ES2430223T3 - Derivados de isoxazol-piridina como moduladores de GABA - Google Patents

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Henner Knust
Matthew C. Lucas
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en el que X es O o NH ; R1 es a)-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7, o b) cicloalquilo C3-7 oheterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7; R2 es hidrógeno o alquilo C1-7 que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi C1-7; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7 que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionadosindependientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7; R4 es alquilo C1-7, cicloalquilo- C3-7, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-7y alcoxi C1-7, o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo,opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste dehalógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y oxo ; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. en el que "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente de 3 a 7 miembros o parcialmenteinsaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, o o S, y en el que "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y / o azufre.

Description

Derivados de isoxazol-piridina como moduladores de GABA
La presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridina que tienen afinidad y selectividad para el receptor de GABA A a5, su fabricación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol de fórmula I
en los que X, R1, R2, R3 y R4 son como se describen a continuación y en las reivindicaciones.
Los receptores para el principal neurotransmisor inhibidor, ácido gamma-aminobutírico (GABA), se dividen en dos clases principales: (1) receptores GABA A, que son miembros de la superfamilia de canales iónicos controlados por ligando y (2) receptores GABA B, que son miembros de la familia del receptor ligado a la proteína G. El complejo del receptor GABA A que es un polímero de proteína heteropentamérico unido a membrana está compuesto principalmente de las subunidades a, 1 y y.
Actualmente se han clonado y secuenciado un número total de 21 subunidades del receptor GABA A. Tres tipos de subunidades a, 1 y y) son necesarias para la construcción recombinante de los receptores GABA A que más estrechamente imitan las funciones bioquímicas, electrofisiológicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Hay fuertes indicios de que el sitio de unión de benzodiazepina se encuentra entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, al12y2 imita la mayoría de los efectos de los subtipos clásicos BzR de tipo I, mientras que los canales iónicos a212y2, a312y2 y a512y2 se denominan BzR de tipo II.
Se ha demostrado por McNamara y Skelton en Psychobiology, 1993, 21:101-108 que el agonista inverso del receptor de benzodiazepina 1-CCM potencia el aprendizaje espacial en el laberinto acuático de Morris. Sin embargo, 1-CCM y otros agonistas inversos del receptor de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos lo que evita su uso como agentes potenciadores de la cognición en seres humanos. Además, estos compuestos no son selectivos dentro de las subunidades del receptor GABA A, mientras que un agonista inverso completo o parcial del receptor GABA A a5, que es relativamente libre de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1 y / o a2 y/o a3 se pueden utilizar para proporcionar un medicamento que es útil para la mejora de la cognición con actividad reducida o sin actividad proconvulsiva. También es posible utilizar agonistas inversos de GABA A a5 que no están libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1 y/o a2 y/o a3, pero que son funcionalmente selectivos para subunidades que contienen a5. Sin embargo, son preferibles los agonistas inversos que son selectivos para las subunidades GABA A a5 y son relativamente libres de actividad en los sitios de unión al receptor GABA A a1, a2 y a3.
Se ha sido publicado en la literatura para establecer el vínculo entre las subunidades GABA A a5 y el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, como la Neuroscience Letts., 2005, 381, 108-13, Neuropsychobiology, 2001, 43 (3), 141-44, Amer. J. Med. Genetics, 2004, 131B, 51-9, Autism 2007, 11 (2): 135-47, Investigación Clínica, 2007, 48, 529-41, Nature Neuroscience, 2007, 10, 411-13, Neuroscience Letts, 2008, 433, 227 y Cell 2008, 135, 549-60.
El documento WO 2009 / 071476 describe derivados de isoxazol-piridina que tienen afinidad y selectividad para el sitio de unión del receptor GABA A a5. El documento PE 1 894 928 y PE 1 894 924 describen compuestos con una capacidad no relacionada de unión a FXR.
Los objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, medicamentos que los contienen y su
fabricación así como el uso de los compuestos mencionados anteriormente en el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con el receptor de GABA A a5. Los compuestos de la presente invención son preferiblemente agonistas inversos de GABA A a5.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse, solos o en combinación con otros fármacos, como potenciadores cognitivos o para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastorno bipolar, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno inducido por sustancias psicóticas, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia cognitivos, demencia por infarto múltiple, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, accidente cerebrovascular y trastornos de atención.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se exponen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos utilizados para describir la invención en este documento.
Las siguientes definiciones de los términos generales se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
La nomenclatura utilizada en esta solicitud se basa en AutoNom™ 2000, un sistema computerizado del Beilstein Institute para la generación de la nomenclatura sistemática de la IUPAC. Las estructuras químicas mostradas en este documento fueron preparados utilizando ISIS ™ / Draw versión 2.5. Cualquier valencia abierta que aparece en un carbono, oxígeno, azufre o nitrógeno en las estructuras aquí indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
El término "sustituido", salvo que se defina específicamente de otra manera, significa que el grupo o porción especificado pueden tener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 sustituyentes. Cuando cualquier grupo puede llevar múltiples sustituyentes y se proporciona una variedad de posibles sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente y no tienen que ser el mismo. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no lleva sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo de sustituyentes posibles. Cuando se indica el número de sustituyentes, el término "uno o más" significa a partir de un sustituyente hasta el número más alto posible de sustitución, es decir, sustitución de un hidrógeno hasta la sustitución de todos los hidrógenos por sustituyentes. Se prefieren 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, a menos que se defina específicamente lo contrario.
El término " halógeno " se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo preferido el flúor.
El término "alquilo inferior" denota un grupo lineal o de cadena ramificada saturado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos alquilo inferior preferidos son metilo, propilo, isopropilo, butilo y 1-metil-butilo. Particularmente preferidos son metilo, isopropilo y butilo.
El término "alcoxi inferior" denota un grupo-O-R en el que R es alquilo inferior como se definió anteriormente, preferiblemente isobutoxi.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado cíclico de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en la ejemplos que siguen. Cicloalquilos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Particularmente preferido es ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico monovalente de 3 a 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S. Son preferibles uno
o dos heteroátomos en el anillo. Son preferibles heterociclilos de 4 a 6 miembros que comprende uno o dos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S. S puede estar opcionalmente sustituido con dos grupos oxo. Ejemplos de heterociclilo son pirrolidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-piridinilo, tetrahidro-pirilo, azetidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, piperazinilo, azepanilo, diazepanilo, oxazepanilo o dihidro-oxazolilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los heterociclilos preferidos son azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-piran-4-ilo y 1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-ilo. Particularmente preferidas son pirrolidin1-ilo, tetrahidro-furan-3-ilo y tetrahidro-piran-4-ilo.
El término " arilo " se refiere a un sistema de anillo carbocíclico aromático monovalente, que comprende de 6 a 14, preferiblemente de 6 a 10, átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o múltiples anillos
condensados en el que al menos un anillo es aromático. Ejemplos de arilo son fenilo, naftilo, bifenilo o indanilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El arilo preferido es fenilo. El arilo también puede estar sustituido, por ejemplo, tal como se define a continuación y en las reivindicaciones.
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que comprende 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y / o azufre, tales como furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo o isoquinolinilo, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos heteroarilo preferidos son pirazol-3-ilo y pirazol-4-ilo. El heteroarilo también puede estar sustituido, por ejemplo, tal como se define a continuación y en las reivindicaciones. Entre el heteroarilo preferido sustituido por alquilo inferior están 1-metil-1H-pirazol-3-ilo y 1-metil-1H-pirazol-4-ilo. Particularmente preferido es 1-metil-1H-pirazol-4-ilo.
El término " alquilo inferior sustituido por halógeno " se refiere a grupos alquilo inferior que están mono-o multi sustituidos con halógeno. Los ejemplos de alquilo inferior sustituido por halógeno son por ejemplo grupos CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3 (CH2) 2, (CF3) 2CH o CF2H-CF2, así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos en este documento a continuación. Entre el alquilo inferior preferido sustituido por halógeno está 2,2,2trifluoro-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-metil-etilo y 3,3,3-trifluoropropilo.
El término " alquilo inferior sustituido por hidroxi " significa un grupo alquilo inferior como se ha definido anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se sustituye por un grupo hidroxi. Los ejemplos de alquilo inferior sustituido con hidroxi incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o n-hexilo sustituido por uno o más grupos hidroxi, en particular con uno, dos o tres grupos hidroxi, preferiblemente con uno o dos grupos hidroxi. Entre el alquilo inferior preferido sustituido por grupos hidroxi está 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, 2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etilo, 2-hidroxi-1hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-propilo y 2-hidroxi-2-metilpropilo. Particularmente preferido es 2-hidroxi-1-metil-etilo.
El término "cicloalquilo sustituido por alquilo inferior" denota un grupo cicloalquilo como se ha definido anteriormente en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno de la porción cicloalquilo está sustituido por un grupo alquilo inferior. Ejemplos de cicloalquilo sustituidos por alquilo inferior incluyen, pero no se limitan a 1-metil-ciclopropilo, 2etil-ciclopentilo y 3-metil-ciclohexilo. Entre el cicloalquilo preferido sustituido por alquilo inferior está 1-metilciclopropilo.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de fórmula I con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables " se refiere a dichas sales. Los compuestos de fórmula I que comprenden un grupo ácido, tal como por ejemplo un grupo COOH, pueden formar además sales con bases. Ejemplos de tales sales son sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio, tales como por ejemplo, Na-, K-, Ca-y sal de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente aceptables" también se refiere a dichas sales.
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca derivados de los compuestos de la fórmula I, en la que un grupo carboxi se ha convertido en un éster. Ésteres de alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquilo inferior sustituido con alcoxi inferior, amino-alquilo inferior, mono-o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolinoalquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferiorpiperazino-alquilo inferior y arilo-alquilo inferior son ejemplos de ésteres adecuados. El metilo, etilo, propilo, butilo y ésteres de bencilo son ésteres preferidos. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además compuestos de fórmula I en la que los grupos hidroxi han sido convertidos a los correspondientes ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que
5 X es O o NH ;
R1 es a)-alquilo inferior o alcoxi inferior, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi inferior, o b) cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
10 independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi inferior;
15 R3 es hidrógeno o alquilo inferior que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi inferior;
R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo
20 inferior y alcoxi inferior, o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo ; sales y farmacéuticamente aceptables y ésteres de los mismos.
25 Los compuestos de fórmula I se prefieren individualmente y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se prefieren individualmente y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se prefieren individualmente, con los compuestos de fórmula I que se prefieren particularmente.
Los compuestos de fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de
30 enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución del racemato, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente o un eluyente quiral). La invención abarca todas estas formas.
35 Además, se ha de entender que cada forma de realización en relación a un residuo específico de R1 a R4, como se describe en este documento puede combinarse con cualquier otra realización en relación con otro residuo R1 a R4, como se describe en este documento.
40 Además, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en la que
X es O o NH;
R1 es a)-alquilo inferior o alcoxi inferior, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes
45 seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi inferior, o b) cicloalquilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior y alcoxi inferior;
R2 es hidrógeno o alquilo inferior que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes 50 seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi inferior;
R3 es hidrógeno o alquilo inferior que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi inferior;
55 R4 es alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, y alcoxi inferior,
o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo ; sales y sus ésteres y farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, X es preferiblemente O.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, R1 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, cicloalquilo, alcoxi inferior o heterociclilo. Los compuestos incluso más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R1 es alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o pirrolidinilo. Los más preferidos son compuestos en los que R1 es butilo, ciclohexilo, isobutoxi o pirrolidin-1-ilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, R2 es hidrógeno o alquilo inferior, preferiblemente alquilo inferior. Incluso los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R2 es metilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, R3 es preferiblemente hidrógeno.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, R4 es preferiblemente alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido por alquilo inferior, heterociclilo
o heteroarilo sustituido por de menor alquilo. Incluso los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R4 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por hidroxi, cicloalquilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo o pirazolilo sustituido por alquilo inferior. Los más preferidos son compuestos en los que R4 es isopropilo, 2-hidroxi-1-metil-etilo, (S)-2-hidroxi-1-metiletilo, ciclopropilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidropiran-4-ilo o 1metil-1H-pirazol-4-ilo.
En ciertas realizaciones del compuesto de fórmula I, R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman preferiblemente un heterociclilo. Incluso los compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos, en donde R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman azetidin-1-ilo o 1,1-dioxo-1, 6-tiomorfolin-4-ilo.
Si R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, que a continuación, preferiblemente forman azetidin-1-ilo o 1,1-dioxo-1 ,6-tiomorfolin-4-ilo.
En particular, los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula I descritos en los ejemplos como compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente aceptables, así como sus ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los sustituyentes como se encuentran en los ejemplos específicos descritos más adelante, constituyen de forma individual realizaciones preferidas separadas de la presente invención.
Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste de N-isopropil-6-((5-metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida, 6-((5-metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-[(5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il) metoxi]nicotinamida, 6-[(5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il)metoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropilnicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metiletil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol4-il) metoxi)-N-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-hidroxi1-hidroximetiletil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(S)-tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida, 6-((3butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-hidroxi-propil)-nicotinamida, [6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-piridin-3il]-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-metanona, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-ciclopropil)-nicotinamida, azetidin-1-il-[6-((3-butil-5metil-isoxazol-4-il) metoxi)-piridin-3-il]-metanona, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4il)metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-((3-butilisoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metiletil) nicotinamida, N-isopropil-6-[(5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6-((3-ciclopentil-5-metilisoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, 6((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, N-isopropil-6-[(5-metil-3-(tetrahidropiran-4-il)-isoxazol-4-il) metoxi]nicotinamida, N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-6-[(5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6-((3isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, N-isopropil-6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)nicotinamida, N-isopropil-6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida, 6-[((3-butil-5-metilisoxazol-4-il) metil)-amino]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[((3-butil-5-metil-isoxazol-4--amino) il) metil]-N-(2-hidroxi-1metil-etil)-nicotinamida, y 6-[((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, y las
5 sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos
Incluso los compuestos más preferidos de fórmula I de la presente invención son los seleccionados del grupo que consiste de:
10 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-nicotinamida,
15 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, N-isopropil-6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il)metoxi)-nicotinamida,y
20 N-isopropil-6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il)metoxi)-nicotinamida,
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención se refiere además a un procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula I como se define 25 anteriormente, dicho procedimiento comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II:
con NHR3R4, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:
con NHR3R4, o
c) saponificación de un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula III seguido de reacción con NHR3R4, en 40 la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente.
La reacción de un compuesto de fórmula II con NHR3R4 para proporcionar un compuesto de fórmula I se puede llevar a cabo bajo condiciones como las descritas en los ejemplos o en condiciones bien conocidas para el experto en la materia. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en presencia de trimetilaluminio en un disolvente adecuado
45 como dioxano, a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 85-95°C. Alternativamente, la reacción puede realizarse en presencia de 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno en un disolvente adecuado tal como tolueno a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 50°C.
La reacción de un compuesto de fórmula III con NHR3R4 a un compuesto de fórmula I se puede llevar a cabo bajo condiciones como las descritas en los ejemplos o en condiciones bien conocidas para la persona experta en la materia. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en presencia de una base de Hünigs (N, N-diisopropiletilamina) y
5 O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio en un disolvente adecuado como dimetilformamida a temperatura ambiente. Alternativamente, la reacción puede realizarse en presencia de 1,1'-carbonildiimidazol en un disolvente adecuado como dimetilformamida, a temperaturas elevadas, por ejemplo, a 80°C. Además, la reacción puede realizarse en presencia de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, N1-hidroxibenzotriazol y base de Hünigs (N, N-diisopropiletilamina) en un disolvente adecuado como diclorometano a temperatura ambiente.
10 La saponificación de un compuesto de fórmula II en un compuesto de fórmula III puede llevarse a cabo bajo condiciones como las descritas en los ejemplos o en condiciones bien conocidas para la persona experta en la técnica. Por ejemplo, la reacción puede realizarse en presencia de hidróxido de sodio en agua como un disolvente adecuado a temperatura ambiente. Alternativamente, la reacción puede realizarse en presencia de hidróxido de litio
15 en un disolvente adecuado como metanol, tetrahidrofurano o agua a temperatura ambiente.
La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula I como se define anteriormente, cuando se preparan mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente.
20 Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por un procedimiento que comprende los pasos de:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:
con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente adecuado, tal como etanol y agua en presencia de una base, tal como hidróxido de sodio acuoso para proporcionar un compuesto de fórmula 2:
b) seguido por reacción del compuesto de fórmula 2 con un agente de cloración tal como N-clorosuccinimida en un disolvente adecuado, tal como DMF para proporcionar un compuesto de fórmula 3:
c) y después o bien hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 4:
en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como cloroformo, para proporcionar un compuesto de fórmula 7:
d) o, alternativamente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 5:
en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico, para proporcionar un compuesto de fórmula 7 ;
10 e) o, alternativamente, reaccionar el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula 6:
en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente adecuado, tal como DCM, para 15 proporcionar un compuesto de fórmula 7 ;
f) el compuesto de fórmula 7 puede ser reaccionar con un agente reductor, tal como hidruro de aluminio litio, en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula 8:
g) o alternativamente un compuesto de fórmula 7 se puede hacer reaccionar con un agente hidrolítico tal como NaOH o LiOH en un disolvente adecuado tal como THF, MeOH o EtOH, agua para proporcionar un compuesto de fórmula 9:
h) seguido por la reacción de un compuesto de fórmula 9 con un agente reductor, tal como hidruro de aluminio litio o cloroformiato de etilo en presencia de borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como THF o agua para 30 proporcionar un compuesto de fórmula 8;
i) Los compuestos de fórmula 8 se pueden hacer reaccionar con un compuesto de fórmula 10:
en presencia de una base adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-A:
j) Alternativamente, un compuesto de fórmula 8 se puede hacer reaccionar con cloruro de tionilo en un disolvente adecuado, tal como DCM, para proporcionar un compuesto de fórmula 11:
k) seguido por hacer reaccionar un compuesto de fórmula 11 con ftalimida de potasio en un disolvente adecuado, tal como DMF, para proporcionar un compuesto de fórmula 12:
l) y después haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 12 con hidrato de hidrazina en un disolvente adecuado, tal como MeOH, para proporcionar un compuesto de fórmula 13:
m) El compuesto de fórmula 13 se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula 10:
en presencia de una base adecuada, tal como DIPEA, en un disolvente adecuado, tal como DMSO, para proporcionar un compuesto de fórmula II-B:
n) Alternativamente, un compuesto de fórmula 14:
se puede hacer reaccionar con acetato de 2-pentinoato en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como DCM para proporcionar un compuesto de fórmula 15:
o) seguido por el tratamiento del compuesto de fórmula 15 con una base adecuada, tal como BEMP, con una amina nucleofílica tal como pirrolidina a temperaturas elevadas tales como 180°C en un horno de microondas para 15 proporcionar un compuesto de fórmula 16:
p) El compuesto de fórmula 16 se puede hacer reaccionar con un agente reductor, tal como hidruro de aluminio litio, 20 en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula 17:
q) Los compuestos de fórmula 17 pueden hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula 10 en presencia de una 25 base adecuada, tal como hidruro sódico, en un disolvente adecuado, tal como THF para proporcionar un compuesto de fórmula II-A.
De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de fórmula I se pueden preparar siguiendo métodos estándar.
Esquema 1
en el que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente.
BEMP = 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina CDI = 1,1'-carbonildiimidazol DCM = diclorometano DMAP = N, N-dimetilamino-4-piridina DIPEA = N, N-diisopropiletilamina (base de Hünigs) DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EDAC = clorhidrato de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida EtOH = etanol HOBt = N1-hidroxibenzotriazol Me3A1 = trimetilaluminio
se han encontrado que son ligandos para los receptores a5 de GABA A. Los compuestos de la presente invención por lo tanto se pueden utilizar, ya sean solos o en combinación con otros medicamentos, para el tratamiento o prevención de enfermedades que están moduladas por los ligandos para los receptores GABA A que contienen la subunidad a5. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y /
o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivos / compulsivos, trastorno de estrés agudo, adicción a las drogas, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por deficiencia de la cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, accidentes cerebrovasculares, trastornos de atención y necesidad de mejorar la cognición.
La invención por lo tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable y / o adyuvante.
La invención de forma similar abarca compuestos tal como se ha descrito anteriormente para su uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con el receptor a5 de GABA A, particularmente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastornos obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos
por deficiencia de la cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para su uso como potenciadores cognitivos.
La invención también abarca el uso de compuestos como se ha definido anteriormente para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con el receptor de a5 GABA A, particularmente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno inducido por sustancias psicóticas, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos de deficiencia de cognición, demencia multi-infarto, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para la mejora de la cognición.
La invención también se refiere al uso de compuestos como se ha descrito anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con el receptor a5 de GABA A, particularmente para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y /
o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognición, demencia multiinfarto, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para la preparación de potenciadores cognitivos. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se ha descrito anteriormente.
esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para la mejora de la cognición, dicho método comprende administrar un compuesto como se ha definido anteriormente para un ser humano o animal.
La invención también abarca el uso de compuestos como se ha definido anteriormente para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con el receptor a5 de GABA A, particularmente para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA, trastornos psicóticos, trastorno inducido por sustancias psicóticas, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por carencia de cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para la mejora de la cognición.
La invención también se refiere al uso de compuestos como se ha descrito anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con el receptor a5 de GABA A, particularmente para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y /
o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis de tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastornos de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por deficiencia de cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis, trastorno de déficit de atención, dolor neuropático, ictus y trastornos de atención o para la preparación de potenciadores cognitivos. Tales medicamentos comprenden un compuesto como se ha descrito anteriormente.
Es preferible el tratamiento o la prevención de trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y / o cognitivos asociados con la esquizofrenia, síndrome de Down, y la neurofibromatosis de tipo I.
Se prefiere particularmente el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Se prefiere particularmente el tratamiento o la prevención del síndrome de Down.
10 Se prefiere particularmente el tratamiento o la prevención de la neurofibromatosis tipo I.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con la prueba dada a continuación:
Preparación de membrana y ensayo de unión
15 La afinidad de los compuestos en los subtipos de receptores GABA A se midió mediante compitición por flumazenil[3H] (85 Ci / mmol; Roche) que se une a las células HEK293 que expresan los receptores de rata (transfectadas de forma estable) o de humanos (transfectados transitoriamente) de composición a113y2, a213y2, a313y2y a513y2.
20 Los botones celulares se suspendieron en tampón Krebs-tris (4,8 mM de KCl, 1,2 mM de CaCl2, 1,2 mM de MgCl2, 120 mM de NaCl, 15 mM de Tris, pH 7,5; tampón de ensayo de unión), se homogeneizaron por Polytron durante alrededor de 20 seg en hielo y se centrifugó durante 60 min a 4°C (50000 g ; rotor Sorvall: SM24 = 20.000 rpm). Los sedimentos celulares se resuspendieron en tampón de Krebs-tris y se homogeneizaron mediante Polytron durante
25 alrededor de 15 seg en hielo. Se midió la proteína (método Bradford, Bio-Rad) y se prepararon alícuotas de 1 ml y se almacenaron a -80°C.
Los ensayos de unión de radioligando se llevaron a cabo en un volumen de 200 ml (placas de 96 pocillos) que contenían 100 ml de membranas celulares, flumazenilo[3H] a una concentración de 1 nM para las subunidades a1,
30 a2, a3 y 0,5 nM para las subunidades a5 y el compuesto de ensayo en el intervalo de 10-10-3 x 10-6 M. La unión no específica se definió mediante diazepam 10-5 M y típicamente representaba menos del 5 % de la unión total. Los ensayos se incubaron hasta el equilibrio durante 1 hora a 4°C y se recogieron en filtros unifilters GF/ C (Packard) mediante filtración utilizando un recolector Packard y lavando con tampón de lavado enfriado con hielo (50 mM de Tris, pH 7,5). Después de secar, se detectó la radioactividad retenida por filtro mediante recuento de centelleo
35 líquido. Los valores de Ki se calcularon utilizando Excel-Fit (Microsoft) y son los promedios de dos determinaciones.
Los compuestos de los ejemplos adjuntos se ensayaron en el ensayo descrito anteriormente, y se encontraron los compuestos preferidos que poseen un valor de Ki para el desplazamiento de flumazenilo [3H] de las subunidades a5 del receptor GABA A de rata de 100 nM o menos. Los más preferidos son los compuestos con una Ki (nM) < 35. En
40 una forma de realización preferida, los compuestos de la invención son de unión selectiva para la subunidad a5 en relación a la subunidad a1, a2 y a3.
Los resultados representativos de los ensayos, obtenidos por el ensayo descrito anteriormente que mide la afinidad de unión a las células HEK293 que expresan receptores humanos (h), se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1: Afinidades de unión a células HEK293 que expresan receptores humanos (h) de los ejemplos representativos
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración puede, sin embargo, efectuarse también por vía rectal,
10 por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus
15 sales, etc., se pueden utilizar como tales excipientes, por ejemplo para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc.
Los excipientes adecuados para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, 20 azúcar invertido, glucosa, etc.
Los excipientes adecuados para soluciones de inyección son, por ejemplo agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
25 Los excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos etc.
Por otra parte, las composiciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica,
30 tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas.
La dosis a la que los compuestos de la invención pueden administrarse pueden variar dentro de amplios límites y serán, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de
35 administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 0,1 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I debería ser apropiada, aunque el límite superior anterior puede también ser excedido cuando sea necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas se dan en grados 40 Celsius.
Ejemplo A
Los comprimidos de la siguiente composición se fabrican de la forma habitual: Tabla 2: Posible composición de comprimido
ingrediente
mg / comprimido
Sustancia activa
5
Lactosa
45
Almidón de maíz
15
Celulosa microcristalina
34
Estearato de magnesio
1
Peso del comprimido
100
Procedimiento de fabricación
10 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada.
2.
Se secan los gránulos a 50ºC.
3.
Se pasan los gránulos a través de un equipo de molienda adecuado.
4.
Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
15 Ejemplo B Se fabrican las cápsulas de la siguiente composición: Tabla 3: Posible composición de cápsula
Ingrediente
mg / cápsula
Sustancia activa
10
lactosa
155
almidón de maíz
30
Talco
5
Cápsula llenar peso
200
Procedimiento de fabricación
1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en un mezclador adecuado durante 30 minutos.
25 2. Se añade el elemento 4 y se mezcla durante 3 minutos.
3. Se rellena en una cápsula adecuada. La sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y luego en una máquina trituradora. La mezcla se devuelve al mezclador, se añade el talco y se mezcla a fondo. La mezcla se
30 rellena mediante una máquina en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo C Se fabrican los supositorios de la siguiente composición:
Tabla 4: Posible composición de supositorio
Ingrediente
mg / sup.
Sustancia activa
15
Masa de supositorio
1285
Total
1300
Procedimiento de fabricación
40 La masa del supositorio se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. Acto seguido, se añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes de supositorio del tamaño adecuado, se deja enfriar, los supositorios se retiran de los moldes y se envasan individualmente en papel de cera o lámina metálica.
Los siguientes ejemplos 1 a 44 se proporcionan para ilustración de la invención.
Ejemplo 1
N-isopropil- 6-((5-metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida
a) oxima de (E y / o Z)-butiraldehído
A una solución agitada de butiraldehído (10,0 g, 139 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (10,6 g, 153 mmol) en etanol (225 ml) y agua (450 ml) a 2°C se añadió NaOH (solución al 50 % en agua, 20 ml) gota a gota, después se
10 retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó a pH 6 con HCl (6 N) y luego se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron off sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (12,0 g, 99 %) como un líquido incoloro que se utilizó directamente sin purificación adicional.
15 b) 5-metil-3-propil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una suspensión de N-clorosuccinimida (18,4 g, 138 mmol) en cloroformo (250 ml) a temperatura ambiente se le añadió piridina (1,09 g, 13,8 mmol) y después se añadió una solución de oxima de (E y / o Z)-butiraldehído (12,0 g, 138 mmol) en cloroformo (260 ml) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1,5 h,
20 después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (25,2 g, 138 mmol) en cloroformo (120 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se añadió una solución de trietilamina (13,9 g, 138 mmol) en cloroformo (120 ml) gota a gota. Después de 15 h, la mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con agua y después se añadió ácido cítrico (10 % de solución acuosa p / p). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas, se filtró
25 sobre sulfato de sodio, se filtró, el concentrado se purificó después por cromatografía (sílice, 0 a 20 % acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (13,8 g, 51 %) como un líquido de color amarillo pálido. EM: m / e = 232,2 [M + H] +.
c) (5-metil-3-propil-isoxazol-4-il)-metanol
30 A una solución agitada de 5-metil-3-propil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (13,8 g, 70 mmol) en THF (140 ml) en atmósfera de argón y a 0ºC se añadió hidruro de aluminio y litio (3,05 g, 80 mmol) en cinco porciones. Después de 90 min, la mezcla de reacción se inactivó gota a gota con una solución de sal de Seignette. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de
35 sal de Seignette después se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (8,7 g, 80 %) como un líquido amarillo. EM: m / e = 232,2 [M + H] +.
d) 6-(5-metil-3-propil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
40 A una suspensión agitada de hidruro de sodio (2,78 g de una dispersión al 60 % en aceite mineral, 64 mmol) en THF (40 ml) a 0°C y en atmósfera de argón se añadió una solución de (5-metil-3-propil-isoxazol-4-il)-metanol (7,60 g, 49 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min, después se enfrió a 0°C y una solución de metil 6-cloronicotinato (8.40 g, 49 mmol) en THF (40 ml) se añadió
45 gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. Después de 2 h, se añadió agua a continuación, la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 20 % acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (8,4 g, 50 %) como un aceite de color amarillo claro. EM: m / e = 413,2 [M + H] +.
50 e) N-isopropil- 6-(5-metil-3-propil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida
Una mezcla de 6-(5-metil-3-propil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (290 mg, 1,0 mmol), isopropilamina (71 mg, 1,2 mmol) y TBD (42 mg, 0,30 mmol) se agitó durante 15 h a temperatura ambiente en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice y después se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato
55 de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (95 mg, 30 %) como un sólido blanco después de la trituración con éter diisopropílico. EM: m / e = 318,1[M + H] +.
Ejemplo 2
60 6-((5-metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida Como se ha descrito para el ejemplo 1e, 6-(5-metil-3-propil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (145 mg, 0,50
5 mmol) se convirtió, utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, para obtener el compuesto del título (35 mg, 19 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0-6 % de metanol en diclorometano) y después trituración con éter diisopropílico. EM: m / e = 360,3[M + H] +.
Ejemplo 3
N-isopropil- 6-[(5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida
15 a) oxima de (E y / o Z) 4,4,4-trifluorobutiraldehído
Como se describió para el ejemplo 1a, se utilizó 4,4,4-trifluoro-butiraldehído (9,8 g, 77,7 mmol) en lugar de butiraldehído, para obtener el compuesto del título (10,6 g, 97 %) como un líquido amarillo y como una mezcla de isómeros cis y trans que se utilizó directamente sin purificación adicional.
b) 5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-carboxilato de etilo
Como se describió para el ejemplo 1b, se utilizó oxima de (E y / o Z) 4,4,4-trifluoro-butiraldehído (10,6 g, 75,1 mmol) en lugar de oxima de (E y / o Z)-butanal, para obtener el compuesto del título (9,95 g, 53 %) como un líquido de color
25 amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 30 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 252,3[M + H] +.
c) [5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il]-metanol
30 Como se describió para el ejemplo 1c, se utilizó 5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-carboxilato de etilo (9,85 g, 39,2 mmol) en lugar de 3-propil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo, para obtener el compuesto del título (7,87 g, 96 %) como un aceite amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 80 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 210,1[M + H] +.
35 d) 6-[5-metil-3-(3.3.3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo
Como se ha descrito para el ejemplo 1d, se utilizó [5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il]-metanol (2,0 g, 9,6 mmol) en lugar de (3-propil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol, para obtener el compuesto del título (0,86 g, 26 %) en forma de un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en
40 heptano). EM: m / e = 345,1[M + H] +.
e) N-isopropil- 6-[5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Se añadió gota a gota trimetilaluminio (1,22 ml de una solución 2 M en tolueno, 2,44 mmol) a una solución agitada
45 de isopropilamina (144 mg, 2,46 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Después de 1 h, se añadió una solución de 6-[5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-ilmetoxi] nicotinato de metilo (210 mg, 0,61 mmol) en dioxano (4 ml) la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 10 h, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo / agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo y después los extractos combinados se lavaron con solución de sal de Seignette. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó, después
50 se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano) a continuación, se trituró con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 64 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 372,3 [M
+ H] +.
Ejemplo 4 6-[(5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il) metoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Como se ha descrito para el ejemplo 1e, se convirtió 6-[5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (215 mg, 0,62 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (26 mg, 10 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice,
10 0 a 60 % acetato de etilo en heptano) y de la trituración con acetato de etilo y hexano. EM: m / e = 414,3[M + H] +.
Ejemplo 5
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida
a) 3-butil- 5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
20 A una suspensión de N-clorosuccinimida (16,1 g, 121 mmol) en cloroformo (250 ml) a temperatura ambiente se le añadió piridina (0,95 g, 12,0 mmol) y después se añadió una solución de pentanal oxima (12,2 g, 121 mmol) en cloroformo (250 ml) gota a gota durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 2 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se añadió gota a gota una solución de (E)-3-(1-pirrolidino)-2-butenoato de etilo (22,1 g, 121 mmol) en cloroformo (120 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50°C y se añadió gota a gota una solución
25 de trietilamina (12,2 g, 121 mmol) en cloroformo (120 ml). Después de 15 h, la mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con agua y después con ácido cítrico (10 % de solución acuosa p / p). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con diclorometano, después las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 100:0 a 09:01) proporcionó el compuesto del título (10,9 g, 43 %) como un líquido de color amarillo pálido. EM: m / e = 232,2[M + H] +.
b) (3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol
A una solución agitada de 3-butil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (9,8 g, 46,3 mmol) en THF (100 ml) bajo argón y a 0 º C se añadió hidruro de litio aluminio (2,03 g, 53,4 mmol) en cinco porciones. Después de 1 h, la mezcla 35 de reacción se inactivó gota a gota con una solución de sal de Seignette. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de sal de Seignette y después se secó, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo =
100:0 a 04:06) proporcionó el compuesto del título (7,5 g, 95 %) como un líquido amarillo. EM: m / e = 170,3[M + H] +.
c) 6-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Como se ha descrito para el ejemplo 1d, se convirtió (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (1,0 g, 5,9 mmol), en lugar de (3-propil-5-metil-isoxazol-4-il)metanol, en el compuesto del título (905 mg, 45 %) que se obtuvo como un aceite
45 de color amarillo claro. EM: m / e = 305,3[M + H] +.
d) 6-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-isopropil-nicotinamida
Se añadió gota a gota trimetilaluminio (3 ml de una solución 2 M en tolueno, 6 mmol) a una solución agitada de
50 isopropilamina (355 mg, 6,0 mmol) en dioxano (4 ml) a temperatura ambiente y en atmósfera de argón. Después de 1 h, se añadió una solución de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (537 mg, 1,5 mmol) en dioxano (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo / agua. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, después los extractos combinados se lavaron con solución de sal de Seignette. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó, después se purificó
mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano) a continuación, la trituración con éter diisopropílico proporcionó el compuesto del título (76 mg, 15 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 332,4[M + H] +. Ejemplo 6 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida
10 Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (537 mg, 1,5 mmol), utilizando ciclopropilamina en lugar de isopropilamina, para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 17 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 50 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 330,4[M + H] +.
15 Ejemplo 7
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
20 Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (358 mg, 1,2 mmol), utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 43 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 70 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 374,3[M + H] +.
Ejemplo 8
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1 ,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (537 mg, 1,5 mmol), utilizando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de la isopropilamina, en el compuesto del título (155 mg, 29 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a
35 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 362,4[M + H] +.
Ejemplo 9
Rac-6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
Una mezcla de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (250 mg, 0,82 mmol), rac-2-amino-1propanol (63 mg, 0,84 mmol) y TBD (29 mg, 0,21 mmol) se agitó durante 15 h a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice después se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 4 % de
5 metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (145 mg, 60 %) como un sólido blanco después de la trituración con éter diisopropílico. EM: m / e = 348,3[M + H] +.
Ejemplo 10
10 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 9, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (500
15 mg, 1,4 mmol), utilizando etanolamina en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del título (280 mg, 60 %) que se obtuvo como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 334,3[M + H] +.
Ejemplo 11
(+)-6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
25 Los estereoisómeros de rac-6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida (ejemplo 9, 500 mg) en etanol: heptano (1:1, 4 ml) se separaron usando una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm a temperatura ambiente usando una disolución de isopropanol: heptano (02:08) fase móvil con detección UV a 220 nM. El componente menos polar (signo de rotación +) se obtuvo como un sólido blanco (200 mg).
30 Ejemplo 12
(-)-6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
35 Los estereoisómeros de rac-6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida (ejemplo 9, 500 mg) en etanol: heptano (1:1, 4 ml) se separaron usando una columna Chiralpak AD 5 x 50 cm a temperatura ambiente usando una disolución de isopropanol: heptano (02:08) fase móvil con detección UV a 220 nM. El componente más polar (signo de rotación -) se obtuvo como un sólido blanco (170 mg).
Ejemplo 13
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 9, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (150 mg, 0,49 mmol), utilizando 1-amino-2-metil-propan-2-ol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del 5 título (10 mg, 6 %) que se obtuvo como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 362,3[M + H] +.
Ejemplo 14
10 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-il)-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
15 (150 mg, 0,49 mmol), utilizando tetrahidrofurano-3-amina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (120 mg, 68 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 360,4[M + H] +.
Ejemplo 15
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-nicotinamida
25 Tal como se ha descrito para el ejemplo 9, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (150 mg, 0,49 mmol), utilizando 2-amino-1,3-propanodiol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del título (53 mg, 30 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 8 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 364,3[M + H] +.
30 Ejemplo 16
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(S)-tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida
35 Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (150 mg, 0,49 mmol), utilizando clorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-amina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (70 mg, 40 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, de 0 a 4,5% de metanol en diclorometano). EM: m / e = 360,5[M + H] +.
Ejemplo 17
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-propil)-nicotinamida
5 Tal como se ha descrito para el ejemplo 9, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (150 mg, 0,49 mmol), utilizando rac-1-amino-2-propanol en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del título (5 mg, 3 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 6 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 348,3[M + H] +.
10 Ejemplo 18
[6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-piridin-3-il]-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-metanona
15 Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, se convirtió 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (150 mg, 0,49 mmol), utilizando tiomorfolina 1,1-dióxido de lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (21 mg, 9 %) que se obtuvo como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 10 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 408,3[M + H] +.
Ejemplo 19
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida
a) ácido 6-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
A una suspensión de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (1,0 g, 3,3 mmol) en THF (6 ml) se
30 añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (248 mg, 9,8 mmol) en agua (6 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se acidificó a pH 4 con HCl (N, 4,5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 01:00 a 0:1) proporcionó el compuesto del título (654 mg, 76 %) que se obtuvo como un sólido de color
35 blanco. EM: m / e = 291,2[M + H] +.
b) 6-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida
A una solución agitada de ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34 mmol) en DMF (2 ml)
40 a temperatura ambiente en atmósfera de argón se le añadió L-2,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina (ABCR F07820EFA, 42,9 mg, 0,38 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (121,7 mg, 0,38 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (222,6 mg, 1,72 mmol). Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 01:00-02:01)
45 proporcionó el compuesto del título (89 mg, 67 %) como un aceite de color amarillo claro. EM: m / e = 384,3 [M-H]-.
Ejemplo 20 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S) 2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 19b, el ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) nicotínico (100 mg, 0,34 mmoles) se convirtió, utilizando L-2,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina (ABCR AB146651) en lugar de L-2 ,2,2-trifluoro-1(metil) etilamina (ABCR F07820EFA), en el compuesto del título (81 mg, 61 %) que se obtuvo como un aceite de
10 color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 1:00-2:01). EM: m / e = 384,3 [M-H]-.
Ejemplo 21
15 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-ciclopropil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 19b, el ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34
20 mmol) se convirtió, utilizando 1-metilciclopropilamina en lugar de L-2, 2 ,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (83 mg, 70 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 01:00-02:01). EM: m / e = 342,3 [M-H]-.
Ejemplo 22
azetidin-1-il-[6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-piridin-3-il]-metanona
30 Tal como se describe para el ejemplo 19b, el ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi) nicotínico (100 mg, 0,34 mmoles) se convirtió, utilizando azetidina en lugar de L-2, 2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (45 mg, 39 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 1:00-2:01). EM: m / e = 330,3 [M + H] +.
35 Ejemplo 23
6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-nicotinamida
40 Tal como se describe para el ejemplo 19b, el ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34 mmoles) se convirtió, utilizando 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina en lugar de L-2,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (70 mg, 55 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo 9: 1 a 1:1). EM: m / e = 370,2[M + H] +.
Ejemplo 24 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 19b, el ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (100 mg, 0,34 mmol) se convirtió, utilizando 1-metil-1H-pirazol-3-ilamina en lugar de L-2,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (70 mg, 55 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación
10 mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo 9: 1 a 1:1). EM: m / e = 370,2[M + H] +.
Ejemplo 25
6-((3-Butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida
a) 3-butil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
20 Tal como se describió para el ejemplo 1a, excepto que se utilizó valeraldehído (12,4 ml, 116 mmol) en lugar de butiraldehído, se obtuvo el producto intermedio oxima pentanal (11,7 g, 99 %) como un sólido de color amarillo y como una mezcla de isómeros cis y trans que se utilizó directamente sin purificación adicional. EM (EI): m / e = 101,0[M] +. A continuación, como se ha descrito para el ejemplo 1b, excepto que se utilizó (E y / o Z)-pentanal oxima (11,4 g, 113 mmol) en lugar de oxima de (E y / o Z)-butanal, y usando 3,3-dimetilaminoacrilato en lugar de (E)-3-(1
25 pirrolidino)-2-butenoato de etilo, para proporcionar el compuesto del título (13,6 g, 61 %) que se obtuvo como un líquido de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 10 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 198,1[M + H] +.
b) ácido 3-butil- isoxazol-4-carboxílico
30 A una suspensión de (E y / o Z)-3-butil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (10,0 g, 51 mmol) en THF (100 ml) se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (4,25 g, 101 mmol) en agua (100 ml) y después con metanol (100 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl (2 N) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y
35 salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (8,33 g, 97 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM: m / e = 168,1 [M-H]-.
c) (3-Butil-isoxazol-4-il)-metanol
40 A una solución de ácido 3-butil-isoxazol-4-carboxílico (27,8 g, 164 mmoles en THF (495 ml) a -10°C se añadió trietilamina (22,9 ml, 164 mmol) y luego una solución de cloroformiato de etilo (15,7 ml, 164 mmol) en THF (85 ml) añadido manteniendo la temperatura por debajo de 5°C. Después de 1 h, la mezcla se filtró y el filtrado se enfrió a10°C y se añadió una suspensión de borohidruro de sodio (31,1 g, 821 mmol) en agua (165 ml) durante 15 minutos manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la
45 noche y se diluyó con hidróxido de sodio (2 N, 82 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capas orgánicas combinadas se lavaron a continuación con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (18,6 g, 73 %) que se obtuvo como un líquido incoloro después de la destilación de Kugelrohr Pe: 150°C a 0,4 mbar EM: m / e = 150,1 [M] +.
50 d) 6-(3-Butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 1d, excepto que se utilizó (3-butil-isoxazol-4-il)-metanol (8,0 g, 51,6 mmol) en lugar de (3-propil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol, se obtuvo el compuesto del título (9,6 g, 64 %) como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 50 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e =
55 291,0[M + H] +.
e) 6-(3-Butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, 6-(3-butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (200 mg, 0,69 mmol) se convirtió, en lugar de 6-(3-butil-5-metil-éster isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo, en el compuesto del título (200 mg, 91 %) que se obtuvo como un sólido de color marrón claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 40 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 318,3[M + H] +.
Ejemplo 26
6-((3-Butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 25e, 6-(3-butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (200 mg, 0,69 mmol) se convirtió, utilizando 2,2,2,-trifluoroetilamina en lugar de isopropilamina, para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 69 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 30 a 50 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 358,1[M + H] +.
Ejemplo 27
6-((3-Butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 25e, 6-(3-butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (200 mg, 0,69 mmol) se convirtió, utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de la isopropilamina, en el compuesto del título (180 mg, 73 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 40 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 360,2[M + H] +.
Ejemplo 28
6-((3-Butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
a) ácido 6-(3-Butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico
A una suspensión de 6-(3-butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (4,0 g, 13,8 mmol) en THF (25 ml) se le añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (1,2 g, 27,6 mmoles) en agua y (25 ml) y después metanol (7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl (1 N, 80 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (3,9 g, 100 %) que se obtuvo como un sólido blanquecino. EM: m / e = 277,1[M + H] +.
b) 6-(3-Butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 19b, 6-(3-butil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico (200 mg, 0,72 mmol) se convirtió, en lugar de ácido 6-(3-butil-5-metil-isoxazol- 4-ilmetoxi)-nicotínico, usando (S)-(+)-2-amino-1-propanol en lugar de rac-2 ,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (190 mg, 79 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo 7:3 a 0:1). EM: m / e = 332,1 [M-H]-.
a) [5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-il]-metanol
10 Tal como se ha descrito para el ejemplo 25a excepto que se utilizó 2-metil-N-valeraldehído (10 g, 100 mmol) en lugar de valeraldehído, el producto intermedio oxima (12,5 g, 98 %) se obtuvo como un líquido de color amarillo claro y como una mezcla de isómeros cis y trans que se utilizó directamente sin purificación adicional. EM (EI): m / e = 115,0[M] +. A continuación, tal como se describe para el ejemplo 25b, excepto que se utilizó oxima de (E y / o Z)-2metil-N-valeraldehído (12,4 g, 100 mmol) en lugar de oxima de (E y / o Z)-pentanal, y usando acetato de (E)-3-(1
15 pirrolidino)-2-butenoato de etilo en lugar de de 3,3- dimetilaminoacrilato de etilo, el producto intermedio éster isoxazol (11,3 g, 52 %) se obtuvo como un líquido incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 20 % acetato de etilo en heptano). A una solución agitada del éster de etilo (11,2 g, 50 mmol) en THF (120 ml) en atmósfera de argón y a 0 º C se añadió hidruro de litio y aluminio (2,17 g, 57 mmol) en cinco porciones. Después de 90 min, la mezcla de reacción se inactivó gota a gota con una solución de sal de Seignette. La mezcla de
20 reacción se filtró y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución de sal de Seignette después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (7,4 g, 81 %) como un aceite incoloro. EM: m / e = 184,1[M + H] +.
25 b) 6-[-Isoxazol-4-ilmetoxi 5-metil-3-(1-metil-butil)]-nicotinato de metilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 1d, [5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-il]-metanol (1,0 g, 5,5 mmol) en lugar de (3-propil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol, se convirtió en el compuesto del título (850 mg, 41 %) se obtuvo como un aceite de color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 10 % acetato de etilo en
30 heptano). EM: m / e = 319,3[M + H] +.
c) N-isopropil- 6-[5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 9, 6-[5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (200
35 mg, 0,63 mmoles), en lugar de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo, se convirtió usando isopropilamina en lugar de rac-2-amino-1-propanol, en el compuesto del título (40 mg, 17 %) que se obtuvo como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 346,4[M + H] +.
40 Ejemplo 30
6-((3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida
a) oxima de (E y / o Z)- ciclopentanocarbaldehído
Tal como se ha descrito para el ejemplo 29a excepto que se utilizó ciclopentilmetanal (10,0 g, 102 mmol) en lugar de 2-metil-N valeraldehído, el compuesto del título (11,6 g, 100 %) se obtuvo como un líquido de color amarillo y como 50 una mezcla de isómeros cis y trans que se utilizó directamente sin purificación adicional.
b) 3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 29a, excepto que se utilizó oxima de ciclopentanocarbaldehído (11,6 g, 55 102,5 mmol), el compuesto del título (12,1 g, 53 %) se obtuvo como un líquido de color amarillo después de la
purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 10 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 360,3[M + H] +.
c) (3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se ha descrito para el ejemplo 29a, excepto que se utilizó (11,0 g, 49,3 mmol) de 3-ciclopentil-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo, el compuesto del título (8,1 g, 91 %) se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 182,1[M + H] +.
d) 6-(3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Tal como se describe para el ejemplo 29b, excepto que se utilizó (3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (2,0 g, 11,0 mmol) en lugar de [5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-il]-metanol, se obtuvo el compuesto del título (1,53 g, 41 %) como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 15 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 317,1[M + H] +.
e) 6-(3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, 6-(3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (230 mg, 0,73 mmol) se convirtió, en lugar de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo, en el compuesto del título (155 mg, 62 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 80 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 344,0[M + H] +.
Ejemplo 31
6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida
a) oxima de (E y / o Z)-ciclohexanocarbaldehído
Tal como se ha descrito para el ejemplo 30a excepto que se utilizó ciclohexanocarboxialdehído (10,0 g, 89 mmol) en lugar de ciclopentilmetanal, el compuesto del título (12,5 g, 99 %) se obtuvo como un líquido de color amarillo claro y como una mezcla de isómeros cis y trans que se utilizó directamente sin purificación adicional.
b) 3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 30b, excepto que se utilizó oxima de ciclohexanocarbaldehído (12,4 g, 87,7 mmol) en lugar de oxima de ciclopentanocarbaldehído, el compuesto del título (9,1 g, 44 %) se obtuvo como un líquido de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 10 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 238,2[M + H] +.
c) (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se ha descrito para el ejemplo 30c, excepto que se utilizó 3-ciclohexil-5-metilisoxazol-4-carboxilato de etilo (8,00 g, 33,7 mmol) en lugar de 3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo, el compuesto del título (5,96 g, 91 %) se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 196,1[M + H] +.
d) 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 30d, excepto que se utilizó (3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (5,3 g, 27,1 mmol) en lugar de (3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol), se obtuvo el compuesto del título (4,17 g, 33 %) como un aceite de color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 15 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 331,4 [M + H] +.
e) N-isopropil- 6-[5-metil-3-ciclohexil-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 30d, se utilizó 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (708 mg, 1,5 mmoles), en lugar de 6-(3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)- nicotinato de metilo, que se convirtió en el compuesto del título (19 mg, 4 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante
cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano) y la trituración con éter diisopropílico. EM: m / e = 358,5[M + H] +. Ejemplo 32 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida
10 Tal como se describe para el ejemplo 31e, 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (708 mg, 1,5 mmol) se convirtió, utilizando ciclopropilamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (219 mg, 41 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 356,3[M + H] +.
15 Ejemplo 33
6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
20 Tal como se describe para el ejemplo 31e, 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (472 mg, 1,0 mmol) se convirtió, utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (155 mg, 39 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 70 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 400,3[M + H] +.
Ejemplo 34
6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 31e, 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (708 mg, 1,5 mmol) se convirtió, utilizando etanolamina en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (55 mg, 10 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo claro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 5
35 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 360,4[M + H] +.
Ejemplo 35
6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 31e, 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (708 mg, 1,5 mmol) se convirtió, utilizando 2-amino-2-metil-1-propanol en lugar de la isopropilamina, en el compuesto del título (340 mg, 58 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 4 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 388,4[M + H] +.
Ejemplo 36
6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
Una mezcla de 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (500 mg, 1,1 mmol), rac-2-amino-1propanol (95 mg, 1,3 mmol) y TBD (44 mg, 0,31 mmol) se calentó a 50°C durante 15 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice después se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 5 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 73 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 374,4[M + H] +.
Ejemplo 37
N-isopropil- 6-[(5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida
a) oxima de tetrahidro-piran-4-carbaldehído
A una suspensión de tetrahidro-piran-4-carbaldehído (36,9 g, 259 mmol) e hidroxilamina (27,2 g, 388 mmol) en etanol (246 ml) y agua (246 ml) se añadió acetato de sodio (42,9 g, 517 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se evaporó a continuación y se extrajo con éter dietílico y agua. El extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 1:1) proporcionó el compuesto del título (16,8 g, 50 %) que se obtuvo como un líquido amarillo. EM: m / e = 129,1[M + H] +.
b) 5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de oxima de tetrahidro-piran-4-carbaldehído (6,5 g, 50 mmol) en DMF (47 ml) se añadió Nclorosuccinimida (6,95 g, 50 mmol) a temperatura ambiente y después de 3 h, la mezcla se extrajo con terc-butil metil éter (100 ml). A continuación se añadió el extracto orgánico gota a gota durante 2 horas a una solución de 2butinoato de etilo (61,2 ml, 52,5 mmol) y trietilamina (8,4 ml, 60 mmol) en terc-butil metil éter (47 ml) se calentó a reflujo y la mezcla resultante se calentó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con terc-butil metil éter y se lavó con solución de ácido clorhídrico acuoso (1 N). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 100:0 a 01:01) proporcionó el compuesto del título (4,2 g, 35 %) como un sólido de color amarillo claro. EM: m / e = 240,2[M + H] +.
c) [5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il]-metanol
A una solución de 5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-carboxilato de etilo (4,0 g, 16,7 mmol) en THF (55 ml) a 0ºC se añadió hidruro de litio y aluminio (349 mg, 9,0 mmol). Y la mezcla resultante se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 ml) cuidadosamente seguido de hidróxido de sodio acuoso (15 %, 1,0 ml) y agua (2,2 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se filtró a través de Hyflo ®. Después, el filtrado se evaporó y la purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo =
100:0 a 01:01) proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 34 %) como una goma incolora. EM: m / e = 198,1[M + H]
+.
d) 6-[5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo
A una solución agitada de 6-hidroxi-nicotinato de metilo (1,67 g, 10,9 mmol) y [5-metil-3-(tetrahidropiran-4-il)isoxazol-4-il]-metanol (2,15 g, 10,9 mmol) en THF (55 ml) a 5°C en atmósfera de argón se añadió trifenilfosfina (10,6 g, 39 mmol), después se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (40 %, 6,5 ml, 14,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se extrajo con terc-butil metil éter, y se lavó con HCl acuoso (2 N) y el extracto orgánico se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía (sílice, heptano: acetato de etilo = 01:00-01:01) proporcionó el compuesto del título (1,31 g, 36 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 333,2[M + H] +.
e) N-isopropil- 6-[5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 31e, 6-[5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (100 mg, 0,3 moles), en lugar de 6-(3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo se convirtió, en el compuesto del título (80 mg, 74 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 30 a 70 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 360,3[M + H] +.
Ejemplo 38
N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-6-[(5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida
Una mezcla de 6-[5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo (100 mg, 0,3 moles), S-(+)2-amino-1-propanol (28,8 !l, 0,36 mmol) y TBD (12,8 mg, 0,09 mmol) se calentó a 50°C durante 18 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice después se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 15 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 27 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 374,4[M + H] +.
Ejemplo 39
6-((3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida
a) 3-isobutoxi-5-metil-isoxazol
A una solución agitada de 3-hidroxi-5-metilisoxazol (5,0 g, 50,5 mmol) en acetona (125 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón se añadió K2CO3 (13,9 g, 101 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C. Después de 30 min, se añadió 1-bromo-2-metilpropano (10,4 g, 75,7 mmol) gota a gota durante 2 min. Después de 16 h, la mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. La purificación mediante cromatografía (sílice, 70 a 100 % de acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (700 mg, 9 %) como un líquido amarillo volátil.
b) 4-yodo-3-isobutoxi-5-metil-isoxazol
A una solución agitada de 3-isobutoxi-5-metil-isoxazol (570 mg, 3,67 mmol) en AcOH (15 ml) y agua (18 ml) a temperatura ambiente se añadió ICl (716 mg, 4,40 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de 14 h, se añadió una solución de sulfito de sodio (Na2SO3, 1 g) en agua (15 ml) y la mezcla de reacción se extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 30 ml) y salmuera, después se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía (sílice, 0-10 % acetato de etilo en heptano) proporcionó el compuesto del título (706 mg, 68 %) como un líquido incoloro.
c) ácido 3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-carboxílico
A una solución agitada de 4-yodo-3-isobutoxi-5-metil-isoxazol (669 mg, 2,38) en THF (10 ml) a -30 °C y en atmósfera de argón se añadió bromuro de isopropilmagnesio (1,49 ml de una solución 2,0 M en THF) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a 0 º C y se agitó durante 1 h, a continuación se añadió 1,3,5-trioxano (429 mg, 4,76 mmol) en THF (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C. Después de 1,5 h se añadió a la mezcla de reacción 1,3,5trioxano adicional (860 mg, 9,52 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió CO2 sólido (~10 g). Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y después se extrajo con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl (1 N, 10 ml), a continuación, el precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua (5 ml), después se secó a vacío (60°C) para proporcionar el compuesto del título (152 mg, 32 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 198,4[M-H]-.
d) (3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol
A una solución agitada de ácido 3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-carboxílico (146 mg, 0,73 mmol) y trietilamina (74 mg, 0,73 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a-10°C y en atmósfera de argón se añadió cloroformiato de etilo (80 mg, 1,46 mmol). Después de 30 min, la mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con tetrahidrofurano (4 ml). Los filtrados combinados se añadieron a una solución de borohidruro de sodio (69 mg, 1,83 mmol) en agua (2 ml) a 5°C. Después de 2 h, la mezcla se concentró en vacío, se diluyó con NaOH (2 N, 4 ml) y después se secó, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título (111 mg, 82 %) como un aceite de color amarillo pálido. EM: m / e = 186,3[M + H] +.
e) 6-(3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 37d, (3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (90 mg, 0,49 mmol) en lugar de [5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il]-metanol, se convirtió en el compuesto del título (64 mg, 33 %) que se obtuvo como una goma incolora después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 20 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 321,3[M + H] +.
f) 6-(3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 37e, 6-(3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (62 mg, 0,19 mmol) en lugar de 6-[5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo, proporcionó el compuesto del título (32 mg, 4 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 10 a 70 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 348,5[M + H] +.
Ejemplo 40
N-isopropil- 6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida
a) dibromuro de ácido hidroxicarbonimídico
Una solución de ácido glioxílico (37,0 g, 500 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (35,1 g, 500 mmol) en agua (125 ml) se agitó durante 1 h y luego se añadió por lotes hidróxido de sodio (50,93 g, 1,27 mmol) enfriado con hielo. A continuación, se añadió una solución de fosfato de sodio monobásico H2O (138 g, 1 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 10-15°C se añadió bromo (51,22 ml, 1 mol) durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, a continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (22,0 g, 22 %) como un sólido naranja que se usó directamente en el siguiente paso.
b) 3-bromo-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de de 2-pentinoato de etilo (16,09 ml, 138 mmol) en diclorometano (80 ml) se añadió carbonato de potasio (20,65 g, 147,9 mmol) y luego se añadió una solución de dibromuro de ácido hidroxicarbonimídico (20,0 g, 98,6 mmol) en diclorometano (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después, el disolvente se eliminó por filtración y la purificación (sílice, diclorometano a continuación, acetato de etilo) proporcionó el compuesto del título (26,3 g, 88 %) como un aceite de color amarillo claro. EM: m / e = 234,0 [M] +. éster etílico
c) ácido 5-metil-3-pirrolidin-1-isoxazol-4-il-carboxílico
Una mezcla que contiene 3-bromo-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo (5,0 g, 18,8 mmol), pirrolidina (13,37 g, 188 mmol) y BEMP (10,53 g, 37,6 mmol) se calentó en el microondas a 180°C durante 10 min. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de potasio, se filtró y se evaporó. La purificación mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo: metanol 01:09-03:07) proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 21 %) como un aceite de color amarillo. EM: m / e = 225,3 [M] +.
d) (5-Metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il)-metanol
Tal como se ha descrito para el ejemplo 1c, 5-metil-3-pirrolidin-1-isoxazol-4-il-carboxilato de etilo (1,1 g, 3,9 mmol) en lugar de 3-propil-5-metil-isoxazol-4-carboxilato de etilo, se convirtió en el compuesto del título (790 mg, 90 %) que se obtuvo como un aceite de color amarillo después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 20 a 50 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 183,2[M + H] +.
e) 6-(5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo
Tal como se ha descrito para el ejemplo 1d, (5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il)-metanol (790 mg, 3,9 mmol) en lugar de (3-propil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol, se convirtió en el compuesto del título (350 mg, 28 %) que se obtuvo como un aceite incoloro después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 20 a 50 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 318,2 [M + H] +.
f) N-isopropil- 6-(5-metil-3-pirrolidin-1-isoxazol-4-ilmetoxi-il)-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 1e, 6-(5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (100 mg, 0,28 mmoles), en lugar de 6-[5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinato de metilo, se convirtió, en el compuesto del título (30 mg, 55 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 30 a 60 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 345,2[M + H] +.
Ejemplo 41
6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
Tal como se describe para el ejemplo 40f, 6-(5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo (100 mg, 0,28 mmol), se convirtió, utilizando 4-aminotetrahidropirano en lugar de isopropilamina, en el compuesto del título (30 mg, 49 %) que se obtuvo como un sólido blanco después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 40 a 90 % acetato de etilo en heptano). EM: m / e = 387,2[M + H] +.
Ejemplo 42
6-[((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-isopropil-nicotinamida
a) 3-butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol
A una solución de (3-butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metanol (1,00 g, 5,9 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (1,41 g, 11,8 mmol) gota a gota a 0°C. Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó para proporcionar el compuesto del título (980 mg, 88 %) como un líquido de color marrón claro. EM: m / e = 208,1[M + H] +.
b) 2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-isoindol-1 ,3-diona
Se suspendió ftalimida de potasio en DMF (35 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Se añadió una solución de 3-butil-4-clorometil-5-metil-isoxazol (970 mg, 5,2 mmol) en DMF (25 ml). Después de 45 min, la mezcla de reacción se enfrió, se evaporó y el residuo obtenido se diluyó con agua y después se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a continuación, se purificaron mediante cromatografía (sílice, 0 a 50 % acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (1,21 g, 78 %) como un sólido blanquecino que se utilizó directamente en la siguiente paso.
c) C-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metilamina
2-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-isoindol-1,3-diona (1,20 g, 4,0 mmol) se disolvió en MeOH (20 ml) y después se añadió hidrato de hidrazina (1,51 g, 30,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 55°C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se evaporó, a continuación se purificó mediante cromatografía (sílice, 2 a 10 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (550 mg, 81 %) como un líquido amarillo. EM: m / e = 348,5[M + H] +.
d) 6-[(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinato de metilo
Se disolvió c-(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)-metilamina (320 mg, 1,90 mmol) en DMSO (3 ml), se añadieron 6cloronicotinato de metilo (326 mg, 1,90 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (492 mg, 3,80 mmol), y la mezcla de reacción se calentó bajo radiación de microondas a 160°C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hieloagua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a continuación, se purificaron mediante cromatografía (sílice, 0 a 50 % acetato de etilo en heptano) para proporcionar el compuesto del título (280 mg, 49 %) como un sólido blanco. EM: m / e = 348,5 [M + H] +.
e) 6-[(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-N-isopropil-nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 5d, 6-[(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinato de metilo (90 mg, 0,3 mmol) se convirtió, en lugar de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4 ilmetoxi-éster)-nicotinato de metilo, en el compuesto del título (69 mg, 70 %) que se obtuvo como una espuma blanca después de la purificación mediante cromatografía (sílice, 0 a 7 % de metanol en diclorometano). EM: m / e = 331,4[M + H] +.
Ejemplo 43
6-[((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida
Una mezcla de 6-[(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinato de metilo (90 mg, 0,3 mmol), rac-2-amino-1propanol (27 mg, 0,36 mmol) y TBD (12 mg, 0,09 mmol) se calentó a 50°C durante 4 h en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró sobre sílice después se purificó mediante cromatografía (sílice, 0 a 7 % de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 54 %) como un aceite incoloro. EM: m / e = 347,3[M + H] +.
Ejemplo 44
6-[((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida
a) Ácido 6-[(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotínico
A una suspensión de 6-[(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotinato de metilo (1,09 g, 4,0 mmol) en THF (11 ml) se añadió una solución de monohidrato de hidróxido de litio (302 mg, 7,0 mmol) en agua (11 ml) y metanol (11 ml). La mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se acidificó a pH 4 con HCl (1 N) y la mezcla resultante se diluyó con éter dietílico. La fase acuosa se retiró y la fase orgánica se trituró con hexano-éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (910 mg, 87 %) que se obtuvo como un sólido de color blanco. EM: m / e = 288,4[M-H]-.
b) 6-[(3-Butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il) nicotinamida
Tal como se ha descrito para el ejemplo 19b, el ácido 6-[(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetil)-amino]-nicotínico (70 mg, 0,24 mmol) en lugar de 6-(3-butil-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotínico ácido, se convirtió, utilizando 4aminotetrahidropirano en lugar de rac-2 ,2,2-trifluoro-1-(metil) etilamina, en el compuesto del título (77 mg, 86 %) que se obtuvo como una espuma de color blanco apagado después de la purificación mediante cromatografía (sílice,
10 heptano: acetato de etilo = 01:00-02:01). EM: m / e = 373,3[M + H] +.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    en el que X es O o NH ;
    R1 es a)-alquilo C1-7 o alcoxi C1-7, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados
    10 independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7, o b) cicloalquilo C3-7 o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-7 que opcionalmente puede estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados 15 independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano y alcoxi C1-7;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-7 que puede opcionalmente estar sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi y alcoxi C1-7;
    20 R4 es alquilo C1-7, cicloalquilo- C3-7, heterociclilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, oxo, alquilo C1-7 y alcoxi C1-7, o en la que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7 y oxo ;
    y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    en el que "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado monovalente de 3 a 7 miembros o parcialmente insaturado que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, o o S, y
    30 en el que "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico aromático de 5 a 6 miembros o un anillo bicíclico de 9 a 10 miembros que puede comprender 1, 2 o 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y / o azufre.
  2. 2. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X es O.
  3. 3. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que R1 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-7 o heterociclilo;
    en el que "heterociclilo" tiene el mismo significado tal como se define en la reivindicación 1.
  4. 4.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-7.
  5. 5.
    Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 es hidrógeno.
    45 6. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R4 es alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por hidroxi, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 sustituido por alquilo C1-7, heterociclilo o heteroarilo sustituido por alquilo alquilo C1-7,
    en el que "heterociclilo" y "heteroarilo" tienen el mismo significado como el que se ha definido en la reivindicación 1.
  6. 7. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo; en el que "heterociclilo" tiene el mismo significado como el que se ha definido en la reivindicación 1.
    55 8. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, seleccionados de entre el grupo que consiste en:
    N-isopropil-6-((5-metil-3-propil-isoxazol-4-il)metoxi)-nicotinamida, 6-((5-Metil-3-propil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, N-isopropil-6-[(5-metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6-[(5-Metil-3-(3,3,3-trifluoro-propil)-isoxazol-4-il)metoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-2-metil-propil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-furan-3-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(S)-tetrahidro-furan-3-il-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-propil)-nicotinamida, [6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il)metoxi)-piridin-3-il]-(1,1-dioxo-1,6-tiomorfolin-4-il)-metanona, 6-((3-Butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil- 5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-ciclopropil)-nicotinamida, azetidin-1-il-[6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-piridin-3-il]-metanona, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-butil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, N-isopropil- 6-[(5-metil-3-(1-metil-butil)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, 6-((3-ciclopentil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil- nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-ciclopropil-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida, 6-((3-ciclohexil-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, N-isopropil- 6-[(5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il) metoxi]-nicotinamida, N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-6-[(5-metil-3-(tetrahidro-piran-4-il)-isoxazol-4-il)metoxi]-nicotinamida, 6-((3-isobutoxi-5-metil-isoxazol-4-il) metoxi)-N-isopropil-nicotinamida, N-isopropil- 6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida, N-isopropil- 6-((5-metil-3-pirrolidin-1-il-isoxazol-4-il) metoxi)-nicotinamida, 6-[((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-isopropil-nicotinamida, 6-[((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida, y 6-[((3-butil-5-metil-isoxazol-4-il) metil)-amino]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 9. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende:
    a) la reacción de un compuesto de fórmula II:
    con NHR3R4 o b) la reacción de un compuesto de fórmula III:
    con NHR3R4,
    5 en la que X, R1, R2, R3 y R4 son como se ha definido anteriormente.
  8. 10. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y un transportador y / o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
    10 11. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como sustancias terapéuticamente activas.
  9. 12. Compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como sustancias
    terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y / o crónicos, 15 trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, déficit de memoria, esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y /
    o cognitivos asociados con esquizofrenia, trastornos bipolares, autismo, síndrome de Down, neurofibromatosis tipo I, trastornos del sueño, trastornos de los ritmos circadianos, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por el SIDA, trastornos psicóticos, trastorno psicótico inducido por sustancias, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, trastorno delirante, trastorno obsesivo / compulsivo, trastorno de estrés
    20 agudo, drogodependencias, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, síndrome de piernas inquietas, trastornos por deficiencia de la cognición, demencia por infartos múltiples, trastornos del estado de ánimo, depresión, trastornos neuropsiquiátricos, psicosis por déficit de atención / trastorno de hiperactividad, dolor neuropático, accidente cerebrovascular y trastornos de la atención o para la mejora de la cognición.
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