JP5481555B2 - Gaba修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、
a) 低級アルキル又は低級アルコキシ(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか、或いは、
b) シクロアルキル又はヘテロシクリル(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R3は、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R4は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか;或いは、
R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)を形成する]で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
Xが、O又はNHであり;
R1が、
a) 低級アルキル又は低級アルコキシ(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか、或いは、
b) シクロアルキル又はヘテロシクリル(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であり;
R2が、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R3が、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R4が、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか;或いは、
R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)を形成する、
一般式(I)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルに関する。
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−[(5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−シクロプロピル)−ニコチンアミド、
アゼチジン−1−イル−[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(1−メチル−ブチル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−((3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−((3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、及び
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、及び
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド
からなる群より選択される化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
a) 式(II):
で示される化合物をNHR3R4と反応させること、又は、
b) 式(III):
で示される化合物をNHR3R4と反応させること、又は
c) 式(II)の化合物のけん化により、式(III)の化合物を得て、続いてNHR3R4と反応させること
を含む、製造方法に関し、
ここで、X、R1、R2、R3及びR4は、先に定義したとおりである。
a) 式(1):
で示される化合物を、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基の存在下で、エタノール及び水のような適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、式(2):
で示される化合物を得る工程;
b) 続いて、式(2)の化合物を、DMFのような適切な溶媒中、N−クロロスクシンイミドのような塩素化剤と反応させて、式(3):
で示される化合物を得る工程;
c) そして次に、式(3)の化合物を、式(4):
で示される化合物と、クロロホルムのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式(7):
で示される化合物を得る工程;
d) 又はかわりに式(3)の化合物を、式(5):
で示される化合物と、ジエチルエーテルのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式(7)の化合物を得る工程;
e) 又はかわりに式(3)の化合物を、式(6):
で示される化合物と、DCMのような適切な溶媒中、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で反応させて、式(7)の化合物を得る工程のいずれか;
で示される化合物を得ることができる工程;
g) 又はかわりに式(7)の化合物を、THF、MeOH又はEtOH、水のような適切な溶媒中、NaOH又はLiOHのような加水分解剤と反応させて、式(9):
で示される化合物を得る工程;
h) 続いて、式(9)の化合物を、THF又は水のような適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水素化アルミニウムリチウム又はクロロギ酸エチルのような還元剤と反応させて、式(8)の化合物を得ることができる工程;
で示される化合物と、THFのような適切な溶媒中、水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下で反応させて、式(II−A):
で示される化合物を得ることができる工程;
で示される化合物を得ることができる工程;
k) 続いて、式(11)で示される化合物を、DMFのような適切な溶媒中、フタルイミドカリウムと反応させて、式(12):
で示される化合物を得る工程;
l) そして次に、式(12)の化合物をMeOHのような適切な溶媒中、ヒドラジン水和物と反応させて、式(13):
で示される化合物を得る工程;
で示される化合物と、DMSOのような適切な溶媒中、DIPEAのような適切な塩基の存在下で反応させて、式(II−B):
で示される化合物を得ることができる工程;
で示される化合物を、DCMのような適切な溶媒中、炭酸カリウムのような適切な塩基の存在下で2−ペンチン酸エチルと反応させて、式(15):
で示される化合物を得ることができる工程;
o) 続いて、式(15)の化合物を、マイクロ波オーブン中、180℃のような高温で、BEMPのような適切な塩基を用い、ピロリジンのような求核性アミンでの処理により、式(16):
で示される化合物を得る工程;
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
DCM=ジクロロメタン
DMAP=N,N−ジメチルアミノ−4−ピリジン
DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン(ヒューニッヒ塩基)
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDAC=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
EtOH=エタノール
HOBt=N1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me3Al=トリメチルアルミニウム
MeOH=メタノール
on=一晩
rt=室温
TBD=1,5,7−トリアザビシクロ[4.4.0]デカ−5−エン
TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TBDMS=tert−ブチルジメチルシリル
膜調製及び結合アッセイ
GABA A受容体サブタイプでの化合物の親和性を、α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2及びα5β3γ2のラット(安定的にトランスフェクトした)又はヒト(一過的にトランスフェクトした)の構成の受容体を発現しているHEK293細胞に結合する[3H]フルマゼニル(85Ci/mmol;Roche)に対する競合によって測定した。
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な製粉装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切なプレスで圧縮する。
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉化した活性物質をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、静置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
エタノール(225ml)及び水(450ml)中のブチルアルデヒド(10.0g、139mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(10.6g、153mmol)の撹拌した溶液に、2℃でNaOH(水中の50%溶液、20ml)を滴下し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温に一晩温めた。反応混合物をHCl(6N )でpH6に酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物(12.0g、99%)を無色の液体として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
クロロホルム(250ml)中のN−クロロスクシンイミド(18.4g、138mmol)の懸濁液に、室温で、ピリジン(1.09g、13.8mmol)を加え、次にクロロホルム(260ml)中の(E及び/又はZ)−ブチルアルデヒドオキシム(12.0g、138mmol)の溶液を20分間かけて滴下した。反応混合物を50℃で1.5時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム(120ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(25.2g、138mmol)の溶液を滴下した。応混合物を50℃に温め、クロロホルム(120ml)中のトリエチルアミン(13.9g、138mmol)の溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸(10% w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(13.8g、51%)を淡黄色の液体として得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
THF(140ml)中の5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(13.8g、70mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(3.05g、80mmol)を5回に分けて加えた。90分後、反応混合物をセニエット(Seignette)塩溶液を滴下してクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(8.7g、80%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
THF(40ml)中の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液の2.78g、64mmol)の撹拌した懸濁液に、0℃で、アルゴン下、テトラヒドロフラン(40ml)中の(5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(7.60g、49mmol)の溶液を滴下した。混合物を周囲温度に温め、30分間撹拌し、次に0℃に冷却し、THF(40ml)中の6−クロロニコチン酸メチル(8.40g、49mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温に温めた。2時間後、水を加え、次に得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(8.4g、50%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=413.2[M+H]+。
6−(5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(290mg、1.0mmol)、イソプロピルアミン(71mg、1.2mmol)及びTBD(42mg、0.30mmol)の混合物を、周囲温度で、アルゴン下、15時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和(trituration)の後、標記化合物(95mg、30%)を白色の固体として得た。MS:m/e=318.1[M+H]+。
6−((5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例1eに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、6−(5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(145mg、0.50mmol)を標記化合物(35mg、19%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜6%メタノール)による精製の後、そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=360.3[M+H]+。
実施例1aに関して記載したように、ブチルアルデヒドの代わりに4,4,4−トリフルオロ−ブチルアルデヒド(9.8g、77.7mmol)で、標記化合物(10.6g、97%)を、黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
実施例1bに関して記載したように、(E及び/又はZ)−ブタナールオキシムの代わりに(E及び/又はZ)−4,4,4−トリフルオロ−ブチルアルデヒドオキシム(10.6g、75.1mmol)で、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜30%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(9.95g、53%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=252.3[M+H]+。
実施例1cに関して記載したように、3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.85g、39.2mmol)で、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(7.87g、96%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=210.1[M+H]+。
実施例1dに関して記載したように、(3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに[5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(2.0g、9.6mmol)で、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(0.86g、26%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=345.1[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液1.22ml、2.44mmol)を、ジオキサン(4ml)中のイソプロピルアミン(144mg、2.46mmol)の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。1時間後、ジオキサン(4ml)中の6−[5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(210mg、0.61mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。10時間後、反応混合物を冷却し、氷/水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物(145mg、64%)を白色の固体として得た。MS:m/e=372.3[M+H]+。
6−[(5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例1eに関して記載したように、6−[5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(215mg、0.62mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(26mg、10%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製そして酢酸エチル及びヘキサンでの研和の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=414.3[M+H]+。
クロロホルム(250ml)中のN−クロロスクシンイミド(16.1g、121mmol)の懸濁液に、室温でピリジン(0.95g、12.0mmol)を加え、次にクロロホルム(250ml)中のペンタナールオキシム(12.2g、121mmol)の溶液を20分間かけて滴下した。反応混合物を50℃で2時間撹拌し、次に室温に冷まし、クロロホルム(120ml)中の(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチル(22.1g、121mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を50℃に温め、クロロホルム(120ml)中のトリエチルアミン(12.2g、121mmol)の溶液を滴下した。15時間後、反応混合物を冷却し、水で、次にクエン酸(10% w/w水溶液)で抽出した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出し、次に合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜9:1)による精製により、標記化合物(10.9g、43%)を淡黄色の液体として得た。MS:m/e=232.2[M+H]+。
THF(100ml)中の3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(9.8g、46.3mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(2.03g、53.4mmol)を5回に分けて加えた。1時間後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜4:6)による精製により、標記化合物(7.5g、95%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=170.3[M+H]+。
実施例1dに関して記載したように、(3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.0g、5.9mmol)を、標記化合物(905mg、45%)に変換し、該標記化合物を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=305.3[M+H]+。
トリメチルアルミニウム(トルエン中2M 溶液3ml、6mmol)を、ジオキサン(4ml)中のイソプロピルアミン(355mg、6.0mmol)の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、滴下した。1時間後、ジオキサン(4ml)中の6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(537mg、1.5mmol)の溶液を加え、反応混合物を90℃に温めた。2時間後、反応混合物を冷却し、氷/水に注いだ。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出し、次に合わせた抽出物をセニエット塩溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、蒸発させ、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製し、次にジイソプロピルエーテルで研和して、標記化合物(76mg、15%)を白色の固体として得た。MS:m/e=332.4[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(358mg、1.2mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(160mg、43%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=374.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(537mg、1.5mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、標記化合物(155mg、29%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=362.4[M+H]+。
rac−6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(250mg、0.82mmol)、rac−2−アミノ−1−プロパノール(63mg、0.84mmol)及びTBD(29mg、0.21mmol)の混合物を、室温で、アルゴン下、15時間撹拌した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜4%メタノール)により精製し、ジイソプロピルエーテルでの研和の後で、標記化合物(145mg、60%)を白色の固体として得た。MS:m/e=348.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例9に関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(500mg、1.4mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにエタノールアミンを使用して、標記化合物(280mg、60%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製の後で、無色の油状物として得た。MS:m/e=334.3[M+H]+。
(+)−6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
エタノール:ヘプタン(1:1、4ml)中のrac−6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド(実施例9、500mg)の立体異性体を、220nMでのUV検出を行いながら、イソプロパノール:ヘプタン(2:8)の移動相を使用する、5×50cmのChiralpak ADカラムを使用して室温で分離した。最小極性成分(回転の+veサイン)を白色の固体(200mg)として得た。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド
実施例9に関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに1−アミノ−2−メチル−プロパン−2−オールを使用して、標記化合物(10mg、6%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製の後で、無色の油状物として得た。MS:m/e=362.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにテトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、標記化合物(120mg、68%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=360.4[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例9に関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりに2−アミノ−1,3−プロパンジオールを使用して、標記化合物(53mg、30%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜8%メタノール)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=364.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩を使用して、標記化合物(70mg、40%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜4.5%メタノール)による精製の後で、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=360.5[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド
実施例9に関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにrac−1−アミノ−2−プロパノールを使用して、標記化合物(5mg、3%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜6%メタノール)による精製の後で、黄色の油状物として得た。MS:m/e=348.3[M+H]+。
[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(150mg、0.49mmol)を、イソプロピルアミンの代わりにチオモルホリン 1,1−ジオキシドを使用して、標記化合物(21mg、9%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜10%メタノール)による精製の後で、無色の油状物として得た。MS:m/e=408.3[M+H]+。
THF(6ml)中の6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(1.0g、3.3mmol)の懸濁液に、水(6ml)中の水酸化リチウム一水和物(248mg、9.8mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。混合物をHCl(1N、4.5ml)でpH4に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜0:1)による精製により、標記化合物(654mg、76%)を得て、これは白色の固体として得た。MS:m/e=291.2[M+H]+。
DMF(2ml)中の6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミン(ABCR F07820EFA、42.9mg、0.38mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(121.7mg、0.38mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(222.6mg、1.72mmol)を加えた。2.5時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜2:1)による精製により、標記化合物(89mg、67%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=384.3[M−H]−。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例19bに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミン(ABCR F07820EFA)の代わりにL−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミン(ABCR AB146651)を使用して、標記化合物(81mg、61%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜2:1)による精製の後で、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=384.3[M−H]−。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−シクロプロピル)−ニコチンアミド
実施例19bに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりに1−メチルシクロプロピルアミンを使用して、標記化合物(83mg、70%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜2:1)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=342.3[M−H]−。
アゼチジン−1−イル−[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン
実施例19bに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりにアゼチジンを使用して、標記化合物(45mg、39%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜2:1)による精製の後で、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=330.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド
実施例19bに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミンを使用して、標記化合物(70mg、55%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 9:1〜1:1)による精製の後で、黄色の油状物として得た。MS:m/e=370.2[M+H]+。
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド
実施例19bに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(100mg、0.34mmol)を、L−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミンを使用して、標記化合物(70mg、55%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 9:1〜1:1)による精製の後で、黄色の油状物として得た。MS:m/e=370.2[M+H]+。
ブチルアルデヒドの代わりにバレルアルデヒド(12.4ml、116mmol)を使用する以外は実施例1aに関して記載したように、ペンタナールオキシム中間体生成物(11.7g、99%)を、黄色の固体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。MS(EI):m/e=101.0[M]+。次に、(E及び/又はZ)−ブタナールオキシムの代わりに(E及び/又はZ)−ペンタナールオキシム(11.4g、113mmol)を使用し、かつ(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチルの代わりに3,3−ジメチルアミノアクリル酸エチルを使用した以外は実施例1bに関して記載したようにして、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜10%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(13.6g、61%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=198.1[M+H]+。
THF(100ml)中の(E及び/又はZ)−3−ブチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(10.0g、51mmol)の懸濁液に、水(100ml)中の水酸化リチウム一水和物(4.25g、101mmol)の溶液を加え、次にメタノール(100ml)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をHCl(2N)でpH1に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(8.33g、97%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=168.1[M−H]−。
THF(495ml)中の3−ブチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(27.8g、164mmol)の溶液に、−10℃で、トリエチルアミン(22.9ml、164mmol)を加え、次に温度を−5℃未満に保持しながら、THF(85ml)中のクロロギ酸エチル(15.7ml、164mmol)の溶液を加えた。1時間後、混合物を濾過し、濾液を−10℃に冷却し、温度を10℃未満に保持しながら、水(165ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(31.1g、821mmol)の懸濁液を15分間かけて加えた。次に混合物を一晩室温に温まるにまかせて、水酸化ナトリウム(2N、82ml)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、標記化合物(18.6g、73%)を得て、該標記化合物を、クーゲルロール(kugelrohr)蒸留後、無色の液体として得た。沸点:0.4mbarで150℃。MS:m/e=150.1[M]+。
(3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(8.0g、51.6mmol)を使用する以外は、実施例1dに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(9.6g、64%)を白色の固体として得た。MS:m/e=291.0[M+H]+。
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに、6−(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.69mmol)を標記化合物(200mg、91%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中40〜60%酢酸エチル)による精製の後で、明褐色の固体として得た。MS:m/e=318.3[M+H]+。
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド
実施例25eに関して記載したように、6−(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.69mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに2,2,2,−トリフルオロエチルアミンを使用して、標記化合物(170mg、69%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30〜50%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=358.1[M+H]+。
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例25eに関して記載したように、6−(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.69mmol)を、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、標記化合物(180mg、73%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中40〜60%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=360.2[M+H]+。
THF(25ml)中の6−(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(4.0g、13.8mmol)の懸濁液に、水(25ml)中の水酸化リチウム一水和物(1.2g、27.6mmol)の溶液を加え、次にメタノール(7ml)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をHCl(1N、80ml)でpH1に酸性化し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。次に合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(3.9g、100%)をオフホワイトの固体として得た。MS:m/e=277.1[M+H]+。
実施例19bに関して記載したように、rac−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりに(S)−(+)−2−アミノ−1−プロパノールを使用して、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−(3−ブチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸(200mg、0.72mmol)を標記化合物(190mg、79%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル 7:3〜0:1)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=332.1[M−H]−。
バレルアルデヒドの代わりに2−メチル−N−バレルアルデヒド(10g、100mmol)を使用する以外は、実施例25aに関して記載したように、オキシム中間体生成物(12.5g、98%)を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。MS(EI):m/e=115.0[M]+。次に(E及び/又はZ)−ペンタナールオキシムの代わりに(E及び/又はZ)−2−メチル−N−バレルアルデヒドオキシム(12.4g、100mmol)を使用し、かつ3,3−ジメチルアミノアクリル酸エチルの代わりに(E)−3−(1−ピロリジノ)−2−ブテン酸エチルを使用する以外は、実施例25bに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製の後で、イソオキサゾールエステル中間体生成物(11.3g、52%)を無色の液体として得た。THF(120ml)中のエチルエステル(11.2g、50mmol)の撹拌した溶液に、アルゴン下、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(2.17g、57mmol)を5回に分けて加えた。90分後、反応混合物をセニエット塩溶液の滴下によりクエンチした。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をセニエット塩溶液で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮しクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(7.4g、81%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=184.1[M+H]+。
実施例1dに関して記載したように、(3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに[5−メチル−3−(1−メチル−ブチル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(1.0g、5.5mmol)を標記化合物(850mg、41%)に変換し、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜10%酢酸エチル)による精製の後で、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=319.3[M+H]+。
実施例9に関して記載したように、rac−2−アミノ−1−プロパノールの代わりにイソプロピルアミンを使用して、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[5−メチル−3−(1−メチル−ブチル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(200mg、0.63mmol)を標記化合物(40mg、17%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製の後で、無色の油状物として得た。MS:m/e=346.4[M+H]+。
2−メチル−N−バレルアルデヒドの代わりにシクロペンチルメタナール(10.0g、102mmol)を使用する以外は、実施例29aに関して記載したように、標記化合物(11.6g、100%)を黄色の液体として、かつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
シクロペンタンカルバルデヒドオキシム(11.6g、102.5mmol)を使用する以外は、実施例29aに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜10%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(12.1g、53%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=360.3[M+H]+。
3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(11.0g、49.3mmol)を使用する以外は、実施例29aに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(8.1g、91%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=182.1[M+H]+。
[5−メチル−3−(1−メチル−ブチル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(2.0g、11.0mmol)を使用する以外は、実施例29bに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜15%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(1.53g、41%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=317.1[M+H]+。
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(230mg、0.73mmol)を標記化合物(155mg、62%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜80%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=344.0[M+H]+。
シクロペンチルメタナールの代わりにシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(10.0g、89mmol)を使用する以外は、実施例30aに関して記載したように、標記化合物(12.5g、99%)を、明黄色の液体としてかつcis及びtrans異性体の混合物として得て、これを更に精製しないでそのまま使用した。
シクロペンタンカルバルデヒドオキシムの代わりにシクロヘキサンカルバルデヒドオキシム(12.4g、87.7mmol)を使用する以外は、実施例30bに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜10%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(9.1g、44%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=238.2[M+H]+。
3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(8.00g、33.7mmol)を使用する以外は、実施例30cに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(5.96g、91%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=196.1[M+H]+。
(3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(5.3g、27.1mmol)を使用する以外は、実施例30dに関して記載したように、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜15%酢酸エチル)による精製の後で、標記化合物(4.17g、33%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=331.4[M+H]+。
実施例30dに関して記載したように、6−(3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(708mg、1.5mmol)を標記化合物(19mg、4%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製そしてジイソプロピルエーテルでの研和の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=358.5[M+H]+。
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド
実施例31eに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して、6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(708mg、1.5mmol)を標記化合物(219mg、41%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜60%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=356.3[M+H]+。
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例31eに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(472mg、1.0mmol)を標記化合物(155mg、39%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜70%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=400.3[M+H]+。
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド
実施例31eに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりにエタノールアミンを使用して、6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(708mg、1.5mmol)を標記化合物(55mg、10%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)による精製の後で、明黄色の油状物として得た。MS:m/e=360.4[M+H]+。
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド
実施例31eに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに2−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを使用して、6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(708mg、1.5mmol)を標記化合物(340mg、58%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜4%メタノール)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=388.4[M+H]+。
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(500mg、1.1mmol)、rac−2−アミノ−1−プロパノール(95mg、1.3mmol)及びTBD(44mg、0.31mmol)の混合物を、アルゴン下、50℃で15時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜5%メタノール)により精製して、標記化合物(290mg、73%)を白色の固体として得た。MS:m/e=374.4[M+H]+。
エタノール(246ml)及び水(246ml)中のテトラヒドロ−ピラン−4−カルバルデヒド(36.9g、259mmol)及びヒドロキシルアミン(27.2g、388mmol)の懸濁液に、酢酸ナトリウム(42.9g、517mmol)を加え、得られた混合物を90℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、得られた混合物を次に蒸発させ、ジエチルエーテル及び水で抽出した。次に有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:1)による精製により、標記化合物(16.8g、50%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=129.1[M+H]+。
DMF(47ml)中のテトラヒドロ−ピラン−4−カルバルデヒドオキシム(6.5g、50mmol)の溶液に、N−クロロスクシンイミド(6.95g、50mmol)を室温で加え、3時間後、混合物をtert−ブチルメチルエーテル(100ml)で抽出した。次に有機抽出物を、tert−ブチルメチルエーテル(47ml)中の2−ブチン酸エチル(61.2ml、52.5mmol)及びトリエチルアミン(8.4ml、60mmol)の溶液に2時間かけて滴下し、加熱還流し、得られた混合物を一晩加熱した。次に反応混合物を室温に冷まし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、塩酸水溶液(1N )で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)による精製により、標記化合物(4.2g、35%)を明黄色の固体として得た。MS:m/e=240.2[M+H]+。
THF(55ml)中の5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(4.0g、16.7mmol)の溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム(349mg、9.0mmol)を加えた。そして得られた混合物を室温で18時間撹拌した。水(0.5ml)を注意深く加え、続いて水酸化ナトリウム水溶液(15%、1.0ml)及び水(2.2ml)を加えた。得られた懸濁液を周囲温度で15分間撹拌し、Hyflo(登録商標)で濾過した。次に濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=100:0〜1:1)により精製して、標記化合物(1.1g、34%)を無色のガム状物として得た。MS:m/e=198.1[M+H]+。
THF(55ml)中の6−ヒドロキシ−ニコチン酸メチルエステル(1.67g、10.9mmol)及び[5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノール(2.15g、10.9mmol)の撹拌した溶液に、5℃で、アルゴン下、トリフェニルホスフィン(10.6g、39mmol)を加え、次にジイソプロピルアゾジカルボキシラート(40%、6.5ml、14.2mmol)を滴下した。反応混合物を室温に2時間温めた。次に反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、HCl水溶液(2N )で洗浄し、有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜1:1)による精製により、標記化合物(1.31g、36%)を白色の固体として得た。MS:m/e=333.2[M+H]+。
実施例31eに関して記載したように、6−(3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.3mol)を標記化合物(80mg、74%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30〜70%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=360.3[M+H]+。
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド
6−[5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.3mol)、S−(+)−2−アミノ−1−プロパノール(28.8μL、0.36mmol)及びTBD(12.8mg、0.09mmol)の混合物を、アルゴン下、50℃で18時間加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル中0〜15%メタノール)による精製により、標記化合物(30mg、27%)を白色の固体として得た。MS:m/e=374.4[M+H]+。
アセトン(125ml)中の3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール(5.0g、50.5mmol)の撹拌した溶液に、室温で、アルゴン下、K2CO3(13.9g、101mmol)を加え、反応混合物を60℃で加熱した。30分後、1−ブロモ−2−メチルプロパン(10.4g、75.7mmol)を2分間かけて滴下した。16時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中70〜100%酢酸エチル)による精製により、標記化合物(700mg、9%)を揮発性の黄色の液体として得た。
AcOH(15ml)及び水(18ml)中の3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール(570mg、3.67mmol)の撹拌した溶液に、周囲温度で、ICl(716mg、4.40mmol)を加え、反応混合物を80℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷ました。14時間後、水(15ml)中の亜硫酸ナトリウム(Na2SO3、1g)の溶液を加え、反応混合物を酢酸エチル(2×50ml)中に抽出した。合わせた抽出物を水(3×30ml)及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜10%酢酸エチル)による精製により、標記化合物(706mg、68%)を無色の液体として得た。
THF(10ml)中の4−ヨード−3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール(669mg、2.38)の撹拌した溶液に、−30℃で、アルゴン下、臭化イソプロピルマグネシウム(THF中2.0M 溶液、1.49ml)を滴下した。反応混合物を0℃に温め、1時間撹拌し、次にTHF(1ml)中の1,3,5−トリオキサン(429mg、4.76mmol)を加え、反応混合物を50℃に温めた。1.5時間後、反応混合物に、更に1,3,5−トリオキサン(860mg、9.52mmol)を加え、反応混合物を70℃で加熱した。2時間後、混合物を0℃に冷却し、固体CO2(約10g)を加えた。1時間後、反応混合物を水(15ml)で希釈し、次にジエチルエーテルで抽出した。水相をHCl(1N、10ml)で酸性化し、得られた沈殿物を次に濾別し、水(5ml)で洗浄し、次に減圧下で乾燥(60℃)させて、標記化合物(152mg、32%)を白色の固体として得た。MS:m/e=198.4[M−H]−。
テトラヒドロフラン(5ml)中の3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸(146mg、0.73mmol)及びトリエチルアミン(74mg、0.73mmol)の撹拌した溶液に、−10℃で、アルゴン下、クロロギ酸エチル(80mg、1.46mmol)を加えた。30分後、混合物を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフラン(4ml)で洗浄した。合わせた濾液を、水(2ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(69mg、1.83mmol)の溶液に5℃で加えた。2時間後、混合物を減圧下で濃縮し、NaOH(2N、4ml)で希釈し、次に乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物(111mg、82%)を淡黄色の油状物として得た。MS:m/e=186.3[M+H]+。
実施例37dに関して記載したように、[5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル]−メタノールの代わりに(3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(90mg、0.49mmol)を標記化合物(64mg、33%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜20%酢酸エチル)による精製の後で、無色のガム状物として得た。MS:m/e=321.3[M+H]+。
実施例37eに関して記載したように、6−[5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(62mg、0.19mmol)を標記化合物(32mg、4%)に、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中10〜70%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=348.5[M+H]+。
水(125ml)中のグリオキシル酸(37.0g、500mmol)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(35.1g、500mmol)の溶液を、1時間撹拌し、次に水酸化ナトリウム(50.93g、1.27mmol)を、氷浴冷却をしながら加えた。次に一塩基性リン酸ナトリウムH2O(138g、1mol)の溶液を加えた。次に反応混合物を10〜15℃に冷却し、臭素(51.22ml、1mol)を2時間かけて加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標記化合物(22.0g、22%)を橙色の固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
ジクロロメタン(80ml)中の2−ペンチン酸エチル(16.09ml、138mmol)の溶液に、炭酸カリウム(20.65g、147.9mmol)を加え、次にジクロロメタン(100ml)中のヒドロキシカルボンイミド酸ジブロミド(20.0g、98.6mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に溶媒を除去し、濾過(シリカ、ジクロロメタン、次に酢酸エチル)による精製により、標記化合物(26.3g、88%)を明黄色の油状物として得た。MS:m/e=234.0[M]+。
3−ブロモ−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(5.0g、18.8mmol)、ピロリジン(13.37g、188mmol)及びBEMP(10.53g、37.6mmol)を含有している混合物を、マイクロ波中180℃で10分間加熱した。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸カリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル:メタノール 1:9〜3:7)による精製により、標記化合物(1.1g、21%)を黄色の油状物として得た。MS:m/e=225.3[M]+。
実施例1cに関して記載したように、3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステルの代わりに5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−カルボン酸エチルエステル(1.1g、3.9mmol)を標記化合物(790mg、90%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)による精製の後で、黄色の油状物として得た。MS:m/e=183.2[M+H]+.
実施例1dに関して記載したように、(3−プロピル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノールの代わりに(5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(790mg、3.9mmol)を標記化合物(350mg、28%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中20〜50%酢酸エチル)による精製の後で、無色の油状物として得た。MS:m/e=318.2[M+H]+。
実施例1eに関して記載したように、6−[5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イルメトキシ]−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−(5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)を標記化合物(30mg、55%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中30〜60%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=345.2[M+H]+。
6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
実施例40fに関して記載したように、イソプロピルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、6−(5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステル(100mg、0.28mmol)を標記化合物(30mg、49%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中40〜90%酢酸エチル)による精製の後で、白色の固体として得た。MS:m/e=387.2[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中の(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メタノール(1.00g、5.9mmol)の溶液に、塩化チオニル(1.41g、11.8mmol)を0℃で滴下した。1時間後、反応混合物を蒸発させて、標記化合物(980mg、88%)を明褐色の液体として得た。MS:m/e=208.1[M+H]+。
フタルイミドカリウムをDMF(35ml)に懸濁し、反応混合物を90℃に加熱した。DMF(25ml)中の3−ブチル−4−クロロメチル−5−メチル−イソオキサゾール(970mg、5.2mmol)の溶液を加えた。45分後、反応混合物を冷却し、蒸発させ、得られた残留物を水で希釈し、次にエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(1.21g、78%)をオフホワイトの固体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。
2−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(1.20g、4.0mmol)をMeOH(20ml)に溶解し、次にヒドラジン水和物(1.51g、30.1mmol)を加え、反応混合物を55℃で加熱した。2時間後、反応混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、次にクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2〜10%メタノール)により精製して、標記化合物(550mg、81%)を黄色の液体として得た。MS:m/e=348.5[M+H]+。
C−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)−メチルアミン(320mg、1.90mmol)をDMSO(3ml)に溶解し、6−クロロニコチン酸メチル(326mg、1.90mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(492mg、3.80mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、160℃で1時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過し、濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、標記化合物(280mg、49%)を白色の固体として得た。MS:m/e=348.5[M+H]+。
実施例5dに関して記載したように、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸メチルエステルの代わりに6−[(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.3mmol)を標記化合物(69mg、70%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中0〜7%メタノール)による精製の後で、白色の泡状物として得た。MS:m/e=331.4[M+H]+。
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド
6−[(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(90mg、0.3mmol)、rac−2−アミノ−1−プロパノール(27mg、0.36mmol)及びTBD(12mg、0.09mmol)の混合物を、50℃で4時間、アルゴン下、加熱した。反応混合物をシリカ上に濃縮し、次にクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル中0〜7%メタノール)による精製により、標記化合物(55mg、54%)を無色の油状物として得た。MS:m/e=347.3[M+H]+。
THF(11ml)中の6−[(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸メチルエステル(1.09g、4.0mmol)の懸濁液に、水(11ml)及びメタノール(11ml)中の水酸化リチウム一水和物(302mg、7.0mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をHCl(1N )でpH4に酸性化し、得られた混合物をジエチルエーテルで希釈した。水相を除去し、有機相をヘキサン−ジエチルエーテルで研和して、標記化合物(910mg、87%)を白色の固体として得た。MS:m/e=288.4[M−H]−。
実施例19bに関して記載したように、rac−2,2,2−トリフルオロ−1−(メチル)エチルアミンの代わりに4−アミノテトラヒドロピランを使用して、6−(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメトキシ)−ニコチン酸の代わりに6−[(3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−アミノ]−ニコチン酸(70mg、0.24mmol)を標記化合物(77mg、86%)に変換し、該標記化合物を、クロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン:酢酸エチル=1:0〜2:1)による精製の後で、オフホワイトの泡状物として得た。MS:m/e=373.3[M+H]+。
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
Xは、O又はNHであり;
R1は、
a) 低級アルキル又は低級アルコキシ(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか、或いは、
b) シクロアルキル又はヘテロシクリル(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であり;
R2は、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R3は、水素又は低級アルキル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換され得る)であり;
R4は、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール(各々、場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルキル及び低級アルコキシからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)であるか;或いは、
R3とR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル(場合により、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及びオキソからなる群より独立に選択される1、2、3又は4個の置換基で置換されている)を形成する]で示される化合物、
ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - Xが、Oである、請求項1記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はヘテロシクリルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ又はピロリジニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が、ブチル、シクロヘキシル、イソブトキシ又はピロリジン−1−イルである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、水素又は低級アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、低級アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R2が、メチルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキル,ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル,低級アルキルで置換されているシクロアルキル、ヘテロシクリル又は低級アルキルで置換されているヘテロアリールである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、低級アルキル、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、シクロアルキル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−ピラニル又は低級アルキルで置換されているピラゾリルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R4が、イソプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、(S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、シクロプロピル、テトラヒドロ−フラン−3−イル、テトラヒドロ−ピラン−4−イル、又は1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R3とR4が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−1−イル又は1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イルを形成する、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
6−((5−メチル−3−プロピル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−[(5−メチル−3−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(S)−テトラヒドロ−フラン−3−イル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−プロピル)−ニコチンアミド、
[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−(1,1−ジオキソ−1,6−チオモルホリン−4−イル)−メタノン、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−シクロプロピル)−ニコチンアミド、
アゼチジン−1−イル−[6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ピリジン−3−イル]−メタノン、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(1−メチル−ブチル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−((3−シクロペンチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−[(5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−6−[(5−メチル−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ]−ニコチンアミド、
6−((3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、及び
6−[((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メチル)−アミノ]−N−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 下記:
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(テトラヒドロ−フラン−3−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−ブチル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−シクロプロピル−ニコチンアミド、
6−((3−シクロヘキシル−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ニコチンアミド、
6−((3−イソブトキシ−5−メチル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−N−イソプロピル−ニコチンアミド、
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド、及び
N−イソプロピル−6−((5−メチル−3−ピロリジン−1−イル−イソオキサゾール−4−イル)メトキシ)−ニコチンアミド
からなる群より選択される請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項17記載の方法により得ることができる、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項記載の式(I)の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む、医薬組成物。
- 治療活性物質としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための治療活性物質としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- 急性及び/もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状(neuropsychiatric conditions)、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防、或いは認識力の向上のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む、医薬組成物。
- GABA A α5受容体に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 急性及び/もしくは慢性神経性障害、認知障害、アルツハイマー病、記憶障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び/もしくは認知症状、双極性障害、自閉症、ダウン症候群、神経線維腫症I型、睡眠障害、概日リズム障害、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSによる認知症、精神障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、全般性不安障害、パニック障害、妄想性障害、強迫性障害、急性ストレス障害、薬物依存症、運動障害、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、認知欠陥障害、多発梗塞性痴呆、気分障害、鬱病、精神神経性症状(neuropsychiatric conditions)、精神病、注意欠陥/多動性障害、神経因性疼痛、脳卒中及び注意障害の治療又は予防に有用な医薬の製造のための、或いは向知性薬の製造のための、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物の使用。
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