HRP20050179A2 - Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof - Google Patents

Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
HRP20050179A2
HRP20050179A2 HR20050179A HRP20050179A HRP20050179A2 HR P20050179 A2 HRP20050179 A2 HR P20050179A2 HR 20050179 A HR20050179 A HR 20050179A HR P20050179 A HRP20050179 A HR P20050179A HR P20050179 A2 HRP20050179 A2 HR P20050179A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
ethyl
ylmethyl
group
Prior art date
Application number
HR20050179A
Other languages
English (en)
Inventor
Arndt Kirsten
Lehmann-Lintz Thorsten
Lenter Martin
Lustenberger Philipp
Georg Müller Stephan
Rudolf Klaus
Stenkamp Dirk
Wieland Heike-Andrea
R. H. Lotz Ralf
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg.
Publication of HRP20050179A2 publication Critical patent/HRP20050179A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/24—Camphidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Izum se odnosi na karboksamidne spojeve opće formuleu kojoj skupine i radikali A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 i k imaju značenja navedena u zahtjevu 1.Izum se također odnosi na postupke za pripravu gore spomenutih karboksamidnih spojeva i na lijekovekoji sadrže najmanje jedan karboksamid prema izumu. Zbog njihovog antagonističkog djelovanja prema MCH receptoru, lijekovi prema izumu prikladni su za lijecenje poremecaja metabolizma i/ili prehrane,posebno debljine, bulimije, anoreksije, hiperfagije i dijabetesa.

Description

Predmet predloženog izuma su novi karboksamidni spojevi, postupci za njihovu pripravu i njihove fiziološki podnošljive soli kao i njihova upotreba kao MCH-antagonista i njihova upotreba za proizvodnju lijeka koji je prikladan za profilaksu i/ili liječenje pojava i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili su s MCH u drugačijoj uzročnoj vezi. Daljnji predmet izuma odnosi se na upotrebu spoja prema izumu za utjecanje na ponašanje sisavaca pri uzimanju hrane i za smanjenje tjelesne težine i/ili za sprečavanje porasta tjelesne težine sisavca. Nadalje, predmet ovog izuma su sastavi i lijekovi koji u svakom slučaju sadrže spoj prema izumu, kao i postupci za njihovu proizvodnju.
Pozadina izuma
Uzimanje hrane i njezina pretvorba u tijelu ima važnu ulogu u životu svih živih bića. Zbog toga odstupanja kod uzimanja hrane i pretvorbe hrane dovodi u pravilu do poremećaja i također do bolesti. Promjene u načinu života i prehrambenih navika ljudi, posebno u industrijskim zemljama posljednjih desetljeća, pogodovalo je debljini. Kod pogođenih ljudi debljina dovodi neposredno do ograničenja mobilnosti i do smanjenje kvalitete života. Uz to debljina često ima za posljedicu i druge bolesti, kao na primjer dijabetes, dislipidemiju, visoki krvni tlak, arterio-sklerozu i koronarne srčane bolesti. Osim toga, sama visoka tjelesna težina dovodi do povećanog opterećenja nosećeg i aparata za kretanje, što može dovesti do kroničnih tegoba i bolesti, kao što je artritis ili osteoartritis. Zbog toga je debljina ozbiljan zdravstveni problem društva.
Pojam debljine znači suvišak adipoznog tkiva. S tim u svezi, debljinom se načelno smatra povećana količina masti koja dovodi do opasnosti za zdravlje. U posljednjim analizama nije moguće povući točnu granicu između normalnih pojedinaca i pojedinaca sklonih debljini, međutim stalno raste opasnost za zdravlje koja je vjerojatno povezana s povećanjem debljine. Zbog pojednostavljenja u svezi s predloženim izumom, kao pojedinci skloni debljanju smatraju se ponajprije osobe s indeksom tjelesne težine (BMI = body mass index) iznad vrijednosti 25, posebno iznad 30, a koji indeks je definiran kao tjelesna težina izmjerena u kilogramima i podijeljena s visinom (u metrima) na kvadrat.
Neovisno o tjelesnoj aktivnosti i promjeni prehrane, za sada ne postoji uvjerljiva mogućnost za učinkovito smanjenje tjelesne težine. Međutim, kako debljina predstavlja glavni faktor rizika za razvoj ozbiljnih i čak za život opasnih bolesti, postaje sve važnije pripraviti aktivnu tvar za profilaksu i/ili liječenje debljine. U novije vrijeme predložena je terapeutska upotreba MCH antagonista (između ostalog u WO 01/21577, WO 01/82925).
Hormon koji koncentrira melanin (melanin-concentrating hormone, MCH) je ciklički neuropeptid koji se sastoji iz 19 amino kiselina. On se u sisavcima sintetizira pretežno u hipotalamusu i odatle putuje u ostale dijelove mozga preko projekcija hipotalamičnih neurona. Njegovo biološko djelovanje je u ljudima posredovano preko dva različita receptora povezana s glikoproteinom (GPCR) iz porodice rodopsinu srodnog GPCR, naime MCH receptora 1 i 2 (MCH-1R i MCH-2R).
Istraživanja funkcije MCH u životinjskim modelima dala su dobre indikacije za ulogu peptida u regulaciji ravnoteže energije, tj. promjene metaboličke aktivnosti i uzimanja hrane [1, 2]. Na primjer, nakon intraventrikulne aplikacije MCH štakorima, uzimanje hrane se je povećalo u usporedbi s kontrolnim životinjama. Osim toga genetski promijenjeni štakori, koji proizvode više MHC nego kontrolne životinje, reagirali su nakon davanja hrane bogate masnoćom sa značajnim većim porastom težine nego životinje kojima nije eksperimentalno promijenjena količina MCH. Također se je moglo utvrditi da postoji pozitivna korelacija između faza povećane želje za hranom i količine MCH mRNA u hipotalamusu štakora. Međutim, pokusi s MCH knock out miševima su posebno važni što se tiče funkcije MCH. Gubitak neuropeptida dovodi do mršavih životinja smanjene tjelesne mase, koji uzimaju značajno manje hrane nego kontrolne životinje.
Anorektične učinke MCH-a kod glodavaca posreduju MCH-1R povezani preko Gons-a [3-6]. Za razliku od primata, lasica i pasa, kod glodavaca se do sada nije mogao dokazati nijedan drugi receptor. Nakon gubitka MCH-1R, knock out miševi imaju manje masne mase, povećani utrošak energije i kad se hrane s hranom obogaćenom s mastima, oni ne dobivaju na težini u usporedbi s kontrolnim životinjama. Daljnja indikacija za važnost sistema MCH-MCH-1R u regulaciji bilance energije dolazi iz pokusa s receptor-antagonistima (SNAP-7941) [3]. U dugotrajnim pokusima životinje koje su primale antagoniste značajno su izgubile na težini.
Osim njegovog anorektičnog učinka, u pokusima ponašanja štakora [3] s MCH-1R antagonistima SNAP-7941 postižu se i dodatni anksiolitički i antidepresivni učinci. Tako, dakle, postoje jasni dokazi da je sistem MCH-MCH-1R uključen ne samo u regulaciju bilance energije, već on također djeluje i na afektivnost.
Literatura:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): str. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): str. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): str. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results u hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): str. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): str. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296 : A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): str. 129-35.
U patentnoj literaturi predloženi su određeni aminski spojevi kao MCH antagonisten. Tako se u WO 01/21577 (Takeda) opisuju spojevi formule
[image]
u kojoj Ar1 predstavlja cikličku skupinu, X je spacer, Y je veza ili spacer, Ar je aromatski prsten, koji se može kondenzirati s nearomatskim prstenom, R1 i R2 su međusobno neovisno H ili ugljikovodična skupina, pri čemu R1 i R2 zajedno sa susjednim N atomom mogu tvoriti hetero prten koji sadrži N, a R2 s Ar također može tvoriti spirociklički prsten, R zajedno sa susjednim N atomom i Y može tvoriti hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagoniste za liječenje, između ostalog, debljine.
Osim toga, u WO 01/82925 (Takeda) su također opisani spojevi formule
[image]
u kojoj Ar' predstavlja cikličku skupinu, X i Y su skupine spacera, Ar je prema potrebi supstituirani kondenzirani policiklički aromatski prsten, R1 i R2 su međusobno neovisno H ili ugljikovodična skupina, pri čemu R1 i R2 zajedno sa susjednim N atomom mogu tvoriti heterociklički prstena koji sadrži N, a R2 zajedno sa susjednim N atomom i Y može tvoriti hetero prsten koji sadrži N, kao MCH antagoniste za liječenje, između ostalog, debljine.
Daljnji aminski spojevi s MCH-antagonističkim djelovanjem predloženi su u WO 02/057233 (Schering Corp.). Ti spojevi spadaju pod opću formulu
[image]
u kojoj Ar1, Ar2, Ar3 predstavljaju između ostalog aril ili heteroaril, X O, S ili N-CN, Y je jednostruka veza ili C1-4-alkilen, a R1 i R2 imaju navedena značenja.
MCH-antagonistički učinak je također opisan u WO 02/051809 (Schering Corp.) u svezi s piperidinskim derivatima formule
[image]
u kojoj W predstavlja pobliže definiranu aminokarbonilnu ili karbonilamino skupinu, X je -CHR8, -CO-, -C(=NOR9)- ili -CR8=, Y je CH, C(OH), C(C1-4-alkoksi) ili u slučaju dvostruke veze na C, R2 je supstituirana arilna ili hetero-arilna skupina, R10 je H, C1-6-alkil ili aril, a preostali radikali imaju navedena značenja.
Karboksamidi kao antagonisti humanih 11CBy receptora predloženi su u WO 02/10146 (Smithkline Beecham). Ovi spojevi su primjeri etera opće strukturne formule
[image]
u kojoj A predstavlja H, alkil, alkoksi, alkenil, acil, halogen, OH, CN ili CF3, R3 je H, metil ili etil, R4 je prema potrebi supstituirani aromatski karbociklički ili heterociklički prsten, Z je O, S, NH, CH2 ili jednostruka veza, R5 je prema potrebi supstituirani aromatski, zasićen ili nezasićen karbociklički ili heterociklički prsten, i Q je skupina -X-Y-NR1(R2), dok prema različitim konfiguracijama X može biti O, S ili N, Y je alkilenska ili cikloalkilenska skupina, koja također može biti supstituirana, a R1 i R2 mogu biti alkil ili fenil-alkil, pri čemu R1 i R2, R1 i Y ili R1 i X mogu također biti međusobno povezani uz tvorbu prstenastog sistema, kao što je opisano.
Daljnji spojevi s MCH-antagonističkim svojstvima predloženi su u objavljenim patentnim prijavama WO 03/035055, WO 03/033480, WO02/06245, WO 02/04433, WO 01/87834, WO 01/21169 i JP 2001/226269.
Kinazolinonski spojevi opće formule
[image]
opisani su u WO 01/23365 (Merck), u kojoj Z predstavlja vezu ili fenilen, i u WO 01/23364 (Merck), gdje Z predstavlja cikloheksilen. Osim toga Y predstavlja vezu ili C2-4-alkenil i R4 je aril, cikloalkil, fenilalkil ili heterociklički sistem. Ovi spojevi su opisani kao GPIbIX inhibitori, posebno kao inhibitori tog receptora s ligandima von Willebrandovog faktora (vWF).
Osim toga, u literaturi su za druge indikacije predloženi i aromatski spojevi koji mogu sadržavati amidni most i aminsku skupinu. Tako su u WO 99/01127 (Smithkline Beecham Corp.) opisani spojevi opće formule Ar-A-E, u kojoj Ar predstavlja prema potrebi supstituiranu aromatsku mono- ili bicikličku skupinu, A je amidni ili aminski most i E je između ostalog fenilna skupina, koja u para položaju može biti supstituirana preko spacer skupine B sa supstituiranom aminoalkilenskom skupinom. Ti spojevi se predlažu kao CCR5 receptor ligandi za liječenje, između ostalog, astme, površinskih oboljenja i reumatoidnog artritisa.
U WO 01/72712 (Cor Therapeutics Inc.) opisani su izokinolinski spojevi slijedeće formule
[image]
u kojoj A predstavlja prema potrebi supstituiranu amino ili amidino skupinu, Z je veza ili alkilna, cikloalkilna, alkenilna, alkinilna ili arilna spacer skupina, m i n su 0 do 3, D je veza ili navedeni most, X je NR12 ili CHR12, p je 0 do 3, E je također i veza osim navedene eterske, aminske, amidne i karboksilne skupine, J je veza, cikloalkilenska, fenilenska, naftilenska ili heteroarilna skupina, G je pobliže specificirana amidna, imino ili amidino skupina, a prestali radikali imaju navedena značenja. Ovi spojevi se predlažu kao inhibitori izoliranog faktora Xa kao i koagulacije krvi i time kao antitrombotičke i trombolitičke aktivne tvari.
U DE 197 18 181 A1 (Boehringer Ingelheim) se predlažu disupstituirani biciklički heterocikli formule
Ra-A-Het-Ar-E
u kojoj Ra predstavlja pobliže specificiranu amino skupinu ili prema potrebi također R4-SO2-NR5 ili skupinu R4-SO2, pri čemu R4 i R5 imaju navedena značenja, A je fenilen-C1-3-alkilenska skupina, n-C2-6-alkilenska skupina ili C5-7-cikloalkilen-C1-3-alkilenska skupina, koja može biti supstituirana kako je navedeno, Het je prema potrebi supstituirana benzimidazolna, indolna, tetrahidro-kinolinonska ili kinazolinonska skupina, Ar je prema potrebi supstituirani fenilen, naftilen, tienilen, tiazolilen, piridinilen, pirimidinilen, pirazinilen ili piridazinilen, i E je cijano ili skupina RbNH-C(=NH), u kojoj Rb predstavlja H, OH, C1-3-alkil ili ostatak koji se može odcijepiti in vivo. Ovi spojevi se predlažu kao inhibitori trombina i aktivne tvari koje produljuju vrijeme trombina.
Cilj izuma
Predloženi izum se temelji na zadatku da se priprave novi karboksamidni spojevi, posebno takovi koji imaju djelovanje MCH antagonista. Jedan zadatak ovog izuma je također pripraviti nove karboksamidne spojeve koji omogućuju djelovanje na ponašanje sisavaca pri uzimanju hrane, i postizanje, posebno kod sisavaca, smanjenja tjelesne težine i/ili sprečavanje porasta tjelesne težine. Zadatak predloženog izuma je nadalje priprava novih lijekova koji su prikladni za profilaksu i/ili liječenje pojava i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili koje su drugačije uzročno povezane s MCH. Ovaj izum se posebno temelji na zadatku da se na raspolaganje dadu lijekovi za liječenje metaboličkih poremećaja, kao što je debljina i/ili dijabetes, kao i bolesti i/ili poremećaja koji su povezani s debljinom i s dijabetesom. Daljnji zadatak predloženog izuma odnosi se na dokazivanje korisne upotrebe spojeva prema izumu. Također, jedan zadatak ovog izuma je osigurati postupak za proizvodnju karboksamidnih spojeva. Daljnji zadaci predloženog izuma su stručnjaku vidljivi neposredno iz gornjih i slijedećih izvedbi.
Glavni predmet izuma
Prvi predmet predloženog izuma su karboksamidni spojevi opće formule I
[image]
u kojoj
R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupinu koja je prema potrebi supstituirana sa skupinom R11 ili fenilnu skupinu prema potrebi mono- ili polisupstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili
R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most u kojem
- jedna ili dvije -CH2- skupine mogu se zamijeniti međusobno neovisno sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili
- jedna ili dvije -CH2- skupine mogu se zamijeniti međusobno neovisno sa -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- ili -NR13-tako da heteroatomi nisu međusobno izravno povezani,
dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i/ili
gore definiran alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupina Cy nastaje
- preko jednostruke ili dvostruke veze,
- preko zajedničkog C atoma koji tvori spirociklički prstenasti sistem,
- preko dva zajednička, susjedna C i/ili N atoma koji tvore kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili
- preko tri ili više C i/ili N atoma koji tvore premošteni prstenasti sistem,
R3predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil-, C3-7-cikloalkenil, C3-7-cikloalkenil-C1-4-alkil-, fenil, fenil-C1-4-alkil-, C1-3-alkoksi-C2-6-alkil-, amino-C2-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-6-alkil-,
X predstavlja jednostruku vezu ili C1-8-alkilenski most u kojem
- jedna ili dvije -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno sa -CH=CH- ili -C≡C- i/ili
- jedna ili dvije -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- ili
- -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili jedan O atom i S atom nisu izravno međusobno povezani,
dok jedan ili dva C atoma međusobno neovisno mogu biti supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili u svakom slučaju s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili
alkilenski most može biti povezan na R1 tako da uključuje N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu,
Z predstavlja C1-4-alkilenski most, u kojem dva susjedna C atoma s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom mogu biti međusobno povezani, dok se u skupini Z skupina -CH2- može zamijeniti s -O- ili -NR5-,
i jedan ili dva C atoma alkilenskog mosta mogu biti supstituirani međusobno neovisno s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom, C1-3-alkoksi skupinom, amino-C1-3-alkilom, C1-3-alkil-amino-C1-3-alkilom ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkilom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili
R3 može biti povezan na Z tako da uključuje N atom povezan na R3 tvoreći heterocikličku skupinu,
A i Y međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za Cy,
dok R1 može biti povezan na Y tako da uključuje skupinu X i N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, i/ili
R3 može biti povezan na Y tako da uključuje skupinu Z i N atom povezan na R3 i Z, tvoreći zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, ili
A i R3 mogu biti međusobno povezani na takav način da skupina formule I
[image]
predstavlja skupinu djelomične formule II
[image]
i
Q predstavlja skupinu odabranu između djelomičnih formula IIIa do IIIg
[image]
L1, L2 i L3 međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za R20,
B predstavlja C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, ili
B ima jedno od značenja datih za Cy, dok veza sa skupinom W ili prema potrebi izravno sa skupinom A ide preko C atoma karbocikličke jedinice ili prema potrebi kondenziranog fenilnog ili piridinskog prstena ili preko N ili C atoma heterocikličke jedinice,
dok, ako k = 0, skupina B i skupina A mogu biti međusobno povezane preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem ili
preko dva zajednička, susjedna atoma koji tvore kondenzirani, biciklički prstenasti sistem,
W predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi-, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-3-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino-C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino- skupinu,
dok jedan ili dva C atoma međusobno neovisno mogu biti supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili
W s definicijom alkilena, oksialkilena i alkilenoksi-alkilena može također biti povezan na B preko dvostruke veze,
k predstavlja 0 ili 1,
Cy predstavlja karbo- ili heterocikličku skupinu odabranu između slijedećih značenja:
- zasićena 3- do 7-člana karbociklička skupina,
- nezasićena 5- do 7-člana karbociklička skupina,
- fenilna skupina,
- zasićena 4- do 7-člana ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s N, O ili S atomom kao hetero-atomom,
- zasićena ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s dva ili više N atoma ili s jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima,
- aromatska heterociklička 5- ili 6-člana skupina s jednim ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S,
dok gore spomenute 4, 5, 6 ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička, susjedna C atoma, kondenzirana s fenilnim ili piridinskim prstenom, i
u gore spomenutim 5-, 6- ili 7-članim skupinama jedna ili dvije nesusjedne -CH2- skupine mogu se zamijeniti sa -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- ili -(SO2)- skupinom, i
gore spomenute zasićene 6- ili 7-člane skupine mogu također biti prisutne kao premošteni prstenasti sistemi s imino, N-(C1-4-4-alkil)-imino, metilenskim, C1-4-alkil-metilenskim ili di-(C1-4-alkil)-metilenskim mostom, i
gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilne skupine također dodatno mogu biti mono-supstituirane s nitro, i/ili mogu biti supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma,
R4 i R5 međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za R16,
R6, R7, R8 i R9 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-6-alkil, ω-C1-3-alkoksi-C1-3-alkil ili ω-hidroksi-C1-3-alkilnu skupinu, i R6, R7, R8 također međusobno neovisno predstavljaju halogen,
R11 predstavlja R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-ili Cy-,
R12 ima jedno od značenja datih za R20,
R13 ima jedno od značenja datih za R17,
R14predstavlja halogen, C1-6-alkil, R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkil-, R15-O-CO-C1-3-alkil-, R16R17N-C1-3-alkil-, R18R19N-CO-C1-3-alkil- ili Cy-C1-3-alkil-,
R15predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, fenil, fenil-C1-3-alkil- ili piridinil,
R16 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C4-6-cikloalkenil, C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil-, ω-(C1-3-alkoksi)-C2-3-alkil-, amino-C1-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C1-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-6-alkil-,
R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil-, piridinil, dioksolan-2-il, C1-3-alkilkarbonil, hidroksikarbonil-C1-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-3-alkil-, C1-3-alkil-sulfonil- ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-3-alkil-,
R18 i R19 međusobno neovisno predstavljaju H ili C1-6-alkil,
R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil- ili ima jedno od značenja datih za R22,
R21 predstavlja C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil-, fenil, fenil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-karbonil, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkilsulfonil, fenilkarbonil ili fenil-C1-3-alkil-karbonil,
R22 predstavlja piridinil, fenil, fenil-C1-3-alkoksi-, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, karboksi, H-CO-, C1-3-alkil-karbonil, C1-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonil, C1-3-alkil-sulfonil-, C1-3-alkil-sulfinil-, C1-3-alkil-sulfonilamino-, amino, C1-3-alkilamino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, fenil-C1-3-alkilamino- ili N-(C1-3-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino-, acetilamino-, propionilamino-, fenilkarbonil, fenil-karbonilamino-, fenilkarbonilmetilamino-, hidroksi-alkil-aminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)-karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)-karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi-, aminokarbonilamino- ili alkilaminokarbonilamino-,
dok u skupinama i ostacima A, B, W, X, Y, Z, R1 do R9 i R11 do R22 u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br, i/ili u svakom slučaju jedan ili više fenilnih prstenova mogu imati međusobno neovisno i dodatno jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, difluor-metil, trifluormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkil-amino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, acetilamino-, amino-karbonil, CN, difluormetoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3-alkil-, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil- i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil-i/ili mogu biti monosupstituirani s nitro, i
H atom bilo koje prisutne karboksi skupine ili H atom povezan na N atom može se zamijeniti u svakom slučaju sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
Daljnji predmet izuma su također dotični spojevi u obliku pojedinačnih optičkih izomera, smjesa pojedinačnih enantiomera ili racemata, u obliku tautomera kao i u obliku slobodnih baza ili odgovarajućih kiselinskih adicijskih soli s farmakološki nedvojbenim kiselinama. Predmetom izuma su također obuhvaćeni i spojevi, uključiv njihove soli, u kojima je jedan ili više vodikovih atoma zamijenjeno s deuterijem.
Daljnji predmet predloženog izuma je postupak za proizvodnju karboksmidnih spojeva formul I
[image]
u kojoj A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 i k imaju jedno od ovdje ranije navedenih značenja, pri čemu
ako A predstavlja skupinu R3 koja nije povezana sa skupinom A:
a) u slučaju da A predstavlja heterocikličku skupinu s dušikom koja je povezana s karboksamidnom skupinom preko dušikovog atoma, koja može također imati dodatno uz dušikov atom i jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i S, najmanje jedan aminski spoj formule I-1
[image]
u kojoj R1, R2, R3, X, Y i Z imaju gore ranije data značenja,
reagira sa CDT (1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)) i najmanje jedan sekundarni aminski spoj formule I-2
[image]
u kojoj A, B, W i k imaju gore ranije data značenja, a i skupina A ima sekundarnu aminsku funkcionalnu skupinu,
u otapalu ili u mješavini otapala u prisutnosti najmanje jedne baze, i
b) u ostalim slučajevima, namanje jedna karboksilna kiselina formule I-3
[image]
u kojoj A, B, W i k imaju ovdje ranije data značenja,
reagira s TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronijev tetrafluorborat) i najmanje jedan aminski spoj formule I-1
[image]
u kojoj R1, R2, R3, X, Y i Z imaju ovdje ranije data značenja,
u otapalu ili u mješavini otapala u prisutnosti najmanje jedne baze, i
ako B predstavlja skupinu R3 povezanu na skupinu A:
a) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CR6R7- (IIIa), dok R6 i R7 su definirani kao ovdje ranije, amin formule Ia.1
[image]
u kojoj R1, R2, X, Y i Z imaju navedena značenja,
reagira s esterskim derivatom o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2
[image]
u kojoj R6, R7, W, B i k imaju navedena značenja,
b) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CR6=CR7- (IIIb), u kojoj su R6 i R7 definirani kao ovdje ranije,
izokinolinonski derivat formule Ib.2
[image]
u kojoj R6, R7, W, B i k imaju navedena značenja,
reagira s elektrofilnim spojem formule Ib.3
[image]
u kojoj Y i Z imaju navedena značenja, a OMs predstavlja prikladnu izlaznu skupinu, ponajprije mesilat, čime se dobije izokinolinski derivat formule Ib.4
[image]
u kojoj R6, R7, W, B, Y, Z i k imaju navedena značenja, i izokinolinski derivat formule Ib.4 se dalje derivatizira poznatim postupcima, čime se dobije spoj formule I,
c) u slučaju skupine Q koja ima značenje -N=CR8- (IIIc), u kojoj je R8 definiran kao ovdje ranije, ftalazinonski derivat formule Ic.4
[image]
u kojoj R8, W, B i k imaju navedena značenja,
reagira s elektrofilnim spojem formule Ic.5
[image]
u kojoj Y i Z imaju navedena značenja, a OMs predstavlja izlaznu skupina, ponajprije mesilat, čime se dobije ftalazinonski derivat formule Ic.6
[image]
u kojoj R8, W, B, Y, Z i k imaju navedena značenja, i tako dobiven ftalazinonski derivat formule Ic.6 se dalje derivatizira poznatim postupcima, čime se dobije formule I u kojoj Q predstavlja -N=CR8- (IIIc),
d) u slučaju skupine Q koja ima značenje -N=N- (IIId), o-amino-benzamidni derivat formule Id.1
[image]
u kojoj R1, R2, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja,
reagira u prisutnosti prikladnog nitritnog spoja i kiseline, čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -N=N-,
e) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CO-NR9- (IIIe), u kojoj je R9 definiran kao ovdje ranije, o-amino-benzamidni derivat formule Ie.1
[image]
u kojoj R1, R2, R9, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja, reagira u prisutnosti CDI (karbonildiimidazol) čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -CO-NR9-,
f) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CR8=N- (IIIf), u kojoj je R3 definiran kao ovdje ranije, o-amino-benzamidni derivat formule If.1
[image]
u kojoj R1, R2, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja, reagira s karboksilnom kiselinom R8COOH u kojoj R9 ima navedeno značenje i/ili s odgovarajućim aktiviranim derivatom iste karboksilne kiseline, čime se dobije kinazolinonski derivat formule I u kojoj Q predstavlja -CR8=N-,
g) slučaju skupine Q koja ima značenje -CO- (IIIg) izobenzofurandionski derivat formule Ig.2
[image]
u kojoj W, B i k imaju navedena značenja, reagira s aminom formule Ig.1
[image]
u kojoj R1, R2, X, Y i Z imaju navedena značenja, čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -CO-.
Izum također obuhvaća i fiziološki podnošljive soli prethodnih i u nastavku opisanih karboksamidnih spojeva prema izumu.
Predmet ovog izuma su također i sastavi koji sadrže najmanje jedan karboksamidni spoj i/ili sol prema izumu pored prema potrebi jedne ili više fiziološki podnošljivih pomoćnih tvari.
Nadalje, predmet predloženog izuma su lijekovi koji sadrže najmanje jedan karboksamidni spoj prema izumu i/ili sol prema izumu, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
Predmet ovog izuma je također i upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema izumu za utjecanje na ponašanje sisavaca pri uzimanju hrane.
Izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za smanjenje tjelesne težine i/ili za prevenciju porasta tjelesne težine sisavca.
Također, predmet predloženog izuma je i upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za proizvodnju lijeka koji djeluje kao antagonist MCH receptora.
Predmet ovog izuma je nadalje upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema izumu i/ili soli za proizvodnju lijeka koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti koje uzrokuje MCH ili su su drugačije uzročno povezane s MCH.
Daljnji predmet ovog izuma je upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za proizvodnju lijeka, koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja prehrane, posebno debljine, bulimije, neurotične bulimije, kaheksije, anoreksije, neurotične anoreksije i hiperfagije.
Također je predmet ovog izum i upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za proizvodnju lijeka, koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje bolesti i/ili poremećaja povezanih s debljinom, posebno dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, komplikacija povezanih s dijabetesom koje uključuju dijabetsku retinopatiju, dijabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, inzulinsku otpornost, patološku toleranciju glukoze, encefaloragiju, kardijalnu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visok krvni tlak, artritis i gonitis.
Nadalje, predloženi izum se odnosi na upotrebu najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za proizvodnju lijeka koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenja hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, spolnih poremećaja, poremećaja pamćenja, epilepsije, oblika demencije i hormonalnih poremećaja.
Nadalje, predmet ovog izuma je upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja i/ili soli prema izumu za proizvodnju lijeka koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje poremećaja mokrenja, kao što je na primjer urinarna inkontinencija, hiperaktivan mokraćni mjehur, urgencija, nikturija i enureze.
Nadalje, predmet ovog izuma odnosi se na postupak za proizvodnju lijeka prema izumu koji je karakteriziran time da se najmanje jedan karboksamidni spoj prema izumu i/ili odgovarajuća sol nekemijskim putem ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
Daljnji predmet ovog izuma je lijek koji sadrži prvu aktivnu tvar odabranu između karboksamidnih spojeva i/ili odgovarajućih soli, kao i drugu aktivnu tvar odabranu između aktivnih tvari za liječenje dijabetesa, aktivnih tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija, aktivnih tvari za liječenje debljine, ponajprije različitih od MCH antagonista, aktivnih tvari za liječenje visokog krvnog tlaka, aktivnih tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arteriosklerozu, aktivnih tvari za liječenje artritisa, aktivnih tvari za liječenje anksioznosti i aktivnih tvari za liječenje depresije, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
Opis izuma u pojedinostima
Ako nije navedeno drugačije, skupine, ostaci, supstituenti i indeksi, posebno A, B, W, X, Y, Z, R1 do R9, R11 do R22, L1, L2, L3 i k imaju jedno od prethodnih i/ili u nastavku navedenih značenja.
Izvedbeni oblik ovog izuma kojem se daje prednost obuhvaća spojeve formule I, u kojoj
R3 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-7-cikloalkil-C1-4-alkil-, C1-3-alkoksi-C2-6-alkil-, amino-C2-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-6-alkil-,
B ima jedno od značenja datih za Cy, dok veza prema skupini W ili prema potrebi izravno na skupinu A ide preko C atoma karbocikličke jedinice ili prema potrebi kondenziranog fenilnog ili piridinskog prstena ili preko N ili C atoma heterocikličke jedinice,
dok, ako k = 0, skupina B i skupina A mogu biti međusobno povezane preko jednog zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem ili
preko dva zajednička, susjedna atoma tvoreći kondenzirani, biciklički prstenasti sistem,
Cy predstavlja karbo- ili heterocikličku skupinu odabranu između slijedećih značenja:
- zasićena 3- do 7-člana karbociklička skupina,
- nezasićena 5- do 7-člana karbociklička skupina,
- fenilna skupina,
- zasićena 4- do 7-člana ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s N, O ili S atomom kao hetero-atomom,
- zasićena ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s dva ili više N atoma ili s jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima,
- aromatska heterociklička 5- ili 6-člana skupina s jednim ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S,
dok gore spomenute 4, 5, 6 ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička, susjedna C atoma, kondenzirana s fenilnim ili piridinskim prstenom, i
u gore spomenutim 5-, 6- ili 7-članim skupinama jedna ili dvije nesusjedne -CH2- skupine mogu se zamijeniti sa -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- ili -(SO2)- skupinom, i
gore spomenute zasićene 6- ili 7-člane skupine mogu također biti prisutne kao premošteni prstenasti sistemi s imino, N-(C1-4-4-alkil)-imino, metilenskim, C1-4-alkil-metilenskim ili di-(C1-4-alkil)-metilenskim mostom, i
gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilne skupine također dodatno monosupstituirane s nitro, i/ili supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma,
R15predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, fenil ili fenil-C1-3-alkil-,
R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil-, dioksolan-2-il, C1-3-alkil-karbonil, hidroksikarbonil-C1-3-alkil-, C1-3-alkilkarbonil-amino-C2-3-alkil-, C1-3-alkilsulfonil- ili C1-3-alkil-sulfonilamino-C2-3-alkil-,
R22 predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkoksi-, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, karboksi, C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonil, C1-3-alkilsulfonil, C1-3-alkilsulfinil, C1-3-alkil-sulfonilamino-, amino, C1-3-alkil-amino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, fenil-C1-3-alkil-amino- ili N-(C1-3-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino-, acetil-amino-, propionilamino-, fenilkarbonil, fenilkarbonil-amino-, fenilkarbonilmetilamino-, hidroksialkilamino-karbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonil-amino- ili alkilaminokarbonilamino-,
dok u skupinama A, B, W, X, Y, Z, R1 do R9 i R11 do R22 u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br,
H atom bilo koje prisutne karboksi skupine ili H atom povezan na N atom u svakom slučaju sa skupinom koju se može odcijepiti u vivo može se zamijeniti,
njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
Prema prvoj skupini izvedbenih oblika kojima se daje prednost skupine A i ostatak R3 nisu izravno međusobno povezani. Zbog toga skupina A ima jedno od značenja datih za Cy.
Prema drugoj skupini izvedbenih oblika kojima se daje prednost skupine A i ostatak R3 su međusobno povezani na takav način da skupina formule I
[image]
predstavlja skupinu djelomične formule II
[image]
i
Q predstavlja skupinu odabranu između djelomičnih formula IIIa do IIIg
[image] .
Značenja skupine Q su ponajprije odabrana između djelomičnih formula IIIb, IIId, IIIe, IIIf i IIIg, posebno IIId, IIIe, IIIf i IIIg.
Povoljna značenja supstituenata R6, R7, R8 i R9 su međusobno neovisno H i C1-4-alkil-, posebno H, metil ili etil.
Supstituenti L1, L2, L3 imaju ponajprije međusobno neovisno sljedeća značenja: H, F, CI, Br, CH3, CHF2, CF3, C2H5, C3H7, CH(CH3)2, OCH3, OCHF2, OCF3, OC2H5, OC3H7 i OCH(CH3)2.
Ponajprije, samo jedan od supstituenata L1, L2, L3 ima značenje različito od H, posebno jedno od značenja koja su ranije navedena kao povoljna. Posebno povoljno sva tri supstituenta L1, L2, L3 znače H.
Ponajprije skupine R1, R2 predstavljaju međusobno neovisno H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-3-alkoksi)-C2-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, amino-C2-4-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-4-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-4-alkil-, fenil ili fenil-C1-3-alkil-, dok u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili s jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br, i fenilna skupina može biti mono- ili polisupstituirana s gore definiranom skupinom R12 i/ili monosupstituirana s nitro.
Najpovoljnije je da ostaci R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-ciklo-alkil-C1-3-alkil-, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-3-alkoksi)-C2-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, pri čemu ostaci R1 i R2 mogu također značiti H.
Ponajprije, također, R1 i R2 tvore također alkilenski most na takav način da je skupina R1R2N odabrana iz niza koji čine azetidin, pirolidin, piperidin, azepan, 2,5-dihidro-1H-pirol, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinil, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin, piperazin, gdje slobodna imino funkcionalna skupina može biti supstituirana s R13, morfolinom i tiomorfolinom, pri čemu, prema općoj definiciji za R1 i R2, jedan ili više H atoma može biti zamijenjeno s R14, i/ili ranije spomenute skupine mogu biti supstituirane s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na način opisan u općoj definiciji za R1 i R2.
Posebno povoljno, skupina
[image]
ima značenje definirano prema jednoj od slijedećih djelomičnih formula
[image]
[image]
[image]
u kojima se jedan ili više H atoma heterocikla nastalog sa skupinom R1R2N- može zamijeniti s R14 i prsten povezan s heterociklom nastao sa skupinom R1R2N može biti mono- ili polisupstituiran na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilnog prstena, on može također biti dodatno monosupstituiran s nitro.
Najpovoljnije su gore opisane skupine R1R2N u kojim R1 i R2 s N atomom skupine R1R2N tvore pirolidin, piperidin ili 2,5-dihidro-1H-pirolni prsten, koji može biti supstituiran kako je navedeno.
Povoljna značenja za skupinu R14 jesu C1-4-alkil-, C1-4-cikloalkil-, hidroksi-, C1-4-alkoksi, C1-4-alkoksi-C1-3-alkil-, hidroksi-C1-3-alkil, C1-4-alkil-karbonil-, C1-4-alkoksi-karbonil-, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonilamino-, C1-4-alkoksi-karbonilamino-C1-3-alkil-, amino, (C1-4-alkil)-amino-, di-(C1-4-alkil)-amino-, fenil, fenil-oksi-, piridinil, piridinil-oksi.
Piperidinska skupina kojoj se daje prednost supstituirana je sa skupinom Cy i ima strukturu
[image]
u kojoj Cy znači ponajprije fenil, koji može biti supstituiran kako je navedeno.
Ponajprije, alkilenski most X nema nijedne ili ima najviše jednu -NR4 skupinu. Položaj NR4 skupine unutar alkilenskog mosta X je odabran ponajprije tako da ona zajedno s amino skupinom NR1R2 ili drugom susjednom amino skupinom ne tvori aminsku funkcionalnu skupinu ili da su dva N atoma međusobno susjedni. Zbog toga alkilenski most, u slučaju da je jedna -CH2 skupina zamijenjena s -NR4-, ima ponajprije značenje C2-7-alkilen-NR4-C0-5-alkilen, pri čemu most X osim N atoma ima najviše 7 C atoma mosta i pri čemu C atomi mogu biti supstituirani na navedeni način.
X znači ponajprije jedostruku vezu ili nerazgranati most odabran iz niza koji čine C1-6-alkilen, C2-6-alkenilen, C2-6-alkinilen, C1-6-alkilenoksi, karbonil, karbonil-C1-6-alkilen ili C1-6-alkilen-amino-, pri čemu amino skupina može biti supstituirana s R4, i pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti supstituirani kako je navedeno prema općoj definiciji za X, i/ili alkilenski most može biti povezan s R1 na navedeni način.
Posebno povoljno, X znači jednostruku vezu, karbonil ili alkilenski most odabran iz niza koji čine metilen, 1,2-etilen, 1,3-propilen i 1,4-butilen, gdje jedan ili dva C atom mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi ostatkom i/ili u svakom slučaju s jednim ili dva jednaka ili različita C1-4-alkilna ostatka, i pri čemu u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno jednostruko supstitirani s Cl ili Br.
Ako su u skupini X jedan ili dva C atoma supstituirani s hidroksi i/ili C1-3-alkoksi ostatkom, tada supstituirani C atom ponajprije nije neposredno susjedan do amino skupine, posebno -NR1R2 ili -NR4-.
Posve posebno je povoljno kad most X znači jednostruku vezu, -CH2- ili -CH(CH3)-.
U slučaju da je u mostu Z jedna -CH2- skupina zamijenjena s -NR5-, položaj NR5 skupine unutar skupine Z je odabran ponajprije tako da ona zajedno s amino skupinom -NR3- ili s drugom susjednom amino skupinom ne tvori aminalnu funkcionalnu skupinu ili da su dva N atoma međusobno susjedni.
Povoljno značenje mosta Z je metilen, 1,2-etilen, 1,3-propilen, 1,4-butilen, metilenoksi, 1,2-etilenoksi, 1,3-propilenoksi i 1,4-butilenoksi, gdje jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstiuirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi ostatkom i/ili u svakom slučaju s jednim ili dva jednaka ili različita C1-4-alkilna ostatka, i pri čemu u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno jednostruko supstituirani s Cl ili Br i pri čemu R3 može biti povezan sa Z uz uključenje s R3 povezanog N atoma uz tvorbu heterocikličke skupine.
Ako je u skupini Z jedan ili su dva C atoma supstituirana s hidroksi i/ili sa C1-3-alkoksi ostatkom, tada supstituirani C atom ponajprije nije neposredno susjedan do amino skupine, posebno do -NR3- ili -NR5-.
Posebno povoljno Z je odabran iz niza koji čine -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2)-, -CH2-C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- i -CH2-O-, posebno -CH2-CH2- ili -CH(CH3)-CH2-.
U skladu s posebno povoljnom definicijom Z je povezan s R3 tako da skupina djelomične formule
[image]
ima značenje odabrano iz niza koji čine 1,3-pirolidinilen, 1,3-piperidinilen, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1,3-ilen i 3-hidroksi-1,3-piperidinilen.
Ostatak R3 je odabran ponajprije iz niza koji čine metil, etil, n-propil, izo-propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksi-n-propil ili 2-hidroksi-1-metil-etil, pri čemu u navedenim skupinama jedan, dva ili tri H atoma mogu biti zamijenjeni s F, ili je R3 odabran iz niza koji čine H, amino-C2-3-alkil, C1-3-alkil-amino-C2-3-alkil ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-3-alkil.
Posebno povoljna značenja radikala R3 jesu H, metil ili etil, posebno H ili metil.
Posebno povoljna značenja radikala R4 i/ili R5 su H, C1-4-alkil, C3-6-cikloalkil i C3-6-cikloalkil-C1-3-alkil, posebno H i C1-4-alkil.
Povoljna značenja skupina R11 su C1-6-cikloalkil, hidroksi, C1-4-4-alkoksi, amino, C1-4-alkil-amino- i di-(C1-4-alkil)-amino-.
Povoljno značenje skupine R20 je halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil i hidroksi-C1-3-alkil. Posebno povoljno R20 znači F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izo-propil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propoksi ili izo-propoksi.
Skupina Y je odabrana ponajprije iz niza dvovalentnih cikličkih skupina koji čine 1,2-ciklopropilen, 1,3-ciklo-butilen, 1,3-ciklopentilen, 1,3-ciklopentenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksenilen, 1,4-cikloheptilen, 1,4-cikloheptenilen, 1,3-pirolidinilen, 1,3-pirolinilen, 1,3-pirolilen, 1,4-piperidinilen, 1,4-tetrahidropiridinilen, 1,4-dihidro-piridinilen, 2,4- i 2,5-piridinilen ili 1,4-piperazinilen, pri čemu ranije navedene 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajedničkna susjedna C atoma kondenzirana s fenilnim ili piridinskim prstenom, pri čemu ranije navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili više C atoma s R2, a u slučaju fenilne skupine također dodatno jednostruko s nitro, i/ili na jednom ili više N atoma s R21, i pri čemu R1 može biti povezan s Y i/ili R3 s Y na način opisan u općoj definiciji.
Posve posebno povoljno značenje ima skupina Y koja je odabrana iz niza cikličkih struktura koji čine:
[image]
pri čemu cikličke skupine mogu biti jednostruko ili dvostruko, ponajprije jednostruko supstituirane s R20, ponajprije s halogenim, CF3, C1-4-alkilom i/ili C1-4-alkoksi.
Nadalje, skupina Y također može biti povezana s ostatkom R1 na takav način da skupina djelomične formule
[image]
ima značenje odabrano iz niza slijedećih djelomičnih formula
[image] i [image] .
Povoljno značenje skupine A odabrano je iz niza dvovalentnih cikličkih skupina koji čine 1,2-ciklopropilen, 1,3-ciklobutilen, 1,3-ciklopentilen, 1,3-ciklopentenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksilen, 1,3- i 1,4-fenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksenilen, 1,4-cikloheptilen, 1,4-cikloheptenilen, 1,3-pirolidinilen, 1,3-pirolinilen, 1,3-pirolilen, 1,4-piperidinilen, 1,4-tetrahidropiridinilen, 1,4-dihidro-piridinilen, 2,4- i 2,5-piridinilen, 1,4-piperazinilen, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan-2,7-diil i 8-aza-biciklo[3.2.1]-oktan-3,8-diil, pri čemu gore navedene 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička susjedna C atoma kondenzirana s fenilnim ili piridinskim prstenom, i pri čemu gore navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili više C atoma s R20, a u slučaju fenilne skupine također dodatno jednostruko s nitro, i/ili na jednom ili više N atoma s R21.
Posve posebno povoljno značenje skupine A je odabrano iz niza cikličkih struktura koji čine:
[image]
pri čemu cikličke skupine mogu biti jednostruko ili dvostruko, ponajprije jednostruko supstituirane s R20, ponajprije s halogenim, CF3, C1-4-alkilom i/ili C1-4-alkoksi.
U dvovalentnim cikličkim skupinama, koje su navedene za Y i/ili A, su u svakom slučaju također uključeni i oblici zrcalnih slika, tj. oblici u kojima se izmjenjuje veza sa susjednim skupinama, u slučaju Y sa X i Z, kao i u slučaju A sa CO i W. Tako na primjer 1,4-cikloheksenilen znači kako
[image] tako također i [image] .
Gore navedene dvovalentne cikličke skupine Y i A uključuju sve moguće izomere. U nastavku će se pobliže objasniti gore navedena značenja kojima se daje prednost.
Definicija tetrahidropiridinilena obuhvaća značenje 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1,4- i -3,6-ilen, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-, -2,5- i -3,6-ilen, 2,3,4,5-tetrahidropiridin-2,5- i -3,6-ilen. Značenje kojem se daje prednost je 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1,4-ilen.
Definicija dihidropiridinilena obuhvaća značenje 1,4- i 1,2-dihidro-piridin-1,4-ilen kao i 1,2-, 1,4-, 1,6-, 2,3-, 2,5-, 3,4-, 4,5- i 5,6-dihidropiridin-2,5-ilen. Pri tome značenje kojem se daje prednost je 1,2-dihidropiridin-1,4-ilen.
Skupine A i/ili B kojima se daje prednost nisu supstituirane ili su jednostruko ili dvostruko supstituirane s R20, posebno povoljno one nisu supstituirane ili su jednostruko supstituirane s R20.
Skupina B kojoj se daje prednost prema prvom izbedbenom obliku odabrana je iz niza koji čine C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, u kojoj jedan ili više C atoma može biti jednostruko ili višestruko supstituirano s halogenim i/ili jednostruko s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane s R20, i
W znači jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen-, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi-, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino-, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-4-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino-C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino skupinu, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi ostatkom i/ili s jednim ili dva jednaka ili različita C1-4-alkilna ostatka, i
k je 0 ili 1, posebno 1, i
R20 ima jedno od gore navedenih značenja.
U gore navedenim značenjima kojima se daje prednost za B, k ima ponajprije vrijednost 1 i W ima ponajprije značenje jednostruke veze, imino- ili N-(C1-3-alkil)-imino-, posebno jednostruke veze.
Pri tome, posebno povoljno skupina B predstavlja C3-6-alkinil, posebno C3-6-alk-1-inil, i/ili skupina W predstavlja jednostruku vezu, pri čemu k = 1.
Značenje za skupinu B kojem se daje prednost je prema drugom obliku izvede odabrano iz niza koji čine cikličke skupine ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklo-pentenil, cikloheksil, cikloheksanonil, cikloheksenil, fenil, cikloheptil, cikloheptenil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, piperidinil, tetrahidro-piridinil, dihidropiridinil, piridinil, azepanil, piperazinil, 1H-pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, morfolinil, tiomorfolinil, indolil, izoindolil, kinolinil, benzoimidazolil, izokinolinil, furanil i tienil, pri čemu pri čemu veza prema skupini W ili prema potrebi neposredno prema skupini A ide preko C atoma karbocikličkog dijela ili prema potrebi dokondenziranog fenilnog ili piridinskog prstena ili preko N ili C atoma heterocikličkog dijela, ili je B, zajedno sa skupinom W povezanom preko dvostruke veze, odabran iz skupine koju čine ciklo-pentiliden-metil, cikloheksiliden-metil i cikloheksanon-4-iliden-metil, i pri čemu gore spomenute cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili više C atoma s R20, a u slučaju fenilne skupine također i dodatno jednostruko s nitro, i/ili na jednom ili više N atoma s R21.
Značenje skupine B kojem se daje posve posebnu prednost je fenil, koji je jednostruko, dvostruko ili trostruko, ponajprije jednostruko ili dvostruko supstituiran s R20.
S gore datim definicijama za B uključeni su svi mogući izomeri dotičnih skupina. Tako su obuhvaćeni posebno slijedeći izomeri: ciklopenten-1-, 3- i 4-il, ciklo-heksanon-4-il, cikloheksen-1-, 3- i 4-il, ciklohepten-1-, 3-, 4- i 5-il, aziridin-1-il, azetidin-1-il, pirolidin-1-il, pirolin-1-il, pirol-1-il, piperidin-1- i 4-il, piridin-2-, -3- i -4-il, azepan-1-il, piperazin-1-il, 4-metil-piperazin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, kinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-il, izokinolin-1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- i 8-il, 1H-benzoimidazol-1-, 2-, 4-, 5-, 6- i 7-il.
Definicija pirazola obuhvaća izomere 1H-, 3H- i 4H-pirazol. Ponajprije, pirazolil znači 1H-pirazol-1-il.
Definicija imidazola obuhvaća izomere 1H-, 2H- i 4H-imidazol. Imidazolil je ponajprije 1H-imidazol-1-il.
Definicija tetrahidropiridina obuhvaća izomere 1,2,3,4-, 1,2,3,6- i 2,3,4,5-tetrahidropiridina. Ponajprije tetrahidropiridinil znači 1,2,3,4- i 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1-il.
Definicija dihidropiridina obuhvaća izomere 1,2-, 1,4-, 2,3-, 2,5- i 4,5-dihidropiridin. Dihidropiridinil znači ponajprije 1,2- i 1,4-dihidropiridin-1-il.
Definicija triazola obuhvaća izomere 1H-, 3H- i 4H-[1,2,4]-triazola kao i 1H-, 2H- i 4H-[1,2,3]-triazola. Definicija triazolila obuhvaća stoga 1H-[1,2,4]-triazol-1-, 3- i 5-il, 3H-[1,2,4]-triazol-3- i 5-il, 4H-[1,2,4]-triazol-3-, 4- i 5-il, 1H-[1,2,3]-triazol-1-, 4- i 5-il, 2H-[1,2,3]-triazol-2-, 4- i 5-il kao i 4H-[1,2,3]-triazol-4- i 5-il.
Pojam tetrazola obuhvaća izomere 1H-, 2H- i 5H-tetrazol. Defenicija tetrazolila obuhvaća stoga 1H-tetrazol-1- i 5-il, 2H-tetrazol-2- i 5-il kao i 5H-tetrazol-5-il.
Definicija indola obuhvaća izomere 1H- i 3H-indol. Pojam indolila znači ponajprije 1H-indol-1-il.
Definicija izoindola obuhvaća izomere 1H- i 2H-izoindol. Pojam izoindolila znači ponajprije 2H-izoindol-2-il.
Općenito, veza prema jednom od gore spomenutih heterocikličkih skupina, posebno prema pirazolilu, imidazolilu, tetrahidropiridinilu, dihidropiridinilu, triazolilu, tetrazolilu, indolilu ili izoindolilnoj skupini može ići preko C atoma ili prema potrebi preko N atoma iminske funkcionalne skupine.
Skupina B ponajprije nije supstituirana, ili je jednostruko, dvostruko ili trostruko supstituirana s R20. Posebno povoljno, B je jednostruko ili dvostruko supstituiran s R20. U slučaju da B predstavlja supstituirani česteročlani prsten, supstituent se nalazi ponajprije u para položaju prema vezi sa skupinom
[image]
Indeks k može imati vrijednost 0 ili 1. U slučaju kojem se daje prednost k = 1, most W ima navedeno značenje, ponajprije značenje jednostruke veze, -CH2- ili -CH=. Značenje djelomične formule -A-W-B kojem se daje prednost odabrano je između dolje navedenih struktura, pri čemu V predstavlja C ili N atom, ponajprije C atom, i navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili na više C atoma s R20, a u slučaju fenilne ili fenilenske skupine također i dodatno jednostruko s nitro:
[image]
[image]
Posve posebnu prednost daje se spojevima formule I, u kojoj k = 1, i W je jednostruka veza.
Indeks k može također imati vrijednost 0. Prema prvoj pod-inačici, skupina A je povezana sa skupinom B preko zajedničkog C atoma uz tvorbu spirocikličkog prstena, dok skupina A predstavlja zasićenu 5- do 7-članu, a skupina B zasićenu 4- do 7-članu karbo- ili heterocikličku skupinu, i pri čemu heterocikličke skupine imaju u svakom slučaju N, O ili S atom, i pri čemu preko dva susjedna C atoma na 5- do 7-članu skupinu B može biti kondenziran fenilni ili piridinski prsten, i pri čemu gore navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili na više C atoma s R20, a u slučaju dokondenziranog fenilnog prstena također i dodatno jednostruko s nitro, i/ili na jednom ili više N atoma s R21.
Značenje djelomične formule -A-W-B kojem se daje prednost prema ovoj drugoj pod-inačici odabrano je između struktura navedenih u slijedećoj tablici, pri čemu navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili na više C atoma s R20, a u slučaju dokondenziranog fenilnog prstena također i dodatno jednostruko s nitro:
[image]
Prema drugoj pod-inačici u slučaju da k = 0, skupina B je povezana sa skupinom A preko dva zajednička, susjedna atoma uz tvorbu kondenziranog, bicikličkog zasićenog, nezasićenog ili aromatskog, 8- do 12-članog prstenastog sistema, koji može sadržavati jedan ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S, i pri čemu biciklički prstenasti sistem može biti jednostruko ili višestruko supstituiran na jednom ili više C atoma s R20, a u slučaju dokondenziranog fenilnog pstena također i dodatno jednostruko s nitro, i/ili na jednom ili više N atoma s R21.
Značenje djelomične formule -A-W-B kojem se daje prednost prema toj prvoj pod-inačici odabrano je između struktura navedenih u slijedećih tablici, pri čemu navedene cikličke skupine mogu biti jednostruko ili višestruko supstituirane na jednom ili na više C atoma s R20, a u slučaju fenilnog prstena također i dodatno jednostruko s nitro.
[image]
Spojevi prema izumu kojima se daje prednost su oni u kojima jedna ili više skupina, ostataka, supstituenata i/ili indeksa imaju jedno od gore navedenih značenja kojima se daje prednost.
Značenje supstituenta R20 kojem se daje prednost odabrano je iz skupine koju čine fluor, klor, brom, CF3, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi.
Posebnu prednost daje se onim spojevima prema izumu u kojima
Y i A su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine 1,4-fenilen, 1,4-ciklo-heksilen, 1,4-cikloheksenilen, 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1,4-ilen, 2,5-piridinilen i 1,4-piperazinilen, dok A može također biti povezan na R3 prema zahtjevu 3, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili može biti supstituirana s R21 na jednom ili više N atoma,
B predstavlja fenil ili cikloheksil, dok gore spomenute skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 i/ili fenilni prsten može dodatno biti monosupstituiran s nitro, dok R20 ima značenje dato u zahtjevu 1, i
k ima vrijednost 1,
W je jednostruka veza, -CH2- ili-CH=, i
Z predstavlja -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- ili -CH2-O- ili
je povezan na R3 na takav način da skupina djelomične formule
[image]
iz formule I ima značenje odabrano između 1,3-pirolidinilena i 1,3-piperidinilena.
Posebnu prednost daje se spojevima prema izumu slijedeće skupine formula I.1 do I.14:
[image]
[image]
[image]
u kojima
U i V međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
R23 i R24 međusobno neovisno predstavljaju H, F, metil, trifluormetil, etil, izo-propil ili n-propil,
dok u formulama 1.1 do 1.6 radikal R24 može biti povezan s R3 na takav način da skupina of djelomične formule
[image]
ima značenje odabrano između 1,3-pirolidinilena i 1,3-piperidinilena, i
R25, R26 R27 imaju međusobno neovisno značenja data za R20 prema zahtjevu 1 ili 2 ili u slučaju fenilne skupine također jednostavno predstavljaju nitro, dok skupine R25, R26 i R27 koje se pojavljuju više puta mogu imati jednaka ili različita značenja, i
j je 0, 1, 2, 3 ili 4 i
m, n međusobno neovisno predstavlja 0, 1 ili 2.
Posve posebnu prednost daje se spojevima prema izumu gornjih formula I.1, I.2, I.8, I.10 i I.12. Posebno, naročitu prednost može se pripisati spojevima slijedećih formula
[image]
[image]
pri čemu ostaci i supstituenti imaju gore i u nastavku definirana značenja.
Nadalje, prednost se daje spojevima prema izumu slijedeće djelomične formule:
[image]
u kojoj
B je odabran iz niza koji čine C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-4-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, i
W predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi-, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-4-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino-C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino skupina, dok jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i
k predstavlja 0 ili 1.
Nadalje, prema ovoj izvedbi, prednost se daje takovim spojevima u kojima je skupina B je odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil- ili C3-7-cikloalkenil-C1-4-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, i/ili
W predstavlja jednostruku vezu, -O-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, dok jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i
k predstavlja ili 1.
Posve posebnu prednost daje se značenjima skupine
-W-B prema ovom obliku izvedbe koja je odabrana iz niza koji čine C1-8-alkil, -C≡C-C1-6-alkil, -CH=CH-C1-6-alkil, -O-C1-6-alkil, -NH(C1-6-alkil) i -N(C1-6-alkil)(C1-3-alkil), posebno iz skupine koju čine C3-8-alkil, -C≡C-C3-6-alkil, -CH=CH-C3-6-alkil, -O-C3-6-alkil, -NH(C3-6-alkil) i -N(C3-6-alkil)(C1-3-alkil).
Među spojevima prema izumu koji su prethodno opisani posebnu prednost se daje onima, posebno djelomičnih formula I.1 do I.15, u kojima ostaci R1, R2, R3, L1, L2, L3 i/ili skupina X imaju u svakom slučaju značenja kojima se daje prednost.
Posebno, naročitu prednost daje se onim spojevima prema izumu u kojima je X odabran između -CH2-, -CH(CH3)- ili -C(CH3)2-.
Također, posebnu prednost daje se onim spojevima djelomičnih formula I.1 do I.15 u kojima
a) skupina U je N atom, a skupina V je C atom, ili
b) skupina U je C atom, a skupina V je N atom, ili
c) obje skupine U i V predstavljaju u svakom slučaju C atom.
U spojevima prema izumu kojima se daje posebnu prednost, supstituenti R25, R26, R27 imaju međusobno neovisno značenje odabrano iz niza koji čine F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izo-propil, metoksi, difluormetoksi, trifluor-metoksi, etoksi, n-propoksi ili izo-propoksi, a u slučaju supstitucije fenilne skupine također i jednostruko nitro, pri čemu ostaci R25, R26, R27, koji se pojavljuju više puta, mogu imati jednaka ili različita značenja, j je 0, 1 ili 2, m i n su međusobno neovisno 0 ili 1.
Značenja ostataka R6, R7, R8 i/ili R9, kojima se u spojevima prema izumu daje prednost, jesu međusobno neovisno H, metil, trifluormetil, etil, izo-propil ili n-propil, a u slučaju R6, R7, također i F.
Posebnu prednost imaju pojedinačni spojevi koji su odabrani iz skupine koju čine
(1) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(2) 3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on
(3) 3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-(4-tri-fluormetil-fenil)-3H-kinazolin-4-on
(4) 7-(4-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(5) 7-(3,4-diklor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(6) 7-(4-fluor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(7) 7-(4-etil-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(8) 2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-(4-trifluormetil-fenil)-3H-kinazolin-4-on
(9) 2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on
(10) 7-(4-klor-fenil)-2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(11) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-1 H-kinazolin-2,4-dion
(12) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
(13) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(14) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(15) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(16) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
(17) 5-(4-fluor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-izoindol-1,3-dion
(18) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(19) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-amid
(20) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(21) 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-di-etilaminometil-fenil)-etil]-amid
(22) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-metil-amid
(23) 4-(4-klor-fenil)-cikloheksanekarboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(24) 4-metilfenil-piperidine-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(25) 4-(4-klor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]amid
(26) 4-(4-klor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(27) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid
(28) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-amid
(29) 4-cikloheksil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(30) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(31) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on
(32) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
(33) 7-(3-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
(34) 4-(4-okso-cikloheksil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(35) 4-cikloheksil-1-ciloheksilkarboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(36) 4-benzil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(37) 4-cikloheksil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(38) 4-(4-klor-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(39) 4-(4-fluor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(40) 4-(4-metoksi-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(41) 4-fenil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(42) (4'-klor-bifenil-4-il)-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piperidin-1-il]-metanon
(43) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid
(44) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-amid
(45) 4-benzil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(46) 4-(4-okso-cikloheksilidenmetil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(47) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(48) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-izoindol-1-on
(49) 4-piperidin-1-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(50) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]-triazin-4-on
(51) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-il-metil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
(52) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-il-metil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
(53) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
(54) 7-(4-klor-fenil)-3-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-3H-kinazolin-4-on
(55) 6-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2H-izokinolin-1-on
(56) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(57) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(58) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-etil-piperidin-2-il)-fenil]-etil}-amid
(59) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(60) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(61) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1,3-di-hidro-izoindol-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(62) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(di-izopropilamino)-metil]-fenil}-etil)-amid
(63) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(64) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-di-metilaminometil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(65) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3-di-metilamino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(66) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(67) 4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(68) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-etil]-amid
(69) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etil]-amid
(70) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(71) 2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(72) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3-amino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(73) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-amino-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(74) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-metil-2,6-diaza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(75) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(5-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-amid
(76) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(77) 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,5-di-hidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(78) 4-(5-klor-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
(79) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(80) 4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(81) 4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(82) 4'-etil-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(83) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-ilmetil]-karbaminat
(84) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(85) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-{2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(86) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(ciklo-propil metil-amino)-metil]-fenil}-etil)-amid
(87) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3,4-di-hidro-1H-izokinolin-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(88) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-{[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-etil]-amid
(89) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-3-il]-karbaminat
(90) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,6-di-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(91) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(92) 3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(93) 4'-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-il metil-fenil)-etil]-amid
(94) 4'-klor-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(95) 2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(96) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(97) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,5-di-hidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
(98) 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
(99) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-amid
Posve posebnu prednost imaju gore navedeni pojedinačni spojevi broj (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) kao i (50) do (99).
U nastavku se će potpunije definirati neki izrazi koji se rabe gore i u nastavku za opis spojeva prema izumu.
Pojam halogen označava atom odabran između F, Cl, Br i I.
Pojam C1-n-alkil, gdje n ima vrijednost od 3 do 8, označava zasićenu, razgranatu ili nerazgranatu ugljiko-vodičnu skupinu s 1 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuje metil, etil, n-propil, izo-propil, butil, izo-butil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, izo-pentil, neo-pentil, terc-pentil, n-heksil, izo-heksil, itd.
Pojam C1-n-alkilen, gdje n može imati vrijednost od 1 do 8, označava zasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikovodični most s 1 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju metilen (-CH2-), etilen (-CH2-CH2-), 1-metil-etilen (-CH(CH3)-CH2-), 1,1-dimetil-etilen (-C(CH3)2-CH2-), n-prop-1,3-ilen (-CH2-CH2-CH2-), 1-metilprop-1,3-ilen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-metilprop-1,3-ilen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), itd., kao također i odgovarajuće zrcalno simetrične oblike.
Pojam C2-n-alkenil, gdje n ima vrijednost od 3 do 6, označava razgranatu ili nerazgranatu ugljikovodičnu skupinu s 2 do n C atoma i najmanje jednom C=C dvostrukom vezom. Primjeri takovih skupina uključuje vinil, 1-propenil, 2-propenil, izo-propenil, 1,3-butadienil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metil-1-propenil, 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 3-metil-2-butenil, 1-heksenil, 2-heksenil, 3-heksenil, 2,4-heksadienil, 5-heksenil itd.
Pojam C1-n-alkoksi označava -O-C1-n-alkilnu skupinu, pri čemu je C1-n-alkil definiran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metoksi, etoksi, n-propoksi, izo-propoksi, n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, terc-butoksi, n-pentoksi, izo-pentoksi, neo-pentoksi, terc-pentoksi, n-heksoksi, izo-heksoksi itd.
Pojam C1-n-alkiltio označava -S-C1-n-alkilnu skupina, pri čemu je C1-n-alkil definiran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metiltio, etiltio, n-propiltio, izo-propiltio, n-butiltio, izo-butiltio, sek-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, izo-pentiltio, neo-pentiltio, terc-pentiltio, n-heksiltio, izo-heksiltio, itd.
Pojam C1-n-alkilkarbonil označava -C(=O)-C1-n-alkilnu skupinu, pri čemu je C1-n-alkil definiran kao gore. Primjeri takovih skupina uključuju metilkarbonil, etil-karbonil, n-propilkarbonil, izo-propilkarbonil, n-butil-karbonil, izo-butilkarbonil, sek-butilkarbonil, terc-butil-karbonil, n-pentilkarbonil, izo-pentilkarbonil, neo-pentil-karbonil, terc-pentilkarbonil, n-heksilkarbonil, izo-heksilkarbonil, itd.
Pojam C3-n-cikloalkil označava zasićenu mono-, bi-, tri- ili spirokarbocikličku skupinu s 3 do n C atoma. Primjeri takovih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklo-nonil, ciklododecil, biciklo[3.2.1.]oktil, spiro[4.5]decil, norpinil, norbonil, norkaril, adamantil, itd.
Pojam C3-n-cikloalkilkarbonil označava -C(=O)-C3-n-cikloalkilnu skupinu, pri čemu je C3-n-cikloalkil definiran kao gore.
Pojam aril označava karbociklički, aromatski prstenasti sistem, kao što je na primjer fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, bifenilenil, itd.
Pojam heteroaril, kako se rabi u ovoj prijavi, označava heterociklički, aromatski prstenasti sistem koji dodatno, uz najmanje jedan C atom, obuhvaća jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i/ili S. Primjeri takovih skupina jesu furanil, tiofenil (tienil), pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, izoksazolil, izotiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,3,5-triazolil, piranil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, tetrazolil, tiadiazinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil), indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizotiazolil, benzoksazolil, benz-izoksazolil, purinil, kinazolinil, kinozilinil, kinolinil, izokinolinil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, akridinil, itd. Pojam heteroarila također obuhvaća i djelomično hidrogenirani heterociklički, aromatski prstenasti sistem, djelomično one koji su gore navedeni. Primjeri takovih djelomično hidrogeniranih prstenastih sistema jesu 2,3-dihidrobenzo-furanil, pirolinil, pirazolinil, indolinil, oksazolidinil, oksazolinil, oksazepinil, itd.
Pojmovi kao aril-C1-n-alkil, heteroaril-C1-n-alkil, itd. odnose se na C1-n-alkil, definiran kao gore, koji je supstituiran s arilnom ili heteroarilnom skupinom. Mnogi od gore datih pojmova mogu se upotrijebiti više puta u definiciji formule ili skupine i u svakom slučaju mogu imati međusobno neovisno jedno od gore datih značenja.
Pojam "nezasićena karbociklička skupina" ili "nezasićena heterociklička skupina", kako se rabi djelomično u definiciji skupine Cy, uz potpuno nezasićene skupine, obuhvaća dodatno i odgovarajuće samo djelomično nezasićene skupine, posebno mono- i dinezasićene skupine.
Pojam "prema potrebi supstituiran", koji se rabi u ovoj prijavi, znači da tako konstruirana skupina nije supstituirana ili je mono- ili polisupstituirana s navedenim supstituentima. Ako je dotična skupina poli-supstituirana, supstituenti mogu biti jednaki ili različiti.
Gore opisani ostaci i supstituenti mogu biti mono- ili polisupstituirani s fluorom kako je opisano. Fluorirane alkilne skupine kojima se daje prednost jesu fluormetil, difluormetil i trifluormetil. Fluorirane alkoksi skupine kojima se daje prednost jesu fluormetoksi, difluormetoksi i trifluormetoksi. Fluorirane alkilsulfinilne i alkil-sulfonilne skupine kojima se daje prednost jesu trifluor-metilsulfinil i trifluormetilsulfonil.
Spojevi opće formule I prema izumu mogu imati kiselinske skupine, pretežno karboksilne skupine, i/ili bazične skupine kao što su npr. amino funkcionalne skupine. Spojevi opće formule I mogu stoga postojati kao unutarnje soli, kao soli s farmaceutski korisnim anorganskim kiselinama, kao što je solna kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina, sulfonska kiselina ili s organskim kiselinama (kao na primjer maleinska kiselina, fumarna kiselina, limunska kiselina, vinska kiselina ili octena kiselina) ili kao soli s farmaceutski korisnim bazama kao što su hidroksidi ili karbonati alkalijskih ili zemno alkalijskih metala, cinkovi ili amonijevi hidroksidi ili organski amini kao što je npr. dietilamin, trietilamin, trietanolamin, između ostalih.
Spojevi prema izumu mogu se dobiti primjenom postupaka sinteze koji su načelno poznati. Spojevi kojima se daje prednost dobiveni su postupkom priprave koji je gore opisan i u nastavku je potpunije objašnjen.
U postupku priprave prema izumu za dobivanje prve skupine izvedbi kojima se daje prednsot, tj. onih spojeva u kojima skupina A i skupina R3 nisu međusobno izravno povezane, načelno se razlikuju dva slučaja.
Prvi slučaj obuhvaća one spojeve formule I u kojoj skupina A označava heterocikličku skupinu s dušikom koja je povezana preko dušikovog atoma s karboksamidnom skupinom, koja osim dušikovog atoma može sadržavati dodatno još jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i S. Reakcija amina formule 1-1 sa sekundarnim aminom formule I-2 prikazana je u slijedećoj općoj shemi reakcije:
Shema reakcije 1:
[image]
Ponajprije, aminski spoj formule 1-1 najprije reagira sa CDT (1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)) u otapalu ili u mješavini otapala i zatim reakcijska smjesa reagira dalje s aminskim spojem formule I-2, dok se u reakcijsku smjesu prije i/ili nakon reakcije aminskog spoja sa CDT doda minimalnu količinu baze. Aminski spoj formule 1-1 reagira sa CDT povoljno u temperaturnom području od -20°C do 20oC i zatim ta reakcijska smjesa reagira s aminskim spojem formule I-2 u temperaturnom području od 40oC do 100oC u molarnom omjeru aminskog spoja formule I-1 : aminskom spoju formule I-2 : CDT : bazi od 1±0,25 : 1±0,25 : 1±0,25 : 3±1,5. Ponajprije, kao baza se upotrebljava baza koja sadrži dušik, posebno terc. amin, kao što je kao na primjer trietilamin.
Aminski spoj formule I-2 može biti zasićen N-hetero-ciklički spoj, kao što je kao na primjer piperazinski derivat prema slijedećoj shemi reakcije 2.
Shema reakcije 2
[image]
Drugi slučaj postupka priprave obuhvaća ostale spojeva formule I koji nisu obuhvaćeni sa slučajem 1, pri čemu skupina A nije izravno povezana na R3. Reakcija karboksilne kiseline spoja formule I-3 s TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluranij-tetrafluorborat) i aminskog spoja formule I-1 u otapalu ili smjesi otapala u prisutnosti najmanje jedne baze prikazana je u shemi reakcije 3.
Shema reakcije 3:
[image]
Ponajprije, karboksilna kiselina, spoj formule I-3 reagira s TBTU u otapalu ili mješavini otapala i zatim reakcijska smjesa dalje reagira s aminskim spoj formule I-1, dok se u reakcijsku smjesu prije i/ili nakon reakcije spoja karboksilne kiseline s TBTU doda minimalnu količinu baze. Umjesto karboksilne kiseline također se mogu upotrijebiti odgovarajući aktivirani derivati karboksilne kiseline, kao što su na primjer esteri, orto-esteri, kloridi karboksilne kiseline ili anhidridi. Upotrebljava se ponajprije bazu koja sadrži dušik, posebno terc-amine, kao što je na primjer trietilamin. Spoj karboksilna kiselina formule I-3 reagira povoljno s TBTU i zatim se tu reakcijsku smjesu upotrebljava s aminskim spojem formule I-1 u temperaturnom području od 0°C do 60°C u molarnom omjeru spoja karboksilne kiseline formule I-3 : aminski spoj formule 1-1 : TBTU : baza od 1±0,25 : 1±0,25 : 1+0,25 : 1 do 4.
Polazni spoj formule I-3 može se dobiti postupcima koji su stručnjaku poznati. Tako se biarilni spojevi mogu dobiti Suzuki-jevim povezivanjem, na primjer počevši od derivata p-bromarilkarboksilne kiseline i derivata aril-borne kiseline u prisutnosti Pd[0] katalizatora.
U postupku priprave prema izumu za drugu skupinu izvedbi kojima se daje prednost, tj. onih spojeva u kojima je skupina A povezana sa skupinom R3, razlikuje se sedam slučajeva, ovisno o značenjima IIIa do IIIg za skupinu Q.
Prema prvom slučaju, u kojem Q označava -CR6R7- (IIIa), aminski spoj formule Ia.1 reagira s derivatom o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2, kako prikazuje slijedeća shema reakcije 4, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 4:
[image]
Ponajprije, derivat estera o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2 reagira s aminskim spojem formule Ia.1 u otapalu ili u mješavini otapala, pri čemu se doda najmanje jednu bazu. Umjesto esterskog derivata o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2 također se mogu upotrijebiti i drugi odgovarajući esterski derivati o-benzil-benzojeve kiseline (jod ili mesilat umjesto broma). Kao bazu se može povoljno upotrijebiti kalijev karbonat ili cezijev karbonat, ali su također uobičajene i baze terc. amini kao što je trietilamin. Upotrebljava se ponajprije esterski derivat o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2 u acetonitrilu s aminom formule Ia.1 i s kalijevim karbonatom kao bazom u temperaturnom području od 40-80°C u molarnom omjeru od esterskog derivata o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2 : amin formule Ia.1 : kalijec karbonat od 1+0,25 : 1+0,25 : 3+0,50.
Prema drugom slučaju u kojem Q označava -CR8=R7- (IIIb), izokinolinonski derivat formule Ib.3 reagira s elektrofilnim spojem formule Ib.4, čime nastaje izokinolinski derivat formule Ib.5, koji se dalje derivatizira poznatim postupcima, čime se dobije spoj formule I. Derivat izokinolinona formule Ib.3 se može dobiti iz derivata cinaminske kiseline formule Ib.1 reakcijom s (EtO)2P(O)N3. Sintezu bazične tvari opisali su M. Becker et al. u Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9 (1999), 2753-2758. Reakcija je prikazana u slijedećoj shemi reakcije 5, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 5:
[image]
Spoj formule Ib.2 se korisno dobije sekvencnom reakcijom opisanom ovdje kasnije. Derivat akrilne kiseline Ib.1 najprije reagira djelovanjem sredstva za kloriranje kao što je tionil klorid, fosforni pentaklorid ili oksalil klorid, bez otapala ili prema potrebi u inertnom otapalu kao što je diklorometan, čime se dobije kiselinski klorid pri temperaturi između 0°C i 80°C. On se dodatkom natrijevog azida u otapalu ili mješavini otapala prevede u derivat azida akrilne kiseline. Kao otapalo se može upotrijebiti na primjer dioksan, tetrahidrofuran ili voda. Ponajprije, derivat izocijanata Ib.2 se sintetizira izravno djelovanjem difenil ester azida fosforne kiseline na derivat akrilne kiseline Ib.1 u prisutnosti baze u otapalu pri temperaturi između 0oC i 150oC. Prikladna otapala uključuju na primjer toluen ili dioksan. Tercijarni amini kao što je na primjer trietilamin mogu se upotrijebiti kao baze. Vrijeme gornje reakcije je između jednog i dvanaest sati. Povoljno, reakcija derivata akrilne kiseline Ib.1 s difenil ester azidom fosforne kiseline i trietilaminom u molarnom omjeru od 1±0,25 : 1±0,25 : 1±0,25 odvija se u toluenu kao otapalu. Derivat izocijanata Ib.2 se grije u otapalu prema potrebi u prisutnosti baze kao što je na primjer tributilamin, čime nastaje derivat izokinolona formule Ib.3. Ponajprije, reakcija se odvija u difenil eteru u području tališta. Izvor topline koji se može upotrijebiti jesu uljne, metalne kupelji ili mikrovalna grijalica.
Reakcija derivata izokinolona formule Ib.3 s mesilatnim derivativom formule Ib.4 kojom se dobije izokinolonski derivat formule Ib.5 provodi se u otapalu u prisutnosti baze pri temperaturi između 0°C i 150°C. Povoljno, reakcija izokinolonskog derivata Ib.3 s mesilatnim derivatom formule Ib.4 i natrijevim hidridom u molarnom omjeru od 1±0,25 : 1±0,25 : 1±0,25 odvija se u DMF-u kao otapalu. Izokinolonski derivat formule Ib.5 najprije reagira u otapalu u prisutnosti kiseline, čime se acetal prevede u odgovarajući aldehid. On se prevede u spoj formule Ib u prisutnosti sredstva za pretvorbu hibrida, amina i kiseline u otapalu. Primjeri sredstava za pretvorbu hibrida uključuju na primjer natrijev triacetoksibor-hidrid, natrijev borhidrid i natrijev cijanoborhidrid. Povoljno, reakcija aldehida, oslobođenog iz izokinolonskog derivata Ib.5, s aminom i natrijevim cijanoborhidridom u molarnom omjeru od 1±0,25 : 1±0,25 : 0,8±0,25 odvija se u metanolu i octenoj kiselini pri temperaturi oko 20°C.
Sinteza izokinolina formule Ib, uključiv i polaznih spojeva i slijedeća derivatizacija za dobivanje amina, bit će prikazane sa slijedećom shemom sinteze specifičnog spoja, dok se sintezu edukta 1 može vidjeti u slijedećem dijagramu 6 za pripravu ftalazinona (dijagram 8).
Shema reakcije 6:
[image]
Prema trećem slučaju u kojem Q označava -N=CR8- (IIIc), ftalazinonski derivat formule Ic.4 reagira s elektrofilnim spojem formule Ic.5, čime se dobije ftalazinonski derivat formule Ic.6, koji se dalje derivatizira postupcima koji su poznati za dobivanje spoja formule Ic. Ftalazinonski derivat formule Ic.4, za R8 = vodik, može se dobiti počevši od feniloksazolnog derivata formule Ic.1 aciliranjem čime se dobije o-oksazolil-benzaldehidni derivat formule Ic.2 i zatim ciklizacijom kojom se dobije 3-hidroksi-3H-izobenzofuran-1-onski derivat formule Ic.3. Sintezu bazične tvari opisali su M. Napoletano et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8.
Reakcija za dobivanje spojeva opće formule Ic prikazana je u slijedećoj shemi reakcije 7, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 7:
[image]
Gornje sekvence reakcija su u nastavku opisane s više pojedinosti. Derivat oksazolina Ic.1 se metalizira upotrebom prikladnog organometalnog reagenta i zatim reagira s formaldehidnim ekvivalentom kao što je na primjer dimetilformamid ili ortoformat pri temperaturi između -70°C i 20°C, ponajprije pri temperaturi između -20°C i 0°C, čime se dobije spoj formule Ic.2. Prikladna otapala uključuju na primjer dioksan, tetrahidrofuran ili dietil eter. Djelovanjem vodene sumporne kiseline u otapalu kao što je na primjer etanol pri temperaturi blizu vrelišta otapala ili u mješavini otapala tijekom perioda od jednog do 24 sata može se dobiti spoj opće formule Ic.3. Ftalazinonski derivat formule Ic.4 može se dobiti reakcijom spoja formule Ic.3 s hidrazinom u octenoj kiselina i prema potrebi u otapalu pri temperaturi u području između 20 i 120 stupnjeva Celzija. Sinteza za dobivanje ftalazinonskog derivata formule Ic se provodi analogno reakcijama koje su opisane za sintezu spoja opće formule Ib.
Sinteza ftalazinonskih derivata formule Ic, posebno polaznih spojeva i zatim derivatizacija će se sada prikazati pomoću sheme za sintezu 8 za specifičan spoj u kojoj kratice imaju slijedeća značenja: LAH označava litij aluminijev hidrid, BuLi je n-butil-litij, DMF je dimetil-formamid, MeOH je metanol i Ms-Cl je klorid metansulfonske kiseline.
Shema reakcije 8
[image]
Prema četvrtom slučaju, u kojem Q označava -N=N- (IIId), o-amino-benzamidni derivat formule Id.1 reagira u prisutnosti prikladnog nitritnog spoja i kiseline preko diazonijevog intermedijata, čime se dobije benzotri-azinonski derivat formule Id. Reakcija je prikazana u slijedećoj shemi reakcija 9, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 9:
[image]
Ponajprije, spoj opće formule Id.1 reagira u otapalu, kao što je na primjer metanol, u prisutnosti anorganske kiseline, na primjer solne kiseline, i soli koja sadrži nitritne ione pri temperaturi između -10°C i 30°C. Povoljno se reakcija amino spoja Id.1 s natrijevim nitritom u molarnom omjeru od 1±0,25 : 1,5±0,25 odvija u metanolu kao otapalu i u prisutnosti solne kiseline.
Prema petom slučaju, u kojem Q označava -CO-NR9- (IIIe), o-amino-benzamidni derivat formule Ie.1 reagira u prisutnosti CDI, čime se dobije kinazolindionski derivat formule Ie. CDI se doda k benzamidnom derivatu formule Ie.1 u molarnom omjeru većem od 1 ili jednakom 1 i reakcija se provodi barem djelomično u temperaturnom području od 35°C do 100°C, ponajprije u području temperature vrelišta reakcijske smjese. Reakcija je prikazana u slijedećoj shemi reakcije 10, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 10:
[image]
Prema šestom slučaju, u kojem Q označava -CR8=N- (IIIf), o-amino-benzamidni derivat formule If.1 reagira s karboksilnom kiselinom R8COOH i/ili s odgovarajućim aktiviranim derivatom karboksilne kiseline, čime se dobije kinazolinonski derivat formule If. Prikladni aktivirani derivati karboksilne kiseline jesu na primjer esteri, orto-esteri, kloridi karboksilne kiseline i anhidridi. Prema potrebi, aktiviranu karboksilnu kiselinu doda se karboks-amidnom spoju formule If.1 u molarnom omjeru većem od 1 ili jednakom 1 i reakcije se odvija barem djelomično u temperaturnom području od 35°C do 100°C, ponajprije u području temperature vrelišta reakcijske smjese. Reakcija je prikazana u slijedećoj shemi reakcije 11, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 11:
[image] I
Sinteza kinazolinonskog derivata formule If, posebno polaznih spojeva, bit će prikazana pomoću sheme sinteze 12 specifičnog spoja, u kojoj se upotrebljavaju slijedeće kratice: CDI je karbonildiimidazol, TBTU je 2-(1H-benzo-triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat i NEt3 je trietilamin. Najprije je prikazana sheme sinteze za dva polazna spoja 1 i 2.
Shema reakcije 12
[image]
[image]
Polazni spojevi 1 i 2 se međusobno povezuju preko amidne veze upotrebom TBTU. Nitro skupina u orto položaju prema amidnoj vezi dobije se redukcijom, čime se dobije amin u prisutnosti PtO2. Ciklizacija za dobivanje kinazolinona provodi se upotrebom karboksilne kiseline, u ovom slučaju mravlje kiseline.
Prema sedmom slučaju u kojem Q označava -CO- (IIIg), izobenzofurandionski derivat formule Ig.2 reagira s aminskim spojem formule Ig.1 čime se dobije izoindoldionski derivat formule Ig. Reakcija je prikazana u slijedećoj shemi reakcija 13, u kojoj su zbog jasnoće izostavljeni supstituenti L1, L2, L3 na fenilnom prstenu.
Shema reakcije 13:
[image]
Izobenzofurandionski derivat Ig.2 reagira u otapalu, kao što je na primjer octena kiselina, s aminom opće formule Ig.1 u molarnom omjeru od 1±0,25 : 1,5±0,25. Temperatura tijekom reakcije je ponajprije temperatura vrelišta otapala.
Međutim, izoindoldionaki derivat formule Ig može se također dobiti i prema slijedećoj shemi sinteze 14. Svaki stručnjak može sintezu pojedinačnog spoja, kako je prikazano, lako primijeniti i na druge spojeve formule Ig, i prema potrebi modificirati. Prije svega, izoindoldionsku funkcionalnu skupinu dobije se iz izobenzofurandionskog derivata, vezanjem amina, i zatim se dalje arilnu skupinu dodaje Suzukijevim povezivanjem u prisutnosti Pd[0].
Shema reakcije 14
[image]
Gore opisane moguće postupke za sintezu spojeva prema izumu stručnjak može se lako modificirati i/ili nadopuniti za pojedinačne spojeve koje se želi sintetizirati, barem što se tiče širine njihovog prikaza, primjenom poznatih postupaka kako su opisani na primjer u Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie.
U gore opisanim reakcijama, bilo koju prisutnu reaktivnu skupinu kao što je hidroksi, karboksi, amino ili imino skupina, može se zaštititi tijekom reakcije postupcima koji su poznati iz literature s uobičajenim zaštitnim skupinama koje se ponovno odcjepljuju nakon reakcije; posebno, mogu se upotrijebiti zaštitne skupine koje se uobičajeno koriste u kemiji peptida. Informaciju o tome može se naći, na primjer, u WO 98/11128.
Stereoizomerni spojevi formule (I) mogu se rastaviti načelno uobičajenim postupcima. Diastereomeri se mogu rastaviti na osnovi njihovih različitih fizičko-kemijskih svojstava, npr. frakcijskom kristalizacijom iz prikladnih otapala, visokotlačnom tekućinkom kromatografijom ili kromatografijom na stupcu, upotrebom kiralne ili ponajprije ne-kiralne stacionarne faze.
Kao što je već spomenuto, spojevi formule (I) mogu se prevesti u njihove soli, posebno za farmaceutsku upotrebu u njihove fiziološki i farmakološki prihvatljive soli. Te soli mogu biti s jedne strani u obliku fiziološki i farmakološki prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli spojeva formule (I) s anorganskim ili organskim kiselinama. S druge strane, u slučaju kiselinski povezanog vodika, spoj formule (I) može se također prevesti reakcijom s anorganskom bazom u fiziološki i farmakološki prihvatljive soli s kationima alkalijskih ili zemno alkalijskih metala kao ionima suprotnog naboja. Kiselinske adicijske soli mogu se proizvesti, na primjer, upotrebom solne kiseline, bromo-vodične kiseline, sumporne kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiselina, octene kiseline, fumarne kiseline, sukcinske kiseline, mliječne kiseline, limunske kiseline, vinske kiselina ili maleinske kiseline. Osim toga, mogu se upotrijebiti i mješavine gore spomenutih kiselina. Za pripravu soli alkalijskih i zemno alkalijskih metala i spojeva formule (I) s kiselinski povezanim vodikom, upotrebljavaju se ponajprije hidroksidi i hidridi alkalijskih i zemno alkalijskih metala, pri čemu se prednost daje hidroksidima i hidridima alkalijskih metala, posebno natrijevim i kalijevim, a najveću prednost se daje natrijevom i kalijevom hidroksidu.
Spojevi prema predloženom izumu, uključiv i njihove fiziološki prihvatljive soli, su učinkoviti kao antagonisti MCH receptora, posebno MCH-1 receptora, i oni pokazuju dobar afinitet u proučavanjima vezanja MCH receptora. Sistemi farmakoloških ispitivanja za MCH-antagonistička svojstva su opisani u slijedećem eksperimentalnom dijelu.
Kao antagonisti MCH receptora spojevi prema izumu su korisno prikladni kao farmaceutski aktivne tvari za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti uzrokovanih s MCH ili bolesti koje su na neki način uzročno povezane s MCH. Općenito spojevi prema izumu imaju nisku toksičnost, oni se dobro apsorbiraju oralnim putem i imaju intracerebralnu tranzitivnost, posebno dostupnost mozgu.
Zbog toga su MCH antagonisti koji sadrže najmanje jedan spoj prema izumu posebno prikladni za sisavce, kao što su na primjer štakori, miševi, zamorci, zečevi, psi, mačke, ovce, konji, svinje, goveda, majmuni, a također i ljudi, za liječenje i/ili prevenciju simptoma i/ili bolesti koje su uzrokovane s MCH ili su drugačije uzročno povezane s MCH.
Bolesti uzrokovane s MCH ili koje su drugačije uzročno povezane s MCH su posebno metabolički poremećaji, kao što je na primjer debljina i poremećaji prehrane, kao što je na primjer bulimija, uključiv i neurotičnu bulimiju. Indikacije debljine uključuju posebno egzogenu debljinu, hiperinzulinemijsku debljinu, hiperplazmičnu debljinu, hiperfizealnu adipoznost, hipoplazmičnu debljinu, hipotiroidnu debljinu, hipotalamičnu debljinu, simptomatičnu debljinu, infantilnu debljinu, debljinu gornjeg dijela tijela, alimentarnu debljinu, hipogonadalnu debljinu, centralnu debljinu. Ta područja indikacija također uključuju kaheksiju, anoreksiju i hiperfagiju. Spojevi prema izumu mogu biti posebno prikladni za smanjenje gladi, obuzdavanje apetita, kontrolu ponašanja kod jela i/ili za izazivanje osjećaja sitosti.
Dodatno, bolesti uzrokovane s MCH ili koje se drugačije uzročno povezane s MCH također uključuju hiper-lipidemiju, celulitis, akumulaciju masti, malignantnu mastocitozu, sistemsku mastocitozu, emocionalne poremećaje, afektivne poremećaje, depresiju, anksiozna stanja, reproduktivne poremećaje, poremećaje memorije, oblike demencije i hormonalne poremećaje.
Spojevi prema izumu također su prikladni kao aktivne tvari za prevenciju i/ili liječenje drugih bolesti i/ili poremećaja, posebno onih koji prate debljinu, kao što je na primjer dijabetes, dijabetes melitus, posebno tip II dijabetesa, hiperglicemija, posebno kronična hiper-glicemija, komplikacije dijabetesa koje uključuju dijabetičku retinopatiju, dijabetičku neuropatiju, dijabetičku nefropatiju, itd., inzulinsku otpornost, patološku toleranciju glukoze, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visok krvni tlak, te gonitis.
MCH antagonisti i formulacije prema izumu mogu se povoljno upotrijebiti u kombinaciji s dijetnom terapijom, kao što je na primjer dijetno liječenje dijabetesa, i vježbanje.
Drugo područje indikacija za koje su spojevi prema izumu povoljno prikladni je prevencija i/ili liječenje mikturicijskih poremećaja, kao što je na primjer urinarna inkontinencija, hiperaktivan mjehur, nukturija, enureza, dok hiperaktivan mjehur i urinarna inkontinencija mogu ili ne mogu biti povezane s benignom hiperplazijom prostate.
Doziranje potrebno za postizanje takovog učinka je uobičajeno, intravenskim ili supkutanim putem 0,001 do 30 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,01 do 5 mg/kg tjelesne, a oralnim ili nazalnim putem ili inhalacijom 0,01 do 50 mg/kg tjelesne težine, ponajprije 0,1 do 30 mg/kg tjelesne težine, u svakom slučaju 1 do 3 × dnevno.
Za tu svrhu, spojevi formule I proizvedeni prema izumu mogu se formulirati, prema potrebi zajedno s drugim aktivnim tvarima kako je opisano u nastavku, zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava, s inertnim uobičajenim nosačima i/ili sredstvima za razrjeđivanje, kao što su npr. s kukuruzni škrob, laktoza, glukoza, mikrokristalinična celuloza, magnezijev stearat, polivinilpirolidon, limunska kiselina, vinska kiselina, voda, voda/etanol, voda/glicerol, voda/sorbitol, voda/polietilen glikol, propilen glikol, cetilstearil alkohol, karboksimetilceluloza ili masne tvari kao što je tvrda mast ili njihove prikladne mješavine za proizvodnju uobičajenih galenskih pripravaka kao što je su ravne ili prevučene tablete, kapsule, puderi, granule, otopine, emulzije, sirupi, aerosoli za inhalaciju, masti ili čepići.
Osim farmaceutskih sastava izum također uključuje i sastave koji sadrže najmanje jedan karboksamidni spoj prema izumu i/ili sol prema izumu, prema potrebi zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava. Takovi sastavi mogu također biti na primjer živežne namirnice koje mogu biti krute ili tekuće, i u koje je ugrađen spoj prema izumu.
U gore spomenutim kombinacijama kao dodatne aktivne tvari mogu se upotrijebiti posebno one koje, na primjer, pojačavaju terapeutski učinak MCH antagonista prema izumu u smislu jedne od gore spomenutih indikacija i/ili koje omogućuju smanjenje doziranja MCH antagonista prema izumu. Bira se ponajprije jednu ili više dodatnih aktivnih tvari iz niza koji čine
- aktivne tvari za liječenje dijabetesa,
- aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija,
- aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista,
- aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka,
- aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv i arterioskleroze,
- aktivne tvari za liječenje artritisa,
- aktivne tvari za liječenje anksioznih stanja,
- aktivne tvari za liječenje depresije.
Gore spomenute kategorije aktivnih tvari će se sada objasniti s više pojedinosti pomoću primjera.
Primjeri aktivnih tvari za liječenje dijabetesa jesu insulinski senzibilizatori, sredstva za ubrzavanje izlučivanja inzulina, bigvanidi, inzulini, inhibitori α-glukozidaze, agonisti β3 adreno-receptora.
Inzulinski senzibilizatori uključuju pioglitazon i njegove soli (ponajprije hidrokloride), troglitazon, rosiglitazon i njegove soli (ponajprije maleat), JTT-501, Gl-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
Sredstva za ubrzavanje izlučivanja inzulina uključuju sulfoniluree, kao što je na primjer tolbutamid, klor-propamid, trazamid, acetoheksamid, glidlopiramid i njegove amonijeve soli, glibenclamid, gliklazid, glimepirid. Daljnji primjeri sredsatva za ubrzavanje izlučivanja inzulina jesu repaglinid, nateglinid, mitiglinid (KAD-1229) i JTT-608.
Bigvanidi uključuju metformin, buformin i fenformin.
Inzulini uključuju one koji se dobivaju od životinja, posebno goveda ili svinja, polusintetičke humane inzuline koji se sintetiziraju enzimski iz insulina dobivenog od životinja, humani inzulin dobiven genetskim inženjeringom, npr. iz Escherichi coli ili kvaščevih gljivica. Osim toga, pojam inzulina također uključuje i inzulin-cink (koji sadrži 0,45 do 0,9 mas. postotaka cinka) i protamin-inzulin-cink koji se može dobiti iz cinkovog klorida, protamin sulfata i inzulina. Inzulin se može također dobiti iz inzulinskih fragmenata ili derivata (na primjer INS-1, itd.).
Inzulin može također uključiti i različite vrste, npr. što se tiče vremena pojave učinka i trajanja učinka ("ultra imediate action type", "imediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", itd.) koji se biraju ovisno o patološkom stanju pacijenta.
Inhibitori α-glukozidaze uključuju akarbozu, voglibozu, miglitol, emiglitat.
Agonisti β3 adreno receptora uključuju AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
Aktivne tvari za liječenje dijabetesa, različite od onih koje su gore spomenute, uključuju ergoset, pramlintid, leptin, BAY-27-9955 kao također i inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore sorbitol dehidrogenaze, inhibitore protein tirozin fosfataze 1B, inhibitore dipeptidil proteaze, glipazid, gliburid.
Aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija uključuju, na primjer, inhibitore aldoza reduktaze, inhibitore glikacije i inhibitore protein kinaze C.
Inhibitori aldoza reduktaze jesu na primjer tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-SOi, AS-3201.
Jedan primjer inhibitora glikacije je pimagedin.
Inhibitori protein kinaze C jesu na primjer NGF, LY-333531.
Aktivne tvari različite od onih koje su gore spomenute za liječenje dijabetičkih komplikacije uključuju alprostadil, tiaprid hidroklorid, kilostazol, meksiletin hidroklorid, etil eikozapentat, memantin, pimagedin (ALT-711).
Aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista, uključuju inhibitore lipaze i anorektike.
Primjer inhibitora lipaze kojem se daje prednost je orlistat.
Primjeri anorektika kojima se daje prednost jesu fentermin, mazindol, deksfenfluramin, fluoksetin, sibutramin, baiamin, (S)-sibutramin, SR-141716, NGD-95-1.
Aktivne tvari različite od onih koje su gore spomenute za liječenje debljine uključuje lipstatin.
Osim toga za svrhu ove prijave aktivne tvari iz skupine aktivnih tvari protiv debljine također uključuju i anorektike, od kojih se moraju obuhvatiti β3 agonisti, tiromimetičke aktivne tvari i NPY antagonisti. Svrha aktivnih tvari protiv debljanja ili anorektika kojima se ovdje daje prednost pokazana je u slijedećem dodatnom popisu u obliku primjera: fenilpropanolamin, efedrin, pseudoefedrin, fentermin, holecistokinin-A (koji se ovdje kasnije navodi kao CCK-A) agonist, inhibitor ponovnog vezanja monoamina (kao što je na primjer sibutramin), simpatomimetičke aktivne tvari, serotonergne aktivne tvari (kao na primjer deksfenfluramin ili fenfluramin), dopamin antagonisti (kao na primjer bromokriptin), agonist ili mimetik receptora hormona koji stimulira melanocite, analog hormona koji stimulira melanocite, kanabinoid receptor antagonist, MCH antagonist, OB protein (koji se ovdje u nastavku naziva leptin), leptin analog, leptin receptor agonist, gatanin antagonist, inhibitor ili reducer GI lipaze (kao što je na primjer orlistat). Drugi anorektici uključuje bombesin agoniste, dehidroepiandrosteron ili njegove analoge, glukokortikoid receptor agoniste i antagoniste, oreksin receptor antagoniste, antagoniste proteina koji veže urokortin, agoniste receptora glukagonu sličnog peptida 1, kao što su na primjer eksendin i cilijarni neurotrofni faktori, kao što su na primjer aksokini.
Aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka uključuju inhibitore enzima koji pretvara angiotenzin, antagoniste kalcija, sredstva za otvaranje kalijevog kanala i angiotenzin II antagoniste.
Inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin uključuju kaptopril, enalapril, alacepril, delapril (hidroklorid), lizinopril, imidapril, benazepril, kilazapril, temokapril, trandolapril, manidipin (hidroklorid).
Primjeri kalcijevih antagonista su nifedipin, amlodipin, efonidipin, nikardipin.
Sredstva za otvaranje kalijevog kanala uključuju levkromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotenzin II antagonisti uključuju telmisartan, losartan, kandesartan, cileksetil, valsartan, irbeartan, CS-866, E4177.
Aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arterioskleroze, uključuju inhibitore HMG-CoA reduktaze, fibratne spojeve.
Inhibitori HMG-CoA reduktaze uključuju pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 i njihove soli.
Fibratni spojevi uključuju bezafibrat, klinofibrat, klofibrat i simfibrat.
Aktivne tvari za liječenje artritisa uključuju ibuprofen.
Aktivne tvari za liječenje anksioznih stanja uključuju klordiazepoksid, diazepam, oksozolam, medazepam, kloksazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
Aktivne tvari za liječenje depresije uključuju fluoksetin, fluvoksamin, imipramin, paroksetin, sertralin.
Doziranje ovih aktivnih tvari je uobičajeno 1/5 od najniže normalno propisane doze pa sve do 1/1 od normalne propisane doze.
U drugoj izvedbi izum se također odnosi na upotrebu najmanje jednog karboksamidnog spoja prema izumu i/ili soli prema izumu za utjecanje na ponašanje sisavca pri prehrani. Ta se upotreba posebno temelji na činjenici da spojevi prema izumu mogu biti prikladni za smanjenje gladi, ograničenje apetita, kontrolu ponašanja pri jelu i/ili za izazivanje osjećaja sitosti. Na ponašanje pri jelu utječe se povoljno tako da se smanji unošenje hrane. Zbog toga se spojevi prema izumu uzimaju ponajprije za smanjenje tjelesne težine. Druga upotreba prema izumu je prevencija porasta tjelesne težine, na primjer kod ljudi koji su ranije poduzeli korake za smanjenje težine i zainteresirani su za održavanje njihove manje tjelesne težine. Prema ovoj izvedbi prednost se daje ne-terapeutskoj upotrebi. Takova ne-terapeutska upotreba može biti kozmetička upotreba, na primjer za promjenu vanjskog izgleda, ili primjena za poboljšanje općeg zdravlja. Spojevi prema izumu upotrebljavaju se ponajprije ne-terapeutski za sisavce, posebno ljude koji ne pate od bilo kojeg dijagnosticiranog poremećaja prehrane, kojima nije dijagnosticirana debljina, bulimija, dijabetes i/ili kojima nisu dijagnosticirani mikturicijski poremećaji, posebno urinarna inkontinencija. Ponajprije, spojevi prema izumu su prikladni za ne-terapeutsku upotrebu kod ljudi čiji BMI (e, body mass index = indeks tjelesne mase), definiran kao njihova tjelesna težina u kilogramima podijeljena s njihovom visinom (u metrima) na kvadrat, je ispod razine 30, posebno ispod 25.
Primjeri koji slijede namijenjeni su za prikaz izuma.
Prethodne napomene:
U pravilu, tališta, 1H-NMR i/ili maseni spektri dobiveni su za proizvedene spojeve. Ako nije navedeno drugačije, vrijednosti Rf su utvrđene upotrebom 60 TLC pločica silika gela gotovih za upotrebu F254 (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05714) bez zasićenja komore. Vrijednosti Rf su dobivene upotrebom DC gotovih pločica F254 iz aluminijevog oksida 60 TLC (E. Merck, Darmstadt, proizvod br. 1.05713) bez zasićenja komore.
Navedeni HPLC podaci izmjereni su pod dolje navedenim parametrima:
Stupac Zorbax (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3,5 μm; 4,6 x 75 mm; temperatura stupca: 30°C; protok: 0,8 ml/min; volumen ubrizgavanja: 5 μl; detekcija pri 254 nm.
Postupak A: voda:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 1:9:0,01 kroz 9 minuta.
Postupak B: voda:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 1:9:0,01 kroz 4 minute, zatim 6 min 1:9:0,01
Ako nije data specifična informacija o konfiguraciji, ostaje otvoreno pitanje da li se radi o čistim enantiomerima ili je došlo do djelomične ili čak potpune racemizacije.
Gore i u nastavku upotrebljavaju se slijedeće kratice:
BOC-anhidrid terc-butiloksikarbonil-anhidrid
GDI karbonildiimidazol
CDT 1,1 '-karbonildi-(1,2,4-triazol)
DMF dimetilfomnamid
etil acetat/EtOAc etil acetat
eter dietil eter
HOBt 1-hidroksibenzotriazol-hidrat
Hünigova baza N,N-diizopropil-etilamin
conc. koncentriran
Me metil
MeOH metanol
RT sobna temperatura (pribl. 20°C)
TBTU 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijev tetrafluorborat
THF tetrahidrofuran
eq. ekivalent
calc. izračunato
fnd. pronađeno
Opći radni postupak I (TBTU povezivanje):
Trietilamin (1,5 ekv.) i TBTU (1,0 ekv.) se dodaju uzastopce u otopinu karboksilne kiseline (1,0 ekv.) u THF-u ili DMF-u. Ovisno o karboksilnoj kiselini smjesu se miješa 10 minuta do 12 sati između sobne temperature i 40°C prije dodatka amina (1,0 ekv.). Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta do 2 sata između sobne temperature i 40°C, i zatim se doda poluzasićenu otopinu NaHCO3. Nakon ekstrakcije vodene faze s prikladnim otapalom (npr. etil acetat) organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje; daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu ili pomoću HPLC. Reakciju se može također provesti i u Chemspeed automatskom uređaju za sintezu.
Opći radni postupak II (CDT povezivanje):
CDT (1 ekv.) se doda u otopinu primarnog amina (1,0 ekv.) u DMF-u (1 mol/ml) pri 0°C i smjesu se miješa pri 0°C još 30 minuta. Reakcijsku smjesu se zagrije na 25°C i doda se trietilamin (3 ekv.). Zatim se doda sekundarni amin (1,0 ekv.) u DMF-u (0,25 mol/ml) i reakcijsku otopinu se grije 30 minuta do 3 dana pri 60 do 80°C. DMF se odstrani u vakuumu i ostatak se preuzme s diklormetanom i 5%-tnom otopinom Na2CO3 ili s vodom i terc-butilmetil eterom. Organsku fazu se ekstrahira s vodom i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje, prema potrebi nakon sušenja preko magnezijevog sulfata; daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu ili kristalizacijom. Reakcija se može također provesti u Chemspeed automatskom uređaju za sintezu.
Primjer 1.1:
7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.1.a. 4-brom-2-nitro-benzojeva kiselina
U reakcijsku smjesu od 82 g (0,379 mol) 4-brom-2-nitro-toluena u 700 ml piridina i 500 ml vode doda se u obrocima 174,5 g (1,104 mola) kalijevog permanganata tijekom osam sati. Reakcijsku smjesu se miješa 12 sati pri 60oC. Zatim se uzastopce doda daljnjih 20 g (0,092 mola) 4-brom-2-nitro-toluena, 50 ml piridina i 30 g (0,189 mola) kalijevog permanganata. Reakcijsku smjesu se miješa 12 sati pri 60°C, pomiješa se s 200 ml etanola i refluktira se 30 minuta. Zatim se reakcijsku smjesu vruću filtrira i filtrat se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se zaluži s 10%-tnom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s dietil eterom. Vodenu fazu se odvoji i zakiseli se s razrijeđenom solnom kiselinom. Nastali kristali se odfiltriraju, isperu s vodom, azeotropski se osuše s tetrahidrofuranom i pomiješaju s diizopropil eterom.
Iskorištenje: 37 g (32,8% od teorijskog).
C7H4BrNO4 (M = 246,018)
Izračunato: molekulska masa (M+Na)+: 268/270
Nađeno: molekulska masa (M+Na)+: 268/270
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 8:2:0,1)
1.1.b. 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
0,288 g (0,25 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija, 1,25 g (7,99 mmolova) 4-klor-fenil-borne kiseline u 30 ml metanola i 2,31 g (21,7 mmola) natrijevog karbonata u 14 ml vode doda se uzastopce u otopinu od 1,92 g (7,81 mmolova) 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline u 30 ml dioksana. Reakcijsku smjesu se grije jedan sat pri 110°C u mikrovalnoj grijalici pri 300 Watta. Zatim se reakcijsku smjesu ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje, ostatak se preuzme u vodu i namjesti na pH 3 s 1 M solnom kiselinom. Vodenu otopinu se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata, otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se pomiješa s diizopropil eterom.
Iskorištenje: 2,04 g (93,9% od teorijskog).
C13H8ClNO4 (M = 277,666)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 276
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 276
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.1.c. Etil 4-cijanometil-benzoat
U otopinu od 147,5 g (2,263 mola) kalijevog cijanida u 250 ml vruće vode doda se kap po kap otopinu od 500 g (2,057 mola) etil 4-brom-metil-benzoata u 1000 ml etanola. Reakcijsku smjesu se refluktira jedan sat i miješa se još 12 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se daljnjih 73,7 g (0,5 mola) kalijevog cijanida i smjesu se refluktira dva sata. Krute tvari u reakcijskoj smjesi se odfiltriraju i filtrat se filtrira kroz smjesu silika gela i aktivnog ugljena. Dobiveni filtrat se ispari i ostatak se prelije na 1000 ml vode. Vodenu otopinu se ekstrahira s terc-butilmetil eterom i organsku fazu se ekstrahira tri puta s vodom. Zatim se organsku fazu osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (petrol eter/etil acetat 8:2).
Iskorištenje: 164,46 g (42,2% od teorijskog).
C11H11NO2 (M = 189,216)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 190
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 190
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, petrol eter/etil acetat 8:2)
1.1.d. 4-cijanometil-benzojeva kiselina
Otopinu od 10 g (53 mmola) etil 4-cijanometil-benzoata i 2,02 ml 1 M otopine natrijevog hidroksida u 100 ml etanola refluktira se jedan sat. Reakcijsku otopinu se ispari i ostatak se pomiješa s ledenom vodom. U reakcijsku otopinu doda se kap po kap koncentriranu solnu kiselinu do prestanka stvaranja taloga. Talog se odfiltrira, ispere se dva puta s vodom i osuši.
Iskorištenje: 4,7 g (55% od teorijskog).
C9H7NO2 (M = 161,162)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 160
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 160
1.1.e. (4-hidroksimetil-fenil)-acetonitril
5,17 g (32 mmola) CDI doda se u otopinu od 4,7 g (29 mmolova) 4-cijanometil-benzojeve kiseline u 250 ml tetra-hidrofurana i miješa se do prestanka razvijanja plina. Tu reakcijsku smjesu se doda kap po kap u otopinu od 3,29 g (87 mmolova) natrijevog borhidrida u 200 ml vode u na takav način da temperatura ne poraste iznad 30°C. To se miješa dva sata i reakcijsku smjesu se namjesti na pH 3-4 s otopinom kalijevog hidrogen sulfata. Zatim ju se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 2,6 g (60,9% od teorijskog).
C9H9NO (M = 147,178)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 146
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 146
1.1.f. (4-brom-metil-fenil)-acetonitril
0,86 ml (9 mmolova) fosfornog tribromida doda se kap po kap pri 0°C u otopinu od 2,6 g (17,66 mmolova) (4-hidroksimetil-fenil)-acetonitrila u 25 ml terc-butilmetil etera. Po završetku reakcije, reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom pri sobnoj temperaturi, organsku fazu se odvoji i ekstrahira uzastopce s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 2,9 g (78,1% od teorijskog).
C9H8BrN (M = 210,075)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 209/211
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 209/211
1.1.g. (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitril
0,446 ml (5,44 mmolova) pirolidina i 1,366 g (9,882 mmolova) kalijevog karbonata doda se u 20 ml dimetilform-amida. Uz miješanje se doda 1,038 g (4,941 mmola) (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila i smjesu se miješa 12 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se ekstrahira s etil acetatom i vodom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 0,732 g (74% od teorijskog).
C13H16N2 (M = 200,286)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 201
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 201
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.1.h 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
Reakcijsku smjesu od 0,73 g (3,66 mmola) (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila i 0,1 g Raney nikla u 25 ml metanolne otopine amonijaka se hidrogenira 9 h pri 50oC i 3 bara tlaka vodika.
Iskorištenje: 0,72 g (96,4% od teorijskog).
C13H20N2 (M = 204,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 205
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 205
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.1.i. 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil )-etil]-amid
Otopinu od 0,4 (1,44 mmola) 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline, 0,29 g (1,44 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina, 0,46 g (1,44 mmola) TBTU, 0,19 g (1,44 mmola) HOBT i 0,42 ml (3 mmola) trietilamina u 30 ml tetrahidrofurana miješa se 14 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje, ekstrahira s vodom i etil acetatom i osuši preko magnezijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromato-grafijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/metanol/amonijak = 90:10:1).
Iskorištenje: 0,47 g (70,3% od teorijskog).
C26H26ClN3O3 (M = 463,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.1.j. 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il metil-fenil)-etil]-amid
Reakcijsku smjesu od 0,47 g (1,01 mmola) 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida i 0,1 g Raney nikla u 50 ml metanolne otopine amonijaka hidrogenira se 24 sata pri 20°C i 3 bara tlaka vodika. Sirov proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 0,46 g, sirovo.
C26H28ClN3O (M = 433,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.1.k. 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
0,46 g (1,06 mmola) 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida i 5 ml mravlje kiseline se miješa 3 h pri sobnoj temperaturi i 2 h pri 100oC. Reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom, zaluži se s 6N otopinom natrijevog hidroksida i talog se odsisa. Talog se preuzme u diklor-metan i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se triturira s diizopropil eterom.
Iskorištenje: 0,3 g (64,6% od teorijskog).
Talište: 178-179°C
C27H26ClN3O (M = 443,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 444
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.2
3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.2.a. 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 4-metil-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 1,48 g (70,8% od teorijskog).
C14H11NO4 (M = 257,24)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 256
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 256
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.2.b. 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,51 g (78,3% od teorijskog).
C27H29N3O3 (M = 443,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 444
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.2.c. 4'-metil-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2- (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.j iz 4'-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,2 g (69,2% od teorijskog).
C28H31N3O (M = 413,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 414
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 414
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, diklormetan/metanol/ aminonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.3:
3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-(4-trifluor-metil-fenil)-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.3.a. 4'-trifluormetil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 4-trifluormetil-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 1,24 g (49% od teorijskog).
C14H8F3NO4 (M = 311,21)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 310
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 310
R1 vrijednost: 0,3 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.3.b. 4'-trifluormetil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-trifluor-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,36 g (49,3% od teorijskog).
C27H26F3N3O3 (M = 497,52)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 498
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 498
R1 vrijednost: 0,3 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.3.c. 4'-trifluormetil-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Reakcijsku smjesu od 0,1 g (0,2 mmola) 4'-trifluor-metil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida i 0,08 g oksida platine u 50 ml etil acetata hidrogenira se 2,5 h pri 20oC. Katalizator se odfiltrira. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/ metanol/amonijak = 90:10:1).
Iskorištenje: 0,06 g (63,8% od teorijskog).
C27H28N3N3O (M = 467,53)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 468
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 468
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.4:
7-(4-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.4.a. 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 4-metoksi-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,38 g (48,9% od teorijskog)
C14H11NO5 (M = 273,24)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 272
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 272
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.4.b. 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.j iz 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,23 g (57% od teorijskog).
C27H29N3O4 (M = 459,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.4.c. 4'-metoksi-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,09 g (42% od teorijskog).
C27H31N3O2 (M = 429,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 430
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.5:
7-(3,4-diklor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.5.a. 3',4'-diklor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 3,4-diklor-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,72 g (28,4% od teorijskog).
C13H7Cl2NO4 (M = 312,11)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 310/312/314
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 310/312/314
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.5.b. 3',4'-diklor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.1 iz 3',4'-diklor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,47 g (64,2% od teorijskog).
C26H25Cl2N3O3 (M = 498,41)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 498/500/502
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 498/500/502
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.5.c. 3',4'-diklor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 3',4'-diklor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,11 g (25% od teorijskog).
C26H25Cl2N3O (M = 468,43)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 468/470/472
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 468/470/472
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, dicnlorometan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.6:
7-(3-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.6.a. 3'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 3-metoksi-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,39 g (73,6% od teorijskog).
C14H11NO5 (M = 273,24)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 274
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 274
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.6.b. 3'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.1 iz 3'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,39 g (57% od teorijskog).
C27H29N3O4 (M = 459,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460
Rf vrijednost: 0,23 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.6.c. 3'-metoksi-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.j iz 3'-metoksi-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,11 g (30,6% od teorijskog).
C27H31N3O2 (M = 429,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 430
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.7:
7-(4-fluor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.7.a. 4'-fluor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 4-fluor-fenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 1,3 g (61,2% od teorijskog).
C13H8FNO4 (M = 261,21)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 260
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 260
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.7.b. 4'-fluor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-fluor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,38 g (57,8% od teorijskog).
C26H26FN3O3 (M = 447,51)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 448
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 448
Rf vrijednost: 0,24 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.7.c. 4'-fluor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-fluor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,06 g (32% od teorijskog).
C26H28FN3O (M = 417,53)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 418
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 418
Rf vrijednost: 0,63 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.8:
7-(4-etil-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.8.a. 4'-vinil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.b iz 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline i 4-vinil-fenil-borne kiseline. Iskorištenje: 0,58 g (53% od teorijskog).
C15H11NO4 (M = 269,25)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 268
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 268
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.8.b. 4'-vinil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-vinil-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,38 g (56,8% od teorijskog).
C28H29N3O3 (M = 455,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 456
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 456
Rf vrijednost: 0,21 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.8.c. 4'-etil-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-vinil-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amid.
Iskorištenje: 0,15 g (63,9% od teorijskog).
C28H33N3O (M = 427,59)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 1.1.k:
[image]
Rf vrijednost: A = (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.9
[image]
1.9.a 7-(4-trifluormetil-fenil)-2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
Otopinu od 0,07 g (0,15 mmola) 4'-trifluormetil-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amid (vidi primjer 1.3.c) u 4 ml octene kiseline i 0,028 ml (0,3 mmola) octenog anhidrida refluktira se 12 sati. Reakcijsku otopinu se razrijedi s vodom, namjesti na pH 8 s razrijeđenom otopinom natrijevog hidroksida i ekstrahira se s diklormetanom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/ metanol/amonijak 90:10:1).
Iskorištenje: 0,008 g (11% od teorijskog) C29H28F3N3O (M = 491,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 492
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 492
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 1.9.a:
[image]
[image]
Rf vrijednost: A = (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.10:
2-metil-3-[2-(4-piralidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on
Primjer 1.11:
7-(4-klor-fenil)-2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
Primjer 1.12
[image]
1.12.a 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-1H-kinazolin-2,4-dion
Reakcijsku smjesu od 0,3 g (0,69 mmola) of 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida (vidi primjer 1.1.j) i 0,1 g (0,65 mmola) CDI u 50 ml tetrahidrofurana se refluktira 24 sata. Zatim se doda daljnjih 0,1 g CDI i reakcijsku smjesu se refluktira daljnjih 24 sata. Reakcijsku smjesu se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/metanol/amonijak 60:1:0,1).
Iskorištenje: 0,2 g (62,9% od teorijskog).
Talište: 274-276oC
C27H26ClN3O2 (M = 459,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 50:1:0,1)
Primjer 1.13:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-E4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.13.a [4-(2-(S)-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 2-(S)-metoksimetil-pirolidina i (4-brom-metil-fenil)-aceto-nitrila.
Iskorištenje: 0,9 g (51,6% od teorijskog).
C15H20N2O (M = 244,33)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 245
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 245
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.13.b 2-[4-(2-(S)-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz [4-(2-(S)-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitrila. Iskorištenje: 0,5 g (54,7% od teorijskog).
C15H24N2O (M = 248,37)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 249
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 249
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.13.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-(S)-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetnil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[4-(2-(S)-metoksi-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 0,5 g (54,7% od teorijskog).
C28H30ClN3O4 (M = 508,02)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 508/510
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 508/510
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.13.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-(S)-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-(S)-metoksi-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,24 g (51% od teorijskog).
C28H32VlN3O2 (M = 478,03)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 478/480.
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 478/480
R1 vrijednost: 0,2 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 10:1:0,1)
Primjer 1.14:
7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.14.a (4-dimetilaminometil-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz dimetilamina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,0 g (30% od teorijskog).
C11H14N2 (M = 174,24)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 175
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 175
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.14.b 2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz (4-dimetil-aminometil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,0 g, sirov.
C11H18N2 (M = 178,28)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 179
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 179
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.14.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-dimetilamino-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,5 g (63,4% od teorijskog).
C24H24ClN3O3 (M = 437,93)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 438/440
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 438/440
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.14.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dimetilamino-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,2 g (43% od teorijskog).
C24H26ClN3O (M = 407,94)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 408/410
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 408/410
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 20:1:0,1)
Primjer 1.15:
7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.15.a {4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz piperidina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,6 g (39% od teorijskog).
C14H18N2 (M = 214,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 215
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 215
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.15.b 2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,4 g (85,9% od teorijskog).
C14H22N2 (M = 218,34)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 219
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 219
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.15.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-piperidin-1-il-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,07 g (40,7% od teorijskog).
C27H28ClN3O3 (M = 477,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 478/480
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 478/480
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
1.15.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-piperidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,05 g (76,4% od teorijskog).
C27H30ClN3O (M = 448,01)
Primjer 1.16:
7-{4-klor-fenil)-3-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.16.a (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz morfolina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,63 g (98,9% od teorijskog).
C13H16N2O (M = 216,28)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 217
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.16.b 2-(4-morfolin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz (4-morfolin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,65 g (99,4% od teorijskog).
C13H20N2O (M = 220,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 221
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 221
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, diklormetan/etanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.16.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-morfolin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.1 iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-(4-morfolin-1-il-metil-fenil)-etilamina.
Iskorištenje: 0,53 g (76,6% od teorijskog).
C26H26ClN3O4 (M = 479,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 480/482
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 480/482
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 90:1:0,1)
1.16.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-morfolin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-morfolin-1-il-metil-fenil)-etil]-amida.
Iskorištenje: 0,45 g (90,6% od teorijskog).
C26H28ClN3O2 (M = 449,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 450/452
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 450/452
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 90:1:0,1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjeru 1.1.k:
[image]
[image]
[image]
Rf vrijednost:
A = (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
C = (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 10:1:0,1)
D = (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1)
Primjer 1.17
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[6-(4-metriil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.17.a (6-klor-piridin-3-il)-acetonitril
Otopinu od 7,5 g (41,66 mmola) 2-klor-5-klormetil-piridina, otopljenog u 100 ml etanola, doda se kap po kap u otopinu od 6,91 g (41,66 mmola) kalijevog jodida i 2,24 g (49,01 mmolova) natrijevog cijanida u 400 ml mješavine etanola i vode (9:1). Zatim se reakcijsku smjesu grije pet sati pri 85°C. Otapalo se uglavnom izdestilira u vakuumu i ostatak se ekstrahira s vodom i etil acetatom. Organsku fazu se ispere s vodom tri puta i osuši preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/etanol).
Iskorištenje: 2,9 g (45,6% od teorijskog).
C7H5ClN2 (M = 152,58)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 151/153
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 151/153
1.17.b [6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-acetonitril
Otopinu od 2,9 g (19 mmolova) (6-klor-piridin-3-il)-acetonitrila, 5,27 ml (38 mmolova) trietilamina i 2,1 ml (19 mmolova) N-metilpiperazina u 50 ml n-butanola grije se 2 sata pri 180°C u mikrovalnoj grijalici. Otapalo se izdestilira u vakuumu, ostatak se suspendira u vodi i zatim se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjenje organske faze se ekstrahiraju tri puta s vodom i osuše se preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu Alox (sredstvo za ispiranje: petrol eter/etil acetat 1:1).
Iskorištenje: 1 g (24,6% od teorijskog).
Talište: 58-59°C
C12H16N4 (M = 216,28)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 217
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1).
1.17.c 2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil-amin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz [6-(4-metil-piperazin-1 -il)-piridin-3-il]-acetonitrila.
Iskorištenje: 0,94 g (96% od teorijskog).
C12H20N4 (M = 220,32)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 221
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 221
1.17.d 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.j iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etilamina.
Iskorištenje: 0,48 g (36,7% od teorijskog).
Talište: 158-159°C
C25H26ClN5O3 (M = 479,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 480/482
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 480/482
1.17.e 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,12 g (64% od teorijskog).
Talište: 198-199°C
C25H28ClN5O (M = 449,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 450/452
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 450/452
1.17.f 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1,1,1 iz 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amida i mravlje kiseline.
Iskorištenje: 0,06 g (53,5% od teorijskog).
Talište: 263-264°C
C26H26ClN5O (M = 459,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 460/462
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 4460/462
Primjer 1.18
7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
[image]
1.18.a 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
Otopinu od 0,09 g (0,93 mmola) natrijevog nitrita u 2 ml vode doda se polako kap po kap u otopinu od 0,27 g (0,62 mmola) 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida (vidi primjer 1.1.j) u 10 ml metanola i 1N solnoj kiselini pri temperaturi između 0oC i 5°C. Zatim se reakcijsku smjesu miješa tri sata pri sobnoj temperaturi, zatim se razrijedi s 30 ml vode i zaluži s otopinom amonijaka. Vodenu otopinu se ekstrahira s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se isperu s vodom tri puta, osuše se preko natrijevog sulfata i filtriraju kroz aktivirani ugljen. Otapalo se odstrani i ostatak se ispere s diizopropil eterom.
Iskorištenje: 0,09 g (32,5% od teorijskog).
Talište: 151-152°C
C26H25ClN4O (M = 444,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/etanol = 10:1).
Primjer 1.19
7-(4-klor-fenil)-3-(4-pirolidin-1-ilmetil-benzil)-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
[image]
1.19.a 4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz piperidina i 4-brom-metil-benzonitrila.
Iskorištenje: 2,4 g (85,9% od teorijskog).
C12H14N2 (M = 186,25)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 187
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 187
Rf vrijednost: 0,63 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak = 8:2:1).
1.19.b 4-(1-pirolidin-1-il-eti1)-benzilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz 4-(1-pirolidin-1 -il-etil)-benzonitrila.
Iskorištenje: 2,42 g (98,7% od teorijskog)
C12H18N2 (M = 190,29)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 191
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 191
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak = 90:10:1).
1.19.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzilamid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.1 iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina i 2-(4-4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzilamina.
Iskorištenje: 0,28 g (28,8% od teorijskog).
C25H24ClN3O3 (M = 449,94)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 450/452
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 450/452
1.19.d 3-amino-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(1-pirolidin-1 -il-etil)-benzilamid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzilamida.
Iskorištenje: 0,19 g (72,7% od teorijskog).
C25H26ClN3O (M = 419,95)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 420/422
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 420/422
1.19.e 7-(4-klor-fenil)-3-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzil]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.18.a iz 3-amino-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(1-pirolidin-1-il-etil)-benzilamida.
Iskorištenje: 0,045 g (31,4% od teorijskog).
Talište: 147-148°C
C25H23ClN4O (M = 430,94)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, diklormetan/etanol = 10:1).
Primjer 1.20
5-(4-fluor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-izoindol-1,3-dion
[image]
1.20.a 5-brom-2-{2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-izoindol-1,3-dion
Otopinu od 0,8 g (3,52 mmola) 5-brom-izobenzofuran-1,3-diona i 0,72 g (3,52 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (vidi primjer 1.1.h) u 10 ml octene kiseline grije se 4 sata pri 110°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u vodu, zaluži s 2N otopinom natrijevog hidroksida i talog se odfiltrira. Talog se ispere nekoliko puta s vodom i osuši.
Iskorištenje: 0,5 g (34,3% od teorijskog).
C21H21BrN2O2 (M = 413,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 413/415
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 413/415
1.20.b. 5-(4-fluor-fenil)-2-{2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-izoindol-1,3-dion
Proizveden je analogno primjeru 1.1.b iz 5-brom-2-{2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-izoindol-1,3-diona i 4-fluor-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 0,01 g (4,8% od teorijskog).
C27H25FN2O2 (M = 428,51)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 429
Primjer 1.21:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.21.a [4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 4-fenil-piperidina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,8 g (98% od teorijskog).
C20H22N2 (M = 290,41)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 291
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 291
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.21.b 2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz [4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil )-fenil]-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,6 g, sirov.
C20H26N2 (M = 294,44)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 295
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 295
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, diklormetan/etanol 20:1)
1.21.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil )-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 1,33 g (70,7% od teorijskog).
C33H32ClN3O3 (M = 554,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 554/556
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 554/556
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, diklormetan/etanol/ amonijak 10:1:0,1)
1.21.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1 -ilm etil )-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,82 g (65,2% od teorijskog).
C33H32ClN3O (M = 524,11)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 524/526/528
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 524/526/528
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, diklormetan/metanol 10:1)
Primjer 1.22:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.22.a [4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 4-fenil-piperazina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,7 g (97% od teorijskog).
C19H21N3 (M =291,39)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 292
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 292
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.22.b 2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz [4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,1 g (28,6% od teorijskog).
C19H25N2 (M = 295,43)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 296
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 296
1.22.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil )-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 0,32 g (18,2% od teorijskog).
C32H31ClN4O3 (M = 555,08)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 555/557
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 555/557
1.22.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,11 g (38,8% od teorijskog).
C32H33ClN4O (M = 525,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 525/527
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 525/527
Primjer 1.23:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.23.a [4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 4-hidroksi-4-fenilpiperidina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,8 g (98% od teorijskog).
C20H22N2O (M = 306,41)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 307
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 307
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.23.b 2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz [4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,36 g (92,1% od teorijskog).
C20H26N2O (M = 310,44)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 311
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 311
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1)
1.23.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 1,2 g (65,3% od teorijskog).
C33H32ClN3O4 (M = 570,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 570/572
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 570/572
Rf vrijednost; 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 10:1:0,1)
1.23.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 1,04 g (91,5% od teorijskog).
C33H34ClN3O2 (M = 540,11)
Talište: 175-180°C
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 540/542/544
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 540/542/544
Rf vrijednost: 0,34 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 10:1:0,1)
1.23.e. 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.1.k. iz 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil )-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,025 g (8,2% od teorijskog).
Talište: 204-205°C
C34H32ClN3O2 (M = 550,10)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 550/552
Nađeno: molekulska masa (M-HH)+: 550/552
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, diklormetan/etanol/ amonijak 10:1:0,1)
Primjer 1.24:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.24.a. 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-3,6-dihidro-2H-piperidin-1 -ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.1.k. iz 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida kao sporedan proizvod u primjeru 123.e.
Iskorištenje: 0,08 g (27.1% od teorijskog).
Talište: 166-167°C
C34H30ClN3O (M = 532,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 532/534
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 532/534
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, diklormetan/etanol/ amonijak 10:1)
Primjer 1.25:
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.25.a [4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 3-aza-spiro-[5,5]undekana i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,38 g (98% od teorijskog).
C19H26N2 (M = 282,43)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 283
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 283
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, cikloheksan/etil acetat 1:1)
1.25.b 2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil-amin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz [4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-acetonitrila.
Iskorištenje: 3,33 g (96,6% od teorijskog).
C19H30N2 (M = 286,46)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 287
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 287
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, diklormetan/etanol 20:1)
1.25.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-[4-(3-aza-spiro-[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 1 g (52,5% od teorijskog).
C32H36ClN3O3 (M = 546,11)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 546/548
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 546/548
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, diklormetan/etanol 20:1)
1.25.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-aza-spiro-[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,8 g (84,7% od teorijskog).
C32H38ClN3O (M = 516,13)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 516/518
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 516/518
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, diklormetan/metanol 10:1)
Primjer 1.26:
7-(4-klor-fenil)-3-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.26.a {4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 2-(piperidin-4-iloksi)-piridina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 0,91 g (49,8% od teorijskog).
C19H21N3O (M = 307,39)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 308
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 308
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.26.b 2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz {4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-aceto-nitrila.
Iskorištenje: 0,92 g (99,8% od teorijskog).
C19H25N30 (M = 311,43)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 312
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 312
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.26.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.1 iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etilamina.
Iskorištenje: 0,8 g (97,2% od teorijskog).
C32H31ClN4O4 (M = 571,08)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 571/573
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 571/573
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.26.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetill-fenil}-etil)-amida.
Iskorištenje: 0,38 g (50% od teorijskog).
C32H33ClN4O2 (M = 541,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 541/543
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 541/543
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
Primjer 1.27:
7-(4-klor-fenil)-3-(2-{4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-3H-kinazolin-4-on
[image]
1.27.a {4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz 2-(piperidin-4-ilamino)-piridina i (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila.
Iskorištenje: 1,57 g (86,1% od teorijskog).
C19H22N4 (M = 306,41)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 307
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 307
Rf vrijednost: 0,43 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.27.b 2-{4-[4-(piridtn-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz {4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-aceto-nitrila.
Iskorištenje: 1,62 g (99,8% od teorijskog).
C19H26N4 (M =310,44)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 311
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 311
Rf vrijednost: 0,1 (silika gel, diklormetan/metanol/ amonijak 9:1:0,1)
1.27.c 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline i 2-{4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etilamina.
Iskorištenje: 0,36 g (43,8% od teorijskog).
C32H32ClN5O33 (M = 570,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)++: 570/572
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 570/572
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
1.27.d 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.3.c iz 4'-klor-3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina-(2-{4-[4-(piridin-2-ilamino)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-amida.
Iskorištenje: 0,29g (85,7% od teorijskog).
C32H34ClN5O (M = 540,11)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 540/542
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 540/542
Rf vrijednost: 0,27 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni je analogno primjeru 1.1.k:
[image]
[image]
Rf vrijednost:
A = (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 9:1:0,1)
E = (silika gel, diklormetan/etanol 10:1)
F = (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 10:1:0,1)
Primjer 1.28
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
[image]
1.28.a 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-il-metil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.18.a iz 4'-klor-3-amino-bipnenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,13 g (50,9% od teorijskog).
Talište: 183-184°C
C33H31ClN4O (M = 535,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 535/537
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 535/537
Rf vrijednost: 0,66 (silika gel, diklormetan/etanol 10:1)
Primjer 1.29
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[c/][1,2,3]triazin-4-on
[image]
1.29.a 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]-triazin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.18.a iz 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,21 g (68,7% od teorijskog).
Talište: 265-266°C
C33H31ClN4O2 (M = 551,09)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 551/553
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 551/553
Rf vrijednost: 0,53 (silika gel, diklormetan/etanol 10:1)
Primjer 1.30
7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-il-metil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
[image]
1.30.a 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
Proizveden je analogno primjeru 1.18.a iz 4'-klor-3-amino-bifenil-4-karboksitickiselina-{2-[4-(3-aza-spiro-[5,5]undec-3-ilmetil)-fenil]-etil}-amida.
Iskorištenje: 0,14 g (54,9% od teorijskog).
Talište: 165-166°C
C32H35ClN4O (M = 527,11)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 527
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 527
Rf vrijednost: 0,56 (silika gel, diklormetan/etanol 10:1)
Primjer 1.31:
6-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2H-izokinolin-1-on
[image]
1.31.a. 2-[2-(4-brom-fenil)-etoksi]-tetrahidro-piran
0,025 g p-toluensulfonske kiseline i 2,575 ml (28,22 mmolova) dihidropirana se doda uzastopce u otopinu od 4,83 g (24,02 mmola) 2-(4-brom-fenil)-etanola u 12 ml diklor-metana pri 0°C. Zatim se reakcijsku smjesu miješa tri sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ekstrahira s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromato-grafijom na stupcu Alox (sredstvo za ispiranje: ciklo-heksan/etil acetat = 8:2).
Iskorištenje: 37 g (32,8% od teorijskog).
C13H17BrO2 (M = 285,18)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 284/286
Nađeno: molekulska masa (M)+: 284/286
1.31.b 4-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-benzaldehid
11,5 ml (18,41 mmolova) 1,6 M otopine n-butil-litija doda se kap po kap u otopinu od 5 g (17,53 mmolova) 2-[2-(4-brom-fenil)-etoksi]-tetrahidro-pirana u 80 ml tetra-hidrofurana pri -70°C i miješa se jedan sat pri toj temperaturi. Zatim se doda kap po kap 2,8 ml (36,46 mmolova) dimetilformamida i reakcijsku smjesu se miješa još dva sata pri -70°C. Reakcijsku smjesu se pomiješa s otopinom amonijevog klorida i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se ekstrahiraju tri puta sa zasićenom otopinom natrijevog klorida i osuše se preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: cikloheksan/ etil acetat = 6:4).
Iskorištenje: 2,8 g (68,2% od teorijskog).
C14H18O3 (M = 234,29)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 235
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 235
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, petrol eter/etil acetat 3:1)
1.31.c 4-(2-hidroksi-etil)-benzaldehid
Otopinu od 2,8 g (11,95 mmolova) 4-[2-{tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-benzaldehida u mješavini od 48 ml 1M solne kiseline i 60 ml acetona miješa se pet sati pri 5oC. Reakcijsku smjesu se pomiješa sa 140 ml zasićene otopine natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira se s etil acetatom. Sjedinjene organske faze se ekstrahiraju tri puta s vodom i osuše preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gel (sredstvo za ispiranje: cikloheksan/etil acetat = 1:1).
Iskorištenje: 1,3 g (72,4% od teorijskog).
C9H10O2 (M = 150,17)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 151
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 151
Rf vrijednost: 0,52 (silika gel, petrol eter/etil acetat 1:1)
1.31.d 2-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-etanol
Suspenziju od 9,4 g (62,59 mmola) 4-(2-hidroksi-etil)-benzaldehida, 15,83 ml (219,07 mmolova) 1,3-propandiola, 0,3 g p-toluensulfonske kiseline i 150 ml toluena se refluktira tri sata. Reakcijsku smjesu se ekstrahira tri puta sa zasićenom otopinom natrijevog hidrogen karbonata i organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata.
Iskorištenje: 8 g (61,4% od teorijskog).
C12H16O3 (M = 208,26)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 209
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 209
1.31.e Metansulfonska kiselina-2-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-etil ester
8 g (38,41 mmolova) 2-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-etanola i 10,65 ml (42,25 mmola) trietilamina se otopi u 300 ml diklormetana i pri 0°C pomiješa se s 3,27 ml klorida metansulfonske kiseline otopljenog u 50 ml diklormetana. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi, ekstrahira se tri puta s vodom i organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: petrol eter/etil acetat = 1:1).
Iskorištenje: 7,7 g (70% od teorijskog).
C13H18O5S (M = 286,34)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 287
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 287
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, petrol eter/etil acetat 1:1)
1.31.f (E)-3-{3-brom-fenil)-akriloilazid
U otopinu od 25 g (111,1 mmolova) (E)-3-(3-brom-fenil)-akrilne kiseline i 15,26 ml (110,10 mmolova) trietilamina u 800 ml acetona doda se kap po kap pri 0°C 11,5 ml (121,11 mmola) etil klorformata. Nakon jednog sata doda se također kap po kap pri 0°C 11,45 g (176,16 mmolova) natrijevog azida, otopljenog u 88 ml destilirane vode. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i zatim se prelije na 1,3 l ledene vode. Nastali talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši pri 30°C u optočnoj sušilici.
Iskorištenje: 21,1 g (76,1% od teorijskog).
C9H6BrN3O (M = 252,07)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Rf vrijednost: 0,85 (silika gel, petrol eter/etil acetat 1:1)
1.31.g 6-brom-2H-izokinolin-1-on
150 g bifenil etera i 7,08 ml (29,75 mmolova) tributilamina zagrije se na 100°C. Pri toj temperaturi se doda 5 g (19,83 mmolova) (E)-3-(3-brom-fenii)-akriloilazida i zatim se grije dva sata pri 195-205°C. Zatim se reakcijsku smjesu se pusti ohladiti i prelije u ohlađen n-heksan. Talog se odfiltrira i ispere s mješavinom ohlađenog n-heksana i dietil etera. Zatim se krutu tvar osuši u optočnoj sušilici pri 50°C. Krutu tvar se pomiješa s mješavinom diizopropil etera i etil acetata i sušenje se ponovi.
Iskorištenje: 0,6 g (13,5% od teorijskog).
C9H6BrN3O (M = 224,05)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 224/226
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 224/226
1.31.h 6-(4-klor-fenil)-2H-izokinolin-1-on
Reakcijsku smjesu od 0,57 g (2,54 mmola) 6-brom-2H-izokinolin-1-ona, 0,398 g (2,54 mmola) 4-klorfenilborne kiseline, 2,6 ml 2M otopine natrijevog karbonata u 20 ml dioksana i 5 ml metanola grije se pri 110oC dva sata u mikrovalnoj grijalici. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u vodu, talog se odfiltrira i osuši u optočnoj sušilici pri 40°C.
Iskorištenje: 0,42 g (64,6% od teorijskog).
C15H10ClNO (M = 255,70)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 256/258
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, diklormetan/etanol 10:1)
1.31.i 2-[2-(4-formil-fenil)-etil]-6-(4-klor-fenil)-2H-izokinolin-1-on
Otopinu od 0,41 g (1,6 mmola) 6-(4-klor-fenil)-2H-izokinolin-1-ona u 10 ml dimetilformamida se pomiješa s 0,18 g (1,6 mmola) kalijevog terc-butoksida i miješa se 30 minuta pri 50°C. Zatim se doda 0,46 g (1,6 mmola) metan-sulfonska kiselina-2-(4-[1,3]dioksan-2-il-fenil)-etil estera. Reakcijsku smjesu se grije u mikrovalnoj grijalici pet sati pri 180°C i zatim se prelije na 10% otopinu limunske kiseline. To se ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se ekstrahira tri puta s vodom i osuši preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: petrol eter/ etil acetat = 3:1 do 1:1).
Iskorištenje: 0,15 g (24,1% od teorijskog).
C24H18ClNO2 (M = 387,87)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 388/390
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 388/390
Rf vrijednost: 0,7 (silika gel, petrol eter/etil acetat 1:1)
1.31.j 6-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2H-izokinolin-1-on
0,14 g (0,36 mmola) 2-[2-(4-formil-fenil)-etil]-6-(4-klor-fenil)-2H-izokinolin-1-ona i 0,03 ml (0,36 mmola) pirolidina otopi se u 40 ml diklormetana. pH se namjesti na tri s ledenom octenom kiselinom. Zatim se doda 0,076 g (0,36 mmola) natrijevog triacetoksiborhidrida i smjesu se miješa 48 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ekstrahira s 2M otopinom natrijevog karbonata i osuši se preko natrijevog sulfata. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/etanol 10:1 to 1:1).
Iskorištenje: 0,04 g (25% od teorijskog).
Talište: 136-137oC
C28H27ClN2O (M = 442,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 443
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 443
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, diklormetan/metanol 10:1)
Slijedeći spojevi su proizvedeni analogno primjerima 1.1 do 1.31:
[image]
[image]
[image]
[image]
Primjer 2.1:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.1.a 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina
5,83 g (29,0 mmolova) 4-brom-benzojeve kiseline se otopi u 50 ml dioksana i 29 ml 2M otopini natrijevog karbonata. Uzastopce se doda 4,5 g (29,0 mmolova) 4-klor-fenilborne kiselina i 1,68 g (1,45 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija i reakcijsku smjesu se refluktira 6 h. Vruću reakcijsku otopinu se odsisa kroz filter od staklenih vlakana. Filtrat se ekstrahira s etil acetatom. Vodenu fazu se zakiseli s limunskom kiselinom i miješa se jedan sat pri 0°C. Nastali talog se odfiltrira, ispere s vodom i osuši u vakuumu.
Iskorištenje: 5,1 g (75,6% od teorijskog).
C13H9ClO2 (M = 232,668)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 231/233
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 231/233
2.1.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
471 mg (1,47 mmola) TBTU i 0,26 ml (1,47 mmola) Hünigove baze doda se u suspenziju od 251 mg (1,08 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline u 5 ml THF-a pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa 10 min i zatim se doda 200 mg (0,98 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (vidi primjer 1.1.h). Smjesu se miješa preko noći. Reakcijsku otopinu se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3, vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom i organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se pomiješa s terc-butilmetil eterom uz grijanje. Nastalu krutu tvar se odfiltrira, ispere s malo terc-butilmetil etera i osuši na zraku.
Iskorištenje: 210 mg (51,2% od teorijskog).
C26H27ClN2O (M = 418,971)
Izračunato: molekulska masa (M-HH)+: 419/421
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 419/421
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, diklormetan/metanol/octena kiselina 9:1:0,1).
Primjer 2.2:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dietilamino-metil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.2.a (4-dietilaminometil-fenil)-acetonitril
0,88 ml (8,38 mmolova) dietilamina se otopi u 30 ml acetona i uzastopce se doda 2,1 g (15,2 mmolova) kalijevog karbonata i 1,6 g (7,62 mmolova) (4-brom-metil-fenil)-acetonitrila (vidi 1.1.f). Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi, filtrira se kroz staklenu fritu i ispere s etil acetatom. Filtrat se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje, ekstrahira se s vodom i etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/ metanol 9:1).
Iskorištenje: 900 mg (58,4% od teorijskog).
C13H22N2 (M = 202,30)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 203
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 203
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, diklormetan/metanol 9:1).
2.2.b. 2-(4-dietilaminometil-fenil)-etilamin
Otopinu od 900 mg (4,45 mmola) (4-dietilaminometil-fenil)-acetonitrila u 20 ml metanolne otopine amonijaka pomiješa se sa 100 mg Raney nikla i mućka se pri 50°C i pod 5 bara u autoklavu. Katalizator se odsisa i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 900 mg (98,0% od teorijskog).
C13H22N2 (M = 206,334)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 207
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 207
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.2.c. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-di-etilaminometil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.1.b iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (248 mg, 1,07 mmola) i 2-(4-dietilaminometil-fenil)-etilamina (200 mg, 0,97 mmola).
Iskorištenje: 280 mg (68,6% od teorijskog).
C26H29ClN2O (M = 420,987)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.3:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.3.a. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-prienil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.1.b iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (234 mg, 1,01 mmola) i 2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (vidi 1.15.b, 200 mg, 0,92 mmola).
Iskorištenje: 260 mg (65,6% od teorijskog).
C27H29ClN2O (M = 432,998)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.4:
4'-metoksi-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.4.a 1-(4'-metoksi-bifenil-4-il)-etanon
4-metoksibifenil se doda u otopinu od 11,3 g (85,0 mmolova) aluminijevog klorida u 100 ml ugljikovog disulfida. Smjesu se zagrije na 40oC i zatim se vrlo polako doda 6,07 ml (81,4 mmola) acetil klorida. Reakcijsku smjesu se refluktira jedan sat. Kad se ohladi, reakcijsku otopinu se doda k 100 g leda i 25 ml konc. solne kiselina. Nakon ekstrakcije s diklormetanom organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se prekristalizira iz izopropanola.
Iskorištenje: 8,8 g (48,0% od teorijskog).
C15H14O2 (M= 226,278)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 227
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 227
2.4.b 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilna kiselina
6,0 ml (117 mmolova) broma se doda polako kap po kap u otopinu od 15,6 g (390,9 mmolova) NaOH u 70 ml vode pri 0oC. Zatim se polako doda 8,8 g (39,1 mmolova) 1-(4'-metoksi-bifenil-4-il)-etanona u 50 ml dioksana. Nakon tri sata nastalu krutu tvar se odfiltrira, preuzme se u diklor-metan i ponovno se profiltrira. Filtrat se oslobodi od otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 9,0 g (100,0% od teorijskog).
C15H14O2 (M = 228,250)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-; 227
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 227
2.4.c Klorid 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilne kiseline
Otopinu od 3,0 g (0,013 mola) 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilne kiselina u 47,4 ml (0,65 mola) tionil klorida miješa pri 50oC tri sata. Nakon odstranjivanja tionil klorida na rotacijskom uređaju za isparavanje proizvod se dobije kao žućkasta kruta tvar, koju se odloži u hladnjak.
Iskorištenje: 3,2 g (99,8% od teorijskog)
C15H14O2 (M = 246,696)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 246/248
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 246/248
2.4.d 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dietilaminometil-fenil)-etil]-amid
287 mg (1,16 mmola) kiselinskog klorida doda se pri 0°C u otopinu od 200 mg (0,97 mmola) 2-(4-dietilaminometil-fenil)-etilamina i 0,25 ml (1,45 mmola) Hünigove baze u 5 ml diklormetana. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i zatim se pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ispere s diklormetanom i sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje se triturira s terc-butilmetil eterom i nastalu krutu tvar se odsisa.
Iskorištenje: 90 mg (22,3% od teorijskog).
C27H32N2O2 (M = 416,568)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.5.
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dietilamino-etil-fenil)-etil]-metil-amid
[image]
2.5.a Terc-butil [2-(4-dietilaminometil-fenil)-etil]-karbaminat
815 mg (3,73 mmola) BOC-anhidrida se doda u otopinu od 700 mg (3,93 mmola) 2-(4-dietilaminometil-fenil)-etilamina u 5,0 ml diklormetana i 0,52 ml (3,73 mmola) trietilamina i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3. Vodenu fazu se ispere s diklormetanom, a organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje očisti se kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/metanol/NH3 = 9:1:0,1).
Iskorištenje: 600 mg (57,7% od teorijskog).
C18H30N2O2 (M =306,452)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 307
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 307
2.5.b [2-(4-dietilaminometil-fenil)-etil]-metil-amin
600 mg (1,96 mmola) terc-butil [2-(4-dietilaminometil-fenil)-etil]-karbaminata u THF-u se doda polako kap po kap u suspenziju od 250 mg (6,59 mmolova) litij aluminijevog hidrida u 10 ml tetrahidrofurana. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći i grije se pri 50°C još jedan sat. Obrada se vrši uzastopnim dodatkom 0,25 ml vode, 0,25 ml 15%-tne otopine NaOH i 0,75 ml vode. Nakon filtracije, organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 350 mg (81,1% od teorijskog).
C14H24N2 (M =220,361)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 221
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 221
2.5.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-metil-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.1.b iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (222 mg, 0,95 mmola) i [2-(4-dietilaminometil-fenil)-etil]-metil-amina (175 mg, 0,79 mmola).
Iskorištenje: 60 mg (17.4% od teorijskog).
C27H31ClN2O (M = 435,014)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 435/437
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 435/437
Rf vrijednost: 0,39 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.6:
[image]
2.6.a. 4-(4-klor-fenil)-cikloheksankarboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4-(4-klor-fenil)-cikloheksankarboksilne kiseline (239 mg, 1,0 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,0 mmola).
Iskorištenje: 65 mg (15,3% od teorijskog).
C26H33ClN2O (M = 425,019)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.7:
4-piperidin-1-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.7.a etil 4-piperidin-1-il-benzoat
0,41 ml piperidina se doda u suspenziju od 0,5 ml (4,13 mmola) etil 4-fluor-benzoata i 571 mg (4,13 mmola) kalijevog karbonata u 20 ml DMSO. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 70°C, doda se daljnju 1 ml (2,44 mmola) piperidina i miješanje se nastavi još 6 h pri 70°C. Nakon filtracije doda se vodu, smjesu se ekstrahira s etil acetatom, organsku fazu se odvoji i otapalo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 706 mg (73,2% od teorijskog).
C14H19NO2 (M = 233,313)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 234
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 234
Vrijeme retencije HPLC: 6,2 min (postupak A)
2.7.b 4-piperidin-1-il-benzojeva kiselina
0,78 ml (0,74 mmola) 2N NaOH doda se u otopinu od 350 mg (1,50 mmola) etil 4-piperidin-1-il-benzoata u 10 ml etanola. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 60°C i zatim se pH namjesti na 6-7 s 1N HCl. Nastali talog se osuši preko noći nakon filtracije pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 158 mg (51,3% od teorijskog).
C12H15NO2 (M = 205,259)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 206
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 206
Vrijeme retencije HPLC: 6,2 min (metoda A)
2.7.c 4-piperidin-1-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (157 mg, 0,77 mmola) i 4-piperidin-1-il-benzojeve kiseline (158 mg, 0,77 mmola).
Iskorištenje: 102 mg (33,8% od teorijskog).
C25H33N3O (M =391,561)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 392
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 392
Vrijeme retencije HPLC: 4,4 min (metoda A)
Primjer 2.8:
[image]
2.8.a 4-benzil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema gore opisanom općem radnom postupku I iz difenilmetan-4-karboksilne kiseline (104 mg, 0,49 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (100 mg, 0,49 mmola).
Iskorištenje: 66 mg (33,9% od teorijskog).
C27H30N2O (M = 398,553)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 399
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 399
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.9:
4-(4-okso-cikloheksilidenmetil)-N-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.9.a Etil 4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilidenmetil)-benzoat
350 ml (0,56 mol, 1,6 M u heksanu) otopine n-BuLi doda se kap po kap pri -20°C u otopinu od 90,0 ml (0,63 mola) diizopropilamina u 100 ml THF-a i reakcijsku otopinu se miješa 30 min pri –20oC. Polako, kap po kap, doda se 112 g (0,37 mol) etil 4-(dietoksi-fosforilmetil)-benzoata u 100 ml THF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 1 h pri –20oC i zatim 58 g (0,37 mol) 1,4-dioksa-spiro[4,5]dekan-8-ona u 200 ml THF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 30 min pri -12°C i zatim se zagrije na sobnu temperaturu tijekom 2 h. Doda se vodu i vodenu fazu se ekstrahira s eterom, etil acetatom i diklormetanom. Organsku fazu se filtrira kroz silika gel. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje se očisti kromatografijom (silika gel, petrol eter/etil acetat 9:1).
Iskorištenje: 80 g (72,0% od teorijskog).
2.9.b 4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilidenmetil)-benzojeva kiselina
20 g NaOH u 130 ml vode doda se u otopinu od 35 g (0,12 mola) etil 4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-iliden-metil)-benzoata u 150 ml etanola i smjesu se refluktira 2 h. Reakcijsku otopinu se doda k 400 g leda i 60 ml konc. solne kiseline, vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 32 g (91,4% od teorijskog).
Talište: 164-165°C.
2.9.c 4-(4-okso-cikloheksilidenmetil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4-(1,4-dioksa-spiro[4,5]dec-8-ilidenmetil)-benzojeve kiseline (134 mg, 0,49 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (100 mg, 0,49 mmola).
Iskorištenje: 57 mg (28,0% od teorijskog).
C27H32N2O2 (M = 416,568)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.10:
[image]
2.10.a 4-(4-okso-cikloheksil)-N-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4-(4-okso-cikloheksil)-benzojeve kiseline (128 mg, 0,49 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (100 mg, 0,49 mmola).
Iskorištenje: 26 mg (13,1% od teorijskog).
C26H32N2O2 (M = 404,557)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 405
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 405
Rf vrijednost: 0,31 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.11:
4-cikloheksil-1-cikloheksilkarboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etnil]-amid
[image]
2.11.a 4-cikloheksil-1-cikloheksilkarboksilna kiselina
0,44 ml konc. solne kiseline i 100 mg oksida platine doda se u otopinu od 500 mg (2,10 mmola) 4-(4-klorfenil)-cikloheksankarboksilne kiseline u 10 ml metanola. Reakcijsku smjesu se miješa 3 sata pri 50°C i pod 5 bara tlaka vdika. Nakon odvajanja katalizatora, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 440 mg (99,9% od teorijskog).
C13H22O2 (M = 210,319)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 209
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 209
2.11.b 4-cikloheksil-1-cikloheksilkarboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz biciklo-heksil-4-karboksilne kiseline (103 mg, 0,49 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (100 mg, 0,49 mmola).
Iskorištenje: 2,0 mg (1,0% od teorijskog).
C26H40N2O2 (M = 396,622)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 397
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 397
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.12:
[image]
2.12.a 4-metilfenil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema gore opisanom općem radnom postupku II iz 4-metilfenil-piperidina (175 mg, 1,0 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,0 mmola).
Iskorištenje: 90,0 mg (22,2% od teorijskog).
C26H35N3O (M = 405,558)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 406
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.13:
4-(4-klor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.13.a 4-(4-klor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin
4-klor-metilstiren se doda kap po kap pri 60°C u 100 ml (1,2 mola) otopine formalina (37% u vodi) i 32,1 g (0,6 mola) amonijevog klorida. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri 60°C i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Doda se 100 ml metanola i smjesu se miješa preko noći. Ostatak nakon isparavanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje se pomiješa sa 150 ml konc. solne kiseline i miješa se 4 h pri 100°C. Kad se ohladi na sobnu temperaturu doda se na led i zaluži se s ljuskicama NaOH. Nakon ponovne ekstrakcije s eterom, organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje se očisti kromato-grafijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: etil acetat:metanol:NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 17.0 g (29,3% od teorijskog).
C11H12ClN (M = 193,678)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 194
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 194
Rf vrijednost: 0,26 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 6:4:0,4).
2.13.b 4-(4-klor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-klor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (193 mg, 1,0 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,0 mmola).
Iskorištenje: 40,0 mg (9,4% od teorijskog).
C25H30ClN3O (M = 423,990)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 424/426
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 424/426
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.14:
[image]
2.14.a 3,4,5,6-tetrahidro-2H-[4,4']bipiridinil-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 1,2,3,4,5,6-heksahidro-[4,41bipiridinila (81 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 43,8 mg (22,3% od teorijskog).
C24H32N4O (M = 392,549)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 393
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 393
Rf vrijednost: 0,14 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.15:
[image]
2.15.a 4-benzil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-benzil-piperidina (87.7 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 33,5 mg (16,5% od teorijskog).
C26H35N3O (M = 405,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 406
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.16:
[image]
2.16.a 4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 3-piperidin-4-il-1H-indola (100 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 56,5 mg (26,2% od teorijskog).
C27H34N4O (M = 430,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431
Rf vrijednost: 0,36 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.17:
[image]
2.17.a Terc-butil 1'-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilkarbamoil]-[4,4']bipiperidinil-1-karboksilat
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz terc-butil[4,4']bipiperidinil-1-karboksilata (134 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 51,0 mg (20,5% od teorijskog).
C29H46N4O3 (M = 498,7)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 499
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 499
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.18:
4-cikloheksil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.18.a 4-cikloheksil-piperidin
U otopinu od 1,0 g (6,4 mmolova) 4-fenilpiridina u 20 ml metanola doda se 1,35 ml konc. solne kiseline i 200 mg oksida platine. Reakcijsku smjesu se miješa 2,5 sata pri 50°C i 3 bara tlaka vodika. Nakon odvajanja katalizatora otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje, pri čemu se proizvod istaloži kao hidroklorid.
Iskorištenje: 1,2 (91,4% od teorijskog).
C11H21N·HCl (M = 203,758)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 168
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 168
2.18.b 4-cikloheksil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-cikloheksil-piperidina (83,7 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 38,0 mg (19,1% od teorijskog).
C25H39N3O (M = 397,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 398
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 398
Rf vrijednost: 0,54 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.19:
4-(4-klor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.19.a 4-(4-klor-fenil)-piperidin
U otopinu od 5,0 g (21,7 mmola) 4-(4-klor-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (vidi 2.13.a) u 20 ml metanola doda se 500 mg Pd/C. Reakcijsku smjesu se miješa 7 h pri sobnoj temperaturi i 10 psi vodika. Nakon odvajanja katalizatora, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/ metanol/amonijak = 5:4,9:0,1).
Iskorištenje: 3,2 (75,3% od teorijskog).
C11H14ClN (M = 195,694)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 196/198
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 196/198.
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 5:4,9:0,1).
2.19.b 4-(4-klor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-klor-fenil)-piperidina (97,9 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 9,0 mg (4,2% od teorijskog).
C25H32ClN3O (M = 426,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 426/428
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.20:
[image]
2.20.a 4-hidroksi-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-hidroksi-4-(4-trifluormetil-fenil)-piperidina (123 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 35,0 mg (14,7% od teorijskog).
C26H32F3N3O2 (M= 475,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 476
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 476
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.21:
[image]
2.21.a 3-fenil-8-aza-biciklo[3,2,1]oktan-8-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 3-fenil-8-aza-biciklo[3,2,1]oktana (93,7 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 26,0 mg (12,5% od teorijskog).
C27H35N3O (M = 417,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 418
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 418
Rf vrijednost: 0,51 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.22:
[image]
2.22.a 4-(4-klor-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-klor-fenil)-piperazina (117 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 13,0 mg (6,1% od teorijskog).
C24H31ClN4O (M = 427,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 427/429
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.23:
[image]
2.23.a 4-cijano-4-fenil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-cijano-4-fenil-piperidina (111 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 27,0 mg (13,0% od teorijskog).
C26H32N4O (M = 416,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417
Rf vrijednost: 0,46 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.24:
[image]
2.24.a 3-aza-spiro[5,5]undekan-3-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 3-aza-spiro[5,5]undekana (76,7 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenilj-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 24,0 mg (12,5% od teorijskog).
C24H37N3O (M = 383,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 384
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 384
Rf vrijednost: 0,49 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.25:
[image]
2.25.a 4-(4-fluor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-fluor-fenil)-piperidina (108 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 32,0 mg (15,6% od teorijskog).
C25H32FN3O (M = 409,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 410
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 410
Rf vrijednost: 0,50 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.26:
[image]
2.26.a 1,2-dihidro-1-(metilsulfonil)-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 1,2-dihidro-1-(metilsulfonil)-spiro[3H-indol-3,4'-piperidina] (133,2 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 28,0 mg (11,3% od teorijskog).
C27H36N4O3S (M = 496,7)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 497
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 497
Rf vrijednost: 0,42 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.27:
[image]
2.27.a 4-(4-klor-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-klor-fenil)-4-hidroksi-piperidina (106 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 32,0 mg (14,5% od teorijskog).
C25H32ClN3O2 (M = 442,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 442/444
Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.28:
[image]
2.28.a 4-(4-metoksi-fenil)-piperazine-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-metoksi-fenil)-piperazina (133 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 35,0 mg (16,6% od teorijskog).
C25H34N4O2 (M = 422,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 423
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 423
Rf vrijednost: 0,47 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.29:
[image]
2.29. 4-(2-metoksi-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(2-metoksi-fenil)-piperidina (114 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 20,0 mg (9,5% od teorijskog).
C26H35N3O2 (M =421,6)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 422
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 422
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.30:
[image]
2.30.a 1,3-dihidro-izoindol-2-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 1,3-dihidro-izoindola (77.8 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 13,0 mg (7,4% od teorijskog).
C22H27N3O (M = 349,48)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 350
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 350
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.31:
[image]
2.31.a 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepina (73,6 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 12,0 mg (6,4% od teorijskog).
C24H31N3O (M = 377,534)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 378
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 378
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.32:
[image]
2.32.a 4-fenil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-fenil-piperidina (80,6 mg, 0,50 mmola) i 2-{4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 24,0 mg (12,3% od teorijskog).
C25H33N3O (M =391,561)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 392
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 392
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.33:
4-(4-diimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.33.a Terc-butil 4-(4-dimetilaminometil-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilat
236 ml (0,38 mola, 1,6 M u heksanu) n-BuLi se doda kap po kap tijekom 35 min pri -65°C u otopinu od 81 g (0,38 mola) 4-bromdimetilbenzilamina u 450 ml THF-a. 75 g (0,38 mol) terc-butil 4-okso-piperidin-1-karboksilata u 150 ml THF-a se doda kap po kap tijekom 60 min tako da temperatura ne poraste iznad –60oC. Reakcijsku otopinu se miješa 2h pri –65oC i još daljnjih 17 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 300 ml etera, ohladi se na 5°C i nastali talog se odsisa. Talog se pomiješa s 200 ml vode i 700 ml etera i miješa se 10 min. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Dobiveni proizvod se osuši u vakuumu.
Iskorištenje: 45 g (35,7% od teorijskog).
2.33.b Dimetil-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzil]-amin
70 ml trifluoroctene kiseline se doda kap po kap u otopinu od 45 g (0,14 mola) terc-butil 4-(4-dimetil-amino-metil-fenil)-4-hidroksi-piperidin-1-karboksilata u 140 ml diklormetana pri -10°C. Otopinu se miješa 1,5 h pri sobnoj temperaturi, ohladi se na –10oC i doda se 30 ml konc. sumporne kiseline. Nakon pola sata doda se daljnjih 10 ml sumporne kiseline. Nakon 1 h otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i doda se k 300 g leda. pH se namjesti na 14 sa 6 N otopinom NaOH. Vodenu fazu se zasiti s kalijevim karbonatom i ekstrahira dva puta s eterom. Sjedinjene organske faze se koncentriraju do suhog na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 25,2 g (86,9%).
2.33.c Dimetil-(4-piperidin-4-il-benzil)-amin
6 g Pd/BaSO4 se doda u otopinu od 16 g (74 mmola) dimetil-[4-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-benzil]-amina u 200 ml metanola. Otopinu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi u atmosferi vodika, katalizator se odfiltrira i otapalo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se otopi u metanolu, doda se metanolnu solnu kiselinu i zatim eter sve dok smjesa postane mutna. Nakon držanja pri -20°C dobiveni hidroklorid se odsisa.
Iskorištenje: 16 g (84,9%).
2.33.d 4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-(4-dimetilaminometil-fenil)-piperidina (127 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 37,0 mg (16,5% od teorijskog).
C28H40N4O (M = 448,657)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 449
Rf vrijednost: 0,37 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.34:
4'-klor-bifenil-4-il)-[3-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-piperidin-1-il]-metanon
[image]
2.34.a 1-(4-brom-benzil)-pirolidin
20,0 g (0,080 mola) 4-brombenzilbromida u THF-u se polako doda, kap po kap, u otopinu od 13,1 ml (0,16 mmola) pirolidina i 200 ml tetrahidrofurana, tako da temperatura ne poraste iznad 20oC. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći i zatim se pomiješa s ledom i zakiseli se s koncentriranom solnom kiselinom. Nakon ekstrakcije s eterom vodenu fazu se zaluži s otopinom natrijevog hidroksida i zasiti se s kalijevim karbonatom. Nakon ekstrakcije s eterom, organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 18,1 g (94,2% od teorijskog).
C11H14BrN (M = 240,145)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 240/242
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 240/242
Rf vrijednost: 0,19 (silika gel, petrol eter/etil acetat 8:2).
2.34.b 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piridin
1,11 g (4,64 mmola) 1-(4-brom-benzil)-pirolidina se otopi u 10 ml dioksana i 5 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Uzastopce se doda 570 mg (4,64 mmola) piridin-3-borne kiseline i 270 mg (0,23 mmola) tetrakis-(trifenil-fosfin)-paladija i reakcijsku smjesu se refluktira 6 h. Reakcijsku otopinu se odsisa kroz filter od staklenih vlakana. Filtrat se ekstrahira nekoliko puta s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: etil acetat/ metanol/NH3 = 8:2:0,1).
Iskorištenje: 500 mg (45,2% od teorijskog).
C16H18N2 (M = 238,335)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 239
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 239
2.34.c 3-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-piperidin
4 ml 1M solne kiseline i 200 mg oksida platine doda se u otopinu od 500 mg (2,10 mmola) 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piridina u 10 ml etanola. Reakcijsku smjesu se miješa 4,5 sata pri sobnoj temperature i pod 3 bara tlaka vodika. Nakon odvajanja katalizatora, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje, pri čemu se proizvod istaloži kao hidroklorid.
Iskorištenje: 600 mg (100% od teorijskog).
C16H24N2·HCl (M = 280,844)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 245
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 245
2.34.d (4'-klor-bifenil-4-il)-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piperidin-1-il]-metanon
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (183 mg, 0,78 mmola) i 3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piperidina (200 mg, 0,71 mmola).
Iskorištenje: 20,0 mg (6,1% od teorijskog).
C29H31ClN2O (M = 459,036)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 459/461
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 459/461
Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3
9:1:0,1).
Primjer 2.35:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid
[image]
2.35.a 2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propionitril
3,4 g (30 mmola) kalijevog terc-butoksida doda se u otopinu od 2,0 g (10,0 mmolova) (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila (vidi 1,1,g) u 50 ml tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se kratko promiješa, zatim se pomiješa s 1,9 ml (30 mmolova) metil jodida, miješa se daljnjih 2 h pri sobnoj temperaturi i zatim se ispari do suhog na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata, organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i sirov proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 1,4 g (61,3% od teorijskog).
C15H20N22 (M = 228,340)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 229
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 229
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.35.b 2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propilamin
150 mg Raney nikela se doda u otopinu od 1,4 g (6,13 mmolova) 2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propio-nitrila u 20 ml metanolne otopine amonijaka. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 50°C pod tlakom od 5 bara atmosfere vodika. Kad se katalizator odfiltrira, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 1,4 g (98,3% od teorijskog).
C15H24N2 (M = 232,372)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 233
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 233
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.35.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-metil-2-(4-pirolidin-1-il metil-fenil )-propil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (233 mg, 1,0 mmola) i 2-metil-2-(4-pirolrdin-1-ilmetil-fenil)-propilamina (232 mg, 1,0 mmola).
Iskorištenje: 400 mg (89,5% od teorijskog).
C28H31ClN2O (M = 447,025)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.36:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid
[image]
2.36.a 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propionitril
1,12 g (10 mmolova) kalijevog terc-butoksida se doda u otopinu od 2,0 g (10,0 mmolova) (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila (vidi 1.1.g) u 50 ml tetrahidrofurana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se miješa 30 min i zatim se pomiješa s 0,63 ml (10 mmolova) metil jodida. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri 50oC i zatim se koncentrira do suhog na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se podijeli između vode i etil acetata, organsku fazu se ispere dva puta s vodom i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i sirov proizvod koji sadrži pribl. 20% dimetiliranog spoja dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 0,5 g (23,3% od teorijskog).
C14H18N2 (M = 214,313)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 215
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 215
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.36.b 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propilamin
100 mg Raney nikla se doda u otopinu od 400 mg (1,87 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propionitrila u 20 ml metanolne otopine amonijaka. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 50°C i 5 bara atmosfere vodika. Kad se katalizator odfiltrira, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Amin, koji sadrži pribl. 20% dimetiliranog spoja, dalje reagira bez ikakvog daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 0,4 g (98,6% od teorijskog).
C15H22N2 (M = 218,345)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 219
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 219
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.36.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (233 mg, 1,0 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propilamina (218 mg, 1,0 mmola).
Iskorištenje: 10 mg (2,3% od teorijskog).
C28H31ClN2O (M = 447,025)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.37:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-(4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-amid
[image]
2.37.a 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-izoindol-1,3-dion
Smjesu od 8,2 g (50 mmolova) N-hidroksi-ftalimida i 8,7 ml (50 mmola) Hünigove baze u 125 ml acetonitrila doda se pri sobnoj temperaturi u otopinu od 13,2 g (50 mmolova) α,α'-dibrom-p-ksilena u 125 ml acetonitrila. Reakcijsku otopinu se miješa 10 min, zatim se doda 4,1 ml (50 mmolova) pirolidina i miješanje se nastavi još jedan sat. Kad se matičnicu profiltrira, ispari se do suhog na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu (sredstvo za ispiranje: etil acetat/metanol/ amonijak). Ova tvar dalje reagira neposredno nakon čišćenja.
Iskorištenje: 1,0 g (5,9% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,60 (Alox, etil acetat/petrol eter 1:1).
2.37.b O-(4-pirolidin-1-ilmetil-benzil)-hidroksilamin
50 ml 40%-tne otopine metilamina u vodi doda se u otopinu od 1,0 g (2,97 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-izoindol-1,3-diona u 50 ml toluena i smjesu se miješa 2,5 dana pri sobnoj temperaturi. Nakon odvajanja organske faze, vodenu fazu se ekstrahira dva puta s terc-butilmetil eterom. Sjedinjene organske faze se isperu s vodom i osuše preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i dobiveni proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 260 mg (42,4% od teorijskog).
C12H18N2O (M= 206,290)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 207
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 207
2.37.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-(4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klora-bifenil-4-karboksilne kiseline (116 mg, 0,5 mmola) i O-(4-pirolidin-1-ilmetil-benzil)-hidroksilamina (103 mg, 0,5 mmola).
Iskorištenje: 10,0 mg (4,8% od teorijskog).
C29H25ClN2O2 (M = 420,943)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 421/423
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.38:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[1,1-dimetil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.38.a Etil (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetat
3,0 g (15 mmolova) (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila (vidi 1.1.g) se otopi u etanolnoj solnoj kiselini (zasićenoj) i refluktira se 4 sata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se preuzme s razrijeđenom otopinom NaHCO3 i terc-butilmetil eterom. Organsku fazu se osuši s natrijevim sulfatom, odsisa se kroz aktivirani ugljen i zatim se otapalo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 3,4 g (91,6% od teorijskog).
C15H21NO2 (M = 247,340)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 248
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 248
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.38.b 2-metil-1-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propan-2-ol
3,4 g (13,8 mmolova) etil (4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetata u 20 ml tetrahidrofurana doda se kap po kap u 13,3 ml (40 mmolova) 3,0 M otopine metilmagnezijevog klorida u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi. Temperatura poraste na 40°C. Reakcijsku smjesu se miješa jedan sat i zatim se prelije na 100 ml otopine amonijevog klorida. Vodenu fazu se ekstrahira nekoliko puta s diklor-metanom. Sjedinjene organske faze se isperu sa zasićenom otopinom NaCl i osuše se preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu Alox (aktivnosti 2-3) (sredstvo za ispiranje: cikloheksan:etil acetat 4:1).
Iskorištenje: 800 mg (24,9% od teorijskog).
C15H23NO (M = 233,357)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 234
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 234
Rf vrijednost: 0,50 (Alox, petrol eter/etil acetat 6:4).
2.38.c N-[1,1-dimetil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-formamid
Mješavinu od 2 ml sumporne kiseline i 1 ml ledene octene kiseline doda se kap po kap u otopinu od 250 mg (5,0 mmolova) natrijevog cijanida u 2 ml ledene octene kiseline tako da temperatura reakcijske smjese ne poraste iznad 20°C. Zatim se doda kap po kap 800 mg (3,43 mmola) 2-metil-1-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propan-2-ola u 2 ml ledene octene kiseline. Temperaturu se drži ispod 20oC. Reakcijsku otopinu se miješa jedan sat pri sobnoj temperaturi i zatim se prelije na led i neutralizira s otopinom natrijevog karbonata. Vodenu fazu se ekstrahira s eterom i organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i proizvod dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 520 mg (58.2% od teorijskog).
C16H24N2O (M = 260,382)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 261
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 261
2.38.d 1,1-dimetil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
25 ml konc. solne kiseline doda se u otopinu od 520 mg (2 mmola) N-[1,1-dimetil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-formamida u 10 ml etanola i smjesu se refluktira preko noći. Reakcijsku otopinu se ohladi i zatim se zaluži s 25% vodenom otopinom natrijevog hidroksida i vodenu fazu se ekstrahira nekoliko puta s terc-butilmetil eterom. Sjedinjene organske faze se isperu s vodom, osuše se preko magnezijevog sulfata i filtriraju kroz aktivirani ugljen. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 380 mg (81,8% od teorijskog).
C15H24N2 (M = 232,372)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 233
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 233
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
2.38.e 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[1,1-di-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (116 mg, 0,5 mmola) i 1,1-dimetil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (116 mg, 0,5 mmola).
Iskorištenje: 73,0 mg (32,7% od teorijskog.
C28H31ClN2O2 (M = 447,025)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.39:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(2-piirolidin-1-il-etil)-benzilamid
[image]
2.39.a 4-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzonitril
91 mg (0,56 mmola) kalijevog jodida, 453 mg (3,28 mmola) kalijevog karbonata i 0,33 ml (2,74 mmola) 1,4-dibrom-butana doda se uzastopce u otopinu od 500 mg (2,74 mmola) 4-(2-amino-etil)-benzonitrila u 50 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa 6 h pri 78°C. Zatim se doda drugih 0,08 ml (0,66 mmola) 1,4-dibrombutana i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 78°C. Nakon filtracije, filtrat se ispari do suhog. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (diklormetan/metanol 8:2).
Iskorištenje: 183,0 mg (33,4% od teorijskog).
C13H16N2 (M = 200,286)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 201
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 201
2.39.b 4-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzilamin
75 mg Raney nikla se doda u otopinu od 183 mg (0,91 mmola) 4-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzonitrila u 20 ml etanolne otopine amonijaka. Reakcijsku otopinu se miješa preko noći pri 50°C i 3 bara tlaka vodika. Doda se drugih 75 mg Raney nikla i smjesu se miješa još daljnjih 6 h pri 50°C i 3 bara tlaka vodika. Katalizator se odfiltrira i otapalo se odstrani na rotacijskom isparivaču. Sirov proizvod se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 114,0 mg (61,0% od teorijskog).
C13H20N2 (M =204,318)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 205
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 205
2.39.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-4-(2-pirolidin-1 -il-etil)-benzilamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (130 mg, 0,56 mmola) i 4-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzilamina (114 mg, 0,56 mmola).
Iskorištenje: 75,0 mg (32,1% od teorijskog).
C26H27ClN2O (M = 418,971)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 419/421
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 419/421
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.40:
[image]
2.40.a [1,4']bipiperidinil-1'-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-piperidinopiperidina (84,1 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 3,0 mg (1,5% od teorijskog).
C24H38N4O (M = 398,597)
Izračunato: molekulska masa (0,5 M+H)+: 200
Nađeno: molekulska masa (0,5 M+H)+: 200
Vrijeme retencije HPLC: 1,59 min (metoda A)
Primjer 2.41:
[image]
2.41.a 4-cikloheksil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4-ciklo-heksilbenzojeve kiseline (102 mg, 0,50 mmola) i 4-(2-pirolidin-1-il-etil)-benzilamina (102 mg, 0,50 mmola). Iskorištenje: 2,0 mg (1,0% od teorijskog).
C26H34N2O (M= 390,574)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 391
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 391
Rf vrijednost: 0,38 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.42:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-amid
[image]
2.42.a 2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-cikloheksil)-etilamin
1,52 ml konc. solne kiseline i 300 mg oksida platine doda se u otopinu od 500 mg (2,45 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (vidi primjer 1.1.h) u 10 ml metanola. Reakcijsku smjesu se miješa 50 h pri 50°C i pod 5 bara tlaka vodika. Nakon ovajanja katalizatora, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Daljnje čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (diklormetan/metanol/amonijak 8:2:0,2).
Iskorištenje: 130 mg (25,3% od teorijskog).
C13H26N2 (M = 210,366)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 211
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 211
Rf vrijednost: 0,14 (silika gel, diklormetan/metanol/NH3 8:2:0,2).
2.42.b 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (116 mg, 0,50 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etilamina (105 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 53,0 mg (24,9% od teorijskog).
C26H33ClN2O (M = 425,019)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Rf vrijednost: 0,16 (silika gel, etil acetat/metanol/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.43:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.43.a 4-cijanometil-2-metoksi-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 1.1.d iz metil 4-cijanometil-2-metoksi-benzoata.
Iskorištenje: 6,5 g (69,8% od teorijskog).
C10H9NO3 (M = 191,18)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 192
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 192
Rf vrijednost: 0,64 (silika gel, diklormetan/etanol 10:1).
2.43.b (4-hidroksimetil-3-metoksi-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.e iz 4-cijano-metil-2-metoksi-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 4,81 g (81% od teorijskog).
C10H11NO2 (M = 177,20)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 177
Nađeno: molekulska masa (M)+: 177
2.43.c (4-brom-metil-3-metoksi-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.f iz (4-hidroksi-metil-3-metoksi-fenilj-acetonitrila.
Iskorištenje: 4,2 g (64,6% od teorijskog).
C10H10BrNO (M = 240,10)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 239/241
Nađeno: molekulska masa (M)+: 239/241
Rf vrijednost: 0,84 (silika gel, diklormetan/etanol 50:1).
2.43.d (3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 1.1.g iz (4-brom-metil-3-metoksi-fenil)-acetonitrila i piperidina.
Iskorištenje: 0,95 g (24,2% od teorijskog).
C14H18N2O (M = 230,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 231
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 231
2.43.e (3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
Proizveden je analogno primjeru 1.1.h iz (3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila. Sirov proizvod dalje reagira neposredno bez čišćenja.
2.43.f 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 0,5 g (86,2% od teorijskog).
Talište: 162-163oC
C27H29ClN2O2 (M = 448,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 449/451
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 449/451
Rf vrijednost: 0,85 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 5:1:0,1).
Primjer 2.44:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.44.a (E)-3-(4-cijano-2-fluor-fenil)-akrilna kiselina
2,75 g (10 mmolova) paladijevog acetata i 7,0 g (25 mmolova) tri-o-tolilfosfana doda se u otopinu od 20,0 g (100 mmolova) 4-brom-3-fluor-benzonitrila u 200 ml DMF-a. Zatim se doda 50 ml trietilamina i 30 ml (30 mmolova) etil akrilata. Reakcijsku smjesu se miješa 3 h pri 100°C. Kad se ohladi, razrijedi se sa 400 ml diklormetana i ispere dva puta s vodom. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se preuzme u 250 ml metanola uz grijanje. Netopivi sastojci se odsisaju filtracijom kroz dijatomejsku zemlju i filtrat se ispari na polovicu na rotacijskom uređaju za isparavanje. Nakon ponovne filtracije pomiješa se sa 150 ml THF-a, 100 ml MeOH i 43 ml 2N NaOH i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se pomiješa sa 100 ml vode. Nakon ekstrakcije s eterom, vodenu fazu se zakiseli s konc. solnom kiselinom. Kristaliničan talog se otopi u 300 ml toplog etil acetata, a vodenu fazu se odvoji. Etil acetat se izdestilira i dobiveni kristali se suspendiraju u eteru i odsisaju.
Iskorištenje: 11,5 g (60,2% od teorijskog).
Talište: 214-218°C.
2.44.b 3-(4-cijano-2-fluor-fenil)-propionska kiselina
Otopinu od 11,5 g (60 mmolova) (E)-3-(4-cijano-2-fluor-fenil)-akrilne kiseline u 200 ml vode pomiješa se sa 4,0 g 5% Pd/C i 24,4 g kalijevog karbonata. Smjesu se mućka 6 h pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom vodika u autoklavu. Kad se katalizator odsisa, matičnicu se zakiseli s konc. solnom kiselinom. Istaloženi kristali se otope u 250 ml toplog etil acetata i osuše, i etil acetat se izdestilira. Dobiveni kristali se pomiješaju s eter/ heksanom i odsisaju.
Iskorištenje: 900 mg (98,0% od teorijskog).
Talište: 102-106°C.
2.44.c Terc-butil [2-(4-cijano-2-fluor-fenil)-etil]-karbaminat
1,25 ml trietilamina i 0,61 ml (2,8 mmola) difenil-fosforilazida se doda u otopinu od 500 mg (2,6 mmola) od 3-(4-cijano-2-fluor-fenil)-propionske kiseline u 5 ml terc-butanola. Reakcijsku smjesu se refluktira preko noći i zatim se otapalo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (diklormetan/metanol 9:1).
Iskorištenje: 138 mg (20,2% od teorijskog).
C14H17FN2O2 (M = 264,302)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 265
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 265
2.44.d Terc-butil [2-(4-aminometil-2-fluor-fenil)-etil]-karbaminat
Otopinu od 138 mg (0,52 mmola) terc-butil [2-(4-cijano-2-fluor-fenil)-etil]-karbaminata u 15 ml etanolne otopine amonijaka pomiješa se sa 75 mg Raney nikla i smjesu se mućka preko noći pri 50°C i pod 3 bar tlaka vodika u autoklavu. Zatim se katalizator odsisa, a otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje.
Iskorištenje: 137 mg (97,8% od teorijskog).
C14H21FN2O2 (M = 268,334)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 269
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 269
2.44.e Terc-butil [2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-karbaminat
U otopinu od 300 mg (1,12 mmola) terc-butil [2-(4-aminometil-2-fluor-fenil)-etil]-karbaminata u 15 ml aceto-nitrila doda se uzastopce 42 mg (0,25 mmola) kalijevog jodida, 180 mg (1,30 mmola) kalijevog karbonata i 0,13 ml (1,11 mmola) 1,4-dibrombutana. Reakcijsku smjesu se miješa 6 h pri 78°C. Zatim se doda drugih 0,08 ml (0,66 mmola) 1,4-dibromobutana i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri 78°C. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i proizvod daljnji reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 320 mg (88,8% od teorijskog).
C18H27FN2O2 (M = 322,426)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 323
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 323
2.44.f 2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
U otopinu od 232 mg (0,72 mmola) terc-butil [2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-karbaminata u 5 ml diklormetana doda se 1,5 ml trifluoroctene kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i sirov proizvod dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 160 mg (100% od teorijskog).
C13H19FN2 (M = 222,308)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 223
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 223
2.44.g 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-fluor-4-pirolidin-1-i I metil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (160 mg, 0,72 mmola) i 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline (168 mg, 0,72 mmola).
Iskorištenje: 49 mg (15,6% od teorijskog).
C26H26ClFN2O (M = 436,961)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Vrijeme retencije HPLC: 6,6 min (metoda A)
Primjer 2.45:
4-piridin-4-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.45.a Metil 4-piridin-4-il-benzoat
3,0 g (15 mmola) 4-brom-piridina se otopi u 50 ml dioksana i 15 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Uzastopce se doda 2,7 g (15 mmolova) 4-metoksikarbonilfenil-borne kiseline i 1,73 g (2 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija i reakcijsku smjesu se refluktira 6 h. Vruću reakcijsku otopinu se odsisa kroz filter od staklenih vlakana. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i čišćenje vrši kromatografijom na stupcu silika gela (diklormetan/metanol 9:1).
Iskorištenje: 845 mg (26,4% od teorijskog).
C13H11NO2 (M = 213,238)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 214
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 214
Vrijeme retencije HPLC: 4,1 min (metoda A)
2.45.b 4-piridin-4-il-benzojeva kiselina
0,37 ml (0,74 mmola) 2N NaOH doda se u otopinu od 150 mg (0,70 mmola) metil 4-piridin-4-il-benzoata u 10 ml etanola. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 60oC i zatim se pH namjesti na 6-7 s 1N HCl. Nakon filtracije nastali talog se osuši preko noći pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 84 mg (60,0% od teorijskog).
C12H9NO2 (M = 199,211)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 200
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 200
Vrijeme retencije HPLC: 2,5 min (metoda A)
2.45.c 4-piridin-4-il-W-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (86 mg, 0,42 mmola) i 4-piridin-4-il-benzojeve kiseline (84 mg, 0,42 mmola).
Iskorištenje: 65 mg (40,0% od teorijskog).
C25H27N3O (M = 385,513)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 386
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 386
Vrijeme retencije HPLC: 4,7 min (Stable Bond C18; 3,5 μm; vode:acetonitril:mravlja kiselina 91:9:0,01).
Primjer 2.46:
5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-izoindol-1-on
[image]
2.46.a Etil 4-brom-2-metil- benzoat
Otopinu od 5,0 g (23,3 mmola) 4-brom-2-metil-benzojeve kiseline u 50 ml etanolne solne kiseline miješa se 8 h pri 45°C. Reakcijsku otopinu se ohladi na sobnu temperaturu preko noći i zatim se otapalo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se preuzme u eter, profiltrira se i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak dalje reagira bez čišćenja.
Rf vrijednost: 0,88 (silika gel, diklormetan/etanol 95:5).
2.46.b etil 4'-klor-3-metil-bifenil-4-karboksilat
1,66 g (6,83 mmolova) etil 4-brom-2-metil- benzoata se otopi u 70 ml dioksana i 7 ml 2M otopine natrijevog karbonata. Uzastopce se doda 1,07 g (6,83 mmolova) 4-klor-fenil-borne kiseline i 0,40 g (0,34 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija. Reakcijsku smjesu se refluktira 6 h i miješa se daljnjih 60 h pri sobnoj temperaturi. Vruću reakcijsku otopinu se odsisa kroz filter od staklenih vlakana. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se pomiješa s vodom i vodenu fazu ekstrahira s etil acetatom. Organsku fazu se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (petrol eter/etil acetat 8:2).
Iskorištenje: 1,3 g (69.3% od teorijskog).
C16H15ClO2 (M = 274,750)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 275/277
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 275/277
Rf vrijednost: 0,67 (silika gel, petrol eter/etil acetat 8:2).
2.46.c Etil 3-brom-metil-4'-klor-bifenil-4-karboksilat
78 mg (0,47 mmola) 2,2'-azobis(izobutironitril)-a se doda u otopinu od 1,3 g (4,73 mmola) etil 4'-klor-3-metil-bifenil-4-karboksilata i 0,84 g (4,73 mmola) N-bromsukcin-imida u 10 ml ugljikovog tetraklorida. Reakcijsku smjesu se refluktira preko noći. Nakon filtracije, otapalo se ispari na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gel (petrol eter/etil acetat 8:2).
Iskorištenje: 1,6 g (62,1% od teorijskog).
C16H14BrClO2 (M = 353,646)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 353/355/357
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 353/355/357
Rf vrijednost: 0,57 (silika gel, petrol eter/etil acetat 8:2).
2.46.d 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-izoindol-1-on
375 mg (1,47 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina se polako doda kap po kap pri sobnoj temperaturi u suspenziju od 800 mg (1,47 mmola) etil 3-brom-metil-4'-klor-bifenil-4-karboksilata i 508 mg (3,68 mmola) kalijevog karbonata u 7,5 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se refluktira 5 sati. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje preuzme se u vodu i etil acetat. Vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom i sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata. Ostatak nakon odstranjivanja otapala na rotacijskom uređaju za isparavanje se otopi u DMF-u i očisti HPLC kromatografijom (Stable Bond C18; 3,5 μm; vodae:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 1:9:0,01 za 9 min).
Iskorištenje: 82 mg (12,9% od teorijskog).
C27H27ClN2O2 (M = 430,982)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 431/433
Vrijeme retencije HPLC: 6,13 min (metoda A)
Primjer 2.47:
4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
[image]
2.47.a 4-piperidin-1-ilmetil-piridin
242 ml piperidina (2,44 mol) doda se kap po kap u otopinu od 100 g (0,61 mola) 4-klormetil-piridina u 600 ml suhog metanola i reakcijsku smjesu se miješa jedan sat pri 50°C. Otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se zaluži sa 40%-tnom otopinom natrijevog hidroksida i vodenu fazu se ekstrahira s eterom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i nakon filtracije kroz aktivirani ugljen, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Sirov proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 106 g (98% od teorijskog).
2.47.b 4-piperidin-1-ilmetil-piperidin
Otopinu od 106 g (0,6 mola) 4-piperidin-1-ilmetil-piridina u 1,0 l ledene octene kiseline se pomiješa sa 7 g oksida platine i mućka se u autoklavu pri sobnoj temperaturi i 3 bara tlaka vodika. Kad se katalizator odsisa, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Sirov proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 48 g (43,9% od teorijskog).
2.47.c 4-piperidin-1-ilmetil-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetii-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 4-piperidin-1-ilmetil-piperidina (182 mg, 1,00 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,00 mmol).
Iskorištenje: 160,0 mg (38,8% od teorijskog).
C25H40N4O (M = 412,624)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 413
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 413
Vrijeme retencije HPLC: 1,75 min (Stable Bond C18; 3,5 μm; vode:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 4:6:0,01 za 8 min).
Primjer 2.48:
[image]
2.48.a 4-(1H-benzoimidazol-2-il)-piperidin-1-karboksilna kiselina-[2-{4-pirolidin-1 -ilm etil-feni l)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku II iz 2-piperidin-4-il-1H-benzoimidazola (164 mg, 1,00 mmola) i 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,00 mmola).
Iskorištenje: 80,0 mg (18,5% od teorijskog).
C26H33N5O (M = 431,586)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 432
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 432
Vrijeme retencije HPLC: 2,80 min (Stable Bond C18; 3,5 μm; voda:acetonitril:mravlja kiselina 9:1:0,01 prema 4:6:0,01 za 8 min).
Primjer 2.49:
4-(1-metil-piperidin-4-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.49.a metil 4-piperidin-4-il-benzoat
4,0 ml 1M solne kiseline i 200 mg oksida platine doda se u otopinu od 695 mg (3,26 mmola) metil 4-piridin-4-il-benzoata (vidi primjer 2.45.a) u 10 ml etanola. Reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi i 3 bara tlaka vodika. Kad se u reakcijsku smjesu doda drugih 300 mg oksida platine i 6,0 ml 1M solne kiseline, smjesu se miješa još daljnjih 16 h pri sobnoj temperaturi i 3 bara tlaka vodika. Nakon odvajanja katalizatora, otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Sirov proizvod dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 589 mg (82,4% od teorijskog).
C13H17NO2 (M = 219,286)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 220
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 220
Vrijeme retencije HPLC: 3,5 min (metoda A)
2.49.b metil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzoat
48 mg (2,00 mmola) natrijevog hidrida doda se u obrocima u otopinu od 429 mg (1,96 mmola) metil 4-piperidin-4-il-benzoata u 10 ml DMF-a pod atmosferom dušika pri 0°C. Reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se 0,13 ml (2,10 mmola) metil jodida i otopinu se miješa dva sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se pomiješa s vodom, vodenu fazu se ekstrahira s etil acetatom, sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu (silika gel; diklormetan/metanol 8:2).
Iskorištenje: 70 mg (15,3% od teorijskog).
C14H19NO2 (M = 233,313)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 234
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 234
Vrijeme retencije HPLC: 2,7 min (metoda A)
2.49.c 4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzojeva kiselina
0,37 ml (0,74 mmola) 2N NaOH doda se u otopinu od 70 mg (0,30 mmola) metil 4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzoata u 10 ml etanola. Reakcijsku otopinu se miješa 2 h pri 60oC i zatim se namjesti na pH 6-7 upotrebom 1N HCl. Talog koji nastane nakon filtracije se osuši preko noći pod visokim vakuumom.
Iskorištenje: 50 mg (76,0% od teorijskog).
C13H17NO2 (M = 219,286)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 220
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 220
Vrijeme retencije HPLC: 1,5 min (metoda A)
2.49.d 4-(1-metil-piperidin-4-il)-W-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (47 mg, 0,23 mmola) i 4-(1-metil-piperidin-4-il)-benzojeve kiseline (50 mg, 0,23 mmola).
Iskorištenje: 22 mg (23,8% od teorijskog).
C26H35N3O (M = 405,588)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 406
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 406
Vrijeme retencije HPLC: 2,4 min (metoda A)
Primjer 2.50:
[image]
1.21.a 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amid
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz 2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etilamina i 4'-klor-bi-fenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 0,94 g (96% od teorijskog).
Talište: 211-213oC
C25H27ClN4O (M = 434,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 435/437
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 435/437
Primjer 2.51:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-etil}-amid
[image]
2.51.a [4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-acetonitril
Otopinu od 2 g (12,41 mmolova) 4-cijanometil-benzojeve kiseline, 1,25 g (12,5 mmolova) N-metilpiperazina, 4,01 g (12,5 mmolova) TBTU i 3,48 ml (25 mmolova) trietilamina u 40 ml DMF-a miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari do određene mjere i pomiješa se s vodom. Tu smjesu se ekstrahira s etil acetatom i otapalo se izdestilira na rotacijskom uređaju za isparavanje. Vodenu fazu se također ispari i organsku fazu se pomiješa s ostatkom. Čišćenje se vrši kromatografijom na stupcu silika gela (sredstvo za ispiranje: diklormetan/etanol/amonijak 30:1:0,1).
Iskorištenje: 2,6 g (86% od teorijskog).
C14H14N3O (M = 243,31)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 244
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 244
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 20:1:0,1).
2.51.b [4-(2-amino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanon
Proizveden je analogno primjeru 1.1.i iz [4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-acetonitrila.
Iskorištenje: 2,9 g (90% od teorijskog).
C14H21N3O x HCl (M = 283,80)
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, diklormetan/etanol/amonijak 10:1:0,1).
2.51.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz [4-(2-amino-etil)-fenil]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona i 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 0,18 g (48,4% od teorijskog).
Talište: 217-218°C
C27H28ClN3O2 (M = 461,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 462/464
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 462/464
Rf vrijednost: 0,25 (silika gel, diklormetan/metanol/amonijak 10:1:0,1).
Primjer 2.52:
4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.52.a metil 4'-brom-bifenil-4-karboksilat
0,54 g (2,5 mmola) metil 4-brom-benzoata se otopi u 10 ml dioksana i 2,5 ml 2M otopini natrijevog karbonata. Uzastopce se doda 0,6 g (3 mmola) 4-bromfenil-borne kiseline i 0,12 g (0,1 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija i reakcijsku smjesu se refluktira 5 sati. Reakcijsku smjesu se pomiješa s vodom i EtOAc, profiltrira se i faze se odvoje. Vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc i sjedinjene organske faze se osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, ostatak se triturira s acetonitrilom, odsisa i osuši na zraku.
Iskorištenje: 100 mg (13,7% od teorijskog).
C14H11BrO2 (M = 291,15)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 291/293
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 291/293
Rf vrijednost: 0,68 (silika gel, petrol eter/EtOAc 8:2).
2.52.b 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina
Otopinu od 100 mg (0,34 mmola) metil 4'-brom-bifenil-4-karboksilata u 3 ml THF-a se pomiješa s 3 ml 1M otopine NaOH u vodi i refluktira se 3 h. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, vodeni ostatak se zakiseli s 1 M HCl, istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši na zraku.
Iskorištenje: 60 mg (63,1% od teorijskog).
C13H9BrO2 (M = 277,19)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 275/277
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 275/277
Vrijeme retencije HPLC: 8,48 min (metoda A)
2.52.c 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 45 mg (0,22 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 60 mg (0,22 mmola) 4'-brom-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 28 mg (27,5% od teorijskog).
C26H27BrN2O (M = 463,42)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 463/465
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 463/465
Vrijeme retencije HPLC: 6,46 min (metoda A)
Primjer 2.53:
4'-etil-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 113 mg (0,5 mmola) 4'-etil-bifenil-4-karboksilne kiseline (Lancaster).
Iskorištenje: 65 mg (31,5% od teorijskog).
C28H32N2O (M =412,58)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 463
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 463
Vrijeme retencije HPLC: 6,64 min (metoda A)
Primjer 2.54:
Bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 99 mg (0,5 mmola) bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 46 mg (23,9% od teorijskog).
C26H28N2O (M = 384,53)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 385
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 385
Vrijeme retencije HPLC: 5,70 min (metoda A)
Primjer 2.55:
4'-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.55a. 4'-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina
14,27 g (71 mmol) 4-brom-benzojeve kiseline se otopi u 120 ml dioksana i 70 ml 2M otopine Na2CO3. Uzastopce se doda 10 g (71 mmol) 4-fluorfenil-borne kiseline i 4,1 g (4 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija i reakcijsku smjesu se refluktira 6 h. Katalizator se odsisa i ispere s vrućom vodom. Reakcijsku smjesu se pomiješa s EtOAc, faze kao odvoje i vodenu fazu se zakiseli s limunskom kiselinom. Nastali talog se odsisa, ispere s vodom i osuši pri 45oC u vakuumu.
Iskorištenje: 4,9 g (31,9% od teorijskog).
C13H9FO2 (M = 216,21)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 215
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 215
2.55.b. 4'-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 108 mg (0,5 mmola) 4'-fluor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 12 mg (6,0% od teorijskog).
C26H27FN2O (M = 402,52)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 403
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 403
Vrijeme retencije HPLC: 5,83 min (metoda A)
Primjer 2.56:
4'-hidroksi-3'-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 130 mg (0,5 mmola) 4'-fluor-3'-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 9 mg (4,0% od teorijskog).
C26H27N3O4 (M = 445,52)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 446
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 446
Vrijeme retencije HPLC: 5,83 min (metoda A)
Primjer 2.57:
3'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.57.s. 3'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 9,64 g (47,96 mmolova) 4-brom-benzojeve kiseline i 7,5 g (47,96 mmolova) 3-klorfenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 6,2 g (55,6% od teorijskog).
C13H9ClO2 (M = 232,67)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 231/233
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 231/233
2.57.b. 3'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4- pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 116 mg (0,5 mmola) 3'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 63 mg (30,1% od teorijskog).
C26H27ClN2O (M = 418,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 419/421
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 419/421
Vrijeme retencije HPLC: 6,20 min (metoda A)
Primjer 2.58:
3',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.58.a. 3',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 5,27 g (26,20 mmolova) 4-brom-benzojeve kiseline i 5,0 g (26,20 mmolova) 3',4'-diklor-fenilborne kiseline.
Iskorištenje: 4,05 g (57,9% od teorijskog).
C13H18Cl2O2 (M = 267,11)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
2.58.b. 3',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 134 mg (0,5 mmola) 3',4'-diklor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 45 mg (19,8% od teorijskog).
C26H26Cl2N2O (M = 453,42)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Vrijeme retencije HPLC: 6,45 min (metoda A)
Primjer 2.59:
2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.59.a. 2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 5,23 g (26,0 mmolova) 4-brom-benzojeve kiseline i 10,0 g (52,0 mmola) 2,4-diklorafenil-borne kiseline, refluktiranjem reakcijske smjese 48 h.
Iskorištenje: 1,5 g (21,6% od teorijskog).
C13H8Cl2O2 (M = 267,11)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
2.59.b 2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 134 mg (0,5 mmola) 2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 72 mg (31,8% od teorijskog).
C26H26Cl2N2O (M = 453,42)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Vrijeme retencije HPLC: 6,84 min (metoda A)
Primjer 2.60:
2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.60.a 2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 0,52 g (2,5 mmola) 1-brom-4-klor-2-fluorbenzena i 0,5 g (3,0 mmola) 4-karboksifenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,5 g (79,8% od teorijskog).
C13H8ClFO2 (M = 250,66)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Vrijeme retencije HPLC: 8,39 min (metoda A)
2.60.b. 2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 125 mg (0,5 mmola) 2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 36 mg (16,5% od teorijskog).
C26H26ClFN2O (M = 436,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Vrijeme retencije HPLC: 6,32 min (metoda A)
Primjer 2.61:
3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.61.a. 3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55a iz 0,59 g (2,5 mmola) 4-brom-2-klor-benzojeve kiseline i 0,47 g (3,0 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,55 g (82,4% od teorijskog).
C13H8Cl2O2 (M = 267,11)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 265/267/269
Vrijeme retencije HPLC: 8,83 min (metoda A)
2.61.b. 3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 134 mg (0,5 mmola) 3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 24 mg (10,6% od teorijskog)
C26H26Cl2N2O (M = 453,42)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 453/455/457
Vrijeme retencije HPLC: 6,41 min (metoda A)
Primjer 2.62:
4'-klor-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.62a. 4'-klor-3-fluor-bifenil-4-cart)oksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 0,55 g (2,5 mmola) 4-brom-2-fluor-benzojeve kiseline i 0,47 g (3,0 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,60 g (95,7% od teorijskog).
C13H8ClFO2 (M = 250,66)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Vrijeme retencije HPLC: 8,22 min (metoda A)
2.62.b. 4'-klor-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etnilamina i 125 mg (0,5 mmola) of 4'-klor-3-fluor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 37 mg (16,9% od teorijskog).
C26H26ClFN2O (M = 436,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Vrijeme retencije HPLC: 6,45 min (metoda A)
Primjer 2.63:
4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1 -ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.63.a 4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 0,66 g (3,0 mmola) 4-brom-3-fluor-benzojeve kiseline i 0,47 g (3,0 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,60 g (79,8% od teorijskog).
C13H8ClFO2 (M = 250,66)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 249/251
Vrijeme retencije HPLC: 8,50 min (metoda A)
2.63.b. 4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 163 mg (0,8 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 201 mg (0,8 mmola) 4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 74 mg (21,2% od teorijskog).
C26H26ClFN2O (M = 436,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Vrijeme retencije HPLC: 6,61 min (metoda A)
Primjer 2.64:
3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.64.a. 3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina
150 mg (0,13 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija doda se u otopinu od 1,0 g (4,07 mmola) 4-brom-2-nitro-benzojeve kiseline u 20 ml toluena i miješa se 10 min pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda otopinu od 0,5 g (4,10 mmola) fenilborne kiseline u 10 ml MeOH i otopinu od 1,0 g Na2CO3 u 10 ml vode. Reakcijsku smjesu se refluktira 5 h i miješa pri sobnoj temperaturi preko vikenda. Otapala se odstrane u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, zakiseli se s konc. HCl, ekstrahira s EtOAc, organsku fazu se osuši preko Na2SO4 i zatim se otapalo odstrani.
Iskorištenje: 0,87 g (87,5% od teorijskog).
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, diklormetan/etanol 3:1).
2.64.b. 3-nitro-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 122 mg (0,5 mmola) 3-nitro-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 100 mg (46,6% od teorijskog).
C26H27N3O3 (M = 429,52)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 430
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 430
Vrijeme retencije HPLC: 5,83 min (metoda A)
Primjer 2.65:
5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.65.a. 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55a iz 0,51 g (2,5 mmmol) 5-brom-piridin-2-karboksilne kiseline i 0,47 g (3,0 mmola) 4-klorfenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 0,23 g (39,4% od teorijskog).
C12H8ClNO2 (M = 233,66)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 232/234
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 232/234
Vrijeme retencije HPLC: 5,89 min (metoda A)
2.65.b. 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 116 mg (0,5 mmola) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 7 mg (3,3% od teorijskog).
C25H26ClN3O (M = 419,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 420/422
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 420/422
Vrijeme retencije HPLC: 6,40 min (metoda A)
Primjer 2.66:
N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-tiofen-3-il-benzamid
[image]
2.66.a. Etil 4-tiofen-3-il-benzoat
Proizveden je analogno primjeru 2.46.b iz 414 mg (1,5 mmola) etil 4-jod-benzoata i 230 mg (1,8 mmola) tiofen-3-borne kiseline.
Iskorištenje: 348 mg (100% od teorijskog).
C13H12O2S (M = 232,30)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 233
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 233
Vrijeme retencije HPLC: 6,20 min (metoda B)
2.66.b. 4-tiofen-3-il-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.7.b iz 280 mg (1,5 mmola) etil 4-tiofen-3-il-benzoata .
Iskorištenje: 146 mg (59,3% od teorijskog).
C11H8O2S (M = 204,25)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 203
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 203
Vrijeme retencije HPLC: 7,60 min (metoda A)
2.66.c. N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-tiofen-3-il-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 102 mg (0,5 mmola) 4-tiofen-3-il-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 103 mg (53,0% od teorijskog).
C24H26N2OS (M = 390,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 391
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 391
Vrijeme retencije HPLC: 6,10 min (metoda A)
Primjer 2.67:
N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-tiofen-2-il-benzamid
[image]
2.67a. Etil 4-tiofen-2-il-benzoat
Proizveden je analogno primjeru 2.46.b iz 414 mg (1,5 mmola) etil 4-jod-benzoata i 230 mg (1,8 mmola) tiofen-2-borne kiseline.
Iskorištenje: 348 mg (100% od teorijskog).
C13H12O2S (M = 232,30)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 233
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 233
Vrijeme retencije HPLC: 6,29 min (metoda B)
2.67.b. 4-tiofen-2-il-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.7.b iz 280 mg (1,5 mmola) etil 4-tiofen-2-il-benzoata.
Iskorištenje: 126 mg (51,2% od teorijskog).
C11H8O2S (M = 204,25)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 203
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 203
Vrijeme retencije HPLC: 7,60 min (metoda A)
2.67.c. N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-tiofen-2-il-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 102 mg (0,5 mmola) 4-tiofen-2-il-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 112 mg (57,5% od teorijskog).
C24H26N2OS (M = 390,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 391
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 391
Vrijeme retencije HPLC: 6,05 min (metoda A)
Primjer 2.68:
4-(5-klor-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.68a. 4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 300 mg (1,52 mmola) 2-brom-5-klortiofena i 277 mg (1,67 mmola) 4-karboksifenil-borne kiseline upotrebom ootpine KHSO4 za zakiseljavanje pri obradi reakcijske smjese.
Iskorištenje: 76 mg (21,0% od teorijskog).
C11H7ClO2S (M = 238,69)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 237/239
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 237/239
Vrijeme retencije HPLC: 8,75 min (metoda A)
2.68.b. 4-(5-klor-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 61 mg (0,3 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 71 mg (0,3 mmola) 4-(5-klor-tiofen-2-il)-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 29 mg (22,9% od teorijskog).
C24H25ClN2OS (M = 425,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Vrijeme retencije HPLC: 6,65 min (metoda A)
Primjer 2.69:
4-furan-2-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.69.a. 4-furan-2-il-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.68a iz 302 mg (1,5 mmola) 4-brom-benzojeve kiseline i 201 mg (1,8 mmola) furan-2-borne kiseline.
Iskorištenje: 166 mg (58,8% od teorijskog).
C11H8O3 (M = 188,19)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 187
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 187
Vrijeme retencije HPLC: 6,82 min (metoda A)
2.69b. 4-furan-2-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 94 mg (0,5 mmola) 4-furan-2-il-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 91 mg (48,4% od teorijskog).
C24H26N2O2 (M = 374,49)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 375
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 375
Vrijeme retencije HPLC: 6,48 min (metoda A)
Primjer 2.70:
4-(5-metil-piridin-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.70a. 4-(5-metil-piridin-2-il)-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 430 mg (2,50 mmola) 2-brom-5-metilpiridina i 498 mg (3,00 mmola) 4-karboksifenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 300 mg (56,3% od teorijskog).
C13H11NO2 (M = 213,24)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 214
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 214
Vrijeme retencije HPLC: 4,55 min (metoda A)
2.70.b. 4-(5-metil-piridin-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etill-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 107 mg (0,5 mmola) 4-(5-metil-piridin-2-il)-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 53 mg (26,5% od teorijskog).
C26H29N3O (M = 399,54)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 400
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 400
Vrijeme retencije HPLC: 3,98 min (metoda A)
Primjer 2.71:
4-(6-metil-piridin-3-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.71.a. 4-(6-metil-piridin-3-il)-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.55.a iz 430 mg (2,50 mmola) 5-brom-2-metilpiridina i 498 mg (3,00 mmola) 4-karboksifenil-borne kiseline.
Iskorištenje: 300 mg (56,3% od teorijskog).
C13H11NO2 (M = 213,24)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 214
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 214
Vrijeme retencije HPLC: 2,66 min (metoda A)
2.71.b. 4-(6-metil-piridin-3-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 102 mg (0,5 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 107 mg (0,5 mmola) 4-(6-metil-piridin-3-il)-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 48 mg (24,0% od teorijskog).
C26H29N3O (M = 399,54)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 400
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 400
Vrijeme retencije HPLC: 3,06 min (metoda A)
Primjer 2.72:
4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.72.a. Metil 4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilat
420 mg (1,25 mmola) metil 4-brom-tiofen-2-karboksilata se otopi u 10 ml dioksana i 5 ml 2M otopine Na2CO3. Uzastopce se doda 196 mg (0,06 mmola) 4-klor-fenil-borne kiseline i 72 mg (0,06 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija, reakcijsku smjesu se refluktira 6 h i miješa se još daljnjih 60 h pri sobnoj temperaturi. Kad se ponovno zagrije, vruću reakcijsku otopinu se odsisa kroz filter od staklenih vlakana, ispere se s dioksanom, pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i ekstrahira se s EtOAc. Sjedinjene organske faze se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom na stupcu silika gela (petrol eter/ etil acetat 9:1).
Iskorištenje: 150 mg (47,3% od teorijskog).
C12H9ClO2S (M = 252,72)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 253/255
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 253/255
Vrijeme retencije HPLC: 6,21 min (metoda B)
2.72.b. 4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina
2 ml 1M otopine NaOH doda se u otopinu od 150 mg metil 4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilata u 10 ml EtOH i reakcijsku otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi preko vikenda. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s 2 ml 1N solne kiseline i ohladi se na 0°C . Istaložen proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 140 mg (98,7% od teorijskog).
C11H7ClO2S (M = 238,69)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 239/241
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 239/241
Vrijeme retencije HPLC: 8,31 min (metoda A)
2.72.c. 4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 144 mg (0,70 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 140 mg (0,59 mmola) 4-(4-klor-fenil)-tiofen-2-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 78 mg (31,3% od teorijskog).
C26H29N3O (M = 425,00)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Vrijeme retencije HPLC: 3,90 min (metoda A)
Primjer 2.73:
4-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.73a. 4-jod-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2,04 g (10,0 mmolova) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 2,48 g (10,0 mmolova) 4-jod-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 1,91 g (44,0% od teorijskog).
C20H23IN2O (M = 434,32)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 435
Vrijeme retencije HPLC: 5,40 min (metoda A)
2.73b. 4-(5-acetil-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je analogno primjeru 2.46b iz 250 mg (0,58 mmola) 4-jod-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benz-amida i 118 mg (0,69 mmola) 5-acetil-2-tiofen-borne kiseline, refluktiranjem reakcijske smjese 15 h.
Iskorištenje: 50 mg (20,2% od teorijskog).
C26H28N2O2S (M = 432,59)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433
Vrijeme retencije HPLC: 3,91 min (metoda B)
Primjer 2.74:
4-(5-formil-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.46.b iz 250 mg (0,58 mmola) 4-jod-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benz-amida i 107 mg (0,69 mmola) 5-formil-2-tiofen-borne kiseline, refluktiranjem reakcijske smjesu 15 h.
Iskorištenje: 22 mg (9,1% od teorijskog).
C25H26N2O2S (M = 418,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 419
Vrijeme retencije HPLC: 3,82 min (metoda B)
Primjer 2.75:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-aminometil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.75.a. Etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoat
20 ml tionil klorida i 1 ml DMF-a se doda kap po kap u 9,31 g (40 mmolova) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. Reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 60°C. Zatim se suvišak tionil klorida odstrani u vakuumu pri 50°C i ostatak se preuzme u 200 ml CH2Cl2. Tu otopinu se doda kap po kap k 9,19 g (40 mmolova) etil 4-(2-amino-etil)-benzoata, upotrijebljenog u obliku hidroklorida, u 100 ml 10%-tne vodene otopine Na2CO3 i reakcijsku smjesu se miješa daljnji sat pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka vode i CH2Cl2, organsku fazu se odvoji, vodenu fazu se ekstrahira sa CH2Cl2, sjedinjene organsku faze se isperu s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i vodom i osuše se preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje otopinu se filtrira kroz aktivirani ugljen, ispari se u vakuumu i ostatak se prekristalizira iz terc-butilmetil etera.
Iskorištenje: 11,93 g (73,1% od teorijskog)
C24H22ClNO3 (M = 407,90)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 408
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 408
Vrijeme retencije HPLC: 9,8 min (metoda A)
2.75.b. 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeva kiselina
50 ml 2M otopine NaOH doda se u otopinu od 11,93 g (29,25 mmolova) etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoata u 150 ml EtOH i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se namjesti na pH 6-7 s 1N otopinom HCl, istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši u vakuumskoj peći.
Iskorištenje: 10,74 g (96,7% od teorijskog).
C22H22ClNO3 (M = 379,85)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 380/382
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 380/382
Vrijeme retencije HPLC: 8,0 min (metoda A)
2.75c. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amid
4,82 g (29,69 mmola) CDI-a se doda u otopinu od 10,74 g (28,28 mmolova) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeve kiseline u 150 ml suhog THF-a i reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 50°C. Tu otopinu se doda u suspenziju od 2,14 g (56,56 mmolova) NaBH4 u 5 ml vode i snažno se miješa daljnji sat pri sobnoj temperaturi. Pomoću 1N otopine HCl namjesti se pH otopine na 6, i to se zatim pomiješa s EtOAc i profiltrira. Filtrat se ispere s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i vodom i osuši se preko MgSO4. Kako ostatak još uvijek sadrži neizreagiranu 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojevu kiselinu nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, gornji postupak redukcije se ponovi. Dobiveni proizvod se osuši pri 40°C.
Iskorištenje: 9,3 g (89,9% od teorijskog)
C22H20ClNO2 (M = 365,86)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 366/368
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 366/368
Vrijeme retencije HPLC: 8,11 min (metoda A)
2.75.d. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amid
1,22 ml PBr3 se doda kap po kap u otopinu od 7,9 g (21,59 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amida u 300 ml CH2Cl2. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Nastali talog se odsisa i filtrat se ispari. Ostatak se triturira s malo acetonitrila i CH2Cl2, odsisa se, pomiješa s prvim dobivenim talogom i osuši na zraku.
Iskorištenje: 8,6 g (92,9% od teorijskog).
C22H19BrClNO (M = 428,76)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 428/430/432
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 428/430/432
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, CH2Cl2).
2.75.e. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-aminometil-fenil)-etil]-amid
3 ml 0,5 M otopine NH3 u dioksanu doda se u otopinu od 150 mg (0,35 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina- [2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida u 10 ml acetonitrila i miješa se 3 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se očisti kromatografijom na stupcu (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Iskorištenje: 8 mg (6,3% od teorijskog).
C22H21ClN2O (M = 364,88)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 365/367
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 365/367
Vrijeme retencije HPLC: 5,97 min (metoda A)
Primjer 2.76:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(diizopropil-amino)-metil]-fenil}-etil)-amid
[image]
47 μl (0,33 mmola) diizopropilamina se doda u suspenziju od 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 55 mg (0,4 mmola) K2CO3 u 20 ml acetonitrila i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi sa CH2Cl2, profiltrira se da se odstrane neotopljene anorganske soli i filtrat se ispari. Ostatak se triturira s acetonitrilom, odsisa i osuši na zraku.
Iskorištenje: 75 mg (55,7% od teorijskog).
C28H33ClN2O (M = 449,04)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 449/451
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 449/451
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.77:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3-okso-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 33 mg (0,33 mmola) piperazin-2-ona.
Iskorištenje: 23 mg (17,1% od teorijskog).
C26H26ClN3O2 (M = 447,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.78:
Etil [(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-metil-aminoj-acetat
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2,76 iz 257 mg (0,6 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida, 193 mg K2CO3 i 101 mg (0,66 mmola) etil metilamino-acetata (upotrijebljenog u obliku hidroklorida).
Iskorištenje: 152 mg (54,5% od teorijskog).
C27H29ClN2O3 (M = 465,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 465/467
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 465/467
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.79:
[(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-metil-amino]-octena kiselina
[image]
0,3 ml 1M otopine NaOH doda se u otopinu od 80 mg (0,17 mmola) etil [(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-metil-amino]-acetata u 3 ml EtOH i refluktira se 1 h. Otapalo se ispari u vakuumu i ostatak se pomiješa s vodom i 0,3 ml 1 M HCl. Talog se odsisa i osuši pri 40°C.
Iskorištenje: 76 mg (100% od teorijskog).
C25H25ClN2O3 (M = 436,94)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 437/439
Vrijeme retencije HPLC: 6,35 min (metoda A)
Primjer 2.80:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 42 mg (0,33 mmola) 1-piperazin-1-il-etanona.
Iskorištenje: 60 mg (42,0% od teorijskog).
C28H30ClN3O2 (M = 476,02)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.81:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-aza-biciklo[2,2,1]hept-5-en-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 129 mg (0,3 mmola) of 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 31 mg (0,33 mmola) 2-aza-biciklo[2,2,1]hept-5-ena.
Iskorištenje: 100 mg (75,2% od teorijskog).
C28H27ClN2O (M = 442,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 443/445
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 443/445
Rf vrijednost: 0,08 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.82:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etnil]-amida, 97 mg K2CO3 i 51 mg (0,33 mmola) 2,3-dihidro-1H-izoindola (upotrijebljen u obliku hidro-klorida).
Iskorištenje: 80 mg (57,1% od teorijskog).
C30H27ClN2O (M = 467,02)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 467/469
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 467/469
Rf vrijednost: 0,40 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.83:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(7-metil-2,7-diaza-spiro[4,4]non-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 46 mg (0,33 mmola) 2-metil-2,7-diaza-spiro[4,4]nonana.
Iskorištenje: 42 mg (28,7% od teorijskog).
C30H34ClN3O (M = 488,08)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 488/490
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 488/490
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.84:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-dietil-amino-azetidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2,76 iz 129 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida, 138 mg K2CO3 i 66 mg (0,33 mmola) azetidin-3-il-dietil-amina (upotrijebljen u obliku bis-hidroklorida); proizvod se očisti kromatografijom na stupcu.
Iskorištenje: 15 mg (10,5% od teorijskog).
C29H34ClN3O (M = 476,07)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Rf vrijednost: 0,10 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,1).
Primjer 2.85:
Etil (S)-1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilat
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 257 mg (0,6 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida, 193 mg K2CO3 i 119 mg (0,66 mmola) etil (S)-pirolidin-2-karboksilata (upotrijebljen u obliku hidroklorida); proizvod se očisti kromatografijom na stupcu.
Iskorištenje: 160 mg (54,3% od teorijskog).
C29H31ClN2O3 (M = 491,04)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 491/493
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 491/493
Rf vrijednost: 0,60 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.86:
(S)-1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilna kiselina
[image]
Proizvedena je analogno primjeru 2,79 iz 130 mg (0,27 mmola) etil (S)-1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilat.
Iskorištenje: 120 mg (97,8% od teorijskog).
C27H27ClN2O3 (M = 462,98)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 463/465
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 463/465
Vrijeme retencije HPLC: 6,20 min (metoda A)
Primjer 2.87:
Terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-3-il]-karbaminat
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.76 iz 429 mg (1,0 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 205 mg (1,10 mmola) terc-butil pirol idin-3-il-karbaminata.
Iskorištenje: 500 mg (93,6% od teorijskog).
C31H36ClN3O3 (M = 534,10)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 534/536
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 534/536
Rf vrijednost: 0,33 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.88:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina{2-[4-(3-amino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil)-amid
[image]
1 ml trifluoroctene kiselina se doda u otopinu od 500 mg (0,94 mmola) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-3-il]-karbaminata u 15 ml CH2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa preko noći. To se zatim ispari, a ostatak se preuzme u malo CH2Cl2 i pomiješa se s poluzasićenom otopinom NaHCO3. Istaložen proizvod se odsisa, triturira se s acetonitrilom i osuši pri 40°C.
Iskorištenje: 240 mg (59,1% od teorijskog).
C26H28ClN3O (M = 433,99)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Rf vrijednost: 0,22 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.89:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-dimetil-amino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
0,12 ml 37%-tne vodene otopine formaldehida, 28 mg (0,45 mmola) NaBH3CN i jednu kap ledene octene kiseline doda se u otopinu od 60 mg (0,14 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3-amino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida u 5 ml acetonitrila. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i zatim se pomiješa s razrijeđenom otopinom NaOH i EtOAc. Faze se odvoje, organsku fazu se osuši preko MgSO4 i zatim se oslobodi od sredstva za sušenje i otapala. Ostatak se očisti kromatografijom na stupcu.
Iskorištenje: 10 mg (15,7% od teorijskog).
C28H32ClN3O (M = 462,04)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 462/464
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 462/464
Vrijeme retencije HPLC: 5,16 min (metoda A)
Primjer 2.90:
Terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-ilmetil]-karbaminat
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2,76 iz 230 mg (0,54 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida i 116 mg (1,10 mmola) terc-butil pirolidin-2-ilmetil-karbaminata.
Iskorištenje: 230 mg (78,3% od teorijskog).
C32H38ClN3O3 (M =548,13)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 548/550
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 548/550
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5).
Primjer 2.91:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-aminometil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.88 iz 230 mg (0,42 mmola) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-ilmetil]-karbaminata.
Iskorištenje: 188 mg (100% od teorijskog).
C27H30ClN3O (M = 448,01)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 448/450
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.92:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-dimetil-aminometil-pirolidin-1-ilmetil )-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.89 iz 40 mg (0,09 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-aminometil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amida, 0,08 ml 37%-tne vodene otopine formaldehida i 19 mg (0,30 mmola) NaBH3CN.
Iskorištenje: 10 mg (23,6% od teorijskog).
C29H34ClN3O (M = 476,07)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 476/478
Rf vrijednost: 0,12 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.93:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-metil-2,6-diaza-spiro[3,4]okt-6-ilmetil )-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2,76 iz 250 mg (0,58 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida, 97 mg K2CO3 i 81 mg (0,64 mmola) 2-metil-2,6-diaza-spiro[3,4]oktana; proizvod se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 20 mg (7,2% od teorijskog).
C29H32ClN3O (M = 474,05)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 474/476
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 474/476
Rf vrijednost: 0,20 (silika gel, CH2Cl3/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.94:
3-[(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-etil-amino]-propionska kiselina
[image]
Suspenziju od 257 mg (0,6 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-brom-metil-fenil)-etil]-amida, 166 mg (1,2 mmola) K2CO3 i 138 mg 3-etilamino-propionske kiseline (0,9 mmol, upotrijebljena u obliku hidroklorida) u 20 ml acetonitrila miješa se 3 dana pri sobnoj temperaturi. Doda se 5 ml DMF-a i smjesu se grije 3 h pri 50°C. Reakcijsku smjesu se profiltrira, filtrat se ispari i ostatak se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 50 mg (17,9% od teorijskog).
C27H29ClN2O3 (M = 465,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 465/467
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 465/467
Vrijeme retencije HPLC: 5,85 min (metoda A)
Primjer 2.95:
Metil (S)-1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilat
[image]
2.95.a. Etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoat
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 10,0 g (42,98 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline i 9,87 g (42,98 mmola) etil 4-(2-amino-etil)-benzoata.
Iskorištenje: 10,64 g (60,7% od teorijskog).
C24H22ClNO3 (M = 407,90)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 408/410
Nađeno: molekulska masa (Mt-H)+: 408/410
Rf vrijednost: 0,87 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.95.b. 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeva kiselina
14 ml 2 M otopine NaOH doda se u otopinu od 10,64 g (26,08 mmolova) etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoata u 100 ml EtOH i reakcijsku smjesu se grije preko noći pri 60°C. Zatim se doda daljnjih 30 ml otopine NaOH i smjesu se drži pri toj temperaturi daljnjih 3 h. Reakcijsku smjesu se namjesti na pH 6-7 s 1M otopinom HCl, istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši u vakuumu.
Iskorištenje: 7,65 g (77,2% od teorijskog).
C22H18ClNO3 (M = 379,85)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 380/382
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 380/382
Vrijeme retencije HPLC: 8,1 min (metoda A)
2.95.c. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amid
3,24 g (20 mmola) CDI doda se u otopinu od 7,2 g (18,97 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeve kiseline u 150 ml suhog THF-a i reakcijsku smjesu se grije 2 h pri 50°C. Tu otopinu se doda u suspenziju od 1,44 g (38 mmolova) NaBH4 u 5 ml vode i miješa se još jedan sat. Reakcijsku smjesu se namjesti na pH 6-7 s 1M otopinom HCl i iscrpno se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se ispere s otopinom NaHCO3 i s vodom i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti kromatografijom (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1). Kako u proizvodu još uvijek ima edukta, gore opisani postupak se ponovi s 50% od upotrijebljenih reagenata.
Iskorištenje: 2,85 g (41,0% od teorijskog).
C22H20ClNO2 (M = 365,86)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 366/368
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 366/368
Vrijeme retencije HPLC: 8,0 min (metoda A)
2.95.d. 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonat
1,25 ml (9 mmolova) trietilamina doda se u otopinu od 1,0 g (2,73 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amida u 100 ml sugoh THF-a i smjesu se ohladi na -20°C. Zatim se doda kap po kap 0,64 ml (8,2 mmolova) klorida metannsulfonske kiseline i smjesu se miješa daljnjih 2 h pri toj temperaturi. Doda se 5%-tnu otopinu NaHCO3 i smjesu se iscrpno ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se osuši preko Na2SO4, sredstvo za sušenje i otapalo se odstrane i ostatak se osuši pri 30°C u vakuumu.
Iskorištenje: 1,21 g (99,7% od teorijskog).
C23H22ClNO4S (M = 443,95)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 444/446
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 444/446
Vrijeme retencije HPLC: 8,8 min (metoda A)
2.95.e. Metil {S)-1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-karboksilat
Pod atmosferom dušika otopinu od 50 mg (0,3 mmola) metil (2S)-pirolidin-2-karboksilata (upotrijebljena u obliku hidroklorida) i 0,7 ml (0,5 mmola) trietilamina u 4 ml DMF-a miješa se 20 min pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 111 mg (0,25 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i smjesu se grije 2 h pri 60°C. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 4 mg (3,4% od teorijskog).
C28H29ClN2O3 (M = 477,01)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 477/479
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 477/479
Vrijeme retencije HPLC: 6,51 min (metoda A)
Primjer 2.96:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizvedena je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[{4-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 35 μl (0,3 mmola) 2-metil-piperidina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 7 mg (6,3% od teorijskog).
C28H31ClN2O (M = 447,03)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Vrijeme retencije HPLC: 6,4 min (metoda A)
Primjer 2.97:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 32 μl (0,3 mmola) 2-metil- pirolidina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 2 mg (1,8% od teorijskog).
C27H29ClN2O (M= 433,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Vrijeme retencije HPLC: 6,3 min (metoda A)
Primjer 2.98:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(ciklopropil-metil-amino)-metil]-fenil}-etil)-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 26 μl (0,3 mmola) ciklopropilmetil-amina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 4 mg (3,8% od teorijskog).
C26H27ClN2O (M = 418,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 418/420
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 418/420
Vrijeme retencije HPLC: 6,4 min (metoda A)
Primjer 2.99:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il metil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 40 mg (0,3 mmola) 1,2,3,4-tetra-hidroizokinolina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 21 mg (17,5% od teorijskog).
C26H27ClN2O (M = 481,04)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 481/483
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 481/483
Vrijeme retencije HPLC: 6,8 min (metoda A)
Primjer 2.100:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-{[(2-hidroksi-etil}-metil-amino]-metil}-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 24 μl (0,3 mmola) 2-metilamino-etanola bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 13 mg (12,3% od teorijskog).
C25H27ClN2O2 (M = 422,96)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Vrijeme retencije HPLC: 5,8 min (metoda A)
Primjer 2.101:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 41 μl (0,3 mmola) 2,6-dimetil-piperidina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 8 mg (6,9% od teorijskog).
C29H33ClN2O (M = 461,05)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Vrijeme retencije HPLC: 6,6 min (metoda A)
Primjer 2.102:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-azetidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 111 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 20 μl (0,3 mmola) azetidina bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 3 mg (3,0% od teorijskog).
C25H25ClN2O (M = 404,94)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 405/407
Vrijeme retencije HPLC: 5,9 min (metoda A)
Primjer 2.103:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.95.e iz 50 mg (0,11 mmola) of 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil metansulfonata i 11 μl (0,14 mmola) 2,5-dihidro-1H-pirola bez upotrebe trietilamina.
Iskorištenje: 18 mg (38,2% od teorijskog).
C26H25ClN2O (M = 416,95)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 417/419
Vrijeme retencije HPLC: 6,2 min (metoda A)
Primjer 2.104:
4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
[image]
2.104.a. Etil 4'-brom-bifenil-4-karboksilat
Proizveden je analogno primjeru 2.46.b iz 1,22 ml (7,47 mmolova) etil 4-brom-benzoata i 1,8 g (8,96 mmolova) 4-bromfenil-borne kiseline refluktiranjem 72 h. Proizvod kristalizira iz acetonitrila.
Iskorištenje: 293 mg (12,8% od teorijskog).
C15H13BrO2 (M = 305,17)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 304/306
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 304/306
Rf vrijednost: 0,9 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.104.b. 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina
1,24 ml 2M otopine NaOH doda se u otopinu od 270 mg (0,89 mmola) etil 4'-brom-bifenil-4-karboksilata u 10 ml EtOH i reakcijsku smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. pH se namjesti na 6-7 s 1 M HCl, istaloženi proizvod se odfiltrira i osuši.
Iskorištenje: 205 mg (83,6% od teorijskog).
C13H9BrO2 (M = 277,12)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 275/277
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 275/277
Vrijeme retencije HPLC: 8,5 min (metoda A)
2.104.c. [4-(2-amino-etil)-fenil]-metanol
580 mg Raney nikla se doda u 5,8 g (39,41 mmolova) (4-hidroksimetil-fenil)-acetonitrila (vidi primjer 1.1e.) u 116 ml metanolne otopine NH3 i reakcijsku smjesu se hidrogenira pod 50 psi H2. Po završetku reakcije, katalizator se odfiltrira, otapalo se odstrani i ostatak se očisti pomoću kromatografije (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0,3)
Iskorištenje: 3,9 g (65,4% od teorijskog).
C9H13NO (M = 151,21)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 152
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 152
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.104.d Terc-butil [2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-karbaminat
17,36 ml 1M BOC anhidrida u CH2Cl2 doda se pri sobnoj temperaturi u otopinu od 2,5 g (16,53 mmolova) [4-(2-amino-etil)-fenil]-metanola u 50 ml CH2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se 100 ml otopine KHSO4, organsku fazu se odvoji, ispere s razrijeđenom otopinom NaHCO3 i vodom i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dobije se željeni proizvod.
Iskorištenje: 4,06 g (97,7% od teorijskog).
C14H21NO3 (M = 251,33)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 252
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 252
Vrijeme retencije HPLC: 6,4 min (metoda A)
2.104.e. Terc-butil [2-(4-klormetil-fenil)-etil]-karbaminat
1 ml piridina se doda u otopinu od 2,6 g (10,35 mmolova) terc-butil [2-(4-hidroksimetil-fenil)-etil]-karbaminata u 50 ml CH2Cl2, ohladi se na 0°C i doda se 1,03 ml (12,41 mmolova) tionil klorida. Smjesu se drži 1 h pri 0°C i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se ispere s vodom, s razrijeđenom otopinom KHSO4 i ponovno s vodom, osuši se s MgSO4 i filtrira se kroz aktivirani ugljen. Nakon odstranjivanja otapala dobije se proizvod kao ulje, koje reagira dalje bez čišćenja.
Iskorištenje: 1,8 g (64,5% od teorijskog).
C14H20ClNO2 (M = 269,77)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 268/270
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 268/270
Rf vrijednost: 0,62 (silika gel, petrol eter/EtOAc 7:3).
2.104.f. Terc-butil {2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-karbaminat
2,37 g (17,13 mmolova) K2CO3 i 0,8 ml (10,38 mmolova) 2,5-dihidro-1H-pirola doda se u otopinu od 1,4 g (5,19 mmolova) terc-butil [2-(4-klormetil-fenil)-etil]-karb-aminata u 50 ml acetonitrila i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2, ispere se vodom i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapalo dobije se željeni proizvod.
Iskorištenje: 1,46 g (93,0% od teorijskog).
C18H26N2O2 (M = 302,42)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 303
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 303
Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, petrol eter/EtOAc 7:3).
2.104.g 2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etilamin
5 ml trifluoroctena kiselina doda se u otopinu 1,21 g (4 mmola) terc-butil {2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-karbaminata u 50 ml CH2Cl2 i miješa se 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i CH2Cl2 i zaluži s otopinom K2CO3. Organsku fazu se odvoji, ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, dobije se željeni proizvod.
Iskorištenje: 0,35 g (43,3% od teorijskog).
C13H18N2 (M = 202,30)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 203
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 203
Rf vrijednost: 0,05 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
2.104.h 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina-{2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 139 mg (0,50 mmola) 4'-brom-bifenil-4-karboksilne kiselina i 101 mg (0,50 mmola) 2-[4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etilamina.
Iskorištenje: 21 mg (9,1% od teorijskog).
C26H25BrN2O (M = 461,41)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 461/463
Vrijeme retencije HPLC: 6,46 min (metoda A)
Primjer 2.105:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-etil-piperidin-2-il)-fenil]-etil}-amid
[image]
2.105.a. (4-piridin-2-il-fenil)-acetonitril
Proizveden je analogno primjeru 2.46.b iz 0,52 ml (5,40 mmolova) 2-brom-piridina i 1,0 g (5,96 mmolova) 4-cijanometilfenil-borne kiseline. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s diizopropil eterom i osuši na zraku.
Iskorištenje: 0,76 g (72,5% od teorijskog).
C13H10N2 (M = 194,24)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 195
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 195
Vrijeme retencije HPLC: 3,56 min (metoda B)
2.105.b. 2-(4-cijanometil-fenil)-1-etil-piridinijev jodid
0,38 ml (4,7 mmola) etil jodida doda se u otopinu od 760 mg (3,91 mmola) (4-piridin-2-il-fenil)-acetonitrila u 5 ml DMF-a i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Za dpvršenje reakcije, otopinu se stavi na 20 min u mikrovalnu grijalicu pri 120°C. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i ekstrahira s EtOAc. Vodenu fazu se ispari, ostatak se triturira s THF i suspenziju se ohladi na 0°C . Proizvod se odsisa i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 800 mg (58,4% od teorijskog).
C15H15JN2 (M = 350,21)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 223
Nađeno: molekulska masa (M)+: 223
Vrijeme retencije HPLC: 1,76 min (metoda A)
2.105.c. 2-[4-(1-eti1-piperidin-2-il)-fenil]-etilamin
100 mg Raney nikla se doda u otopinu od 800 mg (2,28 mmola) 2-(4-cijanometil-fenil)-1-etil-piridinijevog jodida u 10 ml metanolnnog NH3 i reakcijsku smjesu se hidrogenira 24 h pod 20 psi i pri sobnoj temperaturi u autoklavu. Katalizator se odsisa, reakcijsku otopinu se pomiješa sa 100 mg PtO2 i ponovno se hidrogenira 30 h pri sobnoj temperaturi i pod 20 psi. Nakon odstranjivanja katalizatora dobije se proizvod (kao hidrojodid), koji dalje reagira bez daljenjg čišćenja.
Iskorištenje: 700 mg (85,1% od teorijskog).
C15H24IN2 (M = 360,28)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 233
Nađeno: molekulska masa (M)+: 233
Vrijeme retencije HPLC: 0,93 min (izokratno voda: acetonitril:mravlja kiselina 95:5:0,01 za 8 min).
2.105.d. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-etil-piperidin-2-il)-fenil]-etil}-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 480 mg (1.33 mmola) 2-[4-(1-etil-piperidin-2-il)-fenil]-etilamina (upotrijebljen u obliku hidrojodida) i 310 mg (1,33 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 20 mg (3,4% od teorijskog).
C28H31ClN2O (M = 447,03)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Vrijeme retencije HPLC: 6,68 min (metoda A)
Primjer 2.106:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etil]-amid
[image]
2.106.a. Etil (E)-3-(1-okso-indan-5-il)-akrilat
5,96 ml (55 mmolova) etil akrilata, 275 mg (1,21 mmola) Pd(OAc)2 i 704 mg (2,31 mmola) tri-o-tolilfosfina doda se u otopinu od 4,64 g (21,99 mmola) 5-brom-indan-1-ona u 110 ml trietilamina pod N2 i reakcijsku smjesu se grije 4 h pri 100oC. Otapalo se izdestilira, ostatak se pomiješa sa 150 ml EtOAc i 100 ml ledene vode, zakiseli se s konc. HCl, organsku fazu se ispere sa 100 ml vode i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije (silika gel, heksan/EtOAc 9:1 prema 8:2).
Iskorištenje: 4,0 g (79,0% od teorijskog).
Talište: 100-102oC
2.106.b. (E)-3-(1-okso-indan-5-il)-akrilna kiselina
10 ml 2 N NaOH doda se u otopinu od 4,0 g (17,0 mmolova) etil (E)-3-(1-okso-indan-5-il)-akrilata u 50 ml MeOH i reakcijsku smjesu se refluktira 30 min. Zatim se to pomiješa s 11 ml 2 N otopine HCl, MeOH se izdestilira, kristali se odsisaju i osuše.
Iskorištenje: 3,0 g (87,3% od teorijskog).
Talište: 240-244oC
2.106.c. 3-(1-okso-indan-5-il)-propionska kiselina
150 mg 10%-tnog Pd/C se doda u otopinu od 1,6 g (7,91 mmolova) (E)-3-(1-okso-indan-5-il)-akrilne kiseline u 50 ml MeOH i reakcijsku smjesu se mućka u Parr-ovom autoklavu pri sobnoj temperaturi i 3 bara tlaka H2 sve dok se dosegne teorijski utrošak vodika. Doda se 10 ml 1 N NaOH i otapalo se odstrani. Ostatak se zakiseli s razrijeđenom HCl, icrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se triturira s terc-butilmetil eterom, talog se odsisa i osuši.
Iskorištenje: 500 mg (31,0% od teorijskog).
C12H12O3 (M =204,23)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 203
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 203
Rf vrijednost: 0,45 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.106.d. Terc-butil [2-(1-okso-indan-5-il)-etil]-karbaminat
1,6 g (7,83 mmolova) 3-(1-okso-indan-5-il)-propionske kiseline doda se u 25 ml terc-butanola i 2,5 ml trietilamina pod atmosferom argona. U tu otopinu se doda 2,22 ml (10,0 mmola) difenil azido-fosfata i grije se 3 h pri 80°C. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i ostatak se očisti pomoću kromatografije na silika gelu.
Iskorištenje: 750 mg (34,8% od teorijskog).
C16H21NO3 (M = 275,35)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 275
Nađeno: molekulska masa (M)+: 275
Rf vrijednost: 0,65 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 95:5).
2.106.e Terc-butil [2-(1-hidroksi-indan-5-il)-etil]-karbaminat
700 mg (18,5 mmolova) NaBH4 doda se u obrocima u otopinu od 700 mg (2,54 mmola) terc-butil [2-(1-okso-indan-5-il)-etil]-karbaminata u 70 ml MeOH i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se oprezno pomiješa s 10%-tnom otopinom KHSO4, razrijedi se s vodom i iscrpno ekstrahira s terc—butilmetil eterom. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu.
Iskorištenje: 350 mg (49,7% od teorijskog).
C16H23N03 (M = 277,37)
Izračunato: molekulska masa (M)+: 277
Nađeno: molekulska masa (M)+: 277
Rf vrijednost: 0,30 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.106.f Terc-butil [2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etil]-karbaminat
109 ml (1,5 mmola) tionil klorida (otopljen u malo CH2Cl2) doda se polako, kap po kap, u otopinu od 350 mg (1,26 mmola) terc-butil [2-(1-hidroksi-indan-5-il)-etil]-karbaminata u 7,5 ml CH2Cl2 ohlađene na 0°C. Miješanje se nastavi daljnjih 30 min pri 10oC. Reakcijsku otopinu se pomiješa s ledeno hladnom otopinom NaHCO3, organsku fazu se odvoji, ispere s hladnom vodom i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje, filtrat se ohladi na 0°C, kap po kap doda se 417 μl (5,0 mmolova) pirolidina i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari i ostatak se očisti pomoću kromatografije on silika gelu.
Iskorištenje: 120 mg (28,8% od teorijskog).
C20H30N2O2 (M = 330,47)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 331
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 331
Vrijeme retencije HPLC: 5,6 min (metoda A)
2.106.g. 2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etilamin
100 μl trifluoroctene kiseline doda uz lagano hlađenje u otopinu od 100 mg (0,3 mmola) terc-butil [2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etil]-karbaminata u 10 ml CH2Cl2 i miješa se 1 h pri sobnoj temperaturi. Za dovršetak reakcije doda se daljnjih 500 μl trifluoroctene kiseline uz hlađenje i smjesu se miješa još 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu i proizvod (kao bis-trifluor-acetat) dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 100 mg (72,7% od teorijskog).
C19H24F6N2O4 (M = 458,51)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 231
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 231
Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
2.106.h. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(1-pirolidin-1 -il-indan-5-il)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 100 mg (0,29 mmola) 2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etilamina (upotrijebljen u obliku bis-trifluoracetata) i 70 mg (0,3 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 40 mg (30,0% od teorijskog).
C28H29ClN2O (M = 445,01)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 445/447
Vrijeme retencije HPLC: 6,65 min (metoda A)
Primjer 2.107:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.107.a. Metil 2-brom-4-cijanometil-benzoat
Otopinu od 98,55 g (0,32 mola) metil 2-brom-4-brom-metnil-benzoata u 60 ml EtOH doda se u otopinu od 24,51 g (0,5 mola) NaCN u 40 ml vode i reakcijsku smjesu se refluktira 5 h. Doda se 1 l terc-butilmetil etera i 500 ml vode, organsku fazu se odvoji, ispere nekoliko puta s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (petrol eter /EtOAc 8:2).
Iskorištenje: 15,0 g (16,6% od teorijskog).
C10H8BrNO2 (M = 254,09)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 252/254
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 252/254
2.107.b. 2-brom-4-cijanometil-benzojeva kiselina
35 ml 1M otopine NaOH doda se u otopinu od 7,9 g (31,0 mmola) metil 2-brom-4-cijanometil-benzoata u 100 ml EtOH, reakcijsku smjesu se refluktira 1 h i zatim se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se ledenu vodu i smjesu se zakiseli s razrijeđenom otopinom KHSO4. Talog se odsisa, ispere s vode i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 6,2 g (83,3% od teorijskog).
C9H6BrNO2 (M = 240,06)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 238/240
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 238/240
Vrijeme retencije HPLC: 3,99 min (metoda B)
2.107.c. (3-brom-4-hidroksimetil-fenil)-acetonitril
1,78 g (11 mmola) CDI doda se u otopinu od 2,4 g (10 mmola) 2-brom-4-cijanometil-benzojeve kiseline u 50 ml THF-a i vodenu kupelj se grije do prestanka razvoja plina. Zatim se to doda u otopinu od 0,76 g (20 mmolova) NaBH4 u 50 ml vode, ali temperatura ne smije porasti iznad 30°C. Miješanje se nastavi još daljnjih 2 h pri sobnoj temperaturi, reakcijsku smjesu se oprezno zakiseli s razrijeđenom otopinom KHSO4, ekstrahira se iscrpno s terc-butilmetil eterom, organsku fazu se ispere s vodom i osuši se preko MgSO4. To se filtrira kroz aktivirani ugljen i otapalo se odstrani u vakuumu.
Iskorištenje: 2,2 g (97,3% od teorijskog).
C9H8BrNO (M = 226,07)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 224/226
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 224/226
Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1).
2.107.d. (3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitril
1,25 ml (9 mmolova) trietilamina se doda u otopinu od 1,9 g (8,4 mmolova) (3-brom-4-hidroksimetil-fenil)-aceto-nitrila u 50 ml CH2Cl2, ohladi se na 0°C i doda kap po kap otopinu od 0,66 ml (8,5 mmolova) klorida metansulfonske kiseline u 10 ml CH2Cl2. Smjesu se miješa 1 h pri 0oC i zatim se doda kap po kap otopinu od 1,4 ml (17 mmolova) pirolidina u 10 ml CH2Cl2 uz održavanje hlađenja s ledom. Reakcijsku smjesu se grije preko noći pri sobnoj temperaturi, pomiješa s vodom, organsku fazu se odvoji, ispere se dva puta s vodom, filtrira se kroz aktivirani ugljen i ispari u vakuumu. Ostatak se ko-ispari dva puta s toluenom i dobiveni proizvod dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 2,25 g (95,9% od teorijskog).
C13H15BrN2 (M = 279,18)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 279/281
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 279/281
Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
2.107.e. 2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin
20 mg Raney nikla se doda u otopinu od 225 mg (0,81 mmola) (3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila u 5 ml metanolnog NH3 i 5 ml EtOAc i mućka se u Parr-ovom autoklavu 1 h pri sobnoj temperaturi i pod 5 psi H2, katalizator se od filtrira, otapalo se ispari u vakuumu i proizvod dalje reagira bez čišćenje.
Iskorištenje: 225 mg (98,1% od teorijskog).
C13H19BrN2 (M = 283,21)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 283/285
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 283/285
Rf vrijednost: 0,08 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
2.107.f. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid hidroklorid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 220 mg (0,78 mmola) 2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil-amina i 186 mg (0,8 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se preuzme u izopropanol/terc-butilmetil eter, pomiješa se s eterskom HCl i ispari u vakuumu. Ostatak se ponovno preuzme u 20 ml izopropanola, triturira se, odsisa, ispere s malo izopropanola i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 165 mg (39,6% od teorijskog)
C26H27BrCl2N2O (M = 534,33)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 497/499/501
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 497/499/501
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1).
Primjer 2.108:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
17,3 mg (0,28 mmola) metilborne kiseline, 2,5 ml 2M ootpine Na2CO3 i 32 mg (0,03 mmola) tetrakis-(trifenil-fosfin)-paladija doda se u suspenziju od 150 mg (0,28 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid hidroklorida u 5 ml dioksana i reakcijsku smjesu se refluktira 5 h. Vruću suspenziju se odsisa kroz filter od staklenih vlakana, filtrat se pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala ostatak se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 8:2).
Iskorištenje: 20 mg (16,4% od teorijskog).
C27H29ClN2O (M = 433,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Vrijeme retencije HPLC: 6,47 min (metoda A)
Primjer 2.109:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil )-etil]-amid
[image]
2.109.a. Etil 4-(2-amino-etil)-3-nitro-benzoat
5,78 g (57 mmolova) KNO3 se doda u obrocima u otopinu od 12,0 g (52 mmola) etil 4-(2-amino-etil)-benzoata u 80 ml konc. H2SO4 ohlađene na -5°C i miješa se 1 h pri toj temperaturi. Reakcijsku otopinu se doda polako, kap po kap, u ledenu vodu (temperatura ne smije porasti iznad 0°C) i miješa se 1 h. Talog se odsisa, ispere s vodom i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 8,2 g (66,2% od teorijskog).
C11H14N2O4 (M = 238,25)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 239
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 239
Vrijeme retencije HPLC: 3,64 min (metoda A)
2.109.b. Etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-nitro-benzoat
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 8,2 g (34 mmola) etil 4-(2-amino-etil)-3-nitro-benzoata i 7,91 g (34 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 7,7 g (50,0% od teorijskog).
C24H22ClN2O5 (M = 452,90)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 452/454
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 452/454
Vrijeme retencije HPLC: 6,14 min (metoda B)
2.109.c. Etil 3-amino-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoat
0,5 g Raney Nikla se doda u otopinu od 7,7 g (17 mmolova) etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-nitro-benzoata u 200 ml EtOAc i reakcijsku smjesu se mućka preko noći u autoklavu pri sobnoj temperaturi i pod 10 psi H2. Za dovršetak reakcije doda se 50 ml THF-a i smjesu se mućka daljnjih 2 h. Katalizator se odsisa, ispere temeljito s THF-om, otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se triturira s EtOAc, odsisa se ponovno i osuši na zraku.
Iskorištenje: 5,0 g (69,5% od teorijskog).
C24H23ClN2O3 (M = 422,92)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 423/425
Vrijeme retencije HPLC: 5,71 min (metoda B)
2.109.d. Etil 3-brom-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoat
20 ml 48%-tne HBr doda se u otopinu od 5,0 g (7,69 mmolova) etil 3-amino-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoata u 20 ml vode i ohladi se na 0°C. Zatim se doda kap po kap otopinu od 0,9 g (13 mmolova) od NaNO2 u 5,2 ml vode tako da temperatura ne poraste iznad 5oC i smjesu se miješa još daljnjih 10 min pri 0oC. Zatim se odmah pri toj temperaturi doda kap po kap otopinu od 1,87 g (13 mmolova) CuBr u 6,65 ml 48%-tne HBr. Reakcijsku smjesu se zatim grije 1 h pri 60°C. Doda se vodu i smjesu se ekstrahira iscrpno s EtOAc. Organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (petrol eter/EtOAc 6:4).
Iskorištenje: 1,3 g (34,7% od teorijskog).
C24H21BrClNO3 (M = 486,80)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 486/488/490
nađeno: molekulska masa (M+H)+: 486/488/490
Rf vrijednost: 0,55 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.109.e. 3-brom-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeva kiselina
6 ml 1N otopine NaOH doda se u suspenziju od 1,3 g (2,67 mmola) etil 3-brom-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoata u 20 ml EtOH i 5 ml THF i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i neutralizira se s 1 N HCl, nakon čega se proizvod istaloži. Miješanje se nastavi još jedan sat uz hlađenje na ledu, smjesu se odsisa, ispere s vodom i proizvod se osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 1,2 g (97,9% od teorijskog).
C22H27BrClNO3 (M = 458,74)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 456/458/460
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 456/458/460
Vrijeme retencije HPLC: 5,51 min (metoda B)
2.109.f. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-brom-4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amid
0,64 g (3,92 mmola) CDI se doda u otopinu od 1,2 g (2,62 mmola) 3-brom-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzojeve kiseline u 10 ml DMF-a i smjesu se grije pri 50°C do prestanka razvijanja plina. Reakcijsku smjesu se doda k otopini od 0,3 g (7,85 mmolova) NaBH4 u 10 ml vode, miješa se 1 h pri sobnoj temperaturi, zakiseli se s razrijeđenom otopinom KHSO4 i iscrpno se ekstrahira s EtOAc. Organsku fazu se ispere s poluzasićenom otopinom NaHCO3 i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 0,87 g (74,8% od teorijskog).
C22H19BrClNO2 (M = 444,76)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 444/446/448
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 444/446/448
Vrijeme retencije HPLC: 8,07 min (metoda A)
2.109.g. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-brom-4-klormetil-fenil)-etil]-amid
0,24 ml (2,93 mmola) piridina doda se u otopinu od 0,87 g (1,96 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina- [2-(2-brom-4-hidroksimetil-fenil)-etil]-amida u 20 ml CH2Cl2 i ohladi se na 0°C. Doda se 0,21 ml (2,93 mmola) tionil klorida, smjesu se miješa 1 h pri toj temperaturi i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Zatim se doda vodu i smjesu se filtrira kroz Celite, vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2 i sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 0,66 g (72,8% od teorijskog).
C22H18BrCl2NO (M = 463,21)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 462/464/466
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 462/464/466
Vrijeme retencije HPLC: 6,37 min (metoda B)
2.109.h 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
0,59 g (4,28 mmola) K2CO3 i 0,24 ml (2,85 mmola) pirolidina doda se u otopinu od 0,66 g (1,43 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-brom-4-klormetil-fenil)-etil]-amida u 20 ml acetonitrila i 6 ml DMF-a i miješa se 5 h pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu, smjesu se ekstrahira iscrpno s EtOAc, organsku fazu se ispere nekoliko puta s vodom i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (CH2Cl2/MeOH 9:1).
Iskorištenje: 0,2 g (28,2% od teorijskog).
C26H26BrClN2O (M = 497,87)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 497/499/501
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 497/499/501
Vrijeme retencije HPLC: 4,39 min (metoda B)
Primjer 2.110:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
Proizveden je analogno primjeru 2.108. iz 200 mg (0,40 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(2-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida i 27,3 mg (0,44 mmola) metilborne kiseline refluktiranjem samo 2 h i čišćenjem proizvoda pomoću HPLC.
Iskorištenje: 62 mg (35,6% od teorijskog).
C27H29ClN2O (M = 433,0)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435
Vrijeme retencije HPLC: 6,15 min (metoda A)
Primjer 2.111:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.111.a. 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-nitro-benzojeva kiselina
2 ml 1N otopine NaOH doda se u otopinu od 200 mg (0,44 mmola) etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-nitro-benzoata (primjer 2.109.b) u 10 ml EtOH i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. Smjesu se ispari u vakuumu, k ostatku se doda vodu i 2 ml 1N otopine HCl i suspenziju se miješa 30 min na ledenoj kupelji. Proizvod se odsisa, ispere s vodom i osuši pri 50°C.
Iskorištenje: 180 mg (95,9% od teorijskog).
C22H17ClN2O5 (M = 424,84)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Rf vrijednost: 0,07 (silika gel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0,1).
2.111.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-hidroksimetil-2-nitro-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.109.f iz 180 mg (0,42 mmola) 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-nitro-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 110 mg (63,1% od teorijskog).
C22H19ClN2O4 (M = 410,86)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 411/413
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 411/413
Vrijeme retencije HPLC: 8,27 min (metoda A)
2.111.c. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
23 μl klorida metansulfonske kiseline doda se polako, kap po kap, u otopinu od 110 mg (0,27 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-{4-hidroksimetil-2-nitro-fenil)-etil]-amida i 48 μl trietilamina u 5 ml CH2Cl2 ohlađenog na 5oC. Otopinu se grije 1 h pri 40°C, doda se 5 ml DMF-a i 115 μl (1,34 mmola) pirolidina i smjesu se grije pri 80°C još jedan sat, tijekom čega se CH2Cl2 ispari. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću HPLC.
Iskorištenje: 11 mg (8,8% od teorijskog).
C26H26ClN3O3 (M = 463,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 464/466
Vrijeme retencije HPLC: 6,44 min (metoda A)
Primjer 2.112:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-metansulfonil-amino-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.112.a. Etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-metansulfonilamino-benzoat
44 μl (0,57 mmola) klorida metansulfonske kiseline se doda polako, kap po kap, u otopinu od 200 mg (0,47 mmola) etil 3-amino-4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzoata (primjer 2.109.c) u 5 ml piridina ohlađenu na 0°C i reakcijsku smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. To se pomiješa s ledenom vodom, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, organsku fazu se ispere nekoliko puta s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 230 mg (97,1% od teorijskog).
C25H25ClN2O5S (M = 501,01)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 501/503
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 501/503
Vrijeme retencije HPLC: 5,66 min (metoda B)
2.112.b. 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-metansulfonilamino-benzojeva kiselina
Proizvedena je analogno primjeru 2.111.a iz 230 mg (0,46 mmola) etil 4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-metansulfonilaminobenzoata.
Iskorištenje: 180 mg (82,9% od teorijskog).
C23H21ClN2O5S (M = 472,95)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 471/473
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 471/473
Vrijeme retencije HPLC: 7,67 min (metoda A)
2.112.c. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(4-hidroksimetil-2-metansulfonilamino-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.109.f iz 180 mg (0,38 mmola) 4-{2-[{4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-3-metansulfonilamino-benzojeve kiseline.
Iskorištenje: 150 mg (85,8% od teorijskog).
C23H23ClN2O4S (M = 458,97)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 459/461
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 459/461
Vrijeme retencije HPLC: 7,53 min (metoda A)
2.112.d. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-metansulfonilamino-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je analogno primjeru 2.111c iz 150 mg (0,33 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-{4-hidroksimetil-2-metansulfonilamino-fenil)-etil]-amida i 140 μl (1,64 mmola) pirolidina. Nakon čišćenje pomoću HPLC proizvod se dobije kao formatna sol.
Iskorištenje: 18 mg (9,9% od teorijskog).
C27H30ClN3O3S*CH2O2 (M = 558,10) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 512/514 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 512/514 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,13 min (metoda A) ;Primjer 2.113: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-piridin-4-il-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid ;[image] ;Proizveden je analogno primjeru 2.108 iz 200 mg (0,40 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amida i 74 mg (0,60 mmola) piridin-4-borne kiseline, čišćenjem proizvoda pomoću HPLC. ;Iskorištenje: 13 mg (6,5% od teorijskog). ;C31H30ClN3O (M = 496,06) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 496/498 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 496/498 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,37 min (metoda A) ;Primjer 2.114: ;Metil 5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoat ;[image] ;2.114a. Metil 5-cijanometil-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoat ;0,5 ml trietilamin (3,58 mmola), 40 mg (0,18 mmola) Pd(OAc)2 i 99 mg (0,18 mmola) 1,1'-difenilfosfino-ferocena doda se u otopinu od 500 mg (1,79 mmola) (3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila (primjer 2.107.d) u 10 ml MeOH i 10 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 15 h pri 50°C u autoklavu pod 2 bara CO. Za dovršetak reakcije doda se daljnjih 0,5 ml trietilamina, 40 mg Pd(OAc)2 i 99 mg 1,1'-difenilfosfino-ferocena i smjesu se miješa daljnjih 10 h pri 50°C i pod 2 bara CO i preko noći pod 4 bara CO i pri 70oC. Otapala se ispare u vakuumu, ostatak se pomiješa s EtOAc i ekstrahira se dva puta s vodom. Vodenu fazu se zasiti s K2CO3, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala proizvod se zaostane kao crno ulje koje dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 380 mg (82,1% od teorijskog). ;C15H18N2O2 (M = 258,32) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 259 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 259 ;Vrijeme retencije HPLC: 2,49 min (metoda B) ;2.114.b. Metil 5-(2-amino-etil)-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoat ;100 mg Raney nikla se doda u otopinu od 380 mg (1,47 mmola) metil 5-cijanometil-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoata u 20 ml metanolnog NH3 i reakcijsku smjesu se hidrogenira 27 sati pod 20 psi H2 pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odsisa, otapalo se odstrani i ostatak dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 330 mg (85,5% od teorijskog). ;C15H22N2O2 (M = 262,36) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 263 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 263 ;Vrijeme retencije HPLC: 1,40 min (metoda A) ;2.114c. Metil 5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoat ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 330 mg (1,26 mmola) metil 5-(2-amino-etil)-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoata i 293 mg (1,26 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 315 mg (52,5% od teorijskog). ;C28H29ClN2O3 (M = 477,01) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 477/479 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 477/479 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,82 min (metoda A) ;Primjer 2.115: ;5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-benzojeva kiselina ;[image] ;Proizvedena je analogno primjeru 2.111.a iz 310 mg (0,65 mmola) metil 5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-benzoata. ;Iskorištenje: 85 mg (28,2% od teorijskog). ;C27H27ClN2O3 (M = 462,98) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 463/465 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 463/465 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,30 min (metoda A) ;Primjer 2.116: ;Terc-butil (5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-karbammat ;[image] ;0,27 ml (1,92 mmola) trietilamina i 0,41 ml (1,92 mmola) difenil azido-fosfata doda se u otopinu od 740 mg (1,6 mmola) 5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-benzojeve kiseline u 10 ml terc-butanola i reakcijsku smjesu se refluktira 5 h. To se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa sa CH2Cl2, ekstrahira se s 1N otopinom NaOH i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu. ;Iskorištenje: 85 mg (28,2% od teorijskog). ;C31H36ClN3O3 (M = 534,10) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 534/536 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 534/536 ;Vrijeme retencije HPLC: 4,82 min (metoda B) ;Primjer 2.117: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid ;[image] ;2.117.a. (4-pirolidin-1-ilmetil-3-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetonitril ;Suspenziju od 0,36 g (1,29 mmola) (3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-acetonitrila (primjer 2.107.d), 0,36 ml (2,58 mmola) trimetilsililacetilena, 0,36 ml (2,58 mmola) trietilamina, 25 mg (0,13 mmola) CuI i 0,15 g (0,13 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladija u 3 ml DMF-a miješa se u mikrovalnoj grijalici (CEM) 15 min pri 100°C i 200 Watta. Kad se ohladi, u reakcijsku smjesu se ddoa zasićenu otopinu NaCl, smjesu se iscrpno ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (EtOAc). ;Iskorištenje: 50 mg (13,1% od teorijskog). ;C18H24N2Si (M = 296,49) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 297 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 297 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,39 min (metoda A) ;2.117.b 2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamin ;20 mg Raney nikla se doda u otopinu od 50 mg (0,17 mmola) (4-pirolidin-1-ilmetil-3-trimetilsilaniletinil-fenil)-acetonitrila u 5 ml metanolnog NH3 i reakcijsku smjesu se mućka 22 h pri sobnoj temperaturi i pod 3 bara H2. Katalizator se odsisa i otapalo se odstrani u vakuumu. Sirov proizvod dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 39 mg (100% od teorijskog). ;C15H24N2 (M = 232,37) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 233 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 233 ;2.117.c 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 40 mg (0,17 mmola) 2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil-amina i 48 mg (0,21 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 2 mg (2,6% od teorijskog). ;C28H31ClN2O (M = 447,03) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,87 min (metoda A) ;Primjer 2.118: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-etil]-amid ;[image] ;2.118a. Metil 6-dibrom-metil-nikotinat ;53,4 g (0,3 mola) NBS-a i 2 g dibenzoilperoksida se doda u otopinu od 38,96 g (0,25 mol) metil 6-metil-nikotinata u 1 l CCl4 i reakcijsku smjesu se refluktira preko noći. Zatim se doda drugih 26,7 g (0,15 mola) NBS-a i 1 g dibenzoilperoksida i smjesu se ponovno refluktira 24 h. Kad se reakcijska smjesa ohladi, talog se odsisa, otapalo se odstrani i ostatak se očisti pomoću kromatografije. ;Iskorištenje: 15,0 g (19,4% od teorijskog). ;C8H7Br2NO2 (M = 308,96) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 308/310/312 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 308/310/312 ;Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, petrol eter/EtOAc 8:2). ;2.118.b. Metil 6-dimetoksimetil-nikotinat ;13,9 ml NaOMe u MeOH (30%, 75 mmola) u 100 ml MeOH zagrije se do ključanja. U kipuću otopinu doda kap po kap otopinu od 11,0 g (34,1 mmola) metil 6-dibrom-metil-nikotinata u 10 ml MeOH i refluktira se preko noći. Za dovršetak reakcije doda se daljnjih 1,5 ml (8,1 mmolova) otopine NaOMe i smjesu se refluktira ponovno 24 h. Reakcijsku smjesu se ispari u vakuumu, ostatak se pomiješa s razrijeđenom otopinom KHSO4, neutralizira s razrijeđenom otopinom NaHCO3, iscrpno se ekstrahira s EtOAc, organsku fazu se ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 5,0 g (69,5% od teorijskog). ;C10H13NO4 (M = 211,22) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 212 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 212 ;Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4). ;2.118.c. 6-dimetoksimetil-nikotinska kiselina ;15 ml 1N otopine NaOH doda se u otopinu od 2,8 g (13,26 mmola) metil 6-dimetoksimetil-nikotinata u 50 ml MeOH i miješa se 24 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se neutralizira s 15 ml 1N HCl, ispari se u vakuumu, ostatak se triturira s MeOH/THF, talog se odsisa i filtrat se ispari. Dobiveni proizvod dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 2,6 g (99,4% od teorijskog). ;C9H11NO4 (M = 197,19) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 198 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 198 ;Vrijeme retencije HPLC: 3,65 min (metoda A) ;2.118.d. (6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-metanol ;Proizveden je analogno primjeru 2.109.f iz 2,7 g (13,7 mmolova) 6-dimetoksimetil-nikotinske kiseline upotrebom THF-a kao otapala i terc-butilmetil etera za ekstrakciju. ;Iskorištenje: 2,1 g (83,7% od teorijskog). ;C9H13NO3 (M = 183,21) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 184 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 184 ;Vrijeme retencije HPLC: 2,85 min (metoda A) ;2.118.e. 5-klormetil-2-dimetoksimetil-piridin ;0,3 ml (4,14 mmola) tionil klorida, otopljenog u malo CH2Cl2, doda se polako, kap po kap, u otopinu od 500 mg (2,73 mmola) (6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-metanola u 10 ml CH2Cl2 ohlađenu na 0°C i miješa se daljnjih 30 min pri toj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa CH2Cl2, ispere se s hladnom otopinom NaHCO3 i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 500 mg (90,8% od teorijskog). ;C9H12ClNO2 (M = 201,65) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 202/204 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 202/204 ;Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4). ;2.118.f. (6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-acetonitril ;20 ml DMSO doda se u 5,21 g (80 mmolova) KCN-a u 5,2 ml vode i pri 80°C doda se kap po kap otopinu od 500 mg (2,48 mmola) 5-klor-metil-2-dimetoksimetil-piridina u 10 ml DMSO i reakcijsku smjesu se drži daljnji sat pri 80oC. To se prelije na 200 ml vode, zasiti se s NaCl, ekstrahira se iscrpno s EtOAc, organsku fazu se osuši preko MgSO4 i filtrira kroz aktivirani ugljen. Filtrat se ispari i ostatak se očisti pomoću kromatografije ne silika gelu (CH2Cl2/MeOH 9:1). ;Iskorištenje: 330 mg (69,2% od teorijskog). ;C10H12N2O2 (M = 192,22) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 193 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 193 ;Rf vrijednost: 0,48 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1). ;2.118.g. 2-(6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-etilamin ;50 mg Raney nikla se doda u otopinu od 330 mg (1,72 mmola) (6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-acetonitrila u 10 ml metanolnog NH3 i reakcijsku smjesu se hidrogenira u Parr-ovom autoklavu 15 h pri 30°C i pod 3 bara H2. Katalizator se odfiltrira, otapalo se ispari u vakuumu i ostatak dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 340 mg (100% od teorijskog). ;C10H16N2O2 (M = 196,25) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 197 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 197 ;Vrijeme retencije HPLC: 1,3 min (metoda A) ;2.118.h. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6- ;dimetoksimetil-piridin-3-il)-etil]-amid ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 340 mg (1,73 mmola) 2-(6-dimetoksimetil-piridin-3-il)-etilamina i 419 mg (1,80 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 210 mg (28,4% od teorijskog). ;C23H23ClN2O3 (M = 410,90) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 411/413 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 411/413 ;Rf vrijednost: 0,4 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1). ;2.118.i. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6-formil-piridin-3-il)-etil]-amid ;5 ml 12%-tne HCl se doda u otopinu od 205 mg (0,5 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(6-di-metoksimetil-piridin-3-il)-etil]-amida u 10 ml MeOH i reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i grije se pri 80°C preko noći. Doda se drugih 2,5 ml 12% HCl, smjesu se grije daljnjih 8 h pri 80oC i preko noći pri 100°C. Reakcijsku smjesu se pomiješa s 50 ml vode, namjesti se na pH 8 s otopinom Na2CO3, iscrpno se ekstrahira sa CH2Cl2 i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 180 mg (98,7% od teorijskog). ;C21H17ClN2O2 (M = 364,84) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 365/367 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 365/367 ;Vrijeme retencije HPLC: 5,25 min (metoda A) ;2.118.k. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-etil]-amid ;50 μl (0,6 mmola) pirolidina, 37,7 mg (0,6 mmola) NaBH3CN i 2 ml MeOH doda se u otopinu od 180 mg (0,49 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(6-formil-piridin-3-il)-etil]-amida u 5 ml acetonitrila. pH vrijednost se namjesti na 5-6 s ledenom octenom kiselinom i smjesu se miješa 5 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zakiseli s 1M otopinom KHSO4, zaluži se s 2M otopinom Na2CO3, iscrpno se ekstrahira sa CH2Cl2 i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu (CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1). ;Iskorištenje: 25 mg (12,1% od teorijskog). ;C25H26ClN3O (M = 419,96) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 420/422 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 420/422 ;Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1). ;Primjer 2.119: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(5-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-amid ;[image] ;2.119.a. Metil 6-hidroksimetil-nikotinat ;Proizveden je analogno primjeru 2.109.f iz 5,0 g (27,6 mmola) 5-metil piridin-2,5-dikarboksilata, upotrebom THF-a kao otapala i terc-butilmetil etera za ekstrakciju. ;Iskorištenje: 2,0 g (43,3% od teorijskog). ;C8H9NO3 (M = 167,17) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 168 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 168 ;Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 95:5). ;2.119.b. Metil 6-klormetil-nikotinat ;U otopinu od 2,0 g (11,96 mmolova) metil 6-hidroksi-metil-nikotinata u 100 ml CH2Cl2 ohlađenu na OoC doda se 1,06 ml (13 mmolova) piridina i zatim polako, kap po kap, 1,08 ml (13 mmolova) tionil klorida. To se miješa dalje jedan sat pri 0oC i zatim se polako zagrije na sobnu temperaturu. Za dovršenje reakcije doda se dalje 1 ml (12 mmolova) tionil klorida i smjesu se miješa 1 h pri sobnoj temperaturi. U reakcijsku smjesu se doda vodu, organsku fazu se odvoji, ispere se s razrijeđenom otopinom NaHCO3 i vodom i osuši preko MgSO4. To se filtrira kroz aktivirani ugljen i otapalo se ispari u vakuumu. Dobiveni proizvod dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 1,7 g (65,1% od teorijskog). ;C8H8ClNO2 (M = 185,61) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 186/188 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 186/188 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,7 min (metoda A) ;2.119.c. Metil 6-cijanometil-nikotinat ;Proizveden je analogno primjeru 2.118.f iz 1,5 g (8,08 mmolova) metil 6-klormetil-nikotinata i 5,2 g (80 mmolova) KCN-a, upotrebom cikloheksan/EtOAc 8:2 kao sredstva za ispiranje kod čišćenja pomoću kromatografije na silika gelu. ;Iskorištenje: 220 mg (15,5% od teorijskog). ;C9H9N2O2 (M = 176,18) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 177 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 177 ;Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, petrol eter/EtOAc 1:1). ;2.119.d. Metil 6-(2-amino-etil)-nikotinat ;20 mg Raney nikla se doda u otopinu od 75 mg (0,43 mmola) metil 6-cijanometil-nikotinata u 5 ml metanolnog NH3 i reakcijsku smjesu se hidrogenira u Parr-ovom autoklavu 6 h pri 30oC pod 3 bara H2, katalizator se odfiltrira, otapalo se ispari u vakuumu i ostatak dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 70 mg (90,3% od teorijskog). ;C9H12N2O2 (M = 180,21) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 181 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 181 ;Vrijeme retencije HPLC: 2,5 min (metoda A) ;2.119.e. Metil 6-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-nikotinat ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 70 mg (0,39 mmola) metil 6-(2-amino-etil)-nikotinata i 100 mg (0,43 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 150 mg (88,3% od teorijskog). ;C22H19ClN2O3 (M = 394,86) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 395/397 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 395/397 ;Vrijeme retencije HPLC: 8,6 min (metoda A) ;2.119.f. 6-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-nikotinska kiselina ;0,8 ml 1 M otopine NaOH doda se u otopinu od 150 mg (0,38 mmola) metil 6-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-nikotinata u 25 ml MeOH i reakcijsku smjesu se refluktira 1 h. To se neutralizira s 0,8 ml 1 N HCl, ispari se u vakuumu, ostatak se pomiješa s vodom i talog se odstrani odsisavanjem. To se otopi u THF-u, otopinu se osuši s MgSO4, profiltrira se i ispari u vakuumu. Ostatak dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 90 mg (62,2% od teorijskog). ;C21H17ClN2O3 (M = 380,83) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 381/383 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 381/383 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,9 min (metoda A) ;2.119.g. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-etil]-amid ;Proizvedena je analogno primjeru 2.109.f iz 90 mg (0,24 mmola) 6-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-nikotinske kiseline, upotrebom THF-a kao otapala i terc-butilmetil etera za ekstrakciju. ;Iskorištenje: 50 mg (56,8% od teorijskog). ;C21H19ClN2O2 (M = 366,85) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 367/369 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 367/369 ;Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1). ;2.119.h. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(5-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-amid ;22 μl tionil klorida doda se kap po kap u otopinu od 50 mg (0,14 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-[2-(5-hidroksimetil-piridin-2-il)-etil]-amida u 5 ml CH2Cl2 ohlađenu na 0°C i reakcijsku smjesu se polako pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Nakon 1 h pri sobnoj temperaturi doda se kap po kap daljnjih 22 μl tionil klorida za dovršetak reakcije i miješanje se nastavi 1 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 30 ml CH2Cl2, pomiješa se s ledenom vodom, zaluži se s otoinom NaHCO3, organsku fazu se odvoji, ispere s vodom i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje k toj se otopini doda 50 μl (0,6 mmola) pirolidina i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se ispari u vakuumu i ostatak se očisti pomoću HPLC kromatografije. ;Iskorištenje: 2,4 mg (4,1% od teorijskog). ;C25H26ClN3O (M = 419,96) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 420/422 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 420/422 ;Rf vrijednost: 0,3 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1). ;Vrijeme retencije HPLC: 6,0 min (metoda A) ;Primjer 2.120: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina{2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-amid ;[image] ;2.120.a. Terc-butil [2-(4-acetil-fenil)-etil]-karbaminat ;5,46 g (25 mmolova) BOC-anhidrida se doda u otopinu od 4,99 g (25 mmolova) 1-[4-{2-amino-etil)-fenil]-etanona (upotrijebljen u obliku hidroklorida) u 100 ml CH2Cl2 i pri sobnoj temperaturi se polako doda, kap po kap, 25 ml 1N otopine NaOH i po završetku dodavanja smjesu se miješa 2 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se filtrira kroz Celite, ispere dva puta s vodom i osuši preko MgSO4. To se filtrira kroz aktivirani ugljen, ispari u vakuumu i proizvod dalje reagira bez čišćenje. ;Iskorištenje: 6,4 g (97,2% od teorijskog). ;C12H21NO3 (M = 263,34) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 262 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 262 ;Rf vrijednost: 0,88 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1). ;2.120.b. Terc-butil {2-[4-(1-hidroksi-etil)-fenil]-etil}-karbaminat ;4,72 g (125 mmola) NaBH4 se doda u obrocima pri sobnoj temperaturi u otopinu od 6,58 g (25 mmolova) terc-butil [2-(4-acetil-fenil)-etil]-karbaminata u 250 ml MeOH i reakcijsku smjesu se miješa preko vikenda. To se oprezno zakiseli s otopinom KHSO4, ekstrahira se iscrpno s tercbutilmetil eterom, organsku fazu se ispere sa zasićenom otopinom NaCl i osuši se preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, proizvod zaostane u obliku blago žućkastog ulja koje kristalizira kad se pusti stajati. ;Iskorištenje: 5,4 g (81,4% od teorijskog). ;C15H23NO3 (M = 265,36) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 266 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 266 ;Rf vrijednost: 0,4 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4). ;2.120.c. Terc-butil {2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]- etil}-karbaminat ;0,66 ml (8,5 mmolova) klorida metansulfonske kiseline, otopljenog u 10 ml CH2Cl2, doda se kap po kap u otopinu od 2,89 g (10,89 mmolova) terc-butil {2-[4-(1-hidroksi-etil)-fenil]-etil}-karbaminata u 50 ml CH2Ck2 i 1,25 ml trietil-amina ohlađenu na 0oC. Miješanje se nastavi 1 h pri toj temperaturi i zatim se polako doda kap po kap otopinu od 1,4 ml (17 mmolova) pirolidina u 10 ml CH2Cl2. Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, pomiješa s razrijeđenom otopinom KHSO4, organsku fazu se odvoji, ispere dva puta s razrijeđenom otopinom KHSO4, djedinjene vodene faze se zaluže s otopinom K2CO3 i iscrpno se ekstrahiraju s terc-butilmetil eterom. Sjedinjene organske faze se isperu nekoliko puta s malo vode i osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, proizvod dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 0,3 g (8,7% od teorijskog). ;C19H30N2O2 (M = 318,46) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 319 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 319 ;Rf vrijednost: 0,22 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0,1). ;2.120.d. 2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etilamin ;0,72 ml trifluoroctene kiseline doda se u otopinu od 300 mg (0,94 mmola) terc-butil {2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-karbaminata u 20 ml CH2Cl2 i miješa se 1 h pri sobnoj temperaturi. za dovršetak reakcija doda se daljnjih 0,72 ml trifluoroctene kiseline i reakcijsku smjesu se drži 1 h pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari u vakuumu, ostatak se preuzme u vodu, zaluži se s 2 N NaOH, iscrpno se ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, proizvod dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 150 mg (72,9% od teorijskog). ;C14H22N2 (M = 218,35) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 219 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 219 ;Rf vrijednost: 0,15 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2). ;2.120.e. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-amid ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 150 mg (0,69 mmola) 2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etilamina i 176 mg (0,76 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 150 mg (88,3% od teorijskog). ;C27H29ClN2O (M = 433,0) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 433/435 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 433/435 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,33 min (metoda A) ;Primjer 2.121: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid ;[image] ;2.121.a. [4-(2-amino-etil)-2-brom-fenil]-metanol ;100 mg Raney nikla se doda u otopinu od 4 g (17,68 mmolova) (3-brom-4-hidroksimetil-fenil)-acetonitrila (vidi primjer 2.107.c) u 100 ml THF-a i 50 ml metanolnog NH3 i reakcijsku smjesu se mućka u Parr-ovom autoklavu 5 h pri sobnoj temperaturi i pod 5 psi H2. Katalizator se odfiltrira, otapalo se odstrani i proizvod dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 3,8 g (93,4% od teorijskog). ;C9H12BrNO (M = 230,11) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 230/232 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 230/232 ;Vrijeme retencije HPLC: 1,85 min (metoda A) ;2.121.b. Terc-butil [2-(3-brom-4-hidroksimetil-fenil)-etil]-karbaminat ;17 ml 1 M otopine BOC-anhidrida u CH2Cl2 doda se u otopinu od 3,8 g (16,51 mmolova) [4-(2-amino-etil)-2-brom-fenil]-metanola u 50 ml CH2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. To se razrijedi sa 100 ml razrijeđene otopine KHSO4, organsku fazu se odvoji, ispere s razrijeđenom otopinom NaHCO3 i vodom i osuši se preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala se očisti pomoću kromatografije na silika gelu. ;Iskorištenje: 2,3 g (42,2% od teorijskog) ;C14H20BrNO3 (M = 330,22) ;Rf vrijednost: 0,44 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4). ;2.121.c. Terc-butil [2-(3-brom-4-klormetil-fenil)-etil]-karbaminat ;0,54 ml (6,5 mmolova) tionil klorida polako se doda, kap po kap, u otopinu od 1,98 g (6,0 mmolova) terc-butil [2-(3-brom-4-hidroksimetil-fenil)-etil]-karbaminata u 50 ml CH2Cl2 i 0,53 ml piridina ohlađenu na 0°C, miješa se daljnji sat pri 0°C i zatim se zagrije na sobnu temperaturu. U reakcijsku smjesu se doda vodu, organsku fazu se ispere s razrijeđenom otopinom KHSO4 i vodom i osuši se preko MgSO4. Nakon filtracije kroz aktivirani ugljen i odstranjivanja otapala, proizvod dalje reagira bez čišćenja. ;Iskorištenje: 2,0 g (95,6% od teorijskog). ;C14H19BrClNO2 (M = 348,67) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 348/350/352 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 348/350/352 ;Rf vrijednost: 0,6 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4). ;2.121.d. Terc-butil{2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-karbamat ;0,84 ml (11 mmolova) 2,5-dihidro-1H-pirola doda se u suspenziju od 1,9 g (5,45 mmolova) terc-butil [2-(3-brom-4-klormetil-fenil)-etil]-karbaminata i 2,5 g (18,1 mmolova) K2CO3 u 50 ml acetonitrila i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Suspenziju se profiltrira, filtrat se ispari u vakuumu i ostatak se očisti pomoću kromatografije na silika gelu. ;Iskorištenje: 0,5 g (24,1% od teorijskog). ;C18H25BrN2O2 (M = 381,32) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 381/383 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 381/383 ;Rf vrijednost: 0,58 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 8:2). ;2.121.e. 2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etilamin ;5 ml trifluoroctene kiseline doda se u otopinu od 500 mg (1,31 mmola) terc-butil {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-karbaminata u 50 ml CH2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa za 2 h pri sobnoj temperaturi. To se ispari u vakuumu. Pomiješa se s vodom i CH2Cl2, namjesti na lužnati pH s otopinom K2CO3, organsku fazu se odvoji i ispere ponovno s vodom. To se ispari u vakuumu i proizvod se očisti pomoću kromatografije na silika gelu. ;Iskorištenje: 350 mg (95,0% od teorijskog). ;C13H17BrN2 (M =281,20) ;izračunato: molekulska masa (M+H)+: 281/283 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 281/283 ;Rf vrijednost: 0,08 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5). ;2.121.f 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 141 mg (0,5 mmola) 2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etilamina i 116 mg (0,5 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 140 mg (56,5% od teorijskog). ;C26H24BrClN2O (M= 495,85) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 495/497/499 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 495/497/499 ;Vrijeme retencije HPLC: 6,6 min (metoda A) ;Primjer 2.122: ;4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid ;[image] ;2.122.a. 4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina ;1,04 g (5 mmolova) 4-bromfenilborne kiseline, 115 mg (0,1 mmola) tetrakis-(trifenilfosfin)-paladijai 2 ml 2M otopine Na2CO3 doda se uzastopce u otopinu od 1,1 g (5 mmola) 4-brom-2-fluorbenzojeve kiseline u 5 ml DMF-a i 5 ml dioksana i reakcijsku smjesu se refluktira za 2 h. Za dovršetak reakcije doda se daljnjih 250 mg (1,25 mmola) 4-bromfenilborne kiseline i smjesu se refluktira daljnjih 2 h. Reakcijsku smjesu se filtrira vruću kroz filter od staklenih vlakana, ispere se s vodom, zakiseli se s razrijeđenom otopinom KHSO4, nastali talog se odsisa i ispere s vodom. Ostatak se triturira s acetonitrilom i malo MeOH, profiltrira se da se odstrane neotopljene tvari, filtrat se ispari, ostatak se triturira s MeOH i proizvod se odsisa. ;Iskorištenje: 140 mg (9,5% od teorijskog). ;C13H8BrFO2 (M = 295,11) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 293/295 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 293/295 ;Rf vrijednost: 0,5 (silika gel, CH2Cl2/MeOH 9:1). ;2.122.b 4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid ;Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 141 mg (0,5 mmola) 2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etilaminai 140 mg (0,47 mmola) 4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilne kiseline. ;Iskorištenje: 10 mg (3,8% od teorijskog). ;C26H23Br2FN2O (M = 558,29) ;Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 557/559/561 ;Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 557/559/561 ;Vrijeme retencije HPLC: 7,0 min (metoda A) ;Primjer 2.123: ;4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina E2-(3-amino-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid ;[image] ;0,12 ml trifluoroctene kiseline doda se u otopinu od 40 mg (0,08 mmola) terc-butil (5-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-2-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-karbaminata (vidi primjer 2.116) u 3 ml CH2Cl2 i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi preko vikenda. To se ispari vakuumu, pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3, ekstrahira s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala očisti se pomoću HPLC. ;Iskorištenje: 3 mg (7,3% od teorijskog). ;C26H28ClN3O*C2HF3O2 (M = 548,01)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 434/436
Vrijeme retencije HPLC: 5,35 min (Stable Bond C18; 3,5 μM; voda:acetonitril:mravlja kiselina 6:4:0,015)
Primjer 2.124:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-etil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.124.a. Etil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Otopinu od 89 μl (1,1 mmola) etil jodida u 1 ml THF-a doda se kap po kap u otopinu od 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 0,17 ml trietilamina u 5 ml THF-a i reakcijsku smjesu se miješa 24 h pri sobnoj temperaturi. To se pomiješa sa zasićenom otopinom NaHCO3, ekstrahira se s EtOAc i organsku fazu se osuši preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 70 mg (30,1% od teorijskog).
2.124.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-etil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 70 mg (0,3 mmola) etil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amina i 81 mg (0,35 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 20 mg (14,9% od teorijskog).
C28H31ClN2O (M = 447,03)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 447/449
Vrijeme retencije HPLC: 6,92 min (metoda A)
Primjer 2.125:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-izobutil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.125.a. Izobutil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Otopinu od 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 91 μl (1,0 mmola) izobutir-aldehida u 20 ml THF-a se blago zakiseli s ledenom octenom kiselinom, pomiješa se s 253 mg (1,2 mmola) NaBH(OAc)3 i miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se pomiješa s poluzasićenom otopinom NaHCO3, iscrpno se ekstrahira s EtOAc; vodenu fazu se zasiti s K2CO3 i ekstrahira se s EtOAc. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4. Ostatak nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala dalje reagira bez čišćenja.
Iskorištenje: 250 mg (96,0% od teorijskog).
C17H28N2 (M = 260,43)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 261
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 261
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.125.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-izobutil-
[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 250 mg (0,96 mmola) izobutil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amina i 244 mg (1,05 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 67 mg (14,7% od teorijskog).
C30H35ClN2O (M = 475,08)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 475/477
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 475/477
Vrijeme retencije HPLC: 7,67 min (metoda A)
Primjer 2.126:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-cikloheks-3-enil-metil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.126.a. Cikloheks-3-enilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Proizveden je analogno primjeru 2.125.a. iz 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 114 μl (1,0 mmola) 1,2,3,6-tetrahidrobenzaldehida.
Iskorištenje: 100 mg (33,5% od teorijskog).
C20H30N2 (M = 298,48)
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.126.b 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-cikloheks-3-enilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 100 mg (0,34 mmola) cikloheks-3-enilmetil-[2-(4-pirolidin-1-il-metil-fenil)-etil]-amina i 86 mg (0,37 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 46 mg (26,8% od teorijskog).
C33H37ClN2O (M = 513,13)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 513/515
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 513/515
Vrijeme retencije HPLC: 8,20 min (metoda A)
Primjer 2.127:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-benzil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.127a. Benzil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Proizveden je analogno primjeru 2.125.a. iz 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-iimetil-fenil)-etilamina i 102 μl (1,0 mmola) benzaldehida.
Iskorištenje: 160 mg (54,3% od teorijskog).
C20H26N2 (M = 294,44)
Rf vrijednost: 0,28 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.127.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-benzil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 160 mg (0,54 mmola) benzil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amina i 140 mg (0,60 mmol) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 16 mg (5,8% od teorijskog).
C33H33ClN2O (M = 509,10)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 509/511
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 509/511
Vrijeme retencije HPLC: 7,51 min (metoda A)
Primjer 2.128:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-cikloheksilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.128.a Cikloheksilmetil-[2-{4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Proizveden je analogno primjeru 2.125.a. iz 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 121 μl (1,0 mmola) cikloheksankarbaldehida.
Iskorištenje: 100 mg (33,3% od teorijskog).
C20H32N2 (M = 300,49)
Rf vrijednost: 0,18 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.128.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-ciklo-heksilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 100 mg (0,33 mmola) cikloheksilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amina i 86 mg (0,37 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilne kiseline.
Iskorištenje: 70 mg (40,8% od teorijskog).
C33H33ClN2O (M = 515,15)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 515/517
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 515/517
Vrijeme retencije HPLC: 8,63 min (metoda A)
Primjer 2.129:
4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-ciklopropilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
[image]
2.129.a Ciklopropilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amin
Proizveden je analogno primjeru 2.125.a. iz 204 mg (1,0 mmola) 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina i 75 μl (1,0 mmola) ciklopropankarbaldehida.
Iskorištenje: 100 mg (38,7% od teorijskog).
C17H26N2 (M = 258,41)
Rfvrijednost: 0,30 (silika gel, CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0,2).
2.129.b. 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina-ciklo-propilmetil-[2-{4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 100 mg (0,39 mmola) ciklopropilmetil-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amina i 100 mg (0,43 mmola) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina.
Iskorištenje: 23 mg (12,6% od teorijskog).
C30H33ClN2O (M = 473,06)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 473/475
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 473/475
Vrijeme retencije HPLC: 7,45 min (metoda A)
Primjer 2.130:
4-pentil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola) i 4-pentil-benzojeve kiseline (96 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 75 mg (39,6% od teorijskog).
C25H34N2O (M = 378,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 379
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 379
Vrijeme retencije HPLC: 6,5 min (metoda A)
Primjer 2.131:
4-butil-W-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola) i 4-butil-benzojeve kiseline (89 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 60 mg (32,9% od teorijskog).
C24H32N2O (M = 364,54)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 365
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 365
Vrijeme retencije HPLC: 6,0 min (metoda A)
Primjer 2.132:
4-butilamino-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benz-amid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (204 mg, 1,0 mmola) i 4-butilamino-benzojeve kiseline (155 mg, 0,80 mmola).
Iskorištenje: 30 mg (9,9% od teorijskog).
C24H33N3O (M = 379,55)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 380
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 380
Vrijeme retencije HPLC: 6,0 min (metoda A)
Primjer 2.133:
4-(1-metil-butil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (82 mg, 0,40 mmola) i 4-(1-metil-butil)-benzojeve kiseline (75 mg, 0,39 mmola).
Iskorištenje: 40 mg (27,1% od teorijskog).
C24H32N2O (M = 378,56)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 379
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 379
Vrijeme retencije HPLC: 4,3 min (metoda B)
Primjer 2.134:
N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzamid
[image]
2.134.a. Metil 4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzoat
608 mg (4,4 mmola) K2CO3 doda se u otopinu od 304 mg (2,0 mmola) metil 4-hidroksibenzoata u 10 ml DMF-a i zatim 382 mg (2,0 mmola) 1-brom-4,4,4-trifluorbutana. Smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi, ponovno se pomiješa s 1-brom-4,4,4-trfluorbutanom i miješa se daljnjih 24 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se razrijedi s vodom i iscrpno se ekstrahira dva puta s EtOAc. Sjedinjeni org. ekstrakti se osuše preko MgSO4 i ispare se u vakuumu. Sirov proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja u slijedećem stupnju reakcije.
Iskorištenje: 500 mg (95,3% od teorijskog).
C12H13F3O3 (M = 262,23)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 263
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 263
Rf vrijednost: 0,9 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.134.b. 4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzojeva kiselina
10,0 ml (10,0 mmola) 1M otopine natrijevog hidroksida doda se u otopinu od 500 mg (1,9 mmola) metil 4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzoata u 7 ml THF-a. Smjesu se miješa 8 h pod refluksom. THF se odstrani u vakuumu i ostatak se zakiseli sa solnom kiselinom. Nakon filtracije, nastali talog se osuši na zraku.
Iskorištenje: 350 mg (73,9% od teorijskog).
C11H11F3O3 (M = 248,20)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 247
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 247
Vrijeme retencije HPLC: 7,5 min (metoda A)
2.134.c N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola) i 4-(4,4,4-trifluor-butoksi)-benzojeve kiseline (124 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 37 mg (17,0% od teorijskog).
C24H29F3N2O2 (M = 434,51)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 435
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 435
Vrijeme retencije HPLC: 5,8 min (metoda A)
Primjer 2.135:
3-metil-4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.135.a. Metil 3-metil-4-pent-1-inil-benzoat
0,39 ml (4,0 mmola) pentina, 0,56 ml (4,0 mmola) trietilamina, 70 mg (0,1 mmola) bis-(trifenilfosfin)-paladij(II) klorida i 19 mg (0,1 mmola) bakar(I) jodida doda se uzastopce u otopinu od 458 mg (2,0 mmola) metil 4-brom-3-metil-benzoata u 3,0 ml DMF-a. Reakcijsku otopinu se miješa u mikrovalnoj grijalici 10 min pri 200 Watta i 65°C. Doda se daljnjih 0,20 ml (2,0 mmola) pentina i reakcijsku otopinu se miješa za daljnjih 20 min u mikrovalnoj grijalici pri 200 Watta i 70oC. Smjesu se razrijedi s 30 ml EtOAc, filtrira se kroz Celite i filtrat se ispere tri puta s 50 ml vode. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko MgSO4, filtriraju kroz aktivirani ugljen i otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se vrši pomoću kromatografije na stupcu silikaa gel (cikloheksan i zatim cikloheksan/etil acetat 9:1).
Iskorištenje: 200 mg (46,2% od teorijskog).
C14H16O2 (M = 216,28)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 217
Vrijeme retencije HPLC: 6,8 min (metoda B)
2.135.b. 3-metil-4-pent-1-inil-benzojeva kiselina
3,0 ml (3,0 mmola) 1M otopine natrijevog hidroksida doda se u otopinu od 200 mg (0,93 mmola) metil 3-metil-4-pent-1-inil-benzoata u 3 ml metanola Smjesu se refluktira 3 h. Reakcijsku otopinu se razrijedi s vodom i ekstrahira se jednom sa 40 ml EtOAc. Vodenu fazu se zakiseli s 1M otopinom KHSO4 otopinu i ekstrahira se dva puta sa 40 ml EtOAC. Sjedinjene organske faze se osuše preko MgSO4. Nakon odstranjivanja sredstva za sušenje i otapala, sirov proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju reakcije bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 50 mg (26,7% od teorijskog).
C13H14O2 (M = 202,26)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 201
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 201
Vrijeme retencije HPLC: 5,6 min (metoda B)
2.135.c. 3-metil-4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (51 mg, 0,25 mmola) i 3-metil-4-pent-1-inil-benzojeve kiseline (50 mg, 0,25 mmola).
Iskorištenje: 22 mg (22,9% od teorijskog).
C26H32N2O (M = 388,558)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 389
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 389
Vrijeme retencije HPLC: 6,9 min (metoda A)
Primjer 2.136:
4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.136.a. Etil 4-pent-1-inil-benzoat
0,39 ml (4 mmola) 1-pentina, 0,56 ml trietilamina, 70 mg (0,1 mmola) bis-(trifenilfosfin)-paladij(II) klorida i 19 mg (0,1 mmola) CuI doda se uzastopce u otopinu od 552 mg (2,0 mmola) etil 4-jodbenzoata u 3 ml DMF-a. Reakcijsku otopinu se miješa 4 h pri 80°C. Smjesu se razrijedi s 30 ml EtOAc, filtrira se kroz Celite, filtrat se ispere tri puta s 50 ml vode u svakom slučaju i osuši se preko MgSO4. Nakon filtracije kroz aktivirani ugljen otapalo se odstrani u vakuumu. Čišćenje se vrši pomoću kromatografije na stupcu silika gela (cikloheksan i nakon toga cikloheksan/etil acetat 9:1).
Iskorištenje: 150 mg (34,7% od teorijskog).
C14H16O2 (M = 216,282)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 217
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 217
Vrijeme retencije HPLC: 6,8 min (metoda B)
2.136.b. 4-pent-1-inil-benzojeva kiselina
5,0 ml (5,0 mmola) 1M otopine natrijevog hidroksida doda se u otopinu od 150 mg (0,69 mmola) etil 4-pent-1-inil-benzoata u 3 ml metanola. Smjesu se miješa 3 h pod refluksom. Reakcijsku otopinu se razrijedi s vodom i ekstrahira se jednom sa 40 ml EtOAc. Vodenu fazu se zakiseli s 1M otopinom KHSO4 i ekstrahira se dva puta sa 40 ml EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuši preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani u vakuumu. Sirov proizvod se upotrebljava za slijedeći stupanj reakcije bez daljnjeg čišćenja.
Iskorištenje: 150 mg (115% od teorijskog).
C12H12O2 (M = 188,23)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 187
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 187
Rf vrijednost: 0,2 (silika gel, petrol eter/EtOAc 8:2).
2.136.c. 4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (163 mg, 0,80 mmola) i 4-pent-1-inil-benzojeve kiseline (150 mg, 0,80 mmola).
Iskorištenje: 122 mg (40,9% od teorijskog).
C25H30N2O (M = 374,53)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 375
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 375
Rf vrijednost: 0,35 (silika gel, EtOAc/metanol/NH3
9:1:0,1).
Primjer 2.137:
(4-pent-1-enil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
2.137a. metil 4-pent-1-enil-benzoat
246 mg (2,2 mmola) kalijevog terc-butoksida se doda pri 0°C u otopinu od 1,08 g (2,2 mmola) (4-metoksikarbonil-benzil)-trifenil-fosfonijevog bromida u 20 ml THF-a pod atmosferom argona. Narančastu otopinu se miješa daljnjih 15 min pri 0oC i zatim se pomiješa s 0,18 ml (2,0 mmola) butiraldehida. Reakcijsku otopinu se refluktira 3 h i zatim se razrijedi s EtOAc. Organsku fazu se ispere dva puta s vodom, osuši se preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se triturira s diizopropil eterom, profiltrira se i filtrat se ispari. Daljnje čišćenje se vrši pomoću kromatografije na stupcu silika gela (petrol eter/EtOAc 6:4). Metil 4-pent-1-enil-benzoat se dobije kao 2:1 smjesa E/Z izomera.
Iskorištenje: 350 mg (56,5% od teorijskog).
C13H16O2 (M =204,27)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 204
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 204
Rf vrijednost: 0,90 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.137.b. 4-pent-1-enil-benzojeva kiselina
5,0 ml (5,0 mmolova) 1M otopine natrijevog hidroksida doda se u otopinu od 350 mg (1,71 mmola) etil 4-pent-1-enil-benzoata u 4 ml metanola. Smjesu se refluktira 2 h. Otapalo se odstrani u vakuumu i ostatak se pomiješa sa 6M otopinom solne kiseline. Nastali talog se odsisa i osuši pri 35°C sušilici s optočnim zrakom. Daljnje čišćenje se vrši pomoću filtracije kroz stupac silika gela (petrol eter/EtOAc 6:4).
Iskorištenje: 300 mg (92,1% od teorijskog).
C12H14O2 (M = 190,24)
Izračunato: molekulska masa (M-H)-: 189
Nađeno: molekulska masa (M-H)-: 189
Rf vrijednost: 0,4 (silika gel, petrol eter/EtOAc 6:4).
2.137.c. (4-pent-1-enil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (306 mg, 1,50 mmola) i 4-pent-1-enil-benzojeve kiseline (300 mg, 1,56 mmola) kao 2:1 smjesa E/Z izomera.
Iskorištenje: 130 mg (23,0% od teorijskog).
C25H32N2O (M = 376,547)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 377
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 377
Vrijeme retencije HPLC: 6,9 min (metoda A)
Primjer 2.138:
3-klor-4-cikloheksil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid
[image]
Proizveden je prema općem radnom postupku I iz 2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etilamina (102 mg, 0,50 mmola) i 3-klor-4-cikloheksil-benzojeve kiseline (119 mg, 0,50 mmola).
Iskorištenje: 46 mg (21,6% od teorijskog).
C26H33ClN2O (M = 425,019)
Izračunato: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Nađeno: molekulska masa (M+H)+: 425/427
Vrijeme retencije HPLC: 4,7 min (metoda B).
Sada će se opisati neki postupci za utvrđivanje antagonističkog djelovanja prema MCH-receptoru. K tome, korišteni su i drugi postupci ispitivanja koji su poznati stručnjacima, npr. inhibicija proizvodnje cAMP-a posredstvom inhibicije MCH-receptora, kako su opisali Hoogduijn M et al. u "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Comun. 296 (2002) 698-701 i biološki osjetljivim mjerenjem vezanja MCH na MCH receptor u prisutnosti antagonističkih tvari pomoću rezonancije plazmona, kako su opisali Karlsson OP i Lofas S. u "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Application in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138. Ostali postupci ispitivanja antagonističkog djelovanja prema MCH receptorima se nalaze u literaturi i patentnim dokumentima koji su ovdje ranije spomenuti, i opis postupaka ispitivanja je time uvršten u ovu prijavu.
Pokus vezanja MCH-1 receptora
Postupak: Vezanje MCH na stanice transfektirane s hMCH-1R Vrsta: čovjek
Pokusne stanice: hMCH-1R stabilno transfektirane u stanice CHO/Galpha16
Rezultati: vrijednosti IC50
Membrane stanica CHO/Galpha16 stabilno transfektiranih s humanim hMCH-1R su ponovno suspendirane pomoću brizgaljke (igla 0,6 x 25 mm) i razrijeđene su u pokusnom puferu (50 mM HEPES, 10 mM MgCl2, 2 mM EGTA, pH 7,00; 0,1% albumina goveđeg seruma (bez proteaze), 0,021% bacitracina, 1 μg/ml aprotinina, 1 μg/ml leupeptina i 1 μM fosforamidona) na koncentraciju od 5 do 15 μg/ml. 200 mikrolitara te membranske frakcije (koja sadrži 1 do 3 μg proteina) inkubirano je 60 minuta pri sobnoj temperaturi sa 100 pM hormona koji koncentrira 125I-tirozil melanin (125I-MCH može se dobiti komercijalno od tvrtke NEN) i rastućim koncentracijama ispitnog spoja u krajnjem volumenu od 250 mikrolitara. Nakon inkubacije reakcijska smjesa je profiltrirana upotrebom sredstva za skupljanje stanica kroz filtere od staklenih vlakana obrađenih s 0,5% PEI (GF/B, Unifilter Packard). Zatim je radioaktivnost vezana na membrane koja se je zadržala na filteru utvrđena nakon dodatka scintilacijske tvari (Packard Microscint 20) u mjerni uređaj (TopCount of Packard).
Nespecifično vezanje definirano je kao vezana radioaktivnost u prisutnosti 1 mikromolarnog MCH tijekom perioda inkubacije.
Analiza krivulje koncentracije i vezanja izvršena je uz pretpostavku jednog mjesta vezanja receptora.
Standard:
Neobilježeni MCH nadmeće se s obilježenim 125I-MCH za vezanje receptora s vrijednosti IC50 između 0,06 i 0,15 nM.
KD vrijednost radioliganda je 0,156 nM.
Pokus mobilizacije Ca2+ povezanog s MCH-1 receptorom
Postupak: Pokus mobilizacije kalcija s humanim MCH (FLIPR384)
Vrsta: ljudska
Pokusne stanice: stanice CHO/Galpha 16 stabilno transfektirane s hMCH-R1
Rezultati: prvo mjerenje: % stimulacije usporedbe (MCH 10-6 M)
drugo mjerenje: pKB vrijednost
Reagenti:
HBSS (10x) (GIBCO)
HEPES pufer (1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
Probenecid (Sigma)
MCH (Bachem)
albumin iz goveđeg seruma (bez proteaze) (Serva)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-glutamin (GIBCO)
higromicin B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
Zeocin (Invitrogen)
Klonske stanice CHO/Galpha16 hMCH-R1 su uzgajane u Ham's F12 mediju za kulturu stanica (s L-glutaminom; BioWhittaker; kat. br. BE12-615F). On sadrži u 500 ml 10% FCS, 1% PENStrep, 5 ml L-glutamina (200 mM otopina za zalihu), 3 ml higromicina B (50 mg/ml u PBS-u) i 1,25 ml zeocina (100 μg/ml, zaliha otopine). Jedan dan prije pokusa stanice su stavljene u mikrotitarske pločice s 384 jamice (crne stijenke s prozirnim dnom, proizvođač Costar) gustoće 2500 stanica po jamici i uzgajane su u gornjem mediju preko noći pri 37°C, 5% CO2 i 95% relativne vlage. Na dan pokusa stanice su inkubirane s medijem za kulturu kojem je dodan 2 mM Fluo-4 i 4,6 mM Probenicid, 45 minuta pri 37oC. Nakon dodatka fluorescentne boje stanice su isprane četiri puta s otopinom Hanks-ovog pufera (1 x HBSS, 20 mM HEPES), koji je pomiješan s 0,07% probenicida. Ispitne tvari su razrijeđene u otopini Hanks-ovog pufera pomiješanog s 2,5% DMSO. Osnovna fluorescencija nestimuliranih stanica izmjerena je u prisutnosti tvari u mikrotitarskim pločicama s 384 jamice pet minuta nakon posljednjeg ispiranja u aparatu FLIPR384 (Molecular Devices; pobudna valna duljina: 488 nm; emisijska valna duljina: pojas traka 510 do 570 nm). Za stimulaciju stanica MCH je razrijeđen u Hanksovom puferu s 0,1% BSA, pipetiran je pločice od 384 jamica s kulturom 35 minuta nakon posljednjeg ispiranja i zatim je fluorescencija, stimulirana s MCH, izmjerena u aparatu FLIPR384.
Analiza podataka:
Prvo mjerenje: Celularna mobilizacija Ca2+ izmjerena je kao vršna vrijednost relativne fluorescencije minus osnovna fluorescencija i izražena je kao postotak od maksimalnog signala usporedbenog uzroka (MCH 10-6 M). To mjerenje služi za identifikaciju bilo kojeg mogućeg agonističkog učinka ispitne tvari.
Drugo mjerenje: Celularna mobilizacija Ca2+ izmjerena je kao vršna vrijednost relativne fluorescencije minus osnovna fluorescencija i izražena je kao postotak od maksimalnog signala usporedbenog uzroka (MCH 10-6 M, signal je standardiziran na 100%). Vrijednosti EC50 utvrđene su grafički iz krivulje djelovanja i MCH doziranja sa i bez ispitne tvari (definirane koncentracije) pomoću programa za krivulje GraphPad Prism 2.01. U grafičkom prikazu MCH antagonisti uzrokuju pomak krivulje MCH stimulacije na desno.
Inhibicija je izražena kao pKB vrijednost:
pKB = log(EC50(ispitna tvar + MCH)/EC50(MCH) -1) –log c(ispitna tvar)
U gore opisanim pokusima spojevi prema izumu, uključiv njihove soli, pokazuju antagonističko djelovanje prema MCH-receptoru. Pomoću gore opisanog pokusa vezanja MCH-1 receptora dobiveno je antagonističko djelovanje u području doziranja od pribl. 10-10 do 10-5 M, posebno od 10-9 do 10-6 M.
Slijedeće vrijednosti IC50 utvrđene su pomoću gore opisanog pokusa vezanja MCH-1 receptora:
[image]
U nastavku će se opisati neki primjeri formulacija, pri čemu pojam "aktivna tvar" označava jedan ili više spojeva prema izumu, uključiv njihove soli. U slučaju kombinacije s jednom ili više opisanih aktivnih tvari, pojam "aktivna tvar" također uključuje i dodatne aktivne tvari.
Primjer 3
Kapsule s prahom za inhalaciju koje sadrže 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 kapsula s prahom za inhalaciju sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
laktoza 20,0 mg
tvrde želatinske kapsule 50,0 mg
71,0 mg
Postupak priprave:
Aktivnu tvar se smelje na veličinu čestica koja je potrebna za inhalaciju. Smrvljenu aktivnu tvar se homogeno pomiješa s laktozom. Smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule.
Primjer 4
Inhalacijska otopina za Respimat® koja sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
benzalkonijev klorid 0,002 mg
dizodijev edetat 0,0075 mg
pročišćena voda ad 15,0 μl
Postupak priprave:
Aktivna tvar i benzalkonijev kloride se otope u vodi i pakiraju se u umetke za Respimat®.
Primjer 5
Inhalacijska otopina za atomizer koja sadrži 1 mg aktivne
tvari
Sastav:
1 vijala sadrži:
aktivna tvar 0,1 g
natrijev klorid 0,18 g
benzalkonijev klorid 0,002 g
pročišćena voda ad 20,0 ml
Postupak priprave:
Aktivna tvar, natrijev klorid i benzalkonijev klorid se otope u vodi.
Primjer 6
Aerosol s potisnim plinom i odmjeravanjem doze koji sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
1 sprej sadrži:
aktivna tvar 1,0 mg
lecitin 0,1%
potisni plin do 50,0 μl
Postupak priprave:
Mikroniziranu aktivnu tvar se homogeno suspendira u mješavini lecitina i potisnog plina. Suspenziju se prenese u tlačni spremnik s odmjernim ventilom.
Primjer 7
Nazalni sprej koji sadrži 1 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 1,0 mg
natrijev klorid 0,9 mg
benzalkonijev klorid 0,025 mg
dinatijev edetat 0,05 mg
pročišćena voda do 0,1 ml
Postupak priprave:
Aktivna tvar i pomoćna sredstva se otope u vodi i prenesu se u odgovarajući spremnik.
Primjer 8
Injekcijska otopina koja sadrži 5 mg aktivne tvar u 5 ml
Sastav:
aktivna tvar 5 mg
glukoza 250 mg
albumin iz ljudskog seruma 10 mg
glikofurol 250 mg
voda za injekcije do 5 ml
Priprava:
Glikofurol i glukoza se otope u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivni sastojak se otopi uz grijanje; navedeni volumen se nadopuni s Wfl; prenese se u ampule pod plinom dušikom.
Primjer 9
Injekcijska otopina koja sadrži 100 mg aktivne tvari u 20 ml
Sastav:
aktivn tvar 100 mg
monokalijev dihidrogen fosfat (KH2PO4) 12 mg
dinatrijev hidrogen fosfat (Na2HPO4·2H2O) 2 mg
natrijev klorid 180 mg
albumin iz humanog seruma 50 mg
Polysorbate 80 20 mg
voda za injekcije do 20 ml
Priprava:
Polysorbate 80, natrijev klorid, monokalijev dihidrogen fosfat i dinatrijev hidrogen fosfat se otope u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na navedeni volumen s Wfl; prenese se u ampule.
Primjer 10
Liofilizat koji sadrži 10 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 300 mg
albumin iz humanog seruma 20 mg
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivan sastojak se otopi uz grijanje; nadopuni se na navedeni volumen s Wfl; prenese se u vijale; osuši se smrzavanjem.
Otapalo liofilizat:
Polysorbate 80 = Tween 80 20 mg
manitol 200 mg
voda za injekcije do 10 ml
Priprava:
Polysorbate 80 i manitol se otope u vodi za injekcije (Wfl); prenese se u ampule.
Primjer 11
Tablete koje sadrže 20 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
laktoza 120 mg
kukuruzni škrob 40 mg
magnezijev stearat 2 mg
Povidone K25 18 mg
Priprava:
Homogeno se pomiješa aktivnu tvar, laktozu i kukuruzni škrob; granulira se s vodenom otopinom Povidona; pomiješa se s magnezijevim stearatom; preša se na preši za tablete; masa tablete je 200 mg.
Primjer 12
Kapsule koje sadrže 20 ma aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 20 mg
kukuruzni škrob 80 mg
visoko dispergirana silicijeva kiselina 5 mg
magnezijev stearat 2,5 mg
Priprava:
Homogeno se pomiješa aktivnu tvar, kukuruzni škrob i silicijevu kiselinu; to pomiješa se s magnezijevim stearatom; smjesu se pakira u tvrde želatinske kapsule na stroju za punjenje kapsula.
Primjer 13
Čepići koji sadrže 50 mg aktivne tvari
Sastav:
aktivna tvar 50 mg
tvrda mast (Adeps solidus) q.s. do 1700 mg
Priprava:
Tvrdu mast se rastali pri pribl. 38°C; smrvljenu aktivnu tvar se homogeno dispergira u rastaljenoj tvrdoj masti; kad se ohladi na pril. 35°C lijeva se u pothlađene kalupe.
Primjer 14
Injekcijska otopina koja sadrži 10 ma aktivne tvari u 1 ml
Sastav:
aktivna tvar 10 mg
manitol 50 mg
albumin iz humanog seruma 10 mg
voda za injekcije do 1 ml
Priprava:
Manitol se otopi u vodi za injekcije (Wfl); doda se albumin iz humanog seruma; aktivnu tvar se otopi uz grijanje; nadopuni se na navedeni volumen s Wfl; prenese se u ampule pod plinom dušikom.

Claims (44)

1. Karboksamidni spojevi opće formule I [image] naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-8-alkilnu ili C3-7-cikloalkilnu skupinu koja je prema potrebi supstituirana sa skupinom R11 ili fenilnu skupinu prema potrebi mono- ili polisupstituiranu sa skupinom R12 i/ili monosupstituiranu s nitro, ili R1 i R2 tvore C2-8-alkilenski most u kojem - jedna ili dvije -CH2- skupine mogu se zamijeniti međusobno neovisno sa -CH=N- ili -CH=CH- i/ili - jedna ili dvije -CH2- skupine mogu se zamijeniti međusobno neovisno sa -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- ili -NR13- tako da heteroatomi nisu međusobno izravno povezani, dok se u gore definiranom alkilenskom mostu jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i/ili gore definiran alkilenski most može biti supstituiran s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy na takav način da veza između alkilenskog mosta i skupina Cy nastaje - preko jednostruke ili dvostruke veze, - preko zajedničkog C atoma koji tvori spirociklički prstenasti sistem, - preko dva zajednička, susjedna C i/ili N atoma koji tvore kondenzirani biciklički prstenasti sistem ili - preko tri ili više C i/ili N atoma koji tvore premošteni prstenasti sistem, R3 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-4-alkil-, C3-7-cikloalkenil, C3-7-cikloalkenil-C1-4-alkil-, fenil, fenil-C1-4-alkil-, C1-3-alkoksi-C2-6-alkil-, amino-C2-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-6-alkil-, X predstavlja jednostruku vezu ili C1-8-alkilenski most u kojem - jedna ili dvije -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno sa -CH=CH- ili -C≡C- i/ili - jedna ili dvije -CH2- skupine se mogu zamijeniti međusobno neovisno s -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- ili -NR4- na takav način da u svakom slučaju dva O, S ili N atoma ili jedan O atom i S atom nisu izravno međusobno povezani, dok jedan ili dva C atoma međusobno neovisno mogu biti supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili u svakom slučaju s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili alkilenski most može biti povezan na R1 tako da uključuje N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu, Z predstavlja C1-4-alkilenski most, u kojem dva susjedna C atoma s dodatnim C1-4-alkilenskim mostom mogu biti međusobno povezani, dok se u skupini Z skupina -CH2- može zamijeniti s -O- ili -NR5-, i jedan ili dva C atoma alkilenskog mosta mogu biti supstituirani međusobno neovisno s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom, C1-3-alkoksi skupinom, amino-C1-3-alkilom, C1-3-alkil-amino-C1-3-alkilom ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkilom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili R3 može biti povezan na Z tako da uključuje N atom povezan na R3 tvoreći heterocikličku skupinu, A i Y međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za Cy, dok R1 može biti povezan na Y tako da uključuje skupinu X i N atom povezan na R1 i X, tvoreći heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, i/ili R3 može biti povezan na Y tako da uključuje skupinu Z i N atom povezan na R3 i Z, tvoreći zasićenu ili djelomično nezasićenu heterocikličku skupinu kondenziranu na Y, ili A i R3 mogu biti međusobno povezani na takav način da skupina formule I [image] predstavlja skupinu djelomične formule II [image] i Q predstavlja skupinu odabranu između djelomičnih formula IIIa do IIIg [image] L1, L2 i L3 međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za R20, B predstavlja C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, ili B ima jedno od značenja datih za Cy, dok veza sa skupinom W ili prema potrebi izravno sa skupinom A ide preko C atoma karbocikličke jedinice ili prema potrebi kondenziranog fenilnog ili piridinskog prstena ili preko N ili C atoma heterocikličke jedinice, dok, ako k = 0, skupina B i skupina A mogu biti međusobno povezane preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem ili preko dva zajednička, susjedna atoma koji tvore kondenzirani, biciklički prstenasti sistem, W predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi-, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-3-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino-C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino- skupinu, dok jedan ili dva C atoma međusobno neovisno mogu biti supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-6-alkilne skupine, i/ili W s definicijom alkilena, oksialkilena i alkilenoksi-alkilena može također biti povezan na B preko dvostruke veze, k predstavlja 0 ili 1, Cy predstavlja karbo- ili heterocikličku skupinu odabranu između slijedećih značenja: - zasićena 3- do 7-člana karbociklička skupina, - nezasićena 5- do 7-člana karbociklička skupina, - fenilna skupina, - zasićena 4- do 7-člana ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s N, O ili S atomom kao hetero-atomom, - zasićena ili nezasićena 5- do 7-člana heterociklička skupina s dva ili više N atoma ili s jednim ili dva N atoma i O ili S atomom kao heteroatomima, - aromatska heterociklička 5- ili 6-člana skupina s jednim ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S, dok gore spomenute 4, 5, 6 ili 7-člane skupine mogu biti povezane preko dva zajednička, susjedna C atoma, kondenzirana s fenilnim ili piridinskim prstenom, i u gore spomenutim 5-, 6- ili 7-članim skupinama jedna ili dvije nesusjedne -CH2- skupine mogu se zamijeniti sa -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- ili -(SO2)- skupinom, i gore spomenute zasićene 6- ili 7-člane skupine mogu također biti prisutne kao premošteni prstenasti sistemi s imino, N-(C1-4-4-alkil)-imino, metilenskim, C1-4-alkil-metilenskim ili di-(C1-4-alkil)-metilenskim mostom, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilne skupine također dodatno mogu biti mono-supstituirane s nitro, i/ili mogu biti supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma, R4 i R5 međusobno neovisno imaju jedno od značenja datih za R16, R6, R7, R8 i R9 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-6-alkil, ω-C1-3-alkoksi-C1-3-alkil ili ω-hidroksi-C1-3-alkilnu skupinu, i R6, R7, R8 također međusobno neovisno predstavljaju halogen, R11 predstavlja R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-ili Cy-, R12 ima jedno od značenja datih za R20, R13 ima jedno od značenja datih za R17, R14predstavlja halogen, C1-6-alkil, R15-O-, R15-O-CO-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-alkil-, R15-O-CO-C1-3-alkil-, R16R17N-C1-3-alkil-, R18R19N-CO-C1-3-alkil- ili Cy-C1-3-alkil-, R15predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, fenil, fenil-C1-3-alkil- ili piridinil, R16 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C4-6-cikloalkenil, C4-7-cikloalkenil-C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil-, ω-(C1-3-alkoksi)-C2-3-alkil-, amino-C1-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C1-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C1-6-alkil-, R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil-, piridinil, dioksolan-2-il, C1-3-alkilkarbonil, hidroksikarbonil-C1-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkilkarbonilamino-C2-3-alkil-, C1-3-alkil-sulfonil- ili C1-3-alkilsulfonilamino-C2-3-alkil-, R18 i R19 međusobno neovisno predstavljaju H ili C1-6-alkil, R20 predstavlja halogen, hidroksi, cijano, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, hidroksi-C1-3-alkil, R22-C1-3-alkil- ili ima jedno od značenja datih za R22, R21 predstavlja C1-3-alkil, ω-hidroksi-C2-3-alkil-, fenil, fenil-C1-3-alkil-, C1-3-alkil-karbonil, karboksi, C1-4-alkoksi-karbonil, C1-3-alkilsulfonil, fenilkarbonil ili fenil-C1-3-alkil-karbonil, R22 predstavlja piridinil, fenil, fenil-C1-3-alkoksi-, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, karboksi, H-CO-, C1-3-alkil-karbonil, C1-4-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-3-alkil-aminokarbonil, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonil, C1-3-alkil-sulfonil-, C1-3-alkil-sulfinil-, C1-3-alkil-sulfonilamino-, amino, C1-3-alkilamino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, fenil-C1-3-alkilamino- ili N-(C1-3-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino-, acetilamino-, propionilamino-, fenilkarbonil, fenil-karbonilamino-, fenilkarbonilmetilamino-, hidroksi-alkil-aminokarbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)-karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)-karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi-, aminokarbonilamino- ili alkilaminokarbonilamino-, dok u skupinama i ostacima A, B, W, X, Y, Z, R1 do R9 i R11 do R22 u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br, i/ili u svakom slučaju jedan ili više fenilnih prstenova mogu imati međusobno neovisno i dodatno jedan, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, I, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, difluor-metil, trifluormetil, hidroksi, amino, C1-3-alkil-amino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, acetilamino-, amino-karbonil, CN, difluormetoksi, trifluormetoksi, amino-C1-3-alkil-, C1-3-alkilamino-C1-3-alkil- i di-(C1-3-alkil)-amino-C1-3-alkil-i/ili mogu biti monosupstituirani s nitro, i H atom bilo koje prisutne karboksi skupine ili H atom povezan na N atom može se zamijeniti u svakom slučaju sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
2. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R3 predstavlja H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C1-7-cikloalkil-C1-4-alkil-, C1-3-alkoksi-C2-6-alkil-, amino-C2-6-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-6-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-6-alkil-, B ima jedno od značenja datih za Cy, dok veza prema skupini W ili prema potrebi izravno na skupinu A ide preko C atoma karbocikličke jedinice ili prema potrebi kondenziranog fenilnog ili piridinskog prstena ili preko N ili C atoma heterocikličke jedinice, dok, ako k = 0, skupina B i skupina A mogu biti međusobno povezane preko jednog zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem ili preko dva zajednička, susjedna atoma tvoreći kondenzirani, biciklički prstenasti sistem, R15 predstavlja H, C1-4-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, fenil ili fenil-C1-3-alkil-, R17 ima jedno od značenja datih za R16 ili predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkil-, dioksolan-2-il, C1-3-alkil-karbonil, hidroksikarbonil-C1-3-alkil, C1-3-alkilkarbonil-amino-C1-3-3-alkil-, C2-3-alkilsulfonil- ili C1-3-alkil-sulfonilamino-C2-3-alkil-, R22 predstavlja fenil, fenil-C1-3-alkoksi-, C1-3-alkoksi, C1-3-alkiltio, karboksi, C1-3-alkilkarbonil, C1-3-alkoksikarbonil, aminokarbonil, C1-3-alkilaminokarbonil, di-(C1-3-alkil)-aminokarbonil, C1-3-alkilsulfonil, C1-3-alkilsulfinil, C1-3-alkil-sulfonilamino-, amino, C1-3-alkil-amino-, di-(C1-3-alkil)-amino-, fenil-C1-3-alkil-amino- ili N-(C1-3-alkil)-fenil-C1-3-alkilamino-, acetil-amino-, propionilamino-, fenilkarbonil, fenilkarbonil-amino-, fenilkarbonilmetilamino-, hidroksialkilamino-karbonil, (4-morfolinil)karbonil, (1-pirolidinil)karbonil, (1-piperidinil)karbonil, (heksahidro-1-azepinil)karbonil, (4-metil-1-piperazinil)karbonil, metilendioksi, aminokarbonil-amino- ili alkilaminokarbonilamino-, dok u skupinama A, B, W, X, Y, Z, R1 do R9 i R11 do R22 u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br, i skupine A, W, X, Y, Z, R1 ,R2 ,R4 do R9, R11 do R14, R16 i R18 do R21 i k imaju značenja prema zahtjevu 1, i H atom bilo koje prisutne karboksi skupine ili H atom povezan na N atom, u svakom slučaju sa skupinom koju se može odcijepiti in vivo, može se zamijeniti, njihovi tautomeri, diastereomeri, enantiomeri, njihove smjese i njihove soli.
3. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da skupina A ima značenje dato za Cy u zahtjevu 1.
4. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 3, naznačeni time, da A i R3 su međusobno povezani na takav način da skupina formule I [image] predstavlja skupinu djelomične formule II [image] i Q predstavlja skupinu odabranu između djelomičnih formula IIIa do IIIg [image] i L1, L2, L3, R6, R7, R8 i R9 imaju značenja data u zahtjevu 1.
5. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-6-alkil, C3-7-cikloalkil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, ω-hidroksi-C2-3-alkil, ω-(C1-3-alkoksi)-C2-3-alkil-, C1-4-alkoksi-karbonil-C1-3-alkil, amino-C2-4-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-4-alkil- ili di-(C1-3-alkil)-amino-C2-4-alkil-, fenil ili fenil-C1-3-alkil-, dok u gore spomenutim skupinama i ostacima jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s F i/ili jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno monosupstituirani sa Cl ili Br, i fenilna skupina može biti mono- ili polisupstituirana sa skupinom R14 definiranom u zahtjevu 1 i/ili mono-supstituirana s nitro.
6. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da R1 i R2 tvore alkilenski most prema zahtjevu 1 na takav način da R1R2N-tvori skupinu odabranu između azetidina, pirolidina, piperidina, azepana, 2,5-dihidro-1H-pirola, 1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, 2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepinila, 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina, morfolina, tiomorfolina i piperazina, pri čemu slobodna imino funkcionalna skupina može biti supstituirana s R13, dok se prema zahtjevu 1 jedan ili više H atoma može zamijeniti s R14, i/ili može biti supstituirano na način opisan u zahtjevu 1 s jednom ili dvije jednake ili različite karbo- ili heterocikličke skupine Cy, dok R13, R13 i Cy imaju značenje dato u zahtjevu 1 ili 2.
7. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 6, naznačeni time, da skupina [image] ima značenje prema jednoj od slijedećih djelomičnih formula [image] [image] [image] u kojima se jedan ili više H atoma heterocikla nastalog sa skupinom R1R2N- može zamijeniti s R14 i prsten povezan s heterociklom, nastao sa skupinom R1R2N, može biti mono- ili polisupstituiran na jednom ili više C atoma s R20, i u slučaju fenilnog prstena, on može također biti dodatno monosupstituiran s nitro i u kojima R13, R14, R20, R21 i X imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
8. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da X predstavlja jednostruku veza ili nerazgranati most odabran između C1-alkilena, C2-6-alkenilena, C2-6-alkinilena, C1-6-alkilenoksi, karbonila, karbonil-C1-6-alkilena ili C1-6-alkilen-amino, pri čemu amino skupina može biti supstituirana s R4, dok jedan ili dva C atoma mogu biti supstituirani kako je navedeno u zahtjevu 1 i/ili alkilenski most može biti povezan s R1 kako je navedeno u zahtjevu 1.
9. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 8, naznačeni time, da X predstavlja jednostruku vezu, karbonil ili alkilenski most odabran između metilena, 1,2-etilena, 1,3-propilena i 1,4-butilena, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i u svakom slučaju jedan ili više C atoma mogu biti mono- ili polisupstituirani s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br.
10. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da Z predstavlja metilen, 1,2-etilen, 1,3-propilen, 1,4-butilen, metilenoksi, 1,2-etilenoksi, 1,3-propilenoksi ili 1,4-butilenoksi, pri čemu jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili u svakom slučaju mogu biti supstituirani s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i u svakom slučaju jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituiran s F i/ili u svakom slučaju jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno mono-supstituirani sa Cl ili Br i R3 može biti povezan sa Z tako da uključuje N atome povezane na R3 tvoreći heterocikličku skupinu.
11. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 10, naznačeni time, da je Z odabran između skupina mostova -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH2)2-, -CH(CH2)-CH2-, -C(CH2)2-CH2- i -CH2-O- ili je Z povezan na R3 na takav način da skupina djelomične formule [image] ima značenje odabrano između 1,3-pirolidinilena, 1,3-piperidinilena, 1,2,5,6-tetrahidropiridin-1,3-ilena i 3-hidroksi-1,3-piperidinilena.
12. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je R3 odabran iz skupine koju čine metil, etil, n-propil, izo-propil, 2-hidroksietil, 3-hidroksi-n-propil i 2-hidroksi-1-metil-etil-, dok se u gore spomenutim skupinama jedan, dva ili tri H atoma mogu zamijeniti s F, ili je odabran iz skupine koju čine H, amino-C2-3-alkil-, C1-3-alkil-amino-C2-3-alkil- i di-(C1-3-alkil)-amino-C2-3-alkil-.
13. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina Y odabrana iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine 1,2-ciklopropilen, 1,3-ciklobutilen, 1,3-ciklopentilen, 1,3-ciklopentenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksilen, 1,3-fenilen, 1,4-fenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksenilen, 1,4-ciklo-heptilen, 1,4-cikloheptenilen, 1,3-pirolidinilen, 1,3-pirolinilen, 1,3-pirolilen, 1,4-piperidinilen, 1,4-tetra-hidropiridinilen, 1,4-dihidropiridinilen, 2,4- i 2,5-piridinilen ili 1,4-piperazinilen, dok gore spomenute 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane s dva zajednička, susjedna C atoma kondenzirana s fenilenskim ili piridinskim prstenom, gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju fenilne skupine one mogu također dodatno biti mono-supstituirane s nitro, i/ili mogu biti supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma, dok R1 može biti povezan na Y, i/ili R3 s Y kao što je spomenuto u zahtjevu 1, i R1, R3, R20 i R21 imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
14. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 13, naznačeni time, da je R1 povezan na Y na takav način da skupina djelomične formule [image] ima značenje odabrano između slijedećih djelomičnih formula [image]
15. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1, 2, 3 i 5 do 13, naznačeni time, da je skupina A odabrana između slijedećih dvovalentnih cikličkih skupina: 1,2-ciktopropilen, 1,3-ciklobutilen, 1,3-ciklopentilen, 1,3-ciklopentenilen, 1,3- i 1,4-cikloneksilen, 1,3- i 1,4-fenilen, 1,3- i 1,4-cikloheksenilen, 1,4-cikloheptilen, 1,4-cikloheptenilen, 1,3-pirolidinilen, 1,3-pirolinilen, 1,3-pirolilen, 1,4-piperidinilen, 1,4-tetrahidro-piridinilen, 1,4-dihidropiridinilen, 2,4- i 2,5-piridinilen, 1,4-piperazinilen, 7-aza-biciklo[2.2.1]heptan-2,7-diil i 8-aza-biciklo[3.2.1]octan-3,8-diil, dok gore spomenute 5-, 6- ili 7-člane skupine mogu biti povezane s dva zajednička, susjedna C atoma kondenzirana s fenilnin ili piridinskim prstenom, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju fenilnog prstena one mogu također dodatno biti monosupstituirane s nitro, i/ili one mogu biti supstituirane na jednom ili više N atoma s R21, i R20, R21 i Y imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
16. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da je skupina B odabrana iz niza koji čije ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksanonil, cikloheksenil, fenil, cikloheptil, cikloheptenil, aziridinil, azetidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, piperidinil, tetrahidropiridinil, dihidropiridinil, piridinil, azepanil, piperazinil, 1H-pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, morfolinil, tiomorfolinil, indolil, izoindolil, kinolinil, benzoimidazolil, izokinolinil, furanil i tienil, dok veza na skupinu W ili prema potrebi izravno na skupinu A ide preko C atoma karbocikličke jedinica ili prema potrebi kondenziranog fenilnog ili piridinskog prsten ili preko N ili C atoma heterocikličke jedinice, ili je B, zajedno sa skupinom W povezanom s dvostrukom vezom, odabran iz niza skupina koji čine ciklopentiliden-metil, cikloheksilidenmetil i cikloheksanon-4-iliden-metil, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju fenilne skupine mogu također dodatno biti mono-supstituirane s nitro, i/ili mogu biti supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma, i R20 i R21 imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
17. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da skupina B je odabrana iz niza koji čine C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C1-6-cikloalkil-C1-6-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, i W predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-4-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino- C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino- skupinu, dok jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi-C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i k predstavlja 0 ili 1 i R20 ima značenje dato u zahtjevu 1 ili 2.
18. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da k = 0 i skupina A je povezana sa skupinom B preko zajedničkog C atoma tvoreći spirociklički prstenasti sistem, dok skupina A predstavlja zasićenu 5- do 7-članu karbo- ili heterocikličku skupinu, a skupina B predstavlja zasićenu 4- do 7-članu karbo- ili heterocikličku skupinu, i heterocikličke skupine u svakom slučaju sadrže N, O ili S atom, i fenilni ili piridinski prsten može biti kondenziran na 5- do 7-članu skupinu B preko dva susjedna C atom, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju kondenziranog fenilnog prstena on može dodatno biti monosupstituiran s nitro, i/ili mogu biti supstituirane s R21 na jednom ili više N atoma, dok R20 i R21 imaju značenje dato u zahtjevu 1 ili 2.
19. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 15, naznačeni time, da k = 0 i skupina B je povezana sa skupinom A preko dva zajednička, susjedna atoma tvoreći kondenzirani, biciklički zasićen, nezasićen ili aromatski, 8- do 12-člani karbo- ili heterociklički prstenasti sistem, dok heterociklički prstenasti sistem ima jedan ili više jednakih ili različitih heteroatoma odabranih između N, O i/ili S, i biciklički prstenasti sistem može biti mono- ili polisupstituiran na jednom ili više C atoma s R20, u slučaju kondenziranog fenilnog prstena on može također dodatno biti monosupstituiran s nitro, i/ili može biti supstituiran s R21 na jednom ili više N atoma, dok R20 i R21 imaju značenja data u zahtjevu 1 ili 2.
20. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 1 do 16, naznačeni time, da W je jednostruka veza, -CH2- ili -CH=.
21. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da Y i A su međusobno neovisno odabrani iz niza koji čine dvovalentne cikličke skupine 1,4-fenilen, 1,4-ciklo-heksilen, 1,4-cikloheksenilen, 1,4-piperidinilen, 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-1,4-ilen, 2,5-piridinilen i 1,4-piperazinilen, dok A može također biti povezan na R3 prema zahtjevu 3, i gore spomenute cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 na jednom ili više C atoma, u slučaju fenilne skupine ona može također dodatno biti monosupstituirana s nitro, i/ili može biti supstituirana s R21 na jednom ili više N atoma, B predstavlja fenil ili cikloheksil, dok gore spomenute skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20 i/ili fenilni prsten može dodatno biti monosupstituiran s nitro, dok R20 ima značenje dato u zahtjevu 1 ili 2, i W je jednostruka veza, -CH2- ili-CH=, i Z predstavlja -CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2- ili -CH2-O- ili je povezan na R3 na takav način da skupina djelomične formule [image] iz formule I ima značenje odabrano između 1,3-pirolidinilena i 1,3-piperidinilena, a R3, R20 i R21 imaju značenja data u zahtjevima 1, 2 i/ili 12.
22. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da su oni odabrani između spojeva formula 1.1 do 1.14 [image] [image] [image] u kojima U i V međusobno neovisno predstavljaju C ili N, R23 i R24 međusobno neovisno predstavljaju H, F, metil, trifluormetil, etil, izo-propil ili n-propil, dok R24 u formulama 1.1 do 1.6 može biti povezan s R3 na takav način da skupina of djelomične formule [image] ima značenje odabrano između 1,3-pirolidinilena i 1,3-piperidinilena, i R25, R26 R27 imaju međusobno neovisno značenja data za R20 prema zahtjevu 1 ili 2 ili u slučaju fenilne skupine također jednostavno predstavljaju nitro, dok skupine R25, R26 i R27 koje se pojavljuju više puta mogu imati jednaka ili različita značenja, i j je 0, 1, 2, 3 ili 4 i m i n međusobno neovisno predstavlja 0, 1 ili 2 i L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 i X imaju značenja data u zahtjevima 1, 2, 5 do 9 i/ili 12.
23. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da imaju formulu 1.15 [image] u kojoj B je odabran iz niza koji čine C1-6-alkil, C1-6-alkenil, C1-6-alkinil, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkil-, C3-7-cikloalkenil-C1-4-alkil-, C3-7-cikloalkil-C1-3-alkenil- ili C3-7-cikloalkil-C1-3-alkinil-, pri čemu jedan ili više C atoma može biti mono- ili polisupstituirano s halogenim i/ili monosupstituirano s hidroksi ili cijano i/ili cikličke skupine mogu biti mono- ili polisupstituirane s R20, i W predstavlja jednostruku vezu, -O-, C1-4-alkilen, C2-4-alkenilen, C2-4-alkinilen, C1-4-alkilenoksi-, oksi-C1-4-alkilen-, C1-3-alkilen-oksi-C1-3-alkilen-, imino, N-(C1-3-alkil)-imino-, imino-C1-4-alkilen-, N-(C1-3-alkil)-imino- C1-4-alkilen-, C1-4-alkilen-imino- ili C1-4-alkilen-N-(C1-3-alkil)-imino skupina, dok jedan ili dva C atoma mogu biti međusobno neovisno supstituirani s hidroksi, ω-hidroksi- C1-3-alkilom, ω-(C1-3-alkoksi)-C1-3-alkilom i/ili C1-3-alkoksi skupinom i/ili s jednom ili dvije jednake ili različite C1-4-alkilne skupine, i k predstavlja 0 ili 1 i U, V, R23, R24, R26, R27, m, n, L1, L2, L3, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R9, R20 i X imaju značenja data u zahtjevu 22.
24. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 22 ili 23, naznačeni time, da U i V u svakom slučaju predstavljaju C atom.
25. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 21, 22, 23 ili 24, naznačeni time, da R1 i R2 međusobno neovisno imaju značenje prema zahtjevu 5 i/ili 6 i R3 ima značenje prema zahtjevu 12 i X ima značenje prema zahtjevu 8 ili 9, dok skupina R1R2-N-X- može također imati značenje prema zahtjevu 7.
26. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 21 do 25, naznačeni time, da X je -CH2-, -CH(CH3)-ili -C(CH3)2-.
27. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više zahtjeva 21 do 26, naznačeni time, da R25, R26, R27 međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, I, OH, cijano, metil, difluormetil, trifluormetil, etil, n-propil, izo-propil, metoksi, difluormetoksi, trifluormetoksi, etoksi, n-propoksi ili izo-propoksi, u slučaju supstitucje fenilne skupine oni mogu također predstavljati nitro, dok skupine R25, R26, R27 koje se ponavljaju više puta mogu imati jednaka ili različita značenja, i j je 0, 1 ili 2, i m i n su međusobno neovisno 0 ili 1.
28. Karboksamidni spojevi prema jednom ili više prethodnih zahtjeva, naznačeni time, da R6, R7, R8 i/ili R9 međusobno neovisno predstavljaju H, metil, trifluormetil, etil, izo-propil ili n-propil, ako R6 i R7 također predstavljaju F.
29. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da su odabrani iz skupine spojeva koju čine (1) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (2) 3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on (3) 3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-(4-tri-fluormetil-fenil)-3H-kinazolin-4-on (4) 7-(4-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (5) 7-(3,4-diklor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (6) 7-(4-fluor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (7) 7-(4-etil-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (8) 2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-(4-trifluormetil-fenil)-3H-kinazolin-4-on (9) 2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-7-p-tolil-3H-kinazolin-4-on (10) 7-(4-klor-fenil)-2-metil-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (11) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-1 H-kinazolin-2,4-dion (12) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-((S)-2-metoksimetil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on (13) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-dimetilaminometil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (14) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (15) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (16) 7-(4-klor-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on (17) 5-(4-fluor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-izoindol-1,3-dion (18) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (19) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-amid (20) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (21) 4'-metoksi-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-di-etilaminometil-fenil)-etil]-amid (22) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-dietil-aminometil-fenil)-etil]-metil-amid (23) 4-(4-klor-fenil)-cikloheksanekarboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (24) 4-metilfenil-piperidine-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (25) 4-(4-klor-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]amid (26) 4-(4-klor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (27) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid (28) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (4-pirolidin-1-ilmetil-benziloksi)-amid (29) 4-cikloheksil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (30) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-metoksi-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (31) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-3H-kinazolin-4-on (32) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-etil}-amid (33) 7-(3-metoksi-fenil)-3-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-3H-kinazolin-4-on (34) 4-(4-okso-cikloheksil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (35) 4-cikloheksil-1-ciloheksilkarboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (36) 4-benzil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (37) 4-cikloheksil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (38) 4-(4-klor-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (39) 4-(4-fluor-fenil)-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (40) 4-(4-metoksi-fenil)-piperazin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (41) 4-fenil-piperidin-1-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (42) (4'-klor-bifenil-4-il)-[3-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-piperidin-1-il]-metanon (43) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-metil-2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-propil]-amid (44) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-cikloheksil)-etil]-amid (45) 4-benzil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (46) 4-(4-okso-cikloheksilidenmetil)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (47) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-fluor-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (48) 5-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2,3-dihidro-izoindol-1-on (49) 4-piperidin-1-il-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (50) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]-triazin-4-on (51) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-il-metil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on (52) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(3-aza-spiro[5.5]undec-3-il-metil)-fenil]-etil}-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on (53) 7-(4-klor-fenil)-3-{2-[4-(4-hidroksi-4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-3H-kinazolin-4-on (54) 7-(4-klor-fenil)-3-(2-{4-[4-(piridin-2-iloksi)-piperidin-1-ilmetil]-fenil}-etil)-3H-kinazolin-4-on (55) 6-(4-klor-fenil)-2-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-2H-izokinolin-1-on (56) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (57) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (58) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-etil-piperidin-2-il)-fenil]-etil}-amid (59) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(4-acetil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (60) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-aza-biciklo[2.2.1]hept-5-en-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (61) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1,3-dihidro-izoindol-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (62) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(di-izopropilamino)-metil]-fenil}-etil)-amid (63) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (64) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-di-metilaminometil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (65) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3-di-metilamino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (66) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-brom-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (67) 4-pent-1-inil-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (68) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(6-pirolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-etil]-amid (69) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(1-pirolidin-1-il-indan-5-il)-etil]-amid (70) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-nitro-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (71) 2',4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (72) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3-amino-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (73) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-amino-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (74) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-metil-2,6-diaza-spiro[3.4]okt-6-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (75) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(5-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-etil]-amid (76) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(3-etil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (77) 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,5-di-hidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (78) 4-(5-klor-tiofen-2-il)-N-[2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-benzamid (79) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(2-metil-4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (80) 4'-brom-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[3-brom-4-(2,5-dihidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (81) 4'-klor-2-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (82) 4'-etil-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (83) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-2-ilmetil]-karbaminat (84) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (85) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-{2-metil-pirolidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (86) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina (2-{4-[(ciklo-propil metil-amino)-metil]-fenil}-etil)-amid (87) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(3,4-di-hidro-1H-izokinolin-2-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (88) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-{[(2-hidroksi-etil)-metil-amino]-metil}-fenil)-etil]-amid (89) terc-butil [1-(4-{2-[(4'-klor-bifenil-4-karbonil)-amino]-etil}-benzil)-pirolidin-3-il]-karbaminat (90) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,6-di-metil-piperidin-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (91) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-azetidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (92) 3,4'-diklor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (93) 4'-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-il metil-fenil)-etil]-amid (94) 4'-klor-3-fluor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (95) 2'-fluor-4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-(4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (96) 5-(4-klor-fenil)-piridin-2-karboksilna kiselina [2-{4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (97) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(2,5-di-hidro-pirol-1-ilmetil)-fenil]-etil}-amid (98) 4'-brom-bifenil-4-karboksilna kiselina [2-{4-pirolidin-1-ilmetil-fenil)-etil]-amid (99) 4'-klor-bifenil-4-karboksilna kiselina {2-[4-(1-pirolidin-1-il-etil)-fenil]-etil}-amid
30. Karboksamidni spojevi prema zahtjevu 29, naznačeni time, da su odabrani između spojeva broj (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24), (25), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (47) i (50) do (99).
31. Postupak za pripravu karboksamidnih spojeva formule I [image] u kojoj A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 i k imaju jedno od značenja navedenih u zahtjevima 1 do 28, naznačen time, da ako A predstavlja skupinu R3 koja nije povezana sa skupinom A: a) u slučaju da A predstavlja heterocikličku skupinu s dušikom koja je povezana s karboksamidnom skupinom preko dušikovog atoma, koja može također imati dodatno uz dušikov atom i jedan ili više heteroatoma odabranih između N, O i S, najmanje jedan aminski spoj formule I-1 [image] u kojoj R1, R2, R3, X, Y i Z imaju gore ranije data značenja, reagira sa CDT (1,1'-karbonildi-(1,2,4-triazol)) i najmanje jedan sekundarni aminski spoj formule I-2 [image] u kojoj A, B, W i k imaju gore ranije data značenja, a i skupina A ima sekundarnu aminsku funkcionalnu skupinu, u otapalu ili u mješavini otapala u prisutnosti najmanje jedne baze, i b) u ostalim slučajevima, namanje jedna karboksilna kiselina formule I-3 [image] u kojoj A, B, W i k imaju ovdje ranije data značenja, reagira s TBTU (2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetra-metiluronijev tetrafluorborat) i najmanje jedan aminski spoj formule I-1 [image] u kojoj R1, R2, R3, X, Y i Z imaju ovdje ranije data značenja, u otapalu ili u mješavini otapala u prisutnosti najmanje jedne baze, i ako B predstavlja skupinu R3 povezanu na skupinu A: a) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CR6R7- (IIIa), dok R6 i R7 su definirani kao ovdje ranije, amin formule Ia.1 [image] u kojoj R1, R2, X, Y i Z imaju navedena značenja, reagira s esterskim derivatom o-brom-metil-benzojeve kiseline formule Ia.2 [image] u kojoj R6, R7, W, B i k imaju navedena značenja, b) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CR6=CR7- (IIIb), u kojoj su R6 i R7 definirani kao ovdje ranije, izokinolinonski derivat formule Ib.2 [image] u kojoj R6, R7, W, B i k imaju navedena značenja, reagira s elektrofilnim spojem formule Ib.3 [image] u kojoj Y i Z imaju navedena značenja, a OMs predstavlja prikladnu izlaznu skupinu, ponajprije mesilat, čime se dobije izokinolinski derivat formule Ib.4 [image] u kojoj R6, R7, W, B, Y, Z i k imaju navedena značenja, i izokinolinski derivat formule Ib.4 se dalje derivatizira poznatim postupcima, čime se dobije spoj formule I, c) u slučaju skupine Q koja ima značenje -N=CR8- (IIIc), u kojoj je R8 definiran kao ovdje ranije, ftalazinonski derivat formule Ic.4 [image] u kojoj R8, W, B i k imaju navedena značenja, reagira s elektrofilnim spojem formule Ic.5 [image] u kojoj Y i Z imaju navedena značenja, a OMs predstavlja izlaznu skupina, ponajprije mesilat, čime se dobije ftalazinonski derivat formule Ic.6 [image] u kojoj R8, W, B, Y, Z i k imaju navedena značenja, i tako dobiven ftalazinonski derivat formule Ic.6 se dalje derivatizira poznatim postupcima, čime se dobije formule I u kojoj Q predstavlja -N=CR8- (IIIc), d) u slučaju skupine Q koja ima značenje -N=N- (IIId), o-amino-benzamidni derivat formule Id.1 [image] u kojoj R1, R2, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja, reagira u prisutnosti prikladnog nitritnog spoja i kiseline, čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -N=N-, e) u slučaju skupine Q koja ima značenje -CO-NR9- (IIIe), u kojoj je R9 definiran kao ovdje ranije, o-amino-benzamidni derivat formule Ie.1 [image] u kojoj R1, R2, R9, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja, reagira u prisutnosti CDI (karbonildiimidazol) čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -CO-NR9-, f) u slučaju skupine Q koja ima značenje –CR8=N- (IIIf), u kojoj je R3 definiran kao ovdje ranije, o-amino-benzamidni derivat formule If.1 [image] u kojoj R1, R2, W, B, X, Y, Z i k imaju navedena značenja, reagira s karboksilnom kiselinom R8COOH u kojoj R9 ima navedeno značenje i/ili s odgovarajućim aktiviranim derivatom iste karboksilne kiseline, čime se dobije kinazolinonski derivat formule I u kojoj Q predstavlja -CR8=N-, g) slučaju skupine Q koja ima značenje -CO- (IIIg) izobenzofurandionski derivat formule Ig.2 [image] u kojoj W, B i k imaju navedena značenja, reagira s aminom formule Ig.1 [image] u kojoj R1, R2, X, Y i Z imaju navedena značenja, čime se dobije spoj formule I u kojoj Q predstavlja -CO-.
32. Fiziološki prihvatljive soli, naznačene time, da su to soli karboksamidnih spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30.
33. Sastav, naznačen time, da sadrži najmanje jedan karboksamidni spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili sol prema zahtjevu 32, prema potrebi zajedno s jednim ili više fiziološki prihvatljivih pomoćnih sredstava.
34. Farmaceutski sastav, naznačen time, da sadrži najmanje jedan karboksamidni spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili sol prema zahtjevu 32, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
35. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za utjecanje na ponašanje sisavaca pri uzimanju hrane.
36. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za smanjenje tjelesne težine i/ili za prevenciju porasta tjelesne težine sisavca.
37. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji djeluje kao antagonist MCH-receptora.
38. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje simptoma i/ili bolesti koje uzrokuje MCH ili su su drugačije uzročno povezane s MCH.
39. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje metaboličkih poremećaja i/ili poremećaja prehrane, posebno debljine, bulimije, neurotične bulimije, kaheksije, anoreksije, neurotične anoreksije i hiperfagije.
40. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje bolesti i/ili poremećaja povezanih s debljinom, posebno dijabetesa, naročito tipa II dijabetesa, komplikacija povezanih s dijabetesom koje uključuju dijabetsku retinopatiju, diabetsku neuropatiju, dijabetsku nefropatiju, inzulinsku otpornost, patološku toleranciju glukoze, encefaloragiju, kardijalnu insuficijenciju, kardiovaskularne bolesti, posebno arteriosklerozu i visok krvni tlak, artritis i gonitis.
41. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje hiperlipidemije, celulitisa, akumulacije masti, maligne mastocitoze, sistemske mastocitoze, emocionalnih poremećaja, afektivnih poremećaja, depresije, anksioznosti, poremećaja spavanja, reproduktivnih poremećaja, spolnih poremećaja, poremećaja pamćenja, epilepsije, oblika demencije i hormonalnih poremećaja.
42. Upotreba najmanje jednog karboksamidnog spoja prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, naznačena time, da se on koristi za pripravu farmaceutskog sastava koji je prikladan za prevenciju i/ili liječenje poremećaja mokrenja, kao što je na primjer urinarna inkontinencija, hiperaktivan mokraćni mjehur, urgencija, nikturija i enureza.
43. Postupak za pripravu farmaceutskog sastava prema jednom ili više zahtjeva 33 do 38, naznačen time, da se najmanje jedan karboksamidni spoj prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili sol prema zahtjevu 32 nekemijskim putem ugradi u jedan ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razređivanje.
44. Farmaceutski sastav, naznačen time, da on sadrži prvu aktivnu tvar odabranu između karboksamidnih spojeva prema jednom ili više zahtjeva 1 do 30 i/ili soli prema zahtjevu 32, i drugu aktivnu tvar odabranu iz skupine koju čine aktivne tvari za liječenje dijabetesa, aktivne tvari za liječenje dijabetičkih komplikacija, aktivne tvari za liječenje debljine, ponajprije različite od MCH antagonista, aktivne tvari za liječenje visokog krvnog tlaka, aktivne tvari za liječenje hiperlipidemije, uključiv arteriosklerozu, aktivne tvari za liječenje artritisa, aktivne tvari za liječenje anksioznosti i aktivne tvari za liječenje depresije, prema potrebi zajedno s jednim ili više inertnih nosača i/ili sredstava za razrjeđivanje.
HR20050179A 2002-08-24 2005-02-23 Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof HRP20050179A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10238865A DE10238865A1 (de) 2002-08-24 2002-08-24 Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2003/009099 WO2004024702A1 (de) 2002-08-24 2003-08-16 Neue carbonsäureamid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20050179A2 true HRP20050179A2 (en) 2006-05-31

Family

ID=31501914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20050179A HRP20050179A2 (en) 2002-08-24 2005-02-23 Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1534689A1 (hr)
JP (1) JP2006507246A (hr)
KR (1) KR20050040928A (hr)
CN (1) CN1678591A (hr)
AR (1) AR043046A1 (hr)
AU (1) AU2003258620A1 (hr)
BR (1) BR0313790A (hr)
CA (1) CA2496563A1 (hr)
DE (1) DE10238865A1 (hr)
EA (1) EA012834B1 (hr)
EC (1) ECSP055615A (hr)
HR (1) HRP20050179A2 (hr)
MX (1) MXPA05002158A (hr)
NO (1) NO20050068L (hr)
PE (1) PE20040974A1 (hr)
PL (1) PL375344A1 (hr)
RS (1) RS20050173A (hr)
TW (1) TW200413332A (hr)
UA (1) UA82853C2 (hr)
WO (1) WO2004024702A1 (hr)
ZA (1) ZA200500086B (hr)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
EP1593667A4 (en) * 2003-02-12 2009-03-04 Takeda Pharmaceutical AMINE DERIVATIVE
CN101068773A (zh) 2003-10-01 2007-11-07 宝洁公司 黑素聚集激素拮抗剂
EP1680109A4 (en) * 2003-10-07 2009-05-06 Renovis Inc AMIDE DERIVATIVES AS ION CHANNEL LIGANDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USING THE DERIVATIVES
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101184734B (zh) * 2004-12-28 2013-05-29 金克斯医药品有限公司 治疗细胞增殖紊乱的化合物和方法
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2007021309A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US8329704B2 (en) 2005-12-21 2012-12-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrazinone derivatives for use in MCH-1 mediated diseases
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
CN101370501A (zh) * 2006-02-15 2009-02-18 塞诺菲-安万特股份有限公司 新的氮杂环基取代的芳基噻吩并嘧啶酮类、其制备方法以及其作为药物的用途
EP1987042B1 (en) * 2006-02-15 2015-01-21 Sanofi Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1987020B1 (en) * 2006-02-15 2012-10-03 Sanofi Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
MY149854A (en) 2006-02-15 2013-10-31 Sanofi Aventis Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
TWI398440B (zh) * 2006-06-29 2013-06-11 Kinex Pharmaceuticals Llc 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法
CA2656564C (en) * 2006-06-29 2015-06-16 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2008016534A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Urotensin ii receptor antagonists
WO2008022979A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2664112C (en) 2006-12-05 2015-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
WO2008071646A1 (en) 2006-12-11 2008-06-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridazine derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
EA200900937A1 (ru) * 2007-01-03 2009-12-30 Кортекс Фармасеутикалс, Инк. Соединения 3-замещенного-[1,2,3]бензотриазинона для усиления глутаматергических синаптических ответов
CN101686680B (zh) 2007-03-09 2015-12-09 伊沃泰克美国股份有限公司 作为p2x7调节剂的双环杂芳基化合物及其用途
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101412682B (zh) * 2007-10-19 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
US8314107B2 (en) * 2008-04-23 2012-11-20 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Carboxamide compounds and methods for using the same
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
ATE546448T1 (de) 2008-08-02 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin-ii-rezeptorantagonisten
AR075402A1 (es) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Derivados heterociclicos oxigenados y/o nitrogenados de tetrahidronaftaleno, medicamentos que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento de trastornos metabolicos, tales como obesidad,entre otros.
UY32442A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Sanofi Aventis Nuevos indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
WO2011129936A2 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
CN105693645B (zh) * 2011-05-10 2018-10-09 吉利德科学公司 作为离子通道调节剂的稠合杂环化合物
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (hr) 2011-07-01 2018-04-28
UY34194A (es) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
JP6499076B2 (ja) 2012-08-30 2019-04-10 アセネックス インコーポレイテッド タンパク質チロシンキナーゼ調節因子としてのｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（５−（４−モルホリノフェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
FR3000491B1 (fr) * 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes
CN110407824B (zh) * 2019-08-08 2021-07-02 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
KR20220100860A (ko) * 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115750B1 (en) * 1999-09-20 2006-10-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Melanin concentrating hormone antagonist
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
AU783403B2 (en) * 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
DE60112791T2 (de) * 2000-12-22 2006-06-08 Schering Corp. Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050040928A (ko) 2005-05-03
EA200500301A1 (ru) 2006-02-24
PL375344A1 (en) 2005-11-28
RS20050173A (en) 2007-09-21
WO2004024702A1 (de) 2004-03-25
UA82853C2 (en) 2008-05-26
BR0313790A (pt) 2005-07-12
ECSP055615A (es) 2005-05-30
ZA200500086B (en) 2006-07-26
CA2496563A1 (en) 2004-03-25
MXPA05002158A (es) 2005-05-23
JP2006507246A (ja) 2006-03-02
TW200413332A (en) 2004-08-01
AU2003258620A1 (en) 2004-04-30
EP1534689A1 (de) 2005-06-01
PE20040974A1 (es) 2005-01-12
AR043046A1 (es) 2005-07-13
EA012834B1 (ru) 2009-12-30
DE10238865A1 (de) 2004-03-11
NO20050068L (no) 2005-03-04
CN1678591A (zh) 2005-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20050179A2 (en) Novel carboxamide compounds having an mch-antagonistic effect, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
US20040242572A1 (en) New carboxamide compounds having melanin concentrating hormone antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture
US8067590B2 (en) Pyridone derivates with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2504207C (en) New amide compounds having mch-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2504160C (en) Novel alkyne compounds having an mch antagonistic effect and medicaments containing these compounds
US20070111981A1 (en) New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20060122197A1 (en) Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP2007532596A (ja) Ｍｃｈ拮抗効果を有する新規アルキン化合物及び前記化合物を含有する薬物
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US7351719B2 (en) Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2559237A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
JP2007527424A (ja) ＭＣＨ拮抗作用を有するβ−ケトアミド化合物及びこれを含む医薬
US7592373B2 (en) Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2550649A1 (en) 3-(4-piperidine-1ylmethyl-phenyl)-propion acid-phenylamide-derivatives and related compounds used in the form of mch antagonists (melanine concentrating hormone) for treating eating disorders
CA2559698A1 (en) Novel alkyne compounds exhibiting an mch antagonistic effect and drugs containing said compounds
NZ538962A (en) Novel carboxamide compounds having an MCH-antagonistic effects, medicaments containing said compounds, and methods for the production thereof
US20050239826A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090814

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn