KR20080066821A - Ｍｃｈ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제 - Google Patents

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슈테판 게오르크 뮐러
토르슈텐 레만-린츠
디르크 슈텐캄프
필립 루슈텐베르거
외르크 클레이
클라우스 루돌프
아르민 헥켈
마르쿠스 쉰들러
레오 토마스
랄프 알 하 로츠
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 (헤테로)아릴 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 이의 MCH-수용체 길항 활성으로 인해 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 폭식증, 거식증, 과식증 및 당뇨병의 치료에 적합하다.
화학식 I
Figure 112008037287953-PCT00273
위의 화학식 I에서,
그룹 및 라디칼 A, B, Q, W, X, Y, Z, R1, R2, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 제1항에서 정의된 바와 같다.
MCH-수용체 길항제, 대사 장애, 섭식 장애, 비만

Description

ＭＣＨ 길항 활성을 가진 (헤테로)아릴 화합물 및 당해 화합물을 포함하는 약제{(Hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds}
본 발명은 신규한 헤테로아릴 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 멜라닌 농축 호르몬(Melanin-Concentrating Hormone; MCH) 길항제로서의 이의 용도 및 MCH에 의해 유발되거나 일부 기타 경로로 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 제형의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서 섭식 행동에 영향을 주고 체중 감소 및/또는 임의 체중 증가의 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물에 따른 화합물을 함유하는 조성물 및 약제, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 기타 양태는 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
음식 섭취 및 신체에서의 이의 전환은 모든 생물의 삶에 필수적인 부분이다. 따라서, 섭취 및 음식의 전환에서의 일탈은 문제 및 또한 병을 야기한다. 특히 산업화된 나라에서, 인간의 생활 양식 및 영양물 섭취에서의 변화는 최근 수십년간 병적인 과체중(비대 또는 비만으로도 불린다)을 촉진해왔다. 병에 걸린 사람들에서, 비만은 직접적으로 제한된 이동성 및 삶의 질의 감소를 야기한다. 비만은 종종 기타 질병, 예를 들면, 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈압, 동맥경화증 및 관상동맥성 심장 질환을 야기하는 추가의 인자가 있다. 또한, 과체중은 그 자체만으로 지지 및 이동 기관에 대한 부담을 증가시키고, 이는 만성 통증 및 질병, 예를 들면, 관절염 또는 골관절염을 야기할 수 있다. 따라서, 비만은 사회에서 심각한 건강 문제이다.
용어 비만은 신체에서 과도한 지방조직을 의미한다. 이와 관련하여, 비만은 기초적으로 건강상의 위험을 야기하는 뚱뚱함의 증가된 수준으로서 나타내진다. 정상적인 개인과 비만인 개인 사이의 명확한 구분은 없으나, 비만을 동반한 건강상의 위험은 뚱뚱함 증가의 수준으로서 연속적으로 증가함을 가정한다. 단순한게, 본 발명에서는 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누는 것으로 정의되는 체질량지수(BMI)가 25 이상, 보다 특히 30 이상인 개체를 바람직하게는 비만으로 간주한다.
영양학에서 물리적인 활성 및 변화와 별개로, 최근 효과적으로 체중을 감소시키기 위한 설득력있는 치료 선택권이 없다. 그러나, 비만은 심각하고 심지어 생명을 위협하는 질병의 발달에서 중요한 위험 인자이기 때문에, 비만을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 성분에 대한 접근이 무엇보다도 중요하다. 최근 제안된 하나의 접근법은 MCH 길항제의 치료학적 사용이다[참조: 제WO 01/21577호, 제WO 01/82925호].
MCH는 19개의 아미노산으로 이루어진 사이클릭 뉴로펩티드이다. 이는 포유 동물의 시상 하부에서 주로 합성되며, 이로부터 시상 하부 뉴론의 투사에 의해 뇌의 다른 부분으로 이동한다. 인간에서 이의 생물학적 활성은 로돕신 관련 GPCR의 패밀리로부터의 2개의 상이한 G-단백질-커플링된 수용체(GPCR), 즉 MCH 수용체 1 및 2(MCH-1R, MCH-2R)를 통해 매개된다.
동물 모델에서 MCH의 기능에 대한 연구는 에너지 균형의 조절, 즉 대사 활성 및 음식 섭취의 변화에서 펩티드 역할에 대한 우수한 적응증을 제공하였다[참조: 1, 2]. 예를 들면, 랫트에서 MCH의 심실내 투여 후, 대조군 동물과 비교하여 음식 섭취가 증가하였다. 추가로, 대조군 동물보다 많은 MCH를 생산하는 이식유전자 랫트는 고지방 식단이 제공되는 경우 실험적으로 변경된 MCH 수치없는 동물 보다 뚜렷하게 체중이 증가함으로써 반응하였다. 또한, 음식에 대한 증가된 욕구 상태와 랫트의 시상 하부의 MCH mRNA의 양 사이의 양성적 상관관계가 존재함이 밝혀졌다. 그러나, MCH 녹-아웃(knock-out) 마우스에 대한 실험은 MCH의 기능을 나타내는데 특히 중요하다. 뉴로펩티드의 손실은 대조군 동물 보다 뚜렷하게 감소된 음식을 섭취하는, 감소된 지방 질량의 마른 동물을 야기한다.
영장류, 흰족제비 및 개와 달리 설치류에서는 제2 MCH 수용체 서브타입이 아직까지 발견되지 않았기 때문에, 설치류에서의 MCH의 식욕감퇴 효과는 아마도 G∀S-커플링된 MCH-1R[참조: 3-6]를 통해 매개되는 것으로 추정된다. MCH-1R이 손실된 후, 녹-아웃 마우스는 낮은 지방 질량 및 증가된 에너지 전환을 갖고, 고지방 식단이 제공되는 경우, 대조군 동물과 비교하여 체중이 증가하지 않는다. 에너지 균형을 조절에 있어서 MCH 시스템의 또 다른 중요한 적응증은 수용체 길항제(SNAP- 7941)와의 실험으로부터 야기된다[참조: 3]. 장기간 시도에서, 길항제로 치료된 동물은 뚜렷하게 체중이 감소하였다.
식욕감퇴 효과 이외에, MCH-1R 길항제 SNAP-7941는 또한 랫트에 대한 행동학적 실험에서 추가의 불안완화 효과 및 항우울증 효과를 달성한다. 따라서, MCH-MCH-1R 시스템이 에너지 균형의 조절 뿐만 아니라 정서와도 연관되어 있다는 명백한 적응증이 존재한다.
참조 문헌:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphgia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, D.J., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: A novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
특허 문헌에서 특정한 아민 화합물은 MCH 길항제로서 제안된다. 따라서, 제WO 01/21577호(Takeda)에는 비만 치료용 MCH 길항제로서 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
화학식
Figure 112008037287953-PCT00001
위의 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고,
X는 스페이서이고,
Y는 결합 또는 스페이서이고,
Ar은 비방향족 환과 융합할 수 있는 방향족 환이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이고, 여기서 R1 및 R2는 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수 있고, R2는 또한 Ar과 함께 스피로사이클릭 환을 형성할 수 있고, R은 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수 있다.
또한 제WO 01/82925호(Takeda)에는 특히 비만 치료의 MCH 길항제로서 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있다.
화학식
Figure 112008037287953-PCT00002
위의 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고,
X 및 Y는 스페이서 그룹이고,
Ar은 임의로 치환된 융합된 폴리사이클릭 방향족 환이고,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이고,
R1 및 R2는 함께 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
R2는 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환를 형성할 수 있다.
제WO 94/22809호(Pharmacia/Famitalia)에는 치환된 (아릴알킬아미노벤질)-아미노프로피온아미드 유도체 및 항간질병제, 신경보호제 및 항우울증제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 기타 실시예 중에서 화합물 2-[[[4-[[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판아미드 및 2-[[[4-[[3-(3-플루오로페닐)프로 필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판아미드가 언급된다.
제US 3,209,029호에는 축합 반응으로 신규한 폴리아미드를 제공하는데 사용될 수 있는 관능성 아민으로서 아미노알킬-방향족-에틸아민이 기재되어 있다.
발명의 목표
본 발명의 목표는 신규한(헤테로)아릴 화합물, 특히 MCH 길항제로서 특히 효과가 있는 것들을 확인하는 것이다. 본 발명은 또한 포유동물의 섭식 습관에 영향을 주고, 특히 포유동물의 체중 감소 및 또는 체중 증가를 예방하는데 사용될 수 있는 신규한(헤테로)아릴 화합물을 제공하는 것을 기재한다.
본 발명은 추가로 MCH로 인하거나 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료에 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것을 기재한다. 특히, 본 발명의 목표는 대사 장애, 예를 들면, 비만 및/또는 당뇨병 뿐만 아니라 비만 및 당뇨병과 관련된 질병 및/또는 장애의 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목표는 본 발명에 따른 화합물의 유리한 용도를 입증하는 것이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 아미드 화합물의 제조 방법을 제공하는 것을 설명한다. 본 발명의 기타 목표는 하기 기재된 바로부터 숙련가들에게 즉시 명백할 것이다.
발명의 목적
제1 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 (헤테로)아릴 화합물 및 이의 토오토 머, 디아스테레오머, 에난티오머, 혼합물 및 염에 관한 것이다.
Figure 112008037287953-PCT00003
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R11로 일치환 또는 다치환되고, -CH2- 그룹은 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 그룹의 위치 3 또는 4에서 -O-, -S- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있거나,
R2는 그룹 Y에 연결된 C1-3-알킬렌 브릿지이고, 상기 알킬렌 브릿지는 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고, R1은 상기에 정의된 바와 같거나 C1-4-알킬-CO-, C1-4-알킬-O-CO-, (C1-4-알킬)NH-CO- 및 (C1-4-알킬)2N-CO-로부터 선택된 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 모노- 또는 폴리플루오르화되거나,
R1 및 R2는 C3-8-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서 R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)-, -C(=N-OH)-, -C(=N-(C1-4-알킬))- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있고,
상기 정의된 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교체될 수 있고,
상기 정의된 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy로 치환될 수 있고, 여기서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이에 결합은
- 단일 또는 이중 결합을 통하거나,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통하거나,
- 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 2개의 인접한 C 및/또는 N 원 자를 통하거나,
- 브릿지드 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성된다.
X는 C1-4-알킬렌 브릿지(여기서, C2-4-알킬렌의 정의에서 1 또는 2개의 C 원자는 R10으로 일치환될 수 있다) 또는 C3-4-알킬렌 브릿지(여기서, R1R2N- 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2-CH2- 그룹은 -CH2-O- 또는 -CH2-NR4-로 교체된다)이고,
상기 정의된 X의 의미는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 치환체를 포함할 수 있고, 2개의 알킬 그룹은 함께 3 내지 7원의 사이클릭 그룹일 수 있고,
R4는 H 또는 C1-3-알킬이고,
R10은 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알콕시-C1-3-알킬이고,
Y는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원의 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
Q 및 Z는 서로 독립적으로 -CR3aR3b-, -O- 및 -NRN-로부터 선택된 그룹이고,
RN은 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, 포밀, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐이고,
R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬이고,
A는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원의 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 사이클릭 그룹 은 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
B는 그룹 Cy이고,
W는 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NRN-, 또는 -CH2-CH2-이거나,
B는 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-알케닐옥시, C3-6-알키닐옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬아미노 및 디-(C1-6-알킬)-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 시아노로 일치환될 수 있고/거나 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
W는 단일 결합이고,
Cy는
- 포화 3 내지 7원의 카보사이클릭 그룹,
- 불포화 4 내지 7원의 카보사이클릭 그룹,
- 페닐 그룹,
- 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 그룹,
- 헤테로원자로서 2개 이상의 N 원자 또는 1 또는 2개의 N 원자 및 O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 그룹 및
- N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 가진 방향족 헤테로사이클릭 5 또는 6원 그룹 중 하나로부터 선택된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
상기 언급된 포화 6 또는 7원 그룹은 또한 이미노, (C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, 에틸렌, (C1-4-알킬)-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 가진 브릿지드 환 시스템으로서 존재할 수 있고,
상기 언급된 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 하나 이상의 C 원자에서 일치환 또는 다치환되거나, 페닐 그룹의 경우 니트로로 임의로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고,
상기 언급된 포화 또는 불포화 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹에서 -CH2- 그룹은 -C(=O)- 그룹으로 교체될 수 있고,
R11은 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, 시아노, R16R17N-, R18R19N-CO- 또는 Cy이고, 상기 언급된 그룹에서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 할로겐, OH, CN, CF3, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 하이드록 시-C1-3-알킬로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있고,
R13은 R17의 정의 중 하나이고,
R14는 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, HCO-NR15-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-SO2-NH, R15-SO2-N(C1-3-알킬)-, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬, R15-SO2-NH-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노- C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
R17은 R16의 정의 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, C1-4-알킬카보닐, C3-7-사이클로알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(-C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R18 및 R19는 연결되어 C3-6-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나 또는 R22의 정의 중 하나이고,
R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4- 알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐, 디-C1-4-알킬아미노설포닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌-이미노-설포닐이고,
R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알콕시, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-알콕시-N=HC-, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬-아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 페닐아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬-아미노카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, C1-4-알킬-설포닐-N-(C1-4-알킬)아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, C1-4-알킬-카보닐-N-(C1-4-알킬)아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐-카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시--C-2-3-알킬-아미노-카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)-카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 아미노카 보닐-아미노 또는 C1-4-알킬아미노카보닐아미노이고,
상기 언급된 그룹 및 라디칼에서, 특히 A, B, Q, W, X, Y, Z, RN, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5a, R5b, R10, R11, R13 내지 R22에서 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 페닐 환은 추가로 서로 독립적으로 그룹 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸-아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함할 수 있고/거나 니트로로 일치환될 수 있고,
카복시 그룹에 존재하는 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각의 경우 생체내에서 개열될 수 있는 그룹에 의해 교체될 수 있고,
단, 하기 화합물(D1) 및 (D2)는 포함되지 않는다.
(D1) 2-[[[4-[[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판아미드 및
(D2) 2-[[[4-[[3-(3-플루오로페닐)프로필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판 아미드.
본 발명은 또한 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 토오토머 형태 및 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과의 상응하는 산 부가 염 형태의 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 대상은 또한 하나 이상의 수소 원자가 중수소 원자로 교체되는 염을 포함하는 본 발명에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 및 하기에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른(헤테로)아릴 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염 및 임의로 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 함께 함유하는 조성물을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염 및 임의로 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 담체 및/또는 희석제를 함께 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 포유동물의 섭식 행동에 영향을 주기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 포유동물의 체중 감소 및/또는 체중 증가의 예방을 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MCH 수용체-길항제 활성, 특히 MCH-1 수용체-길항제 활성을 가진 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 MCH로 인하거나 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 폭식증, 신경성 폭식증, 악액질, 거식증, 신경성 거식증 및 과식증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도이다.
본 발명은 또한 비만, 특히 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 및 당뇨망막병증, 당뇨신경병증, 당뇨신장병증, 인슐린 내성, 병리학적 포도당 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질병, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 슬관절염을 포함하는 당뇨병 합병증과 관련된 질병 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고지혈증, 연조직염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 정서 장애, 정동 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 번식 장애, 성 장애, 기억 장애, 간질, 치매의 형태 및 호르몬 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 의존증 및/또는 금단 증후군의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염을 비화학적 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 도입함을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 (헤테로)아릴 화합물 및/또는 상응하는 염으로부터 선택된 제1 활성 성분 뿐만 아니라 당뇨 병 치료용 활성 성분, 당뇨병 합병증 치료용 활성 성분, 비만 치료용 활성 성분, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 비만 치료용 활성 성분, 고혈압 치료용 활성 성분, 동맥경화증을 포함하여 이상지질혈증 또는 고지혈증 치료용 활성 성분, 관절염 치료용 활성 성분, 불안 상태 치료용 활성 성분 및 우울증 치료용 활성 성분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 성분을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 1-1의 화합물을 리간드 및/또는 요오드화구리를 함유하거나 함유하지 않는 팔라듐 촉매의 존재하 및 염기의 존재하에 화학식 1-2의 화합물과 반응시켜 화학식 1-3의 (헤테로)아릴 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1-1]
Figure 112008037287953-PCT00004
위의 화학식 1-1에서,
R1, R2, X 및 Y는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다.
[화학식 1-2]
Figure 112008037287953-PCT00005
위의 화학식 1-2에서,
R4a, R4b, R5a, R5b, Q, A, W 및 B는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다.
[화학식 1-3]
Figure 112008037287953-PCT00006
위의 화학식 1-3에서,
R1, R2, X, Y, R4a, R4b, R5a, R5b, Q, A, W 및 B는 상기 및 하기에 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 합성에서 사용된 출발 물질 및 중간체 생성물은 또한 본 발 명의 대상이다.
특정하게 기재되지 않는 경우, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 A, B, Q, W, X, Y, Z, Cy, R1, R2, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5a, R5b, R10, R11, R13 내지 R22 및 RN은 상기 정의된 의미를 갖는다.
화합물 내에서 그룹, 잔기 및/또는 치환체가 1회 이상 존재하는 경우, 이들은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다.
R1 및 R2는 알킬렌 브릿지를 통해 함께 연결되지 않고, R1 및 R2는 서로 독립적으로 바람직하게는 동일하거나 상이한 그룹 R11에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹이고, 이 때 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 그룹의 3 또는 4 위치에서 -CH2- 그룹은 -O-, -S- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있고, 그룹 R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다는 또한 H일 수 있다.
그룹 R11의 바람직한 의미는 F, Cl, Br, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O-, 시아노, R16R17N, C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 피롤리디닐, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐, 피페리디닐, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐, 페닐, 피리딜, 피라졸릴, 티아졸릴 또는 이미다졸릴이고, 이 때 상기 언급된 그룹 및 라디칼에서 하나 이상의 C 원자는 F, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 또는 하이드록시-C1-3-알킬에 의해 서로 독립적으로 일치환 또는 다치환되고/거나 1 또는 2개의 C 원자는 Cl, Br, OH, CF3 또는 CN에 의해 서로 독립적으로 일치환될 수 있고, 상기 언급된 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 동일하거나 상이한 라디칼 R20로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 그룹의 경우도 추가로 니트로로 일치환되고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있다. R11이 R15-O-, 시아노, R16R17N 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노 중 하나의 의미를 갖는 경우, R11로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬 그룹의 C 원자는 바람직하게는 헤테로원자, 예를 들면, 그룹 -N-X-에 직접 연결되지 않는다.
바람직하게는 그룹 R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-5-알케닐, C3-5-알키닐, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, (하이드록시-C3-7-사이클로알킬)-C1-3-알킬, 하이드록시-C2-4-알킬, ω-NC-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-C2-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알콕시-C2-4-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피롤리딘-3-일, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, N-(C1-4-알킬)-피페리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피페리딘-4-일, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 페닐-C1-3-알킬, 피리딜-C1-3-알킬, 피라졸릴-C1-3-알킬, 티아졸릴-C1-3-알킬 또는 이미다졸릴-C1-3-알킬이고, 이 때 상기 언급된 그룹 및 라디칼에서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 F, C1-3-알킬 또는 하이드록시-C1-3-알킬로 일치환 또는 다치환되고/거나 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl, Br, OH, CF3 또는 CN으로 일치환될 수 있고, 상기 언급된 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 동일하거나 상이한 라디칼 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 니트로로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있다. 상기 언급된 페닐 또는 피리딜 그룹의 바람직한 치환체는 그룹 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택되고, 이 때 페닐 그룹은 또한 니트로로 일치환될 수 있다.
그룹 R1 및/또는 R2의 특히 바람직한 정의는 H, C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C3-5-알케닐, C3-5-알키닐, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬, 디하이드록시-C3-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, (하이드록시-C3-7-사이클로알킬)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-C2-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알콕시-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-C1-4-알콕시-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C2-3-알킬, 피롤리딘-N-일-C2-3-알킬 및 피페리딘-N-일-C2-3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 때 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 하이드록시 및/또는 하이드록시-C1-3-알킬로 추가로 일치환 또는 이치환될 수 있고/거나 F 또는 C1-3-알킬로 일치환 또는 다치환되고/거나 CF3, Br, Cl 또는 CN로 일치환된다.
가장 특히 바람직한 그룹 R1 및/또는 R2는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 프로프-2-에닐, 부트-2-에닐, 프로프-2-이닐, 부트-2-이닐, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬, (하이드록시-C1-3-알킬)-하이드록시-C3-7-사이클로알킬, 디하이드록시-C3-5-알킬, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-에틸, 1,1-디(하이드록시메틸)-에틸, (1-하이드록시-C3-6-사이클로알킬)-메틸, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 하이드록시-C1-4-알콕시-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노에틸, 피롤리딘-N-일-에틸 및 피페리딘-N-일에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 때 상기 언급된 그룹은 F 및/또는 C1-3-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
가장 특히 바람직한 그룹 R1 및/또는 R2의 예는 따라서 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 프로프-2-에닐, 프로프-2-이닐, 2-메톡시에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 하이드록시-사이클로펜틸, 하이드록시-사이클로헥실, (하이드록시메틸)-하이드록시-사이클로펜틸, (하이드록시메틸)-하이드록시-사이클로헥실, 2,3-디하이드록시프로필, (1-하이드록시-사이클로프로필)-메틸, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 하이드록시에톡시에틸 및 디메틸아미노에틸이다.
특히 바람직하게는, 그룹 R1 및 R2 중 하나 이상은 H가 아니다.
각각의 경우에서 그룹 R2는 그룹 Y에 연결된 C1-3-알킬렌 브릿지이고, 바람직하게는 R1의 정의는 상기 기재된 바람직한 정의를 따르거나 R1은 C1-4-알킬-CO-, C1-4-알킬-O-CO-, (C1-4-알킬)NH-CO-및(C1-4-알킬)2N-CO-로부터 선택된 그룹이고, 여기서 알킬 그룹은 모노- 또는 폴리플루오르화될 수 있다. R2가 그룹 Y에 연결된 경우, R2는 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서 알킬렌 브릿지는 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있다. R2가 그룹 Y에 연결된 경우, R1은 바람직하게는 H 또는 C-1-3-알킬이고, 모노- 또는 폴리플루오르화될 수 있다.
R1 및 R2가 알킬렌 브릿지를 형성하는 경우, 이는 바람직하게는 C3-7-알킬렌 브릿지 또는 C3-7-알킬렌 브릿지이고, 여기서 R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -(SO2)-, -CO-, -C(=N-OH)-, -C(=N-(C1-4-알킬))- 또는 -NR13-으로 교체되고,
이 때 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교체될 수 있고,
상기 정의된 알킬렌 브릿지는 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy로 치환될 수 있고, 여기서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이에 결합은
- 단일 또는 이중 결합을 통하거나,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통하거나,
- 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 2개의 인접한 C 및/또는 N 원자를 통하거나,
- 브릿지드 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성된다.
바람직하게는 또한, R1 및 R2는 R1R2N-가 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀; 유리 이민 관능기가 R13으로 치환된 피페라진; 피페리딘-4-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥소-티오모르폴린-4-일, 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일, 4-C1-4-알콕시-이미노-피페리딘-1-일 및 4-하이드록시이미노-피페리딘-1-일로보터 선택된 그룹인 알킬렌 브릿지를 형성하거나,
특히 바람직하게는 피롤리딘, 피페리딘; 유리 이민 관능기가 R13로 치환되는 피페라진, 및 모르폴린으로부터 선택된 그룹이고,
이 때 R1 및 R2의 일반적인 정의에 따라 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교차될 수 있고/거나 상기 언급된 그룹은 R1 및 R2의 정의에 따른 특정한 방식으로 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy로 치환될 수 있고, 이 때 그룹 Cy는 R20로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
특히 바람직한 그룹 Cy는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-7-사이클로알킬, 특히 사이클로-C3-6-알킬렌이미노 뿐만 아니라 1-C1-4-알킬-아자-C4-7-사이클로알킬이고, 이 때 그룹 Cy는 R20로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
-CH2- 그룹이 특정한 바와 같이 교체될 수 있는, R1 및 R2에 의해 형성된 C3-8-알킬렌 브릿지는 기재된 바와 같이 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy으로 치환될 수 있다.
알킬렌 브릿지가 단일 결합을 통해 그룹 Cy에 연결되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 이미다졸, 트리아졸, 티에닐 및 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통해 그룹 Cy에 연결되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-8-사이클로알킬, 옥사-C4-8-사이클로알킬 및 2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-온으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 2개의 인접한 C 및/또는 N 원자를 통해 그룹 Cy에 연결되는 경우, Cy는 바람직하게는 C4-7-사이클로알킬, 페닐 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 브릿지드 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통해 그룹 Cy에 연결되는 경우, Cy는 바람직하게는 C4-8-사이클로알킬 또는 아자-C4-8-사이클로알킬이다.
헤테로사이클릭 그룹 R1R2N-이 그룹 Cy로 치환되는 경우, 그룹 Cy는 바람직하게는 단일 결합을 통해 그룹 R1R2N-에 연결되고, 이 때 Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 이미다졸, 이미다졸리딘-2-온 및 트리아졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이 때 이들 그룹은 특정된 바와 같이 치환되고, 바람직하게는 플루오르, C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 및 하이드록시로 치환된다.
특히 바람직하게는 그룹
Figure 112008037287953-PCT00007
은 다음 화학식
Figure 112008037287953-PCT00008
Figure 112008037287953-PCT00009
Figure 112008037287953-PCT00010
의 화합물 중 하나로 정의되고, 여기서 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14에 의해 교체될 수 있고,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클은 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 C3-7-사이클로알킬 그룹으로 치환될 수 있고, 이 때 사이클로알킬 그룹은 R20로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 부착된 환은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 환의 경우, 또한 니트로로 추가로 일치환될 수 있고,
여기서 R13, R14, R20 및 R21은 상기 및 하기에 기재된 의미를 갖는다.
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클이 특정된 바와 같이 R20에 의해 일치환 또는 다치환된 1 또는 2개의 사이클로알킬 그룹에 의해 치환되는 경우, 치환체 R20은 서로 독립적으로 바람직하게는 C1-4-알킬, C1-4-알콕시-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬, 하이드록시, 플루오르, 염소, 브롬 또는 CF3, 특히 하이드록시이다.
특히 바람직하게는 그룹
Figure 112008037287953-PCT00011
은 다음 화학식
Figure 112008037287953-PCT00012
Figure 112008037287953-PCT00013
의 화합물,
특히,
Figure 112008037287953-PCT00014
의 화합물 중 하나로 정의되고, 여기서 R13은 상기 및 하기에 기재된 바와 같고,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클은 C3-6-사이클로알킬, 하이드록시-C3-6-사이클로알킬 또는 (하이드록시-C3-6-사이클로알킬)-C1-3-알킬로 치환될 수 있고,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클은 동일하거나 상이한 그룹 R14로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다.
그룹 R1R2N의 정의는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 모르폴리닐,
플루오로아제티디닐, 플루오로피롤리디닐, 플루오로피페리디닐, 메틸피롤리디닐, 메틸피페리디닐, 하이드록시아제티디닐, 하이드록시피롤리디닐, 하이드록시-피페리디닐, 하이드록시아제파닐, (하이드록시메틸)-피롤리디닐, (하이드록시메틸)-피페리디닐,
3,4-디하이드록시피롤리디닐, 3,4-디하이드록시피페리디닐, 3,5-디하이드록시-피페리디닐, (하이드록시메틸)-하이드록시-피롤리디닐, (하이드록시메틸)-하이드록시-피페리디닐,
디메틸아미노피롤리디닐, 디메틸아미노피페리디닐,
아미노카보닐피롤리디닐, 메틸아미노카보닐피롤리디닐, 디메틸아미노카보닐피롤리디닐, 아미노카보닐피페리디닐, 메틸아미노카보닐피페리디닐, 디메틸아미노카보닐피페리디닐, 포밀아미노-피페리디닐, (N-포밀-N-메틸아미노)-피페리디닐,
메틸카보닐아미노-피페리디닐, 메틸카보닐아미노피롤리디닐, N-(메틸카보닐)-N-메틸-아미노-피페리디닐, N-(메틸카보닐)-N-메틸-아미노피롤리디닐, 에틸카보닐아미노-피페리디닐, 에틸카보닐아미노피롤리디닐, N-(에틸카보닐)-N-메틸-아미노-피페리디닐, N-(에틸카보닐)-N-메틸-아미노피롤리디닐, 사이클로프로필카보닐아미노-피페리디닐, 사이클로프로필카보닐아미노피롤리디닐, N-(사이클로프로필카보닐)-N-메틸-아미노-피페리디닐, N-(사이클로프로필카보닐)-N-메틸-아미노피롤리디닐,
메틸카보닐아미노-메틸피페리디닐, 메틸카보닐아미노메틸피롤리디닐, N-(메틸카보닐)-N-메틸-아미노메틸-피페리디닐, N-(메틸카보닐)-N-메틸-아미노메틸피롤리디닐,
메틸설포닐아미노피롤리디닐, 메틸설포닐아미노피페리디닐, N-(메틸설포닐)-N-메틸-아미노피롤리디닐, N-(메틸설포닐)-N-메틸-아미노피페리디닐,
메톡시카보닐피롤리디닐, 메톡시카보닐피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, N-(메틸카보닐)-피페라지닐,
(메틸-4H-트리아졸릴)-피롤리디닐, (메틸-4H-트리아졸릴)-피페리디닐, (메틸-이미다졸리딘-2-온-일)피롤리디닐, (메틸-이미다졸리딘-2-온-일)피페리디닐, 이미다졸릴피롤리디닐 및 이미다졸릴피페리디닐이 특히 바람직하고,
이 때 언급된 그룹에서 하이드록시메틸 그룹은 C 원자에서 메틸로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 이 때 2개의 메틸 치환체는 함께 사이클로프로필 그룹을 형성하고,
1 또는 2개의 하이드록시 그룹에서 H 원자는 메틸 그룹으로 교체될 수 있고,
언급된 그룹 R1R2N-은 추가의 치환체를 갖지 않거나 플루오르, 하이드록시, C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 및 CF3으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체를 갖는다.
하기 화학식은 상기 특정된 헤테로사이클릭 그룹
Figure 112008037287953-PCT00015
의 가장 특히 바람직한 정의이고,
Figure 112008037287953-PCT00016
Figure 112008037287953-PCT00017
Figure 112008037287953-PCT00018
Figure 112008037287953-PCT00019
Figure 112008037287953-PCT00020
언급된 그룹은 추가로 치환되지 않거나,
여기서 메틸 또는 에틸 그룹은 플루오르로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있고, 여기서 탄소에 결합된 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 서로 독립적으로 플루오르, 염소, CN, CF3, C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬, 특히 C1-3-알킬 또는 CF3, 바람직하게는 메틸, 에틸 및 CF3으로 치환될 수 있다.
R1R2N의 상기 언급된 바람직한 및 특히 바람직한 의미 중에서, 치환체 R14의 하기 정의가 바람직하다: F, Cl, Br, 시아노, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, 하이드록시--카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, 포밀아미노, 포밀-N-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐-N-(C1-3-알킬)아미노, C3-7-사이클로알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-아미노카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐-N-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-설포닐아미노, C1-4-알킬-설포닐-N-(C1-3-알킬)아미노, C1-4-알콕시-카보닐아미노, C1-4-알콕시-카보닐-아미노-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬-아미노, C3-7-사이클로알킬-아미노, C3-7-사이클로알킬-N-(C1-4-알킬)-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, C3-7-사이클로알킬-아미노-카보닐, C3-7-사이클로알킬-N-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐 및 (아자-C4-6-사이클로알킬)-카보닐.
치환체 R14의 특히 바람직한 정의는 F, Cl, Br, C1-4-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, (아자-C4-6-사이클로알킬)-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 포밀아미노, 포밀-N(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐-N-(C1-3-알킬)아미노, C3-5-사이클로알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-아미노카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬-카보닐)-N-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C3-5-사이클로알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-설포닐아미노 및 N-(C1-4-알킬-설포닐)-N-(C1-3-알킬)아미노이다.
R14의 상기 언급된 바람직한 의미에서, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환되고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다. 따라서, R14의 바람직한 의미는 또한, 예를 들면, -CF3, -OCF3, CF3-CO- 및 CF3-CHOH-를 포함한다.
치환체 R14의 가장 특히 바람직한 의미는 F, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시-C1-3-알킬, 메톡시메틸, 하이드록시, CF3, C1-3-알콕시-카보닐, 아미노카보닐, 디(C1-3-알킬)아미노, 포밀아미노, N-포밀-N(C1-3-알킬)아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐-N-메틸-아미노, C3-5-사이클로알킬-카보닐아미노, C1-3-알킬-아미노카보닐아미노, C1-3-알킬-카보닐아미노메틸, C1-4-알킬-카보닐-N-메틸-아미노메틸, C3-5-사이클로알킬-카보닐아미노메틸, C1-3-알킬-설포닐아미노, C1-4-알킬-설포닐-N-(C1-3-알킬)아미노 및 CF3-CHOH-이다.
가장 바람직한 R14의 예는 F, 하이드록시, 메틸, 에틸, CF3, 메톡시, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 메톡시카보닐, 디메틸아미노, 포밀아미노, N-포밀-N-메틸아미노, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸카보닐-N-메틸-아미노, 사이클로프로필-카보닐아미노, 메틸카보닐아미노메틸, 에틸카보닐아미노메틸, 메틸카보닐-N-메틸-아미노메틸, 사이클로프로필-카보닐아미노메틸, 메틸아미노-카보닐아미노, 메틸설포닐아미노 및 메틸설포닐-N-메틸아미노이다.
그룹 X는 바람직하게는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-NR4-브릿징 그룹이고, 여기서 1 또는 2개의 수소 원자는 동일하거나 상이한 C1-3-알킬 그룹으로 교체될 수 있고, 이 때 2개의 알킬 그룹은 함께 연결되어 3 내지 6원의 사이클로알킬 그룹을 형성하고, 여기서 R4는 상기에 기재된 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는 그룹 X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-O-이다.
치환체 R2가 그룹 Y에 연결된 알킬렌 브릿지인 경우, 그룹 X는 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이다.
그룹 Y는 바람직하게는 동일하거나 상이한 치환체 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹이다.
보다 바람직하게는 그룹 Y는 일치환 또는 다치환될 수 있는, 특히 동일하거나 상이한 치환체 R20로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 피리딜 또는 피리다지닐이다.
가장 바람직하게는 그룹 Y는 화학식
Figure 112008037287953-PCT00021
로부터 선택된 하위 화학식을 특징으로 하고, 이는 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 이치환될 수 있다.
그룹 Y의 바람직한 치환체 R20은 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 CF3으로부터 선택되고; 특히 염소 또는 브롬이다.
제1 양태에 따라, 그룹 Q 및 Z는 서로 독립적으로 바람직하게는 -CH2-, -O- 및 -NRN-로부터 선택된 그룹이고, 단 Q 및 Z가 둘 다 동시에 -CH2-는 아니다.
제2 양태에 따라, 그룹 Q 및 Z는 -CH2-이다.
그룹 RN은 서로 독립적으로 바람직하게는 H, 메틸, 에틸 또는 포밀이고, 가장 바람직하게는 H이다.
그룹 R4a, R4b, R5a 및 R5b는 바람직하게는 H이다.
따라서 상기 제1 양태에 따라 브릿지 그룹 -Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-의 바람직한 의미는
(a) -NRN-CH2-CH2-CH2-,
(b) -NRN-CH2-CH2-NRN-,
(c) -NRN-CH2-CH2-O-,
(d) -CH2-CH2-CH2-NRN-,
(e) -O-CH2-CH2-NRN-,
(f) -O-CH2-CH2-O-,
(g) -O-CH2-CH2-CH2-및
(h) -CH2-CH2-CH2-O-로 이루어진 하위 화학식 그룹으로부터 선택되고,
여기서 RN은 상기에 정의된 바와 같다. 하위 화학식(a), (c), (d) 및 (g)는 특히 바람직하다.
상기 제2 양태에 따라, 브릿지 그룹 -Z-CR4aR4b-CR5aR5b-Q-는 바람직하게는 그룹 -CH2-CH2-CH2-CH2-이다.
그룹 A는 바람직하게는 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹이다.
보다 바람직하게는 그룹 A는 일치환 또는 다치환될 수 있는, 특히 동일하거나 상이한 치환체 R20로 일치환 또는 이치환될 수 있는 페닐, 피리딜 또는 피리다지닐이다.
가장 바람직하게는 그룹 A는 화학식
Figure 112008037287953-PCT00022
으로부터 선택됨을 특징으로 하는 그룹이고, 동일하거나 상이한 치환체 R20에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다.
그룹 Y의 바람직한 치환체 R20은 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 CF3으로부터 선택되고; 특히 염소 또는 브롬이다.
그룹 A가 R20으로 일치환된 페닐 그룹인 경우, 치환체 R20의 위치는 바람직하게는 그룹 Q에 대해 오르토이다.
그룹 B가 Cy 및 상기 기재된 임의의 바람직한 의미로부터 선택된 그룹인 경우, 그룹 W는 바람직하게는 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-NRN-이고, 여기서 RN은 H 또는 C1-4-알킬이다. 본 발명의 당해 양태에서, 그룹 W는 보다 바람직하게는 단일 결합, -O-, -CH2-, -O-CH2- 또는 -NH-CH2-이다. 당해 양태의 대안에 따라, 그룹 W는 바람직하게는 -CH2-CH2-이다.
그룹 B가 Cy로부터 선택된 그룹이 아닌 경우, 그룹 W는 단일 결합이다.
그룹 B가 그룹 Cy인 경우, 이는 바람직하게는 페닐, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 페닐 또는 헤테로사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 치환체 R20에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있다.
보다 바람직하게는 그룹 B가 그룹 Cy인 경우, 이는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐로부터 선택되고, 특히 페닐, 피리딜 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹 B는 동일하거나 상이한 치환체 R20로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 바람직하게는 일치환 또는 이치환될 수 있다.
가장 바람직하게는 그룹 B는 화학식
Figure 112008037287953-PCT00023
로부터 선택되고, 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 특히 일치환 또는 이치환될 수 있다.
그룹 B가 6원의 환, 특히 페닐 또는 피리딜 그룹인 경우, 바람직하게는 치환되지 않거나 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 치환체의 바람직한 위치는 그룹 A-W에 대해 파라이다.
그룹 B의 바람직한 치환체 R20은 할로겐, 하이드록시, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, (C1-3-알킬)-카보닐-, 디-(C1-3-알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-3-알킬)-카보닐아미노 및 (C1-3-알킬)-설포닐아미노로부터 선택되고, 여기서 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환된다. 플루오르화된 그룹 R20의 바람직한 예는 CF3 및 -O-CF3이다. R20의 특히 바람직한 의미는 플루오르, 염소, 메틸, 메톡시 및 디메틸아미노이다.
그룹 B가 그룹 Cy가 아닌 경우, 바람직하게는 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-6-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹의 하나 이상의 C-원자는 추가로 일치환 또는 다치환되고; 특히 염소, 브롬, 요오드, CN, CF3, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시 및 메틸카보닐로부터 선택된다.
하기는 본 발명에 따른 기타 치환체의 바람직한 정의이다:
바람직하게는 치환체 R13은 R16에 주어진 의미 중 하나를 갖는다. 특히 바람직하게는 R13은 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬 또는 C1-4-알킬카보닐이다. 가장 특히 바람직하게는 R13은 H, C1-4-알킬 또는 C1-3-알킬카보닐이다. 상기 언급된 알킬 그룹은 Cl로 일치환되거나 F로 일치환 또는 다치환될 수 있다.
치환체 R15의 바람직한 의미는 상기 정의된 바와 같은 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬이다. 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다. 특히 바람직하게는 R15은 H, CF3, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
치환체 R16은 바람직하게는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬 또는 ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬이고, 상기 정의된 바와 같이, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다. 보다 바람직하게는 R16은 H, CF3, C1-3-알킬, C3-6-사이클로알킬 또는 C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬이고, 특히 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필이다.
바람직하게는 치환체 R17은 R16의 바람직한 의미 중 하나이거나 C1-4-알킬카보닐 또는 C3-5-사이클로알킬카보닐이다. 특히 바람직하게는 R17은 H, C1-3-알킬, C1-3-알킬카보닐 또는 C3-5-사이클로알킬카보닐이다.
바람직하게는 1 또는 2개의 치환체 R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 수소 또는 메틸이다.
일반적으로 치환체 R20은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 하이드록시-C1-4-알킬, (C1-3-알킬)-카보닐-, 디-(C1-3-알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-3-알킬)-카보닐아미노, (C1-3-알킬)-설포닐아미노 또는 R22-C1-3-알킬이고, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다.
치환체 R22는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, 아미노카보닐-아미노 또는 C1-4-알킬아미노카보닐-아미노이고, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다. R22의 가장 특히 바람직한 의미는 C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 여기서 하나 이상의 H 원자는 플루오르로 교체될 수 있다.
그룹 R21의 바람직한 정의는 상기 기재된 바와 같은 C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-알킬, -SO2-N(C1-3-알킬)2 및 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-설포닐이고, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있다. 가장 특히 바람직하게는 R21은 C1-4-알킬 또는 CF3이다.
Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 특히 C3-6-사이클로알킬 그룹, C5-7-사이클로알케닐 그룹, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 언급된 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있거나, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고; 상기 언급된 포화 또는 불포화 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹에서 -CH2- 그룹은 -C(=O)- 그룹으로 교체될 수 있다. 그룹 Cy의 가장 특히 바람직한 정의는 특정한 바와 같이 치환될 수 있는 C3-6-사이클로알킬, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 피페리디노닐이다.
용어 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
용어 헤테로아릴은 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 인돌릴, 퀴놀리닐 및 벤족사졸릴을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하나 이상의 그룹, 라디칼, 치환체 및/또는 인덱스가 상기 바람직한 의미 중 하나를 갖는다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 화학식 IIa1 내지 IIf9에 의해 설명되고, 여기서 화학식 IIc1 내지 IIc9의 화합물, 특히 화학식 IIc1, IIc6 및 IIc9의 화합물이 특히 보다 바람직하다.
Figure 112008037287953-PCT00024
Figure 112008037287953-PCT00025
Figure 112008037287953-PCT00026
Figure 112008037287953-PCT00027
Figure 112008037287953-PCT00028
Figure 112008037287953-PCT00029
Figure 112008037287953-PCT00030
Figure 112008037287953-PCT00031
Figure 112008037287953-PCT00032
Figure 112008037287953-PCT00033
위의 화학식 IIa1 내지 IIf9에서,
D 및 E는 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 CH는 L1로 치환될 수 있고,
G 및 M은 서로 독립적으로 CH 또는 N이고, 여기서 CH는 L2로 치환될 수 있고,
L1은 상기 정의된 바와 같은 R20의 의미, 특히 상기 정의된 바와 같은 그룹 Y의 치환체로서 R20의 의미로부터 서로 독립적으로 선택되고,
L2는 상기 정의된 바와 같은 R20의 의미, 특히 상기 정의된 바와 같은 그룹 A의 치환체로서 R20의 의미로부터 서로 독립적으로 선택되고,
k1 및 k2는 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
R1, R2, RN, W 및 B는 상이 정의된 바와 같고, 특히 상기 정의된 바람직한 의미를 갖는다.
바람직한 양태에 따라 화학식 IIa1 내지 IIf9에서 그룹 D 및 E는 둘 다 N이거나, 그룹 D 및 E는 둘 다 CH이거나, D는 CH이고 E는 N이고,
그룹 G 및 M은 둘 다 N이거나, 그룹 G 및 M은 둘 다 CH이거나, G는 N이고 M은 CH이다.
매우 보다 바람직하게는 화학식 IIa1 내지 IIf9에서 그룹 D 및 E는 둘 다 CH이고,
그룹 G 및 M은 둘 다 N이다.
특히 화학식 IIa1 내지 IIf9, 바람직하게는 IIc1 내지 IIc9, 매우 보다 바람직하게는 IIc1, IIc6 및 IIc9에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, C3-5-알케닐, C3-5-알키닐, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬, 디하이드록시-C3-6-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, (하이드록시-C3-7-사이클로알킬)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-C2-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알콕시-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-C1-4-알콕시-C2-3-알킬, 디-(C1-3-알킬)아미노-C2-3-알킬, 피롤리딘-N-일-C2-3-알킬 및 피페리딘-N-일-C2-3-알킬이고, 이 때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-알킬 그룹은 추가로 하이드록시 및/또는 하이드록시-C1-3-알킬로 일치환 또는 이치환될 수 있고/거나, F 또는 C1-3-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나, CF3, Br, Cl 또는 CN로 일치환될 수 있고, 그룹 R1 및 R2 중 하나 또는 둘 다, 바람직하게는 하나는 또한 H일 수 있거나,
R1 및 R2는 함께 이들에 결합된 N 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘; 유리 이민 관능기가 R13으로 치환된 피페라진; 피페리딘-4-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥소-티오모르폴린 및 1,1-디옥소-티오모르폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고,
여기서 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교체될 수 있고,
상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹은 단일 결합을 통해 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy으로 치환될 수 있고, 이 때 Cy는 C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 1H-이미다졸, 이미다졸리딘-2-온 및 4H-트리아졸을 포함하는 그룹으로부터 선택되고, 이 때 Cy는 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고, R20은 상기 정의된 바와 같고 바람직하게는 플루오르, CF3, C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 및 하이드록시로부터 선택되고,
R14는 F, Cl, Br, 시아노, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, 하이드록시--카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, 포밀아미노, N-포밀-N-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노, N-(C1-4-알킬-카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노, C3-7-사이클로알킬-카보닐아미노, C1-4-알킬-아미노카보닐아미노, C1-4-알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬-카보닐)-N-(C1-3-알킬)아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노카보닐아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-설포닐아미노, N-(C1-4-알킬-설포닐)-N-(C1-3-알킬)아미노, C1-4-알콕시-카보닐아미노, C1-4-알콕시-카보닐아미노-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬-아미노, C3-7-사이클로알킬-아미노, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-3-알킬, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, C3-7-사이클로알킬-아미노-카보닐, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐 및 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐로부터 선택되고, 이 때 상기 언급된 의미에서 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 치환될 수 있고,
B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐; 특히 페닐, 피리딜 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹 Cy이고, 여기서 그룹 B는 일치환 또는 다치환될 수 있고, 바람직하게는 동일하거나 상이한 치환체 R20에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있고,
W는 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NRN-, 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서 RN은 바람직하게는 H 또는 C1-4-알킬이고; 가장 바람직하게는 단일 결합, -O-, -O-CH2-, -NH-CH2-, -CH2-, 또는 -CH2-CH2-이거나,
B는 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-6-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬아미노 및 디-(C1-4-알킬)-아미노로부터 선택된 그룹이고, 여기서 상기 그룹의 하나 이상의 C-원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
W는 단일 결합이거나,
R20는 서로 독립적으로 F, Cl, Br, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, (C1-3-알킬)-카보닐-, 디-(C1-3-알킬)아미노, 아미노카보닐, (C1-3-알킬)-카보닐아미노 및 (C1-3-알킬)-설포닐아미노이고, 여기서 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
RN은 서로 독립적으로 H, C1-3-알킬 또는 포밀; 보다 바람직하게는 H 또는 메틸이고,
L1은 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 CF3이고,
k1는 0 또는 1이고,
L2는 할로겐, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 하이드록시 및 CF3이고,
k2는 0 또는 1이다.
화학식 IIa1 내지 IIa9, 특히 화학식 IIa2를 특징으로 하는 바람직한 양태에 따라, 그룹 B는 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-6-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노이고, 여기서 상기 그룹의 하나 이상의 C-원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고; 상기 화학식의 모든 다른 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIb1 내지 IIf9, 특히 화학식 IIc1 및 IIc4를 특징으로 하는 대안적인 바람직한 양태에 따라, 그룹 B는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 1H-이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹, 특히 페닐, 피리딜 및 1H-이미다졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 Cy이고, 여기서 그룹 B는 일치환 또는 다치환될 수 있고, 바람직하게는 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 이치환될 수 있고, 상기 화학식의 모든 다른 그룹은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIa1 내지 IIa9에서 그룹 W는 바람직하게는 단일 결합이다.
화학식 IIb1 내지 IIf9에서 그룹 W는 바람직하게는 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-NRN-이고, 여기서 RN은 바람직하게는 H 또는 C1-4-알킬; 가장 바람직하게는 단일 결합, -O-, -O-CH2- 또는 -NH-CH2이다.
토오토머, 디아스테레오머, 에난티오머, 이의 혼합물 및 염을 포함하는 실험 섹션에 열거된 화합물은 본 발명에 따라 바람직하다.
본 발명의 화합물을 설명하기 위해 상기 및 하기에 사용된 일부 표현은 지금부터 보다 완전하게 정의될 것이다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 및 I, 특히 F, Cl 및 Br로부터 선택된 원자이다.
용어 C1-n-알킬(여기서, n은 3 내지 8이다)은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화, 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 그룹이다. 당해 그룹의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등을 포함한다.
용어 C1-n-알킬렌(여기서, n은 1 내지 8일 수 있다)은 1 내지 n개의 C 원자를 갖는포화, 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 브릿지이다. 당해 그룹의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 1-메틸-에틸렌(-CH(CH3)-CH2-), 1,1-디메틸-에틸렌(-C(CH3)2-CH2-), n-프로프-1,3-일렌(-CH2-CH2-CH2-), 1-메틸프로프-1,3-일렌(-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-메틸프로프-1,3-일렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-) 등 뿐만 아니라 상응하는 거울-대칭상을 포함한다.
용어 C2-n-알케닐(여기서, n은 3 내지 6이다)은 2 내지 n개의 C 원자 및 하나 이상의 C=C-이중 결합을 갖는 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 그룹이다. 당해 그룹의 예는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등을 포함한다.
용어 C2-n-알키닐(여기서, n은 3 내지 6이다)은 2 내지 n개의 C 원자 및 C≡C 3중 결합을 갖는 측쇄 또는 비측쇄 탄화수소 그룹이다. 당해 그룹의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-1-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 포함한다.
용어 C1-n-알콕시는 C1-n-알킬-O- 그룹이고, 여기서 C1-n-알킬는 상기 정의된 바와 같다. 당해 그룹의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소-펜톡시, 네오-펜톡시, 3급-펜톡시, n-헥속시, 이소-헥속시 등을 포함한다.
용어 C1-n-알킬티오는 C1-n-알킬-S- 그룹이고, 여기서 C1-n-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 당해 그룹의 예는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, n-펜틸티오, 이소-펜틸티오, 네오-펜틸티오, 3급-펜틸티오, n-헥실티오, 이소-헥실티오 등을 포함한다.
용어 C1-n-알킬카보닐은 C1-n-알킬-C(=O)- 그룹이고, 여기서 C1-n-알킬은 상기 정의된 바와 같다. 당해 그룹의 예는 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소-프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소-부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, n-펜틸카보닐, 이소-펜틸카보닐, 네오-펜틸카보닐, 3급-펜틸카보닐, n-헥실카보닐, 이소-헥실카보닐 등을 포함한다.
용어 C3-n-사이클로알킬은 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 포화 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭, 바람직하게는 모노카보사이클릭 그룹이다. 당해 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 바이사이클로[3,2,1]옥틸, 스피로[4,5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 C5-n-사이클로알케닐은 5 내지 n개의 C 원자를 갖는 모노불포화 모노-, 바이-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭, 바람직하게는 모노카복실릭 그룹이다. 당해 그룹의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐 등을 포함한다.
용어 C3-n-사이클로알킬카보닐은 C3-n-사이클로알킬-C(=O) 그룹이고, 여기서 C3-n-사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 아릴은 카보사이클릭, 방향족 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 바이페닐레닐 등이다. 특히 바람직한 "아릴"은 페닐이다.
용어 사이클로-C3-6-알킬렌이미노는 3 내지 6개의 메틸렌 단위 뿐만 아니라 이미노 그룹을 포함하는 4 내지 7원의 환이고, 이 때 분자의 잔기에 대한 결합은 이미노 그룹을 통해 형성된다.
용어 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐은 상기 정의된 바와 같은 이미노 그룹을 통해 카보닐 그룹에 연결된 사이클로-C3-6-알킬렌이미노 환이다.
본원에서 사용되는 용어 헤테로아릴은 하나 이상의 C 원자 이외에 N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클릭, 방향족 환 시스템이다. 당해 그룹의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴노질리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이다. 용어 헤테로아릴은 또한 부분적으로 수소화된 헤테로사이클릭, 방향족 환 시스템, 특히 상기에 열거된 것들을 포함한다. 당해 부분적으로 수소화된 환 시스템의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다. 특히 바람직하게는 헤테로아릴은 헤테로방향족 모노- 또는 바이사이클릭 환 시스템이다.
용어 C3-7-사이클로알킬-C1-n-알킬, 헤테로아릴-C1-n-알킬 등은 상기 정의된 바와 같은 C1-n-알킬을 C3-7-사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹로 치환한 것이다.
상기 기재된 다수의 용어는 화학식 또는 그룹의 정의 및 상기 정의를 갖는 각각의 경우에 서로 독립적으로 반복적으로 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 그룹 디-C1-4-알킬-아미노에서, 2개의 알킬 그룹은 동일하거나 상의한 의미를 가질 수 있다.
용어 "불포화"는 특히 그룹 Cy의 정의에서 사용되는, 예를 들면, "불포화 카보사이클릭 그룹" 또는 "불포화 헤테로사이클릭 그룹"에서 모노- 또는 폴리불포화 그룹 이외에, 상응하는 완전한 불포화 그룹, 특히 모노- 및 디불포화 그룹을 포함한다.
용어 본원에서 사용되는 "임의로 치환된"은 디자인된 그룹이 치환되지 않거나 특정된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환됨을 의미한다. 당해 그룹이 다치환되는 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
상기 및 하기에서 사용된 스타일은, 사이클릭 그룹에서 치환체의 결합이 당해 사이클릭 그룹을 향해 보여짐에 따라, 달리 기재되는 않는 한 당해 치환체가 H 원자를 함유하는 사이클릭 그룹의 임의의 유리 위치에 결합할 수 있음을 나타낸다.
따라서
Figure 112008037287953-PCT00034
의 예에서 k1이 1인 경우 치환체 L1은 페닐 환의 임의의 유리 위치에 결합할 수 있고, k1이 2인 경우 선택된 치환체 L1은 서로 독립적으로 페닐 환의 상이한 유리 위치에 결합할 수 있다.
존재하는 임의의 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자(이미노 또는 아미노 그룹)에 결합된 H 원자는 각각의 경우 생체 내에서 개졀될 수 있는 그룹으로 교체될 수 있다. 생체 내에서 N 원자로부터 개열될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 하이드록시 그룹, 아실 그룹, 예를 들면, 벤조일 또는 피리디노일 그룹 또는 C1-16-알카노일 그룹, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, C1-16-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시-카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 언데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-6-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페닐에톡시카보닐 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐-C2-4-알콕시카보닐, C1-3-알콕시-C2-4-알콕시-C2-4-알콕시카보닐 또는 ReCO-O-(RfCRg)-O-CO- 그룹이고,
여기서 Re는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬 그룹이고,
Rf는 수소 원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고,
Rg는 수소 원자, C1-3-알킬 또는 ReCO-O-(RfCRh)-O 그룹이고, 여기서 Re 및 Rf는 상기 정의된 바와 같고, Rh는 수소 원자 또는 C1-3-알킬 그룹이고,
이 때 프탈이미도 그룹은 아미노 그룹에 대한 추가 가능성이고, 상기 언급된 에스테르 그룹은 또한 생체 내에서 카복시 그룹으로 전환될 수 있는 그룹으로서 사용될 수 있다.
상기 기재된 잔기 및 치환체는 기재된 바와 같이 플루오르로 일치환 또는 다치환될 수 있다. 바람직한 플루오르화된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 바람직한 플루오르화된 알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 바람직한 플루오르화된 알킬설피닐 및 알킬설포닐 그룹은 트리플루오로메틸설피닐 및 트리플루오로메틸설포닐이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 산 그룹일 수 있고, 주로 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 관능기이다. 화학식 I의 화합물은 따라서 내부 염으로서, 약제학적으로 사용가능한 무기 염, 에를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기 산(예: 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염으로서, 또는 약제학적으로 사용가능한 염기, 예를 들면, 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산화물, 수산화아연 또는 수산화암모늄 또는 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 특히 트리에탄올아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 당해 분야의 숙련가들에게 공지되고 유기 합성 문헌에 기재된 합성 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는 화합물은 하기에 보다 완전하게 설명된 제조 방법, 특히 실험 섹션에 기재된 제조 방법에 따라 동일하게 수득한다.
Figure 112008037287953-PCT00035
반응식 1에 따라 화학식 1-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 1-1의 화합물을 리간드 및/또는 요오드화구리를 함유하거나 함유하지 않은 팔라듐 촉매의 존재하에 염기의 존재하에 화학식 1-2의 화합물과 반응시킨다. 원칙적으로 이러한 반응 및 이의 적합한 반응 조건은 부흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 아민화 또는 골드베르그(Goldberg) 반응으로 공지되어 있다. 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 디옥산, DMF, DME, DMSO, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 에틸렌글리콜, 이소프로판올 또는 THF, 또는 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 적합한 염기는 특히 아민 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 부틸아민 또는 N-디이소프로필-에틸아민(휘니그 염기), 또는 무기 염기, 예를 들면, 탄산세슘, 아세트산세슘, 탄산칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 인산칼륨이다. 바람직한 반응 온도는 -60℃ 내지 200℃이다. 전형적인 팔라듐 촉매는, 예를 들면, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II)-아세테이트, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(CH3CN)2Cl2, Pd(dppf)Cl2 또는 팔라듐(II)-클로라이드이다. 전형적인 리간드는, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리페닐아르신 또는 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐이다. 적합한 이탈 그룹(LG)은 바람직하게는 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등으로부터 선택 된다.
Figure 112008037287953-PCT00036
반응식 2에 따라 화학식 2-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 2-1의 화합물, 예를 들면, 페놀(Y가 페닐인 경우)을 염기의 존재하에 화학식 2-2의 화합물과 반응시킨다. 적합한 염기는 특히 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기 뿐만 아니라 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, DMF, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 DMSO, 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. DMF가 바람직한 용매이다. 반응은 일반적으로 2 내지 48시간 동안 수행된다. 바람직한 반응의 온도 범위는 20℃ 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃이다. 바람직한 이탈 그룹(LG)은 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등으로 부터 선택된다.
Figure 112008037287953-PCT00037
반응식 3에 따라 화학식 3-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 3-1의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 3-2의 화합물, 예를 들면 페놀(A가 페닐인 경우)과 반응시킨다. 적합한 염기는 특히 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기 뿐만 아니라 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 반응은 유리하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, DMF, 메틸렌 클로라이드, 아세톤 또는 DMSO, 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. DMF가 바람직한 용매이다. 일반적으로 반응은 2 내지 48시간 동안 수행된다. 바람직하게는 반응은 20 내지 120℃, 바람직하게는 60℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다. 바람직한 이탈 그룹(LG)은 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄설포네이트, 메탄설포네이트 및 톨루엔설포네이트 등이 다.
Figure 112008037287953-PCT00038
반응식 4에 따라 화학식 4-2의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 4-1의 화합물을 환원제와 반응시킨다. 적합한 환원제는 금속 하이드라이드, 예를 들면, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 및 보란, 바람직하게는 보란-THF-컴플렉스 또는 보란-디메틸설피드-컴플렉스이다. 반응은 바람직하게는 불활성 유기 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 디에틸에테르, 톨루엔, 벤젠 또는 THF 및 이의 혼합물 중에서 수행된다. THF가 바람직한 용매이다. 반응은 일반적으로 2 내지 24시간 동안 수행된다. 바람직하게는 반응은 20 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
Figure 112008037287953-PCT00039
반응식 5에 따라 화학식 5-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 5-2의 화합물을 염기의 존재하에 메탄설폰산 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메탄설포네이트 유도체를 형성한 다음, 동일 반응계에서 화학식 5-1의 아민과 반응시킨다. 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 유리한 용매는 할로겐화된 탄화수소 및 에테르, 예를 들면, 디클로로메탄, 디에틸 에테르 또는 THF이다. 적합한 염기는 특히 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기 뿐만 아니라 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산나트륨이다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 0 내지 90℃이다.
아민 H-NR1R2가 또 다른 1급 또는 2급 아미노 관능기를 갖는 경우, 미리 문헌에 공지된 방법을 사용하여 반응이 종결된 후 다시 개열될 수 있는 보호 그룹과 함께 제공되는 것이 유리하다.
Figure 112008037287953-PCT00040
반응식 6에 따른 환원적 아민화에 의해 화학식 6-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 6-2의 화합물을 산의 존재하에 화학식 6-1의 아민과 반응시킨 다음, 환원제를 첨가한다. 유리하게는 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르 또는 THF, 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 적합한 산은 미네랄산, 예를 들면, 아세트산 또는 염산, 또는 유기 산, 예를 들면, 파라-톨루엔설폰산이다. 적합한 환원제는 금속 하이드라이드, 특히 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보르하이드라이드이다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 0 내지 90℃이다. 적합한 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
아민 H-NR1R2가 또 다른 1급 또는 2급 아미노 관능기를 갖는 경우, 미리 문헌에 공지된 방법을 사용하여 반응이 종결된 후 다시 개열될 수 있는 보호 그룹과 함께 제공되는 것이 유리하다.
Figure 112008037287953-PCT00041
Figure 112008037287953-PCT00042
반응식 7a 및 7b에 따라 화학식 7-2 또는 7-4의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 7-1 또는 7-3의 화합물을 산의 존재하에 포르말린과 반응시킨 다음, 환원제를 첨가한다. 유리하게는 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 디에틸 에테르 또는 THF, 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 적합한 산은 미네랄산, 예를 들면, 아세트산 또는 염산, 또는 유기산, 예를 들면, 파라-톨루엔설폰산이다. 적합한 환원제는 금속 하이드라이드, 특히 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하 이드라이드 또는 나트륨 시아노보르하이드라이드이다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 0 내지 90℃의 범위이다. 적합한 반응 시간은 1 내지 48시간이다.
Figure 112008037287953-PCT00043
Figure 112008037287953-PCT00044
반응식 8a 및 8b에 따라 화학식 8-2 또는 8-4의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 8-1 또는 8-3의 화합물을 무수 아세트산 및 포름산의 혼합물과 반응시킨다. 적합한 반응 온도는 일반적으로 0 내지 200℃, 바람직하게는 20 내지 130℃의 범위 이다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 48시간이다.
Figure 112008037287953-PCT00045
반응식 9에 따라 화학식 9-3의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 9-2의 화합물을 산의 존재하에 화학식 9-1의 아민 또는 아닐린과 반응시킨 다음, 환원제를 첨가한다. 유리하게는 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면, 할로겐화된 탄화수소 또는 에테르, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸 에테르 또는 THF, 또는 이의 혼합물 중에서 수행된다. 적합한 산은 미네랄산, 예를 들면, 아세트산 또는 염산, 또는 유기산, 예를 들면, 파라-톨루엔설폰산이다. 적합한 환원제는 금속 하이드라이드, 특히 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보르하이드라이드이다. 적합한 반응 온도는 일반적 으로 0 내지 90℃의 범위이다. 전형적인 반응 시간은 1 내지 24시간이다.
Figure 112008037287953-PCT00046
반응식 10에 따라 화학식 10-2의 화합물을 수득하기 위하여, 화학식 10-1의 화합물을 적합한 수소화 촉매 또는 임의의 기타 적합한 환원제의 존재하에 수소와 반응시킨다. 적합한 수소화 촉매는 금속 또는 금속 염, 예를 들면, 팔라듐/차콜, 라니 니켈, Rh(PPh3)3Cl(위킨손(Wilkinson) 촉매) 또는 바나딜(IV) 아세틸아세토네이트의 존재 또는 부재하에 산화백금(IV)으로부터 선택된다. 바람직하게는 반응은 불활성 유기 용매, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, DMF 또는 THF 및 이의 혼합물 중에서 염산 또는 암모니아와 같은 산 또는 염기의 존재하에 수행된다. 반응은 일반적으로 1 내지 96시간 동안 수행된다. 바람직하게는 반응은 20 내지 100℃의 온도 범위 및 1 bar 내지 30 bar의 압력 범위에서 수행된다.
화학식 I의 입체이성체 화합물은 주로 통상적인 방법으로 분리할 수 있다. 디아스테레오머를 이들의 상이한 물리화학 특성을 기본으로, 예를 들면, 적합한 용 매로부터 분획 결정화, 고압 액체 또는 컬럼 크로마토그래피, 키랄 또는 바람직하게는 비-키랄 정지상을 사용하여 분리한다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄 정지상(예: 키랄 AGP, 키랄팩(Chiralpak) AD) 상에서 HPLC로 분리할 수 있다. 염기성 또는 산성 관능기를 함유하는 라세미체는 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캅포설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응함으로써 제조되는 디아스테레오머 광학 활성 염을 통해 분리할 수 있다.
통상적인 이성체 분리 방법에 따라, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 동몰량의 상기 언급된 광학 활성 산 또는 염기를 용매 중에서 반응시키고, 수득된 이의 결정 디아스테레오머 광학 활성 염을 이들의 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 당해 반응은 염의 용해도에 대해 충분히 상이함으로 제공하는 임의 타입의 용매 중에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 이의 혼합물, 예를 들면 50:50 용적비의 혼합물을 사용한다. 그 다음, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 적합한 산, 예를 들면, 희석된 염산 또는 수성 메탄설폰산으로 조심스럽게 중화시키고, 이 방법으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화학식 I의 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 2개의 광학 활성 디아스테레오머 화합물의 혼합물을 또한 (R) 또는 (S) 배열의 적합한 반응 요소와 상기 기재 된 합성을 수행함으로써 수득할 수 있다.
이미 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 이의 염, 특히 약제학적 용도로서 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환할 수 있다. 이들 염은 한편으로는 무기 또는 유기 산과의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 약리학적으로 허용되는 산 부가 염으로서 존재할 수 있다. 다른 한편으로는, 수소에 산성으로 결합된 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 무기 염기와의 반응으로 반대이온으로서 알칼리 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 산 부가 염은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 임산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 언급된 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 수소에 산성으로 결합된 화학식 I의 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위하여, 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물이 바람직하게는 사용되고, 이 때 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고, 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 가장 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물은 생리학적으로 허용되는 염을 포함하여 MCH 수용체, 특히 MCH-1 수용체의 길항제로서 효과가 있고, MCH 수용체 결합 연구에서 친화력을 나타낸다. MCH-길항제 특성에 대한 약리학적 시험 시스템은 하기 실험 섹션에 기재한다.
MCH 수용체의 길항제로서 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 MCH에 의해 유발되거나 일부 기타 경로로 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료용 약제학적 활성 성분으로서 적합하다. 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 낮은 독성을 갖고, 경구 경로로 잘 흡수되며, 우수한 뇌내 이동성, 특히 뇌 접근성을 갖는다.
따라서, 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 MCH 길항제는 특히 포유동물, 예를 들면, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 산토끼, 개, 고양이, 양, 말, 돼지, 소, 원숭이 및 인간에서 MCH로 인하거나 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
MCH로 인하거나 MCH와 인과적으로 연관된 질병은 특히 대사 장애, 예를 들면 비만, 및 섭식 장애, 예를 들면, 신경성 폭식증을 포함하는 폭식증이다. 적응증 비만은 특히 외인성 비만, 혈중 고농도 인슐린 비만, 혈장증식성 비만, 하이퍼피시알(hyperphyseal) 비만, 혈장감소성 비만, 갑상선저하 비만, 시상하부 비만, 대증성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 영양성 비만, 성선기능저하증 비만 및 중추 비만을 포함한다. 적응증의 당해 범위는 또한 악액질, 거식증 및 과식증을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 특히 배고픔의 감소, 식욕 억제, 섭식 행동의 조절 및/또는 포만감 유도에 적합할 수 있다.
이 외에, MCH 또는 MCH와 인과적으로 연관된 질명은 또한 고지혈증, 연조직염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 정서 장애, 정서 장애, 우울증, 불안 상태, 번식 장애, 성 장애, 기억 장애, 간질, 치매의 형태 및 호르몬 장 애를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 기타 질환 및/또는 장애, 특히 비만을 동반하는 것들, 예를 들면, 당뇨병, 진성 당뇨병, 특히 II형 당뇨병, 고혈당증, 특히 만성 고혈당증, 당뇨망막병증, 당뇨신경병증, 당뇨신장병증, 인슐린 내성, 병리학적 포도당 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질병, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 슬관절염을 포함하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료를 위한 활성 성분으로서 적합하다.
MCH 길항제 및 본 발명에 따른 제형은 유리하게는 식이 요법, 예를 들면, 식이 당뇨병 치료 및 운동과 병행하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 유리하게 적합한 적응증의 또 다른 범위는 배뇨 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 절박증, 야간빈뇨증, 유뇨증의 예방 및/또는 치료이고, 이 때 과민성 방광 및 절박증은 양성 전립선 과형성과 연관이 있거나 없을 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화합물은 잠재적으로 의존증증, 예를 들면, 알코올 및/또는 니코틴 의존증증, 및/또는 금단 증후군, 예를 들면, 금연으로 인한 흡연자의 체중 증가를 예방하고/거나 치료하는데 적합하다. "의존증증"은 일반적으로 행복한 느낌을 달성하거나 부정적인 감정을 없애기 위하여, 중독성 물질을 복욕하고/거나 특정한 행동을 수행하는 저항할 수 없는 충동을 의미한다. 특히, 용어 "의존증증"은 본원에서 중독성 물질에 대한 의존증증을 의미한다. "금단 증후군"은 일반적으로 중독성 물질을 하나 이상의 이러한 물질에 의존증하는 환자로부 터 금지하는 경우 발생하거나 발생할 수 있는 증후군을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물은 잠재적으로 담배 소비의 감소 또는 종결용, 니코틴 의존증증의 치료 또는 예방용 및/또는 니코틴 금단 증후군의 치료 또는 예방용, 담배 및/또는 니코틴에 대한 갈망 감소용 활성 성분 및 일반적으로 금연제로서 적합하다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 흡연자가 니코틴을 끊은 경우 일반적으로 관찰되는 체중 증가를 예방하거나 최소한 감소시키는데 유용할 수 있다. 성분은 또한 중독성 물질에 대한 갈망 및/또는 재발을 예방하거나 최소한 감소시키는 활성 성분으로서 적합할 수 있다. 용어 중독성 물질은 특히 독점적이지는 않지만 정신운동성 활성을 가진 물질, 예를 들면, 마약류 또는 약물, 특히 알코올, 니코틴, 코카인, 암페타민, 오피에이트, 벤조디아제핀 및 바르비투레이트를 의미한다.
이러한 효과를 달성하는데 필요한 용량은 편리하게도 정맥내 또는 피하적 경로인 경우 체중의 0.001 내지 30mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.01 내지 5mg/kg이고, 경구 또는 코 경로 또는 흡입에 의한 경우, 체중의 0.01 내지 50mg/kg, 바람직하게는 체중의 0.1 내지 30mg/kg이고, 각각의 경우 1일 1 내지 3회이다.
당해 목적을 위하여, 본 발명에 따라 제조된 화합물은 통상적인 젤라틴 제형, 예를 들면, 플레인 또는 피복된 정제, 캡슐제, 로젠지, 산제, 과립제, 용액, 에멀젼, 시럽, 흡입용 에어로졸, 연고 또는 좌제를 제조하기 위하여 하기에 기재된 기타 활성 성분과 임의로 컨쥬게이트되어 하나 이상의 불활성 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토오스, 글루코스, 미세결정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 성분, 예를 들면, 경질 지방 또는 적합한 이의 혼합물과 함께 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물 이외에, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 알킨 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 또한, 예를 들면, 본 발명의 화합물이 도입되는 고체 또는 액체일 수 있는 음식물일 수 있다.
상기 언급된 배합물에서 추가의 활성 성분, 특히, 예를 들면, 상기 언급된 적응증에 대한 본 발명에 따른 MCH 길항제의 치료학적 효과를 증강시키고/거나 본 발명에 따른 MCH 길항제의 용량을 감소시킬 수 있는 추가의 활성 성분으로서 사용 할 수 있다. 바람직하게는 하나 이상의 추가 활성 성분은
- 당뇨병 치료용 활성 성분,
- 당뇨병 합병증 치료용 활성 성분,
- 바람직하게는 MCH 길항제를 제외한 비만 치료용 활성 성분,
- 고혈압 치료용 활성 성분,
- 동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 성분,
- 동맥경화증을 포함한 이상지질혈증 치료용 활성 성분,
- 관절염 치료용 활성 성분,
- 불안 상태의 치료용 활성 성분 및
- 우울증 치료용 활성 성분으로부터 선택된다.
활성 성분의 상기 언급된 카테고리는 실시예에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
당뇨병 치료용 활성 성분의 예는 인슐린 증감제, 인슐린 분비 촉진제, 비아구아니드, 인슐린, α-글루코시다제 억제제 및 β3 아드레노-수용체 효능제이다.
인슐린 증감제는 글리타존, 특히 피오글리타존 및 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드), 트로글리타존, 로시글리타존 및 이의 염(바람직하게는 말레에이트), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702 및 GW-1929를 포함한다.
인슐린 분비 촉진제는 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 클로로프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드 및 이의 암모늄 염, 글리벤 클라미드, 글리클라지드 및 글리메피리드를 포함한다. 인슐린 분비 촉진제의 추가의 에는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드(KAD-1229) 및 JTT-608이다.
비아구아니드는 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민을 포함한다.
인슐린은 동물, 특히 소 또는 돼지로부터 수득한 것들, 동물로부터 수득된 인슐린으로부터 효소적으로 합성된 합성 인간 인슐린, 유전 공학적으로, 예를 들면, 에쉐리키 콜리(Escherichi coli) 또는 이스트로부터 수득한 인간 인슐린을 포함한다. 또한, 용어 인슐린은 또한 인슐린-아연(아연 0.45 내지 0.9중량% 함유) 및 염화아연으로부터 수득할 수 있는 프로타민-인슐린-아연, 프로타민 설페이트 및 인슐린을 포함한다. 인슐린은 또한 인슐린 단편 또는 유도체(예를 들면 INS-1 등)으로부터 수득할 수 있다.
인슐린은 또한 환자의 병리학적 조건에 따라 선택되는, 예를 들면, 개시 시간 및 효능 지속기간이 상이한 종류("초 즉시 작용 타입", "즉시 작용 타입", "2상 타입", "즉시 타입", "연장된 작용 타입" 등)를 포함할 수 있다.
α-글루코시다제 억제제는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨 및 에미글리테이트를 포함한다.
β3 아드레노 수용체 효능제는 AJ-9677, BMS-196085, SB-226552 및 AZ40140을 포함한다.
당뇨병 치료용 활성 성분은 상기 언급된 것들 이외에 에르고세트, 프람린티드, 렙틴, BAY-27-9955 뿐만 아니라 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르피톨 데하이드로제나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 글리파지드 및 글리부리드를 포함한다.
당뇨병 또는 당뇨병 합병증 치료용 활성 성분은 추가로, 예를 들면, 알도스 리덕타제 억제제, 글리카티온 억제제 및 단백질 키나제 C 억제제, DPPIV 차단제, GLP-1 또는 GLP-2 아날로그 및 SGLT-2 억제제를 포함한다.
알도스 리덕타제 억제제는, 예를 들면, 톨레스타트, 에팔레스타트, 이미레스타트, 제나레스타트, SNK-860, 조폴레스타트, ARI-50i 및 AS-3201이다.
글리카티온 억제제의 예는 피마제딘이다.
단백질 키나제 C 억제제는, 예를 들면, NGF 및 LY-333531이다.
DPPIV 차단제는, 예를 들면, LAF237(노바티스(Novartis) 제품), MK431(머크(Merck) 제품) 뿐만 아니라 815541, 823093 및 825964(모두 글락소스미스클라인(GlaxoSmithkline) 제품)이다.
GLP-1 아날로그는, 예를 들면, 리라글루티드(Liraglutide)(NN2211)(노보노르디스트(NovoNordisk)), CJC1131(콘쥬켐(Conjuchem)) 및 엑세나티드(Exenatide)(아밀린(Amylin))이다.
SGLT-2 억제제는, 예를 들면, AVE-2268(아벤티드(Aventis)) 및 T-1095(타나베(Tanabe), 존슨앤드존슨(Johnson&Johnson))이다.
상기 언급된 것들을 제외한 당뇨병 합병증 치료용 활성 성분은 알프로스타딜, 티아프리드 하이드로클로라이드, 클로스타졸, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 에틸 에이코사펜타트, 메만틴 및 피마제딘(ALT-711)을 포함한다.
바람직하게는 MCH 길항제를 제외한 비만 치료용 활성 성분은 리파제 억제제 및 식욕감퇴제를 포함한다.
리파제 억제제의 바람직한 예는 오를리스타트이다.
바람직한 식욕감퇴제의 예는 펜테르민, 마진돌, 덱스펜플루라민, 플루오섹틴, 시부트라민, 바이아민, (S)-시부르트라민, SR-141716 및 NGD-95-1이다.
상기 언급된 것들 이외에 비만 치료용 활성 성분은 리프스타틴을 포함한다.
또한, 본원의 목적을 위하여, 항비만제 활성 성분의 활성 성분 그룹은 β3 효능제, 티로미메틱(thyromimetic) 활성 성분 및 NPY 길항제가 중요한 식욕감퇴제를 포함한다. 바람직한 항비만제 및 식욕감퇴제 활성 성분으로 간주되는 성분의 범위는, 예를 들면, 페닐프로판올라민, 에페드린, 슈도페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌A(이하 CCK-A로 기재) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(예: 시부트라민), 심패토미메틱(sympathomimetic) 활성 성분, 세로톤성 활성 성분(예: 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 5-HT2C 효능제, 예를 들면, BVT.933 또는 APD356, 또는 둘록세틴), 도파민 길항제(예: 브로모크립틴 또는 프라미펙솔), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 미메틱, 멜라노사이트-자극 호르몬의 아날로그, 카나비노이드 수용체 길항제(Rimonabant, ACOMPLIA TM), MCH 길항제, OB 단백질(이하 렙틴으로 기재), 렙틴 아날로그, 지방산 신타제(FAS) 길항제, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, Gl 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오를리스타트)에 의해 지시한다. 기타 식욕감퇴제는 봄베신 효능제, 데하이드로피안드로스테론 또는 이의 아날로그, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루곤-유사 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 엑센딘, AC 2993, CJC-1131 , ZP10 또는 GRT0203Y, DPPIV 억제제 및 실리아리 뉴로트로픽 인자, 예를 들면 악소킨을 포함한다. 당해 문맥에서 말초 조직에서 지방산 산화를 증가시킴으로써 제중을 감소시키는 요법의 형태, 예를 들면, 아세틸-CoA 카복실라제가 또한 언급될 수 있다.
고혈압 치료용 활성 성분은 안지오텐신 전환 효소의 억제제, 칼슘 길항제, 칼륨 채널 오프너 및 안지오텐신 II 길항제를 포함한다.
안지오텐신 전환 효소의 억제제는 카프토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴(하이드로클로라이드), 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트랜돌라프릴 및 마니디핀(하이드로클로라이드)을 포함한다.
칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀 및 니카르디핀이다.
칼륨 채널 오프너는 레브크로마칼림, L-27152, AL0671 및 NIP-121을 포함한다.
안지오텐신 II 길항제는 텔미사탄, 로사탄, 칸데사탄 실렉세틸, 발사탄, 이프베사탄, CS-866 및 E4177을 포함한다.
동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 성분은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 피브레이트 화합물을 포함한다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제는 프라바사틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 이타바스타틴, ZD-4522 및 이의 염을 포함한다.
피브레이트 화합물은 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 글리노피브레이트, 클로피브레이트 및 심피브레이트를 포함한다.
동맥경화증을 포함한 이상지질혈증 치료용 활성 성분은, 예를 들면, HDL 수치를 증가시키는 약제, 예를 들면, 니코틴산 및 이의 유도체 및 제형, 예를 들면, 니아스판 뿐만 아니라 니코틴산 수용체의 효능제를 포함한다.
관절염 치료용 활성 성분은 NSAIDs(비스테로이드성 소염제), 특히 COX2 억제제, 예를 들면, 멜록시캄 또는 이부프로펜을 포함한다.
불안 상태 치료용 활성 성분은 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 옥소졸람, 메다제팜, 클록사졸람, 브로마제팜, 롤라제팜, 알프라졸람 및 플루디아제팜을 포함한다.
우울증 치료용 활성 성분은 플루복사민, 이미프라민, 파록세틴 및 세르트랄린을 포함한다.
이들 활성 성분의 용량은 통상적으로 가장 낮은 정상 권장 용량의 1/5 내지 정상 권장 용량의 1/1이다.
기타 양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 하나 이상의 알킬 화합물 및/또는 본 발명에 따른 염의 포유동물의 섭식 행동에 영향을 주기 위한 용도에 관한 것이다. 이는 특히 본 발명의 화합물이 배고픔의 감소, 식욕 억제, 섭식 행동 조절 및/또는 포만감 유도에 적합할 수 있다는 사실을 기반으로 한다. 섭식 행동은 유리하게는 음식 섭취를 감소시키도록 영향을 받는다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게는 체중을 감소시키는데 사용된다. 본 발명에 따른 또 다른 용도는, 예를 들면, 체중 감소 전단계에 있고 체중 감소를 유지하고자 하는 사람들의 체중 증가를 예방하는 것이다. 추가로 용도는 일반적으로 체중 증가를 유발하는 성분(예: 글리타존)과 병행 투여하여 체중 증가를 예방하는 것일 수 있다. 당해 양태에 따라, 이는 바람직하게는 비치료학적 용도이다. 이러한 비치료학적 용도는 미용 용도, 예를 들면, 외면적인 모습을 변경하거나 일반적인 건강을 개선시키기 위한 적용일 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 임의의 진단된 섭식 장애, 진단되지 않은 비만, 폭식증, 당뇨병 및/또는 진단되지 않은 배뇨 장애, 특히 요실금을 겪고 있지 않은 포유동물, 특히 인간에서 비치료학적으로 사용된다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화합물은 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나누는 것으로 정의되는 체질량지수(BMI)가 25 이상, 보다 특히 30 이상인 인간에서 비치료학적으로 사용되기에 적합하다.
하기 실시예는 본 발명의 설명함을 의도한다.
예비 주의:
일반적으로 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼은 제조된 화합물로부터 수득하였다. Rf 값은 챔버 포화 없이 기성품 실리카겔 60 TLC 플레이트 F254(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714) 또는 챔버 포화 없이 기성품 산화알루미늄 60 F254 TLC 플레이트(E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 측정하였다. 용리액의 비율은 해당 용매의 용적에 의한 단위에 관한 것이다.
NH3의 용적 단위는 물 중의 NH3의 농축된 용액에 관한 것이다. 밀리포 어(Millipore) (MATREXTM, 35-70 my)로 제작된 실리카겔은 클로마토그래피 정제에 사용한다. 알록스(Alox)(E. Merck, Darmstadt, aluminium oxide 90 standardised, 63-200㎛, Item no. 1.01097.9050)는 크로마토그래피 정제에 사용한다.
기재된 HPLC 데이타는 하기 변수하에 측정한다.
이동상 A: 물:포름산 99.9:0.1
이동상 B: 아세토니트릴:포름산 99.9:0.1
방법 A: 분석 칼럼: X-terraTM MS C18; 2.5㎛, 4.6mm x 30mm; 컬럼 온도: 25℃
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 1.00
0.10 95.0 5.0 1.00
3.10 2.00 98.00 1.00
4.50 2.00 98.00 1.00
5.00 95.0 5.0 1.00
방법 B: 분석 칼럼: 조르박스(Zorbax) 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합)-C18; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm; 컬럼 온도: 30℃
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 1.60
4.50 10.0 90.0 1.60
5.50 90.0 10.00 1.60
방법 C: 분석 칼럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합)-C18; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm; 컬럼 온도: 30℃
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 0.80
9.00 10.0 90.0 0.80
11.0 90.0 10.00 0.80
방법 D: 분석 칼럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결합)-C18; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm; 컬럼 온도: RT
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 1.60
4.50 10.0 90.0 1.60
5.00 10.0 90.0 1.60
5.50 95.0 5.00 1.60
방법 E: 분석 칼럼: 워터스 대칭(Waters Symmetry)-C18; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm; 컬럼 온도: RT
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 1.60
4.00 50.0 50.0 1.60
4.50 10.00 90.00 1.60
5.00 10.00 90.00 1.60
5.50 95.0 5.0 1.60
방법 F: 분석 칼럼: 조르박스 컬럼(Agilent Technologies), SB(안정한 결 합)-C18; 3.5㎛; 4.6mm x 75mm; 컬럼 온도: RT
구배율:
분당 시간 A(%) B(%) 유속(㎖/분)
0.00 95.0 5.0 1.60
4.00 50.0 50.0 1.60
4.50 10.0 90.0 1.60
5.00 10.0 90.0 1.60
5.50 95.0 5.0 1.60
용리액 혼합물에 대한 하기 약칭을 Rf 값이 주어지는 경우 하기에 사용한다:
(A): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)
(B): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.1)
(C): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)
(D): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(5:2:0.01)
(D): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(5:1:0.01)
(E): 산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/메탄올(30:1)
(F): 실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아(95:5:0.5)
(G): 실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아(90:10:0.5)
(H): 실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트(2:1)
(I): 산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드
(K): 산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/메탄올(50:1)
(L): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(5:1:0.1)
(M): 실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(95:5:0.01)
(N): 산화알루미늄, 에틸 아세테이트/에탄올(50:1)
배열에 관한 특정한 정보가 없는 경우, 순수한 에난티오머 존재하는지 또는 부분적인 또는 완전한 라세미화가 발생하였는지 여부는 불분명하다.
하기 약칭을 상기 및 하기에서 사용한다.
abs. 절대
Cbz 벤질옥시카보닐
conc. 농축
DMF N,N-디메틸포름아미드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EII 전자 충격 이온화
ether 디에틸에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐
HCl 염산
MeOH 메탄올
Ph 페닐
RT 상온(약 20℃)
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플 루오로보레이트
THF 테트라하이드로푸란
출발 화합물의 제조:
실시예 I.1
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아민
Figure 112008037287953-PCT00047
I.1.a
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-아크릴아미드
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-아크릴산 10.0g(38.7mmol)을 메틸렌 클로라이드 300㎖에 용해시키고, 티오닐 클로라이드 14.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 0℃에서 천천히 암모니아 200㎖에 붓는다. 30분 동안 계속 교반한다. 그 후, 잔여물을 여과하고, 메탄올로부터 재결정화시키고, 85℃에서 건조시킨다.
수율: 7.60g(이론치의 76%)
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
C15H12ClNO
EII 질량 스펙트럼: m/z = 258/260 [M+H]+
I.1.b
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로피온아미드
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-아크릴아미드 5.15g(20.0mmol)을 DMF 100㎖ 중에 용해시킨다. 라니 니켈 1.00g을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소화시킨다(50 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시키고, 생성물을 진공하에 80℃에서 건조시킨다.
수율: 4.40g(이론치의 85%),
Rf 값: 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C15H14ClNO
EII 질량 스펙트럼: m/z = 260/262 [M+H]+
I.1.c
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아민
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로피온아미드 3.00g(11.6mmol)을 THF 100㎖ 중에 용해시킨다. 보호 기체하에 THF 중의 1N 리튬 알루미늄 하이드라이드 용액 총 11.6㎖(11.6mmol)를 -10℃에서 배치방식으로 가한다. 상기 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 및 1N NaOH-용액을 가한다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/ 암모니아(5:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1.20g(이론치의 42%),
Rf 값: 0.70(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 5:1)
C15H16ClN
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(I.2) [3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필]-메틸-아민
실시예 II.1
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
Figure 112008037287953-PCT00048
II.1.a
트리플루오로-메탄설폰산 6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일 에스테르
6-(4-메톡시-페닐)-2H-피리다진-3-온[참조: Synthesis 1993, 334-342] 2.02g(10.0mmol)을 피리딘 15㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 2.50㎖(15.0mmol)를 0℃에서 아르곤 기체하에 천천히 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 빙수에 천천히 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 유기 상을 분리하고, 황 산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 진공하에 60℃에서 건조시킨다.
수율: 2.95g(이론치의 88%),
Rf 값: 0.90(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C12H9F3N2O4S
EII 질량 스펙트럼: m/z = 335 [M+H]+
II.1.b
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로프-2-이닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르
트리플루오로-메탄설폰산 6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일 에스테르 11.7g(35.0mmol) 및 프로프-2-이닐-카밤산 3급-부틸 에스테르 11.0g(70.0mmol)을 THF 250㎖ 및 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 98mg(1.4mmol) 중에 용해시키고, 요오드화구리(I) 1.00g(5.25mmol) 및 최종적으로 디이소프로필아민 80㎖를 -10℃에서 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 추가로 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시키고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 60℃에서 건조시킨다.
수율: 9.20g(이론치의 78%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 5:1)
C19H21N3O3
II.1.c
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로프-2-이닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르 9.20g(27.1mmol)을 에틸 아세테이트 500㎖ 및 에탄올 200㎖ 중에 용해시킨다. 차콜(10%) 상의 팔라듐 2.00g을 가하고, 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 수소화시킨다(50 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다.
수율: 7.50g(이론치의 81%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C19H25N3O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 344 [M+H]+
II.1.d
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 7.50g(21.8mmol)을 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 17.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중에 혼입시키고, 희석된 암모니아 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
수율: 5.00g(이론치의 94%),
Rf 값: 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:2:0.01)
C14H17N3O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 244 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(II.2) 3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
(II.3) 3-[6-(4-시아노-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
(단계 c에서 차콜 상의 팔라듐 대신에 라니 니켈을 사용)
(II.4) 3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
(단계 c에서 차콜 상의 팔라듐 대신에 라니 니켈을 사용)
실시예 III.1
1-(4-요오도-벤질)-4-메틸-피페리딘
Figure 112008037287953-PCT00049
1-브로모메틸-4-요오도-벤젠 12.3g(41.3mmol) 및 트리에틸아민 11.5㎖(82.7mmol)를 메틸렌 클로라이드 125㎖ 중에 용해시키고, 4-메틸-피페리딘 4.10 ㎖(41.3mmol)를 천천히 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 마지막으로 용매를 제거한다.
수율: 8.90g(이론치의 68%),
Rf 값: 0.70(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
C13H18INO
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(III.2) 1-(4-브로모-벤질)-4-트리플루오로메틸-피페리딘
(III.3) (4-브로모-벤질)-디메틸-아민
(III.4) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘
(III.4a) 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-트리플루오로메틸-피페리딘-4-올
(III.5) 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-피페리딘
(III.6) 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페리딘
(III.7) (6-클로로-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민
(III.8) 1-(4-브로모-벤질)-4-트리플루오로메틸-피페리딘-4-올
(III.9) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-올
(III.10) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-올
(III.11) 4-(4-브로모-벤질)-모르폴린
(III.12) 1-(4-브로모-벤질)-4-메틸-피페리딘-4-올
(III.13) [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-메탄올
(III.14) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-카복실산 아미드
(III.15) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-아세트아미드
(III.16) (4-브로모-벤질)-디에틸-아민
(III.17) 1-(4-브로모-벤질)-4-메틸-피페리딘-3,4-디올
(III.18) 1-(4-요오도-벤질)-피페리딘-3-올
(III.19) 1-[(4-브로모-벤질)-에틸-아미노]-2-메틸-프로판-2-올
(III.20) (R)-1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-올
(III.21) (S)-1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-올
(III.22) (4-브로모-벤질)-메틸-아민
(III.23) 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘
(III.24) 1-[(4-브로모-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-2-메틸-프로판-2-올
(III.25) N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드
(III.26) 2-[(4-브로모-벤질)-(2-하이드록시-에틸)-아미노]-에탄올
(III.27) (R)-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(III.28) [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-디메틸-아민
(III.29) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르
(III.30) 1-(4-브로모-벤질)-4-플루오로-피페리딘
(III.31) (S)-1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-올
(III.32) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-N-메틸-아세트아미드
(III.33) 4-(4-브로모-벤질)-티오모르폴린-1,1-디옥사이드
(III.34) (R)-1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-올
(III.35) 1-(4-브로모-벤질아미노)-프로판-2-올
(III.36) (S)-1-(4-브로모-벤질)-2-메톡시메틸-피롤리딘
(III.37) (R)-1-(4-브로모-벤질)-2-메톡시메틸-피롤리딘
(III.38) 1-(4-요오도-벤질)-피페리딘-3-카복실산 아미드
(III.39) [2-(4-요오도-페닐에틸)]-디메틸아민
(III.40) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-포름아미드
(III.41) 1-(4-브로모-벤질)-4-(4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피페리딘
(III.42) (S)-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-2-일]-메탄올
(III.43) [1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄올
(III.44) 2-[(4-브로모-벤질)-메틸-아미노]-에탄올
(III.45) 1-(4-브로모-벤질)-아제티딘
(III.46) N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
(III.47) (3S,4R)-1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3,4-디올
(III.48) (3R,4S)-1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3,4-디올
(III.49) 2-[2-(4-브로모-벤질아미노)-에톡시]-에탄올
(III.50) [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-2-일]-메탄올
(III.51) 1-(4-브로모-벤질)-3-메톡시-피페리딘
(III.52) [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-메탄올
(III.53) 1-(4-브로모-벤질)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘
(III.54) (3S,4S)-1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3,4-디올
(III.55) 1-(4-브로모-벤질)-4-메톡시-피페리딘
(III.56) [1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
(III.57) [2-(4-브로모-페닐에틸)]-디메틸아민
(III.58) 1-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-우레아
(III.59) 1-(4-브로모-벤질)-4-메틸-피페라진
(III.60) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일메틸]-N-메틸-아세트아미드
(III.61) 1-(4-브로모-벤질)-3,5-디메틸-피페리딘
(III.62) 사이클로프로판e카복실산 [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-아미드
(III.63) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-아세트아미드
(III.64) 1-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온
(III.65) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-프로피온아미드
(III.66) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일메틸]-아세트아미드
(III.67) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-메탄설폰아미드
(III.68) 1-(4-브로모-2-메톡시-벤질)-피페리딘-4-올
(III.69) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-일]-N-메틸-메탄설폰아미드
(III.70) [1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-디메틸-아민
(III.71) 1-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-피페리딘-4-올
(III.72) 2-[(4-브로모-벤질)-에틸-아미노]-에탄올
(III.73) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일메틸]-아세트아미드
(III.74) 1-(4-브로모-벤질)-3-메톡시-피페리딘
(III.75) 1-[4-(4-브로모-벤질)-피페라진-1-일]-에탄온
(III.76) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-온
(III.77) N-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
(III.78) 1-(4-브로모-벤질)-4-이미다졸-1-일-피페리딘
(III.79) 1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드
(III.80) (R)-1-(4-브로모-벤질아미노)-프로판-2-올
(III.81) (S)-1-(4-브로모-벤질아미노)-프로판-2-올
(III.82) (S)-N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드
(III.83) (R)-N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드
(III.84) (R)-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-메탄올
(III.85) (S)-[1-(4-브로모-벤질)-피페리딘-3-일]-메탄올
(III.86) (S)-N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
(III.87) (R)-N-[1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드
(III.88) N-[1-(4-브로모-벤질)-4-메틸-피페리딘-4-일]-아세트아미드
실시예 IV.1
1-(6-요오도-피리딘-3-일메틸)-4-트리플루오로메틸-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00050
1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-트리플루오로메틸-피페리딘-4-올(유리체 III.4a) 295mg(1.00mmol) 및 요오드화나트륨 3.00g(20.0mmol)을 아세토니트릴 5㎖ 중에 용해시키고, 농축 HCl 0.2㎖를 실온에서 가한다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반한다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 현탁하고, 농축 암모니아를 가한다. 물 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 배합된 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 390mg(이론치의 100%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C12H14F3IN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 387 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(IV.2) 1-(6-요오도-피리딘-3-일메틸)-피페리딘(유리체 III.5로부터 합성)
(IV.3) (6-요오도-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민(유리체 III.7로부터 합성)
실시예 V.1
5-브로모-2-피페리딘-1-일메틸-피리딘
Figure 112008037287953-PCT00051
당해 화합물을 문헌[참조: Organic Letters 2004, 6, 4905-4907]에 기재된 방법으로 제조하였다.
실시예 VI.1
3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로필아민
Figure 112008037287953-PCT00052
VI.1.a
3-벤질옥시-6-클로로-피리다진
3,6-디클로로-피리다진 33.92g(205.5mmol)을 벤질 알코올 100㎖ 중에 용해시키고, 나트륨 벤질레이트 30.06g(231.0mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 천천히 빙수에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 생성물을 80℃에서 건조시킨다.
수율: 11.5g(이론치의 81%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 2:1)
C11H10N2O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 243/245 [M+Na]+
VI.1.b
6-벤질옥시-2H-피리다진-3-온
3-벤질옥시-6-클로로-피리다진 15.5g(70.0mmol)을 아세트산 100㎖ 중에 용해시키고, 나트륨 아세테이트 6.3g(77.0mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 8시간 동안 120℃에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 0.1N 아세트산으로 4회 세척한다. 유기 상을 분리하고, 용매를 증발시킨다.
수율: 40.21g(이론치의 89%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
M.p. 170-173℃
C11H9ClN2O
VI.1.c
트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질옥시-피리다진-3-일 에스테르
6-벤질옥시-2H-피리다진-3-온 11.4g(56.4mmol)을 피리딘 50㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 14.0㎖(84.6mmol)를 0℃에서 아르곤 기체하에 천천히 가한다. 상기 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 천천히 빙수에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 세척한다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 마지막으로 용매를 증발시킨다.
수율: 17.0g(이론치의 90%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 = 5:1)
M.p. 67-68℃
C12H9F3N2O4S
VI.1.d
N-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
트리플루오로-메탄설폰산 6-벤질옥시-피리다진-3-일 에스테르 16.7g(50.0mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N-프로프-2-이닐-아세트아미드 15.1g(100.0mmol)을 THF 150㎖ 및 트리에틸 아민 75㎖ 중에 용해시킨다. 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 1.4g(2.0mmol) 및 요오드화구리(I) 1.40g(7.35mmol)을 -5℃에서 가한다. 상기 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 혼입시키고, 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 생성물을 3급-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 80℃에서 건조시킨다.
수율: 9.50g(이론치의 57%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 5:1)
M.p. 163-166℃
C16H12F3N3O2
VI.1.e
N-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
N-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 9.50g(28.3mmol)을 에틸 아세테이트 100㎖ 및 에탄올 100㎖ 중에 용해시킨다. 라니 니켈 1.00g을 가하고, 상기 혼합물을 48시간 동안 실온에서 수소화시킨다(50 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하는 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 5.90g(이론치의 61%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C16H16F3N3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 340 [M+H]+
VI.1.f
3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로필아민
N-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로필]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 5.90g(17.4mmol)을 메탄올 100㎖ 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 70.0㎖(69.6mmol)를 0℃에서 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다.
수율: 4.00g(이론치의 95%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.01)
C14H17N3O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 244 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(VI.2) 3-(6-메톡시-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-메톡시-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
(VI.3) 3-(6-에톡시-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-메톡시-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
(VI.4) 3-(6-프로폭시-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-프로폭시-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
(VI.5) 3-(6-이소프로폭시-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-이소프로폭시-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
(VI.6) 3-[6-(4-플루오로-벤질옥시)-피리다진-3-일]-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-(4-플루오로-벤질옥시)-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
(VI.7) 3-(6-페녹시-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(d)에서 3-요오도-6-페녹시-피리다진[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]으로부터 출발
실시예 VII.1
(4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-프로필}-페닐)-메탄올
Figure 112008037287953-PCT00053
5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아민(제WO 04/039780호에 기재) 3.07g(15.0mmol) 및 3-(4-하이드록시메틸-페닐)-프로피온알데히드(제WO　04/039780호에 기재) 2.46g(15.0mmol)을 메탄올 50㎖ 및 농축 아세트산 1㎖에 용해시킨다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 1.89g(30.0mmol) 나트륨 시아노보로하이드라이드를 가하고, 상기 혼합물을 추가 16시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물에 혼입시키고, 유기 상을 분리하고, 염수로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아(99:1:0.1)를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 2.60g(이론치의 49%),
체류 시간(HPLC): 3.4분(방법 B)
C21H21ClN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 353/355 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(VII.2) (4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일아미노]-프로필}-페닐)-메탄올
(VII.3) (4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일아미노]-에톡시}-페닐)-메탄올
실시예 VIII.1
[4-(3-{[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-메틸-아미노}-프로필)-페닐]-메탄올
Figure 112008037287953-PCT00054
(4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-프로필}-페닐)-메탄올(유리체 VII.1) 423mg(1.20mmol) 및 포르말린(37%) 3.00㎖(3.60mmol)를 아세토니트릴 5㎖ 및 농축 아세트산 0.5㎖에 용해시킨다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 150mg(2.40mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 추가 20시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 물에 혼입시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 190mg(이론치의 43%),
체류 시간(HPLC): 3.3분(방법 B)
C22H23ClN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 367/369 [M+H]+
실시예 IX
하기 출발 물질들은 제WO　2004/039764호에 기재되어 있거나 동일하게 제조할 수 있는 것들이다:
(IX.1) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(IX.2) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
(IX.3) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-2-디메틸아미노-페닐]-아세트아미드
(IX.4) 2-(3-브로모-바이페닐-4-일옥시)-N-{3-브로모-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-아세트아미드
(IX.5) 2-(3-브로모-바이페닐-4-일옥시)-N-[3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-아세트아미드
실시예 X.1
3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페놀
Figure 112008037287953-PCT00055
X.1.a
[2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-에틸]-디에틸-아민
2-클로로-4-메톡시-페놀 5.00g(31.5mmol), (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 하이드로브로마이드 8.50g(32.6mmol) 및 탄산칼륨 8.80g(63.7mmol)을 아세톤 200㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반한다. 그 후, 추가 (2-브로모-에틸)-디에틸-아민 하이드로브로마이드 3.00g(11.5mmol) 및 탄산칼륨 3.00g(21.7mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시킨다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 마지막으로 용매를 증발시킨다.
수율: 6.40g(이론치의 79%),
Rf 값: 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올= 50:1)
C13H20ClNO2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 257/259 [M+Na]+
X.1.b
3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페놀
[2-(2-클로로-4-메톡시-페녹시)-에틸]-디에틸-아민 3.00g(11.6mmol) 및 피리딘 하이드로클로라이드 30.0g(260mmol)을 3시간 동안 200℃에서 용융시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 90℃로 냉각시키고, 물에 붓는다. 상기 혼합물을 30분 동안 실 온에서 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다.
수율: 2.48g(이론치의 87%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C12H18ClNO2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 244/246 [M+H]+
실시예 XI.1
메탄설폰산 2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에틸 에스테르
Figure 112008037287953-PCT00056
XI.1.a
2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에탄올
2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-에탄올(제WO　2004/072016호에 기재) 50.09g(60.00mmol), 요오드화나트륨 17.98g(120.0mmol), 요오드화구리(I) 1.14g(6.00mol) 및 N,N-디메틸 에틸렌디아민 1.28㎖(12.0mmol)를 1,4-디옥산 60㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 희석된 암모니아 용액 200㎖를 가하고, 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 배합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 마지막으로 용매를 증발시킨다.
수율: 16.2g(이론치의 90%),
C8H8ClIO2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 298/300 [M]+
XI.1.b
메탄설폰산 2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에틸 에스테르
2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에탄올 0.20g(0.67mmol), 트리에틸아민 0.14㎖(1.0mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 0.078㎖(1.0mmol)를 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물을 가한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다.
수율: 0.25g(이론치의 100%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C9H10ClIO4S
EII 질량 스펙트럼: m/z = 376/378 [M+H]+
실시예 XII.1
4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-에톡시}-벤즈알데히드
Figure 112008037287953-PCT00057
나트륨 금속 70mg(3.01mmol)을 THF 2.0㎖ 중에 현탁시키고, THF 2.0㎖ 중의 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈알데히드 500mg(3.01mmol)을 천천히 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 그 후, THF 2.0㎖ 중의 3-클로로-6-(4-메톡시-페닐)-피리다진 664mg(3.01mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 10시간 동안 환류하에 교반한다. 그 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 물에 혼입시킨다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 100mg(이론치의 9%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 1:1)
C20H18N2O4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 351 [M+H]+
실시예 XIII.1
{2-[4-(2-브로모-에톡시)-2-클로로-페녹시]-에틸}-디에틸-아민
Figure 112008037287953-PCT00058
3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페놀(유리체 X.1) 1.23g(5.05mmol), 1,2-디브로모-에탄 1.70㎖(19.7mmol) 및 탄산칼륨 1.70g(12.3mmol)을 아세토니트릴 50㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 10시간 동안 90℃에서 교반한다. 그 후, 추가 1,2-디브로모-에탄 1.70㎖(19.7mmol) 및 탄산칼륨 1.7g(12.3mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트에 혼입시킨다. 유기 상을 물 및 0.1N HCl로 세척하고, 수성 상을 배합하고, 0.1N NaOH를 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 재추출한다. 배합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 마지막으로 용매를 증발시킨다.
수율: 560mg(이론치의 32%),
Rf 값: 0.05(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C14H21BrClNO2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 350/352 [M+H]+
실시예 XIV.1
{4-[6-(3-아미노-프로필)-피리다진-3-일]-페닐}-디메틸-아민
Figure 112008037287953-PCT00059
XIV.1.a
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
3-클로로-6-요오도-피리다진[참조: Tetrahedron 55, 1999, 15067] 19.2g(80.0mmol) 및 프로프-2-이닐-카밤산 3급-부틸 에스테르 13.7g(88.0mmol)을 THF 200㎖ 중에 용해시키고, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 2.50g(4.0mmol), 요오드화구리(I) 2.80g(14.8mmol) 및 최종적으로 디이소프로필아민 60㎖를 0℃에서 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한다. 그 후, 빙수를 가하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 12.8g(이론치의 60%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 5:1)
C12H12ClN3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 268/270 [M+H]+
M.p. 102-105℃
XIV.1.b
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 27.8g(29.1mmol)을 에틸 아세테이트 250㎖ 중에 용해시킨다. 라니-니켈 2.00g을 가하고, 상기 혼합물을 7시간 동안 실온에서 수소화시킨다(25 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 6.30g(이론치의 80%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 1:1)
C12H18ClN3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 272/274 [M+H]+
M.p. 96-98℃
XIV.1.c
{3-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 5.50g(20.2mmol)을 디옥산 100㎖ 중에 용해시키고, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐-디클로라이드 1.40g(2.00mmol), 2N 탄산나트륨 용액 10㎖ 및 최종적으로 (디옥산 50㎖ 및 메탄올 50㎖ 중에 용해된) 4-디메틸아미노-페닐 보론산 4.30g(26.3mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 110℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 가하고, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 6.50g(이론치의 90%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1)
C20H28N4O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 357 [M+H]+
M.p. 160-164℃
XIV.1.d
{4-[6-(3-아미노-프로필)-피리다진-3-일]-페닐}-디메틸-아민
{3-[6-(4-디메틸아미노-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르 6.50g(18.2mmol)을 메틸렌 클로라이드 250㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로 아세트산 14.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 1N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 4.30g(이론치의 92%),
Rf 값: 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.02)
C15H20N4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 257 [M+H]+
M.p. 146-150℃
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XIV.2) 3-[6-(3-시아노-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
(XIV.3) 3-(6-피리딘-4-일-피리다진-3-일)-프로필아민
(XIV.4) 3-(6-p-톨릴-피리다진-3-일)-프로필아민
(XIV.5) 3-[6-(3,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
(XIV.6) 3-[6-(2,4-디플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민
실시예 XV.1
(4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-페닐)-메탄올
Figure 112008037287953-PCT00060
XV1.a
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로프-2-이닐옥시}-벤조산 에틸 에스테르
트리플루오로-메탄설폰산 6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일 에스테르 0.84g(2.5mmol) 및 4-프로프-2-이닐옥시-벤조산 에틸 에스테르 1.0g(4.9mmol)을 THF 30㎖ 중에 용해시키고, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 88mg(0.13mmol), 요오드화구리(I) 47mg(0.25mmol) 및 최종적으로 디이소프로필아민 3.5㎖를 실온에서 불활성 기체하에 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 추가 3시간 동안 50℃에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시키고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 에테르/메탄올로 세척한다.
수율: 0.57g(이론치의 59%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 39:1)
C23H20N2O4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 389 [M+H]+
XV.1.b
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-벤조산 에틸 에스테르
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로프-2-이닐옥시}-벤조산 에틸 에스테르 0.55g(1.42mmol)을 에틸 아세테이트 50㎖ 중에 용해시킨다. 라니 니켈 100mg을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 완료될 때까지 수소화시킨다(3 bar). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.23g(이론치의 41%),
Rf 값: 0.35(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 9:1)
C23H24N2O4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 393 [M+H]+
XV.1.c
(4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-페닐)-메탄올
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-벤조산 에틸 에스테르 0.20g(0.51mmol)을 THF 10㎖ 중에 용해시키고, THF 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 1M 용액 610㎖(0.61mmol)를 -10℃에서 가한다. 냉각욕을 제거하고, 상기 혼합 물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 0.1㎖를 조심스럽게 가한다. 5분 후, 4M NaOH 용액 0.1㎖ 및 최종적으로 물 0.5㎖를 조심스럽게 가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 물로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(95:5:0.5)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 110mg(이론치의 62%),
Rf 값: 0.45(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
C21H22N2O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 351 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XV.2) (4-{3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-페닐)-메탄올
(XV.3) {4-[3-(6-페녹시-피리다진-3-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올
단계(a)에서 3-요오도-6-페녹시-피리다진(문헌[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]과 동일하게 제조)로부터 출발
(XV.4) (4-{3-[6-(4-플루오로-페닐)-피리다진-3-일]-프로폭시}-페닐)-메탄올
(XV.5) {4-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올
단계(a)에서(단계(b) 생략) 3-요오도-6-벤질옥시-피리다진(문헌[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]과 동일하게 제조) 및 (4-프로프-2-이닐옥시-페닐)-메탄올로부터 출발
실시예 XVI.1
5-브로모-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌
Figure 112008037287953-PCT00061
5-브로모-2-메틸-이소인돌-1,3-디온[참조: Chem. Ber. 94, 1961, 2494] 1.27g(5.29mmol)을 THF 60㎖ 중에 용해시킨다. 보란-디메틸설피드 부가물 2.01㎖(26.5mmol)를 0℃에서 천천히 가한다. 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 환류하에 교반한다. 그 후, 또 다른 보란-디메틸설피드 부가물 1.00㎖(13.2mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하에 교반한다. 메탄올 20㎖ 및 농축 HCl 7㎖를 천천히 가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반한다. 잔여물을 4N NaOH 25㎖ 및 염수 25㎖에 혼입시킨다. 상기 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 0.76g(이론치의 68%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 19:1)
C9H10BrN
EII 질량 스펙트럼: m/z = 212/214 [M+H]+
실시예 XVII.1
3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로필아민
Figure 112008037287953-PCT00062
XVII.1.a
3,6-디요오도-피리다진
3,6-디클로로-피리다진 14.9g(0.1mol) 및 요오드화수소산 120㎖(0.54mol)를 0.5시간 동안 150℃에서 환류시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, 0.4N NaOH 용액/빙수에 붓는다. 침전물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 28.3g(이론치의 85%),
C4H2I2N2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 333 [M+H]+
M.p. 165-168℃
XVII.1.b
3-요오도-6-펜에틸-피리다진
3,6-디요오도-피리다진 0.66g(2.00mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 0.23mg(0.2mmol)을 THF 5㎖ 중에 용해시키고, THF 중의 0.5N 페닐에틸아연 브로마이드 5.00㎖(2.50mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(20:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.30g(이론치의 48%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 19:1)
C12H11IN2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 311 [M+H]+
M.p. 120-122℃
XVII.1.c
[3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 II.1.b에 따라 3-요오도-6-펜에틸-피리다진 5.90g(19.0mmol) 및 프로프-2-이닐-카밤산 3급-부틸 에스테르 3.87g(25.0mmol)로부터 제조한다.
수율: 6.00g(이론치의 94%),
Rf 값: 0.80(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H23N3O2
XVII.1.d
[3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
방법 II.1.c에 따라 [3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로프-2-이닐]-카밤산 3급-부틸 에스테르 6.00g(17.8mmol)로부터 수소화 촉매로서 라니 니켈 2.00g을 사용하여 제조한다.
수율: 5.50g(이론치의 91%),
Rf 값: 0.80(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H27N3O2
XVII.1.e
3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로필아민
방법 II.1.d에 따라 [3-(6-펜에틸-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 5.50g(16.1mmol)로부터 제조한다.
수율: 2.20g(이론치의 57%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.02)
C15H19N3
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XVII.2) 3-(6-벤질-피리다진-3-일)-프로필아민
단계(b)에서 출발 물질로서 3,6-디클로로-피리다진 및 벤질아연 브로마이드를 사용
실시예 XVIII.1
2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일아민
Figure 112008037287953-PCT00063
리튬 알루미늄 하이드라이드 1.53g(40.3mmol)을 THF 100㎖ 중에 용해시키고, -15℃로 냉각시킨다. THF 100㎖ 중에 용해된 7-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르 2.00g(8.05mmol)을 -5℃에서 천천히 가한다. 빙욕을 제거하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 환류하에 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 칼륨 나트륨 타르트레이트 테트라하이드레이트 22.7g(80.5mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 1㎖를 가하고, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 증발시킨다.
수율: 1.40g(이론치의 100%),
C10H14N2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 163 [M+H]+
실시예 XIX.1
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로피온알데히드
Figure 112008037287953-PCT00064
XIX.1.a
3-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-6-(4-메톡시-페닐)-피리다진
트리플루오로-메탄설폰산 6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일 에스테르(실시예 II.1.b) 2.70g(8.00mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 490mg(0.43mmol)을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, THF 중의 0.5N (1,3-디옥솔란-2-일에틸)아연 브로마이드 20.0㎖(10.0mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류하에 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 2.20g(이론치의 96%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 에틸 아세테이트)
C16H18N2O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 287 [M+H]+
M.p. 107-110℃
XIX.1.b
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로피온알데히드
3-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-에틸)-6-(4-메톡시-페닐)-피리다진 0.90g(3.1mmol)을 4N HCl 15㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 상기 혼합물을 탄산수소나트륨을 가한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.70g(이론치의 92%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C14H14N2O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 243 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XIX.2) 3-(6-페녹시-피리다진-3-일)-프로피온알데히드
단계(a)에서 3-요오도-6-페녹시-피리다진(문헌[참조: J. Org. Chem. 1963, 28, 218]와 동일하게 제조)으로부터 출발
실시예 XX.1
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤즈알데히드
Figure 112008037287953-PCT00065
XX.1.a
(4-디메톡시메틸-페닐)-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-아민
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민(유리체 II.1) 200mg(0.82mmol) 및 4-브로모-벤즈알데히드 디메틸 아세탈 0.14㎖(0.82mmol)을 디옥산 3.0㎖ 및 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 10mg(0.03mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 22mg(0.03mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 110mg(1.2mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 밀봉된 튜브 안에서 5시간 동안 60℃에서 아르곤 기체하에 교반한다. 냉각시킨 후, 용매를 제거한다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(92:8:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 190mg(이론치의 59%),
Rf 값: 0.85(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 3.1분(방법 A)
C23H27N3O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 394 [M+H]+
XX.1.b
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤즈알데히드
(4-디메톡시메틸-페닐)-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-아민 150mg(0.38mmol)을 THF 10㎖ 중에 용해시키고, 1N HCl 1㎖를 가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 상기 혼합물을 탄산나트륨 용액을 가해 중화시킨다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.11g(이론치의 83%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
C21H21N3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 348 [M+H]+
실시예 XXI
하기 화합물을 제WO　2001/27081호(실시예 XX)에 기재된 방법과 동일하게 합성한다.
(XXI.1) 1-(4-아미노-벤질)-아제티딘-3-올
(XXI.2) 1-(4-아미노-벤질)-피페리딘-4-카복실산 디메틸아미드
실시예 XXII.1
[6-(3-아미노-프로필)-피리다진-3-일]-벤질-아민
Figure 112008037287953-PCT00066
XXII.1.a
[3-(6-벤질아미노-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 XIV.1.b) 0.27g(1.0mmol)을 벤질아민 1.1㎖ 중에 용해시키고, 5시간 동안 140℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.18g(이론치의 53%),
Rf 값: 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)
XXII.1.b
[6-(3-아미노-프로필)-피리다진-3-일]-벤질-아민
[3-(6-벤질아미노-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 1.15g(3.36mmol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 3.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드에 혼입시키고, 1N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 70℃에서 건조시킨다.
수율: 0.75g(이론치의 92%),
Rf 값: 0.10(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:1:0.02)
C14H18N4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 243 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XXII.2) [6-(3-아미노-프로필)-피리다진-3-일]-벤질-메틸-아민
실시예 XXIII.1
3-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-프로필아민
Figure 112008037287953-PCT00067
XXIII.1.a
[3-(6-벤질아미노-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르
[3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르(실시예 XIV.1.b) 2.70g(10.0mmol), 3-하이드록시-피리딘 1.30g(13.7mmol), 인산칼륨 4.25g(1.00mmol), 디-3급-부틸-(2',4',6'-트리이소프로필-바이페닐-2-일)-포스판 0.425g(1.00mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 460mg(0.50mmol)을 디옥산 30㎖ 중에 아르곤 기체하에 용해시킨다. 상기 혼합물을 25시간 동안 100℃에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 용매를 제거한다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 1.80g(이론치의 55%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 에틸 아세테이트)
C17H22N4O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 331 [M+H]+
XXIII.1.b
3-[6-(피리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-프로필아민
[3-(6-벤질아미노-피리다진-3-일)-프로필]-카밤산 3급-부틸 에스테르 1.80g(5.45mmol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트 산 4.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 중에 혼입시키고, 1N NaOH 용액으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 진공하에 50℃에서 건조시킨다.
수율: 0.80g(이론치의 64%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 5:2:0.01)
실시예 XXIV.1
4-[3-(6-페녹시-피리다진-3-일)-프로폭시]-벤즈알데히드
Figure 112008037287953-PCT00068
{4-[3-(6-페녹시-피리다진-3-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올(유리체 XV.3) 0.20g(0.60mmol)을 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중에 용해시키고, 이산화망간 0.36g(3.0mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 제거한다.
수율: 170mg(이론치의 86%),
C20H18N2O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 335 [M+H]+
하기 화합물을 상기 기재된 방법과 동일하게 합성한다:
(XXIV.2) 4-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로폭시]-벤즈알데히드
출발 물질로서 {4-[3-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올 (유리체 XV.5)을 사용
실시예 XXV
하기 출발 물질을 제WO　2004/039780호에 기재된 방법과 동일하게 제조할 수 있다:
(XXV.1) 1-(4-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피페리딘-4-올
(XXV.2) 1-{4-[4-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-부트-3-이닐]-벤질}-피페리딘-4-올
실시예 XXVI.1
(6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-일)-메탄올
Figure 112008037287953-PCT00069
XXVI.1.a
3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로프-2-인-1-올
3-클로로-6-요오도-피리다진(Tetrahedron 55, 1999, 15067) 42.0g(175mmol) 및 프로파길 알코올 11.2㎖(192mmol)를 THF 400㎖ 중에 용해시키고, 비스-(트리페닐포스핀)팔라듐디클로라이드 1.23g(1.75mmol), 요오드화구리(I) 665mg(3.49mmol) 및 최종적으로 디이소프로필아민 49.4㎖를 0℃에서 불활성 기체하에 가한다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하고 추가 1시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 용액을 희석된 암모니아 용액으로 2회 세척한다. 유기 상을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트/아세토니트릴 중에 혼입시키고, 차콜을 통해 여과한다. 최종적으로, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 19.5g(이론치의 66%),
C7H5ClN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 169 [M+H]+
XXVI.1.b
3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로판-1-올
3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로프-2-인-1-올 19.4g(115mmol)을 THF 400㎖ 중에 용해시킨다. 산화백금(IV) 4.00g 및 바나딜(IV) 아세틸아세토네이트 3.05g을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 수소화시킨다(15 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사 용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 9.80g(이론치의 49%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 에틸 아세테이트)
C7H9ClN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 173/175 [M+H]+
XXVI.1.c
3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로피온알데히드
옥살릴 클로라이드 5.30㎖(61.8mmol)를 불활성 기체하에 메틸렌 클로라이드 250㎖ 중에 용해시킨다. 용액을 -60℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 30㎖ 중의 무수 DMSO 8.77㎖(124mmol)를 -60℃에서 가하고, 추가 10분 동안 -60℃에서 교반한다. 그 후, 메틸렌 클로라이드 100㎖ 중에 용해된 {3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로판-1-올 8.20g(47.5mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 45분 동안 -55℃에서 교반한다. 그 후, 트리에틸아민 16.0㎖(115mmol)를 조심스럽게 가하고, 냉각욕을 제거하고, 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 메틸렌 클로라이드를 가하고, 유기 상을 물로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 3.60g(이론치의 44%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 에틸 아세테이트)
C7H7ClN2O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 171/173 [M+H]+
XXVI.1.d
3-부트-3-이닐-6-클로로-피리다진
3-(6-클로로-피리다진-3-일)-프로피온알데히드 3.60g(21.1mmol)을 메탄올 150㎖ 중에 용해시키고, 탄산칼륨 5.83g(42.2mmol) 및 최종적으로 디메틸 1-디아조-2-옥소프로필포스포네이트 4.87g(25.3mmol)를 가한다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 상을 물로 2회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔여물을 용리액으로서 페트롤 에테르/에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 2.00g(이론치의 57%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 = 1:1)
C8H7ClN2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 167/169 [M+H]+
XXVI.1.e
3-클로로-6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-피리다진
3-부트-3-이닐-6-클로로-피리다진 1.0g(6.0mmol) 및 5-(4-클로로-페닐)-2-요오도-피리딘(제WO　2004/039780호에 기재) 1.9g(6.0mmol)을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, PdCl2(dppf) 98mg(0.12mmol), 요오드화구리(I) 23mg(0.12mmol) 및 최종적으로 디이소프로필아민 1.7㎖를 실온에서 불활성 기체하에 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 메탄올을 가하고, 침전물을 여과한다. 여과물을 진공하에 감소시키고, 메탄올을 가하고, 침전물을 여과한다. 배합된 침전물을 실온에서 건조시킨다.
수율: 2.1g(이론치의 89%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 페트롤 에테르/에틸 아세테이트 = 2:8)
C19H13Cl2N3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 354/356/358 [M+H]+
XXVI.1.f
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스테르
3-클로로-6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-피리다진 2.00g(5.65mmol)을 메탄올 20㎖ 및 DMF 20㎖ 중에 용해시키고, 팔라듐(II) 아세테 이트 101mg(0.452mmol), dppf 250mg(0.452mmol) 및 트리에틸아민 1.6㎖를 불활성 기체하에 가한다. 상기 혼합물을 오토클레이브에 옮기고, CO를 가한다(4 bar). 상기 혼합물을 4시간 동안 50℃에서 진탕시킨다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과한다. 여과물을 진공하에 감소시키고, 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물 및 침전물을 배합하고, 메틸렌 클로라이드 및 일부 메탄올 중에 용해시키고, 실리카겔을 통해 여과한다. 최종적으로, 용매를 진공하에 제거한다.
수율: 1.00g(이론치의 47%),
C21H16ClN3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 378/380 [M+H]+
XXVI.1.g
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스테르
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부트-3-이닐}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스테르 600mg(1.59mmol)을 에틸 아세테이트 60㎖ 중에 용해시킨다. 라니 니켈 200mg을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 완료될 때까지 수소화시킨다(3 bar). 그 후, 메탄올을 가하고, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정 제한다.
수율: 400mg(이론치의 66%)
C21H20ClN3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 382/384 [M+H]+
XXVI.1.h
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-카복실산
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스테르 500mg(1.31mmol)을 메탄올 25㎖ 중에 용해시키고, 1N NOH 4.0㎖를 가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 1N HCl 4.0㎖를 가한다. 용매를 진공하에 거의 제거하고, 침전물을 여과한다. 침전물을 물로 세척한다 및 40℃에서 건조시킨다.
수율: 480mg(이론치의 100%),
C20H18ClN3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 368/370 [M+H]+
XXVI.1.i
(6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-일)-메탄올
6-{4-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-부틸}-피리다진-3-카복실산 480mg (1.31mmol)을 THF 30㎖ 중에 용해시키고, 1,1'-카보닐-디이미다졸 233mg(1.44mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물 40㎖ 중의 나트륨 보로하이드라이드 148mg(3.92mmol) 용액에 가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상기 혼합물을 1N 황산수소칼륨 용액을 가해 산성화시키고, 20분 동안 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 탄산수소나트륨 용액을 가해 중화시킨다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 상을 물로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 250mg(이론치의 54%),
C20H20ClN3O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 354/356 [M+H]+
최종 화합물의 제조:
실시예 1.1
[3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필]-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아민
Figure 112008037287953-PCT00070
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아민(유리체 I.1) 246mg(1.00mmol) 및 1-(4-요오도-벤질)-4-메틸-피페리딘(유리체 III.1) 315mg(1.00mmol)을 이소프로판올 1.5㎖ 중에 용해시키고, 에틸렌글리콜 112㎖(2.00mmol), 인산칼륨 425mg(2.00mmol) 및 요오드화구리(I) 10mg(0.05mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 15시간 동안 밀봉된 튜브에서 아르곤 기체하에 80℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에탄올/암모니아(5:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 190mg(이론치의 44%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
M.p. 69-71℃
C28H33ClN2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 433/435 [M+H]+
실시예 2
하기 화학식 II-1의 화합물을 실시예 1.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 II-1]
Figure 112008037287953-PCT00071
Figure 112008037287953-PCT00072
실시예 3.1
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메 틸)-페닐]-아민
Figure 112008037287953-PCT00073
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민(유리체 II.1) 243mg(1.00mmol) 및 1-(4-브로모-벤질)-4-트리플루오로메틸-피페리딘(유리체 III.2) 322mg(1.00mmol)을 디옥산 2.0㎖ 중에 용해시키고, 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 12mg(0.04mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 18mg(0.02mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 135mg(1.4mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 26시간 동안 80℃의 밀봉된 튜브에서 아르곤 기체하에 교반한다. 냉각시킨 후, 물을 가한다. 침전물을 여과하고, 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니 아(9:1:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 290mg(이론치의 60%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 2.4분(방법 A)
C27H31F3N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 485 [M+H]+
하기 화학식 III-1의 화합물을 실시예 3.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 III-1]
Figure 112008037287953-PCT00074
Figure 112008037287953-PCT00075
Figure 112008037287953-PCT00076
Figure 112008037287953-PCT00077
Figure 112008037287953-PCT00078
Figure 112008037287953-PCT00079
Figure 112008037287953-PCT00080
Figure 112008037287953-PCT00081
Figure 112008037287953-PCT00082
Figure 112008037287953-PCT00083
Figure 112008037287953-PCT00084
Figure 112008037287953-PCT00085
Figure 112008037287953-PCT00086
Figure 112008037287953-PCT00087
Figure 112008037287953-PCT00088
Figure 112008037287953-PCT00089
Figure 112008037287953-PCT00090
Figure 112008037287953-PCT00091
Figure 112008037287953-PCT00092
Figure 112008037287953-PCT00093
Figure 112008037287953-PCT00094
Figure 112008037287953-PCT00095
Figure 112008037287953-PCT00096
* HPLC 방법 A
하기 화합물을 동일하게 제조한다.
3.233
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-(2-메틸-2,3-디하이드로-1H- 이소인돌-5-일)-아민
Figure 112008037287953-PCT00097
유리체 II.1/XVI.1로부터
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 2.3분(방법 A)
C23H26N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 375 [M+H]+
3.234
1-(4-{3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-2-메톡시-벤질)- 피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00098
유리체 II.2/III.68로부터
Rf 값: 0.20(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 2.5분(방법 A)
C26H31ClN4O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 467/469 [M+H]+
3.235
1-(4-{3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-2-플루오로-벤 질)-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00099
유리체 II.2/III.71로부터
Rf 값: 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 2.5분(방법 A)
C25H28ClFN4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 455/457 [M+H]+
3.236
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일)아민
Figure 112008037287953-PCT00100
유리체 II.1 및 6-브로모-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린[참조: J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, 1976, 757]로부터
Rf 값: 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
체류 시간(HPLC): 2.1분(방법 A)
M.p. 163-166℃
C24H28N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 389 [M+H]+
실시예 4
하기 화학식 IV-1의 화합물을 실시예 3.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 IV-1]
Figure 112008037287953-PCT00101
Figure 112008037287953-PCT00102
실시예 5.1
1-{6-[3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아미노]-피리딘-3-일메틸}-4-메틸-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00103
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아민(유리체 I.1) 400mg(1.63mmol) 및 1-(6-요오도-피리딘-3-일메틸)-4-트리플루오로메틸-피페리딘-4-올(유리체 IV.1) 386mg(1.00mmol)을 DMF 1.0㎖ 중에 용해시키고, 요오드화구리(I) 190mg(1.00mmol) 및 세슘 아세테이트 480mg(2.5mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 20시간 동안 90℃의 밀봉된 튜브에서 아르곤 기체하에 교반한다. 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물을 가한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 120mg(이론치의 24%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
M.p. 170-172℃
C27H29ClF3N3O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 504/506 [M+H]+
하기 화학식 V-1의 화합물을 실시예 5.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유 리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 V-1]
Figure 112008037287953-PCT00104
Figure 112008037287953-PCT00105
실시예 6.1
[3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필]-[5-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-2-일]-아민
Figure 112008037287953-PCT00106
3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필아민(유리체 I.1) 140mg(0.57mmol) 및 1-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-4-메틸-피페리딘(유리체 III.6) 128mg(0.57mmol)을 톨루엔 3.0㎖ 중에 용해시키고, 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 6mg(0.02mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 1.3mg(0.006mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 77mg(0.80mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 15시간 동안 110℃의 밀봉된 튜브에서 아르곤 기체하에 교반한다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 생성물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 18mg(이론치의 7%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
C27H32ClN3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 434/436 [M+H]+
실시예 7
하기 화학식 VII-1의 화합물을 실시예 5.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 VII-1]
Figure 112008037287953-PCT00107
Figure 112008037287953-PCT00108
실시예 8.1
1-(4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-프로필}-벤질)-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00109
(4-{3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일아미노]-프로필}-페닐)-메탄올(유리체 VII.1) 176mg(0.50mmol) 및 N-에틸 디이소프로필아민 0.10㎖(0.60mmol)를 THF 5.0㎖ 중에 용해시키고, 메탄 설포닐 클로라이드 0.05㎖(0.60mmol)를 실온에서 가한 다. 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 4-하이드록시-피페리딘 101mg(1.00mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 추가 10시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 물 및 에틸 아세테이트를 가한다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 생성물을 용리액으로서 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아(9:1:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 124mg(이론치의 57%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 에틸 아세테이트/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
C26H30ClN3O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 436/438 [M+H]+
하기 화학식 VIII-1의 화합물을 실시예 8.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 VIII-1]
Figure 112008037287953-PCT00110
Figure 112008037287953-PCT00111
실시예 9
하기 화학식 IX-1의 화합물을 실시예 8.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 IX-1]
Figure 112008037287953-PCT00112
Figure 112008037287953-PCT00113
* HPLC 방법 B
하기 화학식 IX-2의 화합물을 실시예 8.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 IX-2]
Figure 112008037287953-PCT00114
Figure 112008037287953-PCT00115
* HPLC 방법 A
실시예 10.1
[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민
Figure 112008037287953-PCT00116
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(유리체 IX.1) 0.40g(0.84mmol)을 THF 20㎖ 중에 용해시키고, 1M 보란-THF 컴플렉스 4.0㎖를 실온에서 가한다. 3시간 동안 실온에서 교반 한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메탄올에 혼입시키고, 농축 HCl 0.5㎖를 가한다. 10분 동안 100℃에서 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드 50㎖에 혼입시키고, 탄산나트륨 5.0g을 가한다. 용액을 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(8:2)을 사용하여 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 330mg(이론치의 85%),
Rf 값: 0.70(산화알루미늄, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 50:1)
C21H25Cl2F3N2O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 465/467/469 [M+H]+
하기 화학식 X-1의 화합물을 실시예 10.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 X-1]
Figure 112008037287953-PCT00117
Figure 112008037287953-PCT00118
실시예 11
하기 화학식 XI-1의 화합물을 실시예 10.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XI-1]
Figure 112008037287953-PCT00119
Figure 112008037287953-PCT00120
실시예 12.1
(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에톡시]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민
Figure 112008037287953-PCT00121
3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페놀(유리체 X.1) 0.16g(0.66mmol) 및 탄산칼륨 97mg(0.70mmol)을 DMF 20㎖ 중에 용해시키고, 45분 동안 60℃에서 교반한다. 그 후, 메탄설폰산 2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에틸 에스테르(유리체 XI.1) 0.26g(0.69mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 10시간 동안 80℃에서 교반한다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 100㎖에 붓는다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 90mg(이론치의 26%),
Rf 값: 0.35(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C20H24Cl2NO3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 524/526 [M+H]+
실시예 13.1
1-(4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-에톡시}-벤질)-4-메틸-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00122
4-{2-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일옥시]-에톡시}-벤즈알데히드(유리체 XII.1) 100mg(0.285mmol) 및 4-메틸-피페리딘-4-올 35mg(0.30mmol)을 THF 10㎖ 중에 용해시키고, 농축 아세트산 0.20㎖를 가한다. 10분 후, 나트륨 트리아세톡시보 로하이드라이드 180mg(0.855mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(10:1:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 50mg(이론치의 39%),
Rf 값: 0.25(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 10:1:0.1)
C26H31N3O4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 450 [M+H]+
하기 화학식 XIII-1의 화합물을 실시예 13.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XIII-1]
Figure 112008037287953-PCT00123
Figure 112008037287953-PCT00124
* HPLC 방법 A
하기 화학식 XIII-2의 화합물을 실시예 13.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XIII-2]
Figure 112008037287953-PCT00125
Figure 112008037287953-PCT00126
* HPLC 방법 A
실시예 14.1
3-클로로-4-{2-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페녹시]-에톡시}-벤조니트릴
Figure 112008037287953-PCT00127
{2-[4-(2-브로모-에톡시)-2-클로로-페녹시]-에틸}-디에틸-아민(유리체 XIII.1) 100mg(0.285mmol), 3-클로로-4-하이드록시-벤조니트릴 45mg(0.29mmol) 및 탄산칼륨 100mg(0.724mmol)을 DMF 5㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 2시간 동 안 80℃에서 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 메틸렌 클로라이드/메탄올에 혼입하고, 물 및 0.1 N HCl로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다.
수율: 38mg(이론치의 29%),
Rf 값: 0.45(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올 = 9:1)
C21H24Cl2N2O3
EII 질량 스펙트럼: m/z = 423/425 [M+H]+
하기 화학식 IVX-1의 화합물을 실시예 14.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 IVX-1]
Figure 112008037287953-PCT00128
Figure 112008037287953-PCT00129
* HPLC 방법 A
실시예 15.1
[3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필]-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-메틸-아민
Figure 112008037287953-PCT00130
[3-(4'-클로로-바이페닐-4-일)-프로필]-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아민(화합물 4.1) 100mg(0.264mmol) 및 포르말린(37%) 0.097㎖(1.30mmol)를 아세토니트릴 5㎖ 중에 용해시킨다. 상기 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그 후, 농축 아세트산 0.037㎖(0.65mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 25mg(0.39mmol)을 가한다. 상기 혼합물을 10시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 혼입시키고, 희석된 탄산수소나트륨으로 세척한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 37mg(이론치의 23%),
Rf 값: 0.30(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
C25H29ClN2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 393/395 [M+H]+
하기 화학식 XV-1의 화합물을 실시예 15.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XV-1]
Figure 112008037287953-PCT00131
Figure 112008037287953-PCT00132
실시예 16
하기 화학식 XVI-1의 화합물을 실시예 15.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XVI-1]
Figure 112008037287953-PCT00133
Figure 112008037287953-PCT00134
* HPLC 방법 A
실시예 17.1
N-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-포름아미드
Figure 112008037287953-PCT00135
아세트산 무수물(0.48mmol) 0.045㎖를 포름산(0.264mmol) 2.0㎖에 가하고, 1.5시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, {3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]- 프로필}-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아민(화합물 3.3) 100mg(0.24mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 96시간 동안 실온에서 교반하고 8시간 동안 130℃에서 교반한다. 그 후, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 65mg(이론치의 40%),
Rf 값: 0.70(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
C27H32N4O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 445 [M+H]+
실시예 18
하기 화학식 XVIII-1의 화합물을 실시예 8.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XVIII-1]
Figure 112008037287953-PCT00136
Figure 112008037287953-PCT00137
Figure 112008037287953-PCT00138
* HPLC 방법 A
실시예 19.1
{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일)-아민
Figure 112008037287953-PCT00139
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로피온알데히드(유리체 XIX.1) 540mg(1.10mmol) 및 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-7-일아민(유리체 XVIII.1) 178mg(1.10mmol)을 1,2-디클로로에탄 20㎖ 중에 용해시키고, 농축 아세트산 0.25㎖를 가한다. 최종적으로 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 466mg(2.2mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬 럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 150mg(이론치의 35%),
Rf 값: 0.60(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
M.p. 130-133℃
C24H28N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 389 [M+H]+
하기 화학식 XIX-1의 화합물을 실시예 19.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 "유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XIX-1]
Figure 112008037287953-PCT00140
Figure 112008037287953-PCT00141
* HPLC 방법 A
실시예 20
하기 화학식 XX-1의 화합물을 실시예 13.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XX-1]
Figure 112008037287953-PCT00142
Figure 112008037287953-PCT00143
Figure 112008037287953-PCT00144
* HPLC 방법 A
실시예 21.1
1-(4-{3-[6-(4-하이드록시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤질)-4-메틸-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00145
1-(4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤질)-4-메틸-피페리딘-4-올(유리체 3.6) 150mg(0.30mmol)을 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 중의 보론 트리브로마이드 1N 용액 0.33㎖(0.33mmol)를 -65℃에서 아르곤 기체하에 가한다. 상기 혼합물을 30분 동안 -65℃에서 교반하고 3시간 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 또 다른 당량의 보론 트리브로마이드 용액(0.33㎖)을 가하고, 상기 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반한다. 그 후, 희석된 암모니아 용액을 가한다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 진 공하에 80℃에서 건조시킨다.
수율: 85mg(이론치의 58%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.01)
체류 시간(HPLC): 2.2분(방법 A)
M.p. 200-204℃
C26H29F3N4O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 487 [M+H]+
실시예 22.1
(4-아미노메틸-페닐)-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-아민
Figure 112008037287953-PCT00146
22.1.a
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤조니트릴
3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아민(유리체 II.1) 250mg(1.00mmol) 및 4-브로모 벤조니트릴 164mg(0.90mmol)을 디옥산 2.0㎖ 중에 용해시키고, 2-(디-3급-부틸포스피노)바이페닐 12mg(0.04mmol), 트리스(di벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 19mg(0.021mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 122mg(1.3mmol)을 가 한다. 상기 혼합물을 24시간 동안 80℃의 밀봉된 튜브에서 아르곤 기체하에 교반한다. 냉각시킨 후, 용매를 제거한다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아(9:1:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 220mg(이론치의 71%),
Rf 값: 0.50(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/메탄올/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 3.0분(방법 A)
C21H20N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 345 [M+H]+
22.1.b
(4-아미노메틸-페닐)-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-아민
4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤조니트릴 0.22g(0.58mmol)을 메틸렌 클로라이드 5㎖ 및 메탄올 중의 암모니아 용액 12㎖ 중에 용해시킨다. 라니 니켈 60mg을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 수소화시킨다(3 bar). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/암모니아(9:1:0.1)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 55mg(이론치의 27%),
Rf 값: 0.35(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/암모니아 = 9:1:0.1)
체류 시간(HPLC): 2.2분(방법 A)
C21H24N4O
EII 질량 스펙트럼: m/z = 349 [M+H]+
실시예 23.1
[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-[3-(6-페닐-피리다진-3-일)-프로필]-아민
Figure 112008037287953-PCT00147
{3-[6-(4-클로로-페닐)-피리다진-3-일]-프로필}-[4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-아민(유리체 1.1) 0.15g(0.35mmol)을 에탄올 10㎖ 중에 용해시키고, 10% 팔라듐/차콜 50mg을 가한다. 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소화시킨다(50 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 용리액으로서 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/암모니아(9:1:0.01)를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
수율: 32mg(이론치의 23%),
Rf 값: 0.40(실리카겔, 메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/암모니아 = 9:1:0.01)
체류 시간(HPLC): 2.5분(방법 A)
C26H32N4
EII 질량 스펙트럼: m/z = 401 [M+H]+
실시예 24.1
1-(4-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-부틸}-벤질)-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00148
1-(4-{4-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-부트-3-이닐}-벤질)-피페리딘-4-올(유리체 XXV.1) 0.080g(0.19mmol)을 에탄올 15㎖ 중에 용해시키고, Rh(PPh3)3Cl(위킨손 촉매) 10mg을 가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 수소화시킨다(50 psi). 그 후, 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시킨다. 잔여물을 물/아세토니트릴/포름산 구배를 사용하여 HPLC 크로마토그래피(조르박스 컬럼, Agilent Technologies, SB(안정한 결합) -C18; 5㎛; 30mm x 100mm; 컬럼 온도: 30 ℃)로 정제한다.
수율: 8mg(이론치의 10%),
체류 시간(HPLC): 3.2분(방법 B)
C27H33N3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 432 [M+H]+
24.2
1-{4-[4-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-부틸]-벤질}-피페리딘-4-올
Figure 112008037287953-PCT00149
실시예 24.1과 동일하게 1-{4-[4-(6-벤질옥시-피리다진-3-일)-부트-3-이닐]-벤질}-피페리딘-4-올(유리체 XXV.2)로부터 제조한다.
체류 시간(HPLC): 3.2분(방법 B)
C27H33N3O2
EII 질량 스펙트럼: m/z = 432 [M+H]+
실시예 25
하기 화학식 XXV-1의 화합물을 실시예 8.1과 동일하게 제조하고, 유리체는 " 유리체"라고 쓰여진 행에 기재된 것을 사용한다.
[화학식 XXV-1]
Figure 112008037287953-PCT00150
Figure 112008037287953-PCT00151
하기 화학식 A-1의 화합물을 상기 실시예와 동일하게 제조할 수 있다:
[화학식 A-1]
Figure 112008037287953-PCT00152
Figure 112008037287953-PCT00153
Figure 112008037287953-PCT00154
Figure 112008037287953-PCT00155
Figure 112008037287953-PCT00156
Figure 112008037287953-PCT00157
Figure 112008037287953-PCT00158
Figure 112008037287953-PCT00159
Figure 112008037287953-PCT00160
Figure 112008037287953-PCT00161
Figure 112008037287953-PCT00162
Figure 112008037287953-PCT00163
Figure 112008037287953-PCT00164
Figure 112008037287953-PCT00165
Figure 112008037287953-PCT00166
Figure 112008037287953-PCT00167
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Figure 112008037287953-PCT00170
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Figure 112008037287953-PCT00172
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Figure 112008037287953-PCT00174
Figure 112008037287953-PCT00175
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Figure 112008037287953-PCT00180
Figure 112008037287953-PCT00181
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Figure 112008037287953-PCT00186
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Figure 112008037287953-PCT00212
Figure 112008037287953-PCT00213
하기 화학식 B-1의 화합물을 상기 실시예와 동일하게 제조할 수 있다:
[화학식 B-1]
Figure 112008037287953-PCT00214
Figure 112008037287953-PCT00215
하기 화학식 C-1의 화합물을 상기 실시예와 동일하게 제조할 수 있다:
[화학식 C-1]
Figure 112008037287953-PCT00216
Figure 112008037287953-PCT00217
Figure 112008037287953-PCT00218
Figure 112008037287953-PCT00219
Figure 112008037287953-PCT00220
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Figure 112008037287953-PCT00224
Figure 112008037287953-PCT00225
Figure 112008037287953-PCT00226
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Figure 112008037287953-PCT00230
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MCH-수용체 길항제 활성을 측정하는 일부 시험 방법을 이제부터 기재할 것이 다. 또한, 당업자에게 공지된 기타 시험 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptors are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296(2002) 698-701]에 기재된 바와 같은 cAMP 생산의 MCH-수용체-매개된 억제의 억제 또는 문헌[참조: Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300(2002), 132-138]에 기재된 바와 같은 플라스몬 공명에 의한 길항제 물질의 존재하에 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 생감각 측정을 사용할 수 있다. MCH 수용체에 대한 길항제 활성을 시험하는 또 다른 방법은 참조 상기에 언급된 참조 및 특허 문헌에 기재되어 있고, 사용된 시험 방법의 설명은 본원에서 참조로서 인용된다.
MCH-1 수용체 결합 시험
방법: hMCH-1R 유전감염된 세포에 대한 MCH 결합
종: 인간
시험 세포: CHO/Galpha16 세포로 hMCH-1R 안정하게 유전감염
결과: IC50 값s
인간 hMCH-1R로 안정하게 유전감염된 CHO/Galpha16 세포로부터의 막을 주사기(바늘 0.6 x 25mm)을 사용하여 재현탁시키고, 시험 버퍼(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, pH 7.00; 소태아 혈청 알부민(프로테아제-무함유) 0.1%, 바시트라신 0.021%, 아프로티닌 1㎍/ml, 류펩틴 1㎍/ml 및 포스포르아미돈 1㎛) 중에 5 내지 15㎍/ml의 농도로 희석시킨다. 당해 막 분획 200㎕(단백질 1 내지 3㎍ 함유)를 60분 동안 상온에서 125I-티로실 멜라닌 농축 호르몬(NEN로부터 상업적으로 구입한 125I-MCH) 100pM와 함께 배양하고, 시험 화합물의 농도를 증가시켜 최종 용적이 250㎕이 되도록 한다. 배양 후, 반응물을 0.5% PEI 처리된 유리섬유 필터(GF/B, Unifilter Packard)를 통한 세포 수확을 사용하여 여과한다. 그 다음, 필터 상에 남아있는 막-결합된 방사능을 측정 장치(TopCount of Packard)에서 실틸레이터(scintillator) 물질(Packard Microscint 20)을 첨가한 후 측정한다. 비특이적 결합은 배양 기간 중 MCH 1mol의 존재하에 결합된 방사능으로서 정의된다. 농도 결합 곡선의 분석을 수용체 결합면의 가정 상에 수행한다.
표준:
라벨링되지 않은 MCH는 0.06 내지 0.15nM의 IC50 값을 갖는 수용체 결합에 대해 라벨링된 125I-MCH와 경쟁한다.
방사능리간드의 KD 값은 0.156nM이다.
MCH-1 수용체-커플링된 Ca2+ 동원 시험
방법: 인간 MCH(FLIPR384)에 대한 칼슘 동원 시험
종: 인간
시험 세포: hMCH-R1로 안정하게 유전감염된 CHO/Galpha 16 세포
결과: 제1 측정: 참조(MCH 10-6M)에 대한 자극률(%)
제2 측정: pKB 값
시약:
HBSS(10x) (깁코(GIBCO))
HEPES 버퍼(1M) (깁코)
플루로닉 F-127 (몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))
Fluo-4 (몰레큘라 프로브스)
프로벤시드 (시그마(Sigma))
MCH (바켐(Bachem))
소태아 혈청 알부민 (세르바(Serva))
(프로테아제-무함유)
DMSO (세르바)
햄스 F12 (바이오휘타커(BioWhittaker))
FCS (바이오휘타커)
L-글루타민 (깁코)
하이그로마이신 B (깁코)
PENStrep (바이오휘타커)
제오신 (인비트로겐(Invitrogen))
클론 CHO/Galpha16 hMCH-R1 세포를 햄스 F12 세포 배양 배지(L-글루타민; 바이오휘타커; 카탈로그 BE12-615F번) 중에 배양한다. 이는 500㎖ 당 10% FCS, 1% PENStrep, L-글루타민(200mM 스톡 용액) 5㎖, 하이그로마이신 B(PBS 중의 50mg/ml) 3㎖ 및 제오신(100㎍/ml 스톡 용액) 1.25㎖를 함유한다. 실험 1일 전, 세포를 공동 당 2500 세포의 밀도로 384-웰 마이크로티터 플레이트(코스타(Costar)에서 구입한 투명 베이스를 갖는 블랙-웰)에 놓고, 상기 배지에서 밤새 37℃에서, CO2 5% 및 상대습도 95%에서 배양한다. 실험 당일에 세포를 2mM Fluo-4 및 4.6mM 프로베니시드를 가한 세포 배양 배지에서 37℃에서 45분 동안 배양한다. 형광 염료를 충전한 다음, 세포를 0.07% 프로베니시드를 함유하는 행크 버퍼 용액(1 x HBSS, 20mM HEPES)으로 4회 세척한다. 시험 물질을 2.5% DMSO와 배합된 행크 버퍼 용액으로 희석한다. 비-자극된 세포의 배경 형광성을 최종 세척 단계 5분 후 384-웰 마이크로티트르 플레이트에서 물질의 존재하에 FLIPR384 기구(Molecular Devices: 여기 파 장: 488nm; 방출 파장: 510 내지 570nm의 밴드패스)에서 측정한다. 세포를 자극하기 위하여 MCH를 0.1% BSA를 함유하는 행크 버퍼 중에서 희석하고, 최종 세척 단계 35분 후 384-웰 세포 배양 배지로 피펫팅한 다음, MCH-자극된 형광성을 FLIPR384 기구에서 측정한다.
데이타 분석:
제1 측정: 세포 Ca2+ 동원을 상대 형광성 피크에서 배경값을 뺌으로서 측정하고, 참조(MCH 10-6M)의 최대 신호의 백분율로서 표현한다. 당해 측정은 시험 물질의 임의의 가능한 길항제 효과를 확인하기 위해 제공된다.
제2 측정: 세포 Ca2+ 동원을 상대 형광성 피크에서 배경값을 뺌으로서 측정하고, 참조(MCH 10-6M, 시그날을 100%로 표준화된다)의 최대 신호의 백분율로서 표현한다. 당해 측정은 시험 물질의 임의의 가능한 길항제 효과를 확인하기 위해 제공된다. 시험 물질(정의된 농도)이 있거나 없는 MCH 용량 활성 곡선의 EC50 값을 그래프로 측정한다. MCH 길항제는 MCH 자극 곡선은 그래프 플롯팅에서 우측으로 위치이동을 야기한다.
억제는 pKB 값으로 나타낸다.
pKB=log(EC50(시험 물질+MCH)/EC50(MCH) -1) -log c(시험 물질)
본 발명에 따른 화합물은 이의 염을 포함하여 상기 언급된 시험에서 MCH-수 용체 길항제 활성을 나타낸다. 상기 기재된 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여 길항제 활성을 약 10-10 내지 10-5M, 특히 10-9 내지 10-6M의 범위의 용량에서 수득한다.
하기 IC50 값을 상기 기재된 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여 측정하였다.
실시예 번호에 따른 화합물 물질명 IC50값
3.30 N-[1-(4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일]-프로필아미노}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드 79nM
9.1 1-(4-{3-[6-(4-메톡시-페닐)-피리다진-3-일아미노]-프로필}-벤질)-피페리딘-4-올 174nM
12.1 (2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-요오도-페녹시)-에톡시]-페녹시}-에틸)-디에틸-아민 172nM
제형화의 일부 예를 하기에 기재할 것이고, 여기서 용어 "활성 성분"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 및 이의 염이다. 하나 이상의 활성 성분과의 배합물 중 하나가 기재된 경우, 용어 "활성 성분"은 또한 추가의 활성 성분을 포함한다.
실시예 A
활성 성분 1mg을 함유하는 분말 흡입용 캡슐제
조성물:
1개의 분말 흡입용 캡슐제는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
락토오스 20.0mg
경질 젤라틴 캡슐 50.0mg
71.0mg
제조 방법:
활성 성분을 흡입에 필요한 입자 크기로 분쇄한다. 분쇄된 활성 성분을 락토오스와 균일하게 혼합한다. 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 팩킹한다.
실시예 B
활성 성분 1mg을 함유하는 레스피메이트(Respimat®)용 흡입 용액
조성물:
1개의 스프레이는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
디나트륨 에데테이트 0.0075mg
정제수 15.0㎕가 되도록 하는 양
제조 방법:
활성 성분 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고 및 레스피메이트 카트리지에 팩킹한다.
실시예 C
활성 성분 1mg을 함유하는 네뷸라이저용 흡입 용액
조성물:
1개의 바이알은 다음을 함유한다:
활성 성분 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
정제수 20.0㎖가 되도록 하는 양
제조 방법:
활성 성분, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 D
활성 성분 1mg을 함유하는 추진제형 정량식 에어로졸
조성물:
1개의 스프레이는 다음을 함유한다:
활성 성분 1.0mg
레시틴 0.1%
추진제 기체 50.0㎕가 되도록 하는 양
제조 방법:
미분된 활성 성분을 레시틴과 추진제 기체의 혼합물 중에 균일하게 현탁한 다. 현탁액을 정량 밸브가 있는 가압된 용기로 옮긴다.
실시예 E
활성 성분 1mg을 함유하는 코 스프레이
조성물:
활성 성분 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
디나트륨 에데테이트 0.05mg
정제수 0.1㎖이 되도록 하는 양
제조 방법:
활성 성분 및 부형제를 물에 용해시키고 및 상응하는 용기로 옮긴다.
실시예 F
5㎖ 당 활성 성분 5mg을 함유하는 주사가능한 용액
조성물:
활성 성분 5mg
글루코스 250mg
인간 혈청 알부민 10mg
글리코푸롤 250mg
주입용수 5㎖가 되도록 하는 양
제조:
글리코푸롤 및 글루코스를 주입용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하여 용해시키고, WfI로 특정 용적을 만들고, 질소 기체하에 앰플로 옮긴다.
실시예 G
20㎖ 당 활성 성분 100mg을 함유하는 주사가능한 용액
조성물:
활성 성분 100mg
모노칼륨 디수소 포스페이트 = KH2PO4 12mg
디나트륨 수소 포스페이트 = Na2HPO4 .2H2O 2mg
염화나트륨 180mg
인간 혈청 알부민 50mg
폴리소르베이트 80 20mg
주입용수 20㎖가 되도록 하는 양
제조:
폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 모노칼륨 디수소 포스페이트 및 디나트륨 수소 포스페이트를 주입용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하여 용해시키고, WfI로 특정 용적을 만들고, 앰플로 옮긴다.
실시예 H
활성 성분 10mg을 함유하는 동결건조물
조성물:
활성 성분 10mg
만니톨 300mg
인간 혈청 알부민 20mg
제조:
만니톨을 주입용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성분을 가열하여 용해시키고, WfI로 특정 용적을 만들고, 앰플로 옮기고, 동결건조시킨다.
동결건조물을 위한 용매:
폴리소르베이트 80 = 트윈 80 20mg
만니톨 200mg
주입용수 10㎖가 되도록 하는 양
제조:
폴리소르베이트 80 및 만니톨을 주입용수(WfI)에 용해시키고, 앰플로 옮긴 다.
실시예 I
활성 성분 20mg을 함유하는 정제
조성물:
활성 성분 20mg
락토오스 120mg
감자 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈 K 25 18mg
제조:
활성 성분, 락토오스 및 감자 전분을 균일하게 혼합하고, 포비돈 수용액으로 과립화시키고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 프레스에서 압축시키고, 정제 중량은 200mg이다.
실시예 J
활성 성분 20mg을 함유하는 캡슐제
조성물:
활성 성분 20mg
감자 전분 80mg
고 분산된 실리카 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조:
활성 성분, 감자 전분 및 실리카를 균일하게 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 상기 혼합물을 캡슐 충전 기계에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐에 팩킹한다.
실시예 K
활성 성분 50mg을 함유하는 좌제
조성물:
활성 성분 50mg
경질 지방(아뎁스 솔리두스(Adeps solidus)) 1700mg이 되기 충분한 양
제조:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 성분을 용융된 경질 지방에 균일하게 분산하고, 약 35℃로 냉각시킨 다음, 차가운 주형에 붓는다.
실시예 L
1㎖ 당 활성 성분 10mg을 함유하는 주사가능한 용액
조성물:
활성 성분 10mg
만니톨 50mg
인간 혈청 알부민 10mg
주입용수 1㎖가 되도록 하는 양
제조:
만니톨을 주입용수(WfI)에 용해시키고, 인간 혈청 알부민을 가하고, 활성 성 분을 가열하여 용해시키고, WfI로 특정한 용적을 만들고, 질소 기체하에 앰플로 옮긴다.

Claims (26)

  1. 화학식 I의 (헤테로)아릴 화합물 및 이의 토오토머, 디아스테레오머, 에난티오머, 혼합물 및 염.
    화학식 I
    Figure 112008037287953-PCT00269
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬이고, 상기 알킬 또는 사이클로알킬 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R11로 일치환 또는 다치환되고, -CH2- 그룹은 5, 6 또는 7원의 사이클로알킬 그룹의 위치 3 또는 4에서 -O-, -S- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있거나,
    R2는 그룹 Y에 연결된 C1-3-알킬렌 브릿지이고, 상기 알킬렌 브릿지는 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고, R1은 상기에 정의된 바와 같거나 C1-4-알킬-CO-, C1-4-알킬-O-CO-, (C1-4-알킬)NH-CO- 및 (C1-4-알킬)2N-CO-로부터 선택된 그룹 이고, 여기서 알킬 그룹은 모노- 또는 폴리플루오르화되거나,
    R1 및 R2는 C3-8-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서 R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)-, -C(=N-OH)-, -C(=N-(C1-4-알킬))- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있고,
    상기 정의된 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교체될 수 있고,
    상기 정의된 알킬렌 브릿지는 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy로 치환될 수 있고, 여기서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이에 결합은
    - 단일 또는 이중 결합을 통하거나,
    - 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통하거나,
    - 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 2개의 인접한 C 및/또는 N 원 자를 통하거나,
    - 브릿지드 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되고,
    X는 C1-4-알킬렌 브릿지(여기서, C2-4-알킬렌의 정의에서 1 또는 2개의 C 원자는 R10으로 일치환될 수 있다) 또는 C3-4-알킬렌 브릿지(여기서, R1R2N- 그룹의 N 원 자에 인접하지 않은 -CH2-CH2- 그룹은 -CH2-O- 또는 -CH2-NR4-로 교체된다)이고,
    상기 정의된 X의 의미는 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 치환체를 포함할 수 있고, 2개의 알킬 그룹은 함께 3 내지 7원의 사이클릭 그룹일 수 있고,
    R4는 H 또는 C1-3-알킬이고,
    R10은 하이드록시, 하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시 또는 C1-4-알콕시-C1-3-알킬이고,
    Y는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원의 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    Q 및 Z는 서로 독립적으로 -CR3aR3b-, -O- 및 -NRN-로부터 선택된 그룹이고,
    RN은 서로 독립적으로 H, C1-4-알킬, 포밀, C1-3-알킬카보닐 또는 C1-3-알킬설포닐이고,
    R3a, R3b, R4a, R4b, R5a 및 R5b는 서로 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬이고,
    A는 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5 또는 6원의 불포화 또는 방향족 카보사이클릭 그룹이고, 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    B는 그룹 Cy이고,
    W는 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O-, -CH2-NRN-, 또는 -CH2-CH2-이거나,
    B는 할로겐, CN, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-알케닐옥시, C3-6-알키닐옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬아미노 및 디-(C1-6-알킬)-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 할로겐으로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 하이드록시, C1-4-알콕시 또는 시아노로 일치환될 수 있고/거나 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고,
    W는 단일 결합이고,
    Cy는
    - 포화 3 내지 7원의 카보사이클릭 그룹,
    - 불포화 4 내지 7원의 카보사이클릭 그룹,
    - 페닐 그룹,
    - 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화 4 내지 7원 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 그룹,
    - 헤테로원자로서 2개 이상의 N 원자 또는 1 또는 2개의 N 원자 및 O 또는 S 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5 내지 7원의 헤테로사이클릭 그룹 및
    - N, O 및/또는 S로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 가진 방향족 헤테로사이클릭 5 또는 6원 그룹 중 하나로부터 선택된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    상기 언급된 포화 6 또는 7원 그룹은 또한 이미노, (C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, 에틸렌, (C1-4-알킬)-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 가진 브릿지드 환 시스템으로서 존재할 수 있고,
    상기 언급된 사이클릭 그룹은 동일하거나 상이한 그룹 R20으로 하나 이상의 C 원자에서 일치환 또는 다치환되거나, 페닐 그룹의 경우 니트로로 임의로 일치환 될 수 있고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고,
    상기 언급된 포화 또는 불포화 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹에서 -CH2- 그룹은 -C(=O)- 그룹으로 교체될 수 있고,
    R11은 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, 시아노, R16R17N-, R18R19N-CO- 또는 Cy이고, 상기 언급된 그룹에서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 할로겐, OH, CN, CF3, C1-3-알킬, C1-3-알콕시 및 하이드록시-C1-3-알킬로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있고,
    R13은 R17의 정의 중 하나이고,
    R14는 할로겐, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, HCO-NR15-, R18R19N-CO-, R15-O-C1-3-알킬 , R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-SO2-NH, R15-SO2-N(C1-3-알킬)-, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬, R15-SO2-NH-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
    R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페 닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
    R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
    R17은 R16의 정의 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, C1-4-알킬카보닐, C3-7-사이클로알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬아미노카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(-C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R18 및 R19는 연결되어 C3-6-알킬렌 브릿지를 형성할 수 있고, N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-으로 교체될 수 있고,
    R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-3-알킬 또는 R22-C1-3-알킬이거나 또는 R22의 정의 중 하나이고,
    R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알킬설포닐, 아미노설포닐, C1-4-알킬아미노설포닐, 디-C1-4-알킬아미노설포닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌-이미노-설포닐이고,
    R22는 피리디닐, 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알콕시, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-알콕시-N=HC-, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬-아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 페닐아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬-아미노카보닐, C1- 4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, C1-4-알킬-설포닐-N-(C1-4-알킬)아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, C1-4-알킬-카보닐-N-(C1-4-알킬)아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐-카보닐, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시--C-2-3-알킬-아미노-카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)-카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 아미노카보닐-아미노 또는 C1-4-알킬아미노카보닐아미노이고,
    상기 언급된 그룹 및 라디칼에서, 특히 A, B, Q, W, X, Y, Z, RN, R3a, R3b, R4, R4a, R4b, R5a, R5b, R10, R11, R13 내지 R22에서 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 각각의 경우 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 추가로 Cl 또는 Br로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 페닐 환은 추가로 서로 독립적으로 그룹 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸-아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬-아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체를 포함할 수 있고/거나 니트로로 일치환 될 수 있고,
    카복시 그룹에 존재하는 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각의 경우 생체내에서 개열될 수 있는 그룹에 의해 교체될 수 있고,
    단, 하기 화합물(D1) 및 (D2)는 포함되지 않는다.
    (D1) 2-[[[4-[[3-(2-플루오로페닐)프로필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판아미드 및
    (D2) 2-[[[4-[[3-(3-플루오로페닐)프로필]아미노]페닐]메틸]아미노]-프로판아미드.
  2. 제1항에 있어서, 그룹 R1 및 R2가 H, C1-6-알킬, C3-5-알케닐, C3-5-알키닐, C3-7-사이클로알킬, 하이드록시-C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, (하이드록시-C3-7-사이클로알킬)-C1-3-알킬, 하이드록시-C2-4-알킬, ω-NC-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-C2-4-알킬, 하이드록시-C1-4-알콕시-C2-4-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피롤리딘-3-일, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, N-(C1-4-알킬)-피페리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피페리딘-4-일, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 테트라하이드로피란-3-일, 테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로푸란-2-일메틸, 테트라하이드로푸란-3-일메틸, 페닐-C1-3-알킬 또는 피리딜-C1-3-알킬을 포함하는 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택되고, 상기 언급된 그룹 및 라디칼에서 하나 이상의 C 원자는 서로 독립적으로 F, C1-3-알킬 또는 하이드록시-C1-3-알킬로 일치환 또는 다치환될 수 있고/거나 1 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl, Br, OH, CF3 또는 CN로 일치환될 수 있고, 상기 언급된 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 동일하거나 상이한 라디칼 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우는 또한 추가로 니트로로 일치환될 수 있고/거나 하나 이상의 NH 그룹은 R21로 치환될 수 있고, R20 및 R21는 제1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들에 결합된 N 원자와 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀; 유리 이민 관능기가 R13으로 치환된 피페라진; 피페리딘-4-온, 모르폴린, 티오모르폴린, 1-옥소-티오모르폴린-4-일 및 1,1-디옥소-티오모르폴린-4-일로부터 선택된 헤테로사이 클릭 그룹을 형성하고,
    이 때 하나 이상의 H 원자는 동일하거나 상이한 그룹 R14로 교체될 수 있고/거나 상기 헤테로사이클릭 그룹은 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy로 치환될 수 있고, 여기서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이에 결합은
    - 단일 또는 이중 결합을 통하거나,
    - 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통하거나,
    - 융합된 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 2개의 인접한 C 및/또는 N 원자를 통하거나,
    - 브릿지드 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통하여 형성되고,
    그룹 R13, R14 및 그룹 Cy는 제1항에서 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 그룹 R2가 그룹 Y에 연결된 C1-3-알킬렌 브릿지이고, 여기서 상기 알킬렌 브릿지는 하나 이상의 C1-3-알킬 그룹으로 치환될 수 있고, R1이 제2항에 정의된 바와 같거나, C1-4-알킬-CO-, C1-4-알킬-O-CO-, (C1-4-알킬)NH-CO- 및 (C1-4- 알킬)2N-CO-로부터 선택된 그룹이고, 알킬 그룹은 모노- 또는 폴리플루오르화될 수 있음을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-NR4- 브릿지 그룹이고, 여기서 1 또는 2개의 수소 원자는 동일하거나 상이한 C1-3-알킬 그룹으로 교체될 수 있고, 이 때 2개의 알킬 그룹은 함께 연결되어 3 내지 6원의 사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, R4가 제1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Y가 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹이고, 이 때 R20은 제1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Q 및 Z가 서로 독립적으로 -CH2-, -O- 및 -NRN-으로부터 선택된 그룹이고, 단 Q 및 Z는 동시에 -CH2-일 수 없음을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Q 및 Z가 -CH2-임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 A가 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있는 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 또는 피라지닐 그룹이고, 이 때 R20은 제1항에 정의된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 B가 페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹 B는 동일하거나 상이한 치환체 R20으로 일치환 또는 다치환될 수 있고, 이 때 R20은 제1항에 정의된 바와 같고,
    그룹 W가 단일 결합, -CH2-, -O-, -NRN-, -O-CH2-, -NRN-CH2-, -CH2-O- 또는 -CH2-NRN-이고, 여기서 RN은 H 또는 C1-4-알킬이거나, 그룹 W가 -CH2-CH2-임을 특징으 로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 B가 할로겐, CN, C1-4-알킬, C1-6-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬아미노 또는 디-(C1-4-알킬)-아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹의 하나 이상의 C-원자가 추가로 F로 일치환 또는 다치환될 수 있고;
    그룹 W가 단일 결합임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및/또는 제12항에 따른 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상 및/또는 제12항에 따른 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 조성물.
  15. 포유동물의 섭식 행동에 영향을 주기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  16. 포유동물의 체중을 감소시키고/거나 체중 증가를 예방하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  17. 멜라닌 농축 호르몬(Melanin-Concentrating Hormone; MCH)-수용체-길항 활성을 가진 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  18. MCH로 인하거나 MCH와 인과적으로 연관된 증후군 및/또는 질병의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  19. 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 폭식증, 신경성 폭식증, 악액질, 거식증, 신경성 거식증 및 과식증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  20. 비만과 관련된 질병 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 II형 당뇨병; 당뇨망막병증, 당뇨신경병증, 당뇨신장병증, 인슐린 내성, 병리학적 포도당 내성, 뇌출혈, 심부전증, 심혈관 질병, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 슬관절염을 포함하는 당뇨병 합병증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  21. 고지혈증, 연조직염, 지방 축적, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 정서 장애, 정동 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 번식 장애, 성 장애, 기억 장애, 간 질, 치매의 형태 및 호르몬 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  22. 배뇨 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 절박증, 야간빈뇨증 및 유뇨증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  23. 의존증 및/또는 금단 증후군의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염의 용도.
  24. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제11항에 따른 염을 비화학적인 방법으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 도입함을 특징으로 하는, 제13항, 제14항 또는 제17항 내지 제23항 중의 어느 한 항에 따른 조성물 또는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  25. 제1항에서 명백하게 제외되는 화합물(D1) 및 (D2) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 포함하는, 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및/또는 제12항에 따른 염으로부터 선택된 제1 활성 성분 및
    당뇨병 치료용 활성 성분, 당뇨병 합병증 치료용 활성 성분, 바람직하게는 MCH 길항제를 제외한 비만 치료용 활성 성분, 고혈압 치료용 활성 성분, 동맥경화증을 포함한 고지혈증 치료용 활성 성분, 관절염 치료용 활성 성분, 불안 상태 치료용 활성 성분 및 우울증 치료용 활성 성분으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 성분을 함유하고,
    임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제를 함유하는 약제학적 조성물.
  26. 화학식 1-1의 화합물을 리간드 및/또는 요오드화구리를 함유하거나 함유하지 않는 팔라듐 촉매의 존재하 및 염기의 존재하에 화학식 1-2의 화합물과 반응시키 는, 화학식 1-3의 (헤테로)아릴 화합물의 제조 방법.
    화학식 1-1
    Figure 112008037287953-PCT00270
    위의 화학식 1-1에서,
    R1, R2, X 및 Y는 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
    화학식 1-2
    Figure 112008037287953-PCT00271
    위의 화학식 1-2에서,
    R4a, R4b, R5a, R5b, Q, A, W 및 B는 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
    화학식 1-3
    Figure 112008037287953-PCT00272
    위의 화학식 1-3에서,
    R1, R2, X, Y, R4a, R4b, R5a, R5b, Q, A, W 및 B는 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
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