KR20050040928A - Ｍｃｈ-길항 효과를 지닌 신규한 카복스아미드 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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토르스텐 레만-린츠
디르크 슈텐캄프
마르틴 렌터
하이케-안드레아 빌란드
클라우스 루돌프
슈테판 게오르크 뮐러
랄프 알. 에이취. 로츠
키르스텐 아른트
필립 루스텐베르거
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 카복스아미드 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
그룹 및 잔사 A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 k는 제1항에서 정의한 의미를 갖는다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 카복스아미드 화합물의 제조방법, 및 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 이의 MCH-수용체 길항 활성에 근거하여, 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 병적 기아, 식욕 부진, 과식증 및 당뇨병을 치료하는 데 적합하다.

Description

ＭＣＨ-길항 효과를 지닌 신규한 카복스아미드 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법{Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof}
본 발명은 신규한 카복스아미드 화합물, 이의 제조방법 및 생리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 MCH 길항제로서의 이들의 용도, 및 MCH에 의해 유발되거나 몇몇 다른 방식으로 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 제제를 제조하는 데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 섭식 행위(eating behaviour)에 영향을 미치고, 포유류의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 조성물 및 약물, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
음식물을 섭취하고 이를 체내에서 전환시키는 과정은 살아있는 모든 생명체가 생명을 유지하는 데 필수적이다. 따라서, 음식물 섭취와 전환에 있어 편차가 생기면, 대개 문제가 발생하고 질병에 이르게 된다. 특히 산업화가 진행된 나라에서 사람의 생활 양식과 영양 상의 변화로 인해, 최근 10년간 비만 인구가 급증하였다. 비만 환자의 경우, 비만으로 인해 운동량이 제한되어 삶의 질을 저하시키는 데 직접적인 영향을 미친다. 비만이, 예를 들어, 당뇨병, 이상지질혈증 (dyslipidaemia), 고혈압, 동맥경화증 및 관상 심장 질환 등의 기타 질환을 종종 유발시키는 부가 요인이다. 더우기, 고체중 만으로도 지지기와 운동기(mobility apparatus) 상의 변형 증가를 가져와, 관절염 또는 골관절염과 같은 질환과 만성 통증을 유발시킬 수 있다. 따라서, 비만은 사회적으로 건강 상의 심각한 문제가 된다.
비만이란 용어는 과도한 지방 조직을 의미한다. 이와 관련하여, 비만은 기본적으로, 건강 상의 위험을 유발시킬 정도로 증가된 수준의 비만도로서 간주된다. 가장 최근의 분석에서는, 정상적인 개개인과 비만으로 고통받는 개개인을 구별하는 것이 엄밀하게 가능하지 않았지만, 비만으로 인한 건강 상의 위험은 비만도가 증가함에 따라 지속적으로 상승되는 것으로 추정된다. 편의상 본 발명에서는, 체중(kg)을 키(미터) 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 체질량 지수(Body Mass Index: BMI)가 25 이상, 보다 특히 30 이상인 개개인을 비만으로 고통받고 있다고 간주하는 것이 바람직하다.
신체적인 활동과 영양 상의 변화 말고는, 체중을 효과적으로 감소시키기 위해 선택할 만한 설득력 있는 치료법이 현재까진 없다. 그러나, 비만이 심각하면서도 심지어 치명적인 질환으로 발전할 위험이 크기 때문에, 비만을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 물질을 획득하고자 하는 것이 보다 중요해진다. 극히 최근에 보고된 바 있는 한 가지 접근법이 MCH 길항제의 치료학적 용도이다[참조: WO 01/21577, WO 01/82925].
멜라닌-농축성 호르몬(MCH)은 19개 아미노산으로 이루어진 사이클릭 뉴로펩티드이다. 이는 주로 포유류의 시상하부에서 합성되어, 시상하부 신경원 투사에 의해 뇌의 다른 부분으로 이동한다. 사람에게서의 이의 생물학적 활성은 로돕신-관련 당단백질-커플된 수용체(GPCRs) 계열로부터의 2가지 상이한 GPCRs, 즉 MCH 수용체 1 및 2(MCH-1R, MCH-2R)를 통하여 매개된다.
동물 모델을 대상으로 한 MCH 기능에 관한 연구 결과, 에너지 발란스를 조절하는 데 있어서, 즉 대사 활성과 음식물 섭취를 변화시키는 데 있어서의 상기 펩티드의 역할에 대한 우수한 징후가 제공되었다[1,2]. 예를 들어, 랫트에서 MCH를 심실내 투여한 후, 음식물 섭취량이 대조군 동물에 비해 증가하였다. 추가로, 대조군 동물보다 더 많은 양의 MCH를 생산하는 형질전환성 랫트에게 고지방 식이를 제공할 경우, 이러한 동물은 실험 상의 MCH 수준 변화가 없는 동물에 비해 상당히 더 많은 체중 증가를 보였다. 랫트의 시상하부에서의 MCH mRNA의 양과 음식물에 대한 욕구 증가 상태 간에는 명확한 상관관계가 있는 것으로 또한 밝혀졌다. 그러나, MCH 녹아웃(knock-out) 마우스를 대상으로 한 실험이 MCH의 기능을 보여주는 데 특히 중요하다. 상기 뉴로펩티드의 상실로 인해, 동물은 지방 질량 감소와 함께 마르게 되고, 대조군 동물 보다 음식물 섭취량이 상당히 더 적어진다.
설치류에서의 MCH의 식욕 감퇴 효과는 G∀s-커플된 MCH-1R을 통하여 매개된다[3-6]. 영장류, 페릿(ferret) 및 도그(dog)와는 달리, 설치류에서는 지금까지 어떠한 제2의 수용체도 밝혀진 바 없었다. MCH-1R을 상실한 후, 녹아웃 마우스는 대조군 동물과 비교해서 더 낮은 지방 질량과 증가된 에너지 전환율을 나타내며, 고지방 식이가 공급된 경우에도 체중 증가를 나타내지 않는다. 에너지 발란스를 조절하는 데 있어서의 MCH-MCH-1R 시스템의 중요성에 관한 또 다른 징후는 수용체 길항제(SNAP-7941)를 이용한 실험으로부터 비롯된다[3]. 장기간에 걸친 시도에서, 상기 길항제로 처리된 동물은 상당 량의 체중 감소를 나타낸다.
식욕 감퇴 효과 이외에도, MCH-1R 길항제 SNAP-7941은 랫트에 대한 행위 실험에서 부가의 불안 제거 효과와 항우울 효과를 제공해준다[3]. 따라서, MCH-MCH-1R 시스템이 에너지 발란스 조절에 관여할 뿐만 아니라 정서(affectivity)에도 관여한다는 명백한 징후가 있다.
문헌:
다음 특허 문헌에는 특정의 아민 화합물이 MCH 길항제로서 제안되어 있다. 따라서, WO 01/21577[다케다(Takeda)]에는 비만 치료용 MCH 길항제로서의 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
위의 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고, X는 스페이서이며, Y는 결합 또는 스페이서이고, Ar은 비-방향족 환과 융합될 수 있는 방향족 환이며, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이며, R1과 R2는 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수 있고 R2는 Ar과 함께 스피로사이클릭 환을 형성할 수도 있고, R은 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수도 있다.
더우기, WO 01/82925(다케다)에는 비만 치료용 MCH 길항제로서의 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
위의 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고, X 및 Y는 스페이서 그룹을 나타내며, Ar은 임의로 치환된 융합된 폴리사이클릭 방향족 환이며, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이며, R1과 R2는 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고 R2는 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수도 있다.
MCH 길항 활성을 지닌 기타 아민 화합물이 제WO 02/057233호[쉐링 코포레이션.(Schering Corp.)]에 보고되어 있다. 당해 화합물은 화학식으로써 나타낸다:
위의 화학식에서,
Ar1, Ar2, Ar3은 특히 아릴 또는 헤테로아릴이고, X는 O, S 또는 N-CN이며, Y는 단일결합 또는 C1-4-알킬렌이며, R1 및 R2는 상기 문헌에서 정의된 바와 같다.
또한 MCH 길항 활성이 화학식의 피페리딘 유도체와 연계해서 제WO 02/051809호(쉐링 코포레이션)에 기재되어 있다:
위의 화학식에서,
W는 구체적으로 정의된 아미노카보닐 또는 카보닐아미노 그룹이고, X는 -CHR8, -CO, -C(=NOR9) 또는 -CR8=이며, Y는 CH, C(OH), C(C1-4-알콕시)이거나 C 이중결합의 경우, R2는 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 그룹이고, R10은 H, C1-6-알킬 또는 아릴이며, 다른 그룹은 상기 문헌에서 정의된 바와 같다.
사람 11CBy 수용체의 길항제로서의 카복스아미드가 WO 02/10146(Smithkline Beecham)에 보고되었다. 이 화합물은 다음 구조식의 예이다:
위의 화학식에서,
A는 H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 아실, 할로겐, OH, CN 또는 CF3이고, R3은 H, 메틸 또는 에틸이며, R4는 임의로 치환된 방향족 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이고, Z는 O, S, NH, CH2 또는 단일결합이며, R5는 임의로 치환된 방향족의 포화 또는 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이며, Q는 그룹 -X-Y-NR1(R2)이며, 상이한 입체배치에 따라서 X가 O, S 또는 N일 수 있고, Y가 치환될 수도 있는 알킬렌 또는 사이클로알킬렌 그룹일 수 있으며, R1 및 R2가 알킬 또는 페닐-알킬을 나타낼 수 있으며, R1과 R2, R1과 Y, 또는 R1과 X는 서로 연결하여, 기재된 바와 같은 사이클릭 시스템을 형성할 수도 있다.
MCH 길항 특성을 지닌 기타 화합물이 공개공보 WO 03/035055, WO 03/033480, WO 02/06245, WO 02/04433, WO 01/87834, WO 01/21169 및 JP 2001/226269에 기재되어 있다.
화학식의 퀴나졸리논 화합물이 WO 01/23365(Merck)(여기서, Z는 결합 또는 페닐렌이다) 및 WO 01/23364(Merck)(여기서, Z는 사이클로헥실렌이다)에 기재되어 있다:
위의 화학식에서,
Y는 결합 또는 C2-4-알케닐이고, R4는 아릴, 사이클로알킬, 페닐알킬 또는 헤테로사이클릭 시스템을 나타낸다. 이들 화합물은 GPlblX 억제제, 특히 폰 빌레브란트 인자(vWF) 리간드를 갖는 상기 수용체의 억제제로서 기재되어 있다.
아미드 브릿지와 아민 그룹을 함유할 수 있는 방향족 화합물이 또한, 기타 징후에 대한 문헌에 제안되었다. 따라서, 식 Ar-A-E의 화합물(여기서, Ar은 임의로 치환된 방향족 모노- 또는 비사이클릭 그룹이고, A는 아미드 또는 아민 브릿지이며, E는 특히, 스페이서 그룹 B를 통하여 파라 위치에서, 치환된 아미노알킬렌 그룹에 의해 치환되는 페닐 그룹이다)이 제WO 99/01127호[슈미트클린 비캠 코포레이션.(Smithkline Beecham Corp.)]에 기재되어 있다. 이들 화합물은 특히 천식, 아토피성 질환 및 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 CCR5 수용체 리간드로서 제안되었다.
제WO 01/72712호[코르 테라퓨틱스 인크.(Cor Therapeutics Inc.)]에는 화학식의 이소퀴놀린 화합물이 기재되어 있다:
위의 화학식에서,
A는 임의로 치환된 아미노 또는 아미디노 그룹이고, Z는 결합, 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아릴 스페이서 그룹이며, m 및 n은 0 내지 3이고, D는 결합 또는 특정의 브릿지이며, X는 NR12 또는 CHR12이고, p는 0 내지 3이며, E는 특정의 에테르, 아민, 아미드 및 카복실 그룹 이외에도, 결합을 나타내고, J는 결합, 사이클로알킬렌, 페닐렌, 나프틸렌 또는 헤테로아릴 그룹이며, G는 보다 근접하게 정의된 아미드, 이미노 또는 아미디노 그룹이고 다른 그룹은 상기 문헌에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 분리된 인자 Xa의 억제제로서 뿐만 아니라 혈액 응고 억제제로서 제안되었으므로, 항혈전제 및 혈전융해 활성 물질로서 제안되었다.
독일 공개특허공보 제197 18 181 A1호[베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)]에는 화학식의 이치환된 비사이클릭 헤테로사이클이 보고되었다:
Ra-A-Het-Ar-E
위의 화학식에서,
Ra는 보다 근접하게 정의된 수 많은 아미노 그룹 중의 하나를 의미할 수 있거나 임의로, R4 및 R5에 대해 정의한 의미를 갖는 R4-SO2-NR5 또는 R4-SO2 그룹일 수 있고, A는 페닐렌-C1 -3-알킬렌 그룹, n-C2 -6-알킬렌 그룹 또는 C5 -7-사이클로알킬렌-C1-3-알킬렌 그룹(이는 구체적으로 제시된 바와 같이 치환될 수 있다)이며, Het는 임의로 치환된 벤즈이미다졸, 인돌, 테트라하이드로퀴놀리논 또는 퀴나졸리논 그룹이고, Ar은 임의로 치환된 페닐렌, 나프틸렌, 티에닐렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 피라지닐렌 또는 피리다지닐렌 그룹이며, E는 시아노 또는 RbNH-C(=NH) 그룹이고, Rb는 H, OH, C1 -3-알킬, 또는 생체내에서 절단될 수 있는 그룹이다.
이들 화합물은 트롬빈-억제성 및 트롬빈-시간 연장성 활성 물질로서 제안되었다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 특히 MCH 길항제로서 유효한 신규한 카복스아미드 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한, 포유류의 섭식 습관에 영향을 미치고, 특히 포유류에게서 체중 감소를 달성시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위해 사용될 수 있는 신규한 카복스아미드 화합물을 제공하기 위한 것이다. 본 발명은 추가로, MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 대사 장애, 예를 들면, 비만 및/또는 당뇨병 뿐만 아니라 비만 및 당뇨병과 연관되는 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 기타 목적은 본 발명에 따르는 화합물의 유리한 용도를 입증하는 것과 연관이 있다. 본 발명은 또한, 본 발명에 따르는 카복스아미드 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 기타 목적은 위에서 정의한 내용과 후술되는 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.
발명의 주제
본 발명의 제1 목적은 화학식 I의 카복스아미드 화합물 및 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 에난티오머, 혼합물 및 염을 포함한다:
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H이거나, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1 -8-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
R1 및 R2는 C2 -8-알킬렌 브릿지를 형성하며, 여기서
- 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고/있거나
- 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있어서, 헤테로 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않도록 하며,
위에서 정의한 알킬렌 브릿지에서, 1개 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고/있거나,
위에서 정의한 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있어서, 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 간의 결합이
- 단일 또는 이중결합을 통하여 형성되거나,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 형성되거나,
- 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통의 인접한 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되거나
- 브릿지된 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 하며,
R3은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬-, C3-7-사이클로알케닐, C3-7-사이클로알케닐-C1-4-알킬-, 페닐, 페닐-C1-4-알킬-, C1-3-알콕시-C2-6-알킬-, 아미노-C2 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2 -6-알킬-이고,
X는 단일결합 또는 C1-8-알킬렌 브릿지이며, 여기서
- 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고/있거나
- 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있어서, 각각의 경우, 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 1개의 O 원자와 S 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않도록 하며,
1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1 -3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
알킬렌 브릿지는 R1 및 X에 연결된 N 원자를 포함하도록 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
Z는 C1 -4-알킬렌 브릿지이고, 여기서 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1 -4-알킬렌 브릿지와 함께, 서로 연결될 수 있으며, 그룹 Z에서는 -CH2- 그룹이 -O- 또는 -NR5-에 의해 대체될 수 있으며,
알킬렌 브릿지의 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬-, C1 -3-알콕시 그룹, 아미노-C1-3-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C1 -3-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬-에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
R3은, R3에 연결된 N 원자를 포함하도록 Z에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
A 및 Y는 서로 독립적으로 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며,
R1은, R1 및 X에 연결된 N 원자와 그룹 X를 포함하도록 Y에 연결되어 Y와 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고/있거나,
R3은, R3 및 Z에 연결된 N 원자와 그룹 Z를 포함하도록 Y에 연결되어 Y와 융합된 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나,
A 및 R3은 서로 연결되어 화학식 I의 그룹 이 부분 화학식 II의 그룹 을 나타낼 수 있도록 하며,
Q는 부분 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IIIe), 화학식 (If) 및 화학식 (IIIg)로부터 선택된 그룹을 나타내고,
L1, L2 및 L3은 서로 독립적으로 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지고,
B는 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알케닐- 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1-3-알키닐-이며, 1개 이상의 C 원자는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
B는 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며, 그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합은 카보사이클릭 잔기의 C 원자, 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되며,
k가 0이면, 그룹 B와 그룹 A가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 서로 연결될 수 있거나, 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 서로 연결될 수 있으며,
W는 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며,
1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1 -3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
알킬렌, 옥시알킬렌 및 알킬렌옥시알킬렌 정의를 갖는 W는 이중결합을 통하여 B에 연결될 수 있고,
k는 0 또는 1이며,
Cy는
- 포화 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 불포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 페닐 그룹,
- 헤테로 원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- 헤테로 원자로서 2개 이상의 N 원자를 갖거나, 1 또는 2개의 N 원자와, O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5 및 6원 그룹 중의 하나로부터 선택된 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
위에서 언급한 4, 5, 6 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고,
위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹에서, 1 또는 2개의 인접하지 않은 -CH2 그룹은 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹에 의해 대체될 수 있으며,
위에서 언급한 포화 6 또는 7원 그룹은 이미노, N-(C1 -4-알킬)-이미노, 메틸렌, C1 -4-알킬-메틸렌- 또는 디-(C1 -4-알킬)-메틸렌-브릿지를 갖는 브릿지된 환 시스템으로서 존재할 수도 있고,
위에서 언급한 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖고,
R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1 -6-알킬, ω-C1 -3-알콕시-C1 -3-알킬- 또는 ω-하이드록시-C1 -3-알킬-그룹이며, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고,
R11은 R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO- 또는 Cy-를 나타내며,
R12는 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지고,
R13은 R17에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며,
R14는 할로겐, C1-6-알킬, R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-알킬-, R15-O-CO-C1 -3-알킬-, R16R17N-C1 -3-알킬-, R18R19N-CO-C1 -3-알킬- 또는 Cy-C1 -3-알킬-을 나타내고,
R15는 H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, 페닐, 페닐-C1-3-알킬- 또는 피리디닐이며,
R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, ω-하이드록시-C2-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C2-3-알킬-, 아미노-C1 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C1 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬-이고,
R17은 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, 피리디닐, 디옥솔란-2-일, C1-3-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬-, C1-4-알콕시카보닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C2 -3-알킬-, C1 -3-알킬설포닐- 또는 C1 -3-알킬설포닐아미노-C2 -3-알킬-이며,
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬을 나타내고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-3-알킬, R22-C1 -3-알킬-이거나, R22에 대해 정의한 의미들 중의 하나이며,
R21은 C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-카보닐, 카복시, C1 -4-알콕시-카보닐, C1 -3-알킬설포닐, 페닐카보닐 또는 페닐-C1 -3-알킬-카보닐이고,
R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시-, C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오-, 카복시, H-CO-, C1-3-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-3-알킬-설포닐, C1-3-알킬-설피닐, C1-3-알킬-설포닐아미노-, 아미노-, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 페닐-C1-3-알킬아미노- 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노-, 아세틸아미노-, 프로피오닐아미노-, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노-, 페닐카보닐메틸아미노-, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노- 또는 알킬아미노카보닐아미노-이며,
상기 그룹 및 잔사 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R9 및 R11 내지 R22, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1개 이상의 페닐 환은 서로 독립적으로 그룹 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 아세틸아미노-, 아미노카보닐, CN, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬- 및 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 추가로 가지고/갖거나, 니트로에 의해 일치환될 수 있으며,
존재하는 모든 카복시 그룹의 H 원자, 또는 N 원자에 결합된 H 원자는, 각각의 경우, 생체내에서 절단될 수 있는 그룹에 의해 대체될 수 있다.
본 발명은 또한, 개개의 광학 이성체 형태, 개개의 에난티오머 또는 라세메이트의 혼합물 형태, 호변 이성체 형태 및 자유 염기의 형태 또는 약제학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가염 형태의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 주제는 또한, 1개 이상의 수소 원자가 이중 수소로 대체된, 본 발명에 따르는 화합물 및 이의 염을 포함한다.
본 발명은 추가로,
A가 그룹 A에 연결되지 않은 그룹 R 3 을 나타내는 경우:
a) A가 질소 원자 이외에, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 질소 원자를 통하여 카복스아미드 그룹에 연결된 질소-헤테로사이클릭 그룹을 나타내는 경우, 하나 이상의 화학식 I-1의 아민 화합물을 하나 이상의 염기의 존재하에 용매 또는 용매 혼합물 속에서, CDT(1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)) 및 하나 이상의 화학식 I-2의 2급 아민 화합물과 반응시키는 단계 및
b) 기타 경우, 하나 이상의 화학식 I-3의 카복실산 화합물을 하나 이상의 염기의 존재하에 용매 또는 용매 혼합물 속에서, TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트) 및 하나 이상의 화학식 I-1의 아민 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
B가 그룹 A에 연결된 그룹 R 3 인 경우:
a) 그룹 Q가 -CR6R7-(IIIa)(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ia.1의 아민 화합물을 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체와 반응시키는 단계,
b) 그룹 Q가 -CR6=CR7-(IIIb)(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ib.2의 이소퀴놀리논 유도체를 화학식 Ib.3의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ib.4의 이소퀴놀린 유도체를 수득하고, 이와 같이 수득된 화학식 Ib.4의 이소퀴놀린 유도체를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
c) 그룹 Q가 -N=CR8-(IIIc)(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ic.4의 프탈아지논 유도체를 화학식 Ic.5의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ic.6의 프탈아지논 유도체를 형성하고, 이와 같이 수득된 화학식 Ic.6의 프탈아지논 유도체를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여, Q가 -N=CR8-(IIIc)인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
d) 그룹 Q가 -N=N-(IIId)인 경우, 화학식 Id.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 적합한 아질산염 화합물 및 산의 존재하에 반응시켜, Q가 -N=N-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
e) 그룹 Q가 -CO-NR9-(IIIe)(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ie.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 CDI(카보닐디이미다졸)의 존재하에 반응시켜, Q가 -CO-NR9-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
f) 그룹 Q가 -CR8=N-(IIIf)(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 If.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를, R8에 대해 명시된 의미를 갖는 카복실산 R8COOH 및/또는 상응하는 활성화 카복실산 유도체와 반응시켜, Q가 -CR8=N-인 화학식 I의 퀴나졸리논 유도체를 형성하는 단계 및
g) 그룹 Q가 -CO-(IIIg)인 경우, 화학식 Ig.2의 이소벤조푸란디온 유도체를 화학식 Ig.1의 아민과 반응시켜, Q가 -CO-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 카복스아미드의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식에서,
A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 k는 위에서 정의한 의미를 가지고,
화학식 I-2에서, 그룹 A는 2급 아민 작용기이며,
화학식 Ib.3 및 Ic.5에서, OMs는 적합한 이탈 그룹, 바람직하게는 메실레이트를 나타낸다.
본 발명은 또한, 위에서 언급한 바와 같고 후술되는 바와 같은 본 발명에 따르는 카복스아미드 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 함께 함유하는 조성물이 본 발명에 또한 포함된다.
또한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 임의로 함께 함유하는 약제학적 조성물이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한, 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 포유류의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, MCH-수용체-길할 활성을 지닌 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 병적 기아(bulimia), 신경성 병적 기아, 악액질(cachexia), 식욕 부진, 신경성 식욕 부진 및 과식증(hyperphagia)을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 비만과 연관된 질환 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 당뇨병성 합병증(당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 신병증 포함), 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 뇌출혈(encephalorrhagia), 심부전증, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 각염(gonitis)을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
더우기, 본 발명은 고지질혈증, 연조직염(cellulitis), 지방 축적증, 악성 비만세포증(mastocytosis), 전신성 비만세포증, 감정(emotional) 장애, 정서(affective) 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬성 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 배뇨 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 뇨 방광, 긴박증(urgency), 야간빈뇨증(nycturia) 및 야뇨증(enuresis)을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도이다.
더우기, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 내에 혼입시키는 것을 특징으로 하여, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 본 발명에 따르는 카복스아미드 화합물 및/또는 상응하는 염으로부터 선택된 제1 활성 물질 뿐만 아니라 당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병성 합병증 치료용 활성 물질, 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을, 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 임의로 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
달리 언급되지 않는 한, 그룹, 잔사, 치환체 및 지수, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R9, R11 내지 R22, L1, L2, L3 및 k는 상기 제공되거나 후술되는 의미들 중의 하나를 갖는다.
본 발명의 바람직한 양태는
R3이 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬-, C1-3-알콕시-C2-6-알킬-, 아미노-C2 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2 -6-알킬-이고,
B가 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며, 그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합은 카보사이클릭 잔기의 C 원자, 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되며,
k가 0이면, 그룹 B와 그룹 A가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 서로 연결될 수 있거나, 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 서로 연결될 수 있으며,
Cy가 다음 의미들, 즉
- 포화 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 불포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 페닐 그룹,
- 헤테로 원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- 헤테로 원자로서 2개 이상의 N 원자를 갖거나, 1 또는 2개의 N 원자와, O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5 및 6원 그룹 중의 하나로부터 선택된 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹이 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고,
위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹에서, -CH2- 그룹이 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹에 의해 대체될 수 있으며,
위에서 언급한 포화 6 또는 7원 그룹이 이미노, N-(C1 -3-알킬)-이미노, 메틸렌-, C1 -3-알킬-메틸렌- 또는 디-(C1 -3-알킬)-메틸렌-브릿지를 갖는 브릿지된 환 시스템으로서 존재할 수도 있고,
위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
R15가 H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬-이며,
R17이 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, 디옥솔란-2-일, C1 -3-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬-, C1 -3-알킬설포닐- 또는 C1 -3-알킬설포닐아미노-C2 -3-알킬-이며,
R22가 페닐, 페닐-C1-3-알콕시-, C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오-, 카복시, C1-3-알킬카보닐, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-3-알킬-설포닐, C1-3-알킬-설피닐, C1-3-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 페닐-C1-3-알킬아미노- 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노-, 아세틸아미노-, 프로피오닐아미노-, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노-, 페닐카보닐메틸아미노-, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노- 또는 알킬아미노카보닐아미노-이며,
상기 그룹 및 잔사 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R9 및 R11 내지 R22, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
존재하는 모든 카복시 그룹의 H 원자, 또는 N 원자에 결합된 H 원자는, 각각의 경우, 생체내에서 절단될 수 있는 그룹에 의해 대체될 수 있는
화학식 I의 화합물 및 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 에난티오머, 혼합물 및 염을 포함한다.
바람직한 양태의 제1 그룹에 따르면, 그룹 A와 그룹 R3은 서로 직접적으로 연결되지 않는다. 따라서, 그룹 A는 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖는다.
바람직한 양태의 제2 그룹에 따르면, 그룹 A와 그룹 R3은 서로 연결되어 화학식 I의 그룹 이 부분 화학식 II의 그룹 을 나타낼 수 있도록 하며,
Q가 부분 화학식 (IIIa), 화학식 (IIIb), 화학식 (IIIc), 화학식 (IIId), 화학식 (IIIe), 화학식 (If) 및 화학식 (IIIg)로부터 선택된 그룹을 나타내고,
그룹 Q에 대한 바람직한 의미는 부분 화학식 IIIb, 화학식 IIId, 화학식 IIIe, 화학식 IIIf 및 화학식 IIIg, 특히 화학식 IIId, 화학식 IIIe, 화학식 IIIf 및 화학식 IIIg로부터 선택된다.
치환체 R6, R7, R8 및 R9에 대한 바람직한 의미는 서로 독립적으로 H 및 C1-4-알킬, 특히 H, 메틸 또는 에틸이다.
바람직하게는, 치환체 L1, L2 및 L3이 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CH3, CHF2, CF3, C2H5, C3H7, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OC2H5, OC3H7 및 OCH(CH3)2 중의 하나이다.
바람직하게는, 치환체 L1, L2 및 L3 중의 하나 만이 H 이외의 의미, 특히 바람직한 것으로서 위에서 언급한 의미들 중의 하나이다. 특히 바람직하게는, 3가지 치환체 L1, L2 및 L3 모두가 H를 나타낸다.
바람직하게는, 그룹 R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, ω-하이드록시-C2 -3-알킬, ω-(C1 -3-알콕시)-C2 -3-알킬, C1 -4-알콕시-카보닐-C1 -3-알킬-, 아미노-C2 -4-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -4-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2 -4-알킬-, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬-이며, 위에서 언급한 그룹 및 잔사에서, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고, 페닐 그룹이 위에서 정의한 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환될 수 있다.
가장 바람직하게는, 그룹 R1 및 R2가 서로 독립적으로 C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-3-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬-이며, 그룹 R1 및 R2 중의 하나가 H를 나타낼 수도 있다.
또한 바람직하게는, R1 및 R2가 알킬렌 브릿지를 형성하여, R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 피페라진(여기서, 자유 이민 작용기는 R13에 의해 치환될 수 있다), 모르폴린 및 티오모르폴린으로부터 선택된 그룹이 되며, R1 및 R2의 일반적인 정의에 따르면, 1개 이상의 H 원자가 R14에 의해 대체될 수 있고/있거나, 위에서 언급한 그룹이, R1 및 R2의 일반적인 정의에 따라서 명시된 방식으로 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환될 수 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 이 부분 화학식 중의 하나에 따라서 정의된다:
, , ,
여기에서,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 1개 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 연결된 환은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있다.
가장 특히 바람직한 것은 위에서 언급한 그룹 R1R2N이며, 여기서 그룹 R1 및 R2는 그룹 R1R2N-의 N 원자와 함께, 피롤리딘, 피페리딘 또는 2,5-디하이드로-1H-피롤 환을 형성하며, 이들은 명시된 바와 같이 치환될 수 있다.
그룹 R14에 대한 바람직한 의미는 C1-4-알킬, C1-4-사이클로알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, C1-4-알콕시-C1-3-알킬-, 하이드록시-C1-3-알킬-, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬-, C1-4-알콕시-카보닐아미노-, C1-4-알콕시-카보닐아미노-C1-3-알킬-, 아미노, (C1-4-알킬)-아미노-, 디-(C1-4-알킬)-아미노-, 페닐, 페닐옥시, 피리디닐 및 피리디닐옥시이다.
그룹 Cy에 의해 치환된 바람직한 피페리딘 그룹은 다음 구조를 갖는다:
여기에서, Cy는 바람직하게는, 명시된 바와 같이 치환될 수 있는 페닐이다.
바람직하게는, 알킬렌 브릿지 X가 -NR4- 그룹을 전혀 갖지 않거나 기껏해야 1개 갖는다. 알킬렌 브릿지 X 내의 NR4 그룹의 위치는, 아미노 그룹 NR1R2 또는 또 다른 인접한 아미노 그룹과 함께 어떠한 아민 작용기도 형성하지 않거나 2개의 N 원자가 서로 인접하도록 선택되는 것이 바람직하다. 따라서, -CH2- 그룹이 -NR4-에 의해 대체되는 경우, 상기 알킬렌 브릿지가 바람직하게는, C2-7-알킬렌-NR4-C0-5-알킬렌을 나타내며, 브릿지 X는 N 원자 이외에도 최대 7개의 브릿징 C 원자를 가지며 이러한 C 원자는 명시된 방식으로 치환될 수 있다.
바람직하게는, X가 단일결합, 또는 C1 -6-알킬렌, C2 -6-알케닐렌, C2 -6-알키닐렌, C1 -6-알킬렌옥시, 카보닐, 카보닐-C1 -6-알킬렌 및 C1 -6-알킬렌-아미노-로부터 선택된 직쇄 브릿지이며, 상기 아미노 그룹이 R4에 의해 치환될 수 있으며, 1 또는 2개의 C 원자는 X의 일반적인 정의에 명시된 방식으로 치환될 수 있고/있거나, 알킬렌 브릿지는 명시된 방식으로 R1에 연결될 수 있다.
특히 바람직하게는, X가 단일결합, 카보닐, 또는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,4-부틸렌으로부터 선택된 알킬렌 브릿지이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1 -3-알킬, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있다.
그룹 X에서 1 또는 2개의 C 원자가 하이드록시 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환되는 경우, 이와 같이 치환된 C 원자가 아미노 그룹, 특히 -NR1R2 또는 -NR4-에 직접적으로 인접하고 있지 않는 것이 바람직하다.
가장 바람직하게는, 브릿지 X가 단일결합, -CH2- 또는 -CH(CH3)-이다.
-CH2- 그룹이 브릿지 Z에서 -NR5-에 의해 대체되는 경우, 그룹 Z 내의 NR5 그룹의 위치가, 아미노 그룹 -NR3- 또는 또 다른 인접한 아미노 그룹과 함께 어떠한 아민 작용기도 형성하지 않거나 2개의 N 원자가 서로 인접하도록 선택되는 것이 바람직하다.
브릿지 Z의 바람직한 의미는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 메틸렌옥시, 1,2-에틸렌옥시, 1,3-프로필렌옥시 및 1,4-부틸렌옥시이며, 여기서 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며, R3이, R3에 연결된 N원자를 포함하도록 Z에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있다.
그룹 Z에서 1 또는 2개의 C 원자가 하이드록시 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환되는 경우, 이와 같이 치환된 C 원자가 아미노 그룹, 특히 -NR3- 또는 -NR5-에 직접적으로 인접하고 있지 않는 것이 바람직하다.
특히 바람직하게는, Z가 그룹 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 및 -CH2-O-, 특히 -CH2-CH2- 및 -CH(CH3)-CH2-로부터 선택된다.
더우기, 특히 바람직한 정의에 따르면, Z가 R3에 연결되어 부분 화학식의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1,3-일렌 및 3-하이드록시-1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 한다:
바람직하게는, 그룹 R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필 및 2-하이드록시-1-메틸-에틸로부터 선택되며, 이와 같이 명시된 그룹에서 1, 2 또는 3개의 H 원자는 F에 의해 대체될 수 있거나, R3이 그룹 H, 아미노-C2 -3-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -3-알킬- 및 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2-3-알킬-로부터 선택된다.
그룹 R3의 특히 바람직한 의미는 H, 메틸 또는 에틸, 특히 H 또는 메틸이다.
그룹 R4 및/또는 R5의 바람직한 의미는 H, C1-4-알킬, C3-6-사이클로알킬 및 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-, 특히 H 및 C1-4-알킬이다.
그룹 R11의 바람직한 의미는 C1-6-사이클로알킬, 하이드록시, C1-4-알콕시, 아미노, C1-4-알킬-아미노- 및 디-(C1-4-알킬)-아미노-이다.
그룹 R20의 바람직한 의미는 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 하이드록시-C1-3-알킬이다. 특히 바람직하게는, R20이 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시이다.
그룹 Y는 바람직하게는, 2가 사이클릭 그룹 1,2-사이클로프로필렌, 1,3-사이클로부틸렌, 1,3-사이클로펜틸렌, 1,3-사이클로펜테닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥실렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-사이클로헵틸렌, 1,4-사이클로헵테닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피롤리닐렌, 1,3-피롤릴렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-테트라하이드로피리디닐렌, 1,4-디하이드로피리디닐렌, 2,4- 및 2,5-피리디닐렌 및 1,4-피페라지닐렌으로부터 선택되며, 위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고, 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며, R1이 Y에 연결될 수 있고/있거나, R3이 일반적인 정의에 명시된 방식으로 Y에 연결될 수 있다.
그룹 Y의 가장 특히 바람직한 의미는 다음으로 이루어진 사이클릭 구조 그룹으로부터 선택되며, 이러한 사이클릭 그룹은 R20, 바람직하게는 할로겐, CF3, C1-4-알킬 및/또는 C1-4-알콕시에 의해 일치환 또는 이치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다:
또한, 그룹 Y가 그룹 R1에 연결되어 부분 화학식 , , 의 그룹이 부분 화학식으로부터 선택되도록 할 수 있다:
, ,
그룹 A에 대한 바람직한 의미는 2가 사이클릭 그룹 1,2-사이클로프로필렌, 1,3-사이클로부틸렌, 1,3-사이클로펜틸렌, 1,3-사이클로펜테닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥실렌, 1,3- 및 1,4-페닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-사이클로헵틸렌, 1,4-사이클로헵테닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피롤리닐렌, 1,3-피롤릴렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-테트라하이드로피리디닐렌, 1,4-디하이드로피리디닐렌, 2,4- 및 2,5-피리디닐렌, 1,4-피페라지닐렌, 7-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,7-디일 및 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일로부터 선택되며, 위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고, 위에서 언급한 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있다.
그룹 A의 가장 특히 바람직한 의미는 다음으로 이루어진 사이클릭 구조 그룹으로부터 선택되며, 이러한 사이클릭 그룹은 R20, 바람직하게는 할로겐, CF3, C1-4-알킬 및/또는 C1-4-알콕시에 의해 일치환 또는 이치환, 바람직하게는 일치환될 수 있다:
, , , .
각각의 경우, Y 및/또는 A에 대해 명시된 2가 사이클릭 그룹에는 거울-대칭형, 즉 인접한 그룹에 대한 결합, Y의 경우에는 X 및 Z에 대한 결합과, A의 경우에는 CO 및 W에 대한 결합이 바꿔지는 형태가 포함된다. 따라서, 예를 들어, 1,4-사이클로헥세닐렌은 다음 구조 둘 다를 나타낸다:
및
그룹 Y 및 A에 대해 상기 제공된 2가 사이클릭 그룹에는 가능한 모든 이성체가 포함된다. 바람직한 것으로 위에서 언급한 몇 가지 의미가 보다 상세히 후술될 것이다:
테트라하이드로피리디닐렌의 정의에는 1,2,3,4-테트라하이드로피리딘-1,4- 및 -3,6-일렌, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1,4-, -2,5- 및 -3,6-일렌, 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-2,5- 및 -3,6-일렌이 포함된다. 바람직한 정의는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1,4-일렌이다.
디하이드로피리디닐렌의 정의에는 1,4- 및 1,2-디하이드로피리딘-1,4-일렌 뿐만 아니라 1,2-, 1,4-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 4,5- 및 5,6-디하이드로피리딘-2,5-일렌이 포함된다. 바람직한 정의는 1,2-디하이드로피리딘-1,4-일렌이다.
바람직하게는, 그룹 A 및/또는 B가 치환되지 않거나 R20에 의해 일치환 또는 이치환되고, 가장 바람직하게는 치환되지 않거나 R20에 의해 일치환된다.
제1 양태에 따르는 그룹 B에 대한 바람직한 의미는 그룹 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, C3 -7-사이클로알케닐-C1 -3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1-3-알케닐- 및 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알키닐-로부터 선택되며, 1개 이상의 C 원자가 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
W가 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
k가 0 또는 1, 특히 1이고,
R20이 위에서 정의한 의미들 중의 하나이다.
B에 대한 위에서 언급한 바람직한 의미에서, k가 바람직하게는 1이고, W가 바람직하게는 단일결합, 이미노 또는 N-(C1 -3-알킬)-이미노, 특히 단일결합이다.
특히 바람직하게는, 그룹 B가 C3-6-알키닐, 특히 C3-6-알크-1-인일이고/이거나 그룹 W가 단일결합이며, k는 1이다.
제2 양태에 따르는 그룹 B에 대한 바람직한 의미는 사이클릭 그룹 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사노닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 1H-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택되며, 그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합은 카보사이클릭 잔기의 C 원자 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되거나, B가 이중결합을 통하여 연결된 그룹 W와 함께, 그룹 사이클로펜틸리덴-메틸, 사이클로헥실리덴-메틸 및 사이클로헥사논-4-일리덴-메틸로부터 선택되고,
위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수도 있다.
가장 특히 바람직하게는, 그룹 B가 R20에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환되는, 바람직하게는 일치환 또는 이치환되는 페닐이다.
상기 제공된 B의 정의에는 문제의 그룹에 대한 가능한 모든 이성체가 포함된다. 따라서, 특히 다음 이성체가 포함된다: 사이클로펜텐-1-, 3- 및 4-일, 사이클로헥사논-4-일, 사이클로헥센-1-, 3- 및 4-일, 사이클로헵텐-1-, 3-, 4- 및 5-일, 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피롤린-1-일, 피롤-1-일, 피페리딘-1- 및 4-일, 피리딘-2, -3- 및 -4-일, 아제판-1-일, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 퀴놀린-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-일, 이소퀴놀린-1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-일, 1H-벤조이미다졸-1-, 2-, 4-, 5-, 6- 및 7-일.
피라졸의 정의에는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-피라졸이 포함된다. 바람직하게는, 피라졸이 1H-피라졸-1-일이다.
이미다졸의 정의에는 이성체 1H-, 2H- 및 4H-이미다졸이 포함된다. 이미다졸의 바람직한 정의는 1H-이미다졸-1-일이다.
테트라하이드로피리딘의 정의에는 이성체 1,2,3,4-, 1,2,3,6- 및 2,3,4,5-테트라하이드로피리딘이 포함된다. 바람직하게는, 테트라하이드로피리디닐이 1,2,3,4- 및 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-일이다.
디하이드로피리딘의 정의에는 이성체 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- 및 4,5-디하이드로피리딘이 포함된다. 바람직하게는, 디하이드로피리디닐이 1,2- 및 1,4-디하이드로피리딘-1-일이다.
트리아졸의 정의에는 이성체 1H-, 3H- 및 4H-[1,2,4]-트리아졸 뿐만 아니라 1H, 2H- 및 4H-[1,2,3]-트리아졸이 포함된다. 따라서, 트리아졸릴의 정의에는 1H-[1,2,4]-트리아졸-1-, 3- 및 5-일, 3H-[1,2,4]-트리아졸-3- 및 5-일, 4H-[1,2,4]-트리아졸-3-, 4- 및 5-일, 1H-[1,2,3]-트리아졸-1-, 4- 및 5-일, 2H-[1,2,3]-트리아졸-2-, 4- 및 5-일 및 4H-[1,2,3]-트리아졸-4- 및 5-일이 포함된다.
테트라졸의 정의에는 이성체 1H-, 2H- 및 5H-테트라졸이 포함된다. 따라서, 테트라졸릴의 정의에는 1H-테트라졸-1- 및 5-일, 2H-테트라졸-2- 및 5-일 뿐만 아니라 5H-테트라졸-5-일이 포함된다.
인돌의 정의에는 이성체 1H- 및 3H-인돌이 포함된다. 용어 인돌릴은 바람직하게는 1H-인돌-1-일이다.
이소인돌의 정의에는 이성체 1H- 및 2H-이소인돌이 포함된다. 용어 이소인돌릴은 바람직하게는 2H-이소인돌-2-일이다.
일반적으로, 위에서 언급한 헤테로사이클릭 그룹, 특히 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴 또는 이소인돌릴 그룹 중의 하나에 대한 결합은 C 원자를 통하여 또는 임의로 이민 작용기의 N 원자를 통하여 형성될 수 있다.
그룹 B가 바람직하게는 치환되지 않거나 R20에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된다. 특히 바람직하게는, B가 R20에 의해 일치환 또는 이치환된다. B가 치환된 6원 환인 경우, 그룹 의 결합에 대한 파라 위치에 치환체가 존재하는 것이 바람직하다.
지수 k는 0 또는 1일 수 있다. k가 1인 바람직한 경우, 브릿지 W가 명시된 의미를 가지며, 바람직하게는 단일결합, -CH2- 또는 -CH=이다. 부분 화학식 -A-W-B의 바람직한 의미는 다음 목록에 언급된 구조들로부터 선택되며, 여기서 V는 C 또는 N 원자, 바람직하게는 C 원자이고, 언급된 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 또는 페닐렌 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다:
가장 특히 바람직한 것은 k가 1이고 W가 단일결합인 화학식 I의 화합물이다.
지수 k가 0일 수도 있다. 제1 아변수에 따르면, 그룹 A는 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 그룹 B에 연결되며, 그룹 A가 포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 그룹 B가 포화 4 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며, 각각의 경우, 헤테로사이클릭 그룹이 N, O 또는 S 원자를 갖고, 페닐 또는 피리딘 환이 2개의 인접한 C 원자를 통하여 5 내지 7원 그룹 B에 융합될 수 있으며, 위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환 상에 융합된 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수도 있다.
이러한 제2 아변수에 따르는 부분 화학식 -A-W-B의 바람직한 의미는 다음 표에 열거된 구조들로부터 선택되며, 이와 같이 열거된 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다:
k가 0인 제2 아변수에 따르면, 그룹 B가, N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유할 수 있는 융합된, 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족의 8 내지 12원 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 그룹 A에 연결되고, 이러한 비사이클릭 환 시스템은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환 상에 융합된 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수도 있다.
이러한 제1 아변수에 따르는 부분 화학식 -A-W-B의 바람직한 의미는 다음 표에 열거된 구조들로부터 선택되며, 이와 같이 열거된 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있다:
본 발명에 따르는 바람직한 화합물은 하나 이상의 그룹, 잔사, 치환체 및/또는 지수가 바람직한 것으로 위에서 언급한 의미들 중의 하나를 갖는 화합물이다.
치환체 R20의 바람직한 의미는 불소, 염소, 브롬, CF3, C1 -4-알킬 및 C1 -4-알콕시로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은
Y 및 A가 서로 독립적으로 2가 사이클릭 그룹 1,4-페닐렌, 1,4-사이클로헥실렌, 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1,4-일렌, 2,5-피리디닐렌 및 1,4-피페라지닐렌으로부터 선택되며, A가 또한 제3항에 따르는 R3에 연결될 수도 있고, 위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
B가 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내며, 위에서 언급한 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있으며, R20이 제1항에 정의된 의미를 가지고,
k가 1이며,
W가 단일결합, -CH2- 또는 -CH=이고,
Z가 -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH2-O-이거나, Z가 R3에 연결되어 화학식 I의 부분 화학식 의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌 및 1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 하는 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 화학식 I.1 내지 I.14의 그룹으로 열거되어 있다:
I.1
I.2
I.3
I.4
I.5
I.6
I.7
I.8
I.9
I.10
I.11
I.12
I.13
I.14
위의 화학식에서,
U 및 V는 서로 독립적으로 C 또는 N이고,
R23 및 R24는 서로 독립적으로 H, F, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 n-프로필이며,
식 I.1 내지 I.6에서는, R24가 R3에 연결되어 부분 화학식 의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌 및 1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 할 수 있으며,
R25, R26 및 R27은 서로 독립적으로 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나이거나, 페닐 그룹의 경우에는 간단히 니트로를 나타내기도 하며, 반복해서 언급된 잔사 R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고,
j는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타낸다.
가장 특히 바람직한 화합물은 위의 화학식 I.1, I.2, I.8, I.10 및 I.12의 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 화학식으로써 기재될 수 있다:
I.1a
I.1b
I.1c
I.2a
I.8a
I.10a
I.12a
위의 화학식에서,
그룹 및 치환체는 위에서 정의한 바와 같고 후술되는 바와 같다.
또한, 본 발명에 따라서 바람직한 화합물은 부분 화학식의 화합물이다:
I.15
위의 화학식 I.15에서,
B는 C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, C3 -7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알케닐- 및 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알키닐-로부터 선택되며, 1개 이상의 C 원자가 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
W는 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
k는 0 또는 1이다.
더우기, 상기 양태에 따르면, 그룹 B가 C1-6-알킬, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬- 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐-이며, 1개 이상의 C 원자가 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나,
W가 단일결합, -O-, 이미노 또는 N-(C1-3-알킬)-이미노이며, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며, k가 1인 화합물이 바람직하다.
상기 양태에 따르는 그룹 -W-B에 대한 가장 특히 바람직한 의미는 C1-8-알킬, -C≡C-C1-6-알킬, -CH=CH-C1 -6-알킬, -O-C1 -6-알킬, -NH(C1 -6-알킬) 및 -N(C1 -6-알킬)(C1 -3-알킬)로부터 선택되고, 특히 C3 -8-알킬, -C≡C-C3 -6-알킬, -CH=CH-C3 -6-알킬, -O-C3 -6-알킬, -NH(C3 -6-알킬) 및 -N(C3 -6-알킬)(C1 -3-알킬)로부터 선택된다.
바람직한 것으로 위에서 정의한 본 발명에 따르는 화합물, 특히 부분식 I.1 내지 I.15의 화합물 중에서 특히 바람직한 것은 그룹 R1, R2, R3, L1, L2, L3 및/또는 그룹 X가, 각각의 경우, 바람직한 것으로 언급된 의미들 중의 하나를 갖는 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물은 X가 -CH2-, -CH(CH3)- 및 -C(CH3)2-로부터 선택되는 화합물이다.
또한, 특히 바람직한 것은
a) 그룹 U가 N 원자이고, 그룹 V가 C 원자이거나,
b) 그룹 U가 C 원자이고, 그룹 V가 N 원자이거나,
c) 2개 그룹 U 및 V가 각각 C 원자인 부분 화학식 I.1 내지 I.15의 화합물이다.
본 발명에 따르는 특히 바람직한 화합물에서는, 치환체 R25, R26 및 R27이 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시로부터 선택된 의미를 갖고, 또한 페닐 그룹의 치환의 경우에는 간단히 니트로를 나타내기도 하며, 반복해서 언급한 R25, R26 및 R27이 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고, j가 0, 1 또는 2이며, m 및 n이 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명에 따라서 바람직한 것으로 언급된 화합물 중에서 그룹 R6, R7, R8 및/또는 R9의 바람직한 의미는 서로 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 n-프로필이고, R6 및 R7의 경우에는 또한 F이다.
특히 바람직한 개개의 화합물은
(1) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(2) 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온,
(3) 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-퀴나졸-4-온,
(4) 7-(4-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(5) 7-(3,4-디클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(6) 7-(4-플루오로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(7) 7-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(8) 2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
(9) 2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온,
(10) 7-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(11) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
(12) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-((S)-2-메톡시페닐-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-페틸]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
(13) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(14) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(15) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(16) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
(17) 5-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-이소인돌-1,3-디온,
(18) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(19) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(20) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(21) 4'-메톡시-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(22) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드,
(23) 4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(24) 4-메틸페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(25) 4-(4-클로로-페닐)-3.6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(26) 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(27) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드,
(28) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-아미드,
(29) 4-사이클로헥실-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(30) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(31) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
(32) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드,
(33) 7-(3-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
(34) 4-(4-옥소-사이클로헥실)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(35) 4-사이클로헥실-1-사이클로헥실카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(36) 4-벤질-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(37) 4-사이클로헥실-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(38) 4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(39) 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(40) 4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(41) 4-페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(42) (4'-클로로-비페닐-4-일)-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
(43) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드,
(44) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아미드,
(45) 4-벤질-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(46) 4-(4-옥소-사이클로헥실리덴메틸)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(47) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(48) 5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
(49) 4-피페리딘-1-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(50) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
(51) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
(52) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
(53) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
(54) 7-(4-클로로-페닐)-3-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
(55) 6-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
(56) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸)페닐)-에틸]-아미드,
(57) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸)페닐)-에틸]-아미드,
(58) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸}-아미드,
(59) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(60) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(61) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(62) 4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 (2-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-아미드,
(63) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(64) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(65) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(66) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(67) 4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
(68) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드,
(69) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-아미드,
(70) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(71) 2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(72) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(73) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(74) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(75) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
(76) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(77) 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(78) 4-(5-클로로-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)에틸]-벤즈아미드,
(79) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)에틸]-아미드,
(80) 4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(81) 4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(82) 4'-에틸-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(83) 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트,
(84) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(85) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(86) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 (2-{4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)아미드,
(87) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(3.4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(88) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-아미드,
(89) 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트,
(90) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(91) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(92) 3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(93) 4'-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(94) 4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(95) 2'-플루오로-4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(96) 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
(97) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
(98) 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 및
(99) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일에틸-페닐]-에틸}-아미드로부터 선택되는 카복스아미드 화합물이다.
가장 특히 바람직한 화합물은 위에서 언급한 개개 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) 뿐만 아니라 (50) 내지 (99)이다.
본 발명에 따르는 화합물을 기재하기 위해 앞서 사용된 표현 및 후술되는 표현 몇 가지가 다음에 보다 상세히 언급될 것이다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자를 나타낸다.
용어 C1-n-알킬(여기서, n은 3 내지 8이다)은 1 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등이 있다.
용어 C1-n-알킬렌(여기서, n은 1 내지 8일 수 있다)은 1 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 브릿지를 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 1-메틸-에틸렌(-CH(CH3)-CH2-), 1,1-디메틸-에틸렌(-C(CH3)2-CH2-), n-프로프-1,3-일렌(-CH2-CH2-CH2-), 1-메틸프로프-1,3-일렌(-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-메틸프로프-1,3-일렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-) 등 뿐만 아니라 상응하는 거울-대칭 형태가 있다.
용어 C2-n-알케닐(여기서, n은 3 내지 6이다)은 2 내지 n개 C 원자를 갖고 1개 이상의 C=C 이중결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 2,4-헥사디에닐, 5-헥세닐 등이 있다.
용어 C1-n-알콕시는 -O-C1-n-알킬 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소-펜톡시, 네오-펜톡시, 3급-펜톡시, n-헥속시, 이소-헥속시 등이 있다.
용어 C1-n-알킬티오는 -S-C1-n-알킬 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, n-펜틸티오, 이소-펜틸티오, 네오-펜틸티오, 3급-펜틸티오, n-헥실티오, 이소-헥실티오 등이 있다.
용어 C1-n-알킬카보닐은 -C(=O)-C1-n-알킬 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소-프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소-부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, n-펜틸카보닐, 이소-펜틸카보닐, 네오-펜틸카보닐, 3급-펜틸카보닐, n-헥실카보닐, 이소-헥실카보닐 등이 있다.
용어 C3-n-사이클로알킬은 3 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등이 있다.
용어 C3-n-사이클로알킬카보닐은 -C(=O)-C3-n-사이클로알킬 그룹(여기서, C3-n-사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
용어 아릴은 카보사이클릭 방향족 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 이며닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 비페닐레닐 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 헤테로아릴은 1개 이상의 C 원자 이외에도 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 그룹의 예는 푸라닐, 티오페닐(티에닐), 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴노질리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이다. 용어 헤테로아릴에는 또한, 부분적으로 수소화된 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템, 특히 상기 열거된 것이 포함된다. 이러한 부분 수소화 환 시스템의 예가 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다.
아릴-C1-n-알킬, 헤테로아릴-C1-n-알킬 등의 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환되는, 위에서 정의한 바와 같은 C1-n-알킬을 지칭한다. 상기 제공된 용어의 상당 수가 특정 식 또는 그룹의 정의에서 반복해서 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중의 하나를 가질 수 있다.
그룹 Cy의 정의에 특히 사용된 바와 같은 용어 "불포화 카보사이클릭 그룹" 또는 "불포화 헤테로사이클릭 그룹"에는 완전히 불포화된 그룹 이외에도, 단지 부분적으로 불포화된 상응하는 그룹, 특히 일- 또는 이-불포화된 상응하는 그룹이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "임의로 치환된"이란 해당 그룹이 치환되지 않거나 명시된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환되는 것을 지칭한다. 해당 그룹이 다치환되는 경우, 이러한 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다.
위에서 언급한 잔사 및 치환체는 기재된 바와 같이 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 불소화 알킬 그룹은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 바람직한 불소화 알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 바람직한 불소화 알킬설피닐 및 알킬설포닐 그룹은 트리플루오로메틸설피닐 및 트리플루오로메틸설포닐이다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 산 그룹, 주로 카복실 그룹 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아민 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염, 약제학적으로 사용 가능한 무기 산(예: 염산, 황산, 인산, 설폰산) 또는 유기 산(예: 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염, 또는 약제학적으로 사용 가능한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 아연 또는 암모늄 수산화물 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 테트라에탄올아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물은 원칙적으로 공지되어 있는 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 상기 언급되고 보다 상세히 후술되는 바와 같은 제조방법에 의해 수득한다.
바람직한 양태의 제1 그룹, 즉 그룹 A와 그룹 R3이 서로 직접적으로 연결되지 않는 화합물을 수득하기 위한 본 발명에 따르는 제조방법은 기본적으로 2가지 경우로 구별된다.
첫 번째 경우는 그룹 A가, 질소 원자 이외에도 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는, 질소 원자를 통하여 카복스아미드 그룹에 연결된 질소-헤테로사이클릭 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 포괄한다. 화학식 I-1의 아민과 화학식 I-2의 2급 아민과의 반응이 다음 반응식 1에 예시되어 있다:
바람직하게는, 화학식 I-1의 아민 화합물을 먼저, 용매 또는 용매 혼합물 속에서 CDT(1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸))과 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 화학식 I-2의 아민 화합물과 추가로 반응시키는데, 상기 아민 화합물과 CDT를 반응시키기 전 및/또는 후에, 최소 1개의 염기를 상기 반응 혼합물에 가한다. 유리하게는, 화학식 I-1의 아민 화합물을 -20℃ 내지 20℃ 하에 CDT와 반응시킨 다음, 이러한 반응 혼합물을 40 내지 100℃ 하에 화학식 I-2의 아민 화합물과 반응시키는데, 이때 화학식 I-1의 아민 화합물:화학식 I-2의 아민 화합물:CDT:염기의 몰 비를 1±0.25:1±0.25:1±0.25:3±1.5로 한다. 바람직하게는, 질소 염기, 특히 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민을 염기로서 사용한다.
화학식 I-2의 아민 화합물은 포화 N-헤테로사이클릭 화합물, 예를 들면, 다음 반응식 2에 따르는 피페라진 유도체일 수 있다:
제조방법의 두 번째 경우는 그룹 A가 R3에 직접적으로 연결되지 않는 첫 번째 경우에 의해 포괄되지 않는 기타 화학식 I의 화합물을 포괄한다. 화학식 I-3의 카복실산 화합물을 하나 이상의 염기의 존재하에 용매 또는 용매 혼합물 속에서, TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트) 및 화학식 I-1의 아민 화합물과 반응시키는 공정이 다음 반응식 3에 제시되어 있다:
바람직하게는, 화학식 I-3의 카복실산 화합물을 용매 또는 용매 혼합물 속에서 TBTU와 반응시킨 다음, 반응 혼합물을 화학식 I-1의 아민 화합물과 추가로 반응시키는데, 상기 카복실산 화합물과 TBTU를 반응시키기 전 및/또는 후에, 최소 1개의 염기를 상기 반응 혼합물에 가한다. 카복실산 대신, 상응하는 활성화 카복실산 유도체, 예를 들면, 에스테르, 오르토-에스테르, 카복실산 클로라이드 또는 무수물을 사용하는 것도 가능하다. 바람직하게는, 사용된 염기가 질소 염기, 특히 3급-아민, 예를 들면, 트리에틸아민이다. 유리하게는, 0℃ 내지 60℃ 하에 화학식 I-3의 카복실산 화합물:화학식 I-1의 아민 화합물:TBTU:염기의 몰 비를 1±0.25:1±0.25:1±0.25:1 내지 4로 하여, 화학식 I-3의 카복실산 화합물을 TBTU와 반응시킨 다음, 이러한 반응 혼합물을 화학식 I-1의 아민 화합물과 반응시킨다.
화학식 I-3의 출발 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다. 따라서, 바이아릴 화합물은 스즈키(Suzuki) 커플링 방법을 사용하여 수득하며, 예를 들어, Pd[O] 촉매의 존재하에 p-브로모아릴카복실산 유도체 및 아릴붕산 유도체로부터 출발하여 수득한다.
바람직한 양태의 제2 그룹, 즉 그룹 A와 그룹 R3이 함께 연결되는 화합물을 수득하기 위한 본 발명에 따르는 제조방법은 그룹 Q의 화학식 IIIa 내지 화학식 IIIg에 따라서 7가지 경우로 구별된다.
Q가 -CR6R7-(IIIa)인 첫 번째 경우에 따르면, 화학식 Ia.1의 아민 화합물을 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체와 반응시키는데, 이는 다음 반응식 4에 제시된 바와 같으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
바람직하게는, 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체를 용매 또는 용매 혼합물 속에서 화학식 Ia.1의 아민 화합물과 반응시키는데, 이때 하나 이상의 염기를 가한다. 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체 대신, 기타 상응하는 o-벤질-벤조산 에스테르 유도체(브롬 대신 요오드 또는 메실레이트)를 사용할 수도 있다. 바람직하게는, 탄산칼륨 또는 탄산세슘을 염기로서 사용하지만, 3급 아민 염기, 예를 들면, 트리에틸아민이 또한 통상적이다. 유리하게는, 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체를 40 내지 80℃ 하에 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체:화학식 Ia.1의 아민:탄산칼륨의 몰 비를 1±0.25:1±0.25:3±0.50으로 하여, 아세토니트릴 중에서 화학식 Ia.1의 아민과 염기로서의 탄산칼륨과 함께 사용한다.
Q가 -CR6=R7-(IIIb)인 두 번째 경우에 따르면, 화학식 Ib.3의 이소퀴놀리논 유도체를 화학식 Ib.4의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ib.5의 이소퀴놀린 유도체를 형성하고, 이를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 화학식 Ib.3의 이소퀴놀리논 유도체는 화학식 Ib.1의 신남산 유도체를 (EtO)2P(O)N3과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 염기 물질의 합성은 문헌[참조: M. Becker et al. in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758]에 기재되어 있다. 상기 반응이 다음 반응식 5에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
화학식 Ib.2의 화합물은 후술되는 반응 순서에 의해 수득하는 것이 유리하다. 아크릴산 유도체 Ib.1을 먼저, 디클로로메탄 등의 불활성 용매의 부재 하에 또는 임의로 이러한 용매 속에서, 티오닐 클로라이드, 오염화인 또는 옥살릴 클로라이드 등의 염소화제의 작용에 의해 0 내지 80℃에서 반응시켜 산 클로라이드를 수득한다. 이를 용매 또는 용매 혼합물 속에서 나트륨 아지드의 작용에 의해 아크릴산 아지드 유도체로 전환시킨다. 사용된 용매는, 예를 들어, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 물일 수 있다. 바람직하게는, 이소시아네이트 유도체 Ib.2를, 0 내지 150℃ 하에 용매 속에서 염기의 존재하에, 아크릴산 유도체 Ib.1에 대한 인산 디페닐에스테르 아지드의 작용에 의해 직접적으로 합성한다. 적합한 용매에는 예를 들어, 톨루엔 또는 디옥산이 포함된다. 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민을 염기로서 사용할 수 있다. 상기 반응의 반응 시간은 1 내지 12시간이다. 유리하게는, 1±0.25:1±0.25:1±0.25의 몰 비로 하여, 아크릴산 유도체 Ib.1를 인산 디페닐에스테르 아지드 및 트리에틸아민과 반응시키는 것을 용매로서 톨루엔 중에서 수행한다. 이소시아네이트 유도체 Ib.2를 임의로 염기, 예를 들면, 트리부틸아민의 존재하에 용매 속에서 가열하면, 화학식 Ib.3의 이소퀴놀론 유도체가 형성된다. 바람직하게는, 이러한 반응이 융점 영역 내의 디페닐에테르 중에서 일어난다. 사용될 수 있는 가열원은 오일, 금속 욕조 또는 마이크로파이다.
화학식 Ib.3의 이소퀴놀론 유도체를 화학식 Ib.4의 메실레이트 유도체와 반응시켜 화학식 Ib.5의 이소퀴놀론 유도체를 형성하는 것은 0 내지 150℃ 하에 염기의 존재하에 용매 속에서 수행한다. 유리하게는, 1±0.25:1±0.25:1±0.25의 몰 비로 하여, 이소퀴놀론 유도체 Ib.3을 화학식 Ib.4의 메실레이트 유도체 및 수소화나트륨과 반응시키는 것을 용매로서 DMF 중에서 수행한다. 화학식 Ib.5의 이소퀴놀론 유도체를 먼저, 산의 존재하에 용매 속에서 반응시켜, 아세탈을 상응하는 알데히드로 전환시킨다. 이를 용매 속에서 하이브리드 전환제, 아민 및 산의 존재하에 화학식 Ib의 화합물로 전환시킨다. 하이브리드 전환제의 예로는, 예를 들면, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드가 있다. 유리하게는, 1±0.25:1±0.25:0.8±0.25의 몰 비로 하여, 이소퀴놀론 유도체 Ib.5로부터 방출된 알데히드를 아민 및 나트륨 시아노보로하이드라이드와 반응시키는 것을 약 20℃ 하에 메탄올 및 아세트산 중에서 수행한다.
출발 화합물과, 아민을 형성하기 위한 후속 유도체화 단계를 포함한, 화학식 Ib의 이소퀴놀론의 합성이 특정의 화합물의 합성에 관한 다음 반응식에 의해 예시될 것이며, 추출물 1의 합성은 프탈아지논(다이아그램 8)을 제조하기 위해 다음 다이아그램 6으로부터 추론될 수 있다:
Q가 -N=CR8-(IIIc)인 세 번째 경우에 따르면, 화학식 Ic.4의 프탈아지논 유도체를 화학식 Ic.5의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ic.6의 프탈아지논 유도체를 형성하고, 이를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. R8이 수소인 화학식 Ic.4의 프탈아지논 유도체는 화학식 Ic.1의 페닐옥사졸 유도체로부터 출발하여 이를 아실하여 화학식 Ic.2의 o-옥사졸릴-벤즈알데히드 유도체를 형성한 다음, 후속 폐환 반응시켜 화학식 Ic.3의 3-하이드록시-3H-이소벤조푸란-1-온 유도체를 형성함으로써 수득할 수 있다. 염기 물질의 합성은 문헌[참조: M. Napoletano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8]에 기재되어 있다. 화학식 Ic의 화합물을 형성하기 위한 반응이 다음 반응식 7에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
상기 반응 순서가 보다 상세히 후술된다. 적합한 유기 금속성 시약을 사용하여 옥사졸린 유도체 Ic.1를 금속화한 다음, 이를 포름알데히드 등가물, 예를 들면, 디메틸포름아미드 또는 오르토포르메이트와 -70℃ 내지 20℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 0℃ 하에 반응시켜 화학식 Ic.2의 화합물을 형성한다. 적합한 용매에는 예를 들어, 디옥산, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르가 포함된다. 에탄올 등의 용매 속에서, 이러한 용매 또는 용매 혼합물의 비점에 근접한 온도 하에 1 내지 24시간에 걸쳐 수성 황산을 작용시킴으로써, 화학식 Ic.3의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 Ic.3의 화합물을 20 내지 120℃ 하에 아세트산 중에서 및 임의로 용매 속에서 하이드라진과 반응시킴으로써 화학식 Ic.4의 프탈아지논 유도체를 수득할 수 있다. 화학식 Ic의 프탈아지논 유도체를 수득하기 위한 합성 과정은 화학식 Ib의 화합물을 합성하기 위해 기재된 바와 같은 반응과 유사하게 수행한다.
화학식 Ic의 프탈아지논 유도체의 합성, 특히 출발 화합물 및 후속 유도체화 공정이 특정 화합물의 합성에 관한 다음 반응식 8을 참조로 하여 다음에 예시될 것이며, 약어는 다음 의미를 갖는다: LAH는 수소화리튬 알루미늄이고, BuLi는 n-부틸리튬이며, DMF는 디메틸포름아미드이고, MeOH는 메탄올이며 Ms-Cl은 메탄설폰산 클로라이드이다:
Q가 -N=N-(IIId)인 네 번째 경우에 따르면, 화학식 Id.1의 벤즈아미드 유도체를 적합한 아질산염 화합물 및 산의 존재하에 디아조늄 중간체를 통하여 반응시켜 화학식 Id의 벤조트리아지논 유도체를 형성한다. 상기 반응이 다음 반응식 9에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
바람직하게는, 화학식 Id.1의 화합물을 -10 내지 30℃ 하에 메탄올 등의 용매 속에서, 무기 산(예: 염산) 및 질산염 이온 함유 염의 존재하에 반응시킨다. 유리하게는, 아미노 화합물 Id.1을 아질산나트륨과 1±0.25:1.5±0.25의 몰 비로 하여 반응시키는 것을 용매로서 메탄올 중에서 및 염산의 존재하에 수행한다.
Q가 -CO-NR9-(IIIe)인 다섯 번째 경우에 따르면, 화학식 Ie.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 CDI의 존재하에 반응시켜 화학식 Ie의 퀴나졸린디온 유도체를 형성한다. CDI를 1 이상의 몰 비로 화학식 Ie.1의 벤즈아미드 유도체에 가하고, 이 반응을 35 내지 100℃, 바람직하게는 상기 반응 혼합물의 비점 하에 적어도 부분적으로 수행한다. 상기 반응이 다음 반응식 10에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
Q가 -CR8=N-(IIIf)인 여섯 번째 경우에 따르면, 화학식 If.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 카복실산 R8COOH 및/또는 상응하는 활성화 카복실산 유도체와 반응시켜 화학식 If의 퀴나졸리논 유도체를 형성한다. 적합한 활성화 카복실산 유도체는, 예를 들어, 에스테르, 오르토-에스테르, 카복실산 클로라이드 및 무수물이다. 임의의 활성화 카복실산을 1 이상의 몰 비로 화학식 If.1의 카복스아미드 화합물에 가하고, 이 반응을 35 내지 100℃, 바람직하게는 상기 반응 혼합물의 비점 하에 적어도 부분적으로 수행한다. 상기 반응이 다음 반응식 11에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
화학식 If 퀴나졸리논 유도체, 특히 출발 화합물의 합성이 특정 화합물의 합성에 관한 다음 반응식 12를 참조로 하여 예시될 것이며, 약어는 다음 의미를 갖는다: CDI는 카보닐디이미다졸이고, TBTU는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트이며, NEt3는 트리에틸아민이다. 먼저, 2가지 출발 화합물 1 및 2에 대한 합성안이 제시된다:
출발 화합물 1 및 2를 TBTU를 사용하여 아미드 연결을 통하여 함께 연결한다. 이로써 수득된 아미드 결합에 대한 오르토 위치 내의 니트로 그룹을 환원시켜 PtO2의 존재하에 아민을 형성한다. 폐환 반응시켜 퀴나졸리논을 형성하는 공정은 카복실산(이 경우, 포름산)을 사용하여 수행한다.
Q가 -CO-(IIIg)인 일곱 번째 경우에 따르면, 화학식 Ig.2의 이소벤조푸란디온 유도체를 화학식 Ig.1의 아민 화합물과 반응시켜 화학식 Ig의 이소인돌디온 유도체를 형성한다. 상기 반응이 다음 반응식 13에 예시되어 있으며, 여기서는 보다 명료하게 하기 위해 페닐 환 상의 치환체 L1, L2 및 L3이 생략되었다:
이소벤조푸란디온 유도체 Ig.2를 아세트산 등의 용매 속에서, 화학식 Ig.1의 아민과 1±0.25:1.5±0.25의 몰 비로 하여 반응시킨다. 이러한 반응 동안의 온도는 바람직하게는 상기 용매의 비점이다.
그러나, 화학식 Ig의 이소인돌디온 유도체를 다음 반응식 14에 따라서 수득할 수도 있다. 제시된 바와 같은 개개 화합물의 합성을, 당업자에 의해 임의로 변형된 기타 화학식 Ig의 화합물에 용이하게 적용할 수 있다. 무엇 보다도, 이소인돌디온 작용기를 이소벤조푸란디온 유도체로부터 수득하고, 아민을 결합시킨 다음, Pd[O]의 존재하에 추가의 아릴 그룹을 스즈키 커플링에 의해 가한다.
본 발명에 따르는 화합물을 합성하기 위해 위에서 언급한 이능한 방법은, 합성하고자 하는 개개 화합물에 관한 공지된 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie]에 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 당업자에 의해 적어도 광범위한 범위 내에서 용이하게 변형 및/또는 보충시킬 수 있다.
위에서 언급한 반응에서는, 존재하는 어떠한 반응성 그룹, 예를 들면, 하이드록시, 카복시, 아미노 또는 이미노 그룹도, 반응 후에 다시 절단되는 통상적인 보호 그룹에 의해 당해 분야 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 해당 반응 동안 보호시킬 수 있으며, 펩티드 화학 분야에 통상적으로 사용되고 있는 보호 그룹이 특히 사용될 수 있다. 이에 대한 정보는, 예를 들어, WO 98/11128를 참조할 수 있다.
화학식 I의 입체 이성체성 화합물은 윈칙적으로 통상적인 방법에 의해 분리시킬 수 있다. 부분입체 이성체는 이들의 상이한 물리-화학적 특성에 근거하여 분리시킬 수 있으며, 예를 들어, 적합한 용매로부터 분별 증류시키거나, 고압 액체 또는 칼럼 크로마토그래피하거나, 키랄 또는 바람직하게는 비-키랄 정지 상을 이용함으로써 분리시킬 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있으며, 특히 약제학적으로 사용하는 경우에는 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 이들 염은 한편으론, 무기 또는 유기 산과의 화학식 I의 화합물의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 또 다른 한편, 산성적으로 결합된 수소의 경우, 화학식 I의 화합물을 무기 염기와 반응시킴으로써, 이를 반대-이온(counter-ion)으로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수도 있다. 산 부가 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 더우기, 위에서 언급한 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 산성적으로 결합된 수소와의 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직한데, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물(생리학적으로 허용되는 염 포함)은 MCH 수용체, 특히 MCH-1 수용체의 길항제로서 유효하고, MCH 수용체 결합성 연구에서 우수한 친화성을 나타낸다. MCH-길항 특성에 대한 약리학적 시험 시스템이 다음 실험 섹션에 기재되어 있다.
MCH 수용체의 길항제로서 본 발명에 따르는 화합물이, MCH에 의해 유발되거나 몇몇 다른 방식으로 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 물질로서 특히 적합하다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 독성이 낮고, 경구 경로에 의해 잘 흡수되며, 뇌내 이행성(transitivity), 특히 뇌 접근성을 지닌다.
따라서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 함유하는 MCH 길항제는 포유류, 예를 들면, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 레어(hare), 개, 고양이, 양(sheep), 말, 돼지, 소, 원숭이 및 사람에게서 MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 특히 적합하다.
MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 질환은 특히 대사 장애, 예를 들면, 비만, 및 섭식 장애, 예를 들면, 병적 기아(신경성 병적 기아 포함)이다. 비만 징후에는 특히, 외인성 비만, 고인슐린혈증 비만, 혈장증식(hyperplasmic) 비만, 뇌하수체 지방과다증(hypophyseal adiposity), 형성부전성 비만, 갑상선 기능저하성 비만, 시상하부 비만, 증후성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 식사 비만, 성기능저하(hypogonadal) 비만, 중심부 비만이 포함된다. 이러한 범위의 징후에는 악액질, 식욕 부진 및 과식증이 포함되기도 한다. 본 발명에 따르는 화합물은 허기(hunger)를 저하시키거나, 식욕을 통제하거나, 섭식 행위를 제어하고/하거나 물리게 유도시키는 데 특히 적합할 수 있다.
또한, MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 질환에는 고지질혈증, 연조직염, 지방 축적증, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 감정 장애, 정동 장애, 우울증, 불안 상태, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 치매 형태 및 호르몬성 장애가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물은 기타 질병 및/또는 장애, 특히 비만을 동반하는 질병 및/또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 진성 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 과혈당증(hyperglycaemia), 특히 만성 과혈당증, 당뇨병성 합병증(당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 신병증 등을 포함함), 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 및 각염을 예방 및/또는 치료하기 위한 활성 물질로서 적합하기도 하다.
본 발명에 따르는 MCH 길항제 및 제형은 식이 요법, 예를 들면, 식이 당뇨병 치료법, 및 운동과 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 유리하게 적합한 또 다른 범주의 징후는 배뇨 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 야간빈뇨증(nycturia) 및 야뇨증(enuresis)을 예방 및/또는 치료하는 것이며, 과민성 방광 및 요실금은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)과 연관되거나 연관되지 않을 수 있다.
이러한 효과를 달성하는 데 요구되는 투여량은 편의상, 정맥내 또는 피하 경로로 투여하는 경우, 0.001 내지 30mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg/체중 kg이고, 경구 또는 비내 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여하는 경우, 0.01 내지 50mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/체중 kg이며, 각각의 경우, 1일 1 내지 3회 투여한다.
이를 위해, 본 발명에 따라서 제조된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제, 불활성의 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/솔비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께, 전술되는 바와 같은 기타 활성 물질과 임의로 함께 제형화하여, 통상적인 생약 제제, 예를 들면, 플레인 또는 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 용제, 에멀션, 시럽, 흡입용 에어로솔, 연고 또는 좌제를 형성할 수 있다.
약제학적 조성물 이외에도, 본 발명에는 또한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 함께 함유하는 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 본 발명에 따르는 화합물이 혼입되어 있는, 고형 또는 액상의 식료품일 수도 있다.
위에서 언급한 조합을 위해, 부가 활성 성분으로서 특히, 예를 들어, 위에서 언급한 징후들 중의 하나 측면에서 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 치료학적 효과를 증강시키고/시키거나 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 투여량을 감소시킬 수 있게 해주는 성분을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 하나 이상의 부가의 활성 성분이 다음 활성 성분들로부터 선택된다:
- 당뇨병 치료용 활성 물질,
- 당뇨병성 합병증 치료용 활성 물질,
- 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질,
- 고혈압 치료용 활성 물질,
- 고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질,
- 관절염 치료용 활성 물질,
- 불안 상태 치료용 활성 물질 및
- 우울증 치료용 활성 물질.
위에서 언급한 범주의 활성 물질이 예를 통해 다음에 보다 상세히 설명될 것이다.
당뇨병 치료용 활성 물질의 예는 인슐린 감작화제, 인슐린 분비 촉진제, 비구아니드, 인슐린, α-글루코시다제 억제제, β3 아드레노-수용체 효능제이다:
· 인슐린 감작제에는 피오글리타존 및 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드), 트로글리타존, 로시글리타존 및 이의 염(바람직하게는 말레에이트), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929가 포함된다.
·인슐린 분비 촉진제에는 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 클로로프로파미드, 트라자미드, 아세토헥사미드, 글리드로피라미드 및 이의 암모늄 염, 글리벤클라미드, 글리시아지드, 글리메피리드가 포함된다. 인슐린 분비 촉진제의 추가의 예는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드(KAD-1229) 및 JTT-608이다.
· 비스구아니드에는 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민이 포함된다.
· 인슐린에는 동물, 특히 소 또는 돼지로부터 수득된 인슐린, 동물로부터 수득된 인슐린으로부터 효소적으로 합성되는 반합성 사람 인슐린, 유전공학 기술에 의해, 예를 들어, 에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 또는 효모로부터 수득된 사람 인슐린이 포함된다. 더우기, 용어 인슐린에는 염화아연, 프로타민 설페이트 및 인슐린으로부터 수득 가능한 인슐린-아연(아연을 0.45 내지 0.9중량% 함유함) 및 프로타민-인슐린-아연이 또한 포함된다. 인슐린화물은 또한, 인슐린 단편 또는 유도체(예를 들면, INS-1 등)로부터 수득될 수 있다.
· 인슐린에는 또한, 환자의 병리학적 상태에 따라서 선택되는, 개시 시간과 효과 작용 기간 측면에서 상이한 종류("초즉시 작용 유형", "즉시 작용 유형", "2 상 유형", "중간 유형", "연장된 작용 유형" 등)이 포함된다.
· α-글루코시다제 억제제에는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트가 포함된다.
· β3 아드레노 수용체 효능제에는 AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140이 포함된다.
· 위에서 언급한 것 이외의 당뇨병 치료용 활성 물질에는 에르고세트, 프람린티드, 렙틴, BAY-27-9955 뿐만 아니라 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 글리파지드, 글리부리드가 포함된다.
당뇨병성 합병증 치료용 활성 물질에는 예를 들어, 알도스 리덕타제 억제제, 당화(glycation) 억제제 및 단백질 키나제 C 억제제가 포함된다.
· 알도스 리덕타제 억제제는, 예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 이미레스타트, 제나레스타트, SNK-860, 조폴레스타트, ARI-50i, AS-3201이다.
· 당화 억제제의 예는 피마게딘이다.
· 단백질 키나제 C 억제제는, 예를 들어, NGF, LY-333531이다.
· 위에서 언급한 것 이외의 당뇨병성 합병증 치료용 활성 물질에는 알프로스타딜, 티아프리드 하이드로클로라이드, 실로스타졸, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 에틸 에이코사펜테이트, 메만틴, 피마게딘(ALT-711)이 포함된다.
비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질에는 리파제 억제제 및 식욕 감퇴제가 포함된다.
· 리파제 억제제의 예는 오를리스타트이다.
· 바람직한 식욕 감퇴제의 예는 펜테르민, 마진돌, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 시부트라민, 바이아민, (S)-시부트라민, SR-141716, NGD-95-1이다.
· 위에서 언급한 것 이외의 비만 치료용 활성 물질에는 립스타틴이 포함된다.
· 더우기, 본 출원의 목적상, 항-비만 활성 물질의 활성 물질 그룹에는 또한, 식욕 감퇴제가 포함되며, 이 중에서 β3 효능제, 티로미메틱(thyromimetic) 활성 물질 및 NPY 길항제가 강조되어야 한다. 본원에서 바람직한 항-비만/식욕 감퇴 활성 물질의 범위는 예를 들어, 다음의 부가 목록으로써 지시된다: 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면, 시부트라민), 교감신경 흥분제 활성 물질, 세로토닌 작동성 활성 물질(예를 들면, 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 길항제(예를 들면, 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사제, 멜라닌 세포-자극 호르몬의 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, MCH 길항제, OB 단백질(렙틴으로 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, GI 리파제 억제제 또는 감소제(예를 들면, 오를리스타트). 기타 식욕 감퇴제에는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합성 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 엑센딘 및 섬모성 향신경 인자, 예를 들면, 악소킨이 포함된다.
고혈압 치료용 활성 물질에는 인지오텐신 전환 효소의 억제제, 칼슘 길항제, 칼륨 채널 오프너 및 안지오텐신 II 길항제가 포함된다:
· 안지오텐신 전환 효소의 억제제에는 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴(하이드로클로라이드), 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 마니디핀(하이드로클로라이드)가 포함된다.
· 칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀이다.
· 칼륨 채널 오프너에는 레브크로마칼림, L-27152, AL0671, NIP-121이 포함된다.
· 안지오텐신 II 길항제에는 텔미사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베아르탄, CS-866, E4177이 포함된다.
고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 피브레이트 화합물이 포함된다.
· HMG-CoA 리덕타제 억제제에는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 세리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 이들의 염이 포함된다.
· 피브레이트 화합물에는 벤자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트 및 심피브레이트가 포함된다.
관절염 치료용 활성 물질에는 이부프로펜이 포함된다.
불안 상태 치료용 활성 물질에는 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 옥소졸람, 메다제팜, 클록사졸람, 브로마제팜, 로라제팜, 알프라졸람, 플루디아제팜이 포함된다.
우울증 치료용 활성 물질에는 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 파록세틴, 세르트랄린이 포함된다.
이들 활성 물질에 대한 투여량은 편의상, 정상적으로 권장되는 가장 낮은 용량의 1/5에서 정상적으로 권장되는 용량의 1/1까지이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 또한, 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 특히, 본 발명에 따르는 화합물이 허기(hunger)를 저하시키거나, 식욕을 제한하거나, 섭식 행위를 제어하고/하거나 물리게 유도하는 데 적합할 수 있다는 사실에 기초한다. 음식물 섭취를 감소하도록 섭식 행위에 영향을 미치는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 체중 감소를 위해 유리하게 사용된다. 본 발명에 따르는 또 다른 용도는, 예를 들어, 기존에 체중 감소 단계를 수행한 바 있고 감소된 체중을 유지시키는 데 관심이 있는 사람에게서 체중 증가를 예방하는 것이다. 이러한 양태에 따르면, 이것은 바람직하게는 비-치료학적 용도이다. 이러한 비-치료학적 용도는 예를 들어, 외면적인 생김새를 변화시키기 위한 미용 용도, 또는 일반적인 건강 상태를 향상시키기 위한 용도일 수도 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 섭식 장애로 진단된 바 없고/없거나 비만, 병적 기아, 당뇨병으로 진단된 바 없고/없거나 배뇨 장애, 특히 요실금으로 진단된 바 없는 포유류, 특히 사람에 대해 비-치료학적으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물이, 체중(kg)을 키(미터) 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 BMI(체질량 지수)가 30 이하, 특히 25 이하인 사람에게서 비-치료학적 용도로 사용하는 데 적합하다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
예비 주(preliminary remarks):
대체로, 제조된 화합물에 대한 융점, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, Rf 값은 챔버 포화 없이 기성의(ready-made) 실리카 겔 60 TLC 판 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 결정하였다. 표제 Alox 하에 수득된 Rf 값은 챔버 포화 없이 기성의 알루미늄 옥사이드 60 TLC 판 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 결정하였다.
명시된 HPLC 데이터는 다음에 지시된 파라미터 하에 측정하였다: 조르박스(Zorbax) 칼럼(Agilent Technologies), SB(Stable Bond) - C18; 3.5㎛; 4.6 x 75mm; 칼럼 온도: 30℃; 유속: 0.8ml/min; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서의 탐지.
방법 A:물:아세토니트릴:포름산은 9분에 걸쳐 9:1:0.01에서 1:9:0.01로 이동함.
방법 B:물:아세토니트릴:포름산은 4분에 걸쳐 9:1:0.01에서 1:9:0.01로 이동한 다음, 6분에 걸쳐 1:9:0.01로 이동함.
입체 배치에 관한 구체적인 정보가 없는 경우, 순수한 에난티오머가 존재하는지, 또는 부분 또는 심지어 완전한 라세미화가 이루어졌는지가 명확치 않다.
다음 약어가 전술 및 후술된다:
BOC-무수물: 3급-부틸옥시카보닐-무수물
CDI: 카보닐디이미다졸
CDT: 1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)
DMF: 디메틸포름아미드
에틸 아세테이트/EtOAc: 에틸 아세테이트
에테르: 디에틸 에테르
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
위니그 염기(Hunig base): N,N-디이소프로필-에틸아민
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
RT: 실온(대략 20℃)
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
THF: 테트라하이드로푸란.
일반 작동 방법 I(TBTU 커플링):
트리에틸아민(1.5당량)과 TBTU(1.0당량)을 THF 또는 DMF 중의 카복실산(1.0당량)의 용액에 연속해서 가한다. 카복실산에 따라서, 상기 혼합물을 주위 온도 내지 40℃에서 10분 내지 12시간 동안 교반시킨 후, 아민(1.0당량)을 가한다. 이 반응물을 주위 온도 내지 40℃에서 30분 내지 2시간 동안 교반시킨 후, 반포화된 NaHCO3 용액을 가한다. 수성상을 적합한 용매(예: 에틸 아세테이트)로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 또는 HPLC에 의해 추가로 정제한다. 이 반응을 켐스피드(Chemspeed) 자동 합성기에서 수행할 수도 있다.
일반 작동 방법 II(CDT 커플링):
CDT(1당량)을 0℃에서 DMF(1mmol/ml) 중의 1급 아민(1.0당량)의 용액에 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 더 교반시킨다. 이 반응물을 25℃로 가열하고 트리에틸아민(3당량)을 가한다. 이어서, DMF(0.25mmol/ml) 중의 2급 아민(1.0당량)을 가하고, 반응 용액을 30분 내지 3시간 동안 60 내지 80℃로 가열한다. DMF를 진공하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 및 5%-Na2CO3 용액과 함께 흡수시키거나 물 및 3급-부틸메틸 에테르와 함께 흡수시킨다. 유기상을 물로 추출하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 후 임의로, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화함으로써 추가로 정제한다. 이 반응을 켐스피드 자동 합성기에서 수행할 수도 있다.
실시예 1.1:
7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.1.a. 4-브로모-2-니트로-벤조산
700ml의 피리딘 및 500ml의 물 중의 0.82g(0.379mol)의 4-브로모-2-니트로-톨루엔의 반응 혼합물에, 174.5g(1.104mol)의 과망간칼륨을 8시간 내에 배치식으로 가한다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 20g(0.092mol)의 4-브로모-2-니트로-톨루렌, 50ml의 피리딘 및 30g(0.189mol)의 과망간칼륨을 연속해서 더 가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시키고, 200ml의 에탄올과 합하며, 30분 동안 환류시킨다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 가열 여과시키고, 여액을 회전 증발기에서 증발시킨다. 잔존하는 잔사를 10% 수산화나트륨 용액을 이용하여 알칼리성으로 만들고, 디에틸 에테르로 추출한다. 수성상을 분리시키고, 묽은 염산으로 산성화시킨다. 이로써 형성된 결정을 여과 제거하고, 물로 세척하며, 테트라하이드로푸란으로 공비 건조시킨 다음, 디이소프로필에테르와 함께 교반시킨다.
수율: 37g(이론치의 32.8%)
C7H4BrNO4(M= 246.018)
계산치: 몰 피크(M+Na)+: 268/270 실측치: 몰 피크(M+Na)+: 268/270
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 8:2:0.1)
1.1.b. 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산
0.288g(0.25mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐, 30ml의 메탄올 중의 1.25g(7.99mmol)의 4-클로로-페닐-붕산, 및 물 14ml 중의 2.31g(21.7mmol)의 탄산나트륨을 30ml 디옥산 중의 1.92g(7.81mmol)의 4-브로모-2-니트로-벤조산 용액에 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 300 와트 마이크로파 하에 110℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키며, 1M 염산을 사용하여 pH 3이 되게 조정한다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르와 함께 교반시킨다.
수율: 2.04g(이론치의 93.9%)
C13H8ClNO4(M= 277.666)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 276 실측치: 몰 피크(M-H)-: 276
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.1.c. 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트
250ml 온수 중의 147.5g(2.263mol)의 시안화칼륨 용액에, 1000ml 에탄올 중의 500g(2.057mol)의 에틸 4-브로모메틸-벤조에이트 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 주우 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 73.7g(0.5mol)의 시안화칼륨을 더 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물 중의 고형물을 여과 제거하고, 여액을 실리카 겔과 활성 목탄의 혼합물 내로 여과시킨다. 이로써 수득된 여액을 증발시키고, 잔사를 1000ml의 물에 따라 붓는다. 수용액을 3급-부틸메틸에테르로 추출하고, 유기상을 물로 3회 추출한다. 이어서, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거한다. 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 164.46g(이론치의 42.2%)
C11H11NO2(M= 189.216)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 190 실측치: 몰 피크(M+H)+: 190
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)
1.1.d. 4-시아노메틸-벤조산
100ml의 에탄올 중의 1M 수산화나트륨 용액 2.02ml 및 10g(53mmol)의 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 빙수와 합한다. 침전물이 더 이상 형성되지 않을 때까지 진한 염산을 상기 반응 용액에 적가한다. 침전물을 여과 제거하고, 물로 2회 세척한 다음 건조시킨다.
수율: 4.7g(이론치의 55%)
C9H7NO2(M= 161.162)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 160 실측치: 몰 피크(M-H)-: 160.
1.1.e. (4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴
5.17g(32mmol)의 CDI를 250ml의 테트라하이드로푸란 중의 4.7g(29mmol)의 4-시아노메틸-벤조산 용액에 가하고, 기체 발생이 종료될 때까지 교반시킨다. 이 반응 혼합물을, 온도가 30℃를 초과하지 않는 방식으로 물 200ml 중의 3.29g(87mmol)의 나트륨 보로하이드라이드 용액에 적가한다. 이를 2시간 동안 교반시키고, 황산수소 칼륨 용액을 사용하여 상기 반응 혼합물의 pH가 3 내지 4가 되도록 조정한다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 회전 증발기를 사용하여 용매를 분리 제거한다.
수율: 2.6g(이론치의 60.9%)
C9H9NO(M= 147.178)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 146
실측치: 몰 피크(M-H)-: 146.
1.1.f. (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴
0.86ml(9mmol)의 삼브롬화인을 0℃에서 25ml 3급-부틸메틸에테르 중의 2.6g(17.66mmol)의 (4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴 용액에 적가한다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 물과 합하고, 유기상을 분리 제거하며, 탄산수소나트륨 용액 및 물로 연속해서 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거한다.
수율: 2.9g(이론치의 78.1%)
C9H8BrN(M= 210.075)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 209/211 실측치: 몰 피크(M+H)+: 209/211.
1.1.g. (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
0.446ml(5.44mmol)의 피롤리딘 및 1.366g(9.882mmol)의 탄산칼륨을 20ml의 디메틸포름아미드에 가한다. 교반시키면서, 1.038g(4.941mmol)의 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴을 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 물로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 0.732g(이론치의 74%)
C13H16N2(M= 200.286)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 201 실측치: 몰 피크(M+H)+: 201
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.1.h. 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
25ml의 메탄올성 암모니아 용액 중의 0.1g의 라니 닉켈과 0.73g(3.66mmol)의 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴의 반응 혼합물을 50℃ 및 3바(bar) 수소 하에 9시간 동안 수소화시킨다.
수율: 0.72g(이론치의 96.4%)
C13H20N2(M= 204.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 205 실측치: 몰 피크(M+H)+: 205
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.1.i. 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
30ml 테트라하이드로푸란 중의 0.4(1.44mmol)의 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산, 0.29g(1.44mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민, 0.46g(1.44mmol)의 TBTU, 0.19g(1.44mmol)의 HOBT 및 0.42ml(3mmol)의 트리에틸아민의 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하며, 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.47g(이론치의 70.3%)
C26H26ClN3O3(M= 463.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 464/466 실측치: 몰 피크(M+H)+: 464/466
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.1.j. 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
50ml의 메탄올성 암모니아 용액 중의 0.1g의 라니 닉켈과 0.47g(1.01mmol)의 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드의 반응 혼합물을 20℃ 및 3바 수소 하에 24시간 동안 수소화시킨다. 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.46g(조생성물)
C26H28ClN3O(M= 433.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 434/436 실측치: 몰 피크(M+H)+: 434/436
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.1.k. 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
0.46g(1.06mmol)의 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 5ml의 포름산을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 100℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물과 합하고, 6N 수산화나트륨 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든 다음, 침전물을 흡인 여과시킨다. 침전물을 디클로로메탄에 흡수시키고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 연마한다.
수율: 0.3g(이론치의 64.6%)
융점: 178-179℃
C27H26ClN3O(M= 443.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 444 실측치: 몰 피크(M+H)+: 444
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
실시예 1.2: 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온
1.2.a. 4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 4-메틸-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 1.48g(이론치의 70.8%)
C14H11NO4(M= 257.24)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 256 실측치: 몰 피크(M-H)-: 256
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.2.b. 4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.51g(이론치의 78.3%)
C27H29N3O3(M= 443.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 444 실측치: 몰 피크(M+H)+: 444
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.2.c. 4'-메틸-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.j와 유사하게, 4'-메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.2g(이론치의 69.2%)
C28H31N3O(M= 413.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 414 실측치: 몰 피크(M+H)+: 414
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.3: 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온
1.3.a. 4'-트리플루오로메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 4-트리플루오로메틸-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 1.24g(이론치의 49%)
C14H8F3NO4(M= 311.21)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 310 실측치: 몰 피크(M-H)-: 310
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.3.b. 4'-트리플루오로메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-트리플루오로메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.36g(이론치의 49.3%)
C27H26F3N3O3(M= 497.52)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 498 실측치: 몰 피크(M+H)+: 498
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.3.c. 4'-트리플루오로메틸-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
50ml 에틸 아세테이트 중의 0.1g(0.2mmol)의 4'-트리플루오로메틸-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드와 0.8g의 산화백금의 반응 혼합물을 20℃에서 2.5시간 동안 수소화시킨다. 결정을 여과 제거한다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아=90:10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.06g(이론치의 63.8%)
C27H28N3N3O(M= 467.53)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 468 실측치: 몰 피크(M+H)+: 468
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.4: 7-(4-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.4.a. 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 4-메톡시-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.38g(이론치의 48.9%)
C14H11NO5(M= 273.24)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 272 실측치: 몰 피크(M-H)-: 272
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.4.b. 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.23g(이론치의 57%)
C27H29N3O4(M= 459.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 460 실측치: 몰 피크(M+H)+: 460
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.4.c. 4'-메톡시-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.09g(이론치의 42%)
C27H31N3O2(M= 429.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 430 실측치: 몰 피크(M+H)+: 430
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.5: 7-(3,4- 디클로로 - 페닐 )-3-[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-3H- 퀴나졸린 -4-온
1.5.a. 3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 3,4-디클로로-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.72g(이론치의 28.4%)
C13H7Cl2NO4(M= 312.11)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 310/312/314 실측치: 몰 피크(M-H)-: 310/312/314
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.5.b. 3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.47g(이론치의 64.2%)
C26H25Cl2N3O3(M= 498.41)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 498/500/502 실측치: 몰 피크(M+H)+: 498/500/502
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.5.c. 3',4'-디클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 3',4'-디클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.11g(이론치의 25%)
C26H27Cl2N3O(M= 468.43)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 468/470/472 실측치: 몰 피크(M+H)+: 468/470/472
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.6: 7-(3-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.6.a. 3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 3-메톡시-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.39g(이론치의 73.6%)
C14H11NO5(M= 273.24)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 274 실측치: 몰 피크(M+H)+: 274
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.6.b. 3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.39g(이론치의 57%)
C27H29N3O4(M= 459.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 460 실측치: 몰 피크(M+H)+: 460
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.6.c. 3'-메톡시-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.j와 유사하게, 3'-메톡시-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.11g(이론치의 30.6%)
C27H31N3O2(M= 429.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 430 실측치: 몰 피크(M+H)+: 430
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.7: 7-(4-플루오로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.7.a. 4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 4-플루오로-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 1.3g(이론치의 61.2%)
C13H8FNO4(M= 261.21)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 260 실측치: 몰 피크(M-H)-: 260
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.7.b. 4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.38g(이론치의 57.8%)
C26H26FN3O3(M= 447.51)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 448 실측치: 몰 피크(M+H)+: 448
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.7.c. 4'-플루오로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-플루오로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.06g(이론치의 32%)
C26H28FN3O(M= 417.53)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 418 실측치: 몰 피크(M+H)+: 418
Rf 값: 0.63(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.8: 7-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.8.a. 4'-비닐-3-니트로-비페닐-4-카복실산
실시예 1.1.b와 유사하게, 4-브로모-2-니트로-벤조산 및 4-비닐-페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.58g(이론치의 53%)
C15H11NO4(M= 269.25)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 268 실측치: 몰 피크(M-H)-: 268
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1)
1.8.b. 4'-비닐-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-비닐-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.38g(이론치의 56.8%)
C28H29N3O3(M= 455.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 456 실측치: 몰 피크(M+H)+: 456
Rf 값: 0.21(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.8.c. 4'-에틸-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-비닐-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.15g(이론치의 63.9%)
C28H33N3O(M= 427.59)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 428 실측치: 몰 피크(M+H)+: 428
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.1.k와 유사하게, 다음 화합물을 제조한다:
Rf 값: A= (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.9
1.9.a. 7-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-2- 메틸 -3-[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-3H- 퀴나졸린 -4-온
4ml 아세트산 및 0.028ml(0.3mmol) 아세트산 무수물 중의 0.07g(0.15mmol)의 4'-트리플루오로메틸-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드(실시예 1.3.c 참조) 용액을 12시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 물로 희석시키고, 묽은 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 8로 조정한 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아=90:10:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.008g(이론치의 11%)
C29H28F3N3O(M= 491.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 492 실측치: 몰 피크(M+H)+: 492
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.9.a와 유사하게, 다음 화합물을 제조한다:
Rf 값: A= (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
실시예 1.10: 2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1.11: 7-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1.12
실시예 1.12.a: 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온
50ml의 테트라하이드로푸란 중의 0.1g(0.65mmol)의 CDI와 0.3g(0.69mmol)의 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드(실시예 1.1.j 참조)의 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 이어서, 0.1g의 CDI를 더 가하고, 반응 혼합물을 24시간 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시킨다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아=60:1:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.2g(이론치의 62.9%)
융점: 274-276℃
C27H26ClN3O2(M= 459.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰 피크(M+H)+: 460/462
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 50:1:0.1)
실시예 1.13:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.13.a [4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 0.9g(이론치의 51.6%)
C15H20N2O(M= 244.33)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 245 실측치: 몰 피크(M+H)+: 245
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)
1.13.b 2-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, [4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 54.7%)
C15H24N2O(M= 248.37)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 249 실측치: 몰 피크(M+H)+: 249
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.13.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 54.7%)
C28H30ClN3O4(M= 508.02)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 508/510 실측치: 몰 피크(M+H)+: 509/510
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.13.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-(S)-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.24g(이론치의 51%)
C28H32ClN3O2(M= 478.03)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 478/480 실측치: 몰 피크(M+H)+: 478/480
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 10:1:0.1)
실시예 1.14:
7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.14.a (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 디메틸아민 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.0g(이론치의 30%)
C11H14N2(M= 174.24)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 175 실측치: 몰 피크(M+H)+: 175
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)
1.14.b 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, (4-디메틸아미노메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.0g(조생성물)
C11H18N2(M= 178.28)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 179 실측치: 몰 피크(M+H)+: 179
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.14.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 63.4%)
C24H24ClN3O3(M= 437.93)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 438/440 실측치: 몰 피크(M+H)+: 438/440
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.14.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.2g(이론치의 43%)
C24H26ClN3O(M= 407.94)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 408/410 실측치: 몰 피크(M+H)+: 408/410
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 20:1:0.1)
실시예 1.15:
7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.15.a (4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 피페리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.6g(이론치의 39%)
C14H18N2(M= 214.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 215 실측치: 몰 피크(M+H)+: 215
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)
1.15.b 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, (4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.4g(이론치의 85.9%)
C14H22N2(M= 218.34)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 219 실측치: 몰 피크(M+H)+: 219
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.15.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.07g(이론치의 40.7%)
C27H28ClN3O3(M= 477.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 478/480 실측치: 몰 피크(M+H)+: 478/480
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
1.15.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.05g(이론치의 76.4%)
C27H30ClN3O(M= 448.01)
실시예 1.16:
7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온
1.16.a (4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 모르폴린 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.63g(이론치의 98.9%)
C13H16N2O(M= 216.28)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 217 실측치: 몰 피크(M+H)+: 217
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1)
1.16.b 2-(4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, (4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.65g(이론치의 99.4%)
C13H20N2O(M= 220.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 221 실측치: 몰 피크(M+H)+: 221
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.16.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.53g(이론치의 76.6%)
C26H26ClN3O4(M= 479.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 480/482 실측치: 몰 피크(M+H)+: 480/482
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 90:1:0.1)
1.16.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-모르폴린-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.45g(이론치의 90.6%)
C26H28ClN3O2(M= 449.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 450/452 실측치: 몰 피크(M+H)+: 450/452
Rf 값: 0.67(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 90:1:0.1)
실시예 1.1.k와 유사하게, 다음 화합물을 제조한다:
Rf 값: A= (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
C= (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 10:1:0.1)
D= (실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
실시예 1.17:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.17.a (6-클로로-피리딘-3-일)-아세토니트릴
100ml 에탄올에 용해된, 7.5g(41.66mmol)의 2-클로로-5-클로로메틸-피리딘 용액을 400ml의 에탄올/물 혼합물(9:1) 중의 6.91g(41.66mmol)의 요오드화칼륨 및 2.24g(49.01mmol)의 시안화나트륨 용액에 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 85℃로 가열한다. 용매를 진공하에 실질적으로 증류 제거하고, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/에탄올) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 2.9g(이론치의 45.6%)
C7H5ClN2(M= 152.58)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 151/153 실측치: 몰 피크(M+H)+: 151/153.
1.17.b [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아세토니트릴
50ml의 n-부탄올 중의 2.9g(19mmol)의 (6-클로로-피리딘-3-일)-아세토니트릴, 5.27ml(38mmol)의 트리에틸아민 및 2.1ml(19mmol)의 N-메틸피페라진 용액을 마이크로파 하에 2시간 동안 180℃로 가열한다. 용매를 진공하에 증류 제거하고, 잔사를 물에 현탁시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 물로 3회 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. Alox(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 1g(이론치의 24.6%)
융점: 58-59℃
C12H16N4(M= 216.28)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 217 실측치: 몰 피크(M+H)+: 217
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
1.17.c 2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸아민
실시예 1.1.i와 유사하게, [6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 0.94g(이론치의 96%)
C12H20N4(M= 220.32)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 221 실측치: 몰 피크(M+H)+: 221.
1.17.d 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드
실시예 1.1.j와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.48g(이론치의 36.7%)
융점: 158-159℃
C25H26ClN5O3(M= 479.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 480/482 실측치: 몰 피크(M+H)+: 480/482.
1.17.e 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드
실시예 1.1.j와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.12g(이론치의 64%)
융점: 198-199℃
C25H28ClN5O(M= 449.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 450/452 실측치: 몰 피크(M+H)+: 450/452.
1.17.f 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1.1.l와 유사하게, 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드 및 포름산으로부터 제조한다.
수율: 0.06g(이론치의 53.5%)
융점: 263-264℃
C26H26ClN5O(M= 459.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 460/462 실측치: 몰 피크(M+H)+: 460/462.
실시예 1.18:
7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
1.18.a 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
0 내지 5℃에서, 물 2ml 중의 0.09g(0.93mmol)의 아질산나트륨 용액을 10ml의 메탄올 및 1N 염산 중의 0.27g(0.62mmol)의 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드(실시예 1.1.j 참조) 용액에 적가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물 30ml로 희석시키고, 암모니아 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상으로 건조시키며 활성 목탄 내로 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 디이소프로필에테르로 세척한다.
수율: 0.09g(이론치의 32.5%)
융점: 151-152℃
C26H25ClN4O(M= 444.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰 피크(M+H)+: 445/447
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
실시예 1.19:
7-(4-클로로-페닐)-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
1.19.a 4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 피페리딘 및 4-브로모메틸-벤조니트릴로부터 제조한다.
수율: 2.4g(이론치의 85.9%)
C12H14N2(M= 186.25)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 187 실측치: 몰 피크(M+H)+: 187
Rf 값: 0.63(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 8:1:1).
1.19.b 4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아민
실시예 1.1.h와 유사하게, 4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조니트릴로부터 제조한다.
수율: 2.42g(이론치의 98.7%)
C12H18N2(M= 190.29)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 191 실측치: 몰 피크(M+H)+: 191
Rf 값: 0.26(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 90:10:1).
1.19.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-(4-4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아민으로부터 제조한다.
수율: 0.28g(이론치의 28.8%)
C25H24ClN3O3(M= 449.94)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 450/452 실측치: 몰 피크(M+H)+: 450/452.
1.19.d 3-아미노-4'-클로로-비페닐-4-카복실산-4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드로부터 제조한다.
수율: 0.19g(이론치의 72.7%)
C25H26ClN3O(M= 419.95)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 420/422 실측치: 몰 피크(M+H)+: 420/422.
1.19.e 7-(4-클로로-페닐)-3-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질]-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.18.a와 유사하게, 3-아미노-4'-클로로-비페닐-4-카복실산-4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드로부터 제조한다.
수율: 0.045g(이론치의 31.4%)
융점: 147-148℃
C25H23ClN4O(M= 430.94)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰 피크(M+H)+: 431/433
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
실시예 1.20:
5-(4-플루오로-페닐)2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-이소인돌-1,3-디온
1.20.a 5-브로모-2-{2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
10ml 아세트산 중의 0.8g(3.52mmol)의 5-브로모-이소벤조푸란-1,3-디온 및 0.72g(3.52mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(실시예 1.1.h 참조) 용액을 4시간 동안 110℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 2N 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기성으로 만든 다음, 침전물을 여과 제거한다. 침전물을 물로 수회 세척하고 건조시킨다.
수율: 0.5g(이론치의 34.3%)
C21H21BrN2O2(M= 413.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 413/415 실측치: 몰 피크(M+H)+: 413/415.
1.20.b 5-(4-플루오로-페닐)-2-{2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-이소인돌-1,3-디온
실시예 1.1.b와 유사하게, 5-브로모-2-{2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-이소인돌-1,3-디온 및 4-플루오로-페닐붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.01g(이론치의 4.8%)
C27H25FN2O2(M= 428.51)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 429 실측치: 몰 피크(M+H)+: 429.
실시예 1.21:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.21.a [4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 4-페닐피페리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.8g(이론치의 98%)
C20H22N2(M= 290.41)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 291 실측치: 몰 피크(M+H)+: 291
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
1.21.b 2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, [4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.6g(조생성물)
C20H26N2(M= 294.44)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 295 실측치: 몰 피크(M+H)+: 295
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 20:1).
1.21.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 1.33g(이론치의 70.7%)
C33H32ClN3O3(M= 554.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 554/556 실측치: 몰 피크(M+H)+: 554/556
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
1.21.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.82g(이론치의 65.2%)
C33H34ClN3O(M= 524.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 524/526/528 실측치: 몰 피크(M+H)+: 524/526/528
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 10:1).
실시예 1.22:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.22.a [4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 4-페닐피페라진 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.7g(이론치의 97%)
C19H21N3(M= 291.39)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 292 실측치: 몰 피크(M+H)+: 292
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
1.22.b 2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, [4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.1g(이론치의 28.6%)
C19H25N3(M= 295.43)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 296 실측치: 몰 피크(M+H)+: 296.
1.22.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.32g(이론치의 18.2%)
C32H31ClN4O3(M= 555.08)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 555/557 실측치: 몰 피크(M+H)+: 555/557.
1.22.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.11g(이론치의 38.8%)
C32H33ClN4O(M= 525.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 525/527 실측치: 몰 피크(M+H)+: 525/527.
실시예 1.23:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.23.a [4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.8g(이론치의 98%)
C20H22N2(M= 306.41)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 307 실측치: 몰 피크(M+H)+: 307
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
1.23.b 2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, [4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.36g(이론치의 92.1%)
C20H26N2O(M= 310.44)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 311 실측치: 몰 피크(M+H)+: 311
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1).
1.23.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 1.2g(이론치의 65.3%)
C33H32ClN3O4(M= 570.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 570/572 실측치: 몰 피크(M+H)+: 570/572
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
1.23.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 1.04g(이론치의 91.5%)
C33H34ClN3O2(M= 540.11)
융점: 175-180℃
계산치: 몰 피크(M+H)+: 540/542/544 실측치: 몰 피크(M+H)+: 540/542/544
Rf 값: 0.34(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 10:1:0.1).
1.23.e 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1.1.k와 유사하게, 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.025g(이론치의 8.2%)
융점: 204-205℃
C34H32ClN3O2(M= 550.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 550/552 실측치: 몰 피크(M+H)+: 550/552
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
실시예 1.24:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-3.6-디하이드로-2H-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.24.a 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-3.6-디하이드로-2H-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
실시예 1.1.k와 유사하게, 실시예 1.23.e에서의 부산물로서의 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.08g(이론치의 27.1%)
융점: 166-167℃
C34H30ClN3O(M= 532.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 532/534 실측치: 몰 피크(M+H)+: 532/534
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
실시예 1.25:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온
1.25.a [4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 3-아자-스피로[5.5]운데칸 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.38g(이론치의 98%)
C19H26N2(M= 282.43)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 283 실측치: 몰 피크(M+H)+: 283
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1).
1.25.b 2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, [4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 3.33g(이론치의 96.6%)
C19H30N2(M= 286.46)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 287 실측치: 몰 피크(M+H)+: 287
Rf 값: 0.18(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 20:1).
1.25.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 1g(이론치의 52.5%)
C32H36ClN3O3(M= 546.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 546/548 실측치: 몰 피크(M+H)+: 546/548
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 20:1).
1.25.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.8g(이론치의 84.7%)
C32H38ClN3O(M= 516.13)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 516/518 실측치: 몰 피크(M+H)+: 516/518
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 10:1).
실시예 1.26:
7-(4-클로로-페닐)-3-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온
1.26.a {4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일옥시)-피리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 0.91g(이론치의 49.8%)
C19H21N3O(M= 307.39)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 308 실측치: 몰 피크(M+H)+: 308
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.26.b 2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, {4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 0.92g(이론치의 99.8%)
C19H25N3O(M= 311.43)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 312 실측치: 몰 피크(M+H)+: 312
Rf 값: 0.16(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.26.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.8g(이론치의 97.2%)
C32H31ClN4O4(M= 571.08)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 571/573 실측치: 몰 피크(M+H)+: 571/573
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.26.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.38g(이론치의 50%)
C32H33ClN4O2(M= 541.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 541/543 실측치: 몰 피크(M+H)+: 541/543
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
실시예 1.27:
7-(4-클로로-페닐)-3-(2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온
1.27.a {4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, 2-(피페리딘-4-일아미노)-피리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.57g(이론치의 86.1%)
C19H22N4(M= 306.41)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 307 실측치: 몰 피크(M+H)+: 307
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.27.b 2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, {4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 1.62g(이론치의 99.8%)
C19H26N4(M= 310.44)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 311 실측치: 몰 피크(M+H)+: 311
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.27.c 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산 및 2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 0.36g(이론치의 43.8%)
C32H32ClN5O3(M= 570.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 570/572 실측치: 몰 피크(M+H)+: 570/572
Rf 값: 0.28(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
1.27.d 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드
실시예 1.3.c와 유사하게, 4'-클로로-3-니트로-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[4-(피리딘-2-일아미노)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.29g(이론치의 85.7%)
C32H34ClN5O(M= 540.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 540/542 실측치: 몰 피크(M+H)+: 540/542
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1).
실시예 1.1.k와 유사하게, 다음 화합물을 제조한다:
Rf 값: A= (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 9:1:0.1)
E= (실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1)
F= (실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
실시예 1.28:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.28.a 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.18.a와 유사하게, 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.13g(이론치의 50.9%)
융점: 183-184℃
C33H31ClN4O(M= 535.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 535/537 실측치: 몰 피크(M+H)+: 535/537
Rf 값: 0.66(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
실시예 1.29:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.29.a 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.18.a와 유사하게, 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.21g(이론치의 68.7%)
융점: 265-266℃
C33H31ClN4O2(M= 551.09)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 551/553 실측치: 몰 피크(M+H)+: 551/553
Rf 값: 0.53(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
실시예 1.30:
7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.30.a 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온
실시예 1.18.a와 유사하게, 4'-클로로-3-아미노-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드로부터 제조한다.
수율: 0.14g(이론치의 54.9%)
융점: 165-166℃
C32H35ClN4O(M= 527.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 527 실측치: 몰 피크(M+H)+: 527
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
실시예 1.31:
6-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온
1.31.a 2-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-테트라하이드로피란
0.025g의 p-톨루엔설폰산 및 2.575ml(28.22mmol)의 디하이드로피란을 0℃에서 12ml 디클로로메탄 중의 4.83g(24.02mmol)의 2-(4-브로모-페닐)-에탄올 용액에 연속해서 가한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. Alox(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 8:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 37g(이론치의 32.8%)
C13H17BrO2(M= 285.18)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 284/286 실측치: 몰 피크(M+H)+: 284/286.
1.31.b 4-[2-테트라하이드로-피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드
11.5ml(18.41mmol)의 1.6M n-부틸리튬 용액을 -70℃에서 80ml의 테트라하이드로푸란 중의 5g(17.53mmol)의 2-[2-(4-브로모-페닐)-에톡시]-테트라하이드로피란 용액에 적가하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 2.8ml(36.46mmol)의 디메틸포름아미드를 적가하고, 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 염화암모늄 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 3회 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 6:4) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 2.8g(이론치의 68.2%)
C14H18O3(M= 234.29)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 235 실측치: 몰 피크(M+H)+: 235
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1)
1.31.c 4-(2-하이드록시-에틸)-벤즈알데히드
48ml 1M 염산과 60ml 아세톤의 혼합물 중의 2.8g(11.95mmol)의 4-[2-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-에틸]-벤즈알데히드 용액을 5℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 140ml 포화 탄산수소나트륨 용액과 합하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 물로 3회 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 1.3g(이론치의 72.4%)
C9H10O2(M= 150.17)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 151 실측치: 몰 피크(M+H)+: 151
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
1.31.d 2-(4-[1.3]디옥산-2-일-페닐)-에탄올
9.4g(62.59mmol)의 4-(2-하이드록시-에틸)-벤즈알데히드, 15.83ml(219.07mmol)의 1,3-프로판디올, 0.3g의 p-톨루엔설폰산 및 150ml의 톨루엔의 현탁액을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 3회 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시킨다.
수율: 8g(이론치의 61.4%)
C12H16O3(M= 208.26)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 209 실측치: 몰 피크(M+H)+: 209.
1.31.e 메탄설폰산-2-)4-[1.3]디옥산-2-일-페닐)-에틸 에스테르
8g(38.41mmol)의 2-(4-[1.3]디옥산-2-일-페닐)-에탄올 및 10.65ml(42.25mmol)의 트리에틸아민을 300ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃에서 50ml 디클로로메탄에 용해된 3.27ml 메탄설폰산 클로라이드와 합한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 3회 추출한 다음, 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 7.7g(이론치의 70%)
C13H18O5S(M= 286.34)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 287 실측치: 몰 피크(M+H)+: 287
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
1.31.f (E)-3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아지드
800ml 아세톤 중의 25g(111.1mmol)의 (E)-3-(3-브로모-페닐)-아크릴산 및 15.26ml(110.10mmol)의 트리에틸아민 용액에, 11.5ml(121.11mmol)의 에틸 클로로포르메이트를 0℃에서 적가한다. 1시간 후, 88ml 증류수에 용해된 11.45g(176.16mmol)의 나트륨 아지드를 0℃에서 또한 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음, 1.3ℓ의 빙수에 따라 붓는다. 이로써 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척한 다음, 순환 공기 건조기에서 30℃ 하에 건조시킨다.
수율: 21.1g(이론치의 76.1%)
C9H6BrN3O(M= 252.07)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 256/258 실측치: 몰 피크(M+H)+: 256/258
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
1.31.g 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온
150g 비페닐에테르 및 7.08ml(29.75mmol)의 트리부틸아민을 100℃로 가열한다. 이 온도에서, 5g(19.83mmol)의 (E)-3-(3-브로모-페닐)-아크릴로일아지드를 가한 다음, 2시간 동안 195 내지 205℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시켜 두고, 냉각된 n-헥산에 따라 붓는다. 침전물을 여과 제거하고, 냉각된 n-헥산과 디에틸 에테르의 혼합물로 세척한다. 이어서, 고형물을 순환 공기 건조기에서 50℃ 하에 건조시킨다. 고형물을 디이소프로필에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물과 함께 교반시키고, 건조 공정을 반복한다.
수율: 0.6g(이론치의 13.5%)
C9H6BrN3O(M= 224.05)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 224/226 실측치: 몰 피크(M+H)+: 224/226.
1.31.h 6-(4-클로로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
20ml 디옥산 및 5ml 메탄올 중의 0.57g(2.54mmol)의 6-브로모-2H-이소퀴놀린-1-온, 0.398g(2.54mmol)의 4-클로로페닐붕산, 2.6ml의 2M 탄산나트륨 용액의 반응 혼합물을 마이크로파 하에 2시간 동안 110℃로 가열한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 따라 붓고, 침전물을 여과 제거한 다음, 순환 공기 건조기에서 40℃ 하에 건조시킨다.
수율: 0.42g(이론치의 64.6%)
C15H10ClNO(M= 255.70)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 256/258 실측치: 몰 피크(M+H)+: 256/258
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
1.31.i 2-[2-(4-포밀-페닐)-에틸]-6-(4-클로로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온
10ml 디메틸포름아미드 중의 0.41g(1.6mmol)의 6-(4-클로로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 용액을 0.18g(1.6mmol)의 칼륨 3급-부톡사이드와 합하고 50℃에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 0.46g(1.6mmol)의 메탄설폰산-2-(4-[1.3]디옥산-2-일-페닐)-에틸 에스테르를 가한다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 180℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 10% 시트르산 용액 상으로 따라 붓는다. 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 3회 추출하고, 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.15g(이론치의 24.1%)
C24H18ClNO2(M= 387.87)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 388/390 실측치: 몰 피크(M+H)+: 388/390
Rf 값: 0.7(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1).
1.31.j 6-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온
0.14g(0.36mmol)의 2-[2-(4-포밀-페닐)-에틸]-6-(4-클로로-페닐)-2H-이소퀴놀린-1-온 및 0.03ml(0.36mmol)의 피롤리딘을 40ml 디클로로메탄에 용해시킨다. 빙초산을 사용하여 pH를 3으로 조정한다. 이어서, 0.076g(0.36mmol)의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 2M 탄산나트륨 용액으로 추출하고 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/에탄올 10:1 내지 1:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 0.04g(이론치의 25%)
융점: 136-137℃
C28H27ClN2O(M= 442.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 443 실측치: 몰 피크(M+H)+: 443
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 10:1).
실시예 1.1 내지 1.31과 유사하게, 다음 화합물을 제조한다:
실시예 2.1:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.1.a 4'-클로로-비페닐-4-카복실산
5.83g(29.0mmol)의 4-브로모-벤조산을 50ml 디옥산 및 29ml 2M 탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 4.5g(29.0mmol)의 4-클로로페닐붕산 및 1.68g(1.45mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 6시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 반응 용액을 유리 섬유 필터 내로 흡인 여과시킨다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 수성상을 시트르산으로 산성화시키고, 0℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 형성된 침전물을 여과 제거하고, 물로 세척하며 진공하에 건조시킨다.
수율: 5.1g(이론치의 75.6%)
C13H9ClO2(M= 232.668)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 231/233 실측치: 몰 피크(M-H)-: 231/233.
2.1.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
471mg(1.47mmol)의 TBTU 및 0.26ml(1.47mmol)의 위니그 염기(Hunig base)를 주위 온도에서 5ml THF 중의 251mg(1.08mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 200mg(0.98mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(실시예 1.1.h 참조)을 가한다. 혼합물을 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 포화 NaHCO3 용액과 합하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거하고, 잔사를 가열하면서 3급-부틸메틸에테르와 함께 교반시킨다. 이로써 형성된 고형물을 여과 제거하고, 소량의 3급-부틸메틸에테르로 세척하고 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 210mg(이론치의 51.2%)
C26H27ClN2O(M= 418.971)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 419/421 실측치: 몰 피크(M+H)+: 419/421
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/아세트산 9:1:0.1).
실시예 2.2:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.2.a (4-디에틸아미노메틸-페닐)-아세토니트릴
0.88ml(8.38mmol)의 디에틸아민을 30ml 아세톤에 용해시키고, 2.1g(15.2mmol)의 탄산칼륨 및 1.6g(7.62mmol)의 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴을 연속해서 가한다(1.1.f 참조). 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 유리 프릿을 통하여 여과시킨 다음, 에틸 아세테이트로 세척한다. 여액을 회전 증발기에서 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올 9:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 900mg(이론치의 58.4%)
C13H18N2(M= 202.30)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 203 실측치: 몰 피크(M+H)+: 203
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1).
2.2.b 2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸아민
20ml 메탄올성 암모니아 용액 중의 900mg(4.45mmol)의 (4-디에틸아미노메틸-페닐)-아세토니트릴 용액을 100mg의 라니 닉켈과 합하고, 50℃ 및 5바 오토클레이브에서 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과시킴으로써 제거한 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 900mg(이론치의 98.0%)
C13H22N2(M= 206.334)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 207 실측치: 몰 피크(M+H)+: 207
Rf 값: 0.12(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.2.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.1.b와 유사하게, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(248mg, 1.07mmol) 및 2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸아민(200mg, 0.97mmol)으로부터 제조한다.
수율: 280mg(이론치의 68.6%)
C26H29ClN2O(M= 420.987)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 421/423 실측치: 몰 피크(M+H)+: 421/423
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.3:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.3.a 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.1.b와 유사하게, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(234mg, 1.01mmol) 및 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(1.15b 참조, 200mg, 0.92mmol)으로부터 제조한다.
수율: 260mg(이론치의 65.6%)
C27H29ClN2O(M= 432.998)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433/435
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.4:
4'-메톡시-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.4.a 1-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-에탄온
4-메톡시비페닐을 100ml의 이황화탄소 중의 11.3g(85.0mmol)의 염화알루미늄 용액에 가한다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음, 6.07ml(81.4mmol)의 아세틸 클로라이드를 서서히 가한다. 반응물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 100g의 얼음 및 25ml 진한 염산에 가한다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 이소프로판올로부터 재결정화한다.
수율: 8.8g(이론치의 48.0%)
C15H14O2(M= 226.278)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 227 실측치: 몰 피크(M+H)+: 227.
2.4.b 4'-메톡시-비페닐-4-카복실산
6.0ml(117mmol)의 브롬을 0℃에서 70ml 물 중의 15.6g(390.9mmol)의 NaOH 용액에 서서히 적가한다. 이어서, 50ml 디옥산 중의 8.8g(39.1mmol)의 1-(4'-메톡시-비페닐-4-일)-에탄온을 서서히 가한다. 3시간 후, 형성된 고형물을 여과 제거하고, 디클로로메탄에 흡수시키며 다시 여과시킨다. 회전 증발기를 사용하여 여액으로부터 용매를 제거한다.
수율: 9.0g(이론치의 100.0%)
C15H14O2(M= 228.250)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 227 실측치: 몰 피크(M-H)-: 227.
2.4.c 4'- 메톡시 -비페닐-4- 카복실산 클로라이드
47.4ml(0.65mol)의 티오닐 클로라이드 중의 3.0g(0.013mol)의 4'-메톡시-비페닐-4-카복실산 용액을 50℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 티오닐 클로라이드를 제거한 후, 생성물을 황색 고형물로서 수득하고, 이를 냉장고에 저장한다.
수율: 3.2g(이론치의 99.8%)
C15H14O2(M= 246.696)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 246/248 실측치: 몰 피크(M+H)+: 246/248.
2.4.d 4'-메톡시-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
287mg(1.16mmol)의 산 클로라이드를 0℃에서 5ml 디클로로메탄 중의 200mg(0.97mmol)의 2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸아민 및 0.25ml(1.45mmol)의 위니그 염기 용액에 가한다. 반응물을 밤새 교반시킨 다음, 반포화된 NaHCO3 용액과 합한다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 3급-부틸메틸에테르로 연마하고, 형성된 고형물을 흡인 여과시킨다.
수율: 90mg(이론치의 22.3%)
C27H32N2O2(M= 416.568)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 417 실측치: 몰 피크(M+H)+: 417
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.5:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드
2.5.a 3급-부틸[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
815mg(3.73mmol)의 BOC-무수물을 5.0ml 디클로로메탄 중의 700mg(3.93mmol)의 2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸아민 및 0.52ml(3.73mmol)의 트리에틸아민 용액에 가하고, 주위 온도에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액과 합한다. 수성상을 디클로로메탄으로 세척하고, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 600mg(이론치의 57.7%)
C18H30N2O2(M= 306.452)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 307 실측치: 몰 피크(M+H)+: 307.
2.5.b [2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민
THF 중의 600mg(1.96mmol)의 3급-부틸 [2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트를 10ml 테트라하이드로푸란 중의 250mg(6.59mmol)의 수소화알루미늄 리튬 현탁액에 서서히 적가한다. 반응물을 밤새 교반시키고, 1시간 더 50℃로 가열한다. 0.25ml 물, 0.25ml 15% NaOH 용액 및 0.75ml 물으 연속해서 가함으로써 후처리를 수행한다. 여과시킨 후, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 350mg(이론치의 81.1%)
C14H24N2(M= 220.361)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 221 실측치: 몰 피크(M+H)+: 221.
2.5.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드
실시예 2.1.b와 유사하게, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(220mg, 0.95mmol) 및 [2-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아민(175mg, 0.79mmol)으로부터 제조한다.
수율: 60mg(이론치의 17.4%)
C27H31ClN2O(M= 435.014)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 435/437 실측치: 몰 피크(M+H)+: 435/437
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.6:
2.6.a 4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카복실산(239mg, 1.0mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.0mmol)으로부터 제조한다.
수율: 65mg(이론치의 15.3%)
C26H33ClN2O(M= 425.019)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.7:
4-피페리딘-1-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.7.a 에틸 4-피페리딘-1-일-벤조에이트
0.41ml의 피페리딘을 20ml DMSO 중의 0.5ml(4.13mmol)의 에틸 4-플루오로-벤조에이트 및 571mg(4.13mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시키고, 1ml(2.24mmol)의 피페리딘을 더 가하고, 70℃에서 6시간 더 교반을 지속시킨다. 여과 후, 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 분리 제거하며, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 706mg(이론치의 73.2%)
C14H19NO2(M= 233.313)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 234 실측치: 몰 피크(M+H)+: 234
잔류 시간 HPLC: 6.2분(방법 A).
2.7.b 4-피페리딘-1-일-벤조산
0.78ml(0.74mmol)의 2N NaOH를 10ml 에탄올 중의 350mg(1.50mmol)의 에틸 4-피페리딘-1-일-벤조에이트 용액에 가한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl를 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정한다. 형성된 침전물을 고 진공하에 여과시킨 후 밤새 건조시킨다.
수율: 158mg(이론치의 51.3%)
C12H15NO2(M= 205.259)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 206 실측치: 몰 피크(M+H)+: 206
잔류 시간 HPLC: 6.2분(방법 A).
2.7.c 4-피페리딘-1-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(157mg, 0.77mmol) 및 4-피페리딘-1-일-벤조산(158mg, 0.77mmol)으로부터 제조한다.
수율: 102mg(이론치의 33.8%)
C25H33N3O(M= 391.561)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 392 실측치: 몰 피크(M+H)+: 329
잔류 시간 HPLC: 4.4분(방법 A).
실시예 2.8:
2.8.a 4-벤질-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
위에서 정의한 일반 작동 방법 I에 따라서, 디페닐메탄-4-카복실산(104mg, 0.49mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(100mg, 0.49mmol)으로부터 제조한다.
수율: 66mg(이론치의 33.9%)
C27H30N2O(M= 398.553)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 399 실측치: 몰 피크(M+H)+: 399
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.9:
4-(4-옥소-사이클로헥실리덴메틸)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.9.a 에틸 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴메틸)-벤조에이트
350ml(0.56mol, 헥산 중의 1.6M)의 n-BuLi 용액을 -20℃에서 100ml THF 중의 90.0ml(0.63mol)의 디이소프로필아민 용액에 적가하고, 반응 용액을 -20℃에서 30분 동안 교반시킨다. 100ml THF 중의 112g(0.37mol)의 에틸 4-(디에톡시-포스포릴메틸)-벤조에이트를 서서히 적가한다. 반응 용액을 -20℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 200ml THF 중의 58g(0.37mol)의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온을 적가한다. 반응 용액을 -12℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가열한다. 물을 가하고, 수성상을 에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 실리카 겔 내로 여과시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1)함으로써 정제한다.
수율: 80g(이론치의 72.0%).
2.9.b 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴메틸)-벤조산
130ml 물 중의 20g NaOH를 150ml 에탄올 중의 35g(0.12mol)의 에틸 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴메틸)-벤조에이트 용액에 가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 400g의 얼음 및 60ml의 진한 염산에 가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하며, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 32g(이론치의 91.4%)
융점: 164-165℃.
2.9.c 4-(4-옥소-사이클로헥실리덴메틸)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-8-일리덴메틸)-벤조산(134mg, 0.49mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(100mg, 0.49mmol)으로부터 제조한다.
수율: 57mg(이론치의 28.0%)
C27H32N2O2(M= 416.568)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 417 실측치: 몰 피크(M+H)+: 417
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.10:
2.10.a 4-(4-옥소-사이클로헥실)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4-(4-옥소-사이클로헥실)-벤조산(128mg, 0.49mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(100mg, 0.49mmol)으로부터 제조한다.
수율: 26mg(이론치의 13.1%)
C26H32N2O2(M= 404.557)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 405 실측치: 몰 피크(M+H)+: 405
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.11:
4-사이클로헥실-1-사이클로헥실카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.11.a 4-사이클로헥실-1-사이클로헥실카복실산
0.44ml 진한 염산 및 100mg 산화백금을 10ml 메탄올 중의 500mg(2.10mmol)의 4-(4-클로로페닐)-사이클로헥산카복실산 용액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃ 및 5바 수소 하에 3시간 동안 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 440mg(이론치의 99.9%)
C13H22O2(M= 210.319)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 209 실측치: 몰 피크(M-H)-: 209.
2.11.b 4-사이클로헥실-1-사이클로헥실카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 비사이클로헥실-4-카복실산(103mg, 0.49mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(100mg, 0.49mmol)으로부터 제조한다.
수율: 2.0mg(이론치의 1.0%)
C26H40N2O(M= 369.622)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 397 실측치: 몰 피크(M+H)+: 397
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.12:
2.12.a 4-메틸페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
위에서 정의한 일반 작동 방법 II에 따라서, 4-메틸페닐-피페리딘(175mg, 1.0mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.0mmol)으로부터 제조한다.
수율: 90.0mg(이론치의 22.2%)
C26H35N3O(M= 405.558)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 406 실측치: 몰 피크(M+H)+: 406
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.13:
4-(4-클로로-페닐)-3.6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.13.a 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
4-클로로-메틸스티렌을 60℃에서 100ml(1.2mol)의 포르말린 용액(수중 37%) 및 32.1g(0.6mol)의 염화암모늄에 적가한다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 100ml 메탄올을 가하고 혼합물을 밤새 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시킨 후, 잔사를 150ml 진한 염산과 합하고 100℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이를 얼음에 가하고, NaOH 칩을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 에테르로 반복 추출한 후, 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 17.0g(이론치의 29.3%)
C11H12ClN(M= 193.678)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 194 실측치: 몰 피크(M+H)+: 194
Rf 값: 0.26(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 6:4:0.4).
2.13.b 4-(4-클로로-페닐)-3.6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(193mg, 1.0mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.0mmol)으로부터 제조한다.
수율: 40.0mg(이론치의 9.4%)
C25H30ClN3O(M= 423.990)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 424/426 실측치: 몰 피크(M+H)+: 424/426
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.14:
2.14.a 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-[4,4']비피리디닐(81mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 43.8mg(이론치의 22.3%)
C24H32N4O(M= 392.549)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 393 실측치: 몰 피크(M+H)+: 393
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.15:
2.15.a 4-벤질-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
위에서 정의한 일반 작동 방법 II에 따라서, 4-벤질-피페리딘(87.7mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 33.5mg(이론치의 16.5%)
C26H35N3O(M= 405.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 406 실측치: 몰 피크(M+H)+: 406
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.16:
2.16.a 4-(1H-인돌-3-일)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 3-피페리딘-4-일-1H-인돌(100mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 56.5mg(이론치의 26.2%)
C27H34N4O(M= 430.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 431 실측치: 몰 피크(M+H)+: 431
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.17:
2.17.a 3급-부틸 1'-[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )- 에틸카바모일 ]-[4,4'] 비피페리디닐 -1- 카복실레이트
일반 작동 방법 II에 따라서, 3급-부틸[4,4']-비피페리디닐-1-카복실레이트(134mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 51.0mg(이론치의 20.5%)
C29H46N4O3(M= 498.7)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 499 실측치: 몰 피크(M+H)+: 499
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.18:
4-사이클로헥실-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.18.a 4-사이클로헥실-피페리딘
20ml 메탄올 중의 1.0g(6.4mmol)의 4-페닐피리딘 용액에 1.35ml 진한 염산 및 200mg 산화백금을 가한다. 반응 혼합물을 50℃ 및 3바 수소 하에 2.5시간 동안 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하며, 이 동안에 생성물이 하이드로클로라이드로서 침전된다.
수율: 1.2g(이론치의 91.4%)
C11H21N*HCl(M= 203.758)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 168 실측치: 몰 피크(M+H)+: 168.
2.18.b 4-사이클로헥실-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-사이클로헥실-피페리딘(83.7mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 38.0mg(이론치의 19.1%)
C25H39N3O(M= 397.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 398 실측치: 몰 피크(M+H)+: 398
Rf 값: 0.54(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.19:
4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.19.a 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘
20ml 메탄올 중의 5.0g(21.7mmol)의 4-(4-클로로-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘(2.13.a 참조) 용액에 500mg Pd/C를 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 10psi 수소 하에 7시간 동안 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/메탄올/암모니아 5:4.9:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가 정제를 수행한다.
수율: 3.2(이론치의 75.3%)
C11H14ClN(M= 195.694)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 196/198 실측치: 몰 피크(M+H)+: 196/198
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 5:4.9:0.1).
2.19.b 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘(97.9mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 9.0mg(이론치의 4.2%)
C25H32ClN3O(M= 426.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 426/428 실측치: 몰 피크(M+H)+: 426/428
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.20:
2.20.a 4-하이드록시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-하이드록시-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페리딘(123mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 35.0mg(이론치의 14.7%)
C26H32F3N3O2(M= 475.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 476 실측치: 몰 피크(M+H)+: 476
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.21:
2.21.a 3-페닐-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 3-페닐-8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(93.7mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 26.0mg(이론치의 12.5%)
C27H35N3O(M= 417.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 418 실측치: 몰 피크(M+H)+: 418
Rf 값: 0.51(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.22:
2.22.a 4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-클로로-페닐)-피페라진(117mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 13.0mg(이론치의 6.1%)
C24H31ClN4O(M= 427.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 427/429 실측치: 몰 피크(M+H)+: 427/429
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.23:
2.23.a 4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-시아노-4-페닐-피페리딘(111mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 27.0mg(이론치의 13.0%)
C26H32N4O(M= 416.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 417 실측치: 몰 피크(M+H)+: 417
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.24:
2.24.a 3- 아자 - 스피로[5.5]운데칸 -3- 카복실산 -[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 3-아자-스피로[5.5]운데칸(76.7mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 24.0mg(이론치의 12.5%)
C24H37N3O(M= 383.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 384 실측치: 몰 피크(M+H)+: 384
Rf 값: 0.49(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.25:
2.25.a 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(108mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 32.0mg(이론치의 15.6%)
C25H32FN3O(M= 409.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 410 실측치: 몰 피크(M+H)+: 410
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.26:
2.26.a 1,2-디하이드로-1-(메틸설포닐)-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 1,2-디하이드로-1-(메틸설포닐)-스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘](133.2mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 28.0mg(이론치의 11.3%)
C27H36N4O3O(M= 496.7)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 497 실측치: 몰 피크(M+H)+: 497
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.27:
2.27.a 4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-클로로-페닐)-4-하이드록시-피페리딘(106mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 32.0mg(이론치의 14.5%)
C25H32ClN3O2(M= 442.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 442/444 실측치: 몰 피크(M+H)+: 442/444
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.28:
2.28.a 4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-메톡시-페닐)-피페라진(133mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 35.0mg(이론치의 16.6%)
C25H34N4O2(M= 422.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 423 실측치: 몰 피크(M+H)+: 423
Rf 값: 0.47(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.29:
2.29.a 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘(114mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 20.0mg(이론치의 9.5%)
C26H35N3O2(M= 421.6)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 422 실측치: 몰 피크(M+H)+: 422
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.30:
2.30.a 1,3-디하이드로-이소인돌-2-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 1,3-디하이드로-이소인돌(77.8mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 13.0mg(이론치의 7.4%)
C22H27N3O(M= 349.48)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 350 실측치: 몰 피크(M+H)+: 350
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.31:
2.31.a 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀-3-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 1,2,4,5-테트라하이드로-벤조[d]아제핀(73.6mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 12.0mg(이론치의 6.4%)
C24H31N3O(M= 377.534)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 378 실측치: 몰 피크(M+H)+: 378
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.32:
2.32.a 4-페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-페닐-피페리딘(80.6mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 24.0mg(이론치의 12.3%)
C25H33N3O(M= 391.561)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 392 실측치: 몰 피크(M+H)+: 392
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.33:
4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.33.a 3급 부틸 4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트
236ml(0.38mol, 헥산 중의 1.6M) n-BuLi를 -65℃에서 35분에 걸쳐 450ml THF 중의 81g(0.38mol)의 4-브로모디메틸벤질아민 용액에 적가한다. 150ml THF 중의 75g(0.38mol)의 3급-부틸 4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트를 60분에 걸쳐 적가하여, 온도가 -60℃를 초과하지 않도록 한다. 반응 용액을 -65℃에서 2시간 동안 교반시키고, 주위 온도에서 17시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 300ml 에테르와 합하고, 5℃로 냉각시키며 형성된 침전물을 흡인 여과시킨다. 침전물을 200ml 물 및 700ml 에테르와 합하고, 10분 동안 교반시킨다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 이로써 수득된 생성물을 진공하에 건조시킨다.
수율: 45g(이론치의 35.7%).
2.33.b 디메틸-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤질]-아민
70ml 트리플루오로아세트산을 -10℃에서 140ml 디클로로메탄 중의 45g(0.14mol)의 3급 부틸 4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-카복실레이트 용액에 적가한다. 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고, -10℃로 냉각시키며, 30ml 진한 황산을 가한다. 30분 후, 10ml 황산을 더 가한다. 1시간 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 300g 얼음에 가한다. 6N NaOH 용액을 사용하여 pH를 14로 조정한다. 수성상을 탄산칼륨으로 포화시키고, 에테르로 2회 추출한다. 합한 유기상을 회전 증발기를 사용하여 건조 농축시킨다.
수율: 25.2g(이론치의 86.9%).
2.33.c 디메틸-(4-피페리딘-4-일-벤질)-아민
6g Pd/BaSO4를 200ml 메탄올 중의 16g(74mmol)의 디메틸-[4-(1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-벤질]-아민 용액에 가한다. 용액을 수소 대기 하 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 촉매를 여과 제거하며, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 메탄올성 염산을 가한 다음, 혼합물이 혼탁해질 때까지 에테르를 가한다. -20℃에서 저장한 후, 수득된 하이드로클로라이드를 흡인 여과시킨다.
수율: 16g(이론치의 84.9%).
2.33.d 4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-피페리딘(127mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 37.0mg(이론치의 16.5%)
C28H40N4O(M= 448.657)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 449
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.34:
(4'-클로로-비페닐-4-일)-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
2.34.a 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘
THF 중의 20.0g(0.080mol)의 4-브로모벤질브로마이드를 13.1ml(0.16mmol)의 피롤리딘 및 200ml의 테트라하이드로푸란 용액에 서서히 적가하여, 온도가 20℃를 초과하지 않도록 한다. 반응 용액을 밤새 교반시키고, 얼음과 혼합한 후, 진한 염산으로 산성화시킨다. 에테르로 추출한 후, 수산화나트륨 용액을 사용하여 수성상을 염기성으로 만들고, 탄산칼륨으로 포화시킨다. 에테르로 추출한 후, 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 18.1g(이론치의 94.2%)
C11H14BrN(M= 240.145)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 240/242 실측치: 몰 피크(M+H)+: 240/242
Rf 값: 0.19(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2)
2.34.b 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피리딘
1.11g(4.64mmol)의 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘을 10ml 디옥산 및 5ml 2M 탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 570mg(4.64mmol)의 피리딘-3-붕산 및 270mg(0.23mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 유리 섬유 필터를 통하여 흡인 여과시킨다. 여액을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 8:2:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가 정제를 수행한다.
수율: 500mg(이론치의 45.2%)
C16H18N2(M= 238.335)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 239 실측치: 몰 피크(M+H)+: 239.
2.34.c 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘
4ml 1M 염산 및 200mg 산화백금을 10ml 에탄올 중의 500mg(2.10mmol)의 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피리딘 용액에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 3바 수소 하에 4.5시간 동안 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하며, 이 동안에 생성물이 하이드로클로라이드로서 침전된다.
수율: 600mg(이론치의 100%)
C16H24N2*HCl(M= 280.844)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 245 실측치: 몰 피크(M+H)+: 245.
2.34.d (4'-클로로-비페닐-4-일)-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메탄온
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(183mg, 0.78mmol) 및 3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘(200mg, 0.71mmol)으로부터 제조한다.
수율: 20.0mg(이론치의 6.1%)
C29H31ClN2O(M= 459.036)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 459/461 실측치: 몰 피크(M+H)+: 459/461
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.35:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드
2.35.a 2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피오니트릴
3.4g(30mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드를 주위 온도에서 50ml 테트라하이드로푸란 중의 2.0g(10.0mmol)의 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴(1.1.g 참조) 용액에 가한다. 반응 용액을 간략하게 교반시키고, 1.9ml(30mmol)의 메틸 요오다이드와 합하며, 주위 온도에서 2시간 더 교반시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 건조 증발시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기상을 물로 세척하며, 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 1.4g(이론치의 61.3%)
C15H20N2(M= 228.340)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 229 실측치: 몰 피크(M+H)+: 229
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.35.b 2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필아민
150mg 라니 닉켈을 20ml 메탄올성 암모니아 용액 중의 1.4g(6.13mmol)의 2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피오니트릴 용액에 가한다. 반응 혼합물을 5바 수소 대기 하에 50℃에서 밤새 교반시킨다. 촉매를 여과 제거한 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 1.4g(이론치의 98.3%)
C15H24N2(M= 232.372)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 233 실측치: 몰 피크(M+H)+: 233
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.35.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(233mg, 1.0mmol) 및 2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필아민(232mg, 1.0mmol)으로부터 제조한다.
수율: 400mg(이론치의 89.5%)
C28H31ClN2O(M= 447.025)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.36:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드
2.36.a 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피오니트릴
1.12g(10mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드를 주위 온도에서 50ml 테트라하이드로푸란 중의 2.0g(10.0mmol)의 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴(1.1.g 참조) 용액에 가한다. 반응 용액을 30분 동안 교반시킨 다음, 0.63ml(10mmol)의 메틸 요오다이드와 합한다. 반응물을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 건조 농축시킨다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기상을 물로 2회 세척하며 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 대략 20%의 디메틸화 화합물을 함유하는 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.5g(이론치의 23.3%)
C14H18N2(M= 214.313)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 215 실측치: 몰 피크(M+H)+: 215
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.36.b 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필아민
100mg 라니 닉켈을 20ml 메탄올성 암모니아 용액 중의 400mg(1.87mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로피오니트릴 용액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃ 및 5바 수소 대기 하에 밤새 교반시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 대략 20%의 디메틸화 화합물을 함유하는 아민을 더 이상의 어떠한 정제도 없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.4g(이론치의 98.6%)
C15H22N2(M= 218.345)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 219 실측치: 몰 피크(M+H)+: 219
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.36.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(233mg, 1.0mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필아민(218mg, 1.0mmol)으로부터 제조한다.
수율: 10mg(이론치의 2.3%)
C28H31ClN2O(M= 447.025)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.37:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-아미드
2.37.a 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-이소인돌-1,3-디온
125ml 아세토니트릴 중의 8.2g(50mmol)의 N-하이드록시-프탈이미드와 8.7ml(50mmol)의 위니그 염기의 혼합물을 주위 온도에서 125ml 아세토니트릴 중의 13.2g(50mmol)의 α,α'-디브로모-p-크실렌 용액에 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 4.1ml(50mmol)의 피롤리딘을 가하며, 교반을 1시간 동안 지속시킨다. 여과시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 모액을 건조 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(용출제: 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다. 해당 물질을 정제 직후에 추가로 반응시킨다.
수율: 1.0g(이론치의 5.9%)
Rf 값: 0.60(Alox, 에틸 아세테이트/석유 에테르 1:1).
2.37.b O-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-하이드록실아민
수중 50ml 40% 메탈아민 용액을 50ml 톨루엔 중의 1.0g(2.97mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-이소인돌-1,3-디온 용액에 가하고, 혼합물을 주위 온도에서 2.5일 동안 교반시킨다. 유기상을 분리시킨 후, 수성상을 3급-부틸메틸에테르로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 이로써 생성된 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 260mg(이론치의 42.4%)
C12H18N2O(M= 206.290)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 207 실측치: 몰 피크(M+H)+: 207.
2.37.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(116mg, 0.5mmol) 및 O-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질)-하이드록실아민(103mg, 0.5mmol)으로부터 제조한다.
수율: 10.0mg(이론치의 4.8%)
C20H25ClN2O2(M= 420.943)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 421/423 실측치: 몰 피크(M+H)+: 421/423
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.38:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.38.a 에틸 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트
3.0g(15mmol)의 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴(1.1.g 참조)을 에탄올성 염산(포화)에 용해시키고 4시간 동안 환류시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 묽은 NaHCO3 용액 및 3급-부틸메틸에테르로 흡수시킨다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 흡인 여과시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 3.4g(이론치의 91.6%)
C15H21NO2(M= 247.340)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 248 실측치: 몰 피크(M+H)+: 248
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.38.b 2-메틸-1-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로판-2-올
20ml 테트라하이드로푸란 중의 3.4g(13.8mmol)의 에틸 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세테이트를 주위 온도에서 테트라하이드로푸란 중의 13.3ml(40mmol)의 3.0M 염화메틸마그네슘 용액에 적가한다. 온도를 40℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 100ml 염화암모늄 용액 위로 따라 붓는다. 수성상을 디클로로메탄으로 수회 추출한다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 Alox(활성 2-3)(용출제: 사이클로헥산:에틸 아세테이트 4:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 800mg(이론치의 24.9%)
C15H23NO(M= 233.357)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 234 실측치: 몰 피크(M+H)+: 234
Rf 값: 0.50(Alox, 석유 에테르/에틸 아세테이트 6:4).
2.38.c N-[1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-포름아미드
2ml 황산과 1ml 빙초산의 혼합물을 2ml 빙초산 중의 250mg(5.0mmol)의 시안화나트륨 용액에 적가하여, 반응 혼합물의 온도가 20℃를 초과하지 않도록 한다. 이어서, 2ml 빙초산 중의 800mg(3.43mmol)의 2-메틸-1-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로판-2-올을 적가한다. 온도를 20℃ 아래로 유지시킨다. 반응 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음 위에 따라 붓고 탄산나트륨 용액을 사용하여 중화시킨다. 수성상을 에테르로 추출하고 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 520mg(이론치의 58.2%)
C16H24N2O(M= 260.382)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 261 실측치: 몰 피크(M+H)+: 261
2.38.d 1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
25ml 진한 염산을 10ml 에탄올 중의 520mg(2mmol)의 N-[1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-포름아미드 용액에 가하고 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각 후, 25% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 반응 용액을 알칼리성으로 만들고 수성상을 3급-부틸메틸에테르로 수회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 활성 목탄을 통하여 여과시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 380mg(이론치의 81.8%)
C15H24N2(M= 232.372)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 233 실측치: 몰 피크(M+H)+: 233
Rf 값: 0.10(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
2.38.e 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(116mg, 0.5mmol) 및 1,1-디메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(116mg, 0.5mmol)으로부터 제조한다.
수율: 73.0mg(이론치의 32.7%)
C28H31ClN2O2(M= 447.025)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.39:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드
2.39.a 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조니트릴
91mg(0.56mmol)의 요오드화칼륨, 453mg(3.28mmol)의 탄산칼륨 및 0.33ml(2.74mmol)의 1,4-디브로모부탄을 50ml 아세토니트릴 중의 500mg(2.74mmol)의 4-(2-아미노-에틸)-벤조니트릴 용액에 연속해서 가한다. 반응물을 78℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 0.08ml(0.66mmol)의 1,4-디브로모부탄을 더 가하고, 반응물을 78℃에서 밤새 교반시킨다. 여과시킨 후, 여액을 건조 증발시킨다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 8:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가의 정제를 수행한다.
수율: 183.0mg(이론치의 33.4%)
C13H16N2(M= 200.286)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 201 실측치: 몰 피크(M+H)+: 201.
2.39.b 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아민
75mg 라니 닉켈을 20ml 에탄올성 암모니아 용액 중의 183mg(0.91mmol)의 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤조니트릴 용액에 가한다. 반응 용액을 50℃ 및 3바 수소 하에 밤새 교반시킨다. 75mg 라니 닉켈을 더 가하고, 혼합물을 50℃ 및 3바 수소 하에 6시간 더 교반시킨다.
결정을 여과 제거하고 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 조생성물을 추가의 정제없이 사용할 수 있다.
수율: 114mg(이론치의 61.0%)
C13H20N2(M= 204.318)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 205 실측치: 몰 피크(M+H)+: 205.
2.39.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(130mg, 0.56mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아민(114mg, 0.56mmol)으로부터 제조한다.
수율: 75.0mg(이론치의 32.1%)
C26H27ClN2O(M= 418.971)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 419/421 실측치: 몰 피크(M+H)+: 419/421
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.40:
2.40.a [1,4']비피페리디닐-1'-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-피페리디노피페리딘(84.1mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 3.0mg(이론치의 1.5%)
C24H38N4O(M= 398.597)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 200 실측치: 몰 피크(M+H)+: 200
잔류 시간 HPLC: 1.59분(방법 A).
실시예 2.41:
2.41.a 4-사이클로헥실-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4-사이클로헥실벤조산(102mg, 0.50mmol) 및 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-벤질아민(102mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 2.0mg(이론치의 1.0%)
C26H34N2O(M= 390.574)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 391 실측치: 몰 피크(M+H)+: 391
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.42:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아미드
2.42.a 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸아민
1.52ml 진한 염산 및 300mg 산화백금을 10ml 메탄올 중의 500mg(2.45mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(실시예 1.1.h 참조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 50℃ 및 5바 수소 하에 50시간 동안 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올/암모니아 8:2:0.2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가의 정제를 수행한다.
수율: 130mg(이론치의 25.3%)
C13H26N2(M= 210.366)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 211 실측치: 몰 피크(M+H)+: 211
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/NH2 8:2:0.2)
2.42.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(116mg, 0.50mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸아민(105mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 53.0mg(이론치의 24.9%)
C26H33ClN2O(M= 425.019)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
Rf 값: 0.16(실리카 겔, 에틸 아세테이트/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.43:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.43.a 4-시아노메틸-2-메톡시-벤조산
실시예 1.1.d와 유사하게, 메틸 4-시아노메틸-2-메톡시-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 6.5g(이론치의 69.8%)
C10H9NO3(M= 191.18)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 192 실측치: 몰 피크(M+H)+: 192
Rf 값: 0.64(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 10:1).
2.43.b (4-하이드록시메틸-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.e와 유사하게, 4-시아노메틸-2-메톡시-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 4.81g(이론치의 81%)
C10H11NO2(M= 177.20)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 177 실측치: 몰 피크(M+H)+: 177.
2.43.c (4-브로모메틸-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.f와 유사하게, (4-하이드록시메틸-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 4.2g(이론치의 64.6%)
C10H10BrNO(M= 240.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 239/241 실측치: 몰 피크(M+H)+: 239/241
Rf 값: 0.84(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 50:1).
2.43.d (3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
실시예 1.1.g와 유사하게, (4-브로모메틸-3-메톡시-페닐)-아세토니트릴 및 피페리딘으로부터 제조한다.
수율: 0.95g(이론치의 24.2%)
C14H18N2O(M= 230.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 231 실측치: 몰 피크(M+H)+: 231.
2.43.e (3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
실시예 1.1.h와 유사하게, (3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 제조한다. 조생성물을 정제 없이 즉시 추가로 반응시킨다.
2.43.f 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 86.2%)
융점: 162-163℃
C27H29ClN2O2(M= 448.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 449/451 실측치: 몰 피크(M+H)+: 449/451
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 5:1:0.1).
실시예 2.44:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.44.a (E)-3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아크릴산
2.75g(10mmol)의 팔라듐 아세테이트 및 7.0g(25mmol)의 트리-o-톨릴포스판을 200ml DMF 중의 20.0g(100mmol)의 4-브로모-3-플루오로-벤조니트릴 용액에 가한다. 이어서, 50ml 트리에틸아민 및 30ml(30mmol)의 에틸 아크릴레이트를 가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시키고, 냉각시킨 후, 400ml 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 물로 2회 세척한다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 가열하면서 250ml 메탄올에 흡수시킨다. 불용성 구성분을 키젤구르(Kieselguhr) 내로 흡인 여과시킴으로써 제거하고, 여액을 회전 증발기에서 증발시켜 절반이 되도록 한다. 다시 여과시킨 후, 이를 150ml THF, 100ml MeOH 및 43ml 2N NaOH와 합하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 잔사를 100ml 물과 합한다. 에테르로 추출한 후, 수성상을 진한 염산으로 산성화시킨다. 이로써 침전된 결정을 300ml의 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성상을 분리 제거한다. 에틸 아세테이트를 증류 제거하고 수득된 결정을 에테르에 현탁시킨 다음, 흡인 여과시킨다.
수율: 11.5g(이론치의 60.2%)
융점: 214-218℃.
2.44.b 3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-프로피온산
200ml 물 중의 11.5g(60mmol)의 (E)-3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-아크릴산 용액을 4.0g 5% Pd/C 및 24.4g 탄산칼륨과 합한다. 혼합물을 주위 온도 및 정상 수소압 하의 오토클레이브에서 6시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과시킨 후, 진한 염산을 사용하여 모액을 산성화시킨다. 이로써 침전된 결정을 250ml 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시키고 건조시킨 다음, 에틸 아세테이트를 증류 제거한다. 이로써 수득된 결정을 에테르/헥산과 함께 교반시킨 다음 흡인 여과시킨다.
수율: 900mg(이론치의 98.0%)
융점: 102-106℃.
2.44.c 3급-부틸 [2-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-에틸]-카바미네이트
1.25ml 트리에틸아민 및 0.61ml(2.8mmol)의 디페닐포스포릴아지드를 5ml 3급-부탄올 중의 500mg(2.6mmol)의 3-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-프로피온산 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 138mg(이론치의 20.2%)
C14H17FN2O2(M= 264.302)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 265 실측치: 몰 피크(M+H)+: 265.
2.44.d 3급-부틸 [2-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-에틸]-카바미네이트
15ml 에탄올성 암모니아 용액 중의 138mg(0.52mmol)의 3급-부틸 [2-(4-시아노-2-플루오로-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액을 75mg의 라니 닉켈과 합하고, 혼합물을 50℃ 및 3바 수소 하에 오토클레이브에서 밤새 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과한 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다.
수율: 137mg(이론치의 97.8%)
C14H21FN2O2(M= 268.334)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 269 실측치: 몰 피크(M+H)+: 269.
2.44.e 3급-부틸 [2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
15ml 아세토니트릴 중의 300mg(1.12mmol)의 3급-부틸 [2-(4-아미노메틸-2-플루오로-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에, 42mg(0.25mmol)의 요오드화칼륨, 180mg(1.30mmol)의 탄산칼륨 및 0.13ml(1.11mmol)의 1,4-디브로모부탄을 연속해서 가한다. 반응물을 78℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 0.08ml(0.66mmol)의 1,4-디브로모부탄을 더 가하고 반응물을 78℃에서 밤새 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 320mg(이론치의 88.8%)
C18H27FN2O2(M= 322.426)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 323 실측치: 몰 피크(M+H)+: 323.
2.44.f 2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
5ml 디클로로메탄 중의 232mg(0.72mmol)의 3급-부틸 [2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에 1.5ml 트리플루오로아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 160mg(이론치의 100%)
C13H19FN2(M= 222.308)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 223 실측치: 몰 피크(M+H)+: 223.
2.44.g 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(160mg, 0.72mmol) 및 4'-클로로-비페닐-4-카복실산(168mg, 0.72mmol)으로부터 제조한다.
수율: 49mg(이론치의 15.6%)
C26H26ClFN2O(M= 436.961)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 437/439 실측치: 몰 피크(M+H)+: 437/439
잔류 시간 HPLC: 6.6분(방법 A).
실시예 2.45:
4-피리딘-4-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.45.a 메틸 4-피리딘-4-일-벤조에이트
3.0g(15mmol)의 4-브로모-피리딘을 50ml 디옥산 및 15ml 2M 탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 2.7g(15mmol)의 4-메톡시카보닐페닐-붕산 및 1.73g(2mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 6시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 반응 용액을 유리 섬유 필터를 통하여 흡인 여과시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거하고, 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 845mg(이론치의 26.4%)
C13H11NO2(M= 213.238)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 214 실측치: 몰 피크(M+H)+: 214
잔류 시간 HPLC: 4.1분(방법 A).
2.45.b 4-피리딘-4-일-벤조산
0.37ml(0.74mmol)의 2N NaOH를 10ml 에탄올 중의 150mg(0.70mmol)의 메틸 4-피리딘-4-일-벤조에이트 용액에 가한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl를 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정한다. 여과시킨 후, 형성된 침전물을 고 진공하에 밤새 건조시킨다.
수율: 84mg(이론치의 60.0%)
C12H9NO2(M= 199.211)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 200 실측치: 몰 피크(M+H)+: 200
잔류 시간 HPLC: 2.5분(방법 A).
2.45.c 4-피리딘-4-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(86mg, 0.42mmol) 및 4-피리딘-4-일-벤조산(84mg, 0.42mmol)으로부터 제조한다.
수율: 65mg(이론치의 40.0%)
C25H27N3O(M= 385.513)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 386 실측치: 몰 피크(M+H)+: 386
잔류 시간 HPLC: 4.7분(안정한 결합 C18; 3.5℃㎛; 물:아세토니트릴:포름산 91:9:0.1).
실시예 2.46:
5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
2.46.a 에틸 4-브로모-2-메틸-벤조에이트
50ml 에탄올성 염산 중의 5.0g(23.3mmol)의 4-브로모-2-메틸-벤조산 용액을 45℃에서 8시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 주위 온도로 밤새 냉각시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 잔사를 에테르에 흡수시키고, 여과시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
Rf 값: 0.88(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 95:5).
2.46.b 에틸 4'-클로로-3-메틸-비페닐-4-카복실레이트
1.66g(6.83mmol)의 에틸 4-브로모-2-메틸-벤조에이트를 70ml 디옥산 및 7ml 2M 탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 1.07g(6.83mmol)의 4-클로로-페닐-붕산 및 0.40g(0.34mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 6시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 60시간 더 교반시킨다. 뜨거운 반응 용액을 유리 섬유 필터를 통하여 흡인 여과시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 잔사를 물과 합하고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 1.3g(이론치의 69.3%)
C16H15ClO2(M= 274.750)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 275/277 실측치: 몰 피크(M+H)+: 275/277
Rf 값: 0.67(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2).
2.46.c 에틸 3-브로모메틸-4'-클로로-비페닐-4-카복실레이트
78mg(0.47mmol)의 2,2-아조비스(이소부티로니트릴)을 10ml 사염화탄소 중의 1.3g(4.73mmol)의 에틸 4'-클로로-3-메틸-비페닐-4-카복실레이트 및 0.84g(4.73mmol)의 N-브로모석신이미드 용액에 가한다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 여과시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 1.6g(이론치의 62.1%)
C16H14BrClO2(M= 353.646)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 353/355/357 실측치: 몰 피크(M+H)+: 353/355/357
Rf 값: 0.57(실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 8:2).
2.46.d 5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
375mg(1.47mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민을 주위 온도에서 7.5ml 아세토니트릴 중의 800mg(1.47mmol)의 에틸 3-브로모메틸-4'-클로로-비페닐-4-카복실레이트 및 508mg(3.68mmol)의 탄산칼륨의 현탁액에 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 물 및 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한 후, 잔사를 DMF에 용해시키고 HPLC 크로마토그래피(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 9분에 걸쳐 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01이 1:9:0.01로 이동함).
수율: 82mg(이론치의 12.9%)
C27H27ClN2O2(M= 430.982)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 431/433 실측치: 몰 피크(M+H)+: 431/433
잔류 시간 HPLC: 6.13분(방법 A).
실시예 2.47:
4'-피페리딘-1-일메틸-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.47.a 4-피페리딘-1-일메틸-피리딘
242ml 피페리딘(2.44mol)을 600ml 무수 메탄올 중의 100g(0.61mol)의 4-클로로메틸-피리딘 용액에 적가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 40% 수산화나트륨 용액을 사용하여 잔사를 알칼리성으로 만들고, 수성상을 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 여과시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 106g(이론치의 98%).
2.47.b 4-피페리딘-1-일메틸-피페리딘
1.0L의 빙초산 중의 106g(0.6mol)의 4-피페리딘-1-일메틸-피리딘 용액을 7g 이산화백금과 합하고, 주위 온도 및 3바 수소 하에 오토클레이브에서 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 48g(이론치의 43.9%).
2.47.c 4-피페리딘-1- 일메틸 -피페리딘-1- 카복실산 -[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 4-피페리딘-1-일메틸-피페리딘(182mg, 1.00mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.00mmol)으로부터 제조한다.
수율: 160.0mg(이론치의 38.8%)
C25H40N4O(M= 412.624)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 413 실측치: 몰 피크(M+H)+: 413
잔류 시간 HPLC: 1.75분(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 8분에 걸쳐 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01이 4:6:0.01로 이동함).
실시예 2.48:
2.48.a 4-(1H-벤조이미다졸-2-일)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 II에 따라서, 2-피페리딘-4-일-1H-벤조이미다졸(164mg, 1.00mmol) 및 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.00mmol)으로부터 제조한다.
수율: 80.0mg(이론치의 18.5%)
C26H33N5O(M= 431.586)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 432 실측치: 몰 피크(M+H)+: 432
잔류 시간 HPLC: 2.80분(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 8분에 걸쳐 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01이 4:6:0.01로 이동함).
실시예 2.49:
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.49.a 메틸 4-피페리딘-4-일-벤조에이트
4.0ml 1M 염산 및 200mg 산화백금을 10ml 에탄올 중의 695mg(3.26mmol)의 메틸 4-피리딘-4-일-벤조에이트(실시예 2.45.a 참조) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도 및 3바 수소 하에 2시간 동안 교반시킨다. 300mg 산화백금 및 6.0ml 1M 염산을 더 가한 후, 혼합물을 주위 온도 및 3바 수소 하에 16시간 더 교반시킨다. 촉매를 분리시킨 후, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 589mg(이론치의 82.4%)
C13H17NO2(M= 219.286)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 220 실측치: 몰 피크(M+H)+: 220
잔류 시간 HPLC: 3.5분(방법 A).
2.49.b 메틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조에이트
48mg(2.00mmol)의 수소화나트륨을 0℃ 질소 대기 하에 10ml DMF 중의 429mg(1.96mmol)의 메틸 4-피페리딘-4-일-벤조에이트 용액에 배치식으로 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 0.13ml(2.10mmol)의 메틸 요오다이드를 적가하고 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 물과 합하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하며, 합한 유기상을 황산마그네슘 상으로 건조시킨 다음, 회전 증발기를 사용하여 용매를 제거한다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 디클로로메탄/메탄올 8:2) 함으로써 정제를 수행한다.
수율: 70mg(이론치의 15.3%)
C14H19NO2(M= 233.313)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 234 실측치: 몰 피크(M+H)+: 234
잔류 시간 HPLC: 2.7분(방법 A).
2.49.c 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산
0.37ml(0.74mmol)의 2N NaOH를 10ml 에탄올 중의 70mg(0.30mmol)의 메틸 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조에이트 용액에 가한다. 반응 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 1N HCl를 사용하여 pH 6 내지 7로 조정한다. 여과시킨 후, 형성된 침전물을 고 진공하에 밤새 건조시킨다.
수율: 50mg(이론치의 76.0%)
C13H17NO2(M= 219.286)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 220 실측치: 몰 피크(M+H)+: 229
잔류 시간 HPLC: 1.5분(방법 A).
2.49.d 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(47mg, 0.23mmol) 및 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤조산(50mg, 0.23mmol)으로부터 제조한다.
수율: 22mg(이론치의 23.8%)
C26H35N3O(M= 405.588)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 406 실측치: 몰 피크(M+H)+: 406
잔류 시간 HPLC: 2.4분(방법 A).
실시예 2.50:
2.50.a 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드
실시예 1.1.i와 유사하게, 2-[6-(4-메틸-피페라진)-1-일)-피리딘-3-일]-에틸아민 및 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 0.94g(이론치의 96%)
융점: 211-213℃
C25H27ClN4O(M= 434.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 435/437 실측치: 몰 피크(M+H)+: 435/437.
실시예 2.51:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-에틸}-아미드
2.51.a [4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아세토니트릴
40ml DMF 중의 2g(12.41mmol)의 4-시아노메틸-벤조산, 1.25g(12.5mmol)의 N-메틸피페라진, 4.01g(12.5mmol)의 TBTU 및 3.48ml(25mmol)의 트리에틸아민 용액을 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 어느 정도 증발시키고 물과 합하다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 회전 증발기를 사용하여 용매를 증류 제거한다. 수성상을 또한 증발시키고, 유기상을 상기 잔사와 합한다. 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄/에탄올/암모니아 30:1:0.1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 2.6g(이론치의 86%)
C14H17N3O(M= 243.31)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 244 실측치: 몰 피크(M+H)+: 244
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1).
2.51.b [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 1.1.i와 유사하게, [4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-아세토니트릴로부터 제조한다.
수율: 2.9g(이론치의 90%)
C14H21N3O x HCl(M= 283.80)
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 10:1:0.1).
2.51.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-페닐]-에틸}-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 및 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 0.18g(이론치의 48.4%)
융점: 217-218℃
C27H28ClN3O2(M= 461.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 462/464 실측치: 몰 피크(M+H)+: 462/464
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/암모니아 10:1:0.1).
실시예 2.52:
4'-브로모-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.52.a 메틸 4'-브로모-비페닐-4-카복실레이트
0.54g(2.5mmol)의 메틸 4-브로모-벤조에이트를 10ml 디옥산 및 2.5ml 2M-탄산나트륨 용액에 용해시킨다. 0.6g(3mmol)의 4-브로모페닐-붕산 및 0.12g(0.1mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 5시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc와 합하고, 여과시키며 상들을 분리시킨다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 아세토니트릴로 연마하고, 흡인 여과시킨 다음, 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 100mg(이론치의 13.7%)
C14H11BrO2(M= 291.15)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 291/293 실측치: 몰 피크(M+H)+: 291/293
Rf 값: 0.68(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 8:2).
2.52.b 4'-브로모-비페닐-4-카복실산
3ml THF 중의 100mg(0.34mmol)의 메틸 4'-브로모-비페닐-4-카복실레이트 용액을 수중 3ml의 1M NaOH 용액과 합하고 3시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 수성 잔사를 1M HCl를 사용하여 산성화시키며, 이로써 침전된 생성물을 여과 제거한 다음 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 60mg(이론치의 63.1%)
C13H9BrO2(M= 277.19)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 275/277 실측치: 몰 피크(M-H)-: 275/277
잔류 시간 HPLC: 8.48분(방법 A).
2.52.c 4'-브로모-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 45mg(0.22mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 60mg(0.22mmol)의 4'-브로모-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 28mg(이론치의 27.5%)
C26H27BrN2O(M= 463.42)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 463/465 실측치: 몰 피크(M+H)+: 463/465
잔류 시간 HPLC: 6.46분(방법 A).
실시예 2.53:
4'-에틸-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 113mg(0.5mmol)의 4'-에틸-비페닐-4-카복실산(Lancaster)으로부터 제조한다.
수율: 65mg(이론치의 31.5%)
C28H32N2O(M= 412.58)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 463 실측치: 몰 피크(M+H)+: 463
잔류 시간 HPLC: 6.64분(방법 A).
실시예 2.54:
비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 99mg(0.5mmol)의 비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 46mg(이론치의 23.9%)
C26H28N2O(M= 384.53)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 385 실측치: 몰 피크(M+H)+: 385
잔류 시간 HPLC: 5.70분(방법 A).
실시예 2.55:
4'-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.55.a 4'-플루오로-비페닐-4-카복실산
14.27g(71mmol)의 4-브로모-벤조산을 120ml 디옥산 및 70ml 2M Na2CO3 용액에 용해시킨다. 10g(71mmol)의 4-플루오로페닐-붕산 및 4.1g(4mmol)의 테트라키스-(트피페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고 반응물을 6시간 동안 환류시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고 온수로 세척한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 합하고, 상들을 분리시키며 수성상을 시트르산으로 산성화시킨다. 이로써 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 다음 45℃ 진공하에 건조시킨다.
수율: 4.9g(이론치의 31.9%)
C13H9FO2(M= 216.21)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 215 실측치: 몰 피크(M-H)-: 215.
2.55.b 4'-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 108mg(0.5mmol)의 4'-플루오로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 12mg(이론치의 6.0%)
C26H27FN2O(M= 402.52)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 403 실측치: 몰 피크(M+H)+: 403
잔류 시간 HPLC: 5.83분(방법 A).
실시예 2.56:
4'-하이드록시-3'-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 130mg(0.5mmol)의 4'-플루오로-3'-니트로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 9mg(이론치의 4.0%)
C26H27N3O4(M= 445.52)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 446 실측치: 몰 피크(M+H)+: 446
잔류 시간 HPLC: 5.83분(방법 A).
실시예 2.57:
3'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.57.a 3'-클로로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 9.64g(47.96mmol)의 4-브로모-벤조산 및 7.5g(47.96mmol)의 3-클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 6.2g(이론치의 55.6%)
C13H9ClO2(M= 232.67)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 231/233 실측치: 몰 피크(M-H)-: 231/233.
2.57.b 3'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 116mg(0.5mmol)의 3'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 63mg(이론치의 30.1%)
C26H27ClN2O(M= 418.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 419/421 실측치: 몰 피크(M+H)+: 419/421
잔류 시간 HPLC: 6.20분(방법 A).
실시예 2.58:
3',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.58.a 3',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 5.27g(26.20mmol)의 4-브로모-벤조산 및 5.0g(26.20mmol)의 3',4'-디클로로-페닐붕산으로부터 제조한다.
수율: 4.05g(이론치의 57.9%)
C13H8Cl2O2(M= 267.11)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269 실측치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269.
2.58.b 3',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 134mg(0.5mmol)의 3',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 45mg(이론치의 19.8%)
C26H26Cl2N2O(M= 453.42)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457 실측치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457
잔류 시간 HPLC: 6.45분(방법 A).
실시예 2.59:
2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.59.a 2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키면서, 5.23g(26.0mmol)의 4-브로모-벤조산 및 10.0g(52.0mmol)의 2,4-디클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 1.5g(이론치의 21.6%)
C13H8Cl2O2(M= 267.11)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269 실측치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269.
2.59.b 2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 134mg(0.5mmol)의 2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 72mg(이론치의 31.8%)
C26H26Cl2N2O(M= 453.42)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457 실측치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457
잔류 시간 HPLC: 6.84분(방법 A).
실시예 2.60:
2'-플루오로-4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.60.a 2'-플루오로-4'-디클로로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 0.52g(2.5mmol)의 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 및 5.0g(3.0mmol)의 4-카복시페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.5g(이론치의 79.8%)
C13H8ClFO2(M= 250.66)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 249/251 실측치: 몰 피크(M-H)-: 249/252
잔류 시간 HPLC: 8.39분(방법 A).
2.60.b 2'-플루오로-4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 125mg(0.5mmol)의 2'-플루오로-4'-디클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 36mg(이론치의 16.5%)
C26H26ClFN2O(M= 436.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 437/439 실측치: 몰 피크(M+H)+: 437/439
잔류 시간 HPLC: 6.32분(방법 A).
실시예 2.61:
3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.61.a 3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 0.59g(2.5mmol)의 4-브로모-2-클로로-벤조산 및 0.47g(3.0mmol)의 4-디클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.55g(이론치의 82.4%)
C13H8Cl2O2(M= 267.11)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269 실측치: 몰 피크(M-H)-: 265/267/269
잔류 시간 HPLC: 8.83분(방법 A).
2.61.b 3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 134mg(0.5mmol)의 3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 24mg(이론치의 10.6%)
C26H26Cl2N2O(M= 453.42)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457 실측치: 몰 피크(M+H)+: 453/455/457
잔류 시간 HPLC: 6.41분(방법 A).
실시예 2.62:
4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.62.a 4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 0.55g(2.5mmol)의 4-브로모-2-플루오로-벤조산 및 0.47g(3.0mmol)의 4-클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.60g(이론치의 95.7%)
C13H8ClFO2(M= 250.66)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 249/251 실측치: 몰 피크(M-H)-: 249/251
잔류 시간 HPLC: 8.22분(방법 A).
2.62.b 4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 125mg(0.5mmol)의 4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 37mg(이론치의 16.9%)
C26H26ClFN2O(M= 436.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 437/439 실측치: 몰 피크(M+H)+: 437/439
잔류 시간 HPLC: 6.45분(방법 A).
실시예 2.63:
4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.63.a 4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 0.66g(3.0mmol)의 4-브로모-3-플루오로-벤조산 및 0.47g(3.0mmol)의 4-클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.60g(이론치의 79.8%)
C13H8ClFO2(M= 250.66)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 249/251 실측치: 몰 피크(M-H)-: 249/251
잔류 시간 HPLC: 8.50분(방법 A).
2.63.b 4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 163mg(0.8mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 201mg(0.8mmol)의 4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 74mg(이론치의 21.2%)
C26H26ClFN2O(M= 436.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 437/439 실측치: 몰 피크(M+H)+: 437/439
잔류 시간 HPLC: 6.61분(방법 A).
실시예 2.64:
3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.64.a 3-니트로-비페닐-4-카복실산
150mg(0.13mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 20ml 톨루엔 중의 1.0g(4.07mmol)의 4-브로모-2-니트로-벤조산 용액에 가하고 실온에서 10분 동안 교반시킨다. 이어서, 10ml MeOH 중의 0.5g(4.10mmol)의 페닐붕산 용액 및 10ml 물 중의 1.0g Na2CO3 용액을 가한다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고 실온에서 주말 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물과 합하며, 진한 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하며, 유기상을 Na2SO4 상으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다.
수율: 0.87g(이론치의 87.5%)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올 3:1).
2.64.b 3-니트로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 122mg(0.5mmol)의 3-니트로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 100mg(이론치의 46.6%)
C26H27N3O3(M= 429.52)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 430 실측치: 몰 피크(M+H)+: 430
잔류 시간 HPLC: 5.83분(방법 A).
실시예 2.65:
5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.65.a 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산
실시예 2.55.a와 유사하게, 0.51g(2.5mmol)의 5-브로모-피리딘-2-카복실산 및 0.47g(3.0mmol)의 4-클로로페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 0.23g(이론치의 39.4%)
C12H8ClNO2(M= 233.66)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 232/234 실측치: 몰 피크(M-H)-: 232/234
잔류 시간 HPLC: 5.89분(방법 A).
2.65.b 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 116mg(0.5mmol)의 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 7mg(이론치의 3.3%)
C25H26ClN3O(M= 419.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 420/422 실측치: 몰 피크(M+H)+: 420/422
잔류 시간 HPLC: 6.40분(방법 A).
실시예 2.66:
N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-티오펜-3-일-벤즈아미드
2.66.a 4-티오펜-3-일-벤조에이트 에틸
실시예 2.46.b와 유사하게, 414mg(1.5mmol)의 에틸 4-요오도-벤조에이트 및 230mg(1.8mmol)의 티오펜-3-붕산으로부터 제조한다.
수율: 348mg(이론치의 100%)
C13H12O2S(M= 232.30)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 233 실측치: 몰 피크(M+H)+: 233
잔류 시간 HPLC: 6.20분(방법 B).
2.66.b 4-티오펜-3-일-벤조산
실시예 2.7.b와 유사하게, 280mg(1.5mmol)의 에틸 4-티오펜-3-일-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 146mg(이론치의 59.3%)
C11H8O2S(M= 204.25)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 203 실측치: 몰 피크(M-H)-: 203
잔류 시간 HPLC: 7.60분(방법 A).
2.66.c N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-티오펜-3-일-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 102mg(0.5mmol)의 4-티오펜-3-일-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 103mg(이론치의 53.0%)
C24H26N2OS(M= 390.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 391 실측치: 몰 피크(M+H)+: 391
잔류 시간 HPLC: 6.10분(방법 A).
실시예 2.67:
N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-티오펜-2-일-벤즈아미드
2.67.a 에틸 4-티오펜-2-일-벤조에이트
실시예 2.46.b와 유사하게, 414mg(1.5mmol)의 에틸 4-요오도-벤조에이트 및 230mg(1.8mmol)의 티오펜-2-붕산으로부터 제조한다.
수율: 348mg(이론치의 100%)
C13H12O2S(M= 232.30)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 233 실측치: 몰 피크(M+H)+: 233
잔류 시간 HPLC: 6.29분(방법 B).
2.67.b 4-티오펜-2-일-벤조산
실시예 2.7.b와 유사하게, 280mg(1.5mmol)의 에틸 4-티오펜-2-일-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 126mg(이론치의 51.2%)
C11H8O2S(M= 204.25)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 203 실측치: 몰 피크(M-H)-: 203
잔류 시간 HPLC: 7.60분(방법 A).
2.67.c N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-티오펜-2-일-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 102mg(0.5mmol)의 4-티오펜-2-일-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 112mg(이론치의 57.5%)
C24H26N2OS(M= 390.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 391 실측치: 몰 피크(M+H)+: 391
잔류 시간 HPLC: 6.05분(방법 A).
실시예 2.68:
4-(5-클로로-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.68.a 4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤조산
실시예 2.55.a와 유사하게, 후처리된 반응 혼합물을 산성화시키기 위해 KHSO4 용액을 사용하여, 300mg(1.52mmol)의 2-브로모-5-클로로티오펜 및 277mg(1.67mmol)의 4-카복시페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 76mg(이론치의 21.0%)
C11H7ClO2S(M= 238.69)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 237/239 실측치: 몰 피크(M-H)-: 237/239
잔류 시간 HPLC: 8.75분(방법 A).
2.68.b 4-(5-클로로-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 61mg(0.3mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 71mg(0.3mmol)의 4-(5-클로로-티오펜-2-일)-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 29mg(이론치의 22.9%)
C24H25ClN2OS(M= 425.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
잔류 시간 HPLC: 6.65분(방법 A).
실시예 2.69:
4-푸란-2-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.69.a 4-푸란-2-일-벤조산
실시예 2.68.a와 유사하게, 302mg(1.5mmol)의 4-브로모-벤조산 및 201mg(1.8mmol)의 푸란-2-붕산으로부터 제조한다.
수율: 166mg(이론치의 58.8%)
C11H8O3(M= 188.19)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 187 실측치: 몰 피크(M-H)-: 187
잔류 시간 HPLC: 6.82분(방법 A).
2.69.b 4-푸란-2-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 94mg(0.5mmol)의 4-푸란-2-일-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 91mg(이론치의 48.4%)
C24H26N2O2(M= 374.49)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 375 실측치: 몰 피크(M+H)+: 375
잔류 시간 HPLC: 6.48분(방법 A).
실시예 2.70:
4-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.70.a 4-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산
실시예 2.55.a와 유사하게, 430mg(2.50mmol)의 2-브로모-5-메틸피리딘 및 498mg(3.00mmol)의 4-카복시페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 300mg(이론치의 56.3%)
C13H11NO2(M= 213.24)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 214 실측치: 몰 피크(M+H)+: 214
잔류 시간 HPLC: 4.55분(방법 A).
2.70.b 4-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 107mg(0.5mmol)의 4-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 53mg(이론치의 26.5%)
C26H29N3O(M= 399.54)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 400 실측치: 몰 피크(M+H)+: 400
잔류 시간 HPLC: 3.98분(방법 A).
실시예 2.71:
4-(6-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.71.a 4-(6-메틸-피리딘-3-일)-벤조산
실시예 2.55.a와 유사하게, 430mg(2.50mmol)의 5-브로모-2-메틸피리딘 및 498mg(3.00mmol)의 4-카복시페닐-붕산으로부터 제조한다.
수율: 300mg(이론치의 56.3%)
C13H11NO2(M= 213.24)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 214 실측치: 몰 피크(M+H)+: 214
잔류 시간 HPLC: 2.66분(방법 A).
2.71.b 4-(6-메틸-피리딘-3-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 102mg(0.5mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 107mg(0.5mmol)의 4-(6-메틸-피리딘-3-일)-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 48mg(이론치의 24.0%)
C26H29N3O(M= 399.54)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 400 실측치: 몰 피크(M+H)+: 400
잔류 시간 HPLC: 3.06분(방법 A).
실시예 2.72:
4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.72.a 메틸 4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실레이트
420mg(1.25mmol)의 메틸 4-브로모-티오펜-2-카복실레이트를 10ml 디옥산 및 5ml 2M Na2CO3 용액에 용해시킨다. 196mg(0.06mmol)의 4-클로로-페닐-붕산 및 72mg(0.06mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 연속해서 가하고, 반응물을 6시간 동안 환류시키고 실온에서 60시간 더 교반시킨다. 다시 가열한 후, 뜨거운 반응 용액을 유리 섬유 필터 내로 흡인 여과시키고, 디옥산으로 세척하며, 반포화된 NaHCO3 용액과 합하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 150mg(이론치의 47.3%)
C12H9ClO2S(M= 252.72)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 253/255 실측치: 몰 피크(M+H)+: 253/255
잔류 시간 HPLC: 6.21분(방법 B).
2.72.b 4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실산
2ml 1M NaOH 용액을 10ml EtOH 중의 150mg의 메틸 4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실레이트 용액에 가하고, 반응 용액을 실온에서 주말 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 2ml 1N 염산과 합하고, 0℃로 냉각시킨다. 침전된 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하며 50℃에서 건조시킨다.
수율: 140mg(이론치의 98.7%)
C11H7ClO2S(M= 238.69)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 239/241 실측치: 몰 피크(M+H)+: 239/241
잔류 시간 HPLC: 8.31분(방법 A).
2.72.c 4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 144mg(0.70mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 140mg(0.59mmol)의 4-(4-클로로-페닐)-티오펜-2-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 78mg(이론치의 31.3%)
C26H29N3O(M= 425.00)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
잔류 시간 HPLC: 3.90분(방법 A).
실시예 2.73:
4-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.73.a 4-요오도-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
작동 방법 I에 따라서, 2.04g(10.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 2.48g(10.0mmol)의 4-요오도-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 1.91g(이론치의 44.0%)
C20H23IN2O(M= 434.32)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 435
잔류 시간 HPLC: 5.40분(방법 A).
2.73.b 4-(5-아세틸-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 2.46.b와 유사하게, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키면서, 250mg(0.58mmol)의 4-요오도-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드 및 118mg(0.69mmol)의 5-아세틸-2-티오펜-붕산으로부터 제조한다.
수율: 50mg(이론치의 20.2%)
C26H28N2O2S(M= 432.59)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433
잔류 시간 HPLC: 3.91분(방법 B).
실시예 2.74:
4-(5-포밀-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
실시예 2.46.b와 유사하게, 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시킴으로써, 250mg(0.58mmol)의 4-요오도-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드 및 107mg(0.69mmol)의 5-포밀-2-티오펜-붕산으로부터 제조한다.
수율: 22mg(이론치의 9.1%)
C25H26N2O2S(M= 418.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 419 실측치: 몰 피크(M+H)+: 419
잔류 시간 HPLC: 3.82분(방법 B).
실시예 2.75:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.75.a 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트
20ml 티오닐 클로라이드 및 1ml DMF를 9.31g(40mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산에 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한다. 과량의 티오닐 클로라이드를 50℃ 진공하에 제거하고, 잔사를 200ml CH2Cl2에 흡수시킨다. 이 용액을 100ml의 10% 수성 Na2CO3 용액 중에, 하이드로클로라이드로서 사용된 9.19g(40mmol)의 에틸 4-(2-아미노-에틸)-벤조에이트에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반시킨다. 물과 CH2Cl2을 부가한 후, 유기상을 분리시키고, 수성상을 CH2Cl2로 추출하며, 합한 유기상을 반포화된 NaHCO3 용액 및 물로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 용액을 활성 목탄 내로 여과시키고, 진공하에 증발시킨 다음, 잔사를 3급-부틸메틸에테르로부터 재결정화한다.
수율: 11.93g(이론치의 73.1%)
C24H22ClNO3(M= 407.90)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 408 실측치: 몰 피크(M+H)+: 408
잔류 시간 HPLC: 9.8분(방법 A).
2.75.b 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산
50ml 2M NaOH 용액을 150ml EtOH 중의 11.93g(29.25mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트 용액에 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 1N HCl 용액을 사용하여 반응 용액을 pH 6 내지 7로 조정하고, 침전된 생성물을 여과시키며 진공 오븐 속에서 건조시킨다.
수율: 10.74g(이론치의 96.7%)
C22H18ClNO3(M= 379.85)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 380/382 실측치: 몰 피크(M+H)+: 380/382
잔류 시간 HPLC: 8.0분(방법 A).
2.75.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드
4.82g(29.69mmol)의 CDI를 150ml 무수 THF 중의 10.74g(28.28mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산 용액에 가하며, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. 이 용액을 5ml 물 중의 2.14g(56.56mmol)의 NaBH4의 현탁액에 가하고, 실온에서 1시간 더 격렬하게 교반시킨다. 1N HCl을 사용하여, 용액의 pH를 6으로 조정한 다음, 이를 EtOAc와 합하고 여과시킨다. 여액을 반포화된 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후에도 잔사는 반응되지 않은 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산을 여전히 함유하고 있기 때문에, 상기 환원 단계를 반복한다. 이로써 수득된 생성물을 40℃에서 건조시킨다.
수율: 9.3g(이론치의 89.9%)
C22H20ClNO2(M= 365.86)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 366/368 실측치: 몰 피크(M+H)+: 366/368
잔류 시간 HPLC: 8.11분(방법 A).
2.75.d 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드
1.22ml PBr3을 300ml CH2Cl2 중의 7.9g(21.59mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이로써 형성된 침전물을 흡인 여과시키고 여액을 증발시킨다. 잔사를 소량의 아세토니트릴 및 CH2Cl2로 연마시키고, 흡인 여과시키며, 처음으로 수득된 침전물과 합한 다음, 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 8.6g(이론치의 92.9%)
C22H19BrClNO(M= 428.76)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 428/430/432 실측치: 몰 피크(M+H)+: 428/430/432
Rf 값: 0.40(실리카 겔, CH2Cl2).
2.75.e 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드
디옥산 중의 3ml의 0.5M NH3 용액을 10ml 아세토니트릴 중의 150mg(0.35mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 용액에 가하고, 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1)함으로써 정제한다.
수율: 8mg(이론치의 6.3%)
C22H21ClN2O(M= 364.88)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 365/367 실측치: 몰 피크(M+H)+: 365/367
잔류 시간 HPLC: 5.97분(방법 A).
실시예 2.76:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-(2-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-아미드
47㎕(0.33mmol)의 디이소프로필아민을 20ml 아세토니트릴 중의 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 55mg(0.4mmol)의 K2CO3의 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이를 CH2Cl2로 희석시키고, 여과시켜 불용성 무기 염을 제거하며, 여액을 증발시킨다. 잔사를 아세토니트릴로 연마하고, 흡인 여과시킨 다음 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 75mg(이론치의 55.7%)
C28H33ClN2O(M= 449.04)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 449/451 실측치: 몰 피크(M+H)+: 449/451
Rf 값: 0.35(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.77:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 33mg(0.33mmol)의 피페라진-2-온으로부터 제조한다.
수율: 23mg(이론치의 17.1%)
C26H26ClN3O2(M= 447.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 448/450 실측치: 몰 피크(M+H)+: 448/450
Rf 값: 0.10(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.78:
에틸 [(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-메틸-아미노]-아세테이트
실시예 2.76과 유사하게, 257mg(0.6mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 193mg K2CO3 및 101mg(0.66mmol)의 에틸 메틸아미노-아세테이트(하이드로클로라이드로서 사용됨)으로부터 제조한다.
수율: 152mg(이론치의 54.5%)
C27H29ClN2O3(M= 465.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 465/467 실측치: 몰 피크(M+H)+: 465/467
Rf 값: 0.40(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.79:
[(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-메틸-아미노]-아세트산
0.3ml 1M NaOH 용액을 3ml EtOH 중의 80mg(0.17mmol)의 에틸 [(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-메틸-아미노]-아세테이트 용액에 가하고, 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 및 0.3ml 1M HCl과 합한다. 침전물을 흡인 여과시키고 40℃에서 건조시킨다.
수율: 76mg(이론치의 100%)
C25H25ClN2O3(M= 436.94)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 437/439 실측치: 몰 피크(M+H)+: 437/439
잔류 시간 HPLC: 6.35분(방법 A).
실시예 2.80:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 42mg(0.33mmol)의 1-피페라진-1-일-에탄온으로부터 제조한다.
수율: 60mg(이론치의 42.0%)
C28H30ClN3O2(M= 476.02)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 476/478 실측치: 몰 피크(M+H)+: 476/478
Rf 값: 0.15(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.81:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 31mg(0.33mmol)의 2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔으로부터 제조한다.
수율: 100mg(이론치의 75.2%)
C28H27ClN2O(M= 442.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 443/445 실측치: 몰 피크(M+H)+: 443/445
Rf 값: 0.08(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.82:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 97mg K2CO3 및 51mg(0.33mmol)의 2,3-디하이드로-1H-이소인돌(하이드로클로라이드로서 사용됨)으로부터 제조한다.
수율: 80mg(이론치의 57.1%)
C30H27ClN2O(M= 467.02)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 467/469 실측치: 몰 피크(M+H)+: 467/469
Rf 값: 0.40(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.83:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(7-메틸-2,7-디아자-스피로[4.4]논-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 46mg(0.33mmol)의 2-메틸-2,7-디아자-스피로[4.4]노난으로부터 제조한다.
수율: 42mg(이론치의 28.7%)
C30H34ClN3O(M= 488.08)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 488/490 실측치: 몰 피크(M+H)+: 488/490
Rf 값: 0.05(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.84:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-디에틸아미노-아제티딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 129mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 138mg K2CO3 및 66mg(0.33mmol)의 아제티딘-3-일-디에틸-아민(비스-하이드로클로라이드로서 사용됨)으로부터 제조하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 15mg(이론치의 10.5%)
C29H34ClN3O(M= 476.07)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 476/478 실측치: 몰 피크(M+H)+: 476/478
Rf 값: 0.10(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.1).
실시예 2.85:
에틸 (S)-1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 2.76과 유사하게, 257mg(0.6mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 193mg K2CO3 및 119mg(0.66mmol)의 에틸 (S)-피롤리딘-2-카복실레이트(하이드로클로라이드로서 사용됨)으로부터 제조하고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 160mg(이론치의 54.3%)
C29H31ClN2O3(M= 491.04)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 491/493 실측치: 몰 피크(M+H)+: 491/493
Rf 값: 0.60(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.86:
(S)-1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-카복실산
실시예 2.76과 유사하게, 130mg(0.27mmol)의 에틸 (S)-1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-카복실레이트로부터 제조한다.
수율: 120mg(이론치의 97.8%)
C27H27ClN2O3(M= 462.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 463/465 실측치: 몰 피크(M+H)+: 463/465
잔류 시간 HPLC: 6.20분(방법 A).
실시예 2.87:
3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트
실시예 2.76과 유사하게, 429mg(1.0mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 205mg(1.10mmol)의 3급 부틸 피롤리딘-3-일-카바미네이트로부터 제조한다.
수율: 500mg(이론치의 93.6%)
C31H36ClN3O3(M= 534.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 534/536 실측치: 몰 피크(M+H)+: 534/536
Rf 값: 0.33(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.88:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
1ml 트리플루오로아세트산을 15ml CH2Cl2 중의 500mg(0.94mmol)의 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시킨다. 이어서, 이를 증발시키고, 잔사를 소량의 CH2Cl2에 흡수시키며, 반포화된 NaHCO3 용액과 합한다. 침전된 생성물을 흡인 여과시키고, 아세토니트릴로 연마한 다음 40℃에서 건조시킨다.
수율: 240mg(이론치의 59.1%)
C26H28ClN3O(M= 433.99)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 434/436 실측치: 몰 피크(M+H)+: 434/436
Rf 값: 0.22(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.89:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
0.12ml 37% 수성 포름알데히드 용액, 28mg(0.45mmol)의 NaBH3CN 및 1방울의 빙초산을 5ml 아세토니트릴 중의 60mg(0.14mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드 용액에 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 묽은 NaOH 용액 및 EtOAc와 합한다. 상들을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨 다음, 건조제와 용매를 제거한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 10mg(이론치의 15.7%)
C28H32ClN3O(M= 462.04)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 462/464 실측치: 몰 피크(M+H)+: 462/464
잔류 시간 HPLC: 5.16분(방법 A).
실시예 2.90:
3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트
실시예 2.76과 유사하게, 230mg(0.54mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 116mg(1.10mmol)의 3급 부틸 피롤리딘-2-일메틸-카바미네이트로부터 제조한다.
수율: 230mg(이론치의 78.3%)
C32H38ClN3O3(M= 548.13)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 548/550 실측치: 몰 피크(M+H)+: 548/550
Rf 값: 0.35(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
실시예 2.91:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.88과 유사하게, 230mg(0.42mmol)의 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트로부터 제조한다.
수율: 188mg(이론치의 100%)
C27H30ClN3O(M= 448.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 448/450 실측치: 몰 피크(M+H)+: 448/450
Rf 값: 0.35(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.92:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.89와 유사하게, 40mg(0.09mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드, 0.08ml의 37% 포름알데히드 수용액 및 19mg(0.30mmol)의 NaBH3CN으로부터 제조한다.
수율: 10mg(이론치의 23.6%)
C29H34ClN3O(M= 476.07)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 476/478 실측치: 몰 피크(M+H)+: 476/478
Rf 값: 0.12(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.93:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.76과 유사하게, 250mg(0.58mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 97mg K2CO3 및 81mg(0.64mmol)의 2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥탄으로부터 제조하고, 생성물을 HPLC에 의해 정제한다.
수율: 20mg(이론치의 7.2%)
C29H32ClN3O(M= 474.05)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 474/476 실측치: 몰 피크(M+H)+: 474/476
Rf 값: 0.20(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.94:
3-[(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-에틸-아미노]-프로피온산
20ml 아세토니트릴 중의 257mg(0.6mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-브로모메틸-페닐)-에틸]-아미드, 166mg(1.2mmol)의 K2CO3 및 138mg의 3-에틸아미노-프로피온산(0.9mmol, 하이드로클로라이드로서 사용됨)의 현탁액을 실온에서 3일 동안 교반시킨다. 5ml의 DMF를 가하고 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시킨 다음 잔사를 HPLC에 의해 정제한다.
수율: 50mg(이론치의 17.9%)
C27H29ClN2O3(M= 465.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 465/467 실측치: 몰 피크(M+H)+: 465/467
잔류 시간 HPLC: 5.85분(방법 A).
실시예 2.95:
메틸 (S)-1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-카복실레이트
2.95.a 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트
일반 작동 방법 I에 따라서, 10.0g(42.98mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 및 9.87g(42.98mmol)의 에틸 4-(2-아미노-에틸)-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 10.64g(이론치의 60.7%)
C24H22ClNO3(M= 407.90)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 408/410 실측치: 몰 피크(M+H)+: 408/410
Rf 값: 0.87(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.95.b 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산
14ml 2M NaOH 용액을 100ml EtOH 중의 10.64g(26.08mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열한다. 이어서, 30ml NaOH 용액을 더 가하고 혼합물을 상기 온도에서 3시간 더 유지시킨다. 1M HCl 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 6 내지 7로 조정하고, 침전된 생성물을 여과 제거한 다음 진공하에 건조시킨다.
수율: 7.65g(이론치의 77.2%)
C22H18ClNO3(M= 379.85)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 380/382 실측치: 몰 피크(M+H)+: 380/382
잔류 시간 HPLC: 8.1분(방법 A).
2.95.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드
3.24g(20mmol)의 CDI를 150ml 무수 THF 중의 7.2g(18.97mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산 용액에 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열한다. 이 용액을 5ml 물 중의 1.44g(38mmol)의 NaBH4의 현탁액에 가하고, 1시간 더 교반시킨다. 1M HCl 용액을 사용하여 반응 혼합물을 pH 6 내지 7로 조정하고, EtOAc로 철저하게 추출한다. 유기상을 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1)함으로써 정제한다. 생성물 내에 추출물이 여전히 존재하기 때문에, 사용된 시약의 50%를 이용하여 위에서 언급한 과정을 반복한다.
수율: 2.85g(이론치의 41.0%)
C22H20ClNO2(M= 365.86)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 366/368 실측치: 몰 피크(M+H)+: 366/368
잔류 시간 HPLC: 8.0분(방법 A).
2.95.d 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트
1.25ml(9mmol)의 트리에틸아민을 100ml 무수 THF 중의 1.0g(2.73mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드 용액에 가하고, 혼합물을 -20℃로 냉각시킨다. 이어서, 0.64ml(8.2mmol)의 메탄설폰산 클로라이드를 적가하고 혼합물을 상기 온도에서 2시간 더 교반시킨다. 5% NaHCO3 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 철저하게 추출한다. 유기상을 Na2SO4 상으로 건조시키고, 건조제와 용매를 제거한 다음, 잔사를 30℃ 진공하에 건조시킨다.
수율: 1.21g(이론치의 99.7%)
C23H22ClNO4S(M= 443.95)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 444/446 실측치: 몰 피크(M+H)+: 444/446
잔류 시간 HPLC: 8.8분(방법 A).
2.95.e 메틸 (S)-1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-카복실레이트
N2 대기 하에, 4ml DMF 중의 50mg(0.3mmol)의 메틸 (2S)-피롤리딘-2-카복실레이트(하이드로클로라이드로서 사용됨) 및 0.7ml(0.5mmol)의 트리에틸아민 용액을 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 이어서, 111mg(0.25mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트를 가하고 혼합물을 2시간 동안 60℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 HPLC에 의해 정제한다.
수율: 4mg(이론치의 3.4%)
C28H29ClN2O3(M= 477.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 477/479 실측치: 몰 피크(M+H)+: 477/479
잔류 시간 HPLC: 6.51분(방법 A).
실시예 2.96:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 35㎕(0.3mmol)의 2-메틸피페리딘으로부터 제조한다.
수율: 7mg(이론치의 6.3%)
C28H31ClN2O(M= 447.03)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
잔류 시간 HPLC: 6.4분(방법 A).
실시예 2.97:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 32㎕(0.3mmol)의 2-메틸-피롤리딘으로부터 제조한다.
수율: 2mg(이론치의 1.8%)
C27H29ClN2O(M= 433.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433/435
잔류 시간 HPLC: 6.3분(방법 A).
실시예 2.98:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 (2-{4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 26㎕(0.3mmol)의 사이클로프로필메틸아민으로부터 제조한다.
수율: 4mg(이론치의 3.8%)
C26H27ClN2O(M= 418.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 418/420 실측치: 몰 피크(M+H)+: 418/420
잔류 시간 HPLC: 6.4분(방법 A).
실시예 2.99:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 40mg(0.3mmol)의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조한다.
수율: 21mg(이론치의 17.5%)
C26H27ClN2O(M= 481.04)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 481/483 실측치: 몰 피크(M+H)+: 481/483
잔류 시간 HPLC: 6.8분(방법 A).
실시예 2.100:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 24㎕(0.3mmol)의 2-메틸아미노-에탄올로부터 제조한다.
수율: 13mg(이론치의 12.3%)
C25H27ClN2O2(M= 422.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 423/425 실측치: 몰 피크(M+H)+: 423/425
잔류 시간 HPLC: 5.8분(방법 A).
실시예 2.101:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 41㎕(0.3mmol)의 2,6-디메틸피페리딘으로부터 제조한다.
수율: 8mg(이론치의 6.9%)
C29H33ClN2O(M= 461.05)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 461/463 실측치: 몰 피크(M+H)+: 461/463
잔류 시간 HPLC: 6.6분(방법 A).
실시예 2.102:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 111mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 20㎕(0.3mmol)의 아제티딘으로부터 제조한다.
수율: 3mg(이론치의 3.0%)
C25H25ClN2O(M= 404.94)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 405/407 실측치: 몰 피크(M+H)+: 405/407
잔류 시간 HPLC: 5.9분(방법 A).
실시예 2.103:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
실시예 2.95.e와 유사하게, 트리에틸아민을 사용하지 않고, 50mg(0.11mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질 메탄설포네이트 및 11㎕(0.14mmol)의 2,5-디하이드로-1H-피롤로부터 제조한다.
수율: 18mg(이론치의 38.2%)
C26H25ClN2O(M= 416.95)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 417/419 실측치: 몰 피크(M+H)+: 417/419
잔류 시간 HPLC: 6.2분(방법 A).
실시예 2.104:
4'-브로모-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
2.104.a 에틸 4'-브로모-비페닐-4-카복실레이트
실시예 2.46.b와 유사하게, 72시간 동안 환류시키면서, 1.22ml(7.47mmol)의 에틸 4-브로모-벤조에이트 및 1.8g(8.96mmol)의 4-브로모페닐-붕산으로부터 제조한다. 생성물을 아세토니트릴로부터 결정화한다.
수율: 293mg(이론치의 12.8%)
C15H13BrO2(M= 305.17)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 304/306 실측치: 몰 피크(M+H)+: 304/306
Rf 값: 0.9(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.104.b 4'-브로모-비페닐-4-카복실산
1.24ml 2M NaOH 용액을 10ml EtOH 중의 270mg(0.89mmol)의 에틸 4'-브로모-비페닐-4-카복실레이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 1M HCl를 사용하여 pH를 6 내지 7로 조정하고, 침전된 생성물을 여과 제거한 다음 건조시킨다.
수율: 205mg(이론치의 83.6%)
C13H9BrO2(M= 277.12)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 275/277 실측치: 몰 피크(M-H)-: 275/277
잔류 시간 HPLC: 8.5분(방법 A).
2.104.c [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-메탄올
580mg 라니 닉켈을 116ml 메탄올성 NH3 용액 중의 5.8g(39.41mmol)의 (4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴(실시예 1.1.e 참조)에 가하고, 반응 혼합물을 50psi H2 하에 수소화시킨다. 반응이 종료된 후, 촉매를 여과 제거하고, 용매를 제거한 다음 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)함으로써 정제한다.
수율: 3.9g(이론치의 65.4%)
C9H13NO(M= 151.21)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 152 실측치: 몰 피크(M+H)+: 152
Rf 값: 0.18(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.104.d 3급 부틸 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
CH2Cl2 중의 17.36ml의 1M BOC 무수물을 실온에서 50ml CH2Cl2 중의 2.5g(16.53mmol)의 [4-(2-아미노-에틸)-페닐]-메탄올 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 100ml KHSO4 용액을 가하고, 유기상을 분리 제거하며, 묽은 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득한다.
수율: 4.06g(이론치의 97.7%)
C14H21NO3(M= 251.33)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 252 실측치: 몰 피크(M+H)+: 252
잔류 시간 HPLC: 6.4분(방법 A).
2.104.e 3급 부틸 [2-(4-클로로메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
1ml 피리딘을 50ml CH2Cl2 중의 2.6g(10.35mmol)의 3급 부틸 [2-(4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에 가하고, 0℃로 냉각시키며 1.03ml(12.41mmol)의 티오닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 실온 까지 가열한다. 반응 혼합물을 물, 묽은 KHSO4 용액으로 세척한 다음, 다시 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 활성 목탄을 통하여 여과시킨다. 용매를 제거한 후, 생성물을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 반응시킨다.
수율: 1.8g(이론치의 64.5%)
C14H20ClNO2(M= 269.77)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 268/270 실측치: 몰 피크(M-H)-: 268/270
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 7:3).
2.104.f 3급 부틸 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트
2.37g(17.13mmol)의 K2CO3 및 0.8ml(10.38mmol)의 2,5-디하이드로-1H-피롤을 50ml 아세토니트릴 중의 1.4g(5.19mmol)의 3급 부틸 [2-(4-클로로메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득한다.
수율: 1.46g(이론치의 93.0%)
C18H26N2O2(M= 302.42)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 303 실측치: 몰 피크(M+H)+: 303
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 7:3).
2.104.g 2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
5ml 트리플루오로아세트산을 50ml CH2Cl2 중의 1.21g(4mmol)의 3급 부틸 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트 용액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물 및 CH2Cl2과 합하며, K2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 만든다. 유기상을 분리시키고, 물로 세척하며 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 목적 생성물을 수득한다.
수율: 0.35g(이론치의 43.3%)
C13H18N2(M= 202.30)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 203 실측치: 몰 피크(M+H)+: 203
Rf 값: 0.05(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.104.h 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 139mg(0.50mmol)의 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 및 101mg(0.50mmol)의 2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸아민으로부터 제조한다.
수율: 21mg(이론치의 9.1%)
C26H25BrN2O(M= 461.41)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 461/463 실측치: 몰 피크(M+H)+: 461/463
잔류 시간 HPLC: 6.46분(방법 A).
실시예 2.105:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸}-아미드
2.105.a (4-피리딘-2-일-페닐)-아세토니트릴
실시예 2.46.b와 유사하게, 0.52ml(5.40mmol)의 2-브로모-피리딘 및 1.0g(5.96mmol)의 4-시아노메틸페닐-붕산으로부터 제조한다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하고 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 0.76g(이론치의 72.5%)
C13H10N2(M= 194.24)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 195 실측치: 몰 피크(M+H)+: 195
잔류 시간 HPLC: 3.56분(방법 B).
2.105.b 2-(4-시아노메틸-페닐)-1-에틸-피리디늄 요오다이드
0.38ml(4.7mmol)의 에틸 요오다이드를 5ml DMF 중의 760mg(3.91mmol)의 (4-피리딘-2-일-페닐)-아세토니트릴 용액에 가하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 용액을 120℃에서 20분 동안 마이크로파로 처리한다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합한 다음, EtOAc로 추출한다. 수성상을 증발시키고, 잔사를 THF로 연마한 다음, 현탁액을 0℃로 냉각시킨다. 생성물을 흡인 여과시키고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 800mg(이론치의 58.4%)
C15H15IN2(M= 350.21)
계산치: 몰 피크(M)+: 223 실측치: 몰 피크(M)+: 223
잔류 시간 HPLC: 1.76분(방법 A).
2.105.c 2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸아민
100mg 라니 닉켈을 10ml 메탄올성 NH3 중의 800mg(2.28mmol)의 2-(4-시아노메틸-페닐)-1-에틸-피리디늄 요오다이드 용액에 가하고, 반응 혼합물을 20psi 및 실온에서 24시간 동안 오토클레이브에서 수소화시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, 반응 용액을 100mg PtO2와 합하며, 실온 및 20psi에서 30시간 동안 다시 수소화시킨다. 촉매를 제거한 후, 생성물을 수득하고(하이드로클로라이드로서 수득함), 이를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 700mg(이론치의 85.1%)
C15H24IN2(M= 360.28)
계산치: 몰 피크(M)+: 233 실측치: 몰 피크(M)+: 233
잔류 시간 HPLC: 0.93분(8분에 걸쳐 등용매 수:아세토니트릴:포름산 95:5:0.01).
2.105.d 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸}-아미드
작동 방법 I에 따라서, 480mg(1.33mmol)의 2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸아민(하이드로클로라이드로서 사용됨) 및 310mg(1.33mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 20mg(이론치의 3.4%)
C28H31ClN2O(M= 447.03)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
잔류 시간 HPLC: 6.68분(방법 A).
실시예 2.106:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-아미드
2.106.a 에틸 (E)-3-(1-옥소-인단-5-일)-아크릴레이트
5.96ml(55mmol)의 에틸 아크릴레이트, 275mg(1.21mmol)의 Pd(OAc)2 및 704mg(2.31mmol)의 트리-o-톨릴포스핀을 N2 하에 110ml 트리에틸아민 중의 4.64g(21.99mmol)의 5-브로모-인단-1-온 용액에 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 100℃로 가열한다. 용매를 증류 제거하고, 잔사를 150ml EtOAc 및 100ml 빙수와 합하며, 진한 HCl를 사용하여 산성화시키고, 유기상을 100ml 물로 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 9:1에서 8:2로 이동함)함으로써 정제한다.
수율: 4.0g(이론치의 79.0%)
융점: 100-102℃.
2.106.b (E)-3-(1-옥소-인단-5-일)-아크릴산
10ml 2N NaOH를 50ml MeOH 중의 4.0g(17.0mmol)의 에틸 (E)-3-(1-옥소-인단-5-일)-아크릴레이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시킨다. 이어서, 이를 11ml 2N HCl 용액과 합하고, MeOH를 증류 제거하며 결정을 흡인 여과한 다음 건조시킨다.
수율: 3.0g(이론치의 87.3%)
융점: 240-244℃.
2.106.c 3-(1-옥소-인단-5-일)-프로피온산
150mg 10% Pd/C를 50ml MeOH 중의 1.6g(7.91mmol)의 (E)-3-(1-옥소-인단-5-일)-아크릴산 용액에 가하고, H2의 이론적 흡수가 달성될 때까지 반응 혼합물을 실온 및 3바 하의 파르 오토클레이브에서 진탕시킨다. 10ml 1N NaOH를 가하고, 용매를 제거한다. 잔사를 묽은 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 철저하게 추출하며, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 3급-부틸메틸에테르로 연마하고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음 건조시킨다.
수율: 500mg(이론치의 31.0%)
C12H12O3(M= 204.23)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 203 실측치: 몰 피크(M-H)-: 203
Rf 값: 0.45(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.106.d 3급 부틸 [2-(1-옥소-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트
1.6g(7.83mmol)의 3-(1-옥소-인단-5-일)-프로피온산을 아르곤 대기 하에 25ml 3급-부탄올 및 2.5ml 트리에틸아민에 가한다. 2.22ml(10.0mmol)의 디페닐 아지도-포스페이트를 상기 용액에 가하고 3시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 750mg(이론치의 34.8%)
C16H21NO3(M= 275.35)
계산치: 몰 피크(M)+: 275 실측치: 몰 피크(M)+: 275
Rf 값: 0.65(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.106.e 3급 부틸 [2-(1-하이드록시-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트
700mg(18.5mmol)의 NaBH4를 70ml MeOH 중의 700mg(2.54mmol)의 3급 부틸 [2-(1-옥소-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트 용액에 배치식으로 가하고, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 10% KHSO4 용액과 조심스럽게 합하고, 물로 희석시키며 3급-부틸메틸-에테르로 철저하게 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 350mg(이론치의 49.7%)
C16H23NO3(M= 277.37)
계산치: 몰 피크(M)+: 277 실측치: 몰 피크(M)+: 277
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.106.f [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트 3급-부틸
109㎕(1.5mmol)의 티오닐 클로라이드(소량의 CH2Cl2에 용해됨)를 0℃로 냉각된 7.5ml CH2Cl2 중의 350mg(1.26mmol)의 3급 부틸 [2-(1-하이드록시-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트 용액에 서서히 적가한다. 교반을 10℃에서 30분 더 지속시키고, 반응 용액을 빙냉 NaHCO3 용액과 합하며, 유기상을 분리시키고, 빙수로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 여액을 0℃로 냉각시키고, 417㎕(5.0mmol)의 피롤리딘을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 120mg(이론치의 28.8%)
C20H30N2O2(M= 330.47)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 331 실측치: 몰 피크(M+H)+: 331
잔류 시간 HPLC: 5.6분(방법 A).
2.106.g 2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸아민
100㎕ 트리플루오로아세트산을 온화하게 냉각시키면서, 10ml CH2Cl2 중의 100mg(0.3mmol)의 3급 부틸 [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-카바미네이트 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 500㎕의 트리플루오로아세트산을 냉각시키면서 더 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 생성물(비스-트리플루오로아세테이트로서 수득됨)을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 100mg(이론치의 72.7%)
C19H24F6N2O4(M= 458.51)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 231 실측치: 몰 피크(M+H)+: 231
Rf 값: 0.3(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.106.h 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 100mg(0.29mmol)의 2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸아민(비스-트리플루오로아세테이트로서 사용됨) 및 70mg(0.3mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 40mg(이론치의 30.0%)
C28H29ClN2O(M= 445.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 445/447 실측치: 몰 피크(M+H)+: 445/447
잔류 시간 HPLC: 6.65분(방법 A).
실시예 2.107:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.107.a 메틸 2-브로모-4-시아노메틸-벤조에이트
60ml EtOH 중의 98.55g(0.32mmol)의 메틸 2-브로모-4-브로모메틸-벤조에이트 용액을 40ml 물 중의 24.51g(0.5mol)의 NaCN 용액에 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 1L 3급-부틸메틸에테르 및 500ml 물을 가하고, 유기상을 분리시키며, 물로 수회 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(석유 에테르/EtOAc 8:2) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 15.0g(이론치의 16.6%)
C10H8BrNO2(M= 254.09)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 252/254
실측치: 몰 피크(M-H)-: 252/254.
2.107.b 2-브로모-4-시아노메틸-벤조산
35ml 1M NaOH 용액을 100ml EtOH 중의 7.9g(31.0mmol)의 메틸 2-브로모-4-시아노메틸-벤조에이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 빙수를 가하고, 혼합물을 묽은 KHSO4 용액으로 산성화시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 다음 50℃에서 건조시킨다.
수율: 6.2g(이론치의 83.3%)
C9H6BrNO2(M= 240.06)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 238/240 실측치: 몰 피크(M-H)-: 238/240
잔류 시간 HPLC: 3.99분(방법 B).
2.107.c (3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴
1.78g(11mmol)의 CDI를 50ml THF 중의 2.4g(10mmol)의 2-브로모-4-시아노메틸-벤조산 용액에 가하고, 기체 발생이 중단될 때까지 수욕을 가열한다. 이어서, 이를 물 50ml 중의 0.76g(20mmol)의 NaBH4 용액에 가하며, 이 동안에 온도가 30℃를 초과하지 말아야 한다. 실온에서 2시간 더 교반을 지속시키고, 반응 혼합물을 묽은 KHSO4 용액으로 조심스럽게 산성화시키고, 3급-부틸메틸에테르로 철저하게 추출하며, 유기상을 물로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 이를 활성 목탄을 통하여 여과시키고 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 2.2g(이론치의 97.3%)
C9H8BrNO(M= 226.07)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 224/226 실측치: 몰 피크(M-H)-: 224/226
Rf 값: 0.6(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.107.d (3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
1.25ml(9mmol) 트리에틸아민을 50ml CH2Cl2 중의 1.9g(8.4mmol)의 (3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴 용액에 가하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 10ml CH2Cl2 중의 0.66ml(8.5mmol)의 메탄설폰산 클로라이드 용액을 적가한다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 얼음과 함께 냉각시키면서 10ml CH2Cl2 중의 1.4ml(17mmol)의 피롤리딘 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가열하고, 물과 합하며, 유기상을 분리시키고, 물로 2회 세척하며, 활성 목탄을 통해 여과시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 공-증발시키며, 이로써 수득된 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 2.25g(이론치의 95.9%)
C13H15BrN2(M= 279.18)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 279/281 실측치: 몰 피크(M+H)+: 279/281
Rf 값: 0.5(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.107.e 2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
20mg 라니 닉켈을 5ml 메탄올성 NH3 및 5ml EtOAc 중의 225mg(0.81mmol)의 (3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴 용액에 가하고, 실온 및 5psi H2 하에 1시간 동안 파르 오토클레이브에서 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 증발시킨 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 225mg(이론치의 98.1%)
C13H19BrN2(M= 283.21)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 283/285 실측치: 몰 피크(M+H)+: 283/285
Rf 값: 0.08(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.107.f 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 하이드로클로라이드
일반 작동 방법 I에 따라서, 220mg(0.78mmol)의 2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 186mg(0.8mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 이소프로판올/3급-부틸메틸에테르에 흡수시키고, 에테르성 HCl과 합한 다음 진공하에 증발시킨다. 잔사를 20ml 이소프로판올에 다시 흡수시키고, 연마하며, 흡인 여과시키고, 소량의 이소프로판올로 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 165mg(이론치의 39.6%)
C26H27BrCl2N2O(M= 534.33)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 497/499/501 실측치: 몰 피크(M+H)+: 497/499/501
Rf 값: 0.35(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.108:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
17.3mg(0.28mmol)의 메틸붕산, 2.5ml 2M Na2CO3 용액 및 32mg(0.03mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐을 5ml 디옥산 중의 150mg(0.28mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 하이드로클로라이드 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 뜨거운 현탁액을 유리 섬유 필터 내로 흡인 여과시키고, 여액을 반포화된 NaHCO3 용액과 합하고, EtOAc로 철저히 추출한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 8:2) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 20mg(이론치의 16.4%)
C27H29ClN2O(M= 433.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433/435
잔류 시간 HPLC: 6.47분(방법 A).
실시예 2.109:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.109.a 에틸 4-(2-아미노-에틸)-3-니트로- 벤조에이트
5.78g(57mmol) KNO3를 -5℃로 냉각된 80ml 진한 H2SO4 중의 12.0g(52mmol)의 에틸 4-(2-아미노-에틸)-벤조에이트 용액에 배치식으로 가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 빙수에 서서히 적가하고(온도가 0℃를 초과하지 말아야 한다) 1시간 동안 교반시킨다. 침전물을 흡인 여과시키고, 물로 세척한 다음, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 8.2g(이론치의 66.2%)
C11H14N2O4(M= 238.25)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 239 실측치: 몰 피크(M+H)+: 239
잔류 시간 HPLC: 3.64분(방법 A).
2.109.b 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-니트로-벤조에이트
일반 작동 방법 I에 따라서, 8.2g(34mmol)의 에틸 4-(2-아미노-에틸)-3-니트로-벤조에이트 및 7.91g(34mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산로부터 제조한다.
수율: 7.7g(이론치의 50.5%)
C24H21ClN2O5(M= 452.90)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 452/454 실측치: 몰 피크(M+H)+: 452/454
잔류 시간 HPLC: 6.14분(방법 B).
2.109.c 에틸 3-아미노-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트
0.5g 라니 닉켈을 200ml EtOAc 중의 7.7g(17mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-니트로-벤조에이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온 및 10psi H2 하의 오토클레이브에서 밤새 진탕시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 50ml THF를 가하고, 혼합물을 2시간 더 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, THF로 철저히 세척하며, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 연마하며, 다시 흡인 여과시킨 다음 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 5.0g(이론치의 69.5%)
C24H23ClN2O3(M= 422.92)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 423/425 실측치: 몰 피크(M+H)+: 423/425
잔류 시간 HPLC: 5.71분(방법 B).
2.109.d 에틸 3-브로모-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트
20ml 48% HBr을 20ml 물 중의 5.0g(7.69mmol)의 에틸 3-아미노-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트 용액에 가하고 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 5.2ml 물 중의 0.9g(13mmol)의 NaNO2를 적가하여, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하고 혼합물을 0℃에서 10분 더 교반시킨다. 이어서, 6.65ml 48% HBr 중의 1.87g(13mmol) CuBr 용액을 상기 온도에서 즉시 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 1시간 동안 60℃로 가열한다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 철저하게 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(석유 에테르/EtOAc 6:4) 상으로 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 1.3g(이론치의 34.7%)
C24H21BrClNO3(M= 486.80)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 486/488/490 실측치: 몰 피크(M+H)+: 486/488/490
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.109.e 3-브로모-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산
6ml 1N NaOH 용액을 20ml EtOH 및 5ml THF 중의 1.3g(2.67mmol)의 에틸 3-브로모-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하며, 1N HCl를 사용하여 중화시키면, 이때 침전물이 형성된다. 얼음으로 냉각시키면서 1시간 더 교반을 지속시키고, 혼합물을 흡인 여과시키며, 물로 세척한 다음, 생성물을 50℃에서 건조시킨다.
수율: 1.2g(이론치의 97.9%)
C22H17BrClNO3(M= 458.74)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 456/458/460 실측치: 몰 피크(M+H)+: 456/458/460
잔류 시간 HPLC: 5.51분(방법 B).
2.109.f 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드
0.64g(3.92mmol)의 CDI를 10ml DMF 중의 1.2g(2.62mmol)의 3-브로모-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조산 용액에 가하고, 기체 발생이 중단될 때까지 혼합물을 50℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물 10ml 중의 0.3g(7.85mmol)의 NaBH4 용액에 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 묽은 KHSO4 용액으로 산성화시키고, EtOAc로 철저하게 추출한다. 유기상을 반포화된 NaHCO3 용액으로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.87g(이론치의 74.8%)
C22H19BrClNO2(M= 333.76)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 444/446/448 실측치: 몰 피크(M+H)+: 444/446/448
잔류 시간 HPLC: 8.07분(방법 A).
2.109.g 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-클로로메틸-페닐)-에틸]-아미드
0.24ml(2.93mmol)의 피리딘을 20ml CH2Cl2 중의 0.87g(1.96mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-아미드 용액에 가하고 0℃로 냉각시킨다. 0.21ml(2.93mmol)의 티오닐 클로라이드를 가하고, 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 실온으로 가온시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키며, 수성상을 CH2Cl2로 추출하고 합한 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.66g(이론치의 72.8%)
C22H18BrCl2NO(M= 463.21)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 462/464/466 실측치: 몰 피크(M+H)+: 462/464/466
잔류 시간 HPLC: 6.37분(방법 B).
2.109.h 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
0.59g(4.28mmol) K2CO3 및 0.24ml(2.85mmol) 피롤리딘을 20ml 아세토니트릴 및 6ml DMF 중의 0.66g(1.43mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-클로로메틸-페닐)-에틸]-아미드 용액에 가하고 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 철저하게 추출하며, 유기상을 물로 수회 세척하고 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 0.2g(이론치의 28.2%)
C26H26BrClN2O(M= 497.87)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 497/499/501 실측치: 몰 피크(M+H)+: 497/499/501
잔류 시간 HPLC: 4.39분(방법 B).
실시예 2.110:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.108과 유사하게, 2시간 동안만 환류시키고 생성물을 HPLC에 의해 정제함으로써, 200mg(0.40mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 27.3mg(0.44mmol)의 메틸-붕산으로부터 제조한다.
수율: 62mg(이론치의 35.6%)
C27H29ClN2O(M= 433.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433/435
잔류 시간 HPLC: 6.15분(방법 A).
실시예 2.111:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.111.a 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-니트로-벤조산
2ml 1N NaOH 용액을 10ml EtOH 중의 200mg(0.44mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-니트로-벤조에이트(실시예 2.109.b) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 진공하에 증발시키고, 물 및 2ml 1N HCl 용액을 상기 잔사에 가하며, 현탁액을 빙욕에서 30분 동안 교반시킨다. 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 세척하며 50℃에서 건조시킨다.
수율: 180mg(이론치의 95.9%)
C22H17BrClN2O5(M= 424.84)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
Rf 값: 0.07(실리카 겔, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.111.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-하이드록시메틸-2-니트로-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.109f와 유사하게, 180mg(0.42mmol)의 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-니트로-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 110mg(이론치의 63.1%)
C22H19ClN2O4(M= 410.86)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 411/413 실측치: 몰 피크(M+H)+: 411/413
잔류 시간 HPLC: 8.27분(방법 A).
2.111.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
23㎕ 메탄설폰산 클로라이드를 5℃로 냉각된 5ml CH2Cl2 중의 110mg(0.27mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-하이드록시메틸-2-니트로-페닐)-에틸]-아미드 및 48㎕ 트리에틸아민 용액에 서서히 적가한다. 이 용액을 1시간 동안 40℃로 가열하고, 5ml DMF 및 115㎕(1.34mmol)의 피롤리딘을 가하며, 혼합물을 1시간 더 80℃로 가열하며, 이 동안에 CH2Cl2이 증발 제거된다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물과 합하며, EtOAc로 철저하게 추출하고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC에 의해 정제한다.
수율: 11mg(이론치의 8.8%)
C26H26ClN3O3(M= 463.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 464/466 실측치: 몰 피크(M+H)+: 464/466
잔류 시간 HPLC: 6.44분(방법 A).
실시예 2.112:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-메탄설포닐아미노-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.112.a 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-메탄설포닐아미노-벤조에이트
44㎕(0.57mmol)의 메탄설폰산 클로라이드를 0℃로 냉각된 5ml 피리딘 중의 200mg(0.47mmol)의 에틸 3-아미노-4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤조에이트(실시예 2.109.c) 용액에 서서히 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 이를 빙수와 합하며, EtOAc로 철저하게 추출하고, 유기상을 물로 수회 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 230mg(이론치의 97.1%)
C25H25ClN2O5S(M= 501.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 501/503 실측치: 몰 피크(M+H)+: 501/503
잔류 시간 HPLC: 5.66분(방법 B).
2.112.b 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-메탄설포닐아미노-벤조산
실시예 2.111.a와 유사하게, 230mg(0.46mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-메탄설포닐아미노-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 180mg(이론치의 82.9%)
C23H21ClN2O5S(M= 472.95)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 471/473 실측치: 몰 피크(M-H)-: 471/473
잔류 시간 HPLC: 7.6분(방법 A).
2.112.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-2-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.109.f와 유사하게, 180mg(0.38mmol)의 에틸 4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-3-메탄설포닐아미노-벤조산으로부터 제조한다.
수율: 150mg(이론치의 85.8%)
C23H23ClN2O4S(M= 458.97)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 459/461 실측치: 몰 피크(M+H)+: 459/461
잔류 시간 HPLC: 7.53분(방법 A).
2.112.d 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-메탄설포닐아미노-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.111.c와 유사하게, 150mg(0.33mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-하이드록시메틸-2-메탄설포닐아미노-페닐)-에틸]-아미드 및 140㎕(1.64mmol)의 피롤리딘으로부터 제조한다.
HPLC에 의해 정제한 후, 생성물을 포르메이트 염으로서 수득한다.
수율: 18mg(이론치의 9.9%)
C27H30ClN3O3S*CH2O2(M= 558.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 512/514 실측치: 몰 피크(M+H)+: 512/514
잔류 시간 HPLC: 6.13분(방법 A).
실시예 2.113:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-피리딘-4-일-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
실시예 2.108와 유사하게, 생성물을 HPLC에 의해 정제함으로써, 200mg(0.40mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 및 74mg(0.60mmol)의 피리딘-4-붕산으로부터 제조한다.
수율: 13mg(이론치의 6.5%)
C31H30ClN3O(M= 496.06)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 496/498 실측치: 몰 피크(M+H)+: 496/498
잔류 시간 HPLC: 6.37분(방법 A).
실시예 2.114:
메틸 5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트
2.114.a 메틸 5-시아노메틸-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트
0.5ml 트리에틸아민(3.58mmol), 40mg(0.18mmol)의 Pd(OAc)2 및 99mg(0.18mmol)의 1,1'-디페닐포스피노-페로센을 10ml MeOH 및 10ml DMF 중의 500mg(1.79mmol)의 (3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴(실시예 2.107.d) 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2바 CO가 충진된 오토클레이브에서 50℃ 하에 15시간 동안 교반시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 0.5ml 트리에틸아민, 40mg Pd(OAc)2 및 99mg 1,1'-디페닐포스피노-페로센을 더 가하고, 혼합물을 50℃ 및 2바 CO 하에 10시간 더 교반시킨 다음, 4바 CO 및 70℃ 하에 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 합하며, 물로 2회 추출한다. 수성상을 K2CO3로 포화시키고, EtOAc로 철저하게 추출한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔존하는 생성물은 검은색 오일이며, 이를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 380mg(이론치의 82.1%)
C15H18N2O2(M= 258.32)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 259 실측치: 몰 피크(M+H)+: 259
잔류 시간 HPLC: 2.49분(방법 B).
2.114.b 메틸 5-(2-아미노-에틸)-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트
100mg 라니 닉켈을 20ml 메탄올성 NH3 중의 380mg(1.47mmol)의 메틸 5-시아노메틸-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 20psi H2 및 실온 하에 27시간 동안 수소화시킨다. 결정을 흡인 여과시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 330mg(이론치의 85.5%)
C15H22N2O2(M= 262.36)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 263 실측치: 몰 피크(M+H)+: 263
잔류 시간 HPLC: 1.40분(방법 A).
2.114.c 메틸 5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트
일반 작동 방법 I에 따라서, 330mg(1.26mmol)의 메틸 5-(2-아미노-에틸)-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트 및 293mg(1.26mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 315mg(이론치의 52.5%)
C28H29ClN2O3(M= 477.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 477/479 실측치: 몰 피크(M+H)+: 477/479
잔류 시간 HPLC: 6.82분(방법 A).
실시예 2.115:
5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조산
실시예 2.111.a와 유사하게, 310mg(0.65mmol)의 메틸 5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조에이트로부터 제조한다.
수율: 85mg(이론치의 28.2%)
C27H27ClN2O3(M= 462.98)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 463/465 실측치: 몰 피크(M+H)+: 463/465
잔류 시간 HPLC: 6.30분(방법 A).
실시예 2.116:
3급 부틸 (5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-카바미네이트
0.27ml(1.92mmol)의 트리에틸아민 및 0.41ml(1.92mmol)의 디페닐 아지도-포스페이트를 10ml 3급-부탄올 중의 740mg(1.6mmol)의 5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-벤조산 용액에 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 이를 진공하에 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2와 합하며, 1N NaOH 용액으로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 85mg(이론치의 28.2)
C31H36ClN3O3(M= 534.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 534/536 실측치: 몰 피크(M+H)+: 534/536
잔류 시간 HPLC: 4.82분(방법 B).
실시예 2.117:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.117.a (4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-아세토니트릴
3ml DMF 중의 0.36g(1.29mmol)의 (3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴(실시예 2.107.d), 0.36ml(2.58mmol)의 트리메틸실릴아세틸렌, 0.36ml(2.58mmol)의 트리에틸아민, 25mg(0.13mmol) Cu 및 0.15g(0.13mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐의 현탁액을 100℃ 및 200 와트 하의 마이크로파(CEM)로 15분 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 NaCl 용액을 가하고, 혼합물을 EtOAc로 철저하게 추출하며, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(EtOAc) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 50mg(이론치의 13.1%)
C18H24N2Si(M= 296.49)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 297 실측치: 몰 피크(M+H)+: 297
잔류 시간 HPLC: 6.39분(방법 A).
2.117.b 2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
20mg 라니 닉켈을 5ml 메탄올성 NH3 중의 50mg(0.17mmol)의 (4-피롤리딘-1-일메틸-3-트리메틸실라닐에티닐-페닐)-아세토니트릴 용액에 가하고, 반응 혼합물을 3바 H2 및 실온 하에 22시간 동안 진탕시킨다. 촉매를 흡인 여과시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 39mg(이론치의 100%)
C15H24N2(M= 232.37)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 233 실측치: 몰 피크(M+H)+: 233.
2.117.c 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 40mg(0.17mmol)의 2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 48mg(0.21mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 2mg(이론치의 2.6%)
C28H31ClN2O(M= 447.03)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
잔류 시간 HPLC: 6.87분(방법 A).
실시예 2.118:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
2.118.a 메틸 6-디브로모메틸-니코티네이트
53.4g(0.3mol)의 NBS 및 2g 디벤조일퍼옥사이드를 1L CCl4 중의 38.96g(0.25mol)의 메틸 6-메틸-니코티네이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시킨다. 이어서, 26.7g(0.15mol) NBS 및 1g 디벤조일퍼옥사이드를 더 가하고, 혼합물을 24시간 동안 다시 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 흡인 여과시키고, 용매를 제거한 다음, 잔사를 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 15.0g(이론치의 19.4%)
C8H7Br2NO2(M= 308.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 308/310/312 실측치: 몰 피크(M+H)+: 308/310/312
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 8:2).
2.118.b 메틸 6-디메톡시메틸-니코티네이트
100ml MeOH 중의 13.9ml의 NaOMe(MeOH 중)(30%, 75mmol)을 비등 가열한다. 10ml MeOH 중의 11.0g(34.1mmol)의 메틸 6-디브로모메틸-니코티네이트 용액을 상기 비등 용액에 적가하고, 밤새 환류시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 1.5ml(8.1mmol)의 NaOMe 용액을 더 가하고 혼합물을 24시간 동안 다시 환류시킨다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 잔사를 묽은 KHSO4 용액과 합하며, 묽은 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc로 철저하게 추출하며, 유기상을 물로 세척한 다음 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 5.0g(이론치의 69.5%)
C10H13NO4(M= 212.22)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 212 실측치: 몰 피크(M+H)+: 212
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.118.c 6-디메톡시메틸-니코틴산
15ml 1N NaOH 용액을 50ml MeOH 중의 2.8g(13.26mmol)의 메틸 6-디메톡시메틸-니코티네이트 용액에 가하고 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 15ml 1N HCl로 중화시키고, 진공하에 증발시키며, 잔사를 MeOH/THF로 연마시키고, 침전물을 흡인 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 이로써 수득된 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 2.6g(이론치의 99.4%)
C9H11NO4(M= 197.19)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 198 실측치: 몰 피크(M+H)+: 198
잔류 시간 HPLC: 3.65분(방법 A).
2.118.d (6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-메탄올
실시예 2.109.f와 유사하게, 용매로서의 THF와 추출용 3급-부틸메틸에테르를 사용하여, 2.7g(13.7mmol)의 6-디메톡시메틸-니코틴산으로부터 제조한다
수율: 2.1g(이론치의 83.7%)
C9H13NO3(M= 183.21)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 184 실측치: 몰 피크(M+H)+: 184
잔류 시간 HPLC: 2.85분(방법 A).
2.118.e 5-클로로메틸-2-디메톡시메틸-피리딘
소량의 CH2Cl2에 용해된 0.3ml(4.14mmol)의 티오닐 클로라이드를 0℃로 냉각된 10ml CH2Cl2 중의 500mg(2.73mmol)의 (6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-메탄올 용액에 서서히 적가하고, 상기 온도에서 30분 더 교반시킨다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 찬 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 500mg(이론치의 90.8%)
C9H12ClNO2(M= 201.65)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 202/204 실측치: 몰 피크(M+H)+: 202/204
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.118.f (6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-아세토니트릴
20ml DMSO를 5.2ml 물 중의 5.21g(80mmol)의 KCN에 가하고, 80℃에서 10ml DMSO 중의 500mg(2.48mmol)의 5-클로로메틸-2-디메톡시메틸-피리딘 용액을 적가하며, 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 더 유지시킨다. 이를 200ml 물에 따라 붓고, NaCl로 포화시키며, EtOAc로 철저하게 추출하고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시키며, 활성 목탄을 통하여 여과시킨다. 여액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH 9:1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 330mg(이론치의 69.2%)
C10H12N2O2(M= 192.22)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 193 실측치: 몰 피크(M+H)+: 193
Rf 값: 0.48(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.118.g 2-(6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-에틸아민
50mg 라니 닉켈을 10ml 메탄올성 NH3 중의 330mg(1.72mmol)의 (6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-아세토니트릴 용액에 가하고, 반응 혼합물을 30℃ 및 3바 H2 하에 15시간 동안 파르 오토클레이브에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 증발시킨 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 340mg(이론치의 100%)
C10H16N2O2(M= 196.25)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 197 실측치: 몰 피크(M+H)+: 197
잔류 시간 HPLC: 1.3분(방법 A).
2.118.h 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 340mg(1.73mmol)의 2-(6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-에틸아민 및 419mg(1.80mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 210mg(이론치의 28.4%)
C23H23ClN2O3(M= 410.90)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 411/413 실측치: 몰 피크(M+H)+: 411/413
Rf 값: 0.4(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.118.i 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-포밀-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
5ml 12% HCl을 10ml MeOH 중의 205mg(0.5mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 밤새 80℃로 가열한다. 2.5ml 12% HCl을 더 가하고, 혼합물을 80℃에서 8시간 더 가열한 다음, 100℃에서 밤새 가열한다. 반응 혼합물을 50ml 물과 합하고, Na2CO3 용액을 사용하여 pH 8로 조정하며, CH2Cl2 로 철저하게 추출하고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 180mg(이론치의 98.7%)
C21H17ClN2O2(M= 364.84)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 365/367 실측치: 몰 피크(M+H)+: 365/367
잔류 시간 HPLC: 5.25분(방법 A).
2.118.k 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드
50㎕(0.6mmol)의 피롤리딘, 37.7mg(0.6mmol)의 NaBH3CN 및 2ml MeOH를 5ml 아세토니트릴 중의 180mg(0.49mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-포밀-피리딘-3-일)-에틸]-아미드 용액에 가하고, 빙초산을 사용하여 pH 값을 5 내지 6으로 조정한 다음, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 1M KHSO4 용액으로 산성화시키고, 2M Na2CO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들며, CH2Cl2로 철저히 추출한 다음, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔(CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 25mg(이론치의 12.1%)
C25H26ClN3O(M= 419.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 420/422 실측치: 몰 피크(M+H)+: 420/422
Rf 값: 0.2(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.119:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드
2.119.a 메틸 6-하이드록시메틸-니코티네이트
실시예 2.109.f와 유사하게, 용매로서의 THF와 추출용 3급-부틸메틸에테르를 사용하여, 5.0g(27.6mmol)의 5-메틸-피리딘-2,5-디카복실레이트로부터 제조한다
수율: 2.0g(이론치의 43.3%)
C8H9NO3(M= 167.17)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 168 실측치: 몰 피크(M+H)+: 168
Rf 값: 0.2(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.119.b 메틸 6-클로로메틸-니코티네이트
1.06ml(13mmol)의 피리딘 및 1.08ml(13mmol)의 티오닐 클로라이드를 0℃로 냉각된 100ml CH2Cl2 중의 2.0g(11.96mmol)의 메틸 6-하이드록시메틸-니코티네이트 용액에 서서히 적가한다. 이를 0℃에서 1시간 더 교반시킨 다음, 서서히 실온으로 가열한다. 반응을 완료시키기 위해, 1ml(12mmol)의 티오닐 클로라이드를 더 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 물에 가하고, 유기상을 분리시키며, 묽은 NaHCO3 용액 및 물로 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 이를 활성 목탄을 통하여 여과시키고, 용매를 진공하에 증발시킨다. 이로써 수득된 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 1.7g(이론치의 65.1%)
C8H8ClNO2(M= 185.61)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 186/188 실측치: 몰 피크(M+H)+: 186/188
잔류 시간 HPLC: 6.7분(방법 A).
2.119.c 메틸 6-시아노메틸-니코티네이트
실시예 2.118.f와 유사하게, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제하기 위한 용출제로서 사이클로헥산/EtOAc를 사용하여, 1.5g(8.08mmol)의 메틸 6-클로로메틸-니코티네이트 및 5.2g(80mmol)의 KCN으로부터 제조한다.
수율: 220mg(이론치의 15.5%)
C9H8N2O2(M= 176.18)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 177 실측치: 몰 피크(M+H)+: 177
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 1:1).
2.119.d 메틸 6-(2-아미노-에틸)-니코티네이트
20mg 라니 닉켈을 5ml 메탄올성 NH3 중의 75mg(0.43mmol)의 메틸 6-시아노메틸-니코티네이트 용액에 가하고, 혼합물을 30℃ 및 3바 H2 하에 6시간 동안 파르 오토클레이브에서 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 진공하에 증발시킨 다음, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 70mg(이론치의 90.3%)
C9H12N2O2(M= 180.21)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 181 실측치: 몰 피크(M+H)+: 181
잔류 시간 HPLC: 2.5분(방법 A).
2.119.e 메틸 6-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-니코티네이트
일반 작동 방법 I에 따라서, 70mg(0.39mmol)의 메틸 6-(2-아미노-에틸)-니코티네이트 및 100mg(0.43mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 150mg(이론치의 88.3%)
C22H19ClN2O3(M= 394.86)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 395/397 실측치: 몰 피크(M+H)+: 395/397
잔류 시간 HPLC: 8.6분(방법 A).
2.119.f 6-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-니코틴산
0.8ml 1M NaOH 용액을 25ml MeOH 중의 150mg(0.38mmol)의 메틸 6-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-니코티네이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 이를 0.8ml 1N HCl로 중화시키고, 진공하에 증발시키며, 잔사를 물과 함께 교반시키고, 침전물을 흡인 여과시켜 제거한다. 이를 THF에 용해시키고, 용액을 MgSO4 상으로 건조시키며, 여과시킨 다음, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 90mg(이론치의 66.2%)
C21H17ClN2O3(M= 380.83)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 381/382 실측치: 몰 피크(M+H)+: 381/383
잔류 시간 HPLC: 6.9분(방법 A).
2.119.g 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드
실시예 2.109.f와 유사하게, 용매로서의 THF와 추출용 3급-부틸메틸에테르를 사용하여, 90mg(0.24mmol)의 6-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-니코틴산로부터 제조한다
수율: 50mg(이론치의 56.8%)
C21H19ClN2O2(M= 366.85)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 367/369 실측치: 몰 피크(M+H)+: 367/369
Rf 값: 0.5(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.119.h 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-피롤린-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드
22㎕ 티오닐 클로라이드를 0℃로 냉각된 5ml CH2Cl2 중의 50mg(0.14mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-하이드록시메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시킨다. 실온에서 1시간 후, 22㎕ 티오닐 클로라이드를 더 적가하여 반응을 완료시키고, 교반을 1시간 동안 지속시킨다. 반응 혼합물을 30ml CH2Cl2로 희석시키고, 빙수와 합하며, NaHCO3 용액을 사용하여 알칼리성으로 만들고, 유기상을 분리시키며, 물로 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제를 제거한 후, 50㎕(0.6mmol)의 피롤리딘을 상기 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이를 진공하에 증발시키고 잔사를 HPLC 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 2.4mg(이론치의 4.1%)
C25H26ClN3O(M= 419.96)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 420/422 실측치: 몰 피크(M+H)+: 420/43
Rf 값: 0.3(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1)
잔류 시간 HPLC: 6.0분(방법 A).
실시예 2.120:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-아미드
2.120.a 3급 부틸 [2-(4-아세틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
5.46g(25mmol)의 BOC-무수물을 100ml CH2Cl2 중의 4.99g(25mmol)의 1-[4-(2-아미노-에틸)-페닐]-에탄온(하이드로클로라이드로서 사용됨) 용액에 가하고, 실온에서 25ml 1N NaOH 용액을 서서히 적가하고, 부가를 완료한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 물로 2회 세척하며 MgSO4 상으로 건조시킨다. 이를 활성 목탄을 통하여 여과시키고, 진공하에 증발시키며, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 6.4g(이론치의 97.2%)
C15H21NO3(M= 263.34)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 262 실측치: 몰 피크(M+H)+: 262
Rf 값: 0.88(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.120.b 3급 부틸 {2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트
4.72g(125mmol)의 NaBH4를 실온에서 250ml MeOH 중의 6.58g(25mmol)의 3급 부틸 [2-(4-아세틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에 배치식으로 가하고, 반응 혼합물을 주말 동안 교반시킨다. 이를 KHSO4 용액으로 조심스럽게 산성화시키고, 3급-부틸메틸에테르로 철저하게 추출하며, 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔존하는 생성물은 연황색 오일이며, 이는 정치시 결정화된다.
수율: 5.4g(이론치의 81.4%)
C15H23NO3(M= 265.36)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 266 실측치: 몰 피크(M+H)+: 266
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.120.c 3급 부틸 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트
10ml CH2Cl2에 용해된 0.66ml(8.5mmol)의 메탄설폰산 클로라이드를 0℃로 냉각시킨 50ml CH2Cl2 및 1.25ml 트리에틸아민 중의 2.89g(10.89mmol)의 3급 부틸 {2-[4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트 용액에 적가한다. 상기 온도에서 교반을 1시간 동안 지속시킨 다음, 10ml CH2Cl2 중의 1.4ml(17mmol) 피롤리딘 용액을 서서히 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 묽은 KHSO4 용액과 합하며, 유기상을 분리시키고, 묽은 KHSO4 용액으로 2회 세척하며, 합한 수성상을 K2CO3 용액을 이용하여 염기성으로 만들고, 3급-부틸메틸에테르로 철저하게 추출한다. 합한 유기상을 소량의 물로 수회 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 0.3g(이론치의 8.7%)
C19H30N2O2(M= 318.46)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 319 실측치: 몰 피크(M+H)+: 319
Rf 값: 0.22(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1).
2.120.d 2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸아민
0.72ml 트리플루오로아세트산을 20ml CH2Cl2 중의 300mg(0.94mmol)의 3급 부틸 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트 용액에 가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 0.72ml 트리플루오로아세트산을 더 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 유지시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 흡수시키며, 2N NaOH를 사용하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc로 철저하게 추출하며, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 150mg(이론치의 72.9%)
C14H22N2(M= 218.35)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 219 실측치: 몰 피크(M+H)+: 219
Rf 값: 0.15(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.120.e 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸}-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 150mg(0.69mmol)의 2-[4-(1-피롤리딘-1-일-에틸)-페닐]-에틸아민 및 176mg(0.76mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 150mg(이론치의 88.3%)
C27H29ClN2O(M= 433.0)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 433/435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 433/435
잔류 시간 HPLC: 6.33분(방법 A).
실시예 2.121:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
2.121.a [4-(2-아미노-에틸)-2-브로모-페닐]-메탄올
100mg 라니 닉켈을 100ml THF 및 50ml 메탄올성 NH3 중의 4g(17.68mmol)의 (3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴(실시예 2.107.c 참조) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온 및 5psi H2 하에 5시간 동안 파르 오토클레이브에서 진탕시킨다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 3.8g(이론치의 93.4%)
C9H12BrNO(M= 230.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 230/232 실측치: 몰 피크(M+H)+: 230/232
잔류 시간 HPLC: 1.85분(방법 A).
2.121.b 3급 부틸 [2-(3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
CH2Cl2 중의 17ml의 1M BOC-무수물 용액을 50ml CH2Cl2 중의 3.8g(16.51mmol)의 [4-(2-아미노-에틸)-2-브로모-페닐]-메탄올 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 이를 100ml 묽은 KHSO4 용액으로 희석시키고, 유기상을 분리시키며, 묽은 NaHCO3 용액 및 물로 세척하고, MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 2.3g(이론치의 42.2%)
C14H20BrNO3(M= 330.22)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.121.c 3급 부틸 [2-(3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트
0.54ml(6.5mmol)의 티오닐 클로라이드를 0℃로 냉각시킨 50ml CH2Cl2 및 0.53ml 피리딘 중의 1.98g(6.0mmol)의 3급 부틸 [2-(3-브로모-4-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 용액에 서서히 적가하고, 0℃에서 1시간 더 교반시킨 다음, 실온으로 가열한다. 물을 상기 반응 혼합물에 가하고, 유기상을 묽은 KHSO4 용액 및 물로 세척하며, MgSO4 상으로 건조시킨다. 활성 목탄을 통하여 여과시키고 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 2.0g(이론치의 95.6%)
C14H19BrClNO2(M= 348.67)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 348/350/352 실측치: 몰 피크(M+H)+: 348/350/352
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.121.d 3급 부틸 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트
0.84ml(11mmol)의 2,5-디하이드로-1H-피롤을 50ml 아세토니트릴 중의 3급 부틸 [2-(3-브로모-4-클로로메틸-페닐)-에틸]-카바미네이트 및 2.5g(18.1mmol)의 K2CO3 현탁액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 진공하에 증발시키며, 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 0.5g(이론치의 24.1%)
C18H25BrN2O2(M= 381.32)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 381/383 실측치: 몰 피크(M+H)+: 381/383
Rf 값: 0.58(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 8:2).
2.121.e 2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸아민
5ml 트리플루오로아세트산을 50ml CH2Cl2 중의 500mg(1.31mmol)의 3급 부틸 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-카바미네이트 용액에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 이를 진공하에 증발시키고, 물 및 CH2Cl2와 합하며, K2CO3 용액을 사용하여 알칼리성 pH가 되도록 조정하고, 유기상을 분리시키며, 물로 다시 세척한다. 이를 진공하에 증발시키고, 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피함으로써 정제한다.
수율: 350mg(이론치의 95.0%)
C13H17BrN2(M= 281.20)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 281/283 실측치: 몰 피크(M+H)+: 281/283
Rf 값: 0.08(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5).
2.121.f 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 141mg(0.5mmol)의 2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸아민 및 116mg(0.5mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 140mg(이론치의 56.5%)
C26H24BrClN2O(M= 495.85)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 495/497/499 실측치: 몰 피크(M+H)+: 495/497/499
잔류 시간 HPLC: 6.6분(방법 A).
실시예 2.122:
4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
2.122.a 4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산
1.40g(5mmol)의 4-브로모페닐붕산, 115mg(0.1mmol)의 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 및 2ml 2M Na2CO3 용액을 5ml DMF 및 5ml 디옥산 중의 1.1g(5mmol)의 4-브로모-2-플루오로벤조산 용액에 연속해서 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 반응을 완료시키기 위해, 250mg(1.25mmol)의 4-브로모페닐붕산을 더 가하고, 혼합물을 2시간 더 환류시킨다. 반응 혼합물을 유리 섬유 필터를 통하여 열 여과시키고, 물로 세척하며, 묽은 KHSO4 용액으로 산성화시키고, 이로써 형성된 침전물을 흡인 여과시킨 다음 물로 세척한다. 잔사를 아세토니트릴 및 소량의 MeOH로 연마하고, 여과시켜 불용성 물질을 제거하며, 여액을 증발시키고, 잔사를 MeOH로 연마한 다음, 생성물을 흡인 여과시킨다.
수율: 140mg(이론치의 9.5%)
C13H8BrFO2(M= 296.11)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 293/295 실측치: 몰 피크(M+H)+: 293/295
Rf 값: 0.5(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.122.b 4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 141mg(0.5mmol)의 2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸아민 및 140mg(0.47mmol)의 4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 10mg(이론치의 3.8%)
C26H23Br2FN2O(M= 558.29)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 557/559/561 실측치: 몰 피크(M+H)+: 557/559/561
잔류 시간 HPLC: 7.0분(방법 A).
실시예 2.123:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-아미노-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
0.12ml 트리플루오로아세트산을 3ml CH2Cl2 중의 40mg(0.08mmol)의 3급 부틸 (5-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-2-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-카바미네이트(실시예 2.116 참조) 용액에 가하고, 반응 혼합물을 주말 내내 실온에서 교반시킨다. 이를 진공하에 증발시키고, 반포화된 NaHCO3 용액과 합하며, EtOAc로 추출하고, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 잔사를 HPLC에 의해 정제한다.
수율: 3mg(이론치의 7.3%)
C26H28ClN3O*C2HF3O2(M= 548.01)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 434/436 실측치: 몰 피크(M+H)+: 434/436
잔류 시간 HPLC: 5.35분(안정한 결합 C18; 3.5μM; 물:아세토니트릴:포름산 6:4:0.015).
실시예 2.124:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-2-에틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.124.a 에틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민
1ml THF 중의 89㎕(1.1mmol)의 에틸 요오다이드 용액을 5ml THF 중의 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 0.17ml 트리에틸아민 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 이를 포화 NaHCO3 용액과 합하고, EtOAc로 추출하며, 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 70mg(이론치의 30.1%).
2.124.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-2-에틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 70mg(0.3mmol)의 에틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 81mg(0.35mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 20mg(이론치의 14.9%)
C28H31ClN2O(M= 447.03)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 447/449 실측치: 몰 피크(M+H)+: 447/449
잔류 시간 HPLC: 6.92분(방법 A).
실시예 2.125:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-이소부틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.125.a 이소부틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민
20ml THF 중의 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 91㎕(1.0mmol)의 이소부티르알데히드 용액을 빙초산으로 약하게 산성화시키고, 253mg(1.2mmol)의 NaBH(OAc)3와 합하며, 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 반포화된 NaHCO3 용액과 합하고, EtOAc로 철저하게 추출하며, 수성상을 K2CO3로 포화시키고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 생성물을 정제없이 추가로 반응시킨다.
수율: 250mg(이론치의 96.0%)
C17H28N2(M= 260.43)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 261 실측치: 몰 피크(M+H)+: 261
Rf 값: 0.4(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.125.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-이소부틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 250mg(0.96mmol)의 이소부틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 244mg(1.05mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 67mg(이론치의 14.7%)
C30H35ClN2O(M= 475.08)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 475/477 실측치: 몰 피크(M+H)+: 475/477
잔류 시간 HPLC: 7.67분(방법 A).
실시예 2.126:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-사이클로헥실-3-에닐메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.126.a 사이클로헥스 -3- 에닐메틸 -[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-아민
실시예 2.125.a와 유사하게, 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 114㎕(1.0mmol)의 1,2,3,6-테트라하이드로벤즈알데히드로부터 제조한다.
수율: 100mg(이론치의 33.5%)
C20H30N2(M= 298.48)
Rf 값: 0.2(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.126.b 4'- 클로로 -비페닐-4- 카복실산 - 사이클로헥스 -3- 에닐메틸 -[2-(4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 100mg(0.96mmol)의 사이클로헥실-3-에닐메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 86mg(0.37mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 46mg(이론치의 26.8%)
C33H37ClN2O(M= 513.13)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 513/515 실측치: 몰 피크(M+H)+: 513/515
잔류 시간 HPLC: 8.20분(방법 A).
실시예 2.127:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-벤질-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.127.a 벤질-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민
실시예 2.125.a와 유사하게, 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 102㎕(1.0mmol)의 벤즈알데히드로부터 제조한다.
수율: 160mg(이론치의 54.3%)
C20H26N2(M= 294.44)
Rf 값: 0.28(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.127.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-벤질-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 160mg(0.54mmol)의 벤질-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 140mg(0.60mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 16mg(이론치의 5.8%)
C33H33ClN2O(M= 509.10)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 509/511 실측치: 몰 피크(M+H)+: 509/511
잔류 시간 HPLC: 7.51분(방법 A).
실시예 2.128:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-사이클로헥실메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.128.a 사이클로헥실메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민
실시예 2.125.a와 유사하게, 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 121㎕(1.0mmol)의 사이클로헥산카브알데히드로부터 제조한다.
수율: 100mg(이론치의 33.3%)
C20H32N2(M= 300.49)
Rf 값: 0.18(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.128.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-사이클로헥실메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 100mg(0.33mmol)의 사이클로헥실메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 86mg(0.37mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 70mg(이론치의 40.8%)
C33H33ClN2O(M= 515.15)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 515/517 실측치: 몰 피크(M+H)+: 515/517
잔류 시간 HPLC: 8.63분(방법 A).
실시예 2.129:
4'-클로로-비페닐-4-카복실산-사이클로프로필메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
2.129.a 사이클로프로필메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민
실시예 2.125.a와 유사하게, 204mg(1.0mmol)의 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민 및 75㎕(1.0mmol)의 사이클로프로판카브알데히드로부터 제조한다.
수율: 100mg(이론치의 38.7%)
C17H26N2(M= 258.41)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2).
2.129.b 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-사이클로프로필메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 100mg(0.39mmol)의 사이클로프로필메틸-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아민 및 100mg(0.43mmol)의 4'-클로로-비페닐-4-카복실산으로부터 제조한다.
수율: 23mg(이론치의 12.6%)
C30H33ClN2O(M= 473.06)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 473/475 실측치: 몰 피크(M+H)+: 473/475
잔류 시간 HPLC: 7.45분(방법 A).
실시예 2.130:
4-펜틸-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol) 및 4-펜틸-벤조산(96mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 75mg(이론치의 39.6%)
C25H34N2O(M= 378.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 379 실측치: 몰 피크(M+H)+: 379
잔류 시간 HPLC: 6.5분(방법 A).
실시예 2.131:
4-부틸-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol) 및 4-부틸-벤조산(89mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 60mg(이론치의 32.9%)
C24H32N2O(M= 364.54)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 365 실측치: 몰 피크(M+H)+: 365
잔류 시간 HPLC: 6.0분(방법 A).
실시예 2.132:
4-부틸아미노-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(204mg, 1.0mmol) 및 4-부틸아미노-벤조산(155mg, 0.80mmol)으로부터 제조한다.
수율: 30mg(이론치의 9.9%)
C24H33N3O(M= 379.55)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 380 실측치: 몰 피크(M+H)+: 380
잔류 시간 HPLC: 6.0분(방법 A).
실시예 2.133:
4-(1-메틸-부틸)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(82mg, 0.40mmol) 및 4-(1-메틸-부틸)-벤조산(75mg, 0.39mmol)으로부터 제조한다.
수율: 40mg(이론치의 27.1%)
C24H32N2O(M= 378.56)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 379 실측치: 몰 피크(M+H)+: 379
잔류 시간 HPLC: 4.3분(방법 B).
실시예 2.134:
N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤즈아미드
2.134.a 메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤조에이트
608mg(4.4mmol)의 K2CO3를 10ml DMF 중의 304mg(2.0mmol)의 메틸 4-하이드록시벤조에이트 용액에 가한 다음, 382mg(2.0mmol)의 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄온을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 1-브로모-4,4,4-트리플루오로부탄과 다시 합하며, 실온에서 24시간 더 교반시킨다. 반응 용액을 물로 희석시키고, EtOAc로 철저하게 2회 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상으로 건조시키고, 진공하에 증발시킨다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용한다.
수율: 500mg(이론치의 95.3%)
C12H13F3O3(M= 262.23)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 263 실측치: 몰 피크(M+H)+: 263
Rf 값: 0.9(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.134.b 4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤조산
10.0ml(10.0mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 7ml THF 중의 500mg(1.9mmol)의 메틸-4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤조에이트 용액에 가한다. 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 교반시킨다. THF를 진공하에 제거하고, 잔사를 염산으로 산성화시킨다. 여과 후, 형성된 침전물을 공기 중에서 건조시킨다.
수율: 350mg(이론치의 73.9%)
C11H11F3O3(M= 248.20)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 247 실측치: 몰 피크(M-H)-: 247
잔류 시간 HPLC: 7.5분(방법 A).
2.134.c N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol) 및 4-(4,4,4-트리플루오로-부톡시)-벤조산(124mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 37mg(이론치의 17.0%)
C24H29F3N2O2(M= 434.51)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 435 실측치: 몰 피크(M+H)+: 435
잔류 시간 HPLC: 5.8분(방법 A).
실시예 2.135:
3-메틸-4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.135.a 메틸 3-메틸-4-펜트-1-이닐-벤조에이트
0.39ml(4.0mmol)의 펜틴, 0.56ml(4.0mmol)의 트리에틸아민, 70mg(0.1mmol)의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 19mg(0.1mmol)의 구리(I)-요오다이드를 3.0ml DMF 중의 458mg(2.0mmol)의 메틸 4-브로모-3-메틸-벤조에이트 용액에 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 200 와트 및 65℃ 하에 마이크로파로 10분 동안 교반시킨다. 0.20ml(2.0mmol)의 펜틴을 더 가하고, 반응 용액을 200 와트 및 70℃ 하에 마이크로파로 20분 더 교반시키다. 혼합물을 30ml EtOAc로 희석시키고, 셀라이트로 내로 여과시키며, 여액을 50ml 물로 3회 세척한다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상으로 건조시키고, 활성 목탄을 통하여 여과시키며, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(사이클헥산에 이어 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 200mg(이론치의 46.2%)
C14H16O2(M= 216.28)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 217 실측치: 몰 피크(M+H)+: 217
잔류 시간 HPLC: 6.8분(방법 B).
2.135.b 3-메틸-4-펜트-1-이닐-벤조산
3.0ml(3.0mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 3ml 메탄올 중의 200mg(0.93mmol)의 메틸 3-메틸-4-펜트-1-이닐-벤조에이트 용액에 가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 물로 희석시키고 40ml EtOAc로 1회 추출한다. 수성상을 1M KHSO4 용액으로 산성화시키고, 40ml EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4 상으로 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 조생성물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용한다.
수율: 50mg(이론치의 26.7%)
C13H14O2(M= 202.26)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 201 실측치: 몰 피크(M-H)-: 201
잔류 시간 HPLC: 5.6분(방법 B).
2.135.c 3-메틸-4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(51mg, 0.25mmol) 및 3-메틸-4-펜트-1-이닐-벤조산(50mg, 0.25mmol)으로부터 제조한다.
수율: 22mg(이론치의 22.9%)
C26H32N2O(M= 388.558)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 389 실측치: 몰 피크(M+H)+: 389
잔류 시간 HPLC: 6.9분(방법 A).
실시예 2.136:
4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.136.a 에틸 4-펜트-1-이닐-벤조에이트
0.39ml(4mmol)의 1-펜틴, 0.56ml 트리에틸아민, 70mg(0.1mmol)의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 및 19mg(0.1mmol)의 CuI를 3ml DMF 중의 552mg(2.0mmol)의 에틸 4-요오도벤조에이트 용액에 연속해서 가한다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 30ml EtOAc로 희석시키고, 셀라이트로 내로 여과시키며, 여액을 각 경우에 50ml 물로 3회 세척한 다음, MgSO4 상으로 건조시킨다. 활성 목탄을 통하여 여과시킨 후, 용매를 진공하에 제거한다. 실리카 겔(사이클헥산에 이어 사이클로헥산/에틸 아세테이트 9:1) 상에서 크로마토그래피함으로써 정제를 수행한다.
수율: 150mg(이론치의 34.7%)
C14H16O2(M= 216.282)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 217 실측치: 몰 피크(M+H)+: 217
잔류 시간 HPLC: 6.8분(방법 B).
2.136.b 4-펜트-1-이닐-벤조산
5.0ml(5.0mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 3ml 메탄올 중의 150mg(0.69mmol)의 에틸 4-펜트-1-이닐-벤조에이트 용액에 가하고, 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 물로 희석시키고 40ml EtOAc로 1회 추출한다. 수성상을 1M KHSO4 용액으로 산성화시키고, 40ml EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상으로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거한다. 조생성물을 추가의 정제없이 다음 반응 단계에 사용한다.
수율: 150mg(이론치의 115%)
C12H12O2(M= 188.23)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 187 실측치: 몰 피크(M-H)-: 187
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 8:2).
2.136.c 4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(163mg, 0.80mmol) 및 4-펜트-1-이닐-벤조산(150mg, 0.80mmol)으로부터 제조한다.
수율: 122mg(이론치의 40.9%)
C25H30N2O(M= 374.53)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 375 실측치: 몰 피크(M+H)+: 375
Rf 값: 0.35(실리카 겔, EtOAc/메탄올/NH3 9:1:0.1).
실시예 2.137:
(4-펜트-1-에닐)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
2.137.a 메틸 4-펜트-1-엔일-벤조에이트
246mg(2.2mmol)의 칼륨-3급-부톡사이드를 0℃ 하의 아르곤 대기 하에, 20ml THF 중의 1.08g(2.2mmol)의 (4-메톡시카보닐-벤질)-트리페닐-포스포늄-브로마이드 용액에 가한다. 오렌지색 용액을 0℃에서 15분 더 교반시킨 다음, 0.18ml(2.0mmol)의 부티르알데히드와 합한다. 반응 용액을 3시간 동안 환류시킨 다음, EtOAc로 희석시킨다. 유기상을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상으로 건조시키며, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 디이소프로필에테르로 연마하고, 여과시킨 다음, 여액을 증발시킨다. 실리카 겔(석유 에테르/EtOAc 6:4) 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 추가의 정제를 수행한다. 메틸 4-펜트-1-엔일-벤조에이트를 E/Z 이성체의 2:1 혼합물로서 수득한다.
수율: 350mg(이론치의 56.5%)
C13H16O2(M= 204.27)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 204 실측치: 몰 피크(M+H)+: 204
Rf 값: 0.90(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.137.b 4-펜트-1-엔일-벤조산
5.0ml(5.0mmol)의 1M 수산화나트륨 용액을 4ml 메탄올 중의 350mg(1.71mmol)의 에틸 4-펜트-1-엔일-벤조에이트 용액에 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 6M 염산 용액과 합한다. 이로써 형성된 침전물을 흡인 여과시키고, 순환 공기 건조기에서 35℃ 하에 건조시킨다. 실리카 겔 칼럼(석유 에테르/EtOAc 6:4) 내로 여과시킴으로써 추가 정제를 수행한다.
수율: 300mg(이론치의 92.1%)
C12H14O2(M= 190.24)
계산치: 몰 피크(M-H)-: 189 실측치: 몰 피크(M-H)-: 189
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 6:4).
2.137.c (4-펜트-1-에닐)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, E/Z 이성체의 2:1 혼합물로서 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(306mg, 1.50mmol) 및 4-펜트-1-엔일-벤조산(300mg, 1.56mmol)으로부터 제조한다.
수율: 130mg(이론치의 23.0%)
C25H32N2O(M= 376.547)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 377 실측치: 몰 피크(M+H)+: 377
잔류 시간 HPLC: 6.9분(방법 A).
실시예 2.138:
3-클로로-4-사이클로헥실-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드
일반 작동 방법 I에 따라서, 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민(102mg, 0.50mmol) 및 3-클로로-4-사이클로헥실-벤조산(119mg, 0.50mmol)으로부터 제조한다.
수율: 46mg(이론치의 21.6%)
C26H33ClN2O(M= 425.019)
계산치: 몰 피크(M+H)+: 425/427 실측치: 몰 피크(M+H)+: 425/427
잔류 시간 HPLC: 4.7분(방법 B).
MCH-수용체 길항 활성을 결정하기 위한 몇 가지 시험 방법이 다음에 기재될 것이다. 또한, 당업자에게 공지된 기타 시험 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Hoogduijn M et al. in "Melanin-containing hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701]에 기재된 바와 같이 cAMP 생성의 MCH-수용체-매개된 억제를 억제함으로써 시험하는 방법, 및 문헌[참조: Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138]에 기재된 바와 같이, 플라스몬 공명에 의해 길항 물질의 존재하에서 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 바이오센서로 측정함으로써 시험하는 방법을 사용한다. MCH 수용체에 대한 길항 활성을 시험하는 기타 방법들이 위에서 정의한 참조 문헌 및 특허 문헌에 포함되어 있고, 사용된 시험 방법에 관한 설명이 본원에 삽입되어 있다.
MCH-1 수용체 결합 시험
방법: hMCH-1R 형질감염된 세포에 대한 MCH 결합
종: 사람
시험 세포: CHO/Galpha16 세포 내로 안정적으로 형질감염된 hMCH-1R
결과: IC50 값
사람 hMCH-1R로 안정적으로 형질감염된 CHO/Galpha16 세포로부터의 막을 주사기(바늘 0.6 x 25mm)를 사용하여 재현탁시키고, 시험용 완충액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, pH 7.00; 0.1% 소 혈청 알부민(프로테아제 무함유), 0.021% 바시트라신, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 루이펩틴 및 1μM 포스포르아미돈) 중에서 희석시켜 5 내지 15㎍/㎖ 농도로 만든다. 상기 막 분획(1 내지 3㎍의 단백질을 함유한다) 200 마이크로리터를 100pM의 125I-티로실 멜라닌 농축성 호르몬(NEN으로부터 시판 중인 125I-MCH)과 함께 주위 온도에서 60분 동안 항온 배양하고, 최종 용적 250 마이크로리터 중의 시험 화합물의 농도를 증가시킨다. 항온 배양 후, 0.5% PEI 처리된 유리 섬유 필터(GF/B, Unifilter Packard)를 통하여 세포 수거기를 이용하여 상기 반응물을 여과시킨다. 이어서, 신틸레이터 물질(Packard Microscint 20)을 측정용 장치(TopCount of Packard)에 부가한 후, 필터 상에 잔존하는 막-결합된 방사능을 결정한다.
비-특이적 결합도는 상기 항온 배양 기간 동안 1 마이크로몰 MCH의 존재하에 결합된 방사능의 양으로서 규정된다.
농도 결합 곡선에 대한 분석은 1개의 수용체 결합 부위를 추정하여 수행한다.
표준:
표지되지 않은 MCH는 수용체와 결합하기 위해 표지된 125I-MCH와 경쟁하며, IC50 값은 0.06 내지 0.15nM이다. 방사성 리간드의 KD 값은 0.156nM이다.
MCH-1 수용체-결합된 Ca 2+ 동원 시험
방법: 사람 MCH(FLIPR384)를 이용한 칼슘 동원 시험
종: 사람
시험 세포: hMCH-1R로 안정적으로 형질감염된 CHO/Galpha16 세포
결과: 제1 측정치: 기준치(MCH 10-6M)의 자극 %
제2 측정치: pKB 값
시약:
HBSS(10x) (GIBCO)
HEPES 완충액(1M) (GIBCO)
플루로닉(Pluronic) F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
프로베네시드(Probenecid) (Sigma)
MCH (Bachem)
소 혈청 알부민 (Serva)
(프로테아제 무함유)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-글루타민 (GIBCO)
하이그로마이신 B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
제오신 (Invitrogen)
클로날 CHO/Galpha16 hMCH-R1 세포를 Ham's F12 세포 배양 배지(L-글루타민 함유; BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)에서 배양한다. 이는 500ml당 10% FCS, 1% PENStrep, 5ml L-글루타민(200mM 스톡 용액), 3ml 하이그로마이신 B(PBS 중의 50mg/ml) 및 1.25ml 제오신(100㎍/ml 스톡 용액)을 함유한다. 실험하기 하루 전날, 상기 세포를 384-웰 미세역가 판(투명한 기재로 검게 벽을 침; Costar 제작) 상에 한 구멍당 2500개 세포 밀도로 도말하고, 37℃, 5% CO2 및 95% 상대 습도 하에 상기 배지에서 밤새 배양한다. 실험 당일에, 상기 세포를 2mM Fluo-4 및 4.6mM 프로베니시드가 부가된 세포 배양 배지와 함께 37℃에서 45분 동안 항온 배양한다. 형광 염료로 채운 후, 0.07% 프로베니시드와 조합시킨 한크스(Hanks) 완충 용액(1 x HBSS, 20mM HEPES)으로 4회 세척한다. 시험용 물질을 2.5% DMSO와 조합된 한크스 완충 용액에 희석시킨다. FLIPR384 장치(Molecular Devices; 여기 파장: 488nm; 방출 파장: 밴드패스 510 내지 570nm)에서의 마지막 세척 단계 후, 자극되지 않은 세포의 배경 형광을 384-웰 미세역가 판 내에서 5분 동안 해당 물질의 존재하에 측정한다. 세포를 자극하기 위해, MCH를 0.1% BSA를 수반한 한크스 완충액에서 희석시키고, 마지막 세척 단계 후 35분에 384-웰 세포 배양 판 내로 피펫팅한 다음, 상기 FLIPR384 장치에서 MCH-자극된 형광을 측정한다.
데이터 분석:
제1 측정치: 상대 형광 마이너스 배경의 피크로서 세포성 Ca2+ 동원을 측정하고, 이를 기준치(MCH 10-6M)의 최대 시그날의 비율(%)로서 나타낸다. 이러한 측정치는 시험용 물질의 가능한 모든 증강 효과를 동정하기 위해 제공된다.
제2 측정치: 상대 형광 마이너스 배경의 피크로서 세포성 Ca2+ 동원을 측정하고, 이를 기준치(MCH 10-6M)의 최대 시그날의 비율(%)(시그널은 100%로 표준화시킨다)로서 나타낸다. GraphPad 프리즘 2.01 곡선 프로그램을 사용하여, 시험용 물질(규정 농도)의 존재하 및 부재 하에서의 MCH 투여량 활성 곡선의 EC50 값을 그래프 상으로 결정한다. MCH 길항제는 MCH 자극 곡선을 플롯된 그래프에서 우측으로 이동하게 만든다.
억제는 pKB 값으로서 표시된다:
pKB = log(EC50(시험용 물질 + MCH) /EC50(MCH)-1)-log c(시험용 물질)
본 발명에 따르는 화합물(이의 염 포함)은 위에서 언급한 시험에서 MCH-수용체 길항 활성을 나타낸다. 위에서 언급한 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여, 약 10-10 내지 10-5M, 특히 10-9 내지 10-6M의 투여량 범위에서 길항 활성을 수득한다.
위에서 언급한 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여, 다음 IC50 값을 결정하였다:
해당 화합물의 실시예 번호 IC50 값
1.14 2.1nM
2.4 3.5nM
2.12 30.5nM
몇몇 제형 실시예가 다음에 기재될 것이며, 여기서는 용어 "활성 물질"이 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물(이의 염 포함)을 의미한다. 기재된 하나 이상의 활성 물질과의 조합물 중의 하나인 경우, 용어 "활성 물질"에 부가의 활성 물질이 포함되기도 한다.
실시예 3
1mg 활성 물질을 함유하는 분말 흡입용 캅셀제
조성:
분말 흡입용 캅셀제 1개당 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
락토스 20.0mg
경질 젤라틴 캅셀 50.0mg
71.0mg
제조방법:
활성 물질을 흡입에 필요한 입자 크기로 분쇄시킨다. 이와 같이 분쇄된 활성 물질을 락토스와 함께 균질하게 혼합한다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 내로 충진시킨다.
실시예 4
1mg 활성 물질을 함유하는, 레스피마트(Respimat®)에 대한 흡입 가능한 용제
조성:
1개 분무제는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
이나트륨 에데테이트 0.0075mg
15.0㎕가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질과 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고, 이를 레스피마트® 카트릿지 내로 충진시킨다.
실시예 5
1mg 활성 물질을 함유하는, 분무기용의 흡입 가능한 용제
조성:
1개 바이알은 다음을 함유한다:
활성 물질 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
20.0ml가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 6
1mg 활성 물질을 함유하는, 추진제형 계측 용량 에어로솔
조성:
1개 분무제는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
레시틴 0.1%
50.0㎕가 되도록 부가되는 양의 추진제 가스
제조방법:
미분된 활성 물질을 레시틴과 추진제 가스의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 이러한 현탁액을 계측 밸브가 장착된 가압 용기 내로 옮긴다.
실시예 7
1mg 활성 물질을 함유하는 비내 분무제
조성:
활성 물질 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
이나트륨 에데테이트 0.05mg
0.1ml가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질과 부형제를 물에 용해시키고, 이를 상응하는 용기에 옮긴다.
실시예 8
5ml당 5mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 5mg
글루코스 250mg
사람 혈청 알부민 10mg
글리코푸롤 250mg
5ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
글리코푸롤과 글루코스를 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 명시된 용적으로 만든 다음, 질소 가스 하에 앰풀 내로 옮긴다.
실시예 9
20ml당 100mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 100mg
인산이수소 일칼륨
=KH2PO4 12mg
인산수소 이나트륨
=Na2HPO4·2H2O 2mg
염화나트륨 180mg
사람 혈청 알부민 50mg
폴리솔베이트 80 20mg
20ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
폴리솔베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소 일칼륨 및 인산수소 이나트륨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 명시된 용적으로 만든 다음, 앰풀 내로 옮긴다.
실시예 10
10mg의 활성 물질을 함유하는 동결건조물
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 300mg
사람 혈청 알부민 20mg
제조방법:
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 명시된 용적으로 만들며, 바이알 내로 옮긴 다음, 동결 건조시킨다.
동결건조물에 대한 용매:
폴리솔베이트 80 = 트윈(Tween) 80 20mg
만니톨 200mg
10ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
폴리솔베이트 80과 만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 앰풀에 옮긴다.
실시예 11
20mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20mg
락토스 120mg
옥수수 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈 K 25 18mg
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈의 수용액과 함께 과립화하며, 이를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 압착기에서 압축시켜, 정제 중량 200mg으로 만든다.
실시예 12
20mg의 활성 물질을 함유하는 캅셀제
조성:
활성 물질 20mg
옥수수 전분 80mg
고도로 분산된 실리카 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조방법:
활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 이를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하며, 이 혼합물을 캅셀 충진기로 크기 3 경질 젤라틴 캅셀 내로 충진시킨다.
실시예 13
50mg의 활성 물질을 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50mg
1700mg이 되도록 부가되는 충분량의 경질 지방(Adeps solidus)
제조방법:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 물질을 상기 용융된 경질 지방에 균질하게 분산시키며, 약 35℃로 냉각시킨 후, 이를 냉각 주형에 따라 붓는다.
실시예 14
1ml당 10mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 50mg
사람 혈청 알부민 10mg
1ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 명시된 용적으로 만든 다음, 질소 가스 하에 앰풀 내로 옮긴다.

Claims (44)

  1. 화학식 I의 카복스아미드 화합물 및 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H이거나, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1 -8-알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 임의로 일치환 또는 다치환되고/되거나 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
    R1 및 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지를 형성하며, 여기서
    - 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고/있거나,
    - 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있어서, 헤테로 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않도록 하며,
    위에서 정의한 알킬렌 브릿지에서, 1개 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고/있거나,
    위에서 정의한 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있어서, 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 간의 결합이
    - 단일 또는 이중결합을 통하여 형성되거나,
    - 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 형성되거나,
    - 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통의 인접한 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되거나,
    - 브릿지된 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되도록 하며,
    R3은 H, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -4-알킬-, C3 -7-사이클로알케닐, C3 -7-사이클로알케닐-C1 -4-알킬-, 페닐, 페닐-C1 -4-알킬-, C1-3-알콕시-C2-6-알킬-, 아미노-C2 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2 -6-알킬-이고,
    X는 단일결합 또는 C1-8-알킬렌 브릿지이며, 여기서
    - 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있고/있거나
    - 1 또는 2개의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있어서, 각각의 경우, 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 1개의 O 원자와 S 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않도록 하며,
    1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1 -3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    알킬렌 브릿지는 R1 및 X에 연결된 N 원자를 포함하도록 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    Z는 C1-4-알킬렌 브릿지이고, 여기서 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지와 함께, 서로 연결될 수 있으며, 그룹 Z에서는 -CH2- 그룹이 -O- 또는 -NR5-에 의해 대체될 수 있으며,
    알킬렌 브릿지의 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬-, C1 -3-알콕시 그룹, 아미노-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-아미노-C1-3-알킬- 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬-에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    R3은, R3에 연결된 N 원자를 포함하도록 Z에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있으며,
    A 및 Y는 서로 독립적으로 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며,
    R1은, R1 및 X에 연결된 N 원자와 그룹 X를 포함하도록 Y에 연결되어 Y와 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고/있거나,
    R3은, R3 및 Z에 연결된 N 원자와 그룹 Z를 포함하도록 Y에 연결되어 Y와 융합된 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나,
    A 및 R3은 서로 연결되어 화학식 I의 그룹이 부분 화학식 II의 그룹을 나타낼 수 있도록 하며,
    Q는 부분 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 화학식(IIIc), 화학식(IIId), 화학식(IIIe), 화학식(If) 및 화학식(IIIg)로부터 선택된 그룹을 나타내고,
    L1, L2 및 L3은 서로 독립적으로 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지고,
    B는 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알케닐- 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1-3-알키닐-이며, 1개 이상의 C 원자는 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹은 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나,
    B는 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며, 그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합은 카보사이클릭 잔기의 C 원자, 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되며,
    k가 0이면, 그룹 B와 그룹 A가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 서로 연결될 수 있거나, 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 서로 연결될 수 있으며,
    W는 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며,
    1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1 -3-알킬-, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나,
    알킬렌, 옥시알킬렌 및 알킬렌옥시알킬렌 정의를 갖는 W는 이중결합을 통하여 B에 연결될 수 있고,
    k는 0 또는 1이며,
    Cy는
    - 포화 3 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
    - 불포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
    - 페닐 그룹,
    - 헤테로 원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
    - 헤테로 원자로서 2개 이상의 N 원자를 갖거나, 1 또는 2개의 N 원자와, O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
    - N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5 및 6원 그룹 중의 하나로부터 선택된 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
    위에서 언급한 4, 5, 6 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고,
    위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹에서, 1 또는 2개의 인접하지 않은 -CH2 그룹은 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹에 의해 대체될 수 있으며,
    위에서 언급한 포화 6 또는 7원 그룹은 이미노, N-(C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, C1-4-알킬-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 갖는 브릿지된 환 시스템으로서 존재할 수도 있고,
    위에서 언급한 사이클릭 그룹은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖고,
    R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H, C1 -6-알킬, ω-C1 -3-알콕시-C1 -3-알킬- 또는 ω-하이드록시-C1 -3-알킬-그룹이며, R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 할로겐을 나타내고,
    R11은 R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO- 또는 Cy-를 나타내며,
    R12는 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지고,
    R13은 R17에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며,
    R14는 할로겐, C1-6-알킬, R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-알킬-, R15-O-CO-C1 -3-알킬-, R16R17N-C1 -3-알킬-, R18R19N-CO-C1 -3-알킬- 또는 Cy-C1 -3-알킬-을 나타내고,
    R15는 H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, 페닐, 페닐-C1-3-알킬- 또는 피리디닐이며,
    R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, ω-하이드록시-C2-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C2-3-알킬-, 아미노-C1 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C1 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -6-알킬-이고,
    R17은 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, 피리디닐, 디옥솔란-2-일, C1 -3-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬-, C1 -4-알콕시카보닐, C1 -3-알킬카보닐아미노-C2 -3-알킬-, C1 -3-알킬설포닐- 또는 C1 -3-알킬설포닐아미노-C2 -3-알킬-이며,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1 -6-알킬을 나타내고,
    R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1 -3-알킬-이거나, R22에 대해 정의한 의미들 중의 하나이며,
    R21은 C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, C1-3-알킬-카보닐, 카복시, C1 -4-알콕시-카보닐, C1 -3-알킬설포닐, 페닐카보닐 또는 페닐-C1 -3-알킬-카보닐이고,
    R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시-, C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오-, 카복시, H-CO-, C1-3-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-3-알킬-설포닐, C1-3-알킬-설피닐, C1-3-알킬-설포닐아미노-, 아미노, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 페닐-C1-3-알킬아미노- 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노-, 아세틸아미노-, 프로피오닐아미노-, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노-, 페닐카보닐메틸아미노-, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시-, 아미노카보닐아미노- 또는 알킬아미노카보닐아미노-이며,
    위의 그룹 및 잔사 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R9 및 R11 내지 R22, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1개 이상의 페닐 환은 서로 독립적으로 그룹 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C1 -4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 아세틸아미노-, 아미노카보닐, CN, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬아미노-C1 -3-알킬- 및 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C1 -3-알킬-로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 추가로 가지고/갖거나, 니트로에 의해 일치환될 수 있으며,
    존재하는 모든 카복시 그룹의 H 원자, 또는 N 원자에 결합된 H 원자는, 각각의 경우, 생체내에서 절단될 수 있는 그룹에 의해 대체될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3이 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬-, C1-3-알콕시-C2-6-알킬-, 아미노-C2 -6-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -6-알킬- 또는 디-(C1 -3-알킬)-아미노-C2 -6-알킬-이고,
    B가 Cy에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 가지며, 그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합은 카보사이클릭 잔기의 C 원자, 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되며,
    k가 0이면, 그룹 B와 그룹 A가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 서로 연결될 수 있거나, 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 서로 연결될 수 있으며,
    R15가 H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, 페닐 또는 페닐-C1 -3-알킬-이며,
    R17이 R16에 대해 정의한 의미들 중의 하나를 갖거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬-, 디옥솔란-2-일, C1 -3-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬-, C1 -3-알킬설포닐- 또는 C1 -3-알킬설포닐아미노-C2 -3-알킬-이며,
    R22가 페닐, 페닐-C1-3-알콕시-, C1-3-알콕시, C1-3-알킬티오-, 카복시, C1-3-알킬카보닐, C1-3-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-3-알킬아미노카보닐, 디-(C1-3-알킬)-아미노카보닐, C1-3-알킬-설포닐, C1-3-알킬-설피닐, C1-3-알킬-설포닐아미노-, 아미노, C1-3-알킬아미노-, 디-(C1-3-알킬)-아미노-, 페닐-C1-3-알킬아미노- 또는 N-(C1-3-알킬)-페닐-C1-3-알킬아미노-, 아세틸아미노-, 프로피오닐아미노-, 페닐카보닐, 페닐카보닐아미노-, 페닐카보닐메틸아미노-, 하이드록시알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐아미노- 또는 알킬아미노카보닐아미노-이며,
    위의 그룹 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R9 및 R11 내지 R22, 각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    그룹 A, W, X, Y, Z, R1, R2, R4 내지 R9, R11 내지 R14, R16 및 R18 내지 R21, 및 k가 제1항에 따르는 의미를 가지며,
    존재하는 모든 카복시 그룹의 H 원자, 또는 N 원자에 결합된 H 원자가, 각각의 경우, 생체내에서 절단될 수 있는 그룹에 의해 대체될 수 있음을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물 및 이의 호변이성체, 부분입체이성체, 에난티오머, 혼합물 및 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 그룹 A가 제1항에서 Cy에 대해 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    A 및 R3이 서로 연결되어 화학식 I의 그룹이 부분 화학식 II의 그룹을 나타낼 수 있도록 하며,
    Q가 부분 화학식(IIIa), 화학식(IIIb), 화학식(IIIc), 화학식(IIId), 화학식(IIIe), 화학식(If) 및 화학식(IIIg)로부터 선택된 그룹을 나타내고,
    L1, L2, L3, R6, R7, R8 및 R9가 제1항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1-3-알킬-, ω-하이드록시-C2 -3-알킬, ω-(C1 -3-알콕시)-C2 -3-알킬, C1 -4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬-, 아미노-C2 -4-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -4-알킬- 또는 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-4-알킬-, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬-이며,
    위에서 언급한 그룹 및 잔사에서, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    페닐 그룹이 제1항에서 정의한 그룹 R12에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 니트로에 의해 일치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 제1항에 따르는 알킬렌 브릿지를 형성하여, R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린 및 피페라진(여기서, 자유 이민 작용기는 R13에 의해 치환될 수 있다)으로부터 선택된 그룹을 형성하도록 하며,
    제1항에 따르면, 1개 이상의 H 원자가 R14에 의해 대체될 수 있고/있거나, 제1항에 명시된 방식으로 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있으며,
    R13, R14 및 Cy가 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 그룹가 다음 부분 화학식들 중의 하나에 따르는 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
    ,,,
    위의 화학식에서,
    그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 1개 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N에 의해 형성된 헤테로사이클에 연결된 환은 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있으며,
    R13, R14, R20, R21 및 X는 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는다.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 단일결합, 또는 C1 -6-알킬렌, C2 -6-알케닐렌, C2 -6-알키닐렌, C1 -6-알킬렌옥시, 카보닐, 카보닐-C1 -6-알킬렌 및 C1 -6-알킬렌-아미노-로부터 선택된 직쇄 브릿지이며, 아미노 그룹이 R4에 의해 치환될 수 있으며, 1 또는 2개의 C 원자가 제1항에 명시된 바와 같이 치환될 수 있고/있거나, 알킬렌 브릿지가 제1항에 명시된 바와 같이 R1에 연결될 수 있는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    X가 단일결합, 카보닐, 또는 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 및 1,4-부틸렌으로부터 선택된 알킬렌 브릿지이며,
    여기서, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 메틸렌옥시, 1,2-에틸렌옥시, 1,3-프로필렌옥시 또는 1,4-부틸렌옥시이며,
    여기서, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1 -3-알콕시)-C1 -3-알킬- 및/또는 C1 -3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1 -4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    각각의 경우, 1개 이상의 C 원자가 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 각각의 경우, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있으며,
    R3이, R3에 연결된 N원자를 포함하도록 Z에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    Z가 브릿지 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 및 -CH2-O- 그룹으로부터 선택되거나, Z가 R3에 연결되어 부분 화학식의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피페리디닐렌, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1,3-일렌 및 3-하이드록시-1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 하는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필 또는 2-하이드록시-1-메틸-에틸로부터 선택되며, 위에서 언급한 그룹에서 1, 2 또는 3개의 H 원자가 F에 의해 대체될 수 있거나, R3이 H, 아미노-C2 -3-알킬-, C1 -3-알킬-아미노-C2 -3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C2-3-알킬-로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 Y가 2가 사이클릭 그룹 1,2-사이클로프로필렌, 1,3-사이클로부틸렌, 1,3-사이클로펜틸렌, 1,3-사이클로펜테닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥실렌, 1,3-페닐렌, 1,4-페닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-사이클로헵틸렌, 1,4-사이클로헵테닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피롤리닐렌, 1,3-피롤릴렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-테트라하이드로피리디닐렌, 1,4-디하이드로피리디닐렌, 2,4- 및 2,5-피리디닐렌 및 1,4-피페라지닐렌으로부터 선택되며,
    위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹이 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고,
    위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
    R1이 Y에 연결될 수 있고/있거나, R3이 제1항에 명시된 바와 같이 Y에 연결될 수 있고,
    R1, R3, R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 Y에 연결되어 부분 화학식의 그룹이 부분 화학식, 및로부터 선택된 의미를 갖도록 하는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  15. 제1항, 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 A가 2가 사이클릭 그룹 1,2-사이클로프로필렌, 1,3-사이클로부틸렌, 1,3-사이클로펜틸렌, 1,3-사이클로펜테닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥실렌, 1,3- 및 1,4-페닐렌, 1,3- 및 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-사이클로헵틸렌, 1,4-사이클로헵테닐렌, 1,3-피롤리디닐렌, 1,3-피롤리닐렌, 1,3-피롤릴렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,4-테트라하이드로피리디닐렌, 1,4-디하이드로피리디닐렌, 2,4- 및 2,5-피리디닐렌, 1,4-피페라지닐렌, 7-아자-비사이클로[2.2.1]헵탄-2,7-디일 및 8-아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-3,8-디일로부터 선택되며,
    위에서 언급한 5, 6 또는 7원 그룹이 페닐 또는 피리딘 환과 융합된 2개의 공통의 인접한 C 원자를 통하여 연결될 수 있고,
    위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
    R20, R21 및 Y가 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 B가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥사노닐, 사이클로헥세닐, 페닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵테닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 피리디닐, 아제파닐, 피페라지닐, 1H-피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 푸라닐 및 티에닐로부터 선택되며,
    그룹 W에 대한 결합 또는 그룹 A에 대한 임의의 직접적인 결합이 카보사이클릭 잔기의 C 원자, 또는 페닐 또는 피리딘 환 상에 임의로 융합된 잔기의 C 원자를 통하여 형성되거나, 헤테로사이클릭 잔기의 N 또는 C 원자를 통하여 형성되거나,
    B가 이중결합에 의해 연결된 그룹 W와 함께, 그룹 사이클로펜틸리덴-메틸, 사이클로헥실리덴-메틸 및 사이클로헥사논-4-일리덴-메틸로부터 선택되고,
    위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 그룹의 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수도 있으며,
    R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  17. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 B가 C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알케닐- 및 C3 -7-사이클로알킬-C1-3-알키닐-로부터 선택되며, 1개 이상의 C 원자가 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    W가 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬-, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
    k가 0 또는 1이고,
    R20이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  18. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    k가 0이고, 그룹 A가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공통의 C 원자를 통하여 그룹 B에 연결되며,
    그룹 A가 포화 5 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내고, 그룹 B가 포화 4 내지 7원 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 나타내며,
    각각의 경우, 헤테로사이클릭 그룹이 N, O 또는 S 원자를 갖고, 페닐 또는 피리딘 환이 2개의 인접한 C 원자를 통하여 5 내지 7원 그룹 B에 융합될 수 있으며,
    위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환 상에 융합된 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수도 있으며, R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  19. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    k가 0이고, 그룹 B가 융합된, 비사이클릭 포화, 불포화 또는 방향족의 8 내지 12원 카보- 또는 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공통 인접 원자를 통하여 그룹 A에 연결되며,
    헤테로사이클릭 환 시스템이 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 헤테로 원자를 함유하고,
    비사이클릭 환 시스템이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 페닐 환 상에 융합된 경우에는 니트로에 의해 추가로 일치환될 수도 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며, R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  20. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 단일결합, -CH2- 또는 -CH=임을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y 및 A가 서로 독립적으로 2가 사이클릭 그룹 1,4-페닐렌, 1,4-사이클로헥실렌, 1,4-사이클로헥세닐렌, 1,4-피페리디닐렌, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-1,4-일렌, 2,5-피리디닐렌 및 1,4-피페라지닐렌으로부터 선택되며, A가 또한 제3항에 따르는 R3에 연결될 수도 있고, 위에서 언급한 사이클릭 그룹이 1개 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우에는 이들이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있고/있거나, 1개 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있으며,
    B가 페닐 또는 사이클로헥실을 나타내며, 위에서 언급한 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 페닐 환이 니트로에 의해 추가로 일치환될 수 있으며, R20이 제1항 또는 제2항에서 정의한 의미를 가지고,
    W가 단일결합, -CH2- 또는 -CH=이고,
    Z가 -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- 또는 -CH2-O-이거나, Z가 R3에 연결되어 화학식 I의 부분 화학식의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌 및 1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 하며,
    R3, R20 및 R21이 제1항, 제2항 및/또는 제12항에서 정의한 의미를 갖는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I.1 내지 화학식 I.14로부터 선택되는 카복스아미드 화합물.
    I.1
    I.2
    I.3
    I.4
    I.5
    I.6
    I.7
    I.8
    I.9
    I.10
    I.11
    I.12
    I.13
    I.14
    위의 화학식 I.1 내지 화학식 I.14에서,
    U 및 V는 서로 독립적으로 C 또는 N이고,
    R23 및 R24는 서로 독립적으로 H, F, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 n-프로필이며,
    화학식 I.1 내지 화학식 I.6에서는, R24가 R3에 연결되어 부분 화학식의 그룹이 1,3-피롤리디닐렌 및 1,3-피페리디닐렌으로부터 선택된 의미를 가지도록 할 수 있으며,
    R25, R26 및 R27은 서로 독립적으로 제1항 또는 제2항에 따르는 R20에 대해 정의한 의미들 중의 하나이거나, 페닐 그룹의 경우에는 간단히 니트로를 나타내기도 하며, 반복해서 언급한 그룹 R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고,
    j는 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고,
    L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 및 X는 제1항, 제2항, 제5항 내지 제9항 및/또는 제12항에서 정의한 의미를 갖는다.
  23. 제1항 내지 제22항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I.15의 화합물임을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
    I.15
    위의 화학식 I.15에서,
    B는 C1 -6-알킬, C1 -6-알케닐, C1 -6-알키닐, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬-, C3 -7-사이클로알케닐-C1-3-알킬-, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알케닐- 및 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알키닐-로부터 선택되며, 1개 이상의 C 원자가 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고/있거나, 하이드록시 또는 시아노에 의해 일치환될 수 있고/있거나, 사이클릭 그룹이 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    W는 단일결합, -O-, C1-4-알킬렌, C2-4-알케닐렌, C2-4-알키닐렌, C1-4-알킬렌옥시, 옥시-C1-4-알킬렌, C1-3-알킬렌-옥시-C1-3-알킬렌-, 이미노, N-(C1-3-알킬)-이미노, 이미노-C1-4-알킬렌-, N-(C1-3-알킬)-이미노-C1-4-알킬렌-, C1-4-알킬렌-이미노- 또는 C1-4-알킬렌-N-(C1-3-알킬)-이미노- 그룹이며, 1 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-3-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-3-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있고/있거나, 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
    k는 0 또는 1이고,
    U, V, R23, R24, R26, R27, m, n, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 및 X는 제22항에서 정의한 의미를 갖는다.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 각각의 경우, U 및 V가 C 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  25. 제21항, 제22항, 제23항 또는 제24항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 제5항 및/또는 제6항에 따르는 의미를 갖고,
    R3이 제12항에 따르는 의미를 가지며,
    X가 제8항 또는 제9항에 따르는 의미를 가지며, 그룹 R1R2N-X-가 또한 제7항에 따르는 의미를 가질 수 있음을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  26. 제21항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -C(CH3)2-임을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  27. 제21항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R25, R26 및 R27이 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시이고, 페닐 그룹의 치환의 경우에는 니트로를 나타낼 수도 있으며, 반복해서 언급된 그룹 R25, R26 및 R27은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고,
    j가 0, 1 또는 2이며,
    m 및 n이 서로 독립적으로 0 또는 1임을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R6, R7, R8 및/또는 R9가 서로 독립적으로 H, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 n-프로필이고, R6 및 R7의 경우에는 또한 F를 나타냄을 특징으로 하는, 카복스아미드 화합물.
  29. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    (1) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (2) 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온,
    (3) 3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-퀴나졸-4-온,
    (4) 7-(4-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (5) 7-(3,4-디클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (6) 7-(4-플루오로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (7) 7-(4-에틸-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (8) 2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-(4-트리플루오로메틸-페닐)-3H-퀴나졸린-4-온,
    (9) 2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-7-p-톨릴-3H-퀴나졸린-4-온,
    (10) 7-(4-클로로-페닐)-2-메틸-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (11) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    (12) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-((S)-2-메톡시페닐-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-페틸]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
    (13) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (14) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (15) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (16) 7-(4-클로로-페닐)-3-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
    (17) 5-(4-플루오로-페닐)-2-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-이소인돌-1,3-디온,
    (18) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (19) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (20) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (21) 4'-메톡시-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (22) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-에틸]-메틸-아미드,
    (23) 4-(4-클로로-페닐)-사이클로헥산카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (24) 4-메틸페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (25) 4-(4-클로로-페닐)-3.6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (26) 4-(4-클로로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (27) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    (28) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-(4-피롤리딘-1-일메틸-벤질옥시)-아미드,
    (29) 4-사이클로헥실-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (30) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(3-메톡시-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (31) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
    (32) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-{2-[6-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-에틸}-아미드,
    (33) 7-(3-메톡시-페닐)-3-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-3H-퀴나졸린-4-온,
    (34) 4-(4-옥소-사이클로헥실)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (35) 4-사이클로헥실-1-사이클로헥실카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (36) 4-벤질-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (37) 4-사이클로헥실-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (38) 4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (39) 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (40) 4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (41) 4-페닐-피페리딘-1-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (42) (4'-클로로-비페닐-4-일)-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘-1-일]-메타논,
    (43) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-메틸-2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-프로필]-아미드,
    (44) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-사이클로헥실)-에틸]-아미드,
    (45) 4-벤질-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (46) 4-(4-옥소-사이클로헥실리덴메틸)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (47) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산-[2-(2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (48) 5-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온,
    (49) 4-피페리딘-1-일-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (50) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
    (51) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
    (52) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(3-아자-스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-벤조[d][1,2,3]트리아진-4-온,
    (53) 7-(4-클로로-페닐)-3-{2-[4-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-3H-퀴나졸린-4-온,
    (54) 7-(4-클로로-페닐)-3-(2-{4-[4-(피리딘-2-일옥시)-피페리딘-1-일메틸]-페닐}-에틸)-3H-퀴나졸린-4-온,
    (55) 6-(4-클로로-페닐)-2-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-2H-이소퀴놀린-1-온,
    (56) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸)페닐)-에틸]-아미드,
    (57) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸)페닐)-에틸]-아미드,
    (58) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-에틸-피페리딘-2-일)-페닐]-에틸}-아미드,
    (59) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (60) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (61) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (62) 4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 (2-{4-[(디이소프로필아미노)-메틸]-페닐}-에틸)-아미드,
    (63) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (64) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-디메틸아미노메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (65) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (66) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-브로모-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (67) 4-펜트-1-이닐-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-벤즈아미드,
    (68) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(6-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일)-에틸]-아미드,
    (69) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(1-피롤리딘-1-일-인단-5-일)-에틸]-아미드,
    (70) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-니트로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (71) 2',4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (72) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(3-아미노-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (73) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (74) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산{2-[4-(2-메틸-2,6-디아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (75) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(5-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-2-일)-에틸]-아미드,
    (76) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(3-에틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (77) 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (78) 4-(5-클로로-티오펜-2-일)-N-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)에틸]-벤즈아미드,
    (79) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)에틸]-아미드,
    (80) 4'-브로모-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 {2-[3-브로모-4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (81) 4'-클로로-2-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (82) 4'-에틸-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (83) 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트,
    (84) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (85) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (86) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 (2-{4-[(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-에틸)아미드,
    (87) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(3.4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (88) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-{[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-아미드,
    (89) 3급 부틸 [1-(4-{2-[(4'-클로로-비페닐-4-카보닐)-아미노]-에틸}-벤질)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트,
    (90) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (91) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-아제티딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (92) 3,4'-디클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (93) 4'-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (94) 4'-클로로-3-플루오로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (95) 2'-플루오로-4'-클로로-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (96) 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드,
    (97) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(2,5-디하이드로-피롤-1-일메틸)-페닐]-에틸}-아미드,
    (98) 4'-브로모-비페닐-4-카복실산 [2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸]-아미드 및
    (99) 4'-클로로-비페닐-4-카복실산 {2-[4-(1-피롤리딘-1-일에틸-페닐]-에틸}-아미드로부터 선택되는 카복스아미드 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 화합물 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) 및 (50) 내지 (99)로부터 선택되는 카복스아미드 화합물.
  31. A가 그룹 A에 연결되지 않은 그룹 R 3 을 나타내는 경우:
    a) A가 질소 원자 이외에, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 가질 수도 있는, 질소 원자를 통하여 카복스아미드 그룹에 연결된 질소-헤테로사이클릭 그룹을 나타내는 경우, 하나 이상의 화학식 I-1의 아민 화합물을 하나 이상의 염기의 존재하에 용매 또는 용매 혼합물 속에서, CDT(1,1'-카보닐디-(1,2,4-트리아졸)) 및 하나 이상의 화학식 I-2의 2급 아민 화합물과 반응시키는 단계 및
    b) 기타 경우, 하나 이상의 화학식 I-3의 카복실산 화합물을 하나 이상의 염기의 존재하에 용매 또는 용매 혼합물 속에서, TBTU(2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트) 및 하나 이상의 화학식 I-1의 아민 화합물과 반응시키는 단계를 포함하고,
    B가 그룹 A에 연결된 그룹 R 3 인 경우:
    a) 그룹 Q가 -CR6R7-(IIIa)(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ia.1의 아민 화합물을 화학식 Ia.2의 o-브로모메틸-벤조산 에스테르 유도체와 반응시키는 단계,
    b) 그룹 Q가 -CR6=CR7-(IIIb)(여기서, R6 및 R7은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ib.2의 이소퀴놀리논 유도체를 화학식 Ib.3의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ib.4의 이소퀴놀린 유도체를 수득하고, 이와 같이 수득된 화학식 Ib.4의 이소퀴놀린 유도체를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    c) 그룹 Q가 -N=CR8-(IIIc)(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ic.4의 프탈아지논 유도체를 화학식 Ic.5의 친전자성 화합물과 반응시켜 화학식 Ic.6의 프탈아지논 유도체를 형성하고, 이와 같이 수득된 화학식 Ic.6의 프탈아지논 유도체를 공지된 방법에 의해 추가로 유도체화하여, Q가 -N=CR8-(IIIc)인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    d) 그룹 Q가 -N=N-(IIId)인 경우, 화학식 Id.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 적합한 아질산염 화합물 및 산의 존재하에 반응시켜, Q가 -N=N-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    e) 그룹 Q가 -CO-NR9-(IIIe)(여기서, R9는 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 Ie.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를 CDI(카보닐디이미다졸)의 존재하에 반응시켜, Q가 -CO-NR9-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계,
    f) 그룹 Q가 -CR8=N-(IIIf)(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)인 경우, 화학식 If.1의 o-아미노-벤즈아미드 유도체를, R8에 대해 명시된 의미를 갖는 카복실산 R8COOH 및/또는 상응하는 활성화 카복실산 유도체와 반응시켜, Q가 -CR8=N-인 화학식 I의 퀴나졸리논 유도체를 형성하는 단계,
    g) 그룹 Q가 -CO-(IIIg)인 경우, 화학식 Ig.2의 이소벤조푸란디온 유도체를 화학식 Ig.1의 아민과 반응시켜, Q가 -CO-인 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 카복스아미드 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    화학식 I-1
    화학식 I-2
    화학식 I-3
    화학식 Ia.1
    화학식 Ia.2
    화학식 Ib.2
    화학식 Ib.3
    화학식 Ib.4
    화학식 Ic.4
    화학식 Ic.5
    화학식 Ic.6
    화학식 Id.1
    화학식 Ie.1
    화학식 If.1
    화학식 Ig.2
    화학식 Ig.1
    위의 화학식에서,
    A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9 및 k는 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 명시된 의미들 중의 하나를 가지고,
    화학식 I-2에서, 그룹 A는 2급 아민 작용기이며,
    화학식 Ib.3 및 Ic.5에서, OMs는 적합한 이탈 그룹, 바람직하게는 메실레이트를 나타낸다.
  32. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 카복스아미드 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  33. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 조성물.
  34. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  35. 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  36. 포유류의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  37. MCH-수용체-길항 활성을 지닌 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  38. MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  39. 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 병적 기아, 신경성 병적 기아, 악액질, 식욕 부진, 신경성 식욕 부진 및 과식증을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  40. 비만과 연관된 질환 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 신병증을 포함하는 당뇨병성 합병증, 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 각염(gonitis)을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  41. 고지질혈증, 연조직염(cellulitis), 지방 축적증, 악성 비만세포증(mastocytosis), 전신성 비만세포증, 감정(emotional) 장애, 정서(affective) 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬성 장애를 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  42. 배뇨 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 뇨 방광, 긴박증(urgency), 야간빈뇨증(nycturia) 및 야뇨증(enuresis)을 예방 및/또는 치료하는 데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염의 용도.
  43. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염을 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 내에 혼입시킴을 특징으로 하는, 제33항 내지 제38항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법.
  44. 제1항 내지 제30항 중의 어느 한 항에 따르는 카복스아미드 화합물 및/또는 제32항에 따르는 염으로부터 선택된 제1 활성 물질과
    당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병성 합병증 치료용 활성 물질, 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 동맥경화증을 포함하는 고지질혈증 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
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