EA009040B1 - Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства - Google Patents

Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства Download PDF

Info

Publication number
EA009040B1
EA009040B1 EA200500596A EA200500596A EA009040B1 EA 009040 B1 EA009040 B1 EA 009040B1 EA 200500596 A EA200500596 A EA 200500596A EA 200500596 A EA200500596 A EA 200500596A EA 009040 B1 EA009040 B1 EA 009040B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
alkyl
phenyl
group
acetamide
Prior art date
Application number
EA200500596A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500596A1 (ru
Inventor
Дирк Штенкамп
Штефан Георг Мюллер
Геральд Юрген Рот
Филипп Лустенбергер
Клаус Рудольф
Торстен Леманн-Линтц
Кирстен Арндт
Ральф Р.Х. Лотц
Мартин Лентер
Хайке-Андреа Виланд
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200500596A1 publication Critical patent/EA200500596A1/ru
Publication of EA009040B1 publication Critical patent/EA009040B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/20—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

В патенте описаны амидные соединения общей формулы (I)в которой группы и остатки А, В, b, W, X, Y, Z, R, Rи Rимеют указанные в п.1 формулы изобретения значения. В заявке описаны далее лекарственные средства, содержащие по меньшей мере один предлагаемый в изобретении амид. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства благодаря наличию у них антагонистической в отношении MCN-рецептора активности пригодны для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, анорексии, гиперфагии и диабета.

Description

Настоящее изобретение относится к новым амидным соединениям, их физиологически совместимым солям и их применению в качестве антагонистов МСН, а также к их применению для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. Настоящее изобретение относится далее к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем соединения для влияния на пищевое поведение млекопитающего, а также для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего. Помимо этого настоящее изобретение относится к композициям и лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно предлагаемое в нем соединение, а также к способу получения таких композиций и лекарственных средств.
Предпосылки создания изобретения
Питание, т.е. прием пищи и ее переваривание, всасывание и усвоение в организме, имеет жизненно важное значение для всех живых организмов на протяжении всей их жизни. Поэтому какие-либо отклонения от нормы при приеме пищи и ее переваривании, всасывании и усвоении в организме обычно приводят к возникновению различного рода расстройств, а также различных заболеваний. Изменение образа жизни людей и их пищевых привычек, главным образом в индустриальных странах, способствовало в последние десятилетия росту количества людей, страдающих ожирением. Ожирение у страдающих им людей непосредственно приводит к ограничению их подвижности и снижению качества жизни. Эти проблемы дополнительно усугубляются тем, что ожирение часто является причиной развития других заболеваний, например диабета, дислипидемии, артериальной гипертонии, артериосклероза и ишемических болезней сердца. Помимо этого из-за одной только избыточной массы тела возрастает нагрузка на опорно-двигательный аппарат, что может привести к развитию хронических патологических процессов и заболеваний, таких как артрит или остеоартрит. Тем самым ожирение представляет для общества серьезную, угрожающую здоровью людей проблему.
Под термином ожирение подразумевается избыток жировой ткани в организме. В этом отношении ожирение принципиально следует рассматривать как любую повышенную степень отложения жира в организме, связанную с риском угрозы здоровью человека. Провести четкую границу между нормальными и страдающими ожирением индивидуумами в конечном итоге не представляется возможным, однако вполне резонно предположить, что связанный с ожирением риск угрозы здоровью человека возрастает пропорционально увеличению количества избыточно откладывающегося в его организме жира. В целях упрощения в контексте настоящего изобретения как страдающие ожирением преимущественно рассматриваются индивидуумы, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), превышает значение 25, прежде всего превышает значение 30.
За исключением физической нагрузки и перехода на сбалансированное, рациональное питание никакой иной, позволяющей добиться 100%-ного результата возможности эффективного снижения массы тела лечебными средствами в настоящее время не существует. Поскольку, однако, ожирение представляет собой повышенный фактор риска возникновения серьезных и даже угрожающих жизни заболеваний, существенно возрастает то значение, которое придается поиску фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения ожирения. Предложенный в последнее время подход к решению этой проблемы основан на терапевтическом применении антагонистов МСН (см., в частности, XVО 01/21577, νθ 01/82925).
Меланинконцентрирующий гормон (сокращенно МСН от англ. те1ашп-сопсеп1га1шд йогтопе) представляет собой циклический нейропептид, состоящий из 19 аминокислот. У млекопитающих этот гормон синтезируется преимущественно в гипоталамусе, откуда он через проекции гипоталамических нейронов достигает других областей головного мозга. В организме человека биологическая активность этого гормона опосредуется двумя различными связанными с гликопротеином рецепторами (ОРСК) из семейства родственных родапсину ОРСК-рецепторов, т.е. МСН-рецепторами 1 и 2 (МСН-1К, МСН-2К).
Результаты исследований функции МСН на модели животных позволяют получить вполне достоверные данные о той роли, которую этот пептид играет в регуляции энергетического баланса, т.е. в изменении метаболической активности в организме животных и потреблении ими корма [1, 2]. Так, например, крысы после интравентрикулярного введения им МСН начинали потреблять большее количество корма по сравнению с контрольными животными. Наряду с этим трансгенные крысы, организм которых вырабатывает МСН в больших количествах по сравнению с количеством МСН, вырабатываемым в организме контрольных животных, после получения богатого жиром корма гораздо быстрее набирали в весе по сравнению с животными с не измененным в экспериментальных целях уровнем МСН. Помимо этого удалось установить, что между фазами повышенной потребности в корме и количеством мРНК МСН в гипоталамусе крыс существует положительная корреляция. Однако особой информативностью касательно функции МСН обладают данные экспериментов на нокаутных по МСН-гормону мышах. В результате утраты этого нейропептида животные, потребляя значительно меньше корма по сравнению с контрольными животными, начинают худеть, и у них уменьшается жировая масса.
Аноректическое действие МСН у грызунов опосредуется связанным с С„,, МСН-1К-рецептором [3-6]. В отличие от приматов, хорьков-альбиносов и собак у грызунов до настоящего времени не удалось
- 1 009040 обнаружить второй рецептор. После утраты МСН-1К-рецептора у нокаутных по этому признаку мышей по сравнению с контрольными животными уменьшается жировая масса, возрастает степень превращения энергии в их организме, и они не прибавляют в весе при потреблении богатого жиром корма. Влияние системы МСН/МСН-1К на регуляцию энергетического баланса подтверждается также результатами экспериментов с антагонистом указанного выше рецептора (8ΝΆΡ-7941) [3]. В ходе длительных опытов животные, которым вводили этот антагонист, значительно теряли в весе.
Наряду со своим аноректическим действием 8ΝΆΡ-7941, являющийся антагонистом МСН-1Крецептора, в экспериментах на крысах по исследованию их поведенческих реакций дополнительно проявляет также анксиолитическое и антидепрессивное действие [3]. Результаты этих экспериментов, таким образом, убедительно свидетельствуют о том, что система МСН/МСН-1К участвует не только в регуляции энергетического баланса, но и в эмоциональной регуляции.
Литература
1. (х)и Ό. и др., А го1е £ог те1ап1п-сопсеп1га11п§ йогтопе ΐπ Фе сеп!га1 ге§и1а!юп о£ 1еедш§ Ьейауюг, №1иге, 380(6571), 1996, сс. 243-247.
2. 8й1тада М. и др., М1се 1аскш§ те1ап1п-сопсеп1га11п§ йогтопе аге йурорйа§1с апд 1еап, №Шге, 396(6712), 1998, сс. 670-674.
3. Вого^зку В. и др., Апддергеззап!, апхю1удс апд апогесдс е£1ес18 о£ а те1ашп-сопсеп1та1т§ йогтопе-1 гесер!ог аШадотз!, ΝπΙ. Мед., 8(8), 2002, сс. 825-830.
4. Сйеп Υ. и др., Тагде1ед д18гир1юп о£ Фе те1ашп-сопсеп1та1т§ йогтопе гесер!ог-1 ге8и118 ш йурегрйа§1а апд ге8181апсе 1о д1е1-шдисед оЬезйу, Епдосппо1оду, 143(7), 2002, сс. 2469-2477.
5. Магзй Ό.Ι. и др., Ме1ап1п-сопсеп1га11пд йогтопе 1 гесер1ог-дейс1еп1 тке аге 1еап, йурегасдуе, апд йурегрйадк апд йауе айегед те1аЬо118т, Ргос. №11. Асад. 8ст и.8.А, 99(5), 2002, сс. 3240-3245.
6. Такека^а 8. и др., Т-226296: а поуе1, ога11у асдуе апд 8е1есдуе те1ашп-сопсеп1та1т§ йогтопе гесер1ог ап1адош81, Еиг. I. Рйагтасо1., 438(3), 2002, сс. 129-135.
В патентной литературе описаны определенные аминовые соединения, которые были предложены для применения в качестве антагонистов МСН. Так, в частности, в заявке АО 01/21577 (на имя Такеда) описаны соединения формулы
Аг1— Χ-Αγ-Υ-νΓ ,
К2 в которой Аг1 обозначает циклическую группу, X обозначает спейсер, Υ обозначает связь или спейсер, Аг обозначает ароматическое кольцо, которое может быть сконденсировано с неароматическим кольцом, К1 и К2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом К1 и К2 совместно с соседним с ними Ν-атомом могут образовывать Ν-содержащий гетероцикл, а К2 вместе с Аг могут также образовывать спироциклическое кольцо и К2 совместно с соседним Ν-атомом и Υ могут образовывать также Ν-содержащий гетероцикл, в качестве антагонистов МСН, пригодных помимо прочего для лечения ожирения.
Помимо этого в заявке АО 01/82925 (на имя Такеда) также описаны соединения формулы
В1 Аг1—Χ-Αγ-Υ-Ν^ ,
В2 в которой Аг1 обозначает циклическую группу, X и Υ обозначают спейсерные группы, Аг обозначает необязательно замещенную конденсированную полициклическую ароматическую кольцевую систему, К1 и К2 независимо друг от друга обозначают Н или углеводородную группу, при этом К1 и К2 совместно с соседним с ними Ν-атомом могут образовывать Ν-содержащее гетероциклическое кольцо, а К2 совместно с соседним с ним Ν-атомом и Υ могут образовывать Ν-содержащий гетероцикл, в качестве антагонистов МСН, пригодных помимо прочего для лечения ожирения.
В заявке ЕР 073016 А1 (на имя Воейппдег 1пде1йе1т) описаны 1-арилокси-3-алкиламино-2пропанолы общей формулы
ΟΝ
в которой К1 помимо прочего может обозначать арилоксиалкилен, для применения в качестве сердечных, соответственно коронарных терапевтических средств или же для снижения кровяного давления. Однако о наличии у таких соединений антагонистической в отношении МСН активности в указанной заявке не говорится.
В патенте 08 3994900 описаны, в частности, Х-(4-алкоксифенил)-3-фенилакриламиды, Ν-0-алкилтиофенил)-3-фенилакриламиды, N-(4-алкилсульфинилфенил)-3-фенилакриламиды и №(4-алкилсульфонилфенил)-3-фенилакриламиды в качестве исходных веществ для синтеза дигидрохинолиноновых производных.
В ΌΕ 1088955 упоминаются, в частности, такие соединения, как Х-|4-(2-диэтиламиноэтокси)фе
- 2 009040 нил]-3-фенилакриламид и Ы-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-фенилпропионамид.
В заявке АО 00/06153, в которой предложены соединения с активностью в отношении ССВ5рецептора, упоминается, в частности, соединение 3-(3,4-дихлорфенил)-Ы-[3-(2-диизопропиламиноэтокси)-4-метоксифенил]акриламид.
В патенте ГВ 1176918 упоминаются, в частности, такие соединения, как (Ы-[4-(2-морфолин-4илэтокси)фенил]-3-фенилпропионамид) и Ы-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-фенилпропионамид.
В статье А.Р. Ταιηίζ и др., I. Мей. Сйеш. 42 (17), 1999, сс. 3412-3420, упоминается соединение 3-(4хлорфенил)-Ы-{2-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]этил} акриламид.
В патенте ΌΕ 3016827, который относится к соединениям, позволяющим воздействовать на сердечно-сосудистую систему, на с. 55 упоминаются, в частности, такие соединения, как Ν-{2-[3-(4-{2-[2-(4хлорфенокси)ацетиламино]этил}фенокси)-2-гидроксипропиламино]этил}изобутирамид, {2-[3-(4-{2-[2(4-хлорфенокси)ацетиламино]этил} фенокси)-2-гидроксипропил-амино]этил} амид циклопентанкарбоновой кислоты и 2-(4-хлорфенокси)-Л-(2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилацетиламиноэтиламино)пропокси]фенил} этил)ацетамид.
Задача изобретения
В основу настоящего изобретения была положена задача предложить новые амидные соединения, прежде всего амидные соединения, которые обладают активностью в качестве антагонистов МСН.
Задача настоящего изобретения состояла также в том, чтобы предложить новые амидные соединения, которые позволяли бы влиять на пищевое поведение млекопитающих и прежде всего обеспечивали бы снижение веса тела млекопитающих и/или позволяли бы предупреждать увеличение веса их тела.
Задача настоящего изобретения состояла далее в том, чтобы предложить новые лекарственные средства, пригодные для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В этом отношении задача настоящего изобретения заключалась прежде всего в том, чтобы предложить лекарственные средства для лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств, таких как ожирение и/или диабет, а также обусловленных ожирением и диабетом заболеваний и/или расстройств. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить предпочтительные области применения предлагаемых в нем соединений. Равным образом задача настоящего изобретения состояла в разработке способа получения предлагаемых в нем амидных соединений. Другие, очевидные для специалиста в данной области задачи настоящего изобретения непосредственно вытекают из предшествующего и последующего описания настоящего изобрете ния и вариантов его осуществления.
Объект изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются амидные соединения общей формулы I О к\ н г 1
Ν-Χ-Υ-Ζ-Ν-Ο-νν-Α-^Β „
I, в которой
В1, В2 независимо друг от друга обозначают Н, необязательно замещенную остатком В11 С1-С8алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, где группа -СН2- в положении 3 или 4 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -О-, -8-, -ΝΗ-, ^(СрСдалкил)- или ^(СО-О-СрСд алкил)-, или необязательно одно- либо многозамещенный остатком В12 и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный или пиридинильный остаток, или
В1 и В2 образуют С2-С8алкиленовый мостик, в котором одна либо две группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на -СН=К- или -СН=СН- и/или одна либо две группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -8-, -8О, -(8О2)-, -С Ν-В8, -СО-, -С(=СН2)- или -NВ13таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом, при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на В14, и указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или Ν- атомов с об разованием системы соединенных мостиком колец,
В3 обозначает Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил или С3-С7циклоалкил-С1-С4алкил,
X обозначает С1-С8алкиленовый мостик, в котором одна группа -СН2- может быть заменена на -СН=СН- или -С=С- и/или одна или две группы -СН2-независимо друг от друга могут быть заменены на О-, -8-, -(8О)-, -(8О2)-, -СО- или -NВ4 - таким образом, что по два О-, 8- или Ν-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с 8-атомом, при этом мостик X может быть соединен с В1, включая соединенный с В1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы и дополнительно может быть также соединен с В2, включая соединенный
- 3 009040 с К2 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, два С-атома или один С- и один Ν-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С1-С4алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком К10 и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, Сз-С7циклоалкила, Сз-С7циклоалкил-С1-Сзалкила, С4-С7 циклоалкенила и С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, к обозначает -СК6аК6Ь-О-, -СК7а=СК7с-, -СК^К^-ИК8-, -СК7аК7Ь-СК7сК74или -МК8-СК6аК6Ь-,
Ζ обозначает простую связь или С1-С4алкилен, где два смежных С-атома могут быть соединены между собой дополнительным С1-С4алкиленовым мостиком, при этом один С-атом алкиленового мостика может быть замещен остатком К10 и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть замещены одним или двумя идентичными или различными С1-С6алкильными остатками, причем два алкильных остатка могут быть соединены между собой с образованием карбоциклического кольца,
Υ имеет одно из указанных для Су значений, при этом К1 может быть соединен с Υ, включая группу X и соединенный с К1 и X Ν-атом, с образованием сконденсированной с Υ гетероциклической группы и/или X может быть соединен с Υ с образованием сконденсированной с Υ карбо- или гетероциклической группы,
А имеет одно из указанных для Су значений,
В имеет одно из указанных для Су значений,
Ь обозначает число 0 или 1,
Су обозначает одну из следующих карбо- или гетероциклических групп: насыщенную 3-7-членную карбоциклическую группу, ненасыщенную 4-7-членную карбоциклическую группу, фенильную группу, насыщенную 4-7-членную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с Ν-, О- или 8атомом в качестве гетероатома, насыщенную либо ненасыщенную 5-7-членную гетероциклическую группу с двумя или более Ν-атомами либо с одним или двумя Ν-атомами и одним О- или 8-атомом в качестве гетероатомов или ароматическую гетероциклическую 5- либо 6-членную группу с одним или несколькими идентичными или различными гетероатомами, выбранными из Ν, О и/или 8, при этом указанные выше 4-, 5-, 6- или 7-членные группы могут быть через два общих смежных Сатома соединены с фенильным или пиридиновым кольцом с образованием конденсированной кольцевой системы, в указанных выше 5-, 6- или 7-членных группах одна или две не смежные группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на группу -СО-, -С(=СН2)-, -(8О)- или -(8О2)-, указанные выше насыщенные 6- или 7-членные группы могут также присутствовать в виде системы соединенных иминомостиком, Н-(С1-С4алкил)иминомостиком, метиленовым мостиком, С1-С4алкилметиленовым мостиком или ди(С1-С4алкил)метиленовым мостиком колец и указанные выше циклические группы могут быть одно-либо многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одна либо несколько групп ΝΗ могут быть замешены остатком К21,
К4 имеет одно из указанных для К17 значений или обозначает С2-С6алкенил или С3-С6алкинил,
К6а, к63 обозначают Н, С1-С4алкил или СР3,
К6а, К7Ь, К7с, К74 обозначают Н, Р, С1-С4алкил или СР3,
К8 обозначает Н, С1-С4алкил, С3-С7 циклоалкил или С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил,
К10 обозначает гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, ш-(С1-С4алкокси)-С1С3алкил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил) аминогруппу, цикло-С3-С6алкилениминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1С4алкил)амино-С1-С3алкил, цикло-С3-С6алкиленимино-С1-С3алкил, амино-С1-С3алкоксигруппу, С1-С4 алкиламино-С1-С3алкоксигруппу, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкоксигруппу, цикло-С3-С6алкилениминоС1-С3алкоксигруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил или цикло-С3-С6алкилениминокарбонил,
К11 обозначает С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, К15-О-, К15-О-СО-, К15-СО-О-, Κ16Κ17Ν-, Κ18Κ19Ν-ί.Όили Су-,
К12 имеет одно из указанных для К20 значений,
К13 имеет одно из указанных для К17 значений, за исключением карбоксигруппы,
К14 обозначает галоген, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, К15 -О-, К15-О-СО-, К15-СО-, К15СО-О-, Κ16Κ17Ν-, К18К19Ы-СО-, К15-О-С1-С3алкил, К15-О-СО-С1-С3алкил, К15-О-СО-ИН-, К15-8О2-ИН-, К15СО-С1-С3алкил, К15-СО-О-С1-С3алкил, К^кА-С-С/алкил. К^кА-СО-СкС/алкил или Су-С1-С3алкил,
К15 обозначает Н, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, фенил, фенил-С1-С3 алкил, пиридинил или пиридинил-С1-С3алкил,
К16 обозначает Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, С4-С7циклоалкенил, С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С4алкокси)-С2-С3алкил, амино-С2-С6ал
- 4 009040 кил, Ц-Сдалкиламино-Сг-Сбалкил, ди(С1-С4алкил)амино-С2-С6алкил или цикло-С3-С6алкиленимино-С2С6алкил,
Я17 имеет одно из указанных для Я16 значений или обозначает фенил, фенил-С1-С3алкил, пиридинил, диоксолан-2-ил, -СНО, С1-С4алкилкарбонил, карбоксигруппу, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4 алкоксикарбонил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбониламино-С2-С3алкил, Ы-(С1-С4 алкилкарбонил)-Ы-(С1 -С4алкил)амино-С2-С3алкил, С1 -С4алкилсульфонил, С1 -С4алкилсульфониламиноС2-С3алкил или М-(С1-С4алкилсульфонил)-Ы(С1-С4алкил)амино-С2-С3алкил,
Я18, Я19 независимо друг от друга обозначают Н или С1-С6алкил,
Я20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С4алкил, Я22 -С1-С3алкил или имеет одно из указанных для Я22 значений,
Я21 обозначает С1-С4алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-С1-С4алкокси-С2-С6алкил, ш-С1-С4алкиламино-С2-С6алкил, ш-ди(С1-С4алкил)амино-С2-С6алкил, ш-цикло-С3-С6алкиленимино-С2-С6алкил, фенил-С1С3алкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкилсульфонил и
Я22 обозначает фенил-С1-С3алкоксигруппу, ОНС-, ΗΟ-Ν=ΗΟ-, С1-С4алкокси-Ы=НС-, С1-С4 алкоксигруппу, С1-С4алкилтиогруппу, карбоксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цикло-С3-С6алкиламинокарбонил, цикло-С3-С6алкилениминокарбонил, цикло-С3-С6алкиленимино-С2-С4алкиламинокарбонил, фениламинокарбонил, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, С1-С4алкилкарбониламиногруппу, цикло-С3-С6 алкилениминогруппу, фенил-С1-С3алкиламиногруппу, ^(С%С|алкил)фенил-С7-С3алкиламиногруппу.
ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, гидроксиалкиламинокарбонил, (4-морфолинил)карбонил, (1-пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1-пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу, аминокарбониламиногруппу или алкиламинокарбониламиногруппу, при этом в каждой из вышеуказанных групп и каждом из вышеуказанных остатков, прежде всего в А, В, ^, X, Υ, Ζ, Я1-Я4, Я6а, Я6Ь Я7а я7Ь Я7с Я70 Я8
Я10-Я22, один или несколько С-атомов дополнительно могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга дополнительно могут быть однозамещены хлором или бромом и/или одно или несколько фенильных колец независимо друг от друга дополнительно содержат один, два или три заместителя, выбранных из группы, включающей Р, С1, Вг, I, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди(С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, цианогруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил и ди(С1-С3алкил) амино-С1-С3алкил, и/или могут быть однозамещены нитрогруппой и Н-атом присутствующей карбоксигруппы или связанный с Ν-атомом Н-атом в каждом случае может быть заменен на отщепляемый ίη νίνο остаток, их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли, с учетом следующих условий (М1), (М2) и (М3): (М1) в случае, когда Υ обозначает замещенный группой -ΟΝ фенилен, X обозначает -СН2-СН(ОН)-СН2-О-, Ζ обозначает простую связь, Я1 обозначает линейный или разветвленный алкильный остаток с 1-10 С-атомами, а Я2 и Я3 обозначают Н, не представляет собой -СЯ6аЯ6Ь-О-, (М2) в случае, когда обозначает -СН=СН-, Υ обозначает фениленовую группу, а Ζ обозначает простую связь, мостики X и Ζ находятся в фениленовом кольце группы Υ в пара-положении относительно друг друга и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий:
(а) группа Υ, когда она представляет собой фенилен, является по меньшей мере однозамещенной, (б) Ь обозначает число 0, а остаток А является по меньшей мере двузамещенным и (в) Ь обозначает число 1, (М3) исключаются следующие индивидуальные соединения: №[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3фенилпропионамид, №[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3 -фенилпропионамид, 3 -(4-хлорфенил)-№{2[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]этил}акриламид, №{2-[3-(4-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]этил} фенокси)-2-гидроксипропиламино]этил}изобутирамид, {2-[3-(4-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино] этил}фенокси)-2-гидроксипропиламино]этил}амид циклопентанкарбоновой кислоты, 2-(4-хлорфенокси)№(2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилацетиламиноэтиламино)пропокси]фенил}этил)ацетамид. Объектом изобретения являются также соответствующие, предлагаемые в нем соединения в виде отдельных оптических изомеров, смесей отдельных энантиомеров или рацематов, в виде таутомеров, а также в виде свободных соединений или соответствующих кислотно-аддитивных солей с фармакологически приемлемыми кислотами. Равным образом в объем настоящего изобретения в соответствии с этим его объектом включены и предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, в которых один или несколько атомов водорода замещены на дейтерий.
Объектом настоящего изобретения являются далее физиологически совместимые соли описанных выше и ниже предлагаемых в изобретении амидных соединений.
- 5 009040
Объектом настоящего изобретения являются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении амидное соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ.
Следующим объектом настоящего изобретения являются лекарственные средства, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении амидное соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Равным образом объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для влияния на пищевое поведение млекопитающего.
Объектом настоящего изобретения является, кроме того, применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.
Объектом настоящего изобретения является также применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства с антагонистической в отношении МСН-рецептора активностью, прежде всего с антагонистической в отношении МСН-1-рецептора активностью.
Помимо этого еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения связанных с нарушением обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.
Объектом настоящего изобретения является далее применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечнососудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.
Следующим объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различных форм деменции и гормональных расстройств.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой в нем соли, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), для получения лекарственного средства, пригодного для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза.
Объектом настоящего изобретения является, кроме того, способ получения предлагаемого в изобретении лекарственного средства, отличающийся тем, что по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении амидное соединение и/или по меньшей мере одну предлагаемую в изобретении соль не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
Другим объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее первое действующее вещество, выбранное из предлагаемых в изобретении амидных соединений и/или соответствующих солей, включая соединения, исключенные согласно указанным выше условиям (М1), (М2) и (М3), а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от МСН-антагонистов, действующие вещества
- 6 009040 для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, все упомянутые в настоящем описании группы, остатки и заместители, прежде всего А, В, ^, X, Υ, Ζ, В1 -В4, В6а, В6Ь, В7а, В7Ь, В7с, В74, В8, В10-В22, а также индекс Ь, имеют одно из указанных для них выше значений.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения группы В1, В2, X, Ζ, Ь, В10, В14, В15, 17 20 21 22
В , В , В , В имеют следующие значения:
В1, В2 независимо друг от друга обозначают Н, необязательно замещенную остатком В11 С1-С8алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, или необязательно одно- либо многозамещенный остатком В12, и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный остаток, либо
В1 и В2 образуют С2-С8алкиленовый мостик, в котором одна либо две группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на -СН=Ы- или -СН=СН-, и/или одна либо две группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -8-, -СО-, -С(=СН2)- или -МВ13 - таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом, при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на В14 и указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой либо двойной связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или Ν-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец,
X обозначает С1-С8алкиленовый мостик, в котором одна группа -СН2- может быть заменена на -СН=СН- или -С=С- и/или одна или две группы -СН2- независимо друг от друга могут быть заменены на -О-, -8-, -(80)-, -(8О2)-, -СО- или -МВ4 - таким образом, что по два О-, 8- или Ν-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с 8-атомом, при этом мостик X может быть соединен с В1, включая соединенный с В1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, два С-атома или один С- и один Ν-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С1-С4алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком В10 и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными С1-С6алкильными остатками,
Ζ обозначает простую связь или С1-С4алкилен, где два смежных С-атома могут быть соединены между собой дополнительным С1-С4алкиленовым мостиком, при этом один С-атом алкиленового мостика может быть замещен остатком В10 и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть замещены одним или двумя идентичными или различными С1-С6алкильными остатками,
Ь обозначает число 0,
В10 обозначает гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, ш-(С1-С4алкокси)-С1С3алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, цикло-С3-С6алкилениминаминогруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил, циклоС3-С6алкиленимино-С1-С3алкил, амино-С1-С3алкоксигруппу, С1-С4алкиламино-С1-С3алкоксигруппу, ди (С1-С4алкил)амино-С1-С3алкоксигруппу или цикло-С3-С6алкиленимино-С1-С3алкоксигруппу,
В14 обозначает галоген, С1-С6алкил, В15-О-, В15-О-СО-, В15-СО-, В15-СО-О-, В'К Ν-, В^В^-СО-, В15-О-С1-С3алкил, В15-О-СО-С1-С3алкил, В15-СО-С1-С3алкил, В15-СО-О-С1-С3алкил, В^А-Ц-Оалкил, В^ВА-СО-Ц-Оалкил или Су-С1-С3алкил,
В15 обозначает Н, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, фенил или фенил-С1С3алкил,
В17 имеет одно из указанных для В16 значений или обозначает фенил, фенил-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбонил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбониламино-С2-С3алкил, N-(С1-С4алкилкарбонил)-Н-(О -С4алкил)амино-С2-С3алкил, С1 -С4алкилсульфонил, С1 -С4алкилсульфониламино-С2-С3алкил или N-(С1-С4алкилсульфонил)-N(С1-С4алкил)амино-С2-С3алкил,
В20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С6алкил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, гидрокси-С1-С4алкил, В22-С1-С3алкил или имеет одно из указанных для В22 значений,
В21 обозначает С1-С4алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-С1-С4алкокси-С2-С6алкил, ш-С1-С4алкиламино-С2-С6алкил, ш-ди(С1-С4алкил)амино-С2-С6алкил, ш-цикло-С3-С6алкиленимино-С2-С6алкил, фенил, фенил-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбонил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил или С1-С4алкилсульфонил,
В22 обозначает фенил, фенил-С1-С3алкоксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, С1-С4алкилтиогруппу, кар
- 7 009040 боксигруппу, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, цикло-С3-С6алкилениминокарбонил, С1-С4алкилсульфонил, С1-С4алкилсульфинил, С1-С4алкилсульфониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил) аминогруппу, цикло-С3-С6алкилениминаминогруппу, фенил-С1-С3алкиламиногруппу, М-(С1-С4алкил) фенил-С1-С3алкиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пропиониламиногруппу, фенилкарбониламиногруппу, фенилкарбонилметиламиногруппу, гидроксиалкиламинокарбонил, (4-морфолинил)карбонил, (1пирролидинил)карбонил, (1-пиперидинил)карбонил, (гексагидро-1-азепинил)карбонил, (4-метил-1пиперазинил)карбонил, метилендиоксигруппу, аминокарбониламиногруппу или алкиламинокарбониламиногруппу, а группы и остатки К3, К4, К6а, К6Ь, К7а, К7Ь, К7с, К74, К8, К11, К12, К16, К18, К19, V, Υ, А, Су имеют указанные для них выше значения.
Остаток К3 предпочтительно обозначает Н или С1-С4алкил, наиболее предпочтительно Н или метил, прежде всего Н.
В том случае, когда К1 и К2 не соединены между собой алкиленовым мостиком, то К1 и К2 независимо друг от друга предпочтительно обозначают необязательно замещенную остатком К11 С1-С8 алкильную или С3-С7циклоалкильную группу, где группа -СН2- в положении 3 или 4 5-, 6- или 7-членной циклоалкильной группы может быть заменена на -О-, -8-, -ΝΗ-, -Н(С1-С4алкил)- или -Ы(СО-О-С1-С4алкил)-, или необязательно одно- либо многозамещенный остатком К12 и/или однозамещенный нитрогруппой фенильный или пиридинильный остаток, при этом один из остатков К1 и К2 может также обозначать Н.
В предпочтительном варианте остатки К1, К2 независимо друг от друга обозначают Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С4алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил, карбокси-С1-С4алкил, амино-С2-С4алкил, С1-С4алкиламино-С2-С4алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С2-С4алкил, цикло-С3-С6алкиленимино-С2-С4алкил, пирролидин-3-ил, Ν-ЩС4алкил)пирролидинил, пирролидинил-С1-С3алкил, ^(С|-С4алкил)пирролидинил-С|-С3алкил. пиперидинил, ^Щ-^алкил^иперидинил, пиперидинил-С1-С3алкил, ^Щ-Щалкил^иперидинил-С^^алкил, фенил, фенил-С1-С3алкил, пиридил или пиридил-С1-С3алкил, при этом в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а фенильный или пиридильный остаток может быть одно- либо многозамещен остатком К12, значения которого указаны выше, и/или однозамещен нитрогруппой. Предпочтительные заместители вышеуказанных фенильных или пиридильных остатков выбраны из группы, включающей Р, С1, Вг, I, цианогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, дифторметил, трифторметил, гидроксигруппу, аминогруппу, С1-С3алкиламиногруппу, ди (С1-С3алкил)аминогруппу, ацетиламиногруппу, аминокарбонил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, амино-С1-С3алкил, С1-С3алкиламино-С1-С3алкил и ди(С1-С3алкил)амино-С1-С3алкил, при этом фенильный остаток может быть также однозамещен нитрогруппой.
Наиболее предпочтительные значения остатка К1 и/или остатка К2 выбраны из группы, включающей С^С6алкил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, ш-гидрокси-С2-С3алкил, ш-(С1-С4алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил и карбокси-С1-С4алкил, при этом один из остатков К1 и К2 может также обозначать Н.
В наиболее предпочтительном варианте по меньшей мере один из остатков К1 и К2, а в особенно предпочтительном варианте оба этих остатка, имеют отличное от Н значение.
Если К1 и К2 образуют алкиленовый мостик, то речь при этом предпочтительно идет о С3-С7 алкиленовом мостике, в котором не смежная с Ν-атомом группы Κ!Κ2Ν- группа -СН2- может быть заменена на -ΕΗ=Ν- или -СН=СН- и/или группа -СН2-, предпочтительно не смежная с Ν-атомом группы Κ1Κ2Ν-, может быть заменена на -О-, -8-, -С(=№О-К18)-, -СО-, -С(=СН2)- или -ΝΚ13-, наиболее предпочтительно может быть заменена на -О-, -8- или -ΝΚ13-, таким образом, что гетероатомы не соединены непосредственно друг с другом, при этом в указанном выше алкиленовом мостике один либо несколько Н-атомов могут быть заменены на К14 и указанный выше алкиленовый мостик может быть замещен карбо- или гетероциклической группой Су таким образом, что алкиленовый мостик и группа Су связаны между собой простой связью, через совместный С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два совместных смежных С- и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С- и/или Ν-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец.
В другом предпочтительном варианте К1 и К2 образуют алкиленовый мостик таким образом, что Κ1Κ2Ν- образует группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1Нпиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепина, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина, пиперазина, где свободная иминовая функция замещена остатком К13, пиперидин-4-оноксима, пиперидин4-он-О-С1-С4алкилоксима, морфолина и тиоморфолина, при этом согласно общему определению К1 и К2 один или несколько Н-атомов могут быть заменены на К14 и/или указанные выше группы могут быть замещены указанным согласно общему определению К1 и К2 образом одной либо двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су. При этом наиболее предпочтительными группами Су являются С3-С7циклоалкил, аза-С4-С7циклоалкил, прежде всего цикло-С3-С6алкиленимино
- 8 009040 группа, а также 1-С1-С4алкилаза-С4-С7Циклоалкил.
Образованный К1 и К2 С2-С8алкиленовый мостик, в котором группы -СН2-могут быть заменены указанным выше образом, может быть, как указано выше, замещен одной или двумя идентичными либо различными карбо- или гетероциклическими группами Су.
В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су простой связью, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей С3-С7циклоалкил, цикло-С3-С6алкилениминогруппу, 1Н-имидазол, тиенил и фенил.
В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через общий С-атом с образованием спироциклической кольцевой системы, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей С3-С7циклоалкил, аза-С4-С8циклоалкил, окса-С4-С8циклоалкил и 2,3-дигидро-1Н-хиназолин-4 он.
В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через два общих смежных С- и/или Νатома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы, значения группы Су предпочтительно выбраны из группы, включающей С4-С7циклоалкил, фенил и тиенил.
В случае, когда алкиленовый мостик связан с группой Су через три или более С- и/или Ν-атомов с образованием системы соединенных мостиком колец, группа Су предпочтительно представляет собой С4-С8циклоалкил или аза-С4-С8циклоалкил.
В особо предпочтительном варианте фрагмент
- 9 009040
где один или несколько Н-атомов образованного группой Κ1Κ2Ν- гетероцикла могут быть заменены на К14 и соединенное с образованным группой К'фХ-гетероциклом кольцо может быть одно- либо многозамещено по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно может быть также однозамещено нитрогруппой, X', X независимо друг от друга обозначают простую связь или С1-С3алкилен, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X', соответственно с X, обозначают также -С1-С3алкилен-О-, -ф-Сщлкилен-ΝΗ- или -ф-фалкилен-^ф-фалкил)- и X дополнительно обозначает также -О-С1-С3алкилен, -ΝΗ-φ-Сщлкилен или -М(С1-С3алкил)-С1-С3алкилен, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X, обозначает также -ΝΗ-, -Х(СгС3алкил)- или -О-, при этом в каждом из указанных выше для X', X значений один С-атом может быть замещен остатком
- 10 009040
Я10, предпочтительно гидроксигруппой, ш-гидрокси-Ц-Сзалкилом, о-(С|-С4алкокси)-С|-С3алкилом и/или Ц-Сдалкоксигруппой, и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним или двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из С1 -С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6 алкинила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкила, С4-С7циклоалкенила и С4-С7циклоалкенилС1 -С3алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в каждом из X', X независимо друг от друга один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, и
Я2, Я10, Я13, Я14, Я20, Я21 и Х имеют указанные для них выше и ниже значения.
В приведенных выше предпочтительных и особенно предпочтительных значениях группы Я1Я2Ы заместитель Я14 предпочтительно представляет собой С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, С3-С7 циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил, С1-С4алкилкарбонил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, гидроксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, С1С4алкоксикарбониламино-С1-С3алкил, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, С3-С7диклоалкиламиногруппу, Л-(С3-С7циклоалкил)-Л-(С1-С4алкил)аминогруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, амино-С1С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкиламино-С1-С3алкил, Л-(С3-С-циклоалкил)-Л-(С1С4алкил)амино-С1 -С3алкил, ди(С1 -С4алкил)амино-С1 -С3алкил, цикло-С3-С6алкиленимино-С1 -С3алкил, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, С3-С7циклоалкиламинокарбонил, Л-(С3-С7циклоалкил)-Л(С1-С4алкил)аминокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, пиридинилоксигруппу, пиридиниламиногруппу и пиридинил-С1-С3алкиламиногруппу.
В наиболее предпочтительном варианте заместитель Я14 представляет собой С1-С4алкил, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил, амино-С1-С3алкил, С1 -С4алкиламино-С1 -С3алкил, С3-С7циклоалкиламино-С1 -С3алкил, Л-(С3-С-циклоалкил)-Л-(С 1 -С4алкил) амино-С1-С3алкил, ди(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил или цикло-С3-С6алкиленимино-С1-С3алкил.
В предпочтительном варианте X обозначает С1-С6алкиленовый мостик, в котором не смежная с Ν’атомом группы Я1Я2Л- группа -СН2- может быть заменена на -СН=СН- или -С=С- и/или не смежная с Ν’атомом группы Я1Я2Ы-группа -СН2- может быть заменена на -О-, -8- или -ΝΚ. - таким образом, что по два О-, 8- или Ν-атома непосредственно не соединены друг с другом или О-атом непосредственно не соединен с 8-атомом, при этом Я4 может быть соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, мостик X может быть соединен с Я1, включая соединенный с Я1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, а также дополнительно может быть соединен и с Я2, включая соединенный с Я2 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, два С-атома или один С- и один Ν-атом алкиленового мостика могут быть соединены между собой дополнительным С1 -С4алкиленовым мостиком и один С-атом может быть замещен остатком Я10 и/или один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7 циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкила, С4-С7циклоалкенила и С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, прежде всего циклопропильной, циклобутильной или циклопентильной группы.
В предпочтительном варианте в группе X непосредственно смежная с группой ΕΑΝ- группа -СН2не заменена на -О-, -8-, -(80)-, -(8О2)-, -СО- или -ЛЯ4-.
В том случае, если в группе X одна группа -СН2- алкиленового мостика заменена соответствующим изобретению образом, то эта группа -СН2- в предпочтительном варианте не соединена непосредственно с гетероатомом или с двойной или тройной связью.
В предпочтительном варианте алкиленовый мостик X, X' или X не содержит или содержит максимум одну иминогруппу. Положение этой иминогруппы в алкиленовом мостике X, X' или X предпочтительно выбирается таким образом, что она совместно с аминогруппой ΝΚ/Κ.2 или иной смежной аминогруппой не образует аминальную функцию или два Ν-атома не располагаются в смежных положениях.
В предпочтительном варианте X обозначает неразветвленный С1-С4алкиленовый мостик, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X, обозначает также -СН2-СН=СН-, -СН2-С=С-, С2-С4алкиленоксигруппу или С2-С4алкилен-NЯ4-, при этом Я4 может быть соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, мостик X может быть соединен с Я1, включая соединенный с Я1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком Я10 и/или один или два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкила, С4-С7циклоалкенила и С4-С7циклоалкенил-С1-С3алкила, причем два алкильных и/или алкенильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в указанных выше группах и остатках один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга мо
- 11 009040 гут быть однозамещены хлором или бромом, и Я1, Я4 и Я10 имеют указанные для них выше и ниже значения.
Наиболее предпочтительно X обозначает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- или -СН2-СН2-НК4-СО-, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X, обозначает также -СН2-СН=СН-, -СН2-С=С-, СН2-СН2-О-, -СН2-Сн2-СН2-О-, -СН2-СН2-НЯ4- или -СН2-СН2-СН2-НК4-, при этом К4 может быть соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, мостик X может быть соединен с Я1, включая соединенный с Я1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, один С-атом в X может быть замещен остатком Я10, предпочтительно гидроксигруппой, ш-гидрокси-С1-С3алкилом, ш-(С1-С4 алкокси)-С1-Сзалкилом и/или С1-С4алкоксигруппой, и/или один или два С-атома независимо друг от друга в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными С1-С4алкильными остатками, причем два алкильных заместителя могут быть соединены между собой с образованием карбоциклической кольцевой системы, и в каждом случае один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или в каждом случае один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом.
Группа X в том случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X, наиболее предпочтительно обозначает остаток -СН2-СН2-О-, который может быть замещен указанным выше образом.
В том случае, когда Я4 соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, Υ предпочтительно обозначает фенил, а Я4 предпочтительно обозначает С2-С6алкил или С2-С6алкенил. При этом к предпочтительным гетероциклическим кольцевым системам относятся индол, дигидроиндол, дигидрохинолин и тетрагидрохинолин.
Остаток Я4 в предпочтительном варианте обозначает винил только в том случае, когда Я4 соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы.
В предпочтительном варианте группа X не содержит карбонильную группу.
Группа X, когда она представляет собой С2-С4алкиленоксигруппу, прежде всего -СН2-СН2-СН2-О-, предпочтительно не содержит гидроксильного заместителя.
В том случае, когда в X, X' или X замещен один С-атом, то предпочтительные заместители выбраны из группы, включающей С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкил, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил и С1-С4алкоксируппу. Помимо этого в X, X' или X один С-атом может быть двузамещен и/или один либо два Сатома может(-гут) быть одно- или двузамещен(-ы), при этом предпочтительные заместители выбраны из группы, включающей С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С2-С4алкинил, С3-С7циклоалкил и С3-С7циклоалкил-С1С3алкил, а два С1-С4алкильных и/или С2-С4алкенильных заместителя могут быть также соединены между собой с образованием насыщенного или однократно ненасыщенного карбоциклического кольца.
Наиболее предпочтительные заместители одного или двух С-атомов в X, X' или X выбраны из метила, этила, н-пропила, изопропила, циклопропила и циклопропилметила, при этом два алкильных заместителя при одном С-атоме могут быть также соединены между собой с образованием карбоциклического кольца.
В том случае, когда Υ представляет собой конденсированную бициклическую кольцевую систему, то группа X предпочтительно обозначает -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2-, прежде всего -СН2- или -СН2-СН2-, которые могут быть замещены указанным выше образом.
В том случае, когда в группе X, X' или X один или несколько С-атомов замещены гидрокси- и/или С1-С4алкоксигруппой, то замещенный С-атом предпочтительно не находится непосредственно в смежном с еще одним гетероатомом положении.
В предпочтительном варианте Ζ обозначает простую связь, -СН2- или -СН2-СН2-, при этом один или два С-атома независимо друг от друга могут быть одно- или двузамещены фтором, группой СН3 или группой СГ3 и/или однозамещены хлором.
Наиболее предпочтительными значениями группы Ζ являются простая связь, -СН2- или -СН2-СН2-, прежде всего простая связь.
Согласно первому предпочтительному варианту предлагаемые в изобретении соединения имеют мостик V. выбранный из группы, включающей -СЯ6аЯ6Ь-О-, -СЯ6аЯ6Ь-NЯ8-, -СЯ7аЯ7Ь-СЯ7сЯ74- и -ΝΒ8СЯ6аЯ6Ь-.
Согласно второму предпочтительному варианту предлагаемые в изобретении соединения имеют мостик V, который представляет собой -СЯ7а=СЯ7с-.
В предпочтительном варианте V обозначает -СН2-О-, -СН2^Я -, -СН2-СН2- или -СН=СН-, при этом в каждом из двух указанных последними значений один или два С-атома независимо друг от друга могут быть замещены фтором, хлором, группой СН3 или группой СГ3. В вышеуказанных значениях -СН2-О- и -СН2-NЯ8- группа А предпочтительно соединена с мостиком V через С-атом.
Предпочтительными значениями заместителя Я8 являются Н и метил.
Наиболее предпочтительными значениями группы V являются -СН2-О-, -СН2-МН-, -ί.Ή2-Νί.Ή3- и -СН2-СН2-, прежде всего -СН2-О-.
Когда группа V имеет вышеуказанное значение необязательно замещенного мостика -СН=СН-,
- 12 009040 группа Ζ предпочтительно представляет собой простую связь.
В соответствии с этим в предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения в нем предлагаются соединения, каждое из которых можно представить следующими формулами 1а, 1Ь, 1с и 16:
ρ2Ζ»-χ-γ-Ζ О II г Ί
—Ν-С—СН2-О— Αή В3 -в ]ь 1а,
О1 О
р\ II г Ί
Ν-Χ-Υ— В2/ -Ζ· —Ν-с—СН2-СНт-А- Гв ]ь 1Ь,
1 3 в3
О 11 1 1
Ν-Χ-Υ— в2/ •Ζ- —Ν-с—СН=СН—А-| В3 -в ]ь 1с,
О и й г -Ν-с—ΟΗ2-ΝΒ—А-[ в3 1
Ν-Χ-Υ— в2/ Ζ- -в ]ь 14,
где К1, В2, X, Υ, Ζ, В3, В8, А, В и Ь имеют указанные для них выше и ниже значения, прежде всего имеют указанные в качестве предпочтительных значения, при этом В8 предпочтительно обозначает Н или ме тил.
В предпочтительном варианте группа Υ представляет собой двухвалентную циклическую группу, выбранную из фенила, пиридинила, нафтила, тетрагидронафтила, индолила, дигидроиндолила, хиноли нила, дигидрохинолинила, тетрагидрохинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила и тетрагидроизохинолинила, при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- либо многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или могут быть одно- либо многозамещены по одному или нескольким Ν-атомам остатком К21. При этом остаток К1 может быть соединен указанным выше образом с Υ и/или X может быть соединен указанным выше образом с Υ.
В наиболее предпочтительном варианте группа Υ представляет собой двухвалентную циклическую группу, выбранную из
прежде всего Υ представляет собой одну из следующих групп:
при этом указанные выше циклические группы могут быть одно- либо многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы дополнительно могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одна или несколько групп ΝΗ могут быть замещены остатком К21.
Группа Υ предпочтительно является незамещенной или одно- либо двузамещенной.
Наиболее предпочтительные заместители К20 группы Υ выбраны из группы, включающей фтор,
- 13 009040 хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С4алкил, С2-С6алкенил, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3 алкил, С1-С4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, С2-С4алкинил, СгС4алкоксикарбонил, ®-(С1-С4алкокси)-С1-Сзалкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил) аминокарбонил, -СН Ν-ОН и -СН=Ч-О-С1-С4алкил.
Особенно предпочтительные заместители К20 группы Υ выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу, трифторметил и трифторметоксигруппу, а в случае фенильного кольца - включающей также нитрогруппу.
Если Υ представляет собой фенильную или пиридинильную группу, то прежде всего в том случае, когда группа V представляет собой необязательно замещенный -СН=СН- или -СН2-СН2-, фенильная, соответственно пиридинильная группа является по меньшей мере однозамещенной.
В особенно предпочтительном варианте группа Υ представляет собой замещенный фенилен субформулы
где Б1 имеет одно из указанных выше для К20 значений, предпочтительно Б, С1, Вг, I, СН3, СБ3, ОСН3, ОСБ3, СЧ или ΝΟ2, или обозначает Н.
Группа Υ, когда мостик V представляет собой -СН=СН-, предпочтительно обозначает однозамещенный фенилен приведенной выше субформулы.
Предпочтительным значением группы А является арил или гетероарил.
В предпочтительном варианте значение группы А выбрано из группы циклических групп, к которым относятся фенил, пиридинил и нафтил и которые могут быть одно- либо многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца могут быть также однозамещены нитрогруппой.
В том случае, когда Ь обозначает 0, группа А предпочтительно является одно-, дву- или трехзамещенной.
В том случае, когда Ь обозначает 1, группа А предпочтительно является незамещенной или однолибо двузамещенной.
В наиболее предпочтительном варианте А представляет собой одну из следующих групп:
которые указанным выше образом могут быть одно- или многозамещены остатком К20. Указанные выше значения группы А фенил и пиридил предпочтительны в том случае, когда Ь обозначает 1.
Наиболее предпочтительные заместители К20 группы А выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, С1-С4алкил, С2-С6алкенил, -СНО, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1С4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, С2-С4алкинил, карбоксигруппу, С1-С4 алкоксикарбонил, ®-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, цикло-С3-С6алкилениминогруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, -СН Ν-ОН и -СН=Ч-О-С1-С4алкил.
Особенно предпочтительные заместители К20 группы А выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, С1-С4алкил, С1-С4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, С1-С4алкиламиногруппу и ди(С1-С4алкил)аминогруппу.
В том случае, когда Ь обозначает 0, наиболее предпочтительным значением группы А является замещенный фенил субформулы
А
где Б2 имеет одно из указанных для К20 значений или обозначает Н, предпочтительно обозначает Б, С1, Вг, I, СН3, СБ3, ОСН3, ОСБ3, СЧ или ЧО2,
Б3 имеет одно из указанных для К20 значений или обозначает Н, предпочтительно обозначает Б, С1, Вг, I, СБ3, ОСБ3, СЧ, ЧО2, С1-С4алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7 циклоалкил-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, С3-С7циклоалкил-О-, С3-С7циклоалкил-С1-С3алкоксигруппу, -СОО-С1-С4алкил или -СООН, и
- 14 009040 ς обозначает 0, 1 или 2, при условии, что фенильная и нафтильная группы могут быть максимум лишь однозамещены нитрогруппой.
В наиболее предпочтительном варианте А представляет собой замещенный фенил вышеприведенной субформулы, в которой ς обозначает 1 или 2 и/или по меньшей мере один заместитель Ь2 находится в мета-положении по отношению к заместителю Ь3.
Группа А предпочтительно представляет собой замещенный фенил вышеприведенной субформулы, в которой ς обозначает 1 или 2, когда мостик представляет собой -СН=СН-, группа Υ представляет собой фенил, а Ь обозначает 0.
Другим предпочтительным значением А, прежде всего в случае, когда Ь обозначает 0, является группа субформулы
1_2
связанная с группой через С-атом, находящийся в положении номер 2 или 3.
В том случае, когда Ь обозначает 1, предпочтительным значением группы В является арил или гетероарил, который может быть замещен указанным выше образом.
Предпочтительные значения группы В выбраны из группы, включающей фенил, пиридил, тиенил и фуранил. Наиболее предпочтительным значением группы В является фенил. При указанных выше значениях группа В может быть одно- или многозамещена остатком К20, а фенильная группа дополнительно может быть также однозамещена нитрогруппой. В предпочтительном варианте группа В является одно-, дву- или трехзамещенной, прежде всего одно- или двузамещенной. В случае однократного замещения заместитель предпочтительно находится в пара-положении по отношению к группе А.
Наиболее предпочтительные заместители К20 группы В выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С4алкил, гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, С2-С4алкинил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, цикло-С3-С6алкилениминогруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил и ди(С1-С4алкил)аминокарбонил.
Особенно предпочтительные заместители К20 группы В выбраны из группы, включающей фтор, хлор, бром, цианогруппу, СР3, С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу и трифторметоксигруппу.
Группа В в предпочтительном варианте обозначает по меньшей мере однозамещенное фенильное кольцо, когда мостик представляет собой -СН=СН-, группа Υ представляет собой фенил, а Ь обозначает 1.
К4 имеет одно из указанных для К17, предпочтительно одно из указанных для К16, значений.
Наиболее предпочтительными значениями заместителя К4 являются Н, С1-С6алкил и С3-С6алкенил. Если К4 соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, то наиболее предпочтительными значениями К4 являются С2-С6алкил и С2-С6алкенил.
Остатки К6а, К6Ь обозначают Н, С1-С4алкил или СГ3, предпочтительно Н или метил, прежде всего Н.
Остатки К7а, К7Ь, К7с, К7а обозначают Н, Г, С1-С4алкил или СГ3, предпочтительно Н или метил, прежде всего Н.
Остаток К8 предпочтительно обозначает Н или метил.
Если К11 представляет собой С2-С6алкенильную или С2-С6алкинильную группу, то предпочтительными значениями являются -СН=СН2, -СН=СН(СН3), -СН=С(СН3)2, а также -С=СН и -С=С-СН3.
Заместитель К20 предпочтительно не имеет ни одного из следующих структурных элементов:
а) -СО-арил или -СО-гетероарил, прежде всего -СО-фенил, при этом гетероарил, арил и фенил могут быть замещены,
б) ^ΑΝ^-Ν^, при этом Н-атомы могут быть замещены, и/или
в) -NН-СО-NН-, при этом Н-атомы могут быть замещены.
К предпочтительным значениям группы К20 относятся галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, С1С4алкил, С3-С7циклоалкил и С1-С4алкоксигруппа. В наиболее предпочтительном варианте К20 обозначает Г, С1, Вг, I, ОН, цианогруппу, метил, дифторметил, трифторметил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.
К предпочтительным значениям группы К21 относятся С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилсульфонил, -8О2^Н2, -8О2^Н-С1-С3алкил, -8О2-^С1-С3алкил)2 и цикло-С3-С6алкилениминосульфонил.
В предпочтительном варианте Су обозначает С3-С7циклоалкильную, прежде всего С5-С7циклоалкильную, группу, С5-С7циклоалкенильную группу, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, арил или гетероарил, при этом арил или гетероарил предпочтительно представ
- 15 009040 ляет собой моноциклическую или конденсированную бициклическую кольцевую систему, а вышеуказанные циклические группы могут быть одно- или многозамещены по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильной группы могут быть также однозамещены нитрогруппой, и/или одна или несколько групп ΝΗ могут быть замещены остатком К21.
Предпочтительны далее те предлагаемые в изобретении соединения, в которых одна или несколько групп, остатков, заместителей и/или индексов имеют одно из указанных для них выше в качестве предпочтительных значений.
К предпочтительным относятся прежде всего те предлагаемые в изобретении соединения, в которых Υ обозначает фенил, Ш-индолил, 2,3-дигидро-Ш-индолил или 1,2,3,4-тетрагидрохинолин согласно указанному выше в качестве предпочтительного значению, прежде всего обозначает замещенный остатком Е фенил согласно приведенной выше субформуле, и/или А обозначает замещенный остатками Ь2 и I,3 фенил согласно приведенной выше субформуле. К особенно предпочтительным относятся те предлагаемые в изобретении соединения, в которых А, X, Υ, Ζ, К1, К2, К3 и независимо друг от друга имеют одно или несколько указанных для них выше предпочтительных значений.
Предпочтительные группы предлагаемых в изобретении соединений можно представить следующими структурными формулами
- 16 009040
Ζ предпочтительно обозначает простую связь или -СН2-СН2-,
К3 предпочтительно обозначает Н или метил,
К4 предпочтительно обозначает Н, С1-С6алкил или С2-С6алкенил, при этом К4 может быть соединен с Υ с образованием гетероциклической кольцевой системы, наиболее предпочтительно с образованием индольной, дигидроиндольной, дигидрохинолиновой или тетрагидрохинолиновой группы, (7 обозначает СН или Ν, при этом СН может быть замещен остатком К20, В предпочтительно обозначает арил или гетероарил, наиболее предпочтительно фенил, пиридил, фуранил или тиенил, при этом В может быть одно- или многозамещен остатком К20, Б1 предпочтительно обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С3алкил, С1-С3алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу или нитрогруппу, р обозначает 0 или 1,
К20 предпочтительно обозначает фтор, хлор, бром, цианогруппу, СгС4алкил, С2-С6алкенил, -СНО,
- 17 009040 гидроксигруппу, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, С2-С4алкинил, карбоксигруппу, С1-С4алкоксикарбонил, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкил, С1-С4алкоксикарбониламиногруппу, аминогруппу, С1-С4алкиламиногруппу, ди(С1-С4алкил)аминогруппу, цикло-С3-С6 алкилениминогруппу, аминокарбонил, С1-С4алкиламинокарбонил, ди(С1-С4алкил)аминокарбонил, ΦΗ=Ν-ΘΗ или -СН=ФО-СгС4алкил, г обозначает 1, 2 или 3, а в случае, когда Ь обозначает 1, обозначает также 0, при этом исключаются соединения, подпадающие под представленные выше условия (М1), (М2) и (М3).
Наиболее предпочтительны следующие индивидуальные соединения:
(О ΐ
Ф[3-хлор-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (2) ΐ
2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ф[3-циано-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (3) сн3 Г-Х о
2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ф[1-(2-диэтиламиноэтил)-2,3-дигидро-Ш-индол-5ил]ацетамид,
Ф[3-хлор-4-(3-диэтиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (5) к,с. /снз
2-(2-хлор-4-1рифторметилфенокси)-№[1-(2-диэтиламиноэтил)-2,3-диметил-Ш-индол-5-ил]ацета мид, (6) сн;
2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ф[1-(2-диэтиламиноэтил)-№индол-5-ил]ацетамид, (7) о'снз
2-(3-хлорбифенил-4-илокси)-Ф[3-хлор-4-(2-диэтиламино-этокси)фенил]ацетамид,
- 18 009040 ^[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
2-(4-трет-бутил-2-хлорфенокси)-№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид,
метиловый эфир кислоты,
3-хлор-4- {[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилкарбамоил]метокси} бензойной
№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2,4-дибром-фенокси)ацетамид,
2-(4-бром-2-хлорфенокси)-№[3-хлор-4-(2-диэтиламино-этокси)фенил]ацетамид,
^[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(4-иод-2-метилфенокси)ацетамид,
метиловый эфир (2-{2-хлор-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]фенокси}этиламино)уксусной кислоты,
№[3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
н3сГ ^{3-хлор-4-[2-(этилпропиламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
- 19 009040 №{3-хлор-4-[2-(этилметиламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-диметиламинофенокси)ацетамид,
(Е)-№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид, (21)
№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфениламино)ацетамид,
№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)ацетамид,
№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)ацетамид,
2-(2-бром-4-трифторметилфенокси)-№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид,
№{3-хлор-4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
- 20 009040 этиловый эфир 1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино] фенокси} этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты,
Ы-[3-хлор-4-(3-диэтиламинопропокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
Ы-{4-[2-(2-аминометилпирролидин-1-ил)этокси]-3-хлорфенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид,
Ы-{3-хлор-4-[2-(2-диметиламинометилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4трифторметилфенокси)ацетамид,
Ы-[3-бром-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
Ы-{3-хлор-4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-
Ы-{3-хлор-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ы-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил]ацетамид,
Ы-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметоксифениламино)ацетамид,
- 21 009040
N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-фтор-4-трифторметилфениламино)ацетамид,
2-(2-бром-4-трифторметилфениламино)-N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид,
(Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-N-(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид,
N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (40)
о
Λ,ο
Р
Е
N-{3-хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этиламино]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид,
(Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-N-(4-диметиламинометилфенил)акриламид,
(Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]-N-(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид,
(Е)-N-{3-хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этиламино]фенил}-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил) акриламид,
(Е)-N-[3-хлор-4-(4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид,
- 22 009040
2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил]ацетамид,
(Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил] акриламид, (47) о'СНз
(Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]акриламид,
(Е)-Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид,
Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид,
Ч-{3-хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил] фенил }-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, включая их соли.
В последующей части описания приведено более подробное толкование терминов и понятий, которые используются выше и ниже для описания предлагаемых в изобретении соединений.
Термином галоген обозначается атом, выбранный из группы, включающей атомы Б, С1, Вг и I, прежде всего атомы Б, С1 и Вг.
Термином С1-Спалкил, где п имеет значение от 3 до 8, обозначается насыщенная углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 1 до п С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, н-гексил, изогексил и другие.
Термином С1-Спалкилен, где п может иметь значение от 1 до 8, обозначается насыщенный углеводородный мостик с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащий от 1 до п С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать метилен (-СН2-), этилен (-СН2-СН2-), 1-метилэтилен (-СН(СН3)-СН2-), 1,1-диметилэтилен (-С(СН3)2-СН2-), н-проп-1,3-илен (-СН2-СН2-СН2-), 1-метилпроп-1,3илен (-СН(СН3)-СН2-СН2-), 2-метилпроп-1,3-илен (-СН2-СН(СН3)-СН2-) и другие, а также их соответствующие зеркально-симметричные формы.
Термином С2-Спалкенил, где п имеет значение от 3 до 6, обозначается углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 2 до п С-атомов и имеющая двойную углерод-углеродную связь (С=С). В качестве примера таких групп можно назвать винил, 1-пропенил, 2пропенил, изопропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил,
1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, З-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил и другие.
Термином С2-Спалкинил, где п имеет значение от 3 до 6, обозначается углеводородная группа с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащая от 2 до п С-атомов и имеющая тройную углеродуглеродную связь (С=С). В качестве примера таких групп можно назвать этинил, 1-пропинил, 2
- 23 009040 пропинил, изопропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 2-метил-1-пропинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и другие.
Термином С1-Спалкоксигруппа обозначается группа С1-Спалкил-О-, где С1-Спалкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, вторбутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентоксигруппу, изопентоксигруппу, неопентоксигруппу, третпентоксигруппу, н-гексоксигруппу, изогексоксигруппу и другие.
Термином С1-Спалкилтиогруппа обозначается группа С1-Спалкил-8-, где С1-Спалкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилтиогруппу, этилтиогруппу, н-пропилтиогруппу, изопропилтиогруппу, н-бутилтиогруппу, изобутилтиогруппу, вторбутилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, н-пентилтиогруппу, изопентилтиогруппу, неопентилтиогруппу, трет-пентилтиогруппу, н-гексилтиогруппу, изогексилтиогруппу и другие.
Термином С1-Спалкилкарбонил обозначается группа С1-Спалкил-С(=О)-, где С1-Спалкил соответствует приведенному выше определению. В качестве примера таких групп можно назвать метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, вторбутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, третпентилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и другие.
Термином С3-Спциклоалкил обозначается насыщенная моно-, би-, три-или спирокарбоциклическая группа, содержащая от 3 до п С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклододецил, бицикло[3.2.1]октил, спиро[4.5]децил, норпинил, норборнил, норкарил, адамантил и другие.
Термином С5-Спциклоалкенил обозначается однократно ненасыщенная моно-, би-, три-или спирокарбоциклическая группа, содержащая от 5 до п С-атомов. В качестве примера таких групп можно назвать циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил и другие.
Термином С3-Спциклоалкилкарбонил обозначается группа С3-Спциклоалкил-С(=О)-, где С3-Сп циклоалкил соответствует приведенному выше определению.
Термином арил обозначается карбоциклическая ароматическая кольцевая система, такая, например, как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, флуоренил, инденил, пенталенил, азуленил, бифениленил и другие. Наиболее предпочтительным значением термина арил является фенил.
Термином цикло-С3-С7алкилениминогруппа обозначается 4-7-членное кольцо, содержащее от 3 до 7 метиленовых остатков, а также одну иминогруппу и связанное с остальной частью молекулы через иминогруппу.
Термином цикло-С3-С7алкилениминокарбонил обозначается цикло-С3-С7алкилениминовое кольцо, которое соответствует приведенному выше определению и которое через иминогруппу соединено с карбонильной группой.
Используемым в настоящем описании термином гетероарил обозначается гетероциклическая ароматическая кольцевая система, которая наряду по меньшей мере с одним С-атомом содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из Ν, О и/или 8. Примерами таких групп являются фуранил, тиофенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,5триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиофенил (тианафтенил), индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинозилинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил,птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и другие. Под термином гетероарил подразумеваются также частично гидрированные представители гетероциклических ароматических кольцевых систем, прежде всего перечисленные выше кольцевые системы. В качестве примера подобных частично гидрированных гетероциклов можно назвать 2,3дигидробензофуранил, пиролинил, пиразолинил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и другие. В наиболее предпочтительном варианте под гетероарилом подразумевается гетероароматическая моно- или бициклическая кольцевая система.
Терминами типа арил-С1-Спалкил, гетероарил-С1-Спалкил и т.п. обозначается С1-Спалкил, который соответствует приведенному выше определению и который замещен арильной или гетероарильной группой.
Некоторые из приведенных выше терминов могут несколько раз встречаться в определении той или иной формулы или группы и в каждом таком случае независимо друг от друга имеют одно из указанных для них выше значений.
Под термином ненасыщенный, встречающимся, например, в выражении ненасыщенная карбоциклическая группа или ненасыщенная гетероциклическая группа и используемым прежде всего в определении группы Су, наряду с однократно или многократно ненасыщенными группами, подразумеваются также соответствующие полностью ненасыщенные группы, но прежде всего одно- и двукратно
- 24 009040 ненасыщенные группы.
Используемое в настоящем описании выражение необязательно замещенный означает, что снабженная таким определением группа либо является незамещенной, либо одно- или многозамещена указанными в каждом конкретном случае заместителями. Если соответствующая группа является многозамещенной, то ее заместители могут быть идентичными или различными.
Н-атом присутствующей карбоксигруппы или связанный с Ν-атомом Н-атом (в имино- или аминогруппе) в каждом случае может быть заменен на отщепляемый ίη νίνο остаток. Под отщепляемым ίη νίνο от Ν-атома остатком подразумевается, например, гидроксигруппа, ацильная группа, такая как бензоильная или пиридиноильная группа, либо С1-С16алканоильная группа, такая как формильная, ацетильная, пропионильная, бутаноильная, пентаноильная или гексаноильная группа, аллилоксикарбонильная группа, С1-С16алкоксикарбонильная группа, такая как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная, октилоксикарбонильная, нонилоксикарбонильная, децилоксикарбонильная, ундецилоксикарбонильная, додецилоксикарбонильная или гексадецилоксикарбонильная группа, фенил-С1-С6алкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная, фенилэтоксикарбонильная или фенилпропоксикарбонильная группа, С1-С3алкилсульфонил-С2-С4алкоксикарбонильная группа, С1-С3алкокси-С2-С4алкокси-С2-С4алкоксикарбонильная группа или группа ВеСО-О-(В£СР8)-ОСО-, в которой Ве обозначает С1-С8алкильную, С5-С7диклоалкильную, фенильную или фенил-С1-С3алкильную группу, РТ обозначает атом водорода, С1-С3алкильную, С5-С7циклоалкильную или фенильную группу, а обозначает атом водорода, С1-С3алкильную группу или группу В-СО-О-СВСВЦ-О-, где Ве-Вд имеют указанные выше значения, а под отщепляемым ίη νίνο остатком в случае аминогруппы дополнительно имеется в виду также фталимидогруппа, при этом вышеуказанные сложноэфирные остатки также могут использоваться в качестве переводимой ίη νίνο в карбоксигруппу группы.
Описанные выше остатки и заместители могут быть рассмотренным выше образом одно- или многозамещены фтором. К предпочтительным фторированным алкильным остаткам относятся фторметил, дифторметил и трифторметил. К предпочтительным фторированным алкоксиостаткам относятся фторметоксигруппа, дифторметоксигруппа и трифторметоксигруппа. К предпочтительным фторированным алкилсульфинильным и алкилсульфонильным группам относятся трифторметилсульфинил и трифторметилсульфонил.
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I могут содержать кислотные группы, преимущественно карбоксильные группы, и/или основные группы, такие, например, как функциональные аминогруппы. С учетом этого соединения общей формулы I могут быть представлены в виде внутренних солей, в виде солей с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, сульфоновая кислота или органические кислоты (например малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота, винная кислота или уксусная кислота), либо в виде солей с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как гидроксиды или карбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксиды цинка или аммония или органические амины, например диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин и другие.
Предлагаемые в изобретении соединения можно получать с использованием методов синтеза, которые в принципе известны как таковые. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать более подробно рассмотренными ниже способами, которые также являются объектом настоящего изобретения. Значения используемых в последующем сокращений приведены ниже во введении к экспериментальной части настоящего описания либо известны как таковые специалистам в данной области. Под используемым на реакционных схемах А, Б и В термином алкил подразумевается, если не указано иное, С1-С4алкил.
Если упоминаемые ниже исходные вещества или промежуточные продукты содержат остаток В1, В2, В3, X, Υ, Ζ, А или В с функциональными аминогруппами, то их предпочтительно использовать в защищенном виде, например защищать на время реакции защитной Вос-, Ρтοс-или СЬх-группой. и вновь освобождать от защитных групп в конце реакции.
Согласно общей реакционной схеме А алкиловый эфир галогенуксусной кислоты (А-1), предпочтительно необязательно замещенный этиловый эфир бромуксусной кислоты, в приемлемом растворителе подвергают в присутствии приемлемого основания взаимодействию с содержащим гидроксигруппу соединением (А-2), например фенолом, в молярном соотношении от 1:1 до 2:1. В качестве оснований при этом можно использовать прежде всего третичные амины, такие как триэтиламин или основание Хюнига, а также карбонаты щелочных металлов, например карбонат калия. Реакции проводят в приемлемом растворителе, в качестве которого предпочтительно использовать ДМФ. Реакция длится от 4 до 24 ч при температуре в интервале от КТ до 120°С, предпочтительно от 60 до 100°С.
Полученные таким путем алкиловые эфиры арилоксиуксусной кислоты (А-3) после их очистки гидролизуют до соответствующих арилоксиуксусных кислот (А-4). Реакцию предпочтительно проводят в смеси этанола с водой в присутствии избытка гидроксидов щелочных металлов, например, 2-5 эквивалентов гидроксида натрия. Реакция длится от 1 до 4 ч при температуре в интервале от КТ до 80°С.
- 25 009040
Затем арилоксиуксусные кислоты (А-4) после их очистки подвергают сочетанию с анилином (А-5) с получением амида (А-6). Необходимое в этом случае активирование уксусной кислоты предпочтительно происходит за счет получения ее смешанного ангидрида или за счет применения агентов сочетания. Смешанный ангидрид соответствующей арилоксиуксусной кислоты (А-4) предпочтительно получать взаимодействием уксусной кислоты с избытком алкилового, предпочтительно изопропилового, эфира хлормуравьиной кислоты, в молярном соотношении от 1:1 до 1:1,2. В качестве оснований предпочтительно при этом использовать третичные амины, например Ν-метилморфолин, которые применяют в эквимолярном количестве по отношению к соответствующему алкиловому эфиру хлормуравьиной кислоты. Реакцию проводят в приемлемом растворителе, таком как ТГФ, при температуре в интервале от -10 до -5°С в течение 10-30 мин.
Полученный таким путем смешанный ангидрид, предпочтительно без его дополнительной очистки, подвергают взаимодействию с аминовым соединением (А-5), например, с анилином. Анилин при этом используют в избытке по отношению к соответствующей уксусной кислоте (А-4), предпочтительно в количестве 5-10 мол.%. Реакцию проводят, например, при ΚΤ в течение 1-4 ч. В другом предпочтительном варианте амид (А-6) получают сочетанием анилина (А-5) с соответствующей арилоксиуксусной кислотой (А-4) с использованием агентов пептидного сочетания, проводя реакцию в приемлемом растворителе в присутствии приемлемого основания. Арилоксиуксусную кислоту (А-4) и анилин (А-5) предпочтительно использовать в молярном соотношении от 1,5:1 до 1:1,5. В качестве агента пептидного сочетания используют, например, ТБТУ, который применяют в эквимолярном или в избыточном количестве, предпочтительно в количестве от эквимолярного до избыточного в 50 мол.%. В другом варианте реакцию можно также проводить в присутствии эквимолярного по отношению к ТБТУ количества ГОБТ. В качестве растворителей при реакции, проводимой при температуре в интервале от ΚΤ до 80°С, предпочтительно от КТ до 40°С, предпочтительно использовать ТГФ и ДМФ. В качестве оснований предпочтительно использовать третичные амины, такие как триэтиламин или основание Хюнига.
Согласно общей реакционной схеме Б алкиловый эфир галогенуксусной кислоты (В-1), предпочтительно этиловый эфир бромуксусной кислоты, в приемлемом растворителе подвергают в присутствии приемлемого основания взаимодействию с аминовым соединением (В-2), например с анилином, в избытке, предпочтительно в молярном соотношении от 1:1 до 1,2:1. В качестве оснований при этом можно использовать прежде всего третичные амины, такие как основание Хюнига. В качестве растворителя предпочтительно использовать основание Хюнига, ДМФ или их смеси. Реакция длится от 4 до 48 ч при температуре в интервале от 90 до 130°С. Последующее взаимодействие этилового эфира ариламиноуксусной кислоты (В-3) проводят аналогично общей реакционной схеме А путем гидролиза с получением арила
- 26 009040 миноуксусной кислоты (В-4). Амид (В-6) предпочтительно получать из уксусной кислоты (В-4) и анилина (В-5) с использованием ТБТУ и приемлемого основания в приемлемом растворителе. Арилоксиуксусную кислоту (В-4) и анилин (В-5) предпочтительно использовать в молярном соотношении от 1,5:1 до 1:1,5. В качестве агента пептидного сочетания используют, например, ТБТУ, который применяют в эквимолярном или в избыточном количестве, предпочтительно в количестве от эквимолярного до избыточного в 50 мол.%. В качестве растворителя при реакции, проводимой при температуре в интервале от КТ до 80°С, предпочтительно от КТ до 40°С, предпочтительно использовать ДМФ. В качестве оснований предпочтительно использовать третичные амины, такие как основание Хюнига.
Реакционная схема Б обозначает-СН2-ХК8- на примере К8, представляющего собой Н)
Согласно реакционной схеме В эфир акриловой кислоты (С-3), например необязательно замещенный этиловый эфир фенилакриловой кислоты, получают катализируемым палладием взаимодействием алкилового эфира акриловой кислоты (С-1) и (гетеро)арилгалогенида (С-2). В этой реакции предпочтительно использовать (гетеро)арилбромиды и (гетеро)арилиодиды (С-2) в избытке по отношению к акриловой кислоте, предпочтительно в молярном соотношении от 1:1 до 1:1,5. В качестве растворителя можно использовать, например, ацетонитрил, а реакцию в этом случае можно проводить при 80°С. В качестве палладиевого катализатора предпочтительно использовать ацетат палладия(11) (1 мол.%) в сочетании с три-о-толилфосфином (3-4 мол.%). В качестве оснований можно использовать третичные амины, такие как триэтиламин.
Затем эфир акриловой кислоты (С-3) после его очистки гидролизуют до соответствующей акриловой кислоты (С-4). Эту реакцию предпочтительно проводить в смесях этанола и воды в присутствии гидроксидов щелочных металлов, таких как гидроксид натрия (200-300 мол.%). Реакция длится от 1 до 4 ч при комнатной температуре.
После этого акриловую кислоту (С-4) после ее очистки подвергают сочетанию с аминовым соединением (С-5), например с анилином, с получением акриламида (С-6). Необходимое в этом случае активирование акриловой кислоты (С-4) происходит аналогично реакционной схеме А предпочтительно за счет получения ее смешанного ангидрида или за счет применения агентов сочетания, таких как ТБТУ или ТБТУ в сочетании с ГОБТ.
- 27 009040
Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно получать также методами, которые рассмотрены в приведенных ниже примерах и которые с этой целью можно также комбинировать с известными специалисту, например, из соответствующей литературы методами.
Стереоизомерные соединения формулы (I) в принципе можно традиционными методами разделять на индивидуальные стереоизомеры. Разделение полученных соединений на отдельные диастереомеры основано на различиях в их физико-химических свойствах и возможно, например, путем фракционированной кристаллизации из пригодных для этой цели растворителей, путем жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) или колоночной хроматографии с использованием хиральных или предпочтительно ахиральных неподвижных фаз.
Подпадающие под общую формулу (I) рацематы разделяют, например, с помощью ЖХВД на пригодных для этой цели хиральных неподвижных фазах (например на СЫга1 ЛОР, СЫга1рак ΆΌ). Рацематы, содержащие основную или кислотную функцию, можно разделять также путем получения их диастереомерных, оптически активных солей, образующихся при взаимодействии с оптически активной кислотой, например с (+)- или (-)-винной кислотой, (+)- или (-)-диацетилвинной кислотой, (+)- или (-)-монометилтартратом или (+)-камфорсульфоновой кислотой, соответственно с оптически активным основанием, например с (Я)-(+)-1-фенилэтиламином, (8)-(-)-1-фенилэтиламином или (8)-бруцином.
В соответствии с одним из обычных методов разделения изомеров рацемат соединения общей формулы (I) подвергают взаимодействию в эквимолярном количестве в растворителе с одной из вышеуказанных оптически активных кислот, соответственно с одним из вышеуказанных оптически активных оснований и полученные кристаллические диастереомерные оптически активные соли разделяют на основе различий их растворимости. Подобное взаимодействие можно проводить в растворителях любого типа, при условии, что такие растворители способны растворять указанные соли в различной, достаточной для их разделения степени. При этом предпочтительно применять метанол, этанол либо их смеси, например в объемном соотношении 50:50. При таком подходе каждую из оптически активных солей растворяют в воде, осторожно нейтрализуют основанием, таким как карбонат натрия или карбонат калия, или пригодной для этой цели кислотой, например разбавленной соляной кислотой или водной метансульфоновой кислотой, и в результате получают соответствующее свободное соединение в (+)- или (-)-форме.
Кроме того, существует также возможность сразу получать только соответствующий (Я)- или (8)энантиомер, соответственно смесь двух оптически активных, подпадающих под общую формулу (I) диастереомерных соединений, если каждый из рассмотренных выше процессов синтеза проводить с использованием имеющего соответствующую (Я)- или А-конфигурацию реагента.
Соединения формулы (I) можно, как указывалось выше, переводить в их соли, прежде всего для
- 28 009040 фармацевтического применения в их физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли. Подобные соли, с одной стороны, могут представлять собой физиологически совместимые и фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), образованные с неорганическими или органическими кислотами. С другой стороны, соединение формулы (I) при наличии у него карбоксильного атома водорода можно взаимодействием с неорганическими основаниями переводить также в физиологически совместимые и фармакологически приемлемые соли, содержащие в качестве противоионов катионы щелочных или щелочно-земельных металлов. Для образования кислотноаддитивных солей могут использоваться, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, винная кислота или малеиновая кислота. Указанные кислоты можно, кроме того, использовать и в виде их смесей. Для образования солей соединения формулы (I), содержащего карбоксильный атом водорода, с щелочными и щелочно-емельными металлами предпочтительно использовать гидроксиды и гидриды щелочных и щелочно-земельных металлов, среди которых более предпочтительны гидроксиды и гидриды щелочных металлов, прежде всего натрия и калия, а наиболее предпочтительны гидроксид натрия и калия.
Предлагаемые в изобретении соединения, включая их физиологически совместимые соли, обладают действием антагонистов МС^рецептора, прежде всего МСН-1-рецептора. и в опытах по связыванию с МС^рецептором проявляют достаточно высокую степень аффинности (сродства) по отношению к нему. Системы фармакологического исследования анатагонистических в отношении МСН свойств предлагаемых в изобретении соединений рассмотрены в последующей экспериментальной части настоящего описания.
Предлагаемые в изобретении соединения, учитывая наличие у них свойств антагонистов МСкрецептора, предпочтительно использовать в качестве фармацевтических действующих веществ для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН. В целом же предлагаемые в изобретении соединения обладают малой токсичностью, а также хорошей абсорбируемостью при пероральном применении и интрацеребральной проходимостью, прежде всего способностью проникать в головной мозг.
Поэтому антагонисты МСН, которые содержат по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении соединение, могут использоваться для лечения и/или профилактики вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН состояний и/или заболеваний прежде всего у млекопитающих, например крыс, мышей, морских свинок, зайцев, собак, кошек, овец, лошадей, свиней, крупного рогатого скота, обезьян, а также человека.
К заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, относятся главным образом связанные с нарушением обмена веществ расстройства, например ожирение, и расстройства приема пищи, например булимия, включая нервную булимию. Применение предлагаемых в изобретении соединений показано преимущественно при таких формах ожирения, как экзогенное ожирение, гиперинсулинемическое ожирение, гиперплазмическое ожирение, гипофизарное ожирение, гипоплазмическое ожирение, гипотиреозное ожирение, гипоталамическое ожирение, симптоматическое ожирение, инфантильное ожирение, ожирение верхней части туловища, алиментарное ожирение, гипогонадное ожирение и центральное ожирение. К показаниям сходного типа относятся, кроме того, кахексия, анорексия и гиперфагия.
Предлагаемые в изобретении соединения позволяют прежде всего эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения.
Помимо этого к заболеваниям, вызываемым МСН или состоящим в иной причинной связи с МСН, можно причислить также гиперлипидемию, панникулит, отложение жира, злокачественный мастоцитоз, системный мастоцитоз, эмоциональные расстройства, аффективные расстройства, депрессии, состояния страха, нарушения сна, нарушения репродуктивной функции, сексуальные расстройства, нарушения памяти, эпилепсию, различные формы деменции и гормональные расстройства.
Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться в качестве действующих веществ для профилактики и/или лечения других заболеваний и/или расстройств и прежде всего тех, которые обусловлены ожирением и в качестве примера которых можно назвать диабет, сахарный диабет, главным образом диабет типа II, гипергликемию, главным образом хроническую гипергликемию, диабетические осложнения, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию и т. д., инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияние в головной мозг, сердечную недостаточность, сердечно-сосудистые заболевания, прежде всего артериосклероз и артериальную гипертонию, артрит и гонит.
Предлагаемые в изобретении антагонисты МСН и композиции могут с достижением соответствующих преимуществ использоваться в сочетании с алиментарной терапией, например алиментарной терапией диабета, и физическими упражнениями.
К другим показаниям, при которых предпочтительно применять предлагаемые в изобретении со
- 29 009040 единения, относятся профилактика и/или лечение нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии и энуреза, при этом гиперактивность мочевого пузыря и императивные позывы на мочеиспускание могут быть связаны или не связаны с доброкачественной гиперплазией простаты.
Для достижения соответствующего эффекта предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном или подкожном введении составляет от 0,001 до 30 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела, а при пероральном, назальном или ингаляционном введении составляет от 0,01 до 50 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг веса тела.
С этой целью предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, которые более подробно рассмотрены ниже, перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, облатки, порошки, грануляты, растворы, эмульсии, сиропы, составы для аэрозольной ингаляции, мази или суппозитории.
Помимо лекарственных средств в настоящем изобретении предлагаются также композиции, содержащие по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении амидное соединение и/или одну предлагаемую в изобретении соль и необязательно одно или несколько физиологически совместимых вспомогательных веществ. Подобные композиции могут быть представлены также, например, в виде пищевых продуктов в твердой или жидкой форме, в состав которых включено предлагаемое в изобретении соединение.
К числу других действующих веществ, которые пригодны для указанного выше применения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, относятся прежде всего те из них, которые, например, позволяют повысить терапевтическую эффективность предлагаемого в изобретении антагониста МСН при его применении при одном из указанных выше показаний и/или позволяют снизить дозировку предлагаемого в изобретении антагониста МСН. Одно или несколько подобных других действующих веществ предпочтительно выбирать из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий.
Перечисленные выше классы действующих веществ более подробно рассмотрены ниже на конкретных их примерах.
В качестве примера действующих веществ для лечения диабета можно назвать сенсибилизаторы к инсулину, ускоряющие секрецию инсулина вещества, бигуаниды, инсулины, ингибиторы α-глюкозидазы и агонисты в3-адренорецепторов. В группу сенсибилизаторов к инсулину входят пиоглитазон и его соли (предпочтительно гидрохлорид), троглитазон, росиглитазон и его соли (предпочтительно малеат), ЛГ501, 61-262570, МСС-555, ΥΜ-440, ПКГ-2593, ВМ-13-1258, ККР-297, К-119702 и 6\-1929. К группе ускоряющих секрецию инсулина веществ относятся сульфонилмочевины, такие, например, как толбутамид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид и его аммониевые соли, глибенкламид, гликлазид и глимепирид. В качестве других примеров ускоряющих секрецию инсулина веществ можно назвать репаглинид, натеглинид, митиглинид (ΚΑΌ-1229) и ЛТ-608. К бигуанидам относятся метформин, буформин и фенформин. В группу инсулинов входят инсулины животного происхождения, прежде всего выделяемые из организма крупного рогатого скота или свиней, полусинтетические инсулины человека, синтезируемые ферментативным путем из инсулина животного происхождения, и инсулин человека, получаемый методами генной инженерии, например из ЕксйепсЫ сой или дрожжей. Помимо этого под инсулином подразумеваются также инсулин-цинк (с содержанием цинка от 0,45 до 0,9 мас.%) и протамин-инсулин-цинк, получаемый из хлорида цинка, сульфата протамина и инсулина. Помимо этого инсулин можно также получать из инсулиновых фрагментов или производных (например ΙΝ8-1 и т.д.).
Инсулин может также охватывать различные его типы, классифицируемые, например, по времени наступления и длительности действия (ультрабыстрого действия, быстрого действия, двухстадийного типа, промежуточного типа, пролонгированного действия и т.д.) и выбираемые в зависимости от патологического состояния пациента. К группе ингибиторов α-глюкозидазы относятся акарбоза, воглибоза, миглитол и эмиглитат.
К числу агонистов в3-адренорецепторов относятся Ά1-9677, ВМ8-196085, 8В-226552 и ΑΖ40140.
В группу отличных от перечисленных выше действующих веществ для лечения диабета входят эр
- 30 009040 госет, прамлинтид, лептин, ΒΑΥ-27-9955, а также ингибиторы гликоген-фосфорилазы, ингибиторы сорбитол-дегидрогеназы (Е-идитолдегидрогеназы), ингибиторы протеин-тирозин-фосфатазы 1В, ингибиторы дипептидил-протеазы, глипизид и глибурид.
К числу действующих веществ для лечения диабетических осложнений относятся, например, ингибиторы альдозоредуктазы (альдегидредуктазы), ингибиторы гликат-ионов и ингибиторы протеинкиназы С.
Ингибиторами альдозоредуктазы (альдегидредуктазы) являются, например, толрестат, эпалрестат, имирестат, зенарестат, 8ΝΚ-860, зополрестат, АК1-501 и АЗ-3201.
Примером ингибитора гликат-ионов служит пимагедин.
В качестве примера ингибиторов протеинкиназы С можно назвать ΝΟΕ и ЬУ-333531.
К другим, отличным от перечисленных выше действующим веществам для лечения диабетических осложнений относятся алпростадил, тиаприда гидрохлорид, цилостазол, мексилетина гидрохлорид, этилэйкозапентат, мемантин и пимагедин (АЬТ-711).
К числу действующих веществ для лечения ожирения, предпочтительно отличных от антагонистов МСН, относятся ингибиторы липазы и подавляющие аппетит средства.
Предпочтительным примером ингибитора липазы служит орлистат.
В качестве примера предпочтительных подавляющих аппетит средств можно назвать фентермин, мазиндол, дексфенфлурамин, флуоксетин, сибутрамин, баиамин, (8)-сибутрамин, ЗВ-141716 и ΝΟΌ-951.
Другим, отличным от перечисленных выше действующим веществом для лечения ожирения является липстатин.
В контексте настоящего изобретения к группе действующих веществ, позволяющих бороться с ожирением, причисляются также подавляющие аппетит средства, среди которых особо следует выделить в3-агонисты, тиреомиметики и антагонисты ΝΡΥ. В качестве примера веществ, которые в данном случае являются предпочтительными средствами против ожирения или подавляющими аппетит средствами, можно назвать перечисленные ниже действующие вещества: фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонист холецистокинина-А (ниже сокращенно называемого как ССК-А), ингибитор обратного захвата моноамина (в частности сибутрамин), симпатомиметик, серотонергическое действущее вещество (в частности дексфенфлурамин или фенфлурамин), антагонист допамина (в частности бромокриптин), агонист или миметик рецептора меланоцитостимулирующего гормона, аналог меланоцитостимулирующего гормона, антагонист каннабиноидного рецептора, антагонист МСН, ОВ-белок (ниже обозначаемый как лептин), аналог лептина, агонист лептинового рецептора, антагонист галанина, ингибитор желудочно-кишечной липазы или понижающее ее уровень средство (в частности орлистат). К числу других подавляющих аппетит средств относятся агонисты бомбезина, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты и антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты орексинового рецептора, антагонисты связывающего урокортин белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1, в частности экзендин, и целиарные нейротрофические факторы, в частности акзокин.
К действующим веществам для лечения артериальной гипертонии относятся ингибиторы дипептидилкарбоксипептидазы I (ангиотензинпревращающего фермента), антагонисты кальция, открывающие калиевые каналы средства и антагонисты ангиотензина II.
К ингибиторам дипептидилкарбоксипептидазы I относятся каптоприл, эналаприл, алацеприл, делаприл (гидрохлорид), лизиноприл, имидаприл, беназеприл, цилазаприл, темокаприл, трандолаприл и манидипин (гидрохлорид).
В качестве примера антагонистов кальция можно назвать нифедипин, амлодипин, эфонидипин и никардипин.
К открывающим калиевые каналы средствам относятся левкромакалим, Ь-27152. АЬ0671 и ΝΣΡ-121.
К числу антагонистов ангиотензина II относятся телмисартан, лосартан, кандесартан, цилексетил, валсартан, ирбесартан, СЗ-866 и Е4177.
К действующим веществам для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, относятся ингибиторы ΗΜΟ-СоА-редуктазы и соединения фибратного ряда.
К числу ингибиторов ΗΜΟ-СоА-редуктазы относятся правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, липантил, церивастатитн, итавастатин, ΖΌ-4522 и их соли.
К числу соединений фибратного ряда относятся безафибрат, клинофибрат, клофибрат и симфибрат.
К действующим веществам для лечения артрита относится ибупрофен.
К действующим веществам для лечения состояний страха относятся хлордиазепоксид, диазепам, оксозолам, медазепам, клоксазолам, бромазепам, лоразепам, алпразолам и флудиазепам.
К действующим веществам для лечения депрессий относятся флуоксетин, флувоксамин, имипрамин, пароксетин и сертралин.
Указанные выше действующие вещества целесообразно при этом применять в дозе, составляющей от 1/5 от обычно рекомендуемой минимальной дозы до 1/1 от обычно рекомендуемой дозы.
Настоящее изобретение согласно еще одному варианту его осуществления относится также к применению по меньшей мере одного предлагаемого в нем амидного соединения и/или одной предлагаемой
- 31 009040 в нем соли для влияния на пищевое поведение млекопитающего. Применение предлагаемых в изобретении соединений в подобных целях основано прежде всего на том факте, что они позволяют эффективно уменьшать чувство голода, снижать, соответственно подавлять аппетит, контролировать пищевое поведение и/или вызывать чувство насыщения. Влияние на пищевое поведение преимущественно заключается в уменьшении количества потребляемой млекопитающим пищи. С учетом этого предлагаемые в изобретении соединения в предпочтительном варианте могут использоваться для уменьшения веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения могут также использоваться для предупреждения увеличения веса тела, например, у людей, которые ранее принимали меры к снижению своего веса и заинтересованы в сохранении в последующем достигнутых результатов в снижении массы своего тела. Согласно этому варианту осуществления изобретения речь при этом предпочтительно идет о применении предлагаемых в нем соединений не в лечебных целях. В этом отношении не лечебное применение предлагаемых в изобретении соединений может заключаться в их использовании в косметических целях, например, для изменения человеком своей внешности, или в их использовании человеком для улучшения своего общего состояния. В нелечебных целях предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в организм млекопитающих, прежде всего людей, у которых не диагностировано никаких нарушений пищевого поведения, а также не диагностированы ожирение, булимия, диабет и/или нарушения мочеиспускания, прежде всего недержание мочи. Предлагаемые в изобретении соединения предпочтительно вводить в нелечебных целях в организм тех людей, у которых индекс (или показатель) массы тела, который рассчитывается как отношение измеренной в килограммах массы тела к возведенному в квадрат росту (в метрах), не превышает значение 30, прежде всего не превышает значение 25.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах.
Предварительные пояснения
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их ИКспектре, 1Н-ЯМР-спектре и/или масс-спектре. Если не указано иное, для определения значений ГО (времени удерживания) использовали готовые пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) типа Силикагель 60 Р254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05714) без насыщения в камере. Значения К£, которые определяли с использованием материала, обозначенного как алокс, получали с применением готовых пластин для ТСХ типа Оксид алюминия 60 Р254 (фирма Е. Мегск, Дармштадт, артикул № 1.05713) без насыщения в камере. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для ΝΗ3 единицы объема относятся к концентрированному раствору ΝΗ3 в воде. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемой фирмой М1Шроге (МΑΤКΕXτМ, 35-70 мкм). В качестве оксида алюминия для хроматографической очистки использовали материал алокс (фирма Е. Мегск, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизированный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050). Указанные в примерах данные ЖХВД-анализа получали при следующих условиях и параметрах.
Аналитические колонки:
колонка ΖογΕιχ (фирма АдИеи! Тесйио1од1ек), 8В (81аЬ1е Воиб) - С18; 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин; инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм (методы А и Б);
колонка 8уште1ту 300 (фирма ка1етк), 3,5 мкм; 4,6x75 мм; температура колонки 30°С; скорость потока 0,8 мл/мин;
инжектируемый объем 5 мкл; обнаружение на длине волны 254 нм (метод В).
Метод А. Для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 9 мин.
Метод Б. Для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 4 мин, а затем в течение 6 мин это соотношение составляло 1:9:0,01.
Метод В. Для элюирования использовали смесь вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении, изменяющемся от 9:1:0,01 до 1:9:0,01 в течение 4 мин, а затем в течение 6 мин это соотношение составляло 1:9:0,01.
Препаративная колонка:
колонка ΖογΕιχ (фирма АдНеи! Тесйио1од1ек), 8В (81аЬ1е Воиб) - С18; 3,5 мкм; 30x100 мм; температура колонки равна комнатной температуре; скорость потока 30 мл/мин; обнаружение на длине волны 254 нм. При очистке соединений препаративной ЖХВД обычно используют те же градиенты, что и для получения данных при аналитической ЖХВД.
Продукты собирают фракциями заданного объема, содержащие продукт фракции объединяют и сушат лиофилизацией.
При отсутствии более подробных данных о конфигурации того или иного соединения остается открытым вопрос о том, идет ли речь о чистых энантиомерах или произошла частичная либо полная рацемизация.
- 32 009040
Используемые выше и в последующем описании аббревиатуры и сокращенные названия соединений имеют следующие значения:
абс. абсолютный
Вос трет-бутоксикарбонил
его бензилоксикарбонил
КДИ Ν,Ν'-карбонилдиимидазол
КДТ 1,1'-карбонилди( 1,2,4-триазол)
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
простой эфир диэтиловый эфир
ЕЮАс этилацетат (этиловый эфир уксусной кислоты)
ЕЮН этанол
Ешос 9-флуоренилметоксикарбонил
насыщ. насыщенный
полуконц. полуконцентрированный
НС1 соляная кислота
НОАс уксусная кислота
ГОБТ гидрат 1-гидроксибензотриазола
основание Хюнига Ν-этилдиизопропиламин
ВВ высокий вакуум
КОН гидроксид калия
конц. концентрированный
МеОН метанол
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
№1С1 хлорид натрия
ЫаОН гидроксид натрия
органич. органический
РЬ фенил
КТ комнатная температура
ТБТУ тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3- тетраметилурония
ТЭБАХ триэтилбензиламмонийхлорид
ТФУК трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
>* условное обозначение места присоединения остатка
- 33 009040
Синтез промежуточных продуктов
Промежуточный продукт 1
Н-Вг
П1а) Гидробромид [2-(2-хлор-4-нитрофенокси)этил]диэтиламина.
К раствору 50,00 г (0,288 моля) 2-хлор-4-нитрофенола и 60,23 г (0,350 моля) (2-хлорэтил) диэтиламина в 700 мл ДМФ добавляли 40,00 г (1,00 моль) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 16 ч при 80°С. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с водой и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывали из ЕЮАс и маточный раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 10:0 — 9:1) с получением целевого продукт.
Выход: 29,00 г (37% от теории).
С12Н17СШ2О3 (М = 272,734).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 273/275; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 273/275 (С1).
П1б) 3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси) фениламин.
К суспензии 20,00 г (358 ммолей) порошкового железа и 20 г (73,33 ммоля) [2-(2-хлор-4нитрофенокси)этил]диэтиламина в 200 мл Е1ОН по каплям добавляли раствор 100 мл конц. водной НС1 в 100 мл Е1ОН, поддерживая при этом температуру ниже 20°С путем охлаждения льдом. Далее реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, нейтрализовали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт хранили в атмосфере азота.
Выход: 17,40 г (98% от теории).
С12Н19СШ2О (М = 242,751).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 243/245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 243/245 (С1). Значение Кг: 0,6 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). П1с) Гидробромид 2-бром-Ы-[3-хлор-4-(2-диэтиламино-этокси)фенил]ацетамида.
К раствору 5,00 г (21,00 ммоль) 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил-амина в 100 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляли раствор 1,86 мл (21,00 ммоль) бромацетилбромида в 10 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 20 мин при 0°С. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали дихлорметаном и МТБЭ и сушили в вакууме при 40°С.
Выход: 8,20 г (89% от теории).
С14Н21ВгСШ2О2-Вг (М = 444,597).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н): 363/365/367; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 363/365/367 (ВгС1).
ЖХВД-МС: 4,25 мин (81аЫе Воп4 С18; 3,5 мкм; вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 9:1:0,01 —— 1:9:0,01 в течение 9 мин).
Промежуточный продукт 2
О С1
НО
П2а) Этиловый эфир (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты.
К раствору 20,00 г (0,102 моля) 2-хлор-4-трифторметилфенола и 11,36 мл (0,102 моля) этилового эфира бромуксусной кислоты в 300 мл ДМФ добавляли 28,19 г (0,204 моля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 7 ч при 60°С, а затем в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 23,79 г (83% от теории).
СПН10С1Р3О3 (М = 282,649).
Рассч.: молекулярный пик (М+Να)': 305/307; обнаруж.: молекулярный пик (М+Να)': 305/307 (С1).
Значение Кг: 0,58 (силикагель, петролейный эфир/Е1ОАс в соотношении 4:1).
П2б) (2-Хлор-4-трифторметилфенокси)уксусная кислота.
К раствору 23,97 г (0,084 моля) этилового эфира (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты в 200 мл Е1ОН добавляли 84 мл 2-молярного водного №1ОН и смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. После этого Е1ОН выпаривали в вакууме, остаток разбавляли смесью воды со
- 34 009040 льдом и подкисляли 2-молярной водной НС1. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 70°С.
Выход: 12,33 г (58% от теории).
С9Н6СШ3О3 (М = 254,595).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 253/255; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 253/255 (С1). Значение Яг: 0,04 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:2).
Промежуточный продукт 3
Р
П3а) 2-Хлор-1-(2,2-диэтоксиэтокси)-4-нитробензол.
К суспензии 22,80 г (0,165 моля) карбоната калия в 250 мл ДМФ добавляли 26,56 г (0,150 моля) 2хлор-4-нитрофенола и 24,25 мл (0,150 моля) 2-бром-1,1-диэтоксиэтана, смесь нагревали до 140°С и выдерживали при этой температуре в течение 24 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 1 л воды и тщательно экстрагировали МТБЭ. Объединенные органич. экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 32,10 г (74% от теории).
С12Н16С1КО5 (М = 289,718).
Значение Яг: 0,7 (силикагель, дихлорметан/циклогексан/ЕЮАс в соотношении 1:4:1).
П3б) 3-Хлор-4-2,2-диэтоксиэтокси)фениламин.
К суспензии 1,50 г Ρά/С (10%-ного) в 500 мл ЕЮАс добавляли 30 г (0,104 моля) 2-хлор-1-(2,2диэтоксиэтокси)-4-нитробензола и смесь гидрировали в течение 2 ч при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 27,00 г (количественный выход).
С12Н18С1ЫО3 (М = 259,735).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 260/262; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 260/262 (С1). Значение Яг: 0,75 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П3в) К-[3-Хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 6,365 г (0,025 моля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт 2б) в 100 мл абс. ТГФ добавляли 4,495 г (0,028 моля) КДИ и смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. После этого добавляли 6,494 г (0,025 моля) 3-хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фениламина и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и перемешивали в течение 1 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили при 50°С.
Выход: 11,40 г (92% от теории).
СП 1%'ЫаАО, (М = 496,314).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 494/496/498; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 494/496/498 (С12).
Значение Яг: 0,73 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:2).
П3г) К-[3-Хлор-4-(2-оксоэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 11,40 г (0,023 моля) К-[3-хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида в 130 мл хлороформа при 0°С добавляли 40 мл воды и 130 мл ТФУК и смесь перемешивали в течение 3,5 ч при 0°С, а затем в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь нейтрализовали насыщ. водным раствором карбоната натрия и тщательно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органич. экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в ва кууме.
Выход: 8,40 г (86% от теории).
С17Н12С12р3НО4 (М = 422,191).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 421/423/425; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 421/423/425 (С12).
Значение Я^: 0,14 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:2).
Промежуточный продукт 4
П4а) К-[3-Хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид.
К раствору 0,50 г (2,16 ммоля) 3-хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фениламина (промежуточный продукт
- 35 009040
П3б) и 0,74 мл (4,32 ммоля) этилдиизопропиламина в 10 мл дихлорметана при 0°С по каплям добавляли раствор 0,57 г (2,38 ммоля) (2,4-дихлорфенокси)ацетилхлорида в 4 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. После этого добавляли МеОН и выпавший в осадок продукт отфильтровывали. Продукт промывали МеОН и сушили в вакууме.
Выход: 0,74 г (79% от теории).
С1зНх8СУЧО5 (М = 434,70).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 432/434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 432/434/436 (С13).
ЖХВД-МС: 5,00 мин (Эеуо811 ВРАциеоиз; смесь 30-100% воды/ацетонитрил в соотношении 70:30 0:100 в течение 5 мин).
П4б) №[3-Хлор-4-(2-оксоэтокси)фенил]-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамид.
К раствору 50 мг (0,011 ммоля) №[3-хлор-4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]-2-(2,4-дихлорфенокси) ацетамида в 2 мл дихлорметана при 0°С добавляли 2 мл ТФУК и 0,15 мл воды и смесь перемешивали в течение 3,5 ч. Затем добавляли 200 мл 2-молярного водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/гексан в соотношении 1:1).
Выход: 40 мг (89% от теории).
С16Н12СШО4 (М = 388,63).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 386/388/390; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 386/388/390 (С13).
Значение %: 0,25 (силикагель, гексан/ЕЮАс в соотношении 3:2). ЖХВД-МС: 4,56 мин (Эеуо811 ВРАциеоиз; смесь 5-100% воды/ацетонитрил в соотношении 70:30 0:100 в течение 5 мин).
Промежуточный продукт 5
П5а) Диэтил-[2-(4-нитрофенокси)этил]амин.
К раствору 1,04 г (7,5 ммоля) 4-нитрофенола в 20 мл ДМФ в атмосфере аргона добавляли 2,07 г (15,0 ммолей) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 20 мин при 80°С. Затем добавляли 1,72 г (10,0 ммолей) гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина и смесь перемешивали в течение 8 ч при 90 °С. После этого добавляли 100 мл 2-молярного водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей ста дии.
Выход: 1,59 г (89% от теории).
С12Н18^О3 (М = 238,28).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 239; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 239.
Значение В^: 0,2 (силикагель, ЕЮАс).
П5б) 4-(2-Диэтиламиноэтокси)фениламин.
К суспензии 130 мг Рй/С (10%-ного) в 20 мл МеОН добавляли 2,6 г (10,9 ммоля) диэтил[2-(4нитрофенокси)этил]амина и смесь гидрировали в течение 4 ч. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 2,19 г (96% от теории).
С12Н20^О (М = 208,30).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 209; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 209.
Значение %:. 0,2 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 6
Пба) Диэтил-[2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этил]амин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П5а исходя из 1,27 г (7,5 ммоля) 2метокси-4-нитрофенола и 1,72 г (10,0 ммолей) гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина.
Выход: 1,01 г (50% от теории).
С^Д (М = 268,31).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 269; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 269.
Значение В^: 0,2 (силикагель, ЕЮАс).
П6б) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифениламин.
- 36 009040
К суспензии 1,00 г (17,9 ммоля) порошкового железа в 7 мл ΕΐΟΗ добавляли 0,77 г (2,87 ммоля) диэтил[2-(2-метокси-4-нитрофенокси)этил]амина и смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ. Далее в течение 15 мин по каплям добавляли 6,6 мл конц. водной НС1 и смесь перемешивали в течение 1 ч. После этого добавляли 100 мл 2-молярного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 0,62 г (92% от теории).
С|;Н,,\,О, (М = 238,33).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н) : 269; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н) : 269.
Значение Кь 0,05 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 7
П7а) Метиловый эфир 2-(2-диэтиламиноэтокси)-5-нитробензойной кислоты.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П5а исходя из 1,48 г (7,5 ммоля) метилового эфира 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты и 1,72 г (10,0 ммолей) гидрохлорида (2-хлорэтил) диэтиламина.
Выход: 0,81 г (40% от теории).
СьН^Оз (М = 296,32).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 297; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 297.
Значение Кь: 0,1 (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 9:1).
П7б) Метиловый эфир 5-амино-2-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П5б исходя из 400 мг (1,35 ммоля) метилового эфира 2-(2-диэтиламиноэтокси)-5-нитробензойной кислоты.
Выход: 0,35 г (97% от теории).
СцИлЛО (М = 266,34).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 267; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 267.
Значение Кь: 0,2 (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 8 р
П8а) Диэтил-[2-(2-фтор-4-нитрофенокси)этил]амин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П5а исходя из 1,18 г (7,5 ммоля) 2-фтор4-нитрофенола и 1,72 г (10,0 ммолей) гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина.
Выход: 1,65 г (86% от теории).
С12Н17ЕК2О3 (М = 256,27).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 257; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 257.
Значение Кь: 0,1 (силикагель, ЕЮАс).
П8б) 4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-фторфениламин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П6б исходя из 0,68 г (2,65 ммоля) диэтил[2-(2-фтор-4-нитрофенокси)этил]амина.
Выход: 0,60 г (количественный выход).
С12Н19ЕК2О (М = 226,29).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)-: 227; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 227.
Значение Кь: 0,1 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 9
П9а) трет-Бутиловый эфир (3-диэтиламинометил-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты.
К раствору 1,00 г (3,74 ммоля) 4-амино-2-диэтиламинометилфенола и 0,52 мл (3,74 ммоля) триэтиламина в 20 мл абс. ТГФ при 80°С добавляли раствор 0,90 г (4,11 ммоля) Вос-ангидрида в 20 мл ТГФ и смесь в течение 24 ч кипятили с обратным холодильником. После этого добавляли 100 мл 2-молярного
- 37 009040 водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс).
Выход: 1,03 г (94% от теории).
(.[(.ΝΟ, (М = 294,39).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)-: 295; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 295.
Значение Кг: 0,3 (силикагель, ЕЮАс).
П9б) трет-Бутиловый эфир [4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-диэтиламинометилфенил]карбаминовой кислоты
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П5а исходя из 2,21 г (7,5 ммоля) третбутилового эфира (3-диэтиламинометил-4-гидроксифенил)карбаминовой кислоты и 1,72 г (10,0 ммолей) гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина.
Выход: 0,88 г (30% от теории).
( •Π Ν Ο. (М = 393,56).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 394; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 394.
Значение Кг: 0,05 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П9в) 4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-диэтиламинометилфениламин.
К раствору 0,18 г (0,457 ммоля) трет-бутилового эфира [4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-диэтиламинометилфенил]карбаминовой кислоты в 5 мл хлороформа добавляли 5 мл ТФУК и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого добавляли 100 мл 2-молярного водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали простым эфиром. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 0,13 г (97% от теории).
СПН31^О (М = 293,45).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 294; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 294.
Значение Кг: 0,05 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 4:1).
Промежуточный продукт 10
П10) 4-(2-Пиперидин-1-илэтокси)фениламин.
К раствору 4,0 г (27,86 ммоля) 4-амино-2-хлорфенола и 5,1 г (27,86 ммоля) 1-(2-хлорэтил)пиперидина в 50 мл ацетонитрила добавляли 15,4 г (111,00 ммолей) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. После этого растворитель выпаривали в вакууме, остаток смешивали с водой и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 77 мг (61% от теории).
СвН^СМО (М = 254,762).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 255/257; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 255/257 (С1).
Промежуточный продукт 11
П11а) 2-Гидрокси-5-нитробензонитрил.
К раствору 50 г (0,416 моля) 2-гидроксибензонитрила в 150 мл конц. уксусной кислоты при 45-50°С по каплям добавляли раствор 36,0 мл 65%-ной водной азотной кислоты в 50 мл конц. уксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 1 ч при 50°С. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли 400 мл воды и образовавшийся осадок отфильтровывали (смесь из о-и п-замещенного продукта). Маточный раствор разбавляли 1 л смеси воды со льдом и образовавшийся осадок отфильтровывали (продукт). Содержащую продукт смесь растворяли в смеси дихлорметан/МеОН и очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 10:0 4:1).
Выход: 25,22 г (37% от теории).
СуН^Оэ (м = 164,122).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 163; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 163.
Значение Кг: 0,35 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П11б) 5-Амино-2-гидроксибензонитрил.
К суспензии 0,45 г Ρά/С (10%-ного) в 45 мл ЕЮАс добавляли 4,50 г (27,00 ммолей) 2-гидрокси-5нитробензонитрила и смесь гидрировали в течение 1,5 ч в атмосфере Н2 при давлении 3 бара. После это
- 38 009040 го катализатор отфильтровывали и остаток сушили в вакууме.
Выход: 3,40 г (94% от теории).
(’-ΙΕΝΌ (М = 134,139).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 133; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 133.
Значение К-: 0,3 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П11в) 5-Амино-2-(2-диэтиламиноэтокси)бензонитрил.
К раствору 2,683 г (0,020 моля) 5-амино-2-гидроксибензонитрила и 3,786 г (0,022 моля) гидрохлорида Ν,Ν-диэтиламиноэтилхлорида в 100 мл абс. ацетонитрила добавляли 11,06 г (0,080 моля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. После этого растворитель выпаривали в вакууме и остаток смешивали с водой. Водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс, объединенные органич. экстракты промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 0,80 г (17% от теории).
С^Н^О (М = 233,316).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 234; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 234.
Значение К-: 0,15 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Промежуточный продукт 12
П 12а) Диэтил-[2-(5 -нитро-2,3-дигидроиндол-1 -ил)этил] амин.
К раствору 0,477 г (2,905 ммоля) 5-нитро-2,3-дигидро-1Н-индола и 0,500 г (2,905 ммоля) гидрохлорида Ν,Ν-диэтиламиноэтилхлорида в 5 мл ДМФ добавляли 1,00 г (7,262 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С. Далее реакционную смесь разбавляли водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс). Выход: 0,14 г (18% от теории).
С14Н21^О2 (М = 263,342).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 264; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 264.
Значение К-: 0,26 (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 9:1).
П126) 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-иламин.
К суспензии 50 мг никеля Ренея в 5 мл МеОН добавляли 140 мг (0,532 ммоля) диэтил[2-(5-нитро2,3-дигидроиндол-1-ил)этил]амина и смесь в течение 1 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки сразу же использовали в последующей реакции (см. пример 12).
Выход: 80 мг (64% от теории).
Промежуточный продукт 13
П13а) [3-(2-Хлор-4-нитрофенил)проп-2-инил]диэтиламин.
К 25,00 г (0,106 моля) 4-бром-3-хлорнитробензола, 43,7 мл (0,315 моля) триэтиламина, 10,40 г (0,009 моля) тетракис[трифенилфосфин]палладия(П) и 1,71 г (0,009 моля) иодида меди(1) в 250 мл ацетонитрила в атмосфере азота добавляли 12,5 мл (0,090 моля) 3^Х-диэтиламинопропина и смесь в течение 18 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, смешивали с ЕЮАс и органическую фазу промывали водой. Затем органич. фазу концентрировали в вакууме и остаток дважды очищали колоночной хроматографией (сначала на силикагеле с использованием смеси петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 10:0 4:1, а затем на силикагеле с использованием дихлорметана).
Выход: 15,0 г (62% от теории).
С13Н15СМО2 (М = 266,730).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 267/269 (С1).
П13 б) 3-Хлор-4-(3-диэтиламинопроп-1 -инил)фениламин.
К суспензии 4,189 г (75,00 ммолей) порошкового железа и 2,00 г (7,50 ммоля) [3-(2-хлор-4нитрофенил)проп-2-инил]диэтиламина в 20 мл ЕЮН при интенсивном перемешивании добавляли раствор 15 мл конц. водной НС1 в 15 мл ЕЮН и смесь перемешивали в течение 30 мин. Далее реакционную смесь нейтрализовали 200 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали
- 39 009040
ЕЮ Ас. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/10%-ный конц. водный аммиак в МеОН в соотношении 100:0 5:95).
Выход: 0,45 г (25% от теории).
фЩуСМ (М = 236,747).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 237/239; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 237/239 (С1). Промежуточный продукт 14
П14а) [2-(2,3-Диметил-5-нитроиндол-1-ил)этил] диэтиламин.
К раствору 0,553 г (2,905 ммоля) 2,3-диметил-5-нитро-1Η-индола и 0,500 г (2,905 ммоля) гидрохлорида Ν,Ν-диэтиламиноэтилхлорида в 5 мл ДМФ добавляли 1,00 г (7,262 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 16 ч при 90°С. Далее реакционную смесь разбавляли водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕΐОАс/МеОΗ в соотношении 9:1).
Выход: 0,15 г (18% от теории).
φΗ23Ν3Ο2 (М = 289,3812).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 290; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 290.
Значение К^: 0,54 (силикагель, ЕΐΟАс/МеΟΗ в соотношении 9:1).
П14 б) 1-(2-Диэтиламиноэтил)-2,3-диметил-1 Η-индол-5-иламин.
К суспензии 100 мг никеля Ренея в 5 мл МеОН добавляли 150 мг (0,518 ммоля) [2-(2,3-диметил-5нитроиндол-1-ил)этил]диэтиламина и смесь в течение 1 ч гидрировали при КТ в атмосфере Η2 при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки сразу же использовали в последующей реакции (см. пример 5).
Выход: 100 мг (74% от теории).
Промежуточный продукт 15
С1
П15) 3-Хлор-4-(3-диэтиламинопропил)фениламин.
К суспензии 0,50 г никеля Ренея в 50 мл абс. МеОН добавляли 2,00 г (7,498 ммоля) 3-хлор-4-(3диэтиламинопроп-1-инил)фениламина (промежуточный продукт П13б) и смесь в течение 2,5 ч гидрировали при КТ в атмосфере Η2 при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/10%-ный конц. водный аммиак в МеОН в соотношении 100:0 5:95).
Выход: 0,90 г (50% от теории).
(М = 240,779).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 241/243; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 241/243 (С1). Промежуточный продукт 16
П16а) Диэтил[2-(4-нитро-2-трифторметилфенокси)этил]амин К раствору 4,10 г (20,00 ммолей) 4нитро-2-трифторметилфенола (I. Огд. Сйеш., 27, 1962, сс. 4660-4662) в 40 мл ДМФ добавляли 5,60 г (40,00 ммолей) карбоната калия и смесь нагревали до 80°С. После этого по каплям добавляли раствор 3,5 г (20,00 ммолей) гидрохлорида Ν,Ν-диэтиламиноэтилхлорида в 10 мл ДМФ и смесь перемешивали еще в течение 3 ч при 80°С. Далее реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщ. водного раствора №С1 и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты промывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 7,5 г (80% от теории).
φΗ17Ε3Ν2θ3 (М = 306,287).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 307; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 307.
- 40 009040
П16б) 4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-трифторметилфениламин.
К суспензии 0,50 г Рб/С (10%-ного) в ЕЮАс добавляли 7,0 г (22,854 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-трифторметилфениламина и смесь в течение 6 ч гидрировали при 50°С в атмосфере Н2 при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Затем добавляли МТБЭ и органич. фазу многократно промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали через активированный уголь и концентрировали в вакууме.
Выход: 4,40 г (70% от теории).
С13Н19Б3Ч2О (М = 276,304).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 277; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 277.
Промежуточный продукт 17
С1 С1
П17) 3-хлор-4-((7)-1-хлор-3-диэтиламинопропенил)фениламин К суспензии 2,20 г (75,00 ммолей) порошкового железа и 2,20 г (8,25 ммоля) [3-(2-хлор-4-нитрофенил)проп-2-инил]диэтиламина (промежуточный продукт П13а) в 20 мл ЕЮН при интенсивном перемешивании добавляли раствор 15 мл конц. водной НС1 в 15 мл ЕЮН и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Далее реакционную смесь нейтрализовали 200 мл 10%-ного водного раствора карбоната натрия и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 1,70 г (75% от теории).
СвН^СШг (М = 273,208).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 273/275/277; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 273/275/277 (С12).
Значение К£: 0,71 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Промежуточный продукт 18
П18 а) Диэтил [2-(5-нитроиндол-1 -ил)этил] амин.
К раствору 0,47 г (2,905 ммоля) 5-нитро-1Н-индола и 0,50 г (2,905 ммоля) гидрохлорида Ν,Νдиэтиламиноэтилхлорида в 5 мл ДМФ добавляли 1,00 г (7,262 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Далее реакционную смесь разбавляли водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 0,65 г (86% от теории).
С14Н19Ч3О2 (М-261,326).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 262; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 264.
П18б) 1-(2-Диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-иламин.
К суспензии 200 мг никеля Ренея в 10 мл МеОН добавляли 650 мг (2,487 ммоля) диэтил-[2-(5нитроиндол-1-ил)этил]амина и смесь в течение 2 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 520 мг (90% от теории).
С14Н21Ч3(М = 231,344).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 232; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 232.
Промежуточный продукт 19
П19а) Ч'-(2-Хлор-4-нитрофенил)-Ч,Ч-диэтилэтан-1,2-диамин.
К раствору 1,00 г (5,795 ммоля) 2-хлор-4-нитрофениламина, 2,995 г (17,384 ммоля) (2-хлорэтил) диэтиламина и 0,66 г (2,898 ммоля) ТЭБАХ в 50 мл толуола добавляли 25 мл 50%-ного водного раствора КОН и смесь в течение 5 дней кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 4:1).
Выход: 1,2 г (76% от теории).
СхгН^СМОг (М = 271,749).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 272/274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 272/274 (С1).
П19б) Ч-(2-Диэтиламиноэтил)бензол-1,4-диамин.
- 41 009040
К суспензии 200 мг никеля Ренея в 20 мл МеОН добавляли 1,20 мг (4,416 ммоля) №-(2-хлор-4нитрофеиилУН^диэтилэтанЛ^-диамина и смесь в течение 2 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 800 мг (87% от теории).
адДО = 207,321).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 207; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 207.
Промежуточный продукт 20
П20а) N-(2-Хлор-4-иитрофеиил)-N',N'-диэтил-N-метилэтаи-1,2-диамии К раствору 1,085 г (6,181 ммоля) 2-хлор-1-фтор-4-иитробеизола и 1,03 мл (7,417 ммоля) триэтиламина в 20 мл ТГФ добавляли 1,00 мл (6,181 ммоля) N,N-диэтил-N'-метилэтаи-1,2-диамииа и смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь смешивали с насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и тщательно экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме.
Выход: 1,60 мг (91% от теории).
С13Н20СМО2 (М = 285,776).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 286/288; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 286/288 (С1).
П20б) 2-хлор-N'-(2-диэтиламииоэтил)-N'-метилбеизол-1,4-диамии.
К суспензии 200 мг никеля Ренея в 20 мл МеОН добавляли 1,60 мг (5,599 ммоля) ^^-хлорЛиитрофеиил)-N',N'-диэтил-N-метилэтаи-1,2-диамииа и смесь в течение 2 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 1,30 мг (91% от теории).
С13Н22С№3 (М = 255,793).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 256/258; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 256/258.
Промежуточный продукт 21
П21а) N-[1-(2-Диэтиламииоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-ил]-2,2,2-трифторацетамид.
К раствору 3,00 г (12,284 ммоля) 6-иитро-1,2,3,4-тетрагидрохииолииа, 6,342 г (36,852 ммоля) (2хлорэтил)диэтиламииа и 1,68 г (7,370 ммоля) ТЭБАХ в 100 мл толуола добавляли 50 мл 50%-ного водного раствора КОН и смесь перемешивали в течение 1 ч при 80°С. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ и тщательно экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, Е1ОАс/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 0,75 г (18% от теории).
СпН^Бз^О (М = 343,396).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 344; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 344.
П21б) 1-(2-диэтиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-6-иламин.
К раствору 0,75 г (2,184 ммоля) N-[1-(2-диэтиламииоэтил)-1,2,3,4-тетрагидрохииолии-6-ил]-2,2,2трифторацетамида в 5 мл МеОН при 0°С добавляли 1,1 мл 6-молярного водного раствора №О11 и смесь перемешивали в течение 15 мин при 0°С, а затем в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли насыщ. водный раствор бикарбоната натрия и тщательно экстрагировали Е1ОАс. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 220 мг (41% от теории).
(М = 247,387).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 248; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 248.
Промежуточный продукт 22
0=8=0 I
- 42 009040
П22а) Амид N-(4-нитрофенил)метансульфоновой кислоты.
В 100 мл пиридина растворяли 27,60 г (0,20 моля) 4-нитроанилина. Затем при 0°С по каплям добавляли 16,3 мл (0,21 моля) хлорангидрида метансульфоновой кислоты таким образом, чтобы температура реакции не превышала 20-25°С. После этого смесь перемешивали в течение 2,5 ч при КТ. Далее реакционную смесь при перемешивании добавляли к 800 мл смеси воды со льдом и перемешивали в течение 30 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали 500 мл воды и 100 мл Е1ОН и сушили.
Выход: 41,00 г (95% от теории).
Температура плавления: 183-184°С.
Значение Вг: 0,50 (силикагель, дихлорметан/Е1ОАс в соотношении 90:10).
П22б) Амид N-(2-диметиламиноэтил)-N-(4-нитрофенил)метансульфоновой кислоты.
В 2000 мл ацетона растворяли 36,00 г (0,166 моля) амида N-(4-нитрофенил)метансульфоновой кислоты. После этого раствор смешивали с 47,8 г (0,332 моля) 1-хлор-2-диметиламиноэтана-НС1, 68,8 г (0,498 моля) карбоната калия, 5,0 г (0,033 моля) иодида натрия и 50 мл воды. Затем смесь в течение 16 ч при перемешивании кипятили с обратным холодильником. После добавления следующих 23,9 г (0,166 моля) 1-хлор-2-диметиламиноэтана-НС1, 45,9 г (0,332 моля) карбоната калия и 5,0 г (0,033 моля) иодида натрия смесь еще в течение 5 ч при перемешивании кипятили с обратным холодильником. Затем при КТ отфильтровывали неорганические соли. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс. Органич. фазу дважды промывали полунасыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме.
Выход: 30,57 г (64% от теории).
СпНАЮ^ (М = 287,340).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 288; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 288.
Значение Вг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). П22в) Амид N-(4-аминофенил)-N-(2-диметиламиноэтил)метансульфоновой кислоты.
В 120 мл МеОН растворяли 9,00 г (31,3 ммоля) амида N-(2-диметиламиноэтил)-]N-(4-нитрофенил) метансульфоновой кислоты. После добавления 1,0 г 10%-ного палладия на угле смесь в течение 1 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. Далее реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток размешивали со смесью простой эфир/петролейный эфир в соотношении 1:1. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью простой эфир/ петролейный эфир в соотношении 1:1 и сушили.
Выход: 7,65 г (95% от теории).
Температура плавления: 151-152°С.
Значение Вг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Промежуточный продукт 23
н
П23а) Этиловый эфир 4-цианометилбензойной кислоты.
К раствору 147,5 г (2,263 моля) цианида калия в 250 мл горячей воды по каплям добавляли раствор 500 г (2,057 моля) этилового эфира 4-бромметилбензойной кислоты в 1000 мл этанола. Далее реакционную смесь в течение часа нагревали с обратным холодильником, а затем перемешивали в течение 12 ч при КТ. После этого дополнительно добавляли 73,7 г (0,5 моля) цианида калия и в течение двух часов нагревали с обратным холодильником. Содержащееся в реакционной смеси твердое вещество отфильтровывали и фильтрат фильтровали через смесь из силикагеля и активированного угля. Полученный фильтрат концентрировали и остаток сливали в 1000 мл воды. Водный раствор экстрагировали МТБЭ и органическую фазу трижды экстрагировали водой. После этого органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель отгоняли на роторном испарителе. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 8:2).
Выход: 164,46 г (42,2% от теории).
СцНц^! (М = 189,216).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 190; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 190.
Значение Вг: 0,3 (силикагель, петролейный эфир/Е1ОАс в соотношении 8:2).
П23б) 4-Цианометилбензойная кислота.
Раствор 10 г (53 моля) этилового эфира 4-цианометилбензойной кислоты и 2,02 мл 1-молярного раствора едкого натра в 100 мл этанола в течение часа нагревали с обратным холодильником. После этого реакционный раствор концентрировали и остаток смешивали со смесью воды со льдом. Затем к реакционному раствору по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту до прекращения выпадения осадка. Осадок отфильтровывали, дважды промывали водой и сушили.
Выход: 4,7 г (55% от теории).
- 43 009040 ε9Η7ΝΟ2 (М = 161,162).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 160; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 160.
П23в) (4-Гидроксиметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 4,7 г (29 молей) 4-цианометилбензойной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана добавляли 5,17 г (32 моля) КДИ и перемешивали до окончания газовыделения. Затем эту реакционную смесь по каплям добавляли к раствору 3,29 г (87 молей) боргидрида натрия в 200 мл воды таким образом, чтобы температура не превышала 30°С. После этого смесь перемешивали в течение двух часов и затем значение рН реакционной смеси устанавливали на 3-4 с помощью раствора гидросульфата калия. Далее смесь экстрагировали БЮЛс, органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель отделяли на роторном испарителе.
Выход: 2,6 г (60,9% от теории).
Σ9Η9ΝΟ (М = 147,178).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 146; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 146.
П23г) (4-Бромметилфенил)ацетонитрил.
К раствору 2,6 г (17,66 ммоля) (4-гидроксиметилфенил)ацетонитрила в 25 мл МТБЭ при 0°С по каплям добавляли 0,86 мл (9 ммолей) трибромида фосфора. По завершении реакции реакционную смесь при КТ смешивали с водой, органическую фазу отделяли и последовательно экстрагировали ее раствором гидрокарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель отгоняли на роторном испарителе.
Выход: 2,9 г (78,1% от теории).
Σ9Η8ΒγΝ (М = 210,075).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 209/211; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 209/211.
П23 д) (4-Пирролидин-1 -илметилфенил)ацетонитрил.
К 20 мл диметилформамида добавляли 0,446 мл (5,44 ммоля) пирролидина и 1,366 г (9,882 ммоля) карбоната калия. Затем при перемешивании добавляли 1,038 г (4,941 ммоля) (4-бромметилфенил)ацетонитрила и перемешивали в течение 12 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали на роторном испарителе и остаток экстрагировали БЮЛс и водой. Органическую фазу сушили над сульфатом магния и растворитель отгоняли на роторном испарителе.
Выход: 0,732 г (74% от теории).
С · .Η .\. (М = 200,286).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 201; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:201.
Значение Я|-: 0,5 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
П23 е) 2-(4-Пирролидин-1 -илметилфенил)этиламин.
Реакционную смесь из 0,73 г (3,66 ммоля) (4-пирролидин-1-илметилфенил)ацетонитрила и 0,1 г никеля Ренея в 25 мл метанольного раствора аммиака в течение 9 ч гидрировали при 50°С и давлении водорода 3 бара.
Выход: 0,72 г (96,4% от теории).
едда=204,31).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 205; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 205.
Значение Я|-: 0,23 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). Промежуточный продукт 24
н
П24а) (4-Пиперидин-1-илметилфенил)ацетонитрил.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П23д из пиперидина и (4бромметилфенил)ацетонитрила. Выход: 1,6 г (39% от теории). См^^СМ = 214,31).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 215; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 215.
Значение Я|-: 0,4 (силикагель, циклогексан/ЕЮЛс в соотношении 1:1).
П24б) 2-(4-Пиперидин-1-илметилфенил)этиламин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П23е из (4-пиперидин-1илметилфенил)ацетонитрила.
Выход: 1,4 г (85,9% от теории).
Γ,.,Η,,Ν, (М = 218,34).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 219; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 219.
Значение Я|-: 0,2 (силикагель, дихлорметан/этанол/аммиак в соотношении 20:1:0,1).
Промежуточный продукт 25
- 44 009040
П25а) Этиловый эфир 5-гидрокси-2-нитробензойной кислоты.
Раствор 5,00 г (27,304 ммоля) 5-гидрокси-2-нитробензойной кислоты в 200 мл этанольной НС1 в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником и затем перемешивали в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 5,00 г (87% от теории).
СНАЧЕ (М = 211,176).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 210; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н): 210.
П25б) Этиловый эфир 2-нитро-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П5а из этилового эфира 5-гидрокси-2-нитробензойной кислоты и гидрохлорида (2-хлорэтил)диэтиламина.
Выход: 6,30 г (85% от теории).
С15Н22^О5 (М = 310,353).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 311; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:311.
П25в) Этиловый эфир 2-амино-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П5б из этилового эфира 2нитро-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты. Продукт получали после колоночной хроматографии (силикагель, Е!ОАс/МеОН/аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 4,00 г (71% от теории).
С15Н24^О3 (М = 280,370).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 281; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+:281.
Промежуточный продукт 26
О С1
А л
Вг
П26) Этиловый эфир (4-бром-2-хлорфенокси)уксусной кислоты.
К раствору 7,800 г (37,222 ммоля) 4-бром-2-хлорфенола и 4,70 мл (41,537 ммоля) этилового эфира бромуксусной кислоты в 100 мл ДМФ добавляли 14,5 мл (83,242 ммоля) основания Хюнига и смесь перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Далее реакционную смесь смешивали с водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы промывали насыщ. водным бикарбонатом натрия, водой и насыщ. водным №С1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на последующей стадии.
Выход: 11,36 г (количественный выход).
С10Н10ВгС13 (М = 293,546).
Значение 1%: 0,65 (силикагель, дихлорметан).
Промежуточный продукт 27
С1
П27а) [2-(3-Хлор-4-нитрофенокси)этил]диэтиламин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П5а из 3-хлор-4нитрофенола и (2-хлорэтил)диэтиламина.
Выход: 1,25 г (79% от теории).
С12Η17С1N2Οз (М = 272,734).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 273/275; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 273/275 (С1).
Значение 1%: 0,44 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П27б) 2-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламин.
Суспензию 1,24 г (4,547 ммоля) [2-(3-хлор-4-нитрофенокси)этил]диэтиламина (промежуточный продукт П27а) и 300 мг никеля Ренея в Е!ОАс гидрировали при КТ и давлении 3 бара. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 1,10 г (количественный выход).
СпН^СШЮ (М = 242,751).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 243/245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 243/245 (С1). Значение 1%: 0,41 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 28
С1
- 45 009040
П28а) №(3-Хлор-4-гидроксифенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 7,600 г (29,850 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б), 4,370 г (29,850 ммоля) 4-амино-2-хлорфенола и 10,56 г (32,840 ммоля) ТБТУ в 550 мл абс. ТГФ при КТ добавляли 17,31 мл (98,510 ммоля) основания Хюнига и смесь перемешивали в течение 48 ч. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой, насыщ. водным бикарбонатом натрия и насыщ. водным №С1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 99:1 19:1).
Выход: 4,200 г (37% от теории).
СЦ Ι,,ΤΊΓΛΌ; (М = 380,153)
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 380/382/384; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 380/382/384 (С12).
Значение Ку 0,58 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
П28б) №[4-(2-Бромэтокси)-3-хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К суспензии 1,580 г (4,156 ммоля) №(3-хлор-4-гидроксифенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамида и 2,880 г (8,310 ммоля) карбоната калия в 20 мл ДМФ при КТ медленно добавляли раствор 3,66 мл (41,56 ммоля) 1,2-дибромэтана в 5 мл ДМФ и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой и насыщ. водным №С1, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир дихлорметан).
Выход: 1,120 г (55% от теории).
С17Н13ВгС12Р3^3 (М = 487,103).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 486/488/490/492; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 486/488/490/492 (ВгС12).
Значение Ку: 0,72 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
Промежуточный продукт 29
П29а) [2-(2-Хлор-4-нитрофенокси)пропил]диэтиламин.
К раствору 5,30 г (30,000 ммолей) 3-хлор-4-фторнитробензола и 4,30 г (33,000 ммоля) 3-диэтиламинопропанола в 50 мл абс. ДМФ при 0°С добавляли 1,60 г (33,000 ммоля) NаН (50%-ного в масле) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/ЕЮН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Выход: 8,00 г (93% от теории).
С13Н19СИХ2О3 (М = 286,761).
Значение Ку: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). П29б) 3-Хлор-4-(3-диэтиламинопропокси)фениламин.
Суспензию 8,00 г (27,900 ммоля) [2-(2-хлор-4-нитрофенокси)пропил]диэтиламина (промежуточный продукт П29а) и 0,80 г никеля Ренея в 170 мл МеОН в течение 8 ч гидрировали при КТ и давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 6,70 г (93% от теории).
С ΒΙ Ι;|(Ί\Ό (М = 256,778).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 257/259; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 257/259 (С1).
Значение Ку: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак 50:10:0,1).
Промежуточный продукт 30
П30а) [2-(2-Бром-4-нитрофенокси)этил]диэтиламин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П29а исходя из 2-бром-1фтор-4-нитробензола и 2-диэтиламиноэтанола.
Выход: 0,790 г (83% от теории).
С12Н17ВгН,О3 (М = 317,185)
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 317/319; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 317/319 (Вг).
Значение Ку: 0,48 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П30б) 3-Бром-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламин.
- 46 009040
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П29б исходя из [2-(2-бром4-нитрофенокси)этил]диэтиламина (промежуточный продукт П30а).
Выход: 0,670 г (96% от теории).
С12Н19Вг^О (М=287,202).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 287/289; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 287/289 (Вг). Значение Кг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 31 ск ..о-
N
П31а) №[4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил]ацетамид.
К раствору 1,520 г (6,072 ммоля) №[4-(2-диэтиламино-этокси)фенил]ацетамида в 25 мл конц. серной кислоты при-10°С порциями добавляли 0,737 г (7,286 ммоля) нитрата калия и смесь перемешивали в течение 1 ч при -10°С. Далее реакционную смесь сливали в смесь изо льда и конц. водного аммиака и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 1,8 г (количественный выход).
С14Н2Щ3О4 (М = 295,341)
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 296; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 296.
Значение Кг: 0,51 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
П31б) 4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-нитрофениламин.
Раствор 1,85 г (6,264 ммоля) №[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил]ацетамида (промежуточный продукт П31а) в полуконц. водной НС1 перемешивали в течение 2 ч при 100°С, после чего охлаждали до КТ, подщелачивали смесью льда и конц. водного аммиака и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы промывали водой и сушили над сульфатом натрия.
Выход: 1,38 г (87% от теории).
С12Н19№,О3 (М = 253,304).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 254; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 254.
Значение Кг: 0,68 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
Промежуточный продукт 32
П32а) №(3-Хлор-4-гидроксиметилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 1,018 г (4,000 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 0,46 мл (4,200 ммоля) Ν-метилморфолина в 5 мл абс. ДМФ при -5°С по каплям медленно добавляли 0,55 мл (4,200 ммоля) изопропилового эфира хлормуравьиной кислоты и затем смесь перемешивали в течение 5 мин. Далее при -5°С добавляли 0,662 г (4,200 ммоля) (4-амино-2-хлорфенил) метанола, после чего смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ и затем реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в ВВ.
Выход: 1,360 г (83% от теории).
С16Н12С12Р;ЦО3 (М = 394,180).
Значение Кг: 0,50 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
П32б) №[3-Хлор-4-хлорметилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 1,620 г (4,110 ммоля) №(3-хлор-4-гидроксиметилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамида (промежуточный продукт П32а) в 30 мл толуола добавляли 1,12 мл (16,440 ммоля) тионилхлорида и смесь перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из смеси простой эфир/петролейный эфир. Осадок отфильтровывали, промывали петролейным эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 1,100 г (65% от теории).
С16НпС13Е^О2 (М = 412,626).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 412/414/416/418; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 412/414/ 416/418 (С13).
Значение Кг: 0,69 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
- 47 009040
Промежуточный продукт 33
П33а) трет-Бутиловый эфир метил(4-нитробензил)карбаминовой кислоты.
К раствору 13,40 г (81,00 ммоль) метил(4-нитробензил)амина в 25 мл ЕЮАс при 0°С медленно добавляли 17,68 г (81,00 ммоль) Вос-ангидрида и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 21,36 г (99% от теории).
С13Н18№04 (Μ = 266,299).
Значение Кг: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:7).
П33б) трет-Бутиловый эфир (4-аминобензил)метилкарбаминовой кислоты.
Суспензию 23,00 г (86,00 ммолей) трет-бутилового эфира метил(4-нитробензил)карбаминовой кислоты (промежуточный продукт П33а) и 2,30 г никеля Ренея в 460 мл смеси ЕЮН/ЕЮАс (в соотношении 1:1) гидрировали при КТ и давлении 3 бара. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
Выход: 9,23 г (45% от теории).
С13Н2(Ц202 (Μ = 236,317).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 237; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 237.
Значение Кг 0,40 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
Промежуточный продукт 34
О
П34а) Этиловый эфир (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты.
К раствору 1,100 г (5,050 ммоля) 5-(4-хлорфенил)пиридин-2-карбальдегида в 50 мл абс. ТГФ при КТ добавляли 2,000 г (5,560 ммоля) (этоксикарбонилметилен)трифенилфосфорана и смесь перемешивали в течение 4 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 5:1). Продукт получили перекристаллизацией из петролейного эфира.
Выход: 1,200 г (83% от теории).
С16Н14СШ02 (Μ = 287,748).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 288/290; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 288/290 (С1).
Значение Кх: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 5:1).
П34б) (Е)-3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловая кислота.
К суспензии 1,200 г (4,200 ммоля) этилового эфира (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34а) в 50 мл ЕЮН при КТ добавляли 12,6 мл водного ΝαΟΗ (1молярного) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Затем при 0°С добавляли 12,6 мл водной НС1 (1молярной). Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 100°С.
Выход: 1,000 г (92% от теории).
С14Н10СШО2 (Μ = 259,694).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 260/262; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 260/262 (С1).
Значение К£: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 35
С1
П35а) (2-Хлор-4-нитробензил)диэтиламин.
К раствору 2,60 мл (25,000 ммолей) диэтиламина в 50 мл ТГФ добавляли 0,80 г (3,883 ммоля) 2хлор-1-хлорметил-4-нитробензола и смесь в течение 8 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ЕЮАс. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 0,750 г (80% от теории).
СцН15СШ2О2 (Μ = 242,707).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 243/245; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 243/245 (С1).
- 48 009040
Значение К£: 0,50 (алокс, петролейный эфир).
П35б) 3-Хлор-4-диэтиламинометилфениламин.
Суспензию 0,700 г (2,884 ммоля) (2-хлор-4-нитробензил)диэтиламина (промежуточный продукт П35а) и 0,400 г никеля Ренея в 20 мл ТГФ в течение 7,5 ч гидрировали при КТ и давлении 25 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 4:1).
Выход: 0,510 г (83% от теории).
СцН17СШ2 (М = 212,725).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 213/215; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 213/215 (С1).
Значение К£: 0,58 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Промежуточный продукт 36
П36а) 1-(2-Хлор-4-нитробензил)-4-метилпиперидин.
К 2,00 мл (16,223 ммоля) 4-метилпиперидина при КТ медленно добавляли 1,00 г (4,854 ммоля) 2хлор-1-хлорметил-4-нитробензола и затем смесь перемешивали в течение 15 мин. После этого добавляли Е1ОАс, органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
С13Н17С1Ы2О2 (М-268,746).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 269/271; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 269/271 (С1).
Значение К£: 0,40 (алокс, петролейный эфир).
П36б) 3-Хлор-4-(4-метилпиперидин-1 -илметил)фениламин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П35б исходя из 1-(2-хлор4-нитробензил)-4-метилпиперидина (промежуточный продукт П36а). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:1 3:1).
Выход: 0,930 г (80% от теории).
С13Н19С1Ы2(М-238,763).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 239/241; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 239/241 (С1).
Значение К£: 0,58 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Промежуточный продукт 37
П37а) Этиловый эфир (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты.
К 21,48 г (68,69 ммоля) 2-хлор-1-иод-4-трифторметилбензола и 10,45 мл (96,17 ммоля) этилового эфира акриловой кислоты в 100 мл ацетонитрила добавляли 0,157 г (0,686 ммоля) ацетата палладия(П), 0,800 г (2,550 ммоля) три-о-толилфосфина и 23,94 мл (171,73 ммоля) триэтиламина и смесь в течение 6 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с ЕЮАс. Осадок отфильтровывали и сушили в ВВ. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 19,1 г (количественный выход).
С12Н10С1Г3О2 (М-278,661).
Значение К£: 0,65 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 6:1).
П37б) (Е)-3-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)акриловая кислота.
К раствору 19,1 г (68,61 ммоля) этилового эфира (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37а) в 100 мл Е1ОН медленно добавляли раствор 5,80 г (145,00 ммолей) ЫаОН в 30 мл воды и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. После этого Е1ОН выпаривали в вакууме, водную фазу промывали ЕЮАс и подкисляли полуконц. водной НС1 до значения рН 1. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в ВВ.
Выход: 15,80 г (92% от теории).
СюН6С1Е3О2 (М = 250,606).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 249/250; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 249/250 (С1).
Значение К£: 0,50 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
- 49 009040
Промежуточный продукт 38
П38а) (Е)-3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]-К-(4-гидроксиметил-фенил)акриламид.
К раствору 0,180 г (0,690 ммоля) (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и 80 мкл (0,720 ммоля) Ν-метилморфолина в 5 мл абс. ДМФ при-6°С по каплям добавляли 90 мкл (0,720 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли 90 мг (0,720 ммоля) 4-аминобензилового спирта и смесь перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь сливали в воду и осадок отфильтровывали. Осадок суспендировали в толуоле, упаривали в вакууме, после чего размешивали с простым эфиром и сушили в вакууме при 80°С.
Выход: 0,210 г (83% от теории).
С21Н17С1К2О2 (М = 364,835).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 365/367; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 365/367 (С1). Значение Яг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/НОАс в соотношении 90:10:0,1).
П38б) (Е)-К-(4-Хлорметилфенил)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриламид.
К суспензии 0,190 г (0,520 ммоля) (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]-К-(4-гидроксиметилфенил) акриламида (промежуточный продукт П38а) в 20 мл дихлорметана добавляли 50 мкл (0,680 ммоля) тионилхлорида и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 50 мкл тионилхлорида и перемешивали еще в течение 3 ч. После этого растворитель выпаривали в вакууме, остаток дважды растворяли в толуоле и упаривали в вакууме. Сырой продукт, который получили в виде НС1-соли, без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 0,132 г (60% от теории).
С21Н16С12К2О-НС1 (М = 419,741).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 383/385/387; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 383/385/387 (С12).
Значение Яг: 0,90 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). Промежуточный продукт 39
г.н
П39а) Диэтил-[2-(2-метил-4-нитрофенокси)этил]амин К раствору 2,70 г (17,4 ммоля) 2-фтор-5нитротолуола и 2,54 мл (19,2 ммоля) 2-диэтиламиноэтанола в 50 мл ДМФ при 0°С в атмосфере аргона добавляли 0,92 г (19,2 ммоля) гидрида натрия (50%-ного в масле) и смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого отгоняли растворитель, остаток растворяли в этилацетате и экстрагировали водой. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. В завершение продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/метанол в соотношении 9:1.
Выход: 3,1 г (71% от теории).
(,Н.\О. (М = 252,31).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 253; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 253.
Значение Яг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
П39б) 4-(2-иэтиламиноэтокси)-3-метилфениламин
В 250 мл этилацетата растворяли 3,10 г (12,3 ммоля) диэтил-[2-(2-метил-4-нитрофенокси)этил] амина, добавляли 0,55 г никеля Ренея и смесь в течение 36 ч гидрировали при давлении 50 фунтов/кв. дюйм и комнатной температуре. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концен трировали в вакууме.
Выход: 2,70 г (99% от теории).
ΑΙΙΑ.Ό (М = 222,33).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 223; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 223. Значение Яг: 0,35 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1).
Промежуточный продукт 40
- 50 009040
П40а) №трет-Бутоксикарбонил-М-метил-[2-(2-хлор-4-нитрофенокси)этил]амин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П29а исходя из 2,00 г (11,4 ммоля) 3хлор-4-фторнитробензола, 2,10 г (12,0 ммолей)№трет-бутоксикарбонил-№метиламиноэтанола и 820 мг (17,1 ммоля) гидрида натрия (50%-ного в масле).
Выход: 3,77 г (100% от теории).
С14Н19СМО5 (М-330,77).
Значение Кг: 0,35 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 4:1).
П40б) 4-(№трет-Бутоксикарбонил-2-метиламиноэтокси)-3-хлорфениламин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П29б исходя из 4,19 г (12,7 ммоля) Νтрет-бутоксикарбонил-№метил-[2-(2-хлор-4-нитрофенокси)этил]амина путем гидрирования в присутствии 500 мг никеля Ренея при давлении 3 бара.
Выход: 3,68 г (94% от теории).
С14Н21СМО3 (М = 300,78).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 301/303; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 301/303.
Значение Кг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 19:1).
Промежуточный продукт 41
П41а) №трет-Бутоксикарбонил-[2-(2-хлор-4-нитрофенокси)этил]амин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П29а исходя из 2,00 г (11,4 ммоля) 3хлор-4-фторнитробензола, 1,85 мл (12,0 ммолей) Ν-трет-бутоксикарбониламиноэтанола и 820 мг (17,1 ммоля) гидрида натрия (50%-ного в масле).
Выход: 2,25 г (62% от теории).
С13НпСМО5 (М = 316,74).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 315/317; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 315/317.
Значение Кг: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/этилацетат в соотношении 4:1).
П41 б) 4-(№трет-Бутоксикарбонил-2-аминоэтокси)-3-хлорфениламин.
Продукт получали аналогично промежуточному продукту П29б исходя из 2,25 г (7,10 ммоля) Νтрет-бутоксикарбонил-[2-(2-хлор-4-нитрофенокси)этил]амина путем гидрирования в присутствии 500 мг никеля Ренея при давлении 3 бара.
Выход: 1,95 г (81% от теории).
С13Н19СМО3 (М = 286,76).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 287/289; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 287/289. Значение Кг: 0,55 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 19:1).
Промежуточный продукт 42
С(
П42а) №-(2-Хлор-4-нитрофенил)-Н^диэтилэтан-1,2-диамин.
К раствору 4,96 мл (34,160 ммоля) МХ-диэтилэтан-1,2-диамина в 64 мл ДМФ добавляли 9,440 г (34,120 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 15 мин при КТ. После этого добавляли 6,120 г (68,240 ммоля) 2-хлор-1-фтор-4-нитробензола и перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом, осадок отфильтровывали и очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
Выход: 9,20 г (99% от теории).
С^СП^О (М = 271,749).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 272/274; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 272/274.
Значение Кг: 0,72 (алокс, дихлорметан/метанол в соотношении 49:1).
П42б) 2-Хлор-№-(2-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-диамин.
Суспензию 8,850 г (32,570 ммоля) И-(2-хлор-4-нитрофенил)-МХ-диэтилэтан-1,2-диамина и 4,00 г никеля Ренея в 200 мл ТГФ в течение 7 ч гидрировали при давлении водорода 20 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 100:0 — 24:1).
Выход: 6,150 г (78% от теории).
С12Н20СМ(М = 241,766).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 242/244; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 242/244.
Значение Кг: 0,62 (алокс, дихлорметан/метанол в соотношении 49:1).
- 51 009040
Промежуточный продукт 43
П43а) трет-Бутиловый эфир [2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]карбаминовой кислоты.
Раствор 10,00 г (43,280 ммоля) трет-бутилового эфира (2-бромэтил)карбаминовой кислоты и 11,60 мл (96,000 ммолей) 4-метилпиперидина в 100 мл дихлорметана перемешивали в течение 16 ч при КТ. Сырой продукт фильтровали через алокс (нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1) и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 6,150 г (78% от теории).
Ο13Η26Ν2Ο2 (М = 242,364).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 243; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 243.
Значение Кг 0,65 (алокс, дихлорметан/метанол в соотношении 19:1).
П43б) 2-(4-Метилпиперидин-1-ил)этиламинбистрифторацетат.
К раствору 8,500 г (35,070 ммоля) трет-бутилового эфира [2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]карбаминовой кислоты в 100 мл дихлорметана при КТ добавляли 11,56 мл (150 ммолей) ТФУК и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток размешивали с простым эфиром. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ. Таким путем получили продукт в виде бистрифторацетатной соли.
Выход: 12,10 г (93% от теории).
Ο8Η18Ν2·2Ο2ΗΓ3Ο2 (М = 370,295).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 143; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 143.
П43в) (2-Хлор-4-нитрофенил)-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]амин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П42а исходя из 12,02 г (32,450 ммоля) 2-(4-метилпиперидин-1-ил)этиламинбистрифторацетата, 5,810 г (32,450 ммоля) 2-хлор-1фтор-4-нитробензола и 17,94 г (129,64 ммоля) карбоната калия.
Выход: 8,85 г (92% от теории).
Ο14Η20ϋ1Ν3θ2 (М = 297,787).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 298/300; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 298/300.
П43 г) 2-Хлор-Х'-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]бензол-1,4-диамин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П42б исходя из 8,715 г (29,270 ммоля) (2-хлор-4-нитрофенил)-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]амина.
Выход: 7,00 г (89% от теории).
ϋ14Η22Ο1Ν3 (М = 267,805).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 268/280; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 268/280 (С1). Значение Кг 0,60 (алокс, дихлорметан/метанол в соотношении 49:1).
Промежуточный продукт 44
П44а) (2-Хлор-4-нитрофенил)ацетилхлорид.
Суспензию 8,100 г (37,571 ммоля) (2-хлор-4-нитрофенил)уксусной кислоты в 40 мл тионилхлорида в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником, после чего охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 8,80 г (количественный выход).
ϋ8Η5Ο12ΝΟ3 (М = 234,040).
П44б) 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-ХХ-диэтилацетамид.
К раствору 5,67 мл (54,000 ммоля) диэтиламина в 50 мл ЕЮАс при 0°С по каплям медленно добавляли раствор 3,20 г (13,673 ммоля) (2-хлор-4-нитрофенил)ацетилхлорида в 50 мл ЕЮАс, после чего удаляли охлаждающую баню и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, органич. фазу промывали водой и насыщ. водным раствором №С1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 3,70 г (количественный выход).
ϋ12Η15Ο1Ν2Ο3 (М = 270,718).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 271/273; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 271/273 (С1).
Значение Кг 0,45 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
П44в) [2-(2-Хлор-4-нитрофенил)этил]диэтиламин.
К раствору 3,702 г (13,673 ммоля) 2-(2-хлор-4-нитрофенил)-Ы/Х-диэтилацетамида в 130 мл ТГФ при КТ добавляли 65 мл (65,000 ммолей) борана (1-молярного в ТГФ) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток смешивали с 15 мл МеОН и 15 мл полу- 52 009040 конц. водной НС1, нагревали до 100°С и выдерживали при этой температуре в течение 15 мин. Затем добавляли воду, подщелачивали водным раствором карбоната натрия и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы промывали водой и насыщ. водным раствором МаС1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 8:1 4:1).
Выход: 2,10 г (60% от теории).
СщНпСШгОг (М = 256,734).
Значение К^: 0,63 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
П44г) 3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фениламин.
Суспензию 2,00 г (7,790 ммоля) [2-(2-хлор-4-нитрофенил)этил]диэтиламина и 0,80 г никеля Ренея в ТГФ в течение 2,5 ч гидрировали при КТ и при давлении водорода 25 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 3,70 г (количественный выход).
С12Н19СШ2(М = 226,752).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 227/229; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 227/229 (С1).
П45а) 3-(2-Хлор-4-нитрофенил)проп-2-ин-1-ол.
К 5,013 г (21,200 ммоля) 4-бром-З-хлорнитробензола, 8,72 мл (63,000 ммоля) триэтиламина, 1,265 г (1,800 ммоля) дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) и 0,343 г (1,800 ммоля) иодида меди(1) в 50 мл ацетонитрила в атмосфере аргона добавляли 1,059 мл (18,000 ммолей) пропаргилового спирта и смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс, органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1) и растиранием с петролейным эфиром.
Выход: 2,550 г (67% от теории).
С9Н6С1МО3(М = 211,606).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 211/213; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 211/213 (С1).
Значение Кь 0,38 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 50:1).
П456) 3-(2-Хлор-4-нитрофенил)пропан-1-ол.
Суспензию 1,25 г (6,808 ммоля) 3-(2-хлор-4-нитрофенил)проп-2-ин-1-ола и 1,00 г никеля Ренея в 50 мл ТГФ в течение 12 ч гидрировали при КТ и при давлении водорода 25 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 1,26 г (количественный выход).
С9Н12С1МО(М= 185,655).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 186/188; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 186/188 (С1).
Значение Кь 0,33 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
П45в) (Е)-М-[3-Хлор-4-(3-гидроксипропил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П32а исходя из (Е)-3-(2хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П376) и 3-(2-хлор-4-нитрофенил)пропан-1-ола. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
Выход: 1,800 г (63% от теории).
С19Н16С12Е3МО2 (М = 418,246).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 418/420/422; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 418/420/422 (С12).
П45г) (Е)-М-[4-(3-Бромпропил)-3-хлорфенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
К суспензии 0,836 г (2,000 ммоля) (Е)-М-[3-хлор-4-(3-гидроксипропил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламида и 0,730 г (2,200 ммоля) тетрабромметана в 10 мл дихлорметана порциями добавляли 0,577 г (2,200 ммоля) трифенилфосфина и смесь перемешивали в течение 48 ч при КТ. Далее реакционную смесь очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан) и остаток растирали с петролейным эфиром.
Выход: 0,620 г (64% от теории).
С19Н15ВгС12Е3МО (М = 481,143).
- 53 009040
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482/484/486; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 480/482/484/486 (ВгС12).
Значение Яр 0,81 (силикагель, дихлорметан).
Промежуточный продукт 46 Ό.-Α
П46а) 2-(2-Хлор-4-нитрофенил)-1-(4-метилпиперидин-1-ил)этанон.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П44б исходя из (2-хлор-4нитрофенил)ацетилхлорида (промежуточный продукт П44а) и 4-метилпиперидина.
Выход: 1,050 г (77% от теории).
С14Н17СШ2О3 (М = 296,75б).
Значение Яр 0,51 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
П46б) 1-[2-(2-Хлор-4-нитрофенил)этил]-4-метилпиперидин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П44в исходя из 2-(2-хлор4-нитрофенил)-1-(4-метилпиперидин-1-ил)этанона. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 8:А 6:1).
Выход: 0,820 г (57% от теории).
С14Н19СШ2О2 (М = 282,773).
Значение Я£: 0,73 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 2:1).
П46в) 3-Хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фениламин.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П44г исходя из 1-[2-(2хлор-4-нитрофенил)этил]-4-метилпиперидина.
Выход: 0,820 г (57% от теории).
СИН21СМ (М = 252,790).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 253/255; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 253/255 (С1).
Общая методика I (сочетание с использованием ТБТУ).
К раствору карбоновой кислоты (1,0 экв.) в ТГФ или ДМФ последовательно добавляют триэтиламин (1,5 экв.) или основание Хюнига (1,5 экв.) и ТБТУ (1,0-1,5 экв.). Затем смесь перемешивают в течение промежутка времени, составляющего в зависимости от конкретной карбоновой кислоты от 10 мин до 12 ч, при температуре в интервале от комнатной до 40°С, после чего добавляют амин (1,0 экв.). Далее реакционную смесь перемешивают в течение промежутка времени, составляющего от 30 мин до 24 ч, при температуре в интервале от комнатной до 40°С, а затем добавляют полунасыщенный раствор №НСО3. После экстракции водной фазы ЕЮАс органическую фазу сушат над сульфатом магния. После этого растворитель удаляют на роторном испарителе, а продукт далее очищают колоночной хроматографией или кристаллизацией. Реакцию можно также проводить в автоматическом синтезаторе СБешзреед.
В соответствии с общей методикой I получали следующие соединения:
при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению субформулы Я1 -МН-, а соответствующие карбоновые кислоты-эдукты идентифицируются путем ссылки на номер соответствующего примера, в котором описано получение конкретного промежуточного продукта.
- 54 009040
Пример Β?ΝΗ- Эдукт Суммарная формула Массспектр Значение КГ Выход (%)
1 о~А,· 1 Η ΠΙΟ С22Н2зС12РзР12Оз 491/493 [М+Н]+ 0,45 (А) 44
2 Ν '1' 1 Η Π116 С22Н2зС1Р3Н3Оз 470/472 [М+Н]+ 0,36 (А) 64
3 τ%..- 1 Η Π126 С2зН27С1Р3НзО2 470/472 [М+Н]+ 0,22 (А) 44
4 С1 · 1 Η Π136 СггНг^^РзИгОг 473/475/477 [М+Н]+ 0,42 (А) 21
5 %χ· Η Π146 С25Н29С1РзКзО2 496/498 [М+Н]+ 0,30 (А) 48
Пример κ’νη- Эдукт Суммарная формула Массспектр Значение КГ Выход (%)
6 1 Η лит. С21Н24С1РзМ2О2 429/431 [М+Н]+ 0,33 (А) 36
7 ОТЦ.· 1 Η Π246 С2зН2бС1РзН2О2 455/457 [М+Н]+ 0,46 (А) 50
8 στχ...· 1 Η П23е СггИгдС^зИгОг 441/443 [М+Н]+ 0,37 (А) 46
9 Ά-· 1 Η Π15 С22Н25С12Р3М2О2 477/479/481 [М+Н]+ 0,22 (А) 31
10 ср °χΐΝΑ 1 Η Π166 СггНгзСВДгОз 513/515 [М+Н]+ 0,27 (А) 39
11 С1 С1 Со..· Η Π17 С22Н22С1зРзП2О2 509/11/13/15 [М+Н]+ 0,48 (А) 1
12 ААА- 1 Η Π186 С2зН25С1РзМзО2 468/470 [М+Н]+ 0,63 (А) 1
13 1 Η Π196 С21Н25С1Р3ПзО2 444/446 [М+Н]+ 0,35 (А) 35
14 1 Η Π206 С22Н2бС12РзКзО2 492/494/496 [М+Н]+ 0,46 (А) 49
15 οΆ,.· 1 Η Π216 С24Н29С1РзП3О2 484/486 [М+Н]+ 0,86 (Б) 42
- 55 009040
Примечание: сокращение лит. означает, что соответствующий эдукт известен из литературы; элюент: А-дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1, Б-ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1.
Общая методика II.
К раствору 1,0 экв. 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина и 4,5-6,0 экв. триэтиламина в ТГФ при 5°С по каплям медленно добавляют раствор 1,0 экв. хлорангидрида кислоты в ТГФ. Далее реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 25-30°С, фильтруют и промывают ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают колоночной хроматографией. Промежуточный продукт растворяют в ацетонитриле, подкисляют раствором НС1 в простом эфире и осаждают простым эфиром. В последующем продукт очищают перекристаллизацией.
В соответствии с общей методикой II получали следующие соединения:
(эдукт)
при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка В1-. Соответствующие амины-эдукты являются коммерчески доступными продуктами и/или известны из литературы.
Пример К1 Суммарная формула Температура плавления Выход (%)
16 И С1 С2оН2зС1зН2Оз-НС1 186-188°С 63
17 С20Н24С12М2О3-НС1 171-172°С 62
18 9 С1 С20Н24С12М2О3-НС1 183-185°С 63
Пример 19 р
19) 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-И-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]ацетамид.
К раствору 185 мг (0,73 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) в 5 мл тетрагидрофурана добавляли 171 мг (0,82 ммоля) КДИ и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 50°С. Затем добавляли 0,1 мл (0,73 ммоля) триэтиламина и 200 мг (0,73 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифениламина (промежуточный продукт П6б) и раствор перемешивали в течение 16 ч при КТ. После этого реакционный раствор сливали в воду и перемешивали в течение 45 мин при КТ. Полученный после фильтрации остаток сушили в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха.
Выход: 170 мг (49% от теории).
С22Н26С1ΕзN2О4 (М = 474,912).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477 (С1). Значение Вг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). Пример 20
20) 2-(2.4-Дихлорфенокси)-N-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]ацетамид.
К раствору 66 мг (0,278 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифениламина (промежуточный продукт П6б) и 96 мкл (0,56 ммоля) этилдиизопропиламина в 1,5 мл абс. дихлорметана добавляли раствор 70 мг (0,290 ммоля) (2,4-дихлорфенокси)ацетилхлорида в 0,5 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 15 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали
- 56 009040 колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 77 мг (61% от теории).
С21Н26СШ2О4 (М = 441,358).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 441/443/445; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 441/443/445.
Значение Вг: 0,32 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1). Аналогично примеру 20 получали следующие соединения:
+ эдукт
при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка В, а соответствующие эдукты идентифицируются путем ссылки на номер соответствующего примера, в котором описано получение конкретного промежуточного продукта, или помечены как известные из литературы (лит.).
Пример В. Эдукт Суммарная формула Массспектр Значение Выход (%)
21 1 °τνό лит. С22Н27С12М3О3 452/454/457 [М+Н1+ 0,12 (А) 65%
22 лит. СгоНгдСЕШОг 395/397/399 [М+Н]+ 0,38 (А) 46%
23 Л Ό.. лит. С21Н26С12М2О3 425/427/429 [М+Н]+ 0,31 (А) 69%
24 сг%.. П8б С2оН23С12ГМ203 429/431/433 [М+Н]+ 0,34 (А) 66%
25 ογ° П7б С22Н26С12М2О5 469/471/473 [М+Н]+ 0,30 (А) 40%
26 П5б С20Н24С12М2Оз 411/413/415 [М+Н]+ 0,33 (А) 89%
27 лит. С21Н25С12МзОз 438/440/442 [М+Н1+ 0,28 (А) 52%
28 ί 0=8=0 П23в С19Н2зС12КзО4§ 460/462 [М+Н]+ 0,40 (А) 36%
29 П9в С25Нз9С12М3О3 496/498/500 [М+Н]+ 0,21 (А) 84%
30 лит. С19Н22С12М2О2 381/383 [М+Н]+ 0,48 (А) 35%
31 лит. С2оН2зС12Мз02 408/410/412 [М+Н]+ 0,35 (А) 40%
Примечание:
значение В^ определяли при следующих условиях:
- 57 009040
А-силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1, Б-силикагель, Е1ОАс.
32) 2-(3-хлорбифенил-4-илокси)-П-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
К раствору 70 мг (0,159 ммоля) гидробромида 2-бром-N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил] ацетамида (промежуточный продукт П1в) и 64 мг (0,314 ммоля) 3-хлорбифенил-4-ола в 1 мл абс. ДМФ добавляли 65 мг (0,47 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С, а затем в течение 15 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, органич. фазу промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и водой и сушили над сульфатом магния. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 51 мг (67% от теории).
С26Н28С12^О3 (М = 487,431).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 487/489/491; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 487/489/491 (С12).
Значение К£. 0,43 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Аналогично примеру 32 получали следующие соединения:
эдукт
эдукт ---------► при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка К, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами.
Пример К Суммарная формула Масс-спектр Значение Кг Выход (%)
33 С1 Р Ο2ιΗ23Ο12Ρ3Ν2Ο3 479/481/483 [М+Н]+ 0,34 (А) 67%
34 А С24Н32С12М2О3 467/469/471 [М+Н]+ 0,31 (А) 63%
35 о / С22Н26С12Ь[2О5 469/471/473 [М+Н]+ 0,30 (А) 80%
36 Вг 'А. С2оН23Вг2СШ203 533/535/537 [М+Н]+ 0,31 (А) 82%
37 С1 'А. С2оН23ВгС12Р1203 489/491/495/495 [М+Н]+ 0,25 (А) 74%
38 С24Н26ВгСШ2О3 505/507/509 [М+Н]+ 0,36 (А) 80%
- 58 009040
39 о \ С21Н26С12^О4 441/443/445 [М+Н]+ 0,38 (А) 60%
40 'ά. С21Н26С12М2О3 425/427/429 [М+Н]+ 0,31 (А) 85%
41 Вг У 1 С2оН2зВгС12М2Оз 489/491/493/495 [М+Н]+ 0,32 (А) 57%
42 'СО С24Н27СШ2О3 427/429 [М+Н]+ 0,31 (А) 78%
43 Ά С22Н29С1Ы2Оз 405/407 [М+Н]+ 0,30 (А) 73%
44 ''ά. С20Н23С12РК2О3 429/431/433 [М+Н]+ 0,26 (А) 74%
45 С1 Χλ С21Н26С12Н2О3 425/427/429 [М+Н]+ 0,19 (А) 54%
46 η -А С26Н34С12К2О3 493/495/497 ГН К I ΤΤΐ + μνι-тгц 0,24 (А) 62%
47 °γ°' А С22Н26С12К2О5 469/471/473 [М+Н]+ 0,25 (А) 68%
48 ''ά. ε2ιΗ26ει2Ν2ο4 441/443/445 [М+Н]+ 0,31 (А) 80%
49 Ж С2оН23С13Ы203 445/447/449/451 [М+Н]+ 0,26(А) 66%
50 С27Н3оС12М203 501/503/505 [М+Н]+ 0,36 (А) 93%
51 и С1 С26Н28С12М2О3 487/489/491 [М+Н]+ 0,36 (А) 83%
52 С1 С20Н23С12ЕМ2Оз 429/431/433 [М+Н]+ 0,36 (А) 64%
53 * С24Н27С1Ы2Оз 427/429 [М+Н]+ 0,32 (А) 84%
54 ο^νη2 А. С21Н25С12Ы3О4 454/456/458 [М+Н]+ 0,08 (А) 72%
55 Ар С27Н29С1^3О4 530/532/534 [М+Н]+ 0,23 (А) 48%
- 59 009040
Примечание: значение К определяли при следующих условиях:
А-силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1.
Общая методика III (алкилирование фенола, метод I).
К раствору алкилбромида (промежуточный продукт Шв) (1,0 экв.) в ДМФ последовательно добавляют фенол (2,0 экв.) и карбонат калия (3,0-5,0 экв.). После этого смесь в течение 48-72 ч перемешивают при КТ в атмосфере азота и затем сливают в воду. После экстракции водной фазы ЕЮАс органическую фазу сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют на роторном испарителе, а продукт в дальнейшем очищают колоночной хроматографией или кристаллизацией.
В соответствии с общей методикой III получали следующие соединения:
(эдукг) при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка К1, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами.
56 V С21Н2бС1Ш20з 517/519 [М+Н]+ 0,32 (А) 47
57 ,.ог С24Н26ВгС1М2Оз 505/507/509 [М+Н]+ 0,42 (А) 20
58 .л* Ο2ιΗ27ΒγΟ1Ν2Ο3 469/471/473 [М+Н]+ 0,33 (А) 49
59 С21Н24С1РзИ2О3 445/447 [М+Н]+ 0,32 (А) 56
60 „у С2зН29СШ2О4 433/435 [М+Н]+ 0,37 (А) 23
61 С21Н26С12М2О3 425/427/429 [М+Н]+ 0,42 (А) 24
62 С22Н27С12К3О4 468/470/472 [М+Н]+ 0,26 (А) 21
63 ,γΒΓ С22Н28ВгСШ2Оз 483/485/487 [М+Н]+ 0,32 (А) 48
64 ..со С23Н26С1МзО3 428/430 [М+Н]+ 0,23 (А) 12
Примечание: элюент: А-дихлорметан/МеОН/аммиак в соотношении 90:10:1.
Общая методика IV (алкилирование фенола, метод II).
К раствору анилина (промежуточный продукт П1б) (1,0 экв.) в ДМФ при -10°С по каплям добавляют бромацетилбромид (1,0 экв.) в диоксане. После этого смесь нагревают до КТ и последовательно добавляют фенол (1,0 экв.) в ДМФ и трет-бутилат калия (2,0 экв.) в трет-бутаноле. После этого смесь нагревают до 80°С и выдерживают при этой температуре в течение 4 ч. Затем ДМФ отгоняют в вакууме и остаток растворяют в ЕЮАс. Этилацетатный раствор однократно промывают 10%-ным раствором К2СО3, а затем дважды водой. Далее ЕЮАс удаляют в вакууме. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией.
В соответствии с общей методикой IV получали следующие соединения:
(эдукг) при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка К1, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами.
- 60 009040
Пример К1 Суммарная формула Масс-спектр Значение КГ Выход (%)
65 о о С21Н2зС1Р3ПзО5 490/492 [М+Н]+ 0,24 (А) 6
66 ,д/°‘ С1 С20Н2зС12ПзО5 456/458/460 [М+Н]+ 0,28 (А) 7
67 огувг Вг СгдНгзВггСШгОз 583/85/87/89 [М+Н]+ 0,50 (А) 7
68 .,со0 С25Н29С1М2О4 455/457 [М+Н]+ 0,24 (А) 13
69 С1 СгоНггСЦПгОз 479/81/83/85/87 [М+Н]+ 0,28 (А) 10
70 С2оН22ВгС1зМ2Оз 521/23/25/27 [М+Н]+ 0,28 (А) 10
71 „А С1 СгоНггСЦИгОз 477/79/81/83 [М+Н]+ 0,23 (А) 8
72 .γ С22Н27С1П2О4 419/421 [М+Н]+ 0,25 (А) 5
73 .А С1 СггНгтСЬПгОз 473/75/77/79 [М+Н]+ 0,31 (А) 8
74 V' С1 С21Н25ВгС12К2Оз 503/05/07/09 [М+Н]+ 0,28 (А) 8
Примечание: элюент: А-дихлорметан/МеОН/аммиак в соотношении 90:10:1.
Пример 75
75) Метиловый эфир (2-(2-хлор-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]фенокси)этиламино) уксусной кислоты.
К суспензии 45 мг (0,36 ммоля) гидрохлорида метилового эфира аминоуксусной кислоты в 2 мл смеси дихлорметан/ТГФ (в соотношении 1:1) добавляли 75 мкл (0,54 ммоля) триэтиламина и 70 мг (0,18 ммоля) Ы-[3-хлор-4-(2-оксоэтокси)фенил]-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида. Затем добавляли 114 мг (0,54 ммоля) триацетоксиборгидрида натрия и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее добавляли 100 мл 2н. водного раствора карбоната натрия и водную фазу тщательно экстрагировали хлороформом. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН в соотношении 9:1).
Выход: 71 мг (78% от теории).
С19Н19СШО5 (М = 461,733).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 461/463/465/467; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 461/463/ 465/467 (С13).
Значение К£: 0,32 (силикагель, ЕЮАс).
Аналогично примеру 75 получали следующие соединения:
при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остат- 61 009040 ка К, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами.
Пример К Суммарная формула Масс-спектр Значение Кг Выход (%)
76 (У С21Н2зС1зМ2О3 457/459/461/463 [М+Н]+ 0,30 (А) 66%
77 У С2оН21С1зМ2Оз 443/445/447/449 [М+Н]+ 0,28 (А) 70%
78 гу' С20Н21С1зМ2О4 459/461/463/465 [М+Н]+ 0,18 (Б) 72%
79 хУ С28Н29С1зМ2Оз 547/549/551/553 [М+Н]+ 0,19 (Б) 52%
80 \ а \ С21Н24С1з1ЧзОз 472/474/476/478 [М+Н]+ 0,31 (А) 66%
81 С2оН24С1з^Оз 460/462/464/466 [М+Н]+ 0,19 (А) 42%
82 оа С25Н2зС1зМ2Оз 505/507/509/511 [М+Н]+ 0,61 (Б) 78%
83 С22Н25С1зЫ2Оз 471/473/475/477 [М+Н]+ 0,41 (Б) 64%
84 А С2зН21С13М2О3 479/481/483/485 [М+Н]+ 0,16 (Б) 69%
85 А?.,, С28НзоС1зМ2Оз 583/585/587/589 [М+Н]+ 0,51 (Б) 56%
86 СШ’ С27Н28С1зМзОз 548/550/552/554 [М+Н]+ 0,10 (Б) 82%
87 С22Н19С1зМ2Оз 465/467/469/471 [М+Н]+ 0,51 (В) 58%
Примечание: значение К определяли при следующих условиях: А-силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1, Б-силикагель, Е!ОАс, В-силикагель, Е!ОАс/гексан в соотношении 1:1.
Общая методика V (гидроаминирование).
К раствору альдегида (промежуточный продукт П3г) (1,0 экв.) и амина (2,0 экв.) в ТГФ добавляют конц. соляную кислоту (2,0 экв.) или значение рН устанавливают на 4-6 с помощью ледяной уксусной кислоты. После этого смесь перемешивают в течение 10 мин при КТ и затем добавляют цианоборгидрид натрия (2,0 экв.) в ТГФ или триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв.). Далее реакционную смесь в зависимости от используемого амина перемешивают при температуре в интервале от КТ до 60°С в течение промежутка времени, составляющего от 30 мин до 24 ч, а затем смешивают с насыщ. водным раствором бикарбоната натрия. После экстракции водной фазы простым эфиром органическую фазу сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют на роторном испарителе и продукт в последующем очищают колоночной хроматографией или кристаллизацией.
В соответствии с общей методикой V получали следующие соединения:
(эдукт) при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка Κ1Κ2Ν-, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами или известны из ли тературы.
- 62 009040
Пример κ’κ2ν- Суммарная формула Масс-спектр Значение КГ Выход (%)
88 С21Н21^3^()3 477/479/481 [М+Н]+ 0,13 (А) 27
89 СггНгзСЦГз^Оз 493/495/497 [М+Н]+ 0,26 (Б) 8
90 СгоНгЮЬЕз^Оз 465/67/69 [М+Н]+ 0,25 (Б) 4
91 Ά СгдНгвСЦЕзПзОз 534/536 [М+Н]+ 0,10 (Б) 30
92 V N К , СгоНг^ЦГз^Оз 465/467/469 [м+Н]+ 0,28 (Б) 9
93 ОА. СгбНгзСЬРз^Оз 541/543/545 [М+Н]+ 0,80 (Б) 10
94 со.. СгбНгзСЦГз^Оз 539/541/543 [М+Н]+ 0,35 (Б) 19
95 О , СггНгбСЦБз^гОд 509/511/513 [М+Н]+ 0,37 (Б) 7
96 Ί 1 СгзНгвСЬБз^Оз 522/524/526 [М+Н]+ 0,18 (Б) 8
97 Ί Υ ГУ· о С29НзбС12Рз^О5 634/636/638 [М+Н]+ 0,32 (Б) 6
98 СЭР' С24Н21 СЦЕзИгОз 513/515/517 [М+Н]+ 0,47 (В) 27
99 со. 1 СгбНгдСЦБзМгОз 533/535/537 [М+Н]+ 0,37 (В) 1
100 ГА С21Н21С12Рз№204 493/495 [М+Н]+ 0,33 (Б) 13
101 псу С25Н24С12РзПзОз 542/544/546 [М+Н]+ 0,35 (Б) 10
102 га С22р124С12Рз№зОз 506/508/510 [М+Н]+ 0,15 (Б) 1
103 У°\ ГА С2бНзоС12РзПз05 592/594/596 [М+Н]+ 0,55 (Б) 21
104 Сг9Н29С12рзП2Оз 581/583/585 [М+Н]+ 0,55 (Б) 18
105 А Ν— ' А СгзНгтСЬРзИгОз 507/509/511 [М+Н]+ 0,65 (Б) 6
Примечание: элюент: А-дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 95:5:0,5, Б-дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1, В-дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1.
Пример 106
106) 3-Хлор-4-{[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилкарбамоил] метокси} бензойная кислота. Раствор 1,8 г (3,835 ммоля) метилового эфира 3-хлор-4-{[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил
- 63 009040 карбамоил]метокси}бензойной кислоты (из примера 35) и 2 мл 2-молярного водного раствора №О11 в 20 мл МеОН в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме, разбавляли водой и слегка подкисляли НС1. После выдержки в течение 3 дней при КТ раствор концентрировали в вакууме. Остаток растирали с холодным ЕЮН и осадок отфильтровывали.
Выход: 230 мг (13% от теории).
С21Н24С12N2О5 (М = 455,342).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 454/456/458; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 454/456/458 (С12).
Значение Яр 0,05 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Общая методика VI.
Раствор 1,0 экв. 3-хлор-4-{[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилкарбамоил]метокси}бензойной кислоты (из примера 106) и 1,07 экв. ТБТУ при КТ добавляют к ДМФ. После добавления 1,07 экв. триэтиламина перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляют 7,0 экв. амина и перемешивают в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь смешивают с водой или 5%-ным раствором карбоната натрия. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме.
В соответствии с общей методикой VI получали следующие соединения:
при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка β.^Ν-, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами или известны из литературы.
Пример κ’ρ2ν- Суммарная формула Масс-спектр Значение Кг Выход (%)
107 из (ЫНДзСОз С21Н25С12Г3П3О4 454/456/458 [М+Н]+ 0,37 (А) 59
108 V С22Н27С12Р3М3О4 468/470/472 [М+Н]+ 0,38 (А) 57
109 1 С2зН29С12Р3ПзО4 482/484/486 [М+Н]+ 0,38 (А) 55
Примечание: элюент: А-дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1.
Общая методика VII (сочетание по реакции Сузуки).
К раствору иодида (1,0 экв., см. пример 56) в толуоле и 2-молярном растворе карбоната натрия (4,0 экв.) последовательно добавляют бороновую кислоту (2,0 экв.) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,1 экв.) и оставляют перемешиваться на ночь при 80°С. Далее реакционный раствор смешивают с 10%ным водным раствором Nа2НСО3 и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Органические фазы объединяют и растворитель удаляют в вакууме. В последующем продукт очищают колоночной хроматографией.
В соответствии с общей методикой VII получали следующие соединения:
о при этом в приведенной ниже таблице каждый из продуктов идентифицируется по значению остатка Я1, а соответствующие эдукты являются коммерчески доступными продуктами или известны из литературы.
Пример К1 Суммарная формула Масс-спектр Значение КГ Выход (%)
110 .ХУ С27НзоС12П2Оз 501/503/505 [М+Н]+ 0,30 (А) 4
111 -О, С27НзоС12П2Оз 501/503/505 [М+Н]+ 0,30 (А) 4
112 А С1 С27НзоС12П203 501/503/505 [М+Н]+ 0,30 (А) 6
113 / о ь *ι Ο28Η33Ο1Ν2Ο4 497/499/501 [М+Н]+ 0,27 (А) 8
114 С28НззС1М2О4 481/483 [М+Н]+ 0,6 (Б) 21
- 64 009040
Примечание: элюент: А-дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1, Б-ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1.
Пример 115 р
115) №[3-хлор-4-(2-пиперазин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
0,200 г (0,338 ммоля) трет-бутилового эфира 4-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетиламино] фенокси} этил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (из примера 103) растворяли в 5,0 мл дихлорметана. После добавления 0,5 мл (6,760 ммоля) трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток смешивали с насыщ. водным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органич. фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. В дальнейшем продукт очищали колоночной хроматографией.
Выход: 0,032 г (16% от теории).
С21Н22С12ВДО3-2СН2О2 (М = 584,381).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 492/494/496 (С12); обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 492/494/496 (С12).
Значение Кг: 0,22 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 116
116) №{3-хлор-4-[2-(этилпиперидин-4-иламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид.
0,180 г (0,284 ммоля) трет-бутилового эфира 4-[(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетиламино] фенокси} этил )этиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (из примера 97) растворяли в 5,0 мл дихлорметана. После добавления 0,44 мл (5,680 ммоля) трифторуксусной кислоты перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее реакционный раствор концентрировали в вакууме и остаток смешивали с насыщ. водным раствором гидрокарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органич. фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. В дальнейшем продукт очищали колоночной хроматографией.
Выход: 0,011 г (6% от теории).
КСЫ+\:О;.2С1 ЬО; (М = 626,462).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536/538 (С12); обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536/538 (С12).
Значение Кг: 0,25 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 117
117) №[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-диметиламинофенокси)ацетамид.
94,7 мг (0,200 ммоля) 2-(4-амино-2-хлорфенокси)-№-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамида (из примера 118), 0,149 мл (37%-ного, 2,000 ммоля) раствора формальдегида и 62,8 мг (1,000 ммоль) цианоборгидрида натрия при КТ добавляли к 5,0 мл ацетонитрила. Затем при перемешивании значение рН устанавливали на 4-5 с помощью ледяной уксусной кислоты. По истечении 1 ч реакционную смесь подкисляли 12%-ной НС1 и перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь слегка подщелачивали 20%-ным раствором карбоната калия. Водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органич. фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель; ЕЮАс/10%-ный конц. водный аммиак в МеОН в соотношении 100:0 5:95).
Маслянистый остаток смешивали с раствором НС1 в простом эфире, концентрировали в вакууме и растворяли в 10 мл изопропанола. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.
Выход: 0,035 г (36% от теории).
С22Н29СШ3О3-НС1 (М = 490,862).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 454/456/458 (С12); обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 454/456/458 (С12).
- 65 009040
Значение К£: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 118
118) 2-(4-амино-2-хлорфеиокси)-Н-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
0,310 г (0,679 ммоля) №[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-нитрофенокси)ацетамида (из примера 66) растворяли в 10,0 мл ЕЮАс. После добавления 0,030 г Ρΐ/С (5%-ной) в течение 5 ч гидрировали при КТ в атмосфере Н2 при давлении 15 фунтов/кв.дюйм. Далее реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в небольшом количестве ЕЮН. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакууме.
Выход: 0,050 г (17% от теории).
С20Н25СЖО3 (М = 426,347).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 426/428/430 (С12); обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 426/428/430 (С12).
Значение К£: 0,24 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 119 р
119) (Е)^-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
К раствору 0,28 г (1,00 ммоль) гидрохлорида 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б), 0,25 г (1,00 ммоль) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 0,34 г (1,05 ммоля) ТБТУ в 10 мл абс. ТГФ добавляли 0,29 мл (2,10 ммоля) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с дихлорметаном и водой. Органич. фазу отделяли, промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/10%-ный конц. водный аммиак в МеОН в соотношении 100:0 5:95).
Выход: 150 мг (32% от теории).
С22Н23С12Е3^О2 (М = 475,342).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 475/477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477/479 (С12).
Значение К£: 0,2 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак 95:5:1).
Пример 120
Е
120) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфениламино)ацетамид.
Раствор 0,228 г (0,511 ммоля) гидробромида 2-бром^-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил] ацетамида (промежуточный продукт П1 в) и 0,200 г (1,023 ммоля) 2-хлор-4-трифторметилфениламина в 5 мл ДМФ перемешивали в течение 16 ч при 90°С, а затем в течение 24 ч при 120°С. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДМФ и очищали с помощью ЖХВД-МС (81аЫе Вопй С18; 3,5 мкм; вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 9:1:0,01 1:9:0,01 в течение 9 мин).
Выход: 11 мг (5% от теории).
С21Н24С12р3^О2 (М = 478,346).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 478/480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480/482 (С12).
Значение К£: 0,24 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 121 р
121а) 3-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)пропионовая кислота К суспензии 0,500 г никеля Ренея в абс. МеОН при КТ добавляли 2,00 г (7,981 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кисло
- 66 009040 ты (промежуточный продукт П37б) и смесь в течение 4 ч гидрировали в атмосфере Н2 при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 1,90 г (94% от теории).
(М = 252,622).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 251/253; обнаруж.: молекулярный пик.
(М+Н)+: 251/253 (С1).
121 б) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пропионамид.
Продукт получали аналогично примеру 119 исходя из 0,400 г (1,433 ммоля) гидрохлорида 3-хлор-4(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б) и 0,362 г (1,433 ммоля) 3-(2-хлор-4трифторметилфенил)пропионовой кислоты.
Выход: 340 мг (50% от теории).
φ2Η25α2Ε3Ν2Ο2 (М = 477,358).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 477/479/481; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479/481 (С12).
Значение К£: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 122
122а) Этиловый эфир 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
10,00 г (50,87 ммоля) 2-хлор-4-трифторметилфенола, 7,11 мл (55,00 ммолей) этилового эфира 2бромпропионовой кислоты и 7,60 г (55 ммолей) карбоната калия в 100 мл ДМФ перемешивали в течение 16 ч при 50°С и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, смешивали с водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. экстракты промывали 10%-ным водным раствором карбоната натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 14,10 г (93% от теории).
φ2Η12ΟΕ3Ο3 (М = 296,676).
Рассч.: молекулярный пик (М-№)': 319/321; обнаруж.: молекулярный пик (М-№)': 319/321 (С1). Значение Кр 0,6 (силикагель, ЕЮАс/петролейный эфир в соотношении 4:1).
122б) 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты.
К раствору 14,00 г (0,047 моля) этилового эфира 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты в 100 мл ЕΐΟΗ добавляли 50 мл (0,100 моля) 2-молярного водного раствора ΝαΟΗ и смесь в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. После этого 1+ΟΙI выпаривали в вакууме, остаток разбавляли смесью воды со льдом и подкисляли 2-молярной водной ЫС1. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 70°С.
Выход: 12,10 г (96% от теории).
Φ0Η8ΟΕ3Ο3 (М = 268,622).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 267/269 (С1).
122в) Гидрохлорид №[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) пропионамида.
К раствору 0,364 г (1,500 ммоля) 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б), 0,403 г (1,500 ммоля) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)пропионовой кислоты и 0,562 г (1,750 ммоля) ТБТУ в 10 мл абс. ТГФ добавляли 0,342 мл (2,000 ммоля) этилдиизопропиламина и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток смешивали с дихлорметаном и водой. Органич. фазу отделяли, промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия и водой и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/10%-ный конц. водный аммиак в МеОН в соотношении 100:0 5:95).
Выход: 450 мг (57% от теории).
С22Η25С12ΕзN2Οз·ΗС1 (М = 529,818).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 493/495/497; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 493/495/497 (С12).
Значение Кг 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак 95:5:0,5).
Пример 123
123) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2,4-дихлорфенил)пропионамид.
- 67 009040
Раствор 0,271 г (1,236 ммоля) (3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты в 3,00 мл тионилхлорида перемешивали в течение 2 ч при КТ, концентрировали в вакууме и растворяли в 10 мл дихлорметана. Этот раствор хлорангидрида кислоты затем по каплям медленно добавляли при охлаждении льдом к раствору 0,300 (1,236 ммоля) 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б) и 0,32 мл (1,854 ммоля) этилдиизопропиламина в 10 мл дихлорметана и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 60 мг (11% от теории).
С21Н25СШ2О2 (М = 443).
Рассч.: молекулярный пик (М-Να)-: 441/443/445; обнаруж.: молекулярный пик (М-Να)-: 441/443/445 (С12).
Значение Вг: 0,27 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 124
124) 1-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2,4-дихлорбензил)мочевина.
К раствору 345 мг (1,236 ммоля) гидрохлорида 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б) и 0,56 мл (4,000 ммоля) триэтиламина в 40 мл ТГФ добавляли 203 мг (1,236 ммоля) КДТ в 4 мл ДМФ и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Затем добавляли 176 мг (1,236 ммоля) 2,4-дихлорбензиламина, реакционную смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником и после этого концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1) и продукт растирали с диизопропиловым эфиром.
Выход: 300 мг (55% от теории).
С20Н24СШО2 (М = 444,792).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 444/446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 444/446/448 (С13).
Значение В/ 0,73 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 80:20:1).
Пример 125
125а) трет-Бутиловый эфир [3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]карбаминовой кислоты.
К раствору 0,500 г (2,06 ммоля) 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина и 0,495 г (2,266 ммоля) Вос-ангидрида в 10 мл дихлорметана при КТ добавляли 0,31 мл (2,266 ммоля) триэтиламина и смесь перемешивали в течение 48 ч. Далее реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и органич. фазу промывали насыщ. водным раствором бикарбоната натрия. Объединенные органич. экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 500 мг (71% от теории).
Сп^СМОэ (М-342,869).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 343/345; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 343/345 (С1). 125б) [3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метиламин.
К суспензии 165 мг (4,374 ммоля) алюмогидрида лития в 20 мл абс. ТГФ в атмосфере азота по каплям медленно добавляли раствор 500 мг (1,458 ммоля) трет-бутилового эфира [3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]карбаминовой кислоты в 10 мл ТГФ и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем добавляли 165 мкл воды, 165 мкл 15%-ного водного раствора №О11 и еще 495 мкл воды и образовавшийся осадок отфильтровывали. Фильтрат сушили над сульфатом магния, концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Выход: 180 мг (48% от теории).
С13Н21СШ2О (М = 256,778).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 257/259; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 257/259 (С1). Значение В/ 0,61 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
125в) N-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-N-метилацета мид.
К суспензии 231 мг (0,911 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежу
- 68 009040 точный продукт П2б) в 5 мл абс. ТГФ добавляли 293 мг (0,911 ммоля) ТБТУ и 123 мг (0,911 ммоля) ГОБТ и смесь перемешивали в течение 10 мин при КТ. Затем добавляли 180 мг (0,701 ммоля) [3-хлор-4(2-диэтиламиноэтокси)фенил]метиламина и 0,18 мл (1,051 ммоля) этилдиизопропиламина, смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 85:15:1).
Выход: 150 мг (43% от теории).
С22Н25СШ^О3 (М = 493,357).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 493/495/497; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 493/495/497 (С12).
Значение Кг: 0,416 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 126
126) №{3-Хлор-4-[2-(этилфениламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой V исходя из 0,422 г (0,616 ммоля) \-|3-хдор4-(2-оксоэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П3г) и 0,094 мл (0,739 ммоля) N-этиданидина.
Выход: 20 мг (6,2% от теории).
С25Н23СШ^О3 (М = 527,375).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 525/527/529; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 525/527/529 (С12).
Значение Кг: 0,94 (силикагель, ЕЮАс).
Пример 127
127) Этиловый эфир 2-[2-(2-хдор-4-трифторметидфенокси)ацетидамино]-5-(2-диэтидаминоэтокси) бензойной кислоты.
Продукт получали в соответствии с общей методикой Ι исходя из 1,00 г (3,567 ммоля) (2-хлор-4трифторметидфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 0,908 г (3,567 ммоля) этилового эфира 2-амино-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты (промежуточный продукт П25в).
Выход: 1,700 г (92% от теории).
С24Н28С1Р3^О5 (М = 516,949).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 515/517; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 515/517 (С1).
Значение Кг: 0,35 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 128
128) 2- [2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойная ки- слота.
К раствору 0,900 г (1,741 ммоля) этилового эфира 2-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]-5-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты (пример 127) в 30 мл ЕЮН добавляли 10 мл водного \аО11 (1н.) и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее реакционную смесь подкисляли с помощью 10 мл водной НС1 (1-молярной) и в течение 30 мин обрабатывали ультразвуком. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 50°С.
Выход: 0,640 г (75% от теории).
С22Н24С1Р3^О5 (М = 488,895).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 487/489; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 487/489 (С1).
- 69 009040
Пример 129
129) 2-(Бифенил-4-илокси)-№[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (бифенил-4-илокси)уксусной кислоты и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина.
Выход: 0,560 г (58% от теории).
С26Н29СШ2О3 (М = 452,986).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 453/455; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 453/455 (С1).
Значение Кг 0,76 (силикагель, дихлорметан/МеОН/циклогексан/конц. водный аммиак в соотношении 75:15:15:1).
130а) Этиловый эфир (2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)уксусной кислоты.
К раствору 1,00 г (3,407 ммоля) этилового эфира (4-бром-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26), 0,784 г (6,800 ммоля) 2-фуранбороновой кислоты и 0,196 г (0,170 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)палладия в 65 мл диоксана добавляли 3,5 мл водного раствора карбоната натрия (1-молярного) и смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь охлаждали до КТ, концентрировали в вакууме, разбавляли водой и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы промывали насыщ. водным бикарбонатом натрия, водой и насыщ. водным №С1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Выход: 0,800 г (84% от теории).
С14Н13С1О4(М = 280,710).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 281/283; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 281/283 (С1). Значение К^·: 0,56 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
130б) (2-Хлор-4-фуран-2-илфенокси)уксусная кислота
К раствору 0,280 г (2,672 ммоля) этилового эфира (2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)уксусной кислоты (пример 130а) в 20 мл абс. ЕЮН добавляли 0,40 г (10,00 ммолей) ΝπΟΙΙ в 5 мл воды и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Затем реакционную смесь разбавляли водой и подкисляли полуконц. водной НС1 до значения рН 1. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в ВВ.
Выход: 0,630 г (93% от теории).
С12Н9С1О4 (М = 252,656).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 251/253; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 251/253 (С1). 130в) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил 1-2-(2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)уксусной кислоты (130б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б).
Выход: 0,380 г (79% от теории).
С24Н26СШО4 (М = 477,392).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 477/479/481; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479/481 (С12).
Значение Кг: 0,70 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
Пример 131
131 а) Этиловый эфир (2-хлор-4-тиофен-2-илфенокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а из этилового эфира (4-бром-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26) и тиофен-2-бороновой кислоты.
Выход: 0,730 г (72% от теории).
С14Н13СЮ3§(М = 296,775).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 297/299; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 297/299 (С1).
Значение К^·: 0,60 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
- 70 009040
1316) (2-Хлор-4-тиофен-2-илфенокси)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 1306 из этилового эфира (2-хлор-4-тиофен-2илфенокси)уксусной кислоты (пример 131а).
Выход: 0,600 г (95% от теории).
С12Н9СЮ38 (М=268,721).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 267/269; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 267/269 (С1).
131 в) Х-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил 1 -2-(2-хлор-4-тиофен-2-илфенокси)ацетамид
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 2-хлор-4-тиофен-2-илфенокси)уксусной кислоты (пример 1316) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П16).
Выход: 0,410 г (83% от теории).
С24Н26С12Ш)з8 (М = 493,456).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 491/493/495; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 491/493/495 (ОД.
Значение 0,64 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
132а) Этиловый эфир 2-(4-бром-2-метоксифенокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П2а из этилового эфира бромуксусной кислоты и 2-метокси-4-бромфенола.
Выход: 3,600 г (83% от теории).
СцН13ВгО4(М = 289,128).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 289/291; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 289/291 (Вт).
1326) 2-(4-Бром-2-метоксифенокси)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 1306 из этилового эфира 2-(4-бром-2метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 132а).
Выход: 3,250 г (количественный выход).
С9Н9ВгО4(М = 289,128).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 261/263; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 261/263 (Вт).
132в) 2-(4-Бром-2-метоксифенокси)-М-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 2-(4-бром-2-метоксифенокси)уксусной кислоты (пример 1326) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б).
Выход: 0,050 г (20% от теории).
С21Н26ВгС1Х2О4 (М = 485,809).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 485/487/489; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 485/487/489 (ВгС1).
Значение 0,55 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
133) 2-(2-Амино-4-трифторметилфенокси)-М-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
Суспензию 0,280 г (0,570 ммоля) 2-(2-амино-4-трифторметилфенокси)-М-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамида (пример 65) и 50 мг никеля Ренея в 10 мл МеОН в течение 5 ч гидрировали при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1 —> 19:1).
Выход: 0,180 г (69% от теории). ε2ιΗ25αρ3Ν3ο3 (м = 459,900).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 460/462 (С1). Значение К£: 0,42 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
-71 009040
134а) Этиловый эфир (3,2'-дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а из этилового эфира (4-бром-2хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26) и 2-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 1,070 г (97% от теории).
С16Н14С12О3 (М = 325,194).
Значение Вг: 0,58 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
134б) (3,2'-Дихлорбифенил-4-илокси)уксусная кислота
Указанное соединение получали аналогично примеру 130б из этилового эфира (3,2'дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 134а).
Выход: 0,900 г (92% от теории).
С14НюС12О3(М = 297,140).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 295/297/299; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 295/297/299 (С12).
134в) N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(3,2'-дихлорбифенил-4-илокси)ацетамид
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (3,2'-дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (134б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б).
Выход: 0,250 г (48% от теории).
С26Н22СШО3 (М = 521,876).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 521/523/525/527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 521/523/525/527 (С13).
Значение Вг 0,65 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
135а) Этиловый эфир (3,4'-дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а из этилового эфира (4-бром-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26) и 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,430 г (68% от теории).
С16Н14С12О3 (М = 325,194).
Значение Вг: 0,62 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
135б) (3,4'-Дихлорбифенил-4-илокси)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130б из этилового эфира (3,4'-дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 135а).
Выход: 0,299 г (76% от теории).
С14Н10С12О3 (М = 297,140).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 295/297/299; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 295/297/299 (С12).
135в) N-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(3,4'-дихлорбифенил-4-илокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (3,4'-дихлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 135б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б).
Выход: 0,280 г (60% от теории).
С26Н27СШО3 (М = 521,876).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 521/523/525/527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 521/523/525/527 (С13).
Значение В{·: 0,48 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 50:1).
Пример 136
136а) Этиловый эфир (2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а из этилового эфира (4-бром-2-хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26) и пиридин-3-бороновой кислоты.
Выход: 0,420 г (58% от теории).
С16НИСШО3 (М = 291,737).
Значение 1%: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:3).
136б) (2-Хлор-4-пиридин-3-илфенокси)уксусная кислота.
- 72 009040
К раствору 0,400 г (1,371 ммоля) этилового эфира (2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)уксусной кислоты в 40 мл абс. ЕЮН добавляли 250 мг (6,250 ммоля) №ОН в 10 мл воды и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Далее реакционную смесь подкисляли водной НС1 (1-молярной) до значения рН 7,5, осадок отфильтровывали и промывали водой.
Выход: 0,269 г (74% от теории).
С13Н10СШО3 (М = 263,683).
Рассч.: молекулярный пик (М+№)' : 264/266; обнаруж.: молекулярный пик (М+№)': 264/266 (С13).
6в) N-[3 -Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил 1-2-(2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)уксусной кислоты (пример 136б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1 б).
Выход: 0,328 г (75% от теории).
С25Н27С12^О3 (М = 488,418).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 488/490/492; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 488/490/492 (С12).
Значение Кг: 0,47 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
137а) (4'-Хлорбифенил-4-илокси)уксусная кислота.
К раствору 0,750 г (2,000 ммоля) трет-бутилового эфира (4'-хлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты в 20 мл дихлорметана добавляли 1,5 мл ТФУК и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли 1-молярным водным №ОН и ЕЮАс. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 80°С.
Выход: 0,522 г (количественный выход).
С14Н11С1О3(М = 262,695).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 261/263; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 261/263 (С1).
137б) 2-(4'-Хлорбифенил-4-илокси)-№-(4-пиперидин-1-илметилфенил)ацетамид
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (4'-хлорбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 137а) и 4-пиперидинилметилфениламина.
Выход: 0,140 г (40% от теории).
С26Н27СМО2 (М = 434,970).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 435/437; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 435/437 (С1).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
138а) Этиловый эфир (3-хлор-4'-фторбифенил-4-илокси)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а из этилового эфира (4-бром-2хлорфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П26) и 4-фторфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,850 г (81% от теории).
С16Н14С1ГО3 (М=308,740).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 309/311; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 309/311 (С1).
Значение Кг: 0,45 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
138б) (3-Хлор-4'-фторбифенил-4-илокси)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130б из этилового эфира (3-хлор-4'фторбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 138а).
Выход: 0,520 г (67% от теории).
С14Н10С1ГО3 (М = 280,685).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 279/281; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 279/281 (С1).
8в) N-[3 -Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(3 -хлор-4'-фторбифенил-4-илокси)ацетамид
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (3-хлор-4'-фторбифенил-4-илокси)уксусной кислоты (пример 138б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1 б).
Выход: 0,440 г (87% от теории).
- 73 009040
Ο26Η27α2ΡΝ2Ο3 (Μ = 505,421).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 505/507/509; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 505/507/509 (С12).
Значение Вт 0,46 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 50:1).
139а) Этиловый эфир (2-бром-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты.
Раствор 2,650 г (11,000 ммолей) 2-бром-4-трифторметилфенола и 1,47 мл 13,20 ммоля) этилового эфира бромуксусной кислоты в 20 мл основания Хюнига перемешивали в течение 5 ч при 120°С. Далее реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и органич. фазу промывали водой, насыщ. водным бикарбонатом натрия и насыщ. водным ΝαίΊ. сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 100:0—» 19:1).
Выход: 2,80 г (78% от теории).
СцНюВгЕзОз (М = 327,100).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 327/329; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 327/329 (Вг).
Значение Ку 0,85 (силикагель, дихлорметан).
1396) (2-Бром-4-трифторметилфенокси)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 1306 из этилового эфира (2-бром-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (пример 139а).
Выход: 2,150 г (84% от теории).
С9Н6ВгЕ30з (М = 299,046).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)': 297/299; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)': 297/299 (Вг).
Значение Ку 0,35 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
139в) 2-(2-Бром-4-трифторметилфенокси)-Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (2-бром-4-трифторметилфенокси) уксусной кислоты (1396) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б).
Выход: 0,450 г (86% от теории).
С21Н23ВгС1ГзХ2Оз (М = 523,781).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 523/525/527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 523/525/527 (ВгС1).
Значение Ку 0,45 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
140а) 1 -(2-Хлор-4-нитробензил)пирролидин.
К раствору 7,400 г (29,543 ммоля) 1-бромметил-2-хлор-4-нитробензола и 5,00 мл (59,300 ммоля) пирролидина в 150 мл ацетонитрила добавляли 10,50 г (74,452 ммоля) карбоната калия и смесь перемешивали в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь разбавляли 200 мл дихлорметана, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс, органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки в использовали в реакции на следующей стадии.
Выход: 6,100 г (86% от теории).
СцН13С1Х2О2 (М = 240,691).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 241/243; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 241/243 (С1).
Значение К£: 0,38 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 2:1).
1406) 3 -Хлор-4-пирролидин-1 -илметилфениламин.
Суспензию 1,00 г (4,155 ммоля) 1-(2-хлор-4-нитробензил)пирролидина (пример 140а) и 100 мг никеля Ренея в 30 мл МеОН гидрировали при КТ и давлении 10 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 0,840 г (96% от теории).
ΟιιΗ15Ο1Ν2(Μ = 210,709).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 211/213; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 211/213 (С1).
-74009040
Значение К£: 0,78 (силикагель, дихлорметан/МеОН/циклогексан/конц. водный аммиак в соотношении 75:15:15:1).
140в) N-(3-Хлор-4-пирролидии-1-илметилфеиил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфеиокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из ^-хлор^-трифторметилфенокси^ксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 3-хлор-4-пирролидии-1-илметилфеииламииа (пример 140б).
Выход: 0,360 г (51% от теории).
С20Н!9С12Е3^О2 (М = 447,288).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449/451; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 447/449/451 (С12).
Значение К£: 0,58 (силикагель, дихлорметан/ЕйОАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 350:75:75:10).
Пример 141
141а) N,N,N'-Триметил-N-(4-иитрофеиил)этаи-1,2-диамии.
3,600 г (25,514 ммоля) ^фтор^-нитробензола и 8,00 мл (62,948 ммоля) ^Н^-триметилэтилен-^диамина перемешивали в течение 1 ч при 100°С и затем охлаждали до КТ. Далее реакционную смесь разбавляли водой и тщательно экстрагировали простым эфиром. Объединеиные органич. фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 5,771 г (количественный выход).
СцН17^О2(М = 223,277).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 224; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 224.
Значение К£: 0,32 (силикагель, ЕЮАс/ЕЮН/конц. водный аммиак в соотношении 50:10:1).
141 б) N-(2-Диметиламииоэтил)-N-метилбеизол-1,4-диамии.
Суспензию 5,770 г (25,842 ммоля) N,N,N'-Ίриметил-N'-(4-иитрофеиил)этаи-1,2-диамииа (пример 141а) и 0,60 г Ρά/С (10%-ного) в ЕЮН в течение 4,5 ч гидрировали при давлении 50 фунтов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт сразу же использовали в последующей реакции.
Выход: 3,162 г (63% от теории).
СпН19ШМ= 1943,294).
141в) 2-(2-Хлор-4-Ίрифторметилфеиокси)-N-{4-[(2-диметиламииоэтил)метиламиио]феиил}ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (2-хдор-4-1рифторметидфе11окси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и \-(2-диметидами11одгид)-\-метидбе1Г)од-1,4-диами11а (пример 141б).
Выход: 0,110 г (37% от теории).
С20Н23С1Е3^О2 (М = 429,873).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 430/432; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 430/432 (С1). Значение К£: 0,37 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
142а) N-(2-Диметиламииоэтил)-N-(4-иитрофеиил)ацетамид.
Раствор 50 г (0,239 моля) N,N-диметил-N'-(4-иитрофеиил)этаи-1,2-диамииа в 500 мл уксусного ангидрида перемешивали в течение 3,5 ч при 130° С, после чего концентрировали в вакууме и нейтрализовали насыщ. водным бикарбонатом натрия. Остаток тщательно экстрагировали ЕЮАс, объединеиные органич. фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме.
Выход: 58,36 г (97% от теории).
С12Н17^О3 (М = 251,288).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 252; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 252.
Значение К£: 0,55 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). 142б) N-(4-Амииофеиил)-N-(2-диметиламииоэтил)ацетамид.
- 75 009040
Указанное соединение получали аналогично примеру 141б исходя из Ф(2-диметиламиноэтил)-Ф (4-нитрофенил)ацетамида (пример 142а).
Выход: 50,66 г (99% от теории).
С^^^М = 221,305).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 222; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 222.
Значение Ку 0,50 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1). 142в) №{4-[Ацетил-(2-диметиламиноэтил)амино]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой Ι из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и Ф(4-аминофенил)-Ф(2-диметиламиноэтил)ацетамида (пример 142б).
Выход: 0,200 г (64% от теории).
С2ίΗ2зС1ΡзNзΟз (М = 457,884).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 458/460; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 458/460 (С1).
Значение Кр 0,64 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
143) Ф[2-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 0,254 г (0,982 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 0,119 мл (1,080 ммоля) Ν-метилморфолина в 20 мл абс. ТГФ при-10°С по каплям добавляли 0,141 мл (1,080 ммоля) изопропилового эфира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивали в течение последующих 10 мин. После этого добавляли 0,250 г (1,031 ммоля) 2-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П27б), смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ и затем концентрировали в вакууме. Далее добавляли воду и водную фазу тщательно экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток размешивали с простым эфиром. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 0,210 г (45% от теории).
(I Ι;.(Ί + .\·.(). (М = 479,330).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 479/481/483; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 479/481/483 (С12).
Значение Ку 0,67 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
Пример 144
144) 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-Ф[4-(2-диметиламиноацетиламино)фенил] ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и Ф(4-аминофенил)-2-диметиламиноацетамида.
Выход: 0,270 г (64% от теории).
^^ΟΡβΝβΟβ (М = 429,830).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 430/432; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 430/432 (С1). Значение Ку 0,82 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
145) Ф{3-Хлор-4-[2-('2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид.
Раствор 0,145 г (0,300 ммоля) Ф[4-(2-бромэтокси)-3-хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и 30,6 мкл (0,400 ммоля) 2,5-дигидро-Ш-пиррола в 2 мл основания Хюнига перемешивали в течение 3 ч при 80°С и затем концентрировали в вакууме. Про- 76 009040 дукт получили после колоночной хроматографии (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 20:0 19:1).
Выход: 85 мг (60% от теории).
С21Н19С12Р3Ы2О3 (М = 475,298).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477/479 (С12).
Значение К£: 0,35 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
146) Этиловый эфир 1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенокси} этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из Ы-[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и этилового эфира пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Выход: 190 мг (82% от теории).
С25Н27С12Р3Ы2О5 (М = 563,406).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 563/565/567; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 563/565/567 (С12).
Значение К£ 0,52 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
147) трет-Бутиловый эфир [1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенокси}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из Ы-[4-(2-бромэтокси)-3-хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и трет-бутилового эфира пирролидин-3-илкарбаминовой кислоты.
Выход: 230 мг (95% от теории).
С26Н30С12РэЫ3О5 (М = 592,447).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 592/594/596; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 592/594/596 (С12).
Значение К£ 0,55 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
148) Ν- {4- [2-(3 - Аминопирролидин-1 -ил)этокси]-3-хлорфенил }-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид.
раствору 0,230 г (0,340 ммоля) трет-бутилового эфира [1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенокси}этил)пирролидин-3-ил]карбаминовой кислоты (пример 147) в 2 мл дихлорметана при КТ добавляли 0,80 мл (10,380 ммоля) ТФУК и смесь перемешивали в течение 16 ч. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с простым эфиром. Затем осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ. Таким путем получили продукт в виде бистрифторацетатной соли.
Выход: 230 мг (94% от теории).
С21Н22С12Р3Ы3О3-2С2НР3О2 (М = 720,378).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 492/494/496; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 492/494/496 (С12).
Значение К£: 0,45 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
- 77 009040
149) 1-(2-{2-Хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино] фенокси} этил)пиперидин-4- карбоновая кислота.
К раствору 150 мг (0,270 ммоля) этилового эфира 1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино] фенокси }этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 146) в 4 мл ЕЮН при КТ добавляли 2 мл водного №ОН (1-молярного) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Далее реакционную смесь нейтрализовали 2 мл водной НС1 (1-молярной), концентрировали в вакууме и сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 4:1).
Выход: 100 мг (69% от теории).
С23Н23С12Е3^О5 (М = 535,351).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 535/537/539; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 535/537/539 (С12).
Значение Кг: 0,35 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 4:1).
150) Этиловый эфир (8)-1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенокси} этил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из №[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и этилового эфира (8)-пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Выход: 200 мг (89% от теории). С24Н25С12Е^2О5 (М = 549,378).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 549/551/553; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 549/551/553 (С12).
Значение Кг: 0,53 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
151) (8)-1-(2-{2-Хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетил-амино]фенокси}этил)пирроли- дин-2-карбоновая кислота.
Указанное соединение получали аналогично примеру 149 исходя из этилового эфира (8)-1-(2-{2хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетил-амино]фенокси}этил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 150).
Выход: 114 мг (30% от теории).
С22Н21С12Е3^О5 (М = 521,324).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 521/523/525; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 521/523/525 (С12).
152) №[3-Хлор-4-(3-диэтиламинопропокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из №[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и 3-хлор-4-(3
- 78 009040 диэтиламинопропокси)фениламина (промежуточный продукт П29б).
Выход: 330 мг (68% от теории).
С22Н25С12Р3^О3 (М = 493,357).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 493/495/497; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 493/495/497 (С12).
Значение Кг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
153) трет-Бутиловый эфир [1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]фенокси}этил)пирролидин-2-илметил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из №[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и третбутилового эфира пирролидин-2-илметилкарбаминовой кислоты.
Выход: 280 мг (количественный выход).
С27Н32С12Р3^О5 (М = 606,474).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 604/606/608; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 604/606/608 (С12).
Значение Кг: 0,85 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
154) Ν- [4-[2-(2-аминометилпирролидин-1-ил)этокси]-3-хлорфенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 148 исходя из трет-бутилового эфира [1-(2-{2хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино] фенокси} этил)пирролидин-2-илметил] карбаминовой кислоты (пример 153).
Выход: 280 мг (количественный выход).
С22Н24С12Р3^О3-С2НР3О2 (М = 734,405).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 504/506/508; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 504/506/508 (С12).
Значение Кг: 0,14 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
155) Ν- {3-хлор-4-[2-(2-диметиламинометилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
К раствору 250 мг (0,340 ммоля) К-{4-[2-(2-аминометилпирролидин-1-ил)этокси]-3-хлорфенил}-2(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (пример 154) в 7 мл МеОН добавляли 0,46 мл (6,080 ммоля) формальдегида (37%-ного в воде) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем порциями добавляли 103 мг (2,720 ммоля) боргидрида натрия и перемешивали еще в течение 16 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Органич. фазу промывали насыщ. водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
Выход: 170 мг (94% от теории).
- 79 009040 (М = 534,410).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 534/536/538; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 534/536/538 (С12).
Значение К: 0,58 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
156) №[3-бром-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 3-бром-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П30б).
Выход: 0,310 г (60% от теории).
С21Н23БгСВД2О3 (М = 523,781).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 523/525/527; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 523/525/527 (ВгС1).
Значение Ку 0,64 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
157) №{3-хлор-4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из А[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и 4-метоксипиперидина.
Выход: 0,200 г (94% от теории).
С23Н25С12Г3^О4 (М = 521,368).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 521/523/525; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 521/523/525 (С12).
Значение К: 0,75 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
158) №{3-хлор-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 145 исходя из А[4-(2-бромэтокси)-3хлорфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П28б) и 4гидроксипиперидина.
Выход: 0,190 г (91% от теории).
С22Н23С12Г3^О4 (М = 507,341).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 507/509/511; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 507/509/511 (С12).
Значение К·: 0,55 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
159) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ы-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил] ацетамид.
- 80 009040
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофениламина (промежуточный продукт П31а).
Выход: 0,410 г (45% от теории).
С^Н^СШ^А (М = 489,883).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 490/492; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 490/492 (С1). Значение Яр 0,46 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 160
160) N-[3-амино-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Суспензию 330 мг (0,674 ммоля) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-N-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3нитрофенил] ацетамида (пример 160) и 200 мг никеля Ренея гидрировали при КТ и давлении 3 бара. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 0,310 г (количественный выход).
С^Н^СШ^А (М = 459,900).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 460/462; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 460/462 (С1).
Значение % 0,45 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
161) N-[3-ацетиламино-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацета- мид.
Раствор 100 мг (0,217 ммоля) N-[3-амино-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (пример 160) в 10 мл уксусного ангидрида перемешивали в течение 3 ч при 100°С и затем концентрировали в вакууме. Остаток смешивали насыщ. водным бикарбонатом натрия и тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток размешивали с простым эфиром. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 0,108 г (количественный выход).
С23Н27С1Ρ3N3О4 (М = 501,938).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 502/504; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 502/504 (С1).
Значение Яг 0,42 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 162
162) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-N-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метансульфониламинофе- нил]ацетамид.
К раствору 100 мг (0,217 ммоля) N-[3-амино-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (пример 160) в 5 мл пиридина при 0°С добавляли 18 мкл (0,239 ммоля) метан сульфонилхлорида, смесь медленно нагревали до КТ и перемешивали в течение 3 ч при КТ. Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток лиофилизировали.
Выход: 0,080 г (87% от теории).
С22Н27С1ΡзNзО58 (М = 537,990).
- 81 009040
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 538/540; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 538/540 (С1). Значение Кб 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 163
163а) 2-(4-Бромфениламино)-N-(4-диметиламинометилфенил)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (4-бромфениламино)уксусной кислоты и 4-диметиламинометилфениламина. Выход: 1,340 г (28% от теории).
СпНоВг^О (М = 362,272).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 362/364; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 362/364 (С1).
Значение К: 0,68 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 19:1).
163б) 2-(4'-Хлорбифенил-4-иламино)-N-(4-диметиламинометилфенил)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 130а исходя из 2-(4-бромфениламино)-N-(4диметиламинометилфенил)ацетамида (пример 163а) и 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Выход: 0,160 г (41% от теории).
С^Н^С^О (М=393,920).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 394/396; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 394/396 (С1).
Значение Кб 0,48 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
Пример 164
164а) (2-Хлор-4-трифторметилфенил)метиламин.
К раствору 2,100 г (10,738 ммоля) 2-хлор-4-трифторметоксифениламина в 10 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли 7,04 мл (59,059 ммоля) М.М-диметилформамиддиметилацеталя и смесь перемешивали в течение 5 ч при 60°С, а затем в течение 16 ч при КТ. После этого добавляли 1,421 г (37,583 ммоля) боргидрида натрия и смесь перемешивали еще в течение 3 ч при 60°С. Далее добавляли насыщ. водный бикарбонат натрия и смесь экстрагировали Е!ОАс. Органич. фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме при 30°С. Продукт получили после колоночной хроматографии (силикагель, петролейный эфир).
Выход: 1,100 г (49% от теории).
СЩуСША (М = 209,600).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 210/212; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 210/212 (С1). Значение Кб 0,75 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 9:1).
164б) М-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-[(2-хлор-4-трифторметилфенил)метиламино] ацетамид.
Раствор 0,200 г (0,450 ммоля) гидробромида 2-бром-N-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамида и 0,141 г (0,675 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенил)метиламина (пример 164а) в 2 мл ДМФ в течение 2 ч выдерживали в микроволновой печи при 100°С. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли 3 мл ДМФ и очищали с помощью ЖХВД-МС (81аЬ1е Воиб С18; 3,5 мкм; вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 9:1:0,01 1:9:0,01 в течение 9 мин). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 36 мг (15% от теории).
С22Η26С12РзМзΟ2·СΗ2Ο2 (М = 538,399).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 492/494/496; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 492/494/496 (С12).
Значение Кб 0,69 (силикагель, ЕЮАс/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:1).
165а) Этиловый эфир (2-хлор-4-трифторметоксифениламино)уксусной кислоты.
К раствору 0,95 г (4,266 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенил)метиламина в 10 мл основания Хюнига при КТ добавляли 0,566 мл (5,000 ммолей) этилового эфира бромуксусной кислоты и смесь в тече
- 82 009040 ние 4 ч кипятили с обратным холодильником. После этого добавляли воду и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органич. фазы промывали водой, насыщ. водным бикарбонатом натрия и насыщ. водным ЧаС1, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт без дополнительной очистки использовали в реакции на следующей стадии. Выход: 1,200 г (57% от теории).
С11Н11С1Б3ЧО3 (М-297,663).
Значение К 0,68 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
165б) (2-Хлор-4-трифторметоксифениламино)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П2б исходя из этилового эфира [(2-хлор-4-трифторметилфенил)метиламино]уксусной кислоты (пример 165а).
Выход: 0,630 г (97% от теории).
С9Н7С1Б3ЧО3 (М = 209,600).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 210/212; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 210/212 (С1). Значение К·: 0,75 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 9:1).
165в) Ч-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметоксифениламино)ацета мид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из (2-хлор-4-трифторметоксифениламино) уксусной кислоты (пример 165б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1 б).
Выход: 0,220 г (44% от теории).
С21Н24С12Б3Ч3О3 (М = 494,345).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 492/494/496; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 492/494/496 (С1).
Значение К^: 0,48 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
166а) Этиловый эфир (2-фтор-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 165а исходя из 2-фтор-4-трифторметилфениламина и этилового эфира бромуксусной кислоты. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 20:0 19:1).
Выход: 0,980 г (82% от теории).
С11Н11Б4ЧО2 (М = 265,209).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 266; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 266.
Значение К^: 0,72 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
166б) (2-Фтор-4-трифторметилфениламино)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П2б исходя из этилового эфира (2-фтор-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты (пример 166а). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 20:0 19:1).
Выход: 0,670 г (79% от теории).
С9Н7Б4ЧО2(М = 237,155).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 236; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 236.
166в) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил1-2-(2-фтор-4-трифторметилфениламино)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I исходя из (2-фтор-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты (пример 166б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1 б).
Выход: 0,150 г (32% от теории).
С21Н24С1Б4Ч3О2 (М = 461,891).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 462/464; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 462/464 (С1).
Пример 167
- 83 009040
167а) Этиловый эфир (2-бром-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 166а исходя из 2-бром-4-трифторметилфениламина и этилового эфира бромуксусной кислоты.
Выход: 1,200 г (36% от теории).
СиНиБгРАОДМ = 326,115).
Значение Яг 0,72 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
167б) (2-Бром-4-трифторметилфениламино)уксусная кислота.
Указанное соединение получали аналогично промежуточному продукту П2б исходя из этилового эфира (2-бром-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты (пример 167а).
Выход: 0,438 г (количественный выход).
С9 РВгРАО; (М = 298,061).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 296/298; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 296/298.
167в) 2-(2-Бром-4-трифторметилфениламино)-№-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I исходя из (2-бром-4-трифторметилфениламино)уксусной кислоты (пример 167б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1 б).
Выход: 0,300 г (84% от теории).
С21Н24БгС1РА3О2 (М = 522,797).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 522/524/526; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 522/524/526 (ВгС1).
Значение Яг: 0,45 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
168а) 2-Хлор-4-трифторметилбензиламин.
Суспензию 1,000 г (4,865 ммоля) 2-хлор-4-трифторметилбензонитрила и 100 мг никеля Ренея в конц. метанольном аммиаке в течение 20 ч гидрировали при КТ и давлении 3 бара. После этого катализатор отфильтровывали и фильтрат концентрировали в вакууме.
Выход: 0,870 г (85% от теории).
С8Н7С1РА (М = 209,600).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 210/212; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 210/212 (С1). Значение Вг: 0,48 (силикагель, петролейный эфир/ЕЮАс 2:1).
168б) 1-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилбензил)мочевина.
К раствору 0,870 г (4,151 ммоля) 2-хлор-4-трифторметилбензиламина (пример 168а) в 50 мл абс. ТГФ при 0°С добавляли 0,770 г (4,457 ммоля) КДТ и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ. Затем добавляли 1,080 г (4,449 ммоля) 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П1б) и смесь в течение 5 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Органич. фазу промывали 15%-ным водным карбонатом калия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Сырой продукт растирали с диизопропиловым эфиром, осадок отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 0,570 г (29% от теории).
С21Н24С12РА3О2 (М = 478,346).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 478/480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480/482 (С12).
Значение Вг: 0,36 (силикагель, дихлорметан/МеОН/циклогексан/конц. водный аммиак в соотношении 70:15:15:2).
169) 1 -(4'-Хлорбифенил-4-илметил)-3 -(4-пиперидин-1-илметилфенил)мочевина.
Указанное соединение получали аналогично примеру 168б исходя из С-(4'-хлорбифенил-4-ил) метиламина и 4-пиперидин-1-илметилфениламина. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, дихлорметан/МеОН в соотношении 98:2).
Выход: 0,390 г (90% от теории).
- 84 009040
С26Η28С1NзΟ (М = 433,986).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436 (С1). Значение Яр 0,42 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 39:1).
Пример 170
170) №[3-Хлор-4-(4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацета мид.
К раствору 0,206 г (0,500 ммоля) №(3-хлор-4-хлорметилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамида (промежуточный продукт П32б) в 5 мл абс. ТГФ добавляли 0,24 мл (2,000 ммоля) 4метилпиперидина и смесь в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в ВВ.
Выход: 0,214 г (90% от теории).
С22Η2зС12рзN2Ο2 (М = 475,342).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 475/477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 475/477/479 (С12).
Значение Яр 0,66 (алокс, нетролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
171) №(3-Хлор-4-диэтиламинометилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 170 исходя из №(3-хлор-4-хлорметилфенил)2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида (промежуточный продукт П32б) и диэтиламина. Сырой продукт перекристаллизовывали из петролейного эфира.
Выход: 0,154 г (69% от теории).
С2οΗ21С12рзN2Ο2 (М = 449,304).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 449/451/453; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 449/451/453 (С12).
Значение Яр 0,53 (алокс, петролейный эфир/ЕЮЛс в соотношении 3:1).
172) (Е)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-N-(4-нинеридин-1-илметилфенил)акриламид.
Раствор 0,544 г (2,103 ммоля) (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акриловой кислоты, 0,440 г (2,313 ммоля) 4-нинеридин-1-илметилфениламина, 0,736 г (2,313 ммоля) ТБТУ, 0,313 г (2,313 ммоля) ГОБТ и 1,025 мл (7,361 ммоля) триэтиламина в 10 мл ДМФ перемешивали в течение 3 ч при КТ и затем сливали в смесь воды со льдом и небольшим количеством ЕЮАс. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме при 80°С.
Выход: 0,154 г (69% от теории).
С27Η27С1N2Ο (М = 430,982).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 431/433; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 431/433 (С1). Значение Яр 0,31 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
173) 3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-Ы-(4-пиперидин-1-илметилфенил)пропионамид.
Суспензию 0,200 г (0,464 ммоля) (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-№(4-пиперидин-1-илметилфенил) акриламида (пример 172) и 100 мг никеля Ренея в 50 мл ЕЮАс гидрировали при КТ и давлении 50 фун
- 85 009040 тов/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывали, фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали с простым эфиром. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме при 50°С.
Выход: 55 мг (27% от теории).
С27Н29СМО (М = 432,998).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 433/435 (С1). Значение Кг: 0,23 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 174
174) (Е)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-№[4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фенил]акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4ил)акриловой кислоты и 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)фениламина. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Выход: 0,410 г (61% от теории).
С27Н28С№3О (М = 445,997).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 446/448 (С1).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
175) (Е)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-№[4-(2-диметиламиноэтил)фенил]акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акриловой кислоты и 4-(2-диметиламиноэтил)фениламина.
Выход: 0,350 г (58% от теории).
С25Н25СМО (М-404,944).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 405/407; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 405/407 (С1).
Значение Кг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 176
176) (Е)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-№метил-№(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4ил)акриловой кислоты и метил(4-пиперидин-1-илметилфенил)амина.
Выход: 0,200 г (45% от теории).
С28Н29СМО (М = 445,009).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 445/447; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447 (С1).
Значение Кг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 177
С1
177) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I исходя из 0,270 г (1,060 ммоля) (2-хлор-4трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 0,260 г (1,080 ммоля) 2-хлорХ-(2-диэтиламиноэтил)бензол-1,4-диамина (промежуточный продукт П42б).
Выход: 0,340 г (67% от теории).
С21Н24СШО2 (М = 478,346).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 478/480/482; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480/482 (С12).
Значение Кг: 0,45 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 45:1).
- 86 009040
Пример 178
178а) трет-Бутиловый эфир {4-[(Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акрилоиламино]бензил}карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил) акриловой кислоты и трет-бутилового эфира (4-аминобензил)карбаминовой кислоты. Сырой продукт размешивали с МеОН, осадок отфильтровывали и сушили в ВВ.
Выход: 1,000 г (72% от теории).
С27Н27С1Ы2О3 (М = 462,981).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 463/465; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465 (С1).
Значение К£: 0,70 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
178б) (Е)-Ы-(4-Аминометилфенил)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акриламид.
К суспензии 0,950 г (2,050 ммоля) трет-бутилового эфира {4-[(Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акрилоиламино] бензил} карбаминовой кислоты в 50 мл абс. дихлорметана при КТ добавляли 5 мл ТФУК и смесь перемешивали в течение 2 ч при КТ. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, смешивали с толуолом и вновь концентрировали в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 80°С. Продукт получили в виде трифторацетатной соли.
Выход: 0,930 г (95% от теории).
С22Н19С1Ы2О-С2НР3О2 (М = 476,887).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 363/365; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 363/365 (С1). Значение К£: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
179) Ν- { 3 -хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этиламино] фенил }-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой Ι исходя из 0,270 г (1,060 ммоля) (2-хлор-4трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 0,290 г (1,080 ммоля) 2-хлорЫ'-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]бензол-1,4-диамина (промежуточный продукт П43г).
Выход: 0,360 г (67% от теории).
С23Н26С12Р3Ы3О2 (М = 503,384).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 504/506/508; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 504/506/508 (С12).
Значение К£: 0,44 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
180а) трет-Бутиловый эфир {4-[(Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акрилоиламино]бензил}метилкарбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4ил)акриловой кислоты и трет-бутилового эфира (4-аминобензил)метилкарбаминовой кислоты (промежуточный продукт П33б). Сырой продукт размешивали с МеОН, осадок отфильтровывали и сушили в ВВ.
Выход: 0,620 г (43% от теории).
С28Н29С1Ы2О3 (М = 477,008).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 477/479 (С1).
Значение К£: 0,80 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
180б) (Е)-3-(4'-Хлорбифенил-4-ил)-Ы-(4-метиламинометилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 178 исходя из трет-бутилового эфира {4-[(Е)3-(4'-хлорбифенил-4-ил)акрилоиламино]бензил}метилкарбаминовой кислоты (пример 179). Продукт получили в виде трифторацетатной соли.
- 87 009040
Выход: 0,540 г (87% от теории).
С23Н21С1Х2О-С2НР3О2 (М = 490,914).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 377/379; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 377/379 (С1). Значение Кг: 0,40 (силикагель, дихлорметаи/МеОН/коиц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 181
181) (Е)-3-(4'-Хлорбифеиил-4-ил)-N-(4-диметиламииометил-феиил)акриламид.
К раствору 0,100 г (0,280 ммоля) (Е)-3-(4'-хлорбифеиил-4-ил)-N-(4-метиламииометилфеиил) акриламида (пример 180) в 1 мл муравьиной кислоты при 0°С добавляли 1,00 мл формальдегида (37%-ного в воде) и смесь перемешивали в течение 1 ч при КТ, а затем в течение 2 ч при 90°С. Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и водную фазу тщательно экстрагировали ЕЮАс. Объединеиные органич. фазы сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и остаток размешивали с простым эфиром. Осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в вакууме при 100°С.
Выход: 81 мг (74% от теории).
С24Н23СШ2О (М = 390,917).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 391/393; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 391/393 (С1). Значение Кг: 0,50 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 182
182) (Е)-N-[3-Хлор-4-(2-диэтиламииоэтокси)феиил]-3-пиридии-2-илакриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 172 исходя из (Е)-3-пиридии-2-илакриловой кислоты и 3-хлор-4-(2-диэтиламииоэтокси)феииламииа (промежуточный продукт П2б) при КТ (72 ч). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1) и перекристаллизацией из петролейного эфира.
Выход: 0,930 г (50% от теории).
С20Н24СШ3О2 (М = 373,886).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 374/376; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 374/376 (С1). Значение Кг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
183) (Е)-3-[5-(4-Хлорфеиил)пиридии-2-ил]-N-(4-пиперидии-1-илметилфеиил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-[5-(4-хлорфеиил)пиридии-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и 4-пиперидии-1-илметилфеииламииа. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/Е1ОН/конц. водный аммиак в соотношении 50:10:0,1).
Выход: 0,450 г (52% от теории).
С26Н26СМО (М = 431,970).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 432/434; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 432/434 (С1). Значение Кг: 0,50 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 184
184) (Ε)-3-[5-(4-Хлорфеиил)пиридии-2-ил]-N-[4-(2-диметиламииоэтил)феиил]акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-[5-(4-хлорфеиил)пиридии-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и 4-(2-диметиламииоэтил)феииламииа. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/Е1ОН/конц. водный аммиак в соотношении 50:10:0,1).
- 88 009040
Выход: 0,140 г (45% от теории).
С24Н24СШ3О (М = 405,931).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 406/408; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 406/408 (С1). Значение Кг 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
185) (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]-№метил-№(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-[5-(4хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и метил(4-пиперидин-1илметилфенил)амина. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/ЕЮН/конц. водный аммиак в соотношении 50:10:0,1).
Выход: 0,300 г (67% от теории).
С27Н28СШ3О (М = 445,997).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 446/448; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 446/448 (С1). Значение Кг: 0,70 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
б) (Е)-№{3-Хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этиламино]фенил }-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I исходя из 0,250 г (1,000 ммоль) (Е)-3-(2хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 0,270 г (1,000 ммоля) 2-хлор-№-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]бензол-1,4-диамина (промежуточный продукт П43г) и очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш градиентное элюирование смесью дихлорметан/МеОН в соотношении 100:0 49:1).
Выход: 0,220 г (44% от теории).
С24Н26С12Р^3О (М = 500,396).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 500/502/504; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 500/502/504 (С12).
Значение Кг: 0,70 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
Пример 187
187а) трет-Бутиловый эфир (4-{(Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акрилоиламино}бензил)метилкарбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 182 исходя из (Е)-3-[5-(4-хлорфенил) пиридин-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и трет-бутилового эфира (4-аминобензил) карбаминовой кислоты. Сырой продукт размешивали с МеОН, осадок отфильтровывали и сушили в ВВ.
Выход: 0,620 г (86% от теории).
С27Н28СШ3О3 (М = 477,996).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 478/480; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 478/480 (С1).
Значение Кг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
187б) (Е)-3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]-№(4-метиламинометилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 178б исходя из трет-бутилового эфира (4{(Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акрилоиламино}бензил)метилкарбаминовой кислоты. Продукт получили в виде трифторацетатной соли.
Выход: 0,500 г (81% от теории).
С22Н20СШ3О-С2НР3О2 (М = 491,901).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 378/380; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 278/380 (С1). Значение Кг 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
- 89 009040
Пример 188
188) (Е)-Ы-(3-Хлор-4-диэтиламинометилфенил)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 3-хлор-4-диэтиламинометилфениламина (промежуточный продукт П35б). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Выход: 0,192 г (43% от теории).
С··! Е-СМ/ЮО (М = 445,316).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 445/447/449; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447/449 (С12).
Значение Яг: 0,53 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Пример 189
189) (Е)-Ы-[3-хлор-4-(4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил) акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 3-хлор-4-(4-метилпиперидин-1-илметил) фениламина (промежуточный продукт П36б). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1).
Выход: 0,176 г (37% от теории).
С23Н23С12ЕА2О (М = 471,354).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 471/473/475; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 471/473/475 (С12).
Значение Яг: 0,47 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 50:1).
Пример 190
190а) трет-Бутиловый эфир (4-{(Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акрилоиламино}бензил)карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 182 исходя из (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриловой кислоты (промежуточный продукт П34б) и трет-бутилового эфира (4-аминобензил) метилкарбаминовой кислоты (промежуточный продукт П33б). Сырой продукт размешивали с МеОН, осадок отфильтровывали и сушили в ВВ.
Выход: 0,610 г (88% от теории).
С26Н26СМО3 (М = 463,968).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 464/466; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 464/466 (С1).
Значение Яг: 0,60 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
190б) (Е)-Ы-(4-аминометилфенил)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 178 исходя из трет-бутилового эфира (4-{(Е)3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]акрилоиламино}бензил)карбаминовой кислоты (пример 186). Продукт получили в виде трифторацетатной соли.
Выход: 0,600 г (99% от теории).
С21Н18СШ3О-С2НЕ3О3 (М = 477,874).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 362/364; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 362/364 (С1).
Значение Яг: 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
Пример 191
- 90 009040
191) (Е)-3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]-Х-(4-морфолин-4-илметилфенил)акриламид.
К раствору 0,130 г (0,310 ммоля) (Е)-У-(4-хлорметилфенил)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил] акриламида (промежуточный продукт П38б) в 20 мл ТГФ добавляли 80 мкл (0,930 ммоля) морфолина и смесь перемешивали в течение 5 ч при 50°С, а затем в течение 5 ч при 75°С. После этого добавляли еще 200 мкл морфолина и смесь перемешивали в течение 5 ч при 70°С. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан/МеОН/ конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1). Продукт размешивали с простым эфиром, осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 70°С.
Выход: 80 мг (60% от теории).
С251Н24СМО2 (М = 433,942).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 434/436 (С1). Значение Кг: 0,50 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 192
192) (Е)-3-[5-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]-К-(4-диметиламинометилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 181 исходя из (Е)-Ы-(4-аминометилфенил)-3[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил] акриламида (пример 190).
Выход: 0,120 г (56% от теории).
С23Н22С1П3О (М = 391,904).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 392/394; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 392/394 (С1).
Значение Кг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН/конц. водный аммиак в соотношении 90:10:0,1).
193) (Е)-У-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акрил- амид.
Указанное соединение получали в ДМФ аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 2-\лор-\'-(2-ди')тиламино')тил) бензол-1,4-диамина (промежуточный продукт П42б). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1) и растиранием со смесью простой эфир/петролейный эфир.
Выход: 0,215 г (45% от теории).
С22Н24С12р3ХэО (М = 474,357).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 474/476/478; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 474/476/478 (С12).
Значение Кг: 0,58 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 49:1).
194) (Е)-№[3 -Хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
Указанное соединение получали в ДМФ аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил) фениламина (промежуточный продукт П44г). Далее реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом, осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в ВВ. Остаток растирали с простым эфиром, осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 0,278 г (60% от теории).
(-,-11.-.(1 + .4-() (М = 459,343).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 459/461/463; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461/463 (С12).
- 91 009040
Значение Кб 0,32 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
195) (Е)-N-[3-Хлор-4-(3-диэтиламинопропил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид.
Раствор 0,290 г (0,603 ммоля) (Е)-N-[4-(3-бромпропил)-3-хлорфенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламида (промежуточный продукт П45г) в 2 мл диэтиламина в закрытом реакционном сосуде выдерживали в течение 5 мин в микроволновой печи при 100°С. Далее реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с простым эфиром, осадок отфильтровывали, промывали простым эфиром и сушили в ВВ.
Выход: 0,180 г (63% от теории).
С23Н25С12РА2О (М = 473,370).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 473/475/477; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 473/475/477 (С12).
Значение Кб 0,33 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
Пример 196
196а) М-[4-(М-трет-бутоксикарбонил-2-метиламиноэтокси)-3-хлорфениламин]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали аналогично примеру 143 из 260 мг (1,00 ммоль) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б), 0,120 мл (1,10 ммоля) Ν-метилморфолина, 0,140 мл (1,10 ммоля) изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 330 мг (1,10 ммоля) 4-(Ц-третбутоксикарбонил-2-метиламиноэтокси)-3-хлорфениламина (промежуточный продукт П40б).
Выход: 0,54 г (100% от теории).
С2зΗ25С12рзМ2Ο5 (М = 537,36).
Рассч.: молекулярный пик (М-Н)-: 535/537/539; обнаруж.: молекулярный пик (М-Н)-: 535/537/539 (С12).
Значение Кб 0,75 (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 19:1).
196б) М-[4-(2-метиламиноэтокси)-3-хлорфениламин]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали аналогично примеру 115 из 560 мг (1,04 ммоля) М-[4-(М-трет-бутоксикарбонил2-метиламиноэтокси)-3-хлорфениламин]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамида.
Выход: 0,43 г (94% от теории).
С18Η17С12рзМ2Οз (М = 437,24).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439/441; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 437/439/441.
Значение Кб 0,35 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
197) 2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)-N-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил] ацетамид.
0,290 г (0,603 ммоля) (Е)-N-[4-(3-бромпропил)-3-хлорфенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламида (промежуточный продукт П45г) и 0,270 г (2,614 ммоля) 4-метилпиперидина в закрытом реакционном сосуде выдерживали в течение 5 мин в микроволновой печи при 100°С. Далее реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, образовавшийся осадок отфильтровывали, размешивали с 1н. водным раствором МаΟΗ, промывали водой и сушили в ВВ.
Выход: 0,280 г (93% от теории).
С^Н^С^РАЮ (М = 499,408).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 499/501/503; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 499/501/503
- 92 009040 (ОД.
Значение Кг 0,33 (алокс, дихлорметан/МеОН в соотношении 30:1).
198) Ч-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,40 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 100 мг (0,44 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфениламина (промежуточный продукт П39б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 51 мг (25% от теории).
С22Н26С1Б3АО3 (М = 458,91).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 459/461; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/461.
Значение К 0,4 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 199
199) (Е)-Ч-[4-(2-Диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)акриламид. Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 100 мг (0,44 ммоля) 4-(2диэтиламиноэтокси)-3-метилфениламина (промежуточный продукт П39б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 44 мг (22% от теории).
С23Н26С1Б3АО2 (М-454,92).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 454/456; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 455/456.
Значение К 0,2 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 200 % .х°' 4Ν
200) (Е)-3-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил]акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 110 мг (0,44 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофениламина (промежуточный продукт П31а). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 27 мг (13% от теории).
С22Н23С1Б3Ч3О4 (М = 485,89).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 485/487; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 486/488.
Значение Кг 0,3 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 201
201) Ч-(4-Диэтиламинометилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,40 ммоля) (2-хлор-4трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 80 мг (0,44 ммоля) 4диэтиламинометилфениламина (получение см. ШО 01/27081). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 92 мг (50% от теории).
С20Н22С1Б3Ч2О2 (М = 414,85).
- 93 009040
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 414/416; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 415/417. Значение Вр 0,25 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 202
202) (Е)-№(4-Диэтиламинометилфенил)-2-(2-хлор-4-трифторметил-фенокси)акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 80 мг (0,44 ммоля) 4-диэтиламинометилфениламина (получение см. АО 01/27081). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 27 мг (15% от теории).
С21Н22С1Г^2О (М = 410,87).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 410/412; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 411/413.
Значение Вр 0,15 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 203
203) №[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,40 ммоля) (2-хлор-4трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 90 мг (0,44 ммоля) 4-(2диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П5б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 45 мг (23% от теории).
С21Н24С1Г^2О3 (М = 444,88).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 444/446; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 445/447.
Значение Вр 0,3 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 204
204) (Е)-№[4-(2-Диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 90 мг (0,44 ммоля) 4-(2диэтиламиноэтокси)фениламина (промежуточный продукт П5б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 35 мг (18% от теории). С22Н24С1Г:3Ы2О2 (М = 440,89).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 440/442; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 441/443.
Значение Вр 0,2 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
205) №[4-(3-Диэтиламинопропилокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I из 100 мг (0,40 ммоля) (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 100 мг (0,44 ммоля) 4-(3-диэтиламинопропилокси)фениламина (получение см. АО 99/52869). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 48 мг (23,8% от теории).
( .;Н2..С1Н\;О; (Ν-458,91).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 458/460; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 459/61.
Значение Вр 0,40 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
- 94 009040
206) (Е)-К-[4-(3-Диэтиламинопропилокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 100 мг (0,44 ммоля) 4-(3-диэтиламинопропилокси)фениламина (получение см. Ж) 99/52869). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 33 мг (16% от теории). С23Н26С1Р3К2О2 (М = 454,92).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 454/456; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 455/7.
Значение Яг: 0,39 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 207
Р
207) (Е)-К-[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-К-метил-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 110 мг (0,44 ммоля) Ы-[3-хлор-4-(2диэтиламиноэтокси)фенил]метиламина (промежуточный продукт П125б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 38 мг (18% от теории).
СЭ КСЫвЮО; (М = 489,36).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 487/489/491; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 489/91/93.
Значение Яг: 0,48 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 208
208) ^)^44-^-(2-Диметиламиноэтил)-К-метиламино]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 90 мг (0,44 ммоля) Ы-(2-диметиламиноэтил)-Ы-метилбензол-1,4-диамина (промежуточный продукт П141б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 34 мг (18% от теории).
С21Н23С1Р3Н3О (М = 425,88).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 425/427; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 426/8.
Значение Яг: 0,29 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
209) (Е)-К-[4-(2-Диэтиламиноэтил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)акриламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 90 мг (0,44 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтил)фениламина (получение см. Ж) 01/27081). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 27 мг (14% от теории).
С22Н24С1Р3Ы2О (М = 424,89).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 424/426; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 425/27.
Значение Яг: 0,30 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
- 95 009040
210) (Е)-№[3-Хлор-4-(3-диэтиламинопропилокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)акри ламид.
Продукт получали аналогично примеру 119 из 100 мг (0,40 ммоля) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 110 мг (0,44 ммоля) 3-хлор-4-(3диэтиламинопропилокси)фениламина (промежуточный продукт П29б). Продукт получили в виде формиатной соли.
Выход: 38 мг (18% от теории).
С23Н25С12Г3^О2 (М = 489,36).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 489/491; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 489/91/93. Значение К£: 0,36 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Пример 211
211) №[3-Хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фениламина (промежуточный продукт П44г). Реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органич. фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 5:2 1:1).
Выход: 0,258 г (65% от теории).
С21Н23С12Г^2О2 (М = 463,331).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465/467; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 463/465/467 (С12).
Значение К£: 0,46 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
Пример 212
212)
Ν- { 3 -Хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этил] фенил }-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)аце тамид.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и 3-хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1ил)этил]фениламина (промежуточный продукт П46в). Реакционную смесь сливали в смесь воды со льдом и водную фазу экстрагировали ЕЮАс. Органич. фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. ΙΙ-ΙΙΙ, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1 1:1).
Выход: 0,218 г (52% от теории).
С23Н25С12Е^2О2 (М-489,369).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 489/491/493; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 489/491/493 (С12).
Значение К£: 0,46 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
- 96 009040
213) (Е)-Х-{3-Хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1-ил)этил]фенил}-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил) акриламид.
Указанное соединение получали в ДМФ аналогично примеру 143 исходя из (Е)-3-(2-хлор-4-трифторетилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 3-хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1ил)этил]фениламина (промежуточный продукт П46в). Сырой продукт очищали колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 3:1 у 2:1) и затем растирали с петролейным эфиром.
Выход: 0,240 г (51% от теории).
С^зС^Р^О (М = 485,381).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 485/487/489; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 485/487/489 (С12).
Значение Вг: 0,38 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 1:1).
214) Этиловый эфир 5-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]-2-(2-диэтиламиноэтокси) бензойной кислоты.
Указанное соединение получали аналогично примеру 143 исходя из (2-хлор-4-трифторметилфенокси)уксусной кислоты (промежуточный продукт П2б) и этилового эфира 5-амино-2-(2диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в дихлорметане. Органич. фазу промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Продукт получили после очистки колоночной хроматографией (алокс, нейтральный, акт. П-Ш, градиентное элюирование смесью петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 70:30 у 50:50).
Выход: 1,220 г (59% от теории).
С^Н^СШ^Оз (М = 516,949).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 517/519; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 517/519 (С1).
Значение Вг: 0,62 (алокс, петролейный эфир/ЕЮАс в соотношении 2:1).
215) 5-[2-(2-Хлор-4-трифторметилфенокси)ацетиламино]-2-(2-диэтиламиноэтокси)бензойная ки слота.
К раствору 1,00 г (1,934 ммоля) этилового эфира 5-[2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетиламино]-2-(2-диэтиламиноэтокси)бензойной кислоты в 30 мл ЕЮН добавляли 4,00 мл 1-молярного водного раствора ХаО11 и смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Затем добавляли 4,00 мл 1-молярной водной НС1 и перемешивали еще в течение 1 ч. Далее реакционную смесь концентрировали в вакууме, смешивали с водой и осадок отфильтровывали.
Выход: 0,220 г (23% от теории).
С^Н^СШ^Оз (М = 488,895).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 487/489; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 487/489 (С1).
Значение Вг: 0,36 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
- 97 009040
216) (Е)-3-(2-Хлор-4-трифторметилфенил)-Л-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]акриламид.
Продукт получали в соответствии с общей методикой I исходя из 0,100 г (0,400 ммоля) (Е)-3-(2хлор-4-трифторметилфенил)акриловой кислоты (промежуточный продукт П37б) и 0,121 г (0,440 ммоля) 4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифениламина. Сырой продукт очищали с помощью ЖХВД (81аЬ1е Вопб С18; 3,5 мкм; вода/ацетонитрил/муравьиная кислота в соотношении 9:1:0,01 —— 1:9:0,01 в течение 9 мин), получив продукт в виде формиатной соли.
Выход: 41 мг (20% от теории).
С23Н26С1адО3-СН2О2 (Μ = 516,949).
Рассч.: молекулярный пик (М+Н)+ : 471/473; обнаруж.: молекулярный пик (М+Н)+: 471/473 (С1).
Значение Кр: 0,35 (силикагель, дихлорметан/МеОН в соотношении 9:1).
Аналогично рассмотренным выше примерам можно также получить следующие соединения:
Пример К1 Κ2 КЗ Κ4
217 н3с> -ОМе -С1 -СРз
нзС^ 1
218 н3с. -Вг -С1 -СРз
н3с^ 1
219 н3с. -ΟΝ -С1 -СРз
1 ,,Ν^
220 н3с. -Ρ -С1 -СР3
1
221 Н3С. -СНз -С1 -СРз
Нзс\^ 1
222 н3с^ I -Ρ -С1 -СРз
н3с'
223 -Ρ -С1 -СРз
Н3С^ I
н3с
224 НзС^ 'Ν^ I -СООЕ1 -С1 -СРз
н3с
225 н3с^ I X/ Α -СООН -С1 -СРз
н3с
- 98 009040
226 э Н3С -сорш2 -С1 -СР3
227 Η Н,С N X X -С1 -С1 -СР3
228 Ζ'ν'-'-'Α „Л1 -С1 -С1 -СР3
229 X Н3С -С1 -С1 -СРз
230 »Х^ -С1 -С1 -СР3
231 7 Н3С -н -С1 -СРз
232 -н -С1 -СР3
233 СФ -С1 -С1 -СР3
234 Х -С1 -С1 -СР3
235 ох -С1 -С1 -СРз
- 99 009040
236 сА -С1 -С1 -СР3
237 ζΊ -С1 -С1 -СРз
238 -С1 -С1 -СРз
240 / сП -С1 -С1 -СРз
241 сС -С1 -С1 -СРз
242 сА -С1 -С1 -СРз
243 Сю< -Вг -С1 -СРз
244 -Вг -С1 -СР3
245 -Вг -С1 -СРз
246 -Вг -С1 -СРз
247 / У. -Вг -С1 -СРз
- 100 009040
248 ^он -Вг -С1 -СГз
249 -ОМе -С1 -СР3
250 X -ОМе -С1 -СЕ3
251 -ОМе -С1 СГз
252 /Гл -ОМе -С1 -СГз
253 X / —N \ -ОМе -С1 -СГз
254 -ОМе -С1 -СГз
255 0. -С1 -С1 -Вг
256 X -С1 -С1 -Вг
257 -С1 -С1 -Вг
258 -С1 -С1 -Вг
- 101 009040
259 сС / -Ν \ -С1 -С1 -Вг
260 ОН -С1 -С1 -Вг
Ок,
261 α. -^К -С1 -С1 -РЬ
262 НО,,', V Ί -С1 -С1 -РЬ
263 сс ζ -С1 -С1 -РЬ
364 сс -С1 -С1 -РЬ
265 / -С1 -С1 -РЬ
гС N \
266 он -С1 -С1 -РЬ
00 / Х***>ч»ч_х
267 н3с^ -С1 -С1 -РЬ
НзС\К\ /
268 н3с'хК'х 3 \/К ! -Вг -С1 -РЬ
н3с<
269 Η3Ο'/ΧΝ'Χ' 3 хКК / -ОМе -С1 -РЬ
Н3СГ
270 Н3С'''К/ 3 / -ΟΝ -С1 -РЬ
Н3К
- 102 009040
Аналогично рассмотренным выше примерам можно также получить следующие соединения:
Пример К1 К2 КЗ К4 А
271 Н3СГ -ОМе -С1 -СРз СН
272 Н3С^ -Вг -С1 -СР3 СН
273 Н3(Т -ΟΝ -С1 -СРз СН
274 НзУ -Р -С1 -СРз СН
275 -С1 -С1 -СРз СН
276 н3<Х^ -С! -С1 -СРз СН
277 -С1 -С1 -СРз СН
278 X Н3С -νο2 -С1 -СРз СН
279 НзС'^'П^^'0^ н3сГ -СООЕ1 -С1 -СРз СН
280 X Н3С -СООН -С1 -СРз СН
281 X н3с -οονη2 -С1 -СРз СН
282 НзУ 3 N У н -С1 -С1 -СРз СН
283 н2ы У -С1 -С1 -СРз СН
284 Н3СТ -С1 -С1 -РЬ СН
285 н3с^ -н -н ХЕ СН
286 -н -н СН
287 -н -н ж, СН
288 Η,°ΧΑ -н -н СН
- 103 009040
289 СН, А, Н3А -н -н А, сн
290 -н -н Ά, сн
291 О -н -н А, сн
292 ^'Ν\Α -н -н А, сн
293 -н -н А, сн
294 н3с^ НзС^/Ν^ -н -н А, N
295 У -н -н А. N
296 -н -н А, N
297 НзС-у\ ΑΝ<< -н -н А, N
298 снч А, н3с^/ \А -н -н А. N
- 104 009040
- 105 009040
309 О -С1 -н Ас СН
310 -С1 -н А,, СН
311 -С1 -н Ас СН
312 СА -С1 -н и СН
313 ΑΝ« -С1 -н СА СН
314 сн3 н3с -С1 -н СА СН
315 н3с^ НзС^М^ -С1 -н СА N
316 сс. -С1 -н Ас N
317 С1^ -С1 -н СА N
318 Тб -С1 -н Ас N
- 106 009040
319 сн, н3с^^ -С1 -н сх N
320 о Ε+Έ' -С1 -н сх N
321 -С1 -н сх N
322 -С1 -н N
323 СЕ -С1 -н СХ N
324 Нз%^ -С1 -н сх N
325 сн3 /Ν. V Н3С -С1 -н СХ N
326 н3с^ н3с^м^ -н -н СХ-». СН
327 СЕ -н -н СХ-е, СН
328 СЕ -н -н хх». сн
- 107 009040
329 Η3°·γ-\ -н -н Хо.о», СН
330 СН, л. -н -н Хо.еи. СН
331 о ΧΝ« -н -н X СН
332 О χν<< -н -н X,». СН
333 -н -н СН
334 -н -н X.,™. СН
335 Сс -н -н х0.н, СН
336 НХ—Ί -н -н Х,<, СН
337 СН, 1 3 /Ν. X н3Д х -н -н х^. СН
338 НзС^ Η30χ^Ν^ -н -н X,». N
- 108 009040
339 СА -н -н кх,™. N
340 са -н -н Х,о. N
341 Η3°γ-\ куА< -н -н кк^.СН3 0 3 N
342 сн3 Х^ н3с^^ -н -н \Хлн, АА 0 з N
343 о ΧΝΑ< -н -н N
344 О -н -н Хо« N
345 А -н -н X,». N
346 -н -н Хо„ N
347 кху -н -н Х,=«. N
348 Н’%-> о« -н -н х0,„. N
- 109 009040
- 110 009040
359 Сто -Η -Ρ οχ СН
360 -Η -Ρ X СН
361 СН3 Η3θ -Η -Ρ οχ СН
362 -С1 -С1 -СР3 сн
363 °Ό -С1 -С1 -СР3 сн
364 ρτ™ -С1 -С1 -СР3 сн
365 'ν α% -С1 -С1 -СР3 сн
366 -С1 -С1 -СР3 сн
367 Ο^χ -С1 -С1 -СРз сн
368 / /—Ν αΧ -С1 -С1 -СР3 сн
- 111 009040
369 а ^ОН -С1 -С1 -СР3 СН
370 ^ОХ -С1 -С1 -СРз СН
371 о. -Вг -С1 -СР3 СН
372 Η0Ό^ -Вг -С1 -СРз СН
373 а. -Вг -С1 -СРз СН
374 а. -Вг -С1 -СР3 СН
375 А / —N \ -Вг -С1 -СРз СН
376 ΌΗ -Вг -С1 -СРз СН
Оа
377 О- -ОМе -С1 -СРз СН
378 Ύ -ОМе -С1 -СР3 СН
379 а. -ОМе -С1 -СРз СН
- 112 009040
380 -ОМе -С1 -СР3 СН
381 / сС -ОМе -С1 -СРз СН
382 сС“ -ОМе -С1 -СРз СН
383 С%< -С1 -С1 -Рк СН
384 -С1 -С1 -Рк СН
385 -С1 -С1 -Рк СН
386 -С1 -С1 -Рк СН
387 / /—N сС -С1 -С1 -Рк СН
388 оХ -С1 -С1 -Рк СН
7ЙО V» У -С1 -Н -Рк ΝΤ
390 -С1 -н -Рк N
391 -С1 -н -Рк N
392 с. -С1 -н -Рк N
393 а / —N \ -С1 -н -Рк N
394 ^ОН -С1 -н -Рк N
- 113 009040
Ниже рассмотрены экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСНрецептора активности предлагаемых в изобретении соединений. Помимо этих методов в тех же целях можно использовать и иные, известные специалисту в данной области экспериментальные методы определения антагонистической в отношении МСН-рецептора активности веществ, основанные, например, на определении степени ингибирования опосредуемого МСН-рецептором подавления продуцирования цАМФ в соответствии с методикой, описанной у Ноодйиуп М. и др. в Ме1ашп-сопсеп1га!шд когтопе апй Из гесер!ог аге ехргеззей апй £ипсйопа1 т китап зкт, Вюскет. Вюркуз. Вез. Соттип., 296, 2002, сс. 698701, а также на биосенсорном определении степени связывания МСН с его рецептором в присутствии антагонистических веществ на основе плазмонного резонанса в соответствии с методикой, описанной у Каг1ззоп О.Р. и ЬоГаз 8. в Е1о\\-Мей1а1ей Оп-8игГасе КесопзШиЕоп оГ О-Рго!ет Соир1ей Весер!огз Гог Аррксайопз 1п 8игГасе Р1азтоп Везопапсе Вюзепзогз, Апа1. Вюскет. 300, 2002, сс. 132-138. Другие методы экспериментального определения антагонистической в отношении МСN-рецептора активности веществ представлены в указанных во вводной части настоящего описания литературных источниках и патентных документах, приведенное в которых описание таких экспериментальных методов включено тем самым в настоящее описание в качестве ссылки.
Опыт по определению связывания с ΜΟΝ-1-рецептором
Метод: связывание МСН с трансфектированными кМСН-1В-рецептором клетками.
Вид: человек.
Опытные клетки: стабильно трансфектированные кМСН-1В-рецептором клетки СНО/Оа1рка16. Результаты: в виде значений 1С50.
Мембраны из стабильно трансфектированных человеческим кМСН-1В-рецептором клеток СНО/ Са1рка16 ресуспендируют с помощью шприца (с иглой размером 0,6x25 мм) и разбавляют в буфере для анализа (содержащем НЕРЕ8 Щ^-гидроксиэтилпиперазин-^^-этансульфоновая кислота) в концентрации 50 мМ, МдС12 в концентрации 10 мМ, ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) в концентрации 2 мМ с рН 7,00, бычий сывороточный альбумин (без протеаз) в количестве 0,1%, бацитрацин в количестве 0,021%, апротинин в концентрации 1 мкг/мл, лейпептин в концентрации 1 мкг/мл и фосфорамидон в концентрации 1 мкМ) до концентрации в интервале от 5 до 15 мкг/мл. 200 мл этой фракции мембран (содержит от 1 до 3 мкг белка) в течение 60 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии 1251-тирозил-меланинконцентрирующего гормона (1251-МСН, имеющийся в продаже гормон, поставляемый фирмой ΝΉΝ) в концентрации 100 пМ и в присутствии тестируемого соединения в возрастающих концентрациях в конечном объеме, равном 250 мкл. После инкубации реакционную смесь фильтруют с использованием харвествера через обработанный 0,5%-ным раствором полиэтиленимина стекловолокнистый фильтр (ОЕ/В, фирма ИшЕкег Раскагй). Связанную с мембранами задержанную на фильтре радиоактивность определяют затем после добавления сцинтиллятора (Раскагй Мюгозст! 20) в соответствующем измерительном приборе (ТорСоип! фирмы Раскагй).
Степень неспецифического связывания определяют на основе связанной радиоактивности в присутствии 1-микромолярного МСН на протяжении периода инкубации.
Кривую зависимости степени связывания тестируемого соединения от его концентрации анализируют, предполагая наличие сайта связывания рецептора.
Результаты
Не меченный радиоизотопом МСН конкурирует с меченным 1251-МСН за связывание с рецептором при значении 1С50 в пределах от 0,06 до 0,15 нМ. Значение КО радиолиганда составляет 0,156 нМ.
Опыт по мобилизации Са2+ с использованием ΜΟΝ-1-рецептора
Метод: опыт по мобилизации кальция с человеческим МСН (планшет-ридер ЕЬГРВ384).
Вид: человек.
Опытные клетки: стабильно трансфектированные кМСН-1В-рецептором клетки СНО/Оа1рка16.
Результаты: 1-й анализ: стимуляция в % по отношению к контролю (МСН в концентрации 10-6М).
2-й анализ: в виде значений рКВ
Реагенты: НВ88 (сбалансированный солевой раствор Хенкса) (10-кратный) (фирма О1ВСО), НЕРЕ8-буфер Щ^-гидроксиэтилпиперазин-^^-этансульфоновая кислота) (1-молярный) (фирма
О1ВСО), плюроник Г-127 (фирма Мо1еси1аг РгоЬез), Е1ио-4 (флуорохром) (фирма Мо1еси1аг РгоЬез), пробенецид (фирма 8щта). гормон МСН (фирма Васкет), бычий сывороточный альбумин (БСА, без протеаз) (фирма 8егуа), ДМСО (диметилсульфоксид) (фирма 8егуа), среда Хэма Е12 (фирма ВюАкШакег), ФТС (фетальная телячья сыворотка) (фирма ВюАЫйакег), Ь-глютамин (фирма О1ВСО) гигромицин В (фирма О1ВСО), РЕЖЕер (стрептомицин) (фирма ВюАЫйакег), зеоцин (фирма 1пукгодеп).
Клонированные клетки СНО/Оа1рка16, стабильно трансфектированные кМСН-1В-рецептором, культивируют в культуральной среде Хэма Е12 (с Ь-глютамином, фирма ВюАЫйакег, кат. № ВЕ12615Е). Эта среда содержит на 500 мл 10% ФТС, 1% РЕЖИер, 5 мл Ь-глютамина (в виде 200-миллимолярного маточного раствора), 3 мл гигромицина В (50 мг/мл в забуференном фосфатом физиологическом растворе (3ФР)) и 1,25 мл зеоцина (в виде маточного раствора в концентрации 100 мкг/мл). За день до эксперимента клетки высевают на 384-луночный титрационный микропланшет (с черными стенками и прозрачным дном, изготовитель: фирма Соз1аг) с плотностью 2500 клеток на лунку и в течение ночи
- 114 009040 культивируют в среде описанного выше состава при 37°С, 5%-ном содержании СО2 и 95%-ной относительной влажности воздуха. В день эксперимента клетки вместе с их культуральной средой, к которой добавляют Р1ио-4 в концентрации 2 мМ и пробенецид в концентрации 4,6 мМ, инкубируют в течение 45 мин при 37°С. После добавления флуоресцентного красителя клетки четырежды промывают буферным раствором Хенкса (1-кратный НБ88, НЕРЕ8 в концентрации 20 мМ), к которому добавлен пробенецид в количестве 0,07%. Тестируемые вещества разбавляют в буферном растворе Хенкса, смешанном с 2,5% ДМСО. Фоновую флуоресценцию не стимулированных клеток измеряют в планшет-ридере РЫРК (фирма Мо1еси1аг Оехчсез, длина волны возбуждения: 488 нм, длина волны испускания: в полосе пропускания шириной от 510 до 570 нм) в присутствии тестируемого вещества в 384-луночном титрационном микропланшете через пять минут после последней операции промывки. Для стимуляции клеток МСН разводят в буферном растворе Хенкса, дополненном 0,1% БСА, в течение 35 мин после последней операции промывки добавляют с помощью пипетки в лунки 384-луночного культурального планшета и затем в планшет-ридере РЫРК измеряют стимулированную гормоном МСН флуоресценцию.
Анализ данных
1- й анализ: мобилизацию клеточного Са2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10'6 М). Этот анализ служит для выявления возможного агонистического действия тестируемого вещества.
2- й анализ: мобилизацию клеточного Са2+ определяют как максимум относительной флуоресценции за вычетом фоновой флуоресценции и выражают в процентном отношении к максимальной интенсивности сигнала, исходящего от контрольных клеток (МСН в концентрации 10-6 М, интенсивность сигнала нормируют на 100%). Значения ЕС50 определяют графически на основе кривых зависимости эффекта от дозы МСН в присутствии и в отсутствие тестируемого вещества (в определенной концентрации), используя программу для построения и анализа кривых СгарйРай Рг1зт 2.01. На построенном таким путем графике кривая, отражающая зависимость стимуляции клеток гормоном МСН в присутствии антагонистов МСН, смещается вправо.
Степень ингибирования выражают в виде значения рКВ, рассчитываемого по следующей формуле: рКВ = 1од(ЕС50(тестируемое в-во+МСН)/ЕС50(МСН) - 1) - 1од с(тестируемое в-во).
В обоих рассмотренных выше экспериментах предлагаемые в изобретении соединения, включая их соли, проявляют анатагонистическое в отношении МСЫ-рецептора действие. В описанном выше опыте по связыванию с МСЫ-1-рецептором предлагаемые в изобретении соединения проявляют антагонистическую в отношении него активность в интервале концентраций от примерно 10-10 до 10-5 М, прежде всего от 10-9 до 10-6 М.
В описанном выше опыте по связыванию с МСЫ-1-рецептором были получены следующие значения Κ'\0:
Соединение из примера № Структура Значение 1С50
12 О С1 Те р 41 нМ
34 С1 17 нМ
Ниже представлены примеры лекарственных форм, в которых под действующим веществом имеется в виду одно или несколько предлагаемых в изобретении соединений, включая их соли. При применении предлагаемых в изобретении соединений в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами из числа рассмотренных выше термин действующее вещество охватывает в том числе и подобные другие действующие вещества.
Пример А. Капсулы с порошком для ингаляции, содержащие 1 мг действующего вещества.
Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Лактоза
Твердожелатиновые капсулы
1,0 мг 20,0 мг 50,0 мг 71,0 мг
Получение: действующее вещество измельчают до частиц требуемого для ингаляции размера. Измельченное действующее вещество смешивают до гомогенности с лактозой. Эту смесь расфасовывают в
- 115 009040 твердожелатиновые капсулы.
Пример Б. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора типа ЯсхрппЩ®.
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
Действующее вещество 1,0 мг
Бензалконийхлорид 0,002 мг
Динатрийэдетат 0,0075 мг
Очищенная вода До 15,0 мкл
Получение: действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в воде и расфасовывают в сменные баллончики, предназначенные для ингалятора типа Яс5рппа1®.
Пример В. Ингаляционный раствор, содержащий 1 мг действующего вещества, для ингалятора с распылителем.
Состав из расчета на содержимое 1 флакончика:
Действующее вещество 0,1 г
Хлорид натрия 0,18 г
Бензалконийхлорид 0,002 г
Очищенная вода До 20,0 мл
Получение: действующее вещество, хлорид натрия и бензалконийхлорид растворяют в воде. Пример Г. Дозированный аэрозоль с пропеллентом, содержащий 1 мг действующего вещества. Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую в виде распыляемой струи:
Действующее вещество 1,0 мг
Лецитин 0,1%
Пропеллент До 50,0 мкл
Получение: микронизированное действующее вещество суспендируют до гомогенности в смеси из лецитина и пропеллента. Полученную суспензию расфасовывают в находящийся под давлением аэрозольный баллончик с клапаном-дозатором.
Пример Д. Назальный спрей, содержащий 1 мг действующего вещества.
Состав:
Действующее вещество 1,0 мг
Хлорид натрия 0,9 мг
Бензалконийхлорид 0,025 мг
Динатрийэдетат 0,05 мг
Очищенная вода До 0,1 мл
Получение. Действующее вещество и вспомогательные вещества растворяют в воде и расфасовывают в соответствующую емкость.
Пример Е. Раствор для инъекций, содержащий 5 мг действующего вещества на 5 мл.
Состав:
Действующее вещество 5 мг
Глюкоза 250 мг
Сывороточный альбумин человека 10 мг
Гликофурол 250 мг
Вода для инъекций До 5 мл
Получение: гликофурол и глюкозу растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.
Пример Ж. Раствор для инъекций, содержащий 100 мг действующего вещества на 20 мл.
Состав:
Действующее вещество 100 мг
Монокалийдигидрофосфат (ΚΗ2ΡΟ4) 12 мг
Динатрийгидрофосфат (№2ΗΡΟ4·2Η2Ο) 2 мг
Хлорид натрия 180 мг
Сывороточный альбумин человека 50 мг
Полисорбат 80 20 мг
Вода для инъекций До 20 мл
Получение: полисорбат 80, хлорид натрия, монокалийдигидрофосфат и динатрийгидрофосфат растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение расфасовывают в ампулы.
Пример 3. Лиофилизат, содержащий 10 мг действующего вещества.
Состав:
- 116 009040
Действующее вещество 10 мг
Маннит 300 мг
Сывороточный альбумин человека 20 мг
Получение: маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше, расфасовывают в склянки и в завершение сушат вымораживанием.
Растворитель для лиофилизата:
Полисорбат 80 (твин 80) 20 мг
Маннит 200 мг
Вода для инъекций До 10 мл
Получение: полисорбат 80 и маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ) и расфасовывают в ампулы.
Пример И. Таблетки, содержащие 20 мг действующего вещества.
Состав:
Действующее вещество 20 мг
Лактоза 120 мг
Кукурузный крахмал 40 мг
Стеарат магния 2 мг
Повидон К25 18 мг
Получение: Действующее вещество до гомогенности смешивают с лактозой и кукурузным крахмалом, далее полученную смесь гранулируют с использованием водного раствора повидона, смешивают со стеаратом магния и в завершение прессуют на таблетировочном прессе. Масса одной таблетки составляет 200 мг.
Пример К. Капсулы, содержащие 20 г действующего вещества
Состав:
Действующее вещество 20 мг
Кукурузный крахмал 80 мг
Высокодисперсная кремниевая кислота 5 мг
Стеарат магния 2,5 мг
Получение: действующее вещество смешивают до гомогенности с кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой, затем смешивают со стеаратом магния и в завершение смесь в машине для заполнения капсул расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 3.
Пример Л. Свечи, содержащие 50 мг действующего вещества.
Состав:
Действующее вещество 50 мг
Отвержденный жир (Аберз зоКбиз) ς.δ. до 1700 мг
Получение: отвержденный жир расплавляют при температуре приблизительно 38°С, затем в этом расплавленном отвержденном жире до гомогенности диспергируют измельченное действующее вещество и дисперсию после охлаждения примерно до 35°С разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример М. Раствор для инъекций, содержащий 10 мг действующего вещества на 1 мл.
Состав:
Действующее вещество 10 мг
Маннит 50 мг
Сывороточный альбумин человека 10 мг
Вода для инъекций До 1 мл
Получение: маннит растворяют в воде для инъекций (ВдИ), после чего добавляют сывороточный альбумин человека, затем в этом растворе при нагревании растворяют действующее вещество, добавлением ВдИ объем смеси доводят до указанного выше и в завершение в атмосфере азота расфасовывают в ампулы.

Claims (18)

1. Амидные соединения общей формулы I в которой
К1, К2 независимо друг от друга обозначают Н, С1-С6алкил, С3-С7циклоалкил, С3-С7циклоалкил-С1С3алкил, о-гидрокси-С2-С3алкил, о-(С1-С4алкокси)-С2-С3алкил, С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил, карбоксил-С1-С4алкил, амино-С2-С4алкил, С1-С4алкиламино-С2-С4алкил, ди-(С1-С4алкил)амино-С2-С4алкил,
- 117 009040 цикло-С3-С6алкиленимино-С2-С4алкил, пирролидин-3-ил, №(С1-С4алкил)пирролидинил-С1-С3алкил, пиперидинил, №(С1-С4алкил)пиперидинил, пиперидинил-С1-С3алкил, №(С1-С4алкил)пиперидинил-С1С3алкил, фенил, фенилС1-С3алкил, пиридил или пиридил-С1-С3алкил, при том, что в вышеупомянутых группах или остатках один или более атомов углерода могут быть моно- или дизамещенными Г и/или один или два углеродных атомов могут независимо один от другого быть монозмещенными хлором или бромом, а фенильная или пиридильная группы могут быть моно- или полизамещенными группой К20, а фенильная группа может быть монозамещена нитрогруппой, при условии, что поменьшей мере одна из групп К1, К2 имеет значение, отличное от Н, или
К1 и К2 образуют С2-С8алкиленовый мостик так, что К*К2№обозначает группу, выбранную из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, 2,5-дигидро-1Н-пиррола, 1,2,3,6-тетрагидропиридина, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепина, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепина, пиперазина, где свободная иминная функция замещена К13, пиперидин-4-оном, оксимом пиперидин-4-она, О-С1-С4алкилоксимом пиперидин-4она, морфолином и тиоморфолином и при этом один или более Ν-атомов указанного С2-С8алкиленового мостика могут быть замещены К14, и при том, что вышеуказанный мостик может быть замещен одной или двумя идентичными или различными карбо- или гетероциклическими группами Су таким образом, что связь между алкиленовым мостиком и группой Су образована через одинарную или двойную связь, через общий С атом с образованием спироциклической кольцевой системы, через два общих соседних С и/или Ν-атома с образованием конденсированной бициклической кольцевой системы или через три или более С и/или Ν-атомов с образованием мостиковой кольцевой системы, где Су обозначает С3-С7циклоалкил, аза-С4-С7циклоалкил или 1-С1-С4-алкилаза-С4-С7циклоалкил;
К3 обозначает Н или С1-С4алкил,
X обозначает неразветвленный С1-С4алкиленовый мостик и, если группа Υ связана с X через через С атом, то он может также означать -СН2-СН=С№, -СН2-С=С-, С2-С4-алкиленокси или С2-С4-алкилен^К4, при этом мостик X может быть соединен с К1, включая соединенный с К1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы, и один либо два С-атома в каждом случае могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными заместителями, выбранными из С1-С4алкила; и выбран из -СН2-О, -СЧ Ι2-ΝΙ<8-, -СН2СН2- или -СЧ 1=СА-;
Ζ обозначает простую связь, -СН2- или -СН2-СН2-, при этом один или два С-атома независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещены Г, СН3 или СГ3, и/или монозамещены хлором, а
Υ выбирают из двухвалентных циклических групп при том, что вышеуказанные циклические группы могут быть моно- или полизамещены при одном или более С-атомах заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, С1-С4алкила, С2-С6алкенила, гидрокси, щ-гидрокси-С1-С3алкила, СгС4алкоксила, трифторметила, трифторметокси, С2-С4 алкинила, С1-С4алкоксикарбонила, щ-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкила, СгС4алкоксикарбониламино, амино, Сг С4алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, аминокарбонила, С1-С4алкиламинокарбонила, ди-(С1С4алкил)аминокарбонила, -СЧ Ι=Ν-(.')Ι I и -СН=№ОС1-С4алкила, и в случае, когда фенильная группа может также дополнительно быть монозамещена нитрогруппой и/или одной или несколькими NН-группами, которые могут быть замещены К21;
А обозначает фенил или нафтил, которые могут быть моно- или полизамещенными при одном или нескольких С-атомах заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, С3-С4алкила, С2-С6алкенила, СНО, гидрокси, щ-гидрокси-С1-С3алкила, С3-С4алкоксила, трифторметила, трифторметокси, С2С4алкинила, карбоксила, С3-С4алкоксикарбонила, щ-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкила, С3-С4алкоксикарбониламино, амино, С1-С4алкиламино, ди-(С1-С4алкил)амино, цикло-С3-С6алкиленимино, аминокарбони
- 118 009040 ла, С1-С4алкиламинокарбонила, ди-(С1-С4алкил)аминокарбонила, -ΟΗ=Ν-ΟΗ и -СΗ=N-ΟС1-С4алкила, а также в случае фенила фенильное кольцо может быть также дополнительно монозамещено нитрогруппой; В обозначает фенил, пиридинил, тиенил и фуранил, которые могут быть моно- или полизамещены заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, циано, С1-С4алкила, гидрокси, ш-гидрокси-С1С3алкила, С1-С4алкоксила, трифторметила, трифторметокси, С2-С4алкинила, карбоксила, С1-С4алкоксикарбонила, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3алкила, С1-С4алкоксикарбониламино, амино, С1-С4алкиламино, ди(С1-С4алкил)амино, цикло-С3-С6алкиленимино, аминокарбонила, С1-С4алкиламинокарбонила, ди-(С1-С4 алкил)аминокарбонила, а фенильная группа может также дополнительно монозамещена нитрогруппой;
Ь обозначает число 0 или 1,
К4 обозначает Н или С1-С6алкил;
К8 обозначает Н или метил;
К13 обозначает Н или С1-С3алкил;
К14 обозначает галоген, С1-С4алкил, ш-гидрокси-С1-С3алкил, С1-С4алкоксил, ш-(С1-С4алкокси)-С1-С3 алкил, амино-С1-С3алкил, С1-С4алкиламино-С1-С3алкил, С3-С7циклоалкиламино-С1-С3алкил, Ν-(ί.’3,-ί.’циклоалкил)-И-(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил, ди-(С1-С4алкил)амино-С1-С3алкил и цикло-С3-С6алкиленимино-С1-С3алкил;
К20 обозначает галоген, гидроксигруппу, цианогруппу, С1-С4алкил, С3-С7 циклоалкил и С1-С4алкокси;
К21 обозначает С1-С4алкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С4алкилсульфонил, 8Ο2-, ΝΗ2, -8Ο;ΝΗ-ί.’1-ί.’3 алкил, -8Ο2N(С1-С3алкил)2 и циклоС3-С6алкилениминосульфонил, при этом в каждой из вышеуказанных групп и каждом из вышеуказанных остатков, прежде всего в А, В, ф X, Υ, Ζ, К1-^4, К8, К13, К14, К20, К21 один или несколько С-атомов дополнительно могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один или два С-атома независимо друг от друга дополнительно могут быть однозамещены хлором или бромом;
их таутомеры, их диастереомеры, их энантиомеры, их смеси и их соли, с учетом следующих условий (М2) и (М3):
(М2) в случае, когда обозначает -ΟΗ=ΟΝ-, Υ обозначает фениленовую группу, а Ζ обозначает простую связь, мостики X и Ζ находятся в фениленовом кольце группы Υ в пара-положении относительно друг друга и соблюдается по меньшей мере одно из следующих условий: (а) группа Υ, когда она представляет собой фенилен, является, по меньшй мере, однозамещенной, (б) Ь обозначает число 0, а остаток А является, по меньшей мере, двузамещенным и (в) Ь обозначает число 1, (М3) исключаются следующие индивидуальные соединения: Ы-[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3фенилпропионамид, Ы-[4-(2-морфолин-4-илэтокси)фенил]-3-фенилпропионамид, 3-(4-хлорфенил)-Ы-{2[4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]этил}акриламид, Ы-{2-[3-(4-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино]этил} фенокси)-2-гидроксипропиламино]этил}изобутирамид, {2-[3-(4-{2-[2-(4-хлорфенокси)ацетиламино] этил}фенокси)-2-гидроксипропиламино]этил}амид циклопентанкарбоновой кислоты, 2-(4-хлорфенокси)Ы-(2-{4-[2-гидрокси-3-(2-фенилацетиламиноэтиламино)пропокси]фенил}этил)ацетамид.
2. Амидные соединения по п.1, отличающиеся тем, что фрагмент представляет собой группу одной из следующих субформул:
- 119 009040
- 120 009040 где один или несколько Ν-атомов образованного группой К11К2Х-гетероцик.ла могут быть заменены на К14 и соединенное с образованным группой КАХ-гетероциклом кольцо может быть одно- либо многозамещено по одному или нескольким С-атомам остатком К20, а в случае фенильного кольца дополнительно может быть также однозамещено нитрогруппой, X', X независимо друг от друга обозначают простую связь или С1-С3алкилен, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X' или с X, обозначают также-С1-С3алкилен-О-, -С1-С3алкилен-ХН- или -С1-С3алкилен-Х(С1-С3алкил)- и, кроме того, в приведенных для X' и X значениях один или два С-атомов могут быть дополнительно замещены дним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из СгС4алкила, и в каждом из X', X независимо друг от друга один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или один либо два С-атома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а
К , К , К , К , К и X имеют указанные в п.1 значения.
3. Амидные соединения по п.1, отличающиеся тем, что X обозначает -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2СН2-, а в случае, когда группа Υ через С-атом соединена с X, обозначает также -СН2-СН=СХ-, -СН2-С=С-, -СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-СН2-О-, -СН2-СН2-ХК4- или -СН2-СН2-СН2-ХК4-, при этом мостик X может быть соединен с К1, включая соединенный с К1 и X Ν-атом, с образованием гетероциклической группы и в X один или два С-атома в каждом случае независимо один от другого могут быть замещены одним либо двумя идентичными или различными С1-С4 алкильными группами, и в каждом случае один или несколько С-атомов могут быть одно- либо многозамещены фтором и/или в каждом случае один либо два Сатома независимо друг от друга могут быть однозамещены хлором или бромом, а К1 К4 имеют указанные в п.1 значения.
4. Амидные соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Ь имеет значение 0.
5. Амидные соединения по одному из предыдущих пунктов, отличающиеся тем, что Ь имеет значение 1, а В имеет значения, указанные в п.1.
6. Амидные соединения по п.1, выбранные из группы соединений, включающей (1) Х-[3-хлор-4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (2) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Х-[3-циано-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (3) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Х-[1-(2-диэтиламиноэтил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]ацетамид, (4) Х-[3-хлор-4-(3-диэтиламинопроп-1-инил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (5) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Х-[1-(2-диэтиламиноэтил)-2,3-диметил-1Н-индол-5-ил]ацетамид, (6) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Х-[1-(2-диэтиламиноэтил)-1Н-индол-5-ил]ацетамид, (7) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Х-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]ацетамид, (8) 2-(3-хлорбифенил-4-илокси)-Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (9) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (10) 2-(4-трет-бутил-2-хлорфенокси)-Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (11) метиловый эфир 3-хлор-4-{[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенилкарбамоил]метокси}бензойной кислоты, (12) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2,4-дибромфенокси)ацетамид, (13) 2-(4-бром-2-хлорфенокси)-Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (14) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(4-иод-2-метилфенокси)ацетамид, (15) метиловый эфир (2-{2-хлор-4-[2-(2,4-дихлорфенокси)ацетиламино]фенокси}этиламино)уксусной кислоты, (16) Х-[3-хлор-4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (17) Х-{3-хлор-4-[2-(этилпропиламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (18) Х-{3-хлор-4-[2-(этилметиламино)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (19) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-диметиламинофенокси)ацетамид, (20) (Е)-Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид, (21) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфениламино)ацетамид, (22) Х-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-фуран-2-илфенокси)ацетамид,
- 121 009040 (23) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-тиофен-2-илфенокси)ацетамид, (24) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-пиридин-3-илфенокси)ацетамид, (25) 2-(2-бром-4-трифторметилфенокси)-Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (26) Ч-{3-хлор-4-[2-(2,5-дигидропиррол-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид, (27) этиловый эфир 1-(2-{2-хлор-4-[2-(2-хлор-4-трифторметил-фенокси)ацетиламино]фенокси} этил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, (28) Ч-[3-хлор-4-(3-диэтиламинопропокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (29) Ч-{4-[2-(2-аминометилпирролидин-1-ил)этокси]-3-хлорфенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (30) Ч-{3-хлор-4-[2-(2-диметиламинометилпирролидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (31) Ч-[3-бром-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (32) N-{3 -хлор-4-[2-(4-метоксипиперидин-1-ил)этокси] фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид, (33) Ч-{3-хлор-4-[2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этокси]фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид, (34) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-нитрофенил]ацетамид, (35) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметоксифениламино)ацетамид, (36) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]-2-(2-фтор-4-трифторметилфениламино)ацетамид, (37) 2-(2-бром-4-трифторметилфениламино)-Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтокси)фенил]ацетамид, (38) (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-Ч-(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид, (39) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтиламино)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (40) N-{3 -хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этиламино] фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси) ацетамид, (41) (Е)-3-(4'-хлорбифенил-4-ил)-Ч-(4-диметиламинометилфенил)акриламид, (42) (Е)-3-[5-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]-Ч-(4-пиперидин-1-илметилфенил)акриламид, (43) (Е)-Ч-{3 -хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этиламино] фенил}-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид, (44) (Е)-Ч-[3-хлор-4-(4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид, (45) 2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил]ацетамид, (46) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метилфенил]акриламид, (47) (Е)-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-Ч-[4-(2-диэтиламиноэтокси)-3-метоксифенил]акриламид, (48) (Е)-Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)акриламид, (49) Ч-[3-хлор-4-(2-диэтиламиноэтил)фенил]-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, (50) N-{3 -хлор-4-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)этил] фенил}-2-(2-хлор-4-трифторметилфенокси)ацетамид, включая их соли.
7. Физиологически совместимые соли амидных соединений по одному из пп.1-6.
8. Композиция, содержащая по меньшей мере одно амидное соединение по одному из пп.1-6 и/или одну соль по п.7 и необязательно одно или несколько физиологически совместимых инертных носителей или разбавителей.
9. Фармацевтические композиции, содержащее по меньшей мере одно амидное соединение по одному из пп.1-6 и/или одну соль по п.7 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
10. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для влияния на пищевое поведение млекопитающего.
11. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для снижения веса тела и/или для предупреждения увеличения веса тела млекопитающего.
12. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции с антагонистической в отношении МС№рецептора активностью.
13. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции, пригодной для профилактики и/или лечения состояний и/или заболеваний, вызываемых МСН или состоящих в иной причинной связи с МСН.
14. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции, пригодной для профилактики и/или лечения связанных с нарушением
- 122 009040 обмена веществ расстройств и/или расстройств приема пищи, прежде всего ожирения, булимии, нервной булимии, кахексии, анорексии, нервной анорексии и гиперфагии.
15. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции, пригодной для профилактики и/или лечения обусловленных ожирением заболеваний и/или нарушений, прежде всего диабета, главным образом диабета типа II, диабетических осложнений, включая диабетическую ретинопатию, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, инсулинорезистентность, патологическую толерантность к глюкозе, кровоизлияния в мозг, сердечной недостаточности, сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего артериосклероза и артериальной гипертонии, артрита и гонита.
16. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции, пригодной для профилактики и/или лечения гиперлипидемии, панникулита, отложения жира, злокачественного мастоцитоза, системного мастоцитоза, эмоциональных расстройств, аффективных расстройств, депрессий, состояний страха, нарушений сна, нарушений репродуктивной функции, сексуальных расстройств, нарушений памяти, эпилепсии, различных форм деменции и гормональных расстройств.
17. Применение по меньшей мере одного амидного соединения по одному из пп.1-6 и/или соли по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), для получения фармацевтической композиции, пригодной для профилактики и/или лечения нарушений мочеиспускания, например недержания мочи, гиперактивности мочевого пузыря, императивных позывов на мочеиспускание, никтурии, энуреза.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, выбранное из амидных соединений по одному из пп.1-6 и/или солей по п.7, включая соединения, исключенные согласно указанным в п.1 условиям (М2) и (М3), а также второе действующее вещество, выбранное из группы, включающей действующие вещества для лечения диабета, действующие вещества для лечения диабетических осложнений, действующие вещества для лечения ожирения, предпочтительно отличные от антагонистов МСН, действующие вещества для лечения артериальной гипертонии, действующие вещества для лечения гиперлипидемии, включая артериосклероз, действующие вещества для лечения артрита, действующие вещества для лечения состояний страха и действующие вещества для лечения депрессий, и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
EA200500596A 2002-10-31 2003-10-28 Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства EA009040B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10250743A DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2002-10-31 Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PCT/EP2003/011933 WO2004039764A1 (de) 2002-10-31 2003-10-28 Neue amid-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500596A1 EA200500596A1 (ru) 2005-12-29
EA009040B1 true EA009040B1 (ru) 2007-10-26

Family

ID=32115015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500596A EA009040B1 (ru) 2002-10-31 2003-10-28 Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1558567B1 (ru)
JP (1) JP2006504761A (ru)
KR (1) KR20050065654A (ru)
CN (1) CN1708476A (ru)
AR (1) AR041735A1 (ru)
AT (1) ATE434601T1 (ru)
AU (1) AU2003285306A1 (ru)
BR (1) BR0315797A (ru)
CA (1) CA2504207C (ru)
CO (1) CO5570698A2 (ru)
DE (2) DE10250743A1 (ru)
EA (1) EA009040B1 (ru)
EC (1) ECSP055765A (ru)
ES (1) ES2327329T3 (ru)
HR (1) HRP20050383A2 (ru)
MX (1) MXPA05002865A (ru)
NO (1) NO20050745L (ru)
PE (1) PE20040785A1 (ru)
PL (1) PL376256A1 (ru)
RS (1) RS20050330A (ru)
TW (1) TW200412936A (ru)
UY (1) UY28051A1 (ru)
WO (1) WO2004039764A1 (ru)
ZA (1) ZA200501164B (ru)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
FR2866880A1 (fr) * 2004-02-27 2005-09-02 Oreal Para-phenylenediamine secondaire n-alkylaminee ortho-et/ou meta-substituee, composition de teinture des fibres keratiniques contenant une telle para-phenylenediamine, procedes mettant en oeuvre cette composition et utilisations
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
JP2006076990A (ja) * 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO2008022979A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh New pyridone derivatives with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2008069611A1 (en) * 2006-12-08 2008-06-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology N-phenylamide derivative, process for the preparation thereof, and composition for preventing or treating ischemic diseases comprising same
CL2007003580A1 (es) 2006-12-11 2009-03-27 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de piridazina, antagonistas de mch; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; procedimiento de preparacion; y uso del compuesto en el tratamiento de trastornos metabolicos y/o trastornos alimentarios como obesidad, bulimia, anorexia, hiperfagia, diabetes.
AR073049A1 (es) * 2008-08-07 2010-10-13 Bayer Cropscience Sa Derivados fungicidas de oxialquilamida
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US9079880B2 (en) * 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012008549A1 (ja) 2010-07-15 2012-01-19 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
RS56823B1 (sr) 2011-07-29 2018-04-30 Karyopharm Therapeutics Inc Modulatori nukleusnog transporta koji sadrže hidrazid i njihove upotrebe
SG10201609097PA (en) * 2011-07-29 2016-12-29 Karyopharm Therapeutics Inc Nuclear transport modulators and uses thereof
JP2015512913A (ja) 2012-03-28 2015-04-30 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ グルコセレブロシダーゼ活性剤として有用なサリチル酸誘導体
US9096543B2 (en) 2012-05-09 2015-08-04 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2968278B8 (en) 2013-03-15 2019-05-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
US9738624B2 (en) 2013-06-21 2017-08-22 Karyopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10221138B2 (en) 2013-06-27 2019-03-05 Lg Chem, Ltd. Biaryl derivatives as GPR120 agonists
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EA201790384A1 (ru) 2014-08-15 2017-08-31 Кариофарм Терапевтикс, Инк. Полиморфы селинексора
CN105439914B (zh) * 2014-09-17 2017-07-11 复旦大学 4‑氨酰基苯氧乙酰胺类化合物及其药物用途
KR101829290B1 (ko) * 2014-12-24 2018-02-19 주식회사 엘지화학 Gpr120 효능제로서의 바이아릴 유도체
JP6533997B2 (ja) * 2014-12-26 2019-06-26 株式会社ヤクルト本社 Ｚｎｆ１４３阻害活性を有する化合物およびその利用
MA43529A (fr) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics Inc Modulateurs de transport nucléaire et leurs utilisations
EP3397634A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
CR20180443A (es) 2016-03-17 2018-11-21 Hoffmann La Roche Derivado de morfolina
US11602530B2 (en) 2016-11-28 2023-03-14 Biogen Ma Inc. CRM1 inhibitors for treating epilepsy
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
BR112022000185A2 (pt) 2019-07-10 2022-02-22 Bayer Ag Método de preparação de 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas
JP2024505261A (ja) 2021-01-29 2024-02-05 セディラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｃｄｋ２阻害剤およびその使用方法
TW202317560A (zh) 2021-06-26 2023-05-01 美商賽迪拉治療股份有限公司 Ｃｄｋ２抑制劑及其使用方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006153A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2002006245A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002057233A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-25 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2003035055A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000006153A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Smithkline Beecham Corporation Propenamides as ccr5 modulators
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist
WO2002006245A1 (en) * 2000-07-05 2002-01-24 Synaptic Pharmarceutical Corporation Selective melanin concentrating hormone-1 (mch1) receptor antagonists and uses thereof
WO2002057233A1 (en) * 2000-12-01 2002-07-25 Schering Corporation Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
WO2003035055A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-01 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity

Also Published As

Publication number Publication date
DE10250743A1 (de) 2004-05-19
CN1708476A (zh) 2005-12-14
EA200500596A1 (ru) 2005-12-29
AR041735A1 (es) 2005-05-26
CA2504207C (en) 2012-10-02
HRP20050383A2 (en) 2006-08-31
PE20040785A1 (es) 2004-12-23
EP1558567A1 (de) 2005-08-03
AU2003285306A1 (en) 2004-05-25
ECSP055765A (es) 2005-07-06
BR0315797A (pt) 2005-09-13
WO2004039764A1 (de) 2004-05-13
ZA200501164B (en) 2006-10-25
DE50311640D1 (de) 2009-08-06
ES2327329T3 (es) 2009-10-28
PL376256A1 (en) 2005-12-27
NO20050745L (no) 2005-05-23
EP1558567B1 (de) 2009-06-24
TW200412936A (en) 2004-08-01
RS20050330A (en) 2007-12-31
UY28051A1 (es) 2004-05-31
ATE434601T1 (de) 2009-07-15
MXPA05002865A (es) 2005-05-27
CA2504207A1 (en) 2004-05-13
CO5570698A2 (es) 2005-10-31
KR20050065654A (ko) 2005-06-29
JP2006504761A (ja) 2006-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009040B1 (ru) Новые амидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
EA013013B1 (ru) Новые алкиновые соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, и содержащие эти соединения лекарственные средства
EA012834B1 (ru) Новые карбоксамидные соединения, обладающие антагонистическим в отношении мсн действием, содержащие эти соединения лекарственные средства и способ их получения
KR20080066821A (ko) Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제
US20070293529A1 (en) Tetrasubstituted ureas as modulators of 11-beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1
TW200538102A (en) New alkyne compounds with mch antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7351719B2 (en) Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7605176B2 (en) β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US20050245529A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2559237A1 (en) Novel alkyne compounds having an mch-antagonistic effect and medicaments containing said compounds
US7592373B2 (en) Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
JP2007527424A (ja) ＭＣＨ拮抗作用を有するβ−ケトアミド化合物及びこれを含む医薬
US20050026954A1 (en) Substituted 4-amino-1-benzylpiperidine compounds
CA2550649A1 (en) 3-(4-piperidine-1ylmethyl-phenyl)-propion acid-phenylamide-derivatives and related compounds used in the form of mch antagonists (melanine concentrating hormone) for treating eating disorders
US20050267120A1 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7524862B2 (en) Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2005100285A2 (de) Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69714579T2 (de) Neue substituierte n-methyl-n-(4-(4-(1h-benzimidazol-2-yl-amino)-piperidin-1-yl)-2(aryl)butyl)benzamide zur behandlung von allergischen krankheiten
DE102004017935A1 (de) Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU