RU2672873C2 - Ингибиторы гликозидаз и их применения - Google Patents
Ингибиторы гликозидаз и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672873C2 RU2672873C2 RU2015120556A RU2015120556A RU2672873C2 RU 2672873 C2 RU2672873 C2 RU 2672873C2 RU 2015120556 A RU2015120556 A RU 2015120556A RU 2015120556 A RU2015120556 A RU 2015120556A RU 2672873 C2 RU2672873 C2 RU 2672873C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- thiopyrano
- diol
- thiazole
- hydroxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000003316 glycosidase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 240
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 63
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 101001120790 Caenorhabditis elegans UDP-N-acetylglucosamine-peptide N-acetylglucosaminyltransferase Proteins 0.000 claims abstract 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 137
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 106
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 56
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 35
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 108010085377 beta-N-Acetylhexosaminidases Proteins 0.000 claims description 16
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 16
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 15
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 15
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 14
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 claims description 13
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 11
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 9
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- RJRKHIYQKDVOBK-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2SC(NCC)=N1 RJRKHIYQKDVOBK-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 7
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 7
- PWMVLZSWRRHWJI-JGKVKWKGSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-(propylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2SC(NCCC)=N1 PWMVLZSWRRHWJI-JGKVKWKGSA-N 0.000 claims description 6
- XDEJIMDRAROROE-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)O)[C@H]2SC(NCC)=N1 XDEJIMDRAROROE-KYGLGHNPSA-N 0.000 claims description 6
- NDWIUOZTFLIGRW-PVFLNQBWSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2OC(NCC)=N1 NDWIUOZTFLIGRW-PVFLNQBWSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000036757 Postencephalitic parkinsonism Diseases 0.000 claims description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000000170 postencephalitic Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 6
- IFRYKXGGWRNSPW-NYMZXIIRSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2SC(NC)=N1 IFRYKXGGWRNSPW-NYMZXIIRSA-N 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021138 Hypovolaemic shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 4
- CRZVHXYZRGAQIV-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(dimethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2SC(N(C)C)=N1 CRZVHXYZRGAQIV-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 3
- NKWWAKGWZXYHJT-JMHNFOGYSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)O)[C@H]2SC(NC)=N1 NKWWAKGWZXYHJT-JMHNFOGYSA-N 0.000 claims description 3
- BFHBWSWYZFEZQK-RLZVPWTLSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)O)[C@H]2SC(NC)=N1 BFHBWSWYZFEZQK-RLZVPWTLSA-N 0.000 claims description 3
- PHEZTKRHRSHSNR-NYMZXIIRSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(fluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CF)S2)O)[C@H]2SC(NC)=N1 PHEZTKRHRSHSNR-NYMZXIIRSA-N 0.000 claims description 3
- NUONVHNQIUQREA-PVFLNQBWSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-2-(dimethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2OC(N(C)C)=N1 NUONVHNQIUQREA-PVFLNQBWSA-N 0.000 claims description 3
- GWZWUTWKMYSPKR-GKHCUFPYSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2OC(NC)=N1 GWZWUTWKMYSPKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 3
- YZKNOMWFKFTPMH-OKNNCHMLSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-(propylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)S2)O)[C@H]2OC(NCCC)=N1 YZKNOMWFKFTPMH-OKNNCHMLSA-N 0.000 claims description 3
- GNRIQRPBAHFTHH-MZNFZHPNSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)O)[C@H]2OC(NC)=N1 GNRIQRPBAHFTHH-MZNFZHPNSA-N 0.000 claims description 3
- XIOOTZPIOHJDRM-WIKBCIAESA-N (3as,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)O)[C@H]2OC(NCC)=N1 XIOOTZPIOHJDRM-WIKBCIAESA-N 0.000 claims description 3
- OZRXZHXIDLKEMH-NRGGUMNKSA-N (3as,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)O)[C@H]2OC(NC)=N1 OZRXZHXIDLKEMH-NRGGUMNKSA-N 0.000 claims description 3
- LRMPZVXIOPLZBC-GKHCUFPYSA-N (3as,5s,6s,7r,7ar)-5-(fluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CF)S2)O)[C@H]2OC(NC)=N1 LRMPZVXIOPLZBC-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000023697 ABri amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017227 ADan amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 claims description 3
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000162 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 1 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000194 ITM2B-related cerebral amyloid angiopathy 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006877 Insect Bites and Stings Diseases 0.000 claims description 3
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 claims description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 claims description 3
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims description 3
- 201000009564 autosomal recessive limb-girdle muscular dystrophy type 2A Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims description 3
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 claims description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 201000009580 eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000007387 gliosis Effects 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 claims description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010045982 hexosaminidase C Proteins 0.000 claims 9
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010023439 Kidney transplant rejection Diseases 0.000 claims 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 claims 1
- 206010051604 Lung transplant rejection Diseases 0.000 claims 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 claims 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 claims 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 claims 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 75
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 71
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 50
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 42
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 42
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 31
- -1 1-aziridinyl Chemical group 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 27
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 27
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 23
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 20
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 20
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 19
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 18
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 17
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000007478 beta-N-Acetylhexosaminidases Human genes 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 11
- 229940126137 O-GlcNAcase inhibitor Drugs 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 102000005520 O-GlcNAc transferase Human genes 0.000 description 9
- 108010077991 O-GlcNAc transferase Proteins 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 8
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- PBLNJFVQMUMOJY-JXZOILRNSA-N [(z)-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-ylidene]amino] n-phenylcarbamate Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O\C1=N/OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBLNJFVQMUMOJY-JXZOILRNSA-N 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N davunetide Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DWLTUUXCVGVRAV-XWRHUKJGSA-N 0.000 description 6
- 108010042566 davunetide Proteins 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-2-Deoxy-Hexose Chemical compound NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- XVISCTLQFJMAFY-RFZPGFLSSA-N (3ar,7ar)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-2-amine Chemical compound C1CCS[C@@H]2SC(N)=N[C@@H]21 XVISCTLQFJMAFY-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 4
- IBXJINBBFVNVHY-UHNVWZDZSA-N (3as,7ar)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-2-amine Chemical compound C1CCS[C@@H]2OC(N)=N[C@@H]21 IBXJINBBFVNVHY-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000585728 Homo sapiens Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 4
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010053476 Traumatic haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N UDP-N-acetyl-alpha-D-glucosamine Chemical class O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N 0.000 description 4
- LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N UNPD164450 Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC(=O)C)C1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 4
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 230000009145 protein modification Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053317 Hexosaminidase A Proteins 0.000 description 3
- 102000016871 Hexosaminidase A Human genes 0.000 description 3
- 108010053345 Hexosaminidase B Proteins 0.000 description 3
- 102000016870 Hexosaminidase B Human genes 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 3
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 3
- 230000006271 O-GlcNAcylation Effects 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTSNQHOUQKPURE-KSTCHIGDSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-3,4,6-triacetyloxy-5-aminothian-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@H]1S[C@H](OC(C)=O)[C@H](N)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O WTSNQHOUQKPURE-KSTCHIGDSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-propyloctanoic acid Chemical compound CCCCCC[C@H](C(O)=O)CCC YCYMCMYLORLIJX-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- PPAIMZHKIXDJRN-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(ethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O PPAIMZHKIXDJRN-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 1-[3-[2-(1-benzothiophen-5-yl)ethoxy]propyl]azetidin-3-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1C(O)CN1CCCOCCC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 RLUCYBFCLXANSO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 2
- SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 3-Aminopropanesulfonate Chemical compound NCCCS(O)(=O)=O SNKZJIOFVMKAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 206010014954 Eosinophilic fasciitis Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 2
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 2
- ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N Huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1/C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-SEQYCRGISA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical group C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical class [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 2
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 241000720974 Protium Species 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical group C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N Shuangyiping Natural products N1C(=O)C=CC2=C1CC1C(=CC)C2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 2
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFYXQSLFHFYPEF-KJWHEZOQSA-N [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-diacetyloxy-2-(propylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3aH-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound CCCNC1=N[C@H]2[C@@H](S1)S[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(C)=O KFYXQSLFHFYPEF-KJWHEZOQSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007131 anti Alzheimer effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical group C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 102000046319 human OGA Human genes 0.000 description 2
- ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N huperzine A Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C[C@H]1\C(=C/C)[C@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-YQEJDHNASA-N 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical group N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N latrepirdine Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=C(C)N=C1 JNODQFNWMXFMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N rac-huperzine A Natural products N1C(=O)C=CC2=C1C[C@@H]1C(=CC)[C@@]2(N)CC(C)=C1 ZRJBHWIHUMBLCN-BMIGLBTASA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- HXEHCCYOTHDPPI-NBHSMZAVSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(3,5-difluorophenyl)-2-hydroxyacetyl]amino]-n-[(5s)-3-methyl-4-oxo-5h-2,3-benzodiazepin-5-yl]propanamide Chemical compound C1([C@H](O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]2C(N(C)N=CC3=CC=CC=C32)=O)=CC(F)=CC(F)=C1 HXEHCCYOTHDPPI-NBHSMZAVSA-N 0.000 description 1
- PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-ethyl-8-methyl-1-thia-4,8-diazaspiro[4.5]decan-3-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC)SC11CCN(C)CC1 PHOZOHFUXHPOCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M (3,4-dichlorophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LZXHHNKULPHARO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MWNSLTYIIVHOQL-BZCSJUTBSA-N (3ar,5r,6s,7ar)-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S[C@@H]2SC(NC)=N[C@@H]21 MWNSLTYIIVHOQL-BZCSJUTBSA-N 0.000 description 1
- HUAGJEFCGABVOP-FMDGEEDCSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-2-(dimethylamino)-5-(hydroxymethyl)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(N(C)C)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O HUAGJEFCGABVOP-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MLLXFDVHCCYLQB-JGKVKWKGSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-(prop-2-ynylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)S[C@@H]2SC(NCC#C)=N[C@@H]21 MLLXFDVHCCYLQB-JGKVKWKGSA-N 0.000 description 1
- QWOPEBCGKASVQP-QXOHVQIXSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-(hydroxymethyl)-2-propyl-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(CCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O QWOPEBCGKASVQP-QXOHVQIXSA-N 0.000 description 1
- RNLKWMKBTSBKJM-WHSUVHHGSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(s)-cyclopropyl(hydroxy)methyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H]2S[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@@H]2O)O)N=C(S3)NC)CC1 RNLKWMKBTSBKJM-WHSUVHHGSA-N 0.000 description 1
- VTMABFSHBNXTCW-HDLKOFKZSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(s)-hydroxy(phenyl)methyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H]2S[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@@H]2O)O)N=C(S3)NC)=CC=CC=C1 VTMABFSHBNXTCW-HDLKOFKZSA-N 0.000 description 1
- REQZJMOBRFKGGT-ZNSALQAWSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-5-[(s)-hydroxy(pyridin-3-yl)methyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H]2S[C@H]3[C@@H]([C@H]([C@@H]2O)O)N=C(S3)NC)=CC=CN=C1 REQZJMOBRFKGGT-ZNSALQAWSA-N 0.000 description 1
- ORWXWXFTGYXWLY-JMHNFOGYSA-N (3ar,5r,6s,7r,7ar)-7-fluoro-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)F)[C@H]2SC(NC)=N1 ORWXWXFTGYXWLY-JMHNFOGYSA-N 0.000 description 1
- ORWXWXFTGYXWLY-ANBNMOMCSA-N (3ar,5r,6s,7s,7ar)-7-fluoro-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)F)[C@H]2SC(NC)=N1 ORWXWXFTGYXWLY-ANBNMOMCSA-N 0.000 description 1
- ULQATFNIZULGRZ-UELCQGJWSA-N (3ar,5s,6s,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(F)F)S[C@@H]2SC(NC)=N[C@@H]21 ULQATFNIZULGRZ-UELCQGJWSA-N 0.000 description 1
- IHMSPWGRROGUCB-NTXXKDEISA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(azetidin-1-yl)-7-fluoro-5-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound S([C@H]1S[C@@H]([C@H]([C@H](F)[C@H]1N=1)O)[C@@H](O)C(F)(F)F)C=1N1CCC1 IHMSPWGRROGUCB-NTXXKDEISA-N 0.000 description 1
- OJJTZSAZGYIMDH-FJPOHGBRSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-2-(methylamino)-5-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl]-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H]([C@@H](O)C(F)(F)F)S2)O)[C@H]2SC(NC)=N1 OJJTZSAZGYIMDH-FJPOHGBRSA-N 0.000 description 1
- BTTYPUZBBMQPNX-RLZVPWTLSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-7-fluoro-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)F)[C@H]2SC(NC)=N1 BTTYPUZBBMQPNX-RLZVPWTLSA-N 0.000 description 1
- UAURVGMIFJYDPD-NYMZXIIRSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-7-fluoro-5-(fluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CF)S2)F)[C@H]2SC(NC)=N1 UAURVGMIFJYDPD-NYMZXIIRSA-N 0.000 description 1
- BTTYPUZBBMQPNX-SDDMPLOYSA-N (3ar,5s,6s,7s,7ar)-5-(difluoromethyl)-7-fluoro-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)F)[C@H]2SC(NC)=N1 BTTYPUZBBMQPNX-SDDMPLOYSA-N 0.000 description 1
- OFHDLQIPFPSNRW-YMVPXFTJSA-N (3as,5r,6s,7ar)-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S[C@@H]2OC(NC)=N[C@@H]21 OFHDLQIPFPSNRW-YMVPXFTJSA-N 0.000 description 1
- SPFWTDOICVQDMX-MZNFZHPNSA-N (3as,5r,6s,7r,7ar)-7-fluoro-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)F)[C@H]2OC(NC)=N1 SPFWTDOICVQDMX-MZNFZHPNSA-N 0.000 description 1
- SPFWTDOICVQDMX-RJDKYLDESA-N (3as,5r,6s,7s,7ar)-7-fluoro-5-[(1s)-1-hydroxyethyl]-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@@H]([C@H](O)[C@@H]([C@H](C)O)S2)F)[C@H]2OC(NC)=N1 SPFWTDOICVQDMX-RJDKYLDESA-N 0.000 description 1
- JTKJZPKDGCQYNZ-GZFNIDBVSA-N (3as,5s,6s,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(F)F)S[C@@H]2OC(NC)=N[C@@H]21 JTKJZPKDGCQYNZ-GZFNIDBVSA-N 0.000 description 1
- GCPIGPCFFXDKST-NRGGUMNKSA-N (3as,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-7-fluoro-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)F)[C@H]2OC(NC)=N1 GCPIGPCFFXDKST-NRGGUMNKSA-N 0.000 description 1
- XTOHHFAZZIZQDF-GKHCUFPYSA-N (3as,5s,6s,7r,7ar)-7-fluoro-5-(fluoromethyl)-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@H]([C@H](O)[C@@H](CF)S2)F)[C@H]2OC(NC)=N1 XTOHHFAZZIZQDF-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- GCPIGPCFFXDKST-RUPLCCJZSA-N (3as,5s,6s,7s,7ar)-5-(difluoromethyl)-7-fluoro-2-(methylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-thiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-6-ol Chemical compound [C@@H]1([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C(F)F)S2)F)[C@H]2OC(NC)=N1 GCPIGPCFFXDKST-RUPLCCJZSA-N 0.000 description 1
- VZGWSSQBCLZQRJ-NSEZLWDYSA-N (3r,4r,5s,6r)-3-amino-6-(hydroxymethyl)thiane-2,4,5-triol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1C(O)S[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O VZGWSSQBCLZQRJ-NSEZLWDYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical group C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical group C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical group C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical group C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical group C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical group C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OALVOMNDLVDRCR-UHFFFAOYSA-N 2-[2,5-bis(carboxymethyl)thian-4-yl]acetic acid Chemical compound C1C(C(CSC1CC(=O)O)CC(=O)O)CC(=O)O OALVOMNDLVDRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 108091071337 20 family Proteins 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical group C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-butyl-1-[4-(4-chlorophenoxy)phenyl]imidazol-4-yl]phenoxy]-n,n-diethylpropan-1-amine Chemical compound CCCCC1=NC(C=2C=CC(OCCCN(CC)CC)=CC=2)=CN1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 KJNNWYBAOPXVJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropyl(butyl)phosphinic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CCCN ONNMDRQRSGKZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC(C#N)=C1Cl GTIKSQYSAKETQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IZAOBRWCUGOKNH-OAHLLOKOSA-N 4-[2-[(1R)-1-(N-(4-chlorophenyl)sulfonyl-2,5-difluoroanilino)ethyl]-5-fluorophenyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1S(=O)(=O)N([C@H](C)C=1C(=CC(F)=CC=1)CCCC(O)=O)C1=CC(F)=CC=C1F IZAOBRWCUGOKNH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical group C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- PYZFRRVBPNGCBX-SECBINFHSA-N 5-chloro-n-[(2s)-3-ethyl-1-hydroxypentan-2-yl]thiophene-2-sulfonamide Chemical compound CCC(CC)[C@@H](CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)S1 PYZFRRVBPNGCBX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 1
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- BLTVBQXJFVRPFK-UHFFFAOYSA-N AZD1080 Chemical compound OC=1NC2=CC=C(C#N)C=C2C=1C(N=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 BLTVBQXJFVRPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 241001149952 Amylomyces rouxii Species 0.000 description 1
- 102100036817 Ankyrin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101710191051 Ankyrin-3 Proteins 0.000 description 1
- 239000000592 Artificial Cell Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BKICONDUXMMWEF-KSTCHIGDSA-N CCNC(=S)N[C@H]1[C@@H](O)S[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O Chemical compound CCNC(=S)N[C@H]1[C@@H](O)S[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O BKICONDUXMMWEF-KSTCHIGDSA-N 0.000 description 1
- ANDGGVOPIJEHOF-UHFFFAOYSA-N CX-516 Chemical compound C=1C=C2N=CC=NC2=CC=1C(=O)N1CCCCC1 ANDGGVOPIJEHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 244000045232 Canavalia ensiformis Species 0.000 description 1
- 235000010520 Canavalia ensiformis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical class [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N DMXB-A Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1\C=C/1C(C=2C=NC=CC=2)=NCCC\1 RPYWXZCFYPVCNQ-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 102100021238 Dynamin-2 Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010007979 Glycocholic Acid Proteins 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000246 Histone acetyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000003893 Histone acetyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 101001045433 Homo sapiens Beta-hexosaminidase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000817607 Homo sapiens Dynamin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000891579 Homo sapiens Microtubule-associated protein tau Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- ULSSJYNJIZWPSB-CVRXJBIPSA-N LY-411575 Chemical compound C1([C@H](O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]2C(N(C)C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=O)=CC(F)=CC(F)=C1 ULSSJYNJIZWPSB-CVRXJBIPSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100059320 Mus musculus Ccdc85b gene Proteins 0.000 description 1
- 101000585731 Mus musculus Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229940122373 N-acetyl-glucosaminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000008763 Neurofilament Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010088373 Neurofilament Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123859 Nicotinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N O-methyl-hippeastrine Natural products C1=C2C3C4N(C)CCC4=CC(OC)C3OC(=O)C2=CC2=C1OCO2 DITOENWBJBNZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000585733 Rattus norvegicus Protein O-GlcNAcase Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122777 Tau aggregation inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000005456 Vesicular Transport Adaptor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010031770 Vesicular Transport Adaptor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- HAFDVCZKCHYMDK-DHGKCCLASA-N [(3aR,5R,6S,7R,7aR)-6,7-diacetyloxy-2-ethylimino-1,3a,5,6,7,7a-hexahydrothiopyrano[3,2-d][1,3]thiazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound CCNC1=N[C@H]2[C@@H](S1)S[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(C)=O HAFDVCZKCHYMDK-DHGKCCLASA-N 0.000 description 1
- HQVVQJSJMNWRKX-KSTCHIGDSA-N [(3aS,5R,6S,7R,7aR)-6,7-diacetyloxy-2-ethylimino-1,3a,5,6,7,7a-hexahydrothiopyrano[3,2-d][1,3]oxazol-5-yl]methyl acetate Chemical compound CCNC1=N[C@H]2[C@@H](O1)S[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(C)=O HQVVQJSJMNWRKX-KSTCHIGDSA-N 0.000 description 1
- ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N [(4as,9as)-2,4a,9-trimethyl-4,9a-dihydro-3h-oxazino[6,5-b]indol-6-yl] n-(2-ethylphenyl)carbamate Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN(C)O2)C3=C1 ZOBDWFRKFSPCRB-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrazine Chemical compound NN.CC(O)=O YFHNDHXQDJQEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002431 aminoalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 229940062310 avandia Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical group CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002457 bidirectional effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Chemical class 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000004586 dihydrobenzopyranyl group Chemical group O1C(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical class C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N galantamine hydrobromide Chemical compound Br.O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 QORVDGQLPPAFRS-XPSHAMGMSA-N 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 229950000264 ganstigmine Drugs 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 102000057063 human MAPT Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Chemical group CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Chemical group C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical group C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical group C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N ispronicline Chemical compound CN[C@@H](C)C\C=C\C1=CN=CC(OC(C)C)=C1 RPCVIAXDAUMJJP-PZBABLGHSA-N 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical class [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N methanesulfonic acid;(1r)-n-prop-2-ynyl-2,3-dihydro-1h-inden-1-amine Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 JDBJJCWRXSVHOQ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N n-[(3s)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]-1h-indazole-3-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(N[C@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=NNC2=C1 CMRLNEYJEPELSM-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940033872 namenda Drugs 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N nefiracetam Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1C(=O)CCC1 NGHTXZCKLWZPGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004663 nefiracetam Drugs 0.000 description 1
- OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N neramexane Chemical compound CC1(C)CC(C)(C)CC(C)(N)C1 OGZQTTHDGQBLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004543 neramexane Drugs 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000005044 neurofilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012740 non-selective inhibitor Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 208000014380 ornithine aminotransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical group C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N pbt2 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(O)C2=NC(CN(C)C)=CC=C21 YZPOQCQXOSEMAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001567 regular cardiac muscle cell of ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N rosiglitazone maleate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SUFUKZSWUHZXAV-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N scyllo-inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-CDRYSYESSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 1
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- WMOMVTUUMAAUOF-OKNNCHMLSA-N tert-butyl N-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)thian-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)S[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O WMOMVTUUMAAUOF-OKNNCHMLSA-N 0.000 description 1
- VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N tesofensine Chemical compound C1([C@H]2C[C@@H]3CC[C@@H](N3C)[C@@H]2COCC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VCVWXKKWDOJNIT-ZOMKSWQUSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 1
- PMJIHLSCWIDGMD-UHFFFAOYSA-N tideglusib Chemical compound O=C1SN(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 PMJIHLSCWIDGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084171 vanutide cridificar Proteins 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N xaliproden Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2CCN(CCC=3C=C4C=CC=CC4=CC=3)CC=2)=C1 WJJYZXPHLSLMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004664 xaliproden Drugs 0.000 description 1
- PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N zanapezil Chemical compound C=1C=C2CCCCNC2=CC=1C(=O)CCC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 PMBLXLOXUGVTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010696 zanapezil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H9/00—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical
- C07H9/06—Compounds containing a hetero ring sharing at least two hetero atoms with a saccharide radical the hetero ring containing nitrogen as ring hetero atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (I)
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данная заявка относится к соединениям, которые ингибируют гликозидазы, и их применению.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Широкий ряд клеточных белков, как ядерных, так и цитоплазматических, посттрансляционно модифицируется путем присоединения моносахарида 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозида (β-N-ацетилглюкозамина), который присоединяется через О-гликозидную связь.1 Такую модификацию, как правило, называют О-соединенным N-ацетилглюкозамином или O-GlcNAc. Ферментом, ответственным за посттрансляционное соединение β-N-ацетилглюкозамина (GlcNAc) со специфическими сериновыми и треониновыми остатками многих нуклеоплазматических белков, является O-GlcNAc-трансфераза (OGT).2-5 Другой фермент, известный как гликопротеин 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозидаза (O-GlcNAc-аза)6,7, удаляет такую посттрансляционную модификацию с высвобождением белков, осуществляя динамический цикл O-GlcNAc-модификации, происходящий несколько раз за время существовования белка.8
O-GlcNAc-модифицированные белки регулируют широкий ряд жизненных клеточных функций, включая, например, транскрипцию9-12, протеасомную деградацию13 и клеточную передачу сигналов14. O-GlcNAc также обнаружен во многих структурных белках.15-17 Например, он найден в некоторых цитоскелетных белках, включая нейрофиламентные белки18,19, синапсины6,20, синапсинспецифический белок сборки клатрина АР-37 и анкирин-G14. Обнаружено, что модификация O-GlcNAc часто встречается в головном мозгу.21,22 Она также обнаружена в белках, явно вовлеченных в этиологию некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера (AD) и рак.
Например, определенно установлено, что AD и ряд родственных тауопатий, включая синдром Дауна, болезнь Пика, болезнь Ниманна-Пика типа С и амиотрофический боковой склероз (ALS), характеризуются, в частности, развитием нейрофибриллярных сплетений (NFT). Такие NFT представляют собой агрегаты спаренных спиральных филаментов (PHF) и состоят из анормальной формы цитоскелетного белка «тау». Обычно тау стабилизирует ключевую клеточную сеть микротрубочек, что существенно для распределения белков и питательных веществ в нейронах. Однако у больных AD тау становится гиперфосфорилированным, причем нарушаются его нормальные функции, образуются PHF и в конечном счете агрегируются с образованием NFT. В головном мозгу человека найдено шесть изоформ тау. У больных AD обнаружены все шесть изоформ тау в NFT, и все заметно гиперфосфорилированы.23,24 Тау в ткани здорового головного мозга содержит только 2 или 3 фосфатных группы, в то время как обнаружено, что головной мозг больных AD содержит, в среднем, 8 фосфатных групп.25,26 Четкая параллель между уровнями NFT в головном мозгу больных AD и тяжестью деменции убедительно поддерживает ключевую роль дисфункции тау при AD.27-29 Точные причины такого гиперфосфорилирования тау остаются невыясненными. Соответственно, значительные усилия прилагаются для а) выяснения молекулярной физиологической основы гиперфосфорилирования тау30 и b) идентификации стратегий, которые могут ограничить гиперфосфорилирование тау в надежде, что они помогут остановить или даже обратить вспять развитие болезни Альцгеймера.31-34 В настоящее время некоторые данные предполагают, что в гиперфосфорилирование тау может быть вовлечена положительная регуляция ряда киназ21,35,36, хотя выдвинута альтернативная основа такого гиперфосфорилирования21.
В частности, показано, что фосфатные уровни тау регулируются уровнями O-GlcNAc в тау. Присутствие O-GlcNAc в тау стимулировало исследования, в которых уровни O-GlcNAc коррелируют с уровнями фосфорилирования тау. Интерес в этой области исходит из наблюдения, что обнаружено, что модификация O-GlcNAc встречается во многих белках по аминокислотным остаткам, которые также известны как фосфорилированные.37-39 Сообразно такому наблюдению обнаружено, что возрастание уровней фосфорилирования приводит к пониженным уровням O-GlcNAc и наоборот - возросшие уровни O-GlcNAc коррелируют с пониженными уровнями фосфорилирования.40 Такое обратное соотношение между O-GlcNAc и фосфорилированием названо «гипотезой Инь-Янь (Yin-Yang)»41 и нашло твердую биохимическую поддержку за счет открытия, что фермент OGT4 образует функциональный комплекс с фосфатами, что действует как удаление фосфатных групп из белков.42 Подобно фосфорилированию, O-GlcNAc является динамической модификацией, которая может быть удалена и повторно введена несколько раз на протяжении срока жизни белка. Предположительно ген, кодирующий O-GlcNAc, картирован к хромосомному локусу, который связан с AD.7,43 Гипофосфорилированный тау в головном мозгу людей с AD имеет заметно меньшие уровни O-GlcNAc, чем обнаруженные в головном мозгу здоровых людей.21 Показано, что уровни O-GlcNAc растворимого белка тау в головном мозгу людей, пораженных AD, заметно ниже, чем уровни в головном мозгу здоровых людей.21 Более того, предполагается, что PHF в больном головном мозгу полностью утрачивает любую модификацию O-GlcNAc.21 Молекулярная основа такого гипогликозилирования тау неизвестна, хотя оно может возникать в результате повышенной активности киназ и/или дисфункции одного из ферментов, вовлеченных в процессинг O-GlcNAc. Подтверждая такую последнюю точку зрения, используют неселективный ингибитор N-ацетилглюкозаминидазы для повышения уровней тау-O-GlcNAc как в нейронных клетках РС-12, так и в разделах ткани головного мозга мыши, после чего наблюдают, что уровни фосфорилирования падают.21 Выводом из таких коллективных результатов является то, что путем поддержания здоровых уровней O-GlcNAc у больных AD, например, путем ингибирования действия O-GlcNAc-азы, может быть возможным блокирование гиперфосфорилирования тау и всех ассоциированных действий гиперфосфорилирования тау, включая образование NFT и последующие эффекты. Однако, поскольку правильное функционирование β-гексозаминидаз является критичным, любая возможная терапевтическая интервенция для лечения AD, которая блокирует действие O-GlcNAc-азы, должна избегать сопутствующего ингибирования обеих гексозаминидаз А и В.
Нейроны не накапливают глюкозу, и поэтому головной мозг зависит от глюкозы, доставляемой кровью, для поддержания своих существенных обменных функций. Примечательно, что показано, что в головном мозгу поглощение глюкозы и метаболизм снижаются с возрастом.44 В головном мозгу больных AD происходят заметные снижения утилизации глюкозы, и как полагают, это является возможной причиной нейродегенерации.45 Полагают, что основа для такого пониженного снабжения глюкозой в головном мозгу при AD46-48 возникает из любого явления из пониженного переноса глюкозы49,50, ухудшенной передачи сигнала инсулина51,52 и ослабленного кровотока53.
В свете такого ухудшенного метаболизма глюкозы стоит отметить, что из всей глюкозы, поступающей в клетки, 2-5% отводятся по пути биосинтеза гексозамина, причем посредством этого регулируются клеточные концентрации конечного продукта такого пути уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина (UDP-GlcNAc).54 UDP-GlcNAc является субстратом нуклеоцитоплазматического фермента О-GlcNAc-трансферазы (OGT)2-5, который действует, посттрансляционно добавляя GlcNAc к специфическим сериновым и треониновым остаткам многих нуклеоцитоплазматических ферментов. OGT узнает многие из своих субстратов55,56 и партнеров по связыванию2,57 через свои домены тетратрикопептидного повтора (TPR)58,59. Как описано выше, О-GlcNAc-аза6,7 удаляет такую посттрансляционную модификацию с освобождением белков, делая О-GlcNAc-модификацию динамическим циклом, происходящим несколько раз во время существования белка8. О-GlcNAc обнаружен в нескольких белках в известных сайтах фосфорилирования10,38,39,60, в том числе, тау и нейрофиламентах61. Кроме того, OGT показывает необычное кинетическое поведение, делающее его очень чувствительным к концентрациям внутриклеточного субстрата UDP-GlcNAc и, следовательно, доставке глюкозы.42
Сообразно с известными свойствами пути биосинтеза гексозамина, ферментными свойствами OGT и обратным соотношением между О-GlcNAc и фосфорилированием, показано, что уменьшенное наличие глюкозы в головном мозгу ведет к гиперфосфорилированию тау.45 Поэтому постепенное ухудшение переноса и метаболизма глюкозы, какая бы ни была причина, ведет у уменьшенному О-GlcNAc и гиперфосфорилированию тау (и других белков). Соответственно, ингибирование О-GlcNAc-азы должно компенсировать связанное с возрастом ухудшение метаболизма глюкозы в головном мозгу здоровых индивидуумов, а также больных, страдающих от AD или родственных нейродегенеративных заболеваний.
Такие результаты наводят на мысль, что неправильное срабатывание механизмов, регулирующих уровни О-GlcNAc тау, может быть жизненно важным при образовании NFT и связанной с ними нейродегенерации. Хорошей поддержкой для блокирования перфосфорилирования тау как терапевтически применимого вмешательства62 становятся недавние исследования, показывающие, что когда трансгенных мышей, несущих человеческий тау, обрабатывают ингибиторами киназ, у них не развиваются типичные двигательные нарушения34 и, в другом случае, видны пониженные уровни нерастворимого тау. Такие исследования дают четкую связь между снижением уровней фосфорилирования тау и облегчением AD-подобных поведенческих симптомов на мышиной модели такого заболевания. Действительно, фармакологическая модуляция гиперфосфорилирования широко признана как обоснованная терапевтическая стратегия для лечения AD и других нейродегенеративных расстройств.63
Низкомолекулярные ингибиторы О-GlcNAc-азы, которые ограничивают гиперфосфорилирование тау, рассматриваются для лечения AD и родственных тауопатий.64 Конкретно, ингибитор О-GlcNAc-азы тиамет-G вовлекается в уменьшение фосфорилирования тау в культивированных клетках РС-12 в паталогически релевантных сайтах.64 Кроме того, пероральное введение тиамета-G здоровым крысам Sprague-Dawley приводит к уменьшенному фосфорилированию тау в Thr231, Ser396 и Ser422 как в коре головного мозга, так и в гиппокампе крыс.64
Существует также множество данных, показывающих, что повышенные уровни модификации белка О-GlcNAc обеспечивают защиту от патогенных действий стресса в ткани сердца, включая стресс, вызванный ишемией, кровотечением, гиперволемическим шоком и кальциевым парадоксом. Например, показано, что активация пути биосинтеза гексозамина (НВР) путем введения глюкозамина производит защитное действие на животных моделях ишемии/реперфузии65-71, травматического кровотечения72-74, гиперволемического шока75 и кальциевого парадокса65,76. Кроме того, убедительные данные показывают, что такие кардиозащитные действия опосредуются повышенными уровнями модификации белка О-GlcNAc.65,66,68,71,73,76-79 Также имеются данные, что модификация О-GlcNAc играет некую роль при многих нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона.80
Люди имеют три гена, кодирующие ферменты, которые отщепляют концевые β-N-ацетилглюкозаминные остатки от гликоконъюгатов. Первый из них кодирует О-GlcNAc-азу. О-GlcNAc-аза является членом семейства 84 гликозидгидролаз, которое включает ферменты из таких разнотипных организмов, как прокариотные патогены для людей (в отношении классификации семейства гликозидгидролаз см. Coutinho P.M. & Henrissat B. (1999), Carbohydrate-Active Enzymes URL: http://afmb.cnrs-mrs.fr/CAZY/81,82). О-GlcNAc-аза действует, отщепляя О-GlcNAc от сериновых и треониновых остатков посттрансляционно модифицированных белков.1,6,7,83,84 Сообразно с присутствием О-GlcNAc во многих внутриклеточных белках, оказывается, что фермент О-GlcNAc-аза играет некую роль в этиологии некоторых заболеваний, включая диабет типа II14,85, AD16.21.86 и рак22,87. Хотя О-GlcNAc-аза была выделена раньше18,19, прошло примерно 20 лет до осознания ее биохимической роли в действии отщепления О-GlcNAc от сериновых и треониновых остатков белков6. Позднее О-GlcNAc-аза была клонирована7, частично охарактеризована20 и сделано предположение, что она имеет другую активность как гистонацетилтрансфераза20. Однако о каталитическом механизме такого фермента известно немного.
Два других гена НЕХА и НЕХВ кодируют ферменты, катализирующие гидролитческое отщепление концевых β-N-ацетилглюкозаминных остатков от гликоконъюгатов. Генные продукты НЕХА и НЕХВ преимущественно дают два димерных изомера гексозаминидазу А и гексозаминидазу В, соответственно. Гетеродимерный изомер гексозаминидаза А (αβ) состоит из α- и β-субъединицы. Гомодимерный изомер гексозаминидаза В (ββ) состоит из двух β-субъединиц. Две субъединицы α и β имеют высокий уровень идентичности последовательностей. Оба указанных фермента классифицируются как члены семейства 20 гликозидгидролаз и обычно локализуются в лизосомах. Свойственное им функционирование указанных лизосомных β-гексозаминидаз критично для развития человека - факт, который выделен катастрофическими генетическими заболеваниями болезнями Тея-Сакса и Сандхоффа, которые происходят из-за дисфункции, соответственно, гексозаминидазы А и гексозаминидазы В.88 Недостаточность таких ферментов вызывает накопление гликолипидов и гликоконъюгатов в лизосомах, что приводит к неврологическому ухудшению и деформации. Вредные действия накопления ганглиозидов на организм пока выясняется.89
В результате биологической важности таких β-N-ацетилглюкозаминидаз низкомолекулярным ингибиторам гликозидаз90-93 уделено много внимания94 как инструментам для выяснения роли таких ферментов в биологических процессах и при разработке потенциальных терапевтических применений. Регулирование гликозидазной функции с использованием малых молекул дает некоторые преимущества над исследованиями генетического нокаута, включая возможность быстро изменять дозы или вовсе отказаться от лечения.
Однако основной проблемой при разработке ингибиторов для блокирования функции гликозидаз млекопитающих, в том числе О-GlcNAc-азы, является большое число функционально родственных ферментов, присутствующих в тканях высших эукариот. Соответственно, использование неселективных ингибиторов при исследовании клеточной и физиологической роли в организме определенного фермента осложняется из-за сложных фенотипов, возникающих (anse) из сопутствующего ингибирования таких функционально родственных ферментов. В случае β-N-ацетилглюкозаминидаз многие соединения, которые действуют, блокируя функцию О-GlcNAc-азы, являются неспецифическими и действуют, возможно ингибируя лизосомные β-гексозаминидазы.
Немногими из лучше охарактеризованных ингибиторов β-N-ацетилглюкозаминидаз, которые используют в исследованиях посттрансляционной О-GlcNAc-модификации как в клетках, так и в тканях, являются стрептозотицин (STZ), 2'-метил-α-D-глюкопирано[2,1-d]-Δ2'-тиазолин (NAG-тиазолин) и О-(2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкопиранозилиден)амино-N-фенилкарбамат (PUGNAc).14,95-98
STZ давно используют в качестве диабетогенного соединения, поскольку он оказывает особенно пагубное действие на клетки β-островков.99 STZ проявляет свое цитотоксическое действие как через алкилирование клеточной ДНК99,100, так и через образование радикалов, включающих оксид азота101. Разрушение в результате цепи ДНК промотирует активацию поли(ADP-рибоза)полимеразы (PARP)102 с конечным эффектом истощения уровней клеточного NAD+ и ведущую, в конце концов, к гибели клетки103,104. Другие исследователи взамен предполагают, что токсичность STZ является следствием необратимого ингибирования О-GlcNAc-азы, которая обильно экспрессируется в клетках β-островков.95,105 Однако такая гипотеза вызвала сомнение у двух независимых исследовательских групп.106,107 Поскольку уровни клеточного О-GlcNAc в белках возрастают в ответ на многие формы клеточного стресса108, кажется возможным, что STZ приводит к повышенным уровням О-GlcNAc-модификации в белках, вызывая клеточный стресс, а не через специфическое и прямое воздействие на О-GlcNAc-азу. Действительно, Hanover с сотрудниками показали, что STZ функционирует как плохой и до некоторой степени селективный ингибитор О-GlcNAc-азы109, и хотя другие авторы предполагают, что STZ действует, необратимо ингибируя О-GlcNAc-азу110, четкой демонстрации такого типа действия не имеется. Совсем недавно показано, что STZ не ингибирует О-GlcNAc-азу необратимо111.
Обнаружено, что NAG-тиазолин является сильным ингибитором семейства 20 гексозаминидаз93,112 и, совсем недавно, семейства 84 О-GlcNAc-аз111. Несмотря на его силу, оборотной стороной использования NAG-тиазолина в комплексном биологическом контексте является то, что он не имеет селективности и поэтому затрагивает многие клеточные процессы.
PUGNAc является еще одним соединением, которое страдает от той же проблемы отсутствия селективности, но еще находит применение в качестве ингибитора как человеческой О-GlcNAc-азы6,113, так и семейства 20 человеческих β-гексзоаминидаз114. Обнаружено, что такая молекула, разработанная Vasella с сотрудниками, является сильным конкурентным ингибитором β-N-ацетилглюкозаминидаз из Canavalia ensiformis и Mucor rouxii и β-гексзоаминидазы из почек коровы.91 Показано, что введение PUGNac крысиной модели травматического кровотечения уменьшает в кровотоке уровни провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6.116 Также показано, что введение PUGNac клеточной модели активации лимфоцитов уменьшает продуцирование цитокина IL-2.116 Последующие исследования показали, что PUGNac можно использовать на животной модели для уменьшения объема инфаркта миокарда после окклюзий левой коронарной артерии.117 Особое значение имеет тот факт, что повышение уровней О-GlcNAc путем введения ингибитора О-GlcNAc-азы PUGNac на крысиной модели травматического кровотечения улучшает сердечную функцию.115,118 Кроме того, повышение уровней О-GlcNAc путем обработки PUGNac на клеточной модели ишемического/реперфузионного повреждения с использованием желудочковых миоцитов новорожденной крысы улучшает жизнеспособность клеток и снижает некроз и апоптоз при сравнении с необработанными клетками.119
Совсем недавно выдвинуто предположение, что селективный ингибитор О-GlcNAc-азы NВutGT показывает защитную активность на клеточных моделях ишемии/реперфузии и клеточного стресса, включая окислительный стресс.120 Данное исследование предполагает применение ингибиторов О-GlcNAc-азы для повышения уровней О-GlcNAc в белках и предотвращения посредством этого патогенного действия стресса в ткани сердца.
В поданных в Международное патентное ведомство заявках РСТ/СА2006/000300, зарегистрированной 1 марта 2006, опубликованной под № WO 2006/092049 8 сентября 2006; РСТ/СА2007/001554, зарегистрированной 31 августа 2007, опубликованной под № WO 2008/025170 6 марта 2008; РСТ/СА2009/001087, зарегистрированной 31 июля 2009, опубликованной под № WO 2010/2106 4 февраля 2010; РСТ/СА2009/001088, зарегистрированной 31 июля 2009, опубликованной под № WO 2010/012107 4 февраля 2010; РСТ/СА2009/001302, зарегистрированной 16 сентября 2009, опубликованной под № WO 2010/037207 8 апреля 2010; РСТ/СА2011/000548, зарегистрированной 10 мая 2011, опубликованной под № WO 2011/140640 17 ноября 2011; РСТ/СА2011/001241, зарегистрированной 8 ноября 2011, опубликованной под № WO 2012/061927 18 мая 2012; РСТ/US2011/059668, зарегистрированной 8 ноября 2011, опубликованной под № WO 2012/064680 18 мая 2012; и РСТ/СА2011/001397, зарегистрированной 21 декабря 2011, опубликованной под № WO 2012/083435 28 июня 2012, описываются селективные ингибиторы О-GlcNAc-азы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится частично к соединениям для ингибирования гликозидаз, пролекарствам соединений, применениям соединений и пролекарств, фармацевтическим композициям, включающим соединения или пролекарства соединений, и способам лечения заболеваний и расстройств, связанных с недостатком или сверхэкспрессией О-GlcNAc-азы и/или накоплением или недостатком О-GlcNAc.
В одном аспекте изобретение относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Iа)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ib)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Iс)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Id)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Iе)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (If)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ig)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ih)
(Ih)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ii)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ij)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального.
В других воплощениях изобретение относится к соединению формулы (Ik)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R7 может быть выбран из группы, состоящей из С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального.
В других воплощениях соединение может представлять собой пролекарство; соединение может селективно ингибировать О-гликопротеин 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозидазу (О-GlcNAс-азу); соединение может селективно связывать О-GlcNAс-азу (например, О-GlcNAс-азу млекопитающего); соединение может селективно ингибировать отщепление 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозида (О-GlcNAс), соединение, по существу, не может ингибировать β-гексозаминидазу млекопитающего.
В других воплощениях соединение согласно формуле (I), формуле (Ia), формуле (Ib), формуле (Ic), формуле (Id), формуле (Ie), формуле (If), формуле (Ig), формуле (Ih), формуле (Ii), формуле (Ij) или формуле (Ik) может иметь улучшенную проникающую способность.
В других воплощениях соединение согласно формуле (Ib), формуле (Id), формуле (Ie), формуле (If), формуле (Ii) или формуле (Ij) может иметь улучшенную проникающую способность.
В других аспектах изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
В других аспектах изобретение относится к способам селективного ингибирования О-GlcNAс-азы или ингибирования О-GlcNAс-азы у субъекта, нуждающегося в этом, или повышения уровня О-GlcNAс, или лечения нейродегенеративного заболевания, тауопатии, рака или стресса у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F. Состояние может представлять собой болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), боковой амиотрофический склероз с когнитивным ухудшением (ALSci), деменцию аргирофильных гранул, болезнь Bluit, кортикобазальную дегенерацию (CBD), деменцию боксеров, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, синдром Дауна, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17), болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, гваделупский паркинсонизм, болезнь Галлевордена-Шпатца (нейродегенерация с накоплением железа типа 1), множественную системную атрофию, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика (тип С), паллидопонтонигральную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-деменция (комплекс Гуама), болезнь Пика (PiD), постэнцефалитический паркинсонизм (РЕР), прионные болезни (включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), фатальную семейную бессонницу и куру), прогрессирующий суперкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), синдром Ричардсона, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, шизофрению, умеренное когнитивное ухудшение (MCI), невропатию (включая периферическую невропатию, автономную невропатию, неврит и диабетическую невропатию) или глаукому. Стресс может представлять собой сердечное расстройство, например, ишемию; кровотечение; гиповолемический шок; инфаркт миокарда; интервенционную кардиологическую процедуру; операцию шунтирования на сердце; фибринолитическую терапию; ангиопластику или установку стента.
В других аспектах изобретение относится к способу лечения состояния, опосредуемого O-GlcNAc-азой, которое исключает нейродегенеративное заболевание, тауопатию, рак или стресс, у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F. В некоторых воплощениях состояние может представлять собой воспалительное или аллергическое заболевание, такое как астма, аллергический ринит, болезни гиперчувствительности легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильные пневмонии, гиперчувствительность отсроченного типа, атеросклероз, интерстициальную болезнь легких (ILD) (например, идиопатический фиброз легких или ILD, ассоциированная с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, алкилозирующим спондилитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, полмиозитом или дерматомиозитом); системную анафилаксию или гиперчувствительные реакции, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укусы насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеянный склероз, синдром Гийена-Барре, системная красная волчанка, тяжелая псевдопаралитическая миастения, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, отторжение трансплантата, включая отторжение аллотрансплантата, или реакция «трансплантата против хозяина»; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; спондилоартропатии; склеродерму; псориаз (включая Т-клеточноопосредованный псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулиты (например, некротический, кожный и гиперчувствительный васкулит); эозинофильный миозит и эозинофильный фасциит; отторжение трансплантата, в частности, но без ограничения, трансплантатов плотных органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, и панкреатических трансплантатов (например, аллотрансплантатов почки и легкого); эпилепсию; боль; фибромиалгию; удар, например, нейрозащита после удара.
В других воплощениях введение может повышать уровень O-GlcNAc у субъекта. Субъектом может являться человек.
В других воплощениях изобретение относится к применению эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F, при получении лекарственного средства. Лекарственное средство может быть средством для селективного ингибирования О-GlcNAс-азы, для повышения уровня О-GlcNAс, для лечения состояния, модулируемого О-GlcNAс-азой, для лечения нейродегенеративного заболевания, тауопатии, рака или стресса.
В других аспектах изобретение относится к способу скрининга на селективный ингибитор О-GlcNAс-азы путем а) контактирования первого образца с испытываемым соединением; b) контактирования второго образца с соединением формулы (I)
где в указанной формуле Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F; с) определения уровня ингибирования О-GlcNAс-азы в первом и втором образцах, где испытываемое соединение представляет собой селективный ингибитор О-GlcNAс-азы, если испытываемое соединение обнаруживает такое же или большее ингибирование О-GlcNAс-азы при сравнении с соединением формулы (I).
В других аспектах изобретение относится к способам синтеза для получения соединения, описанного в данном описании, или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном разделе «Сущность изобретения», очевидно, описываются не все особенности изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Изобретение относится частично к новым соединениям, которые способны ингибировать О-гликопротеин 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозидазу (О-GlcNAс-азу). В некоторых воплощениях О-GlcNAс-аза может представлять собой О-GlcNAс-азу млекопитающего, такого как крыса, мышь, или О-GlcNAс-азу человека.
В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут проявлять усиленную проникающую способность. Проникающую способность можно оценить с использованием различных стандартных экспериментальных методов, в том числе, без ограничения, перфузии in situ, диффузии в ткань ех vivo, клеточных монослоев in vitro (например, клеток Сасо-2, клеток MDCK, клеток LLC-PK1) и искусственных клеточных мембран (например, анализ РАМРА); обзор подходящих методов для измерения эффективной проникающей способности (Рeff) или кажущейся проникающей способности (Рарр) приводится, например, в работе Volpe, The AAPS Journal, 2010, 12(4), 670-678. В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут показать усиленную проникающую способность, когда испытываются в одном или нескольких таких анализах для определения Рeff и Рарр. В некоторых воплощениях соединение, которое проявляет усиленную проникающую способность, может проявить лучшее пероральное всасывание. В некоторых воплощениях соединение, которое проявляет усиленную проникающую способность, может проявить лучшее проникание в головной мозг, когда вводится in vivo. В некоторых воплощениях соединение, которое проявляет усиленную проникающую способность, может достигать более высокой концентрации в головном мозгу, когда вводится in vivo. В некоторых воплощениях соединение, которое проявляет усиленную проникающую способность, может показать более высокое отношение концентраций в головном мозгу/плазме, когда вводится in vivo. В некоторых воплощениях «усиленная проникающая способность» означает возрастание измеряемых Рeff или Рарр на любую величину от 10% до 100% или любой целой величины от 10% до 100%, например, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или выше 100%, или возрастание однократное, 2-кратное или 3-кратное или большее по сравнению с подходящим эталонным соединением, раскрытым, например, в WO 2006/092049 или WO 2008/025170. Подходящее эталонное соединение может представлять собой, например, (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-пропил-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол или (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол или (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(диметиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол. В некоторых воплощениях «усиленная проникающая способность» обозначает измеряемую величину Рарр (т.е., величину больше нуля) в анализе, описанном ниже для определения Рарр в клетках LLC-PK1. В некоторых воплощениях «усиленная проникающая способность» обозначает величину Рарр больше 2×10-6 см/с в анализе, описанном ниже для определения Рарр в клетках LLC-PK1. В других воплощениях «усиленная проникающая способность» обозначает величину Рарр в интервале от 2×10-6 см/с до 35×10-6 см/с в анализе, описанном ниже для определения Рарр в клетках LLC-PK1.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению может проявлять превосходную селективность при ингибировании О-GlcNAc-азы. В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут быть более селективными в отношении O-GlcNAc-азы, чем β-гексозаминидазы. В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут селективно ингибировать активность O-GlcNAc-азы млекопитающего в сравнении с β-гексозаминидазой млекопитающего. В некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы, по существу, не может инигбировать β-гексозаминидазу. В некоторых воплощениях β-гексозаминидаза может представлять собой β-гексозаминидазу млекопитающего, такого как крыса, мышь, или β-гексозаминидазу человека. Соединение, которое «селективно» ингибирует O-GlcNAc-азу, является соединением, которое может ингибировать активность или биологическую функцию O-GlcNAc-азы, но не может, по существу, инигибировать активность или биологическую функцию β-гексозаминидазы. Например, в некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы может селективно ингибировать отщепление 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозида (O-GlcNAc) от полипептида. В некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы может селективно связываться с O-GlcNAc-азой. В некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы может инигибировать гиперфосфорилирование белка тау и/или инигибировать образование NFT. «Ингибировать», «ингибирование» или «ингибирующее» означает уменьшение (уровней) на величину от 10% до 90% или любую целую величину от 30% до 60% или более 100%, или уменьшение однократное, 2-кратное, 5-кратное, 10-кратное или большее. Следует иметь в виду, что ингибирование не требует полного ингибирования. В некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы может даже повышать или увеличивать уровни O-GlcNAc-азы, например, O-GlcNAc-модифицированного полипептида или белка, в клетках, тканях или органах (например, в головном мозгу, мышце или ткани сердца) и у животных. «Повышение» или «увеличение» означает возрастание на любую величину от 10% до 90% или любую целую величину от 30% до 60% или более 100%, или возрастание однократное, 2-кратное, 5-кратное, 10-кратное, 15-кратное, 25-кратное, 50-кратное, 100-кратное или большее. В некоторых воплощениях селективный ингибитор O-GlcNAc-азы может показывать коэффициент селективности, как описано в данном описании, в интервале 10-100000 или в интервале 100-100000 или в интервале 1000-100000 или, по меньшей мере, 10, 20, 50, 100, 200, 500, 1000, 1500, 2000, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000, 6000, 7000, 10000, 25000, 50000, 75000 или любую его величину в пределах или вблизи описанного интервала.
Одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут повышать уровни O-GlcNAc-азы в O-GlcNAc-модифицированных полипептидах или белках in vivo специфически через взаимодействие с ферментом O-GlcNAc-азой и могут быть эффективными при лечении состояний, когда требуется или существует реакция на ингибирование активности O-GlcNAc-азы.
В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по настоящему изобретению могут применяться в качестве средств, которые вызывают уменьшение фосфорилирования тау и образования NFT. Поэтому в некоторых воплощениях одно или несколько соединений могут применяться для лечения болезни Альцгеймера и родственных тауопатий. Таким образом, в некоторых воплощениях одно или несколько соединений могут быть способны лечить болезнь Альцгеймера и родственные тауопатии путем уменьшения фосфорилирования тау и уменьшения образования NFT в результате повышения уровней O-GlcNAc. В некоторых воплощениях одно или несколько соединений могут вызывать повышение уровней O-GlcNAc-модификации в O-GlcNAc-модифицированных полипептидах или белках и, следовательно, могут применяться для лечения расстройств, реагирующих на такие повышения O-GlcNAc-модификации; такие расстройства могут включать, без ограничения, нейродегенеративные, воспалительные, сердечно-сосудистые и иммунорегуляторные заболевания. В некоторых воплощениях соединение также может применяться в результате других биологических активностей, связанных с его способностью ингибировать активность ферментов гликозидаз. В других воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут являться ценными инструментами при исследовании физиологической роли O-GlcNAc на клеточном уровне и в организме в целом.
В других воплощениях изобретение относится к способам увеличения или повышения уровней O-GlcNAc-модификации белков у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди. В других воплощениях изобретение относится к способам селективного ингибирования фермента O-GlcNAc-азы у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди. В других воплощениях изобретение относится к способам ингибирования фосфорилирования тау-полипептидов или ингибирования образования NFT у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди.
В специфических воплощениях изобретение относится к соединениям, вообще описываемым формулой (I), и их солям, пролекарствам и энантиомерным формам.
Как установлено выше, в формуле (I) Х может представлять собой О или S; R1 может представлять собой ОН, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой ОН, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой Н, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять собой F, или R1 может представлять собой Н, и R2 может представлять Н, или R1 может представлять собой F, и R2 может представлять собой F; R3 может представлять собой Н, и R4 может представлять собой ОН, или R3 может представлять собой ОН, и R4 может представлять собой Н; R5 может представлять собой Н, F или ОН; R6 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; R7 может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН; и каждый R8 может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, или две группы R8 соединяются вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального, при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
В некоторых воплощениях R1 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой Н, F или ОН. В некоторых воплощениях R1 может представлять собой Н или F. В некоторых воплощениях R1 может представлять собой F.
В некоторых воплощениях R2 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой Н, F или ОН. В некоторых воплощениях R2 может представлять собой Н или F. В некоторых воплощениях R2 может представлять собой F.
В некоторых воплощениях R3 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой Н или ОН. В некоторых воплощениях R3 может представлять собой Н.
В некоторых воплощениях R4 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой Н или ОН. В некоторых воплощениях R4 может представлять собой ОН.
В некоторых воплощениях R5 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой Н, F или ОН. В некоторых воплощениях R5 может представлять собой ОН. В некоторых воплощениях R5 может представлять собой Н или F. В некоторых воплощениях R5 может представлять собой F.
В некоторых воплощениях R6 в формуле (I), как установлено выше, может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, при этом каждый, за исключением водорода и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН. В некоторых воплощениях R6 может представлять собой С1-8-алкил, необязательно замещенный от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН. В некоторых воплощениях R6 может представлять собой Н или F. В некоторых воплощениях R6 может представлять собой Н. В некоторых воплощениях R6 может представлять собой F.
В некоторых воплощениях R7 в формуле (I), как установлено выше, может быть выбран из группы, состоящей из Н, F, С1-8-алкила, С2-8-алкенила, С2-8-алкинила, С3-6-циклоалкила, арила и гетероарила, при этом каждый, за исключением Н и F, необязательно замещен от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН. В некоторых воплощениях R7 может представлять собой С1-8-алкил, необязательно замещенный от одного до максимального числа заместителей фтором и/или ОН. В некоторых воплощениях R7 может представлять собой Н, F, СН3, CF3, циклопропил, фенил или 3-пиридил. В некоторых воплощениях R7 может представлять собой Н. В некоторых воплощениях R7 может представлять собой F.
В некоторых воплощениях каждый R8 в формуле (I), как установлено выше, может быть выбран независимо из группы, состоящей из Н, С1-6-алкила, С3-6-алкенила, С3-6-алкинила и С1-6-алкокси, при этом С1-6-алкил, С3-6-алкенил, С3-6-алкинил или С1-6-алкокси необязательно замещены одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального. В некоторых воплощениях каждый R8 может представлять собой Н, СН3, СН2СН3, (СН2)2СН3, СН2СН=СН2, СН2С≡СН или ОСН3.
В некоторых воплощениях две группы R8 в формуле (I), как установлено выше, могут соединяться вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием цикла, при этом указанный цикл необязательно независимо замещен одним или несколькими заместителями из фтора, ОН или метила числом от одного до максимального.
В некоторых воплощениях NR8 2 в формуле (I), как установлено выше, может представлять собой необязательно замещенный , где Х может представлять собой CR9 2, NR9, O, C=O, O(C=O), (C=O)O, NR9(C=O) или (С=О)NR9; где каждый R9 может независимо представлять собой Н или С1-4-алкил; и n может быть равен целому числу от 0 до 3. В некоторых воплощениях NR8 2 может представлять собой необязательно замещенный 1-азиридинил, 1-азетидинил, 1-пирролидинил, 1-пиперидинил, морфолин-4-ил, 1-пиперизинил, азетидин-2-он-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил или пиперид-2-он-1-ил. В некоторых воплощениях NR8 2 может представлять собой или .
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой F, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой F, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой F, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой F, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой F, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой F, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой F, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой F, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой F, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой F, и R6 представляет собой F, и R7 представляет собой Н, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой С1-8-алкил, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой F, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой С1-8-алкил, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой F, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой С1-8-алкил, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой С1-8-алкил, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой CF3, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой F, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой CF3, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой F, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой CF3, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В некоторых воплощениях, когда Х представляет собой S, и R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой Н, и R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, и R5 представляет собой ОН, и R6 представляет собой Н, и R7 представляет собой CF3, тогда каждый R8 может представлять собой независимо Н или С1-6-алкил.
В конкретных воплощениях изобретения соединения согласно формуле (I) включают соединения, представленные в таблице 1.
Таблица 1 | ||
Пример | Название | Структура |
1 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(Этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол |
2 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
3 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
4 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
5 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
6 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
7 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(Диметиламино)-5-(гидроксиметил)- 5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
8 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
9 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-Гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
10 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-2-(Метиламино)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7- |
диол | ||
11 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(Фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
12 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
13 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол | |
14 | (3aS,5R,6S,7R,7aR)-7-Фтор-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
15 | (3aS,5R,6S,7S,7aR)-7-Фтор-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
16 | (3aS,5R,6S,7aR)-5-((S)-1-Гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
17 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-7-Фтор-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
18 | (3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-7-фтор-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол |
19 | (3aS,5S,6S,7S,7aR)-5-(Дифторметил)-7-фтор-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
20 | (3aS,5S,6S,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6-ол | |
21 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Диметиламино)-5-(гидроксиметил)- 5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
22 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-Гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
23 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(Метиламино)-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
24 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(Фторметил)-2-(метиламино)- 5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
25 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(метиламино)- 5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
26 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-7-Фтор-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
27 | (3aR,5R,6S,7S,7aR)-7-Фтор-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол |
28 | (3aR,5R,6S,7aR)-5-((S)-1-Гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
29 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-7-Фтор-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
30 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-7-фтор-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
31 | (3aR,5S,6S,7S,7aR)-5-(Дифторметил)-7-фтор-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
32 | (3aR,5S,6S,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
33 | (3aR,5S,6S,7R,7aR)-2-(Азетидин-1-ил)-7-фтор-5-((S)-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6-ол | |
34 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Аллиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
35 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(проп-2-ин-1-иламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
36 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(метокси(метил)амино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2- |
d]тиазол-6,7-диол | ||
37 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-Циклопропил(гидрокси)метил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
38 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-Гидрокси(фенил)метил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол | |
39 | (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-Гидрокси(пиридин-3-ил)метил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол |
Как будет очевидно для специалистов в данной области техники, приведенную выше формулу (I) также можно представить следующим образом:
Используемые в данном описании формы единственного числа включают множественные референты, если контекст не указывает четко на другое. Например, «соединение» относится к одному или нескольким таким соединениям, в то время как «фермент» заключает определенный фермент, так же, как его другие эквиваленты членов семейства, известные специалистам в данной области техники.
В данной заявке везде предполагается, что термин «соединение» или «соединения» относится к соединениям, обсуждаемым в данной заявке, и включает предшественников и производные соединений, включая ацилзащищенные производные, и фармацевтически приемлемые соли соединений, предшественников и производных. Изобретение также включает пролекарства соединений, фармацевтические композиции, включающие соединения и фармацевтически приемлемый носитель, и фармацевтические композиции, включающие пролекарства соединений и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать один или больше асимметричных центров и, таким образом, могут встречаться в виде рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и отдельных диастереомеров. Могут присутствовать дополнительные асимметричные центры, в зависимости от природы различных заместителей в молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет независимо образовывать два оптических изомера, и предполагается, что все возможные оптические изомеры и диастереомеры в смесях и в виде чистых или частично очищенных соединений включены в объем данного изобретения. Подразумевается, что любые формулы, структуры или названия соединений, описанных в данном описании, которые не конкретезируют определенную стереохимию, охватывают любые и все существующие изомеры, описанные выше, и их смеси в любом соотношении. Когда стереохимия конкретизируется, это означает, что изобретение охватывает такой определенный изомер в чистой форме или как часть смеси с другими изомерами в любом соотношении.
Термин «алкил» относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенности и включающей, например, от одного до десяти атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и которая присоединяется к остальной части молекулы простой связью. В других воплощениях алкильная группа может содержать от одного до восьми атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. В других воплощениях алкильная группа может содержать от одного до шести атомов углерода, например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Если в описании не указано конкретно иное, алкильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными в данном описании. Если в данном описании не указано конкретно иное, подразумевается, что заместитель может находиться у любого атома углерода алкильной группы.
Термин «алкенил» относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь и включающей, например, от двух до десяти атомов углерода, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода, и которая присоединяется к остальной части молекулы простой связью или двойной связью. В других воплощениях алкенильная группа может содержать от двух до восьми атомов углерода, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. В других воплощениях алкенильная группа может содержать от трех до шести атомов углерода, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Если в описании не указано конкретно иное, алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными в данном описании. Если в данном описании не указано конкретно иное, подразумевается, что заместитель может находиться у любого атома углерода алкенильной группы.
Термин «алкинил» относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь и включающей, например, от двух до десяти атомов углерода. В других воплощениях алкинильная группа может содержать от двух до восьми атомов углерода, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомов углерода. В других воплощениях алкинильная группа может содержать от трех до шести атомов углерода, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Если в данном описании не указано конкретно иное, алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, описанными в данном описании.
Термин «арил» относится к моно- или бициклическому ароматическому циклу, содержащему только атомы углерода, включающему, например, 6-14 членов, например, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 членов. Примеры арильных групп включают фенил, бифенил, нафтил, инданил, инденил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидробензофуранил, дигидробензопиранил, 1,4-бензодиоксанил и подобные группы. Если в данном описании не указано конкретно иное, подразумевается, что термин «арил» включает арильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, описанными в данном описании.
Термин «гетероарил» относится к моноциклической или конденсированной ароматической группе, содержащей в цикле один или несколько гетероатомов, например, N, O, S, включающей, например 5-14 членов, например, 5, 6, 7, 8, 9, 20, 11, 12, 13 или 14 членов. Примеры гетероарильных групп включают фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, 1,2,3-оксадиазол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3,4-тиадиазол, тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, 1,3,5-триазин, имидазол, бензимидазол, бензоксазол, бензотиазол, индолизин, индол, изоиндол, бензофуран, бензотиофен, 1Н-индазол, пурин, 4Н-хинолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин и т.п. Если в данном описании не указано конкретно иное, подразумевается, что термин «гетероарил» включает гетероарильные группы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, описанными в данном описании.
Термин «алкокси» относится к группе формулы -ORa, где Ra представляет собой С1-10-алкильную или С1-6-алкильную группу, описанную в данном описании. Алкильная(ые) группа(ы) может(могут) быть необязательно замещена(ы) так, как описано в данном описании.
Термин «циклоалкил» относится к устойчивой одновалентной моноциклической, бициклической или трициклической углеводородной группе, содержащей только атомы углерода и водорода, имеющей, например, от 3 до 15 атомов углерода, и которая является насыщенной и присоединяется к остальной части молекулы простой связью. В других воплощениях циклоалкильная группа может содержать от трех до шести атомов углерода, например, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода. Если в данном описании не указано конкретно иное, подразумевается, что термин «циклоалкил» включает циклоалкильные группы, необязательно замещенные так, как описано в данном описании.
«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может или не может иметь место, и что описание включает случаи, когда указанное событие или обстоятельство происходит один или несколько раз, и случаи, в которых оно не происходит. Например, «необязательно замещенный алкил» означает, что алкильная группа может быть замещенной или незамещенной, и что описание включает как замещенные алкильные группы, так и алкильные группы, не имеющие заместителей, и что указанные алкильные группы могут быть замещены один или несколько раз. Примеры необязательно замещенных алкильных групп включают, без ограничения, метил, этил, пропил и т.д., и в том числе, циклоалкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.; примеры необязательно замещенных алкенильных групп включают аллил, кротил, 2-пентенил, 3-гексенил, 2-циклопентенил, 2-циклогексенил, 2-циклопентенилметил, 2-циклогексенилметил и т.д. В некоторых воплощениях необязательно замещенные алкильные и алкенильные группы включают С1-6-алкилы или алкенилы.
Терапевтические показания
Изобретение относится к способам лечения состояний, которые модулируются, прямо или косвенно, ферментом O-GlcNAc-азой или уровнями O-GlcNAc-модифицированного белка, например, состояния, при котором благоприятно ингибирование фермента O-GlcNAc-азы или повышение уровней O-GlcNAc-модифицированного белка. Такие состояния могут включать, без ограничения, глаукому, шизофрению, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания, связанные с воспалением, заболевания, связанные с иммуносупрессией, и онкозаболевания. Одно или несколько соединений также могут применяться при лечении заболеваний или расстройств, связанных с дефицитом или сверхэкспрессией O-GlcNAc-азы или накоплением или истощением O-GlcNAc, или любого заболевания или расстройства, реагирующего на терапию с ингибированием гликозидаз. Такие заболевания или расстройства могут включать, но не ограничиваются перечисленным, глаукому, шизофрению, нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера (AD), или рак. Такие заболевания или расстройства также могут включать заболевания или расстройства, связанные с накоплением или недостаточностью фермента OGT. Также включается способ защиты или лечения клеток-мишений, экспрессирующих белки, которые модифицированы остатками O-GlcNAc, дисрегуляция такой модификации может привести к заболеванию или патологии. Термин «лечение», используемый в данном описании, включает лечение, предупреждение и облегчение.
В других воплощениях изобретение относится к способам увеличения или повышения уровней O-GlcNAc-модификации белка у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди. Повышение уровней O-GlcNAc может быть полезным для предупреждения или лечения болезни Альцгеймера, предупреждения или лечения других нейродегенеративных заболеваний (например, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона); обеспечения нейрозащитного действия, предупреждения повреждения ткани сердца; и лечения заболеваний, связанных с воспалением или иммуносупрессией.
В других воплощениях изобретение относится к способам селективного ингибирования фермента O-GlcNAc-азы у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди.
В других воплощениях изобретение относится к способам ингибирования фосфорилирования полипептида тау или ингибирования образования NFT у субъектов-животных, таких как субъекты ветеринарии и люди. Соответственно, соединение по изобретению может применяться при исследовании и лечении AD и других тауопатий.
Как правило, способы по изобретению можно осуществлять путем введения соединения по изобретению субъекту, нуждающемуся в этом, или путем контактирования клетки или образца с соединением по изобретению, например, фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Конкретнее, их можно применять при лечении расстройства, в которое вовлечена регуляция модификации белка O-GlcNAc, или любого состояния, как описано в данном описании. Болезненные состояния, представляющие интерес, могут включать болезнь Альцгеймера (AD) и родственные нейродегенеративные тауопатии, при которых в патогенезе заболевания участвует анормальное гиперфосфорилирование белка тау, ассоциированного с микротрубочками. В некоторых воплощениях соединения могут использоваться для блокировки гиперфосфорилирования тау путем поддержания повышенных уровней O-GlcNAc в тау, посредством чего обеспечивается терапевтическое благоприятствование.
Эффективность соединения при лечении патологии, ассоциированной с накоплением токсичных видов тау (например, болезни Альцгеймера и других тауопатий), можно подтвердить путем проверки способности соединения блокировать образование токсичных видов тау на установленных клеточных121-123 моделях и/или трансгенных животных моделях заболевания33,34.
Тауопатии, которые можно лечить соединением по изобретению, могут включать, без ограничения, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), боковой амиотрофический склероз с когнитивным ухудшением (ALSci), деменцию аргирофильных гранул, болезнь Bluit, кортикобазальную дегенерацию (CBD), деменцию боксеров, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, синдром Дауна, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17), болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, гваделупский паркинсонизм, болезнь Галлевордена-Шпатца (нейродегенерация с накоплением железа типа 1), множественную системную атрофию, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика (тип С), паллидопонтонигральную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-деменция (комплекс Гуама), болезнь Пика (PiD), постэнцефалитический паркинсонизм (РЕР), прионные болезни (включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), фатальную семейную бессонницу и куру), прогрессирующий суперкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), синдром Ричардсона, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, и глаукому.
Одно или несколько соединений по данному изобретению также могут применяться при лечении состояний, связанных с повреждением ткани или стрессом, стимуляцией клеток или промотированием дифференцировки клеток. Соответственно, в некоторых воплощениях соединение по данному изобретению может использоваться для получения терапевтического благоприятствования при многих состояниях или медицинских процедурах, включающих стресс ткани сердца, и такие состояния могут включать, без ограничения, ишемию; кровотечение; гиповолемический шок; инфаркт миокарда; интервенционную кардиологическую процедуру; операцию шунтирования на сердце; фибринолитическую терапию; ангиопластику или установку стента.
Эффективность соединения при лечении патологии, связанной с клеточным стрессом (включая ишемию, кровотечение, гиповолемический шок, инфаркт миокарда и другие сердечно-сосудистые расстройства), можно подтвердить путем проверки способности соединения предотвращать клеточное повреждение в установленных анализах клеточного стресса108,119,120 и предотвращать повреждение ткани и промотировать функциональное восстановление на животных моделях ишемии-реперфузии71,117 и травматического кровотечения73,115,118.
Соединения, которые селективно ингибируют активность O-GlcNAc-азы, могут использоваться для лечения заболеваний, которые ассоциируются с воспалением; такие состояния могут включать, без ограничения, воспалительные или аллергические заболевания, такие как астма, аллергический ринит, болезни гиперчувствительности легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильные пневмонии, гиперчувствительность отсроченного типа, атеросклероз, интерстициальную болезнь легких (ILD) (например, идиопатический фиброз легких или ILD, ассоциированная с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, алкилозирующим спондилитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, полмиозитом или дерматомиозитом); системную анафилаксию или гиперчувствительные реакции, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укусы насекомых; аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеяный склероз, синдром Гийена-Барре, системная красная волчанка, тяжелая псевдопаралитическая миастения, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, отторжение трансплантата, включая отторжение аллотрансплантата, или реакция «трансплантата против хозяина»; воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит; спондилоартропатии; склеродерму; псориаз (включая Т-клеточноопосредованный псориаз) и воспалительные дерматозы, такие как дерматит, экзема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивница; васкулиты (например, некротический, кожный и гиперчувствительный васкулит); эозинофильный миозит, эозинофильный фасциит; и онкозаболевания.
Кроме того, соединения, которые влияют на уровни O-GlcNAc-модификации белка, могут использоваться для лечения заболеваний, связанных с иммуносупрессией, таких как, например, у индивидуумов, претерпевающих химиотерапию, лучевую терапию, усиленное ранозаживление и лечение ожогов, терапию в случае аутоиммунных заболеваний или другую лекарственную терапию (например, кортикостероидную терапию) или комбинацию обычных лекарственных средств, используемых при лечении аутоиммунных заболеваний и/или отторжения трансплантата, которые вызывают иммуносупрессию; или иммуносупрессии из-за врожденной недостаточности в рецепторной функции или в других случаях.
Одно или несколько соединений по изобретению могут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний; такие состояния могут включать, без ограничения, болезнь Паркинсона и болезнь Гентингтона. Другие состояния, которые можно лечить, являются состояниями, которые запускаются, на которые влияют или которые любым иным путем коррелируют с уровнями посттрансляционной O-GlcNAc-модификации белка. Ожидается, что одно или несколько соединений по данному изобретению можно применять для лечения таких состояний, и в частности, но без ограничения, следующих состояний, для которых установлена ассоциация с уровнями O-GlcNAc в белках: отторжение трансплантатов, в частности, но без ограничения, трансплантатов плотных органов, таких как сердце, легкое, печень, почка, и панкреатических трансплантатов (например, аллотрансплантатов почки и легкого); рак, в частности, но без ограничения, рак молочной железы, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, толстой кишки, прямой кишки, мочевого пузыря, почек, яичника; а также не-ходжкинская лимфома и меланома; эпилепсия; боль; фибромиалгия или удар, например, для нейрозащиты после удара.
Фармацевтические и ветеринарные композиции, дозировки и введение
Фармацевтические композиции, включающие соединения по изобретению, или для применения по изобретению рассматриваются как входящие в объем изобретения. В некоторых воплощениях предлагаются фармацевтические композиции, включающие эффективное количество соединения формулы (I).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и производные могут применяться, поскольку они могут проявлять фармакологическую активность в организме животных, включая людей. В некоторых воплощениях одно или несколько соединений по изобретению могут быть устойчивыми в плазме, когда вводятся субъекту.
В некоторых воплощениях соединение по изобретению или для применения согласно изобретению может предоставляться в комбинации с любыми другими активными средствами или фармакологическими композициями, когда такая комбинированная терапия может применяться для модуляции активности O-GlcNAc-азы, например, для лечения нейродегенеративных, воспалительных, сердечно-сосудистых или иммуногегуляторных заболеваний или любого состояния, описанного в данном описании. В некоторых воплощениях соединение по изобретению или для применения согласно изобретению может предоставляться в комбинации с одним или несколькими средствами, применимыми при предупреждении или лечении болезни Альцгеймера. Примеры таких средств могут включать, без ограничения,
- ингибиторы ацетилхолинэстераз (AchEI), такие как арицепт® (донепезил), экселон® (ривастигмин), разадин® (разадин ER®, реминил®, нивалин®, галантамин), когнекс® (такрин), димебон, гуперзин А, фенсерин, дебио-9902 SR (ZT-1 SR), занапезил (TAK0147), ганстигмин, NP7557 и т.д.;
- антагонисты рецепторов NMDA, такие как наменда® (аксура®, акатинол®, эбикса®, мемантин), димебон, SGS-742, нерамексан, дебио-9902 (ZT-1 SR) и т.д.;
- ингибиторы и/или модуляторы гамма-секретаз, такие как флуризан (таренфлурбил, МРС-7869, R-флубипрофен), LY450139, MK 0752, E2101, BMS-289948, BMS-299897, BMS-433796, LY-411575, GSI-136 и т.д.;
- ингибиторы бета-секретаз, такие как ATG-Z1, CTS-2166, МК-893 и т.д.;
- активаторы альфа-секретаз, такие как NGX267 и т.д.;
- ингибиторы агрегации и/или фибрилизации амилоида-β, такие как альцгемед™ (3APS, трамипросат, 3-амино-1-пропансульфоновая кислота), AL-108, AL-208, AZD-103, PBT2, цереакт, ONO-2506PO, PPI-558 и т.д.;
- ингибиторы агрегации тау, такие как метиленовый синий и т.д.;
- стабилизаторы микротрубочек, такие как AL-108, AL-208, паклитаксел и т.д.;
- ингибиторы RAGE, такие как ТТР488 и т.д.;
- антагонисты 5-НТ1а-рецепторов, такие как ксалипроден, лекозотан и т.д.;
- антагонисты 5-НТ4-рецепторов, такие как PRX-03410 и т.д.;
- ингибиторы киназ, такие как SRN-003-556, амфуриндамид, LiCl, AZD1080, NP031112, SAR-502250 и т.д.;
- гуманизированные моноклональные анти-Aβ антитела, такие как бапинеузумаб (ААВ-001), LY2062430, RN1219, ACU-5A5 и т.д.;
- амилоидные вакцины, такие как AN-1792, ACC-001 и т.д.;
- нейрозащитные средства, такие как церебролизин, AL-108, AL-208, гуперзин А и т.д.;
- антагонисты кальциевых каналов L-типа, такие как МЕМ-1003 и т.д.;
- антагонисты никотиновых рецепторов, такие как AZD3480, GTS-21 и т.д.;
- агонисты никотиновых рецепторов, такие как МЕМ 3454, нефирацетам и т.д.;
- агонисты рецепторов гамма, активированных пролифератором пероксисом (PPAR), такие как авандиа® (росглитазон) и т.д.;
- ингибиторы фосфодиэстеразы IV (PDE4), такие как МК-0952 и т.д.;
- гормонозаместительную терапию, такую как эстроген (премарин) и т.д;
- ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), такие как NS2330, разагилин (азилект®), TVP-1012 и т.д.;
- модуляторы АМРА-рецепторов, такие как ампалекс (СХ 516) и т.д.;
- факторы роста нервов или потенциаторы NGF, такие как CERE-110 (AAV-NGF), T-588, T-817МА и т.д.;
- средства, которые предотвращают высвобождение лютеинизирующего гормона (LH) гипофизом, такие как леупролид (VP-4896) и т.д.;
- модуляторы GABА-рецепторов, такие как АС-3933, NOD 97-1, СР-457920 и т.д.;
- обратные агонисты бензодиазепиновых рецепторов, такие как SB-737552 (S-8510), АС-3933 и т.д.;
- средства, высвобождающие норадреналин, такие как Т-588, Т-817МА и т.д.
Следует иметь в виду, что комбинация соединений по изобретению или для применения согласно изобретению со средствами против болезни Альцгеймера не ограничивается примерами, описанными в данном описании, но может включать комбинацию с любым средством, применимым для лечения болезни Альцгеймера. Комбинация соединений по изобретению или для применения согласно изобретению и другие средства против болезни Альцгеймера могут вводиться по отдельности или в сочетании. Введение средства может осуществляться до, одновременно или после введения другого(их) средства(средств).
В других воплощениях соединение может быть предоставлено в виде «пролекарства» или защищенных форм, которые высвобождают соединение после введения субъекту. Например, соединение может содержать защитную группу, которая отделяется путем гидролиза в жидкостях организма, например, в кровотоке, причем таким образом высвобождается активное соединение, или окисляется или восстанавливается в жидкостях организма с высвобождением соединения. Соответственно, подразумевается, что термин «пролекарство» указывает на соединение, которое может превратиться в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение по изобретению. Таким образом, термин «пролекарство» относится к метаболическому предшественнику соединения по изобретению, который является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным, когда вводится субъекту, нуждающемуся в этом, но может превращаться in vivo в активное соединение по изобретению. Пролекарства типично быстро трансформируются in vivo с образованием исходного соединения по изобретению, например, путем гидролиза в крови. Пролекарства часто предоставляют преимущества растворимости, совместимости с тканями или отсроченного высвобождения в организме субъекта.
Также подразумевается, что термин «пролекарство» включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение по изобретению in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту. Пролекарства соединения по изобретению можно получить путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении по изобретению, таким образом, что модификации отщепляются или обычной манипуляцией или in vivo до исходного соединения по изобретению. Пролекарства включают соединения по изобретению, в которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа соединяется с любой группой, которая, когда пролекарство соединения по изобретению вводится субъекту-млекопитающему, отщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп и ацетамидные, формамидные и бензамидные производные аминофункциональных групп в одном или нескольких соединениях по изобретению, и т.п.
Обсуждение пролекарств можно найти в "Smith and Williams' Introduction to the Principles of Drug Design," H.J. Smith, Wright, Second Edition, London (1988); Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam); The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al, Ch 31, (Academic Press, 1996); A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larson and H. Bundgaard, eds. Ch 5, pgs 1 13 191 (Harwood Academic Publishers, 1991); Higuchi, T., et al, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C. S. Symposium Series, Vol. 14; или в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Подходящие формы пролекарств одного или нескольких соединений по изобретению могут включать воплощения, в которых одна или несколько групп ОН, показанных в формуле (I), могут быть защищены в виде OC(O)R, где R может представлять собой необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, арил или гетероарил. В таких случаях сложноэфирные группы могут гидролизоваться in vivo (например, в жидкостях организма), освобождая группы ОН и высвобождая активные соединения. Предпочтительные воплощения пролекарств по изобретению могут включать соединения формулы (I), в которых одна или несколько групп ОН могут быть защищены ацетатной группой, например, в виде ОС(О)СН3.
Соединения по изобретению или для применения по изобретению могут быть предоставлены одни или в комбинации с другими соединениями в присутствии липосомы, адъюванта или любого фармацевтически приемлемого носителя, разбавителя или эксципиента, в форме, подходящей для введения субъекту, такому как млекопитающее, например, людям, крупному рогатому скоту, овцам и т.д. Если желательно, лечение соединением по изобретению можно комбинировать с более традиционными и существующими терапиями в случае терапевтических показаний, описанных в данном описании. Соединения по изобретению могут предоставляться длительно или периодически. «Длительное» введение означает введение соединения(й) непрерывным способом в противоположность экстренному способу, с тем, чтобы поддержать начальное терапевтическое действие (активность) в течение протяженного периода времени. «Периодическое» введение представляет собой лечение, которое не дается последовательно без перерыва, а скорее является циклическим по характеру. Термины «введение» или «вводимый», используемые в данном описании, следует понимать как означающие предоставление соединения по изобретению субъекту, нуждающемуся в этом.
«Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент» может включать, без ограничения, любой адъювант носитель, эксципиент, глидант, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, краситель/окрашивающий агент, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающее вещество, диспергатор, суспендирующее вещество, стабилизатор, вещество, придающее изотоничность, или эмульгатор, которые одобрены, например, Управлением по пищевым продуктам и лекарственным средствам Соединенных Штатов или другим правительственным представительством, как приемлемые для применения людьми или для домашних животных.
Соединение по настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтически приемлемой соли. В таких случаях фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением включают соль такого соединения, предпочтительно, физиологически приемлемую соль, что известно в технике. В некоторых воплощениях термин «фармацевтически приемлемая соль», используемый в данном описании, обозначает активный ингредиент, включающий соединение формулы (I), используемое в форме его соли, в частности, когда форма соли придает активному ингредиенту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой активного ингредиента или другой раскрытой ранее формой соли.
«Фармацевтически приемлемая соль» может включать соли как присоединения кислот, так и присоединения оснований. «Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты» обозначает те соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или иначе нежелательными и которые могут образовываться с неорганическими кислотами, такими как хлороводородная кислота, бромоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
«Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания» обозначает те соли, которые могут сохранять биологическую эффективность и свойства свободных кислот, и которые не могут быть биологически или иначе нежелательными. Такие соли можно получить при присоединении неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, могут включать, но не ограничиваются перечисленным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями могут являться соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные с органическими основаниями, могут включать, но не ограничиваются перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе, встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и щелочных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями могут являться изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает все приемлемые соли, включая, но не ограничиваясь перечисленным, ацетат, лактобионат, бензолсульфонат, лаурат, бензоат, малат, бикарбонат, малеат, бисульфат, манделат, битартрат, мезилат, борат, метилбромид, бромид, метилнитрит, кальцийэдетат, метилсульфат, камзилат, мукат, карбонат, напсилат, хлорид, нитрат, клавуланат, N-соль метилглюкамина, цитрат, аммониевую соль, дигидрохлорид, олеат, эдетат, оксалат, эдизилат, памоат (эмбонат), эстолат, пальмитат, эзилат, пантотенат, фумарат, фосфат/дифосфат, глюцептат, полигалактуронат, глюконат, салицилат, глутамат, стеарат, гликолиларсанилат, сульфат, гексилрезорцинат, субацетат, соль гидрамина, сукцинат, гидробромид, таннат, гидрохлорид, тартрат, гидроксинафтоат, теоклат, иодид, тозилат, изотионат, триэтиодид, лактат, паноат, валерат и подобные соли.
Фармацевтически приемлемые соли соединения по настоящему изобретению могут использоваться в виде лекарственной формы для изменения растворимости или характеристики гидролиза или могут использоваться в препаратах с отсроченным высвобождением или с пролекарством. Также фармацевтически приемлемые соли соединения по данному изобретению могут включать соли, образованные с катионами, такими как катионы натрия, калия, алюминия, кальция, лития, магния, цинка, и с основаниями, такими как аммиак, этилендиамин, N-метилглутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенилэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония.
Фармацевтические препараты типично могут включать один или несколько носителей, приемлемых для способа введения препарата инъекцией, ингаляцией, местным путем, лаважем или другими способами, подходящими для выбранного лечения. Подходящими носителями могут быть носители, известные в технике для применения при указанных способах введения.
Подходящие фармацевтические композиции могут быть получены способами, известными в технике, и способ их введения и доза определяются лечащим врачом. Для парентерального введения соединение может быть растворено в стерильной воде или физиологическом растворе или фармацевтически приемлемой среде, используемой для введения нерастворимых в воде соединений, такой как среды, используемые для витамина К. В случае энтерального введения соединение может быть введено в таблетке, капсуле или растворенным в жидкой форме. Таблетка или капсула может иметь энтеросолюбильное покрытие или представлять собой препарат с отсроченным высвобождением. Известны многие подходящие препараты, в том числе, полимерные или белковые микрочастицы, инкапсулирующие высвобождаемое соединение, мази, гели, гидрогели или растворы, которые можно использовать наружно или местно для введения соединения. Пэтч с отсроченным высвобождением или имплант могут использоваться для обеспечения высвобождения в течение длительного периода времени. Многие методы, известные практикующим врачам, описаны в Remington: the Science & Practice of Pharmacy, Alfonso Gennaro, 20th ed., Williams & Wilkins (2000). Препараты для парентерального введения, могут содержать, например, эксципиенты, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения или гидрированные нафталины. Биосовместимый, биоразлагаемый лактидный полимер, полилактид/гликолидный сополимер или полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые сополимеры могут использоваться для регулирования высвобождения соединения. Другие потенциально применимые системы доставки для соединений-модуляторов могут включать частицы сополимера этилена и винилацетата, осмотические насосы, имплантируемые системы инфузии и липосомы. Препараты для ингаляции могут содержать эксципиенты, например, лактозу, или могут представлять собой водные растворы, содержащие, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или могут представлять собой масляные растворы для введения в форме назальных капель или в виде геля.
Соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно вводить перорально или неперорально, например, внутрмышечной, интраперитонеальной, внутривенной, интрацистеральной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или трансдермальным или трансмукозным путями. В некоторых воплощениях соединение или фармацевтическую композицию по настоящему изобретению или для применения в данном изобретении можно вводить с помощью медицинского устройства, такого как имплант, трансплантат, протез, стент и т.д. Могут быть разработаны импланты, которые, как предполагается, содержат соединения и высвобождают такие соединения или композиции. Примером может являться имплант, изготовленный из полимерного материала, приспособленного для высвобождения соединения в течение некоторого периода времени. Соединение может вводиться одно или в виде смеси с фармацевтически приемлемым носителем, например, в виде твердых препаратов, таких как таблетки, капсулы, гранулы, порошки и т.д.; жидких препаратов, таких как сиропы, инъекции и т.д.; инъекций, капель, суппозиториев, пессариев. В некоторых воплощениях соединения или фармацевтические композиции по изобретению или для применения в данном изобретении могут вводиться спреем для ингаляции, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путями и могут находиться в препаратах одни или, в подходящих лекарственных стандартных формах, в препаратах, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и среды, соответствующие каждому пути введения.
Соединение по изобретению можно использовать для лечения животных, в том числе, мышей, крыс, лошадей, крупного рогатого скота, овец, собак, кошек и обезьян. Однако соединение по изобретению также можно использовать в других организмах, таких как виды птиц (например, кур). Одно или несколько соединений по изобретению также могут быть эффективными для применения людьми. Предполагается, что термин «субъект» или, с другой стороны, упоминаемый в данном описании «пациент» относится к животному, предпочтительно, млекопитающему, наиболее предпочтительно, человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента. Однако одно или несколько соединений, способов и фармацевтических композиций по настоящему изобретению могут использоваться при лечении животных. Соответственно, как используется в данном описании, «субъектом» может являться человек, не относящийся к человеку примат, крыса, мышь, корова, лошадь, свинья, овца, коза, собака, кошка и т.д. Предполагается, что субъект находится в состоянии или в опасности приобретения состояния, при котором может потребоваться модуляция активности O-GlcNAc-азы.
«Эффективное количество» соединения по изобретению может включать терапевтически эффективное количество или профилактически эффективное количество. «Терапевтически эффективное количество» означает количество, эффективное, в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желательного терапевтического результата, такого как ингибирование O-GlcNAc-азы, повышение уровней O-GlcNAc, ингибирование фосфорилирования тау или подавление любого состояния, описанного в данном описании. Терапевтически эффективное количество соединения может изменяться согласно факторам, таким как болезненное состояние, возраст, пол и масса индивидуума и способность соединения вызывать желательную реакцию у индивидуума. Схемы приема можно отрегулировать для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Терапевтически эффективное количество также может представлять собой количество, при котором терапевтически благоприятное действие соединения превосходит любое токсичное или вредное действие. «Профилактически эффективное количество» может означать количество, эффективное, в дозировках и в течение необходимых периодов времени, для достижения желательного профилактического результата, такого как ингибирование O-GlcNAc-азы, повышение уровней O-GlcNAc, ингибирование фосфорилирования тау или подавление любого состояния, описанного в данном описании. Типично профилактическая доза может использоваться для субъектов до или в ранней стадии заболевания, так что профилактически эффективное количество может быть меньше, чем терапевтически эффективное количество. Подходящий интервал для терапевтически или профилактически эффективных количеств соединения может составлять в любых целых числах от 0,1 нМ до 0,1 М, 0,1 нМ - 0,05 М, 0,05 нМ - 15 мкМ или 0,01 М - 10 мкМ.
В альтернативных воплощениях при лечении или предупреждении состояний, при которых может требоваться модуляция активности O-GlcNAc-азы, соответствующий уровень дозировки может, как правило, составлять от примерно 0,01 до 500 мг на кг массы тела субъекта в сутки, и может вводиться в однократной или нескольких дозах. В некоторых воплощениях уровень дозировки может составлять от примерно 0,1 до примерно 250 мг/кг в сутки. Следует иметь в виду, что конкретный уровень дозировки и частота введения для любого определенного пациента может изменяться и может зависеть от многих факторов, включая активность конкретного используемого соединения, метаболическую устойчивость и длительность действия такого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол, питание, способ и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств, тяжесть определенного состояния и терапию, которой подвергается пациент.
Следует отметить, что величины дозировки могут изменяться в связи с тяжестью состояния, которое облегчают. Для любого определенного субъекта специфические схемы приема можно регулировать со временем согласно индивидуальной потребности и профессиональному мнению специалиста, вводящего или руководящего введением композиций. Дозировочные интервалы, установленные в данном описании, являются только примерами и не ограничивают дозировочные интервалы, которые могут быть выбраны врачами. Количество активного(ых) соединения(й) в композиции может изменяться согласно факторам, таким как болезненное состояние, возраст, пол и масса субъекта. Схемы приема могут регулироваться для обеспечения оптимальной терапевтической реакции. Например, можно ввести один болюс, можно ввести несколько раздельных доз со временем или дозу можно пропорционально снижать или повышать, как показывают потребности медицинской ситуации. Может быть выгодно получить парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для облегчения введения и равномерности дозировки. Вообще, соединения по изобретению должны использоваться без появления существенной токсичности, и, как описано в данном описании, одно или несколько соединений могут показывать безопасный профиль для терапевтического применения. Токсичность соединения по изобретению можно определить с использованием стандартных методов, например, путем испытания в клеточных культурах или на подопытных животных, и определяя терапевтический индекс, т.е., соотношение между LD50 (летальная доза для 50% популяции) и LD100 (летальная доза для 100% популяции). Однако в некоторых обстоятельствах, таких как тяжелые болезненные состояния, может потребоваться введение существенных избытков композиций.
В соединениях общей формулы (I) атомы могут соответствовать распространенности своих изотопов в природе, или один или несколько атомов могут быть искусственно обогащены определенным изотопом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или атомного числа, обнаруженных в природе. Подразумевается, что настоящее изобретение включает все подходящие изотопные варианты соединений общей формулы (I). Например, различные изотопные формы водорода (Н) включают протий (1Н), дейтерий (2Н) и тритий (3Н). Протий является преобладающим изотопом водорода, обнаруженным в природе. Обогащение дейтерием может предоставить некоторые терапевтические преимущества, такие как возрастание периода полувыведения in vivo или уменьшение требований по дозировке, или может дать соединение, применимое в качестве стандарта для характеризации биологических образцов. Обогащенные изотопами соединения в пределах формулы (I) можно получить без нежелательного экспериментирования обычными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, или способами, аналогичными способам, описанным в данном описании на схемах и в примерах, с использованием соответствующих обогащенных изотопами реагентов и/или промежуточных соединений.
Другие применения и анализы
Соединение формулы (I) можно использовать в скрининг-анализах на соединения, которые модулируют активность ферментов гликозидаз, предпочтительно, фермента O-GlcNAc-азы. Способность испытываемого соединения ингибировать O-GlcNAc-аза-зависимое отщепление O-GlcNAc от модельного субстрата можно измерить с использованием любых анализов, описанных в данном описании или известных специалисту в данной области техники. Например, можно использовать флуоресцентный или на основе УФ анализ, известный в технике. «Испытываемое соединение» может представлять собой любое встречающееся в природе или полученное искусственно химическое соединение. Испытываемые соединения могут включать, без ограничения, пептиды, полипептиды, синтезированные органические молекулы, встречающиеся в природе органические молекулы и молекулы нуклеиновых кислот. Испытываемое соединение может «конкурировать» с известным соединением, таким как соединение формулы (I), например, вмешиваясь в ингибирование O-GlcNAc-аза-зависимого отщепления O-GlcNAc или вмешиваясь в любую биологическую реакцию, вызываемую соединением формулы (I).
Вообще, испытываемое соединение может показывать величину модуляции более 10% - 200% или свыше 500% при сравнении с соединением формулы (I) или другим эталонным соединением. Например, испытываемое соединение может показать, по меньшей мере, любую положительную или отрицательную целую величину модуляции от 10% до 200%, или, по меньшей мере, любую положительную или отрицательную целую величину модуляции от 30% до 150%, или, по меньшей мере, любую положительную или отрицательную целую величину модуляции от 60% до 100%. Соединение, которое является отрицательным модулятором, вообще может снижать модуляцию относительно известного соединения, в то время как соединение, которое является положительным модулятором, вообще может повышать модуляцию относительно известного соединения.
Вообще, испытываемое соединение может быть идентифицировано из больших библиотек как природных продуктов, так и синтетических (или полусинтетических) экстрактов, или химических библиотек согласно методам, известным в технике. Специалистам в области создания и разработки лекарственных средств будет понятно, что точный источник испытываемых экстрактов или соединений не является критичным для способа(ов) по изобретению. Соответственно, фактически можно скринировать любое число химических экстрактов или соединений с использованием примеров методов, описанных в данном описании. Примеры таких экстрактов или соединений могут включать, но не ограничиваются перечисленным, экстракты на основе растений, грибов, прокариотов или животного происхождения, культуральные жидкости и синтетические соединения, а также модификации существующих соединений. Также доступны многочисленные способы проведения разупорядоченного или направленного синтеза (например, неполного или полного синтеза) любого числа химических соединений, которые могут включать, без ограничения, соединения на основе сахаридов, липидов, пептидов и нуклеиновых кислот. Библиотеки синтетических соединений коммерчески доступны. С другой стороны, коммерчески доступны библиотеки природных соединений в форме бактериальных, грибных, растительных и животных экстрактов из ряда источников, в том числе, Biotics (Sussex, UK), Xenova (Slough, UK), Harbor Branch Oceanographic Institute (Ft. Pierce, FL, USA) и PharmaMar, MA, USA. Кроме того, при необходимости библиотеки природных или полученных синтетически продуктов можно получить согласно способам, известным в технике, например, стандартными методами экстрагирования и фракционирования. Кроме того, при необходимости, любую библиотеку или соединение можно легко модифицировать с использованием стандартных химических, физических или биохимических методов.
Когда обнаруживают сырой экстракт, модулирующий O-GlcNAc-аза-зависимое отщепление O-GlcNAc или любую биологическую реакцию, вызываемую соединением формулы (I), может потребоваться дополнительное фракционирование положительного экстракта для выделения химических составляющих, ответственных за наблюдаемое действие. Таким образом, целью экстрагирования, фракционирования и процесса очистки является тщательная идентификация химической сущности в сыром экстракте, обладающем активностями ингибирования O-GlcNAc-азы. Те же анализы, описанные в данном описании для детекции активностей в смесях соединений, можно использовать для очистки активного компонента и для испытания его производных. Способы фракционирования и очистки таких гетерогенных экстрактов известны в технике. Если желательно, соединения, выявленные как применимые средства для лечения, можно химически модифицировать согласно способам, известным в технике. Соединения, идентифицированные как имеющие терапевтическую, профилактическую, диагностическую или другую ценность, могут быть затем проанализированы с использованием подходящей животной модели, как описано в данном описании или известно в технике.
В некоторых воплощениях одно или несколько соединений могут применяться для разработки животных моделей для исследования заболеваний или расстройств, которые могут быть связаны с недостаточностью O-GlcNAc-азы, сверхэкспрессией O-GlcNAc-азы, накоплением O-GlcNAc, истощением O-GlcNAc, и для исследования лечения заболеваний и расстройств, которые могут быть связаны с недостаточностью или сверхэкспрессией O-GlcNAc-азы или накоплением или истощением O-GlcNAc. Такие заболевания и расстройства могут включать нейродегенеративные заболевания, в том числе, болезнь Альцгеймера, и рак.
В данном описании описываются различные воплощения и примеры осуществления изобретения. Такие воплощения и примеры являются иллюстративными и не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Следующие примеры предназначены для пояснения воплощений изобретения и не предназначены для рассмотрения как ограничительные.
Аббревиатуры
AcCl | = ацетилхлорид |
Вос2О | = ди-трет-бутилдикарбонат |
BzCl | = бензоилхлорид |
DCM | = дихлорметан |
DIPEA | = диизопропилэтиламин |
ДМФА | = N,N-диметилформамид |
ДМСО | = диметилсульфоксид |
Et3N | = триэтиламин |
Et2O | = диэтиловый эфир |
ТФК | = 2,2,2-трифторуксусная кислота |
ТГФ | = тетрагидрофуран |
Пример 1
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(Этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол
К раствору гидрохлорида (3R,4R,5S,6R)-3-амино-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триола (1,3 г, 5,6 ммоль) в сухом ДМФА (15 мл) добавляют DIEA (3 мл, 17,3 ммоль) и Вос-ангидрид (1,8 г, 8,4 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. ДМФА выпаривают при пониженном давлении, сырой продукт очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100% EtOAc), и получают трет-бутил-((2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-тиопиран-3-ил)карбамат в виде не совсем белого твердого вещества (1,25 г, 75%). lЯМР (500 МГц, MeOD} δ 4,89 (д, J=2,75 Гц, 1H), 3,91-3,88 (дд, J=11,4, 3,8 Гц, 1H), 3,85-3,82 (дд, J=11,4, 5,9 Гц, 1H), 3,80-3,76 (м, 1H), 3,62-3,56 (м, 2H), 3,28-3,22 (м, 1H), 1,46 (с, 9H).
К раствору полученного выше материала (1,25 г, 4,3 ммоль) в пиридине (20 мл) добавляют уксусный ангидрид (4 мл, 43 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают 1н HCl, насыщ. раствором NaHCO3 и рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан, 1:1), и получают (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)тетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетат в виде белого твердого вещества (1,34 г, 67,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5,94 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,38-5,31 (дд, J=10,7, 9,6 Гц, 1H), 5,15 (т, J=10,5 Гц, 1H), 4,72 (д, J=9,5 Гц, 1H), 4,38-4,29 (м, 2H), 4,06-4,01 (дд, J=12,0, 3,0 Гц, 1H), 3,50-3,44 (ддд, J=10,7, 4,9, 3,2 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,03 (с, 3H), 1,40 (с, 9H).
Полученный выше материал (4,6 г, 10 ммоль) при 0δС растворяют в смеси 50% ТФК/DCM (60 мл), перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин и медленно нагревают до комнатной температуры в течение последующих 2,5 час. Реакционную смесь упаривают досуха. Остаток повторно растворяют в DCM (100 мл) и промывают насыщ. раствором NaHCO3 (2×50 мл) и рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, и получают (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетат в виде белого твердого вещества (3,3 г, 90,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 5,90 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,29-5,23 (дд, J=10,7, 9,6 Гц, 1H), 5,16-5,10 (дд, J=10,0, 9,8 Гц, 1H), 4,39-4,34 (дд, J=12,0, 4,9 Гц, 1H), 4,04-3,99 (дд, J=12,0, 3,1 Гц, 1H), 3,54-3,48 (ддд, J=10,7, 4,9, 3,1 Гц, 1H), 3,38-3,33 (дд, J=10,2, 2,6 Гц, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,03 (с, 3H).
К раствору полученного выше материала (3,3 г, 9,08 ммоль) в сухом ТГФ (30 мл) добавляют этилизотиоцианат (1,6 мл, 18,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и разбавляют EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан, 8:2), и получают (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-(3-этилтиоуреидо)тетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетат в виде белого твердого вещества (3,8 г, 92,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,27 (шир.с, 1H), 5,94 (шир.с, 1H), 5,84 (д, J=5,6 Гц, 1H), 5,48-5,42 (дд, J=10,8, 9,0 Гц, 1H), 5,28-5,22 (дд, J=10,9, 9,1 Гц, 1H), 5,21-5,15 (м, 1H), 4,40-4,35 (дд, J=12,0, 4,8 Гц, 1H), 4,07-4,02 (дд, J=12,1, 3,1 Гц, 1H), 3,50-3,45 (ддд, J=10,8, 4,7, 3,1 Гц, 1H), 3,30-3,15 (м, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,19 (т, J=7,2 Гц, 3H).
К раствору полученного выше материала (3,50 г, 7,76 ммоль) в ДМФА (15 мл) при комнатной температуре добавляют гидразинацетат (0,79 г, 8,57 ммоль). Смесь перемешивают в течение 5-6 часов и разбавляют EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывают рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан, 8:2), и получают (2R,3S,4R,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-5-(3-этилтиоуреидо)-6-гидрокситетрагидро-2Н-тиопиран-3,4-диилдиацетат в виде белого твердого вещества (3,02 г, 95,2%). 1H ЯМР (400 МГц, CDC13) δ 6,29 (шир.с, 1H), 5,42-5,37 (дд, J=10,1, 9,5 Гц, 1H), 5,36-5,31 (дд, J=10,0, 9,5 Гц, 1H), 5,29-5,26 (шир.с, 1H), 5,09-5,00 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,39-4,34 (дд, J=12,0, 4,8 Гц, 1H), 4,15-4,09 (м, 2H), 3,69-3,63 (ддд, J=10,0, 4,4, 3,7 Гц, 1H), 3,47-3,20 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,21 (т, J=7,2 Гц, 3H).
К раствору полученного выше материала (0,52 г, 1,27 ммоль) в ацетоне (15 мл) при комнатной температуре добавляют иодметан (0,162 мл, 2,6 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи, добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 (2 мл), перемешивают при комнатной температуре еще в течение 10 мин и разбавляют EtOAc (50 мл). Смесь дополнительно разбавляют насыщенным водным раствором NaHCO3 (20 мл) и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты промывают рассолом и сушат над безводным Na2SO4. Растворители выпаривают при пониженном давлении, сырой остаток очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (100% EtOAc), и получают (3аS,5R,6S,7R,7aR)-5-(ацетоксиметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диилдиацетат в виде не совсем белого твердого вещества (0,35 г, 73,7%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,60 (д, J=7,8 Гц, 1H), 5,16-5,13 (дд, J=10,6, 5,5 Гц, 1H), 5,12-5,09 (дд, J=10,0, 5,4 Гц, 1H), 4,34-4,30 (дд, J=7,8, 6,1 Гц, 1H), 4,28-4,23 (дд, J=11,8, 5,4 Гц, 1H), 4,17-4,12 (дд, J=1 1,9, 3,6 Гц, 1H), 3,48-3,42 (ддд, J=9,4, 5,4, 3,6 Гц, 1H), 3,31-3,18 (м, 2H), 2,09 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,2 Гц, 3H).
К раствору полученного выше материала (0,26 г, 0,7 ммоль) в этаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляют KCN (0,13 г, 2,1 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 час и разбавляют DCM (3 мл). Смесь загружают в колонку с силикагелем (DCM:МеОН, 8:2), и получают чистый (3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол в виде белого твердого вещества (0,074 г, 42,8%). 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 5,59 (д, J=7,2 Гц, 1H), 3,93-3,88 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 3,89-3,85 (т, J=7,3 Гц, 1H), 3,76-3,71 (дд, J=11,4, 6,5 Гц, 1H), 3,54-3,48 (дд, J=9,7, 8,0 Гц, 1H), 3,41-3,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,20-3,13 (м, 2H), 3,03-2,98 (ддд, J=9,7, 6,4, 3,6 Гц, 1H), 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H), 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD) Δ 164,57, 84,57, 79,59, 74,22, 71,33, 63,75, 47,27, 38,91, 16,00; МС, m/z = 249,09 (M+1).
Пример 2
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(Этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
К раствору (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-(3-этилтиоуреидо)тетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетата (0,2 г, 0,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (3 мл) при перемешивании при 0°С очень медленно добавляют раствор HBr/AcOH (4,5 мл). По окончании добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют DCM (50 мл), промывают насыщ. раствором NaHCO3 (2×30 мл) и рассолом, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Сырой остаток очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc:гексан, 60:40), и получают (3аR,5R,6S,7R,7aR)-5-(ацетоксиметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диилдиацетат в виде коричневатого твердого вещества (0,087 г, 50%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 5,40 (д, J=5,8 Гц, 1H), 5,16-5,23 (м, 2H), 4,47-4,43 (дд, J=12,0, 5,3 Гц, 1H), 4,22 (т, J=6,4 Гц, 1H), 4,14-4,10 (дд, J=12,0, 3,2 Гц, 1H), 3,70-3,66 (ддд, J=9,4, 5,0, 3,2 Гц, 1H), 3,29-3,14 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,04 (с, 3H), 1,15 (т, J=7,2 Гц, 3H).
К раствору полученного выше материала (0,17 г, 0,43 ммоль) в этаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляют KCN (0,084 г, 1,3 ммоль). Смесь перемешивают в течение 48 час и разбавляют DCM (3 мл). Смесь загружают в колонку с силикагелем (DCM:МеОН, 8:2), и получают чистый (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол в виде белого твердого вещества (0,057 г, 50,6%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 5,29 (д, J=5,9 Гц, 1H), 3,99-3,95 (дд, J=11,5, 3,7 Гц, 1H), 3,94-3,92 (дд, J=6,1, 2,0 Гц, 1H), 3,85-3,81 (дд, J=11,5, 6,5 Гц, 1H), 3,59-3,53 (м, 2H), 3,37-3,26 (м, 2H), 3,20-3,15 (м, 1H), 1,19 (т, J=7,2, 3H), 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 164,36, 77,71, 76,77, 74,68, 63,24, 55,56, 47,93, 41,10, 15,50; МС, m/z = 265,06 (M+1).
Пример 3
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Ацетоксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диилдиацетат получают из (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетата с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным в примерах 1 и 2. К (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(ацетоксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диилдиацетату (0,16 г, 0,4 ммоль) добавляют 0,5 М раствор NH3/МеОН (8 мл), полученную смесь перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре, и затем выпаривают растворитель. Сырую смесь загружают в колонку с силикагелем (DCM:МеОН, 8:2), и получают чистый (3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол в виде белого твердого вещества (0,087 г, 78%). 1H ЯМР (500 МГц, MeOD) δ 5,26 (д, J=5,95 Гц, 1H), 3,98-3,95 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 3,94-3,91 (ддд, J=8,2, 6,1, 1,8 Гц, 1H), 3,58-3,53 (м, 2H), 3,28-3,19 (м, 2H), 3,18-3,14 (м, 1H), 1,63-1,56 (м, 2H), 0,96 (т, J=7,4, 3H), 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 165,40, 77,30, 77,13, 73,92, 74,68, 62,52, 54,79, 46,98, 23,59, 11,69; МС, m/z = 279,09 (M+1).
Пример 4
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(Гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол получают из (2S,3R,4R,5S,6R)-6-(ацетоксиметил)-3-аминотетрагидро-2Н-тиопиран-2,4,5-триилтриацетата с использованием процедур, аналогичных процедурам, описанным в примерах 2 и 3. 1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 5,29 (д, J=5,95 Гц, 1H), 3,99-3,95 (дд, J=11,5, 3,6 Гц, 1H), 3,95-3,92 (м, 1H), 3,85-3,80 (дд, J=11,5, 6,5 Гц, 1H), 3,59-3,53 (м, 2H), 3,19-3,14 (м, 1H), 2,88 (с, 3H), 13C ЯМР (100 МГц, CD3OD) δ 165,81, 77,97, 77,22, 73,93, 62,57, 55,30, 47,03, 30,16; МС, m/z = 251,06 (M+1).
Пример 5
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(Дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
К раствору (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диола (0,49 г, 2 ммоль), 2,3-бутандиона (0,82 мл, 9,4 ммоль) и триметилортоформиата (2,2 мл, 20 ммоль) в безводном метаноле (6 мл) при перемешивании добавляют (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (0,7 г, 3,0 ммоль). Смесь греют при 65°С в течение 48 час. Смесь охлаждают до 15°С, и реакцию гасят 10% мас. раствором карбоната калия (6 мл). Смесь экстрагируют EtOAc (3×40 мл), сушат над безводным Na2SO4, концентрируют и очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 95:5), и получают ((3aR,5R,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-2-(этиламино)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-5-ил)метанол в виде кристаллического белого твердого вещества (0,67 г, 92,5%). 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 5,14 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,08-4,04 (дд, J=8,9, 6,1 Гц, 1H), 3,93-3,83 (м, 3H), 3,82-3,76 (м, 1H), 3,42-3,37 (м, 1H), 3,31-3,21 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,27 (с, 3H), 1,14 (т, J=7,2, 3H).
К раствору ((3aR,5R,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-2-(этиламино)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-5-ил)метанола (0,32 г, 0,85 ммоль) в DCM (10 мл) добавляют DIPEA (0,4 мл, 2,5 ммоль) и Вос-ангидрид (0,27 г, 1,27 ммоль), и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, органическую фазу концентрируют, очищают автоматической колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан, 4:6), и получают трет-бутилэтил((3aR,5R,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-(гидроксиметил)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)карбамат в виде кристаллического не совсем белого твердого вещества (0,32 г, 78,8%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,93 (д, J=6,9 Гц, 1H), 4,22-4,18 (дд, J=8,6, 6,9 Гц, 1H), 3,97-3,89 (м, 3H), 3,88-3,83 (м, 3H), 3,40-3,32 (м, 1H), 3,29 (с, 3H), 3,21 (с, 3H), 1,52 (с, 9H), 1,31 (с, 3H), 1,28 (с, 3H), 1,15 (т, J=7,0, 3H).
К раствору трет-бутилэтил((3aR,5R,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-(гидроксиметил)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)карбамата (0,21 г, 0,45 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл) при 0°С добавляют периодинан Десс-Мартина (0,28 г, 0,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и затем при комнатной температуре в течение 1,5 час, когда исходный материал расходуется полностью. Реакционную смесь разбавляют смесью 1 М раствор Na2S2O3:насыщ. раствор NaHCO3, 1:1 (10 мл), и перемешивают в течение 10 мин. DCM слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют, и получают сырой трет-бутилэтил((3aR,5S,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-формил-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)карбамат (0,21 г сырого) в виде твердой пены. Продукт передают на следующую реакцию без дополнительной очистки.
Сырой трет-бутилэтил((3aR,5S,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-формил-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)карбамат (0,21 г, 0,45 ммоль) растворяют в DCM (6 мл) и охлаждают до -78°С. При перемешивании при -78°С добавляют по каплям трифторид диэтиламиносеры (DAST) (0,25 мл, 1,8 ммоль). По окончании добавления охлаждающую баню убирают, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют насыщ. раствором NaHCO3 (10 мл). DCM слой отделяют, сушат над безводным Na2SO4 и концентрируют. Сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (EtOAc/гексан, 1:4), и получают трет-бутил((3aR,5S,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-(дифторметил)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)(этил)карбамат (0,14 г, 62%) в виде твердой пены. 1H ЯМР (500 МГц, CDC13) δ 6,14 (тд, J=56,1, 2,9 Гц, 1H), 4,98 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,23 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,07-4,01 (м, 2H), 3,98-3,88 (м, 2H), 3,43-3,33 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,27 (с, 3H), 1,51 (с, 9H), 1,33 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 1,16 (т, J=7,0, 3H).
трет-Бутил((3aR,5S,5aS,7S,8S,9aR,9bR)-5-(дифторметил)-7,8-диметокси-7,8-диметил-5,5а,7,8,9а,9b-гексагидро-3аН-[1,4]диоксино[2',3',4,5]тиопирано[3,2-d]тиазол-2-ил)(этил)карбамат (0,14 г, 0,28 ммоль) растворяют при 0°С в смеси 90% ТФК/Н2О (10 мл), перемешивают при указанной температуре в течение 1 часа и в течение следующего 1 часа постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь упаривают досуха, и для нейтрализации реакционной смеси добавляют 0,5 М раствор NH3 в МеОН (5 мл). Реакционную смесь повторно концентрируют, сырой остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (DCM/MeOH, 95:5, об./об.), и получают (3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол (0,059 г, 75%) в виде белого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, MeOD) δ 6,32 (тд, J=56,0, 2,3 Гц, 1H), 5,32 (д, J=5,8 Гц, 1H), 4,06-4,02 (м, 1H), 3,78-3,69 (м, 2H), 4,22 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,01 (т, J=4,6 Гц, 1H), 3,76-3,70 (м, 2H), 3,39-3,28 (м, 3H), 1,20 (т, J=7,2 Гц, 3H), 13C ЯМР (100 МГц, MeOD) δ 165,74, 117,18 (т, JC6,F 240,0 Гц, C-6), 78,06, 76,94 (д, J=1,5 Гц), 71,81 (дд, J=5,3, 1,0 Гц), 55,65, 53,14, 41,10, 15,50. ES/МС: 285,06 [M+1].
Соединения примеров 6-39, указанных в таблице 1, синтезируют согласно процедурам, аналогичным схемам и примерам, описанным в данном описании.
Пример 40
Общие способы синтеза соединений, содержащих костяк (3aS,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-2-амин
Общие процедуры, показанные на схемах 1-3, отображают способы получения соединения формулы (Ia) или его фармацевтически приемлемой соли. На схеме 1 способ включает обработку тиомочевинного субстрата (такого как А) метилиодидом в подходящем растворителе для циклизации субстрата и получения соответствующего (3aS,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-2-амина.
Схема 1
На схеме 2 способ включает обработку мочевинного субстрата (такого как В) в условиях, выбранных из приведенных в таблице ниже, для того, чтобы получить соответствующий субстрат (такой как С), содержащий удаляемую группу Х. Последующая обработка кислотой Льюиса в соответствующем растворителе приводит к циклизации субстрата и получению соответствующего (3aS,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-2-амина.
Схема 2
Условия | Х | Условия | Х |
HBr, HOAc | Br | Метансульфоновый ангидрид, py.DCM | OSO2Me |
HF, MeNO2 | F | Трифторметансульфоновый ангидрид, py.DCM | OSO2CF3 |
Оксалилхлорид, ДМФА, DCM | Cl | BF3OEt2, этантиол, DCM | SEt |
MeOH, HCl | OMe | BF3OEt2, тиоуксусная кислота, CHCl3 | SC(O)CH3 |
BF3OEt2, TMSCN, DCM | CN | DBU/DCM, трихлорацетонитрил | C(NH)CCl3 |
I2, Et3SiH, DCM | I |
На схеме 3 способ включает, как указано, получение тиоалкоксизамещенного промежуточного соединения (такого как D), и затем замену тиоалкоксигруппы амино с образованием соответствующего (3aS,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-2-амина.
Схема 3
Пример 41
Общие способы синтеза соединений, содержащих костяк (3aR,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-2-амин
Общие процедуры, показанные на схемах 4 - 6, отображают способы получения соединения формулы (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. На схеме 4 способ включает обработку тиомочевинного субстрата (такого как Е) HBr в подходящем растворителе для циклизации субстрата и получения соответствующего (3aR,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-2-амина.
Схема 4
На схеме 5 способ включает обработку тиомочевинного субстрата (такого как F) в условиях, выбранных из приведенных в таблице ниже, для того, чтобы получить соответствующий субстрат (такой как G), содержащий удаляемую группу Х. Последующая обработка кислотой Льюиса в соответствующем растворителе приводит к циклизации субстрата и получению соответствующего (3aR,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-2-амина.
Схема 5
Условия | Х | Условия | Х |
HBr, HOAc | Br | Метансульфоновый ангидрид, py.DCM | OSO2Me |
HF, MeNO2 | F | Трифторметансульфоновый ангидрид, py.DCM | OSO2CF3 |
Оксалилхлорид, ДМФА, DCM | Cl | BF3OEt2, этантиол, DCM | SEt |
MeOH, HCl | OMe | BF3OEt2, тиоуксусная кислота, CHCl3 | SC(O)CH3 |
BF3OEt2, TMSCN, DCM | CN | DBU/DCM, трихлорацетонитрил | C(NH)CCl3 |
I2, Et3SiH, DCM | I |
На схеме 6 способ включает, как указано, получение алкоксизамещенного промежуточного соединения (такого как Н), и затем замену алкоксигруппы амино с образованием соответствующего (3aR,7aR)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-2-амина.
Схема 6
Биологическая активность
Анализ для определения величин KI для ингибирования активности O-GlcNAc-азы
Экспериментальная процедура для кинетических анализов. Ферментативные реакции осуществляют в реакционной смеси, содержащей 50 мМ Na2HPO4, 100 мМ NaCl и 0,1% BSA (рН 7,0), с использованием в качестве субстрата 2 мМ дигидрата 4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозамина (Sigma M2133), растворенного в ddH2O. Количество очищенного фермента человеческой O-GlcNAc-азы, используемое в реакции, составляет 0,7 нМ. Испытываемое соединение в изменяющихся концентрациях добавляют к ферменту перед инициацией реакции. Реакцию выполняют при комнатной температуре в 96-луночном планшете и инициируют, добавляя субстрат. Образование флуоресцентного продукта измеряют каждые 60 с в течение 45 мин с помощью планшет-ридера Tecan Infinite M200 с возбуждением при 355 нм и детектируемым испусканием при 460 нм с 4-метилумбеллифероном (Sigma М1381), используемым для построения стандартной кривой. Крутизну характеристики образования продукта определяют для каждой концентрации испытываемого соединения, и строят графики с использованием стандартных алгоритмов для подбора кривой для сигмоидальных кривых дозовой зависимости. Определяют величины для подбора по данным четырех-параметрической логистической кривой.
Величины KI определяют с использованием уравнения Ченга-Прусоффа; Km O-GlcNAc-азы для субстрата составляет 0,2 мМ.
Многие соединения по изобретению показывают величины KI для ингибирования O-GlcNAc-азы в интервале 0,1 нМ - 50 мкМ.
Анализ для определения величин KI для ингибирования активности β-гексозаминидазы
Экспериментальная процедура для кинетических анализов. Ферментативные реакции осуществляют в реакционной смеси, содержащей 50 мМ Na2HPO4, 100 мМ NaCl и 0,1% BSA (рН 7,0), с использованием в качестве субстрата 2 мМ дигидрата 4-метилумбеллиферил-N-ацетил-β-D-глюкозамина (Sigma M2133), растворенного в ddH2O. Количество очищенного фермента человеческой β-гексозаминидазы, используемое в реакции, составляет 24 нМ. Испытываемое соединение в изменяющихся концентрациях добавляют к ферменту перед инициацией реакции. Реакцию выполняют при комнатной температуре в 96-луночном планшете и инициируют, добавляя субстрат. Образование флуоресцентного продукта измеряют каждые 60 секунд в течение 45 минут с помощью планшет-ридера Tecan Infinite M200 с возбуждением при 355 нм и детектируемым испусканием при 460 нм с 4-метилумбеллифероном (Sigma М1381), используемым для построения стандартной кривой. Крутизну характеристики образования продукта определяют для каждой концентрации испытываемого соединения, и строят графики с использованием стандартных алгоритмов для подбора кривой для сигмоидальных кривых дозовой зависимости. Определяют величины для подбора по данным четырех-параметрической логистической кривой.
Величины KI определяют с использованием уравнения Ченга-Прусоффа.
При испытании в данном анализе многие соединения по изобретению показывают величины KI для ингибирования β-гексозаминидазы в интервале от 10 нМ до свыше 100 мкМ.
Коэффициент селективности для ингибирования O-GlcNAc-азы по сравнению с β-гексозаминидазой определяют как
KI (β-гексозаминидаза)/KI (O-GlcNAc-аза).
Как правило, многие соединения, описанные в данном описании, показывают коэффициент селективности в интервале примерно 10-100000. Таким образом, многие соединения по изобретению показывают высокую селективность для ингибирования O-GlcNAc-азы по сравнению с β-гексозаминидазой.
Анализ для определения клеточной активности для соединений, которые ингибируют активность O-GlcNAc-азы
Ингибирование O-GlcNAc-азы, которая удаляет O-GlcNAc из клеточных белков, приводит к повышению уровня O-GlcNAc-илированного белка в клетках. Повышение O-GlcNAc-илированного белка можно измерить с помощью антител, таких как RL-2, которые связываются с O-GlcNAc-илированным белком. Количественно оценить взаимодействие O-GlcNAc-илированный белок:антитела RL-2 можно с помощью процедур твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA).
Можно использовать различные клеточные линии тканевых культур, экспрессирующие эндогенные уровни O-GlcNAc-азы; примеры включают крысиные клетки РС-12 и человеческие клетки U-87 или SK-N-SH. В таком анализе клетки РС-12 высевают в 96-луночные планшеты приблизительно по 10000 клеток на лунку. Испытываемые соединения растворяют в ДМСО до или 2 или 10 мМ исходного раствора и затем разбавляют ДМСО и водой в две стадии с использованием рабочего столика Tecan. Клетки обрабатывают разбавленными соединениями в течение 24 час (5,4 мкл в объем 200 мкл в 1 лунке) для достижения желательной конечной концентрации ингибитора, и измеряют реакцию, зависимую от концентрации соединения, типично, для десяти стадий 3-кратного разбавления, начиная с 10 мкМ, и используют для определения кривой дозовой зависимости. Для того, чтобы получить клеточный лизат, удаляют среду из клеток, обработанных соединением, клетки один раз промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (PBS) и затем лизируют в течение 5 минут при комнатной температуре в 50 мкл реагента фосфосейф (Novagen Inc., Mаdison, WI) с ингибиторами протеаз и PMSF. Клеточный лизат собирают и переносят в новый планшет, и затем или непосредственно наносят на планшеты для анализа или замораживают при -80°С до использования в процедуре ELISA. Если желательно, определяют общую концентрацию белка в образцах с использованием метода ВСА, используя 20 мкл образца.
Часть анализа ELISA выполняют в темном 96-луночном планшете Maxisorp, который сенсибилизуруют в течение ночи при 4°С 100 мкл/лунка клеточным лизатом (разведение 1:10 лизата с PBS, содержащим ингибиторы протеаз, ингибиторы фосфатаз и PMSF). На следующий день лунки промывают 3 раза 300 мкл/лунка буфера для промывки (забуференный трис физиологический раствор с 0,1% Твина 20). Лунки блокируют 100 мкл/лунка блокирующего буфера (забуференный трис физиологический раствор с 0,1% Твина 20 и 2,5% бычьего сывороточного альбумина). Затем каждую лунку промывают два раза 300 мкл/лунка буфера для промывки. Добавляют 100 мкл/лунка антител против O-GlcNAc-азы RL-2 (Abcam, Cambridge, MA), разведенных 1:1000 в блокирующем буфере. Планшет герметично закрывают и инкубируют при 37°С в течение 2 часов, осторожно встряхивая. Затем лунки промывают 3 раза 300 мкл/лунка буфера для промывки. Для того, чтобы детектировать количество связанного RL-2, добавляют 100 мкл/лунка вторичных козьих антимышиных антител, конъюгированных с пероксидазой из хрена (разведенных 1:3000 в блокирующем буфере). Планшет инкубируют 60 мин при 37°С, осторожно встряхивая. Затем каждую лунку промывают 3 раза 300 мкл/лунка буфера для промывки. Добавляют 100 мкл/лунка реагента для детекции Amplex Ultra RED (полученного добавлением 30 мкл 10 мМ исходного раствора Amplex Ultra RED к 10 мл PBS с 18 мкл 3% пероксида водорода Н2О2). Реакционную смесь для детекции инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре и затем считывают при возбуждении при 530 нм и испускании при 590 нм.
Количество O-GlcNAc-илированного белка, определенное анализом ELISA для каждой концентрации испытываемого соединения, откладывают на графике с использованием стандартных алгоритмов подбора кривой для симоидальных кривых дозовой зависимости. Определяют величины для подбора по данным четырехпараметрической логистической кривой, причем точка перегиба кривой является показателем силы испытываемого соединения.
Анализ для определения кажущейся проникающей способности (Рарр)
Оценивают двунаправленный перенос в клетках LLC-PK1 для того, чтобы определить кажущуюся проникающую способность (Рарр). Клетки LLC-PK1 могут образовывать плотный монослой и поэтому могут использоваться для оценки векторного переноса из базолатерального компартмента в апикальный (В→А) и из апикального в базолатеральный (А→В).
Для того, чтобы определить Рарр, клетки LLC-PK1 культивируют в 96-транслуночных культуральных планшетах (Millipore). Растворы, содержащие испытываемые соединения (1 мкМ), получают в сбалансированном солевом растворе Хенкса с 10 мМ HEPES. Раствор субстрата (150 мкл) добавляют или в апикальный (А) или в базолатеральный (В) компартмент культурального планшета, и в компартмент, противоположный компартменту, содержащему соединение, добавляют буфер (150 мкл). В t=3 часа извлекают 50-мкл образцы с обеих сторон монослоев с некой дозой испытываемого соединения и помещают в 96-луночные планшеты, добавляют к образцам сцинтиллянт (200 мкл) или внутренний стандарт (100 мкл лабетолола, 1 мкМ), и определяют концентрации, считая вспышки в жидкости сцинтилляционным счетчиком MicroBeta Wallac Trilux (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA), или ЖХМС/МС (тройной квадрупольный масс-спектрометр Applied Biosystems SCIEX API 5000). В качестве положительного контроля используют [3H]-верапамил (1 мкМ). Эксперимент выполняют, повторяя трехкратно.
Кажущуюся проникающую способность Рарр для образцов, отобранных в t = 3 часа, вычисляют по следующей формуле:
где объем рецепторной камеры составляет 0,15 мл; площадь мембраны составляет 0,11 см2; начальная концентрация представляет собой суммарную концентрацию, измеренную в донорском компартменте плюс концентрация, измеренная в компартменте-приемнике при t=3 часа; Δ в концентрации представляет собой концентрацию в рецепторной камере при t=3 часа; и Δ во времени представляет собой время инкубации (3×60×60=10800 с). Рарр выражают в виде 10-6 см/с. Рарр (клетки LLC-PK1) являются средними Рарр для переноса из А в В и Рарр для переноса из В в А при t=3 часа:
Характерные результаты анализов на связывание, клеточных анализов и анализов проникающей способности, описанных выше, приводятся в таблице ниже. Некоторые соединения по изобретению показывают превосходную силу или проникающую способность в одном или нескольких таких анализах. Для сравнения в таблице первыми приводятся результаты для (3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-пирано[3,2-d]тиазол-6,7-диола, раскрытого в WO 2008/025170.
Таблица 2 | ||||
Пр. | Структура | Клеточный ELISA, ЕС50 (нМ) | Флуоресцентный hOGA, Ki [нМ] | Рарр, клетки LLC-PK1 (10-6 см/с) |
N/A | 13 | 0,4 | <10 | |
1 | но | 3 | но | |
2 | 139 | 3 | 37 | |
3 | 29 | 14 | но | |
4 | 3 | 0,11 | но | |
5 | 349 | 22 | но |
Настоящее изобретение описано с обращением к одному или нескольким воплощениям. Однако для специалистов в данной области техники будет очевидно, что можно осуществить ряд изменений и модификаций без отхода от объема изобретения, определенного в формуле изобретения.
ССЫЛКИ
1. C.R. Torres, G.W. Hart, J Biol Chem 1984, 259, 3308-17.
2. R.S. Haltiwanger, G.D. Holt, and G.W. Hart, J Biol Chem 1990, 265, 2563-8.
3. L.K. Kreppel, M.A. Blomberg, and G.W. Hart, J Biol Chem 1997, 272, 9308-15.
4. W.A. Lubas, et al., J Biol Chem 1997, 272. 9316-24.
5. W.A. Lubas, J.A. Hanover, J Biol Chem 2000, 275, 10983-8.
6. D.L. Dong, G.W. Hart, J Biol Chem 1994, 269, 19321-30.
7. Y. Gao, et al, J Biol Chem 2001, 276, 9838-45.
8. E.V.Roquemore, eX a ., Biochemistry 1996, 35, 3578-86.
9. S.P. Jackson, R. Tjian, Cell 1988, 55, 125-33.
10. W.G. Kelly, M.E. Dahmus, and G.W. Hart. J Biol Chem 1993. 268, 10416-24.
11. M.D. Roos, et al., Mol Cell Biol 1997, 17. 6472-80.
12. N. Lamarre-Vincent, L.C. Hsieh-Wilson, J Am Chem Soc 2003, 125, 6612-3.
13. F. Zhang, et al, Cell 2003, 115, 715-25.
14. K. Vosseller, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 5313-8.
15. W.A. Lubas, et al, Biochemistry 1995, 34, 1686-94.
16. L. S. Griffith, B. Schmitz, Biochem Biophys Res Commun 1995, 213, 424-31.
17. R.N. Cole, G.W. Hart. J Neurochem 1999. 73, 418-28.
18. I. Braidman, et al., Biochem J 1974, 143, 295-301.
19. R. Ueno, C.S. Yuan, Biochim Biophys Acta 1991, 1074, 79-84.
20. C. Toleman, et al, J Biol Chem 2004, 279, 53665-73.
21. F. Liu, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2004, 101, 10804-9.
22. T.Y. Chou, G.W. Hart, Adv Exp Med Biol 2001, 491, 413-8.
23. M. Goedert, et al, Neuron 1992, 8, 159-68.
24. M. Goedert, et al., Neuron 1989, 3, 519-26.
25. E. Kopke, et al., JBiol Chem 1993, 268, 24374-84.
26. H. Ksiezak-Reding, W.K. Liu, and S.H. Yen, Brain Res 1992, 597, 209-19.
27. P.V. Arriagada, et al., Neurology 1992, 42, 631-9.
28. K.P. Riley, D.A. Snowdon, and W.R. Markesbery, Ann Neurol 2002, 51, 567-77.
29. I. Alafuzoff, et al, Acta Neuropathol (Berl) 1987, 74, 209-25.
30. C.X. Gong, et al., J Neural Transm 2005. 112, 813-38.
31. K. Iqbal, et al, J Neural Transm Suppl 2002. 309-19.
32. K. Iqbal, et al., J Mol Neurosci 2003, 26, 425-9.
33. W. Noble, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2005, 102, 6990-5.
34. S. Le Corre, et al, Proc Natl Acad Sci USA 2006, 103, 9673-8.
35. S.J. Liu, et al, J Biol Chem 2004, 279, 50078-88.
36. G. Li, H. Yin, and J. Kuret, J Biol Chem 2004, 279, 15938-45.
37. T.Y. Chou, G.W. Hart, and C.V. Dang, J Biol Chem 1995, 270, 18961-5.
38. X. Cheng, G.W. Hart. J Biol Chem 2001. 276. 10570-5.
39. X. Cheng, et al., Biochemistry 2000, 39, 1 1609-20.
40. L. S. Griffith, B. Schmitz, Eur J Biochem 1999, 262, 824-31.
41. K. Kamemura, G.W. Hart, Prog Nucleic Acid Res Mol Biol 2003, 73, 107-36.
42. L. Wells, et al, J Biol Chem 2004, 279, 38466-70.
43. L. Bertram, et al, Science 2000, 290, 2302-3.
44. S. Hoyer, et al, Journal of Neural Transmission 1998, 105, 423-438.
45. C.X. Gong, et al., Journal of Alzheimer s Disease 2006, 9, 1-12.
46. W.J. Jagust, et al, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1991, 11, 323-330.
47. S. Hoyer, Experimental Gerontology 2000, 35, 1363-1372.
48. S. Hoyer, in Frontiers in Clinical Neuroscience: Neurodegeneration and Neuroprotection. Vol. 541, 2004, 135-152.
49. R.N. Kalaria, S.I. Harik, Journal of Neurochemistry 1989, 53, 1083-1088.
50. I. A. Simpson, et al., Annals of Neurology 1994, 35, 546-551.
51. S.M. de la Monte, J.R. Wands, Journal of Alzheimers Disease 2005, 7, 45-61.
52. X.W. Zhu, G. Perry, and M.A. Smith, Journal of Alzheimers Disease 2005, 7, 81-84.
53. J.C. de la Torre, Neurological Research 2004, 26, 517-524.
54. S. Marshall, W.T. Garvey, and R.R. Traxinger, Faseb J 1991, 5, 3031-6.
55. S.P. Iyer, Y. Akimoto, and G.W. Hart, J Biol Chem 2003, 278, 5399-409.
56. K. Brickley. et al, J Biol Chem 2005, 280. 14723-32.
57. S. Knapp, C.H. Yang, and T. Haimowitz. Tetrahedron Letters 2002. 43. 7101-7104.
58. S.P. Iyer, G.W. Hart. J Biol Chem 2003, 278. 24608-16.
59. M. Jinek, et al., Nat Struct Mol Biol 2004, 11, 1001-7.
60. K. Kamemura, et al., J Biol Chem 2002, 277, 19229-35.
61. Y. Deng, et al., FASEB J 2007, fj.07-8309com.
62. L.F. Lau, et al., Curr Top Med Chem 2002, 2, 395-415.
63. M.P. Mazanetz, P.M. Fischer, Nature Reviews Drug Discovery 2007, 6, 464-479.
64. S.A. Yuzwa, et al, Nat Chem Biol 2008, 4, 483-490.
65. P. Bounelis? et al, Shock 2004, 21 170 Suppl. 2, 58-58.
66. N. Fulop, et al., Circulation Research 2005. 97, E28-E28.
67. J. Liu, R.B. Marchase, and J.C. Chatham. Faseb Journal 2006, 20, A317-A317.
68. R. Marchase, et al., PCT Int. Appl. WO 2006016904 2006.
69. N. Fulop, et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2004, 37, 286-287.
70. N. Fulop, et al., Faseb Journal 2005, 19, A689-A690.
71. J. Liu, R.B. Marchase, and J.C. Chatham, Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2007, 42, 177-185.
72. L.G Not, et al, Faseb Journal 2006, 20, A1471-A1471.
73. S.L. Yang, et al, Shock 2006, 25, 600-607.
74. L.Y. Zou, et al., Faseb Journal 2005, 19. A1224-A1224.
75. R.B. Marchase. et al, Circulation 2004, 110, 1099-1099.
76. J. Liu, et al., Journal of Molecular and Cellular Cardiology 2006, 40. 303-312.
77. J. Liu, J.C. Chatham, and R.B. Marchase, Faseb Journal 2005, 19, A691-A691.
78. T. Nagy, et al., American Journal of Physiology-Cell Physiology 2006, 290, C57-C65.
79. N. Fulop, RB. Marchase, and J.C. Chatham, Cardiovascular Research 2007, 73, 288-297.
80. T. Lefebvre, et al, Expert Review of Proteomics 2005, 2, 265-275.
81. B. Henrissat, A. Bairoch, Biochem J 1993, 293 (Pt 3), 781-8.
82. B. Henrissat, A. Bairoch, Biochem J 1996, 316 (Pt 2), 695-6.
83. L. Wells, K. Vosseller, and G.W. Hart, Science 2001, 291, 2376-8.
84. J. A. Hanover. FASEB J 2001, 15, 1865-76.
85. D A. McClain. et al., Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99, 10695-9.
86. P.J. Yao, P.D. Coleman, JNeurosci 1998, 18, 2399-411.
87. W.H. Yang, et al., Nature Cell Biology 2006, 8, 1074-U53.
88. B. Triggs-Raine, D.J. Mahuran, and R. A. Gravel, Adv Genet 2001, 44, 199-224.
89. D. Zhou, et al., Science 2004, 1786-89.
90. G. Legler, et al, Biochim Biophys Acta 1991, 1080, 89-95.
91. M. Horsch, et al, Eur J Biochem 1991, 197, 815-8.
92. J. Liu, et al., Chem Biol 2001. 8. 701-11.
93. S. Knapp. et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 6804-6805.
94. V.H. Lillelund, et al., Chem Rev 2002, 102, 515-53.
95. R.J. Konrad, et al, Biochem J 2001, 356, 31-41.
96. K. Liu, et al, J Neurochem 2004, 89, 1044-55.
97. G. Parker, et al, J Biol Chem 2004, 279, 20636-42.
98. E.B. Arias, J. Kim, and G.D. Cartee, Diabetes 2004, 53, 921-30.
99. A. Junod, et al, Proc Soc Exp Biol Med 1967, 126. 201-5.
100. R.A. Bennett, A.E. Pegg, Cancer Res 1981, 41, 2786-90.
101. K.D. Kroncke. et al, Biol Chem Hoppe Seyler 1995. 376. 179-85.
102. H. Yamamoto, Y. Uchigata, and H. Okamoto, Nature 1981, 294, 284-6.
103. K. Yamada, et al., Diabetes 1982, 31, 749-53.
104. V. Burkart, et al, Nat Med 1999, 5, 314-9.
105. M.D. Roos, et al, Proc Assoc Am Physicians 1998, 110, 422-32.
106. Y. Gao. G.J. Parker, and G.W. Hart, Arch Biochem Biophys 2000, 383, 296-302.
107. R. Okuyama, M. Yachi, Biochem Biophys Res Commun 2001, 287, 366-71.
108. N.E. Zachara, et al, J Biol Chem 2004, 279, 30133-42.
109. J. A. Hanover, et al., Arch Biochem Biophys 1999, 362, 38-45.
110. K. Liu, et al., Mol Cell Etuiocrinol 2002, 194, 135-46.
111. M.S. Macauley, et al, J Biol Chem 2005, 280, 25313-22.
112. B.L. Mark, et al, J Biol Chem 2001, 276, 10330-7.
113. R.S. Haltiwanger, K. Grove, and G.A. Philipsberg, J Biol Chem 1998, 273, 3611-7.
114. D.J. Miller, X. Gong, and B.D. Shur, Development 1993, 118, 1279-89.
115. L.Y. Zou. et al, Shock 2007, 27. 402-408.
116. J.B. Huang. A.J. Clark, and H.R. Petty, Cellular Immunology 2007, 245, 1-6.
117. N.E. Zachara, et al., Abstract 418 in Joint Meeting of the Society for Glycobiology and the Japanese Society of Carbohydrate Research. Honolulu, Hawaii, 2004.
118. L.Y. Zou, et al, Faseb Journal 2006, 20, A1471-A1471.
119. V. Champattanachai, R.B. Marchase, and J.C. Chatham, American Journal of Physiology-Cell Physiology 2007, 292, C178-C187.
120. V. Champattanachai, RB. Marchase, and J.C. Chatham, American Journal of Physiologyi-Cell Physiology 2008. 294, C1509-C1520.
121. I. Khlistunova, et al., Current Alzheimer Research 2007, 4, 544-546.
122. P. Friedhoff, et al., Biochemistry 1998, 37, 10223-10230.
123. M. Pickhardt, et al, Journal of Biological Chemistry 2005, 280, 3628-3635.
Claims (129)
1. Соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкил;
при этом, когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных соединений.
3. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы:
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(диметиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(диметиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7а-тетрагидро-3аН-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных соединений.
4. Соединение по любому из пп.1-3, селективно ингибирующее О-гликопротеин-2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозидазу (O-GlcNAc-азу).
5. Соединение по п.1, селективно связывающее O-GlcNAc-азу.
6. Соединение по п.1, селективно ингибирующее отщепление 2-ацетамидо-2-дезокси-β-D-глюкопиранозида (O-GlcNAc).
7. Соединение по п.5, где O-GlcNAc-аза представляет собой O-GlcNAc-азу млекопитающего.
8. Соединение по п.1, по существу не ингибирующее β-гексозаминидазу млекопитающего.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении O-GlcNAc-азы, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
10. Способ селективного ингибирования O-GlcNAc-азы у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкил;
при этом, когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
11. Способ повышения уровня O-GlcNAc у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкил;
при этом, когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
12. Способ лечения состояния, чувствительного к ингибированию O-GlcNAc-азы, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкил;
при этом, когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
13. Способ по п.12, при этом состояние выбрано из одного или нескольких из группы, включающей воспалительное заболевание, аллергию, астму, аллергический ринит, болезни гиперчувствительности легких, гиперчувствительный пневмонит, эозинофильные пневмонии, гиперчувствительность отсроченного типа, атеросклероз, интерстициальную болезнь легких (ILD), идиопатический фиброз легких, ILD, ассоциированную с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, алкилозирующим спондилитом, системным склерозом, синдромом Шегрена, полимиозитом или дерматомиозитом, системную анафилаксию или гиперчувствительную реакцию, лекарственные аллергии, аллергические реакции на укусы насекомых, аутоиммунное заболевание, ревматоидный артрит, псориатический артрит, рассеяный склероз, синдром Гийена-Барре, системную красную волчанку, тяжелую псевдопаралитическую миастению, гломерулонефрит, аутоиммунный тироидит, отторжение трансплантата, отторжение аллотрансплантата, болезнь «трансплантат против хозяина», воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, спондилоартропатии, склеродерму, псориаз, Т-клеточноопосредованный псориаз, воспалительный дерматоз, дерматит, экзему, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, крапивницу, васкулит, некротический, кожный и гиперчувствительный васкулит, эозинофильный миозит, эозинофильный фасциит, отторжение трансплантата плотного органа, отторжение трансплантата сердца, отторжение трансплантата легкого, отторжение трансплантата печени, отторжение трансплантата почки, отторжение панкреатического трансплантата, аллотрансплантата почки, аллотрансплантата легкого, эпилепсию, боль, фибромиалгию, удар, нейрозащиту.
14. Способ лечения состояния, чувствительного к ингибированию O-GlcNAc-азы, выбранного из группы, состоящей из нейродегенеративного заболевания, тауопатии, рака и стресса, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкила;
при этом, когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F.
15. Способ по п.14, где состояние выбрано из одного или нескольких из группы, включающей болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), боковой амиотрофический склероз с когнитивным ухудшением (ALSci), деменцию аргирофильных гранул, болезнь Bluit, кортикобазальную дегенерацию (CBD), деменцию боксеров, диффузные нейрофибриллярные сплетения с кальцификацией, синдром Дауна, семейную британскую деменцию, семейную датскую деменцию, лобно-височную деменцию с паркинсонизмом, связанным с хромосомой 17 (FTDP-17), болезнь Герстманна-Штраусслера-Шейнкера, гваделупский паркинсонизм, болезнь Галлевордена-Шпатца (нейродегенерация с накоплением железа типа 1), множественную системную атрофию, миотоническую дистрофию, болезнь Ниманна-Пика (тип С), паллидопонтонигральную дегенерацию, комплекс паркинсонизм-деменция (комплекс Гуама), болезнь Пика (PiD), постэнцефалитический паркинсонизм (РЕР), прионные болезни (включая болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CJD), вариант болезни Крейтцфельдта-Якоба (vCJD), фатальную семейную бессонницу и куру), прогрессирующий суперкортикальный глиоз, прогрессирующий супрануклеарный паралич (PSP), синдром Ричардсона, подострый склерозирующий панэнцефалит, деменцию, связанную только со сплетениями, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, шизофрению, умеренное когнитивное ухудшение (MCI), невропатию (включая периферическую невропатию, автономную невропатию, неврит и диабетическую невропатию) или глаукому.
16. Способ по п.14, где стресс представляет собой сердечное расстройство.
17. Способ по п.16, где сердечное расстройство выбрано из одного или нескольких из группы, включающей ишемию, кровотечение, гиповолемический шок, инфаркт миокарда, интервенционную кардиологическую процедуру, операцию шунтирования на сердце, фибринолитическую терапию, ангиопластику и установку стента.
18. Способ по любому из пп.10-17, где соединение выбрано из следующей группы:
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(этиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-2-(диметиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aS,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]оксазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-2-(диметиламино)-5-(гидроксиметил)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-(гидроксиметил)-2-(пропиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5R,6S,7R,7aR)-5-((S)-1-гидроксиэтил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(фторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(метиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол;
(3aR,5S,6S,7R,7aR)-5-(дифторметил)-2-(этиламино)-5,6,7,7a-тетрагидро-3aH-тиопирано[3,2-d]тиазол-6,7-диол
или фармацевтически приемлемая соль любого из вышеперечисленных соединений.
19. Способ по п.10, где указанное введение повышает уровень O-GlcNAc у субъекта.
20. Способ по п.10, где субъектом является человек.
21. Применение эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где в указанной формуле
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой ОН, и R2 представляет собой Н, или R1 представляет собой Н, и R2 представляет собой ОН;
R3 представляет собой Н, и R4 представляет собой ОН, или R3 представляет собой ОН, и R4 представляет собой Н;
R5 представляет собой Н, F или ОН;
R6 представляет собой Н, F или ОН;
R7 представляет собой Н; и
каждый R8 независимо представляет собой Н или С1-6-алкила;
при этом когда R5 представляет собой ОН, тогда R6 и R7 являются иными, чем F,
для получения лекарственного средства.
22. Применение по п.21, где указанное лекарственное средство является средством для селективного ингибирования O-GlcNAc-азы, для повышения уровня O-GlcNAc, для лечения состояния, модулируемого O-GlcNAc-азой, или для лечения нейродегенеративного заболевания, тауопатии, рака или стресса.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261720708P | 2012-10-31 | 2012-10-31 | |
US61/720,708 | 2012-10-31 | ||
PCT/CA2013/050822 WO2014067003A1 (en) | 2012-10-31 | 2013-10-30 | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015120556A RU2015120556A (ru) | 2016-12-20 |
RU2672873C2 true RU2672873C2 (ru) | 2018-11-20 |
Family
ID=50626257
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015120556A RU2672873C2 (ru) | 2012-10-31 | 2013-10-30 | Ингибиторы гликозидаз и их применения |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9695197B2 (ru) |
EP (1) | EP2914604A4 (ru) |
JP (2) | JP2015534991A (ru) |
KR (1) | KR20150079711A (ru) |
CN (1) | CN104837845B (ru) |
AU (1) | AU2013337570B2 (ru) |
BR (1) | BR112015009638A2 (ru) |
CA (1) | CA2890115A1 (ru) |
RU (1) | RU2672873C2 (ru) |
WO (1) | WO2014067003A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010012107A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2011140640A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2638052B1 (en) | 2010-11-08 | 2017-03-22 | Alectos Therapeutics, Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
CN103339138B (zh) | 2010-12-23 | 2016-08-31 | 阿勒克图治疗公司 | 选择性糖苷酶抑制剂及其用途 |
US8927507B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-01-06 | Ernest J. McEachern | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2691407B1 (en) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2013000086A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
MX364602B (es) | 2011-06-27 | 2019-05-02 | Alectos Therapeutics Inc | Inhibidores selectivos de glicosidasa y usos de los mismos. |
WO2013000085A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2890675A4 (en) | 2012-08-31 | 2016-01-13 | Alectos Therapeutics Inc | GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2014032185A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014067003A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014100934A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
CN114174263A (zh) * | 2019-05-10 | 2022-03-11 | 阿勒克图治疗公司 | 非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途 |
WO2024083820A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Method and composition for determining the level of o-glcnacylation in horses |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU703531A1 (ru) * | 1977-09-02 | 1979-12-15 | Институт Химии Нефти И Природных Солей Ан Казахской Сср | Способ получени изоксазолинов, конденсированных с гетероциклическими соединени ми |
WO2011140640A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012064680A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012083435A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Alectos Therapeutics, Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS423500Y1 (ru) | 1964-02-29 | 1967-03-01 | ||
DE2632243C3 (de) | 1976-07-17 | 1979-08-30 | Heidelberger Druckmaschinen Ag, 6900 Heidelberg | Auf variable Bogenlängen einstellbare Umführtrommel für Druckmaschinen |
DE3620645A1 (de) | 1985-12-20 | 1987-07-02 | Bayer Ag | 3-amino-4,5-dihydroxypiperidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
JPS6461459A (en) | 1987-08-28 | 1989-03-08 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline derivative |
JPH01180894A (ja) | 1988-01-07 | 1989-07-18 | Wako Pure Chem Ind Ltd | アミノ糖誘導体の新規な製造法 |
GB8900719D0 (en) | 1989-01-13 | 1989-03-08 | Nycomed As | Compounds |
US5079254A (en) | 1990-06-04 | 1992-01-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of 6-aminooctahydroindolizinetriol |
WO1992003415A1 (en) | 1990-08-14 | 1992-03-05 | Nova Pharmaceutical Corporation | Protein kinase c modulators |
US5276120A (en) | 1991-05-30 | 1994-01-04 | The Scripps Research Institute | Process for forming omega-deuxy-azasugars |
US6291657B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
US5451679A (en) | 1994-03-08 | 1995-09-19 | G. D. Searle & Co. | 2-chloro and 2-bromo derivatives of 1,5-iminosugars |
JPH07316178A (ja) | 1994-05-25 | 1995-12-05 | Sankyo Co Ltd | 糖アミノオキサゾリン類 |
CN1131672A (zh) | 1994-11-22 | 1996-09-25 | 生化学工业株式会社 | 氨基环戊烷衍生物 |
CA2235415A1 (en) | 1995-09-08 | 1997-03-13 | Novo Nordisk A/S | 2-alkylpyrrolidines |
ATE234092T1 (de) | 1995-09-08 | 2003-03-15 | Novo Nordisk As | 2-alkylpyrrolidine |
JPH09132585A (ja) | 1995-11-10 | 1997-05-20 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 新規アミノ糖及びキトオリゴ糖又はその類似オリゴ糖の製造方法 |
US6407103B2 (en) | 1998-04-21 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Indeno [1,2-c] pyrazol-4-ones and their uses |
JPH11349541A (ja) | 1998-06-08 | 1999-12-21 | Sankyo Co Ltd | アロサミゾリン誘導体の新規な中間体 |
GB9818732D0 (en) | 1998-08-27 | 1998-10-21 | Univ Portsmouth | Collection of compounds |
US6774140B1 (en) | 1999-05-11 | 2004-08-10 | The Scripps Research Institute | Iminocyclitol inhibitors of hexoaminidase and glycosidase |
ATE487697T1 (de) | 1999-05-11 | 2010-11-15 | Scripps Research Inst | Iminocyclitol-inhibitoren von hexoaminidase und glycosidase |
FR2817472B1 (fr) | 2000-12-06 | 2003-01-03 | Oreal | Composition de teinture d'oxydation a base de 1-(4-aminophenyl)pyrrolidines substituees au moins en position 2 et 3 et procede de teinture de mise en oeuvre |
JP4036755B2 (ja) | 2001-03-14 | 2008-01-23 | 電気化学工業株式会社 | ヒアルロン酸又はヒアルロン酸誘導体の製造法 |
JP4233262B2 (ja) | 2001-03-14 | 2009-03-04 | 生化学工業株式会社 | カルバ糖アミン誘導体及びそれを用いるグリコシダーゼ阻害剤 |
JP4363183B2 (ja) | 2001-06-08 | 2009-11-11 | 三菱化学株式会社 | アザ糖化合物 |
JP4866515B2 (ja) | 2001-07-02 | 2012-02-01 | 生化学工業株式会社 | 糖オキサゾリン誘導体の製造方法 |
HUP0400659A3 (en) | 2001-07-24 | 2005-06-28 | Zhu Zhou Woodbridge | Methods, compositions and kits relating to chitinases and chitinase-like molecules and inflammatory disease |
US20070066543A1 (en) | 2003-05-22 | 2007-03-22 | The Hospital For Sick Children | Treatment of tay sachs or sandhoff diseases by enhancing hexosaminidase activity |
CN1548053A (zh) | 2003-05-23 | 2004-11-24 | 华晶基因技术有限公司 | 黄芩甙作为治疗焦虑症的药物的新用途 |
MXPA06003161A (es) | 2003-09-16 | 2006-06-05 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
CA2553866A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-08-11 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative cartilage conditions in a mammal with glycosi dase inhibitors |
EP1734821A4 (en) | 2004-04-14 | 2011-07-06 | Uab Research Foundation | ACTIVATORS OF HEXOSAMIN BINOSYNTHESIS AS AN INHIBITORS FOR INDUCED DAMAGE CAUSED BY ISCHEMIC SHOCK OR HEMORRHAGIC SHOCK |
TW200602314A (en) | 2004-05-28 | 2006-01-16 | Tanabe Seiyaku Co | A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same |
EP1773812A1 (en) | 2004-07-23 | 2007-04-18 | Bayer CropScience S.A. | 3-pyridinylethylcarboxamide derivatives as fungicides |
JP4023500B2 (ja) | 2004-08-03 | 2007-12-19 | ソニー株式会社 | イヤホンアンテナ |
CA2579143A1 (en) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Amgen Inc. | Vanilloid receptor ligands and their use in treatments |
US7884115B2 (en) | 2004-09-28 | 2011-02-08 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other neurological conditions |
EP1869060B1 (en) * | 2005-03-01 | 2012-08-15 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors, methods of making inhibitors, and uses thereof |
AT502145B1 (de) | 2005-03-24 | 2012-01-15 | Univ Graz Tech | Glycosidase-hemmendes iminoalditol |
US7820699B2 (en) | 2005-04-27 | 2010-10-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclic amines |
TW200800220A (en) | 2005-10-26 | 2008-01-01 | Boehringer Ingelheim Int | New (hetero)aryl compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
WO2007067515A2 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Academia Sinica | Novel five-membered iminocyclitol derivatives as selective and potent glycosidase inhibitors: new structures for antivirals and osteoarthritis therapeutics |
CN101595111A (zh) * | 2006-08-31 | 2009-12-02 | 西蒙·弗雷瑟大学 | 选择性糖苷酶抑制剂及其用途 |
CA2661582C (en) | 2006-08-31 | 2015-09-29 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
US8258307B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-09-04 | University Of Tokyo | Amide compound or salt thereof, and biofilm inhibitor, biofilm remover and disinfectant containing the same |
WO2010012107A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
CA2732335A1 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2323651A2 (en) | 2008-08-05 | 2011-05-25 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of flaviviral infections |
EP2323652A2 (en) | 2008-08-06 | 2011-05-25 | Summit Corporation Plc | Treatment of lysosomal storage disorders and other proteostatic diseases |
EP2344452A4 (en) | 2008-09-16 | 2012-03-14 | Univ Fraser Simon | SELECTIVE GLYCOSIDASE HEMMER AND ITS USE |
WO2010049678A2 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Summit Corporation Plc | Treatment of energy utilization diseases |
AT507745B1 (de) | 2008-12-16 | 2012-01-15 | Forschungsholding Tu Graz Gmbh | Fluorophile glykosidasehemmer |
WO2011060397A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Schering Corporation | Substituted amino heterocycles useful as hiv antagonists |
EP2566876A4 (en) * | 2010-05-06 | 2014-01-08 | Univ Fraser Simon | METHOD AND COMPOUNDS FOR INHIBITING GLYCOSYL TRANSFERASES |
WO2012061971A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012061972A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2638052B1 (en) | 2010-11-08 | 2017-03-22 | Alectos Therapeutics, Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
GB201103526D0 (en) | 2011-03-02 | 2011-04-13 | Summit Corp Plc | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
CA2830882C (en) | 2011-03-22 | 2021-03-16 | Dinesh Barawkar | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
US8927507B2 (en) | 2011-03-24 | 2015-01-06 | Ernest J. McEachern | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2691407B1 (en) | 2011-03-31 | 2017-02-22 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012129802A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Alectos Therapeutics Inc. | Pyrano[3,2-d]thiazol derivatives and uses as selective glycosidase inhibitors thereof |
WO2013000086A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
MX364602B (es) | 2011-06-27 | 2019-05-02 | Alectos Therapeutics Inc | Inhibidores selectivos de glicosidasa y usos de los mismos. |
WO2013000085A1 (en) | 2011-06-27 | 2013-01-03 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
US9126957B2 (en) | 2011-08-18 | 2015-09-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
CA2845149C (en) | 2011-08-25 | 2019-12-31 | Merck Patent Gmbh | Pyrano[3,2-d] [1,3]thiazole as glycosidase inhibitors |
EP2847199B1 (en) | 2012-05-08 | 2017-10-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Permeable glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2890679A4 (en) | 2012-08-31 | 2016-05-04 | Alectos Therapeutics Inc | GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
US9522883B2 (en) | 2012-08-31 | 2016-12-20 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
EP2890675A4 (en) | 2012-08-31 | 2016-01-13 | Alectos Therapeutics Inc | GLYCOSIDASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2014032185A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014067003A1 (en) | 2012-10-31 | 2014-05-08 | Alectos Therapeutics Inc. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2014100934A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Glycosidase inhibitors and uses thereof |
-
2013
- 2013-10-30 WO PCT/CA2013/050822 patent/WO2014067003A1/en active Application Filing
- 2013-10-30 BR BR112015009638A patent/BR112015009638A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-10-30 AU AU2013337570A patent/AU2013337570B2/en not_active Ceased
- 2013-10-30 US US14/439,790 patent/US9695197B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-30 CA CA2890115A patent/CA2890115A1/en not_active Abandoned
- 2013-10-30 EP EP13852129.9A patent/EP2914604A4/en not_active Ceased
- 2013-10-30 KR KR1020157013109A patent/KR20150079711A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-10-30 RU RU2015120556A patent/RU2672873C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-10-30 CN CN201380064854.XA patent/CN104837845B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-10-30 JP JP2015538226A patent/JP2015534991A/ja active Pending
-
2018
- 2018-06-21 JP JP2018117768A patent/JP2018172405A/ja active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU703531A1 (ru) * | 1977-09-02 | 1979-12-15 | Институт Химии Нефти И Природных Солей Ан Казахской Сср | Способ получени изоксазолинов, конденсированных с гетероциклическими соединени ми |
WO2011140640A1 (en) * | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Simon Fraser University | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012064680A1 (en) * | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Alectos Therapeutics Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
WO2012083435A1 (en) * | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Alectos Therapeutics, Inc. | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SCOTT A YUZWA ET AL. A potent mechanism-inspired O-GlcNAcase inhibitor that blocks phosphorylation of tau in vivo, NATURE CHEMICAL BIOLOGY, т. 4, no. 8, стр. 483 - 490. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013337570A1 (en) | 2015-05-14 |
EP2914604A1 (en) | 2015-09-09 |
JP2018172405A (ja) | 2018-11-08 |
RU2015120556A (ru) | 2016-12-20 |
US9695197B2 (en) | 2017-07-04 |
EP2914604A4 (en) | 2016-07-20 |
AU2013337570B2 (en) | 2018-01-18 |
CN104837845A (zh) | 2015-08-12 |
JP2015534991A (ja) | 2015-12-07 |
US20150291620A1 (en) | 2015-10-15 |
WO2014067003A1 (en) | 2014-05-08 |
BR112015009638A2 (pt) | 2017-07-04 |
CN104837845B (zh) | 2018-08-28 |
KR20150079711A (ko) | 2015-07-08 |
CA2890115A1 (en) | 2014-05-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2672873C2 (ru) | Ингибиторы гликозидаз и их применения | |
AU2011349021B2 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
US9522883B2 (en) | Glycosidase inhibitors and uses thereof | |
AU2012276257B2 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
EP2935283B1 (en) | Glycosidase inhibitors and uses thereof | |
EP2726492B1 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
EP2890676B1 (en) | Glycosidase inhibitors and uses thereof | |
US20170107180A1 (en) | Glycosidase inhibitors and uses thereof | |
EP2688899B1 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
WO2012061927A1 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
WO2014032188A1 (en) | Glycosidase inhibitors and uses thereof | |
WO2013000085A1 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
WO2012061971A1 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof | |
WO2012129802A1 (en) | Pyrano[3,2-d]thiazol derivatives and uses as selective glycosidase inhibitors thereof | |
US8901087B2 (en) | Selective glycosidase inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201031 |