KR20030024651A - 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한스피로헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한스피로헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20030024651A
KR20030024651A KR1020027003368A KR20027003368A KR20030024651A KR 20030024651 A KR20030024651 A KR 20030024651A KR 1020027003368 A KR1020027003368 A KR 1020027003368A KR 20027003368 A KR20027003368 A KR 20027003368A KR 20030024651 A KR20030024651 A KR 20030024651A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
phenyl
methyl
piperidinyl
morpholinyl
Prior art date
Application number
KR1020027003368A
Other languages
English (en)
Inventor
엠마누엘미첼제이.
프라이리어엘.
히키유진알.
류웨이민
모윅티나엠.
스페로데니스엠.
쑨싼싱
톰슨데이비드에스.
워드얀시디.
영에릭알.알.
Original Assignee
베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 filed Critical 베링거 인겔하임 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Publication of KR20030024651A publication Critical patent/KR20030024651A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 본원에 정의된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 카텝신 S, K, F, L 및 B 가역적 억제 화합물에 관해 기술한다. 이들 화합물은 자가면역 질환을 치료하는데 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 신규한 화합물의 제조방법에 관해 기술한다.
화학식 I
화학식 II
화학식 Ia
화학식 Ib

Description

시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한 스피로헤테로사이클릭 화합물{Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases}
관련된 출원 자료
본 출원을 1999년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/153,738호 및 2000년 8월 3일에 출원된 미국 가출원 제60/222,900호에 대한 이권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 펩티딜 스피로헤테로사이클릭, 아미디노 화합물 및 구아니디노 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B의 가역적 억제제로서, 자가면역 질환 및 다른 관련된 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물의 제조방법 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
배경기술
카텝신 S 및 카텝신 K는 시스테인 프로테아제의 파파인 상과(superfamily)내의 파파인 과의 일원이다. 파파인 과는 시스테인 프로테아제의 가장 큰 그룹이며카텝신 B, H, K, L, O 및 S와 같은 프로테아제를 포함한다[참조; A. J. Barrett et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1]. 시스테인 프로테아제는 인체 생물학 및 아테롬성 동맥경화증, 기종, 골다공증, 만성 염증 및 면역질환을 포함하는 질병에서 중요한 역할을 한다[참조; H. A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63]. 카텝신 S는 항원 제시 및 면역성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다[참조; H. A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R. J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R. J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357]. 카텝신 S 결핍 마우스는 불변쇄가 분해 손상되어 결과적으로 항원 제시 및 배중심 형성이 감소되고, 카텝신 S 억제제에 대한 치료 잠재효능을 나타내는 콜라겐-유도된 관절염에 대해 감소된 민감성을 갖는다[참조; G. Shi et al., Immunity, 10, 197; T. Y. Nakagawa et al., 1999, Immunity, 10, 207].
면역반응의 특이성은 외래 단백질의 처리과정 및 세포 표면에서 항원성 펩타이드의 제시에 의해 좌우된다. 항원성 펩타이드는 B 세포, 대식세포 및 가지세포와 같은 조혈 계통의 특정 항원 제시 세포에서 발현되는 이형이량체 당단백질인 MHC 부류 II에 결합한 상태로 제시된다. T-세포와 같은 주효세포에 항원의 제시는 비자가의 인식 및 이에 따른 면역 반응의 개시에 있어서 기본 단계이다.
최근에 MHC 부류 II 이형이량체는 불변쇄로 지정된 제3 분자와 세포내에서 결합하는 것으로 제시되었다. 불변쇄는 엔도좀 구획으로의 부류 II 수송을 촉진하고 항원과 로딩전에 부류 II 딘백질을 안정화시킨다. 불변쇄는 항원-결합 홈에서부류 II 이량체와 직접 상호작용하고 이에 따라 단백질분해되고 제거되어야 하거나 항원은 로딩되거나 제시될 수 없다. 현재의 연구는 불변쇄가 세포내에서 MHC 부류 II 복합체와 구획화되는 카텝신 S에 의해 선택적으로 단백질분해된다. 카텝신 S는 불변쇄를 항원-결합 홈을 점유하는 CLIP라고 하는 작은 펩타이드로 분해시킨다. CLIP는 MHC-유사 분자인 HLA-DM과 MHC 부류 II의 상호작용에 의해 MHC 부류 II로부터 방출되며 이에 따라 MHC 부류 II가 유리되어 항원성 펩타이드와 결합한다. 이어서, MHC 부류 II-항원 복합체는 T-세포로의 제시 및 면역 반응의 개시를 위해 세포 표면으로 이송된다.
카텝신 S는 불변쇄가 CLIP로의 단백질분해를 통해 면역반응의 생성에 기본 단계를 제공한다. 따라서, 카텝신 S에 의한 불변쇄 분해의 억제를 통한 항원 제시의 억제는 면역-조절의 기전을 제공할 수 있다. 항원-특이적 면역반응의 조절은 자가면역 질환의 유용하고 안전한 치료법으로서 오랫동안 요구되어 왔다. 이러한 질병으로는 크론 병 및 관절염뿐만 아니라 기타 T-세포-매개된 면역반응이 포함된다[참조; C. Janeway and P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, Chapter 12]. 또한, 넓은 pH 특이성을 갖는 카텝신 S는 알쯔하이머 병[참조; U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87] 및 아테롬성 동맥경화증[참조; G. K. Sukhova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576]과 같은 세포외 단백질분해를 포함한 여러 다른 질병에 연루되어 왔다.
카텝신 S 억제제는 폐 과민감성의 마우스 모델의 폐에서 IgE 역가의 상승 및호산구 침윤을 차단하는 것으로 밝혀졌는데 이것은 카텝신 S가 천식에 연루되어 있음을 시사한다[참조; R. J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1998, 101, 2351].
다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 F는 대식세포에서 발견되었으며 이 또한 항원 처리과정에서 연루되어 있다. 자극된 폐 대식세포 및 가능한 다른 항원 제시 세포내의 카텝신 F는 기도 염증에서 역할을 하는 것으로 가정되어 왔다[참조; G. -P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1177].
다른 시스테인 프로테아제인 카텝신 K는 파골세포에서 고도로 발현되고 뼈의 콜라겐 및 다른 뼈 매트릭스 단백질을 분해시키는 것으로 밝혀졌다. 카텝신 K의 억제제는 마우스에서 뼈 흡수를 억제하는 것으로 제시되었다. 따라서, 카텝신 K는 파골세포의 뼈 흡수에 역할을 하며 카텝신 K 억제제는 골다공증과 같은 뼈 흡수와 연관된 질병의 치료에 유용할 수 있다[참조; F. Lazner et al., Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839].
시스테인 프로테아제는 친핵제로 작용하는 활성 부위에 시스테인 잔기를 갖고 있는 특징이 있다. 또한, 활성 부위는 히스티딘 잔기를 함유한다. 히스티딘의 이미다졸 환은 염기로 작용하여 활성 부위 시스테인에서 티올레이트 음이온을 형성하고 친핵성을 증가시킨다. 기질이 프로테아제에 의해 인식될 때, 분해될 아미드 결합은 활성 부위에 위치하며 여기서 티올레이트는 카보닐 탄소를 공격하여 아실-효소 중간체를 형성하고 아미드 결합을 분해시켜 아민을 유리시킨다. 이어서, 물은 아실-효소 종을 분해시켜 효소를 재생하고 기질의 다른 분해 산물인 카복실산을유리시킨다.
시스테인 프로테아제의 억제제는 활성 부위 시스테인과 가역적으로 또는 비가역적으로 반응할 수 있는 작용기를 함유한다. 시스테인 프로테아제 억제제에 대해 공개된 반응 작용기의 예로는 시스테인 티올을 비가역적으로 알킬화하는 펩티딜 디아조메탄, 에폭사이드, 모노플루오로알칸 및 아실옥시메탄이 포함된다[참조; D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47]. 다른 비가역적 억제제로는 미카엘 수용체, 예를 들면 펩티딜 비닐 에스테르 및 다른 카복실산 유도체[참조; S. Liu et al., J. Med Chem., 1992, 35, 1067] 및 비닐 설폰[참조; J. T. Palmer et al., 1995, J. Med Chem., 38, 3193].
활성 부위 시스테인과 가역적 복합체를 형성하는 반응 작용기로는 비선택적이고 시스테인과 세린 프로테아제 둘 뿐만 아니라 다른 친핵제를 억제하는 펩티딜 알데하이드[참조; R. P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33]가 포함된다. 펩티딜 니트릴[참조; R. P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62]은 알데하이드보다 반응성이 약하며 이에 따라 보다 더 친핵성인 시스테인 프로테아제에 대해 보다 더 선택적이다. 여러 가지 반응성 케톤이 또한 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제인 것으로 보고되었다[참조; 상기 D. Rasnick, 1996]. 활성 부위의 친핵성 시스테인과 반응하는 것에 더하여, 반응 케톤은 물과 반응하여 헤미케탈을 형성하며, 이것은 전이 상태 억제제로서 작용할 수 있다.
카텝신 S 억제제의 예는 공개된 바 있다. 국제 공개특허공보제96/40737호(J. L. Klaus 등)에는 에틸렌 디아민을 함유한 카텝신 S를 포함하는 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제가 기술되어 있다. 미국 특허공보 제5,776,718호(Palmer 등)에는 가장 광범위한 일반적인 관점에 있어서 전자 끄는 기(EWG)에 두개의 탄소 원자 쇄를 통해 연결된 표적 기를 포함한 프로테아제 억제제가 기술되어 있다. 본 발명의 화합물은 구조적으로 구분이 되며 이에 따라 미국 특허공보 제5,776,718호로부터 배제되고 특정 양태는 선행 기술의 가장 밀접한 화합물보다 예상하지 못할 정도로 큰 활성을 나타낸다. 국제 공개특허공보 제92/24460호(E. T. Altmann 등, 1999)에는 카텝신 B, K, L 및 S의 억제제로서 활성을 나타내는 디펩타이드 니트릴인 다른 예의 카텝신 S 억제제가 기술되어 있다. 이 국제 공개특허공보에는 이미노 또는 구아니디노 잔기를 갖는 어떠한 화합물도 기술되어 있지 않으며 P2 위치에서의 특정한 스피로헤테로사이클릭 잔기에 대해 설명, 방법 또는 예도 없다.
추가의 펩티딜 니트릴은 프로테아제 억제제로 보고되어 왔다. 예를 들면, 니트릴과 케토헤테로사이클은 미국 특허공보 제5,714,471호(B.A. Rowe 등)에 신경퇴행성 질환의 치료에 유용한 프로테아제 억제제로서 기술되어 있다. 펩티딜 니트릴은 국제 공개특허공보 제92/22570호(B. Malcolm 등)에 피코르나바이러스 프로테아제의 억제제로서 기술되어 있다. 문헌[참조; B. J. Gour-Salin, Can. J. Chem., 1991, 69, 1288 및 T. C. Liang, Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626]에는 펩티딜 니트릴이 파파인의 억제제로서 기술되어 있다.
가역적 억제제는 비가역적 억제제보다 보다 이목을 끄는 요법을 제시한다.특정 프로테아제에 대해 고도의 특이성을 갖는 화합물 조차 비-표적 효소와 결합할 수 있다. 따라서, 비가역적 화합물은 비-표적 효소를 영구적으로 불활성화시킬 수 있고 독성 가능성을 증가시킨다. 게다가, 표적 효소의 불활성화로부터 발생되는 어떠한 독성 효과도 가역적 억제제에 의해 모사되며 변형된 또는 보다 낮은 용량에 의해 쉽게 치유될 수 있다. 마지막으로, 비가역적 억제제에 의한 효소의 공유결합 변형은 합텐으로 작용함으로써 항체 반응을 잠재적으로 생성할 수 있다.
상기 측면에서, 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B가 질병을 악화시키는 징후에 대해 그들 프로테아제를 가역적으로 및 선택적으로 억제하는 화합물이 명백히 필요하다.
발명의 간단한 설명
따라서, 본 발명의 목적은 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B를 가역적으로 억제하는 본원에 기술된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공하는데 있다. 또 다른 본 발명의 목적은 상기 프로테아제에 의해 악화된 질병 및 병리학적 증세, 예를 들면 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 천식 및 골다공증을 치료하는 방법을 제공하는데 있다. 또 다른 본 발명의 목적은 상기된 신규한 화합물의 신규한 제조방법을 제공하는데 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 시스테인 프로테아제 억제제의 가정된 작용 기전은 이들 억제제가활성 부위 시스테인과 가역적으로 또는 비가역적으로 반응할 수 있는 작용기를 함유한다는데 있다. 반응 작용기는 활성 부위 주변의 프로테아제 영역에 의해 인식되고 수용될 수 있는 펩타이드 또는 펩타이드 의태체에 연결된다. 억제제의 반응 작용기와 나머지 부분 둘 다의 성질이 특정 프로테아제에 대한 선택성 및 효능 정도를 결정해 준다.
시스테인내 활성 부위들의 유사성하에서, 주어진 부류의 억제제는 그 하나 이상의 시스테인 프로테아제에 대한 활성을 나타낼 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 또한, 개개 시스테인 프로테아제 사이의 구조적 차이로 인해, 본 발명의 상이한 화합물들은 상이한 시스테인 프로테아제들에 대해 상이한 억제 효능을 가질 수 있을 것으로 기대될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 중 일부는 이들이 가장 효능적으로 억제한다는 점에서 시스테인 프로테아제에 의해 매개된 질병을 치료하는데 가장 효과적인 것으로 예상할 수 있다. 시스테인 프로테아제 카텝신 S, K, F, L 및 B에 대한 본원에 기술된 특정 화합물의 활성은 "생물학적 특성의 평가"라는 제목의 단락에 기술된 스크린에 의해 결정할 수 있다.
한 가지 넓은 관점에 있어서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
Het는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 또는 이미다졸리디닐-2,4-디온이고, 각각은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
Y는 O 또는 S이고,
R1은 C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-5알킬설포닐 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬, 아릴설포닐 C1-5알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, C1-5알카노일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오, 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다), C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴,피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Ra는 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R3은 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴,벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R5는 하나 또는 두 개의 O 또는 S에 의해 임의로 차단된 C1-5알킬쇄, 페닐, 나프틸, 아릴 C1-3알킬, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리디닐카보닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 아릴설포닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아로일, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 벤질옥시, 아릴 C1-3알콕시카보닐, 아미디노 또는 구아니디노이다]에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
X는 O 또는 S이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
Y가 O이고,
R1이 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬설포닐, 페닐설포닐, 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 치환될 수 있다), C1-3알콕시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로 또는 시아노이고, Ra는 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 하이드록시, 벤질옥시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소이고,
R3이 C1-5알킬 또는 C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, C1-4알콕시, 페녹시, 벤조일, 벤질옥시, 인돌릴, 아미다졸릴, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로 또는 시아노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 페닐, 벤질, 벤질옥시, C1-3알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 하나의 O 또는 S에 의해 임의로 차단된 C1-4알킬쇄, 페닐, 페닐 C1-2알킬, 푸라닐, 피리미디닐, 티에닐, C1-3알카노일, 벤조일, C1-4알콕시카보닐, 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), C1-3알킬티오, 페닐티오, C1-5알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, C1-5알킬아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 니프틸설포닐 또는 피리디닐카보닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소 또는 시아노이고, R5가 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, C1-4알콕시, 벤조일, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
X가 O이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, R1이 메틸, 에틸, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 벤조푸라닐, 사이클로헥실, 퀴놀리닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-3알킬, 페닐, 피페리디닐, 티에닐, C1-3알콕시, 페녹시, C1-3알카노일, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시, C1-3알카노일아미노, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴, C1-3알킬티오 또는 클로로이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, C3-7사이클로알킬 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 인돌리닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로, 벤조일, 벤질옥시, N-벤질이미다졸릴 또는 시아노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 하이드록시이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 피리미디닐이고, 하나 이상의 Re(여기서, Re는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시카보닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식I의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고,
R1이 N-아세틸아미노페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, m-페녹시페닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 피리디닐, 푸라닐, 클로로티에닐, 티에닐 또는 티에닐메틸이며,
R3이 n-부틸, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로헥실메틸, p-메톡시벤질 또는 2-나프틸메틸이고, R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는 입체중심의 배위는 L로 정의되며,
R5가 메틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 펜에틸, N,N-디메틸아미노아세틸 또는 피리미디닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일 또는 피롤리디닐이고,
R1이 모르폴리닐 또는 N-아세틸아미노페닐이며,
R3이 2,2-디메틸프로필 또는 사이클로헥실메틸이고,
R5가 메틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 펜에틸, N,N-디메틸아미노아세틸 또는 피리미디닐이다.
본 발명의 두 번째 광범위한 일반적인 관점에 있어서, 본 발명은 화학식 II의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
위의 화학식 II에서,
Het는 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-다아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐이거나,
하나 이상의 탄소원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된 C6-C10가교된 비사이클로이고,
Het 각각은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
Y는 C(O), C(S) 또는 S(O)2이고,
R1은 결합, 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C1-10알킬설포닐 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬설포닐 C1-10알킬 또는 아릴설포닐 C1-10알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 하이드록시 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 하나 이상의 탄소 원자가 O, N, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되고 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 탄소쇄가 임의로 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2또는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐,벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 모노-C1-5알킬 아미노, 디-C1-5알킬 아미노, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며, 단 R1과 Ra는 동시에 결합일 수 없다]에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R3은 결합, 수소, C1-10알킬, C2-10알킬렌, C3-8사이클로알킬, 아릴 C1-5알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐, 옥토하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, 아릴옥시, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2및 R3은 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 비방향족 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하고,
R4는 수소, 하이드록시 또는 C1-3알킬이며,
R5는 결합, 수소, 카보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬 또는 아릴설포닐 C1-5알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐,모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나,C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 톨릴설포닐, C1-5알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
X는 O 또는 S이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 데카하이드로-퀴놀리지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐이거나, 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 가교된 비사이클로이고, 각각의 환은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
Y가 C(O) 또는 S(O)2이고,
R1이 결합, 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-7알킬설포닐 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-7알킬, 아릴설포닐 C1-7알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서,Ra는 결합, C1-7알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-7알콕시, C1-7알카노일, C1-7알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소 또는 메틸이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-8알킬, C1-8알콕시 C1-8알킬, C1-8알킬아미노 C1-8알킬, C1-8알킬티오 C1-8알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-8알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-7알카노일, 아로일, C1-7알카노일옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴C1-4알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re여기서, Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시 C1-7알킬, C1-7알킬아미노 C1-7알킬, C1-7알킬티오 C1-7알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, C1-3알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
X가 O이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-3알킬설포닐 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬설포닐 C1-3알킬, 아릴설포닐 C1-3알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-3알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 아릴 C1-2알킬이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-3알카노일, 벤조일, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-3알카노일옥시, 벤조일옥시 또는카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질, C1-3알콕시, 페녹시, 페닐C1-3알콕시, 벤조일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-6알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-4알카노일옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 아릴 C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 아로일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알카노일, 아로일, C1-4알카노일옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-4알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소이고,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐,C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐,테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
Y가 C(O)이고,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일 아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴,피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시C1-2알킬, C1-2알킬아미노C1-2알킬, C1-2알킬티오C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 II의 신규환 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 티에닐메틸, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일 또는 피라지닐이고,
R3이 n-부틸, i-부틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로헥실메틸, 프로페닐, i-부테닐, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 나프트-2-일메틸이고, R2및 R3이 상이한 경우, 이들이 결합하고 있는 탄소에서 입체중심의 배위가 L로 정의되며,
R5가 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸사이클로헥실, 메틸벤질, 메톡시벤질, 페녹시벤질, 벤질옥시벤질, N-[(4-메틸페닐)-설포닐]-인돌릴메틸, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, N,N-디메틸아미노아세틸, 트리플루오로메틸벤질, 플루오로, 옥소 또는 카복시이다.
본 발명의 또 다른 양태는 세포 기본 검정에서 카텝신 S의 효능적인 억제를 15μM 이하의 농도에서 증명하는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-펜에틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-n-프로필-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-티오피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[({4-아세틸아미노}-페닐-1-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-피리미딘-2-일-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-시아노-4-{4,4-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
4-아세틸아미노-N-[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-2-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[({4-아세틸아미노}-페닐-1-카보닐)-아미노-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-카밤이미도일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 p-톨루엔설포네이트;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-2-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-(아세틸아미노-메틸)-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-시아노-4-{4,4-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-아세틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤조일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-아세틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤조일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐카바모일-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질카바모일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-3-페녹시-벤즈아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸-에틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
N-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-프로피온아미드;
5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-3-페녹시-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-클로로-벤즈아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
피라진-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-벤질옥시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-벤질옥시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2,6-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-2-플루오로-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-페녹시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-페녹시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-메틸-펜트-2-에닐)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2,4,6-트리메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
피롤리딘-1-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-1-옥시-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
이소옥사졸-5-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
1H-이미다졸-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5,5-디메틸-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-아제티딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(시스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소니코틴아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(시스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산(1-{3-시아노-1-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-3-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸)-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-p-톨릴-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-사이클로헥실-메틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(인단-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
1-벤질-3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소부티르아미드;
[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-카밤산 벤질 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(나프탈렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
사이클로헥산카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
4,4-디메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보티오일)-아미노]-프로피온아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[2-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 및
나프탈렌-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드.
다음은 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II의 바람직한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체이다.
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-펜에틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-n-프로필-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
4-(아세틸아미노-메틸)-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-3-페녹시-벤즈아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸-에틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
피라진-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-메틸-펜트-2-에닐)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
피롤리딘-1-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-2-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-아제티딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
4,4-디메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[2-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-나프틸렌-2-일-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 및
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드.
본원에 기술된 특정 화합물의 카텝신 K에 대한 활성은 당업자가 과중한 실험 부담을 갖지 않고서 본 명세서의 "생물학적 특성의 평가"라는 제목의 단락에서 기술된 바와 같은 지침을 통해 결정할 수 있다.
화학식 II의 화합물에 속하는 다음의 화합물은 카텝신 K 활성을 나타낸다.
이러한 양태에 따른 화학식 II의 화합물은 다음과 같이 정의된다.
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-4알킬, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐,피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 에틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 나프틸, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오페닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R4가 수소이며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 잔기가 본 단락에 기술된 화합물로부터 선택되는 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 페닐설포닐아미노, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
카텝신 K 활성을 나타내는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 다음과 같이 정의된다.
여기서, R1이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 메틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,3-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 4-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카보닐, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이다.
카텝신 K 활성을 나타내는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 다음과 같이 정의된다.
여기서, R1이 메톡시, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설포닐아미노 또는 플루오로이다)에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 펜에틸, 펜프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸,페닐, 벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 페닐카바모일, 페닐설포닐아미노 또는 플루오로이다.
카텝신 K 활성을 나타내는 화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 다음과 같이 정의된다.
여기서, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
R1이 벤질옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 페닐아미노이며,
R3이 n-프로필, i-부틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필이고,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 펜에틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 나프틸메틸, 아세틸, 벤조일 또는 벤질옥시카보닐이다.
CAT K 활성을 나타내는 대표적인 화합물은 다음과 같다.
[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 t-부틸 에스테르;
[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르;
나프탈렌-2-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피롤리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
나프탈렌-2-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드 및
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-아미드.
본 발명의 세 번째 광범위한 일반적인 관점에 있어서, 본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 유도체를 제공한다.
위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
Het는 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-다아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐이거나,
하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 C6-C10가교된 비사이클로이고,
각각의 환은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되고,
R1은 결합, 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C1-10알킬설포닐 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬설포닐C1-10알킬 또는 아릴설포닐 C1-10알킬이거나, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시이거나, 하이드록시 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 하나 이상의 탄소 원자가 O, N, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되고 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2또는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, Rb는 C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 모노-C1-5알킬아미노, 디-C1-5알킬아미노, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며, 단 R1과 Ra는 동시에 결합일 수 없다]에 의해 임의로 치환되며,
R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
R3은 결합, 수소, C1-10알킬, C2-10알킬렌, C3-8사이클로알킬, 아릴 C1-5알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐,비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐, 옥토하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, 아릴옥시, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3은 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 비방향족 5원 내지 7원사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-3알킬이며,
R5는 결합, 수소, 카보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬 또는 아릴설포닐 C1-5알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴,피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐,벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 톨릴설포닐, C1-5알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시,할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6은 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
화학식 I 또는 화학식 II에서 R1및 R6은 4원 내지 8원 모노사이클로 헤테로환 시스템 또는 7원 내지 12원 폴리사이클로 헤테로환 시스템을 임의로 형성하며, 각각은 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 헤테로환은 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되며,
각각의 R7및 R8은 독립적으로 하나 또는 두 개의 N, O 또는 S(O)m에 의해 임의로 차단되고, 하나 또는 두 개의 옥소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬이거나; 각각 임의로 할로겐화된, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-5알카노일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오, 아릴티오 C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, C3-6사이클로알킬 및 벤질옥시이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
X는 =O, =S 또는 =N-R6(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐,헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 가교된 비사이클로이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
R1이 결합, 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-7알킬설포닐 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-7알킬, 아릴설포닐 C1-7알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-7알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐,모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-7알콕시, C1-7알카노일, C1-7알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-5알콕시, 아로일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소 또는 메틸이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-8알킬, C1-8알콕시 C1-8알킬, C1-8알킬아미노 C1-8알킬, C1-8알킬티오 C1-8알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-8알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시, C1-7알카노일, 아로일, C1-7알카노일옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴C1-4알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시C1-7알킬, C1-7알킬아미노C1-7알킬, C1-7알킬티오C1-7알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, C1-3알콕시, 사이클로프로필, 사이크로헥실, 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이며,
화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, R7에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 내지 7원방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하고,
R7및 R8이 독립적으로 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시이고, 각각이 임의로 할로겐화되거나, Rx가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
m이 0, 1 또는 2이며,
X가 O 또는 S이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-3알킬설포닐 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬설포닐 C1-3알킬, 아릴설포닐 C1-3알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-3알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3은 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 아릴 C1-2알킬이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-3알카노일, 벤조일, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-3알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질, C1-3알콕시, 페녹시, 페닐C1-3알콕시, 벤조일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-6알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 아로일, 나프토일, C1-4알카노일옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 아릴C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 아로일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노,C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알카노일, 아로일, C1-4알카노일옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-4알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, R7에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하며,
R7및 R8이 독립적으로 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
X가 O이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소이고,
R3이 결합, 수소, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 페닐 환에 융합되어 있고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이 페닐 환에 융합된 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 갖고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시C1-2알킬, C1-2알킬아미노 C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이 W가 -S(O)n-, -O-C(O)- 또는 -N-C(O)-이고, n이 0, 1 또는 2이며, 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
n이 2이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, R1및 R6이 비사이클릭이고,
Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소이며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R4가 수소이고,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되고 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
X가 O이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나,플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6은 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는 입체중심의 배위가 L로 정의되며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시 C1-2알킬, C1-2알킬아미노 C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
R6이 아세틸, C1-3알킬아미노카보닐 또는 C1-3알콕시카보닐이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물을 제공한다.
여기서, Het가 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일이고,
R1이 모르폴린-4-일, p-플루오로페닐 또는 p-메톡시페닐이며,
R5가 메틸, 프로필, n-펜틸 또는 사이클로헥실이고,
R6이 아세틸, 에틸아미노카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
본원에 기술된 특정 화합물의 카텝신 K에 대한 활성은 당업자가 과중한 실험 부담을 갖지 않고서 본 명세서의 "생물학적 특성의 평가"라는 제목의 단락에서 기술된 바와 같은 지침을 통해 결정할 수 있다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물에 속하는 다음의 화합물은 카텝신 K 활성을 나타낸다.
이러한 양태에 따른 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 다음과 같이 정의된다.
여기서, Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 횐이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
R1은 결합, C1-4알킬, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 에틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐,티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
R2가 수소 또는 메틸이고,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 나프틸, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로프라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오페닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R4가 수소이며,
R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서,메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 페닐설포닐아미노, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다.
바람직한 카텝신 K 억제제는 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
여기서, R1이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 메틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 메틸에의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,3-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 4-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카보닐, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이다.
가장 바람직한 카텝신 K 억제제는 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
여기서, R1이 메톡시, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설포닐아미노 또는 플루오로이다)에 의해 임의로 치환되며,
R2와 R3이 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 펜에틸, 펜프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 페닐카바모일, 페닐설포닐아미노 또는 플루오로이다.
가장 바람직한 카텝신 K 억제제는 다음과 같이 정의되는 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물이다.
여기서, Het가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
R1이 벤질옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 페닐아미노이며,
R3이 n-프로필, i-부틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필이고,
R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 펜에틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 나프틸메틸, 아세틸, 벤조일 또는벤질옥시카보닐이다.
문헌[참조; Riese, R. J. et al., Immunity, 1996, 4, 357-366](이의 내용은 본원에 참고로 원용된다)에 기술된 세포 기본 검정에서 카텝신 S의 목적하는 억제 활성을 나타내는 본 발명의 대표적인 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 다음과 같다.
'2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
'({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
'2-(N-시아노-벤즈이미도일-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
'N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
'N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
'N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드 및
2'-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드.
본 발명의 또 다른 양태는 세포 기준 검정에서 50nM 이하의 농도에서 카텝신 S의 효능적인 억제를 증명하는 다음의 화합물을 제공한다.
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
N-(4-시아노-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-프로피온아미드;
4,4-디메틸-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
'2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
'{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
'2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-(3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
'({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
'N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
'N-[4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
'N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드 및
'2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한 본 발명의 모든 화합물은 라세미체및 라세미체 혼합물, 단일 에난티오머, 디아스테레오머 혼합물 및 개개의 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 그러한 이성체 형태는 본 발명에 포함된다. 각 입체중심 탄소는 달리 언급되지 않는 한 R 또는 S 배위일 수 있거나 이들의 혼합 형태일 수 있다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물 중 일부는 한 개 이상의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변이성체를 포함한다.
당업자는 본 발명의 모든 화합물이 화학적으로 안정한 것임을 이해할 것이다.
본 발명은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 유도체"는 본 발명에 따른 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 산, 염 또는 에스테르 또는 환자에게 투여했을 때 본 발명의 화합물, 이의 약물학적 활성 대사물 또는 약물학적 활성 잔사를 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 기타 모든 화합물을 가리킨다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 프로드럭은 간단히 변환시켰을 때 변형되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다. 간단한 화학적 변환은 효소적으로, 대사적으로 또는 기타 다른 방식으로 일어나는 가수분해, 산화 및 환원을 포함한다. 특정적으로 설명하면, 본 발명의 프로드럭이 환자에게 투여되었을때 프로드럭은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물로 변환되고 그러므로써 목적하는 약물효과를 제공할 수 있다.
본 발명이 보다 자세히 이해될 수 있도록 하기 위해 하기의 상세한 설명이 제시된다. 본원에 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다.
BOC 또는 t-BOC:3급-부톡시카보닐
t-Bu:3급-부틸
DMF:디메틸포름아미드
EtOAc:에틸 아세테이트
THF:테트라하이드로푸란
Ar:아르곤
EDC:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
HOBT:1-하이드록시벤조트리아졸
또한, 본원에 사용된 다음의 각 용어는 단독으로 사용되거나 다른 용어와 병용되거나 상관없이 달리 언급되지 않는 한, 다음의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 지방족 라디칼 또는 2개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 모노- 또는 폴리-불포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 모노- 또는 폴리-불포화된 지방족 탄화수소 라디칼은 각각 한 개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다. "알킬"은 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹 모두를 가리킨다. "알킬"의 예로는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 및 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹인 알킬그룹을 포함한다. 다른 예로는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 알킬 그룹 및 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 측쇄 알킬 그룹인 저급 알킬 그룹을 포함한다. 접두사 "알크" 또는 "알킬"을 사용한 모든 병용 용어는 "알킬"의 상기 정의에 따른 유사체를 가리키는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들면, "알콕시", "알킬티오"와 같은 용어는 산소 또는 황 원자를 통해 두 번째 그룹에 연결된 알킬 그룹을 가리킨다. "알카노일"은 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 알킬 그룹을 가리킨다. 본원에 기술된 각 알킬 또는 알킬 유사체는 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "사이클로알킬"은 상기 정의된 알킬 그룹의 사이클릭 유사체를 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유한 포화 또는 불포화 비방향족 사이클로알킬을 들 수 있으며 다른 예로는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹이 포함된다. 본원에 기술된 각 사이클로알킬은 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화될 수 있다.
용어 "아릴"은 페닐 및 나프틸을 가리킨다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택된 할로겐 라디칼을 가리킨다. 본 발명의 대표적인 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
용어 "헤테로아릴"은 안정한 5원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 7원 내지 12원 폴리사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭 방향족 헤테로사이클 라디칼을 가리킨다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소 원자들,및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. "헤테로아릴"의 예로는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐과 같은 라디칼을 들 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 포화 또는 비포화될 수 있고 비방향족인 안정한 4원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭 또는 7원 내지 12원 폴리사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼을 가리킨다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소 원자들, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성한다. "헤테로사이클"의 예로는 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "아릴"은 다른 잔기와 결합될 때 달리 언급되지 않는 한 상기와 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, "아로일"은 카보닐 그룹(C=O)에 연결된 페닐 또는 나프틸을 가리킨다.
각 아릴 또는 헤테로아릴은 달리 특정하지 않는 한 그의 부분적으로 또는 전체적으로 수소화 된 유도체를 포함한다. 예를 들면, 퀴놀리닐은 데카하이드로퀴놀리닐 및 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함할 수 있으며, 나프틸은 테트라하이드로나프틸과 같은 그의 할로겐화 유도체를 포함할 수 있다. 본원에 기술된 아릴 및 헤테로아릴 화합물의 기타 부분적으로 또는 전체적으로 수소화 된 유도체는 당업자에게 자명할 것이다.
"Het"에 속하는 때의 용어 헤테로사이클은 포화되거나 불포화될 수 있는 안정한 비방향족 스피로헤테로사이클, 4원 내지 8원(그러나, 바람직하게는 5원 또는 6원) 모노사이클릭, 7원 내지 12원 폴리사이클, 바람직하게는 바이사이클릭 헤테로사이클 라디칼 또는 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 임의로 치환된 C6-C10가교된 비사이클로를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 각 헤테로사이클은 다수의 탄소 원자들, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 헤테로사이클은 이 사이클의 어떤 원자에 의해 결합되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. "Het"의 예로는 다음의 헤테로사이클, 예를 들면, 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로-옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐, 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄이 포함되며, 각각의 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의R5에 의해 치환된다. 치환체 R5는 상기 정의한 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "질소" 및 "황"은 질소 및 황의 모든 산화된 형태 및 모든 염기성 질소의 4급 형태를 포함한다.
본 발명을 보다 자세히 이해할 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 바람직한 양태를 예시하고자 하는 목적에 있으며 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
당해 실시예는 예시적인 것이며 당업자가 인식하는 바와 같이 특정 시약 또는 조건은 개개 화합물에 대해 필요에 따라 변형시킬 수 있다. 하기 반응식에 사용되는 출발 물질은 시판중이거나 당업자에 의해 시판중인 물질로부터 용이하게 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법
본 발명은 또한 본 발명의 신규한 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 아래 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이들 합성에는 표준 펩타이드 결합, 보호 및 탈보호 시약[참조; M. Bodanszky, 1984, The Practice ofPeptide Synthesis, Springer-Verlag]이 사용된다. 상기 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물
본 발명에 따른 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 반응식 I로 예시된방법(A)에 의해 제조될 수 있다.
(방법(A))
방법(A)에 따라 "Het"를 갖는 적절히 보호된 아미노산을 표준 커플링 조건하에 암모니아와 반응시킨다. 적합한 보호기의 예는 t-부톡시카보닐(BOC) 기이다. 표준 커플링 조건의 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)와 같은 커플링제의 존재하에 출발물질을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)와 DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 커플링시키는 것이다. N-메틸모르폴린과 같은 염기를 첨가할 수 있다. 이어서 탈보호시켜 아미노산 아미드(III)를수득한다. 이어서, H 이외에 R2, R3및 임의로 R4를 갖는 아미노산 에스테르(IV)를 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에 산 클로라이드(L=Cl)와 같은 활성화된 산[R1C(O)L]과 반응시킨다. 다른 방도로서, 카복실산[R1C(O)L, L=OH]을 사용하고 상기된 바와 같이 EDC 및 HOBT와 같은 표준 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 활성화시킬 수 있다. 만일 화합물(V)에서 R4가 H인 경우, 임의로 화합물(V)를 DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 알킬 할라이드와 반응시켜 R4가 알킬인 화합물(V)를 수득할 수 있다. 카복실산으로 전환시켜 화합물(VI)를 수득한다. 화합물(III) 및 화합물(VI)를 표준 펩타이드 커플링시키고 아미드를 탈수시켜 목적하는 니트릴(I) 또는 니트릴(II)를 얻는다. 적합한 탈수 조건의 예는 DMF 중의 시아누르산 클로라이드이다.
반응식 II에 도시된 방법(B)에서, "Het"를 갖는 아미노산 아미드가 R2및 R3을 갖는 아민-보호된 아미노산과 커플링된다. 적합한 보호기 및 커플링 조건은 상술한 바와 같다. 이어서, 탈보호시킨 다음 방법(A)에 기술된 바와 같이 R1C(O)L과 반응시킨다. 상기와 같이 아미드를 니트릴로 전환시켜 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 수득한다.
(방법(B))
본 발명에 따른 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 또한 반응식 III에 도시된 바와 같이 방법(C)에 의해 제조할 수 있다.
(방법(C))
변형 방법(방법(C))에서 "Het"를 갖는 아미노 니트릴은 R2및 R3을 갖는 아민 보호된 아미노산과 커플링된다. 적합한 보호기 및 커플링 조건은 상술한 바와 같다. 이어서, 탈보호한 후 상술한 바와 같이 R1C(O)L과 반응시켜 니트릴(I/II)을 수득한다.
(방법(D))
반응식 IV에 도시된 변형 방법(방법(D))에서, H 이외에 R2, R3및 임의의 R4를 갖는 아미노산 에스테르(IV)를 방법(A)에 기술된 바와 같이 R1C(O)L과 반응시킨다. 카복실산으로 전환시켜 화합물(VI)를 수득한다. "Het"를 갖는 아미노 니트릴을 화합물(VI)와 표준 펩타이드 커플링시켜 목적하는 니트릴(I/II)를 수득한다.
상기 방법(C) 및 방법(D)에서 사용된 중간체 아미노니트릴은 반응식 V에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
이 방법에서 "Het"를 갖는 케톤을 약 실온 내지 환류 온도하에 물 또는 메탄올 중의 암모니아 용액과 같은 적합한 용매 중에서 1급 아민 또는 암모늄 염(예를 들면, 염화암모늄) 및 시안화 염(예, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨)과 반응시킨다.
상기된 방법 중 각 방법에서, 필요한 출발 물질은 시판중이거나 당업자가 쉽게 제조할 수 있는 것이다[참조; Leung, M. -K.; Lai, J. -L; Lau, K. -H; Yu, H. -H; Hsiao, J. -J. J. Org. Chem. 1996, 61, 4175-4179/ Mee, J. D. J. Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136/ Micovic, I. V.; Roglic, G. M.; Ivanovic, M. D.; Dosen-Micovic, L.; Kiricojevic, V. D.; Popovic, J. B. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 2041-2050/ Tornus, I.; Schaumann, E. Tetrahedron 1996, 52, 725-732/ Jadhav, P. K.; Woerner, F. J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 6383-6386/ Kochhar, K. S.; et al. Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871-1874/ Fordon, K. J.; Grane, C. G.; Burrows, C.J. Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216]. 이들 문헌의 전체 내용은 본원에 참고로 원용된다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물
또한, 본 발명은 화학식 Ia 및 화학식 Ib의 신규한 화합물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ia
화학식 Ib
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물을 제조하는데 있어서 핵심 중간체는 화학식 VII의 디펩타이드 니트릴 중간체이다.
화학식 VII의 중간체의 합성법은 미국 가출원 제60/153,738호에 기술되어 있으며 하기의 반응식 VI 및 반응식 VII로 요약된다.
반응식 VI에 도시된 바와 같이, 적합한 보호기 R'(VIII)를 갖는 아미노산이 아미노 니트릴(IX)과 적합한 커플링 조건하에 반응된다. 적합한 보호기의 예는 t-부톡시카보닐(BOC) 기이다. 표준 커플링 조건의 예는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC)와 같은 커플링제의 존재하에 출발물질을 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 DMF 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 결합시키는 것이다. N-메틸모르폴린과 같은 염기를 첨가할 수 있다. 이어서 탈보호시켜 아미노산 나트릴(VII)을 수득한다.
상기 반응식 VI에서 사용된 중간체 아미노니트릴(IX)은 반응식 VII에 요약된 바와 같이 제조될 수 있다.
이 방법에서 "Het"를 갖는 케톤을 약 실온 내지 환류 온도하에 물 또는 메탄올 중의 암모니아의 용액과 같은 적합한 용매 중에서 1급 아민 또는 암모늄 염(예를 들면, 염화암모늄) 및 시안화 염(예를 들면, 시안화칼륨 또는 시안화나트륨)과 반응시킨다.
화학식 Ia/Ib의 화합물은 반응식 VIII 내지 반응식 IX에 요약된 바와 같이 방법(E) 내지 방법(H)에 의해 제조될 수 있다.
(방법(E))
방법(E)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체(VII) 또는 이의 염기성 염을 적합한 커플링제의 존재하에 화합물(XII)와 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 적합 커플링제의 일부 예로는 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드[참조; Yong, Y. F. et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 1540], 포스겐 또는 트리포스겐[참조; Barton, D. H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1982, 2085], 알킬 할라이드[참조; Brand, E. and Brand, F. C., Org. Synth., 1995, 3, 440], 카보디이미드[참조; Poss, M. A. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933] 및 수은 염[참조; Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 and Wiggall, K. J. and Richardson, S. K. J., Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867]을 포함한다.
화학식 Ia 및 화학식 Ib의 화합물은 또한 R이 알킬 또는 아릴 그룹인 반응식 IV에 도시된 바와 같이 방법(B)에 의해 제조될 수 있다.
(방법(F))
방법(E)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체(VII) 또는 이의 염기성 염을 적합한 결합제의 존재하에 화합물(XII)과 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 이러한 아민 첨가의 예는 화학 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Haake, M. and Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. and Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. and Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 and Dean, W. D. and Papadopoulos, E. P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117]에서 찾아 볼 수 있다.
중간체(XII)는 시판중이거나 당업자에게 공지되어 있거나 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, and Gutman, A. D. US 3984410, 1976]에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
유사한 반응으로 할로겐 또는 기타 적합한 이탈 그룹(X)을 갖는 중간체(XIV)를 반응식 IX(방법(G))에 도시된 바와 같이 중간체(XIII) 대신에 사용할 수 있다.
(방법(G))
방법(G)에 따라 디펩타이드 니트릴 중간체 또는 이의 염기성 염을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 중간체(XIV)와 반응시켜 목적하는 생성물(Ia/Ib)을 수득한다. 이 반응을 달성하는 절차는 당업자에게 공지되어 있으며 화학 문헌, 예를 들면 문헌[참조; Dunn, A. D., Org. Prep. Proceed. Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. et al., heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A. R. and Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A. C. and Wagner, E. C., Org Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. and Stephen, H., J. Chem. Soc., 1957, 490]에 기술되어 있다.
R1이 아민인 화학식 Ia/Ib의 화합물은 또한 반응식 X에 도시된 바와 같이 방법(H)에 의해 제조할 수 있다.
(방법(H))
방법(H)에 따라 화합물(VII)의 카보디이미드(XV) 유도체를 아민(R1)과 반응시켜 목적하는 구아니딘(Ia/Ib) 생성물을 수득한다. 아민을 카보디이미드로 전환시키는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며 문헌[참조; Pri-Bar, I. and Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. and Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298]에 기술되어 있다. 카보디이미드와 아민 친핵체와의 반응은 문헌[참조; Yoshiizumi, K. et al., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E. W. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. and Tinkler, R. B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429]에 기술되어 있다.
변형 방법(방법(H))에서, (상응하는 아민과 이소티오시아네이트 R6N=C=S의 반응에 의해 형성된) 티오우레아(XVI)를 사용하여 출발한 다음, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 HgCl2와 같은 적합한 탈황화제와 동일반응계 내에서 반응시켜 상응하는 카보디이미드(XV)를 형성한다.
R1이 아민인 화학식 Ib의 화합물은 문헌[참조; M. Haake and B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753)]에 기술된 일반적인 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 이 절차(방법(I), 반응식 XI)에 따라 페녹시 그룹과 같은 두 개의 적합한 이탈 그룹 Z를 갖는 중간체(XVII)를 메탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서 아민 R1및 R6R8NH와 차례로 반응시켜 목적하는 생성물을 수득한다. 1급 아민의 반응은 약 실온에서 수행될 수 있으며 2급 아민의 반응은 용매의 환류 온도로 가열하면서 실시된다. 화합물(XIII)을 Y가 N, O 또는 S와 같은 친핵성 헤테로원자인 이작용성 친핵체 중간체(XVIII)와 반응시켜 R1과 R6이 헤테로사이클릭 환을 형성하는 화학식 Ib의 생성물을 수득할 수 있다. 중간체(XVII)는 화합물(VII)(R4=H)을 디클로로디페녹시메탄과 반응시켜 제조할 수 있으며 디클로로디페녹시메탄은 디페닐 카보네이트를 PCl5와 함께 가열 반응시켜 제조할 수 있다[참조; R. L. Webb and C. S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205].
(방법(I))
이 발명을 보다 상세히 이해될 수 있도록 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 예시하는 목적을 위한 것으로 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안될 것이다.
실시예는 예시적인 것이로 당업자에 의해 인식되는 바와 같이 특정 시약 또는 조건은 개개 화합물에 대해 필요에 따라 변경할 수 있다. 아래 반응식에서 사용된 출발 물질은 시판중이거나 당업자가 구입할 수 있는 물질로부터 쉽게 제조할 수 있다.
합성 실시예
실시예 1
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘
염화암모늄(1.89g, 35.37mmol)과 시안화칼륨(2.30g, 35.37mmol)을 물 50㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액에 1-메틸-4-피페리돈(1.0g, 8.84mmol)을 첨가하고 2일 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 이용하여 용액의 pH를 11로 맞추고 이 반응액을 EtOAc 3x100㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시키며 농축시켜 오렌지색 오일(857㎎)을 수득하였다.1H NMR 결과, 이 오일은 목적하는 아미노니트릴, 시아노하이드린 및 출발물인 케톤의 2:1:1 혼합물로 나타났다. 조악한 혼합물을 추가 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌 메틸 에스테르
메틸 L-β-사이클로헥실알라닌 하이드로클로라이드(1.45g, 6.54mmol)을 DMF 20㎖에 용해시키고 후니히(Hunig) 염기 10㎖를 첨가하여 투명한 무색 용액을 수득하였다. 4-모르폴린카보닐 클로라이드(1.17g, 7.85mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 농축시키고 잔사를 CH2Cl2200㎖에 용해시킨 후, EtOAc 1x100㎖ 및 염수 2x100㎖로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 경사여과시키며 농축시켜 반고체(1.86g)를 수득하였고, 추가 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다.
(c) N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌
N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌 메틸 에스테르(1.86g, 6.23mmol)을 MeOH 50㎖에 용해시키고 여기에 THF 50㎖와 물 50㎖를 첨가하였다. 이 반응 용액에 LiOH 일수화물(2.61g, 62.3mmol)을 첨가하고 이 반응액을 CH2Cl2중의 5% MeOH을 사용하여 5분 경과시, 그 다음부터는 20분마다 모니터하였다. 출발물질은 2시간이 되자 소비되었고 반응액은 디에틸 에테르 150㎖로 세척하고 유기층을 제거하였다. 수성층을 농염산을 사용하여 pH 1로 맞추고 생성물을 EtOAc 2x100㎖로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 경사여과시키며 농축시켜 백색 고체 발포체(1.63g)를 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 8.90-7.90(br, 1H), 5.05-4.99(m, 1H), 4.55-4.39(m, 1H), 3.71-3.62(m, 4H), 3.50-3.36(m, 4H), 1.90-0.83(m, 13H).
(d) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌(350㎎, 1.23mmol)을 DMF 15㎖에 용해시켰다. EDC(235㎎, 1.23mmol)와 HOBT(166㎎, 1.23mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 20분 동안 교반하여 고체를 용액화하였다. 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘(아미노니트릴:시아노하이드린:케톤의 2:1:1 혼합물 310㎎, 아미노니트릴 약 1.1mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고 이 용액에 N-메틸모르폴린(497㎎, 4.92mmol)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 상기 활성화된 에스테르 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc 200㎖에 용해시키고 차례로 중탄산나트륨 포화용액 2x200㎖와 염수 1x100㎖로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시킨 다음, 농후한 오일로 농축시켰다. 이 오일을 용리제로서 100% CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 12% MeOH를 사용하여 SiO2컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 백색 분말(225㎎)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 5.13-5.08(m, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.77-3.62(m, 4H), 3.51-3.33(m, 4H), 2.88-2.55(m, 2H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.10-0.83(m, 17H).
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[2-(3-클로로-페닐)-1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[2-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-펜틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐-2,6-디옥소-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐-2,6-디옥소-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-옥소-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-옥소-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-2-옥소-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-2-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-2-메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2]티아지난-5-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-5-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(5-시아노-1,3-디메틸-2-옥소-헥사하이드로-피리미딘-5-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2,6-디메틸-1,1-디옥소-1λ6-[1,2,6]티아디아지난-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-5-옥소-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-5-옥소-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 및
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-5-옥소-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드.
실시예 2
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란
염화암모늄(2.12g, 39.57mmol)과 시안화칼륨(2.58g, 39.57mmol)을 물 50㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액에 테트라하이드로피란-4-온(1.0g, 9.89mmol)을 첨가하고 2일 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨을 이용하여 용액의 pH를 11로 맞추고 이 반응액을 EtOAc 3x100㎖로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시키며 농축시켜 투명 오일(1.02g)을 수득하였다.1H NMR 결과, 이 오일은 목적한 아미노니트릴과 시아노하이드린의 7:1 혼합물로 나타났다. 조악한 혼합물을 추가 정제함이 없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌(350㎎, 1.23mmol)을 DMF 15㎖에 용해시켰다. EDC(235㎎, 1.23mmol)와 HOBT(166㎎, 1.23mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주위온도에서 20분 동안 교반하여 고체를 용액화하였다. 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란(아미노니트릴의 7:1 혼합물 161㎎, 아미노니트릴 약 1.1mmol)을 DMF 5㎖에 용해시키고 이 용액에 N-메틸모르폴린(497㎎, 4.92mmol)을 첨가한 후, 생성된 용액을 상기 활성 에스테르 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하고 생성된 잔사를 물과 중탄산나트륨 포화 용액 1:1 혼합물 100㎖와 함께 30분 동안 격렬히 교반하고 여과로 수거되는 솜털모양의 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 물 3x50㎖로 세척하고 건조하여 목적한 생성물(210㎎)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.80(s, 1H), 5.25-5.15(m, 1H), 4.41-20(m, 1H), 3.97-3.62(m, 8H), 3.50-3.41(m, 4H), 2.50-2.37(m, 1H), 2.35-2.20(m, 1H), 2.05-1.88(m, 2H), 1.79-0.75(m, 13H).
실시예 3
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
(a) 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
염화암모늄(31g, 584mmol)과 시안화칼륨(7.61g, 116.8mmol)을 물 250㎖에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액에 1-(에톡시카보닐)-4-피페리돈(10g, 58.4mmol)을 첨가하고, 그 다음 MeOH 50㎖를 첨가하고 3일 동안 교반하였다. 고체 탄산나트륨(20g)을 이용하여 용액의 pH를 11로 맞추고 이 반응액을 EtOAc 3x250㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시키며 농축시켜 농후한 오일을 수득하였다. 이 오일을 헥산 500㎖로 연마하고 생성된 고체(8.3g)를 여과 수거하였다.1H NMR 결과, 생성물의 순도가 95% 이상 우수한 것으로 나타났다.
(b) 4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌(555㎎, 1.95mmol)을 DMF 15㎖에 용해시켰다. EDC(373㎎, 1.95mmol)와 HOBt(264㎎, 1.95mmol)를 첨가하고 생성된 혼합물을 주위온도에서 20분 동안 교반하여 고체를 용액화하였다. 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르(350㎎, 1.77mmol)를 DMF 5㎖에 용해시키고 활성 에스테르 용액에 첨가한 다음, N-메틸모르폴린 2㎖를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 잔사를 EtOAc 200㎖에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액 2x200㎖와 염수 1x100㎖로 차례로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 경사여과시키며 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 용리제로서 100% CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 5% MeOH를 사용하여 SiO2컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(511㎎)로서 수득하였다.
융점 140-143℃.
실시예 4
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-펜에틸피페리딘을 출발물질로서 1-페닐에틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예 1의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-1-펜에틸피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 496=M+1.
실시예 5
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-벤질피페리딘을 출발물질로서 1-벤질-4-피페리돈을 사용하여 실시예 1의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-1-벤질피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 482=M+1.
실시예 6
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-프로필피페리딘을 출발물질로서 1-프로필-4-피페리돈을 사용하여 실시예 1의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-1-프로필피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 434=M+1.
실시예 7
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
(a) 메탄올 중의 5M 암모니아(8.6㎖, 43mmol)에 시안화나트륨(1052㎎, 21.5mmol), 염화암모늄(1265㎎, 23.65mmol) 및 벤질-4-옥소-1-피페리딘-카복실레이트(5.0gm, 21.5mmol)를 용해시켜 용액을 제조하였다. 이 용액을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음 이 용액을 여과하고 메탄올(100㎖)로 세척한 뒤, 여과액을 진공하에 농축시켰다. 생성된 오일은 MTBE(250㎖)에 용해시키고 다시 여과하였다. 여과 케익은 MTBE(100㎖)로 세척하고, 여과액은 진공하에 농축시켜 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 투명 오일(3.5g)로서 수득하였으며, 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르를 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 526=M+1.
실시예 8
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-테트라하이드로-티오피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-테트라하이드로-티오피란-4-카보니트릴을 출발물질로서 테트라하이드로티오피란-4-온을 사용하여 실시예 7의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로티오피란을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 409=M+1.
실시예 9
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-피리미딘-2-일-피페리딘을 메탄올 중의 5M 암모니아 용액 대신에 메탄올 중의 2M 암모니아 용액을 사용한 것을 제외하고는 출발물질로서 1-(피리미딘-2-일)-4-피페리돈을 사용하여 실시예 7의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-1-피리미딘-2-일-피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 469=M+1.
실시예 10
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-2,6-디페닐-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-2,6-디페닐-피페리딘을 출발물질로서 2,6-디페닐-4-피페리돈을 사용하여 실시예 9의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-2,6-디페닐-피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 544=M+1.
실시예 11
모르폴린-4-카복실산[(1-(4-시아노-2,6-디페닐-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르
2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(1.00g, 6.84mmol)을 메탄올 50㎖에 현탁시키고 빙욕에서 냉각시켰다. 염화티오닐(1.82g, 15.0mmol)을 적가하였고, 이 때 모든 산이 용액화되었다. 그 다음 반응물을 빙욕에서 꺼내어 3.5시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 생성된 고체(1.10g)를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS, m/z 159.9=M+1.
(b) 4,4-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르
2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산 메틸 에스테르(5.35g, 27.4mmol)를 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 후니히 염기(7.07g, 54.7mmol)와 4-모르폴린카보닐 클로라이드(4.08g, 27.4mmol)를 첨가하고 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다.이 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 EtOAc 150㎖에 용해시켰다. 백색의 침전물이 형성되었고 여과하여 EtOAc로 세척하였다. EtOAc 용액을 합하여 1N HCl(수성) 3x50㎖, NaHCO3포화용액(수성) 3x50㎖, 및 염수 1x50㎖로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시키며 농축시켜 백색 고체(6.33g)를 수득하였다.
MS, m/z 273=M+1.
(c) N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신
4,4-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르(6.33g, 23.2mmol)를 THF 100㎖와 메탄올 50㎖에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕에서 냉각시키고 수산화리튬 일수화물(5.80g, 116mmol)을 물 50㎖ 중의 현탁액으로서 첨가하였다. 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물(25㎖)에 물을 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 디에틸 에테르 2x75㎖로 추출하였다. 유기층을 제거하고 수성층을 20% HCl(수성)를 사용하여 pH 2로 산성화하고, 생성물을 EtOAc 3x75㎖로 추출하였다. EtOAc 층을 염수 1x50㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한 뒤, 경사여과시키며 진공하에 농축시켜 백색 고체(5.85g)를 수득하였다.
MS, m/z 259=M+1.
(d) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2,6-디페닐-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(214㎎, 0.83mmol)을 디클로로메탄 25㎖에 용해시켰다. 이 용액에 EDC(175㎎, 0.91mmol), HOBT(123㎎, 0.91mmol), 4-아미노-4-시아노-2,6-디페닐피페리딘(실시예 10)(278㎎, 0.91mmol) 및 N-메틸모르폴린(420㎎, 4.2mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공하에 농축시키고 생성된 잔사를 EtOAc 150㎖에 용해시켜UT다. 이 EtOAc 층을 NaHCO3포화 용액 2x50㎖, 염수 1x50㎖로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조하고 경사여과시키며 농축시켜 오일을 수득하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체(42㎎)를 수득하였다.
MS, m/z 518=M+1.
실시예 12
모르폴린-4-카복실산[1-(1-아세틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-아세틸피페리딘을 출발물질로서 1-아세틸-4-피페리돈을 사용하여 실시예 9의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌과 4-아미노-4-시아노-1-아세틸피페리딘을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 433=M+1.
실시예 13
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란을 출발물질로서 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 실시예 1의 단계(a)의 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란을 사용하여 실시예 2의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 367=M+1.
실시예 14
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-티오피란-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로티오피란(실시예 8)을 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 383=M+1.
실시예 15
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-1-벤질피페리딘(실시예 5, 단계(a))을 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 456=M+1.
실시예 16
모르폴린-4-카복실산[1-(1-이소프로필-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
a) 4-아미노-4-시아노-1-이소프로필피페리딘을 출발물질로서 1-i-프로필-4-피페리돈을 사용하여 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
b) 표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-1-이소프로필피페리딘을 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 456=M+1.
실시예 17
모르폴린-4-카복실산[1-(1-펜에틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-1-펜에틸피페리딘(실시예 4)을 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 470=M+1.
실시예 18
모르폴린-4-카복실산[1-(1-n-프로필-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-1-n-프로필피페리딘(실시예 6)을 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 408=M+1.
실시예 19
4-시아노-4-{3,3-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))과 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 벤질에스테르(실시예 7, 단계(a))를 사용하여 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하였고, 단 화합물의 정제는 30% 아세토니트릴 수용액 내지 100% 아세토니트릴을 사용하고20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 500=M+1.
실시예 20
모르폴린-4-카복실산[1-(1-아세틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 1-아세틸-4-아미노-피페리딘-4-카보니트릴
1-아세틸-4-아미노-피페리딘-4-카보니트릴을 실시예 9의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 N-아세틸-4-피페리돈으로부터 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 출발물질로서 1-아세틸-4-아미노-피페리딘-4-카보니트릴과 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))을 사용하여 실시예 11의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하고 역상 HPLC로 정제하였다(43㎎).
MS, m/z 408=M+1.
실시예 21
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤조일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 4-아미노-1-벤조일-피페리딘-4-카보니트릴을 N-벤조일-4-피페리돈을 사용하여 실시예 9의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
MS, m/z 168=M+1.
(b) 표제 화합물을 출발물질로서 4-아미노-1-벤조일-피페리딘-4-카보니트릴과 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))을 사용하여 실시예 11의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하고 역상 HPLC로 정제하였다(66㎎).
MS, m/z 470=M+1.
실시예 22
4-시아노-4-{4,4-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
(a) 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르를 4-옥소피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르로부터 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 출발물질로서 4-아미노-1-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르와 N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오펜틸 글리신(실시예 11, 단계(c))을 사용하여 실시예 11의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하고 역상 HPLC로 정제하였다(67㎎).
MS, m/z 438=M+1.
실시예 23
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
표제 화합물을 N,N-디메틸아미노글리신과 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 단계(d)에 기재된 커플링 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 역상 정제용 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS, m/z 477=M+1.
실시예 24
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
(a) t-부톡시카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
t-부톡시카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드를 N-Boc-L-사이클로헥실알라닌과 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란으로부터 실시예 2의 단계(b)에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) [1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아민 하이드로클로라이드
디옥산 중의 4M HCl 15㎖ 중에 t-부톡시카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드(1000㎎, 2.62mmol)를 용해시켰다. 이 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 생성된 페이스트는 디에틸 에테르 25㎖로 연마하고 여과하여 수거한 뒤 진공하에 건조시켜 미세한 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(c) 4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
4-아세트아미도벤조산(353㎎, 1.98mmol), EDC(378㎎, 1.98mmol) 및 HOBT(268㎎, 1.98mmol)를 DMF 15㎖ 중에서 혼합하여 20분 동안 교반하였다. 고체 [1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아민 하이드로클로라이드(625㎎, 1.98mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 펌프를 이용하여 제거하고 생성된 잔사를 고속 교반하에 중탄산나트륨 포화 수용액 250㎖를 이용하여 연마하였다. 생성된 고체를 여과 수거하고 물 250㎖로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 표제 화합물(250㎎)을 수득하였다.
MS, m/z 441=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-3-페녹시-벤즈아미드;
푸란-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 및
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-프로피온아미드.
실시예 25
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) t-부톡시카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
t-부톡시카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드를 실시예 2의 단계(b)에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라 N-Boc-L-네오펜틸글리신 및 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘으로부터 제조하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) [1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아민 디하이드로클로라이드
[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아민 디하이드로클로라이드를 실시예 24의 단계(b)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(c) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아민 디하이드로클로라이드(350㎎, 1.03mmol)를 DMF 10㎖에 혼합하고, 여기에 N-메틸 모르폴린 1㎖를 첨가한 뒤 4-모르폴린 카보닐 클로라이드(180㎎, 1.20mmol)를 DMF 5㎖ 중의 용액으로서 첨가하였다. 이 반응물을 16시간 동안 교반하고, 이 때 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 잔사는 EtOAc 150㎖에 재용해시키고 이어서 중탄산염 포화수용액 50㎖와 염수 50㎖로 차례로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨 상에서 건조하고 경사여과시키며 농축하였다. 생성물은 용리제로서 100% 메틸렌 클로라이드 내지 메틸렌 클로라이드 중의 12% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 농후한 오일로서 표제 화합물(85㎎)을 수득하였다.
MS, m/z 380=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메톡시-벤즈아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-이소니코틴아미드;
피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
푸란-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
4,4-디메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-3-페녹시-벤즈아미드 및
5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
실시예 26
4-아세틸아미노-N-1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 454=M+1.
실시예 27
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 428=M+1.
실시예 28
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르
(a) 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 실시예 3의 단계(a)와 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르를 실시예 3의 단계(b)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 391, M-t-부톡시카보닐.
실시예 29
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸에스테르(1000㎎, 2.03mmol)를 디옥산 중의 4M HCl 20㎖에 용해시키고 1시간 동안 교반하면서 휘발성 물질은 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사는 디에틸에테르 100㎖로 연마하고, 생성된 고체를 불활성 대기하에 여과 수거하고(고체가 매우 흡습성임) 디에틸 에테르 2x50㎖로 세척한 다음 진공 건조하여 표제 화합물을 밝은 백색 분말(802㎎)로서 수득하였다.
MS, m/z 392, M-35.
실시예 30
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘
4-아미노-4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘을 실시예 1의 단계(a)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드를 실시예 1의 단계(d)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 434=M+1.
실시예 31
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
(a) 3-아미노-3-시아노-1-벤질피롤리딘
3-아미노-3-시아노-1-벤질피롤리딘은 반응 혼합물에 탄산나트륨을 첨가하지 않는다는 것을 제외하고는 실시예 1의 단계(a)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 생성물을 조악한 반응물로부터 EtOAc 3x100㎖로 추출하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드. 분리된 부분입체 이성체
부분입체 이성체인 모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드를 실시예 1의 단계(d)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다. 2개의 부분입체 이성체를 분리하기 위하여 정제용 역상 HPLC(Hypersil HyPURITYTM, C18 컬럼, 250x21.25μ)를 이용하여 정제를 실시하였다.
MS, m/z 468=M+1.
실시예 32
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2,6-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 시스-2,6-디메틸-4-피페리돈
-25℃로 유지되는 디메틸 아세톤디카복실레이트(10g, 57.4mmol)와 아세트알데하이드(4.4g, 100mmol) 혼합물에 이 용액이 포화될 때까지 암모니아를 발포(bubbling)시켰다(NH3의 발열성 용해로 인해 주의깊은 버블링이 요구됨). 그 결과 생성된 용액을 0℃에서 20시간 동안 저장하였고, 이 때 용액은 백색의 슬러지가 된다. 여기에 3N 염산 25㎖를 첨가하고, 이 용액을 증기욕 상에서 가열하였다. 곧 이산화탄소가 발생하기 시작하였으나, 24시간 후에는 발생 속도가 매우 느렸다. 이 용액을 대부분 증발시켜 건조시켰다. 황갈색의 농후한 침전물에 물 25㎖를 첨가하고 이 용액을 다시 증발시켰다. 이 잔류물에, 물 45㎖와 클로로포름 20㎖ 중에 탄산나트륨 10g을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 진탕하여 층을 분리시켰다. 수층은 메틸렌 클로라이드 20㎖씩으로 6회 추출하였다. 유기층은 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 목적한 조악한 생성물을 수득하였고 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 4-아미노-4-시아노-2,6-디메틸-피페리딘
시스-2,6-디메틸피페리돈(1.27g, 9.98mmol)을 메탄올 5㎖에 용해시킨 용액을, 염화암모늄(0.58g, 9.98mmol), 시안화나트륨(0.50g, 11.0mmol) 및 수산화암모늄(2㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고 잔사를 EtOAc 50㎖에 용해시킨 뒤, 중탄산나트륨 포화용액 3x50㎖로 세척하였다. 유기층을 건조증발시키고 메틸렌클로라이드와 메탄올을 90:9로 사용하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
(c) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2,6-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 1의 단계(d)에 기재된 표준 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 420=M+1.
실시예 33
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,3-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 1,3-디메틸-4-피페리돈 하이드로클로라이드
메틸아민 용액(메탄올 중에 용해시킨 2.0M 용액 100㎖)에 메탄올 20㎖ 중의 메틸 메타크릴레이트(30.2g, 300mmol) 용액을 0℃에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 그 결과 생성된 용액을 3일 동안 방치하였고, 이 때 휘발성 물질은 회전증발기를 이용하여 제거하고 잔사는 진공 증류시켜 목적 생성물을 8.5mm에서 비점이 48 내지49℃인 투명한 오일로서 수득하였다. 이 오일을 메탄올 100㎖에 용해시키고 메틸아크릴레이트(14.8g, 200mmol)를 첨가한 뒤, 그 반응물을 3일 동안 방치하였다. 휘발성 물질은 제거하였다.
자일렌 30㎖를 나트륨(2.42g) 상에 준비하고 2시간 동안 환류시킨 뒤 60℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 상기 디에스테르를 첨가하고, 이 반응물을 나트륨 입자가 사라질 때까지 환류시켰다. 그 결과 생성된 암적색 액체를 냉각시키고 빙수 150㎖에 쏟아부었다. 상이 분리되었고 자일렌은 농염산 50㎖로 추출하였으며, 이소프로필 에테르 50㎖로 세척한 후 수성층을 냉각시키고 탄산칼륨으로 염기성화한 뒤, 에틸 에테르 75㎖씩으로 8회 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 탄산칼륨 상에서 건조시키고 과량의 무수 에테르성 염화수소로 처리한 뒤, 생성된 염을 여과 및 건조시켰다.
이 염을 6N 염산 60㎖에 용해시키고 수욕에서 3시간 동안 가열하고 가열 종료시에 초기에 격렬했던 이산화탄소 발생은 무시하였다. 그 결과 생성된 용액을 무수 증발시키고 진공하에 건조시켜 1,3-디메틸-4-피페리돈 하이드로클로라이드(5g)를 수득하였고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(b) 4-아미노-4-시아노-1,3-디메틸피페리딘
표제 화합물은 4-아미노-4-시아노-2,6-디메틸피페리딘에 대한 전술한 실시예에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조악한 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(c) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,3-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 1의 단계(d)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
MS, m/z 420=M+1.
실시예 34
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[({4-아세틸아미노}-페닐-1-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 512=M+1.
실시예 35
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-벤질-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 530=M+1.
실시예 36
4-아세틸아미노-N-{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 482=M+1.
실시예 37
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피페리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
두 가지 부분입체 이성체로 분리된 표제 화합물을 실시예 31의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 482=M+1.
실시예 38
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[({4-아세틸아미노}-페닐-1-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 574=M+1.
실시예 39
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 397=M+1.
실시예 40
4-아세틸아미노-N-{1-[4-시아노-1-(2-페닐-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 544=M+1.
실시예 41
4-(아세틸아미노-메틸)-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
(a) 4-(아세틸아미노-메틸)-벤조산
메틸-4-(아세틸아미노-메틸)-벤조에이트는 실시예 1의 단계(d)에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 아세트산과 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트로부터 제조하였다. 조악한 N-아실 에스테르를 실시예 1의 단계(c)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 비누화하였다. 생성된 조악한 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 4-(아세틸아미노-메틸)-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드
표제 화합물을 실시예 24의 단계(c)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 468=M+1.
실시예 42
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 3-아미노-3-시아노-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄
이 아미노니트릴을 실시예 1의 단계(a)에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 트로피논으로부터 제조하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-8-메틸-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 1의 단계(d)에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
MS, m/z 432=M+1.
실시예 43
모르폴린-4-카복실산[1-(1-카밤이미도일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 p-톨루엔설포네이트
(a) 1-카밤이미도일-1,2,3-벤즈트리아졸 p-톨루엔설포네이트
벤즈트리아졸(11.9g, 100mmol), 시안아미드(4.2g, 100mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(19.2g, 100mmol)를 디옥산에서 혼합한 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석한 뒤, 강력하게 교반한 다음 여과하였다. 여과 케익을 에테르로 세척하고 에탄올로부터 제결정하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산[1-(1-카밤이미도일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 p-톨루엔설포네이트
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드(0.2g, 0.47mmol)를 DMF 3㎖에 용해시키고 후니히 염기 2당량과 그 다음 1-카밤이미도일-1,2,3-벤즈트리아졸 p-톨루엔설포네이트(0.16g, 0.47mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 24시간 동안 교반하고, 이 때 용매는 진공하에 제거하였다. 그 결과 생성된 페이스트를 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS, m/z 434, M+1- p-톨루엔 설포네이트.
실시예 44
4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드
4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란을 출발물질로서 테트라하이드로피란-4-온을 사용하여 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
표제 화합물을 실시예 24에 기재된 절차와 유사한 절차에 따라 4-아미노-4-시아노-테트라하이드로피란, L-네오펜틸글리신 및 4-아세틸아미노벤조산으로부터 제조하였다.
실시예 45
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메탄설포닐-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드를 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기와 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 제조하였다.
실시예 46
4-아세틸아미노-피페리딘-1-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 24의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 47
모르폴린-4-카복실산{1-[1-(2-클로로-벤질)-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
표제 화합물을 실시예 31의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 48
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질카바모일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드와 벤질 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 49
모르폴린-4-카복실산[1-(1-페닐카바모일-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드와 페닐 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 50
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(모르폴린-4-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드와 4-모르폴린 카보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 51
모르폴린-4-카복실산(1-{4-시아노-1-[(피리딘-3-일메틸)-카바모일]-피페리딘-4-일카바모일}-3,3-디메틸-부틸)-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드와 3-피리딜-메틸 이소시아네이트로부터 제조하였다.
실시예 52
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 N-메틸모르폴린과 같은 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드와 4-메틸-피페라진 카보닐 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 53
4-(4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-일)-부티르산
표제 화합물을 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 후니히 염기와 같은 장애 3급 아민 염기의 존재하에 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드와 4-브로모-부티르산으로부터 제조하였다.
실시예 54
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 메탄올 중의 아세트산과 같은 용매 중에서 수소화 시아노붕소와 나트륨 같은 환원제를 사용하여 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드와 1-에톡시-1-트리메틸실릴옥시-사이클로프로판으로부터 제조하였다.
실시예 55
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
표제 화합물을 실시예 33의 방법으로 제조하였다.
실시예 56
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물을 실시예 58의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 57
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1,1-디메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
표제 화합물을 실시예 59의 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 58
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) N-페닐-4-피페리돈
아르곤 하에 무수 톨루엔 50㎖ 중에서 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]-데칸(2.0g, 14.0mmol, 1.0당량), Pd2(DBA)3(0.31g, 0.34mmol, 0.024당량), BINAP(0.64g, 1.0mmol, 0.073당량), NaO-t-Bu(3.9g, 41mmol, 3.0당량) 및 브로모벤젠(2.6g, 17.7mmol, 1.3당량)을 혼합하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 아르곤하에 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 중탄산나트륨 포화 용액 250㎖에 쏟아부었다. 생성물을 CH2Cl23x100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2중의 50% 헥산 내지 순수 CH2Cl2을 이용하여 SiO2플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 N-페닐 케탈(2.9g)을 수득하였다. 정제된 케탈을 1,4-디옥산 50㎖, 물 50㎖ 및 진한 염산 20㎖의 혼합물에 용해시켰다. 이 혼합물을 3시간 동안 환류시켰고, 이 때 질량 분광분석은 출발물질 케탈이 존재하지 않음을 확인시켜 주었다. 이 혼합물을 냉각시켜 중탄산나트륨 포화용액 600㎖에 조심스럽게 쏟아붓고, EtOAc 3x200㎖로 생성물을 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 경사여과시키며 농축시켜추가 정제없이 사용되는 적색 오일(2.3g)을 수득하였다.
MS, m/z 176=M+1.
(b) 4-아미노-4-시아노-1-페닐-피페리딘
N-페닐-4-피페리돈(2.3g, 13mmol, 1.0당량)을 MeOH 중의 2M NH326㎖에 용해시키고 NaCN(0.76g, 15mmol, 1.2당량)과 NH4Cl(0.80g, 15mmol, 1.2당량)을 첨가하고 이 혼합물을 2시간 환류시키고, 다시 2M NH3/MeOH 26㎖를 더 첨가한 뒤 다시 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 조악한 생성물을 100% CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 2% MeOH로 용출시키는 SiO2플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 순수 생성물(1.92g)을 농후한 황색 오일로서 수득하였고, 이것은 방치시 고화되었다.
MS, m/z 202=M+1.
(c) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-페닐-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오페닐글리신(0.2g, 0.97mmol, 1.0당량)과 EDC(0.19g, 0.97mmol, 1.0당량)를 CH2Cl210㎖ 중에서 혼합하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. CH2Cl25㎖ 중에 용해시킨 4-아미노-4-시아노-1-페닐-피페리딘(0.20g, 0.97mmol, 1.0당량) 용액과 N-메틸-모르폴린(0.31g, 3.1mmol, 4.0당량)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공하에 농축시키고 잔사는 2시간 동안 고속 교반하면서 중탄산나트륨 포화용액 100㎖로 연마하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과 수거하고 CH3CN 및 물(2:1)로부터 재결정하여 표제 화합물을 회백색 고체(165㎎, 39%)로서 수득하였다.
MS, m/z 443=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-페닐-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-페닐-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-페닐-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-페닐-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-페닐-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드 및
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-페틸-페닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드.
실시예 59
모르폴린-4-카복실산[1-(1-3급-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) N-메톡시-N-메틸-아크릴아미드
아크롤릴 클로라이드(20g, 221mmol, 1.0당량)를 CH2Cl2500㎖ 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 고체 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(21.5g, 221mmol, 1.0당량)를 즉시 한꺼번에 첨가하였다. Et3N을 2시간 동안 적가하여 농후한 황색 혼합물을 수득하였다. 이 반응물을 추가 1시간 동안 교반하고 그 동안 실온으로 승온시켰다. 이 혼합물을 물 1L에 쏟아부었다. 층분리시키고 유기층은 물 1x500㎖, 염수 1x500㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용액을 경사여과시키며 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일(23g, 90%)로서 수득하고, 이것을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 3-(t-부틸-아미노)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드
N-메톡시-N-메틸-아크릴아미드(5g, 43.4mmol, 1.0당량)를 t-부틸아민(3.36g, 46mmol, 1.06당량) 중에 용해시켰다. 그 결과 생성된 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 과량의 1급 아민은 진공하에 제거하고 조악한 생성물은 100%CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 2% MeOH를 사용하여 실리카 플래쉬 크로마토그래피 정제하여 목적 생성물을 밝은 황색 오일(5.7g, 70%)로서 수득하였다.
MS, m/z 189=M+1.
(c) 1-t-부틸-4-피페리돈
3-(t-부틸-아미노)-N-메톡시-N-메틸-프로판아미드(5g, 26.6mmol, 1.0당량)를 아르곤 하에서 무수 THF(50㎖) 중에 용해시켰다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 비닐마그네슘 브로마이드 1M 용액(66.5㎖, 66.5mmol, 2.5당량)을 20분간에 걸쳐 적가하였다. 이후에, 반응물을 -78℃에서 30분, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이 때 반응 용액을 아르곤 하에서 이중말단형 캐뉼라를 통해 빙냉한 중탄산나트륨 포화 용액으로 전달시켰다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고 조악한 생성물을 EtOAc 2x150㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 진공하에 농축시켜 적색 오일을 수득하였다. 정제는 100% CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 4%, 8% 및 16% MeOH를 사용하여 실리카 섬광 크로마토그래피하여 실시하였다. 생성물을 오렌지색 오일(1.3g, 32%)로서 분리하였다.
MS, m/z 156=M+1.
(d) 4-아미노-1-t-부틸-4-시아노-피페리딘
1-t-부틸-4-피페리돈(1.3g, 8.4mmol, 1.0당량), NaCN(0.61g, 12.6mmol, 1.5당량) 및 NH4Cl(0.67g, 12.6mmol, 1.5당량)을 MeOH 중의 2M NH334㎖ 중에서 혼합하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 그 다음 MeOH 중의 2M NH334㎖를 추가로 첨가한 후 2시간 더 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고 잔사는 CH2Cl2로 연마하고 다시 여과하였다. 용액을 농축시켜 농후한 적색 오일을 수득하였으며 추가 정제없이 사용하였다.
MS, m/z 182=M+1.
(e) 모르폴린-4-카복실산[1-(1-3급-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오페닐글리신(0.070g, 0.27mmol, 1.0당량)과 EDC(0.057g, 0.30mmol, 1.1당량)를 DMF 10㎖ 중에서 혼합하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. DMF5㎖ 중에 용해시킨 4-아미노-1-t-부틸-4-시아노-피페리딘(0.054g, 0.30mmol, 1.1당량) 용액과 N-메틸-모르폴린(0.11g, 1.1mmol, 4.0당량)을 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 중탄산나트륨 포화 용액 50㎖로 희석하고 생성물을 EtOAc 3x50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 진공하에 농축하였다. 생성물을 25분 구배동안 20 내지 60% CH3CN 수용액을 사용하여 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 농축후 백색 고체(25㎎, 22%)로서 수득하였다.
MS, m/z 422=M+1.
실시예 60
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 3-(벤질-메틸-아미노)-부티르산 메틸 에스테르
벤질-메틸-아민(20g, 165mmol, 1.0당량)을 그대로 메틸 크로토네이트(19.8g, 198mmol, 1.2당량)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 과량의 크로톤 에스테르를 진공제거하여 목적 생성물(40.3g, ∼100%)을 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
MS, m/z 222=M+1.
(b) 3-메틸아미노-부티르산 메틸 에스테르
3-(벤질-메틸-아미노)-부티르산 메틸 에스테르(15g, 67.8mmol, 1.0당량)를 파르(Parr) 수소첨가반응용 병에 넣고 MeOH 50㎖로 용해시켰다. 탄소상의 20% 수산화팔라듐(0.5g, 0.94mmol, 0.014당량)을 첨가하고 이 혼합물을 50psi H2에서 16시간 동안 진탕시켰다. 반응은 H2의 흡수가 정지되었을 때 완료된 것으로 판단하였다. 병을 개봉하고 MeOH 100㎖ 중의 규조토 10g을 첨가하였다. 이 혼합물을 규조토 패드 상으로 여과시키고 MeOH 2x100㎖로 세척하였다. 여과액을 합하여 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 다소 휘발성인 오일(7.6g, 85%)로서 수득하였다. 조악한 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
MS, m/z 132=M+1.
(c) 3-[(2-메톡시카보닐-에틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르
3-메틸아미노-부티르산 메틸 에스테르(7.6g, 58mmol, 1.0당량)를 그대로 메틸 아크릴레이트(7.5g, 87mmol, 1.5당량)에 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 냉각시키고 헥산(200㎖)으로 희석시킨 뒤 불용성 중합체를 분리해내었다. 헥산 용액은 옮기고 중합체는 헥산 2x100㎖로 강력한 교반하에 세척하였다. 헥산 용액을 합한 뒤 진공하에 농축시켰다. 조악한 생성물은 용리제로서 순수 CH2Cl2을 사용하여 SiO2플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 순수 생성물은 투명한 무색 오일(7.3g, 58%)로서 분리되었다.
MS, m/z 218=M+1.
(d) 1,2-디메틸-4-피페리돈
CH2Cl2중의 TiCl41M 용액(23㎖, 23mmol, 1.0당량)을 Ar하에 플라스크에 첨가하고 MeOH/빙수욕으로 -15℃로 냉각시켰다. 3-[(2-메톡시카보닐-에틸)-메틸-아미노]-부티르산 메틸 에스테르(5g, 23mmol, 1.0당량)를 무수 CH2Cl275㎖ 중의 용액으로서 25분간 동안 적가하여 자석 교반 막대기로 교반하기 힘든 암적색 혼합물을 수득하였다. 1시간 더 교반한 뒤 Et3N(5.1g, 50.6mmol, 2.2당량)을 30분 동안 적가한 다음 반응물을 -15℃에서 1.5시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수 150㎖에 쏟아붓고, CH2Cl2150㎖를 첨가하였다. 충분하게 혼합한 후 물의 pH를 Et3N으로 8 내지 9로 맞추었다. 이 혼합물을 여과하여, 겔상 고체를 CH2Cl23x100㎖로 세척하였다. 여과액 층을 분리하여, 수성 층은 CH2Cl23x50㎖로 세척하였다. 유기 층은 모두 합하여 농후한 적색 오일로 농축시켰다. 잔사는 진한 염산 150㎖에 용해시키고 그 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 이 반응 용액을 냉각시키고 건조 증발시킨 뒤, 잔사를 중탄산나트륨 포화용액 200㎖에 용해시켰다. 그 케톤 생성물을 EtOAc 2x100㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 생성물은 용리제로서 순수 CH2Cl2내지 CH2Cl2중의 4% MeOH를 사용하여 SiO2플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물은 오렌지색 오일(1.23g, 42%)로서 분리되었다.
MS, m/z 128=M+1.
(e) 4-아미노-4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘
1,2-디메틸-4-피페리돈(1.23g, 9.67mmol, 1.0당량)을 MeOH 중의 2M NH3(8당량) 39㎖에 용해시켰다. 이 용액에 NaCN(0.52g, 10.6mmol, 1.1당량)과 NH4Cl(0.57g, 10.6mmol, 1.1당량)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 다시 MeOH 중의 2M NH339㎖를 더 첨가한 뒤 2시간 동안 추가 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 CH2Cl2100㎖ 중에 용해시켜 더 많은 염 침전물을 수득하였고, 이것은 2차 여과로 제거하였다. 여과액을 농축시켜 농후한 오렌지색 오일(1.32g, 89%)을 수득하였다.1H NMR 결과 미지 형태인 부분입체 이성체의 3:1 혼합물로 나타났다. 조악한 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
MS, m/z 154=M+1.
(f) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오페닐글리신(0.20g, 0.77mmol, 1.0당량)과 EDC(0.15g, 0.77mmol, 1.0당량)을 DMF 10㎖ 중에서 혼합하고 실온에서 15분동안 교반하였다. DMF 5㎖ 중의 4-아미노-4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘(0.11g, 0.74mmol, 0.95당량) 용액과 N-메틸-모르폴린(0.31g, 3.1mmol, 4.0당량)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 50㎖로 희석하고 생성물을 EtOAc 3x50㎖로 추출하였다. 유기층을 합하여 농축시켰다. 조악한 생성물은 16분 구배동안 20% CH3CN 수용액 내지 60% CH3CN 수용액을 사용하는 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 13.1분과 14.0분(각각 49㎎과 20㎎)에서 용출하는 2개의 피크(부분입체 이성체)를 수득하였다.
각 피크당 MS, m/z 394=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-메틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-에틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(2-부틸-4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(2-벤질-4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-사이클로헥실-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-사이클로헥실메틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-메틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-에틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(2-부틸-4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(2-벤질-4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-사이클로헥실-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 및
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-2-사이클로헥실메틸-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드.
실시예 61
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
(a) 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
t-부틸 4-옥소-1-피페리딘-카복실레이트(10g, 50mmol, 1.0당량)를 MeOH 중의 2M NH3100㎖에 용해시켰다. NaCN(2.7g, 55mmol, 1.1당량)과 NH4Cl(3g, 55mmol, 1.1당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 뒤, MeOH 중의 2M NH3100㎖를 첨가한 후 2시간 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. MeOH는 진공하에 제거하고 잔사는 CH2Cl2100㎖로 연마한 뒤 다시 여과하였다.여과액은 약 75%로 농축시키고 헥산 200㎖를 첨가하여 황갈색 침전물을 수득하였고, 이것을 여과 수거하고 진공하에 건조시켜 목적 생성물을 크림색 고체(10.1g)로서 수득하였으며, 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 4-시아노-4-{3,3-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르
N-(4-모르폴린카보닐)-L-네오페닐글리신(1.00g, 3.87mmol, 1.00당량) 및 EDC(0.739g, 3.87mmol, 1.00당량)를 CH2Cl220㎖ 중에 혼합하고 15분 동안 교반하였다. 4-아미노-4-시아노피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(0.872g, 3.87mmol, 1.00당량)를 CH2Cl210㎖에 용해시킨 용액과 N-메틸-모르폴린(1.56g, 15.5mmol, 4.0당량)을 첨가하고, 그 결과 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 CH2Cl2100㎖와 중탄산나트륨 포화용액 100㎖로 희석하였다. 층분리시켜 수성층은 CH2Cl22x50㎖로 세척하였다. 유기 추출물은 합하여 Na2SO4상에서 건조시켰다. 용액은 경사여과시키고 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 이 고체를 CH3CN20㎖에 용해시키고 물(100㎖)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 여과하여 솜털모양의 백색 고체를 수거하고 높은 진공하에 건조시켜 목적 화합물을 백색 분말(1.51g)로서 수득하였다.
(c) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카보닐)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드
4-시아노-4-{3,3-디메틸-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-펜타노일아미노}-피페리딘-1-카복실산 t-부틸 에스테르(1.51g, 3.24mmol, 1.0당량)를 아르곤하에서 무수 Et2O 50㎖에 용해시켰다. 1,4-디옥산 중의 4M HCl(16㎖, 20당량)를 첨가하고 이 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 산을 첨가하자마자 거의 즉시 백색 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 아르곤하에서 여과하고 고체를 무수 Et2O 2x25㎖로 세척하였다. 고체를 높은 진공하에 건조시켜 밝은 백색 분말(1.25g, 96%)을 수득하였으며, 추가 정제없이 사용하였다.
(d) 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 하이드로클로라이드(0.050g, 0.12mmol, 1.0당량), 사이클로헥사논(0.015g, 0.15mmol, 1.2당량) 및 Na(OAc)3BH(0.046g, 0.22mmol, 1.75당량)를 TFH 중의 1% AcOH 15㎖에서 혼합하였다. 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 중탄산나트륨 포화용액 25㎖로 희석하고, 생성물을 4x25㎖ EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시켰다. 조악한 생성물은 25분 구배로 20 내지 80% CH3CN 수용액을 사용하여 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 순수하게 백색 고체(0.012g, 21%)로서 수득하였다.
MS, m/z 448=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(테트라하이드로-피란-4-일)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드.
MS, m/z 450=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물들을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산[1-(1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(사이클로프로필-메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(1-부틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-펜틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-헥실-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(2-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(3-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(사이클로프로필-메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실}-아미드;
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(4-페닐-사이클로헥실)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드 및
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드.
실시예 62
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 1-사이클로프로필메틸-3-하이드록시-피롤리딘
3-하이드록시-피롤리딘(5.65g, 65mmol, 1.0당량)을 THF 중의 1%AcOH 100㎖에용해시키고 0℃로 냉각시켰다. Na(OAc)3BH(24g, 114mmol, 1.75당량)와 사이클로프로필카복스알데하이드(5.0g, 71mmol, 1.1당량)를 첨가하고, 그 결과 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간, 그리고 실온에서 하룻밤 동안(16h) 교반하였다. 반응물을 2N NaOH 200㎖로 희석하고 생성물을 CH2Cl23x200㎖로 추출하였다. 유기 추출물은 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고 경사여과시키고 농축시켜 목적 생성물을 자유 유동성 오일(7.26g, 79%)로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
MS, m/z 142=M+1.
(b) 1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-온
옥살릴 클로라이드(13.1g, 103mmol, 2.0당량) 용액을 무수 CH2Cl2200㎖ 중에서 제조하고 아르곤하에 -78℃로 냉각시켰다. DMSO(16.1g, 206mmol, 4.0당량)를 CH2Cl220㎖ 중의 용액으로서 30분 동안 적가하여 기체를 활발하게 형성시켰다. 첨가 후, 혼합물을 15분간 더 교반한 뒤, CH2Cl250㎖ 중의 1-사이클로프로필메틸-3-하이드록시-피롤리딘(7.26g, 52mmol, 1.0당량) 용액을 30분 동안 적가하였다. 전부 첨가한 후 반응물을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다. Et3N(31g, 309mmol, 6.0당량)을 10분 동안 첨가하였다. 저온욕을 제거하고 혼합물을 1시간 동안 승온시키면서 교반하였다. 이 혼합물을 물 500㎖와 CH2Cl2100㎖로 희석하였다. 충분히 혼합한 후, 층을 분리시키고 유기층을 물 200㎖로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 뒤, 경사여과시키고 농축시켜 황색 오일(6.1g, 85%)을 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
(c) 3-아미노-3-시아노-1-사이클로프로필-피롤리딘
1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-온(6.1g, 44mmol, 1.0당량), NaCN(2.4g, 48mmol, 1.1당량) 및 NH4Cl(2.6g, 48mmol, 1.1당량)을 MeOH 중의 2M NH388㎖에서 혼합하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후 다시 MeOH 중의 2M NH388㎖를 첨가한 뒤 2시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과, 농축한 뒤 CH2Cl2100㎖에 용해시켰다. 혼합물을 2회 여과하고 농축시켜 적색 오일(5.9g)을 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
(d) 모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌(1.00g, 3.52mmol, 1.00당량)과 EDC(1.01g, 4.58mmol, 1.30당량) 및 HoBt(0.72g, 4.58mmol, 1.30당량)을 DMF 20㎖ 중에서 15분 동안 혼합한 뒤, 3-아미노-3-시아노-1-사이클로프로필-피롤리딘(0.86g, 5.28mmol, 1.5당량) 및 N-메틸-모르폴린(1.42g, 14.1mmol, 4.0당량)을 첨가하였다. 그 결과 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 중탄산나트륨 포화용액 100㎖로 희석하고, 생성물을 EtOAc 2x100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시켰다. 조악한 생성물은 30분의 구배 시간 동안 40 내지 90% CH3CN 수용액을 사용하여 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 각각 9.5분과 10.3분에서 용출하는 2개의 피크(부분입체 이성체)로 수득하였다(각각 128㎎과 98㎎, 총정제수율 15%).
각 피크당 MS, m/z 432=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물을 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-클로로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 502=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 474=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 420=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-벤질옥시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 574=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-벤질옥시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 574=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 504=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2,6-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 504=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-트리플루오로메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 536=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-페녹시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 560=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-[3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 460=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 475=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 482=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-페녹시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 560=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(4-플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 486=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2,4,6-트리메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 510=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 507=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-사이클로프로필-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 418=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-피리딘-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 469=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 448=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-2-하이드록시메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 472=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 434=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소프로필-3-피롤리딘-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 394=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 408=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-(3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 448=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드; MS, m/z 422=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 482=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 406=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 394=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 420=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 474=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(시스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 474=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드; MS, m/z 420=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 448=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 446=M+1
1-벤질-3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르; MS, m/z 526=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(시스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드; MS, m/z 448=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드; MS, m/z 448=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-(4-요오도-페닐)-에틸]-아미드; MS, m/z 580=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메톡시-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 498=M+1
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(나프탈렌-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 518=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드; MS, m/z 460=M+1
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드; MS, m/z 434=M+1 및
[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르; MS, m/z 455=M+1
실시예 63
모르폴린-4-카복실산(1-{3-시아노-1-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-3-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸)-아미드
(a) 1-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-3-하이드록시-피롤리딘
실시예 60의 단계(a)에서 사이클로프로필카복스알데하이드에 대해 기재한 바와 같이 1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-카복스알데하이드(문헌[참조; Chatterjee, R. K.; Indian J. Chem Sect. B 1994, 33(1), 32-37]에 기재된 바와 같이 제조함)를 3-하이드록시피롤리딘과 반응시켜 목적 생성물을 수득하였다.
(b) 모르폴린-4-카복실산[1-{3-시아노-1-[1-(톨루엔-4-설포닐)-1H-인돌-3-일메틸]-피롤리딘-3-일카바모일}-2-사이클로헥실-에틸)-아미드
표제 화합물을 실시예 60에 기재된 절차에 따라 단계(a)의 생성물과 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌으로부터 제조하였다.
MS, m/z 661=M+1.
실시예 64
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-피페리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
DMF 15㎖에 1-메틸-피페리딘-4-일 카복실산(0.050g, 0.30mmol, 1.0당량)과EDC(0.057g, 0.30mmol, 1.0당량)를 용해시켜 용액을 제조하였다. 15분 후, 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드(0.128g, 0.30mmol, 1.0당량)를 첨가한 후, N-메틸-모르폴린(0.12g, 1.2mmol, 4.0당량)을 첨가한 다음 하룻밤(16h)동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화용액 100㎖로 희석하고 생성물을 EtOAc 2x50㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 농축시켰다. 조악한 생성물을 25분 구배 동안 20 내지 80% CH3CN 수용액을 사용하여 반정제용 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체(39㎎)로서 수득하였다.
MS, m/z 517=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물도 합성할 수 있다.
모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(피리딘-4-카보닐)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 497=M+1.
실시예 65
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드
(a) 4-메탄설포닐아미노-벤조산
CH2Cl250㎖ 중에서 에틸 4-아미노-벤조에이트(5g, 30mmol, 1.0당량)를 Et3N(6.1g, 60mmol, 2.0당량)와 혼합하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고 메탄설포닐 클로라이드(3.8g, 33mmol, 1.1당량)를 CH2Cl215㎖ 중의 용액으로서 15분간에 걸쳐 적가하였다. 층을 분리시켜 유기층을 중탄산나트륨 포화용액 50㎖로 세척하고 농축시켰다. 생성된 에스테르를 MeOH 50㎖에 용해시키고 5N NaOH 50㎖로 4시간 동안 처리하였다. 반응 용액은 Et2O로 추출하고, 수성층을 산성화하여 백색 침전물을 수득하였다. 고체를 건조시켜 추가 정제없이 사용하였다.
(b) N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드
이 화합물을 실시예 24에 기술된 절차에 따라 단계(a)의 생성물로부터 제조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS, m/z 490=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물도 제조하였다.
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드: MS, m/z 526=M+1
N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드. MS, m/z 552=M+1 및
N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드. MS, m/z 464=M+1.
실시예 66
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-1-옥시-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-1-옥시-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드(0.50g, 1.1mmol, 1.0당량)를 CH2Cl2(25㎖)에 용해시키고 냉각시켜 Ar하에서 -78℃로 냉각시켰다. 고체 K2CO3(0.22g, 1.7mmol, 1.5당량)를 첨가한 다음 고체 m-CPBA(0.24g, 1.1 mmol, 1.0당량)를 첨가하였다. 그 결과 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 뒤 실온으로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고 용매는 진공하에 제거하였다. 잔사는 구배 용리제로서 10 내지 75% MeOH-EtOAc를 사용하여 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(0.32g, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS, m/z 484=M+1.
실시예 66
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
(a) 3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
3-하이드록시-피롤리딘(10g, 115mmol, 1.0당량)을 2N NaOH(100㎖)에 용해시키고 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 벤질클로로포르메이트(21g, 126mmol, 1.1당량)를 45분 동안 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 이 때 pH는 진한 염산을 사용하여 7 내지 8로 조정하였다. 생성물은 CH2Cl23x100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조하고, 경사여과시키고 진공하에 농축시켜 목적 생성물을 밝은 황색 오일(24.1g, 95%)로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 3-옥소-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
무수 CH2Cl2250㎖ 중에 옥살릴 클로라이드(12.6g, 99mmol, 2.0당량)를 용해시켜 용액을 제조하고 아르곤하에서 -78℃로 냉각시켰다. DMSO(15.5g, 199mmol, 4.0당량)를 15분 동안 적가하여 기체를 활발하게 형성시켰다. 첨가 후, 혼합물을 25분간 더 교반한 다음, CH2Cl220㎖ 중의 3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(11g, 50mmol, 1.0당량) 용액을 10분 동안 적가하였다. 전부 첨가한 후 반응물을 -78℃에서 1시간 더 교반하였다. Et3N(55㎖, 398mmol, 8.0당량)을 10분 동안 첨가하였다. 냉욕은 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 승온시켰다. 이 혼합물을 물 500㎖로 희석하였다. 충분히 혼합한 후, 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl22x150㎖로 추출하였다. 유기층은 합하여 중탄산나트륨 용액 200㎖, 염수 200㎖로 세척하고 Na2SO4상에서 건조한 뒤, 경사여과시키고 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 생성물은 용리제로서 CH2Cl2을 사용하는 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 무색 오일(8.5g)로서 수득하였다.
(c) 3-아미노-3-시아노-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
3-아미노-3-시아노-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르는 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차를 사용하여 단계(b)의 케톤으로부터 제조하여 목적 생성물을 아미노니트릴, 시아노하이드린 및 케톤 출발물의 2:1:1 혼합물로서 수득하였고, 추가 정제없이 사용하였다.
(d) 3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르는 실시예 1의 단계(a)에 기재된 절차를 사용하여 단계(c)의 아민으로부터 제조하여 실리카 상에서 정제한 후 목적 생성물을 회백색 경질 발포체로서 수득하였다.
MS, m/z 512=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물도 합성할 수 있다.
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산(2-프로펜-1-일)에스테르.
MS, m/z 462=M+1.
실시예 68
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5,5-디메틸-3-옥소-사이클로헥스-1-에닐)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산(2-프로펜-1-일)에스테르(1.35g, 2.93mmol, 1.00당량)를 디메돈(3.30g, 23.5mmol, 8.03당량)과 함께 CH2Cl235㎖에 용해시켰다. Pd(PPh3)4(0.25g, 0.22mmol, 0.07당량)을 첨가하고, 그 현탁액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 EtOAc(100㎖)에 용해시킨 뒤 1N HCl(2x50㎖)으로 추출하였다. 유기상을 농축하고 조혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 생성물을 분리된 2개의 부분입체 이성체로서 수득하였다.
MS, m/z 500=M+1.
실시예 69
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
(a) 4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(1-t-부톡시카보닐-피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
이 중간체는 실시예 24에 기재된 절차를 사용하여 1-t-부톡시카보닐-피페리딘 카복실산과 4-시아노-4-{[3-사이클로헥실-2-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘 카복실산 에틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
(b) 4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(피페리딘-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르
단계(a)의 에스테르를 0℃에서 1시간 동안 1,4-디옥산 중의 4N HCl 10㎖에 용해시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시키고, 염을 중탄산나트륨 용액으로 중화시킨 뒤 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시킨 후, 조악한 생성물을 역상 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
MS, m/z 462=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물도 합성하였다.
4-시아노-4-{3-사이클로헥실-2-[(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스테르; MS, m/z 477=M+1 및
4-메틸-피페라진-1-카복실산[1-(4-시아노-테트라하이드로-피란-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]아미드; MS, m/z 406=M+1.
실시예 70
모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-아제티딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
(a) 3-아미노-1-벤질-3-시아노-아제티딘
문헌[참조; Katritzky, A. R.; Cundy, D. J.; J. Hetercyclic Chem. 1994, 31 271-275]에 기재된 바와 같이 제조된 1-벤질-3-옥소-아제티딘(1.6g, 10mmol, 1.0당량)은 무수 MeOH에서 용해시키고 이 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액을 통해 기체상 암모니아를 30분 동안 버블링시키고, 여기에 3Å의 분자체를 첨가하고이 혼합물을 압력관내로 이전시켰다. 이 용액을 60℃에서 30분동안 가열하였다. 이 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 압력관을 열고 KCN(0.65g, 10mmol, 1.0당량) 및 NH4Cl(0.27g, 5mmol, 0.5당량)을 첨가하고 압력관을 다시 봉한 다음 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 증발시켰다. 조악한 잔류물을 CH2Cl2중의 2% MeOH를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물(0.11g, 6%)을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS, m/z 188=M+1.
(b) 모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-아제티딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
표제 화합물은 3-아미노-1-벤질-3-시아노-아제티딘과 N-(4-모르폴린카보닐)-L-사이클로헥실 알라닌으로부터 실시예 1의 단계(d)에 기재된 절차에 따라 제조하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS, m/z 454=M+1.
실시예 71
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드
3-시아노-3-{3-사이클로헥실-2-[(모르폴린-4-카보닐)-아미노]-프로피오닐아미노}-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스테르(0.1g, 0.20mmol, 1.0당량)를 무수 EtOH 15㎖에 용해시켰다. 탄소상 10% Pd(20㎎)을 첨가하고, TLC(CH2Cl2중의 5% MeOH)에 의해 출발 물질이 관찰되지 않을 때까지 상기 혼합물을 H21기압하에 교반하였다. 조악한 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 여과액을 농축시켰다. 조악한 물질을 역상 HPLC로 정제하여 2개의 부분입체 이성체를 수득하였다.
MS, m/z 378=M+1.
실시예 72
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-메틸-2-페닐-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드
모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드를 THF 중의 1% AcOH 중에서 2,2-디메틸-2-페닐-아세트알데하이드 및 Na(OAc)3BH를 이용하여 환원적 아민화한 결과 목적 생성물을 수득하였다.
MS, 510=M+1.
상기 절차에 따라 다음과 같은 화합물도 합성하였다.
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(인단-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 508=M+1 및
모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드; MS, m/z 488=M+1.
실시예 72
2-{[아세틸이미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(방법(E))
(a) N-(4-메톡시-티오벤조일)아세트아미드
아세톤(20㎖) 중의 아세틸 클로라이드(4.69g, 59.8mmol) 용액을 아세톤(30㎖) 중 4-메톡시티오벤즈아미드(5.00g, 29.9mmol)와 피리딘(4.76g, 60.1mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류가열한 뒤 빙수에 쏟아부었다. 그 결과 생성된 침전물을 여과 분리하고 하룻밤 동안 진공 건조시켜 밝은 황색/오렌지색 고체(4.52g, 72%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 2.56(s, 3H), 3.87(s, 3H), 6.89(dd, J=6.9, 2.0Hz, 2H), 7.77(dd, J=6.9, 2.0Hz, 2H).
(b) 2-{[아세틸이미노-(4-메톡시-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드(660㎎, 2.58mmol)를 디클로로메탄(8.0㎖) 중의 N-(4-메톡시-티오벤조일)아세트아미드(420㎎, 2.01mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(730㎎, 2.00mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05㎖, 6.02mmol) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(100㎖)으로 희석하고 중탄산나트륨 포화 용액 2x150㎖로 세척하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 용리제로서 먼저 EtOAc를 사용한 다음 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하여 섬광 실리카 100g 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 회백색 고체(377㎎, 40%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 0.70-0.90(m, 2H), 1.00-1.30(m, 4H), 1.35-1.65(m, 8H), 1.72(s, 3H), 1.85-2.20(m, 6H), 2.48-2.60(m, 1H), 3.78(s, 3H), 4.20-4.35(m, 1H), 6.95-6.99(m, 2H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H).
MS, m/z 468=M+1.
실시예 73
2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) 티오벤조일 아세트아미드를 티오벤즈아미드를 사용하여 실시예 1의단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 실시예 72의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 티오벤조일 아세트아미드와 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 438=M+1.
실시예 74
2-{[아세틸이미노-(4-플루오로-페닐)-메틸]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) N-(4-플루오로-티오벤조일)아세트아미드를 4-플루오로티오벤즈아미드를 사용하여 실시예 72의 단계(a)에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
(b) 표제 화합물을 실시예 72의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 N-(4-플루오로-티오벤조일) 아세트아미드와 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 456=M+1.
실시예 75
2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드
(a) 표제 화합물을 실시예 72의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 티오벤조일 아세트아미드와 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 염산염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하여 20x250㎜ C18 역상 컬럼을 사용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 480=M+1.
실시예 76
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르(방법(E))
(a) (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르
모르폴린(7.5㎖, 86.0mmol)을 테트라하이드로푸란(200㎖) 중의 에틸 이소티오시아네이토 포르메이트(10.0㎖, 84.8mmol) 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 진공 건조시켜 목적 생성물을 백색 고체(16.5g, 89%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.28(t, J=7.1Hz, 3H), 3.61-3.97(m, 8H), 4.16(q, 7.1Hz, 2H), 7.44(br s, 1H).
(b) {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르
2-클로로-N-메틸피리디늄 요오다이드(680㎎, 2.66mmol)를, 디클로로메탄(8.0㎖) 중에 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르(450㎎, 2.06mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(745㎎, 2.04mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.10㎖,6.3mmol)을 용해시킨 용액에 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 10% 구연산 용액에 용해시킨 후 EtOAc로 세척하였다. 그 다음, 수성상을 탄산나트륨 포화용액으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물은 건조(MgSO4)시키고 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체(250㎎, 26%)로서 수득하였다. 이 물질을 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하여 20x250㎜ C18 역상 컬럼을 사용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 477=M+1.
실시예 77
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 76의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르와 2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 먼저 용리제로서 9:1의 메틸렌 클로라이드:메탄올을 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 정제 후, 역상 HPLC 정제를 이용하였다.
MS, m/z 505=M+1.
실시예 78
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 76에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르 및 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 460=M+1.
실시예 79
({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르
표제 화합물을 실시예 76의 단계(b)에 기재된 절차에 따라 (모르폴린-4-카보티오일)-카밤산 에틸 에스테르 및 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 519=M+1.
실시예 80
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드(방법(F))
(a) 벤즈이미드산 메틸 에스테르
벤즈이미드산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5g, 29.1mmol)를 탄산나트륨 포화용액(200㎖)과 디에틸 에테르(100㎖) 사이에 분획화하였다. 유기층은건조(MgSO4)시키고 농축시켜 목적 생성물을 무색 액체(3.20g, 81%)로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.93(s, 3H), 7.39-7.46(m, 3H), 7.75(d, J=1.1Hz, 2H).
(b) 1-에틸-3-(메톡시-페닐-메틸렌)-우레아
벤즈이미드산 메틸 에스테르(750㎎, 5.56mmol)와 에틸 이소시아네이트(808㎎, 11.3mmol)의 순수 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 과량의 이소시아네이트를 진공하에 제거하여 목적 생성물을 무색 점성 오일(1.09g, 95%)로서 수득하였다. 이 물질은 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.07(t, J=7.3Hz, 3H), 3.25(q, J=7.3Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 4.97(br s, 1H), 7.26-7.40(m, 2H), 7.45(d, J=7.4Hz, 1H), 7.69-7.71(m, 2H).
MS, m/z 207=M+1.
(c) N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드
1-에틸-3-(메톡시-페닐-메틸렌)-우레아(350㎎, 1.70mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(512㎎, 1.40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(352㎎, 2.73mmol)을 무수 메탄올(5.0㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사는 용리제로서 디클로로메탄 내지 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 섬광 실리카겔 50g을 통해 크로마토그래피하였다. 그 결과, 목적 생성물을 밝은 황색 고체(280㎎, 43%)로서 수득하였고, 다시 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 이용하는 20x250㎜ C18역상 컬럼을 사용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 467=M+1.
실시예 81
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드(방법(G))
(a) 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드(300㎎, 1.49mmol) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(500㎎, 1.37mmol)을 아세토니트릴 5.5㎖에 현탁시킨 현탁액을 제조하였다. 트리에틸아민(575㎕, 4.10mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1일동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하여 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하고 여과액은 농축시켰다. 생성된 잔사는 용리제로서 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하여 섬광 실리카 50g을 통해 크로마토그래피하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체(310㎎, 49%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.25-0.45(m, 1H), 0.65-0.85(m, 2H), 0.95-1.10(m, 2H), 1.30-1.60(m, 7H), 1.75-1.85(m, 2H), 1.85-2.2(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.35-2.50(m, 3H), 2.65-2.80(m, 2H), 4.60-4.70(m, 1H), 7.35-7.50(m, 2H), 7.58(t, J=7.3, 1H), 7.78(d, J=7.7Hz, 1H), 7.81(br s, 1H), 8.91(br s, 1H).
MS, m/z 458=M+1.
실시예 82
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 486=M+1.
실시예 83
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필피페리딘-4-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 460=M+1.
실시예 84
N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 40% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 500=M+1.
실시예 85
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 3-클로로-벤조[d]이소티아졸 1,1-디옥사이드와 2-아미노-N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 40% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 512=M+1.
실시예 86
N-(4-시아노-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 3-이미노-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실 프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였고, 단 화합물의 정제에는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하고 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC에 의한 추가 정제를 실시하였다.
MS, m/z 422.5=M+1.
실시예 87
4,4-디메틸-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드
표제 화합물을 실시예 86의 절차에 따라 3-이미노-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 2-아미노-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)아미드 비스 하이드로클로라이드 염을 제조하였다.
MS, m/z 424.5=M+1.
실시예 88
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디플루오로-3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)프로피온아미드
(a) 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
2-클로로-4,5-디플루오로벤조산(1.93g, 10mmol)을 아세톤 20㎖에 용해시켰다. 세슘 카보네이트(5.29g, 15mmol)을 첨가한 다음 요오도메탄(1.0㎖, 15mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 이 현탁액을 그 다음 에틸 에테르 40㎖로 희석하였다. 여과하여 고체를 분리하여 에틸 에테르로 세척하였다. 여과액은 진공 증발시켜 표제 화합물을 투명한 오일로서 정량적 수율로 수득하였다.
(b) 2-시아노-4,5-디플루오로벤조산 메틸 에스테르
상기 오일(2.06g, 10mmol)을 N-메틸 피롤리디논 10㎖에 용해시켰다. 시안화구리(I)(1.79g, 20mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 질소하에 195℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이 용액을 물 100㎖로 희석하였다. 그 결과 생성된 고체를 여과 수거하였다. 이 고체를, 그 다음 시안화칼륨(0.5g)을 물 30㎖에 1시간 동안 고속 교반 용해시킨 용액에 현탁시켰다. EtOAc(30㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 유기상은 분리해내고, 수성상은EtOAc(20㎖ x 2)로 추출하였다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매는 진공 제거하였다. 잔사는 에틸 에테르와 석유에테르로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 고체(1.26g, 64%)로서 수득하였다.
(c) 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-이미노-1H-이소인돌-1-온
상기 고체(0.493g, 2.5mmol)를 MeOH 20㎖에 용해시켰다. 이 용액을 0℃에서 암모니아로 포화시킨 다음, 압력관내에서 실온하에 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과 수거하고 에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 황색 고체(0.363g, 80%)로서 수득하였다.
표제 화합물을 실시예 86의 절차에 따라 5,6-디플루오로-2,3-디하이드로-3-이미노-1H-이소인돌-1-온 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 458.3=M+1.
실시예 89
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 81의 절차에 따라 4-클로로-벤조[e][1,3]옥사진-2-온(환류 톨루엔 중에서 벤조[e][1,3]옥사진-2,4-디온과 PCl5로부터 제조함) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염으로부터 제조하였다.
MS, m/z 438=M+1.
실시예 90
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-2-(4-시아노-피리미딘-2-일아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(방법(G))
2-클로로-4-피리미딘카보니트릴(0.3mmol, Daves, G. D. Jr., O'Brien, D. E., Cheng, C. C. J. Het. Chem, 1964, 1, 130) 및 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(0.7mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6mmol)을 함유하는 아세토니트릴(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 부드러운 환류하에 17시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질은 증발시키고 잔사는 크로마토그래피하였다(실리카겔, 용리제=EtOAc, 그 다음 MeOH). 메탄올성 분획을 농축시켜 무색의 고체를 얻은 다음 재크로마토그래피하여(10% MeOH/EtOAc) 표제 화합물을 무색 고체(52%)로서 수득하였다. 이 물질을 디클로로메탄/석유 에테르로부터 재결정화하였다.
실시예 91
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 90의 절차에 따라 2-클로로-4-트리플루오로메틸 피리미딘과 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드로부터 제조하였다.
MS, m/z 439.5=M+1.
실시예 92
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2[N-시아노-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-프로피온아미드(방법(H))
(a) 2-(N-시아노-이미노메틸렌-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
디페닐시아노카본이미데이트(455㎎, 1.91mmol), 2-아미노-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(680㎎, 1.86mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(482㎎, 3.73mmol)을 이소프로판올(5.0㎖)에 용해시킨 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 그 다음 여과하여 목적한 카보디이미드를 백색 분말(140㎎, 22%)로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 0.80-1.00(m, 2H), 1.05-1.20(m, 1H), 1.20-1.40(2H), 1.50-1.85(m, 8H), 2.32(s, 3H), 2.40-2.50(m, 2H), 2.55-2.70(m, 4H), 2.85-2.95(m, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 8.77(br s, 1H).
MS, m/z 343=M+1.
(b) 2-(N-시아노-벤즈이미도일-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드
2-(N-시아노-이미노메틸렌-아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드(120㎎, 0.35mmol)를 테트라하이드로푸란(1㎖) 중에 현탁시킨 현탁액을 모르폴린(4㎖, 45.9mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 다음 농축 건조시켰다. 잔사는 20% 아세토니트릴 수용액 내지 90% 아세토니트릴 수용액을 사용하여 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 정제하였다.
MS, m/z 430=M+1.
실시예 93
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[(디에틸-카바모일이미노)-모르폴린-4-일-메틸]-아미노}-프로피온아미드(방법(H))
(a) N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트
티오시안산 나트륨(3.30g, 40.7mmol)을 80℃에서 무수 아세토니트릴(25㎖)에 현탁시킨 현탁액을, 무수 아세토니트릴(15㎖) 중의 N,N-디에틸 카바모일 클로라이드(5.0g, 36.9mmol) 용액으로 적가 처리하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 50분 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 미세 유리질을 통해 여과하였다. 그 결과 생성된 여과액을 아세토니트릴 중의 N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트 0.9M 용액으로서 사용하였다.
(b) N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-디에틸아미노-카보닐-티오우레이도)-프로피온아미드
2-아미노-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실프로피온아미드 비스 하이드로클로라이드 염(560㎎, 1.53mmol)과 트리에틸아민(500㎕, 3.59mmol)을 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 용액을, 아세토니트릴(3.0㎖, 2.7mmol) 중의 N,N-디에틸 카바모일 티오시아네이트 용액으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 회전 증발기로 농축시켰다. 그 결과 생성된 잔사를 크로마토그래피(용리제로서 에틸 아세테이트:헥산 1:1, 그 다음 에틸 아세테이트, 마지막으로 메탄올:메틸렌 클로라이드 1:9 사용)하여 목적 생성물을 밝은 황색 고체(340㎎, 49%)로서 수득하였다.
MS, m/z 451.3=M+1.
그 결과 생성된 티오우레아(340㎎, 0.75mmol)와 트리에틸아민(230㎕, 1.65mmol)을 무수 아세토니트릴(4㎖)에 용해시킨 용액을 염화수은(II)(225㎎, 0.83mmol)과 모르폴린(200㎕, 2.23mmol)으로 처리하여 표제 화합물을 제조하였다.이 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 0.45㎛ 필터 디스크를 통해 여과하였다. 그 결과 생성된 여과액을 실리카 컬럼(용리제, 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드)을 통해 여과하고, 그 결과 생성된 조악한 생성물을 20% 아세토니트를 수용액 내지 아세토니트릴을 사용하여 20x250㎜ C18역상 컬럼을 이용한 HPLC로 추가 정제하였다.
MS, m/z 504.6=M+1.
다음 실시예들의 화합물은 방법(H)에 따라 대등한 방식으로 제조하였다.
실시예 94
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피롤리딘-1-일메틸}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 461=M+1.
실시예 95
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 477=M+1.
실시예 96
{아제판-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 490=M+1.
실시예 97
{아조칸-1-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 504=M+1.
실시예 98
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 548=M+1.
실시예 99
1-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 548=M+1.
실시예 100
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 545=M+1.
실시예 101
{[1,4']비피페리디닐-1'-일-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 559=M+1.
실시예 102
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-페닐-피페라진-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 553=M+1.
실시예 103
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 505=M+1.
실시예 104
{(4-아세틸-피페라진-1-일)-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 519=M+1.
실시예 105
4-{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-에톡시카보닐이미노-메틸}-피페라진-1-카복실산 에틸 에스테르.
MS, m/z 549=M+1.
실시예 106
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(3,3,5-트리메틸-6-아자-비사이클로[3.2.1]옥트-6-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르.
MS, m/z 544=M+1.
다음 실시예 역시 전술한 방법으로 제조할 수 있다.
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
({1-(3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
({1-[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
({1-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
({1-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
N-[3-시아노-1-(-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
{[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
N-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
{[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
N-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-H-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
({1-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3-메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3-메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
({1-[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-3-메틸-부틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-모르폴린-4-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
{[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-페닐-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
{[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-피페라진-1-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
2-[(에틸카바모일이미노-피페라진-1-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(메탄설포닐이미노-피페라진-1-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-[(카바모일이미노-피페라진-1-일-메틸)-아미노]-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
({1-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-피리딘-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-피리딘-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-피리딘-4-일-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-피리딘-4-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-피라진-2-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
2-[(카바모일이미노-피라진-2-일-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(메탄설포닐이미노-피라진-2-일-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피라진-2-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
{[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-카바모일이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
{[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-에틸카바모일이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
{[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-메탄설포닐이미노-메틸}-카밤산 벤질 에스테르;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-프로피온아미드;
4-메틸-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘-5-일아미노)-프로피온아미드;
2-(3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘-5-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(3,4-디하이드로-1H-피라노[4,3-c]피리딘-5-일아미노)-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-프로피온아미드;
2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(이소퀴놀린-1-일아미노)-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
2-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(이미다조[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-6-일아미노)-프로피온아미드;
4-메틸-2-(8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-6-일아미노)-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
4,4-디메틸-2-(8-옥소-8,9-디하이드로-7H-푸린-6-일아미노)-펜탄산[3-시아노-1-(4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일]-아미드;
2-{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸아미노}-피리미딘-4-카복실산 아미드;
2-{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3-메틸-부틸아미노}-피리미딘-4-카복실산 아미드;
2-{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-피리미딘-4-카복실산 아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-프로피온아미드;
4,4-디메틸-2-(2-옥소-1,2-디하이드로-퀴나졸린-4-일아미노)-펜탄산(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일아미노)-프로피온아미드;
4-메틸-2-(4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
4,4-디메틸-2-(4-옥소-3,4-디하이드로-프탈라진-1-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1H-인다졸-3-일아미노)-4-메틸-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1H-인다졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-[4-시아노-1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실-2-(1H-인다졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드;
4,4-디메틸-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-[4-시아노-1-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
2-(6-하이드록시-1,1-디옥소-1H-1λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌아미드;
4-메틸-피페라진-1-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌아미드;
4,4-디메틸-2-{[모르폴린-4-일-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일이미노)-메틸]-아미노}-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(5-메틸-옥사졸-2-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르;
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(2-메톡시메틸-모르폴린-4-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르;
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(4-메톡시-페닐)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
4-({N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-모르폴린-4-카복스이미도일}-아미노)-벤즈아미드;
2-({N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-모르폴린-4-카복스이미도일}-아미노)-옥사졸-5-카복실산 아미드;
2-({N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-모르폴린-4-카복스이미도일}-아미노)-옥사졸-4-카복실산 아미드;
5-({N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-모르폴린-4-카복스이미도일}-아미노)-피리딘-2-카복실산 아미드;
2-({N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-모르폴린-4-카복스이미도일}-아미노)-3H-이미다졸-4-카복실산 아미드;
2-(N-벤조옥사졸-2-일-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(N-티아졸-2-일-모르폴린-4-카복스이미도일)-아미노]-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(2-페닐-티아졸-2-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
2-{[N-(5-카바모일메틸-옥사졸-2-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-{[N-(2-메틸-옥사졸-5-일)-모르폴린-4-카복스이미도일]-아미노}-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6-디하이드로-8H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-일아미노)-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(5,6,8,8a-테트라하이드로-1H-이미다조[5,1-c][1,4]옥사진-3-일아미노)-프로피온아미드;
[[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-(2-메틸카바모일-모르폴린-4-일)-메틸렌]-카밤산 에틸 에스테르;
{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-[3-(1-메틸카바모일-2-페닐-에틸카바모일)-모르폴린-4-일]-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
N-(4-시아닐-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1H-인돌-2-일-아민)-프로피온아미드;
([1-[(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일-카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
([1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일-카바모일)-2-(6-디메틸아미노메틸, 나프탈렌-2-일-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
2-(벤조옥사졸-2-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(벤조티아졸-2-일아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
2-(벤조티아졸-2-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
2-(1H-벤조이미다졸-2-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(6-메탄설포닐아미노-2H-인다졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
2-(6-메탄설포닐아미노-2H-인다졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-헥산산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-(벤조[d]이소옥사졸-3-일아미노)-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
2-(벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(7-메탄설포닐아미노-이미다조[1,5-d]피리딘-3-일아미노)-프로피온아미드;
2-(7-메탄설포닐아미노-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[1-(2-카바모일-에틸)-1H-이미다졸-2-일아미노]-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-우레이도-피리딘-2-일아미노)-프로피온아미드;
4,4-디메틸-2-(3-우레이도-피리딘-2-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
2-[1-(2-카바모일-에틸)-1H-이미다졸-2-일아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
4,4-디메틸-2-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
{[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-메틸-카밤산 에틸 에스테르;
{[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 벤질 에스테르;
{[1-(4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 사이클로펜틸 에스테르;
{[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 2-메톡시-에틸 에스테르 및
{[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸아미노]-페닐-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르.
치료학적 사용 방법
본 발명의 화합물은 카텝신 S, K, F, L 및 B의 활성을 억제하는데 유용하다. 이 용도에서, 본 발명의 화합물은 상기 시스테인 프로테아제가 매개하는 질병 과정을 차단하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 카텝신 S의 CLIP에 대한 불변쇄의 분해를 효과적으로 차단하여 항원 제시 및 항원 특이적 면역반응을 억제한다. 항원 특이적 면역 반응의 제어는 자가면역 질환 및 기타 다른 바람직하지 않은 T-세포 매개의 면역 반응을 치료하는데 효과적인 수단이다. 따라서, 본 발명은 이러한 증상에 대해 본 발명의 화합물을 사용하여 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법에는 자가면역 질환 및 부적당한 항원 특이적 면역반응을 비롯한 기타 다른 질환을 포함하며, 그 예로는 비제한적으로 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 길레인-바레 증후군, 건선, 그레이브스병, 중증성 근무력증, 경피증, 사구체신염, 아토피성 피부염, 인슐린 의존성 진성당뇨병 및 천식이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환 및 동맥경화증과 같은 세포외 단백질 분해와 관련된 기타 다른 질환을 치료하는데에도 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 부적당한 자가면역 반응, T-세포 매개의 면역 반응, 또는 전술한 것과 관련이 없거나 본 발명의 배경에 기술한 바 있는 카텝신 S가 매개하는 세포외 단백질 분해와 관련된 다른 질환을 치료하는데에도 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료가 요구되는 환자에게 본 발명에 개시된 화합물의 약제학적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 자가면역 질환을 완화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 카텝신 K를 억제한다. 이 때, 본 발명의 화합물은 뼈의 콜라겐과 다른 뼈 기질에 대한 프로테아제의 부적당한 분해를 차단할 수 있다. 따라서, 본 발명은 이러한 과정들이 역할을 하는 골다공증과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 카텝신 F, L 및 B의 억제 역시 본 발명의 범위에 속하는 것인데, 그 이유는 전술한 바와 같은 시스테인 프로테아제와 활성 부위가 유사하기 때문이다.
치료적 사용을 위하여 본 발명의 화합물은 통상적인 투여량 형태로서 통상적인 방식으로 투여할 수 있다. 투여 경로로는 정맥내, 근육내, 피하, 활액내, 주입, 설하, 경피적, 경구적, 국소적 또는 흡입 투여를 포함하며, 이것에 국한되는 것은 아니다. 바람직한 투여 방식은 경구 및 정맥내 투여이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나 또는 억제제의 안정성을 향상시키거나 특정 양태로 억제제를 함유하는 약제학적 조성물의 투여를 용이하게 하거나, 용해 또는 분산을 증가시키거나, 억제 활성을 증가시키거나, 보조 치료를 제공하는 등의 보조제 및 기타 다른 활성 성분과 복합 투여될 수 있다. 유리하게는, 이러한 복합 치료가 종래의 치료제를 보다 낮은 용량으로 사용할 수 있게 하여, 종래의 치료제를 단독치료법으로서 사용할 때 일어나는 독성 및 부작용의 가능성을 배제시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 종래의 치료제 또는 다른 보조제와 물리적으로 배합되어 단일의 약제학적 조성물로 될 수 있다. 유리하게는, 이후에, 화합물들을 단일 투여 형태로 함께 투여할 수도 있다. 일부 양태에서, 이러한 화합물의 배합을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 배합물을 약 15%(w/w) 이상, 보다 바람직하게는 약 20%(w/w) 이상 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물은 별도로(연속물로서 또는 대등물로서) 투여될 수도 있다. 별도 투여는 투여 섭생의 보다 다양한 가능성을 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여 형태는 당업자에게 공지된 약제학적으로 허용되는 담체 및 보조제를 포함한다. 이러한 담체 및 보조제로는, 예컨대 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 완충 물질, 물, 염이나 전해질 및 셀룰로스계 물질을 포함한다. 바람직한 투여 형태로는 정제, 캡슐, 캐플릿, 액제, 용제, 현탁제, 에멀젼, 함당 정제, 시럽, 다시 조제할 수 있는 분말, 과립, 좌약 및 경피성 패치를 포함한다. 이러한 투여 형태를 제조하는 방법은 문헌[참조; H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger(1990)]에 공지되어 있다. 투여량과 조건은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있고, 당업자라면 특정 환자에게 적합한 유용한 기법과 방법을 선택할 수 있을 것이다. 일부 양태에서 투여량은 70㎏ 환자의 경우 약 10 내지 1000㎎/용량의 범위이다. 1일당 1회 투여가 충분하더라도 최고 5회까지 투여할 수도 있다. 경구 투여의 경우, 최고 2000㎎/일을 투여할 수도 있다. 당업자라면 잘 알 수 있듯이, 투여량의 다소는 특정 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 특정 투여량과 치료 섭생은 환자의 일반적 건강 프로필, 환자의 질환이나 그 소인의 정도 및 경과, 및 치료 담당의의 판단과 같은 요인에 따라 달라진다.
생물학적 성질 평가
재조합 인간 카텝신 S의 발현 및 정제
인간 카텝신 S의 클로닝:
카텝신 S cDNA를 특이적으로 증폭시키도록 고안된 프라이머 A(5' cacaatgaaacggctggtttg 3') 및 프라이머 B(5' ctagatttctgggtaagaggg 3')를 이용하여 U937RNA를 역전사효소/중합효소 연쇄 반응으로 처리하였다. 그 결과 생성된 900bp DNA 단편을 pGEM-T(Promega)에 서브클로닝하고 서열분석하여 확인하였다. 이 작제물을 이후의 모든 조작에 사용하였다. 이 절차는 공지의 유전자의 클로닝에 일반적인 것으로 당해 기술 분야에 잘 정립되어 있다.
인간 Pre-Pro-Cat S는 pGem-T 벡터(Promega, 미국 위스콘신 53711 매디슨 우즈 홀로우 로드 2800 소재)를 제한 효소 SacII로 분해한 뒤, T4 DNA 폴리머라제로 처리하여 평활 말단을 생성한 뒤, SalI으로 2차 제한 효소 분해하였다. 그 후, 제한 효소 BamH1으로 절단하고 평활말단화한 뒤 제한 효소 SalI으로 절단한 pFastBac1 공여 플라스미드(GibcoBRL, 미국 매릴랜드주 20884 개터스버스 그로브몬트 크로스 8717 소재)에 서브클로닝하였다. 이 연결 혼합물을 사용하여 DH5a 컴피턴트 세포(GibcoBRL)를 형질전환시키고 앰피실린 100㎍/㎖을 함유하는 LB 평판에 배양하였다. 콜로니를 앰피실린 50㎍/㎖을 함유하는 LB 배지에서 하룻밤 동안 배양시키고, 플라스미드 DNA를 분리한 뒤 제한 효소 분해하여 정확하게 삽입되었는지 확인하였다. 재조합 pFastBac 공여 플라스미드로 DH10Bac 컴피턴트 세포(GibcoBRL)를 형질전환시켰다. 가나마이신 50㎍/㎖, 젠타마이신 7㎍/㎖, 테트라사이클린 10㎍/㎖, Bluo-gal 100㎍/㎖ 및 IPTG 40㎍/㎖을 함유하는 LB 평판으로부터 백색의 큰 콜로니를 채취하였다. DNA를 분리하고 CellFECTIN 시약(GibcoBRL)을 사용하여 Sf9 곤충 세포를 형질감염시키는데 사용하였다. 72시간 후 세포와 상청액을 수거하였다. 바이러스 상청액은 2회 계대배양하고 상청액의 PCR로 Cat S의 존재를 확인하였다.
SF9 세포는 재조합 바큘로바이러스로 48 내지 72시간 동안 MOI가 5가 되게 감염시켰다. 세포 펠릿을 용균시켜 pH 4.5의 완충액에서 37℃하에 2시간 동안 항온배양하여 Cat S를 전구형태에서 활성적인 성숙 형태로 활성화시켰다[참조; Bromme, D & McGrath, M., Protein Science, 1996, 5:789-791]. Cat S의 존재는 토끼의 항인간 proCat S를 사용하여 SDS-PAGE와 웨스턴 블롯으로 확인하였다.
카텝신 S의 억제
바큘로바이러스에서 발현된 인간 재조합 카텝신 S는 완충액에서 최종 농도가 10nM이 되게 사용하였다. 완충액은 50mM 아세트산나트륨, pH 6.5, 2.5mM EDTA, 2.5mM TCEP이다. 효소를 화합물 또는 DMSO와 37℃에서 10분동안 항온처리하였다. 기질 7-아미노-4-메틸쿠마린, CBZ-L-발릴-L-발릴-L-아르기닌아미드(Molecular Probes에 의해 통상적으로 합성됨)은 물에 20μM로 희석하고(최종 농도 5μM), 분석에 첨가하여 37℃에서 10분간 더 항온처리하였다. 화합물의 활성은 360nm 여기 및 460nm 방출에서 판독하여 DMSO 대조군에 대한 형광성의 감소로 측정하였다.
상기 분석으로 카텝신 S의 억제성에 대해 전술한 실시예를 평가하였다. 모두 IC50값이 100μM 이하였다.
카텝신 K, F, L 및 B의 억제
본 발명의 특정 화합물에 의한 이 효소들의 억제는 참고문헌으로 포함되는 다음 문헌들에 제시된 공지의 방법을 사용하여 과도한 실험없이 측정될 수 있다.
카텝신 B 및 L 분석은 다음과 같은 문헌[참조; 1. Methods in Enzymology, Vol. 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, Alan J. Barrett, ed]에서 찾아볼 수 있다.
카텝신 K 분석은 다음과 같은 문헌[참조; 2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., and Biroc, S.(1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132]에서 찾아볼 수 있다.
카텝신 F 분석은 다음과 같은 문헌[참조; 3. Wang, B., Shi, G. P., Yao, P. M., Li, Z., Chapman, H. A., and Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008/ 4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A. M., Paz, A., and Lopez-Otin, C(1999) J. Biol. Chem. 274, 13800-13809]에서 찾아볼 수 있다.
상기 분석법에서 카텝신 K, F, L 및 B의 억제성에 대한 평가에서 바람직한 화합물은 IC50값이 100μM 이하인 것이 좋다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    Het는 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 또는 이미다졸리디닐-2,4-디온이고, 각각은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    Y는 O 또는 S이고,
    R1은 C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-5알킬설포닐 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬, 아릴설포닐 C1-5알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, C1-5알카노일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-8알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오, 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다), C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Ra는 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R3은 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수있다), C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R5는 하나 또는 두 개의 O 또는 S에 의해 임의로 차단된 C1-5알킬쇄, 페닐, 나프틸, 아릴 C1-3알킬, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 퀴놀리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리디닐카보닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐 또는 아릴설포닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아로일, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 벤질옥시, 아릴 C1-3알콕시카보닐, 아미디노 또는 구아니디노이다]에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    X는 O 또는 S이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    Y가 O이고,
    R1이 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이소옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피페리디닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤즈이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬설포닐, 페닐설포닐, 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 치환될 수 있다), C1-3알콕시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로 또는 시아노이고, Ra는 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 할로겐, 하이드록시, 벤질옥시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소이고,
    R3이 C1-5알킬 또는 C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, C1-4알콕시, 페녹시, 벤조일, 벤질옥시, 인돌릴, 아미다졸릴, C1-3알킬티오, C1-3알킬설포닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로 또는 시아노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 페닐, 벤질, 벤질옥시, C1-3알콕시, 할로겐, 하이드록시, 니트로 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소이고,
    R5가 하나의 O 또는 S에 의해 임의로 차단된 C1-4알킬쇄, 페닐, 페닐 C1-2알킬, 푸라닐, 피리미디닐, 티에닐, C1-3알카노일, 벤조일, C1-4알콕시카보닐, 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), C1-3알킬티오, 페닐티오, C1-5알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, C1-5알킬아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 니프틸설포닐 또는 피리디닐카보닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소 또는 시아노이고, R5가 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, C1-4알콕시, 벤조일, 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 푸라닐, 티에닐 또는 피리디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다), 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    X가 O인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피라지닐, 푸라닐, 티에닐, 벤질, 벤조푸라닐, 사이클로헥실, 퀴놀리닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 C1-3알킬, 페닐, 피페리디닐, 티에닐, C1-3알콕시, 페녹시, C1-3알카노일, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시, C1-3알카노일아미노, 티오페닐, 벤즈이미다졸릴, C1-3알킬티오 또는 클로로이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, C3-7사이클로알킬 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 이미다졸릴, 인돌리닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트로, 벤조일, 벤질옥시, N-벤질이미다졸릴 또는 시아노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 메톡시, 에톡시, 클로로, 플루오로, 니트로 또는 하이드록시이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 페닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부틸옥시카보닐, 3급-부톡시카보닐 및 피리미디닐이고, 하나 이상의 Re(여기서, Re는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시카보닐, 브로모, 클로로, 플루오로, 요오도, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    Het가 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고,
    R1이 N-아세틸아미노페닐, 클로로페닐, 메톡시페닐, m-페녹시페닐, 모르폴리닐, 피라지닐, 피리디닐, 푸라닐, 클로로티에닐, 티에닐 또는 티에닐메틸이며,
    R3이 n-부틸, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로헥실메틸, p-메톡시벤질 또는 2-나프틸메틸이고, R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는 입체중심의 배위는 L로 정의되며,
    R5가 메틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 펜에틸, N,N-디메틸아미노아세틸 또는 피리미디닐인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일 또는 피롤리디닐이고,
    R1이 모르폴리닐 또는 N-아세틸아미노페닐이며,
    R3이 2,2-디메틸프로필 또는 사이클로헥실메틸이고,
    R5가 메틸, 프로필, 이소프로필, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 펜에틸, N,N-디메틸아미노아세틸 또는 피리미디닐인 화합물.
  6. 화학식 II의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    Het는 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-다아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐이거나,
    하나 이상의 탄소원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 임의로 대체된 C6-C10가교된 비사이클로이고,
    Het 각각은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    Y는 C(O), C(S) 또는 S(O)2이고,
    R1은 결합, 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C1-10알킬설포닐 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬설포닐 C1-10알킬 또는 아릴설포닐 C1-10알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 하이드록시 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 하나 이상의 탄소 원자가 O, N,S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되고 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 탄소쇄가 임의로 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2또는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 모노-C1-5알킬 아미노, 디-C1-5알킬 아미노, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며, 단 R1과 Ra는 동시에 결합일 수 없다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R3은 결합, 수소, C1-10알킬, C2-10알킬렌, C3-8사이클로알킬, 아릴 C1-5알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐, 옥토하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, 아릴옥시, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, Rc는 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2및 R3은 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 비방향족 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 임의로 형성하고,
    R4는 수소, 하이드록시 또는 C1-3알킬이며,
    R5는 결합, 수소, 카보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬 또는 아릴설포닐 C1-5알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 톨릴설포닐, C1-5알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    X는 O 또는 S이다.
  7. 제6항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 데카하이드로-퀴놀리지닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐 또는 피라졸리디닐이거나, 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄, 아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 가교된 비사이클로이고, 각각의 환은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    Y가 C(O) 또는 S(O)2이고,
    R1이 결합, 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-7알킬설포닐 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-7알킬, 아릴설포닐 C1-7알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-7알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-7알콕시, C1-7알카노일, C1-7알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐,퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴 C1-4알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소 또는 메틸이고,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-8알킬, C1-8알콕시 C1-8알킬, C1-8알킬아미노 C1-8알킬, C1-8알킬티오 C1-8알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-8알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-7알카노일, 아로일, C1-7알카노일옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴C1-4알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re여기서, Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시 C1-7알킬, C1-7알킬아미노 C1-7알킬, C1-7알킬티오 C1-7알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴,퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, C1-3알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    X가 O인 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-3알킬설포닐 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬설포닐 C1-3알킬, 아릴설포닐 C1-3알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-3알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소 또는 메틸이고,
    R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 아릴 C1-2알킬이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-3알카노일, 벤조일, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-3알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질, C1-3알콕시, 페녹시, 페닐C1-3알콕시, 벤조일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소이고,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-6알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-4알카노일옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 아릴 C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 아로일아미노, C1-4알킬티오(여기서,황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알카노일, 아로일, C1-4알카노일옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-4알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소이고,
    R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시,옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    Y가 C(O)이고,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일 아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴,피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시C1-2알킬, C1-2알킬아미노C1-2알킬, C1-2알킬티오C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  12. 제11항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
    R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일 또는 아제티딘-3-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 티에닐메틸, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일 또는 피라지닐이고,
    R3이 n-부틸, i-부틸, 2,2-디메틸프로필, 사이클로헥실메틸, 프로페닐, i-부테닐, 4-메톡시벤질, 4-클로로벤질, 3,4-디클로로벤질, 3-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 4-메틸벤질, 3-메틸벤질 또는 나프트-2-일메틸이고, R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는 입체중심의 배위가 L로 정의되며,
    R5가 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸사이클로헥실, 메틸벤질, 메톡시벤질, 페녹시벤질, 벤질옥시벤질, N-[(4-메틸페닐)-설포닐]-인돌릴메틸, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, N,N-디메틸아미노아세틸, 트리플루오로메틸벤질, 플루오로, 옥소 또는 카복시인 화합물.
  14. 제8항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, C1-4알킬, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 에틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소 또는 메틸이고,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 나프틸, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오페닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
    R4가 수소이며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴 잔기가 본 단락에 기술된 화합물로부터 선택되는 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 페닐설포닐아미노, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  15. 제14항에 있어서,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 메틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,3-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 4-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카보닐, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시인 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1이 메톡시, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐,티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설포닐아미노 또는 플루오로이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 펜에틸, 펜프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 페닐카바모일, 페닐설포닐아미노 또는 플루오로인 화합물.
  17. 제16항에 있어서,
    Het가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    R1이 벤질옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 페닐아미노이며,
    R3이 n-프로필, i-부틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필이고,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 펜에틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 나프틸메틸, 아세틸, 벤조일 또는 벤질옥시카보닐인 화합물.
  18. 모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드 하이드로클로라이드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[4-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-펜에틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-펜에틸-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-n-프로필-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    4-아세틸아미노-N-[1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    4-아세틸아미노-N-[1-(4-시아노-1-이소프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    4-(아세틸아미노-메틸)-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-이소니코틴아미드;
    피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    5-클로로-티오펜-2-카복실산[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-3-페녹시-벤즈아미드;
    N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸-에틸]-이소니코틴아미드;
    피라진-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(사이클로헥실-메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-벤질-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
    피라진-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-메틸-에틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
    N-[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-4-플루오로-벤즈아미드;
    N-[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-4-메탄설포닐아미노-벤즈아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(3-메틸-벤질)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(2-메틸-펜트-2-에닐)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1H-인돌-3-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    피롤리딘-1-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피롤리딘-2-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-펜에틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-메틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-아제티딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-프로필-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-이소부틸-피페리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(트랜스-4-메틸-사이클로헥실)-피롤리딘-3-일카바모일]-3,3-디메틸-부틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-2-(4-클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산{1-[3-시아노-1-(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸}-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로펜틸메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    4-클로로-N-[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-벤즈아미드;
    피라진-2-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    4,4-디메틸-2-(2-티오펜-2-일-아세틸아미노)-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-사이클로헥실-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[2-(4-클로로-페닐)-1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-2-나프탈렌-2-일-에틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드,
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1,2-디메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸]-아미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  19. 제14항에 있어서,
    [1-(1-벤질-4-시아노-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
    [1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 t-부틸 에스테르;
    [1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
    [1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-사이클로헥실]-카밤산 벤질 에스테르;
    나프탈렌-2-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    모르폴린-4-카복실산[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    나프탈렌-2-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    [1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드;
    [1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-카밤산 벤질 에스테르;
    모르폴린-4-카복실산[1-(3-시아노-1-사이클로헥실메틸-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부틸]-아미드,
    모르폴린-4-카복실산[1-(1-벤질-3-시아노-피롤리딘-3-일카바모일)-3-메틸-부트-3-에닐]-아미드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로부터 선택된 화합물.
  20. 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체.
    화학식 Ia
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ia 및 화학식 Ib에서,
    Het는 아제파닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 아조카닐, 옥소카닐, 1,3-디아조카닐, 1,4-디아조카닐, 1,5-디아조카닐, 1,3-디옥소카닐, 1,4-디옥소카닐, 1,5-디옥소카닐, 1,3-옥사조카닐, 1,4-옥사조카닐, 1,5-옥사조카닐, 1,3-디아제파닐, 1,4-다아제파닐, 1,3-디옥세파닐, 1,4-디옥세파닐, 1,3-옥사제파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,2-티아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2,8-티아디아조카닐-1,1-디옥사이드, 1,2-티아제파닐-1,1-디옥사이드, 1,2,7-티아디아제파닐-1,1-디옥사이드, 테트라하이드로티오페닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사졸릴, 디하이드로티아졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 이소옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐-2,4-디온, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 디하이드로피라닐, 디티아닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 데카하이드로-이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 인돌리닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 디하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-인돌릴, 데카하이드로퀴나졸리닐, 데카하이드로퀴녹살리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸리닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살리닐이거나,
    하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된 C6-C10가교된 비사이클로이고,
    각각의 환은 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되고,
    R1은 결합, 수소, C1-10알킬, C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬옥시, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C1-10알킬설포닐 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬설포닐C1-10알킬 또는 아릴설포닐 C1-10알킬이거나, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 헤테로사이클릴옥시이거나, 하이드록시 또는 아미노이고, 각각은 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다),아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 하나 이상의 탄소 원자가 O, N, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되고 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2또는 하나 이상의 C1-4알킬에 의해 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐이거나, Rb는 C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 모노-C1-5알킬아미노, 디-C1-5알킬아미노, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며, 단 R1과 Ra는 동시에 결합일 수 없다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이고,
    R3은 결합, 수소, C1-10알킬, C2-10알킬렌, C3-8사이클로알킬, 아릴 C1-5알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-10알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 데카하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 디하이드로벤조푸라닐, 옥토하이드로벤조푸라닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알콕시, 아릴옥시, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-10알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-5알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴 C1-5알콕시, 아로일, 아미노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3은 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 비방향족 5원 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고,
    R4는 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 C1-3알킬이며,
    R5는 결합, 수소, 카보닐, C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, 아릴옥시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-5알킬 또는 아릴설포닐 C1-5알킬이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴 C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다),아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-10알킬, C1-10알콕시 C1-10알킬, C1-10알킬아미노 C1-10알킬, C1-10알킬티오 C1-10알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-10알콕시, C3-8사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인데닐,인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-10알카노일, 아로일, C1-10알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-10알콕시카보닐, 아릴C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-10알카노일아미노, 아로일아미노, C1-10알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐,피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-10알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-10알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-10알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-10알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-10알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 톨릴설포닐, C1-5알콕시, 아릴, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6은 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
    화학식 I 또는 화학식 II에서 R1및 R6은 4원 내지 8원 모노사이클로 헤테로환 시스템 또는 7원 내지 12원 폴리사이클로 헤테로환 시스템을 임의로 형성하며, 각각은 방향족 또는 비방향족이고, 각각의 헤테로환은 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환되며,
    각각의 R7및 R8은 독립적으로 하나 또는 두 개의 N, O 또는 S(O)m에 의해 임의로 차단되고, 하나 또는 두 개의 옥소, 아미노, 하이드록시, 할로겐, C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-5알킬이거나; 각각 임의로 할로겐화된, 아릴, 아릴옥시, 아로일, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, C1-5알카노일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오, 아릴티오 C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, C3-6사이클로알킬 및 벤질옥시이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    X는 =O, =S 또는 =N-R6(여기서, R6은 위에서 정의한 바와 같다)이다.
  21. 제20항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트하이드로푸라닐, 옥세타닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 피페라지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐, 데카하이드로-퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀리닐, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아진아닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아진아닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥탄, 아자-비사이클로[2.2.1]헵탄, 아자-비사이클로[2.2.2]옥탄, 아자-비사이클로[3.2.2]노난, 아자-비사이클로[2.1.1]헥산, 아자-비사이클로[3.1.1]헵탄,아자-비사이클로[3.3.2]데칸 및 2-옥사 또는 2-티아-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 선택된 가교된 비사이클로이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    R1이 결합, 수소, C1-7알킬, C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, C1-7알킬설포닐 C1-7알킬, C3-7사이클로알킬설포닐 C1-7알킬, 아릴설포닐 C1-7알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-7알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-7알콕시, C1-7알카노일, C1-7알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고,
    R3이 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C3-7사이클로알킬, 아릴 C1-3알킬 또는 아릴이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-5알킬, C3-7사이클로알킬, 아릴, 인다닐, 인데닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알콕시, 아릴옥시, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, C1-5알카노일옥시, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐,피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, 아릴C1-4알킬, C1-5알콕시, 아릴옥시, 아릴C1-5알콕시, 아로일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소 또는 메틸이고,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-8알킬, C1-8알콕시 C1-8알킬, C1-8알킬아미노 C1-8알킬, C1-8알킬티오 C1-8알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-8알콕시, 아릴옥시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 벤질, 테트라하이드로나프틸 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 및 퀴녹살리닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시, C1-7알카노일, 아로일, C1-7알카노일옥시, 벤질옥시, C1-7알콕시카보닐, 아릴C1-4알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알카노일아미노, 아로일아미노, C1-7알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-7알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-7알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-7알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-7알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-7알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴,벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-7알킬, C1-7알콕시C1-7알킬, C1-7알킬아미노C1-7알킬, C1-7알킬티오C1-7알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-7알콕시, C3-7사이클로알킬, 아릴, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티오피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-5알카노일, 아로일, C1-5알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-5알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-5알카노일아미노, 아로일아미노, C1-5알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-5알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-5알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-5알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-5알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 퀴녹살리닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, C1-3알콕시, 사이클로프로필, 사이크로헥실, 페닐, 나프틸, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6이 수소, 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, S(O), S(O)2또는 S에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-6포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이며,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, R7에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 내지 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하고,
    R7및 R8이 독립적으로 C1-5알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-5알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시이고, 각각이 임의로 할로겐화되거나, Rx가 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
    m이 0, 1 또는 2이며,
    X가 O 또는 S인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 옥세타닐, 옥타하이드로-인돌리지닐, 옥타하이드로-퀴놀리지닐 또는 아자-비사이클로[3.2.1]옥타닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, C1-3알킬설포닐 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬설포닐 C1-3알킬, 아릴설포닐 C1-3알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 이소옥사졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴, C1-3알콕시, 아릴옥시, 벤질옥시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소 또는 메틸이고,
    R3은 결합, 수소, C1-5알킬, C2-5알킬렌, C4-6사이클로알킬 또는 아릴 C1-2알킬이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌리닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-3알카노일, 벤조일, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-3알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-5알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 페닐, 벤질, C1-3알콕시, 페녹시, 페닐C1-3알콕시, 벤조일, 할로겐, 하이드록시, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소이고,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-6알킬, C1-6알콕시 C1-6알킬, C1-6알킬아미노 C1-6알킬, C1-6알킬티오 C1-6알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-6알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 아로일, 나프토일, C1-4알카노일옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 아릴C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 아로일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-4알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나이상의 Re[여기서, Re는 C1-4알킬, C1-4알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, C1-4알카노일, 아로일, C1-4알카노일옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, C1-4알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-4알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-4알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-4알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-4알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-4알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-4알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 에틸, t-부틸, 톨릴설포닐, 메톡시, 사이클로프로필, 페닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, R7에 의해 임의로 치환된 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 형성하거나, 하나의 5, 6 또는 7원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 환에 융합되고 각각의 환이 독립적으로 하나 이상의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하며,
    R7및 R8이 독립적으로 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, C1-4알콕시, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 니트릴, 니트로 또는 NH2C(O)-이고,
    X가 O인 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소이고,
    R3이 결합, 수소, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-4알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이, 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환이 다른 5원 또는 6원 헤테로아릴, 헤테로사이클 또는 페닐 환에 융합되어 있고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  24. 제23항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이 페닐 환에 융합된 하나의 5원 또는 6원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 환을 갖고 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시,아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시C1-2알킬, C1-2알킬아미노C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    화학식 Ia 또는 화학식 Ib에서 R1과 R6이 W가 -S(O)n-, -O-C(O)- 또는 -N-C(O)-이고, n이 0, 1 또는 2이며, 각각의 환이 독립적으로 하나 또는 두 개의 R7에 의해 임의로 치환된 바이사이클릭 환을 형성하는 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
    R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시,벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    n이 2인 화합물.
  27. 제20항에 있어서,
    R1및 R6이 비사이클릭이고,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, C1-5알킬, C1-5알콕시, C3-6사이클로알킬, 아릴옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, C1-3알킬, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, C1-3알콕시, C1-3알카노일, C1-3알카노일옥시, 아릴옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 아로일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 아릴티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 아릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, n-프로필, i-이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소이며,
    R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 C1-3알킬, C5-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, C1-3알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, C1-2알카노일, 벤조일, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, C1-2알카노일옥시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 아릴카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 벤조일, 플루오로, 클로로, 옥소 또는 시아노이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R4가 수소이고,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-3알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-3알카노일옥시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 아로일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-3알콕시, C3-7사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-3알카노일, 아로일, C1-3알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-3알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-3알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-3알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-3알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-3알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-3알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-3알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-3알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6이 하이드록시 또는 니트릴이거나, 임의로 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH, 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되고 탄소쇄가 독립적으로 1 또는 2개의 옥소 그룹, -NH2,하나 이상의 C1-4알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 벤즈옥사졸릴 또는 퀴녹살리닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄이고,
    X가 O인 화합물.
  28. 제27항에 있어서,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 결합, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, C1-3알킬, C2-4알킬렌, C5-6사이클로알킬, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C5-6사이클로알킬, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 아릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로 또는 옥소이고, 하나 이상의 Rd(여기서, Rd는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-4알킬아미노 C1-4알킬, C1-4알킬티오 C1-4알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-4알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 벤질 또는 인다닐이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈티아졸릴로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나,헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, C1-2알카노일, 벤조일, 나프토일, C1-2알카노일옥시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴 또는 벤즈티아졸릴에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 C1-3알킬, C1-2알콕시, C3-6사이클로알킬, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐, 인돌릴, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, C1-2알카노일, 아로일, C1-2알카노일옥시, 페녹시, 벤질옥시, C1-2알콕시카보닐, 페녹시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, C1-2알카노일아미노, 벤조일아미노, C1-2알킬티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, C1-2알콕시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 C1-2알킬, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로,클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6은 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄인 화합물.
  29. 제28항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, i-프로필, 메톡시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피라지닐 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 페닐, 티에닐, 메톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 메틸티오, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노 또는 카복스아미드이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐, 비사이클로[4.1.0]헵타닐, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로, 클로로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이 상이한 경우, 이들과 이들이 결합하고 있는 탄소에 의해 정의되는입체중심의 배위가 L로 정의되며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-4알킬, C1-2알콕시 C1-2알킬, C1-2알킬아미노 C1-2알킬, C1-2알킬티오 C1-2알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-2알콕시, 페녹시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐,피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6이 니트릴이거나, 부분적으로 또는 전체적으로 할로겐화되고 하나 이상의 탄소 원자가 O, NH 또는 S(O)2에 의해 임의로 대체되며 탄소쇄가 독립적으로 옥소, -NH2, 모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 임의로 치환된 C1-5포화 또는 불포화 측쇄 또는 비측쇄 탄소쇄인 화합물.
  30. 제29항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일, 피페리딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일 또는 테트라하이드로피란-4-일이고, 각각의 환이 하나 이상의 R5에 의해 치환되며,
    R1이 i-프로필, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페닐, 4-(아세틸아미노)-페닐, 4-(메탄설포닐아미노)-페닐, 4-메톡시페닐, 3-페녹시페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 나프틸, 티에닐메틸, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 5-클로로티에닐, 피리딘-4-일, 피라지닐, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노 또는 디에틸아미노이고,
    R3이 에틸, n-프로필, 프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 메톡시, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 플루오로 또는 클로로이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R5가 결합, 카보닐, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소또는 카복시이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 티에닐, 5-메틸티에닐, 메톡시, 페녹시, 벤질옥시, 피페리디닐, 피리디닐, 인돌릴, 1-(톨릴-설포닐)-인돌릴 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 페닐 또는 벤질에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 하이드록시, 플루오로, 클로로, 옥소, 디메틸아미노 또는 트리플루오로메틸이다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며,
    R6이 아세틸, C1-3알킬아미노카보닐 또는 C1-3알콕시카보닐인 화합물.
  31. 제30항에 있어서,
    Het가 피페리딘-4-일 또는 피롤리딘-3-일이고,
    R1이 모르폴린-4-일, p-플루오로페닐 또는 p-메톡시페닐이며,
    R5가 메틸, 프로필, n-펜틸 또는 사이클로헥실이고,
    R6이 아세틸, 에틸아미노카보닐 또는 에톡시카보닐인 화합물.
  32. 제20항에 있어서,
    Het가 피페리디닐, 피롤리디닐, 아제티디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 테트라하이드로피라닐, 옥세타닐 또는 테트라하이드로티오피라닐이고, 각각의 횐이 하나 이상의 R5에 의해 임의로 치환되며,
    R1은 결합, C1-4알킬, C1-4알콕시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra[여기서, Ra는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 아세톡시, 페녹시, 나프틸옥시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 페녹시카보닐, 나프틸옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 에틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, C1-2알킬카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시, C1-2알킬설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노, C1-2알킬아미노설포닐, 페닐아미노설포닐, 나프틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸, 페닐, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페라지닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로, 카복스아미드, 아미디노 또는 구아니디노이고, 하나 이상의 Rb(여기서, Rb는 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2가 수소 또는 메틸이고,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 사이클로헥실, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 나프틸, 비사이클로[3.1.0]헥사닐, 비사이클로[1.1.1]펜타닐, 쿠바닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 페녹시카보닐, 아세톡시, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 클로로, 플루오로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 시아노이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로프라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 테트라하이드로티오페닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
    R4가 수소이며,
    R5가 결합, 수소, 카보닐, C1-5알킬, C1-5알콕시 C1-5알킬, C1-5알킬아미노 C1-5알킬, C1-5알킬티오 C1-5알킬(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), C1-5알콕시, 페녹시, 나프틸옥시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐 또는 벤질이거나, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 헤테로사이클릴이거나, 헤테로사이클릴 잔기가 상기한 헤테로사이클릴로부터 선택된 것인 헤테로사이클릴옥시이거나, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 벤조일옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일옥시 또는 카바모일(여기서,메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 페닐설포닐아미노, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Re[여기서, Re는 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 나프틸, 인다닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 인돌릴, 티에닐, 피리디닐, 메톡시, 에톡시, 아세틸, 벤조일, 아세틸옥시, 페녹시, 벤질옥시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다), 페닐티오(여기서, 황 원자는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화될 수 있다) 또는 우레이도(여기서, 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 치환될 수 있다)이거나, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 페녹시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 페닐카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노설포닐, 페닐아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸, 에틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이고, 하나 이상의 Rf(여기서, Rf는 메틸, 페닐, 톨릴설포닐, 페녹시, 벤질옥시, 플루오로, 클로로 또는 옥소이다)에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있다]에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있는 화합물.
  33. 제32항에 있어서,
    R1이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 메톡시, 에톡시, 벤질옥시, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 사이클로프로필, 페닐, 할로겐, 하이드록시, 옥소, 카복시, 시아노, 니트로 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐, 벤질 또는 나프틸메틸이고, 하나 이상의 Rc[여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐,옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐 또는 카바모일(여기서, 질소 원자는 독립적으로 메틸 또는 페닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 아세틸아미노, 벤조일아미노, 메틸티오, 메톡시카보닐아미노, 메틸카바모일옥시, 메틸설포닐아미노, 메틸아미노설포닐 또는 아미노(여기서, 메틸에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)이거나, 플루오로 또는 옥소이다]에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 펜에틸, 펜프로필, 2,2-디메틸프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 2,6-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,3-디메틸벤질, 3,4-디메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2-페녹시벤질, 3-페녹시벤질, 4-페녹시벤질, 2-벤질옥시벤질, 3-벤질옥시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,6-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 2,4,6-트리플루오로벤질, 2-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메틸벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 인다닐메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 5-메틸티에닐메틸, 피페리디닐, 피페리디닐카보닐, 피리디닐카보닐, 테트라하이드로피라닐, 피리미디닐, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 메틸카보닐, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 메틸설포닐아미노, 페닐설포닐아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 플루오로, 옥소 또는 카복시인 화합물.
  34. 제33항에 있어서,
    R1이 메톡시, 벤질옥시, 사이클로헥실, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 아미노이고, 하나 이상의 Ra(여기서, Ra는 메틸, 페닐, 플루오로, 클로로, 하이드록시, 옥소, 카복시 또는 카복스아미드이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R3이 결합, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, n-펜틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 벤질이고, 하나 이상의 Rc(여기서, Rc는 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 메톡시, 페녹시, 아세틸, 벤조일, 메톡시카보닐, 아세틸아미노, 메틸티오, 메틸설포닐아미노 또는 플루오로이다)에 의해 임의로 치환되며,
    R2와 R3이 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 임의로 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 또는 테트라하이드로푸라닐로부터 선택된 환을 임의로 형성하고,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 펜에틸, 펜프로필, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로헥실메틸, 페닐, 벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 4-플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 나프틸메틸, 피리디닐메틸, 인돌릴메틸, 티에닐메틸, 아세틸, 벤조일, 에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 페닐카바모일, 페닐설포닐아미노 또는 플루오로인 화합물.
  35. 제34항에 있어서,
    Het가 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 테트라하이드로피라닐이고,
    R1이 벤질옥시, 페녹시, 나프틸옥시, 페닐, 벤질, 나프틸, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤즈티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈옥사졸릴 또는 페닐아미노이며,
    R3이 n-프로필, i-부틸, 프로페닐, i-부테닐 또는 2,2-디메틸프로필이고,
    R2와 R3이, 이들이 결합하고 있는 탄소와 함께 사이클로펜틸, 사이클로헥실또는 사이클로헵틸로부터 선택된 환을 임의로 형성하며,
    R5가 메틸, 에틸, n-프로필, 펜에틸, t-부틸, i-프로필, i-부틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 벤질, 4-플루오로벤질, 나프틸메틸, 아세틸, 벤조일 또는 벤질옥시카보닐인 화합물.
  36. 제20항에 있어서,
    {[1-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일카바모일)-3,3-디메틸-부틸이미노]-모르폴린-4-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    N-(4-시아노-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-프로피온아미드;
    4,4-디메틸-2-(3-옥소-3H-이소인돌-1-일아미노)-펜탄산-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드;
    N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(2-옥소-2H-벤조[e][1,3]옥사진-4-일아미노)-프로피온아미드;
    {[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-피페리딘-1-일-메틸}-카밤산 에틸 에스테르;
    '2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
    '{[1-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일카바모일)-2-사이클로헥실-에틸아미노]-모르폴린-4-일-메틸렌}-카밤산 에틸 에스테르;
    '2-[(아세틸이미노-페닐-메틸)-아미노]-N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-프로피온아미드;
    '({1-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일카바모일]-2-사이클로헥실-에틸아미노}-모르폴린-4-일-메틸렌)-카밤산 에틸 에스테르;
    'N-(4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-[(에틸카바모일이미노-페닐-메틸)-아미노]-프로피온아미드;
    'N-[4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
    'N-[3-시아노-1-(1-에틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(3-시아노-1-사이클로헥실-피롤리딘-3-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드;
    N-(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-3-사이클로헥실-2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-프로피온아미드,
    '2-(1,1-디옥소-1H-λ6-벤조[d]이소티아졸-3-일아미노)-4,4-디메틸-펜탄산(4-시아노-1-프로필-피페리딘-4-일)-아미드 및 약제학적으로 허용되는 이들의 유도체로부터 선택되는 화합물.
  37. 제1항, 제6항, 제14항, 제20항 또는 제32항의 화합물을 약제학적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 제1항, 제6항 또는 제20항의 화합물을 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 자가면역 질환의 조절방법.
  39. 제38항에 있어서, 자가면역 질환이 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 크론병, 궤양성 대장염, 다발성 경화증, 길레인-바레 증후군, 건선, 그레이브스병, 중증성 근무력증, 경피증, 사구체신염, 아토피성 피부염 또는 인슐린 의존성 진성당뇨병인 방법.
  40. 제1항, 제6항 또는 제20항의 화합물을 알쯔하이머병의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 알쯔하이머병의 치료방법.
  41. 제1항, 제6항 또는 제20항의 화합물을 아테롬성 동맥경화증의 치료를 필요로하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료방법.
  42. 제14항 또는 제32항의 화합물을 골다공증의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 골다공증의 치료방법.
  43. 제1항, 제6항 또는 제20항의 화합물을 천식의 치료를 필요로 하는 환자에게 약제학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 천식의 치료방법.
  44. 다음 반응식에 따라 아미노산 에스테르(IV)를 적합한 반응 조건하에 화학식 R1C(O)L의 화합물과 반응시키는 단계(a),
    (여기서, R'는 보호기이고, L은 이탈기이다)
    단계(a)에서 생성된 화합물로부터 보호기 R'를 제거하여 상응하는 카복실산을 생성시키는 단계(b) 및
    단계(b)의 생성물을 다음 반응식에 따라 커플링 조건하에 "Het-R5"를 갖는아미노 니트릴과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(c)
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, Het 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y 및 X는 둘 다 O이다.
  45. 다음 반응식에 따라 보호기 R'를 갖는 보호된 아미노산을 커플링 조건하에 "Het-R5"를 갖는 니트릴 화합물과 반응시키는 단계(a),
    단계(a)에서 생성된 화합물로부터 보호기 R'를 제거하는 단계(b) 및
    단계(b)로부터 생성된 화합물을 다음 반응식에 따라 L이 이탈기인 활성화된산인 화학식 R1C(Y)L의 산과 반응시켜 화학식 I의 니트릴을 생성시키는 단계(c)
    를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, Het 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y 및 X는 둘 다 O이다.
  46. 다음 반응식에 따라 암모니아를 적합한 커플링 조건하에 R"가 보호기인 "Het-R5"를 갖는 보호된 아미노산과 반응시키는 단계(a),
    다음 반응식에 따라 단계(a)의 생성물로부터 보호기 R"를 제거하여화합물(III)을 생성시키는 단계(b),
    다음 반응식에 따라 화학식 IV의 아미노 에스테르를 적합한 염기의 존재하에 R1C(O)L(여기서, L은 이탈기이다)과 반응시켜 화합물(V)을 생성시키는 단계(c),
    다음 반응식에 따라 단계(c)의 생성물을 가수분해시켜 카복실산(VI)을 생성시키는 단계(d) 및
    단계(b)의 생성물(III)을 적합한 커플링 조건하에 단계(d)의 생성물(VI)과 반응시킨 다음, 탈수시켜 화학식 I의 니트릴 화합물을 제조하는 단계(e)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, Het 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y 및 X는 둘 다 O이다.
  47. 다음 반응식에 따라 "Het-R5"를 갖는 아미노산 아미드 화합물을 커플링 조건하에 R2그룹과 R3그룹을 갖는 보호된 아미노산과 반응시키는 단계(a),
    단계(a)에서 생성된 화합물로부터 보호기 R'를 제거시키는 단계(b) 및 단계(b)의 생성물을 적합한 조건하에 R1C(O)L 화합물(여기서, L은 이탈기이다)과 반응시킨 다음, 탈수시켜 화학식 I의 니트릴 화합물을 생성하는 단계(c)를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1, R2, R3, R4, Het 및 R5는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Y 및 X는 둘 다 O이다.
KR1020027003368A 1999-09-13 2000-08-28 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한스피로헤테로사이클릭 화합물 KR20030024651A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US60/153,738 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03
US60/222,900 2000-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030024651A true KR20030024651A (ko) 2003-03-26

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020027003368A KR20030024651A (ko) 1999-09-13 2000-08-28 시스테인 프로테아제의 가역적 억제제로서 유용한 신규한스피로헤테로사이클릭 화합물

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (ko)
JP (1) JP2003529546A (ko)
KR (1) KR20030024651A (ko)
CN (1) CN100410250C (ko)
AR (1) AR032136A1 (ko)
AT (1) ATE244235T1 (ko)
AU (1) AU782246B2 (ko)
BG (1) BG106483A (ko)
BR (1) BR0013966A (ko)
CA (1) CA2385130C (ko)
CZ (1) CZ2002844A3 (ko)
DE (1) DE60003702T2 (ko)
DK (1) DK1218372T3 (ko)
EE (1) EE200200132A (ko)
ES (1) ES2199856T3 (ko)
HK (1) HK1048807A1 (ko)
HR (1) HRP20020221A2 (ko)
HU (1) HUP0302380A2 (ko)
IL (2) IL148184A0 (ko)
MY (1) MY122696A (ko)
NO (1) NO323354B1 (ko)
NZ (1) NZ518255A (ko)
PL (1) PL364045A1 (ko)
PT (1) PT1218372E (ko)
RU (1) RU2255937C2 (ko)
SA (1) SA00210456B1 (ko)
SK (1) SK286463B6 (ko)
TW (1) TWI230159B (ko)
WO (1) WO2001019816A1 (ko)
YU (1) YU17402A (ko)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
CN1324008C (zh) 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003042197A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CA2526694A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
SG146658A1 (en) * 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US8163735B2 (en) 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0612545A2 (pt) * 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
WO2007137738A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
CA2664878A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
DE102006057036A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP5859000B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
GB2595975B (en) * 2020-06-09 2022-12-07 Pardes Biosciences Inc Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
JP2024509936A (ja) * 2021-03-10 2024-03-05 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980703261A (ko) * 1995-03-24 1998-10-15 다니엘 이이치. 페트리 가역성 프로테아제 억제제
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL148184A0 (en) 2002-09-12
IL148184A (en) 2007-03-08
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
NO20021207L (no) 2002-03-12
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
CA2385130C (en) 2009-10-20
YU17402A (sh) 2004-11-25
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
EE200200132A (et) 2003-12-15
AU7081800A (en) 2001-04-17
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
TWI230159B (en) 2005-04-01
NO323354B1 (no) 2007-04-10
AU782246B2 (en) 2005-07-14
AR032136A1 (es) 2003-10-29
CN1384830A (zh) 2002-12-11
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
CN100410250C (zh) 2008-08-13
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
ATE244235T1 (de) 2003-07-15
HRP20020221B1 (ko) 2007-01-31
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
NZ518255A (en) 2004-11-26
BR0013966A (pt) 2004-06-15
PL364045A1 (en) 2004-12-13
MY122696A (en) 2006-04-29
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
JP2003529546A (ja) 2003-10-07
PT1218372E (pt) 2003-11-28
BG106483A (bg) 2002-10-31
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1218372B1 (en) Novel heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6756372B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
UA73320C2 (en) Spiroheterocyclic compounds (variants), a pharmaceutical composition containing them, a method for preparing them (variants), a method for treatment (variants) and a method for modulation of autoimmune disease

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application