonylamino-benzamid; N-(1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid; N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-4-fluor-benzamid; N-[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-4-methansulfonylamino-benzamid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-ethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(3-methyl-benzyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(2-methyl-pent-2-enyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1 H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Pyrrolidin-1-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isopropyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-phenethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopropylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-methyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-azetidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-propyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-isobutyl-piperidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-{1-[3-cyano-1-(trans-4-methyl-cyclohexyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-3,3-dimethyl-butyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-(4-chlor-phenyl)-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäu re-{1-[3-cyano-1-(5-methyl-thiophen-2-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethyl}-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclopentylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; 4-Chlor-N-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-benzamid; Pyrazin-2-carbonsäure-[1-(4-cyano-l-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; 4,4-Dimethyl-2-(2-thiophen-2-yl-acetylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propylpiperidin-4-yl)-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-cyclohexyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[2-(4-chlor-phenyl)-1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlor-phenyl)-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-naphthalin-2-yl-ethyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1,2-dimethyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butyl]-amid und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung nach Anspruch 14, wobei die Verbindung ausgewählt ist unter: [1-(1-Benzyl-4-cyano-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl.butyl]-carbaminsäure-benzylester; [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäure-tert.-butylester; [1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester; [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-cyclohexyl]-carbaminsäure-benzylester; Naphthalin-2-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3-methyl- butyl]-amid; Naphthalin-2-carbonsäure-[1-(3-cyano-l-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; [1-(1-Benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester; Morphol in-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolid in-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; [1-(3-Cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-carbaminsäure-benzylester; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(3-cyano-1-cyclohexylmethyl-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-butyl]-amid; Morpholin-4-carbonsäure-[1-(1-benzyl-3-cyano-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl)-3-methyl-but-3-enyl]-amid und die pharmazeutisch verträglichen Derivate davon.
Verbindung der Formeln (Ia) oder (Ib):
Figure 02240001
worin Het folgendes vedeutet: Azepanyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Azocanyl, Oxocanyl, 1,3-Diazocanyl, 1,4-Diazocanyl, 1,5-Diazocanyl, 1,3-Dioxocanyl, 1,4-Dioxocanyl, 1,5-Dioxocanyl, 1,3-Oxazocanyl, 1,4-Oxazocanyl, 1,5-Oxazocanyl, 1,3-Diazepanyl, 1,4-Diazepanyl, 1,3-Dioxepanyl, 1,4-Dioxepanyl, 1,3-Oxazepanyl, 1,4-Oxazepanyl, 1,2-Thiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2,8-Thiadiazocanyl-1,1-dioxid, 1,2-Thiazepanyl-1,1-dioxid, 1,2,7-Thiadiazepanyl-1,1-dioxid, Tetrahydrothiophenyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Pyrazolidinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydrothiazolyl, Dihydroimidazolyl, Isoxazolinyl, Oxazolidinyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl-2,4-dion, Imidazolidinyl, Morpholinyl, Dioxanyl, Tetrahydropyridinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolidinyl, Dihydropyranyl, Dithianyl, Decahydro-chinolinyl, Decahydro-isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Indolinyl, Octahydrochinolizinyl, Dihydro-indolizinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-indolyl, Decahydrochinazolinyl, Decahydrochinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinazolinyl oder 1,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl; einen verbrückten C1-10-Bicyclorest, worin ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein unter N, O und S ausgewähltes Heteroatom ersetzt sind; wobei die einzelnen Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert sind; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Cycloalkyloxy, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C1-10-Alkylsulfonyl-C1-10-alkyl, C3-8-Cycloalkylsulfonyl-C1-10-alkyl, Arylsulfonyl-C1-10-alkyl, Heterocyclyl, ausgewählt unter Azepanyl, Azocanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt beschriebenen Resten ausgewählt ist, Hydroxy oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, C1-10-Alkanoyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; mit der Maßgabe, dass R1 und Ra nicht gleichzeitig eine Bindung, bedeuten können; Rb folgendes bedeutet: eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei gegebenenfalls ein oder mehr Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch O, N, S(O), S(O)2 oder S und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkylreste, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl; oder Rb folgendes bedeutet: C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Mono-C1-5-alkylamino, Di-C1-5-alkylamino, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder C1-3-Alkyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-10-Alkyl, C2-10-Alkylen, C3-8-Cycloalkyl, Aryl-C1-5-alkyl oder Aryl wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Decahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Dihydrobenzofuranyl, Octahydrobenzofuranyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Tetrahydrochinolinyl, Chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-5-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Amino, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, gegebenenfalls einen nicht-aromatischen, 5- bis 7-gliedrigen Cycloalkyl- oder heterocyclischen Ring bilden; R4 jeweils unabhängig Wasserstoff , Hydroxy oder C1-3-Alkyl bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff , Carbonyl, C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, Aryloxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl, C1-5-Alkyl, Arylsulfonyl-C1-5-alkyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridizinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrochinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-5-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch, C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amin, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkyl, C1-10-Alkoxy-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylamino-C1-10-alkyl, C1-10-Alkylthio-C1-10-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-10-Alkoxy, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-10-Alkanoyl, Aroyl, C1-10-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-10-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-3-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-10-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-10-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-10-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-10-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-10-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-10-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Tolylsulfonyl, C1-5-Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R6 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Hydroxy, Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl; wobei R1 und R6 in den Formeln (I) oder (II) gegebenenfalls ein 4- bis 8-gliedriges, monocyclisches oder 7- bis 12-gliedriges polycyclisches Heteroringsystem bilden, das jeweils aromatisch oder nicht-aromatisch ist, wobei jedes Heteroringsystem gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist; R1 und R6 jeweils unabhängig folgendes bedeuten: eine C1-5-Alkylkette, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch N, O oder S(O)m unterbrochen und gegebenenfalls 1- bis 2-fach substituiert ist durch Oxo, Amino, Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, C1-5-Alkanoyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, Arylthio, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, C3-6-Cycloalkyl und Benzyloxy, wobei jeder der vorerwähnten Reste gegebenenfalls halogeniert ist, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; X folgendes bedeutet: =O, =S oder =N-R6, wobei R6 die vorstehend definierte Bedeutung hat, und pharmazeutisch verträgliche Derivate davon.
Verbindung nach Anspruch 20 wobei: Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropryidazinyl, Piperazinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl, Decahydrochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-chinolinyl, Dihydrooxazolyl, 1,2-Thiazinanyl-1,1-dioxid, 1,2,6-Thiadiazinanyl-1,1-dioxid, Isothiazolidinyl-1,1-dioxid, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl oder einen verbrückten bicyclischen Rest ausgewählt unter Aza-bicyclo[3.2.1]octan, Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, Aza-bicyclo[2.2.2]octan, Aza-bicyclo[3.2.2]nonan, Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, Aza-bicyclo[3.1.1]heptan, Aza-bicyclo[3.3.2]decan und 2-Oxa- oder 2-Thia-5-aza-bicyclo[2.2.1]heptan, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, C1-7-Alkylsulfonyl-C1-7-alkyl, C3-7-Cycloalkylsulfonyl-C1-7alkyl, Arylsulfonyl-C1-7-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-7-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-7-Alkoxy, C1-7-alkanoyl, C1-7-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C3-7-Cycloalkyl, Aryl-C1-3-alkyl oder Aryl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Indanyl, Indenyl, Bicyclo[2.2.2.]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, Aryl-C1-4-alkyl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy, Aryl-C1-5-alkoxy, Aroyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; R4 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylamino-C1-8-alkyl, C1-8-Alkylthio-C1-8-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-8-Alkoxy, Aryloxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Benzyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Tetrazolyl, Triazolyl, Pyrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl und Chinoxalinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-7-Alkanoyl, Aroyl, C1-7-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-4-alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-7 Alkanoylamino, Aroylamino, C1-7-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-7-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-7-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-7-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-7-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-7-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-7-Alkyl, C1-7-Alkoxy-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylamino-C1-7-alkyl, C1-7-Alkylthio-C1-7-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-7-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Aryl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thiopyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-5-Alkanoyl, Aroyl, C1-5-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-5-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-5-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-5-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-5-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-5-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-5-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl oder Chinoxalinyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, C1-3-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R6 folgendes bedeutet: Wasserstoff, Hydroxy, Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-6-Kohlenstoftkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH, S(O), S(O)2 oder S ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl; R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen monocyclischen, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Ring, der gegebenenfalls durch R7 substituiert ist, oder einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- bis 7-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist; R7 und R8 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: C1-5-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-5-Alkoxy, Aryloxy oder Benzyloxy, wobei die vorerwähnten Reste gegebenenfalls jeweils halogeniert sind oder RX folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-; m den Wert 0, 1 oder 2 hat; und X O oder S bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 21, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Oxetanyl, Octahydro-indolizinyl, Octahydro-chinolizinyl oder Aza-bicyclo[3.2.1]octanyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, C1-3-Alkylsulfonyl-C1-3-alkyl, C3-6-Cycloalkylsulfonyl-C1-3-alkyl, Arylsulfonyl-C1-3-alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino; wherein R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl, C1-3-Alkoxy, Aryloxy, Benzyloxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, C1-5-Alkyl, C2-5-Alkylen, C4-6-Cycloalkyl oder C1-2-alkyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Indolinyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-5-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Amidino oder Guanidino, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Phenyl-C1-3-alkoxy, Benzoyl, Halogen, Hydroxy, Oxo oder Cyano; R4 Wasserstoft bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylamino-C1-6-alkyl, C1-6-Alkylthio-C1-6-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-6-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Furanyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Benzoxazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest ausgewählt ist unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-4-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aryl-C1-2-alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-4-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, C1-4-Alkanoyl, Aroyl, C1-4-Alkanoyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, C1-4-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-4-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-4-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-4-Alkylcarbamoyloxy, Phenylarbamoyloxy, C1-4-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-4-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Re zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Cycopropyl, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid. R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) gegebenenfalls einen monocyclischen, 5-oder 6-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen Rring, der gegebenenfalls durch R7 substituiert ist, oder einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5-, 6- oder 7-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- bis 6-gliedrigen, aromatischen oder nicht-aromatischen, heterocyclischen oder carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder mehrfach durch R7 substituiert ist; R7 und R8 unabhängig voneinander folgendes bedeuten: C1-4-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Nitril, Nitro oder NH2C(O)-; und X O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 22, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; und Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5- oder 6-gliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Ring an einen zweiten 5- oder 6-gliedrigen Heteroaryl-, Heterocyclyl- oder Phenylring kondensiert ist, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 23, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl oder Tetrahydropyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid und R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) einen bicyclischen Ring bilden, bei dem ein 5- oder 6-gliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer, heterocyclischer Rring an einen Phenylring kondensiert ist; wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 24, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist, R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder merhfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylainino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo; R1 und R6 der Formeln (Ia) oder (Ib) den folgenden bicyclischen Ring bilden
Figure 02470001
worin W folgendes bedeutet: -S(O)n-, -O-C(O)- oder -N-C(O)- und n den Wert 0, 1 oder 2 hat, wobei jeder Ring gegebenenfalls unabhängig ein- oder zweifach durch R7 substituiert ist.
Verbindung nach Anspruch 25, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorophenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino; R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder merhfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich einoder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolylsulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl, oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl; und n den Wert 2 hat.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei R1 und R6 acyclisch sind; Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Aryloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Alkanoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Aryloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aroyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Arylthio wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Aryloxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Arylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Arylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Aryl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R2 Wasserstoff bedeutet; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C5-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, C1-3-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig monooder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch C1-3-Alkyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Arylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Fluor, Chlor, Oxo oder Cyano; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-3-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-3-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Aroylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-3-Alkoxy, C3-7-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-3-Alkanoyl, Aroyl, C1-3-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-3-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-3-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-3-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-3-Alkylsulfonylamino Phenylsulfonylamino, C1-3-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-3-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder Re folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R6 folgendes bedeutet: Hydroxy, Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch 1-2 Oxogruppen, -NH2 oder ein- oder mehrfach durch C1-4-Alkyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Indolinyl, Pyranyl, Thiopyranyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Benzoxazolyl oder Chinoxalinyl; und X O bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 27, wobei: R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls einoder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-3-Alkyl, C2-4-Alkylen, C5-6-Cycloalkyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, C5-6-Cycloalkyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzthiazolyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Aryl, oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Fluor, Chlor oder Oxo, wobei Rc gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rd substituiert sein kann; Rd folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Oxo; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylamino-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-4-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Benzyl, Indanyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl und Benzthiazolyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, C1-2-Alkanoyl, Benzoyl, Naphthoyl, C1-2-Alkanoyloxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl oder Benzthiazolyl, oder R5 folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: C1-3-Alkyl, C1-2-Alkoxy, C3-6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Indolyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl, C1-2-Alkanoyl, Aroyl, C1-2-Alkanoyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-2-Alkoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkanoylamino, Benzoylamino, C1-2-Alkylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: C1-2-Alkoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch C1-2-Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; und R6 folgendes bedeutet: Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoftkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch Oxo, -NH2, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder Pyrazinyl.
Verbindung nach Anspruch 28, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl, Azepan-3-yl, Azepan-4-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Methoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Thienyl, Methoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Methylthio, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Ra folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, Bicyclo[4.1.0]heptanyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor, Chlor oder Oxo; und wobei die Konfiguration am Stereozentrum, das durch R2 und R3, wenn diese verschieden sind, und den Kohlenstoff, an den diese gebunden sind, definiert ist, als L definiert ist; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-4-Alkyl, C1-2-Alkoxy-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylamino-C1-2-alkyl, C1-2-Alkylthio-C1-2-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-2-Alkoxy, Phenoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl, und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo; R6 folgendes bedeutet: Nitril oder eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte C1-5-Kohlenstoffkette, die gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogeniert ist, wobei ein oder mehr Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch O, NH oder S(O)2 ersetzt sind und wobei die Kette gegebenenfalls unabhängig substituiert ist durch Oxo, -NH2, Morpholinyl oder Piperazinyl.
Verbindung nach Anspruch 29, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl, Piperidin-3-yl, Pyrrolidin-3-yl, Azetidin-3-yl oder Tetrahydropyran-4-yl, wobei jeder Ring ein- oder mehrfach durch R5 substituiert ist; R1 folgendes bedeutet: Isopropyl, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Methansulfonylamino)-phenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenyl, Naphthyl, Thienylmethyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, 5-Chlorthienyl, Pyridin-4-yl, Pyrazinyl, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino oder Diethylamino; R3 folgendes bedeutet: Ethyl, n-Propyl, Propenyl, Butenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Methoxy, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Fluor oder Chlor; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Carbonyl, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Thienyl, 5-Methylthienyl, Methoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Piperidinyl, Pyridinyl, Indolyl, 1-(Tolylsulfonyl)-indolyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Phenyl oder Benzyl, oder Re folgendes bedeutet: Hydroxy, Fluor, Chlor, Oxo, Dimethylamino oder Trifluormethyl; und R6 folgendes bedeutet: Acetyl, C1-3-Alkylaminocarbonyl oder C1-3-Alkoxycarbonyl.
Verbindung nach Anspruch 30, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidin-4-yl oder Pyrrolidin-3-yl; R1 folgendes bedeutet: Morpholin-4-yl, p-Fluorphenyl oder p-Methoxyphenyl; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Propyl, n-Pentyl oder Cyclohexyl; und R6 folgendes bedeutet: Acetyl, Ethylaminocarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Verbindung nach Anspruch 20, wobei Het folgendes bedeutet: Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Azetidinyl, Azepanyl, Oxepanyl, Tetrahydropyranyl, Oxetanyl oder Tetrahydrothiopyranyl, wobei jeder Ring gegebenenfalls ein- oder merhfach durch R5 substituiert ist, R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Thienyl, Imidazolyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Acetoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ethylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, C1-2-Alkylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Naphthylcarbamoyloxy, C1-2-Alkylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, C1-2-Alkylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Naphthylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl oder Piperazinyl, oder Ra folgendes bedeutet: Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro, Carboxamid, Amidino oder Guanidino, wobei Ra gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rb substituiert sein kann; Rb folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R2 folgendes bedeutet: Wasserstoff oder Methyl; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Cyclohexyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Naphthyl, Bicyclo[3.1.0]hexanyl, Bicyclo[1.1.1]pentanyl, Cubanyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Methoxy, Ethoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Acetoxy, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Chlor, Fluor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Cyano; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, der unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl oder Tetrahydrothiophenyl ausgewählt ist; R4 Wasserstoff bedeutet; R5 folgendes bedeutet: eine Bindung, Wasserstoff, Carbonyl, C1-5-Alkyl, C1-5-Alkoxy-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylamino-C1-5-alkyl, C1-5-Alkylthio-C1-5-alkyl, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, C1-5-Alkoxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Heterocyclyl ausgewählt unter Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Tetrahydropyranyl, Pyridinyl und Pyrimidinyl, Heterocyclyloxy, wobei der Heterocyclylrest unter den in diesem Abschnitt erwähnten Resten ausgewählt ist, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Benzoyloxy, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig voneinander substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Phenylsulfonylamino, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder R5 folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei R5 gegebenenfalls zusätzlich ein- oder mehrfach durch Re substituiert sein kann; Re folgendes bedeutet: Methyl Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Indolyl, Thienyl, Pyridinyl, Methoxy, Ethoxy, Acetyl, Benzoyl, Acetyloxy, Phenoxy, Benzyloxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Phenylthio, wobei das Schwefelatom zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert sein kann, Ureido, wobei beide Stickstoffatome unabhängig substituiert sein können durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Phenoxycarbonylamino, Methylcarbamoyloxy, Phenylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Phenylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, Ethyl oder Phenyl, oder Re folgendes bedeutet: Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid, wobei Re gegebenenfalls zusätzlich durch einen oder mehrere Reste Rf substituiert sein kann; Rf folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Tolylsulfonyl, Phenoxy, Benzyloxy, Fluor, Chlor oder Oxo.
Verbindung nach Anspruch 32, wobei R1 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Methoxy, Ethoxy, Benzyloxy, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Cyclopropyl, Phenyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Carboxy, Cyano, Nitro oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl, Benzyl oder Naphthylmethyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Carbamoyl, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl oder Phenyl, oder Rc folgendes bedeutet: Acetylamino, Benzoylamino, Methylthio, Methoxycarbonylamino Methylcarbamoyloxy, Methylsulfonylamino, Methylaminosulfonyl, Amino, wobei das Stickstoffatom unabhängig mono- oder disubstituiert sein kann durch Methyl, oder Rc folgendes bedeutet: Fluor oder Oxo; R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ausgewählten Ring bilden; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Pentyl, Phenethyl, Phenpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,6-Dimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 2,3-Dimethylbenzyl, 3,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Phenoxybenzyl, 3-Phenoxybenzyl, 4-Phenoxybenzyl, 2-Benzyloxybenzyl, 3-Benzyloxybenzyl, 4-Benzyloxybenzyl, 2-Fluorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 2,6-Difluorbenzyl, 2,5-Difluorbenzyl, 2,4-Difluorbenzyl, 2,3-Difluorbenzyl, 3,4-Difluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 2,4,6-Trifluorbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Indanylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, 5-Methylthienylmethyl, Piperidinyl, Piperidinylcarbonyl, Pyridinylcarbonyl, Tetrahydropyranyl, Pyrimidinyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Methylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Benzylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Phenylsulfonylamino, Methylamino, Dimethylamino, Fluor, Oxo oder Carboxy,
Verbindung nach Anspruch 33, wobei R1 folgendes bedeutet: Methoxy, Benzyloxy, Cyclohexyl, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Furanyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Amino, wobei R1 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Ra substituiert ist; Ra folgendes bedeutet: Methyl, Phenyl, Fluor, Chlor, Hydroxy, Oxo, Carboxy oder Carboxamid; R3 folgendes bedeutet: eine Bindung, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl, Propenyl, Isobutenyl oder Benzyl, wobei R3 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Rc substituiert ist; Rc folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Phenyl, Furanyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Methoxy, Phenoxy, Acetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Acetylamino, Methylthio, Methylsulfonylamino oder Fluor; R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl oder Tetrahydrofuranyl ausgewählten Ring bilden; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenethyl, Phenpropyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclohexylmethyl, Phenyl, Benzyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3,5-Difluorbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, Naphthylmethyl, Pyridinylmethyl, Indolylmethyl, Thienylmethyl, Acetyl, Benzoyl, Ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Phenylcarbamoyl, Phenylsulfonylamino oder Fluor.
Verbindung nach Anspruch 34, wobei Het folgendes bedeutet: Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder Tetrahydropyranyl; R1 folgendes bedeutet: Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Pyridinyl, Indolyl, Chinolinyl, Benzofuranyl, Benzthienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzoxazolyl oder Phenylamino; R3 folgendes bedeutet: n-Propyl, Isobutyl, Propenyl, Isobutenyl oder 2,2-Dimethylpropyl; R2 und R3 gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen unter Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ausgewählten Ring bilden; R5 folgendes bedeutet: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Phenethyl, tert.-Butyl, Isopropyl, Isobutyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 4-Fluorbenzyl, Naphthylmethyl, Acetyl, Benzoyl oder Benzyloxycarbonyl.
Verbindung nach Anspruch 20, ausgewählt unter: {[1-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-3,3-dimethyl-butylimino]-morpholin-4-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester; N-(4-Cyano-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-propionamid; 4,4-Dimethyl-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ylamino)-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid; N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ylamino) -propionamid; {[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-piperidin-1-yl-methyl}-carbaminsäure-ethylester; '2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-(4-cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-propionamid; '{[1-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-ylcarbamoyl)-2-cyclohexyl-ethylamino]-morpholin-4-yl-methylen}-carbaminsäure-ethylester; '2-[(Acetylimino-phenyl-methyl)-amino]-N-[3-cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-propionamid; '({1-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]-2-cyclohexyl-ethylamino}-morpholin-4-yl-methylen)-carbaminsäure-ethylester; 'N-(4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-[(ethylcarbamoylimino-phenyl-methyl)-amino]-propionamid; 'N-[4-Cyano-1-methyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid; 'N-[3-Cyano-1-(1-ethyl-propyl)-pyrrolidin-3-yl]-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino]-propionamid; N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid; N-(3-Cyano-1-cyclohexyl-pyrrolidin-3-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-propionamid; N-(4-Cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-3-cyclohexyl-2-(1,1-dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol1-3-ylamino)-propionamid; '2-(1,1-Dioxo-1H-λ6-benzo[d]isothiazol-3-ylamino)-4,4-dimethyl-pentansäure-(4-cyano-1-propyl-piperidin-4-yl)-amid und die pharmazeutisch verträglichen Derivate davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach den Ansprüchen 1, 6, 14, 20 oder 32.
Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Modulation einer Autoimmunkrankheit, wobei das Verfahren die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 an einen behandlungsbedürftigen Patienten umfasst.
Verbindung nach Anspruch 38, wobei es sich bei der Autoimmunkrankheit um eine der folgenden Krankheiten handelt: rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematosus, Morbus Crohn, ulzerative Colitis, Multiple Skerose, Guillain-Barre-Syndrom, Psoriasis, Grave-Krankheit, Myasthenia gravis, Sklerodermie, Glomerulonephritis, atopische Dermatitis oder insulinabhängiger Diabetes mellitus.
Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Atherosklerose umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Verbindung nach Anspruch 14 oder 32 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 14 oder 32 an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Asthma, umfassend die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1, 6 oder 20 an einen behandlungsbedürftigen Patienten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
Figure 02640001
worin R1, R2, R3, R4, Het und R5 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Y und X beide O bedeuten, wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Umsetzen eines Aminosäureesters (IV), worin R' eine Schutzgruppe bedeutet unter geeigneten Reaktionsbedingungen mit R1C(O)L, worin L eine austretende Gruppe bedeutet:
Figure 02640002
b) Entfernen der Schutzgruppe R' von der in der Stufe a) gebildeten Verbindung unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure; c) Umsetzen des Produkts von Stufe b) unter Kupplungsbedingungen mit einem nachstehend dargestellten Aminonitril mit einer "Het-R5"-Gruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel (I):
Figure 02650001
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
Figure 02650002
worin R1, R2, R3, R4, Het und R5 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Y und X beide O bedeuten, wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Umsetzen einer mit einer Schutzgruppe R' geschützten Aminosäure unter Kupplungsbedingungen mit einer Nitrilverbindung mit einer "Het-R5"-Gruppe:
Figure 02650003
b) Entfernen der Schutzgruppe R' von der in Stufe a) gebildeten Verbindung; c) Umsetzen der in Stufe b) gebildeten Verbindung mit einer aktivierten Säure R1C(Y)L, worin L eine austretende Gruppe bedeutet, unter Bildung eines Nitrils der Formel (I)
Figure 02650004
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
Figure 02660001
worin R1, R2, R3, R4, Het und R5 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Y und X beide O bedeuten; wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Umsetzen von Ammoniak mit einer geschützten Aminosäure mit einer "Het-R5"-Gruppe, worin R'' eine Schutzgruppe bedeutet, unter geeigneten Kupplungsbedingungen:
Figure 02660002
b) Entfernen der Schutzgruppe R'' vom Produkt der Stufe a) unter Bildung einer Verbindung (III)
Figure 02660003
c) Umsetzen eines Aminoesters der Formel (IV) mit R1C(O)L, worin L eine austretende Gruppe bedeutet, in Gegenwart einer geeigneten Base unter Bildung einer Verbindung (V)
Figure 02660004
d) Hydrolyse des in Stufe c) gebildeten Produkts unter Bildung einer Carbonsäure (VI):
Figure 02670001
e) Umsetzen des Produkts (III) von Stufe b) unter geeigneten Bedingungen mit dem Produkt (VI) von Stufe d) unter anschließender Dehydratisierung zur Bildung des Nitrils der Formel (I).
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
Figure 02670002
worin R1, R2, R3, R4, Het und R5 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und Y und X beide O bedeuten; wobei das Verfahren folgendes umfasst: a) Umsetzen eines Aminosäureamids mit einer "Het-R5"-Gruppe unter Kupplungsbedingungen mit einer geschützten Aminosäure mit den Gruppen R2, R3:
Figure 02670003
b) Entfernen der Schutzgruppe R' von der in Stufe a) gebildeten Verbindung: c) Umsetzen des Produkts von Stufe b) unter geeigneten Bedingungen mit einer R1C(O)L-Verbindung, worin L eine austretende Gruppe bedeutet, unter anschließender Dehydratisierung zur Bildung einer Nitrilverbindung der Formel (I).
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