TW200800220A - New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds - Google Patents

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Gerald Juergen Roth
Stephan Georg Mueller
Thorsten Lehmann-Lintz
Dirk Stenkamp
Philipp Lustenberger
Joerg Kley
Klaus Rudolf
Armin Heckel
Marcus Schindler
Leo Thomas
Ralf R H Lotz
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

200800220 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新雜芳基化合物'其生理上可接受之鹽以 及其作為MCH拮抗劑之用途及其在製備適合於預防及/或 治療由MCH所引起或以一些其他方式與MCH在原因上相關 聯之症狀及/或疾病的醫藥製劑中的用途。本發明亦係關 於本發明之化合物用於在哺乳動物中影響飲食行為及降低 體重及/或預防任何體重增加的用途。其進一步係關於含 • 有本發明之化合物之組合物及藥劑及其製備方法。本發明 之其他態樣係關於製備本發明之化合物之方法。 【先前技術】 食物之攝取及其在體内之轉化為所有生物之生活的必需 部份。因此，食物攝取及轉化中之偏差通常導致問題以及 疾病。最近數十年來，尤其在工業化國家中人類生活方式 及營養之變化加速病態過重（亦稱為肥胖症或肥胖）。在受 影響之人群中，肥胖直接導致活動能力受限及生活品質降 • 低。存在肥胖通常導致諸如糖尿病、血脂異常、高血壓、 動脈硬化症及冠心病之其他疾病的其他因素。此外，較高 體重本身將增加之應力置於支撐物及活動裝置上，其可導 致慢性疼痛及諸如關節炎或骨關節炎之疾病。因此，肥胖 對於社會而言為一嚴重的健康問題。 術語肥胖意謂體内脂肪組織過量。就此而論，根本上將 肥胖視為導致健康風險之高含量脂肪。正常個體與彼等遭 受肥胖之個體之間不存在明顯區別，但假定伴隨肥胖所產 114303.doc 200800220 生之健康風險隨脂肪含量之增加而持續上升。為簡單起 見，在本發明中，較佳認為具有值超過25且更特定言之超 過30之體重指數⑺MI)的個體患有肥胖，該體重指數定義 為以公斤所度量之體重除以身高（以公尺計）之平方。 除身體活動及改變營養以外，對於有效降低體重而言目 則不存在令人信服之治療選項。然而，當在嚴重且甚至威 脅生命之疾病的發展過程中肥胖為主要風險因數時，可獲 取用於預防及/或治療肥胖之醫藥活性物質顯得更加重 要。一最近提出之方法為治療性使用MCH拮抗劑（尤其參 考 WO 01/21577、WO 01/82925)。 黑色素聚集激素（MCH)為由19個胺基酸組成之環狀神經 肽。其主要合成於哺乳動物之下丘腦中且自此處藉由下丘 腦神經元之突出部分輸送至腦之其他部分。在人類中其生 物活性經由兩種不同G-蛋白-偶聯受體（GPCR)介導，該等 受體來自視紫質相關GPCR之家族，亦即MCH受體1及 2(MCH-1R、MCH-2R) 〇 在動物模型中MCH功能之研究對於肽在調節能量平衡中 之作用（亦即改變代謝活性及食物攝取）提供良好指示 [1，2]。舉例而言，在將MCH心室内投予大鼠之後，與對照 動物相比食物攝入增加。另外，當給予大鼠高脂肪膳食 時，與對照動物相比產生更多MCH之轉基因大鼠響應為與 不存在以實驗方法改變之MCH含量的動物相比體重顯著增 加更多。亦發現在對食物之高慾望時期與在大鼠之下丘腦 中之MCH mRNA的數量之間存在正相關性。然而，在展示 114303.doc 200800220 MCH功能上用MCH基因剔除小鼠進行實驗係尤其重要的。 神經肽之損失導致具有低體脂肪量之瘦型動物，該等動物 與對照動物相比食物攝取顯著較少。 MCH之減食慾效應在齧齒動物中可能經由GVs-偶聯 MCH-1R來介導[3-6]，如與靈長類不同之雪貂及犬，迄今 並未在齧齒動物中發現第二種MCH受體子型。在MCH-1R 損耗後’與對照動物相比，基因剔除小鼠具有較低脂肪 量、高能量轉化率且當飼以高脂肪飲食時體重並不增加。 • MCH系統在調節能量平衡中之重要性的另一指示係由以受 體拮抗劑（SNAP-7941)進行之實驗產生[3]。在長期試驗中 用拮抗劑處理之動物丟失明顯量之體重。 除其減食慾效應之外，MCH-1R拮抗劑SNAP-7941亦在 大鼠之行為實驗中實現其他抗焦慮及抗抑鬱效應[3]。因此 存在明顯指示，MCH-MCH-1R系統不僅涉及調節能量平衡 且亦涉及情感性。 文獻： • l.Qu，D·等人，A role for melanin_concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996· 380(6571):第 243-7 頁。 2. Shimada, Μ·等人，Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature， 1998. 396(6712)··第 670-4 頁。 3. Borowsky, B.等人，Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects of a melanin-concentrating hormone-1 114303.doc 200800220 receptor antagonist· Nat Med，2002· 8(8):第 825-30 頁0 4. Chen，Y.等人，Targeted disruption of the melaninconcentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology， 2002· 143(7):第 2469-77 頁。
5. Marsh, D.J.等人，Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean， hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A，2002. 99(5):第 3240-5 頁。 6. Takekawa，S.等人，T-226296: A novel，orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol，2002. 438(3):第 129-35 頁。 在專利文獻中提議某些胺化合物為MCH拮抗劑。因此， WO 01/21577(Takeda)描述下式之化合物：
R
Ar1——X-Ar - Y-hj/ V， 其中Ar1表示環狀基團，X表示間隔基，，Y表示鍵或間隔 基，Ar表示可與非芳族環稠合之芳環，R1及R2彼此獨立地 表示Η或烴基，而R1及R2連同相鄰N原子一起可形成含N雜 環且R2與At*亦可形成螺環，R連同相鄰Ν原子及Υ—起可形 成含Ν雜環，作為用於治療肥胖之MCH拮抗劑。 此外WO 01/82925(Takeda)亦描述下式之化合物： 114303.doc -9- 200800220
R
Ar1—X—Ar - Y— N / V， 其中Ar1表示環狀基團，又及¥表示間隔基’ Ar表示視情況 經取代之稠合多環狀芳族環，…及汉2彼此獨立地表示H或 烴基，而R1及R2連同相鄰N原子一起可形成含N雜環且R2 連同相鄰N原子及Y—起可形成含N雜環，尤其作為用於治 療肥胖之MCH拮抗劑。 WO 94/22809(Pharmacia/Famitalia)描述經取代之（芳基 • 烷基胺基苄基）_胺基丙醯胺衍生物及其作為抗癲癇劑、神 經保護劑及抗抑鬱劑之用途。在許多其他實例中提及化合 物2-[[[4-[[3-(2·氟苯基）丙基]胺基]苯基]甲基]胺基]_丙醯胺 及2-[[[4-[[3-(3-氟苯基）丙基]胺基]苯基]曱基]胺基]-丙醯 胺。 US 3,209,029描述作為能夠用於縮合反應以提供新穎聚 醯胺之雙官能胺的胺基烷基-芳族-乙胺。 【發明内容】 ❿ 本發明之目的係為鑑別新（雜）芳基化合物，尤其彼等作 為MCH括抗劑尤其有效之新（雜）芳基化合物。本發明亦意 欲提供可用於影響哺乳動物之飲食習性且尤其在哺乳動物 中實現體重降低及/或預防體重增加的新（雜）芳基化合物。 本發明進一步意欲提供適合於預防及/或治療由MCH所 引起或以其他方式在原因上與MCH相關聯之症狀及/或疾 病的新型醫藥組合物。詳言之，本發明之目的係為提供用 於治療諸如肥胖及/或糖尿病之代謝病症以及與肥胖及糖 114303.doc -10- 200800220 尿病相關之疾病及/或病症的醫藥組合物。本發明之其他 目的係關於證明本發明之化合物的有利用途。本發明亦意 欲挺供用於製備根據本發明之醯胺化合物的方法。本發明 之其他目的對於熟習者而言將直接自以上陳述及以下陳述 顯而易見。 本發明之目標 在第一態樣中本發明係關於通式I之（雜）芳基化合物·· r1\ 2/N一X—Y—z—CR4aR4b—CR5aR5b —Q — A—W-B |
R 5 其中 R、R彼此獨立地表示H、Cu烧基或C3,7環烧基，而該烧 基或環烷基可經相同或不同基團R11單取代或多取 代’且於5員、6員或7員環烧基之3位或4位上之基 團-CH2-可由-〇-、-S-或-NR13-置換，或 R2表示鍵聯於基團YiCw伸烷基橋，其中該伸烷 基橋可經一或多個Cw烷基取代，且R1如上文定義 或表示選自Cw烷基-CO-、Cw烷基-0-CO-、（Cw 烷基）NH-CO-及（Ci-4烷基）2N-CO·之基團，其中烷 基可經單氟化或多氟化；或 R1與R2形成0：3-8伸烷基橋，其中不與基團之N 原子相鄰的-CH2-基團可由-CH=N_、-CH=CH_、 -〇-、-S-、-SO-、-(S〇2)-、-CO-、-C(=CH2)-、 -C(=N-OH)_、烷基）)-或 _NR13-置換， 114303.doc -11- 200800220 而在上文中所定義之伸烷基橋中，一或多個Η原子 可由相同或不同基團置換，且 在上文中所定義之伸烷基橋可經一或兩個相同或 不同碳環基或雜環基Cy以在伸烷基橋與基團〇之 間經由以下方式形成鍵之方式取代 -經由單鍵或雙鍵' _經由共用c原子形成螺環狀環系統、 -經由兩個共用相鄰(^及/或N原子形成稠合雙環性 • 環系統或 -經由三個或三個以上C及/或n原子形成橋環系 統； X 表示C1-4伸烷基橋，而在定義C2-4伸烷基中，一或 兩個C原子可經R1。單取代，或
Cw伸燒基橋，其中不與R1R2N-基團之N原子相鄰 的-CH2_CH2_基團由 _CH2_〇_ 或 _CH2-NR4_ 置換， φ 而在上文中關於X所給之含義可包含一個、兩個或 二個相同或不同（^-4烷基取代基，而兩個烷基可連 接在一起而形成3員至7員環狀基團；且 R4 表示烷基；且
Rl°表示羥基、羥基_Ci_3烷基、Cm烷氧基或cU4烷氧 基-c1-3烧基；且 γ 為5員或6員不飽和或芳族碳環基，其可含有ι、2' 3或4個選自N、〇及/或8之雜原子；且其環狀基團 可經相同或不同取代基尺2〇單取代或多取代； 114303.doc •12· 200800220 Q、Z 彼此獨立地表示選自-CR3aR3b·、_〇_&_nrn_之基 團； R 彼此獨立地表示H、C1 _4烧基、曱醯基、c:-3燒基魏 基或Cu烷基磺醯基；且 R3a、R3b、R4a、 R4b、R5a、R5b彼此獨立地表示凡或Cm烷基；且 A 為5員或6員不飽和或芳族碳環基，其可含有1、2、 3或4個選自Ν、Ο及/或S之雜原子；其環狀基團可 經相同或不同取代基R20單取代或多取代；且 B 表不基團Cy ;且 W 表示單鍵、-(^112-、-〇-、"1^-、-〇_(：112_、_1^1^· CH2-、-CH2-0-、-(：Η2-ΝίΙΝ-或-CH2-CH2_; 或 B 係選自由鹵素、CN、Cw烷基、Cw烷氧基、c ^2-6 烯基、C2-6炔基、C3_6烯氧基、€3-6炔氧基、c3 7m 烧基-Cu烧基、C3·7環稀基-Ci·3烧基、c1-6燒基幾 基、Cu烧基胺基或二-(Ci_6烧基）-胺基組成之群， 其中一或多個C原子可彼此獨立地經鹵素單取代或 多取代及/或經羥基、Ci·4烷氧基或氰基單取代及/ 或環狀基團可經相同或不同基團R2G單取代或多取 代；且 W 表示單鍵；且
Cy 表示選自下列含義之一者的碳環基或雜環基： -飽和3員至7員碳環基、 114303.doc -13- 200800220 不飽和4員至7員碳環基、 -苯基、 具有N、Ο或S原子作為雜原子的飽和*員至7員或 不飽和5員至7員雜環基、 ’、有兩個或兩個以上_子或一或兩個N原子及 〇或S原子作為雜原子之飽和或不飽和$員至7員 雜環基、 -具有一或多個選自N、〇及/或S之相同或不同雜 原子的5員或6員芳族雜環基， 而上述飽和6員或7員基團亦可作為具有亞胺基、 (Ci-4烷基）-亞胺基、亞甲基、伸乙基、（C14烷基卜 亞甲基或二-(Ci·4烷基）-亞甲基橋之橋環系統存 在，且 而上述環狀基團可在一或多個C原子上經相同或不 同基團R2G單取代或多取代，或在苯基之情況下亦 可另外經硝基單取代，及/或一或多個NH基團可經 R21取代，且 而在上述飽和或不飽和碳環基或雜環基中-CH2-基 團可由-C(=0)·基團置換； R11 表不卣素、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、R15-〇-、r15-o-co-、R15-C0-0_、氰基、R16R17N-、 R18R19N-CO-或Cy，而在上述基團中一或多個C原 子可彼此獨立地經選自鹵素、〇H、CN、CF3、Cu 烷基、Cw烷氧基、羥基_Ci_3烷基之取代基取代； 114303.doc -14- 200800220 R13 具有對於R17所給之含義之一者； R14 表示鹵素、氰基、Cw烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 r15_o-、r15-o-co-、r15'co-、R15-C0-0-、 R16R17N_、HCO-NR15-、R18R19N_CO-、R15-〇-C1-3 烷基、RU-O-CO-Cu烷基、r15-so2-nh、r15-so2-NNw 烷基）、rB-O-CO-NH-Cu 烷基、r15-so2-NH-Cu烷基、rB-CO-Cu烷基、R^-CO-O-Cu烷 基、RBr^N-Cu烷基、rUrBN-CO-Cu烷基或 Cy- # Cw烧基； R15 表示H、Cw烷基、C3_7環烷基、C3-7環烷基-Cw烷 基、苯基、苯基-Cu烷基、吼啶基或吼啶基-Ci-3烷 基； R16 表示Η、Cle6烷基、C3_7環烷基、C3-7環烷基-Cw烷 基、C4-7環烯基、C4-7環烯基-Cw烷基、ω-羥基-C2_3 烷基、©-(CM烷氧基）-C2.3烷基、胺基-C2_6烷基、 Cw烷基-胺基-C2_6烷基、二-(Cm烷基）-胺基-C2-6 • 烷基或環-C3-6伸烷基亞胺基-C2-6烷基； R17 具有對於R16所給之含義之一者或表示 苯基、苯基_Ci-3烧基、吼咬基、Cl-4烧基戴基、C3·7 環烧基魏基、經基叛基-Ci-3烧基、Ci-4烧氧羧基、 C!-4烷基胺基羰基、Cw烷氧羰基-Cl-3烷基、Cw燒 基幾基胺基-C2-3烧基、N-(Ci_4烧基幾基）-N-(Ci·4烧 基）·胺基-C2.3烷基、Cw烷基磺醯基、Cm烷基磺酸 基胺基-C2.3烷基或烷基磺醯基）-NGCu烧 114303.doc -15- 200800220 基）_胺基-C2.3烷基； R18、R19彼此獨立地表示11或（：1·6烷基，其中Rl8' Rl9可經鍵 聯以形成Cw伸烷基橋，其中不與N原子相鄰之· CH2-基團可由办、各…s〇…_(s〇2)、 -C(=CH2)_ 或 _NR13-置換；
r2° 表示鹵素、羥基、氰基、硝基、Cw烷基、c2_6烯 基、c2_6炔基、c3-7環烧基、c3_7環烧基-Cw燒基、 .基-Cu烧基、Rn — Cu烧基或具有對於R22所給之 含義之一者；且 R21 表示Cr-4烷基、ω-羥基-C2_6烷基、co-Cw烷氧基-c2_6 烧基、CO-C1.4 烧基-胺基-C2-6烧基、（〇 -二-(Ci-4^ 基）-胺基-C2·6烧基、ω-環-C3·6伸烧基亞胺基_c2-6烧 基、苯基、苯基-Cw烧基、Cw烧基-羰基、c1-4烧 氧基-魏基、Cl-4烧基績酿基、胺基橫酿基、Ci烧 基胺基磺醯基、二-Cw烷基胺基磺醯基或環<3-6伸 烷基-亞胺基-磺醯基； R22 表示吡啶基、苯基、苯基-Cw烷氧基、環-C3_6伸烷 基亞胺基_C2-4烷氧基、OHC-、HO-N=HC-、Cw烷 氧基-N=HC-、Cw烷氧基、Cw烷硫基、羧基、Cw 烷基羰基、Cw烷氧羰基、胺基羰基、Cle4烷基胺 基羰基、二-(Ci-4烷基）-胺基羰基、環-C3_6烧基-胺 基-羰基、環-C3-6伸烷基亞胺基-羰基、苯基胺基羰 基、環-C3-6伸烷基亞胺基-C2·4烷基-胺基羰基、Ci·4 烧基-績醯基、Ci_4烧基-亞磺醯基、C1-4烧基-績蕴 114303.doc -16- 200800220 基胺基、Cw烷基-磺醯基-Ν-γ^烷基）胺基、胺 基、Ci_4烧基胺基、二-(Ci_4烧基）-胺基、Ci.4烧基-羰基-胺基、Cw烷基-羰基烷基）胺基、環-C3-6伸烷基亞胺基、苯基-Cw烷基胺基、NKCw烷 基）-苯基-Cw烷基胺基、乙醯胺基、丙醯胺基、苯 基羰基、苯基羰基胺基、苯基羰基甲基胺基、羥 基-C2·3烷基胺基羰基、（4-嗎啉基）羰基、（1-吡咯啶 基）羰基、（1-哌啶基）羰基、（六氫-1-氮呼基）羰基、 (4-甲基-1-哌嗪基）羰基、胺基羰基胺基或Cl-4烷基 胺基羰基胺基； 而在上述基團中，尤其在A、B、Q、W、X、Y、Z、 RN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、Rl〇、Rll、r13 至 R22中，在各種情況下一或多個c原子可另外經F單取代或 多取代’及/或在各種情況下一或兩個C原子可彼此獨立地 另外經C1或Br單取代，及/或在各種情況下一或多個苯環 可另外彼此獨立地包含一個、兩個或三個選自群F、Ο、 Br、I、氰基、Cl-4烧基、Cw烷氧基、二氟甲基、三氟甲 基、羥基、胺基、Cw烷基胺基、二_(Cl 3烷基>胺基、乙 醯胺基、胺基羰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、胺基_c^ 烷基、Cw烷基胺基_Cl_3烷基_及二_(Ci·3烷基）_胺基_Cy烷 基之取代基，及/或可經硝基單取代，且 任何存在之羧基之Η原子或與N原子鍵結之H原子可在各 種情況下由可在活體内裂解之基團置換， 其互變異構體、非對映體、對映異構體、其混合物及 114303.doc -17- 200800220 鹽； 其限制條件為不包括下列化合物（D1)及（D2) ·· (Dl)2-[[[4-[[3_(2-氰苯基）丙基]胺基]苯基]曱基]胺基]_丙酿 胺；及 〇32μ_[[[4·[[3_(3_氟苯基）丙基]胺基]苯基]甲基]胺基丙酿 胺。 本發明亦係關於呈個別光學異構體、個別對映異構體或 外消旋體之混合物形式、呈互變異構體形式及呈游離鹼或 與藥理學上可接受之酸相應之酸加成鹽形式的化合物。本 發明之主題亦包括本發明之化合物，其包括其鹽，其中一 或多個氫原子由氘置換。 本發明亦包括如以上及下文中所述根據本發明之（雜）芳 基化合物的生理上可接受之鹽。 本發明亦涵蓋含有至少一種根據本發明之（雜）芳基化合 物及/或根據本發明之鹽視情況連同一或多種生理上可接 受之賦形劑的組合物。 本發明亦涵蓋含有至少一種根據本發明之（雜）芳基化合 物及/或根據本發明之鹽視情況連同一或多種惰性載體及/ 或稀釋劑的醫藥組合物。 本發明亦係關於至少一種包括在上文中明確排除之化合 物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發明 之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於影響哺乳動物 之飲食行為的用途。 本發明進-步係、關於至少—種包括在上文中明確排除之 114303.doc 18 - 200800220 化合物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本 發明之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於降低體重 及/或預防哺乳動物體重增加的用途。 本發明亦係關於至少一種包括在上文中明確排除之化合 物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發明 之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備具有％。^ 受體拮抗活性、尤其具有MCH-1受體拮抗活性之醫藥組合 物的用途。 本發明亦係關於至少一種包括在上文中明確排除之化合 物（dd及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發明 之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合於預 防及/或治療由MCH引起或以別的方式在原因上與]^[(：11相 關聯之症狀及/或疾病的醫藥組合物的用途。 本發明之另一目標為至少一種包括在上文中明確排除之 化合物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本 發明之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合 於預防及/或治療代謝病症及/或飲食病症，尤其肥胖、貪 食症、神經性貪食症、惡病質、厭食症、神經性厭食症及 暴食的醫藥組合物的用途。 本發明亦係關於至少一種包括在上文中明確排除之化合 物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發明 之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合於預 防及/或治療與肥胖相關之疾病及/或病症、尤其糖尿病、 尤其Π型糖尿病、包括糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經 114303.doc -19- 200800220 病、糖尿病性腎病、抗胰島素症、病理性葡萄糖耐受症之 糖尿病併發症、腦出血、心機能不全、心血管疾病、尤其 動脈硬化症及高血壓、關節炎及膝關節炎的醫藥組合物的 用途。 此外本發明係關於至少一種包括在上文中明確排除之化 合物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發 明之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合於 預防及/或治療高脂質血症、蜂窩組織炎、脂肪蓄積、惡 ® 性肥大細胞增多症、全身性肥大細胞增多症、情緒病症、 情感病症、抑鬱、焦慮、睡眠障礙、生殖病症、性功能障 礙、記憶障礙、癲癇症、癡呆類型及激素病症的醫藥組合 物的用途。 本發明亦係關於至少一種包括在上文中明確排除之化合 物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本發明 之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合於預 防及/或治療諸如尿失禁、膀胱過動症、尿急症、夜尿症 及遺尿症之泌尿問題的醫藥組合物的用途。 本發明進一步係關於至少一種包括在上文中明確排除之 化合物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的根據本 發明之（雜）芳基化合物及/或根據本發明之鹽用於製備適合 於預防及/或治療依賴性及/或戒斷症狀之醫藥組合物的用 途。 本發明進一步係關於製備本發明之醫藥組合物的方法， 其特徵在於將至少一種根據本發明之（雜）芳基化合物及/或 114303.doc -20- 200800220 根據本發明之鹽藉由非化學 或稀釋劑中。 幷入-或多種惰性載體及/ 本發明亦係關於含有選自包 w , 枯在上文中明確排除之化合 物（D1)及（D2)或其生理上 《 僚又之鹽之—者的根據本發明 C、）方土化合物及/或相應鹽的第一活性物質以及選自由 用於治療糖尿病之純物質m療糖尿病併發症之活 [生物貝用於/0療肥胖之活性物質（較佳除抬抗劑以 外)、用於治療高血壓之活性物質、用於治療血脂異常或 高脂質血症(包括動脈硬化)之活性物質、用於治療關節炎 之活性物質、用於治療焦慮狀態之活性物質及用於治療抑 鬱之活性物質組成之群的第二活性物質視情況連同一或多 種惰性載體及/或稀釋劑的醫藥組合物。 此外，在一態樣中，本發明係關於製備下式（1_3)之（雜） 芳基化合物的方法：
R 2/
N—X—Y—NH—CR^R^CR^R5" —Q —A-W-B (1-3) 其中 Ri、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、|及 β 係如上下文中所定義， 其係藉由使通式（1-1)之化合物 R\ r2/
N—X—Y— LG (1-1) 其中R1、R2、X及Υ係如上下文中所定義 與通式（1-2)之化合物 -21- 114303.doc 200800220 H2N-CR4aR4b—CR5aR5b —Q —A一 W—B (1-2) 其中R a、R4b、R5a、R5b、Q、A、w&b係如上下文中所定 義， 在具有或無配位基及/或碘化銅之鈀催化劑存在下且在 鹼存在下反應來製備。 用於根據本發明之合成的起始物質及中間物亦為本發明 之主題。 【實施方式】 ^ 除非另作說明，否則基團、殘基及取、代基，尤其A、 B、Q、W、X、Y、Z、Cy、R1、R2、R3a、R3b、r4、R4a、 R4b、R5a ' R5b、Rl()、rU、汉13至化22、0具有在上文中所 給出之含義。 若基團、殘基及/或取代基在化合物中出現一次以上， 則其在各種情況下可具有相同或不同含義。 若R1及R2並未經由伸烷基橋連接在一起，則ri&r2較佳 籲 彼此獨立地表示可經相同或不同基團R11單取代或多取代 之Cu烧基或C：3·7環烧基，而在5員、6員或7員環烧基之3位 或4位上之-CH2·基團可由_〇_、_s-或-NR1、置換，而基團 R1及R2之一或兩者亦可表示Η。 基團R"之較佳含義為F、Cl、Br、Cu烷基、c2-6烯基、 C2-6炔基、Rio-、氰基、ri6r17n、c3-7環烷基、環_c3 6 伸烷基亞胺基、吡咯啶基、NjCw烷基）-吡咯啶基、哌啶 基、N-(ci·4烧基）-旅咬基、苯基、吼咬基、咬嗤基、養唑 基、咪唾基，而在上述基團中，一或多個C原子可彼此獨 114303.doc -22- 200800220 立地經F、Cw烷基、Cw烷氧基或羥基_Cl〇烷基單取代或 多取代，及/或一或兩個C原子可彼此獨立地經Cl、Br、 OH、CF3或CN單取代，且上述環狀基團可在一或多個c原 子上經相同或不同基團R20單取代或多取代，或在苯基之 情況下亦可另外經硝基單取代，及/或一或多個NH基團可 經R21取代。若R11具有含義R15-〇-、氰基、 CM伸烷基亞胺基之一者，則經R"取代之烷基或環烷基之 C原子較佳並不直接連接於雜原子，例如於基團。 鲁 基團R1、R2較佳彼此獨立地表示Η、Cw烷基、（：3_5烯 基、C3-5快基、〇3-7彡衣烧基、經基-C3-7環烧基、C3-7環烧基_ Cw烧基、（經基-C3-7環烧基）-Cb3烧基、經基-C2-4烧基、 cd-NC-C2-3烷基、Cw烷氧基-c2_4烷基、羥基-Cw烷氧基-C2·4烧基、Ci_4烧氧基-戴基-Ci-4烧基、叛基eCi-4烧基、胺 基-C2-4烧基、Ci_4烧基-胺基-C2-4烧基、二_(Ci-4烧基）_胺 基-C2_4烷基、環-ά3-6伸烷基亞胺基-C2-4烷基、吡咯啶-3-基、N-(Ci-4燒基）-π比洛唆-3 基、11比鳴^ ϋ定基_ C 1 _ 3炫*基、N _ (C 1-4院基）-11比略咬基-Ci-3烧基、旅唆基、派唆基、Ν· (Ci_4炫》基）-旅咬-3-基、N-(Ci_4烧基）-娘咬-4-基、娘咬基_ Ci-3娱•基、N-(Ci_4烧基）-旅唆基-Ci-3烧基、四氮11辰11南-3-基、四鼠旅σ南-4 -基、四氯11夫鳴-2 -基甲基、四鼠°夫喃· 3 -基 甲基、苯基-C1-3烧基、啦咬基-Ci_3烧基、π比嗤基-Ci-3烧 基、噻唑基-Cw烷基或咪唑基-Ci-3烷基，而在上述基團 中，一或多個c原子可彼此獨立地經F、Cw烷基或羥基-Cw烷基單取代或多取代，及/或一或兩個c原子可彼此獨 114303.doc -23- 200800220 立地經Cl、Br、OH、CL或CN單取代，且上述環狀基團可 在一或多個C原，子上經相同或不同基團單取代或多取 代，在苯基之情況下亦可另外經硝基單取代，及/或一或 多個NH基團可經R21取代。上述苯基或吡啶基之較佳取代 基係選自群F、Cl、Br、I、氰基、Cl-4烷基、Cl-4烷氧基、 二氟甲基、三氟甲基、羥基 '胺基、C1-3烷基胺基、二_ (Ci·3烧基）-胺基、乙醯胺基、胺基羰基、二氟甲氧基、三 氟甲氧基、胺基-Cw烷基、Cw烷基胺基-Cw烷基及二_ ® (Cl·3烷基）-胺基-Cl-3烷基，而苯基亦可經硝基單取代。 基團R1及/或R2之尤其較佳定義係選自由H、Ci 4烷基、 經基-Cw烧基、C3_5烯基、c3-5炔基、c3-7環烷基、羥基- c：3_7環烷基、二羥基-C3-6烷基、c3-7環烷基_Ci 3烷基、四氫 哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃基曱基、四氫呋 喃-3-基甲基、（羥基-Cw環烷基烷基、Ci4烷氧基_c23 烷基、羥基-Cw烷氧基-c：2·3烷基、Ci 4烷氧基-Cl 4烷氧基_ C2·3烧基、一 _(Cl·3烧基）胺基-〇：2·3燒基、〇比洛啶基-C2_3 籲烷基及哌啶-基-C2·3烷基組成之群，而烷基、環烷基或 環烷基-烷基可另外經羥基及/或羥基_Ci 3烷基單取代或二 取代，及/或經[或（^-3烷基單取代或多取代及/或經cf3、 Br、Cl或CN單取代。 尤其最佳之基團R1及/或R2係選自由H、曱基、乙基、正 丙基、異丙基、丙-2-烯基、丁 烯基、丙炔基、丁·2_ 炔基、2-甲氧基乙基、環丙基、環戍基、環己基、環丙基 甲基、壞戊基甲基、羥基_cs-7環貌基、（羥基-Cl-3烷基）_羥 114303.doc -24- 200800220 基-C3-7玉衣烧基' 一 基-C3-5燒基、2-經基_ 1 ·(經甲基）_乙 基、込1-二（·甲基乙基、（1-羥基-Cs-6環燒基）_曱基、四 氫哌喃-3-基、四氫哌喃_4_基、四氫呋喃-2-基甲基、四氫 咬喃-3 -基曱基、2 -私基乙基、3-¾基丙基、2_經基丙基、 2- 經基-2-甲基-丙基、經基-(^-4烧氣基_〇2-3燒基、二-(Ci 3 烧基）胺基乙基、ϋ比嘻咬-N-基-乙基及旅咬-基乙基組成 之群，而上述基團可經1^及/或（：1·3烷基單取代或多取代。 因此尤其最佳之基團R1及/或R2之實例為丑、曱基、乙 基、正丙基、異丙基、丙-2-稀基、丙-2-块基、2-甲氧基 乙基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基曱基、環戊基甲 基、羥基-環戊基、羥基-環己基、（羥甲基）_羥基_環戊基、 (經甲基）-經基-環己基、2，3-二Μ基丙基、（i_經基-環丙 基）-曱基、四氫哌喃-3·基、四氫哌喃-4-基、四氫咳喃_2_ 基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、2-羥基乙基、2_羥基丙基、 3- 羥基丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、羥基乙氧基乙基及二 曱基胺基乙基。 春 基團R1、R2之至少一者尤其較佳具有除Η以外的含義。 右基團R表示鍵聯於基團Υ之CI·3伸烧基橋，則之定 義較佳與如上文中所描述之較佳定義一致或Ri表示選自Ci4 烷基-CO-、Cw 烷基-O-CO-、（Ci_4 烷基）NH-CO-或（C1-4 燒 基hN-CO-之基團，其中烷基可經單氟化或多氟化^若汉2 與基團Y鍵聯，則R2較佳表示-CH2·或-CH^CH2-，其中伸 烧基橋可經一或多個Cw烧基取代。若R2與基團Y鍵聯， 則R1較佳表示Η或可單氟化或多氟化之Cw烷基。 114303.doc -25- 200800220 若R與R2形成伸烷基橋，則其較佳為C3 7伸烷基橋或 伸烧基橋’其中不與WN基團之N原子相鄰之_CH2-基團 由-CH=N- ' -CH=CH-、-0-、-S-、-(S〇2).、-CO-、-C(,- OH)-、烧基）)-或_凡1113_ 置換， 而在上文中所定義之伸烷基橋中，一或多個Η原子可由 相同或不同基團R14置換，且 在上文中所定義之伸烷基橋可經碳環基或雜環基Cy以在 伸烷基橋與基團Cy之間產生鍵之方式取代 •-經由單鍵或雙鍵、 -經由共用C原子形成螺環狀環系統、 -經由兩個共用相鄰C及/或N原子形成稠合雙環性環系統或 經由三個或三個以上C及/或N原子形成橋環系統。 R1與R2較佳亦形成伸烷基橋，以使得表示選自吖 丁啶、吼咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、2,5_二氫_1Η·吡咯、 1，2,3,6-四氫-吡啶、2,3,4,7-四氫-1H-氮呼、2,3,6,7-四氫· 1H-氮呼、哌嗪（其中游離亞胺官能基經rH取代）、哌啶 ® 酮、嗎啉、硫代嗎啉、1-側氧基-硫代嗎啉-4-基、1，1-二側 氧基-硫代嗎啉-4-基、4-Cle4烷氧基-亞胺基-哌啶-1-基及4-經基亞胺基-娘咬-1-基之基團；或 尤其較佳選自吡咯啶、哌啶、哌嗪（其中游離亞胺官能 基經R13取代）及嗎啉之基團， 而根據R1及R2之一般定義，一或多個Η原子可由相同或 不同基團R14置換，及/或上述基團可經一或兩個相同或不 同碳環基或雜環基Cy以根據R1及R2之一般定義所說明之方 114303.doc -26- 200800220 式取代，而基團Cy可經R20單取代或多取代。 尤其較佳之基團Cy為CM環烷基、氮雜-CP環烷基，尤 其環_C3_6伸烷基亞胺基以及i-Ci·4烷基-氮雜-CU·7環烷基， 而基團Cy可經R20單取代或多取代。 由R1與R2所形成之Cw伸烷基橋（其中-CH2·基團可如所 說明置換）可如所述經一或兩個可如上文中所說明取代之 相同或不同碳環基或雜環基Cy取代。 在伸烷基橋經由單鍵與基團Cy鍵聯之情形中，Cy較佳 ® 係選自由Cy環烷基、環-Cw伸烷基亞胺基、咪唑基、三 嗤基、噻吩基及苯基組成之群。 在伸烷基橋經由共用C原子與基團Cy鍵聯而形成螺環狀 環系統之情形中，Cy較佳係選自由C3_7環烷基、氮雜8 環烧基、氧雜C4-8環烷基、2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮組成 之群。 在伸烷基橋經由兩個共用相鄰C及/或N原子與基團〇鍵 籲 聯而形成稠合雙環性環系統之情形中，Cy較佳係選自由 C4·7環烧基、苯基、嗔吩基組成之群。 在伸燒基橋經由三個或三個以上C及/或N原子與基團Cy 鍵聯而形成橋環系統之情形中，Cy較佳表示c4 8環烷基或 氮雜-c4_8環烷基。 在雜環基RiR2!^經基團Cy取代之情形中，基團Cy較佳 I由單鍵與基團WN-鍵聯，而Cy較佳係選自由C3 7環烷 基、環-Cw伸烷基亞胺基、咪唑基、咪唑啶酮及三唑基 組成之群，而該等基團可如所說明較佳經氟、Cw烷基、 I14303.doc -27- 200800220 罗里基- Ci-3烧基及經基取代。 尤其較佳基團 R1_N^ 根據下列部分式之一者定義：
114303.doc -28 - 200800220
114303.doc -29- 200800220
其中由基團Ι^Ι^Ν-所形成之雜環之一或多個Η原子可由相 同或不同基團R14置換，且 由基團WN-形成之雜環可經一或兩個、較佳一個c3_7 環烷基取代，而環烷基可經R2G單取代或多取代，且 連接至由基團RiR2^所形成之雜環上之環可在一或多個 C原子上經R單取代或多取代，或在苯環之情況下亦可另 外經硝基單取代且 其中1113、1114、1^、1121具有在上下文中所給出之含 義0 若由基團R V N -所形成之雜環如所說明經一或兩個經 R2°單取代或多取代之環燒基取代’則取代基R2。較佳彼此 獨立地表示Cl.4烷基、Ci4烷氧基_Ci3烷基、羥基 基、羥基、氟、氯、填或CF3、尤其羥基。 卜370
根據下列部分式之—者定義：
114303.doc 200800220
尤其
On 其中R13具有上文及下文中所給出之含義，且 由基團Wn-所形成之雜環可經c3 6環烷基、羥基 環烧基或（經基-C3·6環烧基3烧基取代，且
由基團RiR^N-所形成之雜環可經相同或不同基團R14單 取代、二取代或三取代。 基團Ι^Ι^Ν之以下定義尤其較佳：吖丁啶基、吡咯啶 基、哌啶基、2,5_二氫-1Η-吡咯、ι，2,3,6-四氫-吡啶、嗎啉 基、 氟吖丁啶基、氟吡咯啶基、氟哌啶基、甲基吡咯啶基、 甲基哌啶基、羥基吖丁啶基、羥基吡咯啶基、羥基哌啶 基、I里基氮雑環庚烧基、（經甲基）比洛咬基、（經甲基）_略 114303.doc • 31 - 200800220 咬基、 3,4-二羥基吡咯啶基、3,4-二羥基哌啶基、3,5-二羥基哌 啶基、（羥曱基）-羥基-吡咯啶基、（羥曱基）-羥基-哌啶基、 二甲基胺基吼咯啶基、二甲基胺基哌啶基、 胺基羰基吡咯啶基、甲基胺基羰基吡咯啶基、二甲基胺 基羰基吼咯啶基、胺基羰基哌啶基、甲基胺基羰基哌啶 基、二甲基胺基羰基哌啶基、甲醯胺基哌啶基、（N-曱醯 基-N-甲基胺基辰淀基、 甲基羰基胺基哌啶基、甲基羰基胺基吡咯啶基、N-(甲 基羰基）-N-甲基-胺基哌啶基、N-(甲基羰基）-N-甲基-胺基 吡咯啶基、乙基羰基胺基哌啶基、乙基羰基胺基吡咯啶 基、N-(乙基羰基）-N-曱基·胺基哌啶基、N-(乙基羰基）-N-曱基-胺基吼咯啶基、環丙基羰基胺基哌啶基、環丙基羰 基胺基吡咯啶基、N-(環丙基羰基）-N-甲基-胺基哌啶基、 N-(環丙基羰基）-N_甲基-胺基吡咯啶基、 曱基羰基胺基曱基哌啶基、甲基羰基胺基甲基吼咯啶 基、N-(甲基羰基）-N-甲基·胺基曱基哌啶基、N-(曱基羰 基）-N·曱基-胺基曱基吼咯啶基、 甲烷磺醯基胺基吡咯啶基、曱烷磺醯基胺基哌啶基、N_ (曱烷磺醯基）-N-甲基-胺基π比咯啶基、N-(甲烷磺醯基）-N-甲基-胺基哌啶基、 曱氧基巍基吼咯啶基、甲氧基羰基哌啶基、N_曱基_哌 唤基、N-(甲基援基）-旅唤基、 (甲基-4H-三唑基）_吡咯啶基、（曱基_41|_三唑基)·哌啶 114303.doc • 32 - 200800220 基、（甲基-咪唑啶-2-酮-基）吡咯啶基、（甲基-咪唑啶_2_酮_ 基）哌啶基、咪唑基吡咯啶基、咪唑基哌啶基， 而在該等所提及之基團中，羥甲基可在C原子上經甲基 單取代或一取代，而兩個甲基取代基可連接在一起而形成 環丙基，且 在一或兩個羥基中，H原子可由甲基置換，且 所提及之基團RlR2N_不具有其他取代基或具有—或兩個 彼此獨立地選自氟、經基、h烧基、經基〜烧基、❿ 攀 之取代基。
以下部分式為以上所說明之雜環基RL_N少、 之定義：
114303.doc -33- 200800220
114303.doc -34- 200800220
114303.doc -35- 200800220 〇
114303.doc -36 - 200800220
其中所提及之基團並未另外經取代，或 其中甲基或乙基可經氟單取代、二取代或三取代，且其 中由鍵結於碳之基團RiR2N_所形成之雜環的一或多個1!原 子可彼此獨立地經氟、氯、CN、eh、Cw烷基、羥基/Η 烧基、尤其Cw烷基或CF3、較佳甲基、乙基、cf3取代。 在Γ^Ι^Ν之上述較佳及尤其較佳之含義中，取代基r"之 下列定義較佳：F、C卜Br、氰基、Cl.4烷基、C2-4烯基、 C2_4炔基、C3_7環烷基、C3_7環烷基-Cle3烷基、羥基、羥基- 114303.doc -37- 200800220
Cw烷基、Cm烷氧基、co-CCw烷氧基）-<^-3烷基、Cw烷 基-戴基、羧基、Ci_4烧氧戴基、幾基-羧基-Cw烧基、Ci-4 烧氧魏基- Cl-3烧基、甲醯胺基、曱醯基-N-(C 1-4烧基）_胺 基、Cw烷基-羰基胺基、Ci-4烷基-羰基-N^C^烷基）胺 基、C3-7環烷基-羰基胺基、Cm烷基-胺基羰基胺基、Cw 烷基-羰基胺基-Cw烷基、Cm烷基羰基-N-CCu烷基）胺 基-Ci_3烧基、。3-7壞烧基-戴基胺基-Ci_3烧基、Ci-4烧基"胺 基羰基胺基-Cw烷基、Cw烷基-磺醯胺基、Cw烷基-磺醯 • 基-N^Cw烷基）胺基、Cw烷氧基-羰基胺基、Cw烷氧基-羰基胺基-Cw烷基、胺基、Cw烷基-胺基' c3_7環烷基-胺 基、C3-7環烧基-N-(Ci-4烧基）-胺基、二-(C1-4烧基）-胺基、 環-C3-6伸烧基亞胺基、胺基-Ci-3烧基、Ci.4烧基-胺基-Ci-3 烧基、C3-7環烧基-胺基-Cu烧基、C3_7環烧基-N-CCh烧 基）_胺基-Ci-3烧基、二_(Cl-4烧基）_胺基-Cw烧基、環-C3-6 伸烧基亞胺基-Ci·3烧基、胺基幾基' c1-4烧基_胺基-黢 基、C3·7環烧基-胺基_毅基、C3·7環燒基七_(C! 一烧基）-胺 鲁 基-羰基、二_(Cl·4烧基）_胺基"羰基及（氮雜-C4_6環烷基）_羰 取代基R14之尤其較隹含義為F、Cl、Br、C! 4烧基、經 基、經基-Cw烧基、Cw烧氧基、烷氧基）_Ci3烷 基、Cw烧氧幾基、胺基-Cw燒基、cK4烷基_胺基—(^^烷 基、CM環烷基-胺基-Cw烧基、C3-7環燒基_N-(Ci 4烷基）_ 胺基-Cw烧基、二-(Cw烧基）·胺基-Cm烷基、環_C36伸烷 基亞胺基-Cw烧基、胺基幾基、二_(Cu4烷基）_胺基_羰 -38- 114303.doc 200800220 基、（氮雜-c4_6環烷基）-羰基、二-(Cw烷基）-胺基、甲醯胺 基、甲醯基-NCCw烷基）-胺基、Cw烷基-羰基胺基、Cw 烷基-羰基烷基）胺基、C3-5環烷基-羰基胺基、cle4 烷基-胺基羰基胺基、Cw烷基-羰基胺基-Cw烷基、 烷基-羰基hNKCw烷基）胺基-Cw烷基、C3-5環烷基-羰基 胺基-Cw烷基、Cw烷基-磺醯胺基及NJCw烷基-磺醯基）-N-fw烧基）胺基。 在R14之上述較佳含義中，在各種情況下一或多個C原子 ® 可另外經F單取代或多取代及/或在各種情況下一或兩個C 原子可另外彼此獨立地經C1或Br單取代。因此，R14之較 佳含義亦包括（例如）-CF3、_0CF3、CF3-CO_ 及 CF3-CHOH-。 取代基R14之尤其最佳含義為F、Cw烷基、Cw烷氧基、 羥基-Cw烷基、甲氧基甲基、羥基、Cp3、Cl-3烷氧羰基、 胺基羰基、二（Cw烷基）胺基、甲醯胺基、N-甲醯基-NCCw 烷基）胺基、Cw烷基-羰基胺基、Cw烷基-羰基-N-曱基-胺 基、Cw環烷基-羰基胺基、Cw烷基-胺基羰基胺基、Cw _ 烷基-羰基胺基曱基、Cw烷基-羰基-N-甲基-胺基甲基、 CM環烷基-羰基胺基甲基、Cw烷基-磺醯胺基、（^^烷基-磺醯基烷基）胺基、CF3-CHOH-。 R14之最佳含義之實例為F、羥基、甲基、乙基、CF3、 甲氧基、羥基甲基、2-羥基乙基、曱氧羰基、二曱基胺 基、甲醯胺基、N-曱醯基-N-甲基胺基、甲基羰基胺基、 乙基羰基胺基、曱基羰基-N-曱基-胺基、環丙基-羰基胺 基、甲基羰基胺基甲基、乙基羰基胺基甲基、甲基羰基― 114303.doc -39 - 200800220 N-甲基-胺基曱基、環丙基_羰基胺基曱基、曱基胺基羰基 胺基、甲烧績酿胺基、曱烷磺醯基曱基胺基。 基團 X 較佳表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0-或 -CHyCH^NR4-橋基，其中一或兩個氫原子可由相同或不 同Cw烧基-基團置換，而兩個烷基_基團可鍵聯在一起以 形成3員至6員環烧基；且其中R4係如上文中所定義或較佳 表示Η或甲基。 基團 X最佳表示-CHr、_ch2_ch2-或-ch2-ch2-o-。 右取代基R2表示鍵聯於基團γ之伸烷基橋，則基團又較 佳表示-CH2_ 或 _CH2_CH2-。 基團Y較佳表示可經相同或不同取代基R2〇單取代或多取 代之苯基、吼啶基、噠嗪基、嘧啶基或吼嗪基。 基團Y更佳表示可經相同或不同取代基R2〇單取代或多取 代、尤其單取代或二取代之笨基、D比啶基或噠嗪基。
其可經相同或不同取代基R2〇單取代或 基團Y之較佳取代基r2〇係選自自 氧基、羥基及CFS ;尤其為氯或溴。 戈或二取代。自素、C1-3燒基、c1-3烧 ，基團Q、 z較佳彼此獨立地表示選自 卜限制條件為Q&Z兩者不同 根據第一實施例， -CH2-、-ο-及-NRN-之基團，其 時表示。 根據第二實施例，基團Q&z表示_CI^ 114303.doc 200800220 Λ甲基、乙基或曱醯基；
基團RN較佳彼此獨立地表示H 最佳為Η。 基團R4a、R4b、R5a、R5b較佳表示η。 因此根據該第一實施例，橋基_z_CR4aR4b_cR5aR5b_Q•之 較佳含義係選自由以下各式組成之子式之群·· (a) -NRN_CH2-CH2_CH2-、 (b) -NRN-CH2-CH2-NRN-、 (c) -NRn-CH2-CH2-0-、 Φ (d)-CH2-CH2-CH2-NRN. > (e) -0-CH2_CH2-NRN-及 (f) -0-CH2_CH2_0-、 (g) -〇-CH2-CH2-CH2-、 (h) -CH2-CH2-CH2_0-， 子式（a)、（C)、（d)及（g)尤其較 其中rnw上文中所定義 佳0 根據該第二實施例， 橋基-Z-CR4aRACR5aR5b_Q-較佳為 基團-ch2-ch2-ch2-ch2
基團A最佳表示以選自 本基、吡啶基或噠嗪基。 以下式之子式為特徵的基團：
200800220 其可經相同或不同取代基單取代或二取代。 基團Y之較佳取代基R2❹係選自鹵素、Cw烷基、c1-3燒 氧基、羥基及CF3 ;尤其為氯或溴。 若基團A為經R2G單取代之苯基，則取代基之位置較 佳關於基團Q為鄰位。
若基團B表示選自Cy及在下文中所給出之任何其較佳含 義的基團，則基團W較佳表示單鍵、-Ch2-、-〇…·nrn_ 、-〇-CH2-、-NRn-CH2-、-CH2-0-或-CH2-NRn-，其中 0較 it·表示Η或Ch烧基。根據本發明之該實施例，基團w更佳 表不單鍵、_〇-、_CH2-、-〇-Ch2_或_NH_CH2_。根據該實 施例之一替代性實施例，基團W較佳表示-CH2_CH2_。 若基團B不表示選自Cy之基團，則基團w表示單鍵。 若基團B表示基團Cy，則其較佳係選自由苯基及含有工 至4個選自N、〇及8之雜原子的5員至6員不飽和或芳族雜 %基組成之群，其中苯基或雜環基可經相同或不同取代基 R單取代或多取代。 更佳若基團B表示基團Cy，則其係選自由苯基、吡啶 基噠秦基、σ比嗓基、哺咬基、吼嘻基、吼嗤基、咪嗤 基、三唑基、四唑基及噻吩基組成之群；尤其選自苯基、 比啶基及1Η-咪唑基’其中該基團β可經相同或不同取代基 r2G單取代或多取代、較佳單取代或二取代。 基團B最佳表不以選自以下式之子式為特徵的基團：
114303.doc -42- 200800220 其可經相同或不同取代基r2〇單取代或多取代、尤其單取 代或二取代。 若基團B為6員環，尤其為苯基或。比啶基，則其較佳未經 取代或經相同或不同基團單取代或二取代，其中取代 基之較佳位置相對於基團A-W為對位。 基團B之較佳取代基r2〇係選自_素、羥基、硝基、Cl-3 烧基、Cw烧氧基、（Cl-3烧基）_隸基-、二_(Cl-3烧基）胺 • 基、胺基幾基、（Cw烷基）-羰基胺基及（Cw烷基）-磺醯胺 基’其中在各種情況下一或多個C原子可另外經F單取代或 多取代。氟化基團R20之較佳實例為CF3及-0-CF3。R20之尤 其較佳含義為氟、氯、曱基、曱氧基及二甲基胺基。 若基團B不表示基團Cy，則其較佳係選自由鹵素、cn、 Cw烧基、cr_6烷氧基、Cl-4烷基羰基、Cl.4烷基胺基或二_ (Cm烧基）-胺基組成之群，其中該等基團之一或多個c原 子可另外經F單取代或多取代；尤其選自氯、溴、碘、 • CN、CF3、曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基及曱基羰基。 根據本發明之其他取代基之較佳定義如下： 取代基R較佳具有關於R1 6所給之含義之一者。r13尤其 較佳表示Η、Cl·4烷基、C：3·7環烷基、c37環烷基-Ci3烷 基、ω-羥基-C2'3烷基、烷氧基烷基、Ci 4烷基 羰基。R13尤其最佳表示H、Cm烷基或烷基羰基。在上 文中所提及之烷基可經^單取代或經F單取代或多取代。 114303.doc -43- 200800220 取代基R15之較佳含義為H、Cm烷基、C3_7環烷基、C3_7 環烧基-C!·3烷基，而如上文中所定義，在各種情況下一或 多個C原子可另外經ρ單取代或多取代及/或在各種情況下 一或兩個C原子可另外彼此獨立地經ci或Br單取代。R15尤 其較佳表示H、CF3、甲基、乙基、丙基或丁基。 取代基R16較佳表示H、Cl-4烷基、C3-7環烷基、c3-7環烷 基-cN3燒基、ω-羥基-匕^烷基或.(Ci 4烷氧基卜C2 3烷 基，而如上文中所定義，在各種情況下一或多個C原子可 另外經F單取代或多取代及/或在各種情況下一或兩個c原 子可另外彼此獨立地經或Br單取代。Ri6更佳表示Η、 CF3、Cw烧基、Cw環烷基或烷基3烷基；尤其 H、甲基、乙基、正丙基及異丙基。 取代基R17較佳具有較佳關於所給之含義之一者或表 示<^·4烷基羰基或Cs_5環烷基羰基。尤其較佳表示H、 Cw烷基、Cl_3烷基羰基或C3_5環烷基羰基。 取代基R18及R19之一或兩者較佳彼此獨立地表示氫或 烧基、尤其氮或甲基。 奴而έ取代基R20較佳表示鹵素、羥基、氰基、硝 基、Cw烷基、Cl4烷氧基、羥基烷基、（Ci-3烷基）_羰 基 —-(Cl·3烷基）胺基、胺基羰基、（Cw烷基）-羰基胺 基、（Cw烷基）_磺醯胺基或R\Ci·3烷基，而如上文中所定 義’在各種情況下—或多個c原子可另外經F單取代或多取 代及/或在各種情況下-或兩個c原子可另外彼此獨立地經 C1或Br單取代。 114303.doc -44- 200800220 取代基R22較佳表*Cl 4烷氧基、Cl-4烷硫基、羧基、Cm 烧基魏基、Cw烷氧羰基、胺基羰基、Cl_4烷基胺基羰基、 二-(c^4烧基）_胺基羰基、胺基、Cl-4烷基胺基、二_(Ci 4烷 基）-胺基、Cw烷基-羰基-胺基、胺基羰基胺基或Cl-4烷基 胺基羰基-胺基，而如上文中所定義，在各種情況下一或 多個C原子可另外經F單取代或多取代及/或在各種情況下 一或兩個C原子可另外彼此獨立地經(^或以單取代。R22之 尤其最佳含義為〇：1_4烷氧基、Cw烷基羰基、胺基、Cl-4烷 籲基胺基、二-（Ci·4烷基）-胺基，其中一或多個η原子可由氟 置換。 基團R21之較佳定義為Cl-4烷基、Cl4烷基羰基、Cl_4烷基 磺醯基、-S〇2-NH2、-SOrNH-Cu烷基、-SCVNWu 烷 基）2及壞-C3·6伸烧基亞胺基-績醯基，而如上文中所定義， 在各種情況下一或多個c原子可另外經F單取代或多取代及 /或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此獨立地經cl或 Br單取代。R21尤其最佳表示c1-4烷基或CF3。
Cy較佳表示C3·7環烷基、尤其C3·6環烷基、c5_7環烯基、 °比咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、芳基 或雜方基’且上述環狀基團可在一或多個C原子上經相同 或不同基團R2G單取代或多取代，或在苯基之情況下亦可 另外經硝基單取代，及/或一或多個NH基團可經R21取代； 且在上述飽和或不飽和碳環基或雜環基中基團可由 -C(=〇)-基團置換。基團Cy之尤其最佳定義為可如所說明 經取代之Cu環烷基、吡咯啶基、哌啶基及哌啶酮基。 114303.doc •45- 200800220 術語芳基較佳表示苯基或萘基，尤其為苯基。 術語雜芳基較佳包含吼啶基、噠嗪基、吲哚基、喹啉基 及苯幷σ惡嗤基。 根據本發明之較佳化合物為彼等其中基團、基、取代基 及/或指數之一或多者具有在上文中所給之較佳含義之一 者的化合物。 根據本發明之尤其較佳化合物可由通式Ilal至IIf9描 述，其中式IIcl至IIc9，尤其IIcl、IIc6及IIc9之化合物甚 • 至更佳：
114303.doc -46- 200800220
IIa5 IIa6 IIa7
Ila8 IIa9
Ilbl 114303.doc -47- 2〇〇8〇〇22〇
Ub2
IIb3
Ub4
Hb5
Hb6
Ub7 •48· 200800220
114303.doc -49- 200800220
114303.doc • 50 - 200800220
IId2 IId3 IId4 IId5 IId6 IId7 IId8 114303.doc -51 · 200800220
Ild9
Ilel IIe2 IIe3 IIe4 IIe5 IIe6 114303.doc •52- 200800220
114303.doc -53- 200800220 IIf5 IIf6 IIf7
IIf8 IIf9
其中 D及E彼此獨立地表示CH或N，其中CH可經LI取代；且 G及Μ彼此獨立地表示CH或N，其中CH可經L2取代；且 L1係彼此獨立地選自如上文中所定義之R2G的含義，尤 其R20如上文中所定義作為基團Y之取代基的含義；且 L2係彼此獨立地選自如上文中所定義之R2()的含義，尤 114303.doc -54- 200800220 其r2G如上文中所定義作為基團A之取代基的含義；且 kl ' k2彼此獨立地表示〇、1或2 ;且 R1、R2、RN、W及B係如上文中所定義，尤其具有如上 文中所定義之較佳含義。 根據一較佳實施例，在式Ilal至IIf9中基團D與E表示N或 基團D與E表示CH，或D表示CH而E表示N;且 基團G與Μ表示N或基團G與Μ表示CH，或G表示N而Μ表 示CH。 在式Ilal至IIf9中基團D與Ε甚至更佳表示CH;且 基團G與Μ表示N。 詳言之，在式Ilal至IIf9，較佳IIcl至IIC9，甚至更佳 IIcl、IIc6及 IIc9 中， R1、R2彼此獨立地表*C〗-4烷基、羥基-Cw烷基、C3_5烯 基、C3_5炔基、C3-7環烧基、經基-C3-7環烧基、二 經基-C3-6烧基、C3-7環烧基-Ci-3烧基、四氫旅喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫呋喃·2-基甲基、四氫呋 喃-3-基曱基、（經基- C3-7環烧基）-Ci_3烧基、Ci.4烧 氧基-C2_3烷基、羥基-Cw烷氧基-C2-3烷基、Cw烷 氧基-Cm烷氧基-C2_3烷基、二-(Cw烷基）胺基-C2-3 烧基、σ比洛咬·Ν·基-C2-3烧基及旅咬-N-基-C2-3烧 基，而烧基、烧氧基、環烧基或環烧基-炫基可另 外經羥基及/或羥基-Cw烷基單取代或二取代，及/ 或經F或C!-3烷基單取代或多取代及/或經CF3、 Br、Cl或CN單取代；且基團R1及R2之一或兩者、 114303.doc -55- 200800220 較佳一者亦可表示Η ;或 R、R連接在一起且連同其所連接_原子一起形成雜環 土 -、係選自吖丁咬、η比嘻咬、旅咬、2,5_二氫 1Η-吡咯、四氫-吡啶、其中游離亞胺官能 基經R13取代之哌嗪、哌啶_4_酮、嗎啉 '硫代嗎 啉、1-側氧基_硫代嗎啉及二側氧基_硫代 啉； ”、、 其中一或多個Η原子可由相同或不同基團Ru置換，且 在上文中所定義之雜環基可經由單鍵經碳環基或雜 環基Cy取代，而Cy係選自包含CM環烷基 '環 伸烧基亞胺基、1H-咪唑基、咪唑啶酮、4H_三 唑基之群，而cy可經相同或不同基團R20單取代或 多取代’其中r2〇係如上文中所定義且較佳選自 I、CF3、Ci-3烧基、經基<卜3烧基及經基，且 R14 係選自F、C卜Br、氰基、〇1_4烷基、c2 4烯基、c2 4 快基、C3-7環烷基、C3-7環烷基·Cl-3烷基、羥基、 羥基-Cu烷基、CU4烷氧基、c〇-(c1-4烷氧基烷 基、Cw烷基基、羧基、Cl-4烷氧羰基、羥基省 基-Cl·3烧基、Cl·4燒氧幾基-Ci-3烧基、甲酿胺基、 N-甲醯基烷基）-胺基、Cl-4烷基-羰基胺 基、N-(Ci_4烧基-緩基）-N-(Ci-4燒基）胺基、C3-7環 烷基-羰基胺基、CK4烷基-胺基羰基胺基、Cw烷 基-羰基胺基-Cw烷基、NdCw烷基-羰基 院基）胺基-^1-3烧基、〇3-7環燒基-魏基胺基41-3烧 -56 - 114303.doc 200800220 基、Ci-4烧基-胺基魏基胺基-Ci-3烧基、Ci_4烧基-石黃 醯胺基、Ν-(〇ν4烷基-磺醯基烷基）胺基、 Cr-4烷氧基-羰基胺基、Cr.4烷氧基-羰基胺基-Cw烷 基、胺基、Cw烷基·胺基、C3-7環烷基-胺基、N-(C3-7環烷基hN-CCw烷基）-胺基、二-(Cw烷基）_胺 基、環-C3_6伸烷基亞胺基、胺基-Cw烷基、Cw烷 基-胺基-Ci_3烧基、C3-7環烧基-胺基*"Ci_3烧基、N· (C3-7環烷基烷基）-胺基-Cw烷基、二-(Cw # 烷基）-胺基-Cw烷基、環-C3-6伸烷基亞胺基-Cw烷 基、胺基羰基、Cw烷基-胺基-羰基、c3_7環烷基-胺基-羰基、n-(c3_7環烷基y-NjCw烷基）-胺基-羰 基、二- (Ci_4烧基）-胺基-羰基，而在上述含義中在 各種情況下一或多個C原子可另外經F單取代或多 取代及/或在各種情況下一或兩個C原子可另外彼此 獨立地經C1或Br單取代；且 B 表示基團Cy，其係選自由苯基、吡咬基、嚏嗓 籲 基、°比唤基…密咬基、1H-咪嗤基、吼略基、吼嗤 基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基組成之群； 尤其選自苯基、吼啶基及1H-咪唑基，其中基圏B 可經相同或不同取代基R20單取代或多取代、較佳 單取代或二取代；且 W 表示單鍵、-CH2-、-0-、-NRn·、-〇-ch2-、-NRn. CH2-、-CH2-0-、-CH2-NRNKH2_CHr，其中 rN 較佳表示H或G1-4烷基；最佳表示單鍵、_〇_、_〇_ 114303.doc -57- 200800220 CH2-、-NH_CH2-、-CH2-或-CH2-CH2_ ; 或 B 表示選自鹵素、CN、Ci-4烷基、Cw烷氧基、Cw 烧基幾基、Cw烧基胺基或二_(Ci-4烧基）-胺基之基 團，其中該等基團之一或多個C原子可另外經F單 取代或多取代；且 W 表示單鍵；或 r2° 彼此獨立地表示F、Cl、Br、羥基、氰基、确基、
Ci-3烧基、Ci-3烧氧基、（Ci_3烧基）-魏基-、二-(Ci_3 烷基）胺基、胺基羰基、（C10烷基）-羰基胺基及（Cly 烷基）-磺醯胺基，其中在各種情況下一或多個C原 子可另外經F單取代或多取代；且 R 彼此獨立地表示Η、C1 _3烧基或甲醢基；更佳表示η 或甲基；且 L1 鹵素、Ci_3烷基、c!_3烷氧基、羥基及CF3 ;且 kl 為0或1 ;且 L2 鹵素、Cb3烷基、Cb3烷氧基、羥基及CF3 ;且 k2 為〇或1。 根據一以式Ilal至IIa9、尤其式IIa2為特徵之較佳實施 例’基團B表示鹵素、CN、Cw烷基、Cu烷氧基、Cw燒 基羰基、Cw烷基胺基或二-(C!·4烷基）-胺基，其中該等基 團之一或多個C原子可另外經F單取代或多取代；且在該式 中之所有其他基團係如上文中所定義。 根據一以式Ilbl至IIf9、尤其式Ilcl及nc4為特徵之替代 114303.doc -58- 200800220 . 性較佳實施例，基團B表示Cy，其係選自由苯基、吡淀 基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、1H-咪唑基、咄,各基、吡 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基及噻吩基組成之群；尤其 選自苯基、吡啶基及1H-咪唑基，其中基團b可經相同或不 同取代基R2G單取代或多取代、較佳單取代或二取代；且 在該式中之所有其他基團係如上文中所定義。 在式Ilal至IIa9中基團W較佳表示單鍵。 在式Ilbl至IIf9中基團W較佳表示單鍵、-Ch2_、-、 鲁 _nr 、-0-CH2-、-NRn-CH2_、-CH2-〇-或-CH2-NRN-，其 中R較佳表示Η或Ci_4烧基；最佳表示單鍵、_q_、 或-NH-CH2。 包括互變異構體、非對映體、對映異構體、其混合物及 其鹽的列於實驗部分中之化合物根據本發明較佳。 現在應更充分定義在上下文中所用以描述本發明之化合 物的一些表達。 術語鹵素表示選自F、Cl、Br及I之原子，尤其F、（^及 ® Br。 其中η具有3至8之值之術語Ci ·η燒基表示具有1至11個（^原 子之飽和、支鏈或無支鏈烴基。該等基團之實例包括曱 基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、 第二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己 基、異己基等。 其中n可具有1至8之值之術語C 1 -η伸烧基表示具有1至!2個 C原子之飽和、支鏈或無支鏈烴橋。該等基團之實例包括 114303.doc •59- 200800220 亞甲基（-CH2-)、伸乙基（-CHrCHr)、1-甲基-伸乙基 (-CH(CH3)-CH2-)、1，1-二甲基-伸乙基（-c(ch3)2-ch2-)、正 伸丙-1，3-基（-CH2-CH2-CH2-)、1-甲基伸丙-1，3·基 (-CH(CH3)-CH2-CH2-)、2-甲基伸丙-1，3-基（-CH2-CH(CH3)-CH2·)等，以及相應鏡像對稱形式。 其中η具有3至6之值之術語C2-n烯基表示具有2至η個C原 子及至少一個C=C-雙鍵之支鏈或無支鏈烴基。該等基團之 實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁 _ 烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯 基、2-戊烯基' 3_戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、 1- 己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基 等。 其中η具有3至6之值之術語C2-n炔基表示具有2至η個C原 子及C^C三鍵之支鏈或無支鏈烴基。該等基團之實例包括 乙快基、1-丙炔基、2-丙炔基、異丙炔基、1-丁炔基、2-_ 丁炔基、3_丁炔基、2-曱基-1-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔 基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、1-己炔基、 2- 己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5·己炔基等。 術語CKn烷氧基表示ClMi烷基_〇_基團，其中(^_η烷基係 如以上所定義。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正 丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、 第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧 基、正己氧基、異己氧基等。 術語<^·η烷硫基表示c1-n烷基_s_基團，其中d-n烷基係如 114303.doc 200800220 以上所定義。該等基團之實例包括曱硫基、乙硫基、正丙 硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第 三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、第三戊硫 基、正己硫基、異己硫基等。 術語Cm烷基羰基表示Cm烷基-C(=0)-基團，其中Ch烷 基係如以上所定義。該等基團之實例包括甲基羰基、乙基 羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰 基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基 # 羰基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基、異己基 羰基等。 術語C3_n環烷基表示具有3至η個C原子之飽和單、雙、 三或螺碳環基，較佳單碳環基。_等基團之實例包括環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬 基、環十二烷基、二環[3,2，1]辛基、螺[4,5]癸基、降蒎 基、降蓓基、降蒈基、金剛烷基等。 術語C5_n環烯基表示具有5至η個C原子之單不飽和單、 ® 雙、三或螺碳環基，較佳單碳環基。該等基團之實例包括 環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬烯基 等。 術語C3_n環烷基羰基表示C3_n環烷基-C( = 0)基團，其中 C3_I1環烧基係如上文中所定義。 術語芳基表示碳環、芳族環系統，例如苯基、聯苯、萘 基、蒽基、菲基、苐基、茚基、並環戊二烯基、奠基、伸 聯苯基等。"芳基”之尤其較佳含義為苯基。 114303.doc -61 - 200800220 術語環-Cw伸烷基亞胺基表示包含3至6個亞甲基單元以 及亞胺基同時經由亞胺基形成與分子其餘部分之鍵之4員 至7員環。 術語環-C3·6伸烷基亞胺基_羰基表示如上文中所定義經 由亞胺基與羰基鍵聯之環-C3_6伸烷基亞胺基環。 用於本申請案之術語雜芳基表示雜環、芳族環系統，其 除至少一個C原子之外包含一或多個選自N、Ο及/或S之雜 原子。該等基團之實例為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁啤 基、嗟唾基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、三啥 基、1，3,5-二嗤基、吼痛基、η比唆基、嚏嗓基、嘴咬基、 σ比唤基、1，2,3_三嗪基、ΐ，2,4-三嗪基、1，3,5-三嗪基、 I2,3""噁二唑基、1，2,4_ 噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3,4· 噁二唑基、丨，2,3·噻二唑基、1，2,4-噻二唑基、i，2,5-噻二 唑基、1，3,4-噻二唑基、四唑基、噻二嗪基、吲哚基、異 °引ϋ木基、苯幷呋喃基、苯幷噻吩基（硫萘次甲基）、吲唑 基、苯幷咪嗤基、苯幷噻唑基、苯幷異噻唑基、苯幷噁唑 基、笨幷異嗔唑基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪啉基、喹啉 基、異喹啉基、喹喏啉基、崦啶基、喋啶基、咔唑基、氮 呼基、二氮呼基、吖啶基等。術語雜芳基亦包含部分氫化 之雜環、芳族環系統，尤其彼等以上列出之系統。該等部 分氫化環狀系統之實例為2,3_二氫苯幷呋喃基、吡咯啉 基、吼吐琳基、吲哚啉基、噁唑啶基、噁唑啉基、噁氮呼 基等。雜芳基尤其較佳表示雜芳族單環或雙環狀系統。 諸如CM環烷基_Cl-n烷基、雜芳基烷基等之術語係 114303.doc -62- 200800220 指如以上定義經c3,7環縣、芳基或雜芳基取代α·η烧 基。 乂上所、⑺出之術浯中之多者在式或基團的定義中可重複 使用且在各種情況下彼此獨立地具有以上所給出之含義中 之一者。因此（例如）在基團二-Cw烷基_胺基中，兩個烷基 可具有相同或不同含義。 例如在"不飽和碳環基"或"不飽和雜環基”中之術語"不飽 和當尤其在基團Cy之定義中使用時除單或多不飽和基團 之外還包含相應完全不飽和基團，但尤其包含單及雙不飽 和基團。 用於本申請案中之術語"視情況經取代"表明因此指定之 基團未經取代或經所說明之取代基單取代或多取代。若所 討論之基團經多取代，則取代基可相同或不同。 在上下文中所用之型式（根據該型式在環狀基團中取代 基之鍵朝著該環狀基團之中心方向展示）表明除非另作說 明’否則該取代基可結合於帶有Η原子的環狀基團之任何 空位上。 因此在以下實例中： （U)K1 -6 取代基L1(其中kl = l)可結合於苯環之任何空位上；若 kl=2 ’則所選取代基L1可彼此獨立地結合於苯環之不同空 位上。 任何存在之羧基之Η原子或與N原子（亞胺基或胺基）結合 114303.doc • 63 - 200800220 之Η原子可在各種情況下由可在活體μ解之基團置換。 可在活體内自Ν原子裂解之基團意謂（例如）經基、酿基(諸 如苯甲驢基或吼㈣基或諸如甲酿基、乙醯基、丙醯基、 丁酸基、絲基Α己酿基之仏七燒酿基）、冑
基、烷氧羰基（諸如甲氧基羰基、乙氧羰基、丙 基：異丙氧羰基、丁氧羰基、第三丁氧羰基、戊氧幾基、 己氧羰基、辛氧羰基、壬氧羰基、癸氧羰基、十一氧羰 基、十二氧羰基或十六氧羰基）、苯基-Cw烷氧羰基（諸如 苄氧羰基、苯基乙氧羰基或苯基丙氧羰基）、c13烷基磺醯 基-C2-4烷氧羰基、Cw烷氧基_C2_4烷氧基<2_4烷氧羰基或 ReC0-0-(RfCRg)-0-C0-基團，其中
Re表不Cu烧基、C5_7i哀烧基、苯基或苯基_C13烧基，
Rf表示氫原子、Ci_3烷基、C5_7環烷基或苯基且 Rg表示氫原子、Ci_3烧基或ReCO-〇_(RfCRh)-〇基團，其 中Re及Rf係如上文中所定義且Rh為氫原子或Cl_3烷基， 而欧酿亞胺基為胺基之另一可能，且上述醋基亦可用作 可在活體内轉化成羧基之基團。 如上所述之殘基及取代基可如所述經氟單取代或多取 代。較佳氟化烷基為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基。較佳 氟化烷氧基為氟甲氧基、二氟甲氧基及三氟曱氧基。較佳 氟化烷基亞磺醯基及烷基磺醯基為三氟曱基亞磺醯基及三 氟甲基續醯基。 根據本發明之通式I化合物可具有酸性基團（主要為羧基） 及/或鹼性基團（諸如胺基官能基）。因此通式I之化合物可 114303.doc -64· 200800220 作為内鹽、作為與醫藥學上可用之無機酸（諸如鹽酸、硫 酸、磷酸、磺酸）或有機酸（諸如順丁烯二酸、反丁烯二 酸、擰檬酸、酒石酸或乙酸）的鹽或尤其作為與醫藥學上 可用之驗（諸如驗金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫 氧化辞或氫氧化銨或有機胺，諸如二乙胺、三乙胺、三乙 醇胺）的鹽存在。 可使用熟習此項技術者所熟知且描述於有機合成之文獻 中的合成方法獲得本發明之化合物。該等化合物較佳以與 ® 在下文中更充分說明之製備方法類似之方法（詳言之如實 驗部分中所述）獲得。 流程1 : R1\
r2/N—X—Y—LG + H2N—CR4aR4b—CR5aR5b —Q —A—W-B (1-1) (1-2) 、f R1\
〇/N—X—Y—NH—CR^R^-CR^R515 —Q —A~W~B
• R (1-3) 為根據流程1獲得通式（1-3)之化合物，在有或無配位基 及/或碘化銅之鈀催化劑存在下且在鹼存在下使通式（iq) 之化合物與通式（1 -2)之化合物反應。原則上該反應及其適 當之反應條件稱為Buchwald-Hartwig胺化反應或G〇idberg 反應。該反應較佳在惰性有機溶劑（諸如二噁烷、DMF、 DME、DMSO、甲苯、苯 '乙腈、乙二醇、異丙醇或THF) 或溶劑之混合物中進行。適當之鹼尤其為胺鹼（諸如三乙 114303.doc -65- 200800220 胺、丁胺或Ν·二異丙基-乙胺（Htinig鹼））或無機鹼（諸如碳 酸鉋、乙酸絶、碳酸鉀、第三丁醇鉀、第三丁醇鈉或鱗酸 鉀）。較佳反應溫度係在-60°C與200°C之間。典型鈀催化劑 (例如）為參（二亞苄基丙酮）二鈀（0)、肆（三苯膦）鈀（〇)、乙 酸纪（II)、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(dppf)ci2或氯 化把（II)。典型配位基（例如）為三苯膦、三苯胂或2_(二-第 二丁基膦基）聯苯。適當之脫離基（LG)較佳係選自氟離 子、演離子、氯離子、碘離子、三氟乙酸根、三氟甲烷磺 酸根、甲烷磺酸根及甲苯磺酸根及其類似物。 流程2 : R\
r2/n—X—Y—OH + LG—CR4aR4b—CR5aR5b —Q —A—W-B (2-1) (2-2) v R1\ N—X—Y—〇——CR^R4^—CR5aR5b —Q —A—W~B R2/ (2-3) 為根據流程2獲得通式（2-3)之化合物，在驗存在下使通 式（2-1)之化合物（例如酚（γ表示苯基））與通式（2_2)之化合 物反應。適當之鹼尤其為第三胺（諸如三乙胺或Htinig鹼）以 及驗金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀或碳酸鈉）。該等反應較佳在 惰性有機溶劑（如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或其混 合物中進行。DMF為較佳溶劑。反應通常進行2至48小時 之時期。該反應之較佳溫度範圍為20°C至120°C、較佳60°C 至l〇(TC。較佳脫離基（LG)係選自氟離子、溴離子、氯離 114303.doc -66- 200800220 子、碘離子、三氟乙酸根、三氟曱烷磺酸根、曱烷磺酸根 及曱苯磺酸根及其類似物。 流程3 : R1\
r2/N〜x—γ—z —CR4aR4b—CR5aR5b—LG + HO - A-W-B (3-1) (3-2) R1\
r2/N—X—Y—z—CR4aR4k-CR5aR5b —〇 —A—w-B (3-3) 為根據流程3獲得通式（3-3)之化合物，在鹼存在下使通 式（3-1)之化合物與通式（3-2)之化合物（例如酚（A表示苯 基））反應。適當之鹼尤其為第三胺（諸如三乙胺或Hiinig鹼） 以及驗金屬碳酸鹽（例如碳酸鉀或碳酸鈉）。該等反應有利 地於惰性有機溶劑（如DMF、二氯甲烷、丙酮或DMSO)或 其混合物中進行。DMF為較佳溶劑。反應通常進行2至48 小時之時期。該反應較佳於20至120°C、較佳60°C至i〇(TC 之/BEL度範圍内進行。較佳脫離基（lg)為氣離子、漠離子、 虱離子、碘離子、三氟乙酸根、三氟甲烷磺酸根、甲烷磺 酸根及甲笨磺酸根及其類似物。 流程4 : 114303.doc -67- 200800220 ο
II
NH-C—CR5aR5b —Q -A-W-B (4-1) R\
r2/N—x—υ—NH—CH2—CR5aR5b —Q —a-W-B (4-2)
X—Υ— 為根據流程4獲得通式（4-2)之化合物，使通式（4_1}之化 合物與還原劑反應。適當之還原劑係選自金屬氫化物(例 如氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁（dibal))及硼烷，較佳硼 烷-THF-錯合物或硼烷-二甲基硫醚_錯合物。該等反應較 佳於惰性有機溶劑（如二氯甲烷、二乙醚、甲苯、苯或 THF)及其混合物中進行。THF為較佳溶劑。反應通常進行 2至24小時之時期。該反應較佳在20至1 〇〇t：之溫度範圍内 進行。 流程5 :
R\ R2/
N-H (5-1) HO—X—γ—z——CR^R4^—CR5aR5b —Q — A—W—B (5-2)
RV
N—X—Y—Z--CR4aR^~CR5aR5b —Q —A—W-B R2 (5-3) 為根據流程5獲得通式（5-3)之化合物，在鹼存在下使通 式（5 -2)之化合物與甲烷磺酸氯反應以形成相應甲烷磺酸酯 114303.doc -68- 200800220 衍生物’接著與通式（54)之胺當場反應。所需反應條件為 熟習此項技術者所熟知。有利溶劑為鹵代烴及醚，諸如二 氣甲烧、二乙醚或THF。適當之鹼尤其為第三胺（諸如三乙 胺或Hiinig驗）以及鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸卸或碳酸鈉）。 適當反應溫度通常在〇至90。(：範圍内。 若胺H-NWR2具有另一第一或第二胺基官能基，則預先 向其有利地提供以可在反應結束後使用文獻中已知之方法 再次裂解之保護基。 流程6 :
R 2/ N-H + 〇 II Η (6-1) Υ—Ζ——CR^R4^—CR5aR5b 一Q —A—W-B (6-2)
2/N-CH2—Y—Z——CR4aR^~CR5BR5b ~Q —A-W-B R (6-3) 為根據流程6由還原胺化反應獲得通式（6_3)之化合物， 在酸存在下使通式（6-2)之化合物與通式（6-1)之胺反應，接 著添加還原劑。該反應有利地於惰性有機溶劑（諸如鹵代 經或醚’例如二乳甲烧、1，2- —氯乙燒、二乙醚或THF)或 其混合物中進行。適當之酸為無機酸（諸如乙酸或鹽酸）或 有機酸（諸如對曱苯磺酸）。適當之還原劑為金屬氫化物， 尤其為氫觸化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或氰基氫硼化鈉。 I14303.doc -69- 200800220 適當之反應溫度通常在0至90°c範圍内。典型反應時間為1 至24小時。 若胺H-NWR2具有另一第一或第二胺基官能基，則預先 向其有利地提供以在反應結束後可使用文獻中已知之方法 再次裂解之保護基。 流程7a : R1\
/N—X—Y—NH-CR4aR4i-CR5aR5b —Q —A—W—B r2/
(7-1) R1\ R2/ N—X—Y—N- CH3 CR^R4^—CR5aR5b —Q —A—W-B (7-2) 流程7b : R1\
〇yN—X—Y —Z-CR^R4^—CR5aR5b一 NH —A—W_ B R2 (7-3)
V R1\
N—X—Y—Z-CR4aR—CR5aR5b—n —A—W—B
R I ch3 (7-4) 為根據流程7a及7b獲付通式（7-2)或（7_4)之化合物，在酸 存在下使通式（7-1)或（7-3)之化合物與甲醛溶液反應，接著 添加還原劑。該反應有利地於惰性有機溶劑（諸如齒代烴 或醚，例如二氯甲烷、乙腈、二乙醚或THF)或其混合物中 進行。適當之酸為無機酸（諸如乙酸或鹽酸）或有機酸（諸如 114303.doc -70- 200800220 對曱苯磺酸）。適當之還原劑為金屬氫化物，尤其為氫棚 化鈉、三乙醢氧基氫棚化鈉或氰基氫硼化納。適當之反應 溫度通常在〇至90°C範圍内。典型反應時間為1至48小時。 流程8a : CR5aR5b —Q 一a—W-B (8-1) R1\ N——X—Y—NH—CR4aR— r2/ R1\
N—X—Y—N—CR4aRlCR5aR5b —Q —A—W-B R2 jk 〇 H (8-2) 流程8b : R1\
—X—Y —Z-CR4aR4b—CR5aR5b—NH—A—W一 B R2 (8-3)
V R1\
2/N—X—丫 —z—CR^R4^—CR5aR5b—N —A—W-B R 〇又 Ο H (8-4) 為根據流程8a及8b獲得通式（8_2)或（8_4)之化合物，使通 式（8-1)或（8-3)之化合物與乙酸酐與甲酸之混合物反應。適 當之反應溫度通常在〇至2〇(rc範圍内、較佳在2〇至13(rc 範圍内。典型反應時間為1至48小時。 流程9 : 114303.doc -71. 200800220 H ^—CR5aR5b —Q -A-W-B O (9-2) r1\ r2/n—x—y—nh2 + (9-1)
RV
R2/N~X — Y —NH—CH2—CR5aR5b —Q —A—W-B (9-3) 為根據流程9由還原胺化反應獲得通式（9-3)之化合物， •在酸存在下使通式（9-2)之化合物與通式（9-1)之胺或苯胺反 應’接著添加還原劑。該反應有利地於惰性有機溶劑（諸 如鹵代烴或醚，例如二氯曱烷、1，2-二氯乙烷、二乙醚或 THF)或其混合物中進行。適當之酸為無機酸（諸如乙酸或 鹽酸）或有機酸（諸如對甲苯磺酸）。適當之還原劑為金屬氫 化物，尤其為氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化鈉或氮基氮确 化鈉。適當之反應溫度通常在〇至9〇π範圍内。典型反應 時間為1至24小時。 _ 流程10 : R\
r2/N—X—Y—z —CR4aR4b~W-B (10-1) R\
—x—Y —z —CR4aR4b—CH2—CH2—A—W-B (10-2) 為根據流程10獲得通式（10-2)之化合物，在適當氫化觸 114303.doc -72- 200800220 媒或任何其他適當之還原劑存在下使通式（丨^”之化合物 與氫反應。適當之氫化觸媒係選自金屬或金屬鹽，如在乙 醯基丙酮酸氧飢（IV)存在或不存在下之鈀/木炭、阮尼鎳、 Rh(PPh3)3Cl(Wilkinson觸媒）或氧化鉑（IV)。該等反應較佳 在酸或驗（如鹽酸或氨）存在或不存在下於惰性有機溶劑（如 乙酸乙酯、二乙醚、甲醇、乙醇、DMF或THF)及其混合物 中進行。反應通常進行1至96小時之時期。反應較佳在2〇 至100 C之溫度範圍内且在1 bar至30 bar之壓力範圍内進 鲁行。 式（I)之立體異構化合物可主要由習知方法分離。使用對 掌性或較佳非對掌性固定相基於非對映體之不同理化性質 例如藉由自適當溶劑中分步結晶、藉由高壓液體或管柱層 析分離非對映體。 由通式（I)所涵蓋之外消旋體可例如藉由於適當對掌性固 定相（例如 Chiral AGP，Chiralpak AD)上之HPLC分離。亦 可經由與光學活性酸（例如（+)或（_)_酒石酸、（+)或（_)_二乙 醯基酒石酸、（+)或（-)-單甲基酒石酸或（+)_樟腦績酸）或光 學活性驗（例如（R)-(+)-l-苯乙胺、（S)-(-)-l-苯乙胺或（s)_馬 錢子鹼）反應所產生之非對映體光學活性鹽來分離含有驗 性或酸性官能基的外消旋體。 根據分離異構體之習知方法，使式（I)化合物之外消旋體 與等莫耳量之上述光學活性酸或驗之一者於溶劑中反應且 利用其不同溶解度來分離所得其晶體狀非對映體光學活性 鹽。此反應可於任何類型之溶劑中進行，其限制條件為就 114303.doc -73. 200800220 ^^之;谷解度而S其具有足夠差異。較佳使用甲醇、乙醇或 其混合物（例如以50:5〇之體積比）。隨後將光學活性鹽之每 一者溶解於水中，小心地以諸如碳酸鈉或碳酸鉀之鹼或以 適當之酸（例如以稀鹽酸或甲烷磺酸水溶液）中和且以此方 式獲得呈（+)或㈠形式之相應游離化合物。 亦可藉由使用呈（R)或（S)構型之適當反應組份進行如上 所述之合成來獲得通式⑴之單獨之（R)或（s)對映異構體或 兩種光學活性非對映體化合物的混合物。 如已提及，可將式⑴化合物轉化為其鹽，尤其轉化為用 於醫藥用途之其生理上及藥理學上可接受之鹽。一方面， 該專鹽可以式（I)化合物與無機或有機酸之生理上及藥理學 上可接受之酸加成鹽的形式存在。另一方面，在酸結合2 的情況下，亦可藉由與無機鹼反應使式⑴之化合物轉化為 具有鹼或鹼土金屬陽離子作為抗衡離子的生理上及藥理學 上可接受之鹽。可（例如）使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、2 酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸'乙酸、反 丁烯二酸、丁：酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁婦二酸 製備酸加成鹽。此外，可使用上述酸之混合物。為製備具 有酸結合氫之式（I)化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，較佳 使用鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物及氫化物，而鹼金屬（尤 其鈉及鉀）之氫氧化物及氫化物較佳且氫氧化鈉及氫 鉀最佳。 本發明之化合物（包#生理上可接受之鹽）作 (尤其MCH’l受體）之拮抗劑係有效的，且在受體結合 114303.doc •74· 200800220 研究中展現良好親和力。在以下實驗部分中描述對MMCH 拮抗性質之藥理學測試系統。 作為MCH受體之拮抗劑，本發明之化合物有利地適於作 為預防及/或治療由MCH所引起或以一些其他方式與MCH 在原因上相關聯之症狀及/或疾病的醫藥活性物質。本發 明之化合物通常具有低毒性，其由經口途徑充分吸收且具 有良好腦内傳遞性，尤其腦可達性。 因此，含有至少一種本發明之化合物的MCH拮抗劑尤其 籲 適於在諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、兔、犬、貓、羊、馬、 豬、牛、猴及人類之哺乳動物中用以治療及/或預防由 MCH引起或以別的方式與MCH在原因上相關聯之症狀及/ 或疾病。 由MCH所引起或以別的方式與MCH在原因上相關聯之 疾病尤其為代謝病症（諸如肥胖）及飲食病症（諸如貪食症， 包括神經性貪食症）。肥胖適應症尤其包括外因性肥胖、 高胰島素血症性肥胖、血漿過多性肥胖、垂體機能亢進性 ® 肥胖症、血漿過少性肥胖、甲狀腺低能性肥胖、下丘腦性 肥胖、症狀性肥胖、嬰幼兒肥胖、上半身肥胖、食物性肥 胖、性腺低能性肥胖、中心型肥胖。此適應症範圍亦包括 惡病質、厭食症及暴食。 本發明之化合物可尤其適用於降低凱餓感、抑制食慾、 控制飲食行為及/或誘發飽食感。 此外，由MCH所引起或以別的方式與MCH在原因上相 關聯之疾病亦包括高脂質血症、蜂窩組織炎、脂肪蓄積、 114303.doc -75- 200800220 惡性肥大細胞增多症、全身性肥大細胞增多症、情緒病 症、情感病症、抑鬱、焦慮狀態、生殖病症、性功能障 礙、記憶障礙、癲癇症、癡呆型及激素病症。 本發明之化合物亦適於作為預防及/或治療其他疾病及/ 或病症之活性物質，尤其彼等伴隨肥胖之疾病及/或病 症，諸如糖尿病（diabetes)、糖尿病（diabetes mellitus)，尤 其II型糖尿病；高血糖症，尤其慢性高血糖症；糖尿病併 發症包括糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病 性腎病等；抗胰島素症；病理性葡萄糖耐受症；腦出血； 心機能不全；心血管疾病，尤其動脈硬化症及高血壓；關 卽炎及膝關節炎。 根據本發明之MCH拮抗劑及調配物可有利地與膳食療法 (諸如膳食型糖尿病治療）及運動組合使用。 本發明之化合物有利地適合的另一適應症範圍為預防及 /或冶療排尿病症，諸如尿失禁、膀胱機能亢進、尿急、 仪尿运尿，而膀胱機能亢進及尿急可或可不與良性前列 腺肥大有關。 一般而言，本發明之化合物可能適於預防及/或治療依 2性（諸如酒精及/或菸鹼依賴性）及/或戒斷症狀（諸如擺脫 於驗之吸煙者的體重增加）。此處"依賴…通常意謂對服用 上瘾^質及/或進行某些行為（尤其）以便獲得幸福感或消除 負面h、、者之不可抗拒的慾望。詳言之，此處使用術語"依 ^8 Ψ4 "主一 立邮、不對上瘾物質之依賴性。一般而言11戒斷症狀u此 處思明當使依賴於—或多種該等物質之患者遠離上瘾物質 114303.doc -76- 200800220 時出現或可出現的症狀。本發明之化合物可能尤其適於作 為降低或終止煙草消費、治療或預防菸鹼依賴性及/或治 療或預防菸鹼戒斷症狀、降低對煙草及/或菸鹼之渴望的 活性物質且通常作為抗吸煙劑。本發明之化合物亦可適於 預防或至少降低當吸煙者戒掉菸鹼時常見之體重增加。該 專物貝亦可適於作為用於預防或至少降低對上瘾物質之依 賴性之渴望及/或復發的活性物質。術語上癮物質係指（尤 其但不限於）具有精神運動活性之物質，諸如麻醉劑或藥 物 尤其酒精、於驗、可卡因（cocaine)、安非他命 (amphetamine)、鴉片劑、苯幷二氮呼及巴比妥鹽 (barbiturates) 〇 便利地藉由靜脈内或皮下途徑獲得如此效應之所需劑量 為〇·〇01至30毫克/公斤體重、較佳001至5毫克/公斤體重， 且藉由經口或經鼻途徑或藉由吸入之所需劑量為〇 〇i至5〇 晕克/公斤體重、較佳〇_1至30毫克/公斤體重，在各種情況 下每日1至3次。 為此目的，可將根據本發明所製備之化合物（視情況結 合如下文中所描述之其他活性物質）與一或多種習知惰性 載劑及/或稀释劑（例如玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖 維素、硬脂酸鎂 '聚乙浠吼嘻咬酮、檸檬酸、酒石酸、 水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙 一醇、十六烧基硬脂醇、羧甲基纖維素或諸如硬脂之脂質 或其適當混合物）一起調配以製造習知蓋倫製劑，諸如素 錠劑或糖衣錠劑、囊劑、口含劑、粉劑、顆粒劑、溶液、 114303.doc -77- 200800220 礼液水、用於吸入之噴霧劑、軟膏劑或栓劑。 除W藥組合物之外本發明亦包栝含有至少一種根據本發 明之快化合物及/或根據本發明之鹽視情況連同一或多種 生理上可接文之賦形劑的組合物。該等組合物亦可（例如） 為其中本發明之化合物倂入其中之可為固體或液體的食 物。 對於上述組合而言，有可能用作其他活性物質，尤其用 作彼等（例如）加強根據本發明之MCH拮抗劑對上述適應症 之一者之治療效應及/或使降低根據本發明之MCII拮抗劑 之劑ϊ成為可能的活性物質。一或多種其他活性物質較佳 係選自以下各物： -治療糖尿病之活性物質、 -治療糖尿病性併發症之活性物質、 -較佳除MCH拮抗劑以外之治療肥胖的活性物質、 -治療高血壓之活性物質、 -治療包括動脈硬化症之高脂質血症之活性物質、 -治療包括動脈硬化症之血脂異常之活性物質、 -治療關節炎之活性物質、 -治療焦慮狀態之活性物質、 -治療抑鬱之活性物質。 現在將藉助於實例更詳細說明上述類型之活性物質。 治療糖尿病之活性物質的實例為胰島素敏化劑、胰島素 分泌促進劑、雙胍、胰島素、α-葡糖苷酶抑制劑、β3腎上 腺受體促效劑。 114303.doc -78- 200800220 胰島素敏化劑包括格列酮（glitazones)，尤其匹格列酮 (pioglitazone)及其鹽（較佳鹽酸鹽）、曲格列酮 (troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及其鹽（較佳順丁 烯二酸鹽）、JTT-501、GI-262570、MCC-555、YM-440、DRF-2593、BM-13-1258、KRP-297、R-119702 及 GW-1929 〇
胰島素分泌促進劑包括磺醯基脲，諸如曱苯磺丁脲、氣 磺丙脲、妥拉石黃脲（tolazamide)、乙醯苯磺醯環己脲、格 列π比脲（glyclopyramide)及其敍鹽、格列本脲 (glibenclamide)、格列齊特（gliclazide)、格列美脲 (glimepiride)。胰島素分泌促進劑之其他實例為瑞格列 奈（repaglinide)、那格列奈（nateglinide)、米格列奈 (mitiglinide)(KAD -1229)及 JTT-608。 雙胍包括二甲雙胍、丁福明（buformin)及苯乙雙脈。 胰島素包括彼等自動物（尤其牛或豬）獲得之胰島素、自 獲自動物之胰島素酶促合成之半合成人類胰島素、由遺 傳工程（例如自埃希氏大腸桿菌（Escherichi coli)或酵母） 獲得之人類胰島素。此外，術語胰島素亦包括胰島素-鋅（含有0.45至0·9重量％之鋅）及可自氯化鋅、魚精蛋白 硫酸鹽及胰島素獲得之魚精蛋白-胰島素-鋅。胰島素亦 可自胰島素片段或衍生物（例如INS-1等）獲得。 胰島素亦可包括例如關於發病時間及效應持續時間之不 同類型（"超速效型”、11速效型”、"兩相型中間型"、 "長效型"等），其可根據患者之病理條件而加以選擇。 114303.doc -79- 200800220 α-葡糖普酶抑制劑包括阿卡波糖（acarbose)、伏格列波 糖（voglibose)、米格列醇（miglitol)、乙格列酯 (emiglitate) 〇 β3腎上腺受體促效劑包括AJ-9677、BMS-196085、SB-226552 、 AZ40140 〇 治療糠尿病之活性物質除彼等上述之活性物質以外還包 括麥角賽得（ergoset)、普蘭林肽（pramlintide)、痩素 (leptin)、BAY-27-9955以及糖原磷酸化酶抑制劑、山梨 醇脫氫酶抑制劑、蛋白酪胺酸磷酸酶1B抑制劑、二肽基 蛋白酶抑制劑、格列脲（glipazide)、格列本脲 (glyburide) 〇 此外治療糖尿病或糖尿病性併發症之活性物質包括（例 如）駿醣還原酶抑制劑、糖基化抑制劑及蛋白激酶C抑制 劑、DPPIV阻斷劑、GLP-1或GLP-2類似物及SGLT-2抑制 劑0
酸醣還原酶抑制劑為（例如）托瑞司他（tolrestat)、依'帕司 他（epalrestat)、味瑞司他（imirestat)、折那司他 (zenarestat)、SNK-860、嗤泊司他（zopolrestat)、ARI· 50卜 AS-320 卜 糖基化抑制劑實例為匹馬吉定（pimagedine)。 蛋白激酶C抑制劑為（例如）NGF、LY-333 53 1。 DPPIV 阻斷劑為（例如）LAF237(Novartis)、MK431 (Merck)以及 815541 、823093 及 825964(均來自
GlaxoSmithkline) 〇 114303.doc -80 - 200800220 GLP-1類似物為（例如）利戈魯泰（Liraglutide) (NN2211)(NovoNordisk)、CJC1131(Conjuchem)、艾塞男p 肽（Exenatide(Amylin) 〇 SGLT-2 抑制劑為（例如）AVE-2268(Aventis)及 TV1095 (Tanabe ， Johnson & Johnson) 〇
除彼等上述之活性物質以外用於治療糖尿病性併發症的 活性物質包括前列地爾（alprostadil)、嗟必利鹽酸鹽 (thiapride hydrochloride)、西洛他嗤（cilostazol)、美西 律鹽酸鹽（mexiletine hydrochloride)、二十石炭五烯酸乙 酯、美金剛（memantine)、匹馬吉定（pimagedine)(ALT-711)〇 較佳除MCH拮抗劑以外用於治療肥胖之活性物質包括脂 肪酶抑制劑及減食慾劑。 脂肪酶抑制劑之較佳實例為羅氏鮮（orlistat)。 較佳減食慾劑之實例為芬特明（phentermine)、馬吲哚 (mazindol)、右芬氟拉明（dexfenfluramine)、氟西汀 (fluoxetine)、西布曲明（sibutramine)、巴阿胺 (baiamine)、（S)-西布曲明、SR-141716、NGD-95-1。 除彼等上述之活性物質以外用於治療肥胖之活性物質包 括利普司他汀（lipstatin)。 此外，為達成本申請案之目的，抗肥胖活性物質之活性 物質群亦包括減食慾劑，其中應強調β3促效劑、擬甲狀 腺素活性物質及ΝΡΥ拮抗劑。由以下附加清單說明可視 為較佳抗肥胖或減食慾活性物質之物質的範圍（例如）： 114303.doc -81 - 200800220 苯丙醇胺、麻黃素（ephedrine)、假麻黃素 (pseudoephedrine)、芬特明（phentermine)、縮膽激肽-A(以下稱為CCK-A)促效劑、單胺再吸收抑制劑（諸如西 布曲明）、擬交感神經活性物質、血清素能活性物質（諸 如右芬氟拉明、苯氟拉明、諸如BVT.933或APD356之5-HT2C促效劑、或度洛西汀（duloxetine))、多巴胺拮抗劑 (諸如演隱亭（bromocriptine)或普拉克索（pramipexol))、 激黑細胞素受體促效劑或模擬物、激黑細胞素類似物、 大麻驗受體拮抗劑（利莫那班（Rimonabant)，ACOMPLIA TM)、MCH拮抗劑、OB蛋白（以下稱為瘦素）、瘦素類似 物、脂肪酸合成酶（FAS)拮抗劑、瘦素受體促效劑、加 拉寧肽拮抗劑（galanine antagonist)、GI脂肪酶抑制劑或 還原劑（諸如羅氏鮮）。其他減食慾劑包括鈴蟾素促效 劑、去氫表雄固酮（dehydroepiandrosterone)或其類似 物、糖皮質激素受體促效劑及拮抗劑、阿來新受體拮抗 劑（orexin receptor antagonists)、尾加壓素結合蛋白拮抗 劑、諸如艾生丁（exendin)、AC 2993、CJC-1131、ZP10 或GRT0203Y之類升糖素肽-1受體促效劑、DPPIV抑制劑 及諸如阿索開（axokines)之睫狀神經營養因子。在此上 下文中亦應提及藉由在周圍組織中增加脂肪酸氧化而造 成體重下降之治療劑形式，諸如乙醯輔酶A羧化酶之抑 制劑。 用於治療高血壓之活性物質包括血管緊張素轉化酶抑制 劑、鈣拮抗劑、鉀離子通道開放劑及血管緊張素II拮抗 I14303.doc -82- 200800220
血管緊張素轉化酶抑制劑包括卡托普利（capt〇pril)、依 那普利（enalapril)、阿拉普利（alacepril)、地拉普利 (delapril)(鹽酸鹽）、賴諾普利（iisin〇prii)、啸達普利 (imidapril)、貝那普利（benazeprii)、西拉普利 (cilazapril)、替莫普利（temocapril)、群多普利 (trandolapril)、馬尼地平（manidipineK鹽酸鹽）。 鈣拮抗劑之實例為硝苯地平（nifedipine)、胺氯地平 (amlodipine)、依福地平（efonidipine)、尼卡地平 (nicardipine) 〇 舒離子通道開放劑包括左色滿卡林（16¥(^0111&1^1丨111)、1^-27152、AL0671、NIP-121 〇
企管緊張素II拮抗劑包括替米沙坦（telmisartan)、氯沙坦 (losartan)、坎地沙坦酉旨（candesartan cilexetil)、顯沙坦 (valsartan)、厄貝沙坦（irbesartan)、CS-866、E4177。 用於治療包括動脈硬化症之高脂質血症之活性物質包括 HMG-CoA還原酶抑制劑、纖維酸酯類化合物。 HMG-CoA還原酶抑制劑包括普伐他江（pravastatin)、斯 伐他汀（simvastatin)、洛伐他汀（lovastatin)、阿托伐他 >T (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、力平脂 (lipantil)、伊伐他 ί丁（itavastatin)、ZD-4522及其鹽。 纖維酸酯類化合物包括非諾貝特（fenofibrate)、苯紮貝 特（bezafibrate)、克利貝特（clinoflbrate)、氣貝丁 g旨 (clofibrate)及雙貝特（simfibrate)。 114303.doc -83- 200800220 用於治療包括動脈硬化症之血脂異常之活性物質包括 (例如）諸如菸鹼酸及其衍生物及製劑（諸如緩釋煙酸 (niaspan))之提高HDL含量的藥物以及於驗酸受體之促效 劑。 用於治療關節炎之活性物質包括NSAID(非類固醇消炎 藥）、尤其COX2抑制劑，諸如美洛昔康（meloxicam)或布洛 芬（ibuprofen) 〇 用於治療焦慮狀態之活性物質包括利眠寧 (chlordiazepoxide)、 地 西 泮(diazepam)、氧唆俞 (oxozolam)、 美達西泮（medazepam)、 氯σ惡嗅侖 (cloxazolam)、溴西泮（bromazepam)、勞拉西泮 (lorazepam)、阿普嗅俞（alprazolam)、氟地西泮 (fludiazepam) 〇 用於治療抑營之活性物質包括敗西丁（fluoxetine)、氟伏 沙明(fluvoxamine)、丙米嗓（imipramine)、帕羅西汀 (paroxetine)、舍曲林（sertraline) 〇 該等活性物質之劑量便利地為最低正常推薦劑量之5/1 直至正常推薦劑量之1/1。 在另一實施例中，本發明亦係關於至少一種根據本發明 之炔化合物及/或根據本發明之鹽用於影響哺乳動物飲食 行為的用途。該用途尤其基於本發明之化合物可適於降低 飢餓感、抑制食慾、控制飲食行為及/或誘發飽腹感的實 情。有利地影響飲食行為以便降低食物攝入。因此，有利 地使用本發明之化合物以降低體重。根據本發明之另一用 114303.doc -84- 200800220 途為預防（例如）先前設法降低體重且對保持其較低體重感 興趣者的體重增加。另一用途可為預防與通常導致體重增 加之物質（諸如格列酮）共藥物治療中的體重增加。根據該 實施例，其較佳為非治療用途。該非治療用途可為例如為 改變外貌之化妝品用途或改善全身健康之應用。本發明之 化合物較佳以非治療方式用於未患有任何經診斷之飲食病 症、未患有經診斷之肥胖、貪食症、糖尿病及/或未患有 經診斷之排尿病症（尤其尿失禁）的哺乳動物（尤其人類）。 • 本發明之化合物較佳適合於非治療性使用於BMI(體重指 數）（定義為其每公斤體重除以其高度（以公尺計）之平方）低 於30、尤其低於25之水準者。 以下實例意欲說明本發明： 前言： 通常獲得所製備之化合物之^-NMR及/或質譜。在不存 在腔室飽和之情形下使用預備矽膠60 TCL板F254(E. Merck，Darmstadt第1.05714號產品）或在不存在腔室飽和 ® 之情形下使用預備氧化鋁60 F254 TCL板（Ε· Merck， Darmstadt第1.05713號產品）測定Rf值。所給之溶離劑比率 與所討論之溶劑的體積單位有關。nh3之體積單位與nh3 於水中之濃溶液有關。使用由Millipore(MATREXTM，35-70 my)製造之矽膠用於層析純化。使用Alox(E. Merck， Darmstadt，經標準化之氧化铭90，63-200 jim，第 1.01097.9050號產品）用於層析純化。 所給HPLC資料係在以下參數下量測： 114303.doc -85- 200800220 移動相A :水：甲酸99.9:0.1 移動相B :乙腈··甲酸99.9:0.1 方法 A ··分析柱·· X-terraTM MS C18 ; 2.5 μηι，4.6 mmx30 mm ;柱溫：25°C 梯度：
時間(min) %A %B 流速(ml/min) 0.00 95.0 5.0 1.00 0.10 95.0 5.0 LOO 3.10 2.00 98.00 1.00 4.50 2.00 98.00 1.00 5.00 95.0 5.0 1.00 方法B :分析柱：Zorbax柱（Agilent Technologies)，SB(穩 定鍵）-C18 ; 3.5 μιη ; 4.6 mmx75 mm ;柱溫：30°C 梯度： 時間(min) %A %B 流速(ml/min) 0.00 95.0 5.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.50 90.0 10.00 1.60 方法C :分析柱：Zorbax 柱（Agilent Technologies)，SB(穩 定鍵）-C18 ; 3·5 μπι ; 4.6 mm><75 mm ;柱溫：30°C 梯度： 時間(min) %A %B 流速(ml/min) 0.00 95.0 5.0 0.80 9.00 10.0 90.0 0.80 11.0 90.0 10.00 0.80 方法D ··分析柱：Zorbax柱（Agilent Technologies)，SB(穩
定鍵）-C18 ; 3·5 μπι ; 4·6 mm><75 mm ;柱溫：RT 梯度： 114303.doc -86- 200800220 時間(min) %Α %Β 流速(ml/min) 0.00 95.0 5.0 1.60 4.50 10.0 90.0 1.60 5.00 10.0 90.0 1.60 5.50 95.0 5.00 L60 方法 E :分析柱：Waters Symmetry-C 18 ; 3 ·5 μιη ； 4.6 mmx75 mm ;柱溫：RT 梯度： 時間(min) %A %B 流速(ml/min) 0.00 95.0 5.0 1.60 4.00 50.0 50.0 1.60 4.50 10.00 90.00 1.60 5.00 10.00 90.00 1.60 5.50 95.0 5.0 1.60
方法F :分析柱：Zorbax 柱（Agilent Technologies)，SB(穩 定鍵）-C18 ; 3·5 μιη ; 4·6 mmx75 mm ;柱溫：RT 梯度： C 間 ο ο ο ο ο .0.0.5.0.5 ^ 0 4 4 5 5 m V ο ο ο ο ο W 5 0 0 0 5 9 5 11 9 ο ο ο /ΟΒ.οο.ο.α.0 5 5 9 9 5 流速(ml/min) 1.60 1.60 1.60 1.60 1.60 當給定Rf值時在下文中使用以下溶離劑混合物之縮寫： (A):矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨（9:1:〇·〇1) (Β):矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨（9:1:〇·1) (C) :矽膠，二氯甲烷/甲醇（9:1) (D) :矽膠，二氯甲烷/甲酵/氨（5:2:0.01) (D) :矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨（5:1:0.01) (E) :氧化鋁，二氯曱烷/甲醇（30:1) 114303.doc -87- 200800220 (F) ··矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨（95:5:0.5) (G) :矽膠，乙酸乙酯/甲醇/氨（90:10:0.5) (H) :矽膠，環己烷/乙酸乙酯（2:1) (I) ··氧化鋁，二氣曱烷 (K) :氧化鋁，二氯曱烷/甲醇（5〇··1) (L) :矽膠’二氯曱烷/甲醇/氨（5:l il) (Μ):矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨（95:5:0.01) (N):氧化鋁，乙酸乙酯/乙醇（50·· 1) # 若不存在關於構型之特定資訊，則不清楚是否存在純對 映異構體或是否產生局部或甚至全體外消旋化。 在以上及下文中使用以下縮寫： abs. 純 Cbz 苄氧羰基 cone· 濃 DMF N，N-二曱基曱醯胺 dppf i，r-雙（二苯基膦基）二茂鐵 ® Eli 電子轟擊電離 ether 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 Fmoc 9-苐基甲氧基羰基 HC1 鹽酸 MeOH 曱醇 Ph 苯基 114303.doc -88 - 200800220 RT 環境溫度（約20°C) TBTU 2_(1H-苯幷三唑-1-基）-1，1，3,3_四甲基錁_四氟蝴 酸鹽 THF 四氫呋喃 製備起始化合物： ，實例1.1 3-(4匕氣-聯苯-4-基）-丙胺
3-(4’-氣-聯苯-4-基）-丙烯醢胺 將10.0 g(3 8.7 mmol) 3-(4’ -氯-聯苯-4-基内烯酸溶解於 300 ml二氯曱烷中且添加14·〇 ml亞硫醯氣。將混合物在回 流下攪拌1 _ 5小時。冷卻後將混合物在0 C下緩慢傾入2 〇 〇 • ml氨中。繼續攪拌30分鐘。此後將殘餘物濾出，自甲醇中 再結晶且在85°C下乾燥。 產量：7·60 g(理論值之76%);
Rf值：0·50(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=9:1··0·01); Ci5H12C1NO ； EII質譜：m/z=258/260 [M+H]+。 1.1.b 3-(4’-氣·聯苯-4-基）_丙醯胺 114303.doc •89- 200800220 將5·15 g(20.0 mmol)3-(4’-氯-聯苯-4_基）-丙烯醯胺溶解 於100 ml DMF中。添加1.00 g阮尼鎳且將混合物在灯下氯 化（50 psi)6小時。此後將觸媒濾出且蒸發濾液。將殘餘物 自乙醇中再結晶且將產物在真空中於8(TC下乾燥。 產量：4.40 g(理論值之85%);
Rf值：0·70(矽膠，二氣甲烷/甲醇=9:1); c15h14cino ； EII質譜：m/z=260/262 [M+H]+。 _ I.l.c 3-(4’-氣-聯苯-4-基）-丙胺 將3.00 g(ll.6 mmol)3-(4’-氯-聯苯-4-基）_丙醯胺溶解於 100 ml THF中。在保護氣體下於-10°C下分批添加總共丨1.6 ηι1(11·6 mmol)於THF中之1 N氫化鋰鋁溶液。將混合物於 RT下攪拌1〇小時。此後添加水及1 N Na〇H溶液。過濾混 合物且蒸發濾液。將殘餘物藉由以二氯甲烧/乙醇/氨 (5:1:0.01)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：1.20 g(理論值之42%);
Rf值：0·70(氧化鋁，二氯曱烷/甲醇=5:1);
Ci5H16ClN。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (1.2)[3-(4’-氯-聯苯_4-基）-丙基]_甲基_胺 實例II.1 3 [6 (4-甲氧基-苯基）_哮唤基卜丙胺 114303.doc -90- 200800220
二氟-甲烧績酸6-(4-甲氧基-苯基）-建嗓-3-基酯 將 2.02 g(l〇.〇 mm〇i)6-(4-曱氧基·苯基）-2H-噠嗪 (Synthesis 1993，334_342)溶解於IS mi吡啶中且在氬氣氛 下於〇。(：下緩慢添加2.50 ml(15.0 mm〇l)三氟曱烷磺酸軒。 將混合物於RT下攪拌2小時。此後將混合物緩慢傾入冰水 中，將沉澱物濾出且以水洗滌。添加二氯甲烷，將有機相 分離且經硫酸納乾燥。將溶劑蒸發且在真空中於6〇下乾 燥。 產量：2·95 g(理論值之88%);
Rf值：0·90(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9:1); C12H9F3N2O4S ; ΕΙΙ質譜：m/z=335 [Μ+Η]+。
Il.l.b {3-[6_(4-甲氧基-苯基）-建嗪-3-基卜丙-2-炔基卜胺基曱酸第 三丁酯 將11.7 g(35.0 mmol)三氟-甲烷磺酸6-(4-甲氧基-苯基）-噠 嗓-3·酯及11.0 g(70.0 mmol)丙-2-炔基-胺基曱酸第三丁酯 溶解於250 ml THF中且於-l〇°C下添加98 mg(1.4 mmol)雙-(三苯膦）二氯化鈀、1.00 g(5.25 mmol)碘化銅（I)及最終80 ml二異丙胺。將混合物於0°C下攪拌3小時且另外於RT下攪 拌2小時。此後將溶劑蒸發且藉由以二氯甲烷/乙酸乙酯 114303.doc • 91 - 200800220 (5:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。將產物在真空中於 6〇°C下乾燥。 產量·· 9.20 g(理論值之78%);
Rf值· 〇·3〇(砍膠’二氯甲烧/乙酸乙酉旨=5:1广； C19H21N3O3 ° II.l.c {3-[6-(4_甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基卜丙基卜胺基曱酸第三 丁酯 ® 將 9.20 g(27_l mmol){3_[6_(4-甲氧基·苯基 > 噠嗪-3_基]_ 丙-2-炔基胺基甲酸第三丁酯溶解於5〇〇 ml乙酸乙酯及 200 ml乙醇中。添加2.00 g披鈀木炭（10〇/〇)且將混合物於灯 下氫化（50 pSi)24小時。此後將觸媒濾出且蒸發濾、液。 產量：7.50 g(理論值之81%);
Rf值：0·60(矽膠，二氯曱烷/曱醇=9:1); C19H25N3O3 ； ΕΙΙ質譜：m/z=344 [Μ+Η]+。 ® Il.l.d 3-[6-(4-曱氧基-苯基）-噠嗪-3-基]-丙胺 將 7.50 g(21.8 mm〇l){3-[6-(4-甲氧基-苯基）_ 噠嗪 _3 基]_ 丙基}-胺基甲酸第三丁醋溶解於100 ml二氯甲烷中且添加 17.0 ml三氟乙酸。將混合物於RT下攪拌3小時。此後將溶 劑蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烧中且以稀氨溶液洗^ 將有機相經硫酸鈉乾燥。 產量：5.00 g(理論值之94%); 114303.doc -92- 200800220
Rf值：0.10(石夕膠，二氯甲烧/甲醇/氨=5:2:0.01); C14H17N3O ; ΕΠ質譜：m/z=244 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (ΙΙ·2) 3-[6-(4-氯-苯基噠嗪-3-基]-丙胺 (ΙΙ·3) 3-[6-(4-氰基-苯基）-噠嗪-3-基]-丙胺 (使用阮尼鎳替代步驟c之彼鈀木炭） (IL4) 3-[6-(4-氟-苯基）-噠嗓-3-基]-丙胺 (使用阮尼鎳替代步驟c之坡鈀木炭） 實例III.1 1-(4-蛾·节基）_4_甲基-旅咬
將 12·3 g(41 ·3 mmol)l·漠乙基-4 -蛾·苯及 115 ml(82 7 mmol)三乙胺溶解於125⑽丨二氯甲烷中且緩慢添加41〇如 (41 ·3 mmol)4-曱基-旅咬。將混合物於環境溫度下擾拌2小 時。將有機相以水洗滌且經硫酸鈉乾燥。最後將溶劑去 除。 產量：8.90g(理論值之68%);
Rf值：0.70(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1); C13H18INO 〇 114303.doc -93· 200800220 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (III.2) 1-(4-溴-苄基三氟甲基-哌啶 (111.3) (4 -漠-节基）-二甲基-胺 (III.4) 1-(4-溴-苄基）-哌啶 (III.4a) 1- ( 6 氣-σ比咬-3 -基曱基）-4 -二氣甲基-派咬-4 -酵 (III.5) 1-(6 -氯-吼咬-3-基甲基）_旅咬 (III.6) 1-(6-氯-σ比咬-3-基甲基）-4-甲基-旅°定 (ΙΠ.7) (6 -氯比唆-3-基曱基）-二甲基-胺 # (III.8) 1-(4-溴-苄基）-4-三氟甲基-哌啶-4·醇 (III.9) 1_(4·溴-苄基）-哌啶-4·醇 (IIL10) 1-(4-溴-苄基）-哌啶-3-醇 (III.11) 4-(4-溴-节基）-嗎琳 (III.12) 1-(4-溴-苄基）-4-甲基-哌啶-4-醇 (III.13) [1-(4-溴-节基）-哌啶-4-基]-甲醇 (III.14) 1-(4-漠-节基）-旅唆-4-魏酸醯胺 (III.15) 溴-苄基）_哌啶-4-基]-乙醯胺 _ (III.16) (4-溴-节基）-二乙基-胺 (III.17) 1 - ( 4 - >臭-节基）-4 -曱基-旅咬-3，4 -二醉 (III. 18) 1 - (4 -峨-节基）·旅唆-3 -醇 (III.19) 1-[(4-溴-苄基）-乙基-胺基]-2-甲基-丙-2·醇 (III.20) (R)-l-(4-溴-苄基）-哌啶-3-醇 (III.21) (S>-1-(4-溴-苄基）_哌啶-3-醇 ' (III.22) (4-溴-节基）-甲基-胺 (IIL23) 1-(4•溴-苄基）-吼咯啶 114303.doc -94- 200800220 (111.24) (111.25) (111.26) (111.27) (111.28) (111.29) (111.30) # (III.31) (111.32) (111.33) (111.34) (HI.35) (111.36) (111.37) (111.38) ❿(III.39) (111.40) (111.41) (111.42) (111.43) (111.44) (111.45) 1- [(4_>臭-节基）-(2-經基-乙基）-胺基]-2-甲基 2- 醇 N-[ 1-(4-溴-苄基）-吼咯啶-3-基]-乙醯胺 2-[(4-漠-节基）-(2-經基-乙基）-胺基]-乙醉 (化)-[1-(4->臭-节基）-σ比洛咬-2-基]-曱醇 [1-(4 -臭-节基）-旅唆-4-基]-二甲基-胺 1-(4-溴-苄基）-哌啶-4_羧酸甲酯 1 - ( 4 - >臭-节基）-4 -氣-旅咬 (8)-1_(4_>臭·节基）-ϋ比嘻咬-3 -酵 N-[l-(4-溴-苄基）·哌啶-4-基]-Ν·曱基-乙醯胺 4 - ( 4 -溴-苄基）-硫代嗎啉-1，1 -二氧化物 (R) -1-(4-溴-苄基）比咯啶-3-醇 1-(4-溴-苄基胺基）-丙-2-醇 (S) -1-(4-溴-苄基）-2-曱氧甲基^比咯啶 (化)_1-(4->臭-节基）-2 -甲氧基曱基-σ比洛唆 1-(4-碘-苄基）-哌啶-3-羧酸醯胺 [2-(4-碘-苯乙基）]二甲胺 N-[ 1-(4-溴-苄基）-哌啶-4-基]-甲醯胺 1- (4-溴-苄基）-4-(4_甲基-411-[1，2,4]三唑-3 旅咬 (8)-[1-(4->臭-V基）_σ比洛唆-2基]-甲醉 [1-(4->臭-节基）·0比洛咬-3-基]-甲醇 2- [(4-溴-苄基）-甲基-胺基]•乙醇 1_(4-溴·节基）-°丫 丁咬 -丙· 基）- 114303.doc -95- 200800220 (111.46) (111.47) (111.48) (IIL49) (IIL50) (111.51) (111.52) (111.53) # (III.54) (111.55) (111.56) (IIL57) (IIL58) (111.59) (111.60) (111.61) ® (III.62) (III.63) (IIL64) (111.65) (111.66) (111.67) (111.68) (111.69) >1-[1-(4_溴-苄基）_吼略咬基 τ丞_乙酸胺 (38,411)-1-(4_溴-苄基）-旅咬-3,4-二醇 (3化，48)_1_(4-演-节基）-旅咬_3,4-二醇 2-[2_(4_漠-节基胺基）_乙氧基]_乙醇 [1-(4-溴-苄基）-旅唆·2-基]-甲醇 1 -(4-漠-苄基）_3_甲氧基-旅ϋ定 [1-(4-溴-苄基）-略咬-3-基]-甲醇 1-(4_溴-苄基）_1，2,3,6-四氫-哌啶 (38,48)_1-(4-溴-苄基）-吼嘻17定-3,4-二醇 1-(4-漠-苄基）-4 -甲氧基-旅唆 [1-(4-溴-苄基）·ϋ比洛啶基]-二甲基_胺 [2-(4-漠-苯乙基）]_二曱胺 1-[1-(4•溴-节基）_哌啶·4_基]τ3-甲基脲 1-(4-漠·苄基）-4-甲基-略嗓 N-[ 1-(4-溴-苄基）_哌啶_4·基甲基]_N-甲基-乙醯胺 1-(4-溴-节基）_3,5_二甲基底咬 環丙烷羧酸[1-(4-溴-苄基）-哌啶-4-基]-醯胺 N-[l-(4-溴-苄基）-哌啶_3_基]-乙醯胺 •溴-苄基）-略啶-4-基]-3 -甲基-咪嗤淀-2-酮 1^-[1_(4->臭_节基）_派咬基]-丙酿胺 N_[ 1-(4-漠-节基）·旅啶_4_基甲基]-乙醯胺 N-[ 1-(4-溴·苄基）_旅咬-4-基]-曱烧績醯胺 1 -(4-溴-2-曱氧基·节基）_哌啶_4_醇 N-[l-(4-溴-苄基）_哌啶-4-基]-N-甲基-甲烷磺醯胺 114303.doc -96- 200800220 (IIL70) [1-(4-溴-苄基）-哌啶-3-基]-二甲基-胺 (III.71) 1 - ( 4 - >臭-2 ·氟^ -节基）-娘唆-4 -醉 (III.72) 2-[(4-溴-苄基）-乙基-胺基]-乙醇 (III.73) N-[ 1-(4-溴-苄基）-哌啶-3-基甲基]-乙醯胺 (III.74) 1-(4-漠-节基）-3 -曱氧基-旅咬 (III .75) 1-[4-(4-溴-苄基）-哌嗪-1-基]-乙酮 (III.76) 1 - ( 4 _>臭-节基）-旅咬-4 -嗣 (111.77) N- [ 1 -(4- >臭-午基）-旅咬-3 -基]-N-曱基-乙酿胺 # (III.78) 1-(4-溴-苄基）-4-咪唑·1-基-哌啶 (III.79) 1 -(4-漠-节基）-旅唆-4-魏酸二甲醯胺 (III.80) (R)-l-(4-溴-苄基胺基）-丙-2·醇 (III.81) (S)-1-(4-溴-苄基胺基）-丙-2-醇 (III.82) (S)-N-[l-(4-溴-苄基）-。比咯啶-3-基]-乙醯胺 (III.83) (R)_N-[1_(4->臭·节基）-σ比洛咬-3-基]-乙酸胺 (III.84) (R)-[l-(4-溴-苄基）-哌啶-3-基]-甲醇 (III.85) (SH 1-(4-溴-苄基）·哌啶-3-基]-甲醇 ® (III. 86) (S)-N_[l-(4-j^ -午基）-σ比洛唆-3 -基]-N -甲基-乙 醯胺 (III.87) (R ) - Ν - [ 1 - ( 4 - >臭-节基）-σ比哈唆-3 -基]-Ν -甲基-乙 醯胺 (III.88) N-[l_(4-溴-苄基）-4-甲基-哌啶-4·基]-乙醯胺 實例IV.1 1 (6--11比咬-3-基曱基)_4-二貌甲基-派咬-4·醇 114303.doc •97- 200800220
295 mg(l_〇〇 mmol)l-(6·^-吡啶-3·基曱基）-4-三氟甲基_ 旅咬-4-醇（離析物III.4a)及3.00 g(20.0 mmol)硪化鋼溶解於 5 ml乙腈中且於RT下添加〇·2 ml濃HC1。將混合物於回流 下攪拌10小時。冷卻後蒸發溶劑，將殘餘物懸浮於水中且 添加濃氨水。將水相以乙酸乙醋萃取三次且將經合併之有 φ 機相經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物藉由以二氯甲烧/ 甲醇（9·· 1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：390 mg(理論值之100%); ，Rf值：〇·4〇(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9:1); c12h14f3in2o ; ΕΠ質譜：m/z=387 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物·· (IV.2) 1-(6•碘·吡啶·3·基甲基）-哌啶（自離析物ΠΙ·5合成） • (IV-3) (6-碘-吡啶基曱基）_二甲基-胺（自離析物ΙΙΙ.7 合成） 實例V.1 5-溴-2-哌啶-i_基甲基-吡啶
該化合物係如 Organic Letters 2004，6，4905-4907 中所述 製備。 114303.doc • 98 - 200800220 實例VI.l 3-(6-苄氧基-哮嗪-3-基）-丙胺 h2n^^^j
N、人 VI.1.a 3_苄氧基-6-氣-建嗓 33.92 g(205·5 mmol)3,6-二氯-嚏嗪溶解於 1〇〇 ml节醇中 鲁 且添加30.06 g(23 1.0 mmol)苄化鈉。將混合物於rt下攪拌 3 0分鐘。此後將混合物緩慢傾入冰水中，將沉澱物濾出且 以水洗滌。將產物於80°C下乾燥。 產量：11·5 g(理論值之81%);
Rf值：0.60(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=2:1);
CliHi〇N2〇2 ; EII質譜：m/z=243/245 [M+Na]+。
Vl.l.b φ 6-苄氧基-2Η-噠嗪-3-酮 將15.5 g(70.0 mmol)3-苄氧基_6•氣_噠嗪溶解於1〇〇…乙 酉文中且添加6.3 g(77.0 mmol)乙酸納。將混合物於12〇。〇下 攪拌8小時。此後將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於二氯曱烷 中且以〇· 1 N乙酸洗滌四次。分離有機相且蒸發溶劑。 產量·· 40.21 g(理論值之89%);
Rf值：0.50(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9:1); 熔點：170-173°C ; 114303.doc -99 - 200800220
CuH9C1N2〇 〇 VI.l.c 二氟-甲烧績酸6 -节氧基-建嘻-3 -基酯 將11·4 g(56.4 mmol)6-苄氧基-2H-噠嗪-3-酮溶解於50 ml 吼啶中且在氬氣氛下於0°c下緩慢添加HO ml(84.6 mmol) 三氟曱烷續酸酐。將混合物於RT下攪拌1 ·5小時。此後將 混合物緩慢傾入冰水中，將沉澱物濾出且以水洗滌。添加 二氯曱烧’將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。最後將溶劑蒸 • 發。 產量：17.0g(理論值之90%);
Rf值：0_5 0(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=5:1); 熔點：67-68。(：； C12H9F3N2〇4S 〇 vi.l.d N_[3_(6-苄氧基·噠嗪_3-基>丙_2_炔基卜2,2,2_三氟-乙醯胺 φ 將16·7 g(50.0 mmol)三氟-曱烷磺酸6-苄氧基-噠嗪·3-基 醋及15.1 g(10〇〇 mm〇1)2,2,2-三氟_Ν丙·2-炔基-乙醯胺溶 解於150 ml THF及75 ml三乙胺中。於_5°C下添加1.4 g(2.〇 mm〇l)雙·（二苯膦）二氯化把及1·40 g(7.35 mmol)礙化鋼 ⑴。將混合物於灯下攪拌2〇小時。此後將溶劑蒸發。將 殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以水洗滌。將有機相經硫酸鈉 乾燥’蒸發溶劑。將產物以第三丁基曱基醚洗滌且於8〇。〇 下乾燥。 產量：9·5〇 g(理論值之57%); 114303.doc -100- 200800220
Rf值：0·50(石夕膠’二氯曱烧/乙酸乙酯=5: i); 熔點：163-166°C ; C16H12F3N3O2 0
Vl.l.e Ν-[3·(6_苄氧基-噠嗪-3_基）_丙基]·2,2,2-三氟-乙醯胺 將 9·50 g(28.3 mmol)N-[3-(6_ 苄氧基·噠嗪·3-基）·丙-2_ 炔 基]-2，2,2-三氟-乙酸胺溶解於1〇〇 mi乙酸乙酯及1〇〇 mi乙醇 中。添加loo g阮尼鎳且將混合物在RT下氫化（5〇 psi)4M、 _ 日守。此後將觸媒濾出且蒸發據液。將殘餘物藉由以二氯曱 烷/乙酸乙酯（5:1)作為溶離劑之氧化鋁管柱層析來純化。 將產物在真空中於50°C下乾燥。 產量：5_90g(理論值之61%);
Rf值：0.60(矽膠，二氯曱烷/甲醇=9:1); C16H16F3N3O2 > EII質譜：m/z=340 [M+H]+。
Vl.l.f 3-(6-节氧基-建唤-3-基）-丙胺 將 5·90 g(17.4 mmol)N-[3-(6-苄氧基-噠嗪-3_基）_丙基]_ 2,2,2-三氟-乙醯胺溶解於1 〇〇 mi曱醇中且於〇〇c下添加7〇 〇 ml(69.6 mmol)l N氫氧化納溶液。將混合物於尺丁下攪拌i 小時。此後將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烧中且以 水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。 產量：4.00 g(理論值之95%);
Rf值：0.30(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=5:1 :〇.〇1); 114303.doc •101- 200800220 C14H17N3O *,
Eli質譜：m/z=244 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (νΐ·2) 3-(6-甲氧基-噠嗓-3·基）_丙胺 於步驟d中自3-碘-6-甲氧基-噠嗪（參見夂〜心 Chem· 1963, 28, 218)起始 (VI.3) 3·(6_乙氧基-噠嗓-3-基）-丙胺 於步驟d中自3-碘-6_乙氧基-噠嗪（與j. 〇rg. chem· 1963, 28, 218類似製備）起始 (VL4) 3-(6-丙氧基-嚏唤-3-基）_丙胺 於步驟d中自3-碘-6-丙氧基·噠嗪（與j· 〇rg· chem· 1963, 28, 218類似製備）起始 (VL5) 3·(6-異丙氧基-噠唤-3-基）-丙胺 於步驟d中自3-磁-6_異丙氧基-噠嗪（與j· 〇rg· Chem· 1963, 28, 218類似製備）起始 (VI.6) 3-[6-(4-«l-节氧基）-噠嗪|基卜丙胺 於步驟d中自3-碘-6·(4_氟-苄氧基）_噠嗪（與j. 〇rg· Chem· 1963, 28, 218類似製備）起始 (VI.7) 3-(6_苯氧基·噠嗪-3-基）-丙胺 於步驟d中自3-碘-6·苯氧基_噠嗪（與j· 〇rg. chem. 1963, 28, 218類似製備）起始 實例VII.1 (4-{3_[5-(4_氣-苯基）_吼啶-2-基胺基】·丙基}_苯基）_甲醇 114303.doc -102 - 200800220
於 WO 04/039780 中）及 2.46 g(15.〇 mm〇1)3_(肛羥曱基苯 基）·丙醛（描述於WO 04/039780中）溶解於5〇 ml甲醇及！ ml 濃乙酸中。將混合物於RT下攪拌i小時。此後添加189 g(30.0 mmol)氰基氫硼化鈉且將混合物另外於室溫下攪拌 16小時。此後將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水 中，將有機相分離且以鹽水洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥 且蒸發溶劑。將殘餘物藉由以乙酸乙酯/乙醇/氨（99··^) 作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量·· 2.60 g(理論值之49%); 滯留時間（HPLC) : 3.4分鐘（方法B); c21h21cin2o ; EII質譜：m/z=353/355 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (VII.2) (4-{3-[6-(4-曱氧基-苯基）噠嗪-3-基胺基]-丙基}-苯 基）-曱醇 (VIL3) (4-{2-[6-(4-曱氧基·苯基）-噠嗪-3-基胺基]-乙氧基}_ 笨基）-曱醇 實例VIII.1 [4_(3-{[S-(4-氯-苯基）-吼啶-2-基]-甲基-胺基卜丙基）-笨基卜 甲醇 114303.doc -103- 200800220
土]丙土 }本基）_甲醇（離析物Viii)及3·〇〇 mi(36〇 mmol) 福馬林（37%)溶解於5 ml乙腈及G5 ml濃乙酸中。將混合物 :下攪:拌1小時。此後添加1mg(2.4〇 mm〇i)氰基氫硼 鲁化鈉且將混合物另外於RT下攪拌20小時。此後將溶劑蒸 發。將殘餘物溶解於水中且以乙酸乙酯萃取。將有機相經 硫酸納乾燥且蒸發溶劑。將殘餘物藉由以環己烷/乙酸乙 醋（1:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量·· 190 mg(理論值之43%); 滯留時間（HPLC) : 3.3分鐘（方法B); C22H23CIN2O ； EI1質譜：m/z=367/369 [M+H]+。
⑩實例IX 以下起始物質描述於WO 2004/039764中或可類似製備： (IX’l)N-[3_氯-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯基]_2(2氯4-三氟甲基-苯氧基）-乙醯胺 (ΙΧ·2) N-[3-氯_4-(2-二乙基胺基-乙氧基）_苯基]-2-(2 -氯-4-三氟甲基-苯胺基）-乙醯胺 (ΙΧ·3) 2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基）-N-[4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-2-二甲基胺基-苯基]_乙醯胺 114303.doc -104- 200800220 (ΙΧ·4) 2-(3-溴-聯苯 _4_基氧基）-N-{3-溴-4-[2-(4-甲基-哌 啶-1-基）-乙基]-苯基卜乙醯胺 (IX.5) 2_(3_溴-聯苯-4-基氧基）-N-[3-溴-4-[2-二乙基胺基_ 乙基）-苯基]-乙酿胺 實例x.l 3-氯-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯酚
X.l.a P-(2-氯-4·甲氧基-苯氧基）-乙基卜二乙基-胺 將 5.00 g(31.5 mmol)2-氯-4-甲氧基-苯酚、8.50 g(32.6 mmol)(2-漠-乙基）-二乙基-胺氫漠酸鹽及8.80 g(63.7 mmol) 碳酸鉀溶解於200 ml丙酮中。將混合物於回流下攪拌ι〇小 時。此後另外添加3.00 g(l 1.5 mmol)(2-漠-乙基）-二乙基-胺氫溴酸鹽及3.00 g(21.7 mmol)碳酸鉀且將混合物回流1小 φ 時。冷卻後過濾混合物，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於二氯 甲烷中。將有機相以水洗滌且經硫酸鈉乾燥。最後將溶劑 蒸發。 產量：6·40 g(理論值之79%);
Rf值：0.10(矽膠，二氯曱烷/曱醇=50:1); c13h2〇cino2 ； EII質譜：m/z=257/259 [M+Na]+。 X.l.b 114303.doc -105 - 200800220 3-氣-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯酚 將 3.00 g(11.6 mniol)[2-(2 -鼠 _4_ 甲氧基-苯氧基）-乙基]-二 乙基-胺及30·0 g(260 mmol)鹽酸吡啶於200°C下熔融3小 時。此後將混合物冷卻至90°C且傾入水中。將混合物於RT 下攪拌30分鐘且以乙酸乙酯萃取。在經硫酸鈉乾燥後，將 溶劑蒸發。 產量·· 2.48 g(理論值之87%);
Rf值：0.40(矽膠，二氯曱烷/曱醇=50:1);
c12h18cino2 ; EII質譜：m/z=244/246 [M+H]+。 實例ΧΙ·1 甲烧項酸2 - (2 -氣-4 -蛾-苯氧基）-乙醋
Xl.l.a 2-(2-氣-4-蛾-苯氣基）-乙醇 將50.09 g(60.00 mmol)2_(4-溴-2-氯-苯氧基乙醇（描述 於 WO 2004/072016 中）、17.98 g( 120.0 mmol)碘化鈉、1.14 g(6.00 mol)碘化銅（I)及 1.28 ml(12.0 mmol)N，N-二曱基乙二 胺溶解於60 ml 1，4-二噁烷中。將混合物於RT下攪拌48小 時。此後添加200 ml稀氨溶液且以二氯甲烷萃取三次。將 經合併之有機層經硫酸鎂乾燥。最後將溶劑蒸發。 產量：16_2g(理論值之90%); 114303 .doc -106 - 200800220 C8H8C1I02 ;
Eli質譜：m/z=298/300 [M]+。
Xl.l.b 甲烧績酸2 - (2 -氣-4 -蛾-苯氧基）-乙酿 將 0.20 g(0.67 mmol)2-(2-氣 _4_蛾-苯氧基）-乙醇、0.14 ml(1.0 mmol)三乙胺及0.078 ml(1.0 mmol)甲烧石黃醯氯溶解 於10 ml二氯甲烷中。將混合物於RT下攪拌1小時。此後添 加水。將有機相分離且以水洗滌。在經硫酸鈉乾燥後，將 Φ 溶劑蒸發。 產量：0·25 g(理論值之100%);
Rf值：0.60(矽膠，二氯曱烷/甲醇=50:1); C 9 Η1 〇 C110 4 S 5 ΕΙΙ質譜：m/z=376/378 [Μ+Η]+。 實例XII.l (4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基氧基】-乙氧基卜苯甲醛
將70 mg(3.01 mmol)金屬鈉懸浮於2_0 ml THF中且缓慢 添加 500 mg(3.01 mmol)於 2.0 ml THF 中之4-(2·經基-乙氧 基）-笨甲醛。將混合物於60°C下攪拌2小時。此後添加664 mg(3_01 mmol)於 2.0 ml THF 中之 3-氣-6-(4·甲氧基-苯基）-噠嗪且將混合物於回流下攪拌10小時。此後將溶劑蒸發且 114303.doc -107 - 200800220 將殘餘物溶解於水中。添加乙酸乙醋，將有機相分離且經 硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以環己烷/乙酸 乙酯（1:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量·· 100 mg(理論值之9%);
Rf值：0·40(矽膠，環己烷/乙酸乙酯=1:1); 〔2〇Ηι8Ν2〇4 ; EII質譜：m/z=351 [M+H]+。 實例XIIL1 ^ {2-[4-(2-演-乙氧基）_2·氣-苯氧基卜乙基卜二己基胺
將1.23 g(5.05 mmol)3-氯·4-(2-二乙基胺基_乙氧基）·苯酚 (離析物 Χ·1)、1·70 πι1(19·7 mmol)l，2·二漠-乙烧及工 7〇 g(12.3 mmol)碳酸鉀溶解於50 ml乙腈中。將混合物於9〇。(； 下攪拌10小時。此後另外添加1.70 ml( 19.7 mmol>l 2_二 着 漠-乙烧及1 ·7 g(12.3 mmol)碳酸鉀且將混合物於下擾 拌3小時。此後過濾混合物，蒸發溶劑且將殘餘物溶解於 乙酸乙酯中。將有機相以水及〇·1 N HC1洗滌，將含水相合 併，添加0· 1 N NaOH且將溶液以乙酸乙酯再萃取。將經合 併之有機層經硫酸鈉乾燥。最後將溶劑蒸發。 產量：560 mg(理論值之32%);
Rf值：0.05(矽膠，二氯曱烷/甲醇=9:1); C14H21BrClN02 ^ 114303.doc -108- 200800220
Eli質譜：m/z=350/352 [M+H]+。 實例XIV. 1 {4-[6·(3-胺基-丙基)-噠嗪-3-基】-苯基}•二曱基-胺
XIV. 1. a [3-(6-氯·噠嗪-3-基）·丙-2-炔基]-胺基甲酸第三丁酯 將 19.2 g(80.0 mmol)3-氯-6·碘噠嗓（Tetrahedron 55, 1999，15067)及13·7 g(88.0 mmol)丙-2-炔基-胺基曱酸第三 丁酯溶解於200 ml THF中且於0°C下添加2.50 g(4.0 mmol) 雙·（三苯膦）二氯化鈀、2.80 g(14.8 mmol)碘化銅（I)及最終 60 ml二異丙胺。將混合物於0°C下攪拌2小時。此後添加冰 水且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且經硫酸鈉 乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以二氯甲烷/乙酸乙酯 (5:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。將產物在真空中於 50°C下乾燥。 產量：12.8 g(理論值之60%);
Rf值：0.50(矽膠，二氯曱烷/乙酸乙酯=5:1); C12H12CIN3O2 ; EII質譜：m/z=268/270 [M+H]+ ; 熔點：102-105°C。 XIV.l.b [3-(6-氣-噠嗪-3-基）-丙基】-胺基甲酸第三丁酯 114303.doc -109- 200800220 將 27·8 g(29.1 mmol)[3_(6-氯-噠嗪 _3·基）-丙-2-炔基]胺 基甲酸第三丁酯溶解於250 ml乙酸乙酯中。添加2_00 g阮 尼鎳且將混合物在RT下氫化（25 psi)7小時。此後將觸媒濾 出且蒸發濾液。將殘餘物藉由以二氯曱烷/乙酸乙酯（i: i) 作為溶離劑之石夕膠柱層析來純化。將產物在真空中於5〇。〇 下乾燥。 產量：6.30 g(理論值之80%);
Rf值：0.5 0(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯=1:1); • c12h18cin3o2 ; EII質譜：m/z=272/274 [M+H]+ ; 熔點：96-98°C。 XIV.l.c {3-【6-(4-二甲基胺基-苯基）_噠嗪-3-基】_丙基卜胺基曱酸第 三丁酯 將5_50 g(20.2 mmol)[3-(6-氣-噠嗪_3_基）_丙基]_胺基甲酸 ^ 第三丁酯溶解於100 ml二噁烷中且添加1.40 g(2.00 mmol) 雙-(二苯膦）二氯化鈀、1〇 ml 2 N碳酸鈉溶液及最終4·3〇 g (26·3 mmol)4-二甲基胺基-苯基_酸（溶解於5〇斑〖二噁烷及 50 ml甲醇中）。將混合物於11〇它下攪拌4小時。冷卻後添 加水且將混合物以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且經硫酸 鈉乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以乙酸乙酯作為溶離 劑之矽膠柱層析來純化。將產物在真空中於7〇。〇下乾燥。 產量· 6.50 g(理論值之9〇%); 心值：0.30(石夕膠，石油醚/乙酸乙醋=2:1); 114303.doc -110- 200800220 C20H28N4O2 ; EII質譜：m/z=357 [M+H]+ ; 熔點：160-164°C。
XlV.l.d {4-[6-(3-胺基·丙基）·噠嗪-3-基】_苯基卜二甲基·胺 將 6·50 g(18.2 mmol){3-[6-(4-二甲基胺基-苯基）_ 噠嗪-3- 基]-丙基}-胺基甲酸第三丁 6旨溶解於250 ml二氯甲烧中且 添加14.0 ml三氟乙酸。將混合物於RT下攪拌4小時。此後 鲁 將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於二氯甲烷中且以1 N NaOH 溶液洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物在 真空中於70°C下乾燥。 產量：4·30 g(理論值之92%); 1^值：0.20(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=5:1:0.02); C15H20N4 » EII質譜：m/z=257 [M+H]+ ; 熔點：146-150。(：。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (XIV.2) 3_[6_(3_氰基苯基噠嗪-3-基]-丙胺 (XIV.3) 3-(6-吡啶基-噠嗪基）-丙胺 (XIV·4) 3_(6-對甲苯基噠嗪_3_基丙胺 (XIV.5) 3-〇(3,4_二氣苯基）_連嗪'3-基]-丙胺 (XIV.6) 3_[6-(2,4_二氟·苯基）噠嗪-3-基]-丙胺 實例XV.1 (4〜{3-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪_3-基】-丙氧基Κ苯基）-甲醇 114303.doc •111- 200800220
{ [ (4甲氧基_苯基）_建嗪_3_基]_丙_2_炔氧基卜苯曱酸 乙酯 將0.84 g(2.5 績酸6_(4·甲氧基_苯基嗅 嗪_3-1旨及1·〇 g(4.9 _〇1)4·丙_2_炔氧基苯甲酸乙醋溶解 於30 ml THF中且在惰性氣體下於RT下添加88 mg(〇i3 mmol)雙-(三苯膦）二氣化鈀、47 mg(〇 25醜〇ι)埃化銅⑴ 及最終3·5 ml二異丙胺。將混合物於RT下攪拌3小時且於 5〇°C下另外攪拌3小時。此後將溶劑蒸發且藉由以二氯甲 烷/曱醇（95:5)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。將產物以 乙醚/甲醇洗滌。 產量：0.57 g(理論值之59°/〇);
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/甲醇=：39:1); C23H20N2O4 ; EII質譜：m/z=389 [M+H]+。 XV.l.b 4-{3-[6·(4-甲氧基·苯基）-噠嗪-3-基卜丙氧基卜苯曱酸己酯 將 0.55 g(1.42 mmol)4-{3-[6-(4-曱氧基-苯基）_ 噠嗓 基]-丙-2-炔氧基}-苯甲酸乙酯溶解於5〇 mi乙酸乙酿中。添 加100 mg阮尼鎳且將混合物於RT下氫化（3 bar)直至完全。 此後將觸媒濾出且蒸發渡液。將殘餘物藉由以二氯曱燒/ 114303.doc -112- 200800220 乙酸乙酯（9:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化且將產物在 真空中於50°C下乾燥。 產量·· 0.23 g(理論值之41%);
Rf值：0·35(矽膠，二氯甲烷/乙酸乙酯=9:1); C23H24N2O4 ; ΕΙΙ 質譜：m/z==393 [Μ+Ή]+ 〇 XV-l.c (4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基）_噠嗪-3-基卜丙氧基卜苯基）甲醇 ^ 將 〇·20 g(0·51 ^004-(3-(6-(4-曱氧基-苯基）·噠嗪-3_ 基]-丙氧基卜苯甲酸乙酯溶解於10 ml THF中且於-10。(：下 添加至610 ηιΐ(〇·6ΐ mm〇i)氫化鋰鋁於Thf中之1 Μ溶液 中。移除冷浴且將混合物於RT下攪拌2小時。此後小心添 加〇·1 ml水。5分鐘後小心添加〇·ι ml 4 M NaOH溶液及最 終〇·5 ml水。將混合物攪拌分鐘。過濾溶液，蒸發溶劑 且將殘餘物溶解於二氯甲烷中且以水洗滌。將有機相經硫 酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物藉由以二氯甲烷/曱醇/氨 φ (95:5:0.5)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：110 mg(理論值之62%);
Rf值：0.45(矽膠，二氯甲烷/甲酵/氨=9:1:〇·1); C21H22N2O3 ί ΕΠ質譜：m/z=3 51 [Μ+Η]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物· (XV.2) (4-{3-[6-(4-氯-苯基）-噠嗪-3-基l·丙氧基卜笨基）_ 甲醇 114303.doc -113- 200800220 (XV.3) {4-[3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基）-丙氧基]-苯基卜甲醇 於步驟a中自3-蛾-6-苯氧基-噠唤(^J.Org.Chem· 1963, 28, 218類似製備）起始 (XV.4) (4-{3·[6-(4-氟-苯基）-噠嗪-3-基]-丙氧基}-苯基）- 曱醇 (XV. 5) {4-[3-(6-苄氧基-噠嗪-3-基）-丙氧基]-苯基}-甲醇 於步驟a中自3-碘-6·苄氧基噠嗪（與J. 〇rg. CMm. l%3，28，218類似製備）及（4-丙-2·炔氧基-苯基）-• 甲醇起始（省略步驟b) 實例XVI.1 5-溴-2-甲基-2,3·二氫-1H-異吲哚
將 1·27 g(5.29 mmol)5-溴-2-曱基-異吲哚-1，3-二酮（Chem· Ben 94，1961，2494)溶解於60 ml THF中。於0°C下緩緩添 • 加2.01 ml(26.5 mmol)硼烷·二甲基硫醚加合物。移除冰浴 且將混合物於回流下攪拌5小時。此後再添加1.00 mi(132 mmol)硼烷-二曱基硫醚且將混合物於回流下擾拌3小時。 緩慢添加20 ml甲醇及7 !111濃11(：1。將混合物於80°C下攪拌4 小時。將殘餘物溶解於25 ml 4 N NaOH及25 ml鹽水中。將 溶液以二氯甲烷萃取，將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。蒸 發溶劑後將殘餘物藉由以二氯甲烷/甲醇（95:5)作為溶離劑 之矽膠柱層析來純化。 114303.doc -114- 200800220 產量：0.76 g(理論值之68%);
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/甲醇= 19:1); C9H1 〇BrN， ΕΙΙ質譜：m/z=212/214 [Μ+Η]+。 實例XVII.l 3-(6-苯己基-嗅唤-3_基）-丙胺
N XVII.l.a 3,6-二碘-噠嗪 將 14.9 g(0.1 mol)3,6-二氯-噠嗪及 120 ml(0.54 mol)氫碘 酸於150°C下回流0.5小時。此後將混合物冷卻且傾入0.4 N NaOH溶液/冰水中。將沉澱物濾出，溶解於二氯甲烷中且 經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物在真空中於50°C下乾 燥。 φ 產量：28.3 g(理論值之85%); C4H2I2N2 ; EII質譜：m/z=333 [M+H]+ ; 熔點：165-168°C。 XVII.l.b 3 -蛾-6 -苯乙基-建嗓 將 0.66 g(2.00 mmol)3,6-二蛾-噠嗪及 0.23 mg(0.2 mmol) 肆（三苯膦）鈀（0)溶解於5 ml THF中且添加5·00 ml(2.50 114303.doc -115- 200800220 mmol)於THF中之0·5 N溴化苯乙基鋅。將混合物MRr下攪 拌3小時。此後將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中且以乙 酸乙酯萃取。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑後 將殘餘物藉由以二氯甲烷/乙酸乙酯（20:1)作為溶離劑之石夕 膠柱層析來純化。將產物在真空中於5CTC下乾燥。 產量：0.3 0 g(理論值之48%);
Rf值：0.5 0(矽膠，二氯曱烷/乙酸乙酯=19:1); c12huin2 ; • EII 質譜：m/z=3 11 [Μ十H]+。 熔點：120-122°C。 XVII.l.c [3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基）-丙-2-炔基】-胺基甲酸第三丁酯 根據程序II· 1 .b由5.90 g(19.0 mmol)3-碟-6-笨乙基-璉嗅 及3.87 g(25.0 mm〇l)丙-2-炔基-胺基甲酸第三丁酯製備。 產量：6.00 g(理論值之94%);
Rf值：0.8 0(石夕膠，二氯曱烧/甲醇=9:1); @ C2GH23N3O2。 XVII.1-d [3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基）-丙基卜胺基甲酸第三丁酯 根據程序II.1.C使用2.00 g阮尼鎳作為氫化觸媒自6⑼g ⑴.8顏〇1)[3_(6_苯乙基-嚏嗪_3_基）_丙_2·炔基]•胺基甲酸 第三丁酯製備。 產量：5·50 g(理論值之91%); 1值：0.80(石夕膠，二氯甲烷/甲醇=9:1); 114303.doc -116- 200800220 C20H27N3O2 ° XVII.l.e 3-(6-苯乙基-噠嗪-3-基）-丙胺 根據程序 Il.l.d 自 5.50 g(16.1 mmol)[3_(6-苯乙基-噠„秦、3 基）·丙基]-胺基曱酸第三丁酯製備。 產量·· 2.20 g(理論值之57%);
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=5:1:0.02); C15H19N3 〇 • 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (XVII.2) 3-(6•节基-建11 秦-3-基）-丙胺 於步驟（b)中使用3,6-二氯-噠嗪及溴化苄基鋅作為起始 物質。 實例 XVIII.1 2-曱基-1，2,3,4-四氫·異喹啉_7_基胺基
將1.53 g(40.3 mmol)氫化鋰鋁溶解於1〇〇 ^1 THF中且冷 部至-15°C。於-5°C下緩慢添加2·〇〇 g(8.05 mmol)溶解於100 ml THF中之7_胺基·3,4·二氫_1H_異喹啉·2_羧酸第三丁酯。 私除冰浴且將混合物於回流下攪拌12小時。此後將混合物 、至/jaL且添加22·7 g(80.5 mmol)酒石酸鉀鈉四水合物 且將混合物於RT下攪拌3小時。此後添加1 ml水，將混合 物經矽藻土過濾且蒸發濾液。 H4303.doc -117- 200800220 產量：1.40 g(理論值之100%);
Cl〇Hl4N2 ^ ΕΙΙ質譜：m/z=163 [Μ+Η]+。 實例XIX.l 3-【6-(4-甲氧基-苯基）-建唤-3-基】-丙藤
XIX.1.a 3-(2-【1，3】二氧戍環_2-基-己基）-6-(4-曱氧基-苯基）-建唤 將2·70 g(8.00 mmol)三氟-曱烷磺酸6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基酯（實例Il.l.b)及490 mg(0.43 mmol)肆（三苯膦）鈀 (0)溶解於20 ml THF中且添加於THF中之20.0 ml(10.0 mmol)0.5 N溴化（1，3-二氧戊環-2-基乙基）鋅。將混合物於 回流下攪拌20小時。此後將混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液 中且以乙酸乙酯萃取。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。移 除溶劑後將殘餘物藉由以乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠柱層 析來純化。將產物在真空中於50°C下乾燥。 產量：2·20 g(理論值之96%);
Rf值·· 0.50(矽膠，乙酸乙酯）；
Ci6HisN2〇3 » EII質譜：m/z=287 [M+H]+ ; 熔點：107-110°C。 XIX. l.b 114303.doc -118· 200800220 3 - [6-(4-^氧基'苯基）建嘹_3_基卜丙醛 將 〇·9〇 g(3.1 mm〇l)3-(2-[l，3]二氧戊環-2_基-乙基）_6_(4- 甲氧基-苯基）-噠嗪溶解於15 ml 4 N HC1中。將混合物於 RT下擾拌2小時。此後添加乙酸乙酯且將混合物藉由添加 碳酸氫納來中和。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶 劑後將產物在真空中於50°C下乾燥。 產量：0.70 g(理論值之92%);
Rf值：0.40(矽膠，二氯甲烷/曱醇=9:1); C14H14N2O2 ; EII質譜：m/z=243 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (XIX.2) 3·(6-苯氧基-璉唤-3-基）-丙酸 於步驟a中自3-碘-6_苯氧基_噠嗪（與j· 〇g. chem. 1963, 28, 218類似製備）起始。 實例XX.1 4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基）-建嗓-3-基卜丙胺基卜苯甲醛
XX.1.a (4-二甲氧基甲基-苯基）-{3-[6_(4-曱氧基-苯基噠嗪_3_基】-丙基}-胺 將 200 mg(〇·82 mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基）_ 噠嗪 _3_ 基]- 114303.doc -119- 200800220 丙胺（離析物ΙΙ·1)及0.14 ml(0.82 mmol)乙酸4_溴-苯甲醛二 曱酯溶解於3.0 ml二噁烷中且添加1〇 mg(〇.〇3 mmol)2-(二-第三丁基膦基）聯苯、22 mg(0.03 mmol)參（二亞苄基丙酮） 二把（0)及110 mg(1.2 mmol)第三丁醇鈉。將混合物在密封 管中在氬氣氛下於60°C下攪拌5小時。冷卻後將溶劑移 除。將殘餘物藉由以二氯甲烷/乙醇/氨（92:8:0.1)作為溶離 劑之矽膠柱層析來純化。 產量·· 190 mg(理論值之59%); ® 1值：0.85(石夕膠，二氣甲烷/甲酵/氨=9:1:0.1); 滯留時間（HPLC) : 3.1分鐘（方法A) C23H27N3O3 ; EII質譜：m/z=394 [M+H]+。 XX.l.b 4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3_基卜丙胺基卜苯甲醛 將150(0.38 mmol)(4_二甲氧基曱基·苯基）_{3_[6-(4-甲氧 • 基-苯基）-噠嗪-3-基]-丙基}-胺溶解於1〇 ml THF中且添加1 . ml 1 N HC1。將混合物於rt下攪拌4小時。此後添加乙酸 乙S旨且將混合物藉由添加碳酸鈉溶液來中和。將有機相分 離且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物在真空中於5〇t下 乾燥。 產量：0.11 g(理論值之83%);
Rf值：0.60(石夕膠，二氯甲烷/甲醇^=9:1:〇1); C21H21N3O2 » EII質譜：m/z=：348 [M+H]+。 114303.doc -120- 200800220
實例XXI 以與描述於WO 2001/27081(實例XX)中之方法類似的方 法合成以下化合物： (XXI. 1) 1 - (4-胺基-节基）-n丫丁唆-3-醇 (XXI.2) 1_ (4-胺基-苄基）-旅唆-4·叛酸二甲蕴胺 實例XXII.1 [6-(3-胺基-丙基）-噠嗪_3_基卜苄基_胺
XXII.1.a [3 _ (6-苄基胺基-哮嗪-3-基）-丙基】-胺基甲酸第三丁蠢旨 將0·27 g(l.〇 mmol)[3-(6-氯-噠嗪·3_基）-丙基]-胺基甲酸 第三丁酯（實例XlV.l.b)溶解於1.1 ml苄胺中且於14〇。〇下擾 拌5小時。冷卻後，將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以二氯曱 燒/甲醇（9:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。將產物在 φ 真空中於50°C下乾燥。 產量：0·18 g(理論值之53%);
Rf值：0.70(矽膠，二氯甲烷/甲醇=9:1)。 XXII.l.b [6-(3-胺基-丙基）_達嗓-3-基】-节基-胺 將1.15 g(3.36 mmol)[3-(6-苄基胺基-噠嗪-3-基 >丙基]-胺 基曱酸第三丁酯溶解於50 ml二氣甲烷中且添加3〇 ml三氟 乙酸。將混合物於RT下攪拌12小時。此後將溶劑蒸發。將 114303.doc 121- 200800220 殘餘物溶解於二氯甲烷中且以1 N NaOH溶液洗滌。將有 機相經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物在真空中於70°C下 乾燥。 產量·· 0·75 g(理論值之92%);
Rf值·· 〇·10(矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨=5:1:0 02);
Ci4HigN4 ί ΕΙΙ質譜：m/z=243 [Μ+Η]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： ® (ΧΧΙΙ.2) [6-(3-胺基-丙基）_噠嗪-3-基]•节基甲基-胺 實例 XXIII.1 3-[6-(吼啶基氧基）-噠嗪基卜丙胺
XXIII.1.a [3_(6_苄基胺基-噠嗪-3-基）-丙基】-胺基甲酸第三丁酯 在氬氣氛下將2.70 g(10.0 mmol)[3-(6-氯-噠唤-3-基）·丙 基]胺基甲酸第三丁酯（實例XlV.l.b)、1.30 g(13.7 mmol)3-羥基·吡啶、4·25 g(1.00 mmol)磷酸鉀、0.425 g(1.00 mmol) 一-苐二丁基4’，6’-三異丙基-聯苯-2-基）-填烧及460 mg (0.50 mmol)參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)溶解於3〇 ml二噁烷 中。將混合物於l〇〇°C下攪拌25小時。此後將混合物冷 卻，經矽藻土過濾且移除溶劑。將殘餘物藉由以二氯甲烷 /乙酸乙酯（1:1)作為溶離劑之石夕膠柱層析來純化。 產量：1.80 g(理論值之55%); 114303.doc -122- 200800220
Rf值：0.30(矽膠，乙酸乙酯）； C17H22N4〇3 ; EII質譜：m/z=331 [M+H]+。 XXIII.l.b 3-[6-(吡啶-3-基氧基）-噠嗪-3-基】-丙胺 將1·80 g(5.45 mmol)[3-(6-苄基胺基-噠嗪-3-基）·丙基]-胺 基曱酸第三丁酯溶解於50 ml二氣甲烷中且添加4.0 ml三氟 乙酸。將混合物於RT下攪拌12小時。此後將溶劑蒸發。將 殘餘物溶解於二氯曱烷中且以1 N NaOH溶液洗滌。將有 機相經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物在真空中於5〇t下 乾燥。 產量：0·80 g(理論值之64%);
Rf值：0·30(矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨=5:2:0.01)。 實例XXIV. 1 4-[3-(6-苯氧基-噠嗪-3-基）-丙氧基]-苯甲醛 將 0.20 g(0.60 mmol){4-[3-(6-苯氡基-噠嗪·3_ 基）·丙氧 基]•苯基}-甲醇（離析物XV.3)溶解於1〇 mi二氯甲烷中且添 加0.36 g(3.0 mmol)二氧化短。將混合物kRT下攪拌3小 時。此後將混合物經矽藻土過濾且移除溶劑。 產量：17〇11^(理論值之86。/(^; C20H18N2O3 y 114303.doc •123- 200800220
Eli質譜：m/z=335 [M+H]+。 以與如上所述之方法類似之方法合成以下化合物： (XXIV.2) 4-[3-(6-苄氧基-噠嗪-3-基）-丙氧基]-苯甲醛 使用{4-[3_(6-苄氧基-噠嗪-3-基）-丙氧基]-苯基}-曱醇（離析物XV.5)作為起始物質。
實例XXV 可與描述於WO 2004/039780中之程序類似製備以下起始 物質： • (XXV. 1) 1_(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基]丁-3-炔 基}-节基）-旅咬-4 -醉 (XXV.2) 1-{4-[4-(6-苄氧基-噠嗪-3-基）-丁-3-炔基]-苄基}-娘淀-4-醇 實例XXVI.1 (6-{4-[5-(4-氣-苯基比啶-2-基卜丁基}-噠嗪-3-基）-甲醇
XXVI.1.a 3 - ( 6 -氣-建唤· 3 -基）-丙-2 -快-1 -醇 將 42.0 g(175 mmol)3-氯-6-蛾-噠嘻（Tetrahedron 55, 1999，15067)及 11.2 ml( 192 mmol)炔丙醇溶解於 400 ml THF中且在惰性氣體下於Ot下添加1_23 g(1.75 mmol)雙· (三苯膦）二氣化飽、665 mg(3.49 mmol)破化銅（I)及最終 114303.doc -124 - 200800220 49·4 ml二異丙胺。將混合物於0〇C下攪拌0.5小時且另外於 RT下攪拌一小時。此後添加乙酸乙酯且將溶液以稀氨溶液 洗滌兩次。將有機相分離且經硫酸鎂乾燥。將產物溶解於 乙酸乙酯/乙腈中且經木炭過濾。最終將溶劑在真空中移 除。 產量：19.5 g(理論值之66%); C7H5CIN2O ； EII質譜：m/z=169 [M+H]+。 XXVI.l.b 3 - ( 6 -氣-建嗓-3 _基）·丙-1 -醇 將 19.4 g(115 mmol)3_(6-氣-噠嗪-3-基）-丙-2-炔-1-醇溶 解於400 ml THF中。添加4.00 g氧化鉑（IV)及3.05 g乙醯基 丙酮酸氧釩（IV)且將混合物於RT下氫化（15 psi)5小時。此 後將觸媒濾出且蒸發濾液。將殘餘物藉由以乙酸乙酯作為 溶離劑之石夕膠柱層析來純化。 產量：9.80 g(理論值之49%);
Rf值：0·30(矽膠，乙酸乙酯）； c7h9cin2o ; EII質譜：m/z=173/175 [M+H]+。 XXVI.l.c 3 - ( 6 ·氣-建唤-3 -基）-丙酸 將5.3 0 ml(6 1.8 mmol)乙二醯氯在惰性氣氛下溶解於250 ml二氣甲烷中。將溶液冷卻至_60°〇且於-60°C下添加於30 ml二氯曱烷中之8·77 ml(124 mmol)無水DMSO且於-60°C下 114303.doc -125 - 200800220 另外攪拌10分鐘。此後添加溶解於100 ml二氯甲烷中之 8.20 g(47_5 mmol)3-(6-氯-噠嗪-3-基）-丙-1-醇。將混合物 於-55°C下攪拌45分鐘。此後小心添加16.0 ml(l 15 mmol)三 乙胺，移除冷浴且將混合物於RT下攪拌12小時。添加二氯 甲烷且將有機相以水洗滌兩次。將有機相經硫酸鎂乾燥， 移除溶劑且將殘餘物藉由以乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠柱 層析來純化。 產量：3·60 g(理論值之44%); # Rf值：0.50(矽膠，乙酸乙酯）； c7h7cin2o ; EII質譜：m/z=171/173 [M+H]+。 XXVI.l.d 3 - 丁 - 3 -快基-6 ·氣-嗅唤 將3.60 g(21.1 mmol)3-(6-氯-噠嗪-3·基）-丙醛溶解於150 ml甲醇中且添加5_83 g(42.2 mmol)碳酸鉀及最終4.87 g(25.3 mmol)l-重氮基_2_侧氧基丙基膦酸二甲酯。將混合 ® 物於RT下攪拌12小時。此後添加乙酸乙酯且將有機相以水 洗滌兩次。將有機相經硫酸鎂乾燥，移除溶劑且將殘餘物 藉由以石油醚/乙酸乙酯（1:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來 純化。 產量：2.00 g(理論值之57%); /
Rf值：0.60(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=1:1);
CgH7ClN2 ； EII質譜：m/z=167/169 [M+H]+。 114303.doc -126 - 200800220 XXVI.l.e 3-氣-6-{4_【5-(4-氣-苯基）_σ比咬_2-基]丁 -3-快基}哮_嘻 將 1.0 g(6.0 mmol)3-丁-3-炔基-6-氯-噠嘹及 1.9 g(6.0 mmol)5-(4-氯-苯基）_2_碘-。比啶（描述於 WO 2004/039780 中） 溶解於20 ml THF中且在惰性氣體下於RT下添加98 mg (0·12 mmol)PdCl2(dppf)、23 mg(0.12 mmol)峨化銅（I)及最 終1 ·7 ml二異丙胺。將混合物於RT下攪拌3小時。此後添 加甲醇且濾出沉澱物。在真空中縮減濾液，添加甲醇且濾 # 出沉澱物。將經合併之沉澱物於RT下乾燥。 產量：2.1 g(理論值之89%);
Rf值：0.5 0(矽膠，石油醚/乙酸乙酯=2:8); C19H13C12N3 ; EII質譜：m/z=354/356/358 [M+H]+。 XXVI.l.f 6-{4·[5_(4 -氣-苯基）-11比咬-2_基]-丁 -3-快基}-達嗓-3-叛酸 曱酯 • 將 2.00 g(5.65 mmol)3-氯-6·{4·[5-(4-氯-苯基）-吡啶-2- 基]•丁-3-炔基}-噠嗪溶解於20 ml甲醇及20 ml DMF中且在 惰性氣體下添加101 mg(0.452 mmol)乙酸鈀（II)、250 mg(0.452 mmol)dppf及1.6 ml三乙胺。將混合物轉移至高 壓釜中且添加CO(4 bar)。將混合物於50°C下振盪4小時。 冷卻後將沉澱物濾出。將濾液在真空中縮減且將殘餘物藉 由以乙酸乙酯作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。將產物及 沉澱物組合，溶解於二氯甲烷及一些甲醇中且經矽膠過 114303.doc -127- 200800220 濾。最終將溶劑在真空中移除。 產量：1.00 g(理論值之47%); C21H16C1N302 ; EII質譜：m/z=378/380 [M+H]+。 XXVI.l.g 6-{4-[5-(4-氣-苯基）-吼啶-2-基卜丁基}-噠嗪-3-羧酸甲酯 將 600 mg(1.59 mmol)6-{4-[5-(4-氯-苯基）-口比唆-2-基]-丁-3-炔基}-噠嗪-3-羧酸甲酯溶解於60 ml乙酸乙酯中。添加 • 200 mg阮尼鎳且將混合物於RT下氫化（3 bar)直至完全。此 後添加甲醇，濾出觸媒且蒸發濾液。將殘餘物藉由以乙酸 乙酯作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：400(理論值之66%); C21H20CIN3O2 ; EII質譜：m/z=382/384 [M+H]+。 XXVI.l.h 6-{4-[5-(4-氣-苯基比啶-2-基】-丁基}•噠嗪-3-羧酸 • 將 500 mg(l .3 1 mmol)6_{4-[5-(4-氯-苯基）-°比唆-2_基]-丁 基}-噠嗪-3-羧酸甲酯溶解於25 ml甲醇中且添加4.0 ml 1 N NOH。將混合物於RT下攪拌2小時。此後添加4.0 ml 1 N HC1。將溶劑在真空中幾乎完全移除且濾出沉澱物。將沉 澱物以水洗滌且於4 0 °C下乾燥。 產量：480 mg(理論值之100%); C20H18CIN3O2 ; EII質譜：m/z=368/370 [M+H]+。 114303.doc -128- 200800220 XXVI.l.i (6-{4·[5-(4-氣-苯基）-响啶·2_基]-丁基}-噠嗪-3-基）_甲醇 將 480 mg(l .3 1 mmol)6_ {4-[5-(4·氯-苯基）_°比咬-2·基]-丁 基}•噠嗪-3·羧酸溶解於30 ml THF中且添加233 mg(1.44 mmol)l，r-羰基-二咪唑。將混合物於5(TC下攪拌1小時。 冷卻後，將混合物添加至148 mg(3.92 mmol)氫觸化鈉於40 ml水中之溶液中。將混合物攪拌30分鐘。將混合物藉由添 加硫酸氫鉀溶液來酸化且攪拌20分鐘。此後藉由添加碳酸 氫鈉溶液來中和混合物。將水相以乙酸乙酯萃取兩次。將 有機相以水洗滌兩次且經硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後將產物 藉由以乙酸乙酯/甲醇（9:1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純 化。 產量：250 mg(理論值之54%); C20H20CIN3O ; EII質譜：m/z=354/356 [M+H]+。 製備目標化合物： 實例1.1 [3_(4’ -氣-聯苯-4-基）-丙基】-[4-(4-甲基-旅咬-1 -基甲基）-苯 基】-胺
114303.doc -129 - 200800220 將246 mg(l.〇〇 mmol)3-(4，-氣-聯苯-4-基）-丙胺（離析物 1_1)及 315 mg(l.〇〇 mmol)l-(4-碘-苄基）-4-曱基-哌啶（離析 物IIL1)溶解於1.5 ml異丙醇中且添加112 ml(2.00 mmol)乙 一醇、425 mg(2.00 mmol)磷酸鉀及 1 〇 mg(0.05 mmol)碘化 銅（I)。將混合物在密封管中於氬氣氛下於80°C下攪拌15小 時。冷卻後，添加水及乙酸乙酯。將有機相分離且經硫酸 鈉乾燥。蒸發溶劑後將殘餘物藉由以二氯甲烷/乙醇/氨 (5:1:0.01)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 # 產量·· 190 mg(理論值之44%);
Rf值·· 0.40(矽膠，二氣曱烷/甲醇/氨=9:1:0.01); 熔點：69-71°C ; C28H33CIN2 ; EII質譜：m/z=433/435 [M+H]+。 實例2 與實例1.1類似製備通式Π-1之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為"離析物”之行中··
實例 RlR2N-X- -W-B 離析物 質譜 熔點Pc] Rfii 2.1 h3c〇^ Π.1 nu 431 [M+H]+ 133-135 0.50 (A) 2.2 ^ac, Π.2 nu 435/437 [M+H]+ 129-131 0.60 (A) 2.3 ho 、r〇 A〇 VI.1 ΙΠ.18 433 [M+H]+ n.d. 0.40 (A) 114303.doc •130- 200800220 2.4 ^rO \ VI. 1 ΠΙ·1 431 [Μ+Η]+ η.ά. 0.50 (A) 2.5 νη2 AO^〇、CH3 Π·1 ΙΠ.38 460 [Μ+Η]+ n.d. 0.45 (Β) 2.6 ch3 Π.1 m.39 391 [Μ+Η]+ n.d. 0.55(B) 實例3.1 {3-[6-(4-甲氣基-苯基建嗓基】-丙基}_[4-(4-甲基-旅咬-1-基甲基）-苯基卜胺
將 243 mg(l.〇〇 mmol)3-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基]-丙胺（離析物 II· 1)及 322 mg( 1 _00 mmol) 1 - (4 -漠-苄基）-4-三 氟甲基-哌啶（離析物III.2)溶解於2.0 ml二噁烷中且添加12 mg(0_04 mmoi)2-(二-第三丁基膦基）聯苯、18 mg(0.02 mmol)參（二亞苄基丙酮）二把（0)及135 mg( 1.4 mmol)第三丁 醇鈉。將混合物在密封管中於氬氣氛下於80°C下攪拌26小 時。冷卻後添加水。將沉澱物濾出且藉由以二氣甲烷/甲 醇/氨（9:1:0.1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：290 mg(理論值之6〇%); 1^值：0.50(石夕膠，二氯曱烧/甲醇/氨=9:1:0.1); 114303.doc -131- 200800220 滯留時間（HPLC) : 2.4分鐘（方法A); C27H31F3N4O » EII質譜：m/z=485 [M+H]+。 與實例3.1類似製備通式III-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為u離析物"之行中：
、B 實例 -W-B D 離析物 質譜 熔點 PC] 滯留時間 (HPLC) 『mini* RM 3.2 h3c A〇^〇、ch3 CH II· 1 ΙΠ.3 377 [M+H]+ n.d. n.d. 0.50 (A) 3.3 Λ〇^α〇Η3 CH II. 1 ΠΙ.4 417 [M+H]+ 85 n.d. 0.40 (A) 3.4 A〇^〇、ch3 CH II. 1 III. 9 433 [M+H]+ 145- 148 2.2 0.50 (D) 3.5 HO CH Π.1 m.io 433 [M+H]+ 140- 142 2.2 0.50 (D) 3.6 H O CH Π.1 ΙΠ.8 501 [M+H]+ 173- 176 2.3 0.50 (A) 3.7 a0^ch3 N II· 1 V.l 418 [M+H]+ 160- 162 2.2 0.60 (D) 3.8 h3c aCT CH II.2 ΠΙ.3 381/383 [M+H]+ 126- 130 2.4 0.30 (A) 3.9 O〇^ Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 nui 419 [M+H]+ n.d. 2.3 0.60 (B) 3.10 H3cf NV HO Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 m.12 447 [M+H]+ n.d· 2.2 0.45 (B) 3.11 rO^ HO ^Or0、％ CH in m.13 447 [M+H]+ n.d. 2.2 0.35 (B) 3.12 CN^ 、X) Λ〇 1 CH VI. 1 in.4 417 [M+H]+ n.d. 2.4 0.50 (A) 3.13 0^ Λ〇01 CH Π.2 ΙΠ.4 421/423 [M+H]+ n.d. 2.6 0.50 (A) 114303.doc -132- 200800220 3.14 〇 A〇^〇、ch3 CH Π.1 ΠΙ.14 460 [M+H]+ n.d. 22 0.80 (B) 3.15 HO-Ο^ ^〇ra CH Π.2 ΠΙ.9 437/439 [M+H]+ 120- 125 2.4 0.30 (A) 3.16 F3cf N 欠 Λ〇^α CH II.2 ΙΠ.8 505/507 [M+H]+ n.d. 2.6 0.50 (A) 3.17 HO CN^ CH, II.2 ΠΙ.10 437/439 [M+H]+ 90-95 2.5 0.50 (A) 3.18 〇^\ ch3 •^0^3 CH Π.1 III. 15 474 [M+H]+ n.d. 2.2 0.80 (B) 3.19 h3c^n^ h3c」 A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΙΠ.16 405 [M+H]+ n.d. 2.2 0.85(B) 3.20 HO, H3°>GN^ HO ^ A〇^〇、ch3 CH II.1 III.17 463 [M+H]+ n.d. 2.2 0.45 (B) 3.21 H〇0^ „rO -Λ·0 \ CH VI. 1 III.9 433 [M+H]+ 70-73 2.4 0.20 (A) 3.22 F3C^pNW HO 、rO ΛΟ \ CH VI. 1 IIL8 501 [M+H]+ 145- 147 2.6 0.40 (A) 3.23 H3C'no<" h3c 、rO ArO \ CH VI. 1 III.3 377 [M+H]+ n.d. 2.4 0.40 (A) 3.24 h3c^n^ H3C"T^H3 OH 3 CH II.1 ΙΠ.19 449 [M+H]+ n.d. 2.5 0.80 (L) 3.25 H〇v Xy^ λΟ^〇η3 CH II· 1 ΙΠ.20 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.65 (L) 3.26 HO„ Λ〇^η3 CH II. 1 ΙΠ.21 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.65 (L) 3.27 λ0^η3 CH Π.1 ΙΠ.22 363 [M+H]+ n.d. 2.3 0.30 (L) 3.28 CN^ Λ〇^ν CH Π.1 ΠΙ.23 403 [M+H]+ n.d. 2.4 0.50 (L) 3.29 HO^ H3C"fcH3 OH 3 A〇^ch3 CH Π.Ι ΙΠ.24 465 [M+H]+ n.d. 2.4 0.80 (L) 3.30 HN 0^CH3 Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 m.25 460 [M+H]+ n.d. 2.3 0.50 (L) 3.31 H〇^ ♦ ^yrx HO A〇^ch3 CH Π.1 ΠΙ.26 437 [M+H]+ n.d. 2.3 0.65 (L) 114303.doc、 -133 - 200800220 3.32 ^OH A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΠΙ.27 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.80 (L) 3.33 〇父 ^rH CH II. 3 III. 4 412 [M+H]+ 180- 182 2.4 0.40 (A) 3.34 〇父 ,PHs \ CH VI.2 ΙΠ.4 341 [M+H]+ 64-66 2.0 0.40 (A) 3.35 CH?CK Λό 2 3 \ CH VI.3 ΙΠ.4 355 [M+Hf 64-67 2.2 0.40 (A) 3.36 〇乂 ^ ch2ch2ch3 ΛΟ 1 CH VI.4 III.4 369 [M+H]+ 69-72 2.4 0.40 (A) 3.37 h3c λ〇Αη3 CH II. 1 ΙΠ.28 460 [M+H]' n.d. 2.3 0.40 (B) 3.38 〇父 H3C，CH3 Xo \ CH VI.5 ΙΠ.4 369 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (A) 3.39 HO h'Vch3 1 CH VI.5 III.10 385 [M+H]+ n.d. 2.1 0.40 (A) 3.40 vO欠 MeO A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΠΙ.29 475 [M+H]+ n.d· 2.4 0.60 (B) 3.41 Λ〇^〇ν〇Η3 CH II.1 ΙΠ.30 n.d. n.d. 2.4 0.70 (B) 3.42 H0，亡/N欠 A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΙΠ.31 419 [M+H]+ n.d. 2.3 0.45 (B) 3.43 aC^0、ch3 CH II. 1 IIL32 488 [M+H]+ n.d. 2.3 0.60 (B) 3.44 A〇^〇、ch3 CH Π.1 III.33 467 [M+H]+ n.d. 2.3 0.70 (B) 3.45 HOry^ A〇^ch3 CH Π.1 ΙΠ.34 467 [M+H]+ n.d. 2.3 0.70 (B) 3.46 Η ♦ Hcyj^ h3c A〇^ch3 CH in ΠΙ.35 407 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.47 ^OMe A〇^CH3 CH Π.1 m.36 447 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.48 ^OMe 0N^ A〇^ch3 CH Π.1 m.37 447 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.49 'XT A-0 % CH VI.6 m.4 435 [M+Hf 95-98 2.6 0.50 (A) 3.50 HO-O^ 'xr 1 CH VL6 m.9 451 [M+H]+ 80-83 2.4 0.30 (B) 114303.doc -134 - 200800220
3.51 ch3 ^〇ra CH II.2 III. 15 478/480 [M+H]+ n.d. 2.5 0.45 (A) 3.52 HO CH Π.2 ΠΙ.13 451/453 [M+H]+ n.d. 2.5 0.45 (A) 3.53 FsC>0^ HO ^ ,rCT ΛΟ \ CH VI.6 ΙΠ.8 519 [M+H]+ 132- 135 2.6 0.50 (A) 3.54 HO xy^ 'Xr Λ〇 \ CH VI.6 ΠΙ.10 451 [M+H]+ n.d. 2.4 0.40 (A) 3.55 H3Sy h3c ,XrF \ CH VI.6 III.3 395 [M+H]+ 69-70 2.4 0.30 (A) 3.56 h3c-〇^ 'XT A〇 1 CH VI.6 nu 449 [M+H]+ 75-78 2.6 0.40 (A) 3.57 Λ〇^Ρ CH 11.4 111.4 405 [M+H]+ 112- 115 2.4 0.40 (A) 3.58 HO-O^ Λ〇^Ρ CH II.4 ΙΠ.9 421 [M+H]+ 142- 144 2.3 0.40 (A) 3.59 H Λ〇^α〇Η3 CH II. 1 ΙΠ.40 460 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (B) 3.60 CH. ^ N-N A〇^〇、ch3 CH II. 1 III.41 498 [M+H]+ n.d. 2.2 0.25 (B) 3.61 ch3 'r^T Λ〇 1 CH VI.6 ΠΙ.15 492 [M+H]+ 188- 192 2.4 0.60 (D) 3.62 〇人 ch3 Λ〇" CH Π.4 ΙΠ.15 462 [M+H]+ 150- 153 2.3 0.40 (A) 3.63 r〇H λΟ^°ν〇η3 CH II. 1 ΠΙ.42 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.64 HO A〇^〇、CH3 CH Π.1 ΠΙ.43 433 [M+H]+ n.d. 2.3 0.40 (B) 3.65 n〇3y^< Λ〇^〇、〇η3 CH Π.1 ΠΙ.44 407 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.66 〇0N^ 'XT Λ〇 ι CH VI.6 m.ii 437 [M+H]+ 50 2.5 0.40 (A) 3.67 Λ〇τ.ηλ CH XIV.l m.4 430 [M+H]+ no us 2.4 0.50 (A) 114303.doc -135- 200800220 3.68 H〇0父 A〇tn(CH3)2 CH XIV. 1 III.9 446 [M+H]+ 160- 163 2.2 0.40 (D) 3.69 CN^ λΟ^°、〇η3 CH II· 1 ΙΠ.45 389 [M+H]. n.d. 2.2 0.40 (B) 3.70 CN^ h3on 0^CH3 A〇^〇、ch3 CH III ΙΠ.46 474 [M+HJ+ n.d. 2.3 0.60 (B) 3.71 H〇v^ Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 ΙΠ.47 449 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (B) 3.72 rO^ HO 、Xr ΛΟ CH VI.6 III. 13 465 [M+H]+ n.d. 2.4 0.20 (A) 3.73 HOv- H〇xy^ A〇^ch3 CH Π.1 ΠΙ.48 449 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (B) 3.74 OH s 〇 l Λ〇^%η3 CH II.1 ΙΠ.49 437 [M+H]+ n.d. 2.2 0.25 (B) 3.75 ^OH A〇^ch3 CH II. 1 ΙΠ.50 447 [M+H]+ n.d. 2.3 0.30(B) 3.76 〇'CH3 AO"· CH Π.2 ΠΙ.32 492/494 [M+H]+ n.d. 2.5 0.30 (B) 3.77 MeO Gn^ λΟγ〇^η3 CH Π.1 III.51 447 [M+H]+ n.d. 2.4 0.65 (B) 3.78 OH tN父 Λ〇^〇η3 CH Π.1 III.52 447 [M+H]+ n.d. 2.3 0.40 (B) 3.79 H〇v Xy^ 、rO ΛΟ 1 CH VI· 1 ΠΙ.20 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.80 H〇. CN^ 、rO \ CH VI. 1 m.2i 433 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.81 }3〇^ 0 ch3 ,rO X CH Π.4 ΙΠ.21 474 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.82 iry^< ^〇Τ%η3 CH Π.1 ΠΙ.53 415 [M+Hf n.d. 2.4 0.50 (B) 3.83 H〇0^ ，P CH VL7 m.9 419 [M+H]+ 120- 125 23 0.50 (A) 114303.doc -136- 200800220 3.84 〇父 P 40 \ CH VI.7 IIL4 403 [M+H]+ 90-92 2.4 0.40 (A) 3.85 ''rO 々0 1 CH II.4 ffl.23 403 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.86 HO、 A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΠΙ.54 435 [M+H]+ n.d. 2.2 0.10(B) 3.87 MeoO^ A〇^〇、ch3 CH Π.1 ΙΠ.55 447 [M+H]+ n.d. 2.3 0.50 (B) 3.88 rO^ HO ,rO A〇 \ CH Π.4 III. 13 447 [M+H]+ n.d. 2.4 0.35 (B) 3.89 h3Q h3cn^2/N^ Λ〇Γ〇^Η3 CH II. 1 ΙΠ.56 446 [M+H]+ n.d. 2.4 0.50 (B) 3.90 O父 N CH XIV.2 ΙΠ.4 412 [M+H]+ 120- 122 2.4 0.30 (B) 3.91 ch3 h3c-n^. .rO \ CH II.4 ΠΙ.57 391 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (B) 3.92 〇Gn^ ,r〇r¥ ^νό \ CH VI.6 ΙΠ.11 419 [M+H]+ n.d. 2.4 0.40 (B) 3.93 N CH XIV.2 III.9 428 [M+H]+ 120- 122 2.2 0.60 (D) 3.94 A〇 CH XIV.3 ΙΠ.4 388 [μ+ηΓ 135- 138 1.8 0.50 (D) 3.95 A〇CH3 CH XIV.4 IIL4 401 [M+H]+ 128- 130 2.5 0.50 (A) 3.96 λΟ^ CH XIV.4 m.9 417 [M+H]+ 133- 135 2.3 0.20 (A) 3.97 〇'CH3 、rO \ CH Π.4 m.32 488 [M+H]+ n.d. 2.4 0.55 (B) 3.98 CN^ ^&F CH XTV.5 m.4 423 [M+Hf 104- 106 2.5 0.40 (A) 3.99 H0〇^ ^&F CH XIV.5 m.9 439 [M+H]+ 80-82 2.54 0.40 (D) 3.100 〇< CH3 、P 1 CH VI.7 m.2i 460 [M+H]+ 145- 148 2.3 0.60 (D) 114303,doc •137- 200800220 3.101 h3c ，P Λ0 1 CH VI.7 ΠΙ.3 363 [M+H]+ n.d. 2.3 0.30 (A) 3.102 A〇rN(CH3)2 CH XIV.l ΠΙ.11 432 [M+H]+ 143- 145 2.3 0.70 (A) 3.103 H3C'NV h3c Λ〇τ零咕 CH XIV.l III.3 390 [M+H]+ 135- 137 2.2 0.40 (A) 3.104 0 /ΝΗ H3C ^0^3 CH Π.1 III.58 489 [M+H]+ n.d. 2.3 0.25 (B) 3.105 h3c-n〇i^k A〇^〇、CH3 CH Π.1 ΠΙ.59 432 [M+H]+ n.d. 2.2 0.35 (B) 3.106 ° ch3 A〇rN(CH^ CH XIV.l III.21 487 [M+H]+ 176- 178 2.3 0.80 (D) 3.107 rO^ HXN Λ〇^〇ν〇η3 CH II. 1 ΙΠ.60 502 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.108 h3c h3c Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 III.61 445 [M+H]+ n.d. 2.7 0.45 (B) 3.109 O父 1 CH XVII. 1 III.4 415 [M+H]+ 80-85 2.5 0.40 (A) 3.110 a〇n(c^ CH XIV.l IIL55 460 [M+H]+ 120- 122 2.3 0.40 (A) 3.111 Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 ΙΠ.62 500 [M+H]+ n.d. 2.4 0.30 (B) 3.112 VCH3 HN CN^ λ0^η3 CH H.1 ΠΙ.63 474 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.113 H3C'n\O^ A〇^CH3 CH Π.1 ΙΠ.64 515 [M+Hf n.d. 2.4 0.45 (B) 3.114 h3c aO^0、ch3 CH Π.1 ffl.65 488 [M+Hf n,d. 2.4 0.45 (B) 3.115 °^CH3 ,rCT Λ〇 1 CH VI.6 ffl.32 506 [M+H]+ 125- 128 2.5 0.40 (A) 114303.doc -138- 200800220 3.116 rO^ HN 广ch3 A〇^〇、ch3 CH II. 1 ΙΙΙ.66 488 [Μ+Η]+ n.d. 2.4 0.35 (B) 3.117 ch3 Η Λ〇^α〇Η3 CH II. 1 III.67 510 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 0.40 (B) 3.118 HN 〇‘ch3 Λ〇α CH IL2 ΙΠ.25 464/466 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.40 (B) 3.119 °\ Λ〇"| CH IL2 ΙΠ.40 464/466 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.30 (B) 3.120 H0O欠 Λ〇"| CH 11.2 IIL31 423/425 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.30 (B) 3.121 H〇v Xy^ w CH IL2 ΠΙ.20 437/439 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.50 (B) 3.122 H0\y-x CH IL2 ΙΙΙ.34 423/425 [Μ+Η]+ n.d. 2.6 0.30 (B) 3.123 HO Xy^ ,rCT Λ〇 \ CH VI.6 ΙΠ.20 451 [Μ+Η]+ 125- 128 2.5 0.40 (A) 3.124 H〇. Gn^ 'XT \ CH VI.6 ΙΠ.21 451 [M+Hf 125- 128 2.5 0.40 (A) 3.125 H〇v Xy^ Λ〇τΝ(ΟΗ3)2 CH XIV. 1 ΙΠ.20 446 [Μ+Η]+ 123- 125 2.3 0.60 (A) 3.126 H〇. CN^ aC>N(CH3)2 CH XIV.1 ΠΙ.21 446 [Μ+Η]+ 125 2.3 0.60 (A) 3.127 HO. λΟ^ CH Π.2 ΠΙ.21 437/439 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.50 (B) 3.128 rO^ HO Λ〇τΝ(0Η^ CH XIV. 1 ΠΙ.13 460 [Μ+Η]+ 135- 138 2.2 0.30 (A) 3.129 CH3 Λ〇τΝ(0Η^ CH XIV. 1 瓜.32 501 [Μ+Η]+ 140- 142 2.3 0.40 (A) 3.130 CH Π.2 ΙΠ.33 471/473 [Μ+Η]+ n.d. 2.7 0.55 (B) 3.131 HN 0^CH3 'r€T Λ〇 \ CH VL6 ΠΙ.25 478 [Μ+Η]+ ISO- 153 2.5 0.30 (A) 114303.doc -139 - 200800220 3.132 ch3 、rCrp \ CH VI.6 ΙΠ.57 409 [M+H]+ 75-78 2.4 0.30 (A) 3.133 ch3 ^ ♦ N-N CH XIV.l III.41 511 [M+H]+ 155- 160 2.2 0.60(D) 3.134 CH. h3c A〇^〇、ch3 CH III ΙΠ.69 524 [M+H]+ n.d. 2.5 0.45 (B) 3.135 (h3c)2n λΟγ〇^η3 CH II. 1 III.70 460 [M+H]+ n.d. 2.2 0.30 (B) 3.136 HO Λ〇^α CH Π.2 ΙΠ.26 441/443 [M+H]+ n.d. 2.5 0.35 (B) 3.137 QH3 广♦ N-N w CH II.2 ΠΙ.41 502/504 [M+H]+ n.d. 2.6 0.40 (B) 3.138 H ♦ H〇)J^ h3〇 λ€τα CH Π.2 ΙΠ.35 411/413 [M+H]+ n.d. 2.5 0.40 (B) 3.139 h3c^n^ HO ^Cra CH II.2 ΠΙ.12 451/453 [M+H]+ n.d. 2.5 0.40(B) 3.140 乂> 乂 HN Λ〇α CH II.2 ΠΙ.66 492/494 [M+H]+ n.d. 2.6 0.30 (B) 3.141 G吹 P \ CH XVII.2 III.4 401 [M+H]+ 104- 106 2.5 0.40 (A) 3.142 P \ CH ΧΥΠ.2 III.9 417 [M+H]+ n.d. 2.2 0.20 (A) 3.143 rO^ h3cn Yc' CH Π.2 ΠΙ.60 506/508 [M+H]+ n.d. 2.4 0.60 (B) 3.144 〇人 ch3 P \ CH XVII.2 m.2i 458 [M+H]+ 128- 130 2.2 0.40 (A) 3.145 ch3 Λ〇α CH II.2 ΠΙ.72 425/427 [M+H]+ n.d. 2.5 0.40 (B) 3.146 CH. Λ〇^α CH Π.2 ΠΙ.73 492/494 [M+H]+ n.d. 2.5 0.30 (B) 114303.doc -140- 200800220 3.147 CH. ό 3 Gn^ ^Cra CH Π.2 ΠΙ.74 451/453 [M+H]+ n.d. 2.5 0.40 (M) 3.148 H3V〇^ ^〇γ0ά CH Π.1 IIL75 460 [M+H]+ n.d. 2.2 0.60 (B) 3.149 Q Λο CH VI.7 III.62 486 [M+H]+ 168- 173 2.4 0.40 (N) 3.150 ch3 ,P CH VI.7 III.32 474 [M+H]+ 120- 123 2.4 0.50 (N) 3.151 〇Gn^ ‘P \ CH VI.7 III. 11 405 [M+H]+ 116- 120 2.3 0.70 (N) 3.152 CN^ 、P l CH VI.7 IIL23 389 [M+H]+ 61-64 2.4 0.20 (A) 3.153 rO^ HO '9 -T〇 \ CH VI.7 III.13 433 [M+H]+ n.d. 2.3 0.60 (D) 3.154 HN 0^CH3 '9 1 CH VI.7 ΙΠ.25 446 [M+H]+ n.d. 2.1 0.30 (A) 3.155 Me〇0^ ，P \ CH VI.7 III.55 433 [M+H]+ n.d 2.5 0.40 (A) 3.156 心c' CH II.2 III.76 435/437 [M+H]+ n.d. 2.5 0.55 (B) 3.157 H〇v Xy^ '9 Λ〇 CH VI.7 ΠΙ.20 419 [M+H]+ 95-98 2.3 0.30 (A) 3.158 H〇. CN^ ,P ΛΟ \ CH VI.7 ΠΙ.21 419 [M+H]+ 95-98 2.3 0.30 (A) 3.159 VCH3 h3cA CN^ CH Π.1 ΠΙ.77 488 [M+H]+ n.d. 2.3 0.40 (B) 3.160 kr CH XIV.6 ΙΠ.4 423 [M+H]+ n.d. 2.5 0.40 (B) 3.161 〇h3 HOJ'^ Λ〇^α〇Η3 CH Π.1 ΠΙ.72 421 [M+H]+ n.d. 2.4 0.50 (B) 114303.doc -141- 200800220 3.162 ch3 kr CH XIV.6 ΠΙ.21 480 [M+H]+ n.d. 2.4 n.d. 3.163 krF CH XIV.6 IIL9 439 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 3.164 Η3〇'νο<" h3c kr CH XIV.6 ΙΠ.3 383 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 3.165 〇iH3 u NH A〇^〇、ch3 CH Π.1 III.73 488 [M+H]+ n.d. 2.1 0.40(B) 3.166 HO„ CN^ CH Π.4 III.21 421 [M+H]+ n.d. 2.2 0.30 (B) 3.167 H〇v Xy^ 歡 CH II.4 III.20 421 [M+H]+ n.d. 2.2 0.30 (B) 3.168 rO^ HO CH IL4 111.13 435 [M+H]. n.d. 2.2 0.25 (B) 3.169 〇八 ch3 CH II.4 III.32 476 [M+H]+ n.d. 2.2 0.30 (B) 3.170 \=J A〇^ch3 CH II. 1 ΙΠ.78 483 [M+H]+ n.d. 2.1 0.40 (B) 3.171 °rO^ (h3c)2n ^〇^0、ch3 CH II. 1 III.79 488 [M+H]+ n.d. 2.3 0.50 (B) 3.172 ch3 、P ΛΟ 1 CH VI.7 ΙΠ.75 377 [M+H]+ 48-50 1.9 0.80 (D) 3.173 〇Gn^ Λ〇^Ρ CH Π.4 Hill 407 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d. 3.174 ACT CH II.4 ΠΙ.62 488 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d. 3.175 <y^< aC^f CH Π.4 ΠΙ.23 391 [M+Hf n.d. 2.1 , n.d· 3.176 ch3 h3c-n^. Λ〇Ρ CH Π.4 ΠΙ.75 379 [M+H]+ n.d. 2.0 n.d. 3.177 ‘P ΛΟ 1 CH VI.7 ΠΙ.44 393 [M+HJ+ n.d. 2.2 0.60 (D) 3.178 H3C>pN^ H〇 P ΛΟ l CH VI.7 ΙΠ.12 433 [M+H]+ n.d. 2.2 0.60 (D) I14303.doc -142- 200800220 3.179 CH IL2 III.44 411/413 [M+H]+ n.d. 2.4 0.50(B) 3.180 VCH3 ΗΝ ^yci CH II.2 ΙΠ.63 478/480 [M+H]+ n.d. 2.5 0.55 (B) 3.181 Η 參 w〇\p< h3c CH Π.1 IIL80 407 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.182 Η ♦ Η〇 h3c A〇^〇、ch3 CH II. 1 III.81 407 [M+H]+ n.d. 2.3 0.35 (B) 3.183 ch3 ^ 爹 H-H 'XT ΛΟ \ CH VI.6 III.41 516 [M+H]+ 132- 135 2.3 0.80 (D) 3.184 'XT A〇 \ CH VI.6 ΙΠ.44 425 [M+H]+ n.d. 2.2 0.40 (A) 3.185 0^CH3 ^Crcl CH Π.2 ΠΙ.82 464/466 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 3.186 'CN^ HN、 0^CH3 Λ〇α CH II.2 ΠΙ.83 464/466 [M+H]+ n.d· 2.3 n.d. 3.187 OH tN欠 Λ〇^α CH Π.2 m.84 451/453 [M+H]+ n.d. 2.4 0.55 (B) 3.188 OH ACT CH II.2 III.85 451/453 [M+H]+ n.d. 2.4 0.55 (B) 3.189 HN 〇^CH3 AO^CH3 CH III m.83 460 [M+H]+ n.d. 2Λ n.d. 3.190 CN^ HN 0^CH3 Λ〇^〇Ν〇Η3 CH Π.1 m.82 460 [M+H]+ n.d· 2.1 n.d. 3.191 ch3 CH XVII. 1 m.21 472 [M+H]+ 166- 168 2.1 0.30 (A) 3.192 0^CH3 、众 'Q CH VI.6 m.82 478 [M+Hf n.d. 2.3 0.45 (B) 114303.doc 143- 200800220 3.193 CN^ HH 〇^CH3 ΛΟ \ CH VI.6 ΙΠ.83 478 [M+H]+ n.d. 2.3 0.45 (B) 3.194 CN^ H3C'N 〇^CH3 A〇^〇、ch3 CH III ΠΙ.86 474 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d. 3.195 H3C'N〇 0^CH3 λΟ^°^η3 CH Π.1 ΙΠ.87 474 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d· 3.196 h〇H^ a0^f CH Π.4 ΙΠ.44 395 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 3.197 H3C>^ h3c CH II. 4 III. 3 365 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.198 \ CH XVII. 1 III.9 431 [M+H]+ n.d. 2.2 0.30 (A) 3.199 HN 9 \ CH XVH.2 ΠΙ.66 472 [M+H]+ n.d. 2.1 0.50 (B) 3.200 〇Gn^ CH XVIL1 ΙΠ.11 417 [M+H]+ n.d. 2.3 0.50 (A) 3.201 ch3 ♦ H-H [r〇 \ CH XVII. 1 III.41 496 [M+H]+ 156- 158 2.1 0.20 (A) 3.202 1 CH xvn.i m.62 498 [M+H]+ 138- 142 2.3 0.40 (A) 3.203 OH aO^0、ch3 CH Π.1 ΙΠ.84 447 [M+H]+ n.d. 2.2 0.25 (B) 3.204 CN^ Λ〇α CH IL2 ΠΙ.45 393/395 [M+H]+ n.d. 2.3 0.65 (B) 3.205 HO„ Gn^ P \ CH XVH.2 ΠΙ.21 417 [M+H]+ n,d. 2.2 0.45 (B) 3.206 rO^ HO P \ CH XVH.2 瓜.13 431 [M+H]+ n.d. 2.1 0.30 (B) 3.207 0 ch3 P 1 CH XVn.2 ΠΙ.32 472 [M+H]+ n.d. 2.3 0.40 (B) II4303.doc • 144 - 200800220
3.208 Η Ρ \ CH XVIL2 III.62 484 [M+H]+ n.d. 2.5 0.50 (B) 3.209 OH V- ♦ Λ〇^〇Ν〇Η3 CH II. 1 ΙΠ.85 447 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d. 3.210 ch3 ^ ♦ Ν·Ν ，Ρ \ CH VI.7 m.4i 484 [M+H]+ n.d. 2.3 0.50 (D) 3.211 Ρ \ CH XVII.2 IIL44 391 [M+H]+ n.d. 2.0 0.60 (B) 3.212 ΗΝ 0^CH3 Ρ \ CH XVII.2 III.25 444 [M+H]+ n.d. 2.0 0.55 (B) 3.213 Η〇. Xy^ Ρ X CH XVH.2 ΙΠ.20 417 [M+H]+ n.d· 2.2 0.50 (B) 3.214 rO欠 ΗΟ \ CH xvn.i ΙΠ.13 445 [M+H]+ HO- 113 2.2 0.30 (A) 3.215 rO^ ΗΝ X CH XVII· 1 ΠΙ.66 486 [M+H]+ 111- 115 2.2 0.30 (A) 3.216 Η〇ν Xy^ \ CH XVII. 1 III.20 431 [M+H]+ 118- 121 2.2 0.30 (A) 3.217 Η〇, \ CH xvn.i IIL21 431 [M+H]+ 119- 121 2.2 0.30 (A) 3.218 CN^ Ρ X CH XVH.2 111,23 387 [M+H]+ n.d. 2.2 0.60 (B) 3.219 CH3 ^ ♦ Ν-Ν Ρ \ CH XVH.2 ΠΙ.41 482 [M+H]+ n.d. 2.3 0.40 (B) 3.220 、rO CH ΧΠ.1 ΠΙ.4 416 [M+H]+ 98- 102 2.2 0.70 (D) 3.221 、Χ) ^ch3 CH ΧΠ.2 ΠΙ.4 430 [M+H]+ n.d. 2.1 0.30 (A) 114303.doc -145 - 200800220 3.222 〇父 o Xo \ CH XIII. 1 III.4 404 [M+H]+ n.d. 2.1 0.50 (D) 3.223 rO^ HN ,P Λ〇 \ CH VI.7 ΠΙ.66 474 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.224 h3c>T"n^ HN 〇 夂 ch3 9 \ CH VI.7 ΠΙ.88 474 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.225 CN^ HN厂 0^CH3 'P Λ〇 \ CH VI.7 III.82 446 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.226 HN 0^CH3 ,P A〇 \ CH VL7 m.83 446 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.227 .P 1 CH VI.7 IIL40 446 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.228 HN 〇、CH3 Λ〇^α〇Η3 CH II. 1 IIL88 488 [M+H]+ n.d. 2.1 n.d. 3.229 h3c>T"n^ HN ^ 〇^CH3 λΟ^1 CH II.2 ΙΠ.88 492/494 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 3.230 rO^ H.CN ,ρ 1 CH VL7 III.60 488 [M+H]+ n.d. 2.2 n.d. 3.231 °ί-〇^ aCT CH II.2 ΙΠ.62 504/506 [M+H]+ n.d. 23 n.d. 3.232 CN^ aCTc, CH II.2 瓜.23 407/409 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d.
*HPLC方法A 類似製備下列化合物： 3.233 {3-【6-(4_甲氧基-苯基）-建嗓-3-基】-丙基}-(2-甲基-2,3-二氮_ 1H-異吲哚_5_基）-胺 114303.doc 146- 200800220
自離析物II.l/XVI.l ; 1^值：0.60(矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨=9:1:0.1); 滯留時間（HPLC) : 2·3分鐘（方法A); C23H26N4O > EII質譜：m/z=375 [M+H]+。 3.234 1-(4-{3-[6-(4-氣-苯基）-噠嗪-3-基】-丙胺基}-2-甲氧基-苄 基）-旅咬-4_醇
自離析物II.2/III.68 ; 1值：0.20(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=9:1:0.1); • 滯留時間（HPLC) : 2.5分鐘（方法A); C26H31CIN4O2 ; EII質譜：m/z=467/469 [M+H]+。 3.235 1-(4-{3-[6-(4-氣_苯基）-噠嗪-3-基1-丙胺基卜2-氟-苄基）-哌 咬-4-醇 114303.doc -147 - 200800220
自離析物II.2/IIL71 ;
Rf值：0.30(矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨=9:1:0.1); 滯留時間（HPLC) ·· 2.5分鐘（方法A); C25H28CIFN4O ； ΕΠ質譜：m/z=455/457 [M+H]+。 3.236 {3-[6-(4-甲氧基-苯基）·建嗓-3 -基】-丙基}·(2-甲基-1，2,3,4_ 四氫·異喹啉_6_基）胺
自離析物II.1及6·溴_2_甲基-1，2,3,4_四氫·異喹啉（J.
Chem· Soc.，Perkin Transactions 1，1976，757) ·，
Rf值·· 0.70(石夕膠，二氯曱烷/甲醇/氨=9:1:0·01); 滞留時間（HPLC) : 2·1分鐘（方法A); 熔點：163-166。(3 ; C24H28N4O ； EII質譜：m/z=389 [M+H]+。 實例4 與實例3.1類似製備通式IV-1之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為，，離析物"之行中： 114303.doc -148- 200800220
(iv-1) 實例 rW-x- -W-B 離析物 質譜 熔點[°C] RHi 4.1 H3C、NW h3c Ι·1 ΙΙΙ.3 379/381 [M+H]+ 85-90 0.70 (D) 4.2 〇欠 LI m.4 419/421 [M+H]+ 100-103 0.40 (A) 4.3 f3c〇 父 HO ^ LI III.8 503/505 [M+H]+ n.d. 0.60 (A) 實例5.1 l-{6-[3-(4f•氣·聯苯-4-基）-丙胺基]-咕啶·3-基甲基}·4_甲基-哌啶-4-醇
將400 mg(1.63 mmol)3-(4·-氯-聯苯-4-基）-丙胺（離析物 Ι·1)及 386 mg(1.00 mmol)l-(6-破-吼唆-3-基曱基）-4-三氟甲 基-哌啶_4_醇（離析物IV.1)溶解於1.0 ml DMF中且添加190 nig(l.〇〇 mm〇i)碘化銅（I)及 48〇 mg(25 mmol)乙酸鉋。將混 合物在密封管中於氬氣氛下於9〇1下攪拌2〇小時。冷卻後 添加乙酸乙酯及水。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。將溶 劑蒸發且將產物藉由以二氯甲烷/甲醇/氨（9:1:0·01)作為溶 離劑之矽膠柱層析來純化。 114303.doc •149- 200800220 產量：120 mg(理論值之24%);
Rf值：0.50(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=9:1:〇_〇1); 熔點：170-172°C ; C27H29CIF3N3O ； ΕΠ質譜：m/z=504/506 [Μ+ΗΓ。 與實例5.1類似製備通式V-1之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為"離析物"之行中：
(V-1) 實例6.1
實例 RHx- •W-B rn 離析物 質譜 熔點[°c] Rfit 5.2 -Η 1.1 IV.2 420/422 [M+H]. 102-105 0.80 (E) 5.3 麵ch3 1.2 IV.2 434/436 [M+H]+ n.d. 0.50 (A) 5.4 f3c>Tnn^ HO ^ac, ch3 12 W.l 447/449 [M+H]+ n.d. 0.40 (A) [3-(4f-氣-聯苯_4_基）-丙基Μ5-(4·甲基-哌啶-1-基甲基）-"比 啶-2-基]-胺
將140 mg(0.57 mmol)3-(4’ -氯-聯苯-4-基）_丙胺（離析物 1.1)及 128 mg(0_57 mmol)l-(6_氯·吡啶-3-基甲基）-4-甲基- 114303.doc -150 - 200800220 哌啶（離析物III.6)溶解於3.0 ml甲苯中且添加6 mg((K〇2 mmol)2-(二-第三丁基膦基）聯苯、1·3 mg(0.006 mmol)乙酸 鉋（II)及77 mg(0.80 mmol)第三丁醇鈉。將混合物在密封管 中於氬氣氛下於110°C下攪拌15小時。冷卻後，添加水及 乙酸乙酯。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且 將產物藉由以二氯甲烷/甲醇/氨（9:1:0.01)作為溶離劑之矽 膠柱層析來純化。 產量：18 mg(理論值之7%); • Rf值·· 0·40(矽膠，二氣甲烷/甲醇/氨=9:1:0.01); C27H32C1N3 ; EII質譜：m/z=434/436 [M+H]+。 實例7 與實例5·1類似製備通式VII之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為"離析物”之行中：
實例 ^R2N-X- -W-B 離析物 質譜 熔點[°C] 1 Rfit 7.1 λΟγ〇χ〇η3 Π.1 IV.3 378 [Μ+Η]+ 120-122 0.40(E) 7.2 Λ〇Γ〇Χ〇Η3 Π.1 IV.2 418 [Μ+Η]+ 140445 0.50 (E) 實例8.1 氣-苯基比啶-2-基胺基]•丙基卜苄基）-哌啶- 4_醇 114303.doc -151- 200800220
將 176 mg(0.50 mm〇l)(4-{3_[5-(4i-苯基）·吡啶-2-基胺 基]-丙基卜苯基）-曱醇（離析物VII.1)及0.10 ml(0.60 φ mmol)N-乙基二異丙胺溶解於5·0 ml之THF中且於RT下添 加0.05 ml(0.60 mmol)甲烷磺醯氯。於^下攪拌2小時後添 加101 mg(1.00 mmol)‘羥基·哌啶且將混合物於rt下另外 攪拌10小時。此後添加水及乙酸乙酯。將有機相分離，以 水洗滌且經硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發且將產物藉由以乙酸 乙酯/甲醇/氨（9··1:0·1)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：124 mg(理論值之57%);
Rf值：0.40(石夕膠，乙酸乙酯/曱醇/氨=9:1:01); _ C26H30CIN3O ； EII質譜·· m/z=436/43 8 [M+H]+。 與實例8.1類似製備通式νπΐ-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為”離析物"之行中：
114303.doc -152 · 200800220 實例 RfN-X- -W-B rn 離析 物 質譜 熔點 rc] 滯留時間 (HPLC) [min] Rfit 8.2 HO Λ〇α -H VIL1 436/438 [M+H]+ n.d. 2.7 (B) 0.50 (F) 8.3 -H VII. 1 466/468 [M+H]+ n.d. 2.7 (B) 0.10 (F) 8.4 CN^ HO Λ〇α -H vn.i 422/424 [M+H]+ n.d. 2.7 (B) 0.50 (G) 8.5 h3c〇^ Λ〇α -H vn.i 434 [M+H]+ n.d. 7.4 (C) n.d. 8.6 h3c〇^ 心c' -ch3 VIII. 1 448/450 [M+H]+ n.d. 2.9 (B) 0.25 (H) 實例9 與實例8.1類似製備通式IX之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為”離析物”之行中：
實例 rWn-x- -W-B 離析 物 質譜 溶點 [°C] 滯留時間 (HPLC) [min]* RHi 9.1 ηοΛ^ ' VII.2 433 [Μ+Η]+ n.d. 2.9 n.d. 9.2 HO λΟ^°ν〇η3 ΥΠ.2 433 [Μ+Η]+ n.d. 3.0 n.d.
*HPLC方法B 與實例8.1類似製備通式IX-2之下列化合物，所用離析物 展示於題頭為”離析物"之行中： 114303.doc -153- 200800220
(ΙΧ-2) 實例 -W-B 離析物 質譜 熔點 [°C] 滯留時間 (HPLC) [min]* 9.3 CN^ VII.3 405 [Μ+Η]+ ad. 2.6 n.d. *HPLC方法A 實例10.1 [3-氣-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）_苯基H2-(2-氣-4·三氣甲 基本氧基）-乙基]-胺
將 〇.40 g(0.84 mmol)N-[3_ 氯-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）_ 苯基]-2-(2-氯-4-三氟甲基-苯氧基乙醯胺（離析物lxiys 解於20 ml THF中且於RT下添加4.0 mi 1 μ硼烷-THF錯合 物於RT下攪拌3小時後將溶劑蒸發。將殘餘物溶解於甲 醇中且添加0·5 ml濃HC1〇 M10(rc下攪拌1〇分鐘後將溶劑 祭毛將殘餘物溶解於50 ml二氯曱烷中且添加5.0 g碳酸 鈉。過濾溶液且蒸發濾液。將殘餘物藉由以二氯甲烷/曱 醇（8:2)作為溶離劑之氧化鋁管柱層析來純化。 產量：33 0 mg(理論值之85%); 114303.doc •154- 200800220
Rf值：0.70(氧化鋁，二氯曱烷/甲醇=50:1); C21H25CI2F3N2O2 ; EII 質譜·· m/z=465/467/469 [M+H].。 與實例10·1類似製備通式X-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為"離析物”之行中：
實例 rWn-x- -W-B L1 L2 L3 離析 物 質譜 熔點 rc] RHt 10.2 Et2N〜〇〆 A〇cp3 -H -Cl -NMe2 IX.3 474/476 [M+H]+ n.d. 0.75 (K) 10.3 HX A〇Ph -Br -Br -H IX.4 571/573/ 575 [M+H]+ n.d. 0.65 (I) 10.4 Et〜 Br -Br -H IX.5 545/547/ 549 [M+H]+ n.d. 0.55 (K) 實例11 與實例10.1類似製備通式ΧΙ-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為’’離析物”之行中：
114303.doc -155- 200800220 實例12.1 (2-{2-氣-4-[2·(2-氣-4-碘·苯氧基）-乙氧基】-苯氧基}-己基）_ —乙基-胺
將0_16 g(0.66 mmol)3-氣-4·(2-二乙基胺基-乙氧基苯酚 (離析物Χ.1)及97 mg(0.70 mmol)碳酸鉀溶解於20 ml DMF 中且於60°C下攪拌45分鐘。此後添加0·26 g(0.69 mmol)曱 烷磺酸2-(2-氯-4-碘-苯氧基）-乙酯（離析物XI· 1)且將混合物 於80°C下攪拌10小時。冷卻後過濾混合物且將濾液傾入 100 ml水中。將溶液以乙酸乙酯萃取且將有機相經硫酸鈉 乾燥。將溶劑蒸發且將殘餘物藉由以二氣曱烷/甲醇（9:1) 作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：90 mg(理論值之26%);
Rf值：0.35(矽膠，二氯曱烷/甲醇=9:1); C20H24C12N03 ; EII質譜：m/z=524/526 [M+H]+。 實例13·1 1-(4_{2_【6-(4-曱氧基_苯基建嗪I基氧基】-节基）-4·甲基-派咬-4-醇 114303.doc -156- 200800220
將 100 mg(0.285 mmol)4-{2-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基氧基]-乙氧基}-苯甲醛（離析物ΧΙΙ·1)且將35 mg(0.30 mmol)4·甲基-旅。定-4-醇溶解於10 ml THF中且添加0.20 ml 濃乙酸。10分鐘後添加1 80 mg(0.855 mmol)三乙贐氧基氫 硼化鈉且將混合物於RT下攪拌20小時。此後過濾混合物且 蒸發溶劑。將殘餘物藉由以二氯甲烷/甲醇/氨（10:1:0.1)作 為溶離劑之秒膠柱層析來純化。 產量：50 mg(理論值之39%);
Rf值：0.25(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨= 10:1:0.1); C26H31N3O4 ; EII質譜：m/z=450 [M+H]+。 與實例13.1類似製備通式XIII-1之下列化合物，所用離 析物展示於題頭為”離析物”之行中：
(XIII-1) 114303.doc •157- 200800220 實例 rWn-x- -W-B D 離析物 質譜 滯留時間 (HPLC) [min]* Rfii 13.2 h3c〇^ A〇^〇、CH3 CH ΧΠ.1 434 [M+H]+ 2.6 n.d. 13.3 ho λΟ^°ν〇η3 CH ΧΠ.1 436 [M+H]+ 2.4 n.d. 13.4 CN^ ^〇rQ、c' CH ΧΠ.1 406 [M+H]+ 2.5 n.d. 13.5 h3c A〇^ch3 CH XII· 1 380 [M+H]+ 2.4 n.d.
*HPLC方法A 與實例13.1類似製備通式ΧΠΙ-2之下列化合物，所用離
析物展示於題頭為"離析物"之行中：
(ΧΙΙΙ-2) 實例 R^N-X- -W-B D 離析物 質譜 滯留時間 (HPLC) [min]* Rfii 13.6 CH XX. 1 401 [M+H]+ 2.2 0.65 (B)
*HPLC方法A _ 實例14.1 3 -氣-4-{2-[3-氣-4-(2-二乙基胺基-乙氧基）-苯氧基】-乙氧 基卜苯甲腈
將 100 mg(0.285 mmol){2_[4_(2_溴·乙氧基）-2-氯-苯氧 114303.doc -158 - 200800220 基]-乙基卜二乙基-胺（離析物XIII_1)、45 mg(0.29 mmol)3-氯-4-羥基-苯甲腈及100 mg(0.724 mmol)碳酸鉀溶解於5 ml DMF中。將混合物於80°C下攪拌2小時。此後過濾混合物 且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯曱烷/甲醇中且以水及 0.1 N HC1洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。 產量：38 mg(理論值之29%);
Rf值：0.45(矽膠，二氯曱烷/曱醇=9:1); C21H24CI2N2O3 ; EII質譜：m/z=423/425 [M+H]+。 與實例14.1類似製備通式IVX-1之下列化合物，所用離 析物展示於題頭為”離析物"之行中：
實例 RxR2N-X- -W-B L1 L2 離析 物 質譜 滯留時間 (HPLC) [min]1 14.2 Et2N〜〇/ ' ch3 -Cl -ch3 ΧΙΠ.1 420/422 [M+H]+ 2.6 0.45(C) 14.3 JrCI \ -Cl -Cl Xffl.1 432/434/436 [M+H]+ 3.0 0.45(C) 114303.doc -159- 1 HPLC方法A 實例15.1 [3 - (4 ’ -氣-聯苯-4 -基）-丙基】-(4 -二甲基胺基甲基-旅咬-苯 基）-甲基-胺 200800220
將 100 mg(0.264 mmol)[3-(4L 氯-聯苯-4-基）-丙基 H4-二 曱基胺基甲基-苯基）-胺（化合物4.1)及0.097 ml(l.30 mmol) 福馬林（37%)溶解於5 ml乙腈中。將混合物攪拌30分鐘。 此後添加 0.037 ml(0.65 mmol)濃乙酸及25 mg(0.39 mmol) 氰基氫硼化鈉。將混合物於RT下攪拌10小時。此後將溶劑 蒸發。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且以稀碳酸氳鈉溶液洗 滌。將有機相經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。將殘餘物藉由以 二氯甲烷/甲醇/氨（9:1:0.01)作為溶離劑之矽膠柱層析來純 化。 產量·· 3 7 mg(理論值之23%);
Rf值：0.30(矽膠，二氯甲烷/曱醇/氨=9:1:0.01); C25H29CIN2 ; EII質譜：m/z=393/395 [M+H]+。 與實例15.1類似製備通式XV-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為”離析物”之行中：
114303.doc -160 - 200800220 實例 R^N-X- -W-B 離析物 質譜 熔點 [°C] Rfft 15.2 ^aci 4.2 433/435 [Μ+Η]+ n.d. 0.50 (A) 15.3 h3c〇^ 1.1 447/449 [Μ+Η]+ n.d· 0.40 (A) 實例16 與實例15.1類似製備通式XVI-1之下列化合物，所用離 析物展示於題頭為”離析物”之行中··
(XVI-1)
VB 實例 -W-B 離析物 質譜 滯留時間 (HPLC) [min]* RHi 16.1 hctV^ 3.15 451/453 [M+H]+ 2.5 0.40 (A) 16.2 、rO ΛΟ \ 3.21 447 [M+H]+ 2.4 0.45 (A) *HPLC方法A 實例17.1 N_{3-[6-(4-甲氧基-苯基）-連嗓·3_基]-丙基}·Ν-(4-略咬-1-基 曱基-苯基）-曱醯胺
114303.doc -161- 200800220 將 0·045 ml 乙酸酐（0·48 mmol)添加至 2.0 ml 曱酸（0.264 mmol)中且於RT下攪拌1.5小時。此後添加100 mg(0.24 πιπιο1){3-[6-(4·甲乳基-苯基）-達嘻-3-基]-丙基}·(4-旅唆-1 _ 基曱基-苯基胺（化合物3·3)且將混合物於RT下攪拌96小 時且於130°C下攪拌8小時。此後將溶劑蒸發。將殘餘物藉 由以二氯曱烷/曱醇/氨（9·· 1:0.01)作為溶離劑之矽膠柱層析 來純化。 產量：65 mg(理論值之40%); • Rf值：0.70(矽膠，二氯曱烷/甲醇/氨=9:1:0.01); C27H32N4O2 ; EII 質譜：m/z=445 [M+H]+。 實例18 與實例8.1類似製備通式XVIII-1之下列化合物，所用離 析物展示於題頭為π離析物”之行中：
實例 -W-B 離析 物 質譜 炫點 [°C] 滯留時間 (HPLC) [min]* RfE 18.1 Λ〇^α〇Η3 XV.l 418 [M+H]+ n.d. 2.4 0.45 (B) 18.2 XV.2 422 [M+H]+ n.d. 2.6 0.40 (C) 18.3 XV.2 438/440 [M+Hf ii.d· 2.5 0.40 (B) 114303.doc -162 - 200800220 18.4 CH3 ACT XV.2 480/482 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.35 (B) 18.5 H0—〇 欠 Λ〇^α XV.2 452/454 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.3 0 (B ) 18.6 CH3 翁丨 XV.2 493/495 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 n.d. 18.7 〇0^ Λ〇^α XV.2 424/426 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 n.d. 18.8 h3c Λ〇α XV.2 382/384 [Μ+Η]+ n.d. 2.6 n.d. 18.9 HO/ A〇^cl XV.2 438/440 [μ+η]+ n.d. 2.5 n.d. 18.10 HOv Λ〇^α XV.2 438/440 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 n.d. 18.11 〇父 ,ρ 1 XV.3 404 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d. 18.12 ^〇τ? XV.4 406 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d. 18.13 HO-Ο^ ,ρ -V〇 \ XV.3 420 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d. 18.14 CH3 ,Ρ XV.3 461 [Μ+Η]+ n.d. 2.2 n.d. 18.15 Λ〇^Ρ XV.4 422 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d. 18.16 、,rO I XV.5 418 [Μ+Η]+ n.d. 2.5 0.75(B) 18.17 0 CH3 Λ〇" XV.4 463 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d.
*HPLC方法A 實例19.1 {3-【6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基】-丙基卜(2-甲基·1，2,3,4_ 四氫-異喹啉·7·基）-胺 114303.doc 163 · 200800220
將 540 mg(1.10 mmol)3-[6-(4_ 甲氧基-苯基）-噠嗪-3-基]-丙醛（離析物 XIX.1)及 178 mg(1.10 mmol)2-曱基-1，2,3,4-四 氫-異喹啉-7-基胺基（離析物XVIII.1)溶解於20 ml 1,2-二氣 乙烧中且添加〇·25 ml濃乙酸。最後添加466 mg(2.2 mmol) 三乙醯氧基氫硼化鈉且將混合物於RT下攪拌4小時。此後 添加飽和碳酸氫鈉溶液且將混合物以二氯曱烷萃取。將有 機相經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。將殘餘物藉由以二氯甲烷 /甲醇/氨（9:1:0.01)作為溶離劑之矽膠柱層析來純化。 產量：150 mg(理論值之35%);
Rf值：0.60(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=9:1:0.01); 熔點：130-133°C ; C24H28N4O ;
EII質譜：m/z=389 [M+H]+。 與實例19.1類似製備通式ΧΙχ-ΐ之下列化合物，所用離 析物展示於題頭為"離析物"之行中··
實例 rVn-x· -W-B 離析 物 質譜 熔點[°c] 滯留時間 (HPLC) [min]* Rfd 19.2 h〇-Cn^ XIX. 1 xxu 405 [M+H]+ 143445 2.2 0.30(D) I14303.doc •164- 200800220 19.3 HO々欠 ,Ρ Λ〇 \ ΧΙΧ.2 ΧΧΙ.2 391 [Μ+Η]+ n.d. 2.2 n.d. 19.4 °rO^ (H3C)2N 'Ρ \ ΧΙΧ.2 ΧΧΙ.2 474 [Μ+Η]+ n.d. 2.3 n.d. *HPLC方法A 實例20 與實例13·1類似製備通式XX-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為"離析物"之行中：
實例 rWn-x- W-B 離析物 質譜 熔點 [°C] 滯留時間 (HPLC) [min]* Rfft 20.1 HOv 9 XXTV.l 420 [M+H]+ n.d· 2.3 n.d. 20.2 -Λ-0 \ XXIV.l 406 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 20.3 HO 一QW Λ〇 \ XXIV.l 434 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 20.4 HO/ CN^ ，P ΛΟ \ XXIV.1 420 [M.H]+ n.d. 2.4 n.d. 20.5 H3VO 欠 0 八 ch3 9 1 XXIV.1 475 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 20.6 Hz%-xr h3c ,P ΛΟ i XXIV.1 364 [M+H]+ n.d. 2.3 n.d. 20.7 ch3 .rO -vO % XXIV.2 489 [M+H]+ n.d. 2.6 0.55(C) 114303.doc -165 - 200800220 *HPLC方法A 實例21.1 l-(4-{3-[6-(4-羥基_苯基[噠嗪冬基卜丙胺基卜节基卜4-甲 基-哌啶-4_醇
• 將 150 mg(0.30 mmol)l-(4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪- 3-基]-丙胺基}-苄基）_4·甲基_哌啶醇（離析物3 6)溶解於 10 ml二氯甲烷中且在氬氣氛下於_65〇c下添加〇·33瓜1(〇33 mmol)三溴化硼於二氯曱烷中之1 n溶液。將混合物於-65 °C下攪拌30分鐘且於rT下攪拌3小時。此後添加另一等量 之二漠化硼溶液（0.33 ml)且將混合物於RT下攪拌4天。此 後添加稀氨溶液。將有機相分離且經硫酸鈉乾燥並蒸發溶 劑。將殘餘物藉由以二氯甲烷/曱醇/氨（9:1:〇〇1)作為溶離 φ 劑之矽膠柱層析來純化。將產物在真空中於80°C下乾燥 產量：85 mg(理論值之58%);
Rf值：0.40(石夕膠，二氯曱烷/甲醇/氨=9:1:〇 〇1); 滞留時間（HPLC) : 2·2分鐘（方法A); 熔點：20(K204°C ; C26H29F3N4O2 ; EII質譜：m/z=487 [M+H]+。 實例22.1 (4-胺基甲基-苯基H3-[6-(4-甲氧基-苯基）_噠嗪基卜丙 114303.doc •166· 200800220
22.1. a 4-{3-[6-(4-甲氧基·苯基）·噠嗪_3_基]-丙胺基卜苯甲腈 將250 mg(l.〇〇 mm〇l)3-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪_3_基卜 鲁丙胺（離析物II· 1)及164 mg(0.90 mmol)4•漠苯甲腈溶解於 2.0 ml二0惡烧中且添加12 mg(0.04 mmol)2·(二-第三丁基鱗 基）聯苯、19 mg(0.021 mmol)參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)及 112 mg( 1.3 mmol)第三丁醇鈉。將混合物於密封管中於氬 氣氛下於80 C下擾摔24小時。冷卻後將溶劑移除。將殘餘 物藉由以二氯甲烷/甲醇/氨（9··1··〇·1)作為溶離劑之石夕膠柱 層析來純化。 產量：220 mg(理論值之71%); ® Rf值·· 0.50(石夕膠，二氣甲烷/甲醇/氨=9·· 1:〇.：ι); 滯留時間（HPLC) : 3.0分鐘（方法A); C21H20N4O ； EII質譜：m/z=345 [M+H]+。 22.1. b (4-胺基甲基-苯基）-{3-【6-(4-甲氧基-笨基）_建嗓基】-丙 基}_胺 將 0.22 g(0.58 mmol)4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基 >噠嗪 | 114303.doc -167- 200800220 基]-丙胺基}-苯曱腈溶解於5 ml二氯曱烧及12 ml於甲醇中 之氨溶液中。添加60 mg阮尼鎳且將混合物kRT下氫化（3 bar)2天。此後將觸媒濾出且蒸發濾液。將殘餘物藉由以二 氯甲烷/乙酸乙酯/氨（9:1:0.1)作為溶離劑之矽膠柱層析來 純化。 產量：55 mg(理論值之27%);
Rf值：0·35(矽膠，二氯甲烷/甲醇/氨=9:1:〇.1); 滯留時間（HPLC) : 2.2分鐘（方法A); • c21h24n4o ; EII質譜：m/z=349 [M+H]+。 實例23.1 [4-(4-曱基-旅咬-1-基甲基）-苯基】_[3-(6-苯基-建嗪基）_ 丙基]-胺
將 0.15 g(0.35 mmol){3-[6-(4-氯-苯基噠嗪-3_基 μ 丙 基}-[4-(4-曱基-旅咬-1-基甲基）-苯基]•胺（離析物1.1)溶解 於10 ml乙醇中且添加50 mg 10%Ιε/木炭。將混合物於尺1 下氫化（50 psi)24小時。此後將觸媒濾出且蒸發濾液。將殘 餘物藉由以二氯曱烷/乙酸乙酯/氨（9:1:0.01)作為溶離劑之 碎膠柱層析來純化。 產量·· 32 mg(理論值之23%); «^值：0.40(矽膠，二氣甲烷/乙酸乙酯/氨=9:1:0.01); 114303.doc -168 - 200800220 滯留時間（HPLC) ·· 2·5分鐘（方法A); C26H32N4 ； EII質譜：m/z=401 [M+H]+。 實例24.1 l-(4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基）-噠嗪_3_基]-丁基}-苄基）_哌啶_ 4-醇
3-基]•丁-3-炔基}-苄基）-哌啶-4-醇（離析物XXV. 1)溶解於15 ml乙醇中且添加1〇 mg Wilkinson觸媒）。將混 合物於RT下氫化（50 pSi)3小時。此後將觸媒濾出且蒸發濾 液。將殘餘物藉由使用水/乙腈/曱酸梯度之HPLC層析 (Zorbax管柱，Agilent Technologies，SB(穩定鍵）-C18 ; 5 # ㈣·’ 30 mmx100 mm ;柱溫：30°C )來純化。 產量：8 mg(理論值之1〇%); 滯留時間（HPLC) : 3·2分鐘（方法B); C27H33N3O2 » ΕΙΙ質譜：m/z=432 [Μ+Η]+。 24.2 1_{4-[4-(6-节氧基-噠嗓_3_基）_丁基]_节基卜娘务4_醇 114303.doc -169 - 200800220
與實例24.1類似自l-{4-[4-(6-苄氧基-噠嗪-3-基）-丁-3-炔 基l·苄基}-哌啶-4-醇（離析物XXV.2)製備； 滯留時間（HPLC) : 3.2分鐘（方法B); C27H33N3O2 ; EII質譜：m/z=432 [M+H]+。 • 實例25 與實例8·1類似製備通式XXV-1之下列化合物，所用離析 物展示於題頭為π離析物”之行中：
實例 R1R2N-X- -W-B 離析物 質譜 熔點 [°C] 滯留時間 (HPLC) [min](方法） RHt 25.1 XXVI. 1 407/409 [M+H]+ n.d. 3.2(F) n.d. 25.2 A〇^c， XXVI. 1 405/407 [M+H]+ n.d. 3.2(D) n.d. 25.3 HO Gn^ Λ〇α XXVI. 1 437/439 [M+H]+ n.d. 3.1(D) n.d. 25.4 h3c^n^ h3c」 XXVI· 1 409/411 [M+H]+ n.d. 2.7(E) n.d. 25.5 h〇-〇^ XXVI. 1 437/439 [M+H]+ n.d. 2.6(E) n.d. 可與上述實例類似製備通式（A-1)之下列化合物： 114303.doc -170- 200800220
、B
實例 rWn-x- D Rn -W-B A.l HO CH H A〇^〇、ch3 Α·2 HO Η3°Λ /N^ H〇 CH -H λΟγ〇^η3 A.3 H CH -H Λ〇α Α·4 CH -H 、。〜 Α·5 CH -H Λ〇 Α.6 Gn^ CH -H λΟ^η Α·7 CN^ CH -H Λαν Α.8 CH -H λ〇ί3 Α·9 G吹 CH -H Λ〇^〇Η3 Α·10 〇父 CH -H Λθ^ ΝΗ2 Α.11 O父 CH -H 趟。 Α.12 〇欠 CH -H Α.13 〇父 CH -H 、r=\ Α.14 〇父 CH -H Α.15 CH -H Λ〇 Α.16 CN^ CH -H Λ〇^α〇Η3 Α.17 CN^ CH -H λ0^η3 114303.doc -171 - 200800220
A.18 PH3 CH -H A〇^〇、ch3 A.19 〇H3 CH -H A〇"〇、ch3 A.20 \\Λ Γ ch3 CN^ CH H Λ〇Γ〇^Η3 A.21 F〇h3 "O^ CH -H A〇^ch3 A.22 H3C^ch3 CH -H A.23 VcH3 CN^ CH -H λ0^η3 A.24 CH -H λ0^η3 A.25 r0H CH -H A〇^〇、ch3 A.26 CH -H λ0^η3 A.27 H CH -H a0^0、ch3 A.28 H3Sj^CH3 0¾欠 CH -H Λ〇^α〇Η3 A.29 H3Vch3 0 CH -H Λ〇^α〇Η3 A.30 nh2 〇"Vs CN^ CH -H Λ〇^α〇Η3 A.31 nh2 °xy^ CH -H λ0^η3 A.32 ch3 〇^n-On^ CH -H 114303.doc -172- 200800220
Α·33 CH. 0乂 η3〇 CH -H A〇^〇、ch3 Α.34 Η0 HO" CH -H λΟγ^η3 Α.35 VCH3 xy^ CH -H Λαν Α.36 VCH3 h3cM CH -H A〇^〇、ch3 Α.37 VCH3 HN Xy^ CH -H 心、 Α.38 VCH3 CH -H A〇^〇、ch3 Α·39 ch3 hs^nV， CH -H A〇^ch3 Α.40 CH. h3c-H CN^ CH -H A〇^ch3 Α.41 h3c H3ck,,(y^< CH -H a0^0、ch3 Α.42 h3c h3c*n"Cn^ CH -H Α.43 H3C'〇 CH -H A〇^CH3 Α.44 H3C'〇 CH -H ^〇γ0ά Α.45 h3c 0 CH -H λΟ^°ν〇η3 Α.46 h3c CH -H aO^0、ch3 Α.47 >=〇 h2n CH -H a0^ch3 Α.48 ατ h2n CH -H aO^0、ch3 114303.doc -173- 200800220
A.49 >=〇 (h3c)2n CH -H A0^aCH3 A.50 (H3C)2n CH -H A〇^ch3 A.51 H3C ΗΝ '〇 CH -H A〇"〇、ch3 A.52 H3C ΗΝ九0 CH -H A〇^〇、ch3 Α·53 CN^ Η2Ν弋 0 CH -H λΟ^°ν〇η3 A.54 CN^ h2nY 0 CH -H A.55 Gw (H3C)2N^ o CH -H λΟ^°^η3 A.56 CN^ (H3C)2NY 0 CH -H A〇^〇、ch3 A.57 H3c〇^ CH -H '飞 A.58 nh2 0 CN^ CH -H A.59 ch3 CH -H A.60 F3C〜' CH -H Α·61 CH -H Α.62 CH -H Α.63 h3c CH -H '^O Α.64 HO Gn^ CH -H '^O 114303,doc -174 - 200800220
Α·65 f3c/"n^ HO CH -H Α.66 <〇欠 CH -H Α.67 H3cf NW HO CH -H Α·68 H3C厂吹 HN 〇 从 ch3 CH -H Α.69 0 CH -H Α.70 H3C^N〇<" H3C」 CH -H Α.71 HO, HO W CH -H Α.72 h3c、w h3c"1ch3 OH 3 CH -H Α.73 CH -H Α.74 H3C^CH3 OH 3 CH •H Α.75 H〇^ ♦ ^jrx HO CH -H Α.76 /OH CH -H Α.77 h3c CH -H Α.78 CH -H Α.79 CH H Α.80 CH -H Α.81 CH -H % 114303.doc -175- 200800220
A.82 Η ♦ h3c CH -H A.83 .OMe CH -H A.84 /OMe ό4^ CH _H '^O Α·85 〇Λη CH -H '^O Α·86 r〇H CH -H Α.87 CH -H Α.88 CN^ CH -H '^o Α.89 CN^ η3〇ν 〇^CH3 CH -H '^Q Α.90 HO、 厂 HO XX'\^J CH -H Α.91 HV ♦ H〇xy^ CH -H '飞 Α.92 OH s 0 CH -H Α.93 广OH CH -H Α.94 MeO CH -H Α.95 r CH -H Α.96 CH -H Α.97 H0〇sJ 欠 HO、 CH -H % 114303.doc -176- 200800220
A.98 Me0*^0N〇< CH -H A.99 h3Q h3c.n〇v CH -H A.100 °\h H3C CH -H A.101 h3c^n〇n^k CH -H A.102 rO^ HXN CH -H A.103 H3C CH -H '^o A. 104 VCH3 HU CH -H '^o A.105 CH -H A.106 h3c CH -H A.107 CH- H CH -H A.108 CH. H3C CH -H A. 109 (h3c)2n Xj^ CH -H A.110 CH -H '^O A.lll VCH3 h3cA ♦ Xj^ CH -H '飞 A.112 ch3 CH -H 114303.doc -177- 200800220
A.113 」ch3 0 NH CH -H A.114 CH -H A.115 °rO^ (H3C)2N CH -H A.116 HOyJ^ h3c CH -H A.117 h3c CH -H A.118 HN' 〇^CH3 CH -H A.119 CN^ HN 〇^CH3 CH -H A. 120 H3C-n 〇^CH3 CH -H A. 121 CN^ η3〇ν、、 〇^CH3 CH -H A. 122 CH -H A. 123 〇父 CH -H A. 124 CH^< CH -H A. 125 Ον H0〜、° CH -H A. 126 CH- Xy^ CH -H A.127 〇H3 CH -H 114303.doc -178 - 200800220
A. 128 Kh3 CH -H A.129 F〇h3 "O^ CH -H A.130 CN^ CH -H A.131 H3V〇ch3 CH -H '^Q A. 132 0父 CH -H '^O A.133 r0H CH -H A. 134 o〇 乂 CH -H A.135 H CH -H A. 136 H3Vch3 ♦ CH -H A.137 H3Vch3 °\y^ CH -H A.138 nh2 CH -H A. 139 nh2 CH -H A. 140 ch3 〇w CH -H A. 141 ch3 h3c CH -H A.142 HO CH -H 114303.doc 179- 200800220
A.143 HO H3c厂N欠 HO CH -H A. 144 HO CH -H A. 145 VCH3 xy^ CH -H A. 146 VCH3 CH -H A.147 VCH3 HN Xy^ CH -H A.148 VCH3 HH CH -H '^Q A.149 CH. xy^ CH -H A. 150 ch3 h3c4 CH -H A.151 h3c Η3〇Ν/，Ό^ CH -H A. 152 h3c CH -H A. 153 H3C，〇 CH -H A. 154 H3C'〇 CH -H A.155 h3c CH -H A. 156 h3c CH -H A. 157 /=〇 h2n CH -H A.158 ατ h2n CH -H 114303.doc -180- 200800220
A.159 )=〇 (H3C)2N CH -H A.160 (h3c)2n CH -H A.161 HX HN夂0 CH -H A. 162 HX HM九0 CH -H '飞 A. 163 CN^ H2N弋 〇 CH -H '^O A. 164 CN^ h2n^ 0 CH -H '^Q A.165 CN^ (H3C)2N^ 0 CH -H A. 166 (H3C)2N^f 0 CH -H A.167 h3c〇^ CH -H Vv^) A. 168 nh2 0 CN^ CH -H A. 169 ch3 CH -H A.170 JT^ NO<" f3c〜 CH -H A.171 CH H A.172 CN^ CH -H A.173 h3c CH -H r^J〇 A.174 HO CN^ CH •H r^〇 A.175 f3c>T"n^ H O CH -H A. 176 h3c^T" HO CH -H 114303.doc -181 - 200800220
A.177 h3c/^nw HN ^ 〇 丛 ch3 CH -H A.178 0 CH -H A. 179 h3c」 CH H A. 180 HO, H3C〇^ HO ^ CH -H A.181 HsC^N^ h3c 个^h3 OH 3 CH -H ^X) A. 182 叫pc. CH _H A. 183 Η〇^ ♦ NW h3c"T^h OH 3 CH -H A. 184 H〇^ ♦ HO CH -H A. 185 /OH 0N^ CH -H A. 186 h3vCn^ h3c CH -H A. 187 CH -H A.188 H0 CH -H A. 189 CH -H A. 190 KX^N 欠 CH -H A.191 H ♦ h3c CH -H A. 192 r〇Me CH •H A. 193 ^OMe CH -H A.194 H CH -H 114303.doc -182 - 200800220
A. 195 r〇H CH -H '^J〇 A. 196 CH -H A.197 CN^ CH -H A.198 CN^ h3〇n 〇^CH3 CH -H A. 199 HV CH -H A.200 HO,, HO、、\^ CH -H ：ir^〇 A.201 OH s 0 l CH H A.202 ^OH CH -H A.203 MeO Gn^ CH -H A.204 OH CH -H A.205 iry^< CH -H A.206 H0^y-T< HO、 CH -H A.207 MeO-O^ CH -H A.208 h3c h3cNX> 欠 CH -H r^Q A.209 °\h h3c CH -H A.210 H3C_0^ CH -H A.211 rO^ HXN 〇卜 CH -H rv^Q 114303.doc -183 - 200800220
A.212 h3c、 h3c CH -H A.213 VCH3 HN CN^ CH -H A.214 H3C'N^nO^ CH -H A.215 h3c CH -H A.216 CH. CH -H r^〇 A.217 CH. h3c CH -H A.218 (H3C)2N CH -H A.219 CH -H A.220 °rCH3 H3〇-Ny^ ♦ CH -H A.221 ch3 H〇> CH -H A.222 ch3 〇^NH tN欠 CH -H A.223 CH -H A.224 °rO^ (H3C)2N CH -H A.225 HO^J^ h3c CH -H A.226 HO V h3c CH -H r-J〇 A.227 HN 〇^CH3 CH -H r-J〇 114303.doc -184 - 200800220
A.228 CN^ HN 〇^CH3 CH -H ^J〇 A.229 CN^ H3C'N 0^CH3 CH -H ^J〇 A.230 CN^ H3c»N° ,ch3 CH -H A.231 CH -H A.232 OH Xyy CH H A.233 CN^ CH -H r^J〇 A.234 CN^ HO-''' CH -H A.235 CH« Xy^ CH -H A.236 PH3 CH -H A.237 C ch3 CN^ CH -H A.238 f ch3 CH -H A.239 H3Hh3 CH -H A.240 V〇H3 CN^ CH _H A.241 ^OH CH -H 114303.doc -185- 200800220
A.242 r0H CH -H A.243 CH -H A.244 H«5r〇 欠 Η CH -H A.245 H3Vch3 〇“Vn CN^ CH -H 'r^〇 A.246 H3Vch3 CH -H A.247 nh2 0 h ♦ CH -H A.248 hh2 0 CN^ CH -H A.249 CH. CH -H A.250 ch3 0忒 h3c CH -H A.251 HO CH -H A.252 HO h3c;Tnn^ HO CH -H ^J〇 A.253 ηο,^ν^ HO CH -H A.254 VCH3 xy^ CH -H r^X) A.255 VCH3 h3c-^ CN^ CH -H A.256 VbH3 HN Xy^ CH -H 114303.doc -186 - 200800220
A.257 VCH3 HN/ CH -H A.258 CH3 Xyy CH -H A.259 CH. h3c^^ CH -H A.260 h3c H3C，N"0^ CH -H A.261 h3c h3cN"Cn^ CH -H A.262 CH3 CH -H A.263 HO CH -H A.264 HN 〇^CH3 CH -H A.265 CN^ CH -H A.266 h3C'〇 CH -H A.267 h3co CH -H A.268 h3c CH -H A.269 h3c °^C/N^ CH -H A.270 CN^ ho h2n CH -H A.271 ατ h2n CH -H A.272 CN^ >=〇 (H3C)2N CH -H 114303.doc -187- 200800220
A.273 (H3c)2N CH -H A.274 HX HN九0 CH H A.275 HX HN九0 CH -H A.276 CN^ h2n^° 〇 CH -H v^O A.277 CN^ h2nY 0 CH -H A.278 (H3C)2N 弋 o CH -H A.279 CN^ (H3C)2NY 〇 CH -H A.280 nh2 CH -H A.281 ch3 HfN 一X CH -H W A.282 ρ3〇0^ CH -H Λ〇α A.283 HcrO1^ CH -H Λ〇α A.284 CH -H Λ〇α A.285 CH -H ^ac, A.286 H2NrO^ 0 CH -H A.287 HaC^N^ h3c」 CH -H ^ra A.288 h3cX"h-< HO、 CH -H Λ〇α A.289 h3c、欠 CH -H Λ〇α A.290 H3V CH -H 114303.doc -188 - 200800220
A.291 Η〇0 ♦ NW OH 3 CH -H A.292 /OH CH -H A〇c， A.293 h3c CH -H Λ〇"| A.294 CH -H aO^i A.295 r〇Me cW CH -H A.296 ^OMe CN^ CH -H Λ〇α A.297 .OH CH -H 货 A.298 HO CH -H λζϊα A.299 CN^ H3C>N 0^CH3 CH •H AO"1 A.300 H〇, Η0·Ο^ CH -H aCT A.301 HV ♦ H〇xy^ , CH -H Α〇^α A.302 OH s 〇 π CH -H Λ〇α A.303 fOH cW CH -H A.304 OH CH H οα A.305 iry^< CH -H <τα A.306 ho' CH -H λζϊα A.307 CH -H 114303.doc -189 - 200800220
A.308 H3C h3cnX>w CH -H <ycx A.309 Ah / h3c CH -H A.310 h3c-n〇sI^< CH -H Λ〇^α A.311 h3c、 H3C CH •H Λ〇α A.312 CH -H Λ〇^α A.313 h3c Η CH -H Λ〇"| Α·314 ch3 CH -H Λ〇^α Α.315 CH. h3c CH -H Λ〇^α Α.316 (H3〇)2n_ Xj^ CH -H Λ〇α Α.317 HaV〇^ CH -H Λ〇α Α.318 VCH3 Η3〇Ν〇^ CH -H Λ〇^α Α.319 Cn伊 CH -H ^Crcl Α.320 °rO^ (H3C)2N CH -H Λαα Α.321 h3c CH -H Α〇^α Α.322 ho^n^ h3c CH -H Λ〇α Α.323 <y^< H3C'N 〇^CH3 CH -H 114303.doc -190- 200800220
A.324 H3C-n〇 〇^CH3 CH -H ^ac, A.325 CN^ CH -H λ€τα A.326 CN^ HO〜、° CH -H Λ〇-α A.327 ch3 Xj^ CH -H .w A.328 〇H3 CH -H ^Cra A.329 Γ ch3 CN^ CH -H ^Cra A.330 \\S Γ ch3 0^ CH -H ^CrC] A.331 0^ CH -H aCT A.332 Vch3 "O^ CH -H Λαα A.333 γΟΗ CH -H Λ〇α A.334 r0H CH -H ^Crcl A.335 H3V〇^ H CH •H aCT1 A.336 H3Vch3 CH -H A〇c， A.337 H3VcH3 CH -H 114303.doc -191- 200800220
A.338 nh2 0 〇父 CH -H Λ〇^α A.339 nh2 CH -H A〇^c， A.340 CH. CH -H Λ〇α A.341 ch3 0 忒 n^0nW h3c CH -H Λ〇^α A.342 HO CH -H Λ〇^α A.343 HO Η3〇νΡ HO CH H A.344 H0 欠 HO CH -H A.345 VCH3 h3c-n xy^ CH H <ra A.346 VCH3 h3cA CH -H A〇cl A.347 °rCH3 HN Xy^ CH -H Λ〇α A.348 VCH3 HH CH -H A.349 CH. CH -H Λ〇α A.350 CH. h3c*-H CN^ CH -H Λαα A.351 h3c H3C*N，i〇1^ CH -H ^ac, A.352 h3c h3cNX>^ CH -H λΟ^1 A.353 h3c»〇 CH -H 114303.doc -192 - 200800220
A.354 h3co CH -H A.355 h3c CH -H ^ya A.356 h3c CH -H A.357 h〇 h2n CH -H A.358 ατ h2n CH -H A.359 )=〇 (H3C)2N CH -H a〇^ci Α·360 (h3c)2n CH -H Α.361 h3c mM〇 CH -H ^Cra Α.362 h3c HN夂0 CH -H ^〇rcx Α.363 CN^ h2n、'、 0 CH -H Λαα Α.364 CN^ h2n^ 0 CH -H w Α.365 CN^ (h3c)2n^ 〇 CH -H Λ〇α Α.366 CN^ (H3C)2NY 0 CH -H Α.367 nh2 0 CN^ CH -H Α.368 f3c〇^ CH -H 〜。^O Α.369 CH -H 114303.doc -193- 200800220
A.370 CN^ CH -H 、'Ό^0 A.371 〇Gn^ CH -H —〇^o A.372 h3c^n^ HO CH -H A.373 HH 0 从 CH3 CH -H A.374 〇 CH _H 、'〇^o A.375 H3C^N〇<" h3c」 CH -H 、'〇^o A.376 HO, H3C〇^ HO W CH -H A.377 h3c、欠 h3c"T^h3 OH 3 CH -H A.378 H3C*N^ H CH -H A.379 H〇^ ♦ H3C^CH3 OH 3 CH -H A.380 H〇^ ♦ ^jrX HO CH -H 、'°^o A.381 /OH 0N^ CH -H A.382 h3c CH •H ^°-〇 A.383 CH -H A.384 HO,()sl 欠 CH -H A.385 CH -H A.386 CH -H A.387 H ♦ rx Η/ CH -H A.388 r〇Me \y^x CH -H I14303.doc -194- 200800220
A.389 /OMe CH -H A.390 o 乂 Η CH -H A.391 r〇H CH -H A.392 CH -H A.393 CN^ CH -H A.394 CN^ h3〇n 0^CH3 CH -H A.395 HO、 HO CH -H A.396 Hv CH -H A.397 OH s 0 CH -H A.398 广OH cW CH -H A.399 MeO CH -H 矽乂） A.400 OH CH -H —ο^Ο A.401 CH -H —〇w〇 A.402 H0\y^< ho' CH -H A.403 MeoO^ CH -H A.404 h3c CH -H A.405 〇<NH h3c CH -H 114303.doc -195- 200800220
A.406 h3cON^ CH -H ''Q^0 A.407 HXN CH -H A.408 H3Cv h3c CH -H A.409 VCH3 HN CH -H A.410 CH -H A.411 h3c °^n-〇^ CH -H A.412 ch3 H CH -H A.413 CH. h3c CH H A.414 (H3C)2N CH -H A.415 CH -H A.416 VCH3 h3c-n ♦ xy^ CH -H A.417 ch3 HOJ4^ CH -H A.418 CH. 〇^NH CH -H A.419 \=J CH -H —〇^o A.420 °rO^ (h3c)2n CH -H A.421 HO^Ji 乂 h3c CH -H 114303.doc -196- 200800220
A.422 HO V h3c CH -H A.423 CN^ HN、 〇^CH3 CH -H A.424 〇^CH3 CH -H A.425 CN^ H3C'N 〇^CH3 CH -H A.426 CN^ h3〇n、、 0^CH3 CH -H 七0 乂） A.427 OH CH -H A.428 OH 〇乂 CH H A.429 CN^ HO·-^ CH -H A.430 CN^ HO-0' CH -H A.431 PH3 CH -H A.432 〇H3 c吹 CH -H A.433 Kh3 CH -H A.434 Hh3 CH -H A.435 η，3 CN^ CH •H 114303.doc -197 - 200800220
A.436 V〇h3 CH -H A.437 ^OH CH -H A.438 r0H CH -H A.439 CH -H A.440 H CH -H A.441 H3Vch3 ♦ CH -H A.442 H3Vch3 0 CH -H —00 A.443 nh2 CH -H —〇^0 A.444 nh2 ° CN^ CH -H A.445 CH. H CH H ''〇^o A.446 ch3 H3C CH -H A.447 HO CH -H A.448 HO H3C〇^ ' HO CH -H A.449 H0欠 HO" CH -H A.450 VCH3 xy^ CH -H A.451 VCH3 h3c-H Ό父 CH -H 114303.doc -198 - 200800220
A.452 °rCH3 HN CH -H 々^0 A.453 °rCH3 HN, '〇父 CH -H A.454 CH. h3c，n CH -H A.455 CH. Η3(Μ CN^ CH -H A.456 h3c CH -H A.457 h3c h3c*n^>^ CH -H A.458 rO^ HN CH -H 、〇 乂） A.459 CH -H A.460 HN 0^CH3 CH -H 矽乂） A.461 h〇H^ CH -H A.462 CH3 ^ ♦ N-N CH H A.463 h3co CH -H A.464 h3co CH -H A.465 h3c 0,,〇4欠 CH -H A.466 h3c CH -H 114303.doc -199- 200800220
A.467 CN^ >=〇 h2n CH -H 々^0 A.468 ατ h2n CH -H A.469 >=〇 (H3c)2N CH - H A.470 (H3C)2N CH -e —〇^o A.471 h3c HN^O CH H A.472 h3c HN^〇 CH -H 矽乂） A.473 CN^ h2n< 0 CH -H A.474 CN^ 〇 CH -H A.475 CN^ (h3c)2n 弋 0 CH -H A.476 CN^ (H3C)2nY 0 CH -H ''〇^o A.477 H3cO^ CH -H Λ〇ΤΝ(ΟΗ^ A.478 nh2 0 CN^ CH -H Λ〇τν㈣ A.479 ch3 CH -H λ〇τΝ(0Η^ A.480 f3c〇^ CH -H A.481 h〇-Cn^ CH -H >C>N(CH3)2 A.482 CN^ CH -H A.483 HO Gn^ CH aOn(CH3)2 114303.doc • 200 - 200800220
A.484 f3c/"n^ HO CH -H ^0^仰3)2 A.485 h3c/"n^ HO CH -H Λ0τ.Η3)2 A.486 HaC/^N^ HN ^ 〇 夂 CH3 CH -H A〇rN(CH^ A.487 H2NrO 父 0 CH -H ^〇"啊)2 A.488 H3C、欠 H3C」 CH •H Λ〇τΝ(0Η^ A.489 HO, H3°0^ HO w CH -H Λ〇τ啊)2 A.490 h3c、欠 h3cXh3 OH 3 CH -H λ〇ν(0Η^ A.491 CH -H A〇rN(C^ A.492 jrX h3c"1ch3 OH 3 CH -H }J〇TH{CH^ A.493 H〇^ ♦ ^jrX HO CH -H Λ〇τ啊 A.494 <OH CH -H λΟν(ΟΗ3)2 A.495 h3c CH •H ^〇rN(c^ A.496 p〇欠 CH -H ^0^(〇43)2 A.497 H0 CH -H A〇rN(CH^ A.498 CH -H Λ〇τΝ㈣ A.499 CH -H A.500 H ♦ H〇rr^ h3c CH -H 〇τ 啊)2 A.501 r〇Me dN^ CH H x〇rH{CH^ 114303.doc -201 - 200800220
A.502 /OMe CH -H (⑶3)2 A.503 Η CH -H A.504 .OH CH -H A〇r零咕 A.505 HO CH -H A.506 CH -H A.507 <y^x H3C'N 0^CH3 CH -H Λ〇γν㈣ A.508 HO、 厂W HO CH -H λ〇Ν(0Η^ A.509 HV HO^O^ CH -H λ〇*ν㈣ A.510 OH s 0 l CH -H Λ〇τ啊)2 A.511 ^OH CH H A.512 MeO G吹 CH -H ^〇rN(c% A.513 r CH -H λΟγ— A.514 try^x CH -H Λ〇τΝ(0Η^ A.515 hgS^nw HO、 CH -H χ〇Γη{0^ A.516 h3c h3c.NO 乂 CH -H A〇rN(CH^ A.517 NH h3c CH -H Λ〇^(叫 A.518 h3c-|〇n^k CH -H aC>n(CH3)2 114303.doc -202- 200800220 A.519 ΗΧΝ CH H ^Qr，H3)2 A.520 h3cv h3c CH H JvC>N(CH^ A.521 VCH3 HN CN^ CH -H A〇rN(CH^ A.522 CH -H Λ〇τΝ， A.523 h3c CH -H J〇TH{CH^ A.524 CH. CH -H ^〇n(CH3)2 A.525 CH. H3C CH -H aC>啊)2 A.526 (h3c)2n CH -H Λ〇τΝ ㈣ A.527 HaV〇^ CH -H A〇rN(CH3)2 A.528 VCH3 h3c，n ♦ xy^ CH -H Λ〇τν(， A.529 ch3 H〇J^ CH -H ^j〇rH{CH^ A.530 CH. CH -H Λ〇τ啊2 A.531 Cr〇吹 CH -H ^0^3)2 A.532 °rO^ (H3C)2N CH -H aC>n，2 A.533 h3c ce -H a〇-N(CH3)2 Α·534 HO V h3c CH -H ^C>n(CH3)2 114303.doc -203 - 200800220
A.535 HN' 〇^CH3 CH -H ^〇rN ㈣ A.536 HN厂 〇^CH3 CH -H A.537 h3c-n 0^CH3 CH -H Λ〇τΝ(σ咕 A.538 CN^ h3〇n'、 0^CH3 CH -H A.539 OH CH -H Λ〇τΝ㈣ A.540 OH V w CH -H Λ〇τν， A.541 CN^ H〇-y CH -H Λ〇τν㈣ A.542 CN^ HO<° CH -H Λ〇τΝ ㈣ A.543 ch3 Xj^ CH -H Λ〇τ，Η3)2 A.544 〇H3 CN^ CH -H AC>N(CH3)2 A.545 ^ Γ ch3 CH -H λΟτ— A.546 Hh3 CH -H }J〇rH{OH^ A.547 CH -H }J〇rH{CH^ A.548 Vch3 "O^ CH H 114303.doc -204 - 200800220 A.549 ^OH CH -H Λ〇τΝ ㈣ A.550 r0H 0欠 CH -H λ〇τΝ(οη^ A.551 CH -H Λ〇τν㈣ A.552 Η CH -H Λ〇τ，咕 A.553 H3Vch3 〇“Vx 〇父 CH -H λ〇Ν(ΟΗ3>2 A.554 H3Vch3 °\y^ CH -H λΟ^3)2 A.555 nh2 0 h 〇父 CH -H ^C>n(CH3)2 A.556 nh2 0 CH -H aC>n(ch^ A.557 ch3 0人 H CH -H Λ〇τν(， A.558 ch3 0 忒(sH〇Ny h3c CH -H Λ〇γν ㈣ A.559 HO CH -H Λ〇τΝ㈣ A.560 HO h3c>Pn^ HO CH -H A.561 h〇Ow HO CH -H ^0^仰3)2 A.562 VCH3 h3c-n xy^ CH -H A.563 VCH3 h3c」H, CN父 CH -H ^C>N(叫 A.564 VCH3 HN Xy^ CH ~H λΟ"，3)2 114303.doc -205 - 200800220
A.565 VCH3 ΗΝ, '〇父 CH -H ^C>n(CH3)2 A.566 CH. CH -H Λ〇τν ㈣ A.567 CH. h3c^H CH -H Λ〇τΝ㈣ A.568 h3c H3C*N/，CN^ CH -H A.569 h3c h3cNvCn^ CH -H A.570 rO^ HN 广ch3 CH -H A.571 °v CH -H Λ〇τΝ(0Η^ A.572 HN 0^CH3 CH -H Α·573 h〇H^ CH H Α.574 CN^ CH -H λ〇τν ㈣ Α.575 H3C*〇 CH -H ^0^仰3)2 Α.576 h3co CH -H Α.577 h3c 0 CH -H Λ〇τΝ(0^ Α.578 h3c CH -H aC^n(CH3)2 Α.579 h〇 h2n CH -H λ〇Ν(0Η3)ζ Α.580 ατ h2n CH -H A〇tn(CH3)2 114303.doc -206- 200800220 A.581 QiW >=〇 (h3c)2n CH -H Λ〇τΝ(0Η^ A.582 (H3C)2N CH -H A.583 H.C HN九〇 CH -H A〇rN(c咕 A.584 h3c HN^〇 CH -H Λ〇τ㈣ A.585 CN^ h2n弋 0 CH -H ^0^仰3)2 A.586 CN^ h2n-T 0 CH -H J〇Tn{CH^ A.587 CN^ (H3C)2N^ 0 CH H Λ〇τν，2 A.588 CN^ (H3C)2NY 0 CH -H ^^啊)2 A.589 h3c〇^ CH -H \0 ·〇 A.590 nh2 CH -H 、Ό A.591 f3c^ CH -H Ό A.592 O4^ CH -H \ο Ό A.593 HO、 CN^ CH -H \ο Ό A.594 F3cfN 父 HO CH -H 、Ό A.595 H2Nr〇^ 0 CH -H \ο 、Ό A.596 H3C^N^ h3c」 CH -H ΑΌ Ό 114303.doc -207 - 200800220 A.597 HO, HO、一 CH -H •V〇 Ό A.598 h3c、欠 h3c"T^h3 OH 3 CH -H Ό A.599 H3V CH -H 彳〇〜 Ό A.600 H0->^ h3c^T^h OH 3 CH -H 一0〜 Ό A.601 H〇^ ♦ HO CH -H 、°Ό A.602 /OH CH -H "°Ό A.603 h3c CH -H \ο Ό A.604 fO^ CH -H J-0 'Ό A.605 H0 CH -H *ν〇 Ό A.606 CH -H ^0 Ό A.607 CH -H 、Ό A.608 H ♦ h3c CH -H Ό A.609 .OMe \y^< CH -H \ο Ό A.610 ^OMe CH -H VO Ό A.611 r〇H L)1^ CH -H VO、 Ό A.612 HO CH -H Ό A.613 CH -H ν〇 Ό 114303.doc -208 - 200800220
A.614 CN^ H3C-N 0^CH3 CH •H \o Ό A.615 HO、 广NW HO CH -H •V〇〜 ,D A.616 HV CH -H 久0〜 Ό A.617 OH s 0 CH -H ,D A.618 ^ΟΗ CH -H Ό A.619 MeO Gn^ CH -H Ό A.620 OH tN欠 CH -H \o Ό A.621 CH -H \o Ό A.622 HO' CH -H ·〇 A.623 h3Q H3〇Hxy^< CH -H Ό A.624 NH η3〇 CH -H 、°O A.625 h3c-n〇n^ CH -H "°O A.626 H3CW. h3c CH -H '°D A.627 VCH3 HN D欠 CH •H 、°O A.628 CH -H "°O 114303.doc -209- 200800220
A.629 h3c 〇七 Η CH -H \o Ό A.630 CH. H CH -H A*〇 Ό A.631 CH. h3c CH -H Ό A.632 (H3C)2N CH -H Ό A.633 H3V〇n^ CH -H Ό A.634 VCH3 CH -H \o ，D A.635 CH -H -Vo Ό A.636 CK 〇^NH CH -H \o Ό A.637 CH -H \o 〇 A.638 h3c CH -H Ό A.639 HO I h3c CH -H Ό A.640 CN^ H3C^n 0^CH3 CH -H \o Ό A.641 CN^ h3c，、、 0^CH3 CH -H \o ·〇 A.642 OH CH -H \o Ό A.643 OH V- Gn^ CH -H \o Ό 114303.doc -210 - 200800220
ΑΜΑ CN^ CH -H Ό Α.645 CN^ ΗΟ、、° CH -H '°D Α.646 CH. CH -H '°D Α.647 (?H3 CH -H Ό Α.648 \\Λ 〔ch3 CH -H Ό Α.649 \\Λ / ch3 Ό父 CH -H 一 〇 Ό Α.650 CH -H Ό Α.651 H3V〇〇h3 CH -H ，D Α.652 ^OH CH -H •V〇 Ό Α.653 ^OH CH -H •V〇 Ό Α.654 CH -H Ό Α.655 H CH -H \o Ό Α.656 H3Sm^h3 0、〇欠 CH -H Ό Α.657 h3Vch3 CH -H "°O Α.658 nh2 o^Vs CH -H ^°D 114303.doc -211 - 200800220
A.659 nh2 °on^ CH -H \o '0 A.660 CHV 0必 H CH -H Ό A.661 ch3 0〜々V h3c CH -H °D A.662 HO CH -H "°o A.663 HO H3C厂N欠 HO CH -H Ό A.664 h〇Ow HO广 CH -H Ό A.665 VCH3 c吹 CH -H Ό A.666 VCH3 CH -H \o 〇 A.667 VCH3 HN Xy^ CH -H •V〇 Ό A.668 °r^3 HN, "O^ CH -H •Vo Ό A.669 CH. xy^ CH - H -Vo Ό A.670 CH. h3cA CH -H Ό A.671 h3c CH -H Ό A.672 h3c CH H Ό A.673 h3co CH -H \o 〇 A.674 H3C'〇 CH H >0 Ό 114303.doc •212- 200800220
A.675 h3c CH -H *V〇 〇 Α·676 h3g CH -H Ό Α.677 C吹 h〇 h2n CH -H -Vo Ό Α.678 ατ h2n CH -H 丨〇 Ό Α.679 CN兄 (h3c)2n CH -H Ό Α.680 (h3c)2n CH -H \o Ό Α.681 HX HN^〇 CH -H ·〇 Α.682 H.C HN^〇 CH _H Ό Α.683 CN^ H2N弋 o CH -H v〇 Ό Α.684 CN^ h2nY 0 CH -H Ό Α.685 CN^ (h3c)2n 弋 0 CH -H -Vo 'D Α.686 CN^ (H3C)2N^/ 〇 CH -H \o Ό Α.687 ch3 CH -H Ό Α.688 CH -H Ό Α.689 〇“\ CH3 CH -H ch3 3 Ό 114303.doc •213- 200800220 A.690 CH -H CH. Ό A.691 0 ch3 CH -H H3CrCH3 A.692 CH -H Η3〇'Τ〇Η3 A.693 ° ch3 CH -H \°^ζ} A.694 CH -H 矽ο A.695 o欠 ch3 CH -H A.696 Gn^ CH -H A.697 0 CH3 CH -H A.698 CN欠 CH -H A.699 〇人 ch3 CH -H A.700 CH -H A.701 。^〇欠 ch3 CH -H r^u^O Η A.702 CH -H A.703 。^〇欠 CH3 CH -H h3c A.704 〇父 CH -H h3c A.705 ch3 CH -H A.706 CH -H Ί 114303.doc •214· 200800220
A.707 ch3 CH -H A.708 〇父 CH -H A.709 HH 广ch3 CH ( -H Α·710 CH -H 句 Α.711 HN 〇^CH3 CH -H Α.712 ch3 CH -H Α.713 HO 一QnW CH •H Α.714 CH -H Α.715 H〇, "O^ CH -H 句 Α.716 H〇v Xy^ CH -H Α.717 CH3 ^ ♦ N-N CH -H Α.718 h〇H^ CH -H 句 Α.719 〇^CH3 CH -H .ο Α.720 HN、 0^CH3 CH -H 邙-O Α.721 乂> 乂 印-NyCH3 CH -H 4^0 114303.doc -215- 200800220
A.722 Η CH -H 句 A.723 H3CO 欠 HN 〇 夂 CH3 CH -H 句 A.724 hoXn^ CH -H 句 A.725 °rO^ (h3c)2n CH -H 與前述實例類似製備通式（Β-l)之下列化合物：
(B-1)
、B 實例 RxR2N-X- D -W-B B.1 〇父 CH A〇^〇、ch3 B.2 CH a0^0、ch3 與前述實例類似製備通式（C-1)之下列化合物：
(C-1)
實例 D -W-B C.l H3c〇^ CH C.2 nh2 CH C.3 ch3 h3c ‘ 1一 CH C.4 f3c〇^ CH 114303.doc • 216 - 200800220
C.5 CH C.6 CH C.7 h3c CH C.8 HO CH C.9 f3c/" n^ HO CH C.10 CH '^Q C.ll h3c/^n^ HO CH C.12 H3cf N 欠 HN ^ 〇^CH3 CH C.13 0 CH '^O C.14 h3c、w h3c」 CH .'^O C.15 HO, H3C〇^ HO ^ CH C.16 H3C^N〇<" h3c^h3 OH 3 CH C.17 H3V CH C.18 H〇^ h3c<h OH 3 CH C.19 H〇^ 一 HO CH C.20 ^OH CH '^O C.21 h3c CH 114303.doc 217- 200800220
C.22 CH C.23 H0 CH C.24 CH C.25 H^yrx^ CH C.26 H ♦ I h3c CH C.27 r〇Me CH C.28 ^OMe όΝ^ CH C.29 o父 H CH C.30 r〇H \yx CH C.31 CH C.32 CH^< CH C.33 CN^ H3C'N 0^CH3 CH C.34 HO、 f NW CH C.35 HV H〇xy^ CH C.36 OH s Q' CH '^O C.37 ^OH CH 114303.doc -218- 200800220
C.38 MeO CH C.39 OH CH C.40 CH C.41 H0^欠 HO、 CH C.42 Me〇0^ CH C.43 h3c H3C*N^>^ CH C.44 0 /nh h3c CH C.45 h3c，〇n^ CH C.46 h3cn、 夂ch3 CH C.47 H3C^ h3c CH C.48 VCH3 HN CN^ CH C.49 CH C.50 H3C H CH '^o C.51 ch3 H CH C.52 CH. H3C CH C.53 xy^ CH '^o 114303.doc -219- 200800220
C.54 CH C.55 VCH3 η3(^ν ♦ CH C.56 ch3 H〇W CH C.57 CH- 〇^NH CH C.58 CH C.59 °rO^ (h3c)2n CH C.60 HO^J^ h3c CH C.61 HO h3c CH '^o C.62 HN、 〇Vch3 CH '^Q C.63 ry-x HN厂 〇^CH3 CH C.64 CN^ H3C-n 0^CH3 CH C.65 Cf^< H3c< 0^CH3 CH C.66 OH tN欠 CH C.67 OH CH C.68 <y^< CH '^Q 114303.doc -220 - 200800220
C.69 CN^ HO〜、° CH '^Q C.70 PH3 CH C.71 0Hs "O^ CH C.72 \\Λ Γ ch3 CH C.73 Kh3 CH C.74 V〇h3 CH C.75 V〇h3 "O^ CH C.76 fOH CH C.77 ^OH CH C.78 CH C.79 H3CjN〇^ H CH C.80 0人.〇父 CH C.81 H3SrCH3 CH C.82 nh2 〇 V- ♦ CH 114303.doc -221 - 200800220
C.83 nh2 0 CH C.84 ch3 CH C.85 ch3 h3c CH CM C/n^ HO CH C.87 HO HO CH C.88 H0 HO" CH C.89 VCH3 h3c-n CH C.90 VCH3 h3c，H CN^ CH .¾ C.91 VCH3 HN Xy^ CH C.92 VCH3 'c吹 CH C.93 CH. CH '^O C.94 ch3 H3c4 CH C.95 h3c h3cN/〇^. CH C.96 h3c h3c.N"〇n 欠 CH C.97 rO^ HN Yc^ CH 114303.doc -222 - 200800220
C.98 ch3 CH C.99 〇父 CH C.100 CH C.101 CN^ CH C.102 HN 0^CH3 CH C.103 CH3 CH C.104 CH '^O C.105 CH C.106 H〇, CH C.107 HO. Xy^ CH C.108 N-N CH '^O C.109 h〇H^ CH C.110 h3c、0 CH C.lll h3co CH C.112 h3c 0,，（)〇<" CH C.113 h3c 0^2/Nv CH C.114 〇^< >=〇 h2n CH '^o 114303.doc -223 - 200800220
C.115 ατ η2ν CH C.116 Cn^ >=〇 (H3c)2N CH C.117 (H3C)2N CH C.118 X HN 0 CH C.119 H.C HN九0 CH C.120 CN^ H2N弋 0 CH C.121 O1^ h2n-< 〇 CH C.122 CN^ (H3〇2N^ 0 CH C.123 CN^ (H3C)2N-Y 0 CH C.124 H3c〇^ CH Vvj〇 C.125 nh2 0 CN^ CH C.126 ch3 CH C.127 F3cO^ CH C.128 H0々欠 CH C.129 CH C.130 h3c CH C.131 HO CN^ CH r^J〇 C.132 F3C^pNW HO CH r^J〇 114303.doc -224- 200800220
C.133 〇Gn^ CH C.134 H3C^pNW HO ^ CH C.135 H3C^N^ HN ^ 〇 夂〇h3 CH C.136 H2NrO 父 〇 .CH C.137 h3c^n^ h3c」 CH C.138 HO„ H3CsPn^ HO、 CH ^J〇 C.139 HsC^N^ h3c^h3 OH 3 CH C.140 H3V CH C.141 H3C 个ίΐΗ3 OH 3 CH v^) C.142 H〇^ ♦ HO CH C.143 ^OH CN^ CH v^) C.144 h3c CH C.145 CH C.146 H0.01 欠 CH C.147 CH r^Q C.148 CH C.149 H ♦ HOJ^ h/ CH C.150 r〇Me \J^x CH C.151 ^OMe CH ^rU〇 114303.doc -225- 200800220
C.152 CH C.153 r〇H CH C.154 CH C.155 CN^ CH C.156 CN^ h3c-n 0^CH3 CH '^O C.157 HO、 广W CH ^J〇 C.158 HV hctO欠 CH C.159 OH S 0 l CH '^J〇 C.160 ^OH CH C.161 MeO Gn^ CH C.162 OH \y^ CH C.163 iry^< CH C.164 H0vC/nw HO、 CH x^J〇 C.165 MeO^y^ CH C.166 h3c h3cjNX>^ CH C.167 〇严 h3c CH C.168 H3C-N〇1^ CH 114303.doc -226- 200800220
C.169 HXN CH C.170 H3C^ ! h3c CH C.171 VCH3 HN CH Cl 72 CH C.173 h3c H CH r-J〇 C.174 CH, H CH C.175 CH. H3C CH C.176 (H3C)2N CH C.177 H3V〇n^ CH C.178 VCH3 CH C.179 ch3 CH C.180 CH. CH C.181 CH ：TvJ〇 C.182 °rO^ (H3C)2N CH C.183 HO^J^ h3c CH C.184 HO V h3c CH '^J〇 114303.doc -227 - 200800220
C.185 CN^ _、 〇^CH3 CH ^J〇 C.186 HN 〇^CH3 CH C.187 CN^ H3C-n 0^CH3 CH C.188 CN^ H3C'N° 0^CH3 CH ：irU〇 C.189 OH CH C.190 OH o父 CH C.191 CN^ CH -v^O C.192 〇欠 HO々、 CH C.193 PH3 Xy^ CH C.194 〇H3 xyw CH C.195 Γ ch3 CH C.196 /N ch3 CN^ CH Cl 97 Vch3 CH r-J〇 C.198 H3V〇ch3 "O^ CH r-J〇 114303.doc -228 - 200800220
C.199 CH C.200 ^OH CH C.201 CH VvJ〇 C.202 H CH C.203 H3Sj^CH3 CH r^J〇 C.204 H3Vch3 CH C.205 jmh2 CH C.206 nh2 0 Gn^ CH '^J〇 C.207 CH„ H CH C.208 CH. h3〇 CH r^〇 C.209 HO CH Vv^〇 C.210 HO h3cJ"n^ HO CH C.211 HO CH C.212 VCH3 H3C-N xy^ CH C.213 VCH3 h3c， CN^ CH C.214 VCH3 HN CH r^J〇 114303.doc -229- 200800220
114303.doc -230- 200800220
C.231 ch3 ^ ♦ N-N CH C.232 h〇H^ CH C.233 h3co CH C.234 h3co CH C.235 h3c CH C.236 h3c CH C.237 CN^ >=〇 h2n CH ^J〇 C.238 ατ h2n CH VvJ〇 C.239 CN^ /=0 (H3C)2N CH C.240 (h3c)2n CH C.241 h39 HN^O CH v^) C.242 h3c HN^〇 CH V\^〇 C.243 H2N弋 0 CH C.244 h2nY 〇 CH C.245 (H3C)2N^ 0 CH C.246 (H3C)2NY 0 CH 114303.doc -231- 200800220
C.247 H3c〇^ CH 3r〇 ·〇 C.248 nh2 CH •V〇〜 Ό C.249 ch3 CH \o Ό C.250 CH Ar〇 Ό C.251 HcrO4^ CH Ό C.252 CH -Vo Ό C.253 HO CN^ CH Ό C.254 F3cf NW H O CH *v〇 Ό C.255 h3c^n^ CH 斗0 、D C.256 wzo^\p< HN 〇^CH3 CH \o Ό C.257 HzNr〇^ 0 CH *v〇 Ό C.258 H3C^N->c" h3c」 CH Ar〇 Ό C.259 HO, H3C0^ HO W CH -Vo Ό C.260 h3c、欠 OH 3 CH -Vo Ό C.261 h3V CH 斗0 Ό C.262 H〇y ^rcn2 OH 3 CH \o Ό C.263 一 HO CH V〇 Ό 114303.doc -232 - 200800220
C.264 /OH όΝ^ CH Ό . C.265 h3c CH -Vo ‘D C.266 CH -Vo 'Ό C.267 H0 Όι 欠 CH Ar〇 、D C.268 CH •V〇 Ό C.269 CH 士 0 Ό C.270 H ♦ ho^n^ H3C CH 斗0 ，D C.271 ^OMe CH \o Ό C.272 ^OMe 0N^ CH Ό C.273 〇<H CH 3r〇 ，D C.274 r〇H CH •V〇 Ό C.275 CH \0 Ό C.276 crx CH \o Ό C.277 Cn^ H3C-n 0^CH3 CH V〇 Ό C.278 H〇. H0>O^ CH •V〇 Ό C.279 HV hctO欠 CH、 Ό 114303.doc -233 200800220 C.280 OH S 0 CH Ar〇 、D C.281 广OH CH \o 'Ό C.282 MeO CH -Vo Ό C.283 °c CN^ CH •V〇 Ό C.284 CH •V〇 Ό C.285 ho° CH 、D C.286 UeO-O^ CH •V〇 Ό C.287 h3q h3c.n^>w CH Ό C.288 0 /NH h3c CH Ό C.289 η3(^〇^ CH •Vo Ό C.290 rO^ h3cn yc^ CH Ό C.291 H3CWS h3c CH Ό C.292 VCH3 HN CH Ό C.293 CH io Ό C.294 h3c 〇人Ό欠 Η CH \o Ό 114303.doc -234- 200800220
C.295 CH, CH \o 、D C.296 CH- h3c CH Ό C.297 (h3c)2n CH -Vo Ό C.298 H3V〇n^ CH \o Ό C.299 VCH3 h3c-n ♦ CN^ CH Ό C.300 ch3 H0> CH Ό C.301 ch3 0〜H CH \o Ό C.302 N-N-O^ CH Ar〇 Ό C.303 °rOH^ (h3c)2n CH \o Ό C.304 h3c CH -Vo Ό C.305 HO^N^ h3c CH \o Ό C.306 HN 〇^CH3 CH \o ，D C.307 pw HN 〇^CH3 CH •Vo Ό C.308 <y^< H3C-n 〇^CH3 CH -Vo Ό C.309 CN^ w 0^CH3 CH 'Ό 114303.doc -23 5 - 200800220
C.310 r CN^ CH ,D C.311 ?h CH -V〇 Ό C.312 CN^ CH \o 〇 C.313 CN^ HO^° CH \o Ό C.314 CH. iy欠 CH *v〇 ,D C.315 〇H3 CH -Vo Ό C.316 \\Λ Γ ch3 CH Ό C.317 / CH3 CH \o 、D C.318 Η3Ά CH Ό C.319 HV°CH3 Gn^ CH ΨΌ C.320 CH '°D C.321 r0H ό父 CH "°O C.322 CH ΨΌ C.323 之〇欠 Η CH \o Ό C.324 H3Vch3 O' CH \o ·〇 114303.doc • 236 - 200800220
C.325 H3Vch3 CH \0 Ό C.326 CH \0 Ό C.327 nh2 CH ,D C.328 ch3 H CH Ό C.329 ch3 h3c CH v〇 Ό C.330 HO CH Ό C.331 HO H3C>P CH •V〇 Ό C.332 HO CH -Vo 〇 C.333 VCHs H# xy^ CH Ό C.334 VCH3 CH \o Ό C.335 VCH3 HN Xy^ CH 、D C.336 VCH3 HN, CH •V〇 Ό C.337 CH. HfN CN^ CH Ό C.338 CH3 h3c^H CN^ CH Vo Ό C.339 h3c h3c」nOnw CH ΑΌ ''Ό 114303.doc -237 - 200800220
C.340 h3c h3cNO^ CH •V〇 〇 C.341 rO^ HN 疒ch3 CH \o Ό C.342 CN^ CH Ό C.343 HN^ 0^CH3 CH Ό C.344 CH Ό C.345 ch3 ^ ♦ H-H CH -Vo Ό C.346 h〇H^ CH -Vo Ό C.347 H3CO CH -Vo Ό C,348 h3c，〇 CH \o Ό C.349 h3c 〇 “^2/N 欠 CH -Vo Ό C.350 h3c CH Ar〇 Ό C.351 CN^ )=〇 h2n CH -Vo 、D C.352 ατ h2n CH \o Ό C.353 CN^ >=〇 (h3c)2n CH \o Ό C.354 (H3C)2N CH Ό 114303.doc -238 - 200800220
C.355 h3C HN^〇 CH Ό C.356 h3c HN^O CH Ό C.357 CN^ h2n< 〇 CH 各0 一 Ό C.358 h2nY 〇 CH \o Ό C.359 CN^ (H3C)2N^ 〇 CH \o Ό C.360 CN^ (H3C)2N-< 0 CH •V〇〜 Ό C.361 h3c〇^ CH C.362 nh2 CH C.363 CH3 CH C.364 f3c-〇^ CH C.365 h〇-Cn^ CH C.366 CH 'q^O C.367 H3QN^ H3C CH C.368 HO CN^ CH 、。乂） C.369 f3c/"n^ HO CH C.370 〇Gn^ CH 汐乂） C.371 h3c>T"n^ HO CH 0 C.372 Hzc^nH-xr HN 1 〇、ch3 CH —ο-〇 114303.doc -239 - 200800220
C.373 0 CH ^^0 C.374 h3c」 CH C.375 H3C^pN^ HO、 CH C.376 H3C^n-x" h3〇^ch3 OH 3 CH C.377 H3V CH C.378 H〇-n^ h3c^ch3 OH 3 CH C.379 H〇^ ♦ HO CH —〇^0 C.380 ,OH 0N^ CH C.381 h3c CH C.382 CH C.383 CH C.384 CH C.385 CH C.386 H ♦ h3c CH C.387 ^OMe (y^< CH 、'°^o C.388 ^OMe 04^ CH C.389 hh<J^ H CH C.390 ^OH CH 114303.doc -240- 200800220
C.391 HO CH —0 乂） C.392 CN^ CH C.393 H3〇N 〇^CH3 CH C.394 H〇、 CH C.395 HV CH C.396 OH s 0 [pc' CH C.397 fOH CH C.398 MeO CN^ CH C.399 OH CH C.400 try^x CH C.401 HO、 CH —0-O C.402 Me〇O^ CH C.403 h3c h3cNX>^ CH 矽乂） C.404 〇'H / H3C CH C.405 h3c-n〇n^k CH C.406 rO^ h3cn CH C.407 h3c h3c CH 114303.doc -241 - 200800220
C.408 VCH3 HN CH C.409 CH C.410 h3c CH C.411 ch3 H CH C.412 CH. h3c CH C.413 (H3C)2N Gn^ CH —0 乂） C.414 HsV〇^ CH C.415 VCH3 h3c^^ 一 CN^ CH 、。乂） C.416 ch3 CH C.417 ch3 0义NH GH C.418 CH C.419 cy〇父 (H3C)2N CH 、。乂） C.420 HOy]^ h3c CH C.421 H〇, h3c CH C.422 HN 〇^CH3 CH —〇-〇 C.423 CN^ HM厂 0^CH3 CH 114303.doc -242- 200800220
C.424 CN^ h3c^n 0^CH3 CH C.425 CN^ h3oN\、' 〇^CH3 CH C.426 OH tN欠 CH C.427 OH 〇父 CH C.428 CN^ CH C.429 CN^ HO-0' CH C.430 〇H3 CH C.431 〇H3 CH C.432 Γ ch3 CH C.433 F〇h3 Gn^ CH C.434 CH C.435 H3V〇ch3 ’〇父 CH '〇 乂） C.436 CH C.437 r0H CH C.438 o〇^ ce ''q^O 114303.doc •243 - 200800220
C.439 Η<5τ〇 乂 Η CH —〇^o C.440 0 ”’〇父 CH '〇^o C.441 H3Vch3 CH o C.442 nh2 0 V-. CH C.443 nh2 0 CN^ CH C.444 ch3 H CH —0^O C.445 ch3 h3c CH 矽乂） C.446 HO CH C.447 HO h3cOw H O CH C.448 h〇O欠 HO CH C.449 VCH3 H3C^V. xy^ CH C.450 VCH3 h3C"N, Gn^ CH C.451 VCH3 HN Xy^ CH 〜〇^o C.452 VCH3 HH "O^ CH C.453 CH. H3C^V xy^ CH 114303.doc -244 - 200800220
C.454 ch3 η3(Μ Gn^ CH C.455 h3c CH ''Q^0 C.456 h3Q h3cNv〇W CH C.457 rO^ HN Yc〜 0 CH 、。-o C.458 ch3 CH C.459 CH C.460 CN^ CH C.461 HN 0VCH3 CH —0-〇 C.462 H0— CH C.463 CH C.464 H〇, O4^ CH C.465 HO. Xy^ CH C.466 CH3 ^ ♦ N-N CH C.467 h〇H^ CH C.468 h3c*〇 l/,O 欠 CH 久o C.469 H3CO CH C.470 h3c 0 "‘C/N欠 CH 114303.doc -245- 200800220 C.471 h3c CH C.472 CN^ )=0 h2n CH ''〇^o C.473 ατ h2n CH C.474 Cn^ )=〇 (H3C)2N CH C.475 (H3C)2N CH C.476 H3C HN〜 CH C.477 H3C HN '〇 CH ''〇^o C.478 CN^ h2n^° 0 CH C.479 CN^ h2nY 0 CH C.480 CN^ (H3C)2N^ 0 CH C.481 (H3C)2NY 0 CH 矽乂） C.482 H3c〇^ CH C.483 JNH2 0 CN^ CH C.484 CH3 H3C’一X CH <rF C.485 f3c〇^ CH C.486 HO々欠 CH vCr -246- 114303.doc 200800220
C.487 CN^ CH \〇r¥ C.488 h3c CH ναρ C.489 HO CN^ CH V〇^F C.490 f3c/" HO CH C.491 C吹 CH C.492 h3c/^n-x CH rCrF C.493 HN ^ 〇 夂 CH3 CH rCrF C.494 〇 CH ^yp C.495 h3c^n^ h3c^ CH C.496 HO, H3C^pNW HO、一 CH vOF C.497 h3c、w h3c"1ch3 OH 3 CH C.498 HV* CH ^yF C.499 H〇-h^ H3cicH3 OH 3 CH C.500 H〇^ ♦ HO CH ^CrF C.501 /OH 0N^ CH '^〇rv C.502 h3c CH vCTF C.503 CH C.504 H0 CH <rF C.505 CH 众F 114303.doc -247 - 200800220
C.506 CH xCrf C.507 Η ♦ HcyNW h3c CH vCr C.508 ^OMe \y^< CH 众 C.509 /OMe όΝ^ CH v〇F C.510 Η CH \CrF C.511 ^OH \y^x CH rCrF C.512 CH v〇F C.513 CN^ CH \CrF C.514 CN^ h3c〜n 0^CH3 CH 众 C.515 HO,, CH v〇F C.516 HV ♦ H〇xy^ CH C.517 OH s 0 CH <rF G.518 厂OH CH r〇F C.519 MeO G吹 CH \〇rF C.520 OH CH ναρ C.521 try^x CH v〇^F C.522 H〇KC/W HO' CH v〇F 114303.doc -248 - 200800220
C.523 Me0-^0N〇< CH vcr C.524 H3C η3〇ΝΌ^ CH rCTF C.525 〇 /NH h3c CH <rF C.526 η3〇ί〇Ν^κ CH rCTF C.527 rO^ h3cn 夂ch3 CH <rF C.528 H3Cv h3c CH C.529 VCH3 HN CN^ CH C.530 CH ^yF C.531 h3c CH C.532 ch3 H CH \Crf. C.533 ch3 h3c CH vCTF C.534 (h3c)2n CN^ CH C.535 H3V〇^ CH \Cr C.536 VCH3 h3c，n 一 Ότ< CH \CrF C.537 ch3 (3 , H〇wyN^ CH '^〇r? 114303.doc 249- 200800220
C.538 CH, CH C.539 CH C.540 °rO^ (h3c)2n CH \ζΤ C.541 HO^N^ h3c CH rCrF C.542 HO h/ CH v〇^F C.543 HN' 〇^CH3 CH rCrF C.544 pN^ HN^ 〇^CH3 CH C.545 <y^< H3C-n 〇^CH3 CH C.546 O4^ H3C-n、、 d^CH3 CH \CrF C.547 OH CH C.548 OH V- CH C.549 CN^ CH '^〇r? C.550 CN^ HO々、 CH C.551 ch3 Xy^ CH \Crf C.552 〇H3 CH 114303.doc -250· 200800220
C.553 Γ ch3 CH C.554 i CH3 CH C.555 CH 犯 C.556 VcH3 "O^ CH C.557 ^OH cW CH '^〇r? C.558 r0H CH \ζτ C.559 o〇 乂 CH ^CrF C.560 H CH \CrF C.561 H3Ssl^H3 0、〇父 CH ^CrF C.562 H3Vch3 CH C.563 nh2 〇 V- ♦ Gn^ CH ^CrF C.564 nh2 0 CH rCrF C.565 ch3 CH C.566 ch3 0^N々欠 h3c CH C.567 HO CH ^CrF 114303.doc -251· 200800220
C.568 HO H3C 厂NV HO CH C.569 H0 "仁 HO CH C.570 VCH3 h3c'n xy^ CH C571 VCH3 h3c^H C吹 CH C.572 VCH3 HN Xj^ CH rCrf C.573 VCH3 HN, CN^ CH xCrF C.574 CH. CN^ CH ^rF C.575 CH. Η3(Μ Cn^ CH vCr C.576 h3c h3c.N/，.〇^ CH v〇F C.577 h3c h3cNX>^ CH rCrF C.578 rO^ HN Yc^ CH \ζΤ C.579 CN^ CH '^〇r¥ C.580 HN 0^CH3 CH 众F C.581 ch3 CH C.582 ^〇u^y^< CH r〇^F 114303.doc -252 - 200800220
C.583 CH vCr C.584 HO. CH C.585 Η〇ν CH C.586 CH3 ^ ♦ Ν-Ν CH C.587 η〇Η^ CH C.588 H3C，〇 CH C.589 Η3〇Ό CH C.590 h3c CH C.591 h3c CH <rF C.592 CN^ ho h2n CH 書 C.593 ατ h2n CH C.594 CN^ /=〇 (H3C)2N CH C.595 (H3C)2N CH rCrF C.596 HX HN^〇 CH vCr C.597 HX HN^〇 S2/N^ CH C.598 CN^ h2n、'、 0 CH 114303.doc -253 - 200800220
C.599 CN^ h2n-< 0 CH v〇^F C.600 CN^ (h3c)2n< 0 CH C.601 (H3C)2NY 0 CH v〇^F
現在將描述一些用於測定MCH受體拮抗活性之測試方 法。此外可使用熟習技術者已知之其他測試方法，例如藉 由抑制cAMP產生之經MCH受體介導之抑制（如由 Hoogduijn Μ等人於’’Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin"， Biochem· Biopliys· Res Commim. 296 (2002) 698-701 中所 述）及藉由在拮抗物質存在下藉由電漿共振生物感應性量 測MCH與MCH受體之結合（如由Karlsson OP及Lofas S·於 "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein
Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors"，Anal. Biochem. 300 (2002)，132-138中所述）。其他測試對MCH受體之拮抗活性之方法包含 於上文中所提及之參考文獻及專利文件中且由此將所用測 試方法之描述倂入本申請案中。 MCH-1受體結合測試 方法： MCH與hMCH-lR轉染細胞結合 物種： 人類 測試細胞：其中具有穩定轉染之hMCH-lR的CHO/Gal6細胞 結果： IC50值 114303.doc •254- 200800220 將來自以人類hMCH-lR穩定轉染之CHO/Gal6細胞的膜使 用注射器（針頭：0.6x25 mm)再懸浮且稀釋於測試緩衝液 (50 mM HEPES、10 mM MgCl2、2 mM EGTA、pH 7·00 ; 0.1%牛血清白蛋白（無蛋白酶）、〇_〇21%枯草菌素、1 pg/ml 抗蛋白酶、1 pg/ml亮抑蛋白酶肽及1 μΜ磷酸阿米酮）中至 5至15 pg/ml之濃度。 將200微升該膜碎片（含有1至3 pg蛋白質）於環境溫度下與 100 pM 125Ι-酪胺醯基黑色素聚集激素（購自NEN之125I-® MCH) —起培育60分鐘且遞增測試化合物於250微升終體積 中之濃度。培育後使用細胞收集器經由經0.5% PEI處理之 玻璃纖維過渡器（GF/B，Unifilter Packard)過濾反應。接著 在添加閃爍體物質（Packard Microscint 20)於量測裝置 (TopCount of Packard)中之後測定保留於過滤器上與膜結 合之放射性。 將非特異性結合定義為在培育期期間在1微莫耳MCH存在 下之結合放射性。 ^ 基於一受體結合位點之假設對濃度結合曲線進行分析。 標準： 非標記型MCH與標記型125I-MCH競爭具有在〇·〇6與〇· 15 nM 之間的IC50值的與受體之結合。 放射性配位體之KD值為0.156 nM。 MCH-1受體偶聯Ca2+活動作用測試 方法： 利用人類MCH(FLIPR384)之鈣活動作用測試 物種： 人類 114303.doc -255 - 200800220 測試細胞：以hMCH-Rl穩定轉染之CHO/Gal6細胞 結果： 第一量度··參考（MCH 10·6Μ)之刺激。/〇 第二量度：ρΚΒ值 試劑： HBSS(lOx) (GIBCO) HEPES缓衝液體（1M) (GIBCO)
Pluronic F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4
丙磺舒（Probenecid) MCH 牛血清白蛋白 (無蛋白酶） (Molecular Probes) (Sigma) (Bachem) (Serva)
DMSO (Serva) Ham’s F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-麩胺醯胺 (GIBCO) 勻黴素B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) 博來黴素 (Invitrogen) 將純系CHO/Gal6 hMCH-Rl細胞於Ham，s F12細胞培養 基（補充L-麩胺醯胺；Bio Whittaker ;目錄號：BE 12-615F) 中培養。其每 500 ml含有 10% FCS、1% PENStrep、5 ml L-麩胺醯胺（200 mM儲備溶液）、3 ml勻黴素B(50 mg/ml於 PBS中）及1.25 ml博來黴素（100 pg/ml儲備溶液）。在實驗前 一天將細胞以每孔2500個細胞之密度平鋪於384孔微量滴 114303.doc -256- 200800220 定盤（由Costar製造之黑壁透明基底）上且在上述培養基中 於37°C、5% C02及95%相對濕度下培養隔夜。在實驗當天 將細胞於37°C下以經添加2 mM Fluo-4及4·6 mM丙磺舒之 細胞培養基培育45分鐘。在添加螢光染料後將細胞以與 0_07%丙磺舒組合之Hanks缓衝溶液（IxHBSS，20 mM HEPES)洗滌四次。將測試物質於Hanks缓衝溶液中稀釋， 與2.5% DMSO組合。最後洗滌步驟5分鐘後在FLIPR384裝 置（分子裝置；激發波長：488 nm ;發射波長：帶通510至 ® 570 nm)中在於3 84孔微量滴定盤中之物質存在下量測未經 刺激之細胞的本底螢光。為刺激細胞，在最後洗滌步驟35 分鐘之後，將MCH稀釋於補充有0.1% BSA之Hanks緩衝液 中，吸移於384孔細胞培養盤中且接著在FLIPR384裝置中量 測MCH激發之螢光。 資料分析： 第一量度：將細胞Ca2+活動作用以相對螢光之峰值減去本 底度量且表示為參考（MCH 10_6 M)之最大信號百分比。該 ^ 量度用來鑑別測試物質之任何可能的對抗效應。 第二量度：將細胞Ca2+活動作用以相對螢光之峰值減去本 底度量且表示為參考（MCH 10_6 Μ，將信號標準化至100%) 之最大信號百分比。由GraphPad Prism 2.01曲線程式以圖 表方式測定有或無測試物質（經定義之濃度）存在下MCH劑 量活性曲線之EC50值。在所繪圖中MCH拮抗劑使MCH刺 激曲線右移。 抑制以pKB值表示： 114303.doc -257- 200800220 卩^^ = 1〇3(£〇5〇(測試物質+1^(：11)/丑〇5〇(1^〇：11)-1)-1〇§〇(測試物質） 在上述測試中本發明之化合物（包括其鹽）展現MCH受體 拮抗活性。使用如上所述之MCH-1受體結合測試在約10_1G 至10_5 Μ、尤其1〇-9至1(Γ6 Μ之劑量範圍内獲得拮抗活性。 使用如上所述之MCH-1受體結合測試測定下列IC50值： 根據實例編 號之化合物 物質名稱 IC50 值 3.30 N-[H4-{3-[6-(4-甲氧基·苯基)-噠嗪-3-基]-丙胺基}-苄基)-"比咯啶-3-基]-乙醯胺 79 πΜ 9.1 1-(4-{3-[6-(4-曱乳基-苯基)-達唤-3-基胺 基]-丙基}-卡基)-娘咬-4-酵 174 ηΜ 12.1 (2-{2-氯-4-[2-(2-氯_4-蛾-苯氧基)-乙氧 基]-苯氧基}-乙基)-二乙基-胺 17 2 ηΜ 將在下文中描述一些調配物之實例，其中術語”活性物 質”表示一或多種本發明之化合物（包括其鹽）。在與一或多 種所描述之活性物質之組合之一者情況下，術語”活性物 質”亦包括其他活性物質。
• 實例A 含有1 mg活性物質的粉末吸入用囊劑 組成： 1粉末吸入用囊劑含有： 活性物質 1 ·0 mg 乳糖 20.0 mg 硬質明膠膠囊 50.0 mg 71.0 mg 114303.doc -258 - 200800220 製備方法：
將活性物質研磨至吸入所需之粒度。將經研磨之活性物 質與乳糖均勻混合。將混合物填充於硬質明膠膠囊中。 實例B 用於Respimat®含有1 mg活性物質之可吸入溶液 組成： 1噴霧劑含有： 活性物質 氯化苯甲烴銨 乙二胺四乙酸二鈉 添加純水 製備方法： 1.0 mg 0.002 mg 0.0075 mg 15.0 μΐ 將活性物質及氯化苯甲烴銨溶解於水中且填充於 Respimat®藥筒中。 實例C 用於喷霧器含有1 mg活性物質之可吸入溶液 組成： 1小瓶含有： 0.1 g 0.18 g 0.002 g 20.0 ml 氯化鈉及氯化苯甲烴銨溶解於水中 活性物質 氣化鈉 氣化苯曱烴銨 添加純水 製備方法： 將活性物質 114303.doc -259- 200800220
實例D 含有1 mg活性物質之推進劑型計量劑量喷霧劑 組成： 1喷霧劑含有： 1.0 mg 0.1 % 50.0 μ1 活性物質 卵磷脂 添加氣體推進劑 製備方法： 將經微粉化之活性物質均勻懸浮於卵磷脂與氣體推進劑 之混合物中。將懸浮液轉移至一具有一計量閥之壓力容器 中。
實例E 含有1 mg活性物質之經鼻喷霧劑 組成： 1.0 mg 0.9 mg 0.025 mg 0.05 mg 0.1 ml
活性物質 氣化納 氣化苯甲烴銨 乙二胺四乙酸二納 添加純水 製備方法： 將活性物質及賦形,汾 ^ ^，合解於水中且轉移至相應容器中
實例F 每5 ml含有5 !^活# 物質之可注射溶液 組成： 114303.doc -260 - 200800220 活性物質 5 mg 葡萄糖 25 0 mg 人血清白蛋白 10 mg 聚乙二醇四氫呋喃甲基醚 250 mg 添加注射用水 5 ml 製備方法： 將聚乙二醇四氫呋喃甲基醚及葡萄糖溶解於注射用水 (Wfl)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱溶解活性成份； ® 以Wfl補足至規定體積；在氮氣下轉移至安瓶中。
實例G 每20 ml含有100 mg活性物質之可注射溶液 組成： 活性物質 100 mg 磷酸二氫單鉀=KH2P〇4 12 mg 填酸氫二鈉=Na2HP〇4.2H2〇 2 mg 氯化鈉 180 mg 人血清白蛋白 5 0 mg 聚山梨醇酯80 20 mg 添加注射用水 20 ml 製備方法： 將聚山梨醇酯80、氯化鈉、磷酸二氫單鉀及磷酸氫二鈉 溶解於注射用水（Wfl)中；添加人血清白蛋白；伴以加熱 溶解活性成份；以Wfl補足至規定體積；轉移至安瓶中。 實例Η 114303.doc -261- 200800220 含有10 mg活性物質之凍乾劑 組成： 活性物質 10 mg 甘露糖醇 300 mg 人血清白蛋白 20 mg 製備方法： 將甘露糖醇溶解於注射用水（Wfl)中；添加人血清白蛋 白；伴以加熱溶解活性成份；以Wfl補足至規定體積；轉 • 移至小瓶中；冷涞乾燥。 用於凍乾劑之溶劑： 聚山梨醇酉旨80=吐溫80(Tween 80) 20 mg 甘露糖醇 200 mg 添加注射用水 10 ml 製備方法： 將聚山梨醇酯80及甘露糖醇溶解於注射用水（Wfl)中； 轉移至安瓶中。
實例I 含有20 mg活性物質之键劑 組成： 活性物質 20 mg 乳糖 120 mg 玉米澱粉 40 mg 硬脂酸鎮 2 mg 聚乙烯吡咯酮K 25 18 mg 114303,doc -262 200800220 製備方法： 將活性物質、乳糖及玉米澱粉均勻混合；以聚乙烯吡咯 嗣水溶液粒化；與硬脂酸鎂混合；在壓片機中擠壓；稱量 200 mg鍵劑。
實例J 含有20 mg活性物質之囊劑 組成： 20 mg 80 mg 5 mg 2.5 mg 活性物質 玉米澱粉 高度分散之矽石 硬脂酸鎂 製備方法： 將活性物質、玉米澱粉及矽石均勻混合；與硬脂酸鎂混 合；在囊劑灌裝機中將混合物填充於3級尺寸之硬質明膠 膠囊中。
實例K 含有50 mg活性物質之栓劑 組成： 活性物質 50 mg 添加足量硬脂（Adeps solidus) 1700 mg 製備方法： 將硬脂於約38。(：下熔融；將經研磨之活性物質均句分散 於經熔融之硬脂中；在冷卻至約35t：之後將其傾入經冷凍 之模具中。 114303.doc -263 - 200800220
實例L 每1 ml含有10 mg活性物質之可注射溶液 組成： 活性物質 10 mg 甘露糖醇 50 mg 人血清白蛋白 10 mg 添加注射用水 1 ml 製備方法： 將甘露糖醇溶解於注射用水（Wfl)中；添加人血清白蛋 白；伴以加熱溶解活性成份；以Wfl補足至規定容量；在 氮氣下轉移至安瓶中。 114303.doc -264-

Claims (1)

  1. 200800220 十、申請專利範圍： 1· 一種通式I之（雜）芳基化合物 XN—X—Y—Z—CR4aR4b—CR5aR5b—Q—A—W-B I R2/ 其中 R1、R2 彼此獨立地表示H、Cu烷基或C3_7環烷基，而 該烷基或環烷基可經相同或不同基團R11單取代 或多取代，且於5員、6員或7員環烷基之3位或 4位上之-CH2-基團可由-0-、_S-或-NR13-置換，或 R2表示鍵聯於基團Y之Cw伸烷基橋，其中該伸 烧基橋可經一或多個Ci·3燒基取代，且R1如在 上文中所定義或表示選自Cw烷基-CO-、Cm烷 基-0-(：0_、（Cw烷基）NH-CO-及（Cb4烷基）2N-CO-之基團，其中烷基可經單氟化或多氟化；或 R1與R2形成C：3·8伸烧基橋，其中不與rir2n基團 之N原子相鄰的_CH2-基團可由_cH=N-、 -CH=CH-、-〇-、-S-、-SO-、-(s〇2)·、-CO-、 -C(=CH2)-、-C(=N-OH)-、-CPNJCm 燒基）) 或-NR13-置換， 而在上文中所定義之該伸烷基橋中，一或多個 Η原子可由相同或不同基團RU置換，且 在上文中所定義之該伸烷基橋可經一或兩個相 同或不同碳環基或雜環基Cy以在該伸烷基橋與 該基團Cy之間經由以下方式形成鍵之方式取代 114303.doc 200800220 -經由單鍵或雙鍵、 -經由共用c原子形成螺環狀環系統、 -經由兩個共用相鄰C及/或N原子形成稠合雙 環性環系統或 -經由三個或三個以上C及/或n原子形成橋環 系統； X 表示Ci-4伸烷基橋，而在定義C2·4伸烧基中一或 兩個C原子可經r1g單取代，或 C3·4伸烧基橋，其中不與RiR2]^-基團之N原子直 接相鄰的-CH2-CH2-基團由-CH2-〇-或-CH2_NR4_ 置換， 而在上文中對於X所給出之含義可包含一個、 兩個或三個相同或不同Cw烷基取代基，而兩 個烷基可連接在一起而形成3員至7員環狀基 團；且 R4 表示11或（：1-3烷基；且 Rl° 表示羥基、羥基-Cm烷基、Cw烷氧基或（^4烷 氧基-Cle3燒基；且 Y 為5員或6員不飽和或芳族碳環基，其可含有 1、2、3或4個選自N、Ο及/或S之雜原子；且其 環狀基團可經相同或不同取代基R20單取代或多 取代； Q、Z 彼此獨立地表示選自-CR3aR3b-、-〇-及-nrN-之 基團， 114303.doc 200800220 R 彼此獨立地表示H、c!_4烷基、曱醯基、Cl-3烷 基幾基或（:1-3烷基磺醯基；且 R3a、R3b、R4a、 R4b、R5a、R5b彼此獨立地表去Η*(^-4烷基；且 Α 為5員或6員不飽和或芳族碳環基，其可含有 1、2、3或4個選自N、〇及/或S之雜原子；其環 狀基團可經相同或不同取代基1^〇單取代或多取 代；且
    B 表不基團Cy;且 W 表示單鍵、-CH2-、-〇_、-NRn-、-〇_cH2-、 -NRn-CH2-、-CH2-〇-、-CH2-NRn-或-CH2-CH2-; 或 B 係選自由鹵素、CN、Cw烷基、Cw烷氧基、 c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6烯氧基、〇3-6炔氧 基、C3·7環烷基_cU3烷基、C3·7環烯基_Cl-3烷 基、Ci·6烧基羰基、c1-6烧基胺基或二_(c1-6烧 基）-胺基組成之群，其中一或多個C原子可彼 此獨立地經i素單取代或多取代及/或經羥基、 Ci-4烷氧基或氰基單取代及/或環狀基團可經相 同或不同基團R2G單取代或多取代；且 W 表示單鍵；且 Cy 表示選自下列含義之一者的碳環基或雜環基： -飽和3員至7員碳環基、 -不飽和4員至7員碳環基、 114303.doc -苯基、 -具有1^、〇或8原子作為雜原子的飽和4員至7 員或不飽和5員至7員雜環基、 -具有兩個或兩個以上N原子或一或兩個N原 子及〇或S原子作為雜原子之飽和或不飽和5 員至7員雜環基、 -具有一或多個選自N、〇及/或8之相同或不同 雜原子的5員或6員芳族雜環基， 而上述飽和6員或7員基團亦可作為具有亞胺 基、（Cr-4烧基）_亞胺基、亞甲基、伸乙基、 (Cm烷基）-亞甲基或二_(Ci 4烷基亞甲基橋之 橋環系統存在，且 而上述環狀基團可在一或多個c原子上經相同 或不同基團R2〇單取代或多取代，或在苯基之 情況下亦可另外經硝基單取代，及/或一或多 個NH基團可經R21取代，且 而在上述飽和或不飽和碳環基或雜環基中_ CH2-基團可由-C(=0)-基團置換； 表示齒素、Cw烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、 R15-〇-、Rl5-〇-c〇-、R15-c〇-〇·、氰基、 R16R17N_、R18R19N-C〇4Cv，二士 ，而在上述基團中 一或多個C原子可彼此獨立地經選自齒素、 (^、（^、既^以基〜戌氧基經基· Cu烷基之取代基取代； 200800220 R13 具有對於R17所給出之含義之一者； R 表不函素、氛基、C1 - 6烧基、C2-6稀基、C2-6快 S、R15-0-、R15-0-C0_、R15_C0_、R15-C0_0_ 、R16R17N_、HCO-NR15-、R18R19N-CO_、R15-O-Cu 烷基、Rlo-CO-Cu 烷基、R15-S02-NH、RlsOrNCCu烷基）-、rKO-CO-NH-Cu 烷基、RH-SOrNH-Cu 烷基、RB-CO-Cu 烷 基、RlCO-O-Cu烷基、RURnN-Cu烷基、 RUR^N-CO-Cw 烷基或 Cy-Cu 烷基； R15 表示H、Cw烧基、C3-7環烧基、C3-7環燒基-C1-3 烷基、苯基、苯基-Cu烷基、叱啶基或11比啶基-’ C 1.3烧基； R16 表示Η、Cu烷基、C3_7環烷基、C3-7環烷基-Cw 烷基、C4.7環烯基、C4_7環烯基-Cw烷基、ω-羥 基-C2-3烷基、aKCw烷氧基）-C2-3烷基、胺基-C2-6烷基、Cw烷基-胺基-C2-6烷基、二-(Cm烧 基）-胺基-C2-6烷基或環-C3-6伸烷基亞胺基-C2·6 烧基； R17 具有對於R16所給出之含義之一者或表示苯基、 苯基-Ci-3烧基、吼唆基、Cl·4烧基羰基、C3·7環 烷基羰基、羥基羰基-Cp3烷基、Cl-4烧氧基魏 基、Cw烷基胺基羰基、Cl·4燒氧基羰基-Ci-3烧 基、Ci-4烷基羰基胺基-C2-3燒基、NJCm烧基 羰基yNKCw烷基）-胺基-Cl-3烧基、Cw烧基磺 114303.doc 200800220 r18、 R20 R21 R22 醯基、Cw烷基磺醯基胺基-c2_3烷基或N-(Ch4 烧基靖酿基）_N(-Ci_4烧基）·胺基-C2-3烧基； R19彼此獨立地表示11或Ci·6烷基，其中R18、R19可 經鍵聯以形成(：3-6伸烷基橋，其中不與N原子相 鄰之-CH2-基團可由-〇、-S-、-SO-、-(S02)_ 、-CO-、_C(=CH2) _ 或-NR13-置換； 表示鹵素、經基、氰基、石肖基、Ci_6競I基、C2_6 烯基、c2.6炔基、C3-7環烷基、C3_7環烷基-cu3 烷基、羥基-Cw烷基、RU-Cw烷基或具有對於 R22所給出之含義之一者；且 表示Ci-4烧基、㊉-經基-C2-6烧基、®-Ci.4烧氧 基-C2-6烧基、〇-Ci_4烧基*"胺基-C2-6烧基、二_ ((31-4烧基）-胺基<2-6烧基、〇-環>^3-6伸烧基亞 胺基-C2_6烷基、苯基、苯基-Cw烷基、Cw烷 基-羰基、Cw烷氧基·羰基、Cw烷基磺醯基、 胺基橫酿基、Ci-4烧基胺基續酿基、二-烧 基胺基磺醯基或環-C3-6伸烷基-亞胺基-磺醯 基， 表示吼啶基、苯基、苯基-Ci-3烷氧基、環-C3-6 伸烷基亞胺基-C2-4烷氧基、QHC-、HO-N=HC-、Ci-4烷氧基-N=HC_、Cw烷氧基、Cw烷硫 基、魏基、Ci-4烧基幾基、Ci-4烧氧藏基、胺基 羰基、Cm烷基胺基羰基、二-(CL4烷基）-胺基 幾基、環-C3-6烧基-胺基-魏基、環*"^3-6伸烧基 114303.doc 200800220 亞胺基-羰基、苯基胺基羰基、環-C3-6伸烷基亞 胺基-C2_4烷基-胺基羰基、Ci-4烷基-磺醯基、 Ci-4烧基-亞續酿基、Ci-4燒基-續隨基胺基、 烧基-續酿基-N - (C 1 _4烧基）胺基、胺基、C1.4烧 基胺基、二烷基）-胺基、Cw烷基-羰基-胺基、Cw烷基·羰基-N^Cw烷基）胺基、環-C3.6 伸烷基亞胺基、苯基-Cw烷基胺基、NJCw烷 基）-苯基-Ci-3烧基胺基、乙酿胺基、丙酿胺 基、苯基羰基、苯基羰基胺基、苯基羰基甲基 胺基、羥基-C2-3烷基胺基羰基、（4-嗎啉基）羰 基、（1-n比咯啶基）羰基、（1_哌啶基）羰基、（六 氫-1-氮呼基）羧基、（4-甲基-1-旅嗪基）幾基、 胺基羰基胺基或Cw烷基胺基羰基胺基； 而在上述基團中，尤其在人、；6、（5、界、又、丫、2.、 rN、R3a、R3b、R4、R4a、R4b、R5a、R5b、R10、r11、r13 至R22中，在各種情況下一或多個C原子可另外經F單取 代或多取代，及/或在各種情況下一或兩個c原子可彼此 獨立地另外經C1或Br單取代，及/或在各種情況下一或多 個苯環可另外彼此獨立地包含一個、兩個或三個選自群 F、Cl、Br ' I、氣基、Cw烧基、Ci_4烧氧基、二氟曱 基、二氟甲基、髮基、胺基、Ci·3烧基胺基、二_((^1-3烧 基）-胺基、乙醯基-胺基、胺基羰基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、胺基-C!·3烧基、Cw烧基胺基-Cw烧基-及二_ (Cw烧基）-胺基-Cw烧基之取代基，及/或可經頌基單取 114303.doc 200800220 代，且 何存在之羧基之11原子或鍵結於N原子之η原子可 ^種b况下由可在活體内裂解之基團置換， 互變異構體、非對映體、對映異構體、其混合物及其 鹽； 其限制條件為不包括下列化合物(D1)及(D2): (Dl)2_[[[4_[[3-(2-氟苯基）丙基]胺基]苯基]甲基]胺 基]-丙醯胺；及 (D2)2-[[[4-[[3-(3-氟苯基）丙基]胺基]苯基]甲基]胺 基]"丙酿胺。 2·如請求項1之化合物，其特徵為基團Rl、R2係彼此獨立 地選自包含以下各基團之群：H、Ci 6烷基、C3 5烯基、 Cw快基、CM環烷基、羥基_C3-7環烷基、〇：3·7環烷基-Cl-3烷基、（羥基-C3_7環烷基烷基、羥基-C2-4烷基、 03-NC-C2-3烷基、Cw烷氧基-C2-4烷基、羥基-Cw烷氧基-C2-4烷基、Cw烷氧基-羰基-Cw烷基、羧基-Cw烷基、 胺基-C2-4烷基、Cw烷基·胺基-C2_4烷基、二-(Cw烷基）_ 胺基-c2_4烷基、環-C3.6伸烷基亞胺基-C2-4烷基、咣咯啶-3-基、N-(Cr-4烷基）_吡咯啶-3-基、吡咯啶基-Cu烷基、 烷基）_吡咯啶基-Cw烷基、哌啶-3-基、哌啶 基、N-(Cr_4烷基）-哌啶-3-基、烷基）-哌啶-4-基、 哌啶基-Cu烷基、NJCw烷基）-哌啶基-C卜3烷基、四氫 旅喃-3_基、四氫旅喃-4-基、四氫11夫鳴-2-基甲基、四氫 呋喃-3-基甲基、苯基-Cw烷基或咕啶基-Cw炫基’而在 114303.doc 200800220 上述基團中一或多個C原子可彼此獨立地經F、Cw烷基 或經基-Cw烧基單取代或多取代，及/或一或兩個c原子 可彼此獨立地經C1、Br、〇H、CF34CN單取代，且上述 壤狀基團可在一或多個C原子上經相同或不同基團R20單 取代或多取代’在苯基之情況下亦可另外經硝基單取 代及/或一或多個NH基團可經R21取代，其中R20及r21 係如請求項1中所定義。 3·如請求項1之化合物，其特徵為Rl&R2連同其所結合之N 原子一起形成雜環基，該雜環基係選自以下含義：σ丫丁 咬、σ比洛咬、旅啶、氮雜環庚烷、2,5-二氫-1Η-吡咯、 1，2,3,6-四氫-吼啶、2,3,4,7_四氫 _1Η_ 氮呼、2,3,6,7_四氫-1Η-氮呼、其中游離亞胺官能基經rU取代之哌嗪、哌咬_ 4_酮、嗎啉、硫代嗎啉、側氧基_硫代嗎啉冰基及1，卜 二侧氧基-硫代嗎啉-4-基； 而一或多個Η原子可由相同或不同基團rH置換，及/或 所說明之該等雜環基可經一或兩個相同或不同碳環基 或雜環基Cy以在該伸烷基橋與該基團（：7之間經由以下方 式形成鍵之方式取代 -經由單鍵或雙鍵、 -經由共用C原子形成螺環狀環系統、 -經由兩個共用相鄰C及/或N原子形成稠合雙環性環系 統或 -經由三個或三個以上C及/或N原子形成橋環系統； 且該等基團R13、R14及基團Cy係如請求項！中所定義。 114303.doc 200800220 4.如請求項1之化合物，其特徵為該基團R2表示鍵聯於基 團YiCb3伸烷基橋，其中該伸烷基橋可經一或多個 烷基-基團取代，且R1係如請求項2中所定義或表示選自 Cw 烷基-CO-、Ci_4 烷基-〇_c〇-、（Cl 4烷基）NHc〇 及 (C^4烷基）2N-CO-之基團，其中烷基_基團可經單氟化或 多氟化。 5·如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為X表示 、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-0_或-CH2-CH2-NR4-橋基，其中 籲 一或兩個氫原子可由相同或不同Cw烷基-基團置換，而 兩個烷基-基團可鍵聯在一起以形成3員至6員環烷基；且 其中R4係如請求項1所定義。 6·如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該基團¥表 示可經相同或不同取代基r2〇單取代或多取代之苯基、响 咬基、噠嗪基、嘧啶基或π比嗪基，而R2❹係如請求項1所 定義。 _ 7.如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該等基團 Q、Z彼此獨立地表示選自-Ch2-、-〇-及-NRN-之基團， 其限制條件為Q及z兩者不同時表示-CH2-。 8·如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該等基團 Q、义表示_CH2-。 9·如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該基團a表 示可經相同或不同取代基r2〇單取代或多取代之苯基、吡 淀基、噠嗪基、嘴唆基或0比唤基，而R2G係如請求項1所 定義。 114303.doc -10- 200800220 10.如請求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該基團B係 選自由苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯 基、吼嗤基、咪唾基、三嗤基、四嗤基及嗟吩基組成之 群，其中該基團B可經相同或不同取代基尺2〇單取代或多 取代，而R2G係如請求項i所定義，且 該基團W表示單鍵、-Ch2…〇_、-Nrn、_0 CH2、 -nrn-ch2-、：ch2-〇-或-CH2_nrn_，其中 rN表示 烧基，或該基團W表示-ch2-CH2·。 11·如请求項1至4中任一項之化合物，其特徵為該基團3係 選自由鹵素、CN、Cl_4烷基、Cl-6烷氧基、Ci 4烷基羰 基、Cw烷基胺基或二_(Ci_4烷基）_胺基組成之群，其中 該等基團之一或多個C原子可另外經F單取代或多取代；且 該基團W表示單鍵。 12· —種如請求項1至11中任一項之化合物的生理上可接受 之鹽。 13· —種組合物，其含有至少一種如請求項i至i i中任一項 之化合物及/或如請求項12之鹽，視情況連同一或多種生 理上可接受之賦形劑’。 14. 一種醫藥組合物，其含有至少一種如請求項丨至丨丨中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽，視情況連同一或多 種惰性載劑及/或稀釋劑。 15· —種至少一種包括請求項i中明確排除之化合物（di)及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項is n中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於影響哺乳動物之 114303.doc -II- 200800220 飲食4亍為的用途。 16. —種至少一種包括請求項J中明確排除之化合物（d 1)及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項1至11中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於降低哺乳動物之 體重及/或預防哺乳動物體重增加的用途。 17. —種至少一種包括請求項i中明確排除之化合物及 (D 2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項1至丨丨中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備具有MCH 受體拮抗活性之醫藥組合物的用途。 18. 一種至少一種包括請求項i中明確排除之化合物（D1)及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項1至^中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療由MCH引起或以別的方式與MCH在原因上相 關聯之症狀及/或疾病的醫藥組合物的用途。 19.
    一種至少一種包括請求項i中明確排除之化合物（di)及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項^至丨丨中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療代謝病症及/或飲食病症、尤其肥胖、貪食 症、神經性貪食症、惡病質、厭食症、神經性厭食症及 暴食的醫藥組合物的用途。 20. —種至少一種包括請求項丨中明確排除之化合物卬〇及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項1至丨丨中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療與肥胖、尤其糖尿病、尤其„型糖尿病、包括 114303.doc -12- 200800220 糖尿病性視網膜病、糖尿病性神經病、糖尿病性腎病、 抗胰島素症、病理性葡萄糖耐受症之糖尿病併發症、腦 出血、心機能不全、心血管疾病、尤其動脈硬化症及高 血麼、關節炎及膝關節炎相關之疾病及/或病症的醫藥組 合物的用途。
    一種至少一種包括請求項i中明確排除之化合物⑺U及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療咼脂質血症、蜂窩組織炎、脂肪蓄積、惡性肥 大細胞增多症、全身性肥大細胞增多症、情緒病症、情 感病症、抑鬱、焦慮、睡眠障礙、生殖病症、性功能障 礙、記憶障礙、癲癇症 '癡呆型及激素病症的醫藥組合 物的用途。 22. -種至少一種包括請求項【中明確排除之化合物(叫及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項丨至丨丨中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療諸如尿失禁、膀胱機能亢進、尿急、夜尿及遺 尿之排尿病症的醫藥組合物的用途。 23. —種至少一種包括請求項明確排除之化合物⑴〇及 (D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如請求項1至11中任 一項之化合物及/或如請求項12之鹽用於製備適合於預防 及/或治療依賴性及/或戒斷症狀之醫藥組合物的用途。 24. -種製備如請求項13及14中任一項之組合物或醫藥組合 物的方法，其特徵為將至少一種如請求項丨至η中任一 114303.doc -13· 200800220 項之化合物及/或如請求項12之鹽藉由非化學方法倂入一 或多種惰性載劑及/或稀釋劑中。 25· —種醫藥組合物，其含有： 第一活性物質，其係選自包括請求項1中明確排除之 化合物（D1)及（D2)或其生理上可接受之鹽之一者的如靖 求項1至11中任一項之化合物及/或如請求項12之鹽·，及θ 第二活性物質，其係選自由用於治療糖尿病之活性物 質、用於治療糖尿病性併發症之活性物質、較佳除 拮抗劑以外用於治療肥胖之活性物質、用於治療高血壓 之活性物質、用於治療包括動脈硬化症之高脂質血症之 活性物質、用於治療關節炎之活性物質、用於治療焦慮 狀態之活性物質及用於治療抑鬱之活性物質組成之群； 視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。 26. —種製備式（1-3)之（雜）芳基化合物的方法 R\
    r2/N—X—Y—NH—CR^R4^—CR5aR5b —Q —A—W-B ([3) 5 其中 R1、R2、X、Y、R4a、R4b、R5a、R5b、Q、a、w及 B係如請求項1至11中任一項中所定義， 其藉由使通式（1-1)之化合物 R1\ N——X——Y—LG (1-1) R2 9 其中R1、R2、X及Y係如上文中所定義， 與通式（1-2)之化合物 114303.doc -14· 200800220 / H9N—CR4aR4b—CR5aR5b —Q —A-W—B (1-2) 2 j 其中R4a、R4b、R5a、R5b、Q、A、W及B係如上文中所定 / 義， 在有或無配位基及/或碘化銅之鈀催化劑存在下且在鹼 存在下反應來製備。
    114303.doc -15· 200800220 七、 指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1\ N—X—Y—Z—CR4aR4b—CR5aR5b —Q —A—W~B I r2/
    114303.doc
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