TW200413332A - New carboxamide compounds having MCH-antagonistic activity, pharmaceutical preparations comprising these compounds and process for their manufacture - Google Patents

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ethyl
alkyl
ylmethyl
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TW092123197A
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Dirk Stenkamp
Martin Lenter
Heike-Andrea Wieland
Klaus Rudolf
Stephan Georg Muller
R H Lotz Ralf
Arndt Kirsten
Lustenberger Philipp
Lehmann-Lintz Thorsten
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200413332 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎之羧醯胺化合物，其及其生理可接受 性鹽之製備方法，以及其作為MCH拮抗劑之用途及其製 備醫藥製備物之用途，該醫藥製備物適用於預防及/或治 療由MCH所造成或是與MCH具有其他方式之肇因相關性 之症狀及/或疾病。本發明同時係關於本發明化合物用於 影響攝食行為及用於減少體重及/或用於預防哺乳動物體 重增加之用途。本發明亦係關於含有本發明化合物之組合 物及藥物，以及其製備方法。 【朱前技術】 對所有之生物而言，食物之攝取及其在體内之轉化皆係 生命中極為重要之一部份。因此，食物攝取及轉化方面之 偏差一般皆會導致問題，並缘致疾病。近數十年來，人類 生活形態及營養方面之改變，特別是在工業化國家中，已 k成肥胖《增加。對患者而言，肥胖直接造成行動之限制 及生活品質之降低。另一額外之因子則在於肥胖通常會導 致其他疾病，諸如，舉例而言，糖尿病、血脂異常、高血 壓、動脈硬化、及冠狀心臟病。同時，高體重本身即會在 支持及運動結構上加諸較高之應力，其可能會造成慢性疼 、南疾病；者如關節炎或骨關節炎。因此，肥胖對於社 會而言係一種嚴重之健康問題。 辭彙肥胖意謂脂肪組織之過量。就此相關而言，肥胖基 本上被視為係可造成健康風險之較高肥胖程度。在此一後 87617 200413332 述之分析中，並無法精確區分正常假體及肥胖患者，但伴 隨肥胖產生之健康風險假設會隨肥胖程度之增加而持續增 高。為求商化，在本發明中，身體質量指數（Body Mass Index，BMI)(其定義係以公斤單位測量之體重除以身高（公 尺單位）之平方）超過25之個體，更特定言之為超過30者， 即係較佳被視為係罹患肥胖者。 除物理性之活動及營養之改變，目前並無其他可有效減 少體重之可信治療選擇。然而，因肥胖係發展嚴重及甚至 致命疾病之一主要風險因子，取#可用於預防及/或治療 肥胖之醫藥活性物質係極為重要者。近來所提出之方法之 一係MCH拮抗劑之治療用途（特別參照WO 01/21577、WO 01/82925)。 黑素濃縮素（Melanin-concentrating hormone，MCH)係一種環狀 神經肽，其係由19個胺基酸構成β其主要係在哺乳動物之 下丘腦中合成，並自該處藉由下丘腦神經元之投射而傳遞 至腦中之其他部分。在人體中，其生物活性係由兩種不同 之糖蛋白偶合受體（glycoprotein-coupled receptor，GPCR)中介， 其來自視紫紅質相關性GP CR族群，亦即，受體1及2 (MCH-1R)、MCH-2R)。 在動物模型中對於MCH功能所進行之研究已對該肽在 能量平衡調控中之角色提供了良好之指標，亦即，改變代 謝活性及食物攝取[1，2]。舉例而言，在於大鼠體内進行 MCH之靜脈内投藥後，食物之攝取產生了相較於控制組之 增加情形。此外，較控制組動物可產生較多MCH之轉基 87617 200413332 因大鼠，在接受高脂肪飲食時，可產生較無實驗變化性 MCH含量動物增加顯著較多體重之反應。亦已發現，食慾 增加之各相與大鼠下丘腦中MCH mRNA之含量具有主相 關。然而，以MCH剔除小鼠所進行之實驗就顯示M[CH之 功能而言特別具有重姜性。該神經肽之喪失產生具有較低 脂膀量之精痩動物，其較控制組動物攝食顯著較少之食 物。 MCH之減食慾作用在鼠類動物體内係經由GVs_偶合性 ]^1€111-1尺中介[3-6]。不同於靈長類動物、白錄、及狗，至 今並未在鼠類動物體内發現次級受體。在喪失]V1CH-1R 後，剔除小鼠具有較低之脂肪量、較高之能量轉化，且在 餵食高脂肪飲食時，相較於控制組動物，其並不會增加體 重。MCH-MCH-1R系統對於能量平衡調控之重要性之另一 指標則係來自使用一種受體拮抗劑（ SNAP-7941)所進行之實 驗[3]。在長期試驗中，以該拮抗劑治療之動物可減少顯著 量之體重。 除其減食慾作用外，MCH-1R拮抗劑SNAP-7941在大鼠之 行為試驗中，尚可達成額外之抗焦慮及抗憂鬱作用[3]。因 此，具有清楚之指標可顯示，MCH-MCH-1R系統不僅涉及 能量平衡之調控，亦涉及情感。 文獻： 1. Qu? D.5 et al.3 A role for melanin-concentrating hormone in the central regwto/on 〇/ /ee治&gt;?g ⑽r (黑素濃縮素在攝食行為中樞 調控中之角色）.Nature, 1 的6. 380(6571): p. 243_7. 87617 -9-
Shimada, M., et al.5 Mice lacking melanin-concentrating hormone are (m/ /ea/?(缺乏黑素濃縮素之小鼠為低食慾及精 痩者）· Nature，1998· 396(6712): ρ· 670-4.
Borowsky, B., et al.5 Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist (言、I :臬 _ I 1受體拮抗劑之抗憂鬱、抗焦慮、及減食慾作用）.Nat Med? 2002. 8(8): p. 825-30.
Chen，Y.，et al.5 Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet- Μα办（黑素濃縮素受體-1之導向性破壞可造成 攝食過度及對於飲食謗發性肥胖之抗性）.Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
Marsh, D.J.5 et al.3 Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism (黑素濃縮素1受體缺陷小鼠係精痩、過 動、及低食慾者，並具有變化之代謝）· Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
Takekawa, S.5 et al.5 T-226296: A novel orally active and selective melanin-concentrating hormone feceptor antagonist (新藉、之 口服活 性及選擇性黑素濃縮素受體拮抗劑），Eur J Pharmacol，2002. 438(3): p. 129-35. 在專利文獻中，已提出部分之胺化合物作為MCH拮抗 。因此，WO01/21577 (Takeda)述及下式之化合物 200413332 1 pi Αγ'~~X—Ar-Y— 、R2 其中Ari代表環基，x代表間隔基，Y代表鍵或間隔基，如 代表芳環，其可輿非芳環偶合，R1及π彼此獨立代表h 或烴基，同時Ri及R2與毗鄰之N原子共同可形成含N雜 環，且R2及Ar亦可共同形成螺環，R與毗鄰之N原子及 Y共同可形成含N雜環，其作為MCH拮抗劑以用於治療 肥胖。 同時，WO 01/82925 (Takeda)亦述及下式之化合物 A「1~X—Ar-Υ—Ν 、R2 其中Ari代表環基，χ及γ代表間隔基，射代表選擇性經 取代之融合多環性芳環，…及r2彼此獨立代表Η或烴 基，同時Ri及R2與毗鄰之Ν原子共同可形成含Ν雜攀， 且R2與毗鄰之Ν原子及γ共同可形成含Ν雜環，其作為 MCH拮抗劑以用於治療肥胖。 WO 02/057233 (Schering coip.)提出其他具有MCH拮抗活性之 氨化合物。該等化合物係具有通式
ArVR2
87617 -11 - 200413332 其中Afi、Ar2、Ar3特別代表芳基或雜芳基、X、Ο、S、或 N-CN，Y代表單键或Cw伸烷基，且Ri及R2係如本文所定 義。 同時，WO 02/051809 (Schering Corp.)中亦述及MCH拮抗活性 與下式之六氫破淀衍生物相關
其中W代表具體定義之胺羰基或羰胺基，X代表-CHR8、 -CO、-C(=NOR9)、或-CR8=，Y 代表 CH、C(OH)、C(CM-烷氧 基）或C雙鍵，R2代表經取代之芳基或雜芳基，RIG代表 Η、Cm-烷基、或芳基，且其他基團係如本文所定義。 WO 02/10146 (Smithkline Beecham)提出可作為人類 llCBy 受體 拮抗劑之羧醯胺。該等化合物係下列結構通式之實例
其中A代表Η、烷基、烷氧基、烯基、醯基、函原子、 OH、CN、或CF3，R3代表Η、甲基、或乙基，R4代表選擇 性經取代之芳族碳環或雜環，Ζ代表Ο、S、NH、CH2、或 單鍵，R5代表選擇性經取代之芳族飽和或不飽和碳環或雜 環，Q代表基團-X-Y-NR^R2)，同時根據不同之組態，X可 87617 -12- 200413332 代表Ο、S、或N，Y可代表伸烷基或環伸烷基（其亦可經 取代），且Ri及R2可代表烷基或苯基-烷基，同時，R!及 R2、Ri及Υ、或Ri及X亦可互相連結以形成環系統，如其 所述。 其他具有MCH拮抗特性之化合物則已於公開申請案WO 03/035055、WO 03/033480、WO 02/06245、WO 02/04433、WO 01/87834、\¥〇01/2μ69、及 JP 2001/226269 中提出。 下列通式之峻竣琳酮化合物
述於WO 01/23365 (Merck)，其中Ζ代表鍵或伸苯基，其並述 於WO 01/23364 (Merck)，其中Z代表環伸己基。同時，Y代 表鍵或C2_4-烯基，且R4代表芳基、環烷基、苯烷基、或雜 環系統。此等化合物經敘述為GPIbIX抑制劑，特別係此受 體與von Willebraiici因子（vWF)配位體之抑制劑。 可含有醯胺橋或胺基之芳族化合物亦已在文獻中ϋ其他 指標而提出。因此，通式Ar-A-E之化合物（其中Ar代表選 擇性經取代之芳族單或雙環基，A代表醯胺或_胺橋，且 E特別代表苯基，其在對位經由間隔基B而經一經取代之 胺伸燒基取代）述於 WO 99/01127 (Smithkline Beecham Corp.)。此 等化合物係提出作為CCR5受體配位體，特別以治療氣 喘、異位病、及類風濕性關節炎。 87617 -13 - 200413332 WO 01/72712 (Cor Thefapeutics Inc.)述及下式之異喹啉化合物
其中A代表選擇性經取代之胺基或脒基，z代表鍵或境 基、環烷基、烯基、炔基、或芳基間隔基，m及n代表〇 至3，D代表鍵或指定之橋，X代表服12或q^i2，p代表 〇至3，E除指定之酸、胺、酸胺、及羧基外亦代表鍵，】 代表鍵、環伸烷基、伸苯基、伸萘基、或雜芳基，G代表 較詳細定義之醯胺基、亞胺基、或腺基，且其他基團係如 前文所定義。此等化_合物係提出作為經分離之因子Xa以 及凝血之抑制劑，且其因此提出作為抗凝及溶栓活性物 質。 DE 197 18 181 A1 (Boehriixger Ingelheim)提出下式之雙經取代雙 環雜環 l—A—Het—Ar—ΕΓ 其中1^可代表諸多較詳細定義之胺基中之一或亦可選擇性 代表R4-SOrim5或R4_S〇2基團（其具有^及r5所指定之意 義）’ A代表伸本基_(313&gt;_伸燒基、正_〇^6_伸虎基、或環 伸燒基-Cw-伸烷基，其可如所指定者經取代，Het代表選 擇性經取代之苯并咪峻、4丨嗓、四氫嗤淋酮、或p奎峻琳酮 基’ Ar代表選擇性經取代之伸苯基、伸萘基、伸噻嗯基、 伸遠嗤基、伸吡啶基、伸嘧啶基、伸吡嗪基、或伸嗒畊 87617 -14- 200413332 基，且E代表氰基或基團，其中Rb代表η、 OH、Cw-燒基、或可在體内切割之基團。此等化合物係提 出作為凝血酶抑制性及凝血酶延時性活性物質^ 【發明内容】 發明目的 本發明之目的在於提供新穎之羧醯胺化合物，特別係可 有效作為MCH拮抗劑者。本發明亦開始提供新穎之羧醯 胺化cr物，其可用於影響哺乳動物之攝食習慣，並達成體 重之減輕，特別係在哺乳動物體内，及/或預防體重之增 加。本發明尚開始提供新穎之醫藥組合物，其適用於預防 及/或治㈣臟戶斤造成或是與顧具有其他方式之肇 因相關性之症狀及/或疾病。特定言之，本發明之目的係 提供用於治療代謝疾病之醫藥組合物，諸如，肥胖及/或 糖尿病以及與肥胖及/或糖尿病有爛之症狀及八戈疾病。 本發明之其他目的係_說明本發明化合物之有益用途。 本發明㈣純供製備本發明㈣胺化合物之方法。由前 二及後文之說明，熟習技藝者可立即明瞭本發明之其他目 發明標的 幾醯胺化合物 本發明之第一目的包含通式^之
87617 -15-
I 200413332 其中 R1、R2彼此獨立代表Η、Cy烷基 '或C3_7-環烷基，其選擇 性經基團R11或笨基（其選擇性經基團R12單或多取 代，及/或經硝基單取代）取代，或 R1及R2形成Cm·伸境基橋，其中 -一或雨個-CH2-基團可彼此獨立而由-CH=N-或-CH=CH-取代，及/或 -一或兩個_CHr基團可彼此獨立而由-〇_、各、-CO- 、-C(=CH2)·、或_舰13_取代，以使雜原子不直接彼 此相連， 同時，在上文所定義之伸烷基橋中，一或多個Η原 子可由R14取代，及/或 上文所定義之伸烷基橋可經一或多個相同或不同之 碳環或雜環基團Cy取代，以使該伸烷基橋及該基顔 Cy間之鱗係由下述者形成 -經由一單或雙鍵， -經由一共用之C原子，形成一螺環系統， -經由兩個共用、毗鄰之C及/或N原子，形成〆 融合雙環系統，或 -經由三個或以上之C及/或N原子，形成〆橋連 罐系統’ R3 代表H、Cy烷基、c3_7-環烷基、c3-7-環烷基-Ce嫁 基-、C3_r環烯基、C3_7_環晞基_Ci_4-烷基_、苯基、苯 基-Cl·4·燒基…燒氧基-c2_6-燒基·、胺基-⑸-嫁 87617 -16- 200413332 基-、Cw-烷基，胺基-C2_6-烷基-、或二-(C^r烷基胺 基-C2_6-烷基-’ x z 代表單键或Cu-伸燒基橋，其中 --或兩個-CH2·基團可彼此獨立而由_CH=CH-或_ feC-取代，及/或 &quot;一或兩個-CH^基團可彼此獨立而由-O-'-S-、*&quot; (SO)-、-(S02)-、-CO-、或_NR4-取代，以使各情形下 之兩個0、S、或N原子或是一個Ο原子及一個S原 子不直接彼此相連， 同時，一或兩個C原子彼此獨立可經羥基、〇-羥基-Ci_3-燒基-、0-(Ci_3-、虎氧基）-Ci_3-燒基·、及 / 或 Ci-3-燒 氧基取代，及/或在各情形下經一或兩個相同或不 同之Cl_6_燒基取代，及/或 該伸烷基橋可連結R1，以使其包括連結Ri及X之N原 子，形成一雜環基， 代表Ck伸燒基橋，其中兩個她鄰之c原手及另一 Cw-伸烷基橋可彼此連結，同時在基團z中，-CHr基 團可由-G·或-NR5-取代， 且薇伸烷基橋之一或兩個C原子可彼此獨立經幾 基、〇&gt;_喪基-Cw燒基-、0-(c13_燒氧基基-、 ci-3_fe氧基、胺基-CW烷基…c^r烷基-胺基-Cw境 基_、或二_(ci-r燒基）·胺基-Q-r燒基-取代，及/或 經一或兩個相同或不同之烷基取代，及/或 R3可連結Z，以使其包括連結R32N原子，形成一雜
87617 -17- 200413332 環基，
A、Y 彼此獨立具有Cy所指定之意義〜
同時，R1可連結γ，w你甘A
乂使其包括基團X及連結R1及X 之N原子，形成一斑γ人 3 ，、Y鈔口 &lt;雜環基，及/或 R3可連結Υ，以使並白 、 ，、匕括基圈Ζ及連結R3及Ζ之Ν原 子，形成一飽和或部务τ ^ 邪不飽和之與Υ融合之雜環 基，或 Α及R3可彼此連結，以使
式1之基團 代表部分式Π之基團
表基團，其係選自部分式IIIa至nig 87617 、CR6R7一 ^CR6=z：CR7 -—N^：CR3_ rilamb lllc -18- 200413332 N = N-- nid CO—NR9 llle CR=N- lllf -CO— lllg L1，L2, L3彼此獨立具有r2G所指定之意義之一， B 代表Cl·6-烷基、C1.6-烯基、Cw炔基、c3々環烷基 3-坑基-、Cy環烯基-Ci_3-燒基-、C3J-環境基_c 缔 基·、或Cp-環燒基-Cl，3_炔基其中一或多個碳原 子可經ii原子單或多取代及/或經羥基或氰基單取 代，及/或環基可經R20單或多取代，或 具有Cy所指定之意義之一，同時，連結基團w或是 選擇性直接連結基團A之鍵係經由該碳環部分或是 該選擇性融合連結之苯基或吡啶環上之C原子，或 是經由該雜環部分之N或C原子而形成， 同時，當k=0時，基團B及基團A可彼此連結，經由 一共用之C原子，形成一螺環系統，或是 經由兩個共用、毗鄰之C及/或N原子，形成一融 合雙環系統， ^ 代表單鍵、-0-、Ci.4-伸燒基、C2-4-伸烯基、Cy伸決 基、Cw伸烷氧基、氧-C14-伸烷基、Cur伸烷基_氧-Gw伸燒基-、亞胺基、N-dr燒基亞胺基-、亞胺 基伸烷基·、N-(Ci-r烷基）-亞胺基-Cw-伸烷基-、伸燒基-亞胺基-、或Ci-4-伸燒基-N-(Ci-3-燒基）- 87617 -19- 200413332 亞胺基-， 同時，一或兩個c原子可彼此獨立經邊基、幾基· Ci_3_燒基·、CO_(Ci-3-規氧基虎基-、及/或q y乾 氧基取代，及/或經一或兩個相同或不同之Ci6_^ 基取代，及/或 具有伸烷基、氧伸烷基、及伸烷基氧伸烷基定義之 W亦可經由雙鍵連結B， k 代表0或1，
Cy 代表碳環或雜環基，其係選自下列之意義之一 -飽和之3-至7-員碳環基， -不飽和之5-至7-員碳環基， _苯基， •飽和之4-至7-員或是不飽和之％至7_員雜環基， 具有一個N、〇、或8原子作為雜原子， _飽和或不飽和之5_至7_員雜環基，具有兩個或以 上疋N原子或是具有一或兩個n原子及一個〇或s 原子作為雜原子， -方族&lt; 雜環5_或6_員基團，具有一或多個相同或 不同之雜原子，選自N、〇、及/或3， 同時，上述之4-、5_、6_、或7•員基團可經由雨個 共用、毗鄰之C原手連結，與苯基或吡啶環融合， 且 在上述之5-、6-、或7_員基團中，一或兩個非毗鄰 &lt;媽基團可由·⑺…c(ch2)-、_(SO)-、或-(S〇2&gt;基 87617 -20- 200413332 R4，R5 R6, R' R8，R9
R 11 團取代，且 上述之飽和6-或7-員基團亦可與亞胺基、n_(Cm-烷 基）-亞胺基、亞甲基、CM-烷基-亞甲基_、或二-(C!· 烷基）-亞甲基橋共同以橋連環系統之形式存在， 且 上述之環基可在一或多個C原子處經R2〇單或多取 代，且在苯基之情形下，亦可額外經硝基單取代， 及/或在一或多個N原子處經R21取代， 彼此獨立具有R16所指定之意義之一， 彼此獨立代表Η ' Cw烷基、烷氧基-Ci_3-烷基_ 、或ω-羥基·&lt;^·3_烷基，且R6、r7、R8彼此獨立亦代 表鹵原子， 代表 R15-o·、r15-〇co-、r16r17n-、r18r19n-co-、或 cy- R12R13
R 14
R 15
R 16 具有R2G所指定之意義之一， 具有R17所指定之意義之一， 代表鹵原子、Ci_6-烷基、r15_o-、R15_0-C0-、R16R17N-、T^R19N-CO-、RlOQy 烷基-、R^-OCO-Cw-烷基-、 烷基·、rWrM-COCw 烷基、或 Cy-c!_3· 烷基-， 代表Η、c14-烷基' (：3_7-環烷基、C3_7-環烷基-Cw烷 基·、苯基、苯基-Cy烷基-、或吡啶基， 代表Η、C^-烷基、C3_7-環烷基' C3_7-環烷基-Cw烷 87617 -21- 200413332 基·、C4-7-壞缔基、Cw環缔基-Ci_3-fe基-、①-技》基-〔2-3-起基-、㊉-(Cwfe 氧基）-C2-3-fe 基-、胺基-Ci_6-fe 基·、C!_3-fe基-胺基_Ci_6-fe基·、或二- (CkT故基）_胺 基-Ci_6-fe 基·， R17 具有R16所指定之意義之一，或是代表苯基、苯基-Ci_3-、坑基·、？比淀基、二口亏戊Ϊ募· 2 -基、Ci_3- 基談 基、羥羰基-Cu-烷基_、CH-烷氧羰基、C^r烷羰胺 基-C2_3-fe基-、Ci_3_燒基績S盈基·、或Ci_3-乾基績醯胺 基-C2.r烷基-， R1S，R19彼此獨立代表Η或烷基， R20 代表鹵原子、羥基、氰基、C14-烷基、C3y環烷 基、羥基-Cw烷基、Ι122-(：μ3-烷基，或是具有R22所指 定之意義之一， R 1 代表Ci_3-燒基、0)-¾基-C2-3-燒基、苯基、苯基-Ci_3-烷基·、Cw-烷基·羰基、羧基、Cw-烷氧基-羰基、 Q.r烷基磺醯基、苯羰基、或苯基-Cw-烷基-羰基， R22 代表吡啶基、苯基、苯基-Cy烷氧基-、Q_3-烷氧 基、Cw烷硫基-、羧基、H-CO、Cw烷羰基、Q.4-氧幾基、胺藏基、Ci_3-fe胺基·後基、二-(Ci_3_fe 基胺談基、Ci_3- fe基_續醒基、Ci_3_ 基-亞績酸 基、Cu- fe基-績酿胺基-、胺基、Cy fe胺基_、二 (Q-r烷基）-胺基-、苯基-Cw烷胺基-、或Ν-(α3-烷 基）_苯基-Ci_3-坑基&quot;胺基_、乙驗胺基-、丙驢胺基、 苯羰基、苯羰胺基-、苯羰基曱胺基-、羥基-烷胺 87617 -22- 200413332 談基（4馬琳基）羰基、&amp;峨略咬基)藏基、（卜六氨 口比疋基）談基、（穴氫]^丫庚因基）羰基、（心甲基小 六氯^井基)窥基、亞甲二氧基、胺羰基-胺基…或 烷胺基羰胺基-， 同時，在基團及部分a、b、w、x、y、z、r^ r9、及 R11至R22中，在各情形下，一戎夕加广 Γ 或多個C原子可經F單或多 取代及/4在各心形下’—或兩個c原子可彼此獨立 經C1或Br單取代，及/或，在各情形下，一或多個苯環 可彼此獨立額外具有-、二、或三個取代基，該等取代基 係選自F、Cl、Βι·、I、Cm_烷基、‘烷氧基、二氟甲基、 三氟甲基、輕基、胺基、Cl.r燒胺基·、二_(Ci3_燒基）_胺 基-、乙醯胺基·'胺羰基、CN、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、胺基-C.3-烷基-、Cl_3·烷胺基_Ci 3_烷基_、及二心-烷 基）胺基-CM基-，及/或，其可經硝基單取代，且 任何存在羧基之Η原子，或是連結N原子之H原子，在 各情形下，可由-可在體内獲得切割之基團取代， 其互變異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、其混合物、 以及其鹽。 本發明亦係關於個別光學異構物形式、個職像異構物 或外消旋物之混合物 '互變異構物形式、以及自由驗或是 與藥學可接受性酸所形成之對應酸加成鹽形式之該等化合 物。本發明之目的亦包括根據本發明之化合物，包括： 鹽’其中一或多個氫原子經氘取代。 本發明同時係關於一種製備式〗羧醯胺化合物之方法 87617 -23- 200413332
A R——N'
及k具有前文所 氣中 A、b、w、X、Y、Z、R1、R2、R3、 4曰足之意義，其中 與某圓a連結之基團R3: a)就A代表經由氮原子連結該羧醯胺基之氮原子雜P 基其除该氮原子外，亦可具有一或多個選自N、〇 s之雜原子之情形而言， 可於一溶劑或溶劑混合物中，在至少一種驗之存在下， 使至少一種式1-1之胺化合物
vz-
1-1 其中R1、R2、R3、X、γ、及2具有前文所指定之意義， 反應CDT (1，1’_叛基_二_(12,4_三啥））及至少一種式μ之 級胺化合物
1-2 其中 A、B、w、及k具有前文所指^之意義，且基團Α 具有該二級胺官能基，及 b)就其他情形而言， 可於一溶劑或溶劑混合物中 在至少一種驗之存在下， 87617 -24 - 200413332 使至少一種式1-3之羧酸化合物 〇 人 HO A- -W-
-B 1-3 其中A、B、W、及k具有前文所指定之意義， 反應TBTU (2_(1H-苯并三唑-1-基）-1,1，3,3_四甲基錁-四氟 硼酸鹽）及至少一種式1-1之胺化合物
R
,2 Ν—R γ ζ\
Η _ 3 Ν——R 1» 麵 其中R^R^R^X'Y、及Z具有前文所指定之意義， 及 如B係輿基團A連結之基團R3 : a)就基團Q具有意義-CR^R7- (Ilia)，同時R6及R7係如前文 所定義之情形而言，可使式Ia.l之胺化合物
X
R
/2 N——R γ ζ\ Ν—Η Η la 其中¥、112、乂、丫、及2具有所指定之意義，反應式1丄2 之鄰-溴甲基-苯甲酸酯衍生物 〇
87617 -25 - 200413332 其中圮、反7、冒、8、及1&lt;:具有所指定之意義， b)就基團q具有意義-CR6=CR7- (Illb)，其中R6及R7係如前 文所定義之情形而言，可使式Ib 2之異喹啉酮衍生物 R7
其中R6、R7、w、B、及k具有所指定之意義，反應式Ib.3 与親電子化合物 r&quot;°Y^Y\z/〇Ms ,b.3 k/〇 其中Y及Z具有所指定之意義，且〇1^8代表適當之離去 基，較佳者係甲磺酸酯，以取得式Ib.4之異喳啉衍生物 R7
其中R6、R7、W、B、Y、Z、及k具有所指 該式Ib.4之異喹啉衍生物可以已知之方法進 成式I化合物， lb.4 且 形 足之意義， 一步衍化以 c)就基團Q具有意義-N=CR8· (IIIc)，j：中， R係如前文所 義之情形而言’可使式lc.4之2,3-二氮雜萘_街生物义 87617 -26- 200413332 Η
W 其中圮、WR， ο
B 1C. 及k具有所指定之意義，反應式Ic5之親 電子化合物 X)、 \Z，〇MS tG_5 2 a及2具有所指定之意義，且〇Ms代表適當之離 佳者係旨，以取得式二氮雜心 何生物
其中 R8、W、B、Y rj 、 Y、Z、及k具有所指定之意義，且t 于之式Ic.6之2,3_二氮雜莕酮衍生物可以已知之$ ::步衍化以形成式1化合物，其中Q代表养CR:·⑽ 、畎基團Q具有意義以，__)之情形而言，可使 之鄰_胺基-苯甲醯胺衍生物 87617 -27- 200413332
〇 其中尺1、圮、〜、；8、又、¥、2、及1^具有所指定之意 成在適當之腈化合物及酸存在之情形下反應，以形成式 1化合物，其中Q代表_N=N_， e)就基圈Q具有意義_CaNR9_ (nie)，其中R9係如前文所定 我之h形而言，可使式le l之鄰_胺基-苯甲醯胺衍生物 R9
其中R1、R2、R9、W、B、γ、z、及k具有所指定之意 我’在CDI (羰基二咪唑）之存在下反應，以形成式I化合 物’其中q代表_caNR9_， f)就基團Q具—有意義_CR8=N_ (inf)，其中R8係如前文所定 義 &lt; 情形而言，可使式If.i之鄰-胺基_苯甲醯胺衍生物
其中R1、R2、W、B、X、γ、Z、及k具有所指定之意 義’反應羧酸圮COOH (其具有經指定意義之圮)及/或對 87617 -28- 200413332 應之活化羧酸衍生物，以產生式i之4唑淋酮衍生物，其 中Q代表-CR8=N-， g)就基團Q具有意義，co-(nig)之情形而言，可使式Ig2之 異苯并呋喃二酮衍生物
其中W、B、及k具有所指定之意義，反應式之胺
其中R、R2、X、Y、及Z具有所指定之意義，以形成式j 化合物，其中Q代表-CO。 本發明亦包括如上及如後文所述之本發明羧醯胺化合物 之生理可接受Μ。 本發明亦涵括組合物，其含有至少一種本發明之羧醯胺 化合物及/或本發明之鹽，選擇性共同結合一或多種生理 可接受之賦形劑。 本發明亦涵括醫藥組合物，其含有至少一種本發明之瘦 釅胺化合物及/或本發明之鹽，選擇性共同結合一或多種 鈍性載體及/或稀釋劑。 本發明亦係關於至少一種本發明之羧醯胺化合物及/或 本發明之鹽用於影響哺乳動物攝食行為之用途。 -29- 200413332 本發明亦係《至少-種本發明之羧醯胺化合物及/或 本發月&lt;鹽用於減輕喷礼動物之體重及/或預防哺乳動物 體重增加之用途。 本發明亦係㈣至少-種本發明之叛㈣化合物及/或 本發月之鹽用於製備具彳MCH_受體·拮抗活性之醫藥組合 物之用途。 同時’本發明係關於至少—種本發明之羧㈣化合物及 或本發明之簟用於製備適用於預防及/或治療由⑽Η 所k成或疋與mch具有其他方式之肇因相關性之症狀及 /或疾病之醫藥組合物之用途。 本發明亦係關於至少一種本發明之羧醯胺化合物及/或 本發明之鹽㈣製備適料預防及/或治療由代謝障礙及 /或飲食障礙之醫藥組合物之用途，特別係肥胖、貪食、 神經性貪食、惡病質、厭食、神經性厭食、及攝食過度。 本發明亦係關於至少一種本發明之羧醯胺化合物及/或 本發明之鹽祕製備適料預防及/或治療與肥胖相關之 ，病及/或障礙之醫藥組合物之用途，特別係糖尿病，特 刎係第二型糖尿病，耱尿病之併發症，包括糖尿病性視網 月吴病、糖尿病性神經疾病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、 病理性葡萄糖耐受性、腦出血、心官能不足、心血管疾 病特別是動脈硬化及高血壓、關節炎、及膝關節炎。 同時，本發明係關於至少一種本發明之羧醯胺化合物及 /或本發明之鹽甩於製備適用於預防及/或治療高脂血 症蜂窩组織炎、脂肪堆積、惡性著色性蓴麻療、系統性 ^7617 -30- 200413332 :::蓴麻療、情緒障礙、情感障礙、憂•症、焦慮、睡 生殖障礙、性障礙、記憶障礙、癲癇、各種痴 呆、及激素障礙之醫藥組合物之用途。 、月之另目的係至少一種本發明之羧醯胺化合物及 /或本發明之鹽用於製備適㈣預防及/或治療排尿障礙 疋醫藥組合物之料，諸如，舉例而言’尿失禁、膀胱活 動過度、尿急、夜搜症、及遺尿。 同時，本發明係關於製備本發明醫藥組合物之方法，其 -在於以非化學方法將至少—種本發明之幾醯胺化合物 及/或本發明之鹽納入一或多種鈍性載體及/或稀釋劑 中〇 本發明尚係關於醫藥組合物，其含有一第一活性物質， 選自本發明之羧醯胺化合物及/或本發明之鹽，以及一第 二活性物質，選自可用於治療糖尿病之活性物質、可用於 治療糖尿病併發症之活性物質、可用於治療肥胖之活性物 質（較佳者係非MCH拮抗劑者）、可用於治療高血壓之活性 物質、可用於治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物質、 可用於治療關節炎之活性物質、可用於治療焦慮狀態之活 性物質、及可用於治療憂鬱症之活板物質，選擇性共同社 合一或多種純性載體及/或稀釋劑。 【實施方式】 發明詳述 除非另外指明，諸等基團、部分、取代基、及指數，特 別係 A、B、W、X、Y、Z、R1 至 R9、及 Rn 至 r22、Ll、 S7617 -31 - 200413332 L2、L3、及k，具有前文或後文所指定之意義之一。 本發明之一較佳具體實例包含式〗化合物， 其中 R3 代表Η、Cw烷基、匕7_環烷基、c3 7_環烷基烷 基·、Cl#燒氧基烷基-、胺基-C2_6-燒基-、Q-r 烷基胺基_C2_6·烷基·、或二-(Ci3•烷基）_胺基&lt;2_6_烷 基-， B 具有Cy所指疋之意義之一，同時，連結基團W或是 選擇性直接連結基圈A之鍵係經由該碳環部分或是 該選擇性融合連結之苯基或吡啶環上之C原子，或 疋經由該雜環部分之N或C原子而形成， 同時’如k=〇,基團B及基團a可彼此連結，經由一 共用之C原子，形成一螺環系統，或是 經由兩個共用、毗鄰之原子，形成一融合、雙瓖系 統， 代表碳環或雜環基，其係選自下列之意義之一 -飽和之3-至7-員碳環基， -不飽和之5-至7_員碳環基， -苯基’ 备&gt; 和之4 -至7-貝或是不飽和之5 -至7 -員雜環基’ 具有一個1^、0、或s原子作為雜原子， -飽和或不飽和之5-至7-員雜環基，具有雨個或以 上之N原子或是具有一或兩個n原子及，個Ο或S 原子作為雜原子， 87617 -32 - 200413332 -芳族之雜環5·或6_員基團，具有—或多 不同之雜原子，選自N'〇、及，或8， ^ 同時’上述之5，、6_、或7_員基團可經由兩個共 用田比鄰之C原子連結，與苯基或峨唉環融合，且 在上述之5_、6•、或7項基團中，—偶基围可由 -CO-、-C(=CH2)-、&lt;s〇)“或 _(叫基團取代，且 上述之飽和6·或7·胃基时可與亞胺基、-燒
基）-亞胺基、亞甲基、C1_3_烷基_亞甲基…或二I 3-燒基）·亞甲基橋共同以橋連環系統之形式存在， 且 R15 R17 上埠之％基可在一或多個（：原予處經尺20單或多取 代，且在苯基之情形下’亦可㈣經硝基單取代， 及/或在一或多個]^原子處經Rn取代， 代表H、Cl4-燒基、c3.7_環燒基、k環燒基4烷 基-、苯基、或苯基_Cl3_烷基_， 具有R16所指定之意義之一’或是代表苯基、笨基_ cw-烷基-、二噚戊環_2_基、^3_燒基羰基·、羥羰 基-Ck烷基-、Cl_3_烷羰胺基-匕^烷基·、Ci 3_烷基磺 醯基-、或燒基磺醯胺基&lt;2_3_坡美，
代表苯基、|基-Q.3-燒氧基·、Ci4氧基、 硫基、羧基、α3-燒羰基、Cl_3.境氧羰基、胺羰 基、cw-烷胺基-羰基、二-(c#烷基）_胺羰基、Ci3_ 烷基-磺醯基、Q_r烷基-亞磺醯基、烷基_磺醯 胺基、胺基、Q-3·烷胺基-、二_(c❿烷基）_胺基_、 87617 -33- 200413332 苯基-C#烷胺基-、或N-(Ci_r烷基）-苯基烷基、*胺 基_、乙醯胺基-、丙醯胺基-、苯羰基、苯羰胺基- 同時 R11至 取代 、苯羰基甲胺基-、羥基烷胺羰基、（4-嗎啉基）羰 基、(1-砒咯啶基）羰基、（1-六氫吡啶基）羰基、（六 氫'1^丫庚因基）羰基、（4-甲基-1-六氫吡畊基）羰基、 亞甲一氧基、胺羰基胺基_、或烷胺基羰胺基_， 在基團及部分A、B、W、乂、¥、2、1^1至r9、及 ^22 l 經C1或ΒΓ單取代，且 在各情形下，一或多個C原子可經F單或多 及/或，在各情形下，一或兩個C原子可彼此獨立 任何存在羧基之Η原子，或是連紝 各情形下，可由-可在η卿f原子原子， 甘在&quot;内獲侍切割之基團取代， =構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、其混合物 根據第一群之較佳具體實例， 接互相連結。因此，基團A具有 根據第二群之較佳真體實例， 結，以使 基圈A及基團R3並不直 Cy所指定之意義之一。 基圈 A及基團R3互相連
式I之基團 代表部分式Π之基團 87617 -34- 200413332
Q 代表一基團，其係選自部分式Ilia至nig —cr6r7— 丨丨丨a ， _CR6 = CR7— 丨丨丨 b ， —N=Cr8 — lllc ， —N = N— II,d ， _c〇__Nr9_ 丨&quot;e ， ——CR8=N—— inr ， 基團Q之較佳意義係選自部分式mb、Hid、Ille、Illf、及 IHg，特別係 Hid、ffle、Illf、及 mg。 取代基R6、R7、R8、及R9之較佳意義係彼此獨立之H及 Gw烷基，特別係Η、甲基、或乙基。 較佳者，取代基L1、L2、L3彼此獨立具有下列意義之一 Η、F、a、Br、ch3、CHF2、CF3、C2H5、C3H7、CH(CH3)2、 OCH3、0CHF2、0CF3、OC2H5、OC3H7、及 OCH(CH3)2。 較佳者，取代基L1、L2、L3中僅有一者具有非H之意 87617 -35- 義特定s疋’上述之意義之—係較佳著。特別較佳者， 所有二個取代基Ll v L2、L3皆代表H。 較佳者’基團Rl、r2彼此獨立代表Η、Cy烷基、C3-7-環 f基、C3·7·環燒基心燒基· 基-c2.3m_(Cl.3_燒 乳基）-C2.3-燒基_、Cl_4_燒氧基_羰基_Ci 3_燒基·、胺基·〜_烷 ^ Cl·3-烷基-胺基-C2_4-烷基-、或二_(Ci-3_烷基）_胺基_c^_ 、=基、苯基、或苯基_cw-燒基_，同時，在上述基團及部 分中’-或多冑C原子可單或多取代，及/或，一或 兩個C原子可彼此獨立經〇或Br單取代，及/或，苯基 可經上文所定義之基團R12單或多取代，及/或，其可經 硝基單取代。
特別較佳者，基團Rl、R2彼此獨立代表烷基、c3_7· 環蜣基、c3_7_環烷“烷基，、ω•羥基_C2-3_烷基n 烷氧基）-C2_r烷基-、Cl_4_烷氧基_羰基_Ci-3_烷基_，同時，基 圓R1、R2中之一亦可代表H Q 同時，較佳者，R1及R2可形成伸烷基橋，以使r1r2n_K 表選自吖丁哫、吡咯啶、六氫吡啶、吖庚環、2,5_二氫_ 1H”比哈、l52,3,6-四氫”比啶、2,3,4,7_四氫“丫庚因 2,3,6,7四氫-1H-吖庚因、六氫吡畊（其中該自由亞胺 官能基可經RU取代）、嗎啉 '及硫代嗎啉之基團，同時， 根據R1及R2之一般性定義，一或多個Η原子寸由RU取 代，及/或上述基團可以根據r2之一般性定義所指 疋之方法而經一或兩個相同或不同之碳環或雜環基^取 代。 87617 -36« X200413332
R—N y 特別較佳者，基團
R 係根據下列部分式中之一定義
N-X—f
21
N-X- 87617 -37- 200413332
其中由基團R/R2]^所形成雜環 t ^ 衣又〜或多個Η原子可由妒 取代’且與心基_ 成雜環連結之環可在 多個C原子處經C單或多取代，且在苯環之情形下，= 可額外經硝基單取代。 h 最特別較佳者係上述之基團RiR2N，其中R1及R2與基團 R^N-之N原子共同形成峨哈咬、六氫峨淀、或2’l二氨 1H_吡咯環，其可如所指定者經取代。 87617 -38- 200413332 基團R14之較佳意義係Cw烷基、CM-環烷基、魏基、Ci_ 4-fe氧基、C14-燒氧基燒基-、基-C#燒基、Cw_燒 基-羰基、Cw-烷氧基-羰基、Cw-烷氧基-羰基烷基_、 Ci_4_燒氧基_默胺基_、Ciw燒氧基-談胺基-Cn燒基_、胺 基、（Cw燒基）-胺基·、二-(Ci·4·燒基）-胺基-、苯基、苯氧 基、吡啶基、及吡啶氧基。 較佳之經基團Cy取代六氫吡啶基具有結構
其中Cy較佳代表苯基，其可如所指定者經取代。 較佳者，伸烷基橋X具有無或最多一個之基團。該 NR4基團在該伸烷基橋X中之位置較佳係經選擇，以使其 在結合胺基NRi2或是另^毗鄰胺墓時，並不會形成肪如纪 官能基或是使兩個N原子彼此毗鄰。因此，就一個-(：112_基 團經-NR4-取代之情形而言，該伸烷基橋較佳係代表c^_伸 烷基-nr4-cg_5_伸烷基，同時，該橋χ除該N原子外具有最 多7個橋連C原予，且該等c原子可以指定之方式經取 代。 較佳者，X代表單鍵或非支鏈橋，其選自伸烷基、 cw伸烯基、c#伸炔基、^伸烷氧基、羰基、羰基 伸烷基或Cl#伸烷基-胺基_，其中該胺基可經Μ取代， 同時-或兩個C原子可以χ之一般性定義中所指定之方 式經取代，及/或該伸烷基橋可以所指定之方式連結如。 87617 -39- 200413332 特別較佳者，x代表單键、羰基、伸烷基橋，其遘自亞 甲基、1，2-伸乙基、1，3_伸丙基、及M_伸丁基，其中一或 兩個C原子可彼此獨立經羥基、ω_羥基_c#烷基·、①一 (Cw烷氧基Χυ-烷基_、及/或Cw烷氧基取代，及/ 或，在各情形下，經一或兩個相同或不同之C14-烷基取 代’且在各情形下，一或多個c原子可經單或多取代， 及/或，在各情形下，一或兩個C原子可彼此獨立經α 或Br單取^代。 如在基團X中，一或兩個c原子經幾基及/或燒氧 基取代，該經取代之C原子較佳並不直接毗鄰胺基，特別 最佳者，橋X係單鍵、-CH2-或-CH(CH3)-。 就橋Z中之一個-CHr基團經-NR5-取代之情形而言，該 NR5基團在基團2：中之位置較佳係經選擇，以使其在結合 胺基-NR3或是另一毗鄰胺基時，並不會形成a^ai官能基 或是使兩個N原手彼此她鄰。 橋Z之較佳意義係亞甲基、1，2-伸乙基、1，3 -伸丙基、 及1,4-伸丁基、亞甲氧基、1，2-伸乙氧基、1，3-伸丙氧基、 及1，4-伸丁氧基，其中一或兩個C原子可彼此獨立經幾 基、ω-幾基基、ω·((ϋι·3_燒氧基）-Ci.3_燒基-、及/或 Cu-烷氧基取代，及/或，在各情形下，經一或兩個相同 或不同之Cm-烷基取代，且在各情形下，一或多個C原予 可經F單或多取代，及/或，在各情形下，一或雨個C原 子可彼此獨立經C1或Br單取代，且R3可連結Z，以使其 87617 -40- 200413332 包括連結R3之N原子，形成一雜環基。 如在基團Z中，一或兩個C原子經羥基及/或Cw-烷氧 基取代，該經取代之C原子較佳並不直接毗鄰胺基，特別 係-NR3-或-NR5-。 特別較佳者，z係選自基團-CHr、-CH2-CH2·、-CH2_ CH(CH3)- &gt; -CHrC(CH3)2- &gt; -CH(CH3)^CHr &gt; .C(CH3)2.CHr &gt; -CH2- 〇-，特別係-CHrCHr 或-CH(CH3)_CHr。 同時’根據一特別較佳之定義，Z係連結R3，以使部分 、、/Z\ &gt;、
&lt; N 13 式 R之基團具有選自伸吡咯啶基、1,3-伸六氫 口比違基、1，3_伸-1，2,5,6 -四氳峨咬基、及％輕基.I，％伸六 氫吡啶基之意義。 較佳者，基團R3係選自甲基 、乙基、正丙基、異丙基、
或甲基。
200413332 基、環烷基、及羥基-Ce烷基。特別較佳者，R2〇代表 F'Cl'BphoH、氰基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、 乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基、乙氧基、正丙氧基、或異丙氧基。 基團Y較佳係選自二價環基1，2-伸丙環基、ΐ53·伸環丁 基、U-伸環戊基、丨，弘伸環戊烯基、M_伸環己 基、1，3·伸苯基、I〆·伸苯基、1，3-及1,4-伸環己缔基、 1’4-伸環庚基、丨，4_伸環庚烯基、丨，3_伸吡咯啶基、1,3_伸 峨哈琳基、1,3-伸吡咯基、M_伸六氫吡啶基、丨，4_伸四氫 吡哫基、匕4·伸二氫吡啶基、2,4-及2,5-伸吡啶基、或l54_ 伸六氫吡畊基，，同時，上述之％、、或7_員基團可經由 兩個共用、毗鄰之C原子連結，與苯基或吡啶環融合，上 述&lt;環基可在一或多個C原子處經R20單或多取代，在苯 基 &lt; 情形下，其亦可額外經硝基單取代，及/或在一或多 個N原子處經妒取代，且以該一般性定義之方式，％可 連結Ϋ及/或R3可連結γ。 基團Y之最特別較佳之意義係選自由下列環狀結構構成 之群：
同時，孩等環基可經R2G單或雙取代，較佳係單取代，較 佳係由鹵原子、C&amp;、Ck烷基、及/或CM烷氧基取代ό 此外’基團γ亦可連結基團R1，以使部分式 87617 -42- 200413332 卜Μ
之基團，具有選自下列部分式之意義
基團Α之較佳意義係選自二價環基1,2-伸丙環基、丨，3- 伸環丁基' 1，3-伸環戊基、L3-伸環戊婦基、1，3-及Μ-伸 J衣己基、13_及丨仁伸苯基、13-及14-伸環己烯基、1，4- 伸罐庚基、1,4-伸環庚婦基、：1,3,伸吡咯啶基、U-伸吡咯 株基、1,3-伸被洛基、ι，4-伸六氫说淀基、1，4-伸四氫p比淀 基、14,伸二氫吡唸基、2,仁及2,5_伸吡啶基、1,4-伸六氫 哺哪基、7-吖·雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二基、及8-吖-雙環 D·2·1]辛烷-3,8-二基，同時，上述之5-、6-、或7-員基團 W %由兩個共用、她鄭之C原子連結，與苯基或叶b淀環融 合， 且上述之環基可在一或多個C原子處經R20單或多取 代，在笨基之情形下，其亦可額外經硝基單取代，及//或 在〜或多個N原子處經取代。 基圏A之最特別較佳之意羲係選自由下列環狀結構構成 之群：
〇 佳係由貞原子、（:F3、基、及/或心燒氧基取代 較 87617 -43- 200413332 Y及/或A所指定之該等二價環基，在各情形下，包括 諸等鏡像對稱形式，亦即’其中與諸等毗鄰基團之連择 (就Y而言係與X及Z之連結，亦就A而言係與c〇及w 之連結）互換之形式。因此，舉例而言，1,4-伸環己埽基同 時代表
上文Y及/或A所指定之該等二價環基包括所有可能 之異構物。上迷提及係較佳者之部分意義將於後文進行更 完整之解釋： 定義伸四氫吡啶基包含意義1,4-及-3,6-伸-1，2,3,4-碍氯 冲匕淀基、1，4-、_2,5_、及-3,6-伸_1，253,6-四氫峨淀基、2,5- 及-3,6-伸-2,3»四氫吡啶基。較佳之意義係1，4-伸-1，2,3,6·四氫峨淀基。 疋義伸一風p比違基包含i 1，4 -伸-1，4 -及1，2 _二氮?比淀 基，以及 2,5-伸 _1，2-、1，4_、1，6-、2,3-、2,5-、3,4-、4,5_ 、及5,6-二氫吡啶基。較佳之意義係丨，心伸二氳吡啶 基。 較佳者，基團A及/或B係未經取代或經R2〇單或雙取 代者，最佳者係未經取代或經R2G單取代者。 根據第一具體實例，基團B之較佳意義係選自基團Cw-fe基、Cw•烯基、Cw炔基、C3.7-環烷基&lt;1-3-烷基-、C3-7-環 稀基-Ce烷基·、c3_r環烷基-Cm烯基·、或C3-7-環烷基-Cw-決基-’其中一或多個碳原子可經自原子單或多取代及/ 87617 -44- 200413332 或經羥基或氰基單取代，及/或環基可經R2G單或多取 代，且 W代表單鍵' Ci·4·伸烷基、Cy伸婦基、Cy伸炔基、
Cy伸烷氧基、氧伸烷基、Cu-伸烷基-氧-心^伸烷基_ 、亞胺基、烷基）-亞胺基-、亞胺基-Cl_4_伸烷基-、 Ν·(13-烷基亞胺基-CW伸烷基-、d_4-伸烷基-亞胺基一、 或Cw伸燒基_N-(Ci-3_燒基）-亞胺基-，同時，一或兩個C 原子可彼此獨立經羥基、ω-羥基-Cl_r烷基·、心（Ci3_烷氧 基hCu-烷基-、及/或Cw烷氧基取代，及/或經一或兩 個相同或不同之Cw烷基取代，且 k代表0或1，特別係1，且 R20具有前文所指定之意義之一。 在上述B之較佳意義中，k較佳具有數值1，且w較佳 代表單键、亞胺基、或烷基）-亞胺基-，特別係單 鍵。 特別較佳者，基團B代表C3_6-炔基，特別係c3_6-炔-1-基’及/或基團W代表單鍵，同時k=l。 根據第二具體實例，基團B之較佳意義係選自環狀基團 環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己酮 基、環己晞基、苯基、環庚基、環庚晞基、π丫丙淀墓' π丫 丁啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、六氫吡啶基 '四 氫峨咬基、二氫吡啶基、吡啶基、吖庚環基、六氫吡畊 基、1Η·吡吱基、咪唑基、三唑基、四唑基、嗎啉棊、硫 代嗎淋基、吲嗓基、異啕哚基、喹淋基、苯并咪唑基、異 87617 -45- 200413332 喳啉基、呋喃基、及噻嗯基，同時，壌結基團％ 擇性直接連結基團A之鍵係經由該碳環部 $疋、 一、 疋孩選擇性 融泛連結之苯基或吡啶環上之C原子，或是 v、 、 疋、、工由Μ雜環部 分之Ν或C原子而形成，或者，經由雙鍵連結之β 團W共同係選自基團亞環戊基-甲基、亞環己基^甲基及基 亞環己酮-4-基-甲基，且 及 在 或 上述之環基可在一或多個c原子處經R2〇單或多取代 苯基之情形下，其亦可额外經硝基單取代，及/戋在 多個N原子處經R21取代。 最特別較佳者，基團β代表苯基，其係經¥〇單_、雙 、或二取代，較佳係單或雙取代。 上文Β所指定之定義包㈣論墓團之所有可能異構物。 因此’特定言之’其包括下列之異構物：環戊缔小、 及4·基、環己酮领、環己婦小、3_、及^基、環庚婦 \ 3 4及5-基、吖丙啶小基、吖丁啶基、吡咯 哫小基、吡咯啉小基、吡咯小基、六氫吡啶小及仁基、 ，比m、及_4_基”丫庚環小基、六氫❸井小基、* 甲基井·ι_基n心基、硫代嗎琳{基”奎琳 2-、3_、4-、5-、6-、7-、及 8·基、異喹啉_丨…3·、4_、$ 、6·、7-、及8-基、此苯并味峻小、2_、4—5—卜 7-基。 疋義吡唑包含異構物m…3Η_、及4Η_吡唑。較佳者， 吡唑基代表1Η_吡唑_1_基。 定義咪咬包含異構物1Η·、2Η_、及4Η_味嗅&quot;米嗤基之 87617 -46- 200413332 較佳意義係1H-咪唑基。 足義四氫说淀包含異構物1，2,3,4_、1，2,3,6_、及 2,3,4,5·四氫吡啶。較佳者，四氫吡啶基代表1，233,4-及 152,356-四氫吡啶基。 定義二氫被啶包含異構物丨^、U…厶弘、2,5…及 4,5-一氫吡啶。較佳者，二氫吡啶基代表丨，2_及〗，4_二氫 叶匕淀-1 -基。 定義三唑包含異構物1H、3H-、及4H_[1，2,4]-三嗤，以 及1H、2H·、及4H-[1，2,3]-三唑。定義三唑基因此包含 1H-[1，2,4]-三唑-1-、3_、及 5-基、3H-[1，2,4]-三唑 _3_及 5- 基、4H_[152,4]，三唑 _3、4_、及 5-基、1Η·[1，2,3]·三唑-1、 4-、及 5-基、2H-[1，2,3]-三峻-2、4·、及 5_ 基、及 4H· [1，2,3]-三唑 _4_及 5-基。 辭彙四唑包含異構物1H-、2H_、及5H-四唑。定義四峻 基因此包含1H_四唑-1-及5_基、2H-四唑-2_及5_基、以及 5H-四唑-5_基。 定義吲哚包含異構物1H-及3H-，哚。辭彙呻哚基較佳 代表1H_4丨嗓-1-基。 定義異啕哚包含異構物1H-及2H-異啕哚。辭彙異㈤嗓 基較佳代表2H-異嘀哚-2-基。 一般而言，與上述雜環基之一連結之鍵，特別係與峨吐 基、咪唑基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、三哇基、四峻 基、吲哚基、或異钊哚基連結之键，可經由C原予或是選 擇性經亞胺官能基之N原子形成。 87617 -47- 200413332 叙佳者，基團B係未經取代、經R2〇 、 符本 4土 艾·、或二取
:者。特別較佳者，基團B係經R2。單或雙取代者。就B Α丄'形而言，較佳者，其在連結基圏 A——W-J— 之鍵之對位具有一取代基 指數k可假設為數值0或i。在較佳者卜丄之情形下， 橋W具有所指定之意義，較佳係單鍵、-%、或-π之意 義。部分式-A.B之較佳意義係選自下表中所述之結構， 其中V代表c或N原子，較佳者係c原子，且該所述之 環基可在一或多個C原子處經R2〇單或多取代，且在苯基 或伸苯基之情形下’其亦可额外經硝基單取代：
87617 -48 - 200413332
最特別較佳者係式1化合物，其中k=l且w代表單 才曰數k亦可饭設為數值〇。根據第—次變體，基團a係 經由-共用之€原子連結基團β，形成_螺環系統，同 時’基團A係代表—飽和之至7_f碳環或雜環基，且 基團B係代表-飽和之4_至碳環或雜環基，且在各 情形下，該雜環基具有一個N、〇、或s原子，一 &gt; 口 ’、丁’且一苯基 或蝴可經由兩個眺鄰之C原子而與—5_至7_員之基 團B融合，且上述之環基可在一或多個c原子處經R2〇單 或多取代，且在融合連結之苯瓖之情形下，其亦可額外經 硝基單取代，及/或可在一或多個N原子處經R21取代。 87617 -49- 200413332 根據此第二次變體’部分式-A|B之較佳意義係選自下 表中所列之結構，同時，該所列之環基可在一或多個c原 子處經R20單或多取代，且在苯環 &gt; 卜主^ *、 經硝基單取代：
+衣又情形下，其斫可額外 根據第二次變體（其中k== Γ . 丞團B係經由兩個共用 毗鄰乏C原子連結基團a， 不飽和s $ 戌#、雙環性之飽和 飞不族心8-至12_員環系统， 4« pr, 4' -7- r-t % 其可含有一或多 相冋或不同之雜原子，選自N、〇、芬、 、，、 萃结w产 及/或S，且該雙 系、·、无了在—或多個c原子 連結之苯環之产h 1、 *或多取代’且在融 可…下’其亦可額外經峭基單取代，及/ 或夕個N原子處經R21取代。 87617 -50- 200413332 根據此第一次變體，部分式-A_W-B之較佳意義係選自下 表中所列之結構，同時，該所列之環基可在一或多個c原 子處經R2G單或多取代，且在苯環之情形下，其亦可額外 經硝基單取代： '
較佳之本發明化合物係其中一或多個該等基團、部分、 取代基、及/或指數具有上述較佳之意義之一者。 取代基R2❻之較佳意義係選自氟、氯、溴、eh、q 4_烷 基、及氧基。 特別較佳之本發明化合物其中 A、Y彼此獨立係選自二價環基1，4_伸苯基、M_伸環己 基、伸環己烯基、M•伸六氫吡啶基、込4_伸_ 1，2,3,6-四氫吡啶基、2,5_伸吡啶基、及丨，“伸六氫 吡啡基，同時，A亦可根據申請專利範圍第3項而 連結R3,且上述之環基可在一或多個c原子處經尺如 單或多取代，在苯基之情形下，其亦可額外經硝基 單取代，及/或在一或多個^原子處經取代， B 代表木基或J尽己基，同時，上述之基團可經R2〇單 87617 -51- 200413332 或多取代，及/或該苯環可額外經硝基單取代’同 時，R20具有申請專利範圍第1項所指定之意義’且 W 係單鍵、_CH2-、或_CH=，且 Z 代表-CH2-CH2-、-CH2，CH(CH3)_、-CH2_C(CH3)r、 -CH(CH3)_CH2-、-C(CH3)2-CH2-、或-CHrO_，或者，
v/2\ X
、、N 係連結R3’以使式Ϊ部分式 R3之基團具有選 自I，3-伸吡咯啶基及伸六氧吡啶基之意義。 特別軚佳之本發明化合物係列於下列式至I Μ之
87617 -52- 200413332
R
RrN J R
RIN
RIN J R
RIN
YMO
R
RJN
Yo 87617 200413332
R丨N 11 R
R——N
YMO
Ί9-_ 2 R .7
RIN J R
.8
RIN .- R
.9
R
「5J 2 R 87617 -54- 200413332
其中 U，V 彼此獨立代表C或N， R23, R24彼此獨立代表Η、F、甲基、三氟甲基、乙基、異 87617 -55 - 200413332 丙基、或正丙基， 同時，在式1.1至1.6中，R24矸連結R3，以使 r\r24 ? 部分式 、、 ’ 之基團 具有選自1,3-伸吡咯啶基及1，3-伸六氫毗啶基之意 義，且 R25、 R26、R27彼此獨立具有R2〇所指定之意義之一，或是在苯基 之情形下，亦可單純代表硝基，同時，出現數次之 基團R23、R26、R27可具有相同或不同之意義，且 j 係 0、1、2、3、或 4，且 m、η 彼此獨立代表〇、i、或2。 最特別較佳者係根據上式LI、L2、1.8、1.10、及1.12之化 合物。特定言之，特別較佳之化合物可以下列之式敘述
1.1a 87617 -56- 200413332
87617 -57- 200413332 R R1—N 2 、x
1.10a
1.12a 其中諸等基團及取代基係如上文及後文所定義。 根據本發明，亦較佳者係具有下列部分式之化合物
其中 B 係述自Ci_6-fe基、Cw缔基、Ci_6•決基、〇3-7_壤基- Q-r烷基-、C3-r環烯基_α3-烷基-、C3_r環烷基- Cw 細基-、或C3-7-環燒基-Cu-決基_，其中一或多個C原 87617 -58- 200413332 子可經#原子單或多取代及/或經羥基或氰基單取 代，及/或環基可經R2G單或多取代，且 W 代表單鍵、、〔Μ-伸嫁基、C2-4-伸烯基、C2-4_伸決 基、Q.4-伸燒氧基、氧-CM-伸烷基、Ci-3-伸烷基-氧-Cl-3-伸烷基-、亞胺基、NJCu-烷基 &gt;亞胺基-、亞胺 基-Cw伸燒基-、N-(Ci_3- fe基）-亞胺基-Ci_4-伸燒基-、Cy伸燒基-亞胺基-、或Cy伸fe基-N-dr燒基）-亞胺基-，同時，一或兩個C原子可彼此獨立經羥 基、ω_幾基-Cu·燒基·、ω&quot;*(€ι-3-^ 氧基基-、 及/或Cw-燒氧基取代，及/或經一或兩個相同或 不同之Cw-燒基取代，且 k 代表0或1。 同時，根據此具體實例，較佳之化合物係其中基團B代 表Ci-6-抗基、Ci_6-決基、C3-7-橡燒基-Ci_3_抗基-、或C3-7-環虎 基-Cw炔基-，其中一或多個C原子可經鹵原子單或多取 代及/或經羥基或氰基單取代，及/或環基可經R2G單或 多取代，及/或 w代表單鍵、_〇_、亞胺基、或njcw-烷基）-亞胺基-，同 時，一或兩個C原子可彼此獨立經羥基、ω-羥基-Cn虎 基-、0&gt;-(Ci_3-燒氧基）_Ci_3-嫁基-、及/或Ci-3-fe氧基取代， 及/或經一或兩個相同或不同之CM-垸基取代，且k= 1。 根據此具體實例，基團-W-B之最特別較佳意義係選自 Ci-8·烷基、-OC-Cw烷基、-CHCH-Cw烷基、•烷基、 -NH(Ci_6-fe基）、及-N(Ci_6-燒基）(Cl-3-燒基），特別係選自C34- 87617 -59- 200413332 2、_CSC-C^完基 基、-o-cw燒基、- (^克基）、及_N(Cw燒基）(C㈣基）。 在前述為較佳者之本發明化合物中，特別係真部分式η 1 115者，特別較佳者係其中基團r〗、r2、r3、li、l2、 及/或基圏X具有前述為各情形下較佳者之意義之一 者。 β又特剎較佳心本發明化合物係其中X係選自_ ch2-、-CH(CH3)_、或 _C(CH3)2之該等化合物。 π特別較佳者係具有部分式以L15之該等化合物 中 a) 基團U代表N原子且基團v代表c原子，或 b) 基團u代表c原子且基團v代表n原子，或 a)兩基團U及v各代表c原子。 在特別較佳之本發明化合物中，取代基Ρϋ彼 此獨立具有選自F、Cl、Br、I、0H、Aj: 一尽 Γ1〇Η、氰基、甲基、二氟甲 基、二氟甲基、乙基、正而其 一 土止丙基、異丙基、甲氧基、二氟甲 氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、或異丙氧基， 五，在苯基取代之情形下，亦可單純為硝基，同時，出現 數次之基團、r25、r26、r27可具有相同或不同之意義，幻 係〇、1、或2。且m、n彼此獨立代表〇或】。 在被述為本發明較佳之化合物中，基圏r6、r8、及 /或R9之較佳意義係彼此獨立為H、甲基、三氣甲基、乙 基、異丙基、或正丙基，且在R6及R7之情形下亦可為F。 特別較佳之個別化合物係選自 87617 -60- 200413332 (1) 7_(4_鼠-本基）_3_[2_(4-ρ比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-3 Η - ρ奎峻琳-4 -酮 (2) 3-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-7-對-甲苯基-31^ 峻峻ΤΙ林-4 -酉同 (3) 3-[2-(4-?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-7-(4-三氣甲基-苯 基）· 3 Η - ^奎^圭^林-4 -酉同 (4) 7-(4-甲乳基-苯基）-3-[2-(4-峨洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-3 Η ρ奎咬琳 4 -酉同 (5) 7-(3,4-二氯-苯基）-3-[2-(4_冲匕11各淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-3 Η - #奎峻^林-4 -国同 ⑹ 7-(4•氟-苯基）-3-[2-(4•峨洛症-1-基甲基-苯基）-乙暴]· 3Η-喹唑啉-4-酮 (7) 7-(4-乙基-苯基）-3-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]- 3H-p奎峻琳-4-酮 ⑻ 2 -甲基_3-[2-(4-ρ比洛淀-1-基甲基-木基）-乙基]-7-(4•二氣 甲基&quot;苯基）·3Η - p奎嗤淋_ 4 -酉同 ⑼ 2_甲基-3- [2_(4-^比洛淀-1-基甲基-苯基）_乙基]-7-對·甲苯 基-3 Η - p奎1:7全ρ林-4 -艱1 (10) 7-(4-氣-本基）-2·甲基-3-[2-(4_被洛淀· 1 -基甲基-苯基）_ 乙基]-3Η-喹唑啉-4-酮 (11) 7-(4-氯-苯基）-3_[2-(4-口比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-1Η _ ρ奎嗅琳_ 2，4 -二酮 (12) 7-(4 -氯-苯基）-3“{2-[4-((S)_2·甲氧基甲基比嘻淀-1_基 甲基）-苯基]-乙基}_3H-喳唑啉-4-酮 87617 -61 - 200413332 (13) 7-(4-氯-苯基&gt;3-[2-(4-二甲胺基甲基·苯基）-乙基]-3H-喹 峻淋酮 (14) 7-(4-氯-苯基）_3-[2兴4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基）-乙基l· 3H_4吐琳·4_酮 (15) 7_(4“氯·苯基）-3-[2-(4_嗎啉-4-基甲基-苯基）-乙基&gt;3Η-π奎也淋_ 4 -酮 (16) 7-(4·氯-苯基）-3-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基l· 3Η-苯并[d][l，2,3]三嗪-4_酮 (17) 5·(4_氟-苯基）-2·[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基基]-異 蚓噪-1，3 -二酮 (18) 4，-氯-聯苯基-4-幾酸[2-(4-ρ比略淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺 (19) 4’-氯-聯苯基-4·羧酸-[2-(4_二乙胺基甲基-苯基）-乙基]_ 醯胺 (20) 4，-氯-聯苯基-4-羧酸-[2·(4-六氫峨淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]_醯胺 (21) 4’-甲氧基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺 (22) 4，-氯-聯苯基_4_羧酸-[2·(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基]- 甲基-醯胺 (23) 4-(4 -氯-苯基）_環己燒幾酸-[2-(4-峨洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基l·醯胺 (24) 4_甲基苯基-六氫峨淀-1-幾酸-[2-(4-?比洛淀-1-基甲基·苯 基）-乙基]-醯胺 87617 -62- 200413332 (25) 4-(4-氯·苯基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (26) 4-(4-氯-苯基）-六氫吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (27) 4’ -鼠-聯苯基-4 -叛酸-[2-(4-0比略矣-1-基曱基-苯基）-丙 基]_ S藍胺 (28) 4’-鼠-聯苯基-4-幾酸- (4-峨p各淀-1-基甲基-爷氧基）-驢胺 (29) 4- J募己基-N-[2-(4 -p比洛淀-1-基甲基-本基）-乙基]-苯甲酉盛 胺 (30) 4’ -氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(3 -甲氧基_4_?比略淀-1-基甲基_ 苯基）-乙基]-醯胺 (31) 7·(4-氯-苯基）·3-{2-[6-(4_甲基-六氫吡畊·1-基）-吡啶-3-基]•乙基}-3Η-喳唑啉-4-酮 (32) 4’-氣·聯笨基_4_叛酸-{2-[6-(4·甲基-77氣$比呼-1·基）-口比 症-3-基]-乙基}-S區胺 (33) 7-(3 -甲氧基-苯基）-3-[2-(4 -峨洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-3 Η -邊吐淋-4 -酉同 (34) 4-(4·氧代-ί募己基）-Ν-[2-(4•峨洛淀-1_基甲基-苯基）-乙 基]-苯甲疏胺 (35) 4-ί哀己基-1-J募己基叛酸-[2-(4_峨洛淀-1_基甲基-苯基）_ 乙基]-醯胺 (36) +基-六氮峨淀-1-叛酸-[2-(4-ρ比ίl各淀-l-基甲基-苯基）-乙基l·醯胺 (37) 4-ί幕己基-六氣^比淀-1-複酸-[2·(4-ρ比洛淀-1-基甲基-苯 87617 -63 - 200413332 基乙基]-S蠢胺 (38) 4_(4_鼠·冬基）-穴鼠峨呼-1-棱酸-[2-(4·^比洛淀-1-基甲基· 苯基）-乙基]-S區胺 (39) 4-(4 -氣-本基）_ττ氯?比淀-1-棱酸-[2-(4-p比洛淀-1-基甲基_ 苯基）-乙基]-S蠢胺 (4〇) 4-(4-甲氧基-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基 甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (41) 4-苯基-六氫吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (42) (4’ -氯-聯苯基-4 -基）-[3-(4“峨洛淀-1-基甲基-苯基）-六氫 叶匕淀-1-基]*甲酉同 (43) 4^氯-聯苯基-4-羧酸-[2-甲基-2-(4•吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-丙基]-SS胺 (44) 4’-氣-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-環己基）-乙 基]-醯胺 (45) 4 -卞基-N_[2-(4-峨洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]•苯甲酿胺 (46) 4-(4-氧代-亞環己基甲基）-N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-苯甲醯胺 (47) 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸-[2-(2 -氣-4 -π比洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]-S蠢胺 (48) 5-(4-氯-苯基）-2-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-2，3 ·二氮-異崎嗓-1 -酉同 (49) 4_穴氮峨淀-1-基-Ν-{2-(4 -口比略淀-1-基曱基-苯基）-乙 基]-苯曱醯胺 87617 -64- 200413332 (50) 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4·羥基-4-苯基·六氫吡啶-1-基甲 基）-苯基J-乙基}·3Η-苯并[d][l，2,3]三嗪_4_酮 (51) 7-(4-氯·苯基）-3-{2-[4_(3·吖-螺[55]十一燒-3-基甲基；l· 苯基]_乙基}-3H-π奎峡τ2林-4·酉同 (52) 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4·(3·-丫 螺[5 5]十一烷小基甲基）_ 苯基]-乙基}·3Η-苯并[^[1,2,3]三嗪_4_酮 (53) 7·(4_氯·苯基）_3]2_[4·(4_幾基+笨基_六氯㈣基甲 基）-苯基]•乙基}-3Η_ ☆奎嗅琳-4-@同 (Μ) 7-(4·氯-苯基）-3·(2-{4·[4十比咬士基氧基）_六氫峨啶小 基甲基]-苯基卜乙基）-3H-峻嗤琳_4_明 (55) 6-(4-氯-苯基）-2·[2-(4-欣略淀七基甲基-苯基）_乙基]_ 2 Η -異1^奎淋-1 &quot;*酉同 (56) 4，-氯-聯苯基羧酸[2-(3_溴_4_吡咯啶基甲基·苯 基）-乙基1-醯胺 (57) 4’，氯-聯苯基-4-羧酸[2_(3-甲基、4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基l·醯胺 (58) 4，-氯-聯苯基I幾酸P_[4_(l 乂基_六氫吡啶_2_基）苯 基]-乙基卜醯胺 (59) 4，-氯-聯苯基-4·羧酸{2·[4_(4-乙嗤基_六氫峨_ 基甲 基）-苯基]-乙基蠢胺 (60) 4，-氯-聯苯基-4遍酸{2-[4-(2_u、「、雙環[2.2.1]辛 _5_烯-2-基甲基）-苯基]_乙基卜醯胺 (61) 4，-氯-聯苯基冬叛酸《2_[4_(1丄二氫異⑼哚_2_基甲 基）_苯基]-乙基}-醯胺 -65 - 87617 200413332 (62) 4’-氯·聯苯基-4-羧酸 （2_{4」[(二異丙胺基）-甲基]-苯 基}-乙基）-S盛胺 (63) 4’-氯·聯苯基-4-羧酸{2·[3_溴_4-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲 基）-苯基]•乙基}-S藍胺 (64) 4’-氯·聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2-二甲胺基甲基·吡咯啶-1-基甲基）-苯基]-乙基}•驗胺 (65) 4’-氯·聯苯基-4-羧酸{2-[4-(3·二甲胺基-吡咯啶-1-基甲 基）-苯基]-乙基}-S篮胺 (66) 4’-氯_聯苯基-4-叛酸 [2-(2-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基乙基]-S盛胺 (67) 4-戊-1-炔基-N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]•苯 甲醯胺 (68) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 [2-(6-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-3_ 基）-乙基]-S藍胺 (69) 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(1-峨洛違-1-基-二氮化葬-5-基）&quot;乙基]-S盛胺 (70) 4’-氯-聯苯基-4 -竣酸[2-(2 -硝基- 4-?比洛淀·1-基甲基“苯 基）-乙基]藍胺 (71) 2’，4’-二氯-聯苯基-4-羧酸 [2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-胺 (72) 4、氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(3-胺基-吡咯啶·1-基甲基）_苯 基]-乙基}^胺 (73) 4^ -氯-聯苯基_4_叛酸{2-[4·(2-胺甲基-?比?各淀-1-基〒基)-苯基]-乙基}-酿胺 87617 -66- 200413332 (74) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2-甲基-2,6-二吖-螺[3·4]辛-6-基甲基苯基]-乙基}-S藍胺 (75) 4’ -氣-聯苯基-4·叛酸[2-(5-外b洛淀-1-基甲基比淀-2-基）-乙基]-S藍胺 (76) 4’-氣-聯表基-4-棱酸[2-(3 -乙基-4-峨略淀-1-基甲基-苯 基乙基]•酿胺 (77) 4’ -澳-聯苯基-4-叛酸 {2-[4-(2,5_二氣-外b洛-1_基甲基）-苯基]&quot;·乙基}-酿胺 (78) 4 - (5 -氯-隹嗯-2 -基）-N - [2-(4-ρ比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-苯甲醯胺 (79) 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(2 -甲基-4-峨洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]·®篮胺 (80) 4’-&gt;臭-3 -氣-聯苯基-4_叛酸 {2_[3_&gt;臭-4-(2,5 -二氯-峨洛-1-基甲基）-苯基]-乙基}-醯胺 (81) 4’_鼠-2 -氣-聯苯基-4 -棱酸[2-(4 -各淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]-S蠢胺 (82) 4’-乙基-聯苯基-4-羧酸[2-(4_吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (83) 第二丁基[1-(4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4 -談基）-胺基]乙 基卜苄基）-吡咯啶-2-基甲基]-胺基甲酸酯 (84) 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸 {2-[4-(2·甲基-7T氮被淀-1_基甲 基）-苯基]-乙基卜醯胺 (85) 4’-氯-聯苯基_4_羧酸{2-[4-(2-甲基-吡咯啶-1-基甲基）-苯基]乙基丨-ί藍胺 87617 -67- 200413332 (86) 4’ -氯-聯苯基-4 -幾酸（2-{4-[(環丙基甲基-胺基）-甲基]-苯基乙基）-S藍胺 (87) 4’ -鼠-聯苯基-4_棱酸{2_[4-(3,4 -二氨_1H -異峻淋-2 -基 甲基）·苯基]-乙基}-S蠢胺 (88) -氯-聯苯基-4 -幾酸 [2-(4-{[(2-J%基-乙基）-甲基-胺 基]-甲基卜苯基）_乙基]-醯胺 (89) 第三丁基[1-(4-(2^(4^氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙 基}-苄基）-吡咯啶-3-基]-胺基甲酸酯 (90) 4’-氣-聯苯基-4-叛酸{2-[4-(2,6-二甲基-六氮p比淀-1-基 甲基）-苯基]-乙基}-酿胺 (91) 4L氯-聯苯基-4-羧酸[2_(4-吖丁啶-1-暴甲基-苯基 &gt; 乙 基]_ S盡胺 (穿2) 3,4’-二氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (93) 4’ -氣-聯苯基-4 -幾酸[2-(4-p比略淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺 (94) 4’-氯-3 -鼠-聯苯基-4 -叛酸[2-(4 -ρ比洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]-S篮胺 (95) 2’ -氣-4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(4-p比洛淀-1-基曱基-苯 基）-乙基]-S藍胺 (96) 5-(4 -氣-苯基）-?比淀-2 -叛酸[2-(4 -p比略淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]· S龜胺 (97) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2,5·二氫-吡咯-1-基甲基）-苯基]-乙基}-S蠢胺 87617 -68- 200413332 (98) 4，一、自 _晏-聯苯基-4-幾酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基），乙 基]-S蠡胺 (99) 4，- &gt; 、鼠_聯苯基-4-羧酸{2-[4-(1-吡咯啶-1-基-乙基）-苯 基]•乙基}-酸胺 瑕特別較佳者係具有式（1)、（2)、⑶、⑷、⑶、⑹、⑺、⑻、 ()(10)、（11)、（12)、（13)、（14)、（15)、（16)、（17)、（18)、（19)、 (20) (21)、（22)、（23)、（24)、（25)、（25)、（26)、（27)、（28)、（29)、 (30)、、以及（5〇)至（&quot;)之上述個別化合物。 部分用於前文及下文以敘述本發明化合物之辭彙將於此 更完整進行定義。 辭彙鹵原子代表選自F、a、Br、及I之原子。 辭彙Ci_n，烷基（其中n具有3至8之值）代表具有1至η 個C原子之飽和、支鏈或非支鏈之烴基。此等基團之實例 包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二 丁基、弟二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、 正己基、異己基等。 辭彙Ch-伸烷基（其中η可具有1至8之值）代表具有1 至ϋ個C原子之飽和、支鏈或非支鏈之烴橋。此等基團之 實例包括伸甲基（-CH〗-)、伸乙基（-CH2-CH2-)、1-甲基-伸乙基 (-CH(CH3)-CH2_)、1，1-二甲基-伸乙基（_c(CH3)2-CHr)、1,3-伸正 丙基（-CH2-CH2-CH2_)、1，3-伸-1-甲基-丙基（-CH(CH3)-CHrCH2-)、1,3-伸_2_甲基-丙基（-CHrCH(CH3K：H2_)等，以及對應之鏡 像對稱形式。 辭彙C2_n-婦基（其中n具有3至6之值）代表具有2至η 87617 -69- 200413332 個C原子及至少一個c=C-雙鍵之支鏈或非支鏈之烴基。此 等基團之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙婦基、異丙綠 基、1，3_丁二晞基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁晞基、2-甲 基-1-丙缔基、1-戊晞基、2-戊烯基、3-戊缔基、4-戊埽 基、3-甲基-2-丁烯基、丨_己烯基、2-己晞基、3-己烯基、 2,4 -己二晞基、5 -己晞基等。 辭彙Cw烷氧基代表-o—Ck烷基，其中烷基係如上 所定義。此等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三 丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、 正己氧基、異己氧基等。 辭彙Ck烷硫基代表，烷基，其中Ck烷基係如上 所定義。此等基團之實例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫 基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三 丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戍硫基、 正己硫基、異己硫基等。 辭彙Cw烷羰基代表-C(=0)-Clir烷基，其中烷基係如 上所定義。此等基團之實例包括甲羰基、乙羰基、正丙羰 基、異丙羰基、正丁羰基、異丁羰基、第二丁羰基、第三 丁羰基、正戊羰基、異戊羰基、新戊羰基、第三戊羰基、 正己羰基、異己氧羰等。 辭彙&lt;^3€環烷基代表具有3至η個C原子之飽和之單一 、雙·、三-、或螺碳環基。此等基團之實例包括環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環 87617 -70- 200413332 癸基、雙環[3·2·1·]辛基、螺[4·5]癸基、降蒎烷基、降冰片 烷基、降蓍烷基、金剛烷基等。 辭彙環烷羰基代表_c(=0)_C3n_環烷基，其中C3n_環烷 基係如上所定義。 辭彙芳基代表竣環性之芳環系統，諸如，舉例而言，苯 基、聯苯基、茶基、蒽基、菲基、芴基、茚基、并環戊二 烯基、莫基、伸聯苯基等。 在此申請案中，辭彙雜芳基代表雜環性之芳環系統，其 除至少一個C原子外，尚包含一或多個選自n、Ο、及/ 或S之雜原子。此等基團之實例包括味喃基、p塞嗯基、峨 咯基、呤唑基、嘧唑基、咪唑基、異噚唑基、異嘧唑基、 1，2,3-三唑基、ι，3,5_三唑基、哌喃基、吡啶基、嗒畊基、 ’淀基、吡嗪基、H3-三嗪基、l52,4_三嗪基、丨二^三 嗪基、1，2,3-噚二唑基、i，2,4-噚二唑基、l52,5_噚二峻 基、1，3,4-崎二嗤基、碟二峻基、1，2,4-隹二嗤基、 l，2,5-p塞二嗅基、i，3,4-遠二吐基、四峻基、嗅二嗅基、n 嗓基、異啕哚基、苯并呋喃基、苯并嘍嗯基、吲喳基、苯 并味峡基、本并碟吐基、苯并異嗓吐基、笨并吟嗤基 '苯 并異噚嗅基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、喳啉基、異峻 琳基、喹喔啉基、15-二氮雜萘基、蝶啶基、η卡嗤基、口丫 庚因基、二吖庚因基、吖啶基等。辭彙雜芳基亦包含部分 氫化之雜環性芳環系統，特別係上列者。此等部分氫化性 環系統之實例包括2,3-二氫苯并呋喃基、吡咯淋基、峨嗤 淋基、吲嗓琳基、4也啶基、崎嗓淋基、u号吖庚因基等。 87617 -71- 200413332 辭彙諸如芳基-烷基、雜芳基-Ck烷基等矽酯經芳基 或雜芳基取代之C1_n-烷基（其係如上文所定義）。諸多上述 之辭菜可在一化學式或基團之定義中重複使用，並在各情 形下彼此獨立具有上文所指定之意義之一。 辭果不飽和竣環基」或「不飽和雜環基」，如特別用 於基團Cy之定義中者，除完全不飽和之基團外，尚包含 其對應之僅部分不飽和之基團，特別係單及雙不飽和基 團。 在此申請案中，辭彙「選擇性經取代」係指該經如此指 明义基團係未經取代或是經所指定之取代基單或多取代。 如Μ所論基團係經多取代者，其取代基可為相同或不同。 上述之基團及取代基可如所述經氟單或多取代。較佳之 氣化燒基係氟甲基、二氟甲基、及三氟甲基。較佳之氟化 乾氧基係氤甲氧基、二氟甲氧基、及三氟甲氧基。較佳之 氣化燒基係氟甲基、二氟甲基、及三氟甲基。較隹之氟化 燒亞續酸基及烷磺醯基係三氟甲基亞磺醯基及三氟甲基磺 酿基。 本發明之通式I化合物可具有酸性基團（主要係羧基）及 /或驗性基團（諸如，如，胺官能基）。通式I之化合物因 此可以内鹽、與醫藥可用性無機酸（諸如，鹽酸、硫酸、 磷酸、磺酸）或有機酸（諸如，舉例而言，馬來酸 '富馬 酸、檸檬酸、酒石酸、或醋酸）所形成之鹽、或是與與醫 藥可用性鹼（諸如，鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸 鹽’鋅或铵之氫氧化物、或有機胺（諸如，舉例而言，二 87617 -75- 200413332 乙胺、三乙胺、三乙醇胺))所形成之鹽之形式存在。 本發明之化合物原則上可使用已知之合成方法取得。較 佳者，該等化合物係、由上文所述並於後文更完整解釋之製 備方法取得。 用以取得第一群較佳具體實例（亦即，其中基團A與基 團R3彼此不直接連結之該等化合物）之本發明製備方法基 本上可區分為兩種情形。 第一種情形涵括該等式I化合物，其中基團A代表經由 氮原子連結該羧酸胺基之氮原子雜環基’其除该氮原子 外，亦可包含一或多個選自^、0、及3之雜原子。式Ι_ι 胺化合物與式二級胺化合物間之反鳥示於下列之—般 性反應流程中·· 87617 -73 - 200413332 反應流程1 :
R
X
N—R z\
Η I 3 N——R
1· I +
A -WI-2
B
CD
N——R
X / ομημμ^z\.
N——R w
B 較佳者，其首先在一溶劑或溶劑混合物中，使式1-1之 胺化合物與CDT (1，Γ_羰基-二-(1，2,4-三唑））反應，接著再 使該反應混合物進一步與式1-2之胺化合物反應，同時， 在進行該胺化合物與CDT之反應前及/或後，於該反應混 合物中加入最少量之一種鹼。較佳者，其係在-20°C至20°C 之溫度範圍下，使式1-1之胺化合物與CDT反應，接著再 在40°C至l〇〇°C之溫度範圍下，使該反應混合物與式1-2之 胺化合物反應，其中式1-1胺化合物··式1-2胺化合物： CDT:鹼之莫耳濃度比係 1土0·25: 1 ±0.25: 1 土0.25: 3土 1.5。 較佳者，其係使用氮鹼作為鹼，特別係三級胺，諸如，舉 例而言，三乙胺。 87617 -74- 200413332 式1-2之胺化合物可為飽和之雜環化合物，諸如，舉 例而言，根據下列反應流程2之六氫吡畊衍生物。 反應流程2
該等製備方法之第二情形涵括其他未涵括於情形丨中之 等式I化合物，其中基團A不直接連結恥。式W羧酸化 合物與TBTU(2-(1H_苯并三唆小基）-U，3,3·四甲基錄·四 氟酸鹽）及式'1_1胺化合物於一溶劑或溶劑混合物中 至少一種驗存在下之反應示於反應流程3中。 87617 75- 200413332 反應流程3 ：
R
/2 N——R
X
Y z\
Η 一 3 NIR i— _ o'
A
Ho +
B
X
R
^ 2 i N——R
Y
3 NIR w B Ik 較佳者，其係在一溶劑或溶劑混合物中，使式w之叛 酸化合物與TBTU反應，接著再使該反應混合物進一步與 式1-1之胺化合物反應，同時，在進行該羧酸化合物與 TBTU之反應前及/或後，於該反應混合物中加入最少量 之一種鹼。除羧酸外，亦可能使用對應之活化羧酸衍生 物’諸如’舉例而言，酯、原酯、叛酸氯化物或奸。較佳 者’該所用之鹼係氮鹼，特別係三級胺，諸如，舉例而 T ’三乙胺。較佳者，其係使式1_3之羧酸化合物與TBTu 反應，接著再在〇°C至60°C之溫度範圍下，使用該反應混 合物與式1-1之胺化合物反應，其中式羧酸化合物··式 1-1胺化合物：TBTU :鹼之莫耳濃度比係1 土 0.25 : 1 士 0.25 ·· 1 士 0.25 ·· 1 至 4 〇 87617 -76- 200413332 可以熟習技藝者已知
Pd[o]催化劑之存在下取得。 住 該式1_3之起始化合物 得。因此， 如，自對· 之方法取
Suzuki偶合法取得，例 基硼酸衍生物起始，在 用以取得第二群較佳具體實例（亦即，其中基團A與基 團R3互相連結之該等化合物）之本發明製備方法可區分為 七種情形’根據基團Q之意義IIIa至nig而定。 根據該第一情形，其中Q代表-CR6R7_ (IIIa)，其使式以j 之胺化合物與式Ia.2之鄰·溴甲基-笨甲酸酯衍生物反應， 如下列反應流程4所示，其中為明示所述，其省略苯環上 之取代基Li、L2、L3。 反應流程4 :
R—N
Y 入八
,W一
1&lt;2〇〇3 CHXN
87617 -77- 200413332
較佳者，其係在—溶劑或溶劑混合物中，使式Ia 2之鄰-溴甲基-苯甲酸酯衍生物與式Ia l之胺化合物反應，同時加 入至少一種鹼。除式Ia2之鄰·溴甲基_苯甲酸酯衍生物 外’亦可使用對應之鄰-苄基_苯甲酸酯衍生物（以碘或甲磺 酿取代溴）。較佳者，其係以碳酸_或碳酸铯作為驗， 但三級胺鹼，諸如，三乙胺，亦為常用者。較佳者，其係 在40-80°C之溫度範圍下，在乙腈中，使用式ia.2之鄰·溴甲 基-苯甲酸酯衍生物與式Ia.l之胺化合物，並使用碳酸鉀作 為鹼，其中式Ia.2鄰·溴甲基-苯甲酸酯衍生物：式Ia.l胺化 合物··碳酸鉀之莫耳濃度比係1士0.25 ·· 1士0.25 : 3士0.50。
根據該第二情形，其中Q代表_CR6=CR7- (Illb)，其使式 IbJ之異喳啉酮衍生物與式Ib.4之親電子化合物氧應，以形 成式Ib.5之異喹啉衍生物，其再以已知之方法進一步衍 化，以取得式I化合物。式Ib.3之異喹啉酮衍生物可自式 Ib.l之肉桂酸衍生物，藉著與(Et0)2P(0)N3之尽應取得。該基 礎物質之合成已由 M· Becker et al·述於 Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters 9 (1999)，2753-2758。此一反應示於下列反應流 程5，其中為明示所述，其省略苯環上之取代基Li、L2、 L3 〇 87617 -78- 200413332 反應流程5 :
〇 -79- 87617 200413332 較佳者，式Ib.2之化合物係由後文所述之反應序列取 件其首先藉由亂化劑之作用（諸如，亞硫疏氯、五氯化 ¥、或草驗氯），在無或選擇性於鈍性溶劑（諸如，二氯甲 燒）中之情形下，使丙烯酸衍生物Ib丨反應，在〇。〇至80°C 之溫度間，取得該醯基氯。再在一溶劑或溶劑混合物中， 藉由疊氮化鈉之作用，使此物質轉化成為丙烯酸疊氮化物 衍生物。所用之溶劑可為，例如，二噚己環、四氫呋喃、 或水。較佳者，該式Ib.2之異氰酸酯衍生物係在至15〇 C之溫度間，於溶劑中，在鹼之存在下，藉由磷酸二苯酯 璺氮化物對於丙烯酸衍生物！之作用而直接合成。通當 &lt;答積包括，例如，甲苯或二噚己環。可使用三級胺，例 如，三乙胺，作為鹼。上述之反應具有介於丨至12小時間 惑反應時蘭。較佳者，該丙烯酸衍生物與磷酸二苯酯 璺氮化物及二乙胺以1士0.25 : 1进25 : 1士 0.25之莫耳濃度比 所進行之反應係在溶劑甲苯中進行。在溶劑中，選擇性在 鹼之存在下（諸如，舉例而言，三丁胺），加熱式ib2之異 氰酸酿衍生物，並形成式ΪΚ3之異喹啉酮衍生物。較佳 者，琢反應係在二苯醚中，於熔點附近進行。可用之熱源 包括油浴、金屬浴、或微波爐。 式Ib.3之異峻伽衍生物與式之甲續酸酿衍生物形 成式Ib.5之異喳啉衍生物之反應係在溶劑中，於鹼之存在 下，在GC至跳之溫度間進行。較佳者，該異如林嗣衍 生物Ib_3輿式ib_4之甲績酸酿衍生物及氫化納幻勒： 1 土 0.25: 1 土 0.25之莫耳濃度比所進行纟反應係在溶劑_中 87617 -80 - 200413332 進行。式Ib.5之異4錢衍生物首切、在溶劑中，於酸之 存在下反應，以將該縮醛轉化成為對應之酸。其再在混合 轉化劑、胺、及酸之存在下，在溶劑中轉化成為式迅之化 合物。混合轉化劑之實例包括，舉例而言，三乙酸氧基删 氫化鈉、硼氫化鈉、及氰硼氫化鈉。較佳者，該醛（自異 喹琳酮衍生物Ib.5釋出者）與胺及氰硼氫化鈉以1土〇 25 : 1 士0.25 · 0.8土 0.25之莫耳濃度比所進行之反應係在甲醇及醋 酸中，於約20°C之溫度下進行。 式lb異喹啉之合成，包括其起始化合物以及後續之衍化 作用以形成該胺，將由下列一特定化合物之合成流程說 明’同時，離析物1之合成可由下列流程圖6推論，以製 備2,3_二氮雜莕酮（流程圖8)。 87617 -81 - 200413332 反應流程6 :
根據该第二情形，其中Q代表_N=CR8_ (nic)，其使式4 之2,3-一氣雜秦酿1衍生物與式Ic 5之親電子化合物反應， 以形成式Ic.6之2,3-二氮雜蓁酮衍生物，其再以已知之方 法進一步衍化，形成式1〇之化合物。式Ic·4之2,3-二氮雜 茶銅衍生物其中R 一風原子者可自式Ic· 1之苯吟嗤衍生 87617 -82- 200413332 物，藉由醯化作用，形成式Ic.2之鄰-噚唑基-苯甲醛衍生 物，在藉由後續之環化作用，形成式Ια3之3-羥基-3H-異 苯并呋喃-1-酮衍生物。該基礎物質之合成已由 Μ. Napoletano et al.? Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry Letters 12 (2002), 5-8 敘述。形成通式Ic化合物之反應示於下列反應流程7，其 中為明示所述，其省略苯環上之取代基Li、L2、L3。 87617 -83 - 200413332 反應流程7 :
h2so4
87617 -84- 200413332 上述之反應序列於後文進一步詳述：其使用適當之有機 金屬試劑，對嘮唑衍生物進行金屬化作用，再在―冗它至2〇 C之溫度間’較佳者在JiTc至〇°c之溫度間，與甲醛當量 物反應（例如，二甲基甲醯胺或原甲酸酯），以形成式Ic2 之化合物。適當之溶劑包括，例如，二噚己環、四氫呋 喃、或乙醚。在溶劑中（諸如，舉例而言，乙醇）在接近該 溶劑或溶劑混合物沸點之溫度下，於丨至24小時之時間 内，藉由硫酸水溶液之作用，可取得通式Ic 3之化合物。 式Ic.4&lt; 2,3-二氮雜萘酮衍生物可藉著在醋酸及選擇性在 溶劑中，在介於20及12(TC之溫度間，使式k3之化合物 與肼反應而取得。為取得式1〇之2,3_二氮雜萘酮衍生物之 合成係以類似通式lb化合物合成所述之反應進行。 式Ic之2,3-二氮雜蓁酮衍生物之合威，特別係其起始化 合物以及後續之衍化作用，將參照一特定化合物之合成流 程8而進行說明，其中，諸等縮寫具有下列之意義： 代表氫化鋁鋰，BuLi代表正丁基鋰，〇_代表二甲基甲醯 胺，MeOH係甲醇，而Ms-Cl係甲磺_氯。 贫7617 85- 200413332
87617 -86- 200413332 根據該第四情形，其中Q代表-N=N- (Hid)，其使式Id.l之 鄭_胺基-苯甲醯胺衍生物，在適當之腈化合物及酸存在之 情形下，經由重氮中間化合物反應而進行衍化，形成式Μ 之苯并三嗪酮衍生物。該反應示於下列反應流程9，其中 為明示所述，其省略苯環上之取代基U、L2、L3。
NaN〇2 / HCI
a 乂佳者，通式Idl之化合物係在溶劑中（諸如，舉例而 s ’甲醇），在無機酸（例如，鹽酸）以及含有亞确酸鹽離予 ^鹽存在下，在鐵至3叱之溫度間進行反«。較:者， 化合物Id.l與亞硝酸鈉以1±025: 1 5±〇25 、 戶斤W、〉晨度t卜 仃之反應係在溶劑甲醇中並在鹽酸之存在下進疒 87617 -87- 200413332 根據該第五情形，其中Q代表-CO-NR9- (Hie)，其使式Ie.l 之鄰-胺基-苯甲醯胺衍生物，在CDI之存在下反應，以形 成Ie之喹唑啉二酮衍生物。CDI係以大於或等於1之莫耳 濃度比而加入式le.l之苯甲醯胺衍生物中，且該反應至少 部分係在35°C至100°C之溫度範圍進行，較佳者係在該反 應混合物之沸點附近進行。該反應示於下列反應流程10， 其中為明示所述，其省略苯環上之取代基Li、L2、L3。 反應流程10 :
16.1
根據該第六情形，其中Q代表-CR8=N- (fflf)，其使式Ifj 之鄰-胺基-苯甲醯胺衍生物，反應羧酸R8COOH及/或對應 之活化羧酸衍生物，以形成式if之喹唑啉酮衍生物。適去 87617 -88- 200413332 之活化羧酸衍生物包括，例如，酯、原酯、羧酸氯化物及 酐。該選擇性經活化之羧酸係以大於或等於1之莫耳濃度 比而加入If.l之叛酸胺衍生物中，且該反應至少部分係在 35°C至l〇〇°C之溫度範圍進行，較佳者係在該反應混合物之 沸點附近進行。該反應示於下列反應流程11，其中為明示 所述，其省略苯環上之取代基Li、L2、L3。 反應流程11 ··
R COOH
式If峻嗤淋酮衍生物之合成， 特別係其起始化合物，將 2而進行說明，其中使用 啥’ TBTU代表2，（1Η-苯 參照一特定化合物之合成流程12而 下列之縮寫· CDI代表幾基二咪啥， 四氣硼酸鹽，而代表 :合物h及L之合成流程。 并二峻-1-基）-1，1，3,3_四甲基錄_四氣; 三乙胺。首先，其說明兩起始化合物 87617 -89 ^ 200413332 反應流程12
〇-
Β「ΚΜη04
〇
Cl
87617 -90. 200413332
ci
起始化合物1 〜久U系使用TBTU而經由醯胺連結互相連 結。在Pt02之在★ 、 予在下，還原位於所得醯胺鍵鄰位之硝基， 以形成胺0 A I 4·、上 ’ A成喳唑啉酮之環化作用係使用羧酸（在此 情形下為甲酸）而進行。 根據該第七情形，其中Q代表-OMnig)，其使式Ig.2之 異苯并呋喃二酮衍生物反應式Ig.l之胺化合物，以形成式 Ig之異吲哚二酮。該反應示於下列反應流程U，其中為明 示所述，其省略苯環上之取代基U、L2、L3。 87617 -91 - 200413332 反應流程13 :
異苯并呋喃二酮衍生物Ig.2係在溶劑中（諸如，舉例而 言，醋酸），與通式龟·1之胺化合物，以1±〇25: 1.5土〇.25之 莫耳濃度比反應。反應過程中之溫度較佳係該溶劑之沸 點。 然而，式Ig之異啕哚二酮衍生物亦可根據卞列之舍成流 程14而取得。熟習技藝者可將所示個別化合物之合成選 擇性修飾而輕易應用於其他式Ig之化合物。首先，其自異 苯并呋喃二酮衍生物取得該異峭哚二酮官能基，連結胺， 再在Pd[0]催化劑之存在下，以Suzuki偶合法加上另一芳 基0 87617 -92- 200413332 反應流程14 :
針對欲合成之個別化合物，上述可用於合成本發明化合 物之可能方法可由熟習技藝者使用已知之方法，例如，: 於 Houben_Weyl，Methoden der organischen Chemie 中者，至少在其 廣泛之範圍内，—輕易進行修飾及/或補充。 在上述之反應中，其中存在之任何反應性基團，諸如， 羥基、羧基、胺基、或亞胺基，皆可在反應之過程中，以 自文獻已知之方法，由可在該反應後再次切除之習知保護 基進行保護··特定言之，可使用習知可用於肽化學中之保 護基。關於此方面之資訊可見於，例如，w〇術丨1128。 原則上’式（I)之立體異構化合物可由習知方法分離。非 鏡像異構物可根據其不同之物化特性而分離，如，藉著自 適當之溶劑中進行分級結晶、藉由高壓液相層析或管柱層 87617 200413332 析、使用掌性或較佳為非掌性之固定相。 如已提及者，式（I)之化合物可轉化為其鹽，特別係為醫 藥用途而轉化成為其生理及藥學可接受性鹽。此等鹽類可 在一方面以式（I)化合物與無機或有機酸所形成之生理及藥 學可接受性酸加成鹽形式存在Q另一方面，就酸式連結之 氫原子而言，式（I)之化合物亦可藉由與無機鹼之反應而轉 化成為以鹼金屬或鹼土金屬離子作為相反離子之醫藥或藥 學可接受性鹽。該等酸加成鹽可使用，例如，鹽酸、氫溴 酸、硫酸、磷酸、甲績酸、醋酸、富馬酸、號㈣、乳 酸、彳争棣酸、酒石酸、或馬來酸而進行製備。同時，可使 用上述酸之混合物。為製備式⑴化合物與酸式連結氫原子 之驗金屬或驗土金屬鹽，較佳係使用驗金屬或驗土金屬氳 氧化物及氫化物，a時，驗金屬之氫氧化物及氫化物係較 佳者，特別係鈉及鉀者，且氫氧化鈉及鉀係最佳者。 根據本發明之化合物，包括生理可接受之藥，可有效作 為MCH受體之拮抗劑，特別係MCIW受體，且其在聰 受體連結試驗中且省舍说L «V-r t . … m有請《親和力。料MCH拮抗特性 &lt;藥學試驗系統述於下大之實驗部分。 /作為MCH受體之括抗劑，本發明之化合物特別可 通合作為醫藥活性物質，以料财及/或㈣由聰 所造成或是與聰具有其財式之㈣相祕之症狀及 (或疾届。-般而言，本發明之化合物具有低毒性，其可 經由口服途徑進行良好之吸收，且具有腦内轉運性，特別 係腦可及性。 特別 87617 -94- 200413332 因此，含有至少一種本發明化合物之MCH拮抗劑特別 適用於哺乳動物，諸如，舉例而言，大鼠、小鼠、天竺 鼠、兔、狗、貓、羊、馬、豬、牛、猴、且亦包括人類， 以用於預防及/或治療由MCH所造成或是與MCH具有其 他方式之肇因相關性之症狀及/或疾病。 由MCH所造成或是與MCH具有其他方式之肇因相關性 &lt;症狀及/或疾病特別包括代謝障礙（諸如，舉例而言， 肥胖）以及飲食障礙（諸如，舉例而言，貪食，包括神經性 貪食）。特定言之，病徵肥胖包括外因性肥胖、血胰島素 過多性肥胖、胞漿過多性肥胖、血氣過多性肥胖、胞漿不 足性肥胖、甲狀腺官能不足性肥胖、丘腦官能不足性肥 胖、徵狀性肥胖、幼兒肥胖、上體肥胖、飲食性肥胖、生 殖腺官能不足性肥胖、中央肥胖。此等病徵之範圍亦包括 惡病質、厭食、及攝食過度。本發明之化合物特別適用於 降低飢餓感、抑制食慾、控制進食行為、及/或謗發飽足 感。 此外，由MCH所造成或是與MCH具有其他方式之肇因 相關性之症狀及/或疾病亦包括高脂血症、蜂窩組織炎、 脂肪堆積、惡性著色㈣麻療、系統性著色㈣麻療、情 緒障礙、情感障礙、憂#症、焦慮狀態、生殖障礙、記憶 障礙、各種泰呆、及激素障礙。 本發明之化合物亦適合作為活性物質，以治療及/或无 防其他疾病及/或障礙，特別係伴隨肥胖者，諸如，舉命 而言，糖尿病、糖尿病（特別係第二型糖尿病）、高血㈣ 876Γ7 -95- 200413332 1特別係慢性高域症）、糖尿病之料症（包㈣尿病性視 、罔膜病、糖尿病性神經疾病、糖尿病性腎病等）、胰島素 抗性:病理性葡萄糖耐受性、心血管疾病（特別是動脈硬 化及高血壓）、及膝關節炎。 、根據本發明纟則拮抗劑及調配物可較佳結合飲食療 法（諸如，舉例而言，飲食性之糖尿病治療）以及運動而使 用。 、本發明化合物較佳適用之另一病徵範圍係排尿障礙之預 防及：或治療，諸如，舉例而言’尿失禁、膀胱活動過 度、夜搜症、遺尿，其中膀胱活動過度及尿失禁可能與良 性前列腺增殖有關或無關。 為達成作用所需之劑量習知為經由靜脈内或皮下途徑者 之0.001至30耄克/公斤體重，較佳係〇 〇1至5毫克/公斤 體重，以及經由口服或經鼻途徑或藉由吸入之〇〇1至卯毫 克/公斤體重，較佳係（^至30毫克/公斤體重，在各情 形下為每天1至3次。 就此目的而言，根據本發明而製備之式χ化合物可經調 配，選擇性結合其他如前文所述之活性物質，結合一或多 種生理可接受性賦形劑、鈍性習知載體、及/或稀釋劑， 如，玉米粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚 乙晞吡咯啶酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘 油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十六烷基十 八烷醇、羧甲基纖維素、或脂肪物質（諸如，硬脂）、或其 週當之混合物，以製備習知之醫藥製備物，諸如，普通或 S7617 -96- 200413332 塗層叙劑、膠囊、粉末、顆粒、溶液、乳液、糖漿、吸入 用之氣溶膠、油膏、或栓劑。 除醫藥組合物外，本發明亦包括組合物，其含有至少— 種本發明 &lt; 羧醯胺化合物及/或本發明之鹽，選擇性結合 或夕種生理可接受性賦形劑。此等組合物亦可為，例 如 ▲物’其可為固體或液體，其中納入本發明之化合 物。 就上逑之結合而言，其可使用另一種活性物質，特別 #、'】如就上述諸等病徵之一而言可強化本發明MCH ^抗劑之治療功效者，及/或可減少本發明拮抗劑 之背]里者。較佳者，該一或多種額外之活性物質係選自： -可用於治療糖尿病之活性物質， 了用於冶療糖尿病併發症之活性物質， —可用於治療肥胖之活性物質，較佳者係非MCH拮抗劑 者， -可用於治療高血壓之活性物質， •可用於治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物皙， •可用於治療關節炎之活性物質， —可用於治療焦慮狀態之活性物質， -可用於治療憂鬱症之活性物質。 上述之活性物質類型將以實例方式進行更詳細之說明。 可用於治療糖尿病之活性物質實例包括胰島素感應素、 促胰島素分泌素、雙胍、胰島素、 又 吸肉I α _筍糖苷酶抑制劑、 沒3腎上腺素受體激動劑。 87617 -97- 200413332 胰島素感應素包括峨格列酮（pioglitazone)及其鹽（較佳者係 鹽酸鹽）、曲格列酮（troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及其 鹽（較佳者係馬來酸鹽）、JTT-5(U、GI-262570、MCC-555、YM· 440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702、GW-1929。 促胰島素分泌素包括磺驢脉類，諸如，舉例而言，甲苯 績丁脲（tolbutamide)、氯磺丙脲（chloropropamide)、trazamide、醋 績己脲（acetohexamide)、glydlopyramide及其铵鹽、格列本脲 (glibenclamide)、格列齊特（gliclazide)、格列美脲（glimepiride)。 促胰島素分泌素之其他實例包括瑞格列奈（repaglinide)、那 格列奈（nateglinide)、mitiglinide (KAD-1229)、及 JTT_608。 雙脈包括二甲雙胍（metformin)、丁基雙胍（buformin)、及苯 乙雙狐（phenformin) 〇 胰島素包括取自動物者（特別係描或豬）、半合成性人類 胰島素（其係由取自動物之胰島素進行酶性合成者）、取自 基因工程之人類胰島素（如，自大腸桿菌或酵母菌取得 者）。同時，辭彙胰島素亦包括胰島素-鋅（含有0.45至0.9 重量百分比之鋅）及魚精蛋白-胰島素-鋅（其可取自氯化 鋅、魚精蛋白硫酸鹽、及胰島素）。隔絕亦可取自胰島素 片段或衍生物（例如，INS-1等）。 胰島素亦可包括不同之類型，如，就作用之起始時間及 效期而言（「超即時作用型」、「即時作用型」、「兩相型」、 「中間型」、「長期作用型」等），其可根據病患之病理情 況而選擇。 α -葡糖誓酶抑制劑包括阿卡波糖（acarbose&gt;、伏格列波糖 87617 -98- 200413332 (voglibose)、米格列醇（miglitol)、乙格列酿（emiglitate)。 召3腎上腺素受體激動劑包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552 、 AZ40140 。 除上述外之可用於治療糖尿病之活性物質包括ergoset、 殿粉不溶素（pramlintide)、痩體素（leptin)、BAY-27-9955，以及 糖原磷酸化酶抑制劑、山梨糖醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪胺 酸磷酸酶1B抑制劑、雙肽蛋白酶抑制劑、glipazide、格列 本脲（glyburide)。 可用於治療糖尿病併發症之活性物質包括醛糖還原酶抑 制劑、糖化作用抑制劑、及蛋白激酶C抑制劑。 糖還原酶抑制劑係，例如，托瑞司他（tolrestat)、依帕 司他（epalrestat)、imirestat、折那司他（zenarestat)、SNK-860、 泊司他（zopolrestat)、ARI-50i、AS-3201。 糖化作用抑制劑係匹馬吉定（pimagedine)。 蛋白激酶C抑制劑係，例如，NGF、LY-333531。 除上述外之可用於治療糖尿病併發症之活性物質包括前 列地爾（alprostadil)、thiapride 鹽酸鹽、西洛他嗤（cilostazol)、美 西律鹽酸鹽（mexiletine hydrochloride)、ethyl eicosapentate、美金剛 胺（memantine)、匹馬吉定（pimagedine)(ALT-711)。 可用於治療肥胖之活性物質（較佳者係非MCH拮抗劑者） 包括脂酶抑制劑及減食慾劑。 脂酶抑制劑之一較佳實例係使你酷（orlistat)。 減食慾劑之較佳實例係芬他命（phentermine)、馬蚓哚 (mazindol)、右芬氟拉明（dexfenfluramine)、氟西汀（fluoxetine)、 87617 -99- 200413332 西布曲明（sibutramine) 、baiamine、（S)-西布曲明（(8)-sibutramine)、SR-141716、NGD-95-1 〇 除上述外之可用於治療肥胖之活性物質包括泥泊司它汀 (lipstatin)。 同時，就此應用之目的而言，在此杭肥胖活性物質之活 性物質類型中亦包括減食慾劑，其中應強調点3激動劑甲狀 腺素模擬性活性物質、及NPY拮抗劑。此處較佳抗肥胖/ 減食慾性活性物質之範圍可由下列之額外表列指出，例 如：苯丙醇胺、麻黃驗、假麻黃驗、芬他命（phentermine)、 縮膽囊肽-A(後文稱為CCK_A)激動劑、單胺重攝取抑制劑 (諸如，舉例而言，西布曲明（sibutramine))、交感神經模擬性 活性物質、血清緊張素能活性物質（諸如，舉例而言，右 芬氟拉明（dexfenfluramine)或芬氟拉明（fenflurapiine))、多巴胺 拮抗劑（諸如，舉例而言，溴麥角環肽(bromocriptine))、保黑 激素章體激動劑或模擬物、促黑激素受體類似物、類大麻 鹼受體拮抗劑、MCH拮抗劑、OB蛋白（後X稱為痩體素 (leptin))、痩體素類似物、痩體素受體：激動劑、甘丙肽 (galanine)拮抗劑、GI脂酶抑制劑或減效劑（諸如，舉例而 言，使你酷（orlistat))。其他減食慾劑包括銓蟾肽激動劑、 脫氫表雄酮或其類似物、糖皮質素受體激動劑及拮抗劑、 食慾素（orexin)受體拮抗劑、urocortin結合蛋白拮抗劑、似胰 高血糖素肽-1受體之激動劑（諸如，舉例而言，exendin)、 及睫狀神經營養因子（諸如，舉例而言，阿索開 ( axokines)) 〇 87617 -100- 200413332 可用於治療高血壓之活性物質包括血管緊張肽轉化酶抑 制劑、鈣拮抗劑、鉀通道開放劑、及血管緊張肽π拮抗 劑。 血管緊張肽轉化酶抑制劑包括卡托普利（capt〇pril)、依拉 普利（enalapril)、阿拉普利(alacepril)、地拉布利（delapril)(鹽酸 鹽）、賴諾晋利（lisinopril)、依達普利（imidapril)、貝那普利 (benazepril)、西拉普利（diaxapril)、替莫普利（temocapril)、群多 普利（trandolapril)、馬尼地平（manidipine)(鹽酸鹽）。 鈣拮抗劑之實例包括硝苯地平（nifedipine)、氨氯地平 (amlodipine)、依福地平（efonidipine)、尼卡地平（nicardipine)。 _ 通道開放劑包括 levcromakalim、L-27152、AL0671、NIP- m。 血管緊張肽II拮抗劑包括替米沙坦（telmisartan)、洛沙坦 (losartan)、氫氯卩塞嗪（candesartan ciiexetil}、纈沙坦（valsartan)、伊 貝沙坦（irbeartan)、CS-866、E4177。 可用於治療高脂血症（包括動脈硬化）之活性物質包括 HMG_CoA還原酶抑制劑、苯氧芳酸（ftbrate)化合物。 HMG-CoA還原酶抑制劑包括普伐他汀（pravastatin)、辛伐他 汀（simvastatin)、洛伐他汀（loVastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、lipaatil、西立伐他汀 (cerivastatin)、itavastatin、ZD-4522、及其鹽。 苯氧芳酸（fibrate)化合物包括苯扎貝特（bezafibrate)、 (clinofibrate)、氯貝特（clofibrate)、及雙貝特（simfibrate)。 可用於治療關節炎之活性物質包括布洛芬（ibuprofen)。 87617 -101 - 200413332 可用於治療焦慮狀態之活性物質包括氯二氮平 (chlordiazepoxide)、二氮平（diazepam)、4 峻侖（oxozol—)、美達 氮平（medazepam)、 氯崎峻俞（cloxazolam)、溴氮平 (bromazepam)、樂氮平（lorazepam)、阿普唆俞（alprazolam)、氟 二氮平（fludiazepam) 〇 可用於治療憂鬱症之活性物質包括舍曲林（fluoxetine)、氟 伏沙明（fluvoxamine)、丙咪嗅（imipramine)、帕羅西；丁 (paroxetine)、舍曲林（sertraline) 〇 此等活性物質之劑量習知係自最低正常建議劑量之1/5 至正常建議劑量之1/1。 在另一具體實例中，本發明亦係關於至少一種本發明之 羧醯胺化合物及/或本發明之鹽用於影響哺乳動物攝食行 為之用途。此種用途特別係根據本發明之化合物可適用於 此種用途特別係根據本發明之化合物可適用於降低飢餓 感、抑制食慾、控制進食行為、及/或謗發飽足感之事 實。進食行為較佳係經影響而減少食物之攝取。因此，根 據本發明之化合物較佳可用於降低體重。本發明之另一用 途係預防體重之增加，例如，用於先前已執行減重步騾且 有意維持其較低之體重者。根據此一具體實例，其較佳係 一非治療性之用途。此種非治療性之用途可為一種化妝用 途，例如，以改變外觀，或是一種用於改善一般健康情形 之用途。本發明之化合物較佳係以非治療方式用於哺乳動 物，特別係人網，其並未罹患任何經診斷之飲食障礙、無 經診斷之肥胖、貪食、糖尿病、及/或無經診斷之排尿障 87617 -102- 200413332 礙，特別係尿失禁。較佳者，本發明之化合物適合在人體 内進行非治療用途，該等人類之BMI (身體質量指數）（其定 義係以公斤單位測量之體重除以身高（公尺單位）之平方）係 低於30，較佳係低於25。 下列之實例係用以說明本發明： 序言： 依規則，自所製備之化合物取得熔點、1H-NMR、及/或 質譜數據。除非另外指明，Rf值係使用可輕易製褚之矽膠 60 TLC 盤 F254 (E. Merck，Darmstadt, Item no. 1_05714)(未經槽飽和） 而進行測定。於前導Alox下所取得之Rf值係使用可輕易製 備之氧化錯 60 TLC 盤 F254 (E. Merck, Darmstadt，Item no. 1.05713)(未經槽飽和）而進行測定。 所述之HPLC數據係在下述之參數_件下進行測量： Zorbax 管柱（Agilent Technologies)，SB (穩定键結（81&amp;1^8〇11(1))-C18 ; 3.5 μιη ; 4.6 X 75 mm ;管柱溫度：30°C ;流·· 0.8 毫升 / 分鐘；注射體積：5微升；於254 nm偵測。 方法A :在9分鐘内，水：乙腈：甲酸自9:1:0.01至 1:9:0·(Π。 方法Β ··在4分鐘内，水：乙腈··甲酸自9:1:0.01至 1:9:0.01，再接續 6 分鐘之 1:9:0.01。 如其未有關於組態之特定資訊，其即是不清楚其是否係 純鏡像異構物，或是其中是否進行部分或甚至完全之外消 旋作用。 下列之縮寫用於上文及下文中： 87617 -103 - 200413332 BOC-酐 第三丁氧羰基酐 CDI 羰基二咪唑 CDT 1，Γ-羰基-二-(1，2,4-三唑） DMF 二甲基甲醯胺 乙酸乙酯/ EtOAc 乙酸乙酯 乙 乙酸 HOBt 1_#垔基苯并三哇-水合物 Htoig 驗 N，N -二異丙基·乙胺 cone. 濃 Me 甲基 MeOH 甲醇 RT 室溫（約20QC) TBTU THF 2 - (1Η -苯并二吐-1-基）-1，1，3,3，·四 甲基錁四氟硼酸鹽 四氫吱喃 eq· 當量 calc. 計算值 fnd. 實驗值 —般性操作法I (TBTU偶合）： 將三乙胺（1.5 eq.)及TBTU (1.0 eq·)順序加入羧酸（1·0 eq·)於 THF或DMF中之溶液中。根據該羧酸，在室溫及4(TC間攪 拌該混合物10分鐘至12小時，再加入胺（1.0 eq.)。在室溫 及40°C間攪拌該混合物30分鐘至2小時，再加入半飽和之 NaHC〇3溶液。在以適當之溶劑（如，乙酸乙酿）萃取該水相 87617 -104- 200413332 後，以硫酸鎂對該有機相進行去水。使用旋轉蒸發器除去 溶劑；進一步之純化係以管柱層析或HPLC進行。反應亦 可在Chemspeed自動合成器中進行。 一般性操作法II (CDT偶合）·· 在〇°C下，將CDT (1 eq,)加入初級胺（1〇 eq)於DMF (丨毫 莫耳/毫升）中之溶液中，並在〇。〇下再攪拌該混合物3〇 分鐘。將該反應加熱至在25。(：，並加入三乙胺（3 eq.)。接 著加入DMF (0.25 φ莫耳/毫升）中之二級胺（1〇 eq.)，再在 60至80 C下加熱遠反應落液3〇分鐘至3小時。在真空下除 去DMF，再將該殘餘物溶於二氯甲烷及5%-Na2C〇3之溶液 中’或溶於水及第三丁基甲基醚。以水萃取該有機相，再 在選擇性以硫酸鎂進行去水後，使用旋轉蒸發器除去溶 劑；進一步之純化係以管柱層析或結晶進行。反應亦可在 Chemspeed自動合成器中進行。 實例1.1 : 7‘(4-氯-苯基）-3:[2-(4〜比咯n，基甲基_苯基基卜3H—奎 峻淋-4 -嗣
l.l.a_ 4-溴-2_硝基-苯甲酸 在82克（〇·397莫耳）之4-溴-2-硝基-甲苯於如〇毫升吡啶 87617 -105- 200413332 及500毫升水之反應混合物中，在8小時之時間内，逐批 加入174.5克（U04莫耳）之過錳酸鉀。在6〇它下攪拌該混合 物12小時。接著依次加入另外2〇克（〇〇92莫耳）之4-溴_2-硝基-甲苯、50毫升之吡啶、及3〇克（〇189莫耳）之過錳酸 卸。在60°C下攪拌該混合物12小時，結合200毫升之乙 醇’再進行回流30分鐘。接著對該反應混合物進行熱過 滤’並在旋轉蒸發器上蒸發該濾液。以1〇%之氫氧化鈉溶 液驗化剩餘之殘餘物，並以乙醚進行萃取。分離水相，並 以稀鹽釀進行酸化。濾出所形成之晶體，以水清洗，與四 氳咳喃進行共沸乾燥，並與二異丙醚共同攪拌。 產率：37克（理論值之32.8%) C7H4BrN〇4 (M= 246.018) calc. ·莫耳峰（M+Na)+: 268/270 fnd_ ··莫耳峰（M+Na)+: 268/270
Rf值·· 0·46 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸8:2:〇 j) l.l_b· 4’-氯-3-硝基-聯苯基_4_羧酸 將0.288克（0.25毫莫耳）之四_(三苯膦）_鈀、3〇毫升甲醇中 之1.25克（7.99毫莫耳）4-氯-苯基-硼酸、及14毫升水中之 2·31克（2L7毫莫耳）碳酸鈉依次加入192克（7 81毫莫耳）之 4-溴-2_硝基-苯甲酸於3〇毫升二噚己環中之溶液中。在微 波爐中’以300瓦特，將該反應混合物加熱至η〇ι 1小 時。接著在旋轉蒸發器上蒸發該濾液，將殘餘物溶於水 中’並以1 Μ鹽酸調整至ρΗ 3。以乙酸乙酯翠取該水溶 液。以硫酸鈉對該有機相進行去水，使用旋轉蒸發器上蒸 87617 -106- 200413332 館除去溶劑，並使該殘餘物與二異丙鲢共同檀拌。 產率：2.04克（理論值之93.9%) C13H8CINO4 (M= 277,666) calc·:莫耳峰(Μ·Η)-·· 276 fnd. ··莫耳峰(Μ-Η)_: 276 Rf值：0·5 (矽膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸9:1:0.1) U.c· 4_氰甲基·苯甲酸乙酯 在147.5克（2.263莫耳）之氰化鉀於250毫升熱水中之溶液 中，逐滴加入500克（2.057莫耳）之4-溴甲基·苯甲酸乙驗於 1000毫升乙醇中之溶液。使該反應混合物進行回流1小 時，再在室溫下攪拌12小時。加入另外73.7克（〇·5莫耳）之 氰化卸，並使該泥合物進行回流2小時。濾出該反應混合 物中之固體，並使該濾液通過矽膠及活性碳之混合物進行 過濾。蒸發取得之濾液，並將殘餘物倒入1〇〇〇毫升之水 中。以第三丁基甲基醚萃取該水溶液，再以水萃取該有機 相二/人。接著以硫酸巍對該有機相進行去水，並使用旋轉 蒸發器蒸餾除去溶劑。在矽膠上，以管柱層析進行純化 (石油醚/乙酸乙酯8:2)。 產率：164.46克（理論值之42.2%)
CiiHhN〇2(M= 189.216) calc. * 莫耳峰(m+H)+: 190 fnd.:莫耳宰(m+H)+: 190 Rf值：0·3 (石油醚/乙酸乙酯8:2) l.l.d· 4-氰甲基-苯甲酸 使10克（53毫莫耳）之4-氰甲基-苯甲酸乙酯及之.〇2毫升 之1 Μ氣氧化鈉溶液於1〇〇毫升乙醇中之溶液進行回流1 87617 -107- 200413332 小時，接著蒸發該反應溶液，並使該殘餘物與冰水結合。 在該反應溶液中逐滴加入濃鹽酸’直到不再形成沈濟物為 止。滤出該沈殿物，以水清洗兩次，並進行乾燥。 產率：4,7充（理論值之55%) C9H7NO2 (M= 161.162) calc·:莫耳峰(M-Η)·: 160 fnd.:莫耳峰160 1.1. e· (4-經甲基-苯基乙赌 將5.17克（32毫莫耳）之CDI加入4.7克（29毫莫耳）之4-氰 甲基-苯甲酸於250毫升四氫呋喃中之溶液中，並進行攪 拌，直到氣體生成結束為止。將該反應混合物逐滴加入 3·29克（87毫莫耳）之硼氫化鈉於200毫升水中之溶液中，使 溫度不超過30°C。攪拌2小時，並以硫酸氫假溶液將該反 應混合物調整至pH 3-4。接著以乙酸乙酯對其進行萃取， 以硫酸鎂對該有機相進行去水，並使用旋轉蒸發器蒸餾除 去溶劑。 產率：2.6克（理論值之60.9%) C9H9NO (M= 147.178) calc· ··莫耳峰（M-Η)-: 146 fiid.:莫耳峰(M-Η)' 146 1.1. f· (4-溴甲基-苯基）_乙腈 在〇C下，將0.86毫升（9毫莫耳）之三溴化磷逐滴加入2.6 克（17·66耄莫耳）之（4-羥甲基_苯基乙腈於25毫升第三丁 基甲基醚中之溶液中。反應結束後，在室溫下使該反應混 合物與水結合’分離有機相，並以碳酸氫鈉溶液及水順序 87617 -108- 200413332 進行萃取。以硫酸鎂對該有機相進行去水，並使用旋轉蒸 發器蒸餾除去溶劑。 產率：2.9克（理論值之78.1%) C9HsBrN(M= 210.075) calc.:莫耳峰（M+H)+: 209/211 fhd·:莫耳峰（M+H)+: 209/211 1.1. g_ (4-ρ比洛違-1-基甲基-苯基）_乙腊 將0.446毫升（5.44毫莫耳）之吡咯啶及1.366克（9,882毫莫 耳）之碳酸鉀加入20毫升之二甲基甲醯胺中。在攪拌之同 時，加入1.038克（4.941毫莫耳）之（4-溴甲基-苯基）-乙腈， 並在室溫下攪拌該混合物12小時。在旋轉蒸發器中蒸發該 反應混合物，再以乙酸乙酯及水萃取該殘餘物。以硫酸鎂 對該有機相進行去水，並使用旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：0.732克（理論值之74%)
Cl3Hi6N2(M= 200.286) calc·:莫耳峰（M+H)+: 201 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 201 Rf值：0.5(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 1.1. h. 2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基乙胺 在50°C及3巴之氫氣下，對0.73克（3.66毫莫耳）之（4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙腈氰化鉀及0.1克之Raney鎳於25 毫升甲醇化胺溶液中之反應混合物進行氫化9小時。 產率：0.72克（理論值之96.4%)
Ci3H2〇N2(M= 204.31) calc. ··莫耳峰(Μ+Η)+·. 205 ftid.:莫耳峰(Μ+Η)+: 205 Rf值：0·23(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 87617 -109- 200413332 1.1.1. 4’-氯-3,硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基_ 苯基）-乙基]-S蠢胺 在室溫下，攪拌0.4克（L44毫莫耳）之4，，氯硝基_聯苯 基-4-叛酸、0.29克（1.44毫莫耳）之2-(4_吡咯啶基甲基-苯 基）-乙胺、0.46克（1.44毫莫耳）之TBTU、0.19克（1.44毫莫耳） 之HOBT、及0.42毫升（3毫莫耳）之三乙胺於3〇毫升四氫呋 喃中之溶液14小時。在旋轉蒸發器中蒸發該反應混合物， 以水及乙酸乙酯萃取，再以硫酸鎂進行去水。在矽膠上， 以管柱層析進行純化（溶析液：二氯甲烷/甲醇/氨= 90:10:1)。 產率：〇,47克（理論值之70.3%) C26H26CIN3O3 (M= 463.96) calc. ··莫耳峰（M+H)+: 464/466 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 464/466 Rf值：0.36(矽膠，二氯肀燒/甲醇/氨9:1:0.1) 1.1. j. 4’-氯-3-胺基-聯苯基-4-叛酸-[2· (4-峨略淀-1-基甲基_ 苯基乙基]•酿胺 在20°C及3巴之氫氣下，對0.47克（1.01毫莫耳）之4，_氯_ 3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺及0·1克之Raney鎳於50毫升甲醇化胺溶液中之反 應混合物進行風化24小時。該粗製產物不經純化即進行進 一步之反應。 產率：0.46克粗製產物 C26H28CIN3O (M= 433.98) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· 434/436 色丄：莫耳峰(Μ+Η)+: 434/436 87617 - 110- 200413332
Rf值：0.34(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) l.I.k· 7-(4•氯-苯基）-3-[2-(4-吡咯啶_1_基甲基-苯基&gt;乙基]_ 3 Η - π查峡0林-4 -酉同 在室溫下，攪拌〇·46克（1.06毫莫耳）之4’-氯-3-胺基-聯苯 基-4-叛酸-[2-(4 ^比洛淀-1·基甲基·苯基）_乙基]««酿胺及5毫 升之甲酸3小時，再在100°C下攪拌2小時。使該反應混 合物與水結合，以6N氫氧化鈉溶液鹼化，在抽氣過濾出 沈澱物。將該沈澱物溶於二氯甲烷中，並以硫酸鎂進行去 水。使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶劑，再以二異丙醚進行研 製。 產率：0.3克（理論值之64.6%) 熔點：178-179°C C27H26CIN3O (Μ- 443.98) fnd·:莫耳峰⑽+印+: 444
calc·:莫耳峰（Μ+Η)+: 444 /氨 9:1:0.1) -冬基基]-7-對-甲笨
1.2.a. 4’-甲基 _3，硝基 _ 類似實例l.l.b，自 酸而進行製備。 聯笨基-4-羧酸 4一/臭_2_硝基-苯甲酸及4_甲基_笨基 87617 -111. 200413332 產率：1.48克（理論值之70.8%)
Ci4HnN〇4(M= 257.24) calc· ·莫耳峰(M-H)' 256 制.：莫耳嘩r 256
Rf值：0.54(矽膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸9:1:〇1) L2.b. 4’-甲基-3-硝基-聯苯基-4-幾酸_[2_(4_?比洛淀_ι_基甲 基-苯基）-乙基]-醯胺 類似實例l.l.i，自4，-甲基-3-硝基-聯苯基羧酸及2_(4_ 吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率：0.51克（理論值之78.3%) C27H29N3O3 (M= 443.55) calc.:莫耳峰(M+H)+: 444 fhd·:莫耳峰,+]^)+: 444 Rf值：0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) l_2x. 41-甲基_3_胺基-聯苯基-4-幾酸-[2-(4-0比略淀基甲 基&quot;苯基）-乙基]-S蠢胺 類似實例l.l.j，自4，-甲基·3-硝基-聯苯基叛酸_[2-(4_ 外匕略淀-1 -基甲基-苯基）-乙基]-g蠢胺而進行製備。 產率：0.2克（理論值之69.2%) c28H3lN3〇(M= 413.56) calc·:莫耳峰(M+H)+: 414 fcd·:莫耳峰(M+H)+: 414 Rf值：0.36(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 實例1.3 ·· 3-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基 &gt; 乙基p7-(4-三氣 甲基-苯基）-3H-喹唑啉-4-酮 名 7617 -112- 200413332
1.3_a· 4’-三氟甲基_3·硝基-聯苯基羧酸 類似實例l.l.b，自4-溴-2-硝基-苯甲酸及4-三氟甲基-苯 基-翊酸而進行製備。 產率：1.24克（理論值之49%) c14H8F3N〇4 (M= 311.21) calc·:莫耳峰310 :莫耳峰(Μ-Η)_: 310
Rf值：0·3(矽膠，二氯曱烷/甲醇/醋酸9:1:0.1) l，3.b· 4’-三氟甲基r3-硝基-聯笨基-4-羧酸-[2_(4_吡洛啶-1- 基甲基-苯基乙基]-醯胺 類似實例l.l.i，自4’-三氟甲基硝基_聯苯基羧酸及 2 - (4 -峨哈淀-1 -基甲基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率·· 0.36克（理論值之49.3%) c27H26F3N3〇3 (M= 497.52) calc.:莫耳峰(M+H)+: 498 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 498 Rf值：0.3(矽膠，二氯甲坑/甲醇/氨9:1:0.1) 1·3χ. 4’-三氟甲基-3-胺基-聯苯基-4-羧酸-[2_(4_吡咯啶-1- 基甲基-苯基乙基]•醯胺 在2(TC及3巴下，對〇·1克（〇·2毫莫耳）之4，-三氟甲基-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙基]_ 87617 -113 - 200413332 醮胺及0_08克之氧化鉑於5〇冥 、、 於50笔升乙酸乙酯中之反應混合物 進行氫化2.5小時。渡哙趙a w ， &amp;除彳隹化劑。在矽膠上，以管柱層析 進行純化（溶析液：二氯甲烷/帀龄/产 乳丫沉/甲醉/氨=9〇:1〇:1)。 產率：0·06克（理論值之63.8%) c27H28F3n3〇 (M= 467.53) calc.:莫耳峰(M+H)+:顿 滅：莫耳峰(m+h)+:468 m G.46㈤膠 ’ 醇/氨 91〇1) 實例1.4: 7-(4-甲氧基苯基）_3_[2_(44Ρ各唉小基甲基-苯 基）_乙基]_3Η-峻嗤琳_4_酮
1.4.a· 4’ -甲氧基_3·硝基-聯苯基-4-幾酸 類似實例1.1上，自4-溴-2-硝基·苯甲酸及4-甲氧基-苯 基-硼酸而進行製備。 產率：0.38克（理論值之48.9%)
Ci4HnN〇5(M= 273.24) calc· ··莫耳峰(M-H)-: 272 fnd.:莫耳峰(M-H)-: 272
Rf值：0.39(碎膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸9:1:0.1) 1.4_b. 4’-甲氧基-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2_(4_吡咯啶-i_基 甲基-苯基）-乙基]-醯胺 87617 -114- 200413332 類似實例叫’自I甲氧基_3_硝基_聯苯基冰叛酸及2_ (4-ρ比嘻淀-1-基甲基-苯基）_乙胺而進行製備。 產率·· 0.23克（理論值之57%) C27H29N3〇4(M-459.55) calc·:莫耳峰(M+H)+: 460 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 46〇 Rf值·· 0.48(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9ι〇ι) 1·4χ· 4’-甲氧基小胺基-聯苯基|叛酸仆㈠十各淀+基 甲基-苯基）-乙基]-酿胺 類似實例U.c，自4，-甲氧基硝基，聯苯基羧酸_[2_ (4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙基μ醯胺而進行製備。 產率·· 0.09克（理論值之42%) C27H31N3O2 (Μ- 429.56) 此：莫科(腕)+: 43G :莫耳♦ (_)+: 43〇
Rf值·· 0.44(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9土〇1) 實例1.5 : 7_(3,4-二氯-苯基”-叫“比咯啶基甲基·苯基）_乙基卜 3H-p奎峻琳-4-酮
1.5.a· 3’，4’-二氯-3-硝基-聯笨基-4_羧酸 類似實例l.l.b， 87617 溴硝基-苯甲酸及3,4-二氯-苯基- -115 - 200413332 硼酸而進行製備。 產率：0.72克（理論值之28.4%)
Ci3H7Cl2N〇4(M= 312.11) calc·:莫耳峰（M-H)-·· 310/312/314 fnd.:莫耳峰（M-H)' 310/312/314
Rf值：0.39(矽膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸9:1:0.1) 1.5. b. 3’，4’-二氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4,-吡咯啶-1-基 甲基-苯基）-乙基]-醯胺 類似實例l.l.i，自3’，4’-二氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸及2-(4-吡咯啶-1-基曱基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率：0.47克（理論值之64.2%) C26H25CI2N3O3 (M= 498.41) calc·:莫耳峰（M+H)+: 498/500/502 fhd.:莫耳峰（M+H)如 498/500/502
Rf值：0.24(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 1.5. C· 3’，4’ -二鼠-3 -胺基-聯苯基-4 -竣酸-[2-(4 -ρ比嘻淀-1-基 甲基-苯基）-乙基]-g篮胺 類似實例1.3.C，自3’，4’-二氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4 -u比p各淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-驗胺而進行製備。 產率：0.11克（理論值之25%) C26H27CI2N3O (M= 468.43) calc·:莫耳峰（M+H)+: 468/470/472 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 468/470/472
Rf值：0.46(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 87617 -116- 200413332 實例1.6: 7-(3-甲氧基-苯基）_3-『2 J L (4_吡咯啶-1_基甲基-苯基）_乙基]- 3H#奎也琳_4^同
1.6.a. 3 _甲氧基-3_硝基_聯 笨基-4-羧酸 類似實例l.l.b，自 基_硼酸而進行製備。 3-甲氧基-苯 產率·· 〇·39克（理論值之73 6%)
Ci4HnN〇5(M= 273.24) 政：莫耳辛(Μ聲274 鼠··莫耳峰(Μ+Η)+: 274
Rf值· 0.35(♦膠，—氯甲境/甲醇/酷酸9ΐ〇ι) H 3’-甲氧基—I硝基_聯苯基，4,羧酸·[2_(4_吡咯啶小基 甲基-苯基）-乙基]•醯胺 類似實例1.U，自31-甲氧基硝基_聯苯基叛酸及2_ (4_吡咯啶-1-基曱基-苯基乙胺而進行製備。 產率：0.39克（理論值之57%) C2?H29N3〇4(M= 459.55) calc·:莫耳峰(M+H)+: 460 61(1 :莫耳峰(M+H)+: 460
Rf值·· 0.23(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 1.6x. 3匕甲氧基-3-胺基-聯苯基+羧酸_[2_(4_吡咯啶小基 87617 - 117- 200413332 申基-苯基）-乙基]-醯胺 類似實例l.l.j，自3，-甲氧基硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4 -外I:咯淀-1_基甲基-苯基乙基]-酸胺而進行製備。 產率·· 〇·11克（理論值之30.6%) C27h31n3〇2 (M= 429.56) calc·:莫耳峰(M+H)+: 430 fhd:莫耳峰(m+H)+: 430 Rf值：0.36(矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨9:1:0.1) 實例1·7 : 7-(4-氟-苯基）-3-[2-(4-吡咯啶-1·基甲基_苯基）_乙基]_3]^_喹 峻ρ林-4 -酬
醇/醋酸9:1:0.1) 幾酸_[2-(4-吡咯啶-1-基甲基 200413332 類似實例U.i，自4，-氟-3-硝基-聯笨基_4_羧酸及2_(“毗 p各症-1-基甲基-苯基）_乙胺而進行製備。 產率：0·38克（理論值之57.8%) C26H26FN3O3 (M= 447.51) 他·：莫耳峰(Μ+Η)+: 448 :莫耳峰(Μ+Η)+:
Rf值：0.24(矽膠，二氯甲烷//甲醇/氨9ι:〇ι) 1·7χ. 4’-氟_3_胺基-聯苯基-4-羧酸_[2_(4_吡咯啶基甲基_ 苯基）-乙基]-醯胺 類似實例1·3χ，自4，_氟|硝基-聯笨基_4_瘦酸价(4_被 咯啶-1_基甲基-苯基）-乙基]-醯胺而進行製備。 產率：0.06克（理論值之32%) C26h28fN3〇 (M= 417.53) calc.:莫耳峰418 誕：莫耳峰(M+H)+: 418 私值·· 0·63(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 實例1.S : 7-(4-乙基-苯基):3-[2_(4_,比咯啶丄基甲基苯基）·乙基&gt;3Η-ρ奎峻琳-4 -酉同
18么4f-乙烯基_3_硝基_聯苯基_4_叛酸 類似實例i.Lb，自4-溴-2-硝基_苯甲酸及4-乙缔基-苯 87617 - 119- 200413332 基_硼酸而進行製備。 產率：1·58克（理論值之53%)
Ci5HnN〇4(M= 269.25) calc·:莫耳峰268 fod.:莫耳峰268
Rf值：0.39(矽膠，二氯甲烷/甲醇/醋酸9:1·〇1：) 1.8. b. 乙晞基-3-硝基-聯苯基-4-幾酸-[2-(4-峨洛咬，1-基 曱基-苯基乙基]-g薇胺 類似實例1.Li，自41-乙烯基-3-硝基_聯苯基_4_幾酸及ΙΟ-吡咯啶 _1_ 基甲基-苯基 ）-乙胺而進行製備。 產率：0.38克（理論值之56.8%) C28H29N3O3 (M= 455.56) calc. ··莫耳峰(Μ+Η)+· 456 加1·:莫耳峰(Μ+Η)+· 456
Rf值·· 0·21(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 1.8. C· 4’-乙基-3-胺基-聯苯基_4-幾酸-[2_(4—比洛淀_ι_基甲 基-苯基）-乙基]_醯胺 類似實例1.3.C，自4’-乙烯基-3-確基_聯苯基羧酸 (4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基醯胺而進行製備。 產率：0.15克（理論值之63.9%) C28H33N3O (M= 427.56) calc· ·莫耳峰(Μ+Η)+: 428 伍汰：莫耳峰(Μ+Η)+: 428 Rf值·· 0.47(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 87617 -120- 200413332 下列之化合物係類似實例l.l.k而進行製備：
實例 R2〇 離析物 實驗化學式 質譜 mp [°〇] Rf值 1.1 4-氯-苯基 1.1.k C27H26CIN3O 444 [Μ+Η]+ 178- 0.35 179 (A) 1.2 4-甲基-苯基 1.2.C 〇2δΗ29Ν3〇 424 [Μ+Η]+ 157- 0.36 158 (A) 1.3 4-三氟甲基- 1.3.C 〇2δΗ^6^3Ν3〇 478 [M+Hf 179- 0.4 苯基 181 (A) 1.4 4-甲氧基- 1.4.C C28H29N3O2 440 [Μ+Η]+ 143- 0.37 苯基 144 ㈧ 1.5 3,4-二氯^ 1.5.C C27H25CI2N3O 478/80/82 148- 0.36 苯基 [Μ 十 Η]+ 149 (A) 1.6 3-甲氧基- 1.6.C 〇28^29Ν3〇2 440 [Μ+Η]+ wax 0.14 苯基 ㈧ 1.7 4-氟-苯基 1.7.C C27H26FN3O 428 [Μ+Η]+ 160- 0.45 161 ㈧ 1.8 4-乙基·苯基 1.8.C C29H31N3O 438 [Μ+Η]+ 165- 0.37 166 (A)
Rf值：A=(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 87617 121 - 200413332 實例1·9:
1.9.a 7-(4-三氟甲基-苯基）-2-甲基-3_[2-(4_被略破-1-基甲 基-苯基）-乙基]·3Η -峻魂淋4 -酉同 使0·07克（0.15毫莫耳）之4’-三氟f基-3-胺基-聯苯基4-羧 酸-[2-(4_吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺（參照實例o.c) 於4毫升乙酸及0·028毫升（〇·3毫莫耳）乙酸酐中之溶液進行 回流12小時。以水稀釋該反應溶液，以稀氫氧化鈉溶液調 整至pH 8，再以二氯甲烷進行萃取。以硫酸鎂對該有機相 進行去水。在矽膠上，以管柱層析進行純化（溶析液：二 氯甲烷/曱醇/氨90:10:1)。 產率·· 0.008克（理論值之u〇/q) C29H28F3N3O (Μ- 491.56) fnd.:莫耳峰(Μ+Η)+: 492 calc.:莫耳争(Μ+Η)+: 膠，二氯甲^甲醇/氨_) 87617 -122 ~ 200413332 下列之化合物係類似實例1.9.a而進行製備：
OJ〇^N ,Ν
〇 實例 R2〇 離析物 實驗化學式 質譜 mp [°C] Rf值 1.9 4-三氣甲基-苯基 1.3.C C29H28F3N3O 492 [M+H]+ 蠟 0.36 ㈧ 1.10 4-甲基-苯基 1.2.C C29H31N3O 437 [M+H]+ 蠟 0.66 ㈧ 1.11 4-氯-苯基 1.1.j C28H28CIN3O 458/60 [M+H]+ 160- 163 0.40 ㈧
Rf值： A=(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9··1:0·1) 實例1 · 10 · 2-甲基-3-[2-(4 -ρ比洛症-1 -基甲基-苯基）-乙基]* 7-對-甲苯基-3Η-喹唑啉-4-酮 實例1.11 · 7-(4-氯-苯基）-2-甲基- 3- [2-(4 -ρ比洛淀-1 -基甲基- 苯基）_乙基]-3Η_喹唑啉-4·酮 實例1.12:
87617 - 123 - 200413332 U2.a 7-(4_氯苯基）_3_[2-(4·说咯啶_ΐ·基甲基-苯基）乙 基]_ 1Η-嗜峻琳_2,4-二酉同 使〇_3克（〇.69毫莫耳）之4’-氯-3-胺基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶基甲基_苯基）_乙基]_醯胺（參照實例Uj·)及〇1 克（〇·65耄莫耳）之CDI於50毫升四氫唉喃中之溶液進行回 流24小時。接著加入另外〇1克之CDI，並使該反應混合 物再進行回流24小時。在旋轉蒸發器上蒸發該反應混合 物。在梦膠上，以管柱層析進行純化（溶析液：二氯甲烷 / 甲醇 / 氨 60:1:0.1)。 產率：0.02克（理論值之62.9%) 熔點：274-276°C C27H26CIN3O2 (M= 459.98) calc·:莫耳峰(M+H)+: 460/462 fiid·:莫耳峰(m+H)+: 460/462 Rf值·· 〇·1 (石夕膠’二氯甲燒/甲醇/氨50:1:0 1) 實例U3: 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4_((S)-2_甲氧基甲基^比咯啶小基甲 基）-苯基]-乙基}-3H—奎唆琳_4_酮
1.13.a [4-(2-(S)_甲氧基甲基-吡咯啶基甲基）_苯基]-乙腈 類似實例llg，自2-(S)-甲氧基甲基_吡咯啶及（4_溴甲 87617 - 124- 200413332 基-苯基）-乙赌而進行製備。 產率：〇·9克（理論值之51.6%) C15H20N2O5 (M= 244.33) calc. ·莫耳辛(Μ+Η)+: 245 fnd :莫耳峰 _Η)+: 245
Rf值· 0.3 (石夕膠’環己貌/乙酸乙酿[i) 1.11b 2-[4-(2-(S)-甲氧基甲基-峨咯啶基甲基）_苯基p乙胺 類似實例l.l.h’自[4-(2-(S)_甲氧基甲基-吡咯啶基甲 基）-苯基]-乙腊而進行製備。 產率·· 0.5克（理論值之54.7%) C15H24N2O (M= 248.37) calc·:莫耳學⑽调+: 249 :莫耳峰(M+H)+: 249
Rf值：0.3 (矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨2〇十〇 u 1.13. C 4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸]2-[4-(2-(S)-甲氧基甲 基-峨洛途-1-基甲基）-苯基]-乙基酶胺 類似實例1.1_1，自4’-氯-3-硝基-聯苯基羧酸及2_[4_ (2-(S)-甲氧基甲基-吡咯啶-i-基甲基 &gt;苯基]_乙胺而進行製 備。 產率·· 0.5克（理論值之54.7%) C28H30CIN3O4 (M= 508.02) caic·:莫耳峰(M+H)+·· 508/510 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 5〇8/51〇 Rf值：0·6(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨2〇:1:〇1) 1.13. d· 4’-氯_3-胺基_聯苯基-4-幾酸-{2-[4-(2-(S) -甲氧基甲 基-吡咯啶-1-基甲基）-苯基]-乙基醯胺 類似實例1.3.C，自4’-氯-3-硝基-聯苯基叛酸_{2_[4·(2_ 87617 -125 - 200413332 (s)-甲氧基甲基比洛咬-1-基甲基）_笨基卜乙基}_酿胺而進 行製備。 產率：0.24克（理論值之51%) C28H32CIN3O2 (M- 478.03) calc·:莫耳峰(M+H)+: 478/480 fnd·:莫耸峰(M+H)+: 478/480 Rf值：0.2(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨阶1:〇1) 實例1.14 : 7-(4-氯·苯基）-3-[2-(4-二甲胺基甲基_苯基）_〇基]-3H_喹唑 p林-4 -酉同
1.14. a (4-二甲胺基甲基-苯基）_乙腈 類似實例l.l.g，自二甲胺及（4-溴甲基-苯基）_乙腈而進行 製備。 產率·· 1.0克（理論值之30%)
CnHi4N2(M= 174.24) calc.:莫耳峰(M+H)+: 175 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 175 Rf值：0.2 (矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:1) 1.14. b 2-(4-二甲胺基甲基-苯基）-乙胺 類似實例l.l.h，自（4-二甲胺基甲基-苯基乙腈而進行製 87617 -126- 200413332 備。 產率：1.0克粗製產物 CllHi8N2(M= 178.28) calc.:莫耳峰(M+H)+: 179 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 179 Rf值·· 0.2 (矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨20:1:0.1) 1.14.C 4f-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二甲胺基甲基-苯 基）-乙基]-酸胺 類似實例l.Li，自4’-氯-3-硝基-聯苯基羧酸及2-(4-二 曱胺基甲基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率：0.5克（理論值之63.4%) C24H24CIN3O3 (M= 437.93) calc.:莫耳峰(M+H)+: 438/440 fixd·:莫耳峰(M+H)+: 438/44〇
Rf值·· 0.35 (矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨2〇十〇 ^ md· 41-氯-3-胺基-聯苯基-4,羧酸_[2_(4-二甲胺基甲基-苯 基）-乙基]-S蠢胺 類似實例1.3x，自4’-氯-3-硝基·聯苯基羧酸_[2_(4_二 甲胺基甲基-苯基）-乙基]-醯胺而進行製備。 產率：0.2克（理論值之43%) C24H26CIN3O (M= 407.94) 莫耳峰(M+H)+: 408/410 20:1:0.1) calc.:莫耳峰（m+H)+: 408/410 fnd .
Rf值：0·2(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨 實例1.15 : 甲基-苯基）-乙基]-3Η- 7·(4-氣-苯基）_3-[2-(4_六氳吡唉-丨_基 4嗤琳-4-酮 87617 -127 - 200413332
U5_a (4-六氫吡啶-：[_基甲基-苯基）-乙腈 類似實例l.l.g，自六氫吡啶及（4-溴甲基-苯基），乙腈而進 行製備。 產率：1.6克（理論值之39%) C14H18N2(M= 214.31) calc·:莫耳峰(M+H)+: 215 ftid.:莫耳峰(M+H)+: 215 Rf值：0·4 (矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:1) 1.15.b 2-(4-六氫？比違-1-基甲基-苯基）-乙胺 類似實例1.1上，自（4-六氫吡啶-1_基甲基·苯基）-乙腈而 進行製備。 產率·· 1·4克（理論值之85.9%)
Ci4H22N2(M= 218.34) calc·:莫耳峰(m+H)+: 219 ftid.:莫耳峰(m+H)+: 219 Rf值·· 0·2(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨20:1:0.1) 1.15_〇4’_氣-3_硝基-聯苯基-4-叛酸-[2-(4-六氫？比淀-1-基甲 基-苯基）-乙基]-酸胺 類似實例l.I.i，自4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-叛酸及2-(4-六 氫吡啶-1-基甲基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率：0.07克（理論值之40.7%) 87617 - 128 - 200413332 C27H28CIN3O3 (M= 477.99) calc.:莫耳峰（M+H)+: 478/480 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 478/480 Rf值：0.5(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨20:1:0.1) U5.d· 4’-氯-3-胺基-聯苯基“4-羧酸-[2-(4-六氫吡啶-1-基甲 基-苯基）-乙基]-驗胺 類似實例1.3.C，自4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-六 氯峨旋&gt;1-基曱基-苯基）_乙基]-酸胺而進行製備。 產率：0.05克（理論值之76.4%) C27H30CIN3O (M= 448.01) 實例1.16 : 7-(4-氯-苯基）-3-[2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基基&gt;3Η-喹唑 琳-4-酮
1.16.a (4_嗎琳-4-基甲基-苯基）-乙腊 類似實例l.l.g，自嗎啉及（4-溴甲基-苯基）-乙腈而進行製 備。 產率：1.63克（理論值之98.9%)
Cl3Hi6N2〇(M= 216.28) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 217 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 217 87617 -129- 200413332
Rf值：0.33 (矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:1) 1.16.b 2-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基乙胺 類似實例U.h，自（4-嗎啉-4-基甲基-苯基）-乙腈而進行 製備。 產率：1.65克（理論值之99.4%) C13H20N2O (M= 220.31) calc·:莫耳峰(M+H)+: 221 fM· ··莫耳峰(m+H)+: 221 Rf值·· 0.54(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨9:1:0.1) 1·16χ 氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-嗎淋-4-基甲基-苯 鲁 基）-乙基]-醯胺 類似實例1丄i，自4’-氣-3-确基-聯苯基叛酸及2-(4-嗎 啉_4-基甲基-苯基）-乙胺而進行製備。 產率·· 0.53克（理論值之76.6%) C26H26CIN3O4 (M= 479.97) calc.:莫耳峰(M+H)+: 480/482 伍汰：莫耳峰(M+H)+: 480/482 Rf值：0.5(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨9〇:1:〇1) U6.d· 4^氯-3-胺基-聯苯基-4·羧酸吋嗎啉基甲基_ &lt; 丰基）-乙基]-ϊ藍胺 類似實例1·3χ，自4’-氯-3-硝基_聯笨基_4_羧酸-[2_(4_嗎 淋-4-基甲基-苯基）-乙基]-s藍胺而進行製備。 產率：0.45克（理論值之90.6%) C26H28CIN3O2 (M= 449.98) d 莫耳學(M+H)+: 450/452 細.：莫耳峰(M+H)+: 45〇舰 Rf值：0.67(矽膠，二氯曱燒/乙醇/氨9〇:ι〇ι) 87617 - 130- 200413332 下列之化合物係類似實例l.l.k而進行製備：
實例 R1R2N-X- 離析物 實驗化學式 質譜 mp [q〇] Rf值 1.13 \〇 1.13.d C29H30CIN3O2 488/490 133- 0.3 αί [M+H]+ 135 (O 1.14 I 1.14.d C25H24CIN3O 418/420 183 0.66 [M+Hf (C) 1.15 cx 1.15.d C28H28CIN3O 458 [M+H]+ 169- 0.4 170 (D) 1.16 1.16.d C27H26CIN3O2 460/462 169- 0J7 [M+H]+ 170 ㈧ RH直： A=(矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨9士0.1) 〇 (珍膠，二氯甲烷/甲醇/氨10··1··0.1) D=(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨20_上0.1) 87617 -131 - 200413332 實例1·ί7 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[6-(4-甲基-六氫吡呼-^基）· 口比咬-3 -基]-乙基]·· 3 Η -峻峻琳-4 -酬
1.17.a (6-氯比症_3_基）-乙赌 將7·5克（41.66毫莫耳）之2-氯-5-氯甲基-峨啶溶於1〇〇毫 升乙醇中之溶液逐滴加入6.91克（41_66毫莫耳）之碘化鉀及 2.24克（49·01毫莫耳）之氰化钾溶於400毫升之乙醇/水混合 物（9:1)中之溶液中。接著，將該反應混合物加熱至85。〇 $ 小時。在真空下充分蒸館除去溶劑，再以水及乙酸乙酯萃 取戎殘餘物。以水清洗該有機相三次，再以硫酸鈉進行去 水。在；5夕膠上’以管柱層析進行純化（溶析液··二氯甲燒 /乙醇）。 產率·· 2·9克（理論值之45.6%) C7H5CIN2 (Μ= 152.58) calc. ·莫耳峰(μ+Η)+: 151/153 fnd. ： ^ 4 Φ (Μ+Η)+: 151/153 1.17_b [6-(4-甲基-六氫吡畊^-基卜吡啶_3-基]-乙腈 在微波爐中，將2·9克（19毫莫耳）之（6_氯4症小基）-乙 月目、5.27 cs升（38 *莫耳）之三乙胺、及21毫升毫莫 ，17 -132. 200413332 之N-甲基A氫峨呀溶於50毫升正丁醇中之溶液加熱至⑽ °C2小時。在真空下蒸餾除去溶.卜將殘餘物懸浮於水 中，再以乙酸乙酷進行萃取。以水萃取結合之有機相三 次，再以硫酸納進行去水。在Alox上，以管柱層析進行純 化（溶析液：石油醚/乙酸乙酯1:1)。 產率：1克（理論值之24.6%) 熔點：58_59°C Cl2Hi6N4(M= 216.28) calc.:莫耳峰（M+H)+: 217 fed·:莫耳峰(M+H)+: 217 Rf值·· 0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 1.17. C 2_[6-(4-甲基«六氫吡啡-1-基吡啶|基]_乙胺 類似實例1.U，自[6-(4-甲基-六氫吡啡-^基）—吡啶 基]-乙赌而進行製備。 產率·· 0.94克（理論值之96%) C12H20N4 (M= 220.32) calc· ··莫耳峰(m+H)+: 221 fnd·:莫耳峰(Μ+Η)+· 221 1.17. d 4 -鼠_3_硝基·聯苯基-4_叛酸_{2-[6·(4 -甲基_六氣口比 啡-1 -基）-ρ比淀_ 3 -基]-乙基] - s篮胺 類似實例l.lj，自4，-氯-3-硝基-聯苯基_4_羧酸及2-[卜 (4-曱基-六氫吡畊-1-基）·吡啶-3-基]-乙胺而進行製備。 產率：0..48克（理論值之36.7%) 熔點：158-159°C C25H26CIN5O3 (M= 479.97) calc.:莫耳峰480/482 _·:莫耳峰(Μ+Η)+· 48〇/482 87617 -133- 200413332 1.17. e, 4，-氯-3-胺基-聯苯基-4_羧酸-{2-[6-(4-甲基-六氫吡 畊-1-基）_吡啶-3-基]-乙基}-醯胺 類似實例l.l.i，自4，-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-{2-[6_(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-乙基卜醯胺而進行製備。 產率：0.12克（理論值之64%) 熔點：198-199〇C C25H28CIN5O (M= 449.98) calc.:莫耳峰（M+H)+: 450/452 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 450/452 1.17. f 7-(4-氯·苯基）-3_{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）·吡啶― 3 -基]-乙基}-3Η_ρ奎峻琳 4-酉同 類似實例1丄1，自4’-氯-3-胺基-聯苯基-4-羧酸-{2-[6-(4-甲基-六氫峨井-1-基）-峨淀-3-基]-乙基}-g梟胺而進行製備。 產率：0.06克（理論值之53.5%) 熔點：263-264°C C26H26CIN5O (M= 459.98) calc. ·旲耳峰（Μ+Ή)+: 460/462 仿丄··莫耳辛（μ+Η)+: 460/462 實例1.18 7-(4-氯-苯基）_3-[2-(4-吡咯啶小基甲基-苯基）_ 乙基]-3H-苯并[d][l，2,3]三嗪-4-酮
α 87617 -134- 200413332 1.18.a 7_(4_ 氯·苯基）-3-{2_[4-(1·叶b 洛淀-1-基-乙基）-苯基]· 乙基}-3H_苯并[d][l，2,3]三嗪·4-酮 在介於Ot：及5°C間之溫度下，將〇·〇9克（〇·93毫莫耳）之 亞硝酸鈉溶於2毫升水中之溶液逐滴加入〇 27克（0.62毫莫 耳）之4 _鼠_3_胺基-聯苯基-4-叛酸-[2-(4-0比ρ各淀·1_基甲基_ 苯基）-乙基；l·醯胺（參照實例l.lj)溶於10亳升甲醇及1N鹽 酸中之落液中。接著，在室溫下攪拌該反應混合物3小 時，再以30毫升之水稀釋，並以氨溶液進行鹼化。以水及 乙酸乙酯萃取該水溶液。以水清洗該結合之有機相三次， 以硫酸鈉進行去水，再使其通過活性碳進行過濾。除去溶 劑，再以二異丙醚清洗該殘餘物。 產率：0.09克（理論值之32.5%) 熔點：151-152°C c26H25〇N4〇 (M= 444.96) calc.:莫耳峰（m+H)+: 445/447 fnd ·-订々 、丄 ind· ·旲耳峰(M+H)+: 445/447
Rf值：0.35(矽膠，二氯甲烷/乙醇1〇 ι) 啶基甲基-芊基）-3H-
實例U9 7-(4-氯-苯基）-3-(4-吡哈 苯并[d][l,2,3]三嗪-4_酮
ci 87617 -135- 200413332 1.19.a 4-(1，吡咯啶-l_基-乙基）·苄腈 類似實例u.g，自六氫吡啶及4_溴甲基_苄腈而進行製 備。 產率·· 2.4克（理論值之85.9%)
Ci2Hi4N2(M= 186.25) :莫耳峰(Μ+Η)+·· i87 IM ··莫耳峰(M+H)+: 187 Rf值：0_63(沙膠，二氯甲烷/甲醇/氨=8:2:ι) 1.19.b 4-(1-吡咯啶-1-基·乙基）_苄胺 類似實例l.Lh，自4-(1-吡咯啶^-基―乙基）_苄腈而進 製備。 產率：2.42克（理論值之98.7%) C12H18N2 (M= 190.29) calc.:莫耳峰(M+H)+: 19i fiul·:莫耳峰⑽+印+: 19ι RH直：0.26(矽膠’二氯甲烷/甲醇^氨如训⑴ U9.c 4|•氯-3·硝基-聯苯基-4_羧酸_4·(1_吡咯啶小基-乙 基）-节驗胺 類似實例1丄1，自4ϋ硝基_聯苯基_4_羧酸及2_(4_4 (1-0比0各淀-1-基-乙基）-罕胺而進行製備。 fndj 莫耳峰45〇/452 幾酸-4-(1-咐洛啶τΐ-基-乙 產率：0.28克（理論值之28.8%) C25H24CIN3O3 (Μ-449.94) calc.:莫耳峰（Μ+Η)+: 450/452 1.19.d. 3-胺基-4’-氯-聯苯基-4- 基）-宇酸胺 類似實例1.3.C， 4 -氯-3-确基_聯苯基·4_羧酸―心^ —吡 87617 -136- 200413332 咯啶-1-基-乙基）-芊醯胺而進行製備。 產率：ο」9束（理論值之72.7%) C25H26CIN3O (M- 419.95) calc.： 420/422 Μ :莫耳峰(匪)+:稱船 U9.e 7-(4-氯-苯基）-3-[4-(1+各咬小基乙基）_宇基]·3η· 苯并[d][l，2,3]三嗪-4-酮 類似實例US.a，自3-胺基_4，、氯_聯苯基_4-羧酸_4_(1-吡 略淀-1-基-乙基）-爷S蠢胺而進行製備。 產率·· 0.045克（理論值之31.4%) 熔點：147-148°C C25H23CIN4O (M= 430.94) calc· ·莫耳峰(M+H)+: 431/433 細·：莫耳争(M+H)+: 431/433 Rf值：0.3 (矽膠，二氯曱烷/乙醇=1〇:1) 實例1.20 5-(4·氟-苯基）-2-[2-(4-吡洛啶基甲基_苯基）_ 乙基]&quot;•異4丨嗓-1，3 _二3同
1.20.a 5-溴-2-{2_[4-(1_峨咯啶小基-乙基苯基]-乙基卜異 吲噪-1，3-二酮 將0.8克（3·52毫莫耳）之5-溴_異笨并呋喃-1,3-二酮及0.72 克（3.52毫莫耳）之2-(4-吡咯啶_1-基甲基-苯基）_乙胺（參照 87617 -137 - 200413332 實例l.l.h)溶於10毫升醋酸中之溶液加熱至110°C4小時。 接著將該反應混合物倒入水中，以2N氫氧化鋼溶液驗 化，在濾出沈殿物。以水清洗該沈殿物數次，再進行乾 燥。 產率·· 0.5克（理論值之34.3%) C2lH2lBrN2〇2 (M= 413.31) calc.:莫耳峰(M+H)+: 413/415 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 413/415 1.20.b 5 - (4 -鼠-本基）·2·{2-[4-(1•口比哈哮-1 -基-乙基）_ 苯基]_ 乙基卜異蚓哚-1，3-二酮 類似實例1.1 .b ’自5- &gt;臭-2-{2-[4-(1 ρ比咯淀-1-基-乙基）-苯基]-乙基}-異啩哚-1，3-二酮而進行製備。 產率·· 0.01克（理論值之4.8%) C27H25FN2O2 (M= 428.51) calc.:莫耳峰(M+H)+: 429 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 429 實例1.21 : 7-(4-氯-表基）-3-{2-[4-(4 -苯基-κ氣峨淀-1 -基甲基）-笨基]· 乙基} - 3 Η - ρ奎12坐1^林-4 -酉同
87617 -138 - 200413332 1.21. a [4-(4-苯基-六氫峨淀__1_基甲基）_苯基]_乙腈 類似實例l.l.g，自4-苯基-六氫吡啶及（4-溴甲基-苯基l· 乙腈而進行製備。 產率：3.8克（理論值之98%) C20H22N2 (M= 290.41) calc.:莫耳峰(m+H)+: 291 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 291 Rf值· 0.5 (珍膠，環己燒/乙酸乙酯1:1) 1.21. b 2-[4-(4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）_苯基]-乙胺 類似實例l.l.h，自[4-(4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯 基]-乙腈而進行製備。 產率：3.6克粗製產物 C2〇H26N2 (M= 294.44) calc·:莫耳峰(M+H)+: 295 fod、：莫耳峰(m+H)+: 295 Rf值：0·49(石夕膠，二氯甲烷/乙醇20:1) 1.21. C 41-氯-3-硝基-聯苯基-4·羧酸]2_[4-(4_苯基·六氫吡 啶-1-基甲基）-苯基]-乙基}•醯胺 類似實例l_l.i，自4’-氯-3“硝基-聯苯基-4-羧酸及2-[4-(4-苯基-六氫外b症-1-基甲基）-苯基]-乙胺而進行製備。 產率：1.33克（理論值之70.7%) C33H32CIN3O3 (M= 554.09) calc.:莫耳奪(M+H)+: 554/556 制· ··莫耳辛(m+H)+: 554/556 Rf值·· 0.58 (矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨loicu) 1.21A 4’-氯-3-胺基-聯苯基羧酸_{2-[4-(4_笨基-六氫说 啶-1-基甲基）-苯基]·乙基}_癌胺 87617 -139- 200413332 類似實例1.3.C，自4’-氯-3-硝基-聯笨基-4_羧酸-{2_[4_(4_ 苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基l·乙基}-醯胺而進行製備。 產率：0.82克（理論值之65.2%) C33H34CIN3O (M- 524.11) calc·:莫耳峰（M+H)+: 524/526/528 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 524/526/528
Rf值：0.65 (矽膠，二氯甲烷/甲醇10··1) 實例1.22 : 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4-苯基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基l· 乙基}_ 3 Η -峻吨琳_ 4 -酉同
l_22_a [4-(4_苯基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]乙腈 類似實例U.g，自4-苯基六氳吡畊及（4-溴甲基-苯基）-乙腈而進行製備。 產率：3.7克（理論值之97%) C19H21N3 (M= 291.39) calc·:莫耳峰(M+H)+: 292 fnd·:莫耳峰（m+H)+: 292 Rf值：0.6(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:1)
Hb 2_[4·(4_苯基·六氫吡畊小基甲基）_苯基]乙胺 87617 -140- 200413332 類似實例1.1上，自[4-(4-苯基-六氫峨呼基甲基）_苯 基]-乙腈而進行製備。 產率：1.1克（理論值之28.6%)
Ci9H25N3(M= 295.43) calc·:莫耳峰(M+H)+: 296 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 2% 1.22. C 氯-3-硝基-聯苯基-4-幾酸-{2-[4-(4•苯基-六氫u比 井-1-基甲基）-苯基]-乙基}-醯胺 類似實例l.l.i，自4’-氯-3-硝基-聯苯基_4-幾酸及2-[4-(4-苯基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-乙胺而進行製備。 產率：0.32克（理論值之18.2%) C32H31CIN4O3 (M- 555.08) calc·:莫耳峰(M+H)+: 555/557 fiid·:莫耳峰(m+H)+: 555/557 1.22. d· 4’ -氣-3-胺基-聯苯基-4-棱-{2-[4-(4 -苯基-六氯外匕 啡-1-基甲基）-苯基]-乙基卜醯胺 類似實例1.3.C，自4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-{2-[4&lt;4-苯基-六氫竹b啡-1-基甲基）-苯基]-乙基卜驗胺而進行製備。 產率：0.11克（理論值之38_8%) C32H33CIN4O (M= 525.09) calc.:莫耳峰（M+H)+: 525/527 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 525/527 實例1.23 : 7-(4 -氯-苯基）-3-{2-[4-(4-矣基-4 -冬基-7T氯i?比咬基甲 基V苯基]-乙基} - 3H·喳唑啉-4-酮 87617 -141 - 200413332
l’23.a [4-(4-¾基-4-苯基_六氫吡啶_ι_基甲基）_苯基]•乙腈 類似實例l.l.g，自4_羥基-4_苯基-六氫吡啶及（4_溴甲基_ 苯基）-乙腈而進行製備。 產率：3:8克（理論值之98%) c2〇H22N2〇 (Μ- 306.41) calc.:莫耳♦ (μ+Η)+: 307 fnd·:莫耳辛(μ+Η)七 307
Rf值：0.1 (矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:1) 1.23.b 2-[4-(4-#垔基-4-苯基-六氫峨淀_1_基甲基）_苯基]-乙 胺 類似實例1.1上，自[4-(4-羥基-4-苯基-六氳吡啶-1-基甲 基）-苯基]-乙赌而進行製備。 產率：3.36克（理論值之92.1%) c2〇H26N2〇 (M= 310.44) calc·:莫耳峰(M+H)+: 311 fod·:莫耳峰(m+H)+: 311 Rf值：0·1(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 1·23χ 4’-氯·3-硝基·聯苯基-4-羧酸-(2-1:4-(4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-乙基醯胺 類似實例l.l.i，自41-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸及2-[4_ (4-經基-4-苯基-六氫？比淀-1-基曱基）_苯基]-乙胺而進行製 87617 -142- 200413332 備。 產率：1.2克（理論值之65.3%) C33H32CIN3O4 (M= 570.09) calc.:莫耳峰(M+H)+: 570/572 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 570/572 Rf值：0.35(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨10:1:0.1) 1.23. d· 4’-氯-3-胺基-聯苯基-4-羧酸-{2-[4-(4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-乙基卜醯胺 類似實例1.3.C，自4’-氯硝基-聯苯基羧酸-{2_[4-(4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基曱基）·苯基]-乙基}-醯胺而進行 製備。 產率：1.04克（理論值之91,5%) C33H34CIN3O2 (M= 540.11)
熔點·· 175_180°C calc.:莫耳峰（M+H)+: 540/542/544 fnd.：莫耳峰（M+H)+: 540/542/544
Rf值：0.34(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨10:1:0.1) 1.23. e 7-(4•氯-苯基）-3-{2-[4-(4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]•乙基}-3Η·喹唑啉-4-酮 類似實例1.1 .k ’自4 ’ -鼠-3 -胺基-聯苯基-4 -叛酸-{2-[4·(4- 羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基苯基]-乙基卜醯胺而進行 製備。 產率：0.025克（理論值之8,2%) 熔點：204-205°C C34H32CIN3O2 (M= 550.10) 87617 -143 - 200413332 calc·:莫耳峰(m+H)+: 550/552 fnd . _ ^ ncl· ·莫耳峰(M+H)+: 550/552
Rf值：0·46 (矽膠，二氯甲烷/乙醇 ^ 10:1:0.1) 實例1.24 : 氧-2H-六氫峨淀-1-基 7_(4•氯-苯基）-3-{2-[4-(4-苯基-3,6、二 甲基）_苯基]-乙基}_3H-峻峻#
1.24.a 7_(4_ 氯-苯基）-3_{2-[4-(4_ 苯基 _3 6_二氫·2Η_ 六氫吡 啶_1·基甲基）-苯基]，乙基}-3H-喹唑啉-4^同 類似實例l.l.k’自4’-氯-3-胺基-聯笨基羧酸-{2-[4-(4· 幾基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]_乙基醯胺進行製 備，作為實例123.e之副產物。 產率：0.08克（理論值之27.1%) 熔點：166-167°C C34H30CIN3O (M= 532.09) calc·:莫耳峰(M+H)+: 532/534 fnd·:莫耳峰(m+H)+: 532/534 Rf值：0.57(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨10:1:0.1) 實例1.25: 7-(4-氣-苯基）-3，{2-[4-(3-口丫-螺[5-5]十一纪-3-基甲基）-苯 基]-乙基}-3H-峻峻琳-4_酉同 87617 -144- 200413332
H [4_(3_心螺[5·5]十一烷-3_基甲基）_苯基]-乙腈 類似實例1丄g，自3-吖-螺[5·5]十一烷及（4_溴甲基-苯 基）_乙腈而進行製備。 產率· 3.38克（理論值之98%)
Cl9H26N2(M-282.43) calc. ·莫耳學(m+h)+: 283 fod·:莫耳李(m+H)+: 283 Rf值：0.56(矽膠，環己烷/乙酸乙酯1:ι) 1.25.b 2_[4_(3_吖-螺[5_5]十一烷_3_基甲基）_苯基]_乙胺 類似實例U.h，自[4-(3_吖-螺[5·5]十一烷-3-基甲基）-苯 基]-乙腈而進行製備。 產率：3.33克（理論值之96.6%) C19H30N2 (M= 286.46) calc·:莫耳峰(M+H)+: 287 fhd. ··莫耳峰(μ+Η)+: 287 Rf值：0.18(矽膠，二氯甲烷/乙醇2〇:1) 1·25χ 4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-叛酸- 螺[5 5]十 一烷-3-基甲基苯基]-乙基}•醯胺 類似實例l.l.i，自4，·氯-3-硝基—聯苯基羧酸及 (3-吖-螺[5·5]十一烷-3-基甲基）-苯基乙胺而進行製備。 87617 -145- 200413332 產率：1克（理論值之52.5%) C32H36CIN3O3 (M= 546.11) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 546/548 fnd·:莫耳峰(m+H)+: 546/548 Rf值：0·3 (矽膠，二氯甲烷/乙醇20:1) 1.25.丄4^氯-3-胺基-聯苯基-4-幾酸-{2-[4-(3-^丫-螺[5.5]十 一燒-3-基甲基）-苯基]-乙基胺 類似實例1.3.C，自4’-氯-3-硝基-聯苯基《4-羧酸-{2-[4-(3-口丫-螺[5.5]十一燒-3-基甲基）_苯基]-乙基卜g盏胺而進行製 備。 產率：0.8克（理論值之84.7%) C32H38CIN3O (M= 516.13) calc.:莫耳峰(M+H)+: 516/518 扭丄：莫耳峰⑽+印+: 516/518 Rf值：Q.38 (矽膠，二氯甲烷/甲醇10:1) 實例1.26 : 7-(4-氣苯基）_3-(2-{4-[4-(吡啶-2_基氧基）_六氫吡啶小基 甲基]-苯基卜乙基）-3H-喳唑啉-4-酮
1.264{4-[4-〇比淀-2-基氧基）-六氫被淀-1_基甲基]_苯基卜 乙腈 87617 -146- 200413332 類似實例l.l.g，自2-(六氫吡啶_4-基氧基吡啶及（4-溴 甲基-苯基）-乙腊而進行製備。 產率· 0.91克（理論值之49 8%) C19H21N3O (M= 307.39) calc· ·莫耳峰（M+H)+: 308 fod·:莫耳峰（m+H)+: 308 Rf值：0·49(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 1.26. b 2 {4-[4-〇比淀_2-基氧基）_六氫峨淀基甲基]_笨 基卜乙胺 類似實例U.h，自{4-[4-(吡啶-2-基氧基六氫吡啶_;μ基 甲基]-苯基}-乙腈而進行製備。 產率：0·92克（理論值之998〇/〇) C19H25N3O (Μ= 311.43) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· 312 fcd·:莫耳峰(Μ+Η)+: 312 Rf值：0J6(矽膠，二氯甲烷/申醇/氨9:1:〇1) l_26.c 4’-氯-3_硝基-聯苯基_4_羧酸_(2-{4_[4_(吡啶-2_基氧 基）-六氫吡啶_1:基曱基]-苯基卜乙基）_醯胺 類似實例1.1.1，自4’-氯-3-硝基_聯苯基_4_羧酸及2_(4_ [4-(吡啶-2-基氧基）-六氫吡啶-!；_基甲基]_苯基卜乙胺而進 行製備。 產率：〇·8克（理論值之97.2%) c32H3lC]N4〇4 (M= 571.08) d :莫耳峰(M+H)+: 571/573 fed.:莫耳峰(M+H)+: 571/573 Rf值：0.52(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 1.26. d· 4’·氯-3-胺基-聯苯基-4-羧酸_(2_{4·[4_(吡啶_2_基氧 87617 -147- 200413332 基）-六氫峨淀-1-基甲基]-苯基}-乙基）-g蠢胺 類似實例1.3.C，自4’-氯-3·硝基-聯苯基叛酸_(2_{4-[4-0比淀-2-基氧基）-六氫叶1:淀-1-基甲基]-苯基乙基）_醯胺而 進行製備。 產率·· 0.38克（理論值之50%) c32H33C1N4〇2 (M= 541.09) calc·:萬耳峰(M+H)+: 541/543 fM :莫耳峰(M+H)+: 541/543 Rf值：0.5 (矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨9:1:〇 j) 實例1.27 : 7-(4-氯-苯基）-3-(2-{4-[4-(吡啶-2-基胺基）-六氫吡啶-1-基 甲基]_苯基}-乙基）-3H-峻嗅琳酮
1.27.a {4-[4-(吡啶-2-基胺基）_六氫吡啶-卜基甲基卜苯基卜 乙腈 類似只例l.l.g，自2气六氫吡啶_4_基胺基）_吡啶及（4_溴 甲基-苯基）-乙腈而進行製備。 產率·· 1.57克（理論值之86.i〇/q) C19H22N4 (M= 306.41) calc. ··莫耳導(M+H)+: 307 fnd•:莫耳峰 _)+: 307 87617 -148- 200413332
Rf值：0·43 (碎膠，二氯甲烷/甲醇/氨91〇 j) 1.27. b 2-M-[4-(吡啶-2-基胺基六氫吡啶-丨_基甲基]_苯 基}-乙胺 類似實例l.l.h，自{4-[4-(吡啶-2-基胺基）_六氫吡啶d-基 甲基]-苯基卜乙腈而進行製備。 產率：1.62克（理論值之99.8%) C19H26N4 (M= 310.44) calc· ··莫耳峰(M+H)+: 311 fnd. ··莫耳辛(m+h)+: 311 Rf值：0·1(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:〇1) 1.27. C 4’_氯_3·硝基-聯苯基_4_幾酸_(2-{4_[4七比淀-2-基胺 基）-六氫吡啶-1-基曱基]-苯基卜乙基）_醯胺 類似實例l.l.i，自4’-氯-3-硝基-聯苯基_4_羧唆及2。{4-[4-(吡啶-2-基胺基）-六氫吡啶-1-基甲基]_苯基卜乙胺而進 行製備。 產率：0·36克（理論值之43.8%) C32H32CIN5O3 (Μ= 570.09) calc·:莫耳♦ (μ+Η)+: 570/572 fnd·:莫耳峰(μ+Η)+: 570/572 Rf值：0.28(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 1.27. d. 4’-氯_3_胺基-聯苯基-4-幾酸-(2-{4-[4-(?比淀-2-基胺 基）-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基卜乙基）_醯胺 類似實例1·3χ，自4’-氯-3-硝基-聯苯基-4-羧酸-(2-{4-[4-0比淀-2-基胺基）-六氫外b淀-1-基甲基]-苯基}-乙基）-醯胺而 進行製備。 產率：0.29克&lt;理論值之85/7%) 87617 -149- 200413332 C32H34CIN5O (M= 540.11) calc.:莫耳峰（Μ+Η)+· 540/542 fad.:莫耳峰（M+H)+: 540/542 Rf值：0.27(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9土0.1) 87617 -150- 200413332 下列之化合物係類似實例U.k而進行製備：
實例 R1R2N-X- 離析物 實驗化學式 質譜 mp [°C] Rf值 1.21 1.21.d C34H32CIN3O 534/536 [M+H]+ 178- 179 0.72 (E) 1.22 1.22.d c33h31cin4o 535/537 [M+Hf 199- 200 1.23 1.23.d C34H32CIN302 550/552 [M+Hf 204- 205 0.46 (F) 1.24 1.23.d C34H30CIN3O 532/534 [M+H]+ 166- 167 0.57 (£) 1.25 Ch 1.25.d C33H36CHN30 526/528 [M+Hf 184- 185 0.62 (E) 1.26 d 1.26.d C33H31CIN402 551/553 [M+H]+ 154- 158 0.46 ㈧ 1.27 on 1.27.d C33H32CIN50 550/552 [M+H]+ 164- 166 0,45 (A)
Rf值： A=(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9士 0.1) E=(矽膠，二氯甲烷/乙醇10:1) F二（矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨10··1··0·1) 87617 -151- 200413332 實例1.28 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4-苯基-六氫吡啶-1-基 甲基）-苯基]-乙基}_3H-苯并[d][l，2,3]三嗪-4_酮
1.28.a 7-(4 -氯，苯基）-3-{2-[4_(4-苯基·六氫p比唉-基甲 基）-苯基]-乙基}·3Η-苯并[d][l，2,3]三嗪-4-酮 類似實例Ha，自4’-氯_3_胺基_聯苯基羧酸.{2，[4-(4_苯基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]_乙基卜醯胺而進行製 備。 產率：0·13克（理論值之50.9%) 熔點：183-184°C C33H31CIN4O (M= 535.09) calc·:莫耳峰(M+H)+: 535/537 &amp;d·:莫耳峰(Μ+Η)+· 535/537
Rf值：0.66(矽膠，二氯甲烷/乙醇=1〇:1) 實例1.29 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4_(4“羥基_4_苯基_六氫吡 哫-1-基甲基）-苯基]-乙基}-3H-苯并[d][12 3]三嗪_4•酮
87617 -152- 200413332 1.29.a 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4-羥基_4_苯基_六氫吡啶_1β 基甲基）苯基]-乙基}-3Η_苯并[d][i，2,3]三嗪-4-酉同 類似實例1.18.a，自41-氯-3-胺基-聯苯基_4_羧酸_{2·[4_ (4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基甲基）_苯基]_乙基卜醯胺而 進行製備。 產率：0.21克（理論值之68_7%)
熔點：265-266QC C33H31ClN4〇2(M= 551.09) calc·:莫耳學(M+H)+: 551/553 fnd.:莫耳學(m+h)+: 551/553 Rf值：0.53(矽膠，二氯甲烷/乙醇=ι〇:1) 實例 1.30 7_(4,氯-苯基）·3-{2·[4-(3-吖螺[5·5]十一燒 _3_ 基甲基）-苯基]•乙基}·3Η_苯并[d][l，2,3]三嗅_4_酮
1.30.&amp; 7-(4_氯-苯基）_3_{2_[4-(Χ·螺[5·5]十一烷-3-基甲 基）-苯基]_乙基}-3Η_苯并[d][l，2,3]三嗪_4,酮 類似實例’自4、氯-3-胺基-聯苯基-4-叛酸_{2-[4_ (3-吖，嫘[5·5]^--烷-3-基甲基）-苯基]-乙基卜醯胺而進行製 備0 87617 -153- 200413332 產率：0.14克（理論值之54.9%) 熔點·· 165-166°C C32H35CIN4O (M= 527.11) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 527 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 527 Rf值：0.56 (矽膠，二氯甲烷/乙醇=10:1) 實例1.31 : 6-(4 -氯-苯基）-2-[2-(4_?比洛淀·1·基T基&quot;苯基）-乙基]-2H -異 ρ奎琳-1 -酮
l，31.a 2-[2-(4 -溪·苯基）-乙氧基]-四氮底喃 在〇°C下，將0.025克之對-甲苯磺酸及2.575毫升（28.22毫 莫耳）之二氫哌喃順序加入4.83克（24.02毫莫耳）之2-(4-溴· 苯基）-乙醇溶於12毫升二氯甲烷中之溶液中。接著在室溫 下攪拌該反應混合物3小時。以碳酸氫鈉溶液萃取該反應 混合物，再以硫酸鈉對該有機相進行去水。在Alox上，以 管柱層析進行純化（溶析液：環己燒/乙酸乙酯=8:2)。 產率·· 37克（理論值之32.8%)
Ci3H17Br〇2(M= 285.18) calc.:莫耳峰(M)+: 284/286 fnd.:莫耳峰(M)+: 284/286 1.31.b 4-[2_(四氫-哌喃·2_基氧基）-乙基]-苯甲醛 87617 -154- 200413332 在-70°C下，將11·5毫升（18.41毫莫耳）之L6M正丁基鋰溶 液逐滴加入5克（17.53毫莫耳）之2-[2-(4-溴-苯基）-乙氧基]_ 四氳-味喃溶於80毫升四氫呋喃中之溶液中，並在此溫度 下攪拌1小時。接著逐滴加入2.8毫升（36.46毫莫耳）之二甲 基甲醯胺，並在_7(TC下再欖拌該反應混合物2小時。使該 反應混合物結合氯化銨溶液，再以乙酸乙酯進行萃取。以 飽和之氯化#3各液萃取该結合之有機相三次，再以硫酸鈉 進行去水。在矽膠上，以管柱層析進行純化（溶析液：環 己燒/乙酸乙酯=6:4)。 產率·· 2.8克（理論值之68.2%)
Cl4Hi8〇3(M= 234.2^) calc.:莫耳峰(M+H)+: 235 fod·:莫耳峰(M+h)+: 235 Rf值：0.57 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯3:1) 131.b 4-(2-羥基-乙基）-苯甲酸 在5°C下，攪拌2.8克（11.95毫莫耳）之4_[2-(四氫-略喃_2-基氧基 乙基]-苯甲醛溶於40毫升1 Μ鹽酸及60毫升丙酉同 之混合物中之溶液5小時。使該反應混合物結合14〇毫升 之飽和碳酸氫鈉溶液，再以乙酸乙酯進行萃取。以水萃取 该結合之有機相三次，再以硫酸鈉進行去水ό在;5夕膠上， 以管柱層析進行純化（溶析液··環己烷/乙酸乙酯=6:4)。 產率·· 1.3克（理論值之72,4%) c9Hi〇〇2(M- 150.17) calc·:莫耳峰(m+h)+: 151 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 151 Rf值：0·52 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯1:1) 87617 -155- 200413332 1.31. d 2-(4-[1.3]二噚己環-2_基-苯基）_乙醇 使9·4克（62.59耄莫耳）4_(2_羥基·乙基）_苯甲醛、1583毫 升（219.07毫莫耳）1，3,丙二醇、〇3克對-甲苯磺酸、及⑽ 笔升甲苯 &lt; 懸浮液進行回流3小時。以飽和之碳酸氫執溶 液萃取薇反應混合物三次，再以硫酸鈉對該有機層進行去 水0 產率：8克（理論值之61.4%) c12Hi6〇3(M= 208.26) c3lc.:莫耳峰(m+H)+: 209 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 209 1.31. e甲磺酸_2_(4_[1·3]二噚己環^―基-苯基）_乙酯 將8克（38.41¾莫耳）之2_(4-[13]二噚己環_2-基苯基）· 乙醇及10.65毫升（42.25毫莫耳）之三乙胺溶於3〇〇毫升之二 氯甲燒中，並在0C下結合溶於50毫升二氯甲燒中之I】？ 笔升甲磺醯氯。在室溫下攪拌該反應混合物丨小時，以水 萃取三次，再以硫酸鎢對該有機相進行去水。在矽膠上， 以管柱層析進行純化（溶析液：石油醚/乙酸乙酯。 產率：7.7克（理論值之70%) c13Hi8〇5S(M-286.34) calc·:莫耳峰(M+H)+:287 &amp;d·:莫耳峰(M+H)+:287
Rf值：0.49 (石夕膠，石油醚/乙酸乙酯1:1) 1.31. f (E)_3-(3-溴-苯基）_丙缔醯基疊氮化物 在〇°C下，於25克（111_1毫莫耳苯基）_丙 烯酸及15.26¾升（110.10¾莫耳）之三乙胺溶於8〇〇毫升丙酮 之溶液中，逐滴加入11.5毫升（12111毫莫耳）之氯甲酸乙 87617 -156 - 200413332 酯。1小時後，亦在〇°C下，逐滴加入溶於88毫升蒸餾水 中之11.45克（176.16毫莫耳）疊氮化鈉。使該反應混合物回 溫至室溫，再將其倒入1.3升之冰水中。遽出所形成之沈 澱物，以水清洗，再在循環通氣乾燥器中，於30°C下進行 乾燥。 產率：21.1克（理論值之76.1%) C9H6BrN3〇 (M= 252.07) calc· ··莫耳峰(M+H)+: 256/258 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 256/258 Rf值：0.85 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯1:1) 1.31. g 6 _溪-2 Η -異p奎^林-1 -酉同 將150克之二苯醚及7.08毫升（29.75毫莫耳）之三丁胺加 熱至150°C 0在此溫度下，加入5克（19.83毫莫耳）之（Ε)-3-(3-溴-苯基）丙晞醯基疊氮化物，再加熱至195-205°C2小 時。接著使該反應混合物冷卻，再倒入冷卻之正己烷中。 濾出沈澱物，再以冷卻之正己烷及乙醚之混合物清洗。接 著在循環通氣乾燥器中，於50°C下乾燥該固體。使該固體 與二異丙醚及乙酸乙酯之混合物共同攪拌，再重複該乾燥 過程。 產率：0.6克（理論值之13.5%) C9H6BrN3〇 (M= 224.05) calc. ··莫耳峰（M+H)+: 224/226 fnd·:莫耳峰（M+H)+: 224/226 1.31. h 6-(4-氯苯基）-2H-異喹啉-1·酮 在微波爐中，將0.57克（2.54毫莫耳)6-溴-2Η-異喹啉-1-酮、0.398克（2·54毫莫耳）4_氯苯基硼酸、2.6毫升2 Μ碳酸 87617 -157- 200413332 氲鈉溶液溶於20毫升-噚p 瓜c &gt; „泊、 茗开一可己％及5耄升甲醇中之反應混合 物加_至11G C 2小時。接著將該反應混合物倒人水中，滤 出沈澱物’再在循環通氣乾燥器中，#贼下進行乾燥了 產率：0.42克（理論值之64 6%) c15Hi〇C1NO (Μ- 255.70) 政：莫耳峰(Μ+Η)+: 256㈣ fnd·:莫耳學_Η)+: 25㈣
Rf值：〇·6(矽膠，二氯甲烷/乙醇1〇:1) 1311 2_[2_(4-甲醯基·苯基）-乙基&gt;6-(4-氯-苯基）-2Η-異喹 琳-1 -酉同 使0.41克（1·6亳莫耳）之6_(4_氯_苯基）_2Η-異喹啉酮溶 於10毫升二甲基甲醯胺中之溶液，結合0.18克（1·6毫莫耳） 之第三丁醇鉀，並在5(rc下攪拌3〇分鐘。接著加入〇46克 (1.6耄莫耳）之甲磺酸_2-(4-[ι 3]二噚已環_2_基-苯基）_乙 酯。在微波爐中，於180°C加熱該反應混合物5小時，接 著再將其倒入10%之檸檬酸溶液中。以乙酸乙酯進行萃 取。以水萃取該有機相三次，再以硫酸鈉進行去水。在珍 膠上，以管柱層析進行純化（溶析液：石油醚/乙酸乙酯t 3:1 至 1:1)。 產率：0.15克（理論值之24.1%) C24H18CINO2 (M= 387.87) calc.:莫耳峰（M+H)+: 388/390 fiid·:莫耳峰(M+H)+: 388/390 Rf值、· 0.7 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯1:1) 1.31.j 6-(4-氯-苯基）-2-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基]-2 Η -異峻琳-1 -酮 87617 -15?- 200413332 將0.14克（0.36毫莫耳）之2-[2_(4-甲醯基-苯基）_乙基]-6-(4-氯-苯基）-2H-異喹啉-1-酮及0.03毫升（0.36毫莫耳）之吡 咯啶溶於40毫升二氯甲烷中。以冰醋酸將pH調整至3。 接著加入0.076克（0.36毫莫耳）之三乙醯氧基硼氫化鈉，並 在室溫下攪拌該混合物48小時。接著以2 Μ之碳酸鈉溶液 萃取該反應混合物，再以硫酸鈉進行去水。在ί夕膠上，以 管柱層析進行純化（溶析液：二氯甲烷/乙醇10:1至1:1)。 產率：0.04克（理論值之25%) 熔點：136-137°C C28H27CIN2O (M= 442.99) calc· ··莫耳峰(M+H)+: 443 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 443 Rf值：0.5(矽膠，二氯甲烷/甲醇10:1) 87617 159- 200413332 下列之化合物係類似實例1.1至1.31而進行製備：
實例 r1r2n-x- R20 1.32 &gt;0 1.33 ct 1.34 1.35 \ 1.36 cf3 A oCv —\ 1.37 Λ 1.38 Oo, Λ； 1.39 1.40 \ 87617 -160- 200413332 1.41 &gt;iXe 1.42 Me 1,43 Ονο, F 1.44 Go, 1.45 Ooc 1.46 \ 1.47 1.48 \ OMe 1.49 、0 (V \ 1.50 \ 1.51 η
87617 -161 - 200413332 1.52 0〇&lt;： 1 1.53 1.54 1.55 〇N〇&lt;^ ^cr〇 \ 1.56 0Nv&gt; &gt;σ° \ 1.57 \ % 1.58 1.59 (V \ \ 1.60 On〇^ Me \ 1.61 Me 1.62 0Nv&gt; % \ 87617 -162- 200413332 實例2.1 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4”比略唉小基f基苯基）_乙基]- 醯胺
21-a 4^氯_聯苯基-4_羧酸 將5.83克（29.0毫莫耳）之4冬苯甲酸溶於5〇毫升之二崎 己％及29客升之碳酸鈉落液中。順序加入4 5克（29 〇毫莫 耳）之4-氯苯基硼酸及[邰克仏衫毫莫耳）之四_(三苯膦）_ 鈀，再使該反應進行回流6小時。使該熱反應溶液通過玻 璃纖維濾器進行抽氣過濾。以匕酸乙酯萃取該濾液。以檸 檬酸對該水相進行酸化，再在0X；下攪拌1小時。濾出形 成之沈澱物，以水清洗，再在真空下進行乾燥。 產率·· 5·1克（理論值之75.6%) C13H9CIO2 (Μ= 232.668) calc.:莫耳峰231/233 &amp;d,:莫耳峰(M-H)-· 231/233 21*b 氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-ί蠢胺 S7617 -163 - 200413332 在室溫下，將471毫克（1.47毫莫耳）之TBTU及0.26毫升 (1.47毫莫耳）之Hiinig鹼，加入251毫克（1.08毫莫耳）之4’_ 氯-聯苯基-4-羧酸於5毫升THF中之懸浮液溶液中。攪拌 該反應混合物分鐘，再加入200毫克（0.98毫莫耳）之2_(4_ 吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺（參照實例l.l.h)。隔夜攪拌該 混合物。使該反應溶液結合飽和之NaHC03溶液，以乙酸 乙酉旨萃取該水相，再以硫酸鍰對該有機相進行去水。使用 旋轉蒸發器除去溶劑，再使該殘餘物與第三丁基甲基醚共 同攪拌，同時予以加熱。濾出形成之固體，以少量之第三 丁基甲基醚清洗，再在空氣中乾燥。 產率：210毫克（理論值之51.2%) C26H27CIN2O (M= 418.971) calc.:莫耳峰(M+H)+: 419/421 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 419/421 Rf值：0.57(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1) 實例2.2 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基]-醯胺
87617 -164- 200413332 2.2.a. (4-二乙胺基甲基_苯基）_乙腈 將0.88毫升（8 38赛苔ττ λ、 毛旲耳）&lt; 二乙胺溶於30毫升之丙酮 ^，再順序加入u克⑽毫莫耳）之碳酸钾及16克（7石2毫 莫耳）之（4溴甲基_苯基）_乙腈（參照以幻。在室溫下攪拌該 反應混合物2小時，通過破璃料㈣，再以乙酸乙醋清 洗。在旋轉蒸發器上該缝，以水及6酸⑽進^ 取。以硫酸鎂對財機相進行去*，再使用旋轉蒸發器除 去溶劑。在矽膠上，以管柱層析進行進一步之純化（溶析 液：二氯甲烷/乙醇）。 產率：900毫克（理論值之58 4%) Cl3HigN2(M= 202.30) calc· ·莫耳學(m+H)+: 203 fod. ··莫耳學(m+H)+: 203 Rf值：0·65 (矽膠，二氯甲烷/甲醇9:1) 2.2.b. 2_(4_二乙胺基甲基·苯基）_乙胺 使900毫克（4.45毫莫耳）之（4-二乙胺基甲基-苯基）_乙赌 落於20毫升f醇化氨溶液中之溶液結合1〇〇毫克 鎳，並在高壓滅菌釜中，於50°C及5巴下進行震盪。在以 抽氣過濾除去催化劑後，使用旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：900毫克（理論值之98.0°/〇) c13H22N2 (M= 206.334) calc.:莫耳峰(M+H)+: 207 fod·:莫耳峰(M+H)+: 207 Rf值：0.12(矽膠，二氯甲烷/甲醇/NH3 9:1:0.1) 2.2.C. 4’_氯-聯苯基-4-羧酸_[2_(4_二乙胺基甲基-苯基）_乙 基]-醯胺 87617 -165- 200413332 類似實例2.1.b，自4’-氯-聯苯基-4-羧酸（248毫克，1.07毫 莫耳）及2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙胺（200毫克，0.97毫莫 耳）而進行製備。 產率：280毫克（理論值之68.6%) C26H29CIN2O (M= 420.987) calc·:莫耳峰（M+H)+: 421/423 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 421/423 Rf值：0.49(矽膠，二氯甲烷/甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.3 : 4’-氯-聯苯基-4-羧蘇-[2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基 &gt;-乙 基]-醯胺
2.3.a. 4’-氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯 基）_乙基]胺 類似實例2.1.b，自4’-氯-聯苯基-4-羧酸（234毫克，1.01毫 吴耳）及2-(4_ττ氣ρ比淀-1-基甲基-苯基）-乙胺（參照1.15 .b ’ 200毫克，0.92毫莫耳）而進行製備。 產率：260毫克（理論值之65.6%) C27H29CIN2O (M= 432.998) 87617 -166- 200413332 calc·:莫耳峰(M+H)+: 433/435 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 433/435 Rf值：0.57(矽膠，二氯甲烷/甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.4 : 4’-甲氧基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4·二乙胺基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺
2.4. a 1-(4’-甲氧基-聯苯-4_基）_乙酉同 將4-甲氧基-聯苯加入11.3克（85.0毫莫耳）之氯化鋁溶於 100毫升二硫化碳中之溶液。將該混合物加熱至40°C，再 非常緩慢的加入6.07毫升（81.4毫莫耳）之乙醯氯。使該反應 物進行回流1小時。在冷卻後，在該反應溶液中加入100 克之冰及25毫升之濃鹽酸◊在以二氯甲烷進行萃取後，以 硫酸鎂對該有機相進行去水。使用旋轉蒸發器除去溶劑， 再使該殘餘物自異丙醇中進行再結晶。 產率：8.8克（理論值之48.0%)
Cl5Hl4〇2(M= 226.278) calc·:莫耳峰(M+H)+: 227 fnd.:莫耳峰(Μ+Η)+· 227 2.4. b 4f-甲氧基-聯苯基-4-叛酸 87617 -167- 200413332 在〇C下，將6.0毫升（117毫莫耳）之溴緩慢逐滴加入i56 克（390.9 ¾莫耳）之恤㈤料7〇毫升水中之溶液中。接著 綾忮加入50¾升二噚己環中之88克（391毫莫耳）之丨·(&lt;，_ 甲氧基-聯苯-4-基）_乙酮。在小時後，濾出所形成之固 體，將其溶於二氯甲烷中，並再次進行過滤。使用旋轉蒸 發器除去該濾液中之溶刺。 產率：9_0克（理論值之1〇〇〇%)
Ci5Hi4〇2(M= 228.250) calc· ·莫耳峰227 ·:莫耳峰227 2_4.c 4 ·甲氧基-聯苯基冬叛g盡氯 在50C下’攪拌3.0克（0.013莫耳）之4，-甲氧基·聯苯基冰 羧酸溶於47.4毫升(0.65莫耳）亞硫醯氯中之溶液3小時。在 使用旋轉蒸發器除去亞硫醯氯後，產生呈微黃色固體之產 物，貯存於冰箱中。 產率：3.2克（理論值之99.8%)
Ci5Hi4〇2(M= 246.696) calc.:莫耳峰(M+H)+: 246/248 fod·:莫耳峰(M+H)+: 246/248 2.4.d 4、甲氧基-聯苯基-4-叛酸_[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基]-S盡胺 在〇艽下’將287毫克（1.16毫莫耳）之醯基氯加入200毫 克（〇_97毫莫耳）之2-(4-二乙胺基甲基-苯基）_乙胺及0.25毫 升（1.45毫莫耳）之Htoig鹼溶於5毫升二氯甲烷中之溶液 中。隔夜攪拌該反應物，接著使其結合半飽和之NaHC03 溶液。以二氯甲烷清洗該水相，再以硫酸鎂對該結合之有 87617 -168- 200413332 機相進行去水。在使用旋轉蒸發器除去溶劑後，以第三丁 基甲基醚研製該殘餘物，再對所形成之固體進行抽氣過 滤。 產率：90毫克（理論值之22.3%) C27H32N2O2 (M= 416.568) calc.:莫耳峰(M+H)+: 417 fnd.:莫耳峰417 Rf值：0.46(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.5 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基]-甲 基-驢胺
2.5.a第三丁基[2-(4-二乙胺基甲基-苯基乙基]-胺基甲酸 酯 將815毫克（3.73毫莫耳）之BOC酐加入700毫克（3.93毫莫 耳）之2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙胺溶於5.0毫升二氯甲 烷及0.52毫升（3.73毫莫耳）三乙胺中之溶液中，並在室溫下 隔夜攪拌。使該混合物結合飽和之NaHC03溶液。以二氯 甲燒清洗該水相，再以硫酸鍰對該結合之有機相進行去 87617 -169- 200413332 水。在使用旋轉蒸發器除去溶劑後，在矽膠上，以管柱層 析純化該殘餘物（溶析液：二氯甲烷/甲醇/ NH3 = 9:1:0.1) 〇 產率·· 600毫克（理論值之57.7%)
Cl8H3〇N2〇2 (M= 306.452) calc.:莫耳峰(M+H)+: 307 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 307 2.5.b [2-(4-二乙胺基甲基-苯基）_乙基]-甲基-胺 將THF中之600毫克（1·96毫莫耳）第三丁基[2-(4-二乙胺 基甲基-苯基）_乙基]-胺基甲酸酯缓慢逐滴加入250毫克（6.59 耄莫耳）之氫化錯J里於10毫升四氫吱喃中之懸浮液中。隔 夜攪摔該反應物，再加熱至5〇°C 1小時。順序加入0,25毫 升之水、0·25毫升之15% NaOH溶液、及0.75毫升之水而進 行操作。在進行過濾後，以硫酸鎂對該有機相進行去水， 並使用旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：350毫克（理論值之81.1%)
Cl4H24N2(M= 220.361) calc·:莫耳峰(m+H)十:221 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 221 2.5χ 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙 基]-甲基-醯胺 類似貫例2.1.b，自4、氯-聯苯基+羧酸（222毫克，0.95毫 莫耳）及[2-(4-二乙胺基甲基-苯基 &gt; 乙基甲基_胺（175毫 克’ 〇·79毫莫耳）而進行製備。 產率：60毫克（理論值之17 4%) c27H3iClN20 (M= 435.014) 87617 -170- 200413332 calc·:莫耳峰（M+H)+: 435/437 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 435/437 Rf值：0.39(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/NH3 9士0.1) 實例2.6:
2.6.a 4-(4_氯-苯基環己烷羧酸-[2-(4-吡咯啶-1_基甲基-苯 基）-乙基]-驗胺 根據一般性操作法I，自4-(4-氯-苯基）-環己烷羧酸（239 毫克，1.0毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺（204 毫克，1.0毫莫耳）而進行製備。 產率：65毫克（理論值之15.3%) C26H33CIN2O (M- 425.019) calc·:莫耳峰（M+H)+: 425/427 fiid.:莫耳峰（M+H)+: 425/427 Rf值：0.3(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0.1) 實例2.7 : 4-ΤΤ氮峨違-1-基-Ν - [2-(4-?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-苯 甲醯胺 87617 -171 - 200413332
2.7. a 4-六氫吡啶-1-基-苯甲酸乙酯 將0.41毫升之六氫吡啶加入0.5毫升（4.13毫莫耳）之4-氟-苯甲酸乙酯及571毫克（4.13毫莫耳）之碳酸鉀於20毫升 DMSO中之懸浮液中。在7(TC下隔夜攪拌該反應混合物， 加入另外1毫升（2.44毫莫耳）之六氫吡啶，再在70°C下繼續 攪拌6小時。在過濾後，加入水，以乙酸乙酯萃取該混合 物，分離該有機相，再使用旋轉蒸發器除去溶劑。該產物 不經純化即進行進一步之反應。 產率：706毫克（理論值之73.2%)
Ci4Hi9NO^(M= 233.313) calc.:莫耳峰(M+H)+: 234 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 234 HPLC停滯時間：6.2分鐘（方法A) 2.7. b 4 -六鼠ρ比途-1 _基-苯曱酸 將0.78毫升（0.74毫莫耳）之2Ν NaOH加入350毫克（1.50毫 莫耳）之心六氫吡啶-1·基-苯甲酸6酯溶於10毫升乙醇中 之溶液中。在6(TC下攪拌該反應溶液2小時，再以1NHC1 將pH調整至6_7 β在於高真空下進行過濾後，隔夜乾燥所 形成之沈澱物。 產率：158毫克（理論值之51.3%)
Ci2Hi5N02(M= 205.259) 87617 -172- 200413332
Cale.:莫耳峰(M+H)+: 206 fnd.:莫耳峰(Μ+Η)+· 2〇6 HPLC停滯時間：6·2分鐘（方法a) 2.7χ 4·六氫，比淀小基.N_[2-(44咯淀小基甲基苯基）-乙 基]-苯甲驗胺 根據I又性操作法I，自2_(4_峨咯淀基甲基-苯基） 乙胺(157¾克’ 0·77*莫耳)及六氫吡啶小基-苯甲酸⑽ 毫克’ 〇·77毫莫耳）而進行製備。 產率·· 102毫克（理論值之33 8%) C25H33N3〇(M-391.561) 流·：莫耳峰⑽调+:观 祖：莫耳學(臟)+:392 HPLC停滯時間：44分鐘（方法a) 實例2.8 :
2.8.a 4-苄基-N-[2_(4_吡咯啶基甲 胺 基-苯基）-乙基]-苯甲醯 η()ά ^ . i，自聯苯基甲烷j (104笔克，0·49毫莫耳 胺Π00真古 ί4-吡咯啶-1-基甲基-苯 毛克，0.49毫莫耳）而進 87617 -173 - 200413332 產率：66亳克（理論值之33·9%) C27H30N2O (Μ= 398,553) calc· ··莫耳學(μ+Η)+: 399 fod·:莫耳峰(Μ+Η)+: 399 Rf值·· 0.46(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0.1) 實例2.9 : 4-(4-氧代-亞環己基甲基）_Ν-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基&gt; 乙基]-苯甲醯胺
2.9.a 4-(1，4-二嘮_螺[4.5]伸癸-8-基甲基）-苯甲酸乙酯 在-20°C下，將350毫升（0.56莫耳，1.6 Μ於己烷中）之n-BuLi溶液逐滴加入90.0毫升（0.63莫耳）之二異丙胺溶於100 毫升THF中之溶液中，再在，20°C下擾拌該反應溶液30分 鐘。緩慢逐滴加入100毫升THF中之112克（0·37莫耳）之4-(二乙氧基-磷醯基甲基）-苯甲酸乙酯。在_20°C下攪拌該反 應溶液1小時，再逐滴加入200毫升THF中之58克（0.37莫 耳）之1，4-二噚-螺[4.5]癸-8·酮。在_12°C下攪拌該反應溶液 30分鐘’再以2小時之時間，加熱至室溫。加入水，以乙 醚、乙酸乙酯、及二氯甲烷萃取該水相。使該有機相通過 87617 •174- 200413332 碎膠進行過濾。在使用旋轉蒸發器除去溶劑後，以層析純 化該殘餘物（矽膠，石油醚/乙酸乙酯9:1)。 產率·· 80克（理論值之72.0%) 2,9.b 4-(1，4-二嘮-螺[4.5]伸癸-8-基甲基）_苯甲酸 將130毫升水中之20克NaOH加入3S克（0.12莫耳）之4_ (1，4-二吟-螺[4.5]伸癸-8-基甲基）-苯甲酸乙酯溶於15〇毫升 乙醇中之溶液中，並使該混合物進行回流2小時。將該反 應溶液加入400克之冰及60毫升之濃鹽酸中，以乙酸乙酿 萃取該水相，再在60°C下攪拌該反應溶液2小時，再使用 隹 旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：32克（理論值之91.4%)
熔點：164-165QC 2·9χ 4_(4-氧代-亞ί募己基甲基）_N，[2-(4_峨洛淀基甲基_ 苯基）-乙基]-苯甲贐胺 根據一般性操作法1’自4-(1，4_二今-螺[4.5]伸癸-8-基 甲基）-苯甲酸（134毫克，0.49毫莫耳）及2_(4_吡哈淀小基甲 基·苯基）-乙胺（100毫克，0·49毫莫耳）而進行製備。 &lt; 產率：57毫克（理論值之28.0%) 〇27Η32ν2〇2 (Μ= 416.568) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 417 fnd.:莫耳峰(Μ+Η)+: 417 Rf值：0.36(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:αι) Β7617 -175- 200413332 實例2.10 :
2.UU 4-(4-氧代-環己基）養[2_(4”比咯啶小基甲基苯基）_ 乙基]-苯甲縫胺 根據一般性操作法τ，έι 4 Μ &amp; 卜 , ^ ^ 1自心(4-虱代_環己基）-苯甲酸（128 鼋克，0.49¾莫耳）及2-(4被咯咬]•基甲基苯基）_乙胺（1〇〇 毫克’ 0.49毫莫耳）而進行製備。 產率：26毫克（理論值之13.1%) C26H32N2〇2 (M- 404.557) calc·:莫耳學(Μ+Ή)+: 405 fod.:莫耳峰(μ+Η)+: 405 Rf值：0.31(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39土0.1) 實例2.11 : 4-環己基-1-環已基羧酸-[2-(4·吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基l·醯胺 S7617 -176- 200413332
2.11. a 4-環己基-1-環己基羧酸 舲0·44毫升之濃鹽酸及100毫克之氧化鉑加入500毫克 (2.10毫莫耳）之4-(4-氯苯基）-環己烷羧酸溶於10毫升甲醇 中之溶液中。在50°C及5巴氫氣下攪拌該反應混合物3小 時。在分離催化劑後，使用旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：440毫克（理論值之99 9%)
Cl3H22〇2 (Μ-210.319) calc.:莫耳峰(Μ-Η)_: 209 fnd.:莫耳峰(Μ_Η)_: 209 2.11. b 4-環己基--1-環己基羧酸-[2-(4-吡咯啶-1·基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自二環己基-4-羧酸（103毫克，0.49 毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1_基甲基-苯基）-乙胺（1〇〇毫克，0.49 毫莫耳）而進行製備。 產率·· 2Ό毫克（理論值之1.0%) C26H4〇N2〇 (M= 396.622) calc.:莫耳峰(M+H)+: 397 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 397 Rf值：〇.46(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0·1) 87617 -177- 200413332 實例2.12 ··
2.12.a 4-甲基苯基-六氫，比咬+羧酸_[2_(4_峨咯啶小基甲 基-苯基）-ζ&gt;基]-酸胺 根據前文所述之一般性操作法π，自仁甲基苯基-六氫 吡哫（175¾克，1·0*莫耳）及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_ 乙胺（204毫克，1.0毫莫耳）而進行製備。 產率：90.0毫克（理論值之22.2%) C26H35N3O (M= 405.558) calc·:莫耳峰(M+H)+: 406 伍丄：莫耳峰(m+H)+: 406 Rf值·· 0.30(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/nH39:1:〇.1&gt; 實例2.13 : - 4-(4 -氯-苯基）-3,6-二氫-2H-P比淀-1-幾酸-[2-(4-峨洛淀_1-基 甲基·苯基）-乙基]•醯胺
87617 -178- 200413332 4_(4“氯-苯基）-1，2,3,6_四氫·吹淀 在60°C下，將4-氯-甲基苯乙烯逐滴加入100毫升(12莫 耳）之福馬林溶液（37%溶於水中）及321克（〇6莫耳）之氯化 銨中。在60°C下攪拌該反應混合物3小時，再冷卻皇室 溫。加入1〇〇毫升之甲醇，再隔夜攪拌該混合物。在使用 旋轉蒸發器蒸發溶劑後，使該殘餘物結合15〇毫升之濃鹽 酸’並在10(TC下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，加入 冰’並以NaOH片進行鹼化9在以乙醚重複萃取後，以硫 酸鈉對該有機相進行去水。在使用旋轉蒸發器除去溶劑 後’在矽膠上’以管柱層析純化該殘餘物(溶析液：乙酸 乙酯··甲醇：NH3 9:1:0.1)。 產率·· 17.0克（理論值之29.3%) cllHi2ClN (M= 193.678) calc·:莫耳峰(m+H)+: 194 &amp;丄··莫耳峰(m+H)+: 194
Rf值：0.26(珍膠，乙酸乙酶/甲醇/丽39:1:〇1) 2.13.b 4-(4_氯-苯基），3,6-二氫-2H_吡啶 _1 叛酸 _[2-(4^比洛 啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性搡作法II，自4-(4_氯·苯基四氫-吡 淀（193¾克，1.0¾莫耳）及2·(4-ρ比洛淀_1-基甲基_苯基）-乙 胺（204毫克，1.0毫莫耳）而進行製備。 產率：40,0毫克（理論值之9.4%) c25H3〇C1N3〇 (M= 423.990) calc·:莫耳峰424/426 fnd.:莫耳争(M+H)+: 424/426 Rf值：0.30(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/而；9:1:0.1) 87617 -179- 200413332 實例2.14:
2.14.a 3,4,5,6-四氫_2Η-[4·4，]聯吡啶基小羧酸_[2-(4-吡咯 淀· 1-基甲基-苯基乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自12,3,4,5,6-六氫-[4.4，]聯吡啶 (81 *克，0_50毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1_基甲基-苯基）_乙胺 (102毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：43·8毫克（理論值之22.3%) C24H32N4O (Μ= 392.549) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 393 fiid.:莫耳峰(Μ+Η)+: 393 Rf值：0.14(石夕膠，乙酸乙酯/曱醇/丽39:1:01) 實例2.15 :
2.15.S 4·卞基_六·氮卩比淀_棱酸_[2_(4_卩比洛淀-1·基甲基苯 基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自4-芊基-六氫吡啶（87.7毫克， 〇·5〇毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺（102毫 S7617 -180- 200413332 克，0·50毫莫耳）而進行製備。 產率：33·5毫克（理論值之16.5%) C26H35N3O (Μ= 405.6) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 406 fnd. ··莫耳峰(Μ+Η)+: 406 Rf值：0·36(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/νΗ39:1:〇.1) 實例2.16 :
2’16_a 4-(1Η_^哚-3·基）-六氫吡啶_1_羧酸-[2-(4-吡咯啶-1- 基甲基-苯基乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自3-六氫吡啶-4-基-1H-吲哚（100 I克’ 0.50晕吴耳）及2-(4-外b洛咬-1-基甲基-苯基）-乙胺（102 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：56.5毫克（理論值之26.2%) c27H34N4〇 (M== 430.6) calc.:莫耳峰（m+H)+: 431 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 431 Rf值·· 0·36(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/νΗ39:1:0.1) 87617 -181 - 200413332 實例2.17
2-17.a第三丁基Γ-[2-(4·吡咯啶-丨_基甲基-苯基兴乙基胺 基甲醯基]-[4.4’]聯吡啶基-1-羧酸酯 根據一般性操作法II，自第三丁基[44，]聯吡啶基4-羧 酸酷（134毫克，0·50毫莫耳）及2·(4_吡咯啶小基甲基-苯 基）-乙胺（102毫克，〇·5〇毫莫耳）而進行製備。 產率：51.0毫克（理論值之20 5〇/〇) C29H46N4O3 (M= 498.7) calc.:莫耳峰(Μ+Η)+: 499 fnd·:莫耳♦ (Μ+Η)+: 499 Rf值：0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽3 9:ι:〇.ι) 實例2.18 : 4-環己基-六氫吡啶-1，羧酸_[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-S盈胺
2.18.3, 4 - ί募己基-六氧0比淀 在1·0克（6_4毫莫耳）之4-苯基吡啶溶於20毫升甲醇中之 87617 -182- 200413332 溶液中，加入1.35毫升之濃鹽酸及200毫克之氧化鉑。在 50°C及3巴氫氣下攪拌該反應混合物2.5小時。在分離催化 劑後，使用旋轉蒸發器除去溶劑，而該產物以鹽酸鹽之形 式沈澱。 產率：1_2克（理論值之91.4%)
CnH2lN*HCl (M= 203.758) cak·:莫耳峰(M+H)+: 168 色丄··莫耳學(μ+Η)+· 168 2.18.b 4-環己基氫π比淀小幾酸比ρ各淀小基甲基_ 苯基）-乙基]-S盛胺
毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：38.0毫克（理論值之19.1%) C25H39N3O (M= 397.6) cafc.:莫耳峰(M+H)+: 398 fod
實例2.19 :
基）-乙基]-醯胺 ^酸_[2_(4_吡咯啶-1-基甲基-苯
87617 -183 - 200413332 2.19.a 4-(4-氯·苯基）-六氫吡啶 在5.0克（21.7毫莫耳）之4_(4-氯·苯基）]，2,3,6_四氫_响啶 (參照2.13_a)溶於20毫升甲醇中之溶液中，加入5〇〇毫克之
Pd/C。在室溫及1〇 psi氫氣下攪拌該反應混合物7小時。在 分離催化劑後，使用旋轉蒸發器除去溶劑。在矽膠上，以 管柱層析進行進一步之純化（溶析液：二氯甲烷/甲醇/ 氨=5:4.9:0_1)。 產率：3.2克（理論值之75.3%) C11H14CIN (M= 195.694) ⑽·：莫耳峰(M+H)+: 196/198 _ :莫耳峰而198 ⑽：〇·37㈤膠’二氯甲燒/甲醇/丽^術） 2.19‘b 4-(4-氯-苯基）·六氫，比咬小幾酸‘[2_(4峨洛淀“_基 甲基-苯基）_乙基]-酸胺 4-(4_氯·苯基）-六氫吡啶（97.9毫 根據一般性操作法π， -1_基甲基-苯基）-乙胺（102 克’ 0.50笔吴耳）及2_(4_卩比略咬 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：9.0毫克（理論值之4 2%) C25H32CIN3O (M= 426.0) calc·:莫耳峰（m+H)+: 426/428 Rf值：0.49 (矽膠，乙酸乙酯/ 實例2.20 : fnd·:莫耳峰(M+H)+: 426/428 甲醇/NH39:1.0.1)
F S7617 -184 - 200413332 2_20.a 4-#垔基-4-(4_三氟甲基·苯基）-六氫峨淀_1_叛酸_[2_(4 吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自4-羥基-4·(4_三氟甲基-苯基） 六氫峨淀（123毫克，0.50毫莫耳）及2-(4·峨哈淀-1-基甲基 苯基）-乙胺（102毫克，0.50亳莫耳）而進行製備。 產率：35.0毫克（理論值之14.7%) c26H32F3N3〇2 (M= 475.6) pale·:莫耳峰(M+H)+: 476 伍丄：莫耳學(M+H)+: 476 Rf值·· 0·45(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽39:1:〇1) 實例2.21 :
2.21.a 3-苯基-8—•吖-雙環[3.2· 1]辛烷_8_羧酸-[2-(ζμ吡咯啶_ 1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自3-苯基_8_吖_雙環[321]辛燒 (93·7笔克，〇·5〇耄莫耳）及2_(扣吡咯啶_丨_基甲基_苯基）_乙 胺（102毫克，0·50毫莫耳）而進行製備。 產率：26.0毫克（理論值之12.5%) C27H35N30(M= 417.6) calc·:莫耳峰(m+h)+:41&amp; fhd.:莫耳峰(M+H)+:418 87617 -185 200413332
Rf值：0.51(碎膠，乙酸乙酯/甲醇/應3 9:1:0,1) 實例2.22 :
2.22*a 4-(4-氯-苯基）_六氫吡啡-；^羧酸吡咯啶4 •基甲 基-苯基）-乙基]-酿胺 根據一般性操作法Π，自4_(4_氯-苯基）-六氫吡畊（117毫 克，〇·5〇毫莫耳）及2-(4_吡咯啶-1-基甲基·苯基）-乙胺（102 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：13.0毫克（理論值之6.1%) C24H31CIN4O (Μ= 427.0) calc.:莫耳峰(Μ+Η)+: 427/429 fod·:莫耳峰(Μ+Η)+: 427/429 Rf值·· 0.42(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/顺39:1:〇1) 實例2.23 : —
2.23.a 4·氰基-4-苯基·六氫吡啶-1-羧酸_[2_(4_吡咯啶-1-基 甲基_苯基）-乙基]-醯胺 87617 -186- 200413332 根據一般性操作法II，自4_氰基4_苯基-六氫吡啶（111毫 克，〇·50 *莫耳）及2-(4-吡咯啶-I基甲基_苯基）_乙胺（1〇2 當克’ 0·50愛莫耳）而進行製備。 產率· 27.0¾克（理論值之I; C26h32N4〇 (M= 416.6) calc·:莫耳峰(M+H)+: 417 fhd.:莫耳峰(m+H)+: 417 Rf值.0.46 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽〗$ j 〇 j) 實例2.24 :
2.24.a 3-叶-螺[5.5]十一烷-3-羧酸-[2-(4•吡咯啶-ΐ·基甲基_ 苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自3-吖_螺[55]十一烷（767毫 克，0.50耄莫耳）及2-(4-吡咯啶基甲基_苯基）_乙胺（1〇2 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：24·0毫克（理論值之12.5%) C24H37N3O (M= 383.6) calc·:莫耳學(Μ+Η)+: 384 趾：莫耳導(Μ+Η)+: 384 Rf值：0.49(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:01) 87617 -187- 200413332 實例2.25 :
2.25.a 4-(4-氟-苯基）-六氫吡啶-1-幾酸-[2-(4·吡嘻啶-1_基甲 基-苯基）-乙基]-S盈胺 根據一般性操作法II，自4-(4-氟-苯基）-六氫吡啶（108毫 克，0·50毫莫耳）及2-(4-峨咯啶-1-基甲基-苯基）·乙胺（1〇2 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：32_0毫克（理論值之15.6%) C25H32F^3〇 (Μ- 409.6) calc· ··莫耳峰(Μ+Η)+: 410 fiid·:莫耳峰(Μ+Η)+: 410 值：0·50(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0.1) 實例2.26 :
87617 -188- 200413332 二氫-1-(甲基磺醯基）__ ，〇·50 *莫耳）及2-(扣吡 ’ 0·50毫莫耳）而進行製 根據一般性操作法II，自1，2- j [3H_吲哚-3,4’_六氫吡啶](133.2毫克 咯啶-1-基甲基-苯基乙胺（102毫克 備。 產率·· 28.0毫克（理論值之11.3%) c27H36N4〇3S (M= 496.7) calc·:莫耳峰(μ+Η)+: 497 ftid.:莫耳峰(Μ+Η)+: 497 Rf值：0.42(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.27 :
2.27.a 4-(4-氯-苯基）4-羥基-六氫吡啶-1 -羧酸-[2-(4-吡咯淀_ 1-基甲基-苯基X-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自4-(4-氯-苯基）4-羥基•六氫吡啶 (106毫克，0.50毫莫耳）及2-(4-吡咯啶·1-基曱基-苯基）-乙 胺（102毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：32.0毫克（理論值之14.5%) C25H32CIN3O2 (M= 442.0) calc.:莫耳峰(Μ+Η)+: 442/444 fnd· ··莫耳學(Μ+Η)+: 442/444 Rf值：0·44(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0.1) 87617 -189- 200413332 實例2.28 :
2·28·α M4-甲氧基-苯基）_六氫吡畊羧酸_[2_(4_吡咯啶小 基甲墓-苯基）-乙基]-i盛胺 根據-般性操作法II，自4♦甲氧基苯基）_六氨峨呼 (133毫克’ 0.50毫莫耳）及2_(4_峨咯啶小基甲基-苯基）_乙 胺（1〇2毫克，〇.5〇毫莫耳）而進行製谱。 產率：35,0毫克（理論值之16.6%) C25Hb4N4〇2(M= 422.6) calc. ·旲耳峰(Μ+Ή)+: 423 扭:莫耳峰(Μ+Η)+. 423 Rf值：0.47(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽39:1:〇1) 實例2.29 : -
2.29.a 4-(2 -甲氧基-苯基）_六氫ρ比淀叛酸-[2-(4-外1：洛淀-1_ 基甲基-苯基）-乙基]-酿胺 87617 -190- 200413332 根據-般性操作法Π，自4你甲氧基苯基）_六氮被淀 (114 *克，0.50 *莫耳）及2_(4+各淀小基甲基，苯基）·乙 胺（102毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：20·0毫克（理論值之9 5%) C26H35n3〇2 (M= 421.6) calc.:莫耳峰（Μ+Η)+· 422 .丄 ’ fnd••莫耳峰（M+H)+: 422
Rf值：0·55 (矽膠，乙酸乙酯/田^ / 敗〇知/甲轉/NH3 9±0.1) 實例2.30:
2.30.a 1，3-二氫-異吲嗓_2 幾酸_[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-驢胺 根據一般性操作法II，自 0.50毫莫耳）及2-(4-吡咯咬 克，0.50毫莫耳）而進行製備 二氫-異啕哚（77&gt;8毫克， _1_基甲基-苯基）-乙胺（102毫 產率：13.0毫克（理論值之7 4〇/0 C22H27N3O (M= 349.48) calc·:莫耳峰（m+H)+: 350 . t 丄 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 350
Rf值·· 0.30 (石夕膠，二氯甲妗 T 纪/ 甲醇/NH3 9:1:0.1) 87617 Ί9Κ 200413332 實例2.31 :
2*31.a I，2,4,5-四氫-苯并[小丫庚因-3-叛酸-[2_(4_,比洛淀小 基甲基-苯基）_乙基]-酸胺 根據-般性操作法II，自u，d苯并附庚因 (73.6么克’ 0.50笔莫耳）及2-(4”比咯啶小基甲基_苯基）_乙 胺（102毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：Π.0毫克（理論值之6.4%) C24H3lN3〇(M-377.543) calc·:莫耳举(M+H)+: 378 :莫耳峰(m+h)+: 378
Rf值：0·33 (石夕膠，二氯甲烷/曱醇/腿3 9:1:〇 j) 實例2.32 :
2.32.a 4-苯基-六氫吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-Si胺 根據一般性操作法II ’自4 -苯基-六氣p比淀（80.6索克， 0.50毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺（1〇2毫 87617 -192- 200413332 克’ 0.50¾莫耳）而進行製備。 產率：24.0亳克（理論值之123%) C25H33N3O (M= 391.561) cak.:莫耳峰(M+h)+: 392 ftid,:莫耳峰(M+H)+: 392 Rf值·· 0.35(石夕膠，二氯甲烷/甲醇/丽39:1:〇1) 實例2.33 : 4-(4_二甲胺基甲基·苯基）_六氫吡啶-丨_羧酸_[2_(4•吡咯啶· 1-基甲基-苯基）-乙基]-g龜胺
2.33.a第三丁基4-(4_二甲胺基甲基-苯基巍基-六氫吡 啶-1-羧酸酯 在-65。(：下，將236毫升（〇·38莫耳，ι·6 Μ於己烷中）之η-BuL，以35分鍊之時間’逐滴加入81克（0.38莫耳）之4-溴 二甲基苄胺溶於450毫升THF中之溶液中。以6〇分鐘之時 間，逐滴加入75克（〇·38莫耳）之第三丁基心氧代六氫 口比咬-1 -叛酸醋溶於毫升THF中之溶液中，以烤溫度不 超過-6(TC。在_65°c下攪拌該反應溶液2小時，再在室溫 下攪拌17小時。使該反應混合物結合300毫升之乙醚，冷 卻至5°C，再對所形成之沈殿物進行抽氣過濾。使該沈澱 物結合200毫升之水及700毫升之乙醚，再攪拌1〇分鐘。 以硫酸鎂對該有機相進行去水，再使用旋轉蒸發器除去溶 200413332 劑。在真空下乾燥所得之產物。 產率：45克（理論值之35 7%) Z33.b二甲基14-(1,2,3,6-四氫-毗啶基）·苄基]-胺 在_10°C下，將70毫升之三氟乙酸逐滴加入45克（0.14莫 耳）之第二丁基4-(4-二甲胺基甲墓-苯基）-4-幾基-六氫峨 呢-1-叛酸酯溶於14〇毫升二氯甲烷中之溶液中。在室溫下 授拌該溶液1.5小時，冷卻至-UTC，再加入30毫升之濃硫 版。丨.5小時後，再加入10毫升之硫酸。1小時後，使用旋 轉蒸發器除去溶劑，再加入300克之冰。以6 N NaOH將pH 調整至14。以碳酸鉀飽和該水相，再以乙醚萃取兩次。使 用旋轉蒸發器將該結合之有機相濃縮至乾。 產率：25.2克（理諦值之86.9%) 233.c二甲基_(4_六氫吡啶_4_基-苄基）-胺 將6克之Pd/Bas〇4加入16克（74毫莫耳）之二甲基_[4_ (1，2,3,6-四氳-吡啶-4-基）-苄基]-胺溶於200毫升甲醇中之 落1液中。在氫氣大氣下，於室溫攪拌該溶液1小時，據除 該催化劑，再使用旋轉蒸發器除去溶劑。將該殘餘物溶於 甲醇中，加入甲醇化鹽酸，再加入乙醚，直到該混合物綠 為混濁為止。在貯存於-20°C下後，對所得之鹽酸鹽進行抽 氣過濾。 產率·· 16克（理論值之84.9%) 2·33λ1 4-(4-二甲胺基甲基-苯基）·六氫吡啶+羧酸_[2 p各啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法II，自4-(4-二甲胺基甲基-苯基）、二5 87617 -194- 200413332 口比途（127毫克，〇_50毫莫耳、 夭今）及2_(4-吡咯啶-丨-基甲基-苯 基）-乙胺（102毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：37.0毫克（理論值之队5〇/。） C28h4〇N4〇 (M= 448.657) 此：莫耳峰（腦)+: 449 鼠：莫耳導(M+H)+:
Rf值：0.37(矽膠，二氯甲烷^/甲醇/ΝΉ39:1:01) 實例2.34 : …氯·聯苯基 淀-1-基]-甲嗣
2.34.a 1 -(4·溴-羊基）-峨p各淀 將THF中之20.0克（〇·_莫耳）4_溴爷基溴緩慢逐滴加入 13.1毫升（〇·16毫莫耳）之峨咯咬及2〇〇 ^升四氮吃喃之溶液 中，以使溫度不超過20 C。隔夜攪拌該反應溶液，再在混 合冰後，以;辰鹽酸進行酸化。再以乙醚進行萃取後，以氫 氧化鈉溶液鹼化該水相，再以碳酸钾進行飽和。再以乙醚 進行萃取後，以硫酸鎂對該有機相進行去水，再使用旋轉 87617 -195- 200413332 蒸發器除去溶劑。 產率：18.1克（理論值之94.2°/〇)
CnHi4BrN(M-240.145) calc· ·莫耳峰(M+H)+: 240/242 制.··莫耳♦ (M+H)+: 240/242 Rf值：0·19 (珍膠，石油醚/乙酸乙酯8:2) 2.34. b 3-(4_吡洛啶-1-基甲基-苯基）_吡啶 將1.11克（4.64愛莫耳）之1-(4•溴·爷基）-峨哈淀溶於1〇毫 升之一崎己環及5毫升之2 Μ後酸鈉溶液中。順序加入570 毫克（4,64毫莫耳）之吡啶-3-硼酸及270毫克（0.23毫莫耳）之 四气三苯膦）_鈀，再使該反應進行回流6小時。使該反應 溶液通過玻璃纖維濾器進行抽氣過濾。以乙酸乙酯萃取該 濾液數次。以破酸鎂對該有機相進行去水，再使用旋轉蒸 發器除去溶劑。在;5夕膠上，以管柱層析進行進一步之純化 (溶析液：乙酸乙酯/甲醇/ 8:2:αΐ)。 產率·· 500毫克（理論值之45 2〇/0)
Cl6Hl8N2(M= 238.334) calc· ·莫耳學(m+H)+: 239 fod.:莫耳學(M+H)+: 239 2.34. C 3-(4-吡咯啶-i_基甲基_苯基）_六氫吡啶 將4毫升之1 M鹽酸及2〇〇毫克之氧化鉑加入5〇〇毫克 (2.10¾莫耳）之3_(仁吡咯啶_丨_基甲基-苯基）_吡啶溶於1〇 當升乙醇中之溶液中。在室溫及3巴氫氣下，攪拌該反應 混合物4.5小時。在分離催化劑後，使用旋轉蒸發器除去 落劑’而該產物以鹽酸鹽之形式沈澱。 產率：600毫克（理論值之ι〇〇〇/〇) 87617 -196- 200413332
Cl6H24N2*HCl (M= 280.844) calc.:莫耳峰（M+H)+: 245 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 245 2.34.d (4’-氯-聯苯基-4-基H3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）- 六氮卩比淀-1-基]-甲酉同 根據一般性操作法I，自4’-氯-聯苯基-4-羧酸（183毫 克，0.78毫莫耳）及3-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-六氫吡啶 (200毫克，0.71毫莫耳）而進行製備。 產率：20·0毫克（理論值之6.1%) C29H31CIN2O (Μ= 459.036) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 459/461 fnd·:莫耳峰(Μ+Η)+: 459/461 Rf值：0.58(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39丄0.1) 實例2.35 : 4 ’ -鼠-聯冬基-4 -棱故-[2 -甲基-2 - (4 -峨洛咬-1 -基甲基-苯基）_ 丙基]_ S藍胺
2.35.a 2-曱基-2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-丙腈 在室溫下，將3.4克（30毫莫耳）之第三丁醇鉀加入2.0克 (10毫旲耳）之（4 - p比略淀-1 -基甲基-苯基）-乙赌（參照1.1 .g)落 87617 - 197- 200413332 於50毛升四氫呋喃中之溶液中。短暫攪拌該反應溶液，使 其結合1·9毫升（30毫莫耳）之甲基碘，在室溫下再攪拌2小 寺再使用旋轉爵發器蒸發至乾。使該殘餘物在水及乙酸 乙酉曰間進行刀配，以水清洗該有機相，再以硫酸鎂進行去 水使用旋轉瘵發器除去溶劑，該粗製產物不經純化即進 行進一步之反應。 產率·· 1·7克（理論值之613〇/())
Cl5H2〇N2(M= 228.340) calc· ·莫耳峰 _H)+: 229 紐：莫耳峰(Μ+Η)+: 229 Rf值·· 0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽3 9:1:0.1) 2.35.b 2-甲基-2-(4-吡咯啶-1-基甲基_苯基 &gt; 丙胺 將150毫克之R职ey鎳加入14克（613毫莫耳）之2_甲基-2-(4-说略淀-1-基甲基_苯基）_丙腈溶於2〇毫升甲醇化氨溶 液 &lt; 落液中。在5(TC，於5巴氫氣大氣下隔夜攪拌該反應 混合物。在濾除催化劑後，使用旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：1·4克（理論值之98.3%) C15H24N2 (Μ= 232.372) calc·:莫耳學(Μ+Η)+: 233 缶土 ：莫耳峰(Μ+Η)+: 233
Rf值：0.30 (石夕膠，乙酸乙醋/甲醇/通^ 9:1:〇 1) 2·35χ 4’-氯-聯苯基-4-叛酸-[2-甲基_2-(4-?比洛淀-1-基甲基_ 苯基）-丙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自41-氯-聯苯基_4_叛酸（233亳 克，1.0毫莫耳）及2-甲基-2-(4-吡咯啶―丨_基甲基_苯基 &gt;丙 胺（232毫克，1.0毫莫耳）而進行製備。 87617 -198- 200413332 產率：400毫克（理論值之89.5%) C28H31CIN2O (M- 447.025) calc· ·莫耳♦ (M+H)+: 447/449 脇·：莫耳學(M+H)+: 447/449 Rf值：0·35(石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/顧39:1:〇1) 實例2.36 : -氯-聯苯基_4-羧酸_[2-(4-吡咯啶小基甲基_苯基 &gt; 丙基]_ 醯胺
α
2.36.a 2-(4-吡咯啶-1-基甲基·苯基）_丙腈 在室溫下，將U2克（10毫莫耳）之第三丁醇鉀加入2〇克 (1〇毫莫耳）之（4-吡咯啶-1_基甲基_苯基）_乙腈（參照11§)溶 於50毫升四氫呋喃中之溶液中。攪拌該反應溶液3〇分 鐘，再使其結合0.63毫升（10毫莫耳）之甲基碘。在5〇它下 攪拌該反應1小時，再使用旋轉蒸發器濃縮至乾。使該殘 餘物在水及乙酸乙酯間進行分配，以水清洗該有機相兩 次，再以硯酸鎂進行去水。使用旋轉蒸發器除去溶劑，該 粗製產物（其含有約20%之該二甲基化化合物）不經純化即 進行進一步之反應。 87617 -199- 200413332 產率：0.5克（理論值之23.3%)
Ci4HigN2(M= 214.314) calc·:莫耳峰(M+H)+: 215 fod. ··莫耳峰(M+H)+: 215 Rf值：0.40(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/Mi3 9:1:0.1) 2.35. b 2-(4-ρ比洛淀-1 -基甲基-本基）-丙胺 將100毫克之Raney鎳加入400毫克（1.87毫莫耳）之2_(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-丙腈溶於20毫升甲醇化氨溶液之 溶液中。在5(TC及5巴氫氣大氣下，隔夜攪拌該反應混合 物。在濾除催化劑後，使用祿轉蒸發器除去溶劑。該胺 (其含有約20%之該二甲基化化合物）不經任何進一步之純 化即進行進一步之反應。 產率·· 〇_4克（理論值之98.6%)
Cl5H22N2(M= 218.345) calc.:莫耳峰(M+H)+: 219 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 219
Rf值：0.30 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ NH3 9:1:0,1) 2.35. C 4 -鼠-聯夺基_4-竣fet _[2-(4 -峨洛淀-1 -基甲基-苯基）_ 丙基醯胺 根據一般性操作法I，自4^氯-聯苯基-4-羧酸（233毫 克，1.0毫莫耳)及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-丙胺（218毫 克，1.0毫莫耳）而進行製備。 產率：10毫克（理論值之2·3%) C28H31CIN2O (Μ= 447.025) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 447/449 fnd.:莫耳峰(Μ+Η)+: 447/449 Rf值：0·35(矽膠，乙酸乙酯醇/ΝΗ39:1:0.1) 87617 -200- 200413332 實例2.37 : 4’責聯冬基·4-竣酸各症小基甲基4氧基）_酿胺
2.37. a 2-(4-^各淀-1•基甲基·苄氧基）_異吲哚_丨，3-二酮 在罜溫下，將125亳升乙腈中之8·2克（5〇毫莫耳州_羥 基_苯鄰一甲醯亞胺及δ 7毫升（5〇毫莫耳）^伽扭鹼之混合 物，加入13.2克（50¾莫耳）二溴_對_二甲苯溶於 毫升乙腈中中之溶液中。攪拌該反應溶液1()分鐘，再加入 4·1 φ升（50¾莫耳）之峨哈唉，並繼續騎i小時。在進行 過濾後’使用旋轉蒸發器將該母液蒸發至乾。在矽膠上， 以層析純化該殘餘物（溶杆液：乙酸乙酯/甲醇/氨）。該 物貝在純化後立刻進行進一步之反應。 產率：1.0克（理論值之5 9〇/(〇
Rf值：0·60 (Alox，乙酸乙酯/石油醚1:1) 2.37. b 0-(4-吡咯啶_1_基甲基_芊基）_羥胺 將50毫升溶於水中之4〇%甲胺溶液加入1〇克（297毫莫 耳）之2-(4,吡咯啶-1-基甲基_苄氧基）_異吲哚_13_二酮溶於 5〇毫升甲苯中之溶液中，並在室溫下攪拌該混合物25 200413332 天。在分離有機相後，以第三丁基甲基醚萃取該水相兩 次。以水清洗該結合之有機相，再以硫酸鎂進行去水。使 用旋轉蒸發器除去溶劑，所得之產物不經純化即進行進一 步之反應。 產率·· 260毫克&lt;理論值之42.4%) C12H18N2O (M= 206.290) calc.:莫耳峰(M+H)+: 207 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 207 2.37.C 4’ -鼠-聯苯基-4-叛酸-(心峨洛淀-1-基甲基-爷氧基）- 醯胺 根據一般性操作法I，自4’-氯-聯苯基-4-羧酸（116毫克， 〇·5毫莫耳）及0-(4-吡咯啶-1-基甲基-苄基羥胺（103毫克， 0.5毫莫耳）而進行製備。 產率：10.0毫克（理論值之4.8%) C20H25CIN2O2 (M= 420.943) calc·:莫耳峰(M+H)+: 421/423 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 421/423 Rf值：0.38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.38 : 4’-氯-聯苯基-4_羧酸-[1,1-二甲基-2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-S藍胺 87617 -202- 200413332
Cl
2.38. a (4-吡咯啶基甲基-苯基）·乙酸乙酯 ”將3_〇么(15毫莫耳)之(4·吡咯啶小基甲基-苯基&gt; 乙腈(參 照U.g)洛於乙醇化鹽酸（飽和）中 } τ 亚進仃回流4小時。使 用旋：蒸發器除去溶劑，再將該殘餘物溶於稀臟〇3溶 5夜及弟二丁基甲基链中。以硫酸鈉對該有機相進行去水， 使其通過活性碳進行抽氣過遽，再使用旋轉蒸發器除去溶 劑。 產率：34克（理論值之91.6%)
Cl5H2iN〇2 (M= 247.340) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· fiidj 莫耳峰(μ+η)+:駡 ^值：〇·25(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ΝΗ39:1:0.1) 2.38. b 2_甲基4-(4-吡咯啶-1·基甲基-苯基）·丙-2-醇 在i溫下，將20毫升四氫呋喃中之3.4克（13·8毫莫耳）之 (比各淀基甲基-苯基）-乙酸乙酯逐滴加入13.3毫升（40 笔莫耳）落於四氫呋喃中之3·〇 Μ氯化甲基鎂溶液中。溫度 升南土 4〇e。攪拌該反應混合物1小時，再將其倒入 笔升之氯化銨溶液中。以二氯甲烷萃取該水相數次。以飽 和义鹽水溶液清洗該結合之有機層，再以硫酸鎂進行去 87617 -203- 200413332 水。使用旋轉蒸發器除去溶劑，再在Alox上，以管柱層析 純化該殘餘物。 產率：800毫克（理論值之24.9%)
Cl5H23N〇(M= 233.357) catc. ··莫耳峰(M+H)+: 234 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 234
Rf值：0.50 (Alox，石油醚/乙酸乙酯6:4) 2.38. C N-[l，l -二甲基_2_(4-ρ比洛淀-1-基甲基苯基）-乙基]_ 甲醯胺 將2毫升硫酸及1毫升冰醋酸之混合物逐滴加入250毫 克（5.0毫莫耳）之氰化鈉溶於2毫升冰醋酸中之溶液中，以 使溫度不超過20°C。接著逐滴加入2毫升冰醋酸中之800 笔克（3.43當吴耳）2;-甲基-1 _(4_ρ比洛淀-1 ▲基甲基-苯基）-丙·2* 醇。使溫度維持在20°C以下。在室溫下攪拌該反應溶液1 小時，再將其倒至冰上，並以碳酸鈉溶液中和。以乙醚萃 取該水相，再以硫酸鍰對該有機相進行去水。使用旋轉蒸 發器除去溶劑，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：520毫克（理論值之58.2%) CI6H24N2O (M= 260.382) cdc. ··莫耳峰(M+H)+: 261 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 261 2.38. d 1，1·二甲基-2·(4-吡咯啶-1-基曱基-苯基）-乙胺 將25毫升之濃鹽酸加入520毫克（2毫莫耳）之N-[U-二 甲基-2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-甲醯胺溶於10毫 升乙醇中之溶液中，並使該混合物隔夜進行回流。在冷卻 後，以25%之氫氧化鈉水溶液鹼化該反應溶液，再以第三 87617 -2Q4- 200413332 丁基甲基醚萃取該水相數次。以水清洗該結合之有機相， 以硫酸鎂進行去水，再使其通過活性碳進行過濾。使用旋 轉蒸發器除去溶劑。 產率· 380毫克（理論值之81.8%)
Cl5H24N2(M-232.372) calc. ··莫耳峰(m+H)+: 233 fod· ··莫耳峰(M+H)+: 233
Rf值：0·10 (石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/丽卩9:1〇 j) 2.38.e 4’-氯-聯苯基-4_羧酸-[ι，ΐ-二甲基-2-(4-吡咯啶-1-基 甲基-苯基乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自4，-氯-聯苯基-4-羧酸（116毫克， 〇.5毫莫耳）及1,1-二甲基_2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙 胺（116毫克，0.5毫莫耳）而進行製備。 產率：73·0毫克（理論值之32.7%) C28H31CIN2O2 (Μ= 447.025) calc· ··莫耳峰(μ+Η)+: 447/449 fiid·:莫耳辛(Μ+Η)+: 447/449 Rf值·· 0.48 (石夕膠，乙酸乙酯/甲醇/丽3 9:[〇·1) 實例2.39 : 4 -氯-聯苯基-4-叛酸- 4-(2-峨哈淀_1_基-乙基）-爷酿胺
2.39.a 4-(2_?比略徒-1-基-乙基）-字腈 將91毫克（(156毫莫耳）之碘化鉀、453毫克（3.28毫莫耳） 87617 -205 - 200413332 之碳酸鉀、及0.33亳升（2/74毫莫耳）之M-二溴丁烷順序加 入500 ¾克（2.74毫莫耳）之心(2-胺基_乙基p苄腈溶於50毫 升6腈中之溶液中。在78r下攪拌該反應6小時。加入另 外0.08¾升（0.66毫莫耳）之ι，4_二溴丁烷，再在78°c下隔夜 攪拌該反應物。在進行過濾後，將該濾液蒸發至乾。在矽 膠上’以管柱層析進行進一步之純化（二氯甲虎/甲醇 8:2) 〇 產率：183.0毫克（理論值之33 4〇/〇) C13H16N2 (M= 200.2S6) calc.-莫耳♦ (M+H)+: 201 fod.:莫耳峰(m+H)+: 201 2.39上4-(2-峨洛淀-1_基_乙基）_苄胺 將75 4：克之Raney鎳加入183毫克（〇·91毫莫耳）之4-(2-吡 咯啶-1-基-乙基）-苄腈溶於2〇毫升甲醇化氨溶液中之溶液 中在％ C及3巴氣氣下隔夜揽摔該反應混合物。再加入 另外75 *克之Raney鎳，並在5(rc及3巴氫氣下再攪拌該 混合物6小時。 產率·· 114.0毫克（理論值之61 〇%)
Cl3H2〇N2(M= 204.318) calc·:莫耳峰(M+H)+: 205 fod.:莫耳峰(M+H)+: 205 2·39χ 41·氯-聯苯基_4·羧酸-4_(2•吡咯啶-1基_乙基 &gt;苄醯胺 根據一般性操作法I，自4，_氯_聯苯基-4_羧酸（13〇毫 克，0.56耄莫耳）及4-(2-吡咯啶-；^基_乙基芊胺（114毫 克，〇·56毫莫耳）而進行製備。 產率：75.0毫克（理論值之32 1%) 87617 -206 - 200413332 C26H27ClN2〇 (M= 418.971) calc·:莫耳峰（M+H)+: 419/421 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 419/421 Rf值·· 0.38(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/丽39_丄0.1) 實例2.40 :
2.40.a [1，4’]_聯ρ比喊基_1’_棱酸-[2-(4-$比洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]-驢胺 根據一般性操作法Π，自4-六氫峨淀基六氫峨淀（84.1毫 克，0·50毫莫耳）及2-(4-咻咯啶-1-基甲基-苯基）-丙胺（102 毫克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：3.0毫克（理論值之1.5%) C24H38N4O (M= 398.597) calc·:莫耳峰（0·5Μ+Η)+: 200 fhd.:莫茸峰（0·5Μ+Η)+: 200 HPLC停滯時間：1.59分鐘（方法A) 87617 207- 200413332 實例2.41 :
2,41a 4_環己基-N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-苯 甲醯胺 根據一般性搡作法I，自4-環己基苯甲酸（102亳克，0.50 毫莫耳）及4-(2-吡咯啶-1-基-乙基:l·苄胺（1〇2毫克，0.50毫 莫耳）而進行製備。 產率：2.0毫克（理論值之10〇/〇) c26H34N2〇 (Μ- 390.574) calc.:莫耳峰(μ+Η)+: 391 fiid.:莫耳峰(Μ+Η)+: 391 Rf值·· 0.38(矽膠，6酸乙酯/甲醇/NH3 9:1.0.1) 實例2.42 : 4’_氯-聯苯棊-4-叛酸- [2-(4-咕洛淀-1-基甲基-環己基）_乙 基]-醯胺
87617 -208 - 200413332 2.42. a 2-(4-吡咯啶基甲基_環己基）_乙胺 將L52毫升之濃鹽酸及300毫克之氧化鉑加入500毫克 (2.45耄莫耳）之2_(4_吡咯啶a·基甲基_苯基乙胺（參見實 例1.1上)溶於1〇毫升甲醇中之溶液中。在5〇。〇及5巴氫氣 下攪拌該反應混合物5〇小時。在分離催化劑後，使用旋轉 蒸發器除去溶劑。在矽膠上，以管柱層析進行進一步之純 化（二氯甲烷/甲醇/氨8:2:〇刃。 產率·· 130毫克（理論值之25.3%) c13H26N2 (M= 210.366) calc·:莫耳峰(m+H)+: 211 fod·:莫耳峰(M+H)+: 211
Rf值：0.14 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇/ 义2:〇 2) 2.42. b 4’_氯_聯苯基_4_羧酸_[2-(4_峨咯啶_1，基甲基_環己 基）-乙基]-S氣联 根據一般性操作法I，自4\氯_聯苯基羧酸（il6毫克， 0.50毫莫耳）及2-(4·吡洛啶-1-基甲基-環己基）_乙胺（1〇5毫 克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：53·0毫克（理論值之24.9%) c26H33C1N2〇 (is^ 425.019) calc· ··莫耳蜂(M+h)+: 425/427 fod.:莫耳學(M+H)+: 425/427 Rf值·· 0.16(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/nH39:1:0.1) 貝例2.43 · 4’-氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(3 -甲氧基-4-叶匕哈淀-1· 基甲基&quot;冬基乙基]-酸胺 87617 -209- 200413332
2.43. a. 4-氰甲基-2-申氧基-苯甲酸 類似實例l.l.d，自4-氰甲基-苯甲酸甲酯而進行製備。 產率：6.5克（理論值之69.8%)
Ci〇H9N〇3(M= 191.18) calc·:莫耳峰(M+H)+: 192 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 192
Rf值：0.64 (矽膠，二氯甲烷/ 6醇10:1) 2.43. b. (4-羥甲基_3_甲氧基-苯基乙腈 類似實例l.l.e，自4-氰甲基-2-甲氧基-苯甲酸而進行製 備。 產率·· 4.81克（理論值之81%)
Ci〇HnN〇2 (M- 177.20) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 177 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 177 2·43χ· (4-溴甲基-3·甲氧基-苯基）-乙腈 類似實例l.l.f，自（4-羥甲基-3-甲氧基·苯基乙腈而進 行製備。 產率：4.2克（理論值之64.6%)
Ci〇Hi〇BrNO (M= 240.10) calc.:莫耳峰(M)+: 239/241 fnd.:莫耳峰(M)+: 239/241 Rf值：0.84(矽膠，二氯甲烷/乙醇50:1) 87617 -210- 200413332 2,43.d· (3-甲氧基-4-吡咯啶-1-基甲基·苯基）_乙腈 類似實例U.g，自（4-溴甲基甲氧基-苯基）_乙腈及六 氫峨略而進行製備。 產率·· 0.95克（理論值之24.2%)
Ci4Hi8N2〇(M= 230.31) calc.:莫耳峰(iy[+H)+: 231 fhd·:莫耳峰(Μ+Η)+: 231 2.43_e. (3-甲氧基_4·吡咯啶基甲基_苯基）_乙胺 類似實例l.l.h，自（3-甲氧基-4-ρ比嘻淀小基甲基_苯基）_ 乙腈而進行製備。該粗製產物不經純化即立刻進行進一步 之反應。 2·43·£ 4’-氯_聯苯基-4-羧酸-[2-(3-甲氧基-4-吡咯啶基甲 基-丰基）_乙基]-g蠡胺 根據一般性操作法I，自2-(3-甲氧基_4_吡咯啶_丨_基甲 基-笨基）-乙胺及4’-氯-聯苯基-4-幾酸而進行製備。 產率·· 0.5克（理論值之86.2%) 熔點·· 162-163°C C27H29CIN2O2 (M= 448.99) ftid. 莫耳峰(M+H)+: 449/451 氯甲烷/乙醇/氨5:1:〇1) caic· ··莫耳峰(M+H)+: 449/452 Rf值：0.85(矽膠， 實例2.44 : -1-基甲基-苯基）_乙 41-氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(2 -氟- 4·ΐ?比p各淀 基]-醯胺 87617 -211 - 200413332
2.44. a_ (E)-3-(4-氰基-2_氟-苯基）_丙缔酸 將2·75克（10毫莫耳）之醋酸鈀及7〇克（25毫莫耳）之三一 鄰-甲苯基·磷酸酯加入20.0克（1〇〇毫莫耳）之扣溴_3_氟_芊 腈溶於200毫升DMF中之溶液中。接著加入5〇毫升之三乙 胺及30當升（30毫莫耳）之丙烯酸乙g旨。在1〇〇乞下攪掉該 反應混合物3小時，冷卻後，以400毫升之二氯甲淀稀 釋’再以水清洗兩次。使用旋轉蒸發器除去溶劑，再將該 埤餘物溶於250毫升之甲醇中，同時予以加熱。通過砍讓 土進行抽氣過濾以除去不溶之組成份，再在旋轉蒸發器終 將該滤液蒸發至二分之一體積。再次進行過滤後，使其結 合150毫升之THF、100毫升之Me0H、及43毫升之2N NaOH，並在室溫下攪拌2小時。使用旋轉蒸發器除去溶 劑，再使該殘餘物結合100毫升之水。在以乙醚進行萃取 後，以濃鹽酸對該水相進行酸化。將所沈澱之晶體溶於 300毫升之溫乙酸乙酯中，再分離除去水相。蒸餾除去乙 版乙酿，再將所得之晶體懸浮於乙酸中，並進行抽氣過 遽。 產率·· 11·5克（理論值之60.2%)
熔點：214-218°C 2.44. b· 3-(4-氰基-2-氟-苯基丙酸 S7617 -212- 200413332 使U·5克（60毫莫耳）之（E)-3-(4-氰基-2-氟苯基）-丙婦酸 落於200毫升水中之溶液結合4.0克之Pd/C及24.4克之碳酸 抑。在焉壓滅菌釜中，於室溫及正常氫氣壓下震盪該混合 物6小時。在抽氣過濾催化劑後，以濃鹽酸對該母液進行 酸化。將所沈澱之晶體溶於250毫升之溫乙酸乙酯中，進 行去水’再蒸餾除去乙酸乙酯。使所得之晶體與乙醚/己 烷共同攪拌，再進行抽氣過濾。 產率·· 900毫克（理論值之98.0%) 熔點：102-106。(： 2·44χ第三丁基[2_(4_氰基_2•氟_苯基）_乙基]_胺基甲酸酯 將1·25毫升之三乙胺及061毫升（28毫莫耳）之二苯基磷 醯疊氮化物加入500亳克（2·6毫莫耳）之3气4，氰基-2-氟_苯 基）-丙酸溶於5毫升第三丁醇中之溶液中。使該反應混合 物隔夜進行回流，再使用旋轉蒸發器除去溶劑。在矽膠 上’以管柱層析進行純化（二氯甲燒/甲醇9:1)。 產率·· 138毫克（理論值之20.2%) C14H17FN2O2 (Μ= 264.302) calc. ·莫耳辛(Μ+Η)+: 265 :莫耳宰(μ+Η)+: 265 2.44.d第二丁基[2-(4-胺甲基-2-氟-苯基）_乙基]-胺基甲酸 酯 使138毫克（0.52毫莫耳）之第三丁基[2-(4-氰基-2-氟-苯 基）-乙基]-胺基甲酸酯溶於15毫升乙醇化氨溶液中之溶液 結合75毫克之Raney鎳，並在高壓滅菌釜中，於5yc及3 巴氫氣’隔夜震盪該混合物。在抽氣過濾催化劑後，使用 87617 -213- 200413332 旋轉蒸發器除去溶劑。 產率：137毫克（理論值之97.8%) C14H21FN2O2 (M= 268.334) calc·:莫耳峰（M+H)+: 269 fiid.:莫耳峰（M+H)+: 269 2.44.e 第三丁基[2-(2-氟-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]- 胺基甲酸酯 在300毫克（1.12毫莫耳）之第三丁基[2-(4-胺甲基-2-氟-苯基乙基]-胺基甲酸酯溶於15毫升乙腈中之溶液中，順 序加入42毫克（0.25毫莫耳）之碘化鉀、180毫克（1.30毫莫耳） 之碳酸鉀、及0.13毫升（1.11毫莫耳）之1,4-二溴丁烷。在78 °C下攪拌該反應6小時。加入另外0.08毫升（0.66毫莫耳）之 1，4-二溴丁烷，再在78°C下隔夜攪拌該反應物。使用旋轉 蒸發器除去溶劑，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：320毫克（理論值之88.8%) C18H27FN2O2 (M= 322.426) calc.:莫耳峰(M+H)+: 323 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 323 2.44，f 2-(2·氣- 4-ρ比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙胺 在232毫克（0.72毫莫耳）之第三丁基[2-(2,氟-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-胺基甲酸酯溶於5毫升二氯甲烷中 之溶液中，加入1.5毫升之三乙胺。在室溫下攪拌該反應 混合物2小時。使用旋轉蒸發器除去溶劑，該粗製產物不 經純化即進行進一步之反應。 產率：160毫克（理論值之100%)
Ci3Hi9FN2(M= 222.308) 87617 -214- 200413332 c血：莫耳锋（Μ+Η)+: 223 Μ·:莫耳峰 _)+· 223 2.44.g 4’-氯-聯苯基领酸_[2_(2_氣〜卜各淀_卜基甲基·苯 基）_乙基]-醯胺 根據-般性操作法！，自2_(2_氣_4_吨洛唉小基甲基-苯 基）_乙胺U60毫克，〇.72毫莫耳）及4，_氯_聯苯基4_幾酸⑽ 毫克，0.72毫莫耳）而進行製備。 產率：49毫克（理論值之156〇/(〇 C26H26CIFN2O (M= 436.961) calc.:莫耳峰（M+H)+: 43觀 fhd·:莫耳辛_妒:響39 HPLC停滯時間：6·6分鐘（方法a) 實例2.45 : 4-吡啶-4-基-Ν-[2_(4-吡咯啶·1_基甲基_苯基）_乙基]_苄胺
2-45.a 4_吡啶-4-基-苯甲酸甲酯 將3.0克（15毫莫耳）之4-溴-吡啶溶於5〇毫升之二噚己環 及15毫升之2M碳酸鈉溶液中。順序加入2/?克（15毫莫耳） 之4-甲氧羰基苯基-硼酸及1.73克（2毫莫耳）之四_(三苯膦）_ 鈀，再使該反應進行回流6小時。使該熱反應溶液通過玻 璃纖維濾器進行抽氣過滤。使用旋轉蒸發器除去溶劑，再 在矽膠上，以管柱層析進行純化（二氯甲烷/甲醇9:1)。 87617 _ οις ^ 200413332 產率：845毫克（理論值之26.4%)
Ci3HnN〇2(M= 213.238) calc.:莫耳峰(M+H)+·· 214 fM.:莫耳峰(M+H)+: 214 HPLC停滯時間：4.1分鐘（方法A) 2.45. b 4-ρ比淀-4-基-苯甲酸 將0.37毫升（0.74毫莫耳）之2N NaOH加入150毫克（0.70毫 莫耳）之4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯溶於10毫升乙醇中之溶 液中9在60°C下攪拌該反應溶液2小時，再以IN HC1將 pH調整至6-7。在進行過濾後，於高真空下隔夜乾燥所形 成之沈澱物。 產率：84毫克（理論值之60.0%)
Ci2H9N〇2(M= 199.211) calc·:莫耳峰(M+H)+: 200 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 200 HPLC停滯時間：2.5分鐘（方法A) 2.45. c 4-^比淀“4-基-1ST -[2-(4-ρ比洛淀-1 _基甲基-苯基）-乙基] 苄胺 根據一般性操作法I，自2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺（86毫克，0.42毫莫耳）及4-吡啶-4-基-苯甲酸（84毫 克，0.42毫莫耳）而進行製備。 產率：65毫克（理論值之40.0%) C25H27N3〇(M= 385.513) calc.:莫耳峰(M+H)+: 386 fod.:莫耳峰(M+H)+: 386 HPLC停滯時間：4.7分鐘（穩定键結C18 ; 3.5 μπι ;水··乙 腈：甲酸 91:9·.(λ01) 87617 -216- 200413332 實例2.46 : 5_(4-氣_苯基）-2-[2-(4-吡咯啶-1_基甲基-苯基乙基]_2,3_二 氫-異Θ丨嗓-1-酮
2.46.a 4-溴-2-甲基-苯甲酸乙酯 將5.0克（23_3笔莫耳）之4，溴_2,甲基苯甲酸溶於5〇毫升 之^醇化鹽酸中，並在价下攪拌8 ]、時。使該反應溶液 隔夜冷卻至室溫’再使用旋轉蒸發歸去_。將該殘餘 物溶於乙醚中，過滤，再使用旋轉蒸發器除去溶劑。該產 物不經純化即進行進一步之反應。 &amp;值：088(矽膠，二氯甲烷/乙醇95:5) 2-46.b 4’-氯_3_甲基-聯苯基羧酸乙酯 &gt;將L66 W6.83 *莫耳）之4_溴_2•甲基_苯甲酸乙酿溶於7〇 毫升之己環及7毫升之2 Μ碳酸㈣液中。順序加入 1.07克（03¾旲耳）之4_氯苯基_硼酸及〇4〇克⑽毫莫耳） 之四-(三苯膦）-鈀，再使該反應進行回流6小時，並在室 溫下再攪拌60小時。使該熱反應溶液通過㈣纖維滤哭進 行抽氣過濾。使用旋轉蒸發器除去溶劑。使該殘餘^合 水，再以乙酸乙酿萃取該水相。以硫酸鎂對該有機相^ 去水’再使用旋轉蒸發㈣去溶劑。在珍膠上 87617 -217, 200413332 析進行純化（石油醚/乙酸乙酯8:2)。 產率：1·3克（理論值之69.3%)
Cl6Hi5Cl〇2 (M= 274.750) calc·:莫耳峰(M+H)+: 275/277 鼠：莫耳毕(M+h)+: 275/277 Rf值：0·67 (碎膠，石油醚/乙酸乙酯8:2) 2_46χ 3-溴甲基_4’_氯·聯苯基-4-羧酸乙酯 將78毫克（0.47毫莫耳）之2,2、吖雙（異丁腈）加入13克 (4.73¾莫耳）之4’-氯-3-甲基-聯苯基_4_羧酸乙酯及〇84克 (4.73毫莫耳）之N•溴琥珀醯亞胺溶於1〇毫升四氯化碳中之 /4液中。使該反應混合物隔夜進行回流。在進行過渡、後， 在旋轉蒸發器中蒸發溶劑。在矽膠上，以管柱層析進行純 化（石油醚/乙酸乙酯8:2)。 產率·· 1·6克（理論值之62.1%)
Cl6Hi4BrC102 (Μ- 353.646) calc.:莫耳峰（Μ+Η)+: 353/355/357 fo4·:莫耳學（Μ+Η)+· 353/355/357
Rf值：0·57 (矽膠，石油醚/乙酸乙酯8:2) 2.46.d 5-(4-氯-苯基）-2-[2-(4- ρ比洛淀_ι_基甲基-苯基）_乙 基]-2,3-二氫-異吲哚-1_酮 在室溫下，將375毫克（1.47毫莫耳）之2-(4-吡咯啶_丨_基 甲基-苯基）_乙胺緩慢逐滴加入800毫克（1.47毫莫耳）之 甲基-4、氯-聯苯基-4-幾酸乙酯及508毫克（3.68毫莫耳）之赛 酸鉀於7·5毫升乙腈中之懸浮液中。使該反應混合物進行 回流5小時。在使用旋轉蒸發器除去溶劑後，將該殘餘物 87617 -218 - 200413332 /容於水及乙紅乙g旨中。以乙酸乙酿萃取該水相，再以硫酸 鎮對孩結合之有機相進行去水。在使用旋轉蒸發器除去溶 劑後’將該殘餘物溶於DMF中，再以HPLC層析進行純化 (穩定鍵結C18 ; 3.5 μιη ;水··乙腈··甲酸在9分鐘内自 9:1:0.01 至 1:9:0.01) 〇 產率：82毫克（理論值之12.9%) C27H27CIN2O2 (Μ= 430.982) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 431/433 ftid :莫耳峰(Μ+Η)+: 431/433 HPLC停滞時間·· 6·13分鐘（方法A) 實例2.47 : 4-六氫吡啶_1_基甲基-六氫吡啶羧酸-[2_(4_吡嘻啶基 甲基-苯基）_乙基]-醯胺
2.47.a 4-六氫吡啶-1-基甲基-吡啶 將242耄升之穴氫峨淀（2,44莫耳）逐滴加入1〇〇克莫 耳）之4-氯甲基-吡啶溶於600毫升無水甲醇中之溶液中， 再在50°C下攪摔該反應混合物1小時。使用旋轉蒸發器除 去溶劑。將該殘餘物以40%之氫氧化鈉溶液進行鹼化，再 以乙醚萃取該水相。以硫酸鎂對該有機相進行去水，分離 該有機相，並在通過活性碳進行過濾後，使用旋轉蒸發器 除去溶劑。該粗製產物不經純化即進行進一步之反應。 87617 -219- 200413332 產率：106克（理論值之98%) 2.47. b· 4-六氫峨淀-1_基甲基_六氫吡淀 使106克（0.6莫耳）之4-六氲吡啶_丨_基甲基_吡啶溶於1〇 升冰醋酸中之落液結合7克之二氧化鉑，並在高壓滅菌釜 中，於室溫及3巴氫氣下進行震盪。在抽氣過濾催化劑 後’使用旋轉条發器除去溶劑。該粗製產物不經純化即進 行進一步之反應。 產率：48克（理論值之43.9%) 2.47. C 4-ΤΓ氫峨淀_1_基甲基_六氫说咬羧酸-比务 淀-1-基曱基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法Π，自4-六氳吡啶-1-基甲基-六氫吡 啶（182毫克，ι·〇〇毫莫耳）及2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_ 乙胺（204毫克，ι·〇〇毫莫耳）而進行製備。 產率：160.0亳克（理論值之38.8%) C25H4N4O (M- 412.624) cak.:莫耳峰(M+H)+: 413 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 413 HPLC停滯時間：丨75分鐘（穩定键結ci8 ; 3.5 μπι ;水：乙 月膏：甲酸在8分鐘内自9:1:0_01至4:6:0,01) 實例2.48 :
S7617 -220- 200413332 2.48.a 4-(1Η-苯并咪唑-2_基）-六氫吡啶β1_羧酸-[2-(4_吡咯 途-1-基甲基-苯基）-乙基]-g蠢胺 根據一般性操作法II，自2-六氫吡啶―心基^札苯并咪唑 (164霉克，ι·〇〇耄莫耳）及2-(4-吡咯啶基甲基-苯基）_乙 胺（204毫克，ι·00毫莫耳）而進行製備。 產率：80.0毫克（理論值之185〇/〇) C26H33N5〇(M= 431.586) calc·:莫耳峰432 _·:莫耳峰(M+H)+: 432 HPLC停滯時間：2.80分鐘（穩定鍵結C18 ; 3.5 μπι ;水：乙 腈·甲酸在8分鐘内自9:1:0.01至4:6:0.01) 實例2.49: 4-(1-甲基-六氫ρ比症-4-基）-Ν-[2-(4-峨洛途-1-基甲基_苯基）_ 乙基]_苯甲酸胺
2.49.a 4-六氳吡啶基-苯甲酸甲酯 將4_0毫升之丨M鹽酸及2〇〇毫克之氧化鉑加入695毫克 (3.26毫莫耳）之4-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯（參見實例2.45.a)溶 於10毫升乙醇中之溶液中。在室溫及3巴氫氣下，攪拌該 反應混合物2小時。再加入另外300毫克之氧化鉑及6.0毫 升之1 Μ鹽酸後，在室溫及3巴氫氣下，再攪拌該反應混 87617 -221 - 200413332 合物16小時。在分離催化劑後，使用旋轉蒸發器除去溶 劑。該粗製產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：589毫克（理論值之82.4%)
Ci3Hl7N〇2(M-219.286) calc· ··莫耳峰 〇νί+Η)+: 220 fod.:莫耳李(m+H)+: 220 HPLC停滯時間·· 3·5分鐘（方法A) 2.49.b 4-(1_甲基-六氫?比淀-4-基）-苯甲酸甲酯 在〇°C，於氮氣大氣下，將48毫克（2.00毫莫耳）之氫化 鈉逐批加入429亳克（1_96毫莫耳）之4-六氫吡啶-4-基-苯甲 酸甲酯溶於10毫升DMF中之溶液中。在室溫下攪拌該反 應混合物1小時。逐滴加入〇· 13毫升（2.10毫莫耳）之甲基 碘’再在室溫下攪拌該溶液2小時。使該反應溶液結合 水，以乙酸乙酯萃取該水相，以硫酸鎂對該結合之有機相 進行去水，再使用旋轉蒸發器除去溶劑。在矽膠上，以管 柱層析進行純化（矽膠；二氯甲烷/甲醇8:2)。 產率：70毫克（理論值之15.3%)
Ci4Hi9N〇2(M-233.313) calc·:莫耳峰(M+H)+: 234 fod·:莫耳峰(M+H)+; 234 HPLC停滯時間：2.7分鐘（方法A) 2·49χ 4-(1 -甲基六氳u比淀_4_基）_苯甲酸 將〇·37毫升（0.74毫莫耳）之2N NaOH加入70毫克（0.30毫莫 耳）之4-(1-甲基-六氫?比淀-4-基）-苯甲酸甲醋溶於10毫升 乙醇中之溶液中。在60°C下攪拌該反應溶液2小時，再以 IN HC1將pH調整至6_7。在進行過濾後，於高真空下隔夜 87617 -222- 200413332 乾燥所形成之沈澱物。 產率：50毫克（理論值之76 0〇/〇) C13H17NO2 (M- 219.286) calc. ·莫耳導 _h)+: 220 鼠：莫耳峰(M+H)+: 220 HPLC停滯時間·· 1 5分鐘（方法a) 2.49.d 4-(1-甲基_穴氫峨淀_4_基）峨洛淀基甲 基-苯基）_乙基]-笨甲醯胺 根據般性操作法I，自2-(4-吡略啶_；μ基甲基_苯基）_乙 胺（47毫克，〇·23毫莫耳）及4_(1_甲基_六氧吡啶基苯甲 酸（50毫克，〇·23毫莫耳）而進行製備。 產率：22毫克（理論值之23.8%) C26H35N3O (Μ- 405.588) calc·:莫耳峰(Μ+η)+: 406 fod·:莫耳峰(μ+Η)+: 406 HPLC停滯時間·· 2.4分鐘（方法a) 實例2.50 :
1.21.a. 4f-氯-聯苯基_4_羧酸_{2_[6_(4_甲基·六氫卩比畊-1-基）- 吡啶-3-基]“乙基}-醯胺 類似實例l.l.i，自2-[6-(4-甲基-六氫吡4-1-基）-吡啶-3_ 87617 -223 - 200413332 基]-乙胺及4f-氣聯苯基-4 -叛酸而進行製備。 產率：0.94克（理論值之96%) 熔點：211-213QC C25H27CIN4O (M= 434.97) calc· ·美耳學(M+H)+: 435/437 :莫耳學(m+H)+: 435/437 實例2.51: 4’-氯·聯苯基·4_羧酸-{2_[4-(4-甲基-六氫吡畊-ΐ· 幾基）-苯基]•乙基}-S蠢胺
2.51.a [4·(4-甲基-六氫吡畊-1-羰基 &gt;苯基]-乙腈 在室溫下，授拌2克（12.41毫莫耳）之4-氰甲基-苯甲酸、 1.25克（12.5耄莫耳）之Ν-甲基六氫吡畊、4〇1克（12.5毫莫耳） 之TBTU、及3·48毫升（25毫莫耳）之三乙胺於4〇毫升四氫吱 喃中《溶液12小時。接筆在旋轉蒸發器中蒸發該反應混合 物至一程度，再使其結合水。以乙酸乙酯萃取該混合物， 在使用旋轉蒸發器蒸餾除去溶劑。亦蒸發該水相，再使該 有機相與該殘餘物結合。在矽膠上，以管拄層析進行純化 (溶析液：二氯甲烷/乙醇/氨3〇:1:〇1)。 產率：2.6克（理論值之86〇/q)
Ci4Hi7N3〇(M= 243.31) 87617 -224- 200413332 calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· 244 ftid·:莫耳峰(Μ+Η)+: 244 Rf值：0.35(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨3〇:1:〇1) 2.51. b [4-(2•胺基-乙基苯基]-(4胃Τ基-六氫吡畊基）、甲 酮 類似實例1·1·ι，自[4-(4-甲基-六氫吡啡_ι_談基）_苯基]、乙 腈而進行製備。 產率：2.9克（理論值之90%) C14H21N3O X HC1 (M= 283.80)
Rf值：0.25(矽膠，二氯甲烷/乙醇/氨ι〇:1:〇1) 2.51. C 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-{2-[4_(4·甲基_六氫吡哜、 基）-苯基]-乙基}-酸胺 μ 根據一般性操作法I，自[4-(2-胺基_乙基）_苯基μ(4-甲 基-六氫吡啡-1-基）-甲酮及4，-氯-聯笨基_4_羧酸而進行製 備。 產率·· 0.18克（理論值之48.4%) 熔點：217-218°C C27H28CIN3O2 (M= 461.99) calc.:莫耳峰(M+H)+: 462/464 域：莫耳峰(M+H)+: 462/464 私值：0.25(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨1〇:1:〇1) 實例2.52 : 4’-溪-聯苯基-4-叛酸[2_(4-p比略唆·;[_基曱基_苯基）_乙基]_ 醯胺 87617 -225 - 200413332
CUT&quot; 2.52a. 4’-溴-聯苯基-4-羧酸甲酯 將0.54克（2.5毫莫耳）之4-溴-苯甲酸甲酯溶於10毫升之 二崎己環及2.5毫升之2M後酸納溶液中。順序加入0.6克（3 毫莫耳）之4-溴苯基-硼酸及0J2克（0.1毫莫耳）之四-(三苯 膦）-鈀，再使該反應進行回流5小時。使該反應混合物結 合水及EtOAc，過濾，再分離不同相。以EtOAc萃取該水 相，再以MgS04對該結合之有機相進行去水。在除去去水 劑及溶劑後，以乙腈研製該殘餘物，進行抽氣考濾，再在 空氣中進行乾燥。 產率：100毫克（理論值之13_7°/〇)
Ci4HnBr〇2(M= 291.15) calc.:莫耳峰(M+H)+: 291/293 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 291/293
Rf值：Q.68(矽膠，石油醚/EtOAc 8:2) 2.52b. 4’-溴-聯苯基-4-羧酸 使100毫克（(134毫莫耳）之4’-溴-聯苯基-4-羧酸甲酯溶於 3毫升THF中之溶液結合3毫升溶於水中之1 M NaOH溶 液，並進行回流3小時。在真空下蒸發該反應混合物，以 1 M HC1酸化該水性殘餘物，濾出所沈澱之產物，再在空氣 中進行乾燥。 產率：60毫克（理論值之63.1%) 87617 -226- 200413332
Ci3H9Br02(M= 277.19) calc·:莫耳峰275/277 fnd.:莫耳峰(M-H)-: 275/277 HPLC停滯時間：8.48分鐘（方法A) 2.52x 溴-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-疃胺 根據一般性操作法I，自45毫克（0.22毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及60毫克（0.22毫莫耳）之4’-溴-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：28毫克（理論值之27.5%) C26H27丽2〇 (M= 463.42) calc·:莫耳峰(M+H)+: 463/465 fod.:莫耳峰(M+H)+: 463/465 HPLC停滯時間：6·46分鐘（方法A) 實例2.53 : 4’ -乙基-聯苯基-4 -叛酸 各淀-1-基甲基-苯基乙 基]-1¾胺
根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及113毫克（0.5毫莫耳）之4’-乙 基-聯苯基-4-叛酸（Lancaster)而進行製備。 產率：65毫克（理論值之31.5%) 87617 - 227- 200413332 C28H32N2〇(M= 412.58) calc.:莫耳峰（M+H)+: 463 ihd.:莫耳峰(M+H)+: 463 HPLC停滯時間：6.64分鐘（方法A) 實例2.54 : 聯苯基-4-叛酸[2-(4 ·?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-S篮胺
根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2_(4_吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及99毫克（0.5毫莫耳）之聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：46毫克（理論值之23.9%) C26H28N20 (M= 384.53) calc.:莫耳峰(M+H)+: 385 fhd. ··莫耳峰(M+H)+: 385 Rf值：0.58(矽膠，乙酸乙酯/甲醇/NH3 9:1:0.1) HPLC停滯時間·· 5·70分鐘（方法A) 實例2.55 : 4’-氟_聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]- 醯胺 87617 -228 - 200413332
2.55a. 4’-氟-聯苯基-4-羧酸 將14.27克（71毫莫耳）之4-溴-苯甲酸溶於120毫升之二噚 己環及70毫升之2 M Na2C03溶液中。順序加入10克（71毫 莫耳）之4-氟苯基-硼酸及4.1克（4毫莫耳）之四-(三苯膦）-鈀，再使該反應進行回流6小時。抽氣過溥催化劑，再以 熱水清洗。使該反應混合物結合EtOAc，分離不同相，再 以檸檬酸對該水相進行酸化。抽氣過濾、所形成之沈殿物， 以水清洗，再在真空下，於45°C進行乾燥。 產率：4.9克（理論值之31.9%)
Ci3H9F〇2(M= 216.21) calc.:莫耳峰(M-H)-: 215 fhd.:莫耳峰(M-H)-: 215 2.55b. 4’-氟-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）- 乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基_苯基）-乙胺及108毫克（0.5毫莫耳）之4’-氟-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率·· 12毫克（理論值之6.0%) C26H27FN2O (M= 402.52 calc.:莫耳峰(M+H)+: 403 fed.:莫耳峰(M+H)+: 403 HPLC停滯時間：5別分鐘（方法A) 87617 -229- 200413332 實例2.56 : [2-(4-吡咯啶_1β基甲基_苯 4*-羥基硝基-聯苯基_4_羧酸 基）-乙基l·醯胺
根據一般性操作法卜自102毫克⑽毫莫耳）之2咖比 略咬-1-基甲基苯基）-乙胺及130毫克（〇5毫莫耳）之4_氯_ 31-硝基-聯苯基·ζμ羧酸而進行製備。 產率：9毫克（理論值之4.0%) C26H27N3O4 (Μ- 445.52) calc· ··莫耳峰(M+H)+: 446 fhd.:莫耳峰(Μ+Η)+: 446 Rf值：0·58 (矽膠，乙酸乙酯/甲醇/腿3 9:1:0」） HPLC停滯時間：5 83分鐘（方法a) 實例2.57 : &quot; 3^氯-聯苯基羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]_ 醯胺
87617 -230- 200413332 2.57a. 3’-氯-聯苯基-4-羧酸 類似實例2.55a，自9.64克（47.96毫莫耳）之4-溴-苯甲酸及 75克（47.96毫莫耳）之3-氯苯基_硼酸而進行製備。 產率：6.2克（理論值之55.6%) C13H9CIO2 (M= 232.67) calc. ··莫耳峰(M_H)-·· 231/233 fnd· ··莫耳峰(M-H)-: 231/233 2.57b. 3’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）- 乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及116毫克（0.5毫莫耳）之3’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：63毫克（理論值之30.1%) C26H27CIN2O (M= 418.97) calc.:莫耳峰(M+H)+: 419/421 fiid. ··莫耳峰(M+H)+: 419/421 HPLC停滯時間：6·20分鐘（方法A) 實例2.58 : 二氯-聯苯基_4_羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基]-驗胺
87617 -231 - 200413332 2.58a. 3’，4’-二氣-聯苯基-4-羧酸 類似實例2.55a，自5.27克（26.20毫莫耳）之4-溴-苯甲酸及 5.0克（26.20毫莫耳）之二氯-苯基硼酸而進行製備。 產率：4.05克（理論值之57.9%) C13H7CI2O2 (M= 267.11) calc.:莫耳峰（M-H)-: 265/267/269 fod.:莫耳峰 265/267/269 2.58b. 3’，4’-二鼠-聯苯基-4-竣酸[2-(4_?比洛淀_1_基甲基-秦 基）-乙基]-S區胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及134毫克（0.5亳莫耳）之3’，4’-二氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：45毫克（理論值之198%) C26H26Cl2N2〇(M= 453.42) calc·:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 fnd·:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 HPLC停滯時間：6.45分鐘（方法A) 實例2.59 : ，4f -二氯-聯苯基-4 -竣酸[2-(4-峨哈淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺
ojX^Hn 87617 -232- 200413332 2.59a· 二氯-聯苯基-4·羧酸 類似實例2.55a，自5.23克（26.0毫莫耳）之4-溴-苯甲酸及 10.0克（52.0毫莫耳）之2,4-二氯苯基硼酸而進行製備。 產率：1.5克（理論值之21.6%)
Cl3H8Cl2〇2(M= 267.11) calc.:莫耳峰（M-Η)·: 265/267/269 fnd.:莫耳峰 265/267/269 2.59b· 2’#·二氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4·吡咯啶-1-基甲基-苯 基）_乙基]-S藍胺 根據一般性_作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及134毫克（0.5毫莫耳）之2’，4’-二氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：72毫克（理論值之31.名％) C26H26Cl2N2〇(M= 453.42) calp·:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 fod.:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 HPLC停滯時間：6·84分鐘（方法A) 實例2.60 ; 2’-氟-4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基醯胺 87617 - 233 - 200413332
2.60a· 2’-氟-4’-氯-聯苯基-4-羧酸 類似實例2.55a，自0.52克（2.5毫莫耳）之丨-溴^，氯_2_氟 冬及0.5克（3.0毫吴耳）之4-叛苯基朋酸而進行製備。 產率：0.5克（理論值之79.8%)
Ci3H8C1F02(M= 250.66) cak·:莫耳峰249/251 誕：莫耳峰(M_H)' 249/251 HPLC停滯時間：8·39分鐘（方法A) 2,60b· 2’_氟_4，_氯-聯苯基_4_羧酸[2_(4_峨咯啶小基甲基_ 苯基）-乙基]-Si胺 根據一般性操作法I，自102毫克（〇·5毫莫耳）之2_(4_吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及125毫克（0·5毫莫耳）之2，_氟_ 4-氣-聯苯基叛酸而瑪行製備。 產率·· 36毫克（理論值之16 5%) C26H26CffN2〇 (M= 436.96) calc· ·莫耳峰(M+H)+: 437/439 鼠··莫耳峰（M+H)+: 437/439 HPLC停滯時間·· 6 32分鐘（方法a) 實例2.61 : 3,4’-二氯聯苯基_4_羧酸[2-(‘吡咯啶基甲基-苯基）_乙 基]-醯胺 87617 -234- 200413332
cor^ 2.61a. 3，4’-二氯-聯苯基-4·叛酸 類似實例2.55 a，自0.59克（2.5毫莫耳）之4-溴-2-氯-苯甲 酸及0.47克（3.0毫莫耳）之4-氯苯基-硼酸而進行製備。 產率：0.55克（理論值之82.4%)
Cl3H8Cl2〇2(M= 267.11) calc.:莫耳峰（M-H)，265/267/269 fnd.:莫耳峰（M-H)' 265/267/269 HPLC停滯時間：8.38分鐘（方法A) 2.61b. 3,4’_二氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4_吡咯啶-1-基甲基-苯 基乙基]-1藍胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及134毫克（0.5毫莫耳）之3,4’-二 氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：24毫克（理論值之10.6%) C26H26Cl2N2〇(M-453.42) calc·:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 453/455/457 HPLC停滯時間：6.41分鐘（方法A) 實例2,62 : 4’-氯-3-氟-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 87617 -235 - 200413332
2.62a. 4’-氯-3-氟-聯苯基-4-羧酸 類似實例2.55a，自0.55克（2.5毫莫耳）之4_溴_2_氟-苯甲 酸及0.47克（3.0亳莫耳）之4-氯苯基-硼酸而進行製備。 產率：0.60克（理論值之95.7%) C13H8CIFO2 01=250.66) calc.:莫耳峰(M-H)-: 249/251 fnd.:莫耳峰(M-H)·: 249/251 HPLC停滯時間：8.22分鐘（方法A) 2.62b_ 4’-氯_3_氟-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶_1_基甲基- 苯基）-乙基]-S篮胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及125毫克（0.5毫莫耳）之^-氯-3-氟-聯苯基-4_羧酸而進行製備。 產率：37毫克（理論值之16.9%) C26H26ClFN2〇 (M= 436.96) calc.:莫耳峰（M+H)+: 437/439 fod.:莫耳峰(M+H)+: 437/439 HPLC停滯時間：6·45分鐘（方法A) 實例2.63 : 4’ -氯-2 -氣-聯苯基-4 -叛酸[2-(4 -峨p各淀-1-基甲基-豕基）_ 乙基;l·醯胺 87617 -236- 200413332
2.63a. 4’-氯-2-氣-聯苯基-4-幾酸 類似實例2.55a，自0.66克（3.0毫莫耳）之4-溴-3-氟-苯甲 酸及0.47克（3.0毫莫耳）之4-氣苯基-硼酸而進行製備。 產率：0.60克（理論值之79.8%)
Ci3HgClF〇2(M= 250.66) calc.:莫耳峰(M-Η)-: 249/251 fiid.:莫耳峰249/251 HPLC停滯時間：8.50分鐘（方法A) 2.63b. 4’-氯-2_氟-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基- 苯基乙基]-S蠢胺 根據一般性操作法I，自163毫克（0.8毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及201毫克（0.8毫莫耳）之4’-氯-2-氟。聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：74毫克（理論值之21.2%) C26H26C腿2〇 (M= 436.96) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 437/439 fod.:莫耳峰(M+H)+: 437/439 HPLC停滯時間：6.61分鐘（方法A) 實例2.64 : 3 -硝基-聯苯基-4 -叛酸 [2-(4 -各淀-1-基甲基-卷基）-乙 基]-感胺 87617 -237- 200413332
2.64a. 3·硝基-聯苯基-4-叛酸 將150毫克（0.13毫莫耳）之四_(三苯騰巴加入1〇克（4们 耄莫耳）之4-溴-2-硝基-苯甲酸溶於2〇毫升甲苯中之溶液 中，再在1：溫下攪拌1〇分鐘。接著加入〇5克（41〇毫莫耳） 之苯基硼酸溶於10毫升Me〇H中之溶液以及丨〇克之 Na2C03溶於2G毫升水中之溶液。冑該反應混合物進行回汽 5小時，再在室溫下攪拌一個週末。在真空下除去溶劑： 再使該殘餘物結合水’以濃Ηα進行酸化，以段〇八^萃 取，以Na^SO4對該有機相進行去水，再除去溶劑。 產率：0.87克（理論值之87.5%)
Rf值·· 0·40(矽膠，二氯甲烷/乙醇3:1) 2.64b· 3-硝基-聯苯基羧酸[2-(4_吡咯啶_丨_基甲基-苯 基）-乙基]-驅胺 根據一般性操作法I，自102毫克（〇5毫莫耳）之2_(4_吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及122毫克（05毫莫耳）之3_硝 基-聯苯基-4-叛酸而進行製備。 fnd，：莫耳學(m+h)+: 430 產率：100毫克（理論值之46.6%) c26H27N3〇3 (M= 429.52) calc·:莫耳峰(M+H)+: 430 87617 -238 - 200413332 HPLC停滯時間·· 5 83分鐘（方法a) 實例2.65 ·· 5-(4-氯-苯基）_吡啶-2_羧酸[2-(仁吡咯啶-；1-基甲基_苯基） 乙基]-醯胺
2.65a· 5-(4-氯-苯基）-吡啶—2-羧酸 類似實例2.55a，自0.51克（2.5毫莫耳）之夂溴”比淀_2_叛 fei及0.47克（3.0當旲耳）之4 -氯苯基-调酸而進行製備。 產率：0·23克（理論值之39.4%)
Ci2H8C1N02(M= 233.66) calc.:莫耳峰⑽布-:232/234 触：莫耳峰(M-H)-: 232/234 HPLC停滯時間·· 5,89分鐘（方法A) 2.65b. 5_(4_氣-苯基）-u比淀-2-叛酸[2-(4-峨p各唉基甲基_ 苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自102毫克（〇.5毫莫耳）之2-(4^比 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及116毫克（〇·5毫莫耳）之5_(4_ 氯-苯基）-吡啶_2_羧酸而進行製備。 產率：7毫克（理論值之3.3%) C25H26CIN3O (M- 419.96) fod·:莫耳峰(M+H)+: 420/422 calc· ··莫耳峰(M+H)+: 420/422 87617 -239 - 200413332 HPLC停滯時間：6.40分鐘（方法A) 實例2.66 : Ν-[2-(4-ρ比洛遠-1-基甲基-苯基）-乙基]-4-P塞嗯-3-基-苯甲酉篮 胺
2.66a. 4-嘧嗯-3-基-苯甲酸乙酯 類似實例2.46b，自414毫克（1.5毫莫耳）之碘-苯甲酸乙 酯及230毫克（1.8毫莫耳）之嘧嗯-3-硼酸而進行製備。 產率：348毫克（理論值之100%) C13H12O2SCM-232.30) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· 233 fin4.:莫耳峰(Μ+Η)+: 233 HPLC停滯時間：6·2〇分鏵（方法Β) 2.66b. 4-噻嗯-3-基-苯甲酸 類似實例2.7b，自280毫克（1.5毫莫耳）之4-噻嗯-3-基-苯 甲酸6酯而進行製備。 產率：146毫克（理論值之59.3%)
CllH8〇2S(M= 204.25) calc.:莫耳峰(M-H)-: 203 fhd. ··莫耳峰203 HPLC停滯時間：7.60分鐘（方法A) 2.66c. Ν-[2-(4 -ρ比洛違-1 -基甲基-苯基）-乙基]-4-隹嗯-3-基_ 苯甲醯胺 B7617 -240- 200413332 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及102毫克（0.5毫莫耳）之4-嘧 嗯-3-基-苯甲酸而進行製備。 產率：103毫克（理論值之53.0%) C24H26N2OS (M= 390.55) calc.:莫耳峰（M+H)+: 391 fhd. ··莫耳峰（M+H)+: 391 HPLC停滯時間：6.10分鐘（方法A) 實例2.67 ·· N-[2-(4-峨哈淀-1 -基甲基-苯基）-乙基]-4-隹嗯-2-基-笨甲驗 胺
2.67a. 4-嘍嗯-2 =基-苯甲酸乙酯 類似實例2.46b，自414毫克（1.5毫莫耳)之4-碘-苯甲酸乙 酯及230毫克（1.8毫莫耳）之嘧嗯-2-硼酸而進行製備。 產率：348毫克（理論值之100%)
Cl3Hi2〇2S(M= 232.30) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 233 fod.:莫耳峰(M+H)+: 233 HPLC停滯時間：6·29分鐘（方法B) 2.67b. 塞嗯-2-基-苯甲酸 87617 -241 - 200413332 類似實例2.7b，自280毫克（15臺苴且、1 a ㈡ 七凡、A.J毛旲斗）乏4-噻嗯_2_基'笨 甲酸乙酯而進行製備。 產率：126毫克（理論值之51.2%)
CllHg〇2S (M-2Q4.25) calc·:莫耳峰(M-H)' 203 fnd.:莫耳峰2〇3 HPLC停滯時間：7.60分鐘（方法八） 2.67c· N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙基]-4_嚓嗯_2_基” 苯甲醯胺 根據一般性操作法I，自102毫束（〇.5毫莫耳）之2_(4_吡 咯啶-1·基甲基_苯基）·乙胺及1〇2亳克（0·5毫莫耳）之4_嘧 嗯-2-基-苯甲酸而進行製備。 產率·· 112毫克（理論值之57.5%) C24H26N2OS (Μ= 390.55) calc·:莫耳峰（M+H)+: 391 fhd·:莫耳峰(Μ+Η)+: 391 HPLC停滯時間·· 6 〇5分鐘（方法a) 實例2.68 : 4-(5-鼠_鳴嗯_2-基）-]^-[2_(4-外1:洛淀-：1_基甲基_苯基）-乙基]- 苯甲醯胺
200413332 2.68a. 4-(5_氯-噻嗯-；2_基）_苯甲酸 類似實例2.55a，自300毫克（1.52毫莫耳l 〇c, 大，j艾2-溪_5_氯口塞 嗯及277毫克（1.67毫莫耳）之4-羧苯基_缺 ^ 復个签哪鉍，使用KHSOz 溶液對該形成之反應混合物進行酸化而進行製備。 產率：76毫克（理論值之21.0%)
CiiH7C1〇2S(M= 238.69) 制··莫耳峰（M-H)-: 237/239 calc.:莫耳峰(M-Η)·: 237/239 HPLC停滯時間：8.75分鐘（方法A) 2.68b· 4-(5-氯‘嗯冬基）-Ν·[2·(44略淀小基甲基_苯基） 乙基]-苯甲酸胺 根據一般性操作法I，自61毫克（0.3毫莫耳）之2_(4_吡咯 症-1-基甲基-苯基）-乙胺及71毫克（〇·3毫莫耳）之4_(5_氯_違 嗯墓）-苯甲酸而進行製備。 產率’· 29毫克（理論值之22.9%) C24H25CIN2OS (M= 425.0) cald 莫耳峰(M+H)+: 425/427 fod.:莫耳峰(μ+Η)+: 425/4力 HPLC停滯時間：6.65分鐘（方法a) 實例2.69 : 4-咬喃·2-基_N_[2_(44,各基甲基苯基）·乙基]•苯〒酸 胺
200413332 2.69a. 4 -咬喃-2胃基-苯甲酸 類似實例2=68a，自302毫克（L5毫莫耳）之4-溴-苯甲酸及 201毫克（Ο毫莫耳）之呋喃-2-碉酸而進行製備。 產率：166毫克（理論值之58·8%)
CiiHgOs (Μ-188» 19) calc,:莫耳峰〗87 tbd，：奠耳峰（Μ-Η)=: 187 HPLC停滯時間：6,82分鐘（方法A) Z-〇9b. 4 - p夫喃-2 -基比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]~ 苯甲醯胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0.5毫莫耳）之2-(4-吡 咯啶-1-基甲基-苯基:卜乙胺及94毫克（0·5毫莫耳）之4-呋喃， 2-基-苯甲酸而進行製備。 產率·· 91毫克（理論值之48.4%) C24H26CIN2O2 (M= 374.49) eaic.:莫耳峰(M+H)+: 375 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 375 HPLC停滯時間：6:48分鐘（万法A) 實例2,70 : 4-(5-曱基-吡啶-2-基）-N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基]-苯甲醯胺
87617 244- 200413332 2.70a· 4-(5-甲基-吡啶·2-基）-苯甲酸 類似實例2.55a，自430毫克（2.5毫莫耳）之2-溴_5•甲基 外匕途及498 φ克（3·00橐莫耳）之4_幾苯基_硼酸而進行製 備。 產率：300毫克（理論值之56.3%)
Ci3HhN〇2(M-213.24) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 214 ：莫耳宰⑽+印+: 214 HPLC停滯時間：4.55分鐘（方法A) 2.70b· 4-(5 -甲基-ir比淀-2-基）-N-[2_(4_^ P各淀小基甲基-苯 基）_乙基]-苯甲醯胺 根據一般性操作法I，自102毫克（0·5亳莫耳）之2-(4^比 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及107亳克（〇5毫莫耳）之4_(5_ 甲棊-吡啶基）-苯甲酸而進行裝備。 產率：53毫克（理論值之26.5%) C26H29N3O (M- 399.54) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 4〇0 fed·:莫耳峰⑽+印+: 4〇〇 HPLC停滯時間·· 3.98分鐘（方法A) 實例2.71 : 4-(6-甲基-吡啶_3_基）_N-[2-(4-吡咯啶·1β基甲基_苯基）_乙 基]-苯甲醯胺
87617 -245- 200413332 2.71a· 4-(6-甲基-吡啶-3-基）-苯甲酸 類似實例2.55a，自430毫克（2.50毫莫耳）之5_溴_2·甲基 吡啶及498毫克（3.00毫莫耳）之4-羧苯基_硼酸而進行製 備。 產率·· 300毫克（理論值之56.3%)
Ci3HnN〇2(M= 213.24) calc.:莫耳峰(M+H)+: 214 fod· ··莫耳峰214 HPLC停滯時間·· 2.66分鐘（方法A) 2_7lb· 4_(6_甲基比赛&gt;3_基）_N-[2-(4-峨略淀基甲基-苯 基）-乙基]-苯甲疏胺 根據一般性操作法I，自102亳克（〇5毫莫耳）之2_(4_吡 咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及107毫克（〇5毫莫耳）之心(6_ 甲基-峨啶-3-基）-苯甲酸而進行製備。 產率：48亳克（理論值之24.6%) C26H29N3O (M- 399.54) calc·:莫耳峰(M+H)+: 4〇〇 fed·:莫耳峰(Μ+Η)+: 4〇〇 HPLC停滯時間：3 〇6分鐘（方法a) 實例2.72 ·· 4-(4-氯-苯基塞嗯_2·羧酸[2_(“比料小基甲基-苯基 乙基]_醯胺
200413332 2.72a. 4-(4 -氯-苯基）-隹嗯-2-叛酸甲酿 將420毫克（1.25毫莫耳）之4-溴-嘧嗯-2-羧酸甲酯溶於10 毫升之二崎己環及5毫升之2M Na2C03溶液中。順序加入 196毫克（0.06毫莫耳）之4-氟-苯基-硼酸及72毫克（0.06毫莫 耳）之四_(三苯膦把，使該反應進行回流6小時，再在室 溫下再攪拌60小時。再次加熱後，使該熱反應溶液通過玻 璃纖維濾器進行抽氣過濾，以二嘮己環清洗，結合半飽和 之NaHC03溶液，再以EtOAc進行萃取。以MgS04對該結合 之有機相進行去水。在除去去水劑及溶劑後，在珍膠上， 以管柱層析純化該殘餘物（石油醚/乙酸乙酯9:1)。 產率：150毫克（理論值之47.3%) C12H9CIO2S (M= 252.72) calc·:莫耳峰(M+H)+: 253/255 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 253/255 HPLC停滯時間：6.21分鐘（方法B) 2.72b. 4-(4 -氯-苯基塞嗯-2-叛酸 將2毫升之1 MNaOH溶液加入15Q毫克之4-(4-氯-苯基）-噻嗯-2-羧酸甲酯溶於10毫升EtOH中之溶液中，並在室溫 下攪拌該反應溶液一個週末。在真空下蒸發該反應混合 物，使該殘餘物結合2毫升之1N鹽酸，再冷卻至0°C。對 所沈澱之產物進行抽氣過濾，以水清洗，再在50°C下進行 乾燥。 產率：140毫克（理論值之98.7%)
CnH7Cl〇2S(M= 238.69) calc.:莫耳峰（M+H)+: 239/241 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 239/241 87617 -247- 200413332 HPLC停滯睁間：831分鐘（方法a) 2.72c· 4-(4-氯-苯基）_嚙嗯_2_羧酸[2_(4_吡咯啶基甲基 苯基）基μ醯胺 根據一般性操作法ϊ，自144毫克（〇7〇毫莫耳）之2-(4_咐 咯呢-1-基甲基-苯基）_乙胺及14〇毫克（〇59毫莫耳）之心(4 氯-苯基嘍嗯-2_羧酸而進行製備。 產率：78毫克（理論值之31 3%) 〇26Η29Ν30 (M= 425.00) calc·:莫耳峰(M+H)+: 425/427 fed·:莫耳峰(Μ+Η)+: 425/427 HPLC锋滯時間：3 9〇分鐘（方法a) 實例2.73 : 4-(5-乙醯基-嘍嗯基）-Ν-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基 &gt;乙 基]-苯甲醯胺
2.73a. 4-碘_Ν-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基·苯基乙基苯甲醯 胺 根據一般性操作法I，自2.04克（10.0毫莫耳）之2-(4_,比嘻 啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及2·48克（10.0毫莫耳）之4-碘-苯甲 酸而進行製備。 產率·· 1.91克（理論值之44.0%) 87617 -248- 200413332 C2〇H23lN2〇(M= 434.32) calc·:莫耳峰(M+H)+: 435 fod.:莫耳峰(m+H)+. 435 HPLC停滯時間：5·40分鐘（方法A) 2.73b· 4-(5_乙酸基塞嗯-2-基）_N-[2-(4外匕洛淀小基甲基· 苯基）-乙基]•苯甲醯胺 類似實例2.46b，自250毫克（0.58毫莫耳）之4_碘屮_[2_(4_ 峨咯淀-1 -基甲基-苯基）-乙基]-苯甲I龜胺及118毫克（〇 69毫 莫耳）之5-乙醯基-2-噻嗯-硼酸，使該反應混合物進行回流 15小時而進行製備。 產率：50毫克（理論值之20.2%) c26H28N2〇2S (M= 432,59) calc·:莫耳峰(M+H)+: 433 fod· ··莫耳峰(M+H)+: 433 HPLC停滯時間：3 91分鐘（方法B) 實例2.74 : 4 (5甲酿基^塞嗯_2_基）-N-[2-(4-p比略唉_卜基甲基_苯基）_乙 基]•苯甲醯胺
類似實例2.46b，自250毫克（0.58毫莫耳）之4-碘-N-[2-(4- 叶_基甲基-苯基$基]•苯甲醯胺及107毫克（0.69毫 莫耳）之 斗）&lt; 5-甲醯基_2^塞嗯-硼酸，使該反應混合物進行回流 15小時而進行製備。 87617 • 249- 200413332 產率：22毫克（理論值之9.1%) C25H26N2O2S (M= 418.56) calc·:莫耳辛(M+H)+: 419 fiid.:莫耳辛(M+H)+: 419 HPLC停滯時間：3.82分鐘（方法B) 實例2.75 : 4’-氯，聯苯基_4_羧酸[2-(4_胺甲基-苯基）-乙基]_醯胺
2/75a· 4-{2-[(4’，氨-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苯甲酸乙 酯 將20毫升之亞硫醯氯及1毫升之DMF逐滴加入9 31克 (40毫莫耳）之4，_氧_聯苯基-4-羧酸中。將該反應混合物加 熱至60 C 2小時。接著在50°C，於真空下，除去過量 &lt; 亞 硫醯氯’並將殘餘物溶於200毫升之CH2Cl2中。將此溶液 逐滴加入100毫升10%Ν%(：〇3水溶液中之919克（4〇毫莫耳） 之4 (2-胺基β乙基）-本甲酸乙酿（以鹽酸鹽形式使用）中，再 在皇下攪拌該反應混合物1小時。在加入水及CH2C12 後’为離有機相，以CH^Cl2萃取該水相，以半飽和之 NaHC〇3落液及水清洗該結合之有機相，再以MgS〇4進行去 水。在除去去水劑後，使該溶液通過活性碳進行過濾，在 真空下進行蒸發，再使該殘餘物自第三丁基甲基醚中進行 87617 -250- 200413332 再結晶。 產率：11.93克（理論值之73.1%) C24H22CINO3 (M= 407.90) calc.:莫耳峰(M+H)+: 408 fnd· ··莫耳峰（M+H)+: 408 HPLC停滯時間：9.8分鐘（方法A) 2.75b. 4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4_羰基）-胺基]-乙基}-苯甲酸 將50毫升之2MNaOH溶液加入11.93克（29·25毫莫耳）之4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4-魏基）-胺基]基}-苯甲酸乙酿落於 150毫升EtOH中之溶液中，並在室溫下攪拌2小時。以1Ν HC1將該反應溶液調整至pH 6-7，濾出所沈澱之產物，並在 真空烘箱中進行乾燥。 產率·· 10.74克（瑝論值之96.7%) C22H18CINO3 (M= 379.85) calc.:莫耳峰(M+H)+: 380/3S2 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 380/382 HPLC停滯時間·· 8.0分鐘（方法A) 2.75c. 4’ -氯-聯苯基-4 -棱酸 [2 -(4 -控甲基-苯基乙基]•醒 胺 將4_82克（29.69毫莫耳）之CDI加入10.74克（28.28毫莫耳） 之4-{2·[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基卜苯甲酸溶於 150毫升無水THF中之溶液中，並將該反應混合物加熱至 50°C 2小時。將此溶液加入2.14克（56.56毫莫耳）之NaBH4於 5毫升水中之懸浮液中，再在室溫下劇烈攪拌1小時。使 用IN HC1將該溶液之pH調整至6，接著使其結合EtOAc， 並進行過滤。以半飽和之NaHC03溶液及水清洗該濾液， 87617 -251- 200413332 再以MgS〇4進行去水。因在除去去水劑及溶劑後，該殘餘 物中仍含有未反應之4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苯甲酸，因此重複上述之還原步騾。在40°C下乾燦 所得之產物。 產率：9.3克（理論值之89.9%) C22H2〇C1N〇2 (M= 365.86) calc.:莫耳峰(M+H)+: 366/368 fiid. ··莫耳峰(M+H)+: 366/368 HPLC停滯時間：8·11分鐘（方法A) 2.75d. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯 胺 將1.22毫升之PBr3逐滴加入7.9克（21·59毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-苯基乙基}-醯胺溶於300毫 升CH2C12中之溶液中。在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。 抽氣過濾所形成之沈澱物，再蒸發濾液。以少量之乙腈及 CH2C12研製該殘餘物，進行抽氣過濾，結合該首先取得之 沈澱物，再在空氣中進行乾燥。 產率：8.6克（理論值之92.9%) C22Hi9BrClNO (M= 428.76) calc.:莫耳峰（M+H)+: 428/430/432 fiid. ··莫耳峰（M+H)+: 428/430/432
Rf值：0.4(矽膠，CH2C12) 2.75e. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-苯基）-乙基]-醯胺 將3毫升溶於二噚己環中之0.5 Μ NH3溶液加入1知毫克 (0.35毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基-苯基）- 87617 -252 - 200413332 乙基]·醯胺溶於10毫升乙腈中之溶液中，並在室溫下攪拌 3天。蒸發該反應混合物，並以管柱層析純化該殘餘物（矽 膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1)。 產率：8毫克（理論值之6.3%) C22H21CIN2O (M= 364.88) calc.:莫耳峰(M+H)+: 365/367 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 365/367 HPLC停滯時間：5.97分鐘（方法A) 實例2.76 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸（2-{4-[(二異丙胺基）-甲基]-苯基}-乙 基）-醯胺
將47微升（0·33毫莫耳）之二異丙胺加入150毫克（0.33毫莫 耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺 及55毫克（0.4毫莫耳）之K2C03於20毫升乙腈中之懸浮液 中，並在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。將其以CH2C12稀 釋，過濾以除去不溶之無機鹽，再蒸發該濾液。以乙腈研 製該殘餘物，進行抽氣過濾，再在空氣中進行乾燥。 產率：75毫克（理論值之55.7%) C28H33CIN2O (M= 449.04) 87617 -253 - 200413332 calc·:莫耳峰(M+H)+: 449/451 fnd· ··莫耳峰(M+H)+: 449/451
Rf 值：0.35(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.77 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(3-氧代-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-乙基}-S盈胺
類似實例2.76，自129毫克（0.3毫莫耳）之4’-氣-聯苯基-4-叛酸[2-(4-&gt;臭甲基-苯基）-乙基]，g藍胺及33毫克（0.33毫莫耳） 之六氫吡畊-2·酮而進行製债。 產率：23毫克（理論值之17.1%) C26H26〇N3〇2 (M= 447.97) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 448/450 fiid·:莫耳峰(M+H)+: 448/450
Rf值·· 0·10(矽膠，CH2a2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.78 : [(4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苄基）-甲基-胺 基]-乙酸乙酉旨
CI 87617 -254- 200413332 類似實例2.76，自257毫克（0.6毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺、193毫克之K2C03、 及101毫克（0.66毫莫耳）之甲胺基-乙酸乙酯而進行製備。 產率：152毫克（理論值之54·5%) C27H29CIN2O3 (M= 465.0) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 465/467 find.:莫耳峰(Μ+Η)+: 465/467
Rf值：0.40(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.79 : -氯-聯苯基-4-談基）-胺基]-乙基}-爷基）-甲基-胺 基]-乙酸
將0.3毫升之lMNqOH溶液加入80毫克（0.17毫莫耳）之4_ {2-[(4’_氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}•苯甲酸乙酯溶於3 毫升Et0H中之溶液中，並進行回流1小時。在真空下蒸 發溶劑，並使殘餘物結合水及0.3毫升之1 M HC1。抽氣過 濾沈澱物，並在40°C下進行乾燥。 產率：76毫克（理論值之100%) C25H25CIN2O3 (M- 436.94) calc·:莫耳峰(M+H)+: 437/439 &amp;1:莫耳峰(：\1+11)+:437/43勺 HPLC停滯時間：6.35分鐘（方法A) 87617 -255， 200413332 實例2.80 : 41-氣-聯苯基叛酸乙酸基-六氫峨畊-1-基甲 基）·苯基l·乙基卜醯胺
類似實例2.76，自129毫克（0·3毫莫耳）之4’-氯-聯苯基 羧酸[2_(4_溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺及42毫克（0.33毫莫耳） 之1-六氫吡畊-1-基-乙酮而進行製備。 產率：60毫克（理論值之42.0%) C28H30CIN3O2 (M= 476.02) calc.:莫耳峰(M+H)+: 476/478 fod·:莫耳峰(M+H)+: 476/478
Rf值：0.15(矽膠，CH2a2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.81 : 4’-氯-聯苯基_4_叛酸{2_[4-(2^丫 雙環[2.24]辛_5_晞-2-基 甲基）-苯基]-乙基}-醯胺
類似實例2.76，自129毫克（0.3毫莫耳）之4，-氯-聯苯基-4- 87617 -256- 200413332 幾酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺及31毫克（0.33毫莫耳） 之2-吖-雙環[2.2.1]辛烯而進行製備。 產率：100亳克（理論值之75.2%) C28H27CIN2O (M= 442.99) calc.:莫耳峰(M+H)+: 443/445 fod.:莫耳峰(M+H)+: 443/445
Rf值：0.08(矽膠，CH2a2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.82 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-{2-[4-(1，3-二氫-異喇哚-2-基甲基）-苯 基]-乙基}-驗胺
類似實例2.76，自129毫克（0·3毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2·(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺、97毫克之K2C03、 及51毫克（0.33毫莫耳）之2,3-二氫-1H-異吲哚而進行製備。 產率：80毫克（理論值之57.1%) C30H27CIN2O (M- 467.02) calc.:莫耳峰(M+H)+: 467/469 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 467/469
Rf值：0.40(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.83 : 4’·氯-聯苯基-4-羧酸ι{2-[4-(7·甲基-2,7-二吖-螺[4.4]壬-2- 基甲基）-苯基]-乙基}-S藍胺 87617 -257- 200413332
類似實例2.76’自i29毫克（0·3毫莫耳）之4,_氯-聯苯基 叛酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-si胺及46毫克（033毫莫耳） 之2-甲基-2,7-二吖-螺[4.4]壬烷而進行製備。 產率：42毫克（理論值之28.7%) C30H34CIN3O (M= 488.08) calc·:莫耳峰(μ+Η)+· 488/490 ftid·:莫耳峰(Μ+Η)+: 488/49〇
Rf值·· 0.05(矽膠，〇ί2α2/ϊν^〇Η/ΝΗ3 95··5··0·5) 實例2.84 : 4 -鼠-聯麥基_4_羧酸-{2_[4-(3-二乙胺基- π丫丁淀基甲基）_ 苯基]-乙基}•醯胺
類似實例2.76，自129毫克（〇_3毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4- 幾叙[2-(4-&gt;臭甲基-苯基）-乙基]-i龜胺、138毫克之k2C03、 及66毫克（0.33毫莫耳）之吖丁啶-3-基-二乙基·胺而進行製 備。 產率·· 15毫克（理論值之1〇5〇/〇) 87617 -258- 200413332 C29H34CIN3O (M= 476.07) calc.:莫耳峰(M+H)+: 476/478 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 476/478 Rf值：0.10(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.85 : (S)-l-(4-{2-[(4’ -氯-聯苯基-4_幾基）-胺基]-乙基}-爷基）-4匕 咯啶-2-羧酸乙酯
類似實例2.76，自257毫克（0.6毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基-苯基）-乙基]-醯胺、193毫克之K2C03、 及119毫克（0、66毫莫耳）之（S)-峨洛淀-2,羧酸乙g旨（以鹽酸鹽 形式使用）而進行製備；以管柱層析純化該產物。 產率·· 160毫克（理論值之54.3%) C26H31CIN2O3 (M= 491.04) calc.:莫耳峰(M+H)+: 491/493 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 491/493
Rf值：0·60(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.86 : (S)-l-(4_{2_[(4’_氯-聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基}-苄基）_吡 哈淀-2-叛酸 87617 -259- 200413332 αχτ^
〇
Cl 類似實例2.79，自130毫克（0·27毫莫耳）之（s)-l-(4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苄基吡咯啶羧 fet乙S旨而進行製備。 產率：120毫克（理論值之97.8%) C27H27CIN2O3 (M- 462.98) calc.:莫耳峰463/465 fiul·:莫耳峰(m+h)+: 463M65 HPLC停滯時間·· 6·2〇分鐘（方法a) 實例2.87 : 第三丁基[1-(4_{2_[(4, ·氯·聯苯基_4_羰基）_胺基]_乙基卜苄 基）-吡咯啶_3_基]-胺基甲酸酯
類似實例2.76 11 429毫克（1.0毫莫耳）之4、氯-聯笨基 叛鮫[2-(4-漠甲基-苯基）_乙基]_醯胺及2〇5毫克（㈣真 耳）&lt; 第三丁基㈣唉.3_基]_胺基甲酸酿而進行製: 產率：500毫克（理論值之93.6%) 87617 -260 - 200413332 C31H36CIN3Q3 (M= 534.10) calc,:莫耳峰(M+H)+: 534/536 fod.:莫耳峰(M+H)+: 534/536
Rf值：0.33(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.88 : 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸{2-[4-(3-胺基-峨洛途-1-基甲基）-苯 基]-乙基}-S嚴胺
將1毫升之三氯乙酸加入500毫克（0.94毫莫耳）之第三丁 基[1-(4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4-羰基 &gt;胺基]-乙基p苄基）-吡 咯啶“3-基]-胺基甲酸酯溶於15毫升CH2C12中之溶液中，並 隔夜攪拌該反應混合物。接著對其進行蒸發，將該殘餘物 溶於少量之CH2CU中，再使其結合半飽和之NaHC03溶液。 抽氣過濾所沈澱之產物，以乙腈研製，並在40°C下進行乾 燥。 產率：240毫克（理論值之59.1%) C26H28CIN3O (M= 433.99) calc·:莫耳峰(M+H)+: 434/436 fod.:莫耳峰(M+H)+: 434/436
Rf 值：0.22(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 實例2.89 ·· 4f-氯-聯苯基-4_羧酸{2-[4-(3-二甲胺基-吡咯啶-1-基甲基）-苯基]-乙基卜醯胺 87617 -261 - 200413332
將0.12毫升之37%甲醛水溶液、28毫克（0.45毫莫耳）之 NaBH3CN、及一滴之冰醋酸，加入60毫克（0.14毫莫耳）之 41-氯-聯苯基-4 -叛酸{2-[4-(3 -胺基-峨哈淀-1-基甲基）-苯 基]-乙基}-醯胺溶於6毫升乙腈中之溶液中。在室溫下隔 夜攪拌該反應混合物，再使其結合稀NaOH溶液及EtOAc。 分離不同相，以MgS04對該有機相進行去水，接著除去去 水劑及溶劑。以管柱層析純化該殘餘物。 產率：10毫克（理論值之15.7%) C28H32CIN3O (M= 462.04) calc·:莫耳峰(M+H)+: 462/464 fnd.:莫耳峰（M+H)十:462/464 HPLC停滯時間：5·16分鐘（方法A) 實例2.90 ·· 第三丁基[1-(4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-談基）-胺基]-乙基}-爷 基比11 各淀-2-基甲基]-胺基甲酸酯
87617 -262- 200413332 類似實例2.76，自230毫克（0.54毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-溴甲基苯基）-乙基]-醯胺及116毫克（1.10毫 莫耳）之第三丁基峨p各淀-2 -基甲基-胺基甲酸酯而進行製 備。 產率：230毫克（理論值之78.3%) C32H38CIN3O3 (M= 548.13) calc·:莫耳峰(M+H)+: 548/550 fnd.:莫耳辛(M+H)+: 548/550
Rf值：0.35(矽膠，CH2a2/MeOH/NH3 95:5:0.5) 實例2.91 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2-胺甲基-吡咯啶-1-基甲基）-苯 基]&quot;乙基}*&quot;8备胺
類似實例2.88，自230毫克（0.42毫莫耳）之第三丁基[1-(4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}_苄基）-吡咯啶-2-基甲基]-胺基甲酸酯而進行製備。 產率：188毫克（理論值之100%) C27H30CIN3O (M= 448.01) calc·:莫耳峰(M+H)+: 448/450 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 448/450
Rf值：0.35(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 87617 -263 - 200413332 實例2.92 : 4，-氯-聯苯基-心破酸{2_[4，(2_二甲胺基甲基4略淀小基甲 基）-苯基]-乙基卜醯胺
類似實例2.89，自40毫克（〇〇9毫莫耳）之心氯_聯笨基_心 羧酸{2-14-(2-胺甲基-吡咯啶—I基甲基）_笨基]_乙基卜酶 胺、0.08毫升之37%甲醛水溶液、及19毫克（〇 3〇毫莫耳）之 NaBH3CN而進行製備。 產率：10毫克（理論值之23.6%) C29H34CIN3O (M= 476.07) calc.:莫耳峰(M+H)+: 476/478 fod·:莫耳峰(M+H)+: 476/478
Rf 值：0.12(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 實例2.93 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4·(2-甲基-2,6-二吖-螺[3.4]辛-6-基 甲基）-苯基；μ乙基卜醯胺
200413332 類似實例2_76,自250毫克（0·58毫莫耳）之4，_氯_聯苯基_ 4- [L(心溴甲基-笨基）_乙基]•龜胺、97毫克之 K2C〇3、及81毫克（0.64毫莫耳）之2_曱基-2,6-二吖-螺[3.4] 辛烷而進行製備。 產率：20毫克（理論值之7.2%) C29H32CIN3O (M= 474.05) calc·:莫耳峰(M+H)+: 474/476 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 474/476 Rf值：0.20(矽膠，CH2Cl2/Me〇H/NH39:l:(U) 實例2.94: 3-[(4-{2_[(4|-氯-聯苯基_4_羰基）-胺基]_乙基卜芊基）_乙基· 胺基]-呙酸
在室溫下，攪拌25^毫克（〇.6毫莫耳）之4，_氯_聯苯基_4_ 羧酸[2_(4-溴甲基-苯基）_乙基]_醯胺、166亳克（ι·2毫莫耳） 之K2C〇3、及138毫克之3-乙胺基-丙酸（〇·9毫莫耳，以鹽酸 鹽形式使用）於20毫升乙腈中之懸浮液3天。加入5毫升 &lt; DMF’再將該混合物加熱至5〇t：3小時。過濾該反應混 合物，蒸發該濾液，再以HPLC純化該殘餘物。 87617 -265- 200413332 產率：50毫克（理論值之17.9%) C27H29CIN2O3 (M= 465.0) calc.:莫耳峰(M+H)+: 465/467 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 465/467 HPLC停滯時間：5.85分鐘（方法A) 實例2.95 : (S)-l-(4-{2-[(4f-鼠-聯苯基-4 -幾基）-胺基]-乙基}-爷基比 咯啶-2-羧酸甲酯
2.95a· 4_{2-[(仏氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基卜苯甲酸乙 酯 根據一般性#作法I，自10.0克（42.98毫莫耳）之4L氯-聯 苯基-4-羧酸及9.87克（42.98毫莫耳）之4-(2-胺基-乙基）-苯 甲酸乙酯而進行製備。 產率：10.64克（理論值之60.7%) C24H22CINO3 (M= 407.90) calc·:莫耳峰(M+H)+: 408/410 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 408/410 Rf值：0.87(矽膠，CH2Cl2/MeOH 95:5) 2.95b. 4_{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基苯甲酸 87617 -266- 200413332 將14毫升之2M NaOH溶液加入10.64克（26.08毫莫耳）之 4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4 -談基）-胺基]-乙基}-苯甲酸乙酉旨溶於 100毫升EtOH中之溶液中，並該反應混合物加熱至60°c隔 夜，接著加入另外30毫升之NaOH溶液，並使該混合物再 維持在此溫度下3小時。以1M-HC1溶液將該反應溶液調整 至pH 6-7，濾出所沈澱之產物，並在真空下進行乾燥。 產率：7.65克（理論值之77.2%) C22h18〇N〇3 (Μ- 379.85) calc.:莫耳峰(Μ+Η)+: 380/382 fhd. ··莫耳峰(Μ+Η)+: 380/382 HPLC停滯時間：分鐘（方法A) 2.95c. 氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-苯基乙基]-醯 胺 將3.24克（20毫莫耳）之CDI加入7·2克（18.97毫莫耳）之4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4-羰基胺基]-乙基苯甲酸溶於150毫 升無水THF中之溶液中，並將該反應混合物加熱至50°C2 小時。將此溶液加入1.44克（38毫莫耳）之NaBH4於5毫升水 中之懸浮液中，並再攪拌1小時9使用1MHC1溶液將該反 應混合物調整至pH 6-7，再以EtOAc徹底進行萃取。以 NaHC03溶液及水清洗該有機相，再以MgS04進行去水。在 除去去水劑及溶劑後，以層析純化該殘餘物（矽膠，CH2C12 / MeOH 9:1)。因在該產物中仍離析物，以所用試劑之50% 重複上述流程σ 產率：2.85克（理論值之41.0%) C22H2〇C1N〇2 (M= 365.86) 87617 -267- 200413332 calc·:莫耳峰（M+H)+: 366/368 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 366/368 HPLC停滯時間：8.0分鐘（方法A) 2.95d. 4-{2-[(4’-氯·聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基卜苄基甲 磺酸酯 將1.25毫升（9毫莫耳）之三乙胺加入1.0克（2.73毫莫耳）之 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥曱基-苯基）-乙基]-醯胺溶於 100毫升無水THF中之溶液中，並使該混合物冷卻至-20 t。接著逐滴加入0.64毫升（8.2毫莫耳）之甲磺醯氯，並在 此溫度下再攪拌該混合物2小時。加入5%之NaHC03溶 液，再以EtOAc徹底進行萃取。以Na2S04對該有機相進行 去水，除去去水劑及溶劑，再在真空下，於30°C進行乾 燥。 產率：1.21克（理論值之99.7%) C23H22CINO4S (M- 443.95) calc.:莫耳峰（M+H)+: 444/446 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 444/446 HPLC停滯時間：8.8分鐘（方法A) 2.95e. (S)-l_(4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4·羰基）·胺基]-乙基}-苄 基）-吡咯啶-2-羧酸甲酯 在N2大氣下，於室溫攪拌50毫克（0.3毫莫耳）之（2S)-吡 咯啶-2-羧酸甲酯（以鹽酸鹽形式使甩）及0.7毫升（0.5毫莫耳） 之三乙胺溶於4毫升DMF中之溶液20分鐘。接著加入111 毫克（0.25當旲耳）之4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-幾基）-胺基]-乙 基}-苄基甲磺酸酯，並將該混合物加熱至60°C2小時。在 真空下蒸發該反應混合物，並以HPLC純化該殘餘物。 87617 -268- 200413332 產率：4毫克（理論值之3.4%) C28H29CIN2O3 (M= 477.01) calc.:莫耳峰(M+H)+: 477/479 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 477/479 HPLC停滯時間：6.51分鐘（方法A) 實例2.96 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2-甲基-六氫吡啶-1-基甲基）-苯基]-乙基}-酸胺
類似實例2_95e，自111毫克（0·42毫莫耳）之4-{2-[(4匕氯· 聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苄基甲磺酸酯及35微升（0.3 毫莫耳）之2-甲基六氫吡啶，不使用三乙胺而進行製備。 產率：7毫克（理論值之6.3%) C28H31CIN2O (M= 447.Q3) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 447/449 fod.:莫耳峰(Μ+Η)+: 447/449 HPLC停滯時間：6.4分鐘（方法A) 實例2.97 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 {2-[4-(2-曱基-吡咯啶-1-基甲基）-苯 基]-乙基篮胺 87617 -269- 200413332
類似實例2.95e，自111毫克（0.42毫莫耳）之4-{2-[(4^氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苄基甲磺酸酯及32微升（0.3 毫莫耳）之2-甲基-吡咯啶，不使用三乙胺而進行製備。 產率：2毫克（理論值之L8%) C27H29CIN2O (M= 433.0) calc·:莫耳峰(M+H)+: 433/435 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 433/435 m&gt;LC停滯時間：6.3分鐘（方法A) 實例2.98 : 4^氯-聯苯基-4-羧酸（2-{4-[(環丙基甲基-胺基）-甲基]-苯 基}-乙基酿胺
類似實例2.95e，自111毫克（0.42毫莫耳）之4_{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基卜苄基曱磺酸酯及26微升（0.3 毫莫耳）之環丙基甲胺，不使用三乙胺而進行製備。 產率：4毫克（理論值之3.8%) fod.:莫耳峰(M+H)+: 418/420 C26H27CIN2O (M= 418.97) calc.:莫耳峰(M+H)+: 418/420 87617 -270- 200413332 HPLC停滯時間：6 4分鐘（方法a) 實例2.99 : 4’-氯-聯苯基_4_羧酸{2_[4-(3,4·二氫_1H_異喳啉-2_基甲 基）-苯基]•乙基}_醯胺
類似實例2.95e，自111毫克（〇·42毫莫耳）之4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4_羰基胺基]-乙基卜苄基甲磺酸酯及40微升（0.3 意莫耳）之1，2,3,4-四氫異0奎淋，不使用三乙胺而進行製 備。 產率·· 21毫克（理論值之17.5%) C26H27CiN20 (M= 481.04) calc· ·莫耳♦ (m+H)+: 481/483 制· ί 莫耳學(m+H)+: 481/483 HPLC停滯時間：6.8分鐘（方法 實例2.100 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-{[(2-羥基_乙基）_甲基-胺基}_甲 基}-苯基）-乙基]-醯胺
87617 -27.1 - 200413332 類似實例2.95e，自111毫克（0.42毫莫耳）之4-{2-[&lt;4’_氯-聯苯基-4-援基）-胺基]-乙基}-爷基甲績酸醋及24微升（0.3 毫莫耳）之2-甲胺基-乙醇，不使用三乙胺而進行製備。 產率：13毫克（理論值之12.3%) C25H27CIN2O2 (M= 422.96) cala:莫耳峰(M+H)+: 423/425 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 423/425 HPLC停滯時間：5.8分鐘（方法A) 實例2.101 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 {2-[4-(2,6-二甲基-六氫吡啶-1-基甲 基）-苯基]-乙基}-酿胺
類似實例2.95e，自111毫克（0.42毫莫耳）之4_{2-[(4’_氯- 聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基}-芊基甲磺酸酯及41微升（0.3 毫莫耳）之2,6-二甲基-六氫吡啶，不使用三乙胺而進行製 備。 產率：8毫克（理論值之6·9%) C29H3^ClN2〇 (M= 461.05) calc.:莫耳峰(M+H)+: 461/463 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 461/463 HPLC停滯時間：6·6分鐘（方法A) 87617 -272- 200413332 實例2.102 : 4’-氣-聯本基-4 -叛酸[2-(4-叶丁淀-1-基甲基-苯基）-乙基]_ 醯胺
類似實例2.95e，自111毫克（0.42毫莫耳）之4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苄基甲磺酸酯及20微升（0.3 毫莫耳）之吖丁啶，不使用三乙胺而進行製備。 產率：3毫克（理論值之3.0%) C25H25CIN2O (M= 404.94) calc·:莫耳峰(M+H)+: 405/407 fod.:莫耳峰(M+H)+: 405/407 HPLC停滯時間：5·9分鐘（方法A) 實例2.103 : 4’-氯-聯苯基-4-叛酸 {2-[4-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲基）-苯 基]-乙基}-S襄胺
87617 273 - 200413332 類似實例2.95e，自50毫克（0.11毫莫耳）之4-{2-[(4’_氯-聯苯基-4-窥基）-胺基]-乙基}-罕基甲續酸g旨及11微升（0.14 毫莫耳）之2,5-二氫-1H-吡咯，不使用三乙胺而進行製備。 產率：18毫克（理論值之38.2%) C26H25CIN2O (M- 416.95) calc.:莫耳峰(M+H)+: 417/419 fiid·:莫耳峰(M+H)+: 417/419 HPLC停滯時間：6.2分鐘（方法A&gt; 實例2.104 : 4’-溴-聯笨基-4-羧酸 {2-[4-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲基）-苯 基]-6基卜醯胺
2.104a· 4、溴_聯苯基-4-羧酸〇酯 類似實例2.46b，自1.22毫升（747毫莫耳）之4-溴-苯甲酸 乙酯及1.8克（8.96毫莫耳）之4-溴苯基-硼酸，進行回流72 小時而進行製備。使該產物自乙腈中結晶。 產率：293毫克（理論值之12.8%)
Ci5Hi3Br〇2(M= 305.17) calc.:莫耳峰(M+H)+: 304/306 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 304/306 Rf值：0.9(矽膠，石油醚/EtOAc6:4) 2.104b. 4’-溴-聯苯基-4-羧酸 87617 -274- 200413332 將1.24毫升之2M NaOH溶液加入270毫克（0.89毫莫耳）之 4’-溴-聯苯基-4-羧酸乙酯溶於10毫升EtOH中之溶液中， 並在室溫下攪拌該反應混合物2小時。以1M HC1將pH調 整至6-7，濾出所沈澱之產物，並進行乾燥。 產率：205毫克（理論值之83.6%)
Ci3H9Br〇2(M= 277.12) calc.:莫耳峰(M-Η)-· 275/277 fnd.:莫耳峰(M-H)·: 275/277 HPLC停滯時間：8.5分鐘（方法A) 2.104c. [4-(2-胺基-乙基）-苯基]•甲醇 將50毫克之Raney鎳加入5.8克（39.41毫莫耳）之（4-羥甲 基-苯基）-乙腈（參見實例l.le，)溶於116毫升甲醇化TNH3溶液 中之溶涑中，再在50 psi氫氣下對該反應混合物進行氫 化。在反應結束時，遽出催化劑，除去溶劑，再以層析純 化該殘餘物（矽膠，EtOAc/ MeOH/ NH3 7:3:0.3)。 產率·· 19克（理論值之65.4%) 〇9Ηχ3ΝΟ(Μ= 151.21) calc.:莫耳峰(M+H)+: 152 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 152 Rf 值：〇·1&amp;(矽膠，EtOAc/MeOH/MI3 8:2:0 2) 2.104d.第三丁基[2-(4_羥甲基-苯基）-乙基]-胺基甲酸酯 在室溫下，將17.36毫升於CH2C12中之1M BOC酐加入2.5 克（16.53毫莫耳）之[4-(2-胺基-乙基）-苯基]-甲醇溶於50毫 升CH2C12中之溶液中，並在室溫下隔夜攪拌該反應混合 物。加入100毫升之KHS04溶液，分離有機相，以稀 NaHC03溶液及水清洗，再以MgS04進行去水。在除去去水 87617 -275 - 200413332 劑及溶劑後，取得所欲之產物。 產率：4.06克（理論值之97.7%)
Ci4H2lN03(M= 251.33) calc.:莫耳峰(M+H)+: 252 fiid_ ··莫耳峰(M+H)+: 252 HPLC停滯時間：6.4分鐘（方法A) 2.104e·第三丁基[2-(4-氯甲基-苯基）·乙基]-胺基甲酸酯 將1毫升之吡碇加入2.6克（10.35毫莫耳）之第三丁基[2-(4-#莖甲基-苯基）_乙基]-胺基甲酸酯溶於5,〇毫升CH2C12中之 溶液中，冷卻至〇°C，再加入1.03毫升（12.41毫莫耳）之亞疏 醯藏。使該混合物維持在1小時，再使其回溫至室 溫。以水、稀khso4溶液、再以水清洗該反應混合物，以 ivtgS〇4去水’再通過活性碳進行過爐。在除去溶劑後，取 得呈油體之產物，其不經進一步之純化即進行反應。 產率：1.8克（理論值之64.5%) C14H20CINO2 (M= 269.77) calc· ·莫耳導268/270 fnd ··莫耳 + 268/270
Rf 值：0.62 (矽膠，石油醚 / EtOAc 7:3) 2·104£第三丁基{2-[4_(2,5-二氫-吡咯_1-基甲基）_苯基卜 乙基}-胺基甲酸酯 將2.37克（17.13毫莫耳）之KfO3及0·8毫升（ΐ〇·38毫莫耳） 之2,5-二氫-imb洛加入1 4克（5·19毫莫耳）之第三丁基 [2-(4-氯甲基，苯基）-乙基]•胺基甲酸酯溶於5〇毫升乙腈中 之溶液中，並在室溫下隔夜攪拌該混合物。以稀釋 該反應混合物，以水清洗，再以MgS〇4進行去水。在除去 87617 -276- 200413332 去水劑及溶劑後，取得所欲之產物。 產率：1·46克（理論值之93.0%) Cl8H26N2〇2 (M= 302.42) calc· ·莫耳峰(M+H)+: 303 fod.:莫耳♦ (M+H)+: 3〇3 Rf值：0·15 (矽膠，石油醚/EtOAc 7:3) 二丁基 甲酸酯 2.104g· 2_[4-(2,5-二氫·吡咯-1-基甲基）_苯基]_乙胺 將5毫升之三氟乙酸加入ι·21克（4毫莫耳）之第 {2-[4-(2,5-一氲比略-1-基甲基）-苯基]-乙基}-胺基 溶於50耄升CHfl2中之溶液中，並在室溫下攪拌2小時 在真空下蒸發該反應混合物，使該殘餘物結合 &gt;1^及 CHfl2 ’再以KfO3溶液進行驗化。分離有機相，以水、、太 洗，再以MgS〇4進行去水。在除去去水劑及溶劑後，取得 所欲之產物。 產率：0.35克（理論值之43.3%)
Cl3Hl8N2(M= 202.30) calc· ·吴耳峰(M+H)+: 203 fiid·:莫耳峰：203 Rf 值：0.05(矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2‘.104h. 4’-溴-聯苯基-4_羧酸{2·[4-(2,5-二氫-吡咯q-基甲 基）-苯基]-乙基}-g蠢胺 根據一般性操作法I，自139毫克（〇·5〇毫莫耳）之4匕溴_ 聯苯基-4-叛酸及101毫克（0.50毫莫耳）之2-[4-(2,5·二氫^比 咯-1-基甲基）_苯基]-乙胺而進行製備。 產率：21毫克（理論值之9.1%) C26H25BrN2〇 (M= 461.41) 87617 -277 - 200413332 calc.:莫耳峰（M+H)+:樹规3 :莫耳峰（M+H)+: 461/463 HPLC停滯時間：6 46分鐘（方法a) 實例2.105 : 4 -氯-聯私基_4•叛酸{2-[4-(l -乙基-六氫峨淀-2-基）-苯基]_ 乙基卜醯胺
2.105a· (4-吡啶·2-基·苯基）_乙腈 類似實例2.46b，自0.52毫升（5·40毫莫耳）之2_溴-吡啶及 1.0克（5.96毫莫耳）之4-氰甲基苯基-硼鷗而進行製備。在除 去去水劑及溶劑後，以二異丙醚研製該殘餘物，並在空氣 中進行乾燥。 產率：〇·76毫克-(理論值之72 5〇/〇 C13H10N2 (Μ- 194.24) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+: 195 fod.:莫耳峰(μ+Η)+: 195 HPLC停滯時間：3.56分鐘（方法Β) 2.105b. 2-(4-氰甲基-苯基）乙基吡啶鏘碘 將0.37笔升（4·7耄莫耳）之乙基硤加入76〇毫克（3 91毫莫 耳）之（4-吡啶”2-基-苯基）_乙腈溶於5毫升DMpt之溶液 中，並在罜溫下隔夜攪拌，為完成反應，在微波爐中，於 87617 -278- 200413332 120 C處理該溶液20分鐘。在真空下蒸發溶劑，使該殘餘 物結合水，再以EtOAc進行萃取。蒸發該水相，以研 製該殘餘物，再將該懸浮液冷卻至〇°c。抽氣過滤該產 物，並在50°C下進行乾燥。 產率：800毫克（理論值之58.4%)
Cl5Hl5lN2(M= 350.21) calc·:莫耳峰(M)+: 223 fiid·:莫耳峰(M)+: 223 HPLC停滯時間：ι·76分鐘（方法a) 2.105c. 2_[4-(1·乙基·六氫吡啶_2_基）_苯基卜乙胺 將1〇〇毫克之Raney鎳加入800毫克（2.28毫莫耳）之2气仁 氰甲基-苯基）-1-乙基吡啶鏘碘溶於10毫升甲醇化丽]溶液 中之溶液中，再在高壓滅菌釜中，於2〇 psi及室溫卞，對 该反應混合物進行氫化24小時。抽氣過濾該催化劑，使該 反應落液結合1〇〇毫克之Pt〇2，再在室溫及2〇 psi下再次進 行氩化30小時。在除去催化劑後取得產物（呈鹽酸鹽形 式），其不經純化即進行進一步之反應。 產率：700毫克（理論值之85 1%) C15H24IN2 (M= 360.28) cajc.:莫耳峰(m)+: 233 Aid·:莫耳峰(M)+: 233 HPLC停滯時間·· 〇·93分鐘（8分鐘等梯度之水：乙腈：甲酸 95:5:0.01) 2.105d· 4’-氯·聯苯基_4_羧酸（2-[4-(1•乙基-六氫吡啶一 基）-苯基]-乙基醯胺 根據一般性操作法I，自480毫克（1.33毫莫耳）之八[4-(1- 87617 -279 - 200413332 乙基-六氫吡啶-2-基）-苯基:I-乙胺（以鹽酸鹽形式使用）及310 毫克（1·33毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：20毫克（理論值之3.4%) C28H31CIN2O (M= 447.03) calc.:莫耳峰(Μ+Η)+: 447/449 fed· ··莫耳峰(μ+Η)+: 447/449 HPLC停滯時間：6·68分鐘（方法A) 實例2.106 : 4^氯-聯苯基_4_幾酸[2-(1-被哈淀-1-基-二氫化辟—5-基）_ 乙基]-醯胺
0 2.106a· (Ε)-3·(1 氧代-二氫化節-5_基丙晞酸乙酉旨 在Ν2下’將5.96毫升（55毫旲耳）之丙婦酸乙g旨、275毫 克（U1毫莫耳）之Pd(OAc)2、及704毫克（2.31毫莫耳）之三_ 鄰-甲苯基膦，加入4.64克（21.99毫莫耳）之5_溴_二氫化茚_ 1-酉同洛於110當升二乙胺中之溶液中，再將該反應混合物 加熱至100°C4小時。蒸餾除去溶劑，使該殘餘物結合15〇 毫升之EtOAc及100毫升之冰水，以濃Ηα進行酸化，以 100耄升之水清洗該有機相，再以MgS04進行去水。在除去 去水劑及溶劑後，以層析純化該殘餘物（矽膠，己烷/ 87617 -280- 200413332
EtOAc 9:1 至 8:2)。 產率：4.0克（理論值之79.0%)
熔點：100-102°C 2.l〇6b· (E)-3_(l-氧代-二氫化茚_5_基）-丙烯酸 將10毫升之2 N NaOH加入4·0克（17.0毫莫耳)之（E)_3-(l-氧代-二氫化茚-5-基）_丙烯酸乙酯溶於150毫升MeOH中之 溶液中，並使該反應混合物進行回流30分鐘。接著使其結 合11毫升之2 NHC1溶液，蒸餾除去溶劑，抽氣過滤該等 晶體，再進行乾燥。 產率：3.0克（理論值之87.3%)
熔點·· 140-244°C 2.106c. 3 -(1 _氧代-二氣化印-5-基）-丙酸 將150毫克之10%Pd/C加入1.6克（7·91毫莫耳）之（Ε)-3·(1-氧代-二氫化茚-5-基）-丙缔酸溶於50毫升MeOH中之溶液 中，再在Parr高壓滅菌釜中，於室溫及3巴H2下，震盪該 反應混合物，直到達成理論之H2吸收為止。加入10毫升 之1 N NaOH，再除去溶劑。以稀HC1酸化該殘餘物，以 EtOAc徹底進行萃取，再以MgS04對該有機相進行去水。在 除去去水劑及溶劑後，以第三丁基甲基醚研製該殘餘物， 抽氣過濾該沈澱物，並進行乾燥。 產率·· 500毫克（理論值之31.0%)
Ci2Hi2〇3(M-204.23) calc.:莫耳峰(M-H)-: 203 &amp;d.:莫耳峰(M-H)-: 203
Rf值·· 〇·45(矽膠，CH2Cl2/MeOH9:l) 87617 -281- 200413332 2.106d.第三丁基[2-(1-氧代-二氫化茚-5-基乙基]-胺基 甲酸酯 在氬氣大氣下，將1.6克（7.83毫莫耳）之3-(1-氧代-二氫 化茚-5-基）-丙酸加入25毫升之第三丁醇及2.5毫升之三乙 胺中。在此溶液中，加入Z22毫升（10.0毫莫耳）之二苯基疊 氮磷酸，再加熱至80°C 3小時。在真空下蒸發該反應混合 物，再在矽膠上，以層析純化該殘餘物。 產率：750毫克（理論值之34.8%)
Ci6H2iN〇3(M= 275.35) · calc.:莫耳峰(M)+: 275 fiid.:莫耳峰(M)+: 275 RH直：0.65(矽膠，CH2Cl2/MeOH 95:5) 2.106e.第三丁基[2-(1-羥基-二氳化茚-5-基）-乙基]-胺基 甲酸酯 將700毫克（18·5毫莫耳）之NaBH4逐批加入700毫克（2·54 毫莫耳）之第三丁基[2-(1-氧代-二氫化茚-5-基乙基]-胺 基甲酸酯溶於70毫升MeOH中之溶液中，並在室溫下隔夜 ( 攪拌。使該反應溶液小心結合10%之khso4溶液，以水稀 釋，再以第三丁基甲基醚徹底進行萃取。以水清洗該有機 層，再以MgS04去水。在除去去水劑及溶劑後，在矽膠 上，以層析純化該殘餘物。 產率：350毫克（理論值之49.7%) C16H23NO3 (M= 277.37) calc.:莫耳峰(M)+: 277 fiid.:莫耳峰(M)+: 277 Rf值：0.30(矽膠，石油醚/EtOAc6:4) 87617 -282- 200413332 2.106f·第三丁基[2-(1-吡咯啶-1-基-二氫化茚_5_基）_乙 基；I-胺基甲酸酯 將109微升（1.5毫莫耳）之亞硫醯氯（溶於少量之CH2Ci2*) 缓慢逐滴加入冷卻至0°C之350毫克（1.26毫莫耳）第三丁基 [2-(1-經基-二氫化茚-5-基）-乙基]-胺基曱酸酯溶於7.5毫升 CI^Cl2中之溶液中。在l〇°c繼續攪拌30分鐘，使該反應溶 液結合冰冷之NaHC〇3溶液，分離有機相，以冰水清洗， 再以MgS〇4進行去水。在除去去水劑及溶劑後，將該遽液 冷卻至0 C ’逐滴加入417微升（5.0愛莫耳）之峨略淀，再在 室溫下隔夜攪拌該反應混合物。蒸發該反應混合物，再在 矽膠上，以層析純化該殘餘物。 產率：120毫克（理論值之28.8%) C20H30N2O2 (M= 330.47) calc.:莫耳峰(m+H)+: 331 fod.:莫耳峰(M+rf)+: 331 HPLC停滯時間·· 5.6分鐘（方法A) 2.106g· 2-(1-吡咯啶-1-基-二氫化茚-5-基）-乙胺 將100微升之三氟乙酸加入100毫克（4毫莫耳）之第三丁 ^ 基[2-(1_吡咯啶-1-基-二氫化茚-5-基）-乙基]-胺暴甲酸酯 溶於10毫升CH2C12中之溶液中（同時予以溫和冷卻），再在 室溫下攪拌1小時。為完成反應，加入另外5〇〇微升之三 氟乙酸（同時予以溫和冷卻），再在室溫下攪拌2小時。在 真玄下蒸發該反應混合物，該產物（呈雙-三氟乙酸鹽形式） 不經純化即進行進一步之反應。 產率：100毫克（理論值之72.7%) 87617 -283 - 200413332 C19H24F6N2O4 (M= 458.51) calc.:莫耳峰(M+H)+: 231 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 231 Rf值：0.3(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2.106h· 4’_氯-聯苯基-4_羧酸[2_(1·吡咯啶-1-基-二氫化茚- 5·基）_乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自100毫克（0.29毫莫耳）之2-(1-吡 咯啶-1-基-二氫化茚_5_基）-乙胺（以雙三氟乙酸鹽形式使用） 及70毫克（0.3毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：40毫克（理論值之30.0%) C28H29CIN2O (M= 445.01) calc.:莫耳峰(M+H)+: 445/447 fod.:莫耳峰(M+H)+: 445/447 HPLC停滯時間：6.65分鐘（方法A) 實例2.107 : 4f -氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(3 -溪-4-峨洛途-1-基甲基-苯基）-乙基]-S蠢胺
2.107a. 2-溴-4-氰甲基-苯甲酸甲酯 將98.55克（0.32莫耳）之2-溴4-溴甲基-苯甲酸甲酯溶於 60毫升EtOH中之溶液，加入24.51克（0.5莫耳）之NaCN溶於 40亳升水中之溶液中，並使該反應混合物進行回流5小 時。加入1升之第三丁基甲基醚及500毫升水，分離有機 87617 -284- 200413332 相，以水清洗數次，再以MgS04進行去水。在除去去水劑 及溶劑後，在矽膠上，以層析純化該殘餘物（石油醚/ EtOAc 8:2) 〇 產率：15.0克（理論值之16.6%)
Ci〇HgBrN〇2 (M= 254.09) calc.:莫耳峰(M-H)-: 252/254 fnd.:莫耳峰(M-H)-: 252/254 2.107b. 2_溴-4-氰甲基-苯甲酸 將35毫升之lMNaOH溶液加入7.9克（31.0毫莫耳）之2-溴-4-氰甲基-苯甲酸甲酯溶於100毫升EtOH中之溶液中， 使該反應混合物進行回流1小時，再在室溫下隔夜攪拌。 加入冰水，再以稀khso4溶液酸化該混合物。抽氣過滤該 沈澱物，以水清洗，再在5(TC下進行乾燥。 產率：6.2克（理論值之83.3%) C9H6BrN〇2 (M= 240.06) calc.:莫耳峰(M-H)' 238/240 fhd.:莫耳峰(M-H)-: 23以240 HPLC停滯時間：3·99分鐘（方法B) 2.107c· (3-溴-4-羥甲基·苯基）-乙腈 將1.78克（11毫莫耳）之CDI加入2_4克（10毫莫耳）之2-溴-4-氰甲基-苯甲酸溶於50毫升THF中之溶液中，再加熱水 浴，直到氣體生成停止為止。接著將其加入0.76克（20毫莫 耳）之NaBH4溶於50毫升水中之溶液中，同時溫度應不超 過30°C。在室溫下再繼續攪拌2小時，以稀KHS04溶液小 心酸化該反應混合物，以第三丁基甲基醚徹底進行萃取， 87617 -285 - 200413332 以水清洗該有機相，再以MgS04進行去水。使其通過活性 碳進行過濾，再在真空下除去溶劑。 產率：2.2克（理論值之97.3%) C^sBrNO (M= 226.07) calc. ·莫耳學（M-H)-: 224/226 fnd.:莫耳峰(Μ-Η)-: 224/226 Rf值：0.6(矽膠，CH2Cl2/MeOH9:l) 2.107d. (3_溴-4-吡咯啶-1-基甲基_苯基）-乙腈 將1·25毫升（9毫莫耳）之三乙胺加入19克（84毫莫耳）之 (3-溴羥甲基-苯基）-乙腈溶於50毫升CH2C12中之溶液 修 中，冷卻至Ot：，再逐滴加入0.66毫升（8.5毫莫耳）之甲磺 醯氯溶於10毫升Ct^Cl2中之溶液。在〇。〇下攪拌該混合物 1小時’接著逐滴加入1.4毫升（Π毫莫耳）之峨洛淀溶於1〇 耄升CE^Cl2中之溶液，同時以冰冷卻。使該反應混合物隔 伙回溫至室溫’結合水，分離有機相，以水清洗兩次，使 其通過活性碳過濾，再在真空下進行蒸發。使該殘餘物與 甲苯進行共蒸發兩次，所得之產物不經純化即進行進一步 之反應。 儀 產率：2·25克（理論值之95.9%) c13HisBrN2 (M= 279.18) calc· ·莫耳辛（m+H)+: 279/281 fod.:莫耳學（m+H)+: 279/281 Rf值：0.5(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2-107e. 2-(3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基乙胺 將2〇亳克之Raney鎳加入225毫克（0.81毫莫耳）之（3-溴 外匕哈唉-1·基甲基-苯基）_乙腈溶於5毫升甲醇化nh3及5毫 87617 -286- 200413332 升EtOAc中之溶液中，再在Parr高壓滅菌釜中，於室溫及5 psi H2下進行震盪1小時。濾除催化劑，在真空下蒸發溶 劑，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：225毫克（理論值之98.1%)
Ci3Hi9BrN2(M= 283.21) calc.:莫耳峰（M+H)+: 283/285 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 283/285
Rf 值·· 0.08(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2.107f· 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2_(3_溴-4-吡咯啶-1-基甲基- 苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自220毫克（0.78毫莫耳）之2-(3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）胺及186毫克(0.8毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-叛酸而進行製備。在除去去水劑及溶劑後， 將該殘餘物溶於異丙醇/第三丁基甲基醚中，使其結合乙 醚化HC1，再在真空下進行蒸發。將該殘餘物再次溶於20 毫升之異丙醇中，進行研製，柚氣過濾，以少量之異丙醇 清洗，再在50°C下進行乾燥。 產率：165亳克（理論值之39.6%) C26H27BrCl2N2〇 (M= 534.33) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 497/499/501 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 497/499/501
Rf值·· 〇·35(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 實例2.108 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 [2-(3-甲基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺 87617 -287- 200413332
將17.3毫克（0.28毫莫耳）之申基硼酸、2.5毫升之2M Na2C〇3溶液、及32毫克（0·03毫莫耳）之四_(三苯膦巴，力口 入150毫克（0·2&amp;毫莫耳）之4’-氯-聯笨基_4_羧酸[2-(3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基乙基]-醯胺鹽酸化物溶於5毫升二 哼己環中之溶液中，再使該反應進行回流5小時。使該熱 反應溶液通過玻璃纖維濾器進行抽氣過濾，使該濾液結合 半飽和之NaHC03溶液，以BtOAc歡底進行萃取，再以 MgS04進行去水。在除去去水劑及溶劑後，在珍膠上，以 層析純化該殘餘物（CH2C12/ MeOH 8:2)。 產率：20毫克（理論值之16.4%) C27H29CIN2O (M- 433.0) calc·:莫耳峰(M+H)+: 433/435 6id·:莫耳峰(M+H)+: 433/435 HPLC停滯時間：6.47分鐘：（方法A) 實例2.109 : 4’·氯-聯苯基-4-羧酸[2-(2-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 87617 -288- 200413332
2.109a. 4-(2-胺基-乙基）_3-硝基-苯甲酸乙酯 將5.78克（57莫耳）之KN〇3逐批加入12.0克（52莫耳）之仁 (2-胺基-乙基）-苯甲酸乙酯溶於80毫升濃H2S04中之溶液 中，冷卻至-5°C，再在此溫度下攪拌1小時。將該反應溶 液緩慢逐滴加入冰中（該溫度應不超過0°C)，再攪拌1小 時。抽氣過濾該沈物，以水清洗，再在50°C下進行乾燥。 產率·· 8.2克（理論值之66.2%)
CiiHi4N2〇4(M= 238.25) calc·:莫耳峰(M+H)+: 239 fiid·:莫耳峰(M+H)+: 239 HPLC停滯時間：3.64分鐘（方法A) 2·10%_ 4-{2_[(4’_氯_聯苯基·4_羰基）-胺基]-乙基硝基 苯甲酸◊酯 根據一般性操作法I，自8.2克（34毫莫耳X 4-(2-胺基-乙基）-3-硝基-苯甲酸乙酯及7,91克（34毫莫耳）之4，-氯-聯 苯基-4 -叛酸而進行製備。 產率：71克（理論值之50.0%) C24H21CIN2O5 (M= 452.90) calc. ·莫耳峰(m+h)+: 4妨454 触··莫耳峰(M+H)+: 452/454 HPLC停滯時間：614分鐘（方法b) 2.109c. 3-胺基_4_{2_[(4，_氯-聯苯基_4_羰基）_胺基]_乙基 苯曱酸乙酉旨 87617 -289- 200413332 將〇·5克之Raney鎳加入7.7克（17毫莫耳）之4-{2-[(4^氯-聯笨基-4_幾基）-胺基]-乙基} -3-硝基苯甲酸乙酿溶於200 4： 升EtOAc中之溶液中，再在高壓碑菌釜中，於室溫及1〇 psi Η。下隔夜震盪該反應混合物。抽氣過濾催化劑，以THF徹 底清洗，在真空下蒸發溶劑，以EtOAc研製該殘餘物，再 在空氣中進行乾燥。 產率·· 5.0克（.理論值之69.5%) C24H23CIN2O3 (M- 422.92) calc.:莫耳學(m+H)+: 423/425 fod·:莫耳♦ (m+H)+: 423/425 HPLC停滯時間：5.71分鐘（方法B) 1109d_ 3_溴·4-{2_[(4’_氯-聯苯基-4·羰基胺基]-乙基卜苯 甲酸乙酯 將20毫升之48% HBr加入5.0克（7.69毫莫耳）之3-胺基-4- {2_[(4’-氯_聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基}_苯甲酸乙酯溶於20 毫升水中之溶液中，再冷卻至〇。(：。接著逐滴加入〇·9克 (13毫莫耳）之NaN〇2溶於52毫升水中之溶液，使溫度不超 過5°C，再在0°C下再攪拌該混合物1〇分鐘。接著在此溫 度下’立刻逐滴加入1.87克（13毫莫耳）之CuBr溶於6.65毫 升48% HBr中之溶液。接著將該反應混合物加熱至60。(： 1 小時。加入水，再以EtOAc徹底萃取該混合物。以水清洗 該有機相，再以MgS〇4進行去水。在除去去水劑及溶劑 後’在矽膠上，以層析純化該殘餘物（石油醚/ EtOAc 6:4)。 產率·. 1.3克（理論值之34.7%) 200413332 C24H2lBrClN〇3 (M= 486.80) calc·:莫耳峰（M+H)+·· 486/488/490 fiid·:莫耳峰（M+H)+: 486/488/490
Rf 值：0.55 (矽膠，石油醚 / EtOAc 6:4) 2.109e. 3_溪-4- {2-[(4’-氯-聯苯基-4-談基）·胺基]-乙基}•苯甲 酸 將6毫升之INNaOH溶液加入1·3克（2.67毫莫耳）之3-溴· 4-{2-[(4’ -氯-聯苯基-4-数基胺基]•乙基}-苯甲酸乙酯於20 毫升EtOH及5毫升THF中之懸浮液中，並在室溫下隔夜攪 拌該反應混合物。在真空下進行蒸發，使殘餘物結合水， 再以IN HC1進行中和，因而沈澱出產物。繼續再攪拌1小 時，同時以冰冷卻，柚氣過濾該混合物，以水清洗，再在 50°C下進行乾燥。 產率：1.2克（理論值之97.9%) C22Hi7BrClN〇3 (M= 458.74) calc. ··莫耳峰（M+H)+: 456/458/460 fiid. ··莫耳峰（M+H)+: 456/458/460 HPLC停滯時間：5.51分鐘（方法B) 2.109f. 氯-聯苯基-4-羧酸[2_(2_溴羥甲基-苯基）-乙 基]-酿胺 將0.64克（3·92毫莫耳）之CDI加入1.2克（2.62毫莫耳）之3_ 溴-4-{2，[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-苯甲酸溶於 10毫升DMF中之溶液中，再將該混合物加熱至50°C，直到 氣體生成停止為止。將該反應混合物加入0.3克（7.85毫莫 87617 -291 - 200413332 耳）之NaBH4溶於10毫升水中之溶液中，在室溫下攪拌1 小時，以稀KHS04溶液進行酸化，再以EtOAc徹底進行萃 取。以半飽和之NaHC03溶液清洗該有機相，再以MgS〇4進 行去水。在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物不經純化即進 行進一步之反應。 產率：0.87克（理論值之74.8%) C22Hi9BrClN〇2 (M= 444.76) calc·:莫耳峰（M+H)+: 444/446/448 fod :莫耳峰（M+H)+: 444/446/448 HPLC停滯時間：8.07分鐘（方法A) 2.109g_ 4’_氯-聯笨基_4_羧酸[2-(2-溴-4_氯甲基-苯基）-乙 基]-酸胺 將0.24毫升（2.93毫莫耳）之吡啶加入（X87克（1.96毫莫耳） 之41-氯·聯苯基-4-棱酸[2-(2 -&gt;臭-4-經甲基·苯基）-乙基]-釀 胺溶於20毫升CH2C12中之溶液中，再冷卻至0°C。加入 0.21毫升（2.93毫莫耳）之亞硫醯氯，在此溫度下攪拌該混合 物1小時，再使其回溫至室溫。加入水，使該混合物通過 矽藻土進行埽濾，以CH2C12萃取該水相，再以MgS04對結 合之有機相進行去水。在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物 不經純化即進行進一步之反應。 產率：0,66克（理論值之72.8%) C22Hl8BrCl2NO (M= 463.21) calc·:莫耳峰（M+H)+: 462/464/466 fnd.:莫耳峰（M+H)+: 462/464/466 87617 -292- 200413332 HPLC停滯時間：6·37分鐘（方法B) 2.1〇9h_ 4’_氯·聯苯基·4·羧酸[2_(2-溴_4_吡咯啶小基甲基_ 冬基）-乙基]-酸胺 將〇·59克（4.28¾莫耳）之K2C〇3及〇24毫升（2 85毫莫耳）之 吡咯啶加入0.66克（1·43毫莫耳）之仏氯_聯苯基-4_羧酸[2_ (2-溴-4_氯甲基-苯基）_乙基]_醯胺溶於％毫升乙腈及6毫 升DMF中之溶液中，並在室溫下攪拌5小時。加入水，以 EtOAc徹底萃取該混合物，以水清洗該有機相數次，再以 MgS〇4進行去水。在除去去水劑及溶劑後，在矽膠上，以 層析純化該殘餘物（珍膠，CH2C12/ MeOH 9:1)。 產率：〇·2克（理論值之28.2%) C26H26BrClN2〇 (M= 497.87) calc.:莫耳峰（m+H)+: 497/499/501 fnd·:莫耳辛（Μ+Η；)+· 497/499/501 HPLC停滯時間·· 4.39分鐘（方法Β) 實例2.110 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(2-甲基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺
87617 -293 - 200413332 類似貝例2.108，自200毫克（〇 4〇离 、，A 兄以4〇笔莫耳）之4，-氯聯苯基- 4-羧叙[2_(2_溴-4-峨洛唉基甲Λ # 丞甲基-冬基）_乙基]•醯胺及 27.3氅克（0.44毫莫耳）之甲基硼酸 ? ^ 1重進仃回流2小時，並 以HPLC純化該產物而進行製備。 產率：62毫克（理論值之35.6%&gt; C27H29CIN2O (Μ= 433.0) fod·:莫耳峰(Μ+Η)+: 433/435 calc· ··莫耳峰(Μ+Η)+: 433/435 HPLC停滯時間：6·15分鐘（方法 實例2.111 : 4 -鼠-聯苯基-4-&amp;叙[2-(2-硝基-4-峨洛淀_；μ基甲基_苯 基乙基]-酸胺 °X° hJ〇^ 2.111a· 4-{2-[(4’-氯-聯苯基-4·羰基）-胺基]乙基}_3_硝基_ 苯甲酸
將2毫升之INNaOH溶液加入200毫克（0.44毫莫耳）之4-{2-[(4、氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]•乙基}-3-硝基苯甲酸乙酯 (實例2.109b)溶於1〇亳升EtOH中之溶液中，並在室溫下攪 拌該反應混合物1小時。在真空下蒸發該混合物，在該殘 餘物中加入水友2毫升之IN HC1溶液，再在冰浴中攪拌該 懸浮液30分鐘0抽氣過濾該產物，以水清洗，再在50°C 87617 -294- 200413332 下進行乾燥。 產率：180毫克（理論值之95.9%) C22H17CIN2O5 (M= 424.84) calc·:莫耳峰(M+H)+: 425/427 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 425/427
Rf值：€·07(矽膠，EtOAc/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2.111b. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-2_硝基-苯基）-乙 基]-醯胺 類似實例2.109f，自180毫克（0_42毫莫耳）之4-{2-〖(4、氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}-3-硝基-苯甲酸而進行製備。 產率：110毫克（理論值之63.1%) C22H19CIN2O4 (M= 410.86) calc.:莫耳峰(M+H)+: 411/413 fod.:莫耳峰(M+H)+: 411/41S HPLC停滯時間：8.27分鐘（方法A) 2.111c. 4,-氯-聯苯基羧酸[2·(2-硝基-4-吡咯啶-1-基甲 基-苯基乙基]-醯胺 將23微升之甲磺醯氯缓慢逐滴加入冷卻至5°ci 110毫 克（0.27毫莫耳）4，-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4_羥甲基硝基_ 苯基）-乙基]-醯胺及48微升三乙胺溶於5毫升CH2Ct2中之 溶液中。將該溶液加熱至4(TC 1小時’加入5當升&lt; DMF 及1丨5微升（1.34毫莫耳）之吡咯啶，再將該混合物加熱至80 °C 1小時，在其過程中蒸發CH2C12。在真$下誤發孩反應 混合物，使該殘餘物結合水，以Et0Ac徹底進行萃取’再 以MgS04對該有機相進行去水。在除去去水劑及、/谷劑後’ 以HPLC純化該殘餘物。 87617 -295- 200413332 產率：11毫克（理論值之8.8%) C26H26CIN3O3 (M= 463.97) calc·:莫耳峰(M+H)+: 464/466 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 464/466 HPLC停滯時間：6.44分鐘（方法A) 實例2.112: 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(2-甲磺醯基胺基-4-吡咯啶-1-基甲 基-苯基）-乙基]H胺
2.112a. 氯&quot;·聯苯基-4-窥基）_胺基]-乙基}-3 -甲績酉龜 基胺基-苯甲酸乙酯 將44微升（〇·57毫莫耳）之甲磺醯氯缓慢逐滴加入200毫 克（0.47愛吴耳）之3-胺基-4-{2-[(4’·氯-聯苯基談基胺 基1-乙基}-苯甲酸乙酯（實例2.109c)溶於5毫升吡啶中之溶 液中，冷卻至0°C，再在室溫下攪拌該反應混合物1小 時。使其結合冰水，以EtO Ac徹底進行萃取，以水清洗該 有機相數次，再以MgS04進行去水。在除去去水劑及溶劑 後，該殘餘物不經純化即進行進一步之反應。 產率：230毫克（理論值之97.1%) C25H25CIN2O5S (M- 501.01) calc.:莫耳峰(M+H)+: 501/503 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 501/503 87617 -296- 200413332 HPLC停滯時間：5 66分鐘（方法b) 2_112b· 4_{2_[(4fi_聯苯基-4-羰基）-胺基]_乙基}-3-甲磺醯 基胺基_苯甲酸 類似實例2.111a，自230毫克（0.46毫莫耳）之4-{2-[(4，-氯- 聯苯基-4-羰基）_胺基]•乙基}-3-甲磺醯基胺基-苯甲酸乙酯 而進行製備。 產率·· 180毫克（理論值之82.9%) C23H21CIN2O5S (M= 472.95) calc.:莫耳峰 __h)-: 471/473 :莫耳峰471/473 HPLC停滯時間·· 7·67分鐘（方法A) 2.112c. 41-氯·聯苯基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-2-甲磺醯基胺 基-苯基）-乙基]-醯胺 類似實例2.109f，自180毫克（0.38毫莫耳）之4-{2-[(4，-氯- 聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基}—3-甲磺醯基胺基-苯甲酸而進 行製備。 產率：150毫克（理論值之85.8%) C23H23CIN2O4S (M- 458.97) calc.:莫耳峰(M+H)+: 459/461 fhd·:莫耳峰459/461 HPLC停滯時間·· 7.53分鐘（方法A) 2.112d. 4、氯-聯苯基-4-羧酸[2-(2-甲磺醯基胺基_4•吡咯 淀-1-基甲基·苯基)_乙基]_疏胺 類似實例2.111c，自150毫克（ο.%毫莫耳）之4，-氯_聯苯 基-4-羧酸[2-(4-羥甲基-2-甲磺醯基胺基_苯基）_乙基]_醯 胺及140微升（L64毫莫耳）之吡咯啶而進行製備。在以 87617 -297- 200413332 HPLC進行純化後，取得呈甲酸鹽形式之產物。 產率：18毫克（理論值之9.9%) C27H3〇C1N3〇3S*CH2〇2 (M= 558.10) calc.:莫耳峰(M+H)+: 512/514 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 512/514 HPLC停滯時間：6.13分鐘（方法A) 實例2.113 : 4’ -氯-聯苯基-4-叛酸[2-(3-峨淀-4-基-4-峨洛淀-1-基甲基_ 苯基）-乙基;I-醯胺
類似實例2.108，自200毫克（0.40毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸 [2-(3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基乙基]-醯胺及 74毫克（0.60毫莫耳 &gt;之吡啶-4-硼酸，以HPLC純化該產物而 進行製備 產率：13毫克（理論值之6.5%) C31H30CIN3O (M- 496.06) calc.:莫耳峰(M+H)+: 496/498 fhd. ··莫耳峰(M+H)+: 496/498 HPLC停滯時間：6.37分鐘（方法A) 實例2.114 : 87617 -298- 200413332 5-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）_胺基]_乙基卜2_吡咯啶小基甲 基-苯甲酸甲酯
2.114a· 5-氰甲基-2-峨略咬-1-基甲基_苯曱酸甲酉旨 將0.5毫升之三乙胺（3.58毫莫耳）、4Q毫克（0:18毫莫耳）之 Pd(OAc)2、及99毫克（0·18毫莫耳）之丨」匕二苯膦基二茂鐵， 加入500毫克（1.79毫莫耳）之（3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基·苯 基乙腈（實例2.107d)溶於1〇毫升MeOH及10毫升DMF中 之溶液中。在具有2巴CQ之高壓滅菌釜中，衿50°C下攪 摔該反應混合物15小時。為完成反應，加入另外〇·5毫升 之三乙胺、40毫克之Pd(OAc)2、及99毫克之1，Γ-二苯膦基 二茂鐵，再在50°C及2巴CO下攪拌1〇小時，接著在4巴 CO及70°C下隔夜攪拌。在真空下蒸發溶劑，使該殘餘物 結合EtOAc，再以水萃取兩次。以k2C03飽和該水相，以 EtOAc徹底進行萃取，再以MgS〇4進行去水。在除去去水鋼 及溶劑後，該產物以黑色油體形式殘留，其不經純化即進 行進一步之反應。 產率·· 380毫克（理論值之82.1%)
Cl5Hi8N2〇2(M= 258.32) 87617 •299- 200413332 calc. ··莫耳峰(Μ+Η)+· 259 fod.:莫耳峰(Μ+Η)+: 259 HPLC停滯時間：2·49分鐘（方法Β) 2.114b. 5-(2-胺基-乙基）-2-吡咯啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯 將100毫克之Raney鎳加入380毫克（1.47毫莫耳）之5-氰 甲基-2-吡咯啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯溶於20毫升甲醇化 NH3中之溶液中，再在室溫，於20 psi H2下，對該反應混合 物進行氫化27小時。抽氣過濾該催化劑，除去溶劑，該殘 餘物不經純化即進行進一步之反應。 產率·· 330毫克（理論值之85.5%)
Ci5H22N2〇2(M-262.36) calc.:莫耳峰(M+H)+: 26彳 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 263 HPLC停滯時間：1.40分鐘（方法A) 2.114c. 5-{2-[(4’-氯-聯苯基_4_羰基）-胺基]-乙基卜2-吡咯 啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯 根據一般性操作法I，自330毫克（1.26毫莫耳）之5-(2-胺 基-乙基）-2-吡咯啶-1-基甲基-苯甲酸甲酯及293毫克（1.26毫 莫耳）之4、氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：315毫克（理論值之52.5%) C28H29CIN2O3 (M= 477.01) calc·:莫耳峰(M+H)+: 477/479 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 477/479 HPLC停滯時間：6.82分鐘（方法A) 實例2.115 : 5-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基胺基]-乙基卜2-吡咯啶-1-基甲 基-苯甲酸 87617 -300- 200413332
類似實例2.111a，自310毫克（0.65毫莫耳）之5-{2-[(4，-氯- 聯苯基-4_羰基）_胺基]-乙基}_2_吡吟旋基甲基-苯甲酸甲 酯而進行製備。 產率：85毫克（理論值之28.2%) C27H27CIN2O3 (M= 462.98) calc· ··莫耳峰463/465 fiid·:莫耳峰(μ+Η)+: 463/465 HPLC停滯時間：6 3〇分鐘（方法a) 實例2.116 : 第二丁基（5-{2_[(4’·氯-聯苯基-4-羰基）_胺基]-乙基}-2-吡 洛淀-1_基甲基-苯基）_胺基甲酸酯
將〇·3毫升（1.92毫莫耳）之三乙胺及〇41毫升（192毫莫耳） 之二苯基疊氮磷酸加入74〇毫克（1&gt;6毫莫耳）之（5_{2-[(4，_ 87617 ‘301 - 200413332 氯-聯苯基_4-羰基）-胺基]-乙基吡咯啶基甲基-苯甲 酸溶於10毫升之第三丁醇中之溶液中，並使該反應混合物 進行回机5小時。在真空下進行蒸發，使殘餘物結含 CHfl2，以iNNaOH落液進行萃取，再以MgS〇4對該有機相 進行去水。在除去去水劑及溶劑後，在矽膠上，以層析純 化該殘餘物。 產率：85毫克（理諦值之28.2%) c3lH36〇lN3〇3 (M= 534.10) calc.:莫耳峰(m+h)+: 534/536 fiid·:莫耳峰(M+H)如 534/56 HPLC停滯時間·· 4.82分鐘（方法B) 實例2.117 : 4 -氯-聯苯基複酸[2-(3 -乙基_4_峨洛喊-1 —基甲基·苯 基）-乙基]-趨胺
2.117a· (4-峨洛淀_ι_基甲基三甲砍燒基乙块基-苯基）·乙 腈 在微波爐（CEM)中，於100。(：及200 Watt下，擾拌0.36克 (1·29毫莫耳）之（3-溴-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙腈（實例 Z107d)、0.36毫升（158毫莫耳）之三甲矽烷基乙炔、0.36毫升 (2.58毫莫耳）之三乙胺、25毫克（0,13毫莫耳）之Cul、及0.15 87617 -302- 200413332 克（0.13毫莫耳）之四_(三苯膦）-鈀於3毫升dmf中之懸浮液 15分鐘。冷卻該反應混合物後，加入飽和之NaC〖溶液，以 EtOAc對該混合物徹底進行萃取，再以MgS04對該有機相進 行去水。在除去去水劑及溶劑後，在矽膠上，以層析純化 該殘餘物（E^t〇Ac&gt;。 產率：50毫克（理論值之13.1%) C18H24N2S1 (M= 296.49) calc·:莫耳峰(M+h)+: 297 fcd·:莫耳峰(m+H)+: 297 HPLC停滯時間：6_39分鐘（方法A) 2_117b· 2-(3-乙基-4,峨哈淀-1-基甲基-苯暴 &gt; 乙胺 將20毫克之Raney鎳加入50毫克（0.17毫莫耳）之（4_吡唪 啶-P基甲基-3-三甲矽烷基〇炔基-苯基）_乙腈溶於5毫升 甲醇化ΜΑ中之溶液中，再在室溫及3巴氏下，震盪該反 應混合物22小時。抽氣過濾催化劑，再在真空下除去溶 劑0該粗製產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：39毫克（理論值之ι〇〇〇/0)
Ci5H24N2(M= 232.37) calc. •莫耳♦ (M+H)+: 233 fod·:莫耳峰(M+H)+: 233 2.117c· 4’-氯-聯苯基-4·羧酸[2-(3-乙基-4-吡咯啶-1_基甲 基-苯基）-乙基]-酸胺 根據一般性操作法I，自40毫克（〇·ΐ7毫莫耳）之2气3_乙 基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙胺及牝毫克（〇·21毫莫耳）之 4’ -氯-聯苯基-4 -幾酸而進行製備。 產率：2毫克（理論值之2.6%) 87617 -303 - 200413332 C28H31CIN2O (Μ-447.03) calc.:莫耳峰(M+H)+: 447/449 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 447/449 HPLC停滯時間：6.87分鐘（方法A) 實例2.118 : 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(6 -各淀-1-基甲基-峨淀-3-基）_ 乙基]-醒胺
2.118a. 6-二溴甲基-煙酸甲酯 將53.4克（0.3莫耳）之NBS及2克之二苯甲醯基過氧化 物，加入38·%克（0.25莫耳）之6-甲基-煙酸甲酯溶於1升 CC14中之溶液中，再使該反應混合物進行回流隔夜。接著 加入另外26.7克（0.15莫耳）之NBS及1克之二苯甲醯基過氧 化物，並使該混合物再進行回流24小時。冷卻該反應混合 物後，抽氣過滤該沈殿物，除去溶劑，再以層析純化該殘 餘物。 產率：15.0克（理論值之19.4%)
CgH7Br2N〇2 (M= 308.96) calc.:莫耳峰（M+H)+: 308/310/312 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 308/310/312
Rf值：0.6(矽膠，石油醚/EtOAc8:2) 87617 -304- 200413332 2.118b. 6-二甲氧基甲基-煙酸甲酯 將100毫升MeOH中之13.9毫升溶於MeOH中之NaOMe (30%，75毫莫耳）加熱至沸騰。將11.0克（34.1亳莫耳）之6-二溴甲基-煙酸甲酯溶於10毫升MeOH中之溶液逐滴加入 該沸騰溶液中，再使其進行回流隔夜。為完成反應，加入 另外1.5毫升（8.1毫莫耳）之該NaOMe溶液，並使該混合物 再進行回流24小時。在真空下蒸發該反應混合物，使該殘 餘物結合MS〇4溶液，以稀NaHC03溶液中和，以EtOAc徹 底進行萃取，以水清洗該有機相，再以MgS04進行去水。 在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物不經純化即進行進一步 之反應。 產率：5.0克（理論值之69.5%)
Cl〇Hi3N〇4(M= 211.22) calc·:莫耳峰(M+H)+: 212 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 212
Rf 值：0.44 (矽膠，石油醚 / EtOAc 6:4) 2.118c. 6-二甲氧基甲基-煙酸 將15毫升之INNaOH溶液加入2.8克（13.26毫莫耳）之6-二甲氧基甲基-煙酸甲酯溶於50毫升MeOH中之溶液中， 並在室溫下攪拌24小時。以15毫升之IN HC1中和該反應 混合物，在真空下蒸發，以MeOH/THF研製該殘餘物，抽 氣過濾該沈澱物，再蒸發該濾液。所得之產物不經純化即 進行進一步之反應。 產率：2.6克（理論值之99.4%) C9HnN〇4(M= 197.19) 87617 -305 - 200413332 calc.:莫耳峰(M+H)+: 1 如 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 198 HPLC停滯時間：3.65分鐘（方法A) 2.118d· (6-二甲氧基-吡啶-3-基甲醇 類似實例2.109f，自2.7克（13.7毫莫耳）之6-二甲氧基甲 基-煙酸，使用THF作為溶劑，並使用第三丁基甲基醚萃 取而進行製餚。 產率：2.1克（理論值之83.7%) C9H13NO3 (M= 183.21) calc.:莫耳峰(M+H)+: 184 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 184 HPLC停滯時間：2.%分鐘（方法A) 2.118e. 5-氯甲基-2-二甲氧基-吡啶 將0.3毫升（4.14毫莫耳）之亞硫醯氯（溶於少量之CH2C12中） 缓慢逐滴加入500毫克（2.73毫莫耳）之（6-二甲氧基_咻啶-3-基甲醇溶於10毫升CH2C12中之溶液中，冷卻至0乞，再 在此溫度下繼續攪拌邓分鐘。以CH2C12稀釋該反應混合 物，以冰NaHC03溶液清洗，再以MgS04進行去水。在除去 去水劑及溶劑後，該殘餘物不經純化即進行進一步之反 應。 產率：500毫克（理論值之90.8%) C9H12CINO2 (M= 201.65) calc. ··莫耳峰(M+H)+: 202/204 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 202/204
Rf值：0·3(矽膠，石油醚/EtOAc6:4) 2·118£ (6-二甲氡基甲基-吡啶-3-基）-乙腈 將20毫升之DMSO加入5·21克（80毫莫耳）之KCN溶於5.2 87617 -306 - 200413332 毫升水中之溶液中，並在80°C下，緩慢逐滴加入500毫克 (2·48毫莫耳）之5-氯甲基-2-二甲氧基-吡啶溶於10毫升 DMSO中之溶液，再使該反應混合物維持在80°C 1小時。 將其倒至200毫升之水上，以NaCl飽和，以EtOAc徹底瑪 行萃取，再以MgS04對該有機相進行去水，並使其通過活 性碳進行過濾。發該濾液，並在矽膠上，以層析純化該殘 餘物（CH2C12/ MeOH 9:1)。 產率·· 330毫克（理論值之69.2%)
Cl〇Hi2N2〇2 (M= 192.22) calc.:莫耳峰(M+H)+: 193 fod.:莫耳峰(M+H)+: 193
Rf值：0.48(矽膠，CH2Cl2/MeOH9:l) 2.118g· 2-(6-二甲氧基甲基-吡啶-3-基乙胺 將50毫克之Raney鎳加入330毫克（1.72毫莫耳）之（6-二甲 氧基甲基-吡啶-3-基）-乙腈溶於10毫升甲醇化NH3中之溶 液中’再在3巴Η]下’於Parr南壓滅菌蒼中，在30 C ’對 該反應混合物進行氳化15小時。濾除催化劑，在真空下除 去溶劑，該粗製產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：340毫克（理論值之100%)
Cl〇Hi6N2〇2 (M= 196.25) calc·:莫耳峰(M+H)+: 197 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 197 HPLC停滯時間：1.3分鐘（方法A) 2.118h. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(6-二甲氧基甲基-吡啶-3- 基乙基]-S盛胺 根據一般性操作法I，自340毫克（1.73毫莫耳）之2-(6-二 87617 -307- 200413332 甲氧基甲基-吡啶-3-基）-乙胺及419毫克（1.80毫莫耳）之4^ 氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率·· 210毫克（理論值之28.4%) C23H23CIN2O3 (M= 410.90) calc·:莫耳峰(M+H)+: 411/413 fhd.:莫耳峰411/413 Rf值·· 0.4(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2.118i. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(6-甲醯基-吡啶-3-基乙 基]-酿胺 將5毫升之12% HC1加入205毫克（0.5毫莫耳）之4’-氯-聯 苯基-4-羧酸[2-(6_二甲氧基甲基-吡啶-3-基）-乙墓]-醯胺 溶於10毫升MeOH中之溶液中，並在室溫下攪拌該反應混 合物4小時，再加熱至80°C隔夜。加入另外2.5毫升之12% HC1，再在80°C下加熱該混合物8小時，並在100°C下加熱 隔夜。使該反應混合物結合50毫升之水，以Nai2C03溶液 調整至pH 8，以CH2C12徹底進行萃取，再以MgS04對該有 機相進行去水。在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物不經純 化即進行進一步之反應。 產率：180毫克（理論值之98·7%) C21H17CIN2O2 (M= 364.84) calc.:莫耳峰(M+H)+: 365/367 fhd·:莫耳峰(M+H)+: 365/367 HPLC停滯時間：5.25分鐘（方法A) 2.118k. 4f-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(6-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-2-基）-乙基]-醯胺 將50微升（0.6毫莫耳）之吡咯啶、37.7毫克（0·6毫莫耳）之 87617 -308- 200413332
NaBH3CN、及2毫升之MeOH，加入180毫克（0.49毫莫耳 &gt;之 4’ -氣-聯苯基-4 -叛酸[2-(6-甲酿基- π比淀-3-基）-乙基]-S蠢胺 溶於5毫升乙腈中之溶液中，以冰醋酸將pH值調整至5-6，再在室溫下攪拌該混合物5小時。以1M KHS04溶液酸 化該反應混合物，以2MNa2C03溶液鹼化，以CH2C12徹底進 行萃取，再以MgS04對該有機相進行去水。在除去去水劑 及溶劑後，在矽膠上，以層析純化該殘餘物（ CH2C12/ MeOH /NH3 9:1:0.1)。 產率：25毫克（理論值之12.1%) C25H26CIN3O (M= 419.96) calc.:莫耳峰(M+H)+: 420/422 fod.:莫耳峰(M+H)+: 420/422
Rf 值：0.2 (矽膠，CH2C12/MeOH/NH3 9:1:0.1) 實例2.119 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(5-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-2-基）-乙基]-醯胺
2.119a. 6-羥甲基-煙酸甲酯 類似實例2.109f，自5.0克（27.6毫莫耳）之5-甲基吡啶-2,5-二羧酸酯，使用THF作為溶劑，並使用第三丁基甲基 醚萃取而進行製備。 87617 -309- 200413332 產率：2.0克（理論值之43.3%) C8H9NO3 (M= 167.17) calc，：莫耳峰(M+H)+: 168 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 168 Rf值：0.2(矽膠，CH2Cl2/MeOH95:5) 2.119b· 6-氯甲基-煙酸甲酯 在冷卻至0°C之2.0克（11.96毫莫耳）之6-羥甲基-煙酸甲 酯溶於100毫升CH2C12中之溶液中，加入1.06毫升（13毫莫 耳）之吡啶，並緩慢逐滴加入1.08毫升（13毫莫耳）之亞硫醯 氯。再在〇°C下攪捽1小時，接著緩慢加熱至室溫。為完 成反應，加入另外1毫升（12毫莫耳）之亞硫醯氯，並在室 溫下攪拌該混合物1小時。在該反應混合物中，加入水， 分離有機相，以稀NaHC03溶液及水清洗，再以MgS04進行 去水。使其通過活性碳過遽，再在真空下蒸發該濾液。所 得之產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：1.7克（理論值之65.1%) C8H8C1N02 (M= 185,61) calc·:莫耳峰(Μ+Η)+· 186/188 fn4. ··莫耳峰(Μ+Η)+: 186/188 HPLC停滯時間：6·7分鐘（方法A) 2.119c. 6-氰甲基-煙酸甲酯 類似實例2.118f，自1.5克（8.08毫莫耳）之6-氯甲基-煙酸 曱酯及5.2克（80毫莫耳）之KCN，使用8:2之環己烷/ EtOAc 作為溶析液，在矽膠上以層析進行純化而進行製備。 產率：220毫克（理論值之15.5%) C9H8N2O2 (M= 176.18) 87617 -310- 200413332 calc·:莫耳峰(M+H)+: 177 fhd.:莫耳峰(M+H)+: 177 Rf值·· 0·6(矽膠，石油醚/EtOAcl:l) 2.119ά 6-(2-胺基-乙基）-煙酸甲酯 將20毫克之Raney鎳加入75毫克（0.43毫莫耳）之6-氰甲 基-煙酸甲酯溶於5毫升甲醇化NH3中之溶液中，再在3巴 H2下，於Parr高壓滅菌釜中，在30°C，對該反應混合物進 行氳化6小時。濾除催化劑，在真空下蒸發溶劑，該殘餘 物不經純化即進行進一步之反應。 產率：70毫克（理論值之90.3%) C9Hi2N2〇2(M= 180.21) calc·:莫耳峰(M+H)+: 181 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 181 HPLC停滯時間：2.5分鐘（方法A) 2.119e. 6-{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基卜煙酸甲酯 根據一般性操作法I，自70毫克（0.39毫莫耳）之6-(2-胺 基-乙基）-煙酸甲酯及100毫克（0.43毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：150毫克（理論值之88.3%) C22H19CIN2O3 (M= 394.86) calc.:莫耳峰(M+H)+: 395/397 fod :莫耳峰(M+H)+: 395/397 HPLC停滯時間：8_6分鐘（方法A) 2.119f. 6_{2_[(4’·氯-聯苯基_4_羰基）_胺基]-乙基卜煙酸 將0.8毫升之1 M NaOH溶液加入150毫克（0.38毫莫耳）之 卜{2-[(4’-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基卜煙酸甲酯溶於25 毫升MeOH中之溶液中，再使該反應混合物進行回流1小 87617 -311 - 200413332 時。以0·8當升之1 N HC1進行中和，在真空下進行蒸發， 使該殘餘物與水共同攪拌，再以抽氣過濾取出沈澱物。將 其溶於THF中，以MgS04對該溶液進行去水，過濾，再在 真空下進行蒸發。該殘餘物不經純化即進行進一步之反 應。 產率：90毫克（理論值之62.2%) C21H17CIN2O3 (M= 380.83) calc·:莫耳峰(M+H)+: 381/383 fod.:莫耳峰(M+H)+: 381/383 HPLC停滯時間：6,9分鐘（方法A) 2.119g· 41-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(5-羥甲基-吡啶-2-基乙 基]-醯胺 類似實例2.109f，自90毫克（0.24毫莫耳）之6-{2-[(牝氯-聯苯基-4,羰基）-胺基]-乙基}-煙酸，使用作為溶劑，並使 用第三丁基甲基醚萃取而進行製備。 產率·· 50毫克（理論值之56.8%) C21H19CIN2O2 (M- 366.85) bale.:莫耳峰(M+H)+: 367/369 fnd.:莫耳峰(M+H&gt;+: 367/369 Rf值：0.5(矽膠，CH2Cl2/MeOH9:l) 2.119h. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(5-吡咯啶“1-基甲基_吡啶- 2 -基）-乙基]-S篮胺 將22微升之亞硫醯氯加入冷卻至0°C之50毫克（0.14毫莫 耳）之4’-氯-聯苯基-4·羧酸[2_(5-羥甲基-吡啶-2·基）-乙 基]-醯胺溶於5毫升CH2C12中之溶液中，再使該反應混合 物緩慢回溫至室溫。在置於室溫下1小時後，逐滴加入另 87617 *312- 200413332 外22微升之亞硫醯氯以完成反應，並繼續攪拌1小時。以 30毫升之CH2C12稀釋該反應混合物，使其結合冰水，以 NaHC03溶液進行鹼化，分離有機相，以水清洗，再以 MgS04進行去水。在除去去水劑後，將50微升（0.6毫莫耳） 之吡咯啶加入此溶液中，並在室溫下隔夜攪掉該反應混合 物。在真空下進行蒸發，再以HPLC層析純化該殘餘物。 產率：2.4毫克（理論值之4.1%) C25H26CIN3O (M= 419.96) calc.:莫耳峰(M+H)+: 420/422 fiid·:莫耳峰(M+H)+: 420/422
Rf值：0.3(矽膠，CH2Cl2/MeOH9:l) HPLC停滯時間：6.0分鐘（方法A) 實例 2.120 ·· 4’-鼠-聯本基-4-叛酸{2-[4-(1·ρ比洛峻基-乙基）-苯基]-乙 基}-酿胺
2.120a.第三丁基[2-(4-乙醯基-苯基）-乙基]•胺基甲酸酯 將5.46克（25毫莫耳）之BOC酐加入4.99克（25毫莫耳）之 1-[4-(2-胺基-乙基）-苯基]-乙酮（以鹽酸鹽形式使用）溶於 100毫升CH2C12中之溶液中，再在室溫下，緩慢逐滴加入 87617 -313 - 200413332 25毫升之IN NaOH，並在添加結束後，在室溫下攪拌該混 合物2小時。使該反應混合物通過矽藻土進行過濾，以水 清洗兩次，再以MgS04進行去水。使其通過活性碳進行過 濾，在真空下進行蒸發，該產物不經純化即進行進一步之 反應。 產率：6·4克（理論值之97.2%)
Ci5H2iN03(M= 263.34) calc.:莫耳峰(M+H)+: 262 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 262 Rf值：0.88(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 9:1:0.1) 2.120b.第三丁基{2-[4-(l-羥基-乙基）-苯基乙基}-胺基 甲酸酯 在室溫下，將4_72克（125毫莫耳）之NaBH4逐批加入6.58 克（25毫莫耳）之第三丁基[2-(4-乙醯基-苯基）-乙基]-胺基 甲酸酯溶於250毫升MeOH中之溶液中，並在室溫下攪拌 該反應混合物一値週末。以KHS04溶液小心進行酸化，以 第三丁基甲基醚徹底進行萃取，以飽和之NaCl溶液清洗該 有機相，再以MgS04去水。在徐去去水劑及溶劑後，殘餘 稍具淡黃色之油體產物，其在靜置後結晶。 產率：5.4克（理論值之81.4%)
Cl5H23N〇3(M= 265.36) cala:莫耳峰(Μ)+· 266 fod.:莫耳峰(Μ)+: 266 Rf值：0.4(矽膠，石油醚/EtOAc6:4) 2.120c.第三丁基 {2-[4-(l-吡咯啶-1-基-乙基）-苯基]•乙 基}_胺基甲酸酯 87617 -314- 200413332 將〇·66毫升（8.5毫莫耳）之甲磺醯氯（溶於i毫升之CH2Cl2 中）逐滴加入冷卻至之2.89克（10.89毫莫耳）第三丁基 {2-[4-(1-起基-乙基）·苯基]-乙基}•胺基甲酸酉旨溶於％毫升 CHfl2及1.25毫升三乙胺中之溶液中。在此溫度下繼續攪 拌1小時，再緩慢逐滴加入1.47毫升（17亳莫耳）之,比哈淀 溶於10毫升CHfl2中之溶液。在室溫下隔夜攪拌該反應混 合物，使其結合稀KHS〇4落液，分離有機相，以稀 溶液清洗兩次，以K2C〇3溶液鹼化該結合之水相，再以第 二丁基甲基醜徹底進行卒取。以少量之水清洗該結合之有 機相數次，，再以MgS〇4進行去水。在除去去水劑及溶劑 後，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：〇·3克（理論值之8.7%) C19H30N2O2 (M= 318.46) calc·:莫耳峰（M+H)+: 319 &amp;&lt;!· ··莫耳举(M+H)+: 319
Rf值：0.22(矽膠，Οί2α2/ΜεΟΗ/ΝΗ39:1··0.1) 2.120d. 2_[4-(1-吡咯啶·1_基-乙基）-苯基]-乙胺 將0.72毫升之三氟乙酸加入300毫克（0.94毫莫耳）之第三 丁基{2-[4-(1-吡略啶-1_基-乙基）_苯基]_乙基卜胺基甲酸 酯溶於20毫升CH2C12中之溶液中，並在室溫下擾拌1小 時。為完成反應，加入另外0.72毫升之三氟乙酸，並使該 反應混合物維持在室溫下1小時。在真空下蒸發溶劑，將 該殘餘物溶於水中，以2 N NaOH進行驗化，以EtOAc徹底 進行萃取，再以MgS04對該有機相進行去水。在除去去水 劑及溶劑後，該產物不經純化即進行進一步之反應。 87617 -315 - 200413332 產率：150毫克（理論值之72·9°/〇) C14H22N2(M= 218.35) calc.:莫耳峰(M+H)+: 219 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 219 Rf值·· 0.15(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 820.2) 2.120e. 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 {2-[4-(l-吡咯啶-1-基-6基）- 苯基]-乙基卜醯胺 根據一般性操作法I，自150毫克（0.69毫莫耳）之2-[4-(1· 吡咯啶-1-基-乙基苯基]-乙胺及176毫克（0.76毫莫耳）之 4’_氯_聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：150毫克（理論值之88.3%) C27H29CIN2O (M= 433.0) calc·:莫耳峰(M+H)+: 433/435 fod_ :莫耳峰(M+H)+: 433/435 HPLC停滯時間：6.33分鐘（方法A) 實例 2.121 ·· 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 {2-[3-溴-4-(2,5_二氫-吡咯-1-基甲 基苯基]-乙基蠢胺
2.121a. [4-(2-胺暴·乙基）_2_溪-苯基]-甲醇 將100毫克之Raney鎳加入4克（17.68毫莫耳）之（3-溴-4-羥 甲基-苯基乙腈（參見實例2.107c.)溶於100毫升THF及50 87617 -316- 200413332 耄升甲醇化ΜΑ中之溶液中，再在Parr高壓減菌釜中，於 室溫及5 psi氏下，震盪對該反應漉合物。濾出催化劑，除 去溶劑，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：3.8克（理論值之93.4%) C9Hi2BrNO(M= 230.11) calc. ·莫耳辛(m+H)+: 230/232 fnd.:莫耳學(m+H)+: 230/232 HPLC停滯時間：ι·85分鐘（方法A) 2.121b·第三丁基[2-(3•溴4-#垔甲基·苯基）_乙基]_胺基甲 酸酯 將17毫升於CH2C12中之1M BOC酐加入3.8克（16.51毫莫 耳）之[4-(2-胺基-乙基）_2_溴-苯基]-甲醇溶於50亳升CH2C12 中之溶液中，並在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。以1〇〇 毫升之稀KHS04溶液稀釋，分離有機相，以稀NaHC〇3溶液 及水清洗，再以MgS04進行去水。在除去去水劑及溶劑 後，在矽膠上，以層析純化該殘餘物。 產率：2.3克（理論值之42.2%)
Ci4H2〇BrN〇3 (M= 330.22)
Rf值·· 0.44(矽膠，石油醚/Et〇Ap6:4；) 2.121c.第三丁基[2-(3-溴冰氯甲基·苯基乙基]-胺基甲酸 酯 將〇,54毫升（1.5毫莫耳）之亞硫醯氯缓慢逐滴加入冷卻至 0°C之1.98克（6.0毫莫耳）第三丁基[2·(3_溴-4-羥甲基-苯 基乙基]-胺基甲酸酯溶於50毫升CH2C12及〇·53毫升吡啶 中之溶液中，在0°C下繼續攪拌丨小時，再加熱至室溫。 87617 -317- 200413332 將水加入該反應混合物中，以稀khso4溶液及水清洗該有 機相，再以MgS04進行去水。在使其通過活性碳進行過濾 並除去溶劑後，該產物不經純化即進行進一步之反應。 產率：2.0克（理論值之95.6%)
Ci4Hi9BrClN〇2 (M= 348.67) calc·:莫耳峰（M+H)+: 348/350/352 fod·:莫耳峰（M+H)如 348/350/352
Rf值：〇·44(矽膠，石油醚/EtOAc 6:4) 2，121d.弟二丁基{2-[3-&gt;臭-4-(2,5-二氮-1?比1?各-1-基甲基）-苯 基]-乙基卜胺基甲酸酯 將0.84毫升（11毫莫耳）之2,5-二氫-1H-吡咯加入1.9克 (5.45毫莫耳）之第三丁基[2_(3_溴-4·氯甲基-苯基）-乙基]-胺基甲酸酯及15克（18.1毫莫耳）之K2C03於50毫升乙腈中 之懸浮液中，並在室溫下隔夜攪拌該反應混合物。過濾該 懸浮液，在真空下蒸發該濾液，再在矽膠上，以層析純化 該殘餘物。 產率：0.5克（理論值之24.1%)
Cl8H25BrN2〇2(M= 381.32) calc.:莫耳峰(M+H)+: 381/383 fiid.:莫耳峰(M+H)+: 381/383 Rf值：0.58(矽膠，CH2Cl2/MeOH8:2) 2.121e. 2-[3_溴-4-(2,5_二氫-吡咯-1-基甲基）-苯基]-乙胺 將5毫升之三氟乙酸加入500毫克（4毫莫耳）之第三丁基 {2-[3-溴-4-(2,5_二氫-破洛-1-基甲基）-苯基]•乙基}-胺基甲 酸酯溶於50毫升CH2C12中之溶液中，並在室溫下攪拌2小 87617 -318- 200413332 時。在真空下蒸發該反應混合物，使該殘餘物結合水及 CH2C12，再以K2C03溶液調整至鹼性pH，分離有機相，再 次以水清洗。在真空下進行蒸發，再在矽膠上，以層析純 化該產物。 產率：350毫克（理論值之95.0%)
Ci3Hi7BrN2(M= 281.20) calc· ··莫耳峰（M+H)+: 281/283 fod.:莫耳峰(M+H)+: 281/283 Rf 值·· 0.08(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 95:5:0,5) 2.121f· 41-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[3-溴-4-(2,5-二氫-吡咯-1· 基甲基）-苯基1-乙基}-醯胺 根據一般性操作法I，自141毫克（0.5毫莫耳）之2-[3-溴-4-(2,5·二氫-吡咯-1-基甲基）-苯基]-乙胺及116毫克（0.5毫莫 耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率·· 140毫克（理論值之56.5%) C26H24BrClN2〇 (M= 495.85) caic.:莫耳峰（M+H)+: 495/497/499 fnd·:莫耳峰（M+H)+: 495/497/499 HPLC停滯時間：6.6分鐘（方法A) 實例2.122 : 4’_溪-3-氣-聯苯基-4 -竣酸臭_4-(2,5_二氯比略-1 -基 甲基苯基]-乙基}-S篮胺 87617 -319- 200413332
2.122a· 4’-溴-3-氟_聯苯基_心羧酸 將1.04克（5毫莫耳）之4_溴苯基硼酸、115毫克（01毫莫 耳）之四-(三苯膦）_鉋、及2毫升之2MNa2C〇3溶液，順序加 入1·1克（5¾莫耳）之4_溴_2_氟-苯甲酸溶於5毫升5 毫升二吟己環中之溶液中，再使該反應混合物進行回流2 小時。使該反應溶液通過破璃纖維濾器進行熱過濾，以水 清洗’以稀KHSO4溶液進行酸化，抽氣過濾所形成之沈澱 物，再以水進行清洗。以乙腈及少量之Me〇H研製該殘餘 物’過滤以除去不溶之物質，蒸發該濾液，以MeOH研製 该殘餘物’再對該產物進行抽氣過濾。 產率：140毫克（理論值之9.5%)
Ci3HgBrF〇2(M= 295.11) calc.:莫耳峰(m+h)+: 293/295 fhd·:莫耳峰(M+H)+: 293/295 Rf值：0·5(矽膠，CH2a2/MeOH9:l) 2J22b· 4’-溴-3_氟-聯苯基-4-羧酸{2-[3-溴 _4_(2,5-二氫·吡 咯-1-基甲基苯基]-乙基卜醯胺 根據一般性操作法I，自141毫克（〇·5毫莫耳）之2-[3-溴-4-(2,5-二氫-吡咯-1-基甲基）-苯基]-乙胺及14〇毫克（〇·47毫 莫耳）之4’-溴-3-氟-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：10毫克（理論值之3.8%) 87617 -320- 200413332 C26H23Br2FN2〇 (M= 558.29) calc.:莫耳峰（M+H)+: 557/559/561 fhd.:莫耳峰（M+H)+: 557/559/561 HPLC停滯時間：7.0分鐘（方法A) 實例2.123 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸 [2-(3-胺基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）_乙基]-S盛胺
將0.12毫升之三氟乙酸加入40毫克（0.08毫莫耳）之第三 丁基（5M2-[(4^氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙基} -2-吡咯啶· 1-基甲基-苯基）-胺基甲酸酯（參見實例2.116)溶於3毫升 CH2C12中之溶液-中，並在室溫下揸拌該反應混合物一個週 末。在真空下進行蒸發，使其結合半飽和之NaHC03溶 液，以EtOAc進行萃取，再以MgS04對該有機相進行去 水。在除去去水劑及溶劑後，以HPLC純化該殘餘物。 產率：3毫克（理論值之7.3%) C26H28ClN3〇*C2HF3〇2 (M= 548.01) calc.:莫耳峰(M+H)+: 434/436 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 434/436 HPLC停滯時間：5.35分鐘（穩定键結C18 ; 3.5 μΜ ;水：乙 87617 -321- 200413332 腈：甲酸 6:4:0.015) 實例2.124 : 4，-氯-聯苯基-4-叛酸-乙基-[2-(4-?比洛淀-1-基甲某甘 本基）-乙 基]-醯胺
2.124a·乙基-[2·(4·吡咯啶小基甲基-苯基）_乙基]_腰 將89微升（1.1毫莫耳）之乙基碘溶於1毫升_中之々 液，加入204毫克（1·〇毫莫耳）之2-(4-吡咯啶-1、基甲基二 基）-乙胺溶於0.17毫升三乙胺及5毫升THF中之落、、广中 再在室溫下攪拌該反應混合物24小時。使其結八飽和、 NaHC〇3溶液，以EtOAc進行萃取，再以MgS〇4鮮兮有機才 進行去水。在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物不經純化即 進行進一步之反應。 產率：70毫克（理論值之30.1%) 2.124b· 4’_氯-聯苯基_4_羧酸-乙基_[入(4_吡咯淀基甲基· 苯基）-乙基]-酸胺 根據一般性操作法I，自70毫克（0.3亳莫耳）之乙基 (4·峨哈淀-1-基甲基-苯基）_乙基]-胺及81毫克毫莫耳） 之4匕氯-聯苯基_4_羧酸而進行製備。 產率·· 20毫克（理論值之14.9%) 87617 -322- 200413332 C28H31CIN2O (M= 447.03) calc.:莫耳峰(M+H)+: 447/449 fnd.:莫耳峰447/449 HPLC停滯時間：6·92分鐘（方法A) 實例2.125 : 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-異丁基-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-胺
2.125a·異丁基各淀_1_基甲基·苯基）-乙基]•胺 以冰醋酸輕微酸化204毫克（L0毫莫耳）之2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙胺及91微升（1.0毫莫耳）之異丁醛溶於20 毫升THF中之溶液，使其結合253毫克（1.2毫莫耳）之 NaBH(OAc)3，再在室温下隔夜攪拌。使該反應混合物結合 半飽和之NaHC03溶液，以EtOAc徹底進行萃取；以K2C03 飽和該水相，再以EtOAc進行萃取。以MgS04對該結合之 有機相進行去水。在除去去水劑及溶劑後，該殘餘物不經 純化即進行進一步之反應。 產率：250毫克（理論值之96.0%) C17H28N2 (M= 260.43) calc.:莫耳峰(M+H)+: 261 fiid. ··莫耳峰(M+H)+: 261 Rf值：0.4(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2) 87617 -323 - 200413332 2.125b· 4 -鼠-聯丰基幾酸-異丁基比略喊基甲 基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法〗，自25〇毫克（〇·96毫莫耳）之異丁基_ [2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙基]_胺及244毫克（1〇5毫莫 耳）之4’-氯-聯苯基羧酸而進行製備。 產率·· 67毫克（理論值之14 7〇/〇) C30H35CIN2O (M- 475.08) calc·:莫耳峰(M+h)+: 475/477 制.：莫耳峰(M+H)+: 475/477 HPLC停滯時間：7.67分鐘（方法A) 實例 2.126 ·· 4f-氯-聯苯基-4_羧酸-環己_3_烯基甲基-[2-(4_吡咯啶_丨_基 甲基-苯基乙基]-酸胺
2.126a·環己-3-晞基甲基_[2-(4-咐;p各咬基甲基，苯基）乙 基]-胺 類似實例2.125a’自204 ¾克（ΐ·〇毫莫耳）之2彳4、吡洛淀· 1-基甲基-苯基）-乙胺及114微升（ΐ·〇亳莫耳）之14,3,6_四氫 苯甲醛而進行製備。 產率：100毫克（理論值之33.5%) C20H30N2 (M= 298.48) 87617 -324- 200413332
Rf值：0·2(矽膠，CH2a2/MeOH/NH38:2:0.2) 2.126b. 4’_氯-聯苯基羧酸_環己-3_缔基_[2-(4_吡咯啶 基甲基-苯基乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自1〇〇毫克（〇34毫莫耳）之環己一 3-婦基-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基_苯基）_乙基]_胺及祕毫克（〇 37 毫莫耳）之4r-氯-聯苯基_4_羧酸而進行製備。 產率·· 46毫克（理論值之26.8%) C33H37CIN2O (M- 513.13) calc·:莫耳峰(M+H)+: 513/515 fiid:莫耳峰(M+H)+: 513/515 HPLC停滯時間·· 8·20分鐘（方法A) 實例1127 : 4匕乳-聯苯基-4-羶酸-竿基-[2-(4-外b略攻基甲基_苯基）_乙 基]•醯胺
2.127a·苄基-[2-(4-ρ比洛淀-1-基甲基·苯基）·乙基卜胺 類似實例2.125a，自204毫克（1.〇毫莫耳）之244-吡洛唸-1-基甲基-苯基）-乙胺及102微升（ΐ·〇毫莫耳）之苯甲醛而進 行製備。 產率·· 160毫東（理論值之54·3%) C20H26N2 (M= 294.44) 87617 -325 - 200413332
Rf值：0.28(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3«:2.0.2) 2.127b. 4 -氣-聯冬基_4 -叛酸-爷基-[2-(4-^p各淀-i-基甲基_ 苯基）-乙基]&quot;•醯胺 根據一般性操作法I，自160毫克（0.54毫莫耳）之爷基_[2_ (4-外1:咯鳴：-1-基甲基-苯基）-乙基]-胺及14〇毫克（〇⑼毫莫耳） 之4’-氯-聯苯基-4 -幾酸而進行製備。 產率：16毫克（理論值之5.8%) C33H33CIN2O (M- 509.10) calc·:莫耳峰(M+H)+: 509/511 fnd· ··莫耳峰(M+H)+: 509/511 HPLC停滯時間：7.51分鐘（方法A) 實例2.128 : 4 _氣-聯丰基-4 -叛酸·環己基甲基-[2_(4 -峨略淀基甲基攀 笨基）-乙基]•酸胺
2.128a·環己基甲基-[2-(4-?比哈淀-1-基甲基·苯基）_乙基]-胺 類似實例2.125a，自204毫克（L0毫莫耳）之2-(4-吡咯啶-1-基甲基·苯基乙胺及121微升（1.0毫莫耳）之環己烷甲醛 而進行製備。 產率：100毫克（理論值之33.3%) c2〇H32N2 (M= 300.49) 87617 -326- 200413332
Rf值：0.18(矽膠，CH2Cl2/MeOH/；NH3 8:2:0.2) 2.128b· 4’_氯-聯苯基-4-羧酸-環己基甲基_[2_(4_吡咯啶-1- 基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 根據一般性操作法I，自1〇〇毫克（0.33毫莫耳）之環己基 甲基-[2-(4-吡咯啶·1-基甲基-苯基）_乙基]_胺及恥毫克（〇 37 毫莫耳）之4、氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：7〇毫克（理論值之40.8%) C33H33CIN2O (M= 515.15) calc·:莫耳峰(M+H)+: 515/517 fnd·:莫耳峰(M+H)+: 515/517 HPLC停滯時間·· 8.63分鐘（方法A) 實例2.129 : 4’ -氯-聯苯基-4-羧酸-環丙基甲基_[2-(4-峨咯淀基甲基_ 苯基）-乙基]-酸胺
2.129a·環丙基甲基-[2-(4-吡略啶-1-基甲基_苯基）_乙基]胺 類似實例2.125a，自204毫克（1·〇毫莫耳）之2_(4_峨啥咬_ 1-基甲基-苯基）-乙胺及75微升（1·〇毫莫耳）之環丙坡甲駿ζ 進行製備。 產率：100毫克&lt;理論值之38.7%) Cl7H26N2 (M= 258.41) 87617 -327- 200413332
Rf值：0.30(矽膠，CH2Cl2/MeOH/NH3 8:2:0.2) 2.129b. 4’-氯_聯苯基-4-羧酸-環丙基甲基-[2-(4-吡咯啶·1- 基甲基-苯基）-乙基]-SS胺 根據一般性操作法I，自100毫克（0.39毫莫耳）之環丙基 甲基-[2-(4_吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-胺及1〇〇毫克 (0.43毫莫耳）之4’-氯-聯苯基-4-羧酸而進行製備。 產率：23毫克（理論值之12.6%) C30H33CIN2O (M= 473.06) calc·:莫耳峰(M+H)+: 473/475 fnd.:莫耳峰(M+H)+: 473/475 HPLC停滯時間：7.45分鐘（方法A) 實例 2.130 ·· 4 -戊基-Ν-[2-(4-峨哈淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-苯甲酿胺
根據*^般性操作法I ’自2 - (4 -峨ρ各淀-1 -基甲基-苯基）-乙 胺（102毫克，0.50毫莫耳）及4-戊基-苯甲酸（96毫克，0.50毫 莫耳）而進行製備。 產率：75亳克（理論值之39.6%) C25H34N2O (M= 378.56) calc·:莫耳辛(Μ+Η)+: 379 fhd. ··莫耳峰(Μ+Η)+: 379 HPLC停滯時間：6.5分鐘&lt;方法A) 87617 -328 - 200413332 實例2.131 : 4-丁基-N-[2-(4-吡咯啶-i_基甲基_苯基）_乙基]_苯甲醯胺
2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基)_乙 根據一般性操作法I，自 胺（1〇2笔克，0·50毫莫耳）及4-丁基-苯甲酸（89毫克，0.50毫 莫耳）而進行製備。 產率·· 6〇毫克（理論值之32.9%) C24H32N2O (M= 364.54) 流：莫耳峰(M+H)+:地 fiid.:莫耳峰365 HPLC停滯時間：6〇分鐘（方法A) 實例2.132 : 丁胺基-N-[2_(4-吡咯啶基甲基_苯基）_乙基]-苯甲醯胺
根據一般性操作法 胺（2〇4毫克，ι.〇赛替 又裸作法I ’自比洛淀-1-基甲基_苯基）_乙 =204 *克’ 1〇毫莫耳）及心丁胺基，苯甲酸⑽毫克，^ *莫耳）而進行製傷。 產率： 產率· 30愛克（理論值之9·9%) 87617 -329- C24H33N3O (M= 379.55) calc·:莫耳峰(m+H)+: 380 ^ 莫耳峰(M+H)+: 380 tttd.: HPLC停滯時間：6.0分鐘（方法 實例2.133 : -1-基甲基-苯基）-乙基]-苯 4-(1-甲基-丁基）-N-[2-(4-吡咯啶 甲醯胺
根據一般性操作法I，自 ^ 比略啶-1-基甲基，苯基八乙 胺（82毫克，0·40毫莫耳） ° * η ^ - τγ X 、 _(1_甲基-丁基）_苯甲酸（75毫 克，0.39¾畏耳）而進行製備。 產率：40毫克（理論值之271%) C24H32N2O (M- 378.56) calc·:莫耳峰(祕h)+: 379 fhd·:莫耳峰(M+H)+:379 HPLC停滞時間；4.3分鐘（方法b) 實例2.134 : Ν-[2·(4_吡咯啶基甲基-苯基）-乙基]-4_(4,4,4-三氟-丁氧 基）-苯甲醯胺 87617 -330- 200413332
F 2.134a. 4_(4,4,4-三氟-丁氧基）_苯甲酸甲酯 將6〇8毫克（4.4毫莫耳）之K2C〇3加入3〇4毫克（2 〇毫莫耳） &lt; 4-羥基苯甲酸甲酯溶於1〇毫升DMF中之溶液中，再加 入382笔克（2·〇毫莫耳）之1溴_4,4,4•三氟丁烷。在室溫下 隔夜攪拌該混合物，再次結合卜溴4,4,4_三氟丁烷，再在 室溫下攪拌24小時。以水稀釋該反應溶液，再以EtOAc徹 底萃取兩次。以MgS〇4對該結合之有機相進行去水，再在 真空下進行蒸發〇該粗製產物不經進一步之純化即用於下 一反應步騾。 產率：500毫克（理論值之95 3〇/q) C12Hi3F3〇3(M= 262.23) calc. ·莫耳峰(m+h)+: 263 ··莫耳峰(M+H)+: 263 值：0·9 (矽膠，石油醚/ Et〇Ac 6:4) 2.134b· 4·(4,4,4_三氟-丁氧基 &gt;苯曱酸 將1〇·〇毫升（10·0毫莫耳）之1Μ氫氧化鈉溶液加入5〇〇毫 克（U毫莫耳）之4-(4,4,4_三氟-丁氧基）_苯甲酸甲酯溶於7 氅升THF中之溶液中。在回流溫度下攪拌該混合物8小 時。在真空下除去THF，再以鹽酸對該殘餘物進行酸化。 在進行過濾後，在空氣中乾燥所形成之沈澱物。 產率：350毫克（理論值之73.9%) 87617 -331 - 200413332
CllHiiF3〇3(M= 248.20) calc.:莫耳峰247 fnd·:莫耳峰(Μ·Η)·:撕 HPLC停滯時間·· 7·5分鐘(方法a) 2.134c. N_[2-(4-吡咯啶·1·基甲基·苯基）_乙基]_4_(4 4 4-三 氟-丁氧基）-苯甲醭胺 根據一般性操作法I，自2-(4_吡咯啶基甲基_苯基）_乙 胺（1〇2毫克，〇·50毫莫耳）及4_(4,4,肛三氟·丁氧基）-苯甲酸 (124亳克，〇.50毫莫耳）而進行製備。 產率：37毫克（理論值之17 〇%) C24H29F3N2O2 (M= 434.51) calc· ·莫耳學(Μ+Η)+: 435 fod·:莫耳學(Μ+Η)十:435 HPLC停滯時間：58分鐘（方法a) 實例2.135 : 3 -甲基-4-戊-1-決基-ν_[2_(4_^ρ各哮-1-基甲基-苯基）·乙基]· 苯甲醯胺
2.135a. 3-甲基-4-戊-1-炔基-苯甲酸甲酯 將0·39耄升（4·〇毫莫耳）之戊炔、〇 %毫升（4 p毫莫耳）之 三乙胺、70毫克（αι毫莫耳）之雙_(三苯膦 &gt;鈀（ΙΙ)·氯化物、 及19耄克㈧.1毫莫耳）之碘化銅（I)，順序加入458毫克（2 〇 87617 -332 - 200413332 毫莫耳）之4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯溶於3.0毫升DMF中之 溶液中。在微波爐中，於200 Watt及65°C下，攪拌該反應 溶液10分鐘。加入另外0.20毫升（2.0毫莫耳）之戊炔，再在 微波爐中，於200 Watt及70°C下，再攪拌該反應溶液20分 鐘。以30毫升之EtOAc稀釋該混合物，通過碎藻土進行過 濾，再以50毫升之水清洗該濾液三次。以MgS04對該結合 之有機相進行去水，使其通過活性碳進行過濾，再在真空 下除去溶劑。在碎膠上，以管柱層析進行純化（環己燒/ 乙酸乙酯9:1之後續為環己烷）。 產率：200毫克（理論值之46.2%)
Ci4Hi6〇2(M= 216.28) calc·:莫耳峰(M+H)+: 217 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 217 HPLC停滯時間：6.8分鐘(方法B) 2.135b. 3 -甲基-4 -戊-1 -決基-苯甲酸 將3.0毫升（3.0毫莫耳）之1M氫氧化鈉溶液加入200毫克 (0.93毫莫耳）之3-甲基-4-戊-1-炔基-苯甲酸甲酯溶於3毫升 甲醇中之溶液中。使該混合物進行回流3小時。以水稀釋 該反應溶液，再以40毫升之EtOAc萃取一次。以MgS04對 該結合之有機相進行去水。在除去去水劑及溶劑後，該粗 製產物不經進一步之純化即用於下一反應步騾。 產率：50毫克（理論值之26.7%)
Cl3Hi4〇2(M= 202.26) calc.:莫耳峰201 fnd.:莫耳峰201 HPLC停滯時間：5.6分鐘（方法B) 87617 - 333 - 200413332 2.135c.-甲基-4-戊+块基例冰㈣淀小基甲畢苯 基）-乙基]-苯甲醯胺 根據般性操作法I，自2_(4_峨咯淀小基甲基_苯基）_乙 胺⑶毫克，0_25毫莫耳）及3_甲基·心戊+決基-苯甲酸（5〇 毫克，0.25毫莫耳）而進行製備。 產率：22毫克（理論值之22 9%) C26h32N2〇 (Μ- 388.558) calc·:莫耳峰(M+H)+: 389 fed·:莫耳峰(Μ+Η)+: 389 HPLC停滯時間：6.9分鐘（方法a) 實例2.136 : 4-戊小炔基-Ν_[2-(4-吡咯啶-μ基甲基-苯基）_乙基苯甲醯
2.l36a· 4_戊·ι·嶷基苯甲酸乙酯 將0%毫升（4毫莫耳）之1-戊炔、〇·56毫升之三乙胺、％ 毫克（(U毫莫耳）之雙-(三苯膦）-鈀（II)-氯化物、及19毫克 (0.1 φ莫耳）之Cul r順序加入552毫克（2·〇毫莫耳)之4-碘苯 甲酸乙醋溶於3毫升DMF中之溶液中。在80°C下攪拌該反 應溶液4小時。以30毫升之EtOAc稀釋該混合物，通過矽 藻土進行過濾，各以50毫升之水清洗該濾液三次，再以 MgS〇4進行去水。在使其通過活性碳進行過濾後，在真空 87617 -334- 200413332 下除去溶劑。在矽膠上，以管柱層析進行純化(環己烷/ 乙酸乙酯9:1之後續為環己烷）。 產率：150毫克（理論值之34.7%) c14Hi6〇2(M= 216.282) calc·:莫耳峰(M+H)+: 217 fhd·:莫耳峰(M+H)+: 217 HPLC停滯時間：6.8分鐘（方法B) 2_136b· 4-戊-1_炔基-苯甲酸 將5·0毫升（5.〇毫莫耳）之1M氫氧化鈉溶液加入15〇毫克 (0.69毫莫耳）之4_戊_丨_炔基_苯曱酸乙酯溶於3毫升甲醇中 之’春液中。在回流溫度下揽掉該混合物3小時。以水稀釋 該反應溶液，再以40毫升之EtOAc萃取一次。以1MKHS〇4 溶液酸化該水相。以MgS〇4對該結合之有機相進行去水， 再在真空下除去溶劑。該粗製產物不經進一步之純化即用 於下一反應步騾。 產率：150毫克（理論值之115%) C12H12O2 (Μ- 188.23) calc.:莫耳峰187 fnd. ··莫耳峰(Μ-Η)' 187
Rf值：0·2(矽膠，石油醚/EtOAc8:2) 2.136c. 4-戊-1-炔基吡咯啶-1-基甲基·苯基）_乙基卜 苯甲醯胺 根據一般性操作法I，自2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基 &gt; 乙 胺（163¾克，〇·8〇毫莫耳）及4-戍-l_決基-苯甲酸（bQ毫克， 0·80毫莫耳）而進行製備。 產率：122毫克（理論值之40.9%) 87617 -335 - 200413332 C25H3〇N2〇(M= 374.53) calc. ·莫耳學(M+H)+: 375 fnd. ··莫耳峰(M+H)+: 375 Rf值：0.35(矽膠，EtOAc/ 甲醇/NH3 9:1:0.1) 實例2.137 : (4-戊-1-烯基）·Ν_[2-(4-吡咯啶基曱基-苯基）_乙基]_笨甲 醯胺
2.137a. 4 -戊-1-婦基-苯甲酸甲酯 在〇°C，於氬氣大氣下，將246毫克（2.2毫莫耳）之第= 丁醇鉀加入1.08克（2.2毫莫耳）之（4-甲氧羰基_苄基三笨 基-鱗-溴化物溶於20毫升τηρ中之溶液中。在〇。〇下再攪 拌該橘色溶液15分鐘，接著使其結合〇 18毫升（2 〇毫莫耳） 之丁醛。使该艮應溶液進行回流3小時，接著以极〇八〇進 行稀釋。以水清洗該有機相兩次，以硫酸鎂進行去水，再 在真工下蒸發;春劑。在石夕膠上，以管柱層析進行進一步之 純化（石油醚/EtOAc 6·_4)。取得呈E/z異構物2:1混合物之 4·戊-1-烯基•苯甲酸甲酯。 產率· 350晕克（理論值之56.5%)
Cl3Hi6〇2 (Μ- 204.27) 此：莫耳學(Μ+Η)+: 204 Μ.:莫耳峰(Μ+Η)+:綱
Rf值· 0·90(石夕膠，石油 200413332 2.137b. 4 -戍_1_缔基-苯甲酸 舲5.0¾升（5.0氅莫耳）之1M氫氧化鈉溶液加入35〇毫克 (1.71毫莫耳）之4_戊“_稀基_苯甲酸乙酯溶於4毫升甲醇中 &lt;溶液中。使該混合物進行回流2小時。在真空下除去溶 劑，再使該殘餘物結合6M鹽酸溶液。抽氣過濾所形成之 沈澱物，再在循環空氣乾燥器中，於35。〇下進行乾燥。藉 由過濾通過矽膠管柱而進行進一步之純化（石油醚/Et〇Ac 6:4) 〇 產率：300毫克（理論值之92.1%)
Cl2Hi4〇2 (M= 190.24) calc·:莫耳峰(Μ_Η)〜· 189 ίΜ·:莫耳峰(M-Η)-·· 189 Rf值：0·4(矽膠，石油醚/Et〇Ac 6:4) 2.135c· (4-戊小缔基）_N-[2-(4-吡咯啶小基甲基_苯基）_乙 基]-苯甲醯胺 根據一般性操作法I，自t(4-吡咯啶_1β基甲基—苯基 &gt;乙 胺（306毫克，1.50毫莫耳）及暴Ε/Ζ異構物2:1混合物之‘ 戊-1-烯基-苯甲酸（3〇〇毫克，ι·56毫莫耳)而進行製備。 產率：130毫克（理論值之23.0%) C25H32N2O (Μ= 376.547) calc· ·莫耳學(Μ+Ή)+: 377 fnd·:莫耳锋(Μ+Η)+: 377 HPLC停滯時間：6.9分鐘（方法A) 實例2·138 : 3-氯-4-環己基-Ν_[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）_乙基]_苯甲 醯胺 87617 -337 - 200413332
根據一般性操作法I，自2-(4-峨洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 胺（102毫克，0.50毫莫耳）及3-氯-4_環己基-苯甲酸（119毫 克，0.50毫莫耳）而進行製備。 產率：46毫克（理論值之21.6%) C26H33CIN2O (M= 425.019) calc·:莫耳峰(M+H)+: 425/427 fnd· ··莫耳峰(M+H)+: 425/427 HPLC停滯時間：4.7分鐘（方法B) 現在將敘述可用於測定MCH受體拮抗活性之部分試驗 方法。此外，亦使用其他熟習技藝者所知之試驗方法， 如，藉由抑制c AMP生成之MCH受體中介性抑制作用，如 Hoogduijn M et al•於 ’’Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin (黑素濃縮素及其受體在人 類皮膚中表現及作用）' Biodiem· Biophys· Res Commun· 296 (2002) 698_701中所述，以及藉著在拮抗性物質存在之情形下，以 胞質基因組之共振，對於MCH與MCH受體間之結合所進 行之生物感應性測量，如Karlsson OP and Lofas S.在71〇(\¥-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors (用於作為表面 胞質基因組共振生物感應器之G蛋白偶合性受體之流中介 87617 - 338 - 200413332 性表面重構）' Anal. Biochem. 300 (2002)，132-138中所述。其他用 以試驗MCH受體拮抗活性之方法包含於前文所述及之玩 現及專利文件中，且有關該等所用試驗方法之敘述於此併 入苯申請案中。 MCH_1受體結合試驗 方法： MCH對於hMCH_lR轉染細胞之結合 生物種：人類 試驗細胞： 穩定轉染進入CHO/Galphal6細胞之hMCH-lR 結果： IC30值 使用針筒（針（λ6 X 25 mm)，重新懸浮取自經人類hMCH4R 穩定轉染之CHO/Galphal6細胞之膜，再以試驗緩衝溶液（50 mM 之 HEPBS、10 mM 之 MgCl2、2 mM 之 EGTA (pH 7.00) ; 0.1 %之牛血清白蛋白（無蛋白酶）、0.021 %之桿菌肽、1微克 /毫升之抑蛋白酶肽、1微克/毫升之白抑蛋白酶肽、及 1 μΜ之磷醯胺酮），稀釋至5至15微克/毫升之濃度。在 室溫下，使200微升之此膜級分（含有1至3微克之蛋白） 輿100 ρΜ之II25-酪胺醯基黑素濃縮素（P25-MCH，可自NEN 以市售方式取得）以及漸增濃度之試驗化合物，在250微升 之終體積中，進行恆溫共置60分鐘。在進行共置後，使用 細胞收集器，通過經0.5% PEI處理之玻璃纖維濾器（GF/B， Unifilter Packard)，過濾該反應物。接著再加入閃爍劑物質 (Packard Microscint 20)後，在測量裝置（TopCount of Packard)中， 測定保留在該濾器上之膜連放射活性。
非專一性之連結係以共置過程中於1微莫耳濃度MCH 200413332 存在下之膜連放射活性而定義。 濃度結合曲線之分析係根據一個受體結合位點之假設而 進行。 標準物： 輿經標記性I125-MCH競爭受體結合而具有介於0.06及0.15 ιΐΜ間IC50值之非標記性MCH。 放射性配位體之KD值係0.156 nM。 MCH-1受體偶合性移動試驗 方法： 以人類MCH所進行之Ca2+移動試驗（FLEPR384) 生物種：人類 試驗細胞： 經hMCH_iR穩定轉染之CHO/Galpha 16細胞 結果： 第一測量值：％參照物質（MCH 10·6Μ)之刺激 第二測量值：pKB值 試劑： HBSS (10x) (GIBCO) HEPES緩衝溶液（1M) (GIBCO) Pluronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) 4-(二丙基胺磺醯基）苯甲酸 (Sigma) MCH (Bachem) 牛血清白蛋白 (Serva) (無蛋白酶） DMSO (Serva) Ham’s F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) 87617 -340- 200413332
L-麩醯胺 潮黴素B (GIBCO) (GIBCO) PENStrep Zeocin (BioWhittaker) (Invitrogen) 在細胞培養基（含L，麵酿胺；BioWhittaker ; CatNo·: BE12-615F)中，培養純系CHO/Galpha 16 hMCH-lR細胞。該培養基 在每500毫升中含有10%之FCS、1%之PENStrep、5毫升之 L-麩醯胺（200 mM之貯存液）、3毫升之潮黴素B (50毫克/ 毫升於PBS中）、及1.25毫升之zeocin (100微克/毫升之貯 存液）。在實驗前一天，在384孔微滴定盤上（黑色壁，具 透明底部，由Costar製造），以每孔2500細胞之密度，對該 等細胞進行平板培養，並在上述之培養基中，於37°C、5% C02、及95%相對溼度下進行培養。在實驗當天，在37°C 下，使該等細胞與其中加入2 mM Fluo-4及4.6 mM 4-(二丙基 胺磺醯基）苯甲酸之細胞培養基進行共置45分鐘。在加入 螢光染劑之後，以結合0.07% 4-(二丙基胺磺醯基）苯甲酸 之Hanks緩衝溶液（1 X HBSS，20 mM HEPES)清洗該等細胞四 次。以結合2.5% DMSO之Hanks緩衝溶液稀釋該等試驗物 質。於 FLIPR384 裝置中（Molecular Devices ;激發波長：488 nm ; 發射波長：光普通帶510至570 nm)，在最後清洗步驟之後 5分鐘時，在該384孔微滴定盤中，於該物質之存在下， 測量未激發細胞之背景螢光偉。為激發細胞，以含0.1% BSA之Hanks緩衝溶液稀釋MCH，在最後清洗步騾之後35 分鐘時移液至該384孔微滴定盤中，再在該FLEPR384裝置中 87617 -341 - 200413332 測量MCH-激發性螢光。 數據分析： 第一測量值··細胞Ca2+移動係以減去背景值之相對螢光 峰測量，並以參照物質（MCH 106M)最大信號之百分比表 示。此一測量值可用以辨識試驗物質任何可能之激動作 第二測量值··細胞Ca2+移動係以減去背景值之相對螢光 峰測量，並以參照物質（MCH 10-6M，信號標準化至100%)最 大信號之百分比表示。以GraphPad Prism 2.01曲線程式，作 圖測定有及無試驗物質（定濃度）之MCH劑量活性曲線之 EC50值。MCH拮抗劑可使該MCH刺激曲線移向所作圖像 之右側。 抑制作用係以pKB值表示·· pKB = log (EC50(試驗物質+MCH) / EC50(MCH) -l·) - log c(試驗物質） 在上述之試驗中，本發明之化合物，包括其鹽，皆具有 MCH-受體拮抗活性。使用上述之MCH-1受體結合試驗，拮 抗活性係在自约l〇-1G至ΙΟ-5 Μ之劑量範圍取得，較佳係自 10-9至 10-6Μ 取得。 使用上述之MCH-1受體結合試驗，測得下列之IC50值：
根據實例No.之化合物 IC50 值 1.14 2.1 nM 2.4 3.5 nM 2.12 30.5 nM 87617 -342- 200413332 後文將敘述部分調配物之實例，其中辭彙「活性物質J 代表一或多種根據本發明之化合物，包括其鹽。就與所述 一或多種活性物質之組合之一而言，辭彙「活性物質」亦 包括該額外之活性物質。 實例3 含有1毫克活性物質之耠夫吸入用膠囊 組成： 1顆粉末吸入用膠囊含有： 1.0毫克 20.0毫克 50.0亳克 70.0毫克 活性物質 乳糖 硬明膠膝囊 製備方法： 將該活性物質研磨至吸入所需之顆粒大小。使該經研磨 之活性物質與乳糖均勻混合。將該混合物裝入硬明膠膠囊 中 〇 f例4 含有1毫克活性物質之Respimat®用可吸入性溶液 組成： 1次噴霧中含有： 1.0 毫克 0_002毫克 0.0075毫克 活性物質 氯化苯二甲烴銨 乙二胺四乙酸二鈉 87617 -343 - 200413332 15.0微升 純水ad 製備方法： 將活性物質與氯化笨二甲烴銨溶於水中，並裝入 Respimat® 藥筒中。 實例5 金^物質器用可吸入性浚色 組成： 1.0 克 0.18 克 0.002 克 20.0 毫升 1小瓶中含有： 活性物質 氯化鈉 氯化苯二甲烴按 純水ad 製備方法： 將活性物質、氣化鈉、與氯化苯二甲烴銨溶於水中。 贵例6 金JLU；··.克活性物質之i進劑類型計蚤劊吾事 組成： 1次噴霧中含有： 活性物質 1.0毫克 卵磷脂 （U % 推進氣體ad 50.0微升 法： 使妓米化之活性物質均勻懸浮於卵濟脂及推進氣體之混 合物中。將該懸浮液移至具有計量閥之加壓容器中。 87617 -344- 200413332 實例7_ 含方1毫克活性物質之鼻噴霧 組成： 活性物質 10毫克 氯化鈉 毫克 氯化苯二甲烴铵 〇·025毫克 乙二胺四乙酸二鈉 0.05毫克 純水ad 製備方法： 〇·1毫升 將活性物質及諸等賦形劑溶於水中，再移至對應之容器 中。 實例8 每_ 5毫井中|右5 組成： 鱼立活性物-复^注射性溶液 活性物質 5毫克 葡萄糖 25〇毫克 人類血清白蛋白 1G毫克 葡糖糠醛 250毫克 注射用水ad 製備方法： 5毫升 將葡糖糠醛及葡萄糖溶於注射用水（wfI)中；加入人類血 清白蛋白；加熱以溶解活性物質；以wfl構成指定之體 積；在氮氣下，移至安瓿中。 實例9 87617 -345 - 200413332 每20毫升中含有100毫克活性物質之可注射性溶液 組成： 活性物質 100毫克 硫酸二氳鉀 =KH2P04 12毫克 硫酸氫二鈉 =Na2HP〇4*2H2〇 2毫克 氯化鈉 180毫克 人類血清白蛋白 50毫克 Polysorbate 80 20毫克 注射用水ad 20毫升 製備方法： 將Polysorbate 80、氯化鈉、硫酸二氫钾、及硫酸氫二鈉溶 於注射用水（Wfl)中；加入人類血清白蛋白；加熱以溶解活 性物質；以Wfl構成指定之體積；移至安瓿中9 實例10 含有10毫克活性物質之凍乾物 組成： 活性物質 10毫克 甘露糖醇 300毫克 人類血清白蛋白 20毫克 製備方法： 將甘露糖醇溶於注射用水（Wfl)中；加入人類血清白蛋 白；加熱以溶解活性物質；以Wfl構成指定之體積；移至 87617 -346- 200413332 小瓶中：進行凍乾。 柬乾物用之溶劑：
Polysorbate 80 = Tween 80 20 毫克 甘露糖醇 200毫克 注射用水ad 10毫升 製備方法： 將Polysorbate 80及甘露糖醇溶於注射用水（Wfi)中；移至 安瓿中。 實例11 含有20毫克活性物質之錠劑 組成： 活性物質 20毫克 乳糖 120毫克 玉米澱粉 40毫克 硬脂酸鎂 2毫克 Povidone K 25 18毫克 製備方法： 將活性物質、乳糖、及玉米殿粉均勻混合；以Povidone K 25之水溶液粒化：與硬脂酸鎂混合；於錠劑壓製器中進行 壓錠：鉸劑重量200毫克。 實例12 含有20毫克活性物質之膠囊 組成· 20毫克 活性物質 87617 -347- 200413332 玉米藏粉 高分散性矽膠 硬脂酸鎂 80毫克 5毫克 2.5毫克 製備方法： 將活性物質、玉米澱粉、及碎膠均勻混合；與硬脂酸鎂 混合；在膠囊裝填機中，將諒混合物裝入3號大小之硬明 膠膠囊中。 實例13 含有50毫克活性物皙之栓齓 組成·· 活性物質 50毫克 硬脂肪（Adeps sodius) q.s. gd 1700 毫克 製備方法： 在約38°C下融化硬脂肪；使經研磨之活性物質均句分散 於該融化之硬脂肪中；在冷卻至約35°C後，將其倒入冰模 型中。 實例14 每1亳井中令有10毫克活性物質之可注射性溶色 組成： 活性物質 1〇毫克 甘露糖醇 50毫克 人類血清白蛋白 1〇毫克 注射用水ad 製備方法： 1毫升 87617 -348- 200413332 將甘露糖醇溶於注射用水（wf〇中；加入人類血清白蛋 白；加熱以溶解活性物質；以Wfl構成指定之體積；在氮 氣下，移至安說中。
87617 -349 -

Claims (1)

  1. 200413332 拾、申請專利範園： 1. 一種通式I之羧醯胺化合物
    其中 R、R彼此獨立代表Η、Cu-燒基、或〇3·7-環燒基，其選 擇性經基團R11或苯基（其選擇性經基團R12單或多 取代，及/或經硝基單取代）取代，或 R1及R2形成C2_r-伸燒基橋，其中 -一或兩個-CH!·基團可彼此獨立而由 -CH=CH-取代，及/或 -一或兩個-CHr基團可彼此獨立而由-〇_、_s_、 -CO_ ' _C(=CH£l·、或-NR13-取代，以使雜原子不直 接彼此相連， 同時，在上文所定義之伸烷基橋中，一或多個H 原子可由R14取代，及/或 上文所定義之伸烷基橋可經一或多個相同或不同 之碳環或雜環基圏Cy取代，以使該伸燒基橋及該 基團Cy間之鍵係由下述者形成 •經由一單或雙鍵， 87617 -經由一共用之C原子，形成一螺環系統’ -經由雨個共用、ittt鄰之C及/或N原子，形成一 融合雙環系統，或 -經由三個或以上之C及/或N原子，形成一橋連 環系統， 代表Η、基、C3-7-维燒基、C3_7-環燒基-Cy 燒基·、C3_7-银缔基、C3-7-稼缔基&quot;&quot;Cm-燒基、苯 基、苯基“Ci_4-燒基_、〇U3-纪氧基-C2_6-燒基-、胺 基-C2-6&quot;·坑基，、Cl-3-燒基-胺基燒基-、或二-(Ci_3-fe 基）-胺基- 基-’ 代表單鍵或Q_r伸烷基橋，其中 -一或雨個-CH2-基團可彼此獨立而由-CH^CH-或 -OC-取代，及/或 -一或兩個-CHy基團可彼此獨立而由-〇-、-S-、 -(SQ)-、_(S〇2)-、-C0_、或-NR4-取代，以使各情形下 之兩個0、S、或N原子或是一個〇原子及一個s 原子不直接彼此相連， 同時，一或兩個C原子彼此獨立可經巍基、〜輕 基_Ci_3-燒基-、oKQ-r燒氧基境基·、及/或 Cur烷氧基取代’及/或在各情形下經一或兩個 相同或不同之烷基取代，及/或 該伸烷基橋可連結R1，以使其包括連結Ri及乂之况 原子，形成一雜環基， 代表Cw-伸燒基橋，其中兩個眺鄰之c原子及另一 200413332 Q-4-伸烷基橋可彼此連結，同時在基團Z中， -CH2-基團可由_〇-或-NR5-取代， 且該伸烷基橋之一或兩個C原子可彼此獨立經護 基、ω-幾基基-、co_(Ci-3_:fe 氧基）-Cw 燒基^ 、Cw烷氧基、胺基-Q-r烷基·、Q_3-烷基-胺基· Cw-烷基·、或二-(Q-r烷基）-胺基-Cw-烷基-取 代，及/或經一或兩個相同或不同之Ck-燒基取 代，及/或 R3可連結Z，以使其包括連結R3之N原子，形成一 雜環基， A、Y 彼此獨立具有Cy所指定之意義之一， 同時，R1可連結Y，以使其包括基團X及連結R1 及X之N原子，形成一與Y融合之雜環基，及 /或 R3可連結Y，以使其包括基團Z及連結R3及Z 之N原子，形成一飽和或部分不飽和之與Y融 合之雜環基，或 A及R3可彼此連結，以使
    R， 式I之基團 代表部分式II之基團 87617 200413332
    且 Q 代表一基團，其係選自部分式nia至Illg —CR'R7—— Ilia —0R6—CR7 mb —N—CR8 —— Illc ——N=±=N-— Hid ——CO—-NR9— llle ——CR8—N—— lllf ——CO—— Illg ΙΛ L2, L3彼此獨立具有R2G所指定之意義之一， B 代表Ci_6· fe基、Ci_6_缔基、块:基、C3-7-環虎基- Ci-3*&quot;燒基-、C3-7-環稀基 _Ci_3-祝基-、C3-7-環 fe 基-Ci· 3-缔基-、或〇3-7_壤燒基- 決基其中'一或多個 碳原子可經南原子單或多取代及/或經羥基或氰 基單取代，及/或環基可經R2G單或多取代，或 具有Cy所指定之意義之一，同時，連結基團W或 是選擇性直接連結基團A之鍵係經由該碳環部分 87617 -4。 200413332 或是該選擇性融合連結之苯基或吡啶環上之C原 子，或是經由該雜環部分之N或C原子而形成， 同時，當k=0時，基團B及基團A可彼此連結，經 由一共用之C原子，形成一螺環系統，或是 經由兩個共用、毗鄰之C及/或N原子，形成一 融合雙環系統， W 代表單鍵、-Ο-、Ci_4_伸烷基、Cy伸埽基、c2_4·伸 块:基、Cm-伸燒氧基、氧-Cm-伸燒基、c^r伸燦 基-氧-Ci·3-伸燒基-、亞胺基、NJCe燒基）_亞胺 基-、亞胺基-Qw伸烷基-、Ν-(Α_3·烷基）_亞胺基-ci-4,伸烷基-、Cw伸烷基·亞胺基-、或cM-伸燒 基-N-(Ci_3_虎基亞胺基-’ 同時，一或兩個C原子可彼此獨立經幾基、輕 基-Ci_3-fe 基-、〇&gt;-(Ci_3-燒氧基）·〇ι·3_ 燒基-、及 / 或 C1-3-燒氧基取代，及/&quot;&quot;或經一或兩個相同或不同 之Q_6-烷基取代，及/或 具有伸烷基、氧伸烷基、及伸烷基氧伸烷基定義 之W亦可經由雙键連結B， k 代表0或1， Cy 代表碳環或雜環基，其係選自下列之意義之一 -飽和之3-至7-員碳環基， -不飽和之5-至7-員碳環基， -苯基， -飽和之4-至7-員或是不飽和之5-至7-員雜環基， 200413332 具有一個N、〇、 AS原子作為雜原子， -飽和或不飽和之$ 至7-員雜環基，具有兩個或 以上之N原子或|且女 、 疋/、有一或兩個N原子及一個〇 或S原子作為雜原子， -芳族之雜環或ι献 貝基圏，具有一或多個相同 或不同之雜原子，襻ή 璲自Ν、〇、及/或s， 同時’上述之4-、s a , ' 6-、或員基團可經由雨
    個共用、㈣原子連結，與苯基或峨喊環融 合，且 在上迷疋5-、6-、或7·員基團中’ 一或兩個非毗 鄰之偶基團可由_c〇…C(;CH2)、轉或 _(S〇2)_基團取代，且 上述之飽和6-或7_員基團亦可與亞胺基、N_(cw 烷基 &gt;亞胺基、亞甲基、CM烷基_亞甲基…或 一 -(Cw-烷基）-亞甲基橋共同以橋連環系統之形式 存在，且
    上述之環基可在一或多個C原子處經R2〇單或多取 代，且在豕基之情形下，亦可額外經硝基單取 代，及/或在一或多個N原子專經R21取代， R4，R5 彼此獨立具有R16所指定之意義之一， R6, R7， R8, R9彼此獨立代表Η、Cl_6_烷基' 烷氧基_Ci r烷 基-、或ω_羥基-Cw烷基，且R6、R7、R8彼此獨立 亦代表鹵原子， 87617 200413332 R11 代表 R15_0-、R15_0-C0-、R16R17N_、R18Ri9N_CO-、或 Cy_， R12 具有R2Q所指定之意義之一， R13 具有R17所指定之意義之一， R14 代表鹵原子、Cy 烷基、R15-0-、R15-0-C0-、 R16R17N-、R18R19N-CO-、Rlo-Cu-烷基-、Rb-O-CO-C!. 3-烷基·、烷基-、Ι118：Κ19Ν-αΜ：μ3•烷基-、 或Cy-Cy燒基-^ R15 代表Η、Cw烷基、C3^環烷基、Cy環烷基-Cy 烷基-、苯基、苯基-Cw烷基-、或吡啶基， R16 代表Η、Cy烷基、C3,7·環烷基、C3_7-環烷基-Cw 火充基-、C4-7-壤缔基、Cw稼缔基-Cwfe基-、①-經 基-〇2-3-Μ基-、①-(Ci_3_規氧基）^2-3_抵基-、胺基&quot;Ά_ 基，、Ci_3-燒基-胺基-基-、或二- (Ci_3-坑 基）&quot;*胺基- 乾基，’ R17 具有R16所指定之意義之一，或是代表苯基、苯 基-Cw烷基…吡啶基、二嘮戊環-2-基、Cw 烷基羰基、羥羰基-Cw烷基-、Ck烷氧羰墓、α 3-fe幾胺基基-、Ci_3&quot;&quot;fe基績S藍基-、或Ci_3_ 燒基續醒胺基-C2-3-纪基-’ R18，R19彼此獨立代表Η或Cw烷基， R20 代表鹵原子、羥基、氰基、C#烷基、C3_7-環烷 基、羥基-Cy烷基、RlCw烷基，或是具有R22所 指定之意義之一， 87617 -7- R21 代表Cw烷基、〇)-羥基_c2_r烷基、苯基、苯基-Cr 3-烷基-、Cu-烷基-羰基、羧基、CM-烷氧基-羰 基、基績驗基、苯談基、或苯基基_ 羰基， 代表吡啶基、苯基、苯基-Ch-烷氧基-、Cw烷 氧基、C!_3_烷硫基·、幾基、H-CO-、Ci-r烷羰基、 Cm-烷氧羰基、胺羰基、Q-r烷胺基-羰基、二 基）-胺幾基、Ci_3-fe基-績酸基、Cu-院基-亞續 驗基、Cn·燒基磺酿胺基·、胺基、Q_3-燒胺基-、二（Q-3-烷基）胺基…苯基_Cl3_烷胺基-、或沁％ 3_燒基）-笨基-Cw基-胺基·、乙酸胺基·、丙酿 胺基、苯羰基、苯羰胺基-、苯羰基甲胺基…羥 基_烷胺羰基、（4-嗎啉基）羰基、士吡咯啶基）羰 基、（1_穴氫吡咬基）羰基、（六氫_ μ吖庚因基）羰 基、（4-甲基-1·六氫吡啩基）羰基、亞甲二氧基' 胺羰基-胺基-、或烷胺基羰胺基_， 同時，在基團及部分A、B、w、χ、γ、ζ、#至r9、及 妒至R&quot;中，在各情形下，—或多個C原子可經F單或 多取代’及/或’在各㈣下或兩個c原子可彼此 獨立經α或Br單取代，及/或，在各情形下一或多 個苯環可彼此獨立額外具有―、二、或三個取代基，該 等取代基係選自卜”小‘燒基^氧基、 二氣甲基、三氟f基、#i基、胺基、cw胺基_、二_ (CW燒基）-胺基-、乙酿胺基…胺羰基、cN、二氟甲氧 200413332 基一氣甲氧基、胺基-Cufe基-、Ci.3-嫁胺基基' 、及二-(Q·3-烷基）_胺基_Q_r烷基-，及/或，其可經硝基 單取代，且 任何存在羧基之Η原子，或是連結N原子之Η原子， 在各情形下’可由一可在體内獲得切割之基團取代， 其互變異構物、非鏡像異構物、鏡像異構物、其混合 物、以及其鹽。 2·根據申請專利範圍第1項之羧醯胺化合物，其特徵在於 R3 代表H、Cy烷基、Cw環烷基、C3-r環烷基籲 燒基-、烷氧基-C2-6-烷基·、胺基_C2-6_烷基… Q.3-燒基-胺基_c2_6-燒基·、或4 -(Ci3_烷基）_胺基&lt;2_ 6_、》見基-9 B 具有巧所指定之意義之一，同時，連結基團W或 疋逐擇性直接連結基團A之鍵係經由該碳環部分 或是該選擇性融合連結之苯基或吡啶環上之C原 子’或疋經由該雜環部分之N或C原子而形成， 同時，如k=〇,基團B及基團A可彼此連結，經由 痛 一共用之C原子，形成一螺環系統，或是 經由兩個共用、毗鄰之原子，形成一融合、雙環 系統， R 代表Η、ci*4-烷基、Cy環烷基、環烷基-Ci_3一 燒基-、苯基、或苯基_Cw_烷基-， R17 具有Rl6所指定之意義之一，或是代表苯基、苯 基-Cy烷基-、二噚戊環-八基、Ci_3_烷基羰基- 87617 -9- 200413332
    、羥羰基-Cw烷基-、Q_r烷羰胺基-C2_r坑基-' Cl-3_燒基續酸基-、或Ci&gt;3_燒基續酸胺基-Cy燒基·， 代表苯基、苯基-Cw烷氧基_、匕^烷氧基、Cw 烷硫基、羧基' Q_3-烷羰基、Cu-烷氧羰基、胺 裝基、Ci_3-fe胺基-碳基、二- (Cl-3-fe基）-胺幾基、 Cw-烷基·磺醯基、Cw烷基-亞磺醯基、Q.r烷基-磺縫胺基、胺基、Cw境胺基-、二-(Cu-燒基）_胺 基-、苯基- Ci，3-fe 胺基·、或 N-(Cl-3，fe 基）-苯基-Ci_3· fe基·胺基-、乙酿胺基-、丙驗胺基-、苯窥基、 苯羰胺基·、苯羰基甲胺基-、羥基烷胺羰棊' (4-嗎啉基）羰基、（1-吡咯啶基）羰基、（1-六氫吡啶 基）羰基、（六氫-1-吖庚因基）羧基、（4_甲基-1-六 氫峨呼基）羰基、亞甲二氧基、胺羰基胺基_、或 烷胺基羰胺基-， 同時，在基團及部分A、B、W、x、Y、z、r1s 及 R至R22中，在各情形下，一或多個C原子可經F單或
    多取代，及/或，在各情形下，—或兩個C原子可彼此 獨立經α或Br單取代，且 基團 A、W、X、Υ、Z、Rl、r2、r7 至 r9、妙至 r14、 6及R&quot;、及k具有根據申請專利範圍第丨項名 任何存在羧基之Η原子，卷吾墙α 4疋連結Ν原子之Η原子， 在各情形下，可由一可在體内獲 设件切割之基團取代， 其互變異構物、非鏡像異構物 苒物鏡像異構物、其混合 87617 -10- 200413332 物、以及其鹽。 3.根據中請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵在 於基團A具有申請專利範圍第丨項中所指定之意義。 4·根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵在 於
    A及R3互相連結，以使 式I之基團 代表部分式II之基團
    VN \ 且 Q 代表一基團，其係選自部分式Ilia至Illg Ilia lilb Illc Hid —CR6R7— —CR6 = CR7 &quot;— —N=CR8 — —N = N- 87617 -11 - 200413332 -CO— NR — me -CR8 —Ν —— lllf CO nig ο 且 L·1、L2、L3、R6、R7、R8、及R9具有申請專利範圍第1項 中所指定之意義。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之叛醯胺化合物，其特徵 在於R1、R2彼此獨立代表H、Cl_6_烷基、環烷基、^• 鲁 7-環烷基烷基_、羥基_C2_r烷基、①-(Ci 3_烷氧基 c2_r烷基_、cw烷氧基，羰基_Cir烷基…胺基&lt;2_4-烷基· 、Q_r烷基-胺基-CM•烷基_、或二_(Cl-r烷基&gt;胺基_〇2^烷 基-、苯基、或苯基-Cm烷基-， 同時，在上述基團及部分中，一或多個C原子可經ρ單 或多取代，及/或，一或兩個C原子可彼此獨立經ci或 Br單取代，且 苯基可經申請專利範圍第丨項所定義之基團R12單或多 u 取代，及/或，其可經硝基單取代。 6.根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化舍物，其特徵 在於R1及R2可形成根據申請專利範圍第1項之伸烷基 橋，以使Ι^Κ2Ν-形成選自吖丁啶、吡咯啶、六氳吡啶、 吖庚裱、2,5-二氫_1Η_吡咯、ι，2,3,6_四氫-吡啶、 2,3,4,7-四氫_ιΗ_吖庚因基、2,3,6,7_四氫-1Η_吖庚因、及 六氫吡畊（其中該自由亞胺官熊基可經RB取代）， 87617 -12- 200413332 同時，根據申請專利範圍第i項，一劣夕7 A夕個Η原子可由 ，取代，及/或可以根據申請專利範圍帛ι項所指定之 方法而經一或兩個相同或不同之碳環或雜環基&amp; 其中Ri3、Ri4、及Cy具有申請專利範圍第i或2項中所 指定之意義。 7. 根據申請專利範圍第6項之羧醯胺化合物，其特徵在於 N-X—4
    基團 係根據下π、 ^下列邵分式中之一定義 VN^XH ^ S7617
    NK I
    -13 -
    200413332 其中由基團所形成雜環之一或多個Η原子可由R14 取代，且輿該由基團所形成雜環連結之環可在一 87617 -14- 或多個C原子處經R2〇單或多取代，且在苯環之情形 下’亦可額外經硝基單取代， 其中Ru、RH、R2〇、RM、及X具有申請專利範圍第1或 2项中所指定之意義。 8’根據申請專利範圍第丨或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於X代表單鍵或非支鏈橋，其選自Cl_6—伸烷基、C2p 申缔基、Cy伸決基、伸燒氧基、羰基、黢基-Qw伸 k基、或Cw伸烷基-胺基，其中該胺基可經R4取代， 同時一或兩個C原子可以申請專利範圍第i項中所指定 之方式經取代，及/或該伸烷基橋可以申請專利範圍第 1項中所指定之方式連結R1。 9·根據申請專利範面第8項之羧醯胺化合物，其特徵在於 X代表單鍵、羰基、伸烷基橋，其選自亞甲基、丨，2•伸 乙基、1，3_伸丙基、及i，仁伸丁基， 其中一或兩個C原子可彼此獨立經羥基、ω_羥基_c^_烷 基烷氧基烷基-、及/或Cw烷氧基取 代及/或，在各情形下，經一或兩個相同或不同之&amp; 4-烷基取代，且 在各情形下，一或多個c原子可經F單或多取代，及/ 或，在各情形下，-或兩個C原子可彼此獨立經〇或汝 單取代。 10·根據申請專利範圍第1或2瑁之# Μ π 劣ζ貝 &lt; 灰fe胺化合物，其特徵 87617 在於Z代表亞甲基、伸乙基、u_伸丙基、及伸 丁基、亞甲氧基、1，2-伸乙氧基、丙氧基、及 -15- 伸丁氧基， 其中一或兩個C原子可彼此獨立經羥基、ω-羥基-cw_烷 基、ω-(α3-燒氧基）_Cl_r烷基-、及/或Cl_r烷氧基取 代’及/或’在各情形下，經一或兩個相同或不同之d-4一徒基取代，且 在各情形下’一或多個C原子可經f單或多取代，及/ 或，在各情形下，一或兩個C原子可彼此獨立經C1或Br 單取代，且 R可連結Z ’以使其包括連結R3之n原子，形成一雜環 基。 U·根據申請專利範圍第1〇項之羧醯胺化合物，其特徵在 於 Ζ 係選自橋&lt;112-、-012-012-、-012-01((：113)-、毛112- c(CH3)2&quot; -CH(CH3)-CH2— _c(CH3)rCHr、及-CH2-〇^ 或者，Z係連結R3,以使部分式 之基團具有選自L3-伸吡咯啶基、1，3-伸六氫 吡哫基、1，3-伸_i，2,5,6-四氫毗啶基、及3_羥基_1，3-伸 六氳吡啶基之意義。 12·根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於R3係選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-羥乙 基、3-羥基-正丙基、及孓羥基小甲基-乙基，同時，在 上述之基團中，一、二、或三個Η原子可由f取代，或 者汉係選自基團Η、胺基-C2-3-挽基-、C1-3-燒基-胺基_ 87617 200413332 基…或二_(cier燒基）·胺基-C2-3-抵基_。 13·根據申請專利範圍第i或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於Y係選自二價環基1,2-伸丙環基、丨，3·伸環丁基v L3·伸環戍基、13_伸環戊稀基、1，3-及1，4-伸環己基、 丄，3-伸笨基、14-伸苯基、1，3-及1，4-伸環己締基、丨，4-伸環庚基、1，4-伸環庚烯基、1，3-伸吡咯啶基、丨，3-伸吡 哈琳基、1,3-伸峨洛基、1，4-伸六氫峨啶基、1，4-伸四氫 峨啶基、L4-伸二氫吡啶基、2,4-及2,5-伸吡啶基、或 i，4、伸六氫吡啡基， 同時’上述之5-、6-、或7-員基團可經由兩個共用、毗 鄰之C原子連結，與苯基或吡啶環融合， 上述之環基可在一或多個C原子處經R20單或多取代， 在笨基之情形下，其亦可額外經硝基單取代，及/或在 —或多個N原子處經R21取代， 同時’如申請專利範圍第1項所指定之方式，R1可連結 ¥及/或R3可連結Y，且 、R、R20、及R21具有申請專利範圍第1或2項中所携 定之意義。 14.根據申請專利範 、 彳靶阁罘13項之羧醯胺化合物，其特徵在 於Ri係連結γ，以使部分式 ‘广丫入 &lt;基團，具有選自下列部分式之意義 ^7617 -17- 200413332
    15·根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於基團Α係選自二價環基丨，2_伸丙環基、丨，3-伸環丁 基、1，3_伸環戊基、1,3-伸環戊烯基、丨，3 —及丨，4-伸環己 基、1，3-友μ-伸苯基、1，3-及M-伸環己烯基、1,4-伸 環庚基、1，4-伸環庚烯基、1，3-伸吡咯啶基、1，3-伸吡咯 4基、1,3-伸吡咯基、ι，4-伸六氳吡啶基、1,4-伸四氫?比 淀基、1，4-伸二氫P比竣基、2,4-及2,5-伸外b淀基、1,4-伸 六氫吡畊基、7-吖-雙環[2.2.1]庚烷-2,7-二基、及8-外_ 雙環[3·2·1]辛烷_38_二基， 同時’上述之5-、6-、或7-員基團可經由兩個共用、田比 鄭之C原子連結，與苯基或吡啶環融合，且 上述之環基可在一或多個C原子處經R20單或多取代， 在苯基之情形下，其亦可額外經硝基單取代，及/或其 可在一或多個Ν原子處經取代，五 R R21、及Y具有申請專利範圍第1或2項中所指定之 意義。 根據申明專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵 87617 -18- 200413332 在於基團B係選自環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯 基、環己基、環己酮基、環己埽基、苯基、環庚基、環 庚晞基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、 ?比洛基、六氣u比淀基、四氫卩比淀基、二氫峨徒基、p比淀 基、叶庚ί衣基、穴氮峨呼基、1H-峨唆基、味唆基、三 唑基、四唑基、嗎琳基、辕代嗎琳基、啕哚基、異吲哚 基、喹啉基、苯并咪唑基、異喹啉基、呋喃基、及噻嗯 基， 同時，連結基團W或是選擇性直接連結基團a之鍵係 春 經由該碳環部分或是該選擇性融合連結之苯基或吡啶環 上之C原子，或是經由該雜環部分之n或c原子而形 成， 或者’經由雙鍵連結之B及基團W共同係選自基團亞 裱戊基-甲基、亞環己基-甲基、及亞環己酮_4_基_甲基， 且 上述之環基可在一或多個C原子處經R20單或多取代， 在苯基之情形下，其亦可額外經硝基單取代，及/或在 春 一或多個N原子處經R2i取代，且 R20及R21具有申請專利範園第1或2項中所指定之意 義。 17·根據申凊專利範圍第1或2項之瘦酸胺化合物，其特徵 在於基團B係選自基團烷基、Cw烯基、Cw炔基、 C3.r環燒基-Qy烷基-、c3 r環烯基_Cl-r烷基-、c3y環燒 基-Cw烯基、或C3-7_環烷基r炔基-，其中一或多個 87617 -19- 200413332 礙原子可經鹵原子單或多取代及/或經羥基或氰基單取 代，及/或環基可經r2G單或多取代，且 W代表單鍵、_〇_、Cl_4_伸烷基、Cw伸婦基、c24-伸炔 基、GW伸烷氧基、氧-CW伸烷基、CW伸烷基-氧-Cw-伸燒基…亞胺基、N-dr蜣基 &gt; 亞胺基_、亞胺基-Cl4_伸 烷墓-、烷基）_亞胺基-CM-伸烷基…Cl_4-伸烷基-亞 月i基-、或Ci-4·伸纪基-N-(Ci_3-燒基）-亞胺基-，同時，一 或兩個c原子可彼此獨立經羥基、ω_羥基烷基-、 OKCW烷氧基）_CW_烷基-、及/或cw-烷氧基取代，及 /或經一或兩個相同或不同之烷基取代，且 k代表0或1，且 R20具有申請專利範圍第1或2項中所指定之意義。 18·根據申請專利範圍第1或2項之叛醯胺化合物，其特徵 在於k-0，且基團A係經由一共用之c原子連結基團 B，形成一螺環系統， 同時，基團A係代表一飽和之5-至7-員碳環或雜環基， 且基團B係代表一飽和之4-至7-員碳環或雜環基，且 在各情形下’该雜環基含有一個]\sf、Q、或S原子，直 一苯基或吡碇環可經由兩個毗鄰之C原子而與一 5-至7_ 員之基團B融合，且 上述之環基可在一或多個c原子處經R2〇單或多取代， 且在融合連結之苯環之情形下，其亦可額外經硝基單取 代，及/或可在一或多個N原子處經以取代‘同時， R20及R2i具有申請專利範圍第i或2項中所指定之意 87617 -20- 19. 根據中請專利範圍第1或2項之Μ胺化合物，其特徵 在於k=0，且基團Β係經由兩個共用、毗鄰之c原子連 結基團A，形成一融合、雙環性之飽和、不飽和、或芳 族之8-至12-員碳環或雜環系統， 同時，該雜環系統具有一或多個相同或不同之雜原子， 選自N、0、及/或S，且 該雙環系統可在一或多個C原子處經R20單或多取代， 且在融合連結之苯環之情形下，其亦可額外經硝基單取 代，及/或可在一或多個N原子處經R21取代，同時， R2〇及R21具有申請專利範圍第1或2項中所指定之音 義。 20. 根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於W係單键、-CHr、或-CH=。 21. 根據申請專利範圍第1項之羧醯胺化合物，其特徵在於 A、Y 彼此獨立係選自二價環基Μ-伸苯基、M_伸環 己基、1,4-伸環己晞基、1，4·伸六氫吡啶基、i，4_ 伸-1，2,3,6-四氫说咬基、2,5-伸峨淀基、及ι，4-伸 六氫峨呼基，同時’ A亦可根據申請專利範圍第 3項而連結R3,且上述之環基可在一或多個c原子 處經R2G單或多取代，在苯基之情形下，其亦可額 外經硝基單取代，及/或在一或多個N原子處經 R21取代， B 代表苯基或環己基，同時，上述之基團可經1^〇單 87617 -21 * ^夕取^ 及/或該苯環可額外經硝基單取代， 同時’ R20具有申請專利範圍第1或2項所指定之意 義，且 W 2 係單键、-CH2·、或_CH=，且 代表-CHrCHr、，CHrCH(CH3)_、-CHrC(CH3)2_、 ' _C(CH3)rCH2-、或 _CH2-0-，或者， 係連結R3，以使式I部分式 、、&lt;zv、、 i3 R 之基團具有選自1，3-伸吡咯啶基及1，3-伸穴氫卩比淀基之意義，且 R3、R20、及R21具有申請專利範圍第1、2、及/或 12項中所指定之意義。 22·根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其係選 自式1.1至U4 t R
    87617 -22- 200413332
    87617 -23 - 200413332 R
    Ί3 ^ 2 R 20 R
    Taj 2 R R
    22 R
    T3 ^ 2 R 23 87617 -24- 200413332
    87617 -25-
    200413332 其中 U，v 彼此獨立代表c或N， R23, R24彼此獨立代表H、F、甲基、三氟甲基、乙基、 異丙基、或正丙基， 同時，在式L1至1.6中，R24可連結R3，以使 r23\R24 f 部分式 之基團 具有選自1，3-伸吡咯啶基及1，3_伸六氫吡啶基之 意義，且 R26、R27彼此獨立具有根據申請專利範圍第1或2項之R2〇所 指定之意義之一，或是在苯基之情形下，亦可單 純代表硝基，同時，出現數次之基團R25、R26、r27 可具有相同或不同之意義，且 j 係 0、1、2、3、或 4，且 m、η 彼此獨立代表0、1、或2，且 L1、L2、L3、R1、R2、R3、R6、R7、R8、圮、r2〇、及 χ 具有 申請專利範圍第1、2、5至9、及/或12項中所指定之 87617 -26- 413332 意義。 之3 .根據申請專利範圍第1項之羧醯胺化合物，其特徵在於 式U5 R
    B 其中 係選自Ci_6_燒基、C w晞基、Ci-6_決基、C&gt;7-環 基-Cu-烷基-、c3_7-環婦基-Ci-r烷基、C3-7-環烷 基知基_、或C3-7-環健基-Cl-3-块:基’其中一 或多個C原子可經鹵原子單或多取代及/或經羥 基或氰基單取代，及/或環基可經R2G單或多取 代，且 w 代表單鍵、-〇_、Ci_4-伸基、C24-仲缔基、〇2·4-伸 炔基、CM-伸烷氧基、氧-Ck伸烷基、Q-r伸烷 基-氧-Ci.r伸烷基·、亞胺基、N-(C!_r烷基）-亞胺 基-、亞胺基-C14-伸烷基-、NJQ-r烷基 &gt;亞胺基_ Cw伸烷基-、伸烷基-亞胺基-、或C14-伸烷 基-NJQ-r烷基）-亞胺基-，同時，一或兩個c原子 可彼此獨立經羥基、ω_羥基-Cw烷基-、〇h；Cw_烷 -27- 87617 200413332 氧基基-、及/或燒氧基取代，及/或 經一或兩個相同或不同之CM-烷基取代，且 k 代表0或1，且 U、V、R23、R24、R26 ' R27、m、η、Ll、L2、L3、R1、R2、 R3、R6、R7、R8、R9、R2G、及X具有申請專利範圍第22 項中所指定之意義。 24. 25. 26. 27. 根據申請專利範圍第22或23項之羧醯胺化合物，其特徵 在於’在各情形下，U及V代表C原子。 根據申請專利範圍第21、22、23、或24項之羧醯胺化合 物’其特徵在於 Rl、R2彼此獨立具有根據申請專利範圍第5及/或6項之 意義，且 R&quot; 具有根據申請專利範園第12項之意義，且 X 具有根據申請專利範圍第8或9項之意義， 同時’棊團亦可具有根據申請專利範圍第7項之 意義 根據申請專利範圍第21、22、23、或24項之羧醯胺化合 物，其特徵在於X係-CH2-、-ch(ch3)-、或-c(ch3)2·。 根據申請專利範圍第21、22、23、或24項之羧醯胺化合 物’其特徵在於 R25、 反、R27彼此獨立代表F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、 二氟甲基、三氟甲基、乙基、正丙基、異丙基、 甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正 87617 -28- 200413332 丙氧基、或異丙氧基，在苯基取代之情形下，亦 可單純為硝基，同時，出現數次之基團R23、 R26、R27可具有相同或不同之意義，且 j 係0、1、或2，且 28.根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其特徵 在於R6、R7、R8、及/或R9之彼此獨立代表Η、甲基、 三氟甲基、乙基、異丙基、或正丙基，如R6、R7亦代表 F 〇
    29.根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物，其係選 (1) 7-(4•氯-苯基）_3-[2-(4•峨洛途-1-基甲基-苯基）-乙基]-3H_峻吐琳-4_酉同 (2) 3-[2_(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-7-對-甲苯基-3H-TT奎峻淋-4-酮 (3) 3_[2_(4_?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-7-(4-三氣甲基-苯 基）_ 3 Η - p奎1^坐^林-4 酉同 (4) 7_(4_甲氧基-苯基）-3-[2-(4-π比洛淀-1-基曱基-苯基）-乙 基]_ 3 Η - ρ奎η坐^林-4 -酉同 (5) 7·(3,4_二氯-苯基）-3-[2-(4-?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]· 3 Η _ ρ奎u坐12林-4 -酉同 (6) 7-(4 -氣-苯基）-3_[2-(4-峨洛淀-1-基甲基，苯基）乙基]_ 3Η-ρ奎吐琳-4-酮 (7) 7-(4•乙基-苯基）-3·[2-(4-^比洛淀-1-基甲基·苯基），乙基]· 3Η-ρ奎也淋-4-酮 (8) (8) 2 -甲基- 3- [2-(4_^洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-7-(4•二氣 87617 -29- 200413332 甲基-苯基）_3Η_π奎峻琳-4_酮 (9) 2-甲基-3-[2-(4-吡咯啶基甲基_苯基）_乙基卜7_對-甲苯 基奎峻琳-4-酮 (10) 7-(4-氯-苯基）-2-甲基-3-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-笨基）_ 乙基]-3H-4唆琳-4-酮 (11) 7-(4-鼠-禾基）-3-[2-(4-峨洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-1H_4 峻琳 _2,4-二酮 (12) 7-(4-氯·苯基）_3-{2-[4-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基 〒基）_冬基]-乙基} _3H-峻吐琳-4-酉同 (13) 7-(4·氯-苯基）-3-[2-(4_二甲胺基甲基-苯基）-乙基]-3H-喹 唆琳-4-酮 (14) 7-(4-氯-苯基）-3-[2-(4-六氫吡啶-1·基甲基-苯基）-乙基l· 3 Η - ρ奎峻琳_ 4 -酮 (15) 7-(4-氯-苯基）-3-[2_(4-嗎啉_4_基甲基-苯基）-乙基]-3Η-p奎嗤淋-4-衰同 (16) 7-(4•氯·苯基）-3-[2-(4_吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基l· 3H-苯并[d][l，253]三嗪-4-酮 (17) 5-(4 -氣-苯基）-2-[2-(4-叶b洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-兴 吲嗓-1，3-二酮 (18) 4’-氯·聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙 基]-醯胺 (19) 4’·氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基}_ 酸胺 (20) 4’·氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-六氫吡啶-1-基甲基-苯基）-6 基]-醯胺 87617 -30- 200413332 (21) 4，-甲氧基-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙 基]-S盡胺 (22) 4’·氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-二乙胺基甲基-苯基）-乙基]_ 甲基-醯胺 (23) 4-(4-氯-苯基）-環己烷羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺 (24) 4-甲基苯基-六氫吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基&gt;_乙基]-醯胺 (25) 4-(4 -氯-苯基）-3,6 -二氮比淀·1-叛酸- [2-(4-p比塔淀 1-基甲基-苯基）-乙暴]-酸胺 (26) 4-(4·氯-苯基）-六氳峨淀-1-羧酸-[2-(4-?比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙基]-酿胺 ¢7) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-丙 基]-醯胺 (28) 4’-氯-聯苯基-4-幾酸-(4-峨洛淀-1-基甲暴·爷乳基）-S篮胺 (29) 4-環己基-N-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-苯甲醯 胺 邊 I (30) V -氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(3 -甲氧基*4-外1：咯症-1-基甲基-苯基）-乙基]-醯胺 (31) 7-(4-氯-苯基）_3-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]·6基}-311_喳唑啉-4-酮 (32) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-{2-[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-吡 啶-3-基]-乙基}-醯胺 (33) 7_(3_甲氧基-苯基）-3_[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基:l·乙 基]“3H-喳唑琳-4-酮 87617 -31 - 200413332 (34) 4-(4-氧代-ί幕己基比洛淀-1-基甲基-苯基）-乙 基]-苯甲醯胺 (35) 4-壞己基- l-ί募己基竣酸-[2-(4-p比洛遠-1-基甲基-苯基）_ 乙基]-S篮胺 (36) 4-苄基-六氫吡啶-1-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-S篮胺 (37) 4-壤己基- τς：鼠ρ比咬-1-叛酸-[2-(4 -p比洛淀，1-基甲基-苯 基）-乙基]•酸胺 (38) 4-(4-氯-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸，[2-(4-吡咯啶-1-基甲基 苯基）-乙基]-S盛胺 (39) 4-(4_氣-本基）-六氣峨淀-1-竣酸-[2 - (4 -峨洛唉-1-基甲基_ 苯基）-乙基]-酸胺 (40) 4-(4-甲氧基-苯基）-六氫吡畊-1-羧酸_[2-(4-吡咯啶-1-基 甲基-苯基）-乙基]-S藍胺 (41) 4 -苯基-六氯峨淀-1-竣酸-[2-(4 -峨洛違-l-基甲基-苯基）-乙基]-S虽胺 (42) (4 ^氯-聯苯基-4· -基）-[3-(4-?比洛淀-1-秦甲基，苯基）-六氮 | 冲匕淀-1 -墓]-甲酉同 (43) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸-[2-甲基-2_(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-丙基]-醯胺 (44) 4^氯-聯苯基-4-羧酸-[2-(4-吡咯啶-1-基甲基-環己基）-乙 基]_醯胺 (45) 4-苄基-N-[2-(4-哋咯啶-1-基甲基-苯基）-乙基]-苯甲醯胺 (46) 4-(4-乳代-亞壞己基甲基）-N-[2-(4-p比洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]-苯甲醯胺 87617 -32- 200413332 (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56) (57) (58) (59) 氯-聯苯基-4-叛酸-[2-(2 -氣-4_峨洛咬-1-基甲基-苯 基）-乙基]-釅胺 5- (4 -氯-苯基比洛症-1-基甲基-苯基）-乙基]-2,3-二氫-異⑷哚-1·酮 4-六氫π比淀τ1-基-Ν-[2-(4- ρ比洛咬&gt;1-基甲基-苯基）-乙 基]-苯甲醯胺 &gt;(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4-羥基-4-苯基·六氳破咬-1-基甲 基）-苯基]-乙基}-3H-苯并[d][l，2,3]三嗪-4,酮 &gt;(4-氯-苯基）-3-{2_[4-(3_吖-螺[5.5]十——虎-3_基甲基）-_ 苯基]•乙基}-3H-峻嗅琳-4-酮 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[肛（3-吖_嫘[5·5]十—烷-3_基甲基）_ 苯基]-乙基}-3H-苯并[d][l，2,3]三嘻_4_酉同 7-(4-氯-苯基）-3-{2-[4-(4-羥基苯基-六氫吡啶基甲 基）-苯基]-乙基喹唑啉網 7-(4-氯_苯基）-3-(2，{4-[4-(吡啶_2-基氧基）-六氫吡啶-1-基甲基]-苯基卜乙基）_3Η_喹咬琳嗣 6- (4_氯 '赛基&gt;-2-[2-(4_说略症基甲基-苯基）·乙基]—| 2 Η -異ρ奎12林-1 -酉同 4，·氯-聯苯基_4_羧酸[2-(3-溴吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺 4，-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(3-甲基吡咯哫-1-基甲基-苯 基）-乙基]-醯胺 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4_(1-&amp;基氫池啶_2_基）-苯 基]-乙基卜醯胺 4，-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(4-乙酸基-六氫峨畊-1-基甲 87617 -33- 200413332 基）-苯基]乙基} -s蠢胺 (60) 4’_ 氯-聯苯基-4_羧酸{2-[4_(2_ 吖-雙環[2,2_ 1]辛-5-烯-2, 基甲基）-苯基]-乙基}-醯胺 (61) 4’ -氯-聯苯基-4-¾酸 {2-[4-(1，3_二氯-異Θ丨嗓-2 -基甲 基）-苯基]-乙基}-g盛胺 (62) 4’_氯-聯苯基-4-羧酸（2-{4-[(二異丙胺基甲基1-苯 基}-乙基）-S篮胺 (63) 4’ -氯-聯苯基-4-叛酸{2-[3 -溪-4-(2,5 -二氯- π比洛-1_基甲 基）-苯基]-乙基胺 (64) 4’ -氯·聯苯基-4-叛酸{2-[4-(2-二甲胺基甲基-峨洛淀-1-基甲基）-苯基]•乙基}-醯胺 (65) 4’ -氯-聯苯基-4-叛酸{2-[4-(3 -二甲胺基- π比洛淀-1-基甲 基苯基]τ乙基}-S藍胺 (66) -氣-聯苯基-4 -叛酸 [2-(2 -&gt;臭-4 -峨洛淀-1-基甲基-苯 基）-乙基]蠢胺 (67) 4 -戊-1-決基-N-[2_(4 -峨洛症-1-基甲基-苯基）-乙塞]-苯 甲醯胺_ (68) 4’ -鼠-聯苯基-4 -竣酸 [2-(6-峨p各淀-1-基甲基比淀-3-基）-乙基]•驗胺 (69) 4’ -氯-聯苯基-4 -幾酸[2-(1•峨洛度-l-基-二氨化莽-5τ 基）-乙基]-S區胺 (70) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(2-硝基-4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基]-Si胺 (71) 2’，4’ -二乳-聯笨基-4 -竣酸 [2-(4_峨哈淀-1-基甲基-苯 基乙基]-S龜胺 87617 -34- 200413332 (72) 4’-氯-聯苯基-4-幾酸{2-[4-(3-胺基-峨ρ各淀-1-基甲基）-苯 基]&quot;乙基}-®薇胺 (73) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4-(2-胺甲基-吡咯啶-1-基甲基）-苯基]-乙基}-S薇胺 (74) 4’-氯-聯苯基-4·羧酸{2_[4·(2_甲基-2,6·二吖-螺[3.4]辛-6-基甲基）-苯基]-乙基}-S篮胺 (75) 4、氯_聯苯基-4-羧酸 [2-(5-吡咯啶-1-基甲基-吡啶-2-基）-乙基]-S藍胺 (76) 4f-氯-聯苯基-4 -叛酸[2-(3 -乙基- 4- p比洛淀-1-基甲基苯癱 基）-乙基]-醯胺 (77) 4* -溪-聯苯基-4 -叛酸 {2-[4 - (2,5-二氮-峨洛-1-基甲基）-苯基]-匕基}-酸胺 (78) 4-(5•氯- π塞嗯-2 -基）-N-[2-(4-峨洛淀-1-基甲基·苯基）-乙 基]-苯甲龜胺 (79) 4’ -氯-聯苯基-4-叛酸[2-(2 -甲基-4-峨略淀-1-基甲基-苯 基乙基]&quot;驗胺 (80) 4、溪-3-氟·聯苯基-4-叛酸 {2-[3-溪-4-(2,5-二氯-峨哈-1-基甲基）-苯基]，乙基卜醯胺 (81) 4^氯-2-氟-聯苯基-4_羧酸 [2-(4-吡咯啶-1-基甲基-苯 基）-乙基；1-醯胺 (82) 4’ -乙基-聯苯基-4 -魏酸[2-(4-?比洛淀-1-基甲基-苯基）_ 乙基]-贐胺 (83) 第二丁基[1-(4-{2-[(4^ -氯-聯苯基-4 -後基）·胺基]-乙 基卜苄基）-吡咯啶-2-基甲基]-胺基甲酸酯 (84) 4’ -氯-聯苯基-4 -叛酸 {2-[4-(2 -甲基-六氮p比淀-1-基甲 87617 -35- 200413332 基）-苯基]-乙基醯胺 (85) 4，-氯-聯苯基-心羧酸（2_[心(2甲基4咯淀小基甲基）_· 苯基]-乙基卜醯胺 (祕）4，-氯-聯苯基獲酸（2]4-[(環丙基甲基-胺基）·甲基]-苯基卜乙基）-醯胺 (87) 氣-聯苯基-4_獲 &amp; {2-[4-(3,4-二氫-1^-異？奎淋-2-基 甲基）-苯基]-乙基胺 (88) 4’-氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-{[(2-羥基·乙基）_甲基·胺 基]-甲基}-苯基）_乙基]-醯胺 讀 (89) 第三丁基[1-(4-{2-[(4·-氯-聯苯基-4-羰基）-胺基]-乙 基}-爷基）-?比洛淀基]-胺基甲酸酉旨 (90) 4，_氯-聯苯基·4-羧酸{2_[4_(2,6_二甲基_六氫吡啶+暴 甲基）-苯基l·乙基卜醯胺 (91) 4，-氯-聯苯基冬羧酸[2-(4_吖丁啶基甲基苯基）_乙 基]-6&amp;胺 (92) 3,4，-二氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶_丨_基甲基_苯基）一 乙基]-醯_胺 (93) 41-氟-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶基甲基_苯基）_乙 基]-醯胺 (9句4’·氯-3-氟-聯苯基羧酸[2_(4-吡咯啶小基甲基-苯 基）-乙基]&quot;騷胺 (95) 2’-氟-4匕氯-聯苯基-4-羧酸[2-(4-吡咯啶]-基甲基·苯 基）-乙基]-酿胺 (96) 5-(4-氯-苯基）_吡啶-2-叛酸[2-(4-吡咯啶小基甲基苯 基）·乙基]-醯胺 87617 -36- 200413332 (97) 4、氯-聯苯基-4-叛酸{2-[4-(2,5-二氫-峨略4_基甲基）· 苯基]-乙基卜酿胺 (98) 4、溴-聯苯基-4-獲酸[2-(4-吡咯啶-1-基甲基·苯基）_乙 基]-醯胺 (99) 4’·氯-聯苯基-4-羧酸{2-[4，（1-吡咯啶q•基-匕基&gt;苯 基]-乙基}-醯胺 30·根據申請專利範圍第29項之羧醯胺化合物，其係選自 式（1)、（2)、（3)、⑷、（5)、⑹、⑺、⑻、（9)、（1〇)、（11)、（12)、 (13)、（14)、（15)、(16)、（17)、（18)、（19)、（20)、（21)、（22)、（23)、 (24)、（25)、（25)、（26)、（27)、（28)、（29)、（30)、（47)、以及（5〇)至 (99)〇 31· —種製備式I羧醯胺化合物之方法
    其中 A、B、W、X、Υ、Z、R1、R2、R3、 專利範圍第1至28項所指定之意義之一 卸A代產还A基團A連結之基團R3 : 及k具有申請 ，其中 a)就A代表經由氮原子連結該羧醯胺基之氮原子雜严 基’其除該氮原子外，亦可具有一或多個選自N、〇衣 及S之雜原子之情形而言， 、 可於一落劑或溶劑混合物中，在至少一種鹼之存在 使至少一種式H之胺化合物 下 87617 ，37- 200413332 X R &lt;2 N——R Y z\ H _ 3 NIR 1 I.' 其中及Ζ具有前文所指定之意義， 反應CDT (1，Γ-羰基-二-(1，2,4-三吐））及至少一種式Ρ2之 二級胺化合物 Α 一 -B 1-2 其中A、B、W、及k具有前文所指定之意義，且基團A 具有該二級胺官能基，及 b)就其他情形而言， 可於一溶劑或溶劑混合物中，在至少一種驗之存在下， 使至少一種式1-3之叛酸化合物 叉. |H〇 A - 1-3 其中A、B、W、及k具有前文所指定之意義， 反應TBTU (2-( 1H-本并三吐 基）-1，1，3,3-四甲基錁, 硼酸鹽）及至少一種式14之胺化合物 R ,2 N——R X Y z\ Η I 3 N——R ii I 其中 R1、R2、R3、X、γ 及2具有前文所指定之意義 87617 -38- 200413332 及 如B係輿基團A連結之墓團R3 : a)就基團Q具有意義-CR6!^- (Ilia)，同時R6及R7係如前 文所定義之情形而言，可使式la. 1之胺化合物 1入八—Η R—N Y ^ H la.1 R2 H 其中R1、R2、X、Y、及Z具有所指定之意義，反應式 Ia.2之鄰-溴甲基-苯甲酸酯衍生物
    R1 其中R6、R7、W、B、及k真有所指定之意義， b)就基團Q具有意義-CR6=CR7- (Illb)，其中R6及R7係如 前文所定義之情形而言，可使式Ib.2之異邊淋酮衍生物
    其中116、117、\¥、3、及]^具有所指定之意義，反應式 Ib.3之親電子化合物 87617 -39- '0、 z OMs lb.3 基γ及Z具有所指定〈意義’且⑽代表適當之離去 ，較佳者#、甲續酸酯，以取得式Ib.4之異料衍生物 R7
    .W- 'B lb_4 :_中r6、r7'w、b、γ、ζ、及k具有所指定之意義， 且衊式Ib.4之異喹啉衍生物可以已知之方法進一步衍化 以形成式I化合物， )畎基團Q具有意義-N=CR8_ (IIlc)，其中R8係如前文所 毛羲之情形而言，可使式Ic.4之2,3_二氮雜萘酮衍生物
    lc.4 反應式Ic.5之 其中R8、W'B、及k具有所指定之意義 親電子化合物 心丫 Y、 其中Y及Z具有所指定之意義，且OMs代表適當之離去 Z OMs lc.5 a7617 -40- 基，較佳者係甲磺酸 _衍生物 YONο ^
    W ο B 6 1C. 其中R曰'W、B、y、z、a k *有所指定之意義，且該 如此耳得之式le6之2,3 -二氮雜蓁_衍生物可以已知之 方法進一步衍化以形成式Ϊ化合物，其中Q代表_N=CrS (me)， d)就基團Q具有意義-Ν=Ν_ (Ηϊφ之情形而言，可使式 Id.l之鄰-胺基”苯甲醯胺衍生物
    其中R、妒、w'B、x、γ、z、及k具有所指定之意 義，在適g之腈化合物及酸存在之情形下反應，以形成 式1化合物，其中Q代表-N=N-， e)就基團Q具有意義，C〇-NR9-(IIIe)，其中r9係如前文所 定義之情形而言，可使式Iel之鄰-胺基_苯甲醯胺衍 87617 -41 - 200413332
    le.1 其中111、112、圮、\^、：6、丫、2、及1^具有所指定之意 義，在CDI (羰基二咪唑）之存在下反應，以形成式i化合 物，其中Q代表-CO-NR9-， f)就基團Q具有意義_CR8=N- (Illf)，其中R8係如前文所 定義之情形而言，可使式If.i之鄰-胺基_赛甲醯胺衍生物
    其中Ri、R2、W、Β、Χ、γ、Z、及k具有所指定之意 義，反應羧酸R8COOH (其具有經指定意義之R8)及/或對 應之活化羧酸衍生物，以產生式ί切十林酮衍生物， 其中Q代表-CR8=N-， g)就基圓Q具有意義_〇&gt;(IIIg)之情形而言，可使式^ 之兴本并咬喃二嗣衍生物
    ig.2 反應式Ig. 1之胺 其中W、B、及k具有所指定之意羲 87617 -42- 200413332 R—Ν R? X Η 其中R1、R2、X、γ、及Z具有所指定之意義，以形成式 I化合物，其中Q代表-CO。 32_ —種根據申請專利範圍第丨或2項之羧醯胺化合物之生 理可接受鹽。 33· —種組合物，其含有至少一種根據申'請專利範圍第}或 · 2項之胺化合物及/或根據申請專利範圍第％項之 鹽，選擇性共同結合一或多種生理可接受之賦形劑。 34. —種醫藥組合物，其含有至少一種根據申請專利範圍第 1或2項之羧醯胺化合物及/或根據申請專利範圍第32 項 &lt; 鹽，選擇性共同結合一或多種鈍性載體及/或稀釋 劑。 35_ —種使用至少一種根據申請專利範圍第丨或2項之羧醯 胺化合物及/或根據申請專利範圍第32項之鹽而用於影 春 響哺乳動物攝食行為之用途。 6種使用至少一種根據申請專利範圍第1或2項之羧醯 胺化合物及/或根據中請專利範圍第32項之鹽而用於減 幸二哺礼動物之體重及^/或預防哺乳動物體重增加之用 87617 種使用至少—種根據申請專利範圍第2項之叛醯 胺化合物及/或根據中請專利範圍第32項之鹽而用於製 備具有MCH-受體_拮抗活性之醫藥組合物之 -43 - 200413332 38. —種使用至少一種根據申請專利範圍第1或2項之羧醯 胺化合物及/或根據申請專利範圍第32項之鹽而用於製 備適用於預防及/或治療由MCH所造成或是與MCH具 有其他方式之肇因相關性之症狀及/或疾病之醫藥組合 物之用途。 39· —種使用根據申請專利範圍第1或2項之羧醯胺化合物 及/或根據申请專利範圍第32項之鹽而用於製備適用於 預防及/或治療由代謝障礙及/或飲食障礙之醫藥組合 物之用途，特別係肥胖、貪食、神經性貪食、惡病質、 厭食、神經性厭食、及攝食過度。 40· —種使用至少根據申請專利範圍第丨或2項之羧醯胺化 合物及/或根據申請專利範圍第32項之鹽而用於製備填 用於預防及/或治療與肥胖相關之疾病及/或障礙之醫 藥組合物 &lt; 用途，特別係糖尿病，特別係第二型糖尿 病，糖尿病之併發症，包括糖尿病性視網膜病、糖尿病 性神經疾病、糖尿病性腎病、胰島素抗性、病理性葡萄 糖耐受性、月|出血、心官維不足、心血管疾病、特別是 動脈硬化及鬲血壓、關節炎、及膝關節炎。 41. 一種使用至少一種根據申請專利範圍第i或2項之羧醯 胺化合物及/或根據申請專利範圍第32項之鹽而用於製 備適用1預防及/或治療高脂血症、蜂窩組織炎、脂防 堆積、惡性著色性蓴麻疹、系統性著色性蓴麻疹、情緒 障礙、情感障礙、憂鬱症、焦慮、睡眠障礙、生殖障 礙、性f早礙、記憶障礙、癲癇、各種痴呆、及激素障礙 87617 -44 - 200413332 之醫藥組合物之用途。 42· —種使用至少一種根據申請專利範圍第1或2項之叛酸 胺化合物及/或根據申請專利範圍第32项之鹽而用於製 備遒用於預防及/或治療排尿障礙之醫藥組合物之用 途，諸如，舉例而言，尿失禁、膀胱活動過度、尿条、 夜搜症、及遺尿。 43。一種製備根據申請專利範圍第34項之醫藥組合物之方 法’其特徵在於以非化學方法將至少一種根據申請專利 範圍第1或2項之羧醯胺化合物及/或根據申請專利範 參 圍第32項之鹽納入一或多種鈍性載體及/或稀釋劑中。 44· 一種醫藥組合物，其含有 第一活性物質，選自根據申請專利範圍第1或2項之羧 醯胺化合物及/或根據申請專利範圍第32項之鹽，以及 第二活性物質，選自可用於治療糖尿病之活性物質、可 用於治療糖尿病併發症之活性物質、可用於治療肥胖之 活性物質（較隹者係非MCH拮抗劑者）、可用於治療高血 壓之活性物質、可用於治療高脂血症（包括動脈硬化）之 _ 活性物質、可用於治療關節炎之活性物質、可用於治療 焦慮狀態之活性物質、及可用於治療憂縈症之活性物 質， 選擇性共同結合一或多種鈍性載體及/或稀釋劑。 87617 -45- 200413332 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明： 摘、本案若有化學式時’請揭市最能顯不發明特徵的化學 式： Ο
    R1 /x\ /z\ N Y N A-f-Wf B I L」k R2 R3 87617
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Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004072018A1 (ja) 2003-02-12 2004-08-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミン誘導体
KR20060060047A (ko) 2003-10-01 2006-06-02 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 멜라닌 농축 호르몬 길항제
CA2541949A1 (en) * 2003-10-07 2005-05-26 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
DE102004039789A1 (de) 2004-08-16 2006-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PL1836169T3 (pl) * 2004-12-28 2012-07-31 Kinex Pharmaceuticals Llc Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń związanych z proliferacją komórek
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2007021309A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
US7807706B2 (en) 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
RU2008129679A (ru) 2005-12-21 2010-01-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Новые замещенные пиразиноновые производные для применения при мсн-1-опосредованных заболеваниях
TW200804347A (en) 2006-01-10 2008-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
CA2636879A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
BRPI0707836A2 (pt) 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis arildiidroisoquinolininas aminoÁlcool substituÍdas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento, medicamento e processo para sua produÇço
CN101384583A (zh) * 2006-02-15 2009-03-11 塞诺菲-安万特股份有限公司 氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途
BRPI0707869A2 (pt) * 2006-02-15 2011-05-10 Sanofi Aventis ariltienopirimidinonas substituÍdas com azaciclil, processo para a sua preparaÇço e seus usos como medicamentos
AU2007265373B2 (en) 2006-06-29 2013-02-21 Atnx Spv, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
TWI398440B (zh) * 2006-06-29 2013-06-11 Kinex Pharmaceuticals Llc 雙芳基組成物與調節激酶級聯之方法
WO2008016534A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Urotensin ii receptor antagonists
EP2383259A1 (en) 2006-08-25 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH New pyridone derivatives with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2664112C (en) 2006-12-05 2015-02-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted diaza-spiro-pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
CL2007003580A1 (es) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes.
US7935697B2 (en) 2006-12-28 2011-05-03 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof
JP2010514837A (ja) * 2007-01-03 2010-05-06 コーテックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グルタミン酸作動性シナプス反応を強化するための３−置換−［１，２，３］ベンゾトリアジノン化合物
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN101412682B (zh) * 2007-10-19 2012-06-27 上海药明康德新药开发有限公司 芳基氨茴酸及其衍生物的合成方法
CN104016980B (zh) * 2008-04-23 2016-12-07 里格尔药品股份有限公司 用于治疗代谢障碍的甲酰胺化合物
SA109300358B1 (ar) 2008-06-06 2012-11-03 استرازينيكا ايه بي مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون
US9079896B2 (en) 2008-08-02 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Urotensin II receptor antagonists
TW201040153A (en) 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted tetrahydronaphthalenes, process for preparation thereof and use thereof as medicaments
AR075401A1 (es) 2009-02-13 2011-03-30 Sanofi Aventis Indanos sustituidos, procesos para su preparacion y uso de los mismos como un medicamento
CA2796419C (en) 2010-04-16 2018-11-06 Kinex Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
ES2785475T3 (es) * 2011-05-10 2020-10-07 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores de canales iónicos
NO3175985T3 (zh) 2011-07-01 2018-04-28
UY34171A (es) 2011-07-01 2013-01-31 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como moduladores del canal iónico
UY34194A (es) * 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
US8933079B2 (en) * 2012-03-07 2015-01-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridone and pyridazinone derivatives as anti-obesity agents
LT2890680T (lt) 2012-08-30 2018-05-10 Athenex, Inc. N-(3-fluorbenzil-2-(5-(4-morfolinofenil)piridin-2-il)acetamidas, kaip proteintirozinkinazės moduliatorius
FR3000491B1 (fr) * 2012-09-27 2015-08-28 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes utilisables dans le traitement des infections mycobacteriennes
CN110407824B (zh) * 2019-08-08 2021-07-02 安徽医科大学 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物及用途
JP2022549227A (ja) * 2019-09-17 2022-11-24 バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ 医学的障害の治療における使用のための置換された飽和および不飽和ｎ－複素環式カルボキサミドおよび関連化合物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1218336A2 (en) * 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
EP1299362A4 (en) * 2000-07-05 2004-11-03 Synaptic Pharma Corp SELECTIVE RECEPTOR ANTAGONISTS OF MELANINE CONCENTRATING HORMON-1 (MCH1) AND THEIR USE
US20030022891A1 (en) * 2000-12-01 2003-01-30 Anandan Palani MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
CA2431953A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-04 Schering Corporation Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

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Publication number Publication date
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