CN114174263A - 非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途 - Google Patents

非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于抑制葡糖神经酰胺酶的化合物、所述化合物的前药和包含所述化合物或所述化合物的前药的药物组合物。

Description

非溶酶体葡糖神经酰胺酶抑制剂及其用途
技术领域
本申请涉及部分抑制葡糖神经酰胺酶的化合物及其用途。
背景技术
葡糖神经酰胺酶是一组催化鞘糖脂葡糖神经酰胺(GlcCer，也称为葡糖脑苷脂)的β-糖苷键水解裂解产生D-葡萄糖和神经酰胺的酶。在人体中，有三种不同的具有葡糖神经酰胺酶活性的酶：溶酶体β-葡糖脑苷脂酶(GCase或GBA1，EC 3.2.1.45)、非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2，EC 3.2.1.45)和胞质β-葡糖苷酶(GBA3，EC 3.2.1.21)。GCase是由基因GBA编码的溶酶体酶；GBA中的纯合子缺失引发功能突变从而导致溶酶体贮积症戈谢病，其特征在于葡糖神经酰胺在溶酶体内的病理性积累1。GBA2是位于内质网(ER)和高尔基体膜的细胞质侧的膜相关蛋白，并且在中枢神经系统(CNS)2 , 3中高水平表达。GBA3是主要在肝脏中表达的胞质溶胶酶3,4。
葡糖神经酰胺酶在调节其底物分子葡糖神经酰胺的细胞水平中起重要作用，葡糖神经酰胺是一类广泛的细胞膜脂质的最简单成员和生物合成前体，即糖鞘脂(GSLs)3,5。GSL代谢和体内平衡的失调与一系列疾病有关，包括：神经系统疾病阿尔茨海默氏病(AD)6、帕金森病(PD)7、多发性硬化(MS)8、亨廷顿病(HD)9和肌萎缩性侧索硬化(ALS)10；溶酶体贮积病C型尼曼-匹克病(NPC)11、IV型黏脂质贮积症(MLIV)12和山德霍夫病13；以及肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)14和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)14。小分子GBA2抑制剂已被证明在NPC啮齿动物模型中可以延长寿命并改善运动协调15,16。类似地，有证据表明抑制GBA2在MLIV12和山德霍夫病13的啮齿动物模型中可以延长寿命并延迟运动缺陷。在具有突触核蛋白病的鼠模型中，小分子GBA2抑制剂已被证明可以减少脑中α-突触核蛋白聚集体的累积13。GBA2活性的降低还被证明可挽救戈谢病的啮齿动物模型的临床表型17。此外，研究表明GBA2参与调节炎症反应2，并且GBA2活性的降低减少了囊性纤维化(CF)细胞模型中的炎症18。葡糖基神经酰胺水平的增加也被证明对肝病的啮齿动物模型有效，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)19、肝炎20、肝细胞癌(HCC)21、自身免疫性胆管炎22和药物诱导的肝损伤(DILI)23。
GBA2的酶活性可以被亚氨基糖N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat)和N-(5-金刚烷-1-基-甲氧基)戊基-脱氧野尻霉素(AMP-DNM，Genz-529648)药理学阻断；然而，这些化合物对GBA2没有选择性，因为它们还表现出对其它酶包括GCase、葡糖神经酰胺合酶(GCS，EC2.4.1.80)和肠α-葡糖苷酶的抑制活性24。
国际专利申请PCT/GB 2003/003099，2003年7月17日提交，2004年1月22日以WO2004/007453公开；PCT/GB 2004/002450，2004年6月9日提交，2004年12月23日以WO 2004/111001公开；PCT/GB 2004/002451，2004年6月9日提交，2004年12月23日以WO 2004/111002公开；PCT/GB 2005/000071，2005年1月11日提交，2005年7月28日以WO 2005/068426公开；PCT/NL2015/050188，2015年3月23日提交，2015年10月1日以WO 2015/147639公开，涉及GBA2的小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供了部分，用于抑制非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)的化合物、所述化合物的前药、所述化合物和前药的用途、包括所述化合物或所述化合物的前药的药物组合物，以及治疗由GBA2活性水平和/或葡糖神经酰胺水平和/或鞘糖脂代谢或体内平衡失调调节的疾病和紊乱的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过向有需要的患者施用有效量的一种或多种本发明所述的化合物或化合物的前药来预防和/或治疗神经系统疾病的组合物和方法，所述神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，或溶酶体贮积病，包括戈谢病、C型尼曼-匹克病、IV型黏脂质贮积症和山德霍夫病，或肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在一个方面，本发明提供式(I)或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000021
其中R1可以是H并且R2可以是CH3、CH2F或CHF2；或者R1可以是CH3或CH2F并且R2可以是H；以及
R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000031
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000032
其中R2可以是CH3、CH2F或CHF2；以及
R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000041
其中R5可选自以下基团，包括：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ib)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000042
其中R1可以是CH3或CH2F；以及
R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000051
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ic)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000052
其中R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000061
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Id)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000062
其中R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000063
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000071
其中R6和R7可以独立地选自:H、F、Cl、C1-6烷基、OCH3、苯基、环丙基、乙烯基、甲氧基甲基、2-氟丙-2-基和/或CF3。在一些实施方案中，R6可以是H，并且R7可以是CF3、2-氟丙-2-基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R6可以是CF3、2-氟丙-2-基、异丙基或叔丁基，且R7可以是H。
在替代实施方案中，本发明提供式(If)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000072
其中R6和R7可以独立地选自以下基团，包括：H、F、Cl、C1-6烷基、OCH3、苯基、环丙基、乙烯基、甲氧基甲基、2-氟丙-2-基和/或CF3。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ig)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000073
其中R8、R9和R10可以独立地选自以下基团，包括：吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、H、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3。在一些实施方案中，R8、R9和R10可独立地选自:H、F、Cl、四氢-2H-吡喃-4-基、4-吗啉代、吡咯烷-1-基和哌啶-1-基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ih)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000081
其中R8、R9和R10可以独立地选自:H、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ii)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000082
其中R8、R9和R10可以独立地选自以下基团，包括：H、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3。在一些实施方案中，R8、R9和R10可以独立地选自以下基团，包括：H、F和CF3。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000083
其中R11可以选自以下基团，包括：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Ik)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000091
其中R12可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基，或苯基羰基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R12可选自以下基团，包括：2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-基和4-(三氟甲基)噻唑-2-基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Il)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000092
其中R12可选自以下基团，包括：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基，或苯基羰基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R12可选自：2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-基和4-(三氟甲基)噻唑-2-基。
在替代实施方案中，本发明提供式(Im)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000101
其中R12可选自以下基团，包括：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基，或苯基羰基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R12可选自以下基团，包括：2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-基和4-(三氟甲基)噻唑-2-基。
在替代实施方案中，本发明提供式(In)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003450970610000102
其中R12可选自以下基团，包括：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基，或苯基羰基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R12可选自以下基团，包括：2-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)吡啶-2-基、5-(三氟甲基)吡啶-3-基、6-(三氟甲基)吡啶-2-基、4-(三氟甲基)嘧啶-5-基和4-(三氟甲基)噻唑-2-基。
在替代实施方案中，化合物可以是前药；该化合物可以抑制非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)；该化合物可以抑制GBA2(例如哺乳动物GBA2)；该化合物可以抑制野生型GBA2；或者所述化合物可以抑制突变GBA2。
在可供选择的实施方案中，根据式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)的化合物可表现出增强的选择性和/或渗透性。
在可供选择的实施方案中，根据式(Ic)、式(Id)、式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)的化合物可表现出增强的选择性和/或渗透性。
在可供选择的实施方案中，根据式(Ie)、式(Ig)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)的化合物可表现出增强的选择性和/或渗透性。
在可供选择的实施方案中，根据式(Ic)、式(Ie)或式(Ig)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)的化合物可表现出增强的选择性。在替代实施例中，根据式(Ie)的化合物可以表现出增强的选择性。在替代实施例中，根据式(Ig)的化合物可以表现出增强的选择性。在替代实施例中，根据式(Ik)或式(Il)的化合物可以表现出增强的选择性。在替代实施例中，根据式(Im)或式(In)的化合物可以表现出增强的选择性。
在可供选择的实施方案中，当体内给药时，根据式(Ic)、式(Ie)、式(Ig)、式(Ii)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)的化合物可以达到更高的脑浓度。在替代实施方案中，当体内给药时，根据式(Ie)的化合物可以实现更高的脑浓度。在替代实施例中，当在体内给药时，根据式(Ig)的化合物可以实现更高的脑浓度。在替代的实施方案中，当在体内给药时，根据式(Ii)的化合物可以实现更高脑浓度。在替代实施方案中，当体内给药时，根据式(Ik)或式(Il)的化合物可以实现更高的脑浓度。在替代实施方案中，当体内给药时，根据式(Im)或式(In)的化合物可以实现更高的脑浓度。
在替代实施例中，本发明提供了药物组合物，包括本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合。
在替代实施例中，本发明提供了在有需要的受试者中抑制GBA2的方法，或在有需要的受试者中治疗神经系统疾病、或溶酶体贮积病、或肝脏疾病的方法，所述方法通过向受试者施用有效量的如本发明所述的式(I)的化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，或其药学上可接受的盐。神经疾病可以是但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、伴有认知损伤的肌萎缩性侧索硬化(ALSci)、成瘾、焦虑、嗜银颗粒性痴呆、共济失调-毛细血管扩张症(A-T)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝克肌营养不良(BMD)、双相障碍(BD)、布卢特病、小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症(CMT)、慢性疲劳综合征、皮质基底节变性(CBD)、拳击手痴呆、路易体痴呆(DLB)、德杰林-索塔斯综合征、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良(DMD)、癫痫、特发性震颤(ET)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、纤维肌萎缩症、与17号染色体相关的帕金森综合征(FTDP-17)、弗里德赖希共济失调、格斯特曼-施特劳斯钠病、青光眼、瓜地洛帕帕金森综合征、格林-巴利综合征、Hallevorden-Spatz病(神经变性伴脑铁积聚1型)、失眠、兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)、重度抑郁症(MDD)、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、多发性脑梗塞性痴呆、多系统萎缩(MSA)、重症肌无力、肌强直性营养不良(包括DM1和DM2型)、神经元蜡样脂褐质沉积症(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10型)、神经病(包括周围神经病变、自主神经病变、神经炎、神经营养不良)、眼咽型肌营养不良、疼痛、苍白球脑桥黑质变性、关岛型帕金森综合征-痴呆综合征、皮克氏病(PiD)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、原发性侧索硬化(PLS)、朊病毒病(包括克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、致命性家族性失眠和库鲁病)、进行性皮质上神经胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、理查森氏综合征、精神分裂症、癫痫发作、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑性共济失调(包括1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28和29型)、中风、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征(TS)、血管性痴呆或威尔逊病。
溶酶体贮积病可以是但不限于戈谢病(包括I、II和III型)、尼曼-匹克病(包括A、B和C型)、粘脂贮积病(包括I、II、III、IV、VI和VII型)、脑腱黄瘤病、法布里病、法伯病、GM1神经节苷脂贮积病、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、多发性硫酸酯酶缺乏症、庞贝病、桑德霍夫病或泰萨克斯病。
肝病可以是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、Alagille综合征、酒精相关性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胆管炎、良性肝肿瘤、胆道闭锁、肝硬化、Crigler-Najjar综合征、药物诱导的肝损伤(DILI)、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、血色素沉着症、肝性脑病、肝细胞癌(HCC)、妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊肿、肝癌、新生儿黄疸、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、Reye综合征、I型糖原贮积病或病毒性肝炎(包括A、B、C、D和E型)。
在替代实施例中，本发明提供了在有需要的受试者中治疗神经疾病的方法，即向受试者施用有效量的本发明所述的式(Ic)、式(Ie)、式(Ig)、式(Ii)、式(Ik)、式(Il)、式(Im)或式(In)化合物中任何一种或多种，或其药学上可接受的盐。在替代实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述的式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的神经疾病的方法。在替代实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述的式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的神经疾病的方法。在替代实施方案中，本发明提供了通过向受试者施用有效量的如本发明所述的式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗有需要的受试者的神经疾病的方法。在替代实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述的式(Il)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的神经疾病的方法。在替代实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述的式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的神经疾病的方法。在替代实施方案中，本发明提供了通过向有需要的受试者施用有效量的如本发明所述的式(In)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗所述受试者的神经疾病的方法。
在替代实施例中，施用可以降低受试者中GBA2的酶活性水平。在替代实施方案中，给药可以调节受试者中葡糖神经酰胺和/或鞘糖脂的水平。在替代实施方案中，给药可以提高受试者中葡糖神经酰胺的水平。在替代实施方案中，给药可以提高受试者中神经节苷脂GM1的水平。在替代实施方案中，给药可调节受试者中神经酰胺和/或葡糖基鞘氨醇和/或鞘氨醇和/或鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的水平。受试者可以是人。
在可供选择的方面，本发明提供了有效量的本发明所述的式(I)化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，或其药学上可接受的盐，在制备药物中的用途。所述药物可以用于抑制GBA2，用于治疗由GBA2调节的病症，或用于治疗神经疾病或溶酶体贮积病或肝病。
本发明内容不一定描述本发明的所有特征。
具体实施方式
本发明部分地提供了抑制非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)的化合物及其用途。
“非溶酶体葡糖神经酰胺酶”或“GBA2”是指位于ER和高尔基体膜的细胞质侧的具有葡糖神经酰胺酶活性的非溶酶体膜相关酶(EC 3.2.1.45)，可催化糖脂葡糖神经酰胺的β-糖苷键的水解裂解。GBA2的替代名称包括：NLGase、葡糖神经酰胺酶β2、β-葡糖脑苷脂酶2、β-葡糖苷酶2、葡糖神经酰胺酶2、胆汁酸β-葡糖苷酶、“葡糖苷酶、β(胆汁酸)2”、KIAA1605、DKFZp762K054、SPG46和AD035。在一些实施方案中，GBA2可以是哺乳动物GBA2，例如大鼠、小鼠或人GBA2。GBA2可以是野生型GBA2或突变GBA2。在一些实施方案中，GBA2可以是野生型哺乳动物GBA2，例如大鼠、小鼠或人野生型GBA2。在一些实施方案中，GBA2可以是突变哺乳动物GBA2，例如大鼠、小鼠或人突变GBA2。在一些实施方案中，GBA2可以具有如以下登录号中任一个所示的序列:Q9HCG7,Q69ZF3,D3DRP2,Q5TCV6,Q96A51,Q96LY1,Q96SJ2,Q9H2L8,Q5M868,或O16581。在替代实施方案中，GBA2可以具有如以下登录号中的任一个所示的替代剪接异构体序列:Q9HCG7-1、Q9HCG7-2、Q9HCG7-3。在替代实施方案中，GBA2可以由以下登录号中任一个所示的序列编码：NP_065995.1,NP_001317589.1,NP_766280.2,NP_001013109.2,NM_020944,NM_172692,NM_001330660,XM_011517973,XP_005251583.1,XP_006716872.1,XP_011516275.1,XP_016870426.1,XP_016870427.1,XP_016870428.1,XP_016870429.1,XP_016870430.1,XP_016870431.1,XP_016870432.1,XP_016870433.1,XP_016870434.1,or XP_016870435.1。在替代实施方案中，人类GBA2可以具有下述序列：
Figure BDA0003450970610000141
Figure BDA0003450970610000151
在替代实施例中，人类GBA2可以具有编码SEQ ID NO：1所示序列的核酸分子的核酸序列。
在一些实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以抑制GBA2的活性，例如抑制从葡糖神经酰胺裂解葡萄糖的能力或抑制从合适的底物分子例如4-甲基伞形酮-β-D吡喃葡糖苷裂解葡萄糖的能力。“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”意指与参考样品或化合物相比，或与野生型GBA2相比，GBA2的活性降低约10％至约90％之间的任何值，或约30％至约60％之间的任何值，或超过约100％，或降低约1倍、2倍、5倍、10倍或更多。可以理解不需要完全抑制。在一些实施方案中，抑制可能是暂时的，例如持续5分钟-60分钟、1小时-5小时、1小时-12小时、1小时-24小时、24小时-48小时、1天-2天、1天-5天、1天-7天、1天-14天、1天-28天，或任何这些范围内的任何特定时间，例如5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、60分钟、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时。10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、1.5天、2天、2.5天、3天、3.5天、4天、4.5天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在一些实施方案中，抑制可以是局部的。例如，本发明所述的一种或多种化合物可以抑制特定细胞室内的GBA2，例如内质网(ER)或高尔基体(Golgi)；或者本发明所述的一种或多种化合物可以抑制特定组织类型(例如脑或肝)内的GBA2。
在一些实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以特异性结合GBA2。在替代实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以特异性结合GBA2的活性位点。在一些实施方案中，特异性结合GBA2活性位点的一种或多种本发明所述的化合物也可以抑制GBA2的活性。在替代实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以特异性结合人非溶酶体葡糖基神经酰胺酶(GBA2)而不是人溶酶体葡糖基神经酰胺酶(GCase)和/或人细胞溶质葡糖基神经酰胺酶(GBA3)。在替代实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以相对于人葡糖神经酰胺合酶(GCS)特异性结合人非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)。在替代实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以相对于肠α-葡糖苷酶特异性结合人非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)，其中肠α-葡糖苷酶可以是蔗糖酶-异麦芽糖酶或麦芽糖酶-葡糖淀粉酶。“特异性结合”是指化合物结合GBA2但基本上不结合样品中的其他分子，例如乳糖酶、蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、蔗糖酶-异麦芽糖酶、葡糖淀粉酶、麦芽糖酶-葡糖淀粉酶、葡糖神经酰胺合酶、α-葡糖苷酶II、ERα-葡糖苷酶、肠α-葡糖苷酶、糖原磷酸化酶、酸性α-葡糖苷酶、β-己糖胺酶、O-葡糖苷酶、GCase或GBA3。“非实质性结合”意指结合在约5倍至约100,000倍、或约10倍至约100,000倍的范围内、或在约100倍至约100,000倍的范围内、或在约1000倍至约100,000倍的范围内、或至少约5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍、1000倍、1500倍、2000倍、2500倍、3000倍、3500倍、4000倍、4500倍、5000倍、6000倍、7000倍、10,000倍、25,000倍、50,000倍、75,000倍或所述范围内或附近的任何值，其中“结合特异性”意指各自的结合常数的比率，即Ki(其他分子)/Ki(GBA2)，或相应IC50值的比率，即IC50(其他分子)/IC50(GBA2)。表现出增强的结合特异性的化合物的实例包括但不限于实施例7,9,11,12,13,20,24,45,49,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,70,71,73,114,115,116,117,118,119,120,129,131,136,137,138,139,140,141,142,147,151,或152的化合物。在一些实施方案中，与合适的参考化合物例如N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat)或N-(5-金刚烷-1-基-甲氧基)戊基)-脱氧野尻霉素(AMP-DNM，Genz-529648)相比，本发明所述的一种或多种化合物可以表现出增强的结合特异性或增强的选择性。在一些实施方案中，“增强的结合特异性”或“增强的选择性”是指与合适的参考化合物相比，测量的结合特异性(定义同上)增加约10％至约100％之间的任何值，或约10％至约100％之间的任何整数值，例如约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％，或增加约1倍至约100,000倍，或约5倍至约100,000倍，或约10倍至约100,000倍，或在约100倍至约100,000倍的，或在约1000倍至约100,000倍的范围内，或至少约1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、150倍、200倍、250倍、300倍、350倍、400倍、450倍、500倍、1000倍、1500倍、2000倍、2500倍、3000倍、3500倍、4000倍、4500倍、5000倍、6000倍、7000倍、10,000倍、25,000倍、50,000倍、75,000倍、100,000倍，或所述范围内或附近的任何值，或更多。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以抑制GBA2从葡糖神经酰胺裂解葡萄糖。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以抑制α-突触核蛋白的聚集和/或抑制路易体的形成。“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”意指与参考样品或化合物相比，或与野生型GBA2相比，减少约10％至约90％之间的任何值，或约30％至约60％之间的任何值，或超过约100％，或减少约1倍、2倍、5倍、10倍或更多。可以理解不需要完全抑制。在一些实施方案中，抑制可能是暂时的。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以减少CNS中的炎症。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以减少α-突触核蛋白聚集和/或路易体形成。“减少(decreasing)”或“减少(decrease)”意指与参考样品或化合物相比，减少约5％与约90％之间的任何值，或约30％与约60％之间的任何值，或超过约100％，或减少约1倍、2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、50倍、100倍或更多。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可提升葡糖神经酰胺水平。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可提升鞘糖脂水平。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可提升GM1神经节苷脂水平。“升高(elevating)”或“增强(enhancing)”或“增加(increasing)”意指与参考样品相比，增加约5％与约90％之间的任何值，或约30％与约60％之间的任何值，或超过约100％，或增加约1倍、2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、50倍、100倍或更多。在一些实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以提升脑中的葡糖神经酰胺水平和/或鞘糖脂水平和/或GM1神经节苷脂水平。
在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以提升体内GCase活性水平和/或GCase蛋白水平，并且可以有效治疗需要或响应于GCase活性增强的病症。在一些实施方案中，本发明的一种或多种化合物可以在体内特异性地通过与GBA2的相互作用来提升GCase活性水平和/或GCase蛋白水平，并且可以有效治疗需要或响应于GCase活性增强的病症。““升高(elevating)”()”或““增强(enhancing)””或“增加(increasing)”意指与参考样品相比，或与野生型或突变GCase相比，增加约5％至约100％之间的任何值，例如约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％，或增加约1倍、2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、50倍、100倍或更多。
在一些实施方案中，本发明所述的一种或多种化合物可以表现出增强的渗透性。可以使用多种标准实验技术评估渗透性，包括但不限于原位灌注、离体组织扩散、体外细胞单层(例如Caco-2细胞、MDCK细胞、LLC-PK1细胞)和人工细胞膜(例如PAMPA测定)；用于测量有效渗透率(Peff)或表观渗透率(Papp)的合适技术如Volpe在AAPSJournal,2010,12(4),670-678中综述的。在一些实施方案中，当用这些测定方法中的一种或多种来确定Peff或Papp时，本发明所述的化合物中的一种或多种可显示出增强的渗透性。在一些实施方案中，表现出增强渗透性的化合物可表现出更大的口服吸收。在一些实施方案中，表现出增强渗透性的化合物在体内给药时可表现出更大的脑渗透性。在一些实施方案中，当在体内给药时，表现出增强的渗透性的化合物可以实现更高的脑浓度。当体内给药时表现出较高脑浓度的化合物的实例包括但不限于实施例7、12、45、49、70和85的化合物。在一些实施方案中，表现出增强的渗透性的化合物在体内给药时可表现出更高的脑/血浆浓度比。在一些实施方案中，“增强的渗透性”意指与合适的参考化合物(例如N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat)或N-(5-金刚烷-1-基-甲氧基)戊基)-脱氧野尻霉素(AMP-DNM，Genz-529648))相比，测量的Peff或Papp增加约10％至约100％之间的任何值，或增加约10％至约100％之间的任何整数值，例如约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％，或增加约1倍、2倍或3倍或更多。在一些实施方案中，“增强的渗透性”意指在使用体外细胞单层测量Papp的合适方法中可测量的Papp值(即大于零的值)。在一些实施方案中，“增强的渗透性”意指在使用体外细胞单层测量Papp的合适方法中中大于2×10-6cm/s的Papp值。在替代实施方案中，“增强的渗透性”是指在使用体外细胞单层测量Papp的合适方法中，Papp值在2×10-6cm/s至40×10-6cm/s的范围内。在一些实施方案中，“更高的脑浓度”意指当化合物在体内给药时，与合适的参考化合物诸如，例如N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat)或N-(5-金刚烷-1-基-甲氧基)戊基)-脱氧野尻霉素(AMP-DNM，Genz-529648)相比，增加约10％至约100％之间的任何值，或增加约10％至约100％之间的任何整数值，例如约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或超过100％，或增加约1倍、2倍或3倍、4倍、5倍、10倍、20倍、30倍、40倍、或50倍，或更多。
“参考化合物”或“对照”可以是文献中描述的碳水化合物模拟亚氨基糖，其是GBA2抑制剂。作为GBA2抑制剂的参考化合物或对照的实例包括但不限于N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ，miglustat)和N-(5-金刚烷-1-基-甲氧基)戊基)-脱氧野尻霉素(AMP-DNM，Genz-529648)24。
在一些实施方案中，本发明提供一般由式(I)描述的化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，及其盐、前药和对映体形式：
Figure BDA0003450970610000181
如式(I)所示:R1可以是H且R2可以是CH3、CH2F或CHF2；或者R1可以是CH3或CH2F并且R2可以是H；并且
R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3可以是
Figure BDA0003450970610000191
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，式(I)中所示的R1可以是H、CH3或CH2F。在一些实施方案中，R1可以是CH3。在一些实施方案中，R1可为CH2F。在一些实施方案中，R1可以是H，条件是R2不是H。
在一些实施方案中，式(I)中所示的R2可以是H、CH3、CH2F或CHF2。在一些实施方案中，R2可为CH2F。在一些实施方案中，R2可以是CHF2。在一些实施方案中，R2可以是CH3。在一些实施方案中，R2可以是H，条件是R1不是H。
在一些实施方案中，式(I)中所述的R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或R3可以是苯基乙基，其任选地被一个或多个吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3取代；或R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或R3可以是
Figure BDA0003450970610000201
Figure BDA0003450970610000202
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1或2，并且R4可以是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R3可以是
Figure BDA0003450970610000203
Figure BDA0003450970610000204
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1，并且R4可以是环己基或1-苯基哌啶-4-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R3可以是环己基甲基，(4,4-二甲基环己基)甲基，(4,4-二氟环己基)甲基，(4,4-二氯环己基)甲基，(4-乙基环己基)甲基，((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基，((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基，((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基，4-(叔丁基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基，((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基，((反式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基，((顺式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基，((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基，(4-(甲氧基甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基、((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基，(4-苯基环己基)甲基，(螺[2.5]辛-6-基)甲基，(螺[3.5]壬-7-基)甲基，(螺[4.5]癸-8-基)甲基，2-环己基乙基，2-(4,4-二氟环己基)乙基，2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基，2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基，2-(金刚烷-1-基)乙基，3-环己基丙基，苯乙基，2-甲基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-氟苯乙基，2-氯苯乙基，2,3-二氟苯乙基，2,4-二氟苯乙基，2,5-二氟苯乙基，3,4-二氟苯乙基，2-氟-4-甲氧基苯乙基，3-氯-2-氟苯乙基，4-氯-2-氟苯乙基，5-氯-2-氟苯乙基，2,6-二氟苯乙基，3-氯-2,6-二氟苯乙基，2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基，2,6-二氟-4-异丙基苯乙基，2,6-二氟-3-异丙基苯乙基，4-环丙基-2,6-二氟苯乙基，2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基，2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基，2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基，2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基，4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基，4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基，4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基，4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基，4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基，4-苯氧基苯乙基，4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基，(R)-2-苯基丙基，(S)-2-苯基丙基,2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基，2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基，2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基，2-(噻吩-2-基)乙基，2-(噻吩-3-基)乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，3-苯基丙基，3-(2-氟苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(噻吩-2-基)丙基，3-(噻吩-3-基)丙基，(1-苯基哌啶-4-基)甲基，(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基，(4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基，(4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基，2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基，(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基，(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基，(1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基，(1-丁酰基哌啶-4-基)甲基，(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1s,4s)-4-(叔丁基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1r,4r)-4-(叔丁基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-甲氧基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-(三氟甲基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-苯甲酰基哌啶-4-基)甲基，(1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(噻吩-3-羰基)哌啶-4-基)甲基，((5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基，(1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基，(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基，2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基，(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)甲基，((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基,(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基，(R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基，(S)-(1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基，3-氟苯乙基，4-氟苯乙基，3,4-二氯苯乙基，3-(三氟甲基)苯乙基，4-(三氟甲基)苯乙基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基，4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基，4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基，((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(5-异丙基噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，或((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基。
在一些实施方案中，R1可以是H和R2可以是CH3。在一些实施方案中，R1可为H且R2可为CH2F。在一些实施方案中，R1可为H且R2可为CHF2。在一些实施方案中，R1可以是CH3且R2可以是H。在一些实施方案中，R1可以是CH2F且R2可以是H。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1，并且R4可以是环己基或1-苯基哌啶-4-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是(4-苯基环己基)甲基、(4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基、(4-(甲氧基甲基)环己基)甲基、(螺[2.5]辛-6-基)甲基、(螺[3.5]壬-7-基)甲基、(螺[4.5]癸-8-基)甲基、(2-金刚烷基)乙基、2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基、2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙基、2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基、2-(吡啶-2-基)乙基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是
Figure BDA0003450970610000231
Figure BDA0003450970610000232
其中R5可选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。在一些实施方案中，R3可以是(CH2)nR4，其中n可以是1，并且R4可以是环己基或1-苯基哌啶-4-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
在一些实施方案中，R1可以是H；R2可以是CH3；并且R3可以是(4-乙基环己基)甲基、((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基、((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基、((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基、((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基、((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基、((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基、2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基、2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基、2，5-二氟苯乙基、3-氯-2-氟苯乙基、5-氯-2-氟苯乙基、2,6-二氟苯乙基、3-氯-2,6-二氟苯乙基、2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基、2,6-二氟-4-异丙基苯乙基、2,6-二氟-3-异丙基苯乙基、4-环丙基-2,6-二氟苯乙基、2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基、2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基、2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基、4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基、4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基、2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基、2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基、2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基、2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基、2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基、2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基、(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基、(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基、(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基、(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基、(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基、(1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基、((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(2-三氟甲基)哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(4-(三氟甲基)哌啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(2-(氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基、((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基、2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，或((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基。
在本发明的具体实施方案中，根据式(I)的化合物包括表1中所述的化合物。
表1
Figure BDA0003450970610000251
Figure BDA0003450970610000261
Figure BDA0003450970610000271
Figure BDA0003450970610000281
Figure BDA0003450970610000291
Figure BDA0003450970610000301
Figure BDA0003450970610000311
Figure BDA0003450970610000321
Figure BDA0003450970610000331
Figure BDA0003450970610000341
Figure BDA0003450970610000351
Figure BDA0003450970610000361
Figure BDA0003450970610000371
Figure BDA0003450970610000381
Figure BDA0003450970610000391
Figure BDA0003450970610000401
Figure BDA0003450970610000411
Figure BDA0003450970610000421
Figure BDA0003450970610000431
Figure BDA0003450970610000441
Figure BDA0003450970610000451
如本领域技术人员所理解的，上述式(I)也可以替代如下：
Figure BDA0003450970610000452
如本发明所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数参照物，除非上下文另有明确规定。例如，“化合物”是指一种或多种这样的化合物，而“酶”包括特定的酶以及本领域技术人员已知的其他家族成员等同物。
在整个本申请中，预期术语“化合物”是指本发明讨论的化合物，并且包括所述化合物的前体和衍生物，包括酰基保护的衍生物，以及所述化合物、前体和衍生物的药学上可接受的盐。本发明还包括所述化合物的前药、包括所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物以及包括所述化合物的前药和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的化合物可含有一个或多个除式(I)中指定的包括式(Ia)-(In)中的任何一个或多个以外的其他的不对称中心，，因此可作为单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体存在。取决于分子上各种取代基的性质，可以存在这样的其他的不对称中心。每个这样的其他的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，并且旨在将混合物中和作为纯的或部分纯化的化合物的所有这样的可能的光学异构体和非对映异构体都包括在本发明的范围内。本说明书中描述的化合物的任何式、结构或名称(未指定其他的不对称中心的特定立体化学)意在涵盖如上所述的任何和所有现有异构体及其任何比例的混合物。当指定其他的不对称中心的立体化学时，本发明意在涵盖纯的或作为与任何比例的其它异构体的混合物的一部分的特定异构体。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，不含不饱和键，包括例如1-10个碳原子，如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，并且其通过单键与分子的其余部分连接。在替代实施方案中，烷基可以含有1至8个碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。在替代实施方案中，烷基可以含有1至6个碳原子，例如1、2、3、4、5或6个碳原子。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基可以任选地被一个或多个如本发明所述的取代基取代。除非本发明另有具体说明，否则应当理解，取代可以发生在烷基的任何碳上。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的单价单环、双环或三环烃基，其具有例如3-15个碳原子，并且其是饱和的并且通过单键与分子的其余部分连接。在替代实施方案中，环烷基可以含有3至6个碳原子，例如3、4、5或6个碳原子。除非本发明另有具体说明，否则术语“环烷基”意指包括任选地如本发明所述被取代的环烷基。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中每个Ra独立地是如本发明所述的C1-10烷基或C1-6烷基或C1-5烷基。烷氧基可以如本发明所述任选地被取代。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生一次或多次的情况和不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的烷基和没有取代的烷基，并且烷基可以被一次或多次取代。任选取代的烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。合适的任选取代基的实例包括但不限于H、F、Cl、CH3、OH、OCH3、CF3、CHF2、CH2F和CN。
治疗适应症
本发明部分地提供了通过GBA2酶或GBA2活性水平直接或间接调节的病症治疗方法，例如，通过抑制GBA2酶或通过降低GBA2酶活性水平而受益的病症。此类病症可包括但不限于神经系统疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，以及溶酶体贮积病，诸如戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症和山德霍夫病，以及肝病，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此，本发明的一种或多种化合物可用于治疗处于各种神经疾病或其他疾病的风险中或已经确诊患有各种神经疾病或其他疾病的受试者。如本发明所用的术语“治疗”可包括治疗、预防和/或改善。
在替代实施例中，本发明的一种或多种化合物还可用于治疗与GBA2的缺乏或过度表达或葡糖神经酰胺的积累或消耗有关的疾病或紊乱，或对糖苷酶抑制剂疗法或糖苷酶抑制疗法有反应的任何疾病或紊乱。此类疾病和病症可包括但不限于神经系统疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，以及溶酶体贮积病，诸如戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症和山德霍夫病，以及肝病，诸如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。此类疾病和紊乱还可包括与酶葡糖神经酰胺合酶的积累或缺乏或鞘糖脂代谢和/或稳态的失调相关的疾病或紊乱。还包括保护或治疗表达GBA2的靶细胞的方法，其失调可导致疾病或病态。
在替代实施例中，本发明提供了降低动物受试者如兽医和人受试者中GBA2酶活性水平的方法。GBA2活性水平的这种降低可用于预防或治疗神经或神经变性疾病(例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS))；提供神经保护作用；防止对多巴胺能神经元的损伤；和预防或治疗溶酶体贮积病(例如戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症和山德霍夫病)；以及预防或治疗肝病(例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH))。
在替代实施例中，本发明提供了在动物受试者，例如兽医和人受试者中抑制GBA2酶的方法。
在替代实施例中，本发明提供了在动物受试者如兽医和人受试者中减轻CNS炎症的方法。目标疾病状态可以包括神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)，其中神经炎症涉及疾病发病机制。在一些实施方案中，本发明所述的化合物可用于预防、治疗或改善通过降低GBA2酶活性水平，从而提供有效治疗。
在替代实施例中，本发明提供了在动物受试者如兽医和人受试者中抑制α-突触核蛋白聚集或抑制路易体形成的方法。目标疾病状态可包括帕金森病(PD)和相关的神经变性突触核蛋白病，其中α-突触核蛋白的异常聚集与疾病发病机理有关。在某些实施方案中，本发明所述的化合物可用于通过降低GBA2酶活性水平来阻断α-突触核蛋白的聚集，从而提供有效治疗。
本发明化合物可以治疗的神经疾病包括但不限于：阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、伴有认知损伤的肌萎缩性侧索硬化(ALSci)、成瘾、焦虑、嗜银颗粒性痴呆、共济失调-毛细血管扩张症(A-T)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝克肌营养不良(BMD)、双相障碍(BD)、布卢特病、小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症(CMT)、慢性疲劳综合征、皮质基底节变性(CBD)、拳击手痴呆、路易体痴呆(DLB)、德杰林-索塔斯综合征、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良(DMD)、癫痫、特发性震颤(ET)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、纤维肌萎缩症、与17号染色体相关的帕金森综合征(FTDP-17)、弗里德赖希共济失调、格斯特曼-施特劳斯钠病、青光眼、瓜地洛帕帕金森综合征、格林-巴利综合征、Hallevorden-Spatz病(神经变性伴脑铁积聚1型)、失眠、兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)、重度抑郁症(MDD)、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、多发性脑梗塞性痴呆、多系统萎缩(MSA)、重症肌无力、肌强直性营养不良(包括DM1和DM2型)、神经元蜡样脂褐质沉积症(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10型)、神经病(包括周围神经病变、自主神经病变、神经炎、神经营养不良)、眼咽型肌营养不良、疼痛、苍白球脑桥黑质变性、关岛型帕金森综合征-痴呆综合征、皮克氏病(PiD)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、原发性侧索硬化(PLS)、朊病毒病(包括克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、致命性家族性失眠和库鲁病)、进行性皮质上神经胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、理查森氏综合征、精神分裂症、癫痫发作、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑性共济失调(包括1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28和29型)、中风、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征(TS)、血管性痴呆或威尔逊病。
可用本发明化合物治疗的溶酶体贮积病可包括但不限于：戈谢病(包括I、II和III型)、尼曼-匹克病(包括A、B和C型)、粘脂贮积病(包括I、II、III、IV、VI和VII型)、脑腱黄瘤病、法布里病、法伯病、GM1神经节苷脂贮积病、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、多发性硫酸酯酶缺乏症、庞贝病、山德霍夫病或泰萨克斯病。
本发明化合物可以治疗的肝病可包括但不限于：非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、Alagille综合征、酒精相关性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胆管炎、良性肝肿瘤、胆道闭锁、肝硬化、Crigler-Najjar综合征、药物诱导的肝损伤(DILI)、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、血色素沉着症、肝性脑病、肝细胞癌(HCC)、妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊肿、肝癌、新生儿黄疸、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、Reye综合征、I型糖原贮积病或病毒性肝炎(包括A、B、C、D和E型)。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物可用于治疗其中涉及GBA2酶活性水平调节紊乱的疾病，或本发明所述的任何病症。
使用一种或多种本发明所述的化合物可以治疗的其它病症是与GBA2酶活性水平触发、影响或以任何其它方式相关的那些病症。本发明的一种或多种化合物预期可用于治疗此类病症，特别是但不限于帕金森病、戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症和山德霍夫病。
药物和兽医组合物、剂量和给药
包括本发明所述的或本发明所述的用途的化合物的药物组合物被认为在本发明的范围内。在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含有效量的式(I)化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种。
式(I)化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，及其药学上可接受的盐、对映异构体、溶剂化物或衍生物可能是有用的，因为它们可能在动物(包括人)中具有药理学活性。在一些实施方案中，当对受试者(例如人)给药时，本发明所述的一种或多种化合物在血浆中可以是稳定的。
通常，本发明所述的化合物可以给药于需要其的受试者，或者与细胞或样品接触，例如包含治疗有效量的根据式(I)的化合物(包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种)的药物组合物。
在一些实施方案中，本发明所述的或本发明所述的用途的化合物可以与任何其它活性剂或或药物组合物组合提供，其中此类组合疗法可用于抑制GBA2活性水平，例如，以治疗神经疾病、或溶酶体贮积病、或肝病、或本发明所述的任何病症。在一些实施方式中，本发明所述的化合物或本发明所述的用途的化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗帕金森病的药剂组合提供。此类试剂的实例可包括但不限于：
·左旋多巴(L-DOPA)；
·外周多巴脱羧酶抑制剂(DDCI)，如卡比多巴
Figure BDA0003450970610000491
·组合的卡比多巴/左旋多巴
Figure BDA0003450970610000492
·组合的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋
Figure BDA0003450970610000493
·金刚烷胺
Figure BDA0003450970610000494
·多巴胺拮抗剂，如溴隐亭
Figure BDA0003450970610000495
培高利特
Figure BDA0003450970610000496
普拉克索
Figure BDA0003450970610000497
罗匹尼罗
Figure BDA0003450970610000498
吡贝地尔
Figure BDA0003450970610000499
卡麦角林
Figure BDA00034509706100004910
Figure BDA00034509706100004911
阿朴吗啡
Figure BDA00034509706100004913
Figure BDA00034509706100004915
罗替戈汀
Figure BDA00034509706100004916
(AY-27,110),
Figure BDA00034509706100004917
Figure BDA00034509706100004918
(DAR-0100)，
Figure BDA00034509706100004919
表隐亭(β-二氢麦角隐亭)，N-正丙基去甲阿朴吗啡(NPA)，喹高利特
Figure BDA00034509706100004920
(EMD-49,980),
Figure BDA00034509706100004921
(PNU-95,666)，帕多芦诺，阿普林多等；
·单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂，如司来吉兰(
Figure BDA00034509706100004922
Figure BDA00034509706100004923
)，雷沙吉兰(
Figure BDA00034509706100004924
AGN 1135)，沙芬酰胺，等；
·抗胆碱药，如苯扎托品(benztropine,
Figure BDA00034509706100004925
)，苯海拉明
Figure BDA00034509706100004926
Figure BDA00034509706100004927
奥芬那君
Figure BDA00034509706100004928
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苯海索(
Figure BDA00034509706100004930
Figure BDA00034509706100004931
benzhexol,trihex)，等；
·儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如恩他卡朋
Figure BDA00034509706100004932
托卡朋
Figure BDA00034509706100004933
尼替卡朋，奈比卡朋等.；
·腺苷A2A受体拮抗剂，例如伊曲茶碱(KW-6002)，普拉登南，非帕美唑(JP-1730),SCH-420814,BIIA-014,LuAA4707，等；
·代谢型谷氨酸受体5(mgluR5)调节剂，如地派谷兰等；
·AMPA受体拮抗剂，如吡仑帕奈
Figure BDA00034509706100004934
等；
·抗惊厥剂，如唑尼沙胺
Figure BDA0003450970610000501
等；
·烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)激动剂，如烟碱，ABT-418,WAY-317,538(SEN-12333),EVP-6124,MEM 3454，奈非西坦等。
·乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)，
Figure BDA0003450970610000502
(Donepezil)，
Figure BDA0003450970610000503
(Rivastigmine)，
Figure BDA0003450970610000504
(Razadyne
Figure BDA0003450970610000505
galantamine)，
Figure BDA0003450970610000506
(Tacrine)，石杉碱甲，苯丝氨酸，Debio-9902 SR(ZT-1SR)，扎那哌齐(TAK0147)，更斯的明，NP7557，等；
·非典型抗精神病药，如氯氮平等；或
·莫达非尼
Figure BDA0003450970610000507
可以理解，本发明所述的或本发明所述的用途的化合物与可用于治疗帕金森病的药剂的组合不限于本发明所述的实例，而是可以包括与可用于治疗帕金森病的任何药剂的组合。本发明所述的或本发明所述使用的化合物与用于治疗帕金森病的其他药剂的组合可以单独或联合给药。一种药剂的给药可以在其他药剂的给药之前、同时或之后。
在一些实施方案中，本发明所述的或用于本发明所述的用途的化合物可以与一种或多种用于预防或治疗戈谢病的药剂组合提供。此类试剂的实例可包括但不限于：
·重组人GCase酶替代疗法，例如伊米甘酶
Figure BDA0003450970610000508
velaglucerase alfa
Figure BDA0003450970610000509
taliglucerase alfa
Figure BDA00034509706100005010
等；
·葡糖神经酰胺合酶抑制剂，如EXEL-0346,Genz-123346，
Figure BDA00034509706100005011
(Genz-112638)，等；
·双膦酸盐，例如唑来膦酸盐
Figure BDA00034509706100005012
阿仑膦酸钠
Figure BDA00034509706100005013
依替膦酸盐
Figure BDA00034509706100005014
氯膦酸盐
Figure BDA00034509706100005015
替鲁膦酸盐
Figure BDA00034509706100005016
帕米膦酸盐
Figure BDA00034509706100005017
奈立膦酸盐
Figure BDA00034509706100005018
奥帕膦酸盐、伊班膦酸盐
Figure BDA00034509706100005019
利塞膦酸盐
Figure BDA00034509706100005020
等；
·抗癫痫药，如
Figure BDA00034509706100005021
(
Figure BDA00034509706100005022
卡马西平)，
Figure BDA00034509706100005023
(乙琥胺)，
Figure BDA00034509706100005024
(非氨酯),
Figure BDA00034509706100005025
(替加宾)，
Figure BDA00034509706100005026
(左乙拉西坦)，
Figure BDA00034509706100005027
(拉莫三嗪)，
Figure BDA00034509706100005028
(普瑞巴林)，
Figure BDA00034509706100005029
(加巴喷丁)，
Figure BDA00034509706100005030
(苯妥英),
Figure BDA00034509706100005031
(托吡酯)，
Figure BDA00034509706100005032
(奥卡西平),
Figure BDA00034509706100005033
(
Figure BDA00034509706100005034
丙戊酸盐、丙戊酸),
Figure BDA00034509706100005035
(唑尼沙胺),
Figure BDA00034509706100005036
(地西泮),
Figure BDA00034509706100005037
(劳拉西泮)，
Figure BDA00034509706100005038
(氯硝西泮)，
Figure BDA00034509706100005039
(吡仑帕奈),Oxtellar
Figure BDA00034509706100005040
(奥卡西平)，等；或
·基因治疗。
可以理解，本发明所述的或本发明所述的用途的化合物与可用于治疗戈谢病的药剂的组合不限于本发明所述的实例，而是可以包括与用于治疗戈谢病的任何药剂的组合。本发明所述的化合物或本发明所述的用途的化合物与用于治疗戈谢病的其他药剂的组合可以单独或联合给药。一种药剂的给药可以在其他药剂的给药之前、同时或之后。
在替代实施例中，本发明的化合物可以作为“前药”或作为保护形式提供，其在给药于受试者后释放化合物。例如，化合物可以携带保护基团，所述保护基团在体液中(例如在血流中)通过水解而分裂，从而释放活性化合物，或者在体液中被氧化或还原以释放化合物。因此，“前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解转化为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。当给药于有需要的受试者时，前药可以是无活性的，但可以在体内转化为本发明的活性化合物。前药通常在体内快速转化以产生本发明的母体化合物，例如在血液中水解。前药化合物通常在受试者中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点。
术语“前体药物”还包括任何共价结合的载体，当将这种前体药物给予受治疗者时，所述载体在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过修饰存在于本发明化合物中的官能团来制备，其方式使得修饰在常规操作中或在体内裂解成本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合的本发明化合物，当将本发明化合物的前药给药于哺乳动物受试者时，所述基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明的一种或多种化合物中的醇和胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
前体药物的讨论可以在下述文献中找到，“Smith和Williams的Introduction tothe Principles of Drug Design”，H.J.Smith,Wright，第二版，伦敦(1988)；Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9,21-24页(Elsevier,Amsterdam)，The Practice ofMedicinal Chemistry,Camille G.Wermuth et al.,Ch 31,(AcademicPress,1996)；ATextbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson and H.Bundgaard,eds.Ch 5,pgs 113 191(Harwood AcademicPress,1991)；Higuchi,T.,et al.,"Pro-drugsas Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷；或在BioreversibleCarriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press,1987。
本发明的一种或多种化合物的合适的前药形式可以包括这样的实施方案，其中一个或多个如式(I)所示的OH基团，包括式(Ia)-(In)中的任何一个或多个，可以被保护为OC(O)R，其中R可以是任选取代的C1-6烷基。在这些情况下，酯基可以在体内(例如在体液中)水解，释放OH基团并释放活性化合物。本发明优选的前药实施方案可以包括式(I)化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，其中一个或多个OH基团可以用乙酸酯保护，例如OC(O)CH3。
本发明所述的或本发明所述的用途的化合物可以单独提供或在脂质体、纳米颗粒、佐剂或任何药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的存在下与其它化合物组合提供，其形式适于给予受试者，比如哺乳动物，如人、牛、绵羊等。如果需要，本发明所述的化合物治疗可以与用于本发明所述治疗适应症的更传统和现有疗法组合。本发明的化合物可以长期或间歇给药，“长期”给药是指以与急性给药相反的连续给药方式进行化合物给药，以便在延长的时间内保持最初的治疗效果(活性)，“间歇”给药是指不是连续不间断地进行的治疗，而是周期性的。这些术语如本发明所用的“给药(administration)”、“可给药(administrable)”或“给药(administering)”应理解为意指向需要治疗的受试者提供本发明的化合物。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”可包括，但不限于，任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂，或经美国食品和药物管理局或其它政府机构批准可接受用于人或家畜的乳化剂。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式给药。在这种情况下，本发明所述的药物组合物可以包含这种化合物的盐，优选本领域已知的生理学上可接受的盐。在一些实施方案中，术语如本发明所用的“药学上可接受的盐”是指组成式I化合物的活性成分，包括以其盐形式使用的式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，特别是其中与活性成分的游离形式或其他先前公开的盐形式相比，盐形式改善了活性成分的药代动力学性质。
“药学上可接受的盐”可包括酸加成盐和碱加成盐。“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性的那些盐，并且可以由无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等)组成。
“药学上可接受的碱加成盐”是指可以保留游离酸在生物学上或其他方面所需的生物有效性和性质的那些盐。这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备。无机碱的衍生盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐可以是铵、钠、钾、钙和镁盐。有机碱的衍生盐可包括但不限于以下的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱可以是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
因此，术语“药学上可接受的盐”包括所有可接受的盐，包括但不限于乙酸盐、乳糖醛酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基亚硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二盐酸盐、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、双羟萘酸盐(双羟萘酸盐)、依托酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酰胺、硬脂酸盐、甘氨酰苯磺酸盐、硫酸盐、己基间苯二甲酸盐、次乙酸盐、羟基胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、氯茶碱盐、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫酸盐、三硫代盐酸盐、乳酸盐、泛酸盐、戊酸盐等。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以用作改变溶解度或水解特性的药剂，或者可以用于持续释放或前药制剂中。此外，本发明化合物的药学上可接受的盐可包括由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌和碱如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵形成的物质。
药物制剂通常可以包括一种或多种制剂给药方式可接受的载体，所述给药方式可以是注射、吸入、局部给药、灌洗或其它适于所选治疗的方式。合适的载体可以是本领域已知用于此类给药模式的那些载体。
合适的药物组合物可以通过本领域已知的方法配制，它们的给药方式和剂量由技术人员确定。对于肠胃外给药，可以将化合物溶于无菌水或盐水或药学上可接受的载体中，所述载体用于非水溶性化合物的给药，例如用于维生素K的载体。对于肠内给药，化合物可以片剂、胶囊或液体形式给药。片剂或胶囊可以是肠溶包衣的，或做成持续释放的制剂。已知有许多合适的制剂，包括，包封待释放的化合物的聚合物或蛋白质微粒、软膏、凝胶、水凝胶或用于化合物局部给药的溶液。持续释放贴剂或植入物可用来延长释放时间。本领域技术人员已知的许多技术描述于Remington:The Science&Practice of Pharmacy byAlfonso Gennaro,20th ed.,Williams&Wilkins,(2000)。肠胃外给药的制剂可以例如含有赋形剂、聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油或氢化萘。生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物，丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制化合物的释放。其他可用于调节化合物的肠胃外潜在传递系统可包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。吸入制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘氨胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或者可以是以滴鼻剂形式或凝胶给药的油性溶液。
本发明的化合物或药物组合物可以通过口服或非口服给药，例如肌内、腹膜内、静脉内、脑池内注射或输注、皮下注射、经皮或粘膜途径。在一些实施方案中，本发明所述的或本发明所述的用途的化合物或药物组合物可以通过医疗装置或器具如植入物、移植物、假体、支架等给药。可以设计植入物用于包含和释放这些化合物或组合物。一个实例是聚合物材料制成的植入物，适用于在一段时间内释放化合物的。化合物可以单独给药或与药学上可接受的载体混合给药，例如固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒、粉末等；液体制剂如糖浆、注射剂等；注射剂、滴剂、栓剂、阴道栓剂。在一些实施方案中，本发明所述的或本发明所述的用途的化合物或药物组合物可以通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部途径给药，并且可以单独或一起配制为合适的剂量的制剂，其含有适合于每种给药途径的常规无毒药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。
本发明的化合物可用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫和猴。然而，本发明的化合物也可用于其他生物体，例如鸟类物种(例如鸡)。本发明的一种或多种化合物也可有效用于人。术语“受试者”或在本发明中可替代地称为“患者”旨在指已经成为治疗、观察或实验的对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。然而，本发明的一种或多种化合物、方法和药物组合物可用于治疗动物。相应地，如本发明所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可能疑似患有可能需要抑制GBA2活性的病症或疑似处于患有可能需要抑制GBA2活性的病症的风险中。
本发明所述的化合物的“有效量”可以包括治疗有效量或预防有效量。“治疗有效量”是指在必要的剂量和时间段内达到所需治疗结果(例如抑制GBA2、降低GBA2酶活性水平、抑制α-突触核蛋白聚集或本发明所述的任何病症)的有效量。化合物的治疗有效量可以根据诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物在个体中激发期望反应的能力等因素而变化。剂量方案可以调整以提供最佳治疗反应。治疗有效量也可以是治疗的疗效有效超过化合物的任何毒性或有害作用的量。“预防有效量”可以指在必要的剂量和时间段内达到所需预防结果的有效量，所述预防结果例如GBA2的抑制、GBA2酶活性水平的降低、α-突触核蛋白聚集的抑制或本发明所述的任何病症。通常，预防剂量可以在疾病之前或在疾病的早期阶段用于受试者，因此预防有效量可以小于治疗有效量。化合物的治疗或预防有效量的合适范围可以是0.1nM-0.1M,0.1nM-0.05M,0.05nM-15μM或0.01nM-10μM的任何整数。
在替代实施例中，在可能需要抑制GBA2活性的病症的治疗或预防中，合适的剂量水平通常可以是约0.01-500mg/kg受试者体重/天，并且可以以单剂量或多剂量给药。在一些实施方案中，剂量水平可以是每天约0.1-250mg/kg/天。应当理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以变化，并且可以取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、特定病症的严重程度和正在接受治疗的患者。
应注意，剂量值可随待缓解病症的严重程度而变化。对于任何特定受试者，可以随时间根据个体需要和给药人的专业判断或组合物给药监控调整特定剂量方案。本发明所述的剂量范围仅是示例性的，并不限制医疗从业者可选择的剂量范围。组合物中活性化合物的量可以根据诸如受试者的疾病状态、年龄、性别和体重等因素而变化。剂量方案可以调整以提供最佳治疗反应。例如，可以单次推注给药，可以将几个分开的剂量随时间给药，或者根据治疗情况的紧急程度可以按比例减少或增加剂量。以剂量单位形式配制肠胃外组合物便于给药和剂量的均匀性，这可能是有利的。通常，本发明的化合物应当在不引起实质性毒性的情况下使用，并且如本发明所述，一种或多种化合物可以表现出治疗用途上合适的安全性特征。本发明化合物的毒性可以使用标准技术确定，例如通过细胞培养物或实验动物测试并确定治疗指数，即LD50(对群体的50％致死的剂量)与LD100(对群体的100％致死的剂量)之间的比率。然而，在一些情况下，例如在严重的疾病状况下，可能需要给与实际上过量的组合物。
在通式(I)的化合物中，包括通式(Ia)-(In)中的任何一个或多个，原子可以表现出它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以人工富集特定同位素，即具有相同原子数量但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数。本发明意在包括通式(I)的化合物的所有合适的同位素变体，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种。例如，氢(H)的不同同位素形式包括氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)。氕是自然界中发现的主要氢同位素。富集氘可以提供某些治疗优势，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供可用作生物样品表征标准品的化合物。通式(I)内的同位素富集的化合物，包括式(Ia)-(In)中的任何一种或多种，可以通过以下步骤制备：本领域技术人员熟知的常规技术或通过与本发明方案和实施例中描述的那些类似的方法，使用适当的同位素富集的试剂和/或中间体。
其他用途
在替代实施方案中，本发明的一种或多种化合物可用于研究GBA2在细胞和生物体水平的生理作用。在一些实施方案中，一种或多种化合物可用于开发动物模型，所述动物模型用于研究可能与GBA2的缺陷、GBA2的过表达、葡糖神经酰胺的积累、葡糖神经酰胺的消耗、鞘糖脂的积累、鞘糖脂的消耗有关的疾病或病症，以及用于研究可能与GBA2的缺陷或过表达、或葡糖神经酰胺的积累或消耗、或鞘糖脂的积累或消耗有关的疾病和病症的治疗。此类疾病和病症可包括但不限于，神经系统疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)；溶酶体贮积病，包括戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症和山德霍夫病；或肝病，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
化合物在治疗与溶酶体贮积病(例如戈谢病、C型尼曼匹克病、IV型粘脂贮积症或山德霍夫病)相关的病理学中的有效性可以使用标准技术来证实，例如通过在已建立的细胞和/或转基因动物疾病模型中测试化合物预防、治疗或改善疾病症状的能力12,13,15,16,25。
本文描述了本发明的各种替代实施方案和实施例。这些实施方案和实施例是说明性的，并且不应被解释为限制本发明的范围。
实施例
以下实施例旨在说明本发明的实施方案，而不旨在以限制方式解释。
缩写
ABCN＝1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)
BzCl＝苯甲酰氯
DAST＝二乙基氨基三氟化硫
DCM＝二氯甲烷
DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA＝二异丙基乙胺
DMA＝二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMP＝戴斯-马丁高碘烷
Et2O＝乙醚
HOAc＝乙酸
LAH＝氢化铝锂
MeOH＝甲醇
MsCl＝甲磺酰氯
RT＝室温
TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯
TFA＝2,2,2-三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
实施例1
(2R,3R,4R,5S)-1-(环己基甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000571
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(43mg，0.10mmol)和环己烷甲醛(23mg，0.20mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入NaBH3CN(13mg，0.20mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应液用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(环己基甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(49mg，95％)。ESI MS m/z 514.32[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(49mg，0.096mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.70mL，0.70mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(环己基甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(15mg，64％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.52-3.42(m,1H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.57(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.11-1.85(m,4H),1.79-1.63(m,4H),1.58-1.43(m,1H),1.39-1.20(m,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.01-0.79(m,2H)；ESI MS m/z 244.18[M+H]+。
实施例2
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000572
向螺[2.5]辛烷-6-基甲醇(100mg，0.71mmol)的HOAc(5mL)溶液中加入PtO2(48mg，0.21mmol)。将混合物用氢气(40psi)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(4,4-二甲基环己基)甲醇(51mg，51％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.50(d,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.55(m,3H),1.49-1.37(m,3H),1.29-1.08(m,4H),0.93(s,3H),0.90(s,3H)。
在0℃下，向上述物质(50mg，0.35mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(194mg，0.46mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×10mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4,4-二甲基环己烷甲醛，为油状物(30mg，不纯)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(30mg，0.072mmol)和4，4-二甲基环己烷甲醛(30mg，0.21mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入NaBH3CN(13mg，0.20mmol)并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应液用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(10mg，26％)。ESI MS m/z 542.34[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(10mg，0.018mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(4mg，82％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.52-3.43(m,1H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.62(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.11-1.93(m,3H),1.77-1.67(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.47-1.37(m,3H),1.33-1.01(m,7H),0.92(d,J＝5.4Hz,6H)；ESI MS m/z 272.20[M+H]+。
实施例3
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000581
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.090g，0.22mmol)、4，4-二氟环己烷甲醛(0.080g，0.54mmol)和NaBH(OAc)3(0.13g，0.60mmol)的混合物在DCM(8mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释。用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.10g，84％)；ESI MS m/z 550.309[M+H]+。
将上述物质(0.015g，0.027mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.015g，0.028mmol)和HCl水溶液(5N，1滴)的混合物在MeOH(3mL)中在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.0067g，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.44(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.01(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.92(t,J＝9.0Hz,1H),2.59(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.05-1.93(m,6H),1.77-1.66(m,3H),1.63-1.58(m,1H),1.30-1.10(m,5H,including 1.17(d,J＝6.1Hz,3H))；ESIMS m/z 280.162[M+H]+。
实施例4
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氯环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000591
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-((4，4-二氟环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.10g，0.18mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用几滴饱和NaHCO3中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氯环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.046g,80％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.69-4.65(m,3H),3.25-3.18(m,1H),2.89(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),2.69(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.48-2.41(m,3H),2.30-2.17(m,2H),1.91-1.75(m,4H),1.68-1.57(m,2H),1.32-1.16(m,2H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 312.105[M+H]+。
实施例5
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-乙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000601
将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1s，4S)-4-乙烯基环己基)甲基)哌啶(0.180g，0.333mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.20g，0.38mmol)和5滴浓HCl的混合物在MeOH(25mL)中在氢气和一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并在减压下浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4-乙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.083g，92％)。1H NMR表明固体含有顺式和反式异构体的混合物，顺式：反式＝0.65：0.35。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.74-4.59(m,3H),3.26-3.14(m,1H),2.94-2.78(m,2H),2.76-2.57(m,1.65H),2.40(dd,J＝12.6,9.2Hz,0.35H),1.90-1.80(m,1.65H),1.79-1.69(m,2H),1.64-1.56(m,1H),1.51-1.11(m,9H),1.06(d,J＝6.0Hz,1.65H),1.03(d,J＝6.0Hz,1.35H),0.90-0.69(m,4.35H)；ESI MS m/z 272.228[M+H]+。
实施例6
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000602
向顺式-4-(羟基甲基)环己烷羧酸(1.00g，6.32mmol)的无水MeOH(25mL)溶液中滴加SOCl2(1.55g，13.0mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后减压除去溶剂，残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释。用DCM(3×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到澄清液体。将液体溶于无水DMF(20mL)中，并在0℃下向其中加入咪唑(1.36g，20.0mmol)和TBDMSCl(1.51g，10.0mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用盐水(60mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(1s,4s)-甲基-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯，为澄清液体(1.60g，88％，两步)。
在0℃和N2下,向上述物质(1.60g，5.58mmol)的无水THF(25mL)溶液中加入LAH(0.380g，10.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。加入湿硫酸钠七水合物(50g)以淬灭反应，并将悬浮液搅拌30分钟。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：4至1：2)纯化，得到澄清液体。将液体溶解于DCM(40mL)中，且向其中添加DMP(4.50g，10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，形成白色悬浮液。加入己烷(50mL)，并将悬浮液通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并在减压下浓缩，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20至1：9)纯化，得到(1s,4s)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷甲醛，为澄清液体(0.98g，68％，两步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),3.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.44-2.39(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.70-1.45(m,5H),1.11-0.96(m,2H),0.87(s,9H),0.02(s,6H)。
在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(1.30g，3.61mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入KOtBu(0.390g，3.50mmol)，并将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入(1s,4s)-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)环己烷甲醛(0.620g，2.41mmol)的无水THF(10mL)溶液，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液稀释。然后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶于无水THF(20mL)中并在0℃下冷却。加入TBAF(1.0M于THF中，5.0mL，5.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。用盐水(30mL)稀释后，用EtOAc(3×20mL)萃取混合物，并将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：2)纯化，得到((1s,4s)-4-乙烯基环己基)甲醇，为澄清油状物(0.26g，77％，两步)。
将上述物质(0.260g，1.85mmol)和DMP(1.10g，2.59mmol)的混合物在DCM(40mL)中在室温下搅拌1小时，形成白色悬浮液。加入己烷(20mL)，并将悬浮液通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并在减压下浓缩，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:5)纯化，得到(1s,4s)-4-乙烯基环己烷甲醛，为澄清液体(0.190g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),5.75(ddd,J＝17.1,10.4,6.3Hz,1H),5.00-4.89(m,2H),2.42-2.37(m,1H),2.17-2.00(m,3H),1.73-1.55(m,4H),1.33-1.21(m,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.417g，1.00mmol)、(1s，4s)-4-乙烯基环己烷甲醛(0.19g，1.4mmol)和NaBH(OAc)3(0.45g，2.1mmol)的混合物在DCM(40mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释。用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:13至1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基)哌啶，为澄清油状物(0.39g，72％)。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.180g，0.333mmol)的无水DCM(6mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，3.0mL，3.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.078g，87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.88(ddd,J＝17.4,10.5,6.3Hz,1H),5.02-4.93(m,2H),3.45(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.94(t,J＝9.1Hz,1H),2.75(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.21-2.18(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.96-1.91(m,2H),1.71-1.67(m,1H),1.62-1.35(m,8H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 270.213[M+H]+。
实施例7和8
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000621
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.18g，0.43mmol)、4-异丙基环己烷甲醛(0.10g，0.65mmol)和NaBH(OAc)3(0.16g,0.75mmol)的混合物在DCM(10mL)中室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)水溶液稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:16至1:10)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1S,4s)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.099g，41％)和(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.027g，11％)。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(((1S，4s)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.098g，0.18mmol)的无水DCM(6mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1MNH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.045g,88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67-4.64(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.89(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),2.75-2.67(m,2H),1.92-1.84(m,1H),1.76-1.67(m,3H),1.51-1.33(m,7H),1.30-1.21(m,2H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),1.04-1.01(m,1H),0.83(d,J＝6.7Hz,6H)；ESI MS m/z286.225[M+H]+。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(((1r，4R)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.027g，0.049mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1MNH3的MeOH溶液/DCM，1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.013g,92％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.49-3.42(m,1H),3.10(t,J＝9.1Hz,1H),3.02(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.95(t,J＝9.1Hz,1H),2.53(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),2.07-1.91(m,4H),1.77-1.71(m,3H),1.50-1.35(m,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.02-0.80(m,10H,including 0.88(d,J＝6.8Hz,6H))；ESI MS m/z286.226[M+H]+。
实施例9和10
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000631
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.18g，0.43mmol)、4-(叔丁基)环己烷甲醛(0.15g，0.89mmol)和NaBH(OAc)3(0.16g，0.75mmol)的混合物在DCM(10mL)中室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)水溶液稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:16至1:10)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1S,4s)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.080g，33％)和(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.088g，36％)。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(((1S，4s)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.080g，0.14mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.038g,91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67-4.64(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.92-2.81(m,3H),2.74-2.68(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.79-1.68(m,4H),1.55-1.42(m,4H),1.28-1.18(m,1H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),1.05-0.91(m,3H),0.81(s,9H)；ESI MS m/z 300.244[M+H]+。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(((1r，4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.088g，0.15mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.043g,93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.66-4.63(m,3H),3.24-3.16(m,1H),2.88(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.82(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),2.73-2.67(m,1H),2.39(dd,J＝12.5,9.1Hz,1H),1.90-1.65(m,7H),1.35-1.24(m,1H),1.03(d,J＝6.0Hz,3H),0.95-0.82(m,4H),0.82(s,9H),0.77-0.68(m,1H),)；ESIMS m/z 300.245[M+H]+。
实施例11和12
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000641
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.195g，0.467mmol)、4-(三氟甲基)环己烷甲醛(0.150g，0.842mmol)和NaBH(OAc)3(0.212g，1.00mmol)的混合物在DCM(10mL)中室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶，为澄清油状物(0.101g，37％)，和(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶，为澄清油状物(0.047g，17％)；ESI MS m/z 582.303[M+H]+。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1s，4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶(0.10g，0.17mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.047g,89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67-4.65(m,3H),3.25-3.18(m,1H),2.90(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),2.78-2.68(m,2H),2.30-2.22(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.79-1.72(m,3H),1.65-1.50(m,4H),1.46-1.34(m,4H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 312.170[M+H]+。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((1r，4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶(0.047g，0.081mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.021g,84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67-4.64(m,3H),3.25-3.18(m,1H),2.90(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝11.2,4.7Hz,1H),2.70(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.42(dd,J＝11.7,9.3Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),1.93-1.67(m,7H),1.45-1.35(m,1H),1.30-1.14(m,2H),1.04(d,J＝6.0Hz,3H),0.97-0.87(m,1H),0.85-0.75(m,1H)；ESI MS m/z 312.164[M+H]+。
实施例13和14
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000651
向4-(羟基甲基)环己烷羧酸(1.00g，6.32mmol)的无水MeOH(25mL)溶液中滴加SOCl2(1.55g，13.0mmol)，将混合物在室温下搅拌4小时。然后减压除去溶剂，残余物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释,用DCM(3×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到澄清液体。将液体溶解于无水THF(40mL)中，并且在0℃下向其中添加MeMgBr(3.0M于Et2O中，10mL，30mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(5×50mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc)纯化，得到2-(4-(羟基甲基)环己基)丙-2-醇，为白色固体(1.05g，96％，两步)。1H NMR表明固体含有顺式和反式异构体的混合物，其中顺式：反式＝0.82：0.18)。
在0℃和N2下，向上述物质(1.05g，6.09mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入DIPEA(1.41g，10.9mol)、DMAP(0.24g，2.0mmol)和BzCl(1.29g，9.18mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，用DCM(3×50mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：1)纯化，得到苯甲酸(4-(2-羟基丙-2-基)环己基)甲酯，为澄清油状物(1.68g，100％)。1H NMR表明该油状物含有顺式和反式异构体的混合物，顺式：反式＝0.82：0.18)。
在-78℃和N2下，向上述物质(1.65g，5.97mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入DAST(1.45g，9.06mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在-78℃下冷却，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，收集有机层，并用DCM(3×40mL)萃取水层。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:19)纯化，得到苯甲酸(4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲酯，为澄清油状物(1.07g，66％)。1HNMR表明该油状物含有顺式和反式异构体的混合物，顺式：反式＝0.82：0.18)。
将上述物质(0.850g，3.05mmol)和K2CO3(0.80g，0.58mmol)的混合物在MeOH(60mL)中在室温下搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释，用DCM(3×40mL)萃取后，合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:1至3：2)纯化，得到(4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲醇，为澄清油状物(0.49g，92％)。1H NMR表明该油状物含有顺式和反式异构体的混合物，顺式：反式＝0.82：0.18)。
将上述物质(0.47g，2.7mmol)和DMP(1.7g，4.0mmol)的混合物在DCM(30mL)中在室温下搅拌1.5小时，形成白色悬浮液。加入己烷(20mL)，并将悬浮液通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:13至1：9)纯化，得到顺式-4-(2-氟丙-2-基)环己烷甲醛，为澄清液体(0.21g，44％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(s,1H),2.50-2.43(m,1H),2.37-2.27(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.62-1.45(m,3H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.07-0.96(m,2H)。还分离出反式-4-(2-氟丙-2-基)环己烷甲醛，为白色固体(不纯，估计值0.045g，估计值10％)。
在N2下，将顺式-4-(2-氟丙-2-基)环己烷甲醛(0.10g，0.58mmol)、(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.20g，0.48mmol)和NaBH(OAc)3(0.17g，0.80mmol)的混合物在DCM(6mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.24g，87％)。
将上述物质(0.24g，0.42mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.080g，0.15mmol)和4滴浓HCl的MeOH溶液(20mL)的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物溶于无水吡啶(3mL)中，并在0℃下向其中加入Ac2O(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释,用EtOAc(2×20mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物用1M NH3的MeOH溶液(5mL)在室温处理16小时。减压浓缩后，将残余物在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.098g，77％，三步)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.45(ddd,J＝10.6,9.1,4.8Hz,1H),3.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.04-2.92(m,3H),2.10-2.03(m,1H),1.95-1.86(m,4H),1.66-1.37(m,6H),1.29(s,3H),1.24(s,3H),1.24-1.15(m,5H,including 1.20(d,J＝6.1Hz,3H))；ESI MS m/z 304.226[M+H]+。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.16g，0.38mmol)、反式-4-(2-氟丙-2-基)环己烷甲醛(0.040g，～90％纯，0.20mmol)和NaBH(OAc)3(0.17g，0.80mmol)的混合物在DCM(6mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.061g，51％)。
将上述物质(0.0600g，0.105mmol)、Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.050g，0.094mmol)和两滴浓HCl的MeOH(15mL)溶液的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物溶于无水吡啶(3mL)中，并在0℃下向其中加入Ac2O(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌16小时，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EtOAc(2×20mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到白色泡沫。将白色泡沫用1M NH3的MeOH(5mL)溶液在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩后，将残余物在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3 MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.0037g，12％，三步)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.46(ddd,J＝10.6,9.1,4.8Hz,1H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.94(t,J＝9.1Hz,1H),2.55(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H),2.10-1.95(m,4H),1.87-1.75(m,3H),1.52-1.42(m,2H),1.29(s,3H),1.24(s,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.17-1.02(m,2H),0.99-0.80(m,2H)；ESI MS m/z 304.230[M+H]+。
实施例15
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((反式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000681
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(186mg，0.36mmol)、反式-3-(三氟甲基)环己烷甲醛(100mg，0.55mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(5mL)溶液中加入NaBH3CN(40mg，95％，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，并将混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶，为白色泡沫(140mg，67％)。1H NMR表明该材料是两种立体异构体的混合物。
在-78℃和Ar下，向上述物质(140mg，0.24mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(2.4mL，1M的DCM溶液，2.40mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌4h；添加MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1S,3S)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1R,3R)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(16)的混合物，为白色泡沫(46mg，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.70-4.66(m,3H),3.24-3.18(m,1H),3.04-2.59(m,4H),2.30-2.78(m,1H),2.12-1.66(m,5H),1.65-1.17(m,7H),1.16-0.90(m,3H)；ESI MS m/z 312.16[M+H]+。
实施例16
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((顺式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000682
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(186mg，0.36mmol)、顺式-3-(三氟甲基)环己烷甲醛(98mg，0.54mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(5mL)溶液中加入NaBH3CN(36mg，95％，0.54mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶，为白色泡沫(100mg，48％)。1H NMR表明该物质是两种立体异构体的混合物。
在-78℃和Ar下，向上述物质(100mg，0.17mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.7mL，1M的DCM溶液，1.70mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌4h；添加MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1R,3S)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1S,3R)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇的混合物，为白色泡沫(38mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.68-4.57(m,3H),3.23-3.19(m,1H),2.96-2.78(m,2H),2.77-2.65(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.15-1.44(m,8H),1.42-1.10(m,2H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),0.85-0.50(m,2H)；ESI MS m/z 312.16[M+H]+。
实施例17和18
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000691
在0℃下，向4-甲氧基环己烷羧酸(340mg，2.15mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LAH(245mg，6.45mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3缓慢淬灭，并过滤，将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗(4-甲氧基环己基)甲醇，为油状物(320mg)。
在0℃下，向上述物质(180mg，1.25mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(689mg，1.63mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(1s,4s)-4-甲氧基环己烷甲醛，为油状物(67mg，38％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(d,J＝1.3Hz,1H),3.39(dq,J＝5.7,2.9Hz,1H),3.33(s,3H),2.28(ttd,J＝8.9,4.2,1.2Hz,1H),1.93-1.74(m,4H),1.73-1.55(m,4H)。还分离出(1r,4r)-4-甲氧基环己烷甲醛，为油状物(20mg，11％)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.67(d,J＝1.3Hz,1H),3.38(s,3H),3.20-3.08(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.16-2.00(m,4H),1.45-1.25(m,4H)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(80mg，0.19mmol)和(1s，4s)-4-甲氧基环己烷甲醛(55mg，0.39mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。加入NaBH3CN(24mg，0.39mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(92mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.26(m,15H),4.97(dd,J＝13.3,10.9Hz,2H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.78-4.57(m,3H),3.59(td,J＝9.8,4.5Hz,1H),3.51(t,J＝9.0Hz,1H),3.43(s,1H),3.33(s,3H),3.16-2.98(m,2H),2.57(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),2.26(dd,J＝9.3,6.0Hz,1H),2.10-1.93(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.62-1.22(m,7H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。
向上述物质(90mg，0.16mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(30mg，67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.51-3.43(m,2H),3.32(s,3H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.95(t,J＝9.1Hz,1H),2.63(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.91-1.82(m,2H),1.67-1.41(m,5H),1.36-1.23(m,2H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 274.20[M+H]+。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(40mg，0.096mmol)和(1r，4r)-4-甲氧基环己烷甲醛(20mg，0.14mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。加入NaBH3CN(12mg，0.19mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(34mg，65％)。
向上述物质(30mg，0.055mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(12mg，80％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.51-3.43(m,1H),3.36(s,3H),3.21-3.08(m,2H),3.03(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.95(t,J＝9.1Hz,1H),2.55(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.15-1.92(m,6H),1.81-1.72(m,1H),1.54-1.40(m,1H),1.27-1.08(m,5H),1.05-0.83(m,2H)；ESI MS m/z 274.20[M+H]+。
实施例19
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000711
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(82mg，0.19mmol)和4-(甲氧基甲基)环己烷甲醛(33mg，0.21mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(84mg，0.39mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶，为顺式和反式异构体的混合物(92mg，85％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(92mg，0.17mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1.3mL，1M的DCM溶液，1.3mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌4h；添加MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇的混合物，为白色泡沫(35mg，74％)；将该物质分离为顺式和反式异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.57-3.40(m,1H),3.35-3.31(m,3.5H),3.22(d,J＝6.4Hz,1.5H),3.18-3.09(m,1H),3.04(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.97(t,J＝9.1Hz,1H),2.81(dd,J＝12.9,9.3Hz,0.25H),2.81(dd,J＝12.9,9.3Hz,0.75H),2.17-1.90(m,4H),1.87-1.69(m,2H),1.56-1.33(m,4H),1.57-1.54(m,3H),1.11-0.75(m,3H)；ESI MSm/z 288.2[M+H]+。
实施例20
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000721
在冰冷却下，向顺式-环己烷-1，4-二羧酸单甲酯(3.7g，19.8mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼烷-二甲基硫醚复合物(2.25g，29.7mmol)，将混合物搅拌15分钟并在室温下搅拌4小时。加入MeOH(5mL)并将混合物在减压下蒸发。向残余物中加入1M NaOH(20mL)并将混合物用EtOAc萃取，并将有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1s,4s)-甲基-4-(羟基甲基)环己烷甲酸甲酯(2.35g，69％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.65(s,3H),3.45(dd,J＝6.3,0.9Hz,2H),2.56-2.53(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.89-1.85(m,1H),1.63-1.49(m,5H),1.31-1.21(m,2H)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.78g，4.52mmol)的无水DCM(35mL)溶液中加入DMP(2.8g，6.7mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1M Na2S2O3:饱和NaHCO3(20mL)的1：1混合物淬灭，并进一步搅拌30min，然后用DCM(40mL)稀释。分离有机物，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1s,4s)-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(0.57g，74％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.61(s,1H),3.61(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.35-2.29(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.75-1.59(m,6H)。
在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(1.5g，4.4mmol)的无水THF(15mL)混合物中加入KOtBu(0.5g，4.4mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入预先溶解在无水THF(10mL)中的(1s,4s)-甲基-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(0.5g，2.9mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2h，然后在减压下浓缩。将所得粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1s,4s)-甲基-4-乙烯基环己烷甲酸甲酯(0.5g，68％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(ddd,J＝17.1,10.5,6.3Hz,1H),4.98-4.89(m,2H),3.65(s,3H),2.50(ddd,J＝10.4,5.9,4.4Hz,1H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.63-1.51(m,4H),1.46-1.36(m,2H)。
在0℃下，向上述物质(0.20g，1.18mmol)的DCE(8mL)混合物中加入二乙基锌(1.0M己烷，3.5mL，3.5mmol)，然后加入氯碘甲烷(0.51mL，7.08mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应混合物在DCM和水之间分配，分离有机物并经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1s,4s)-甲基-4-环丙基环己烷甲酸甲酯(0.18g，83.6％)，为油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.48(tt,J＝6.3,4.3Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.64-1.49(m,4H),1.48-1.38(m,2H),0.71-0.62(m,1H),0.61-0.51(m,1H),0.41-0.32(m,2H),0.04-0.03(m,2H)。
在Ar下，在搅拌下，向上述物质(0.19g，1.04mmol)在5mL无水THF中的冷却(0℃)溶液中分批加入0.11g(3.12mmol)LAH。将混合物在0℃下搅拌2.5h，然后在回流下搅拌5h，直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到((1s,4s)-4-环丙基环己基)甲醇(0.13g，84％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.54(d,J＝6.8Hz,2H),1.62(ttd,J＝10.2,6.8,3.0Hz,1H),1.57-1.48(m,7H),1.48-1.39(m,2H),0.80-0.71(m,1H),0.68-0.60(m,1H),0.42-0.35(m,2H),0.04-0.01(m,2H)。
在0℃下，向搅拌着的上述物质(0.135g，0.87mmol)的无水DCM(6mL)溶液中加入DMP(0.55g，1.3mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1M Na2S2O3:饱和NaHCO3(20mL)的1：1混合物淬灭，并进一步搅拌30min，然后用DCM(40mL)稀释。分离有机物，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(1s,4s)-4-环丙基环己烷甲醛(0.06g，45％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),2.37-2.33(m,1H),2.09-2.01(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.29-1.20(m,2H),0.57-0.50(m,2H),0.40-0.33(m,2H),0.04-0.02(m,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.2g，0.5mmol)和(1s，4s)-4-环丙基环己烷甲醛(0.06g，0.40mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入AcOH(几滴)，将混合物在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(0.032g，0.50mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用EtOAc(30mL)稀释，并将有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，并且将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.11g，50.9％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,15H),4.98(dd,J＝16.1,10.9Hz,2H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.77-4.65(m,2H),4.63(d,J＝10.8Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.69(dd,J＝12.8,9.0Hz,1H),2.29(dq,J＝12.4,6.2Hz,1H),2.08-1.97(m,2H),1.60-1.45(m,8H),1.41-1.29(m,2H),1.24-1.19(m,2H),0.81-0.72(m,1H),0.68-0.61(m,1H),0.45-0.38(m,2H),0.09-0.03(m,2H)；ESI MS m/z 554.349[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.1g，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.95mL，0.95mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下进一步搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物溶于AcO/吡啶(4.5mL，1:9)的混合物中并搅拌过夜，然后在减压下蒸发。然后向粗品中加入2M NH3/MeOH溶液(8mL)，将混合物搅拌过夜并浓缩至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)分离纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-环丙基环记基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.02g,39.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.51-3.43(m,1H),3.15-3.09(m,1H),3.05(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.00-2.94(m,1H),2.80(dd,J＝12.9,9.2Hz,1H),2.10-2.04(m,1H),2.02-1.94(m,2H),1.75-1.63(m,1H),1.63-1.48(m,6H),1.47-1.38(m,2H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H),0.83-0.74(m,1H),0.67-0.59(m,1H),0.46-0.39(m,2H),0.07-0.02(m,2H)；ESI MS m/z 284.218[M+H]+。
实施例21
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000741
在-5℃下，向反式-1，4-环己烷二羧酸单甲酯(1.86g，10mmol)在THF(60mL)中和Et3N(1.5mL，10.8mmol)的溶液中加入氯甲酸甲酯(1.0mL，10.8mmol)，同时保持温度在-5℃和0℃之间。1小时后，在10℃下通过套管将混合物加入NaBH4(0.8g，21.6mmol)的水(30mL)溶液中。将反应混合物在10℃下进一步搅拌30分钟，然后用1N HCl淬灭至pH＝1。将混合物用EtOAc分配，并将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(1r,4r)-甲基-4-(羟基甲基)环己烷甲酸甲酯(1.34g，77.8％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)3.66(s,3H),3.64-3.46(m,2H),2.35-2.20(m,1H),2.13-1.97(m,2H),1.93-1.79(m,1H),1.60-1.33(m,4H),1.05(m,2H)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.6g，3.48mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(2.2g，5.2mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1M Na2S2O3:饱和NaHCO3(20mL)的1：1混合物淬灭，并进一步搅拌30min，然后用DCM(40mL)稀释。分离有机物，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1r,4r)-甲基-4-甲酰基环己烷甲酸酯(0.36g，60.7％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.50(s,1H),3.54(s,3H),2.24-2.08(m,2H),2.0-1.9(m,4H),1.37(qt,J＝13.6,3.4Hz,2H),1.18(qt,J＝12.6,3.4Hz,2H)。
在0℃下，向甲基三苯基溴化鏻(1.14g，3.2mmol)在无水THF(8mL)混合物中加入KOtBu(0.36g，3.2mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后缓慢加入预先溶解在无水THF(8mL)中的(1r,4r)-甲基-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(0.36g，2.12mmol)。将混合物温热至室温并搅拌2h，然后在减压下浓缩。将所得粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1r,4r)-甲基-4-乙烯基环己烷甲酸甲酯(0.25g，70％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(ddd,J＝17.1,10.4,6.4Hz,1H),4.99-4.81(m,2H),3.62(s,3H),2.20(tt,J＝12.3,3.6Hz,1H),2.02-1.85(m,3H),1.85-1.73(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.13-1.02(m,2H)。
在0℃下，向上述物质(0.25g，1.48mmol)的DCE(8mL)混合物中加入二乙基锌(1.0M己烷，4.4mL，4.4mmol)，然后加入氯碘甲烷(0.65mL，8.88mmol)。将混合物在0℃下搅拌2h，然后在室温下搅拌2h，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应混合物在DCM和水之间分配，分离有机物并经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(1r,4r)-甲基-4-环丙基环己烷甲酸酯(0.24g，88.9％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.63(s,3H),2.21(tt,J＝12.2,3.6Hz,1H),1.99-1.90(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.33(tdd,J＝13.1,12.0,3.4Hz,2H),1.13-1.00(m,2H),0.50-0.38(m,2H),0.38-0.30(m,2H),0.05-0.03(m,2H)。
在Ar下，在搅拌下，向冷却(0℃)的上述物质(0.24g，1.31mmol)的5mL无水THF溶液中分批加入0.15g(3.95mmol)LAH。将混合物在0℃下搅拌2.5h，然后在回流下搅拌5h，直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到((1r,4r)-4-环丙基环己基)甲醇(0.19g，94％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.44(d,J＝6.4Hz,2H),1.91-1.70(m,4H),1.45(tdt,J＝12.0,6.4,3.2Hz,1H),1.10(qd,J＝13.1,12.7,3.2Hz,2H),0.88(qd,J＝12.7,3.2Hz,2H),0.46(dddd,J＝13.1,11.3,7.6,3.8Hz,2H),0.39-0.32(m,2H),0.08-0.00(m,2H)。
在0℃下，向搅拌着的上述物质(0.19g，1.23mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入DMP(0.78g，1.84mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1M Na2S2O3:饱和NaHCO3(20mL)的1：1混合物淬灭，并进一步搅拌30min，然后用DCM(40mL)稀释。分离有机物，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(1r,4r)-4-环丙基环己烷甲醛(0.14g，74.7％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.59(s,1H),2.22-2.11(m,1H),2.06-1.84(m,4H),1.27-1.04(m,4H),0.52-0.40(m,2H),0.40-0.33(m,2H),0.04(m,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.23g，0.55mmol)和(1r，4r)-4-环丙基环己烷甲醛(0.07g，0.46mmol)的无水MeOH(8mL)溶液中加入AcOH(几滴)，将混合物在室温下搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(0.034g，0.55mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用EtOAc(30mL)稀释，并将有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，然后将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶(0.1g，39.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.26(m,15H),4.97(dd,J＝14.9,10.9Hz,2H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.78-4.58(m,3H),3.59(td,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.51(t,J＝9.0Hz,1H),3.16-2.99(m,2H),2.44(dd,J＝12.8,8.7Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.09-1.92(m,2H),1.90-1.77(m,3H),1.73-1.61(m,1H),1.39-1.28(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H),1.15-0.99(m,2H),0.87-0.65(m,2H),0.54-0.41(m,2H),0.40-0.33(m,2H),0.08-0.04(m,2H)；ESI MS m/z 554.354[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.1g，0.18mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.9mL，0.9mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下进一步搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.039g，77％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.55(td,J＝9.9,4.5Hz,1H),3.23-3.13(m,2H),3.07(t,J＝9.0Hz,1H),2.77-2.68(m,1H),2.39-2.14(m,3H),2.01-1.84(m,3H),1.75(dt,J＝12.7,3.1Hz,1H),1.61-1.50(m,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H),1.23-1.07(m,2H),1.02-0.80(m,2H),0.54-0.43(m,2H),0.41-0.36(m,2H),0.09-0.03(m,2H)；ESI MS m/z 284.218[M+H]+。
实施例22
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-苯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000761
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.2g，0.5mmol)DCM(8mL)溶液中加入4-苯基环己烷甲醛(0.18g，1.0mmol)和Na(OAc)3BH(0.2g，1.0mmol)(mL，0.77mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用DCM(25mL)稀释。将有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：9)纯化，得到1：1顺式/反式的混合物(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((4-苯基环己基)甲基)哌啶(0.19g，64％)，为油状物。ESI MS m/z 590.329[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.1g，0.17mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.7mL，1.7mmol)，将混合物搅拌2小时，同时将浴温升至0℃。将混合物在0℃下继续搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)分离纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-苯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.047g，86.5％)，为白色固体。1H NMR分析表明该物质是顺式/反式异构体的约1：1混合物；ESI MS m/z 320.21[M+H]+。
实施例23
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[2.5]辛-6-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000771
在0℃和N2下，向搅拌的甲基三苯基溴化鏻(10.7g，300mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入KOtBu(3.36g，300mmol)，并搅拌30分钟。随后，将4-氧代环己烷甲酸乙酯(3.4g，200mmol)溶于20mL THF中，并在N2下滴加到混合物中，并在室温下反应3小时。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-亚甲基环己烷甲酸乙酯，为油状物(2.25g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.67(d,J＝1.5Hz,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.46(tt,J＝11.0,3.6Hz,1H),2.36(dt,J＝12.7,3.7Hz,2H),2.15-1.94(m,4H),1.69-1.50(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃和N2下，向搅拌的二乙基锌(16.5mL，1M己烷溶液，16.5mmol)的无水DCM(25mL)溶液中加入TFA(1.1mL，16.4mmol)，并将混合物搅拌60分钟。随后，将4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(1.1g，6.54mmol)溶于3mL DCM中，并在N2下滴加到混合物中，在0℃下反应2h。在0℃下用水淬灭反应。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[2.5]辛烷-6-甲酸乙酯，为油状物(0.90g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(q,J＝7.1Hz,2H),2.33(tt,J＝10.8,3.7Hz,1H),1.91(dt,J＝11.5,3.1Hz,2H),1.77-1.52(m,4H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.06-0.96(m,2H),0.35-0.18(m,4H)。
在0℃下，向上述物质(800mg，4.39mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LAH(500mg，13.2mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3缓慢淬灭。将反应混合物用Na2SO4水溶液洗涤并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗螺[2.5]辛烷-6-基甲醇，为油状物(725mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.52(dd,J＝6.4,1.0Hz,2H),1.75(ddd,J＝13.3,8.2,4.2Hz,4H),1.60-1.41(m,2H),1.25-1.07(m,2H),1.01-0.87(m,2H),0.43-0.11(m,4H)。
在0℃下，向上述物质(190mg，1.36mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入DMP(748mg，1.76mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[2.5]辛烷-6-甲醛，为油状物(63mg，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(d,J＝1.4Hz,1H),2.30(ddtd,J＝10.4,7.3,3.7,1.3Hz,1H),1.92(ddd,J＝12.3,6.2,2.5Hz,2H),1.72-1.46(m,4H),1.10(dt,J＝13.0,3.9Hz,2H),0.41-0.14(m,4H)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(92mg，0.22mmol)和螺[2.5]辛烷-6-甲醛(60g，0.43mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入NaBH3CN(27mg，0.43mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)哌啶，为油状物(59mg，50％)。ESI MS m/z 540.32[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(55mg，0.10mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.80mL，0.80mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[2.5]辛烷-6-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(17mg，63％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.52-3.43(m,1H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.63(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.11-1.93(m,3H),1.92-1.83(m,1H),1.82-1.61(m,3H),1.61-1.47(m,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.18-0.99(m,2H),0.98-0.88(m,2H),0.32-0.16(m,4H)；ESI MS m/z 270.19[M+H]+。
实施例24
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000791
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(491mg，1.1mmol)和螺[3.5]壬烷-7-甲醛(179mg，1.12mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(499mg，2.3mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)哌啶，为白色形式(203mg，31％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(203mg，0.37mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入BCl3溶液(10mL，1M的DCM溶液，10mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌4h；加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干。将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[3.5]壬基-7-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(88mg，85％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.70-3.50(m,1H),3.24(t,J＝9.0Hz,2H),3.16(d,J＝9.1Hz,1H),2.84(bs,1H),2.50-2.45(b,3H),1.97-1.66(m,9H),1.64-1.47(m,2H),1.44-1.21(m,5H),1.15-0.89(m,2H)；ESI MS m/z 284.2[M+H]+。
实施例25
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000792
在0℃下，向LAH(1.80g，48.3mmol)的无水THF(60mL)悬浮液中缓慢加入2，2′-(环戊烷-1，1-二基)二乙酸(1.50g，8.05mmol)溶液，并将混合物回流2小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2,2'-(环戊烷-1,1-二基)二乙醇，为白色固体(1.01g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.76(t,J＝6.9Hz,4H),1.89(s,2H),1.74-1.62(m,8H),1.51-1.38(m,4H)。
在0℃下，向上述物质(500mg，3.16mmol)的无水吡啶(8mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.27g，6.64mmol)，将混合物在室温下搅拌18小时。在0℃下将混合物用饱和NaHCO3缓慢淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到环戊烷-1,1-二基双(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)，为白色固体(660mg，45％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81-7.72(m,4H),7.44-7.33(m,4H),4.03(t,J＝7.1Hz,4H),2.48(s,6H),1.65(t,J＝7.1Hz,4H),1.59-1.54(m,4H),1.42-1.32(m,4H)。
在0℃下，向NaH(227mg，5.68mmol)的无水THF(10mL)悬浮液中缓慢加入丙二酸二甲酯(0.94mL，7.10mmol)在THF(5mL)中的溶液，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。缓慢添加环戊烷-1,1-二基双(乙烷-2,1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(660mg，1.42mmol)于THF(5mL)中的溶液且在0℃下搅拌1h。将混合物回流20h，然后用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二甲酯，为澄清油状物(250mg，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74(s,6H),2.04(dd,J＝7.6,4.7Hz,4H),1.68-1.54(m,4H),1.47-1.35(m,8H)。
在室温下，向上述物质(250mg，0.98mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入LiCl(166mg，3.92mmol)和水(0.04mL)，将混合物在185℃下搅拌5小时。在0℃下将混合物用饱和Na2CO3水溶液缓慢淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯，为澄清油状物(123mg，64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),2.34-2.21(m,1H),1.88-1.78(m,2H),1.66-1.51(m,8H),1.44(t,J＝6.9Hz,2H),1.37(t,J＝7.1Hz,2H),1.33-1.24(m,2H)。
在0℃下，向上述物质(120mg，0.61mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入LAH(93mg，2.45mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[4.5]癸-8-基甲醇，为澄清油状物(101mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(d,J＝6.4Hz,2H),1.69-1.34(m,14H),1.29(td,J＝13.1,3.6Hz,2H),1.15-1.01(m,2H)。
在0℃下，向上述物质(110mg，0.65mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(361mg，0.85mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到螺[4.5]癸烷-8-甲醛，为油状物(60mg，55％)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(97mg，0.23mmol)和螺[4.5]癸烷-8-甲醛(58mg，0.35mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。加入Na(OAc)3BH(74mg，0.35mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶，为油状物(115mg，88％)。ESI MS m/z 568.37[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(87mg，0.16mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.27mL，1.27mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(35mg，77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.51-3.43(m,1H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.04(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H)2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.58(dd,J＝12.8,8.8Hz,1H),2.09-1.92(m,3H),1.82-1.74(m,1H),1.68-1.41(m,10H),1.41-1.22(m,4H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.14-0.92(m,2H)；ESI MS m/z 298.24[M+H]+。
实施例26
(2R,3R,4R,5S)-1-(((5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000811
在0℃下，向((5s，8s)-3，3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett2019，29，373)(0.37g，1.86mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入DMP(1.19g，2.82mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物温热至室温1.5小时。将反应混合物用1M Na2S2O3和饱和NaHCO3水溶液(50mL)的1：1混合物稀释并搅拌30分钟。加入DCM(30mL)且分离有机物，经无水Na2SO4干燥且浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:1)纯化，得到(5s,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(0.25g，70.7％)，为胶状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),3.59(s,2H),2.24-2.13(m,1H),1.86-1.82(m,2H),1.76-1.74(m,2H),1.58(d,J＝1.8Hz,2H),1.48-1.32(m,4H),1.23(d,J＝2.2Hz,6H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.18g，0.43mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入(5s，8s)-3，3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲醛(0.08g，0.43mmol)和乙酸(0.3mL)。在室温下搅拌10分钟后，加入NaCNBH3(0.04g，0.66mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后用DCM(25mL)稀释。将有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-甲基哌啶(0.17g，66％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.23(m,15H),4.96(dd,J＝16.8,10.9Hz,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.74(d,J＝11.6Hz,1H),4.64(dd,J＝26.8,11.2Hz,2H),3.65(d,J＝1.8Hz,2H),3.61-3.54(m,1H),3.50(t,J＝9.0Hz,1H),3.09(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),2.46(dd,J＝12.8,8.9Hz,1H),2.24(dq,J＝12.1,6.2Hz,1H),2.07-1.94(m,2H),1.81-1.67(m,3H),1.64-1.52(m,3H),1.40-1.30(m,3H),1.27(m,6H),1.20-1.14(m,3H),0.96-0.74(m,2H)；ESI MS m/z598.394[M+H]+。
将上述物质(0.17g，0.28mmol)和Pd(OH)2/C(20％wt，0.02g)在EtOH/2N HCl(25/1mL)中的混合物在50psi氢气压力下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土滤饼过滤，并收集滤液浓缩至干燥。向残余物中加入NH4OH溶液(3mL)并将混合物再次浓缩。将粗残余物再溶于吡啶(6mL)中并用Ac2O(0.6mL)处理。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩并在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:1)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三基三乙酸酯，通过与1M NH3的MeOH(10mL)溶液搅拌过夜而水解。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.052g，56％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.69(s,2H),3.46(ddd,J＝10.5,9.0,4.7Hz,1H),3.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.95(t,J＝9.1Hz,1H),2.58(dd,J＝12.9,8.8Hz,1H),2.09-1.92(m,3H),1.88-1.72(m,3H),1.67-1.59(m,3H),1.53-1.31(m,3H),1.26(s,6H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.05-0.84(m,2H)；ESI MS m/z328.245[M+H]+。
实施例27
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000821
在0℃下，向1，2，3，4-四氢-2-萘甲酸(120mg，0.68mmol)的无水THF(5mL)溶液中加入LAH(78mg，2.04mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。将合并的有机层用H2O(2×20mL)洗涤，分离并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗(1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲醇，为澄清油状物。在0℃下向所得油状物于无水DCM(5mL)中的溶液中加入DMP(375mg，0.88mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2h。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到1,2,3,4-四氢萘-2-甲醛，为油状物(44mg，40％)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(80mg，0.19mmol)和1，2，3，4-四氢萘-2-甲醛(40mg，0.25mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(52mg，0.25mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)哌啶，为油状物(90mg，84％)。ESI MS m/z 562.71[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(90mg，0.16mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(15mg，32％)。基于1H NMR分析，将该物质分离为约1：1.2的非对映异构体混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.06-7.03(m,4H),3.60-3.47(m,1H),3.23-3.07(m,2H),3.04-2.69(m,5H),2.49-2.34(m,1H),2.21-1.83(m,5H),1.46-1.29(m,1H),1.24-1.16(m,3H)；ESI MS m/z 292.19[M+H]+。
实施例28
(2R,3R,4R,5S)-1-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000831
在0℃下，向2-茚满羧酸(200mg，1.23mmol)的无水THF(8mL)溶液中加入LAH(141mg，3.70mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。将合并的有机层用H2O(2×20mL)洗涤，分离并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲醇，为澄清油状物(180mg,99％)。
在0℃下，向上述物质(180mg，1.22mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(678mg，1.60mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2,3-二氢-1H-茚-2-甲醛，为油状物(130mg，72％)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(80mg，0.19mmol)和2，3-二氢-1H-茚-2-甲醛(42mg，0.29mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(61mg，0.29mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(89mg,86％)。ESI MS m/z 548.69[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(89mg，0.16mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(21mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.14(m,2H),7.12-7.06(m,2H),3.56-3.47(m,1H),3.18-3.11(m,2H),3.10-2.95(m,3H),2.85-2.65(m,3H),2.59(dd,J＝15.4,6.5Hz,1H),2.35(dd,J＝12.5,4.7Hz,1H),2.16-2.04(m,2H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z278.17[M+H]+。
实施例29
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-环己基乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000841
向((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，0.46mmol)(J.Carb.Chem.2017，36，295)的DMF(4mL)和DIPEA(0.64mL，3.68mmol)溶液中加入2-环己基乙基溴(0.36mL，2.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-环己基乙基)哌啶-2-基)甲醇(0.156g，62％)，为胶状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,15H),4.98(dd,J＝11.0,5.1Hz,2H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.76-4.65(m,3H),3.79(s,2H),3.63-3.49(m,3H),3.10(dd,J＝11.3,4.6Hz,1H),2.76(ddd,J＝13.3,10.5,5.8Hz,1H),2.50(ddd,J＝13.3,10.3,5.2Hz,1H),2.32-2.22(m,2H),1.73-1.61(m,5H),1.38-1.25(m,7H),0.97-0.83(m,2H)；ESI MS m/z 544.34[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.15g，0.28mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入Ph3P(0.15g，0.57mmol)，然后加入CBr4(0.19g，0.57)。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(2-环己基乙基)哌啶(0.13g，74.6％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,15H),5.01(dd,J＝14.3,10.9Hz,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.75(d,J＝10.8Hz,1H),4.74-4.66(m,2H),3.95(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),3.72-3.50(m,4H),3.15(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.74(q,J＝9.2,5.1Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.39-2.27(m,2H),1.76-1.54(m,5H),1.39(dp,J＝11.2,5.5Hz,1H),1.31-1.11(m,5H),0.92(m,2H)；ESI MS m/z 606.25[M+H]+。
向搅拌的上述物质(0.13g，0.21mmol)的无水甲苯(7mL)溶液中加入Bu3SnH(0.085mL，0.31mmol)，然后加入ABCN(0.024g，0.1mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜，然后冷却并浓缩。将所得粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-环己基乙基)-2-甲基哌啶(0.69g，40.6％)，为黄色固体。ESI MS m/z 528.34[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.045g，0.085mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.85mL，0.85mmol)，将混合物搅拌4小时，同时浴温达到室温。然后将混合物在-78℃下冷却，并小心加入MeOH(2mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-环己基乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.0053g，24％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.52(ddd,J＝10.4,9.1,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝8.9Hz,1H),3.06-2.98(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.31-2.18(m,2H),1.80-1.64(m,5H),1.43-1.37(m,2H),1.34-1.27(m,2H),1.26-1.18(m,2H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H),1.06-0.91(m,2H)；ESI MS m/z 258.20[M+H]+。
实施例30
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000861
在0℃下，向氯化(甲氧基甲基)三苯基鏻(1.3g，3.8mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入KOtBu(0.43g，3.8mmol)和4，4-二氟环己烷甲醛(0.28g，1.9mmol)，将混合物在室温下搅拌64小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于混合的THF(10mL)和HCl水溶液(5N，10mL)中。在回流下搅拌5小时后，将混合物冷却并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：13至1：6)纯化，得到2-(4，4-二氟环己基)乙醛，为澄清油状物(0.21g，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.77(t,J＝1.7Hz,1H),2.40(dd,J＝6.7,1.7Hz,2H),2.12-1.95(m,4H),1.86-1.67(m,3H),1.43-1.27(m,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.10g，0.24mmol)、2-(4，4-二氟环己基)乙醛(0.081g，0.50mmol)和NaBH(OAc)3(0.15g，0.71mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：5至1：3)纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(2-(4，4-二氟环己基)乙基)-2-甲基哌啶，为澄清油状物(0.084g，62％)；ESI MS m/z 564.316[M+H]+。
将上述物质(0.080g，0.14mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.030g，0.056mmol)和一滴浓HCl的MeOH溶液(15mL)的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.030g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.67-4.64(m,3H),3.25-3.18(m,1H),2.87(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.77(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),2.72-2.61(m,2H),2.32-2.25(m,1H),2.01-1.87(m,4H),1.82-1.66(m,4H),1.33-1.23(m,3H),1.19-1.10(m,2H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 294.177[M+H]+。
实施例31和32
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇和(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000871
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(0.77g，2.5mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入KOtBu(0.28g，2.5mmol)和4-(三氟甲基)环己烷甲醛(0.27g，1.5mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于混合的THF(10mL)和HCl水溶液(5N，10mL)中。在回流下搅拌4小时后，将混合物冷却并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:13至1：7)纯化，得到2-(4-(三氟甲基)环己基)乙醛(0.087g，29％)顺式和反式异构体的混合物，为澄清油状物。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.150g，0.359mmol)、上述2-(4-(三氟甲基)环己基)乙醛(0.087g，0.45mmol)和NaBH(OAc)3(0.15g，0.71mmol)的混合物在DCM(5mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:7至1：3)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶，为澄清油状物(0.083g，39％)和(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶，为澄清油状物(0.042g，17％)；ESI MS m/z 596.313[M+H]+。
将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-((1s，4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶(0.081g，0.14mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.050g，0.094mmol)和一滴浓HCl的MeOH溶液(10mL)的混合物在氢气和一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.036g，79％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.47(ddd,J＝101.6,9.1,4.9Hz,1H),3.09(t,J＝9.0Hz,1H),2.98-2.93(m,2H),2.83-2.76(m,1H),2.56-2.48(m,1H),2.18-2.02(m,3H),2.00-1.80(m,5H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.09-0.96(m,2H),)；ESI MS m/z 326.172[M+H]+。
将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-((1r，4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶(0.040g，0.067mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.030g，0.056mmol)和一滴浓HCl的MeOH溶液(10mL)的混合物在氢气和一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.016g，73％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.48(ddd,J＝10.6,9.0,4.9Hz,1H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.00-2.93(m,2H),2.78-2.74(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.19-2.12(m,3H),1.71-1.50(m,11H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 326.171[M+H]+。
实施例33
(2R,3R,4R,5S)-1-((2-金刚烷-1-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000881
在0℃下，向2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙醇(200mg，1.11mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DMP(612mg，1.44mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-((3r,5r,7r)-金刚烷-1-基)乙醛，为油状物(128mg,64％)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(76mg，0.18mmol)和2-((3r，5r，7r)-金刚烷-1-基)乙醛(65mg，0.37mmol)的无水MeOH(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)，搅拌30分钟。加入NaBH3CN(23mg，0.37mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-((3R,5R,7R)-金刚烷-1-基)乙基)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶，为油状物(88mg,84％)。ESI MS m/z 580.36[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(150mg，0.26mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，2.07mL，2.07mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。通过过滤收集形成的固体，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((2-金刚烷-1-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为HCl盐(38mg，42％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.76-3.64(m,1H),3.52-3.42(m,1H),3.41-3.24(m,3H),3.25-3.06(m,2H),2.96(t,J＝11.8Hz,1H),2.05-1.96(m,3H),1.85-1.68(m,6H),1.67-1.52(m,7H),1.52-1.40(m,4H)；ESI MS m/z 310.23[M+H]+。
实施例34
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-环己基丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000891
在密封管中将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.17g，0.39mmol)、(3-溴丙基)环己烷(0.30g，1.5mmol)和DIPEA(0.22g，1.7mmol)的混合物在无水DMF(4mL)中在90℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(2×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：4至1：3)纯化，得到((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-环己基丙基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.21g，97％)；ESI MS m/z 558.386[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.21g，0.38mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入PPh3(0.20g，0.76mmol)和CBr4(0.20g，0.60mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：9-1：7)纯化，得到(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3-环己基丙基)哌啶，为澄清油状物(0.17g，72％)；ESI MS m/z620.299和622.297[M+H]+。
将上述物质(0.17g，0.27mmol)、Bu3SnH(0.22g，0.75mmol)和ABCN(0.015g，0.063mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中在95℃下搅拌4小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：5至2：3)纯化，得到含有(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-环己基丙基)-2-甲基哌啶及其被两个苄基部分保护的类似物的混合物。
在-78℃和N2下，向上述混合物的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3-环己基丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.018g，25％，两步)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ3.48(td,J＝9.3,4.4Hz,1H),3.11(t,J＝9.3Hz,1H),3.01-2.95(m,2H),2.75-2.69(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.18(t,J＝10.7Hz,2H),1.78-1.62(m,5H),1.53-1.45(m,2H),1.34-1.09(m,8H),0.95-0.87(m,2H)；ESI MS m/z 272.219[M+H]+。
实施例35
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000901
在密封管中，将K2CO3(1.64g，11.8mmol)加入((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(641mg，1.48mmol)和(2-溴乙基)苯(1.09g，5.92mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-苯乙基哌啶-2-基)甲醇，为澄清油状物(615mg,77％)。ESI MS m/z 538.29[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(336mg，0.63mmol)的吡啶(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(0.10mL，1.25mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(氯甲基)-1-苯乙基哌啶，为油状物(182mg，52％)。ESI MS m/z 556.27,558.27[M+H]+。
将上述物质(90mg，0.24mmol)、Bu3SnH(0.065mL，0.24mmol)和ABCN(20mg，0.08mmol)的混合物在无水甲苯(10mL)中在100℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶快速色谱上纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-苯乙基哌啶，为油状物(18mg,20％)。ESI MS m/z 522.30[M+H]+。
向上述物质(18mg，0.035mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.05mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(3mg，35％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.25(m,2H),7.23-7.16(m,3H),3.57-3.48(m,1H),3.15(t,J＝8.8Hz,1H),3.09(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.98(t,J＝9.1Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.87-2.70(m,3H),2.40-2.25(m,2H),1.27(d,J＝5.6Hz,3H)；ESI MS m/z 252.16[M+H]+。
实施例36
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-甲基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000911
在密封管中，将DIPEA(0.17mL，0.96mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(52mg，0.12mmol)和1-(2-溴乙基)-2-甲基苯(124mg，0.62mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-甲基苯乙基)哌啶，为白色固体(38mg，59％)。ESI MS m/z 536.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(39mg，0.070mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-甲基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(8.0mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15-7.05(m,4H),4.73-4.68(m,3H),3.31-3.23(m,1H),2.96-2.88(m,2H),2.77-2.56(m,5H),2.28(s,3H),2.20(t,J＝10.6Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.12(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 266.17[M+H]+。
实施例37
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000921
在密封管中，将DIPEA(0.18mL，1.04mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(55mg，0.13mmol)和1-(2-溴乙基)-2-甲氧基苯(141mg，0.66mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(40mg,56％)。ESI MS m/z552.30[M+H]+。
向上述物质(40mg，0.072mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(20mg，98％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.23(m,1H),7.21(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.92(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.72-3.61(m,1H),3.47-3.27(m,2H),3.28-3.10(m,3H),3.06-2.76(m,4H),1.45(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI MS m/z 282.16[M+H]+。
实施例38
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000922
在密封管中，将K2CO3(630g，5.52mmol)加入((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(300mg，0.69mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氟苯(582mg，3.45mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到乙基((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-2-基)甲醇，为澄清油状物(225mg,59％)。ESI MS m/z556.30[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(68mg，0.12mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入PPh3(81mg，0.31mmol)、咪唑(21mg，0.31mmol)和碘(30mg，0.24mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h，在0℃下用饱和Na2S2O5水溶液淬灭。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氟苯乙基)-2-(碘甲基)哌啶，为油状物(粗品)。ESI MS m/z 666.18[M+H]+。
将上述物质(0.12mmol)、Bu3SnH(0.048mL，0.18mmol)和ABCN(15mg，0.06mmol)的混合物在无水甲苯(10mL)中在100℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶快速色谱上法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为油状物(25mg，38％，两步)。ESI MS m/z 540.28[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(22mg，0.040mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(9mg，83％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29-7.19(m,2H),7.11(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.05(ddd,J＝10.5,8.1,1.2Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.96(t,J＝9.0Hz,1H),2.93-2.77(m,4H),2.39(t,J＝10.9Hz,1H),2.35-2.26(m,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 270.15[M+H]+。
实施例39
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氯苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000931
在密封管中，将DIPEA(0.15mL，0.88mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(45mg，0.11mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氯苯(118mg，0.55mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氯苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(29mg,48％)。ESI MS m/z 556.26[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(28mg，0.050mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氯苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(10mg，70％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.31(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.28-7.18(m,2H),3.58-3.49(m,1H),3.15(t,J＝9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),3.00-2.79(m,5H),2.42(t,J＝10.9Hz,1H),2.37-2.28(m,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 286.12[M+H]+。
实施例40
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000941
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-(2，3-二氟苯基)乙酸(1.0g，5.8mmol)在15mL无水THF中的溶液中分批加入LAH(0.6g，17.4mmol)。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(2,3-二氟苯基)乙醇(0.98g，98％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-6.94(m,3H),3.83(m,2H),2.92(m,2H),2.28-2.05(m,1H)。
将上述物质(0.4g，2.5mmol)和CBr4(1.0g，3.0mmol)溶于DCM(15mL)中，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(0.8g，3.0mmol))，将反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后真空除去溶剂，快速色谱法(EtOAc/己烷，1：4)纯化，得到1-(2-溴乙基)-2，3-二氟苯(0.5g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-6.95(m,3H),3.58(t,J＝7.3Hz,2H),3.24(td,J＝7.3,1.3Hz,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.1g，0.24mmol)在DMF(4mL)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)中的溶液中加入1-(2-溴乙基)-2，3-二氟苯(0.2g，1.0mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶(0.049g，36.7％)，为胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.24(m,15H),7.06-6.94(m,2H),6.89(dt,J＝8.8,3.4Hz,1H),4.97(t,J＝10.7Hz,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.77-4.65(m,2H),4.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.67-3.57(m,1H),3.51(t,J＝9.0Hz,1H),3.17-3.03(m,2H),2.94-2.71(m,4H),2.49-2.32(m,2H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 558.267[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.049g，0.087mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.87mL，0.87mmol)，将混合物搅拌2小时，同时将浴温温热至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.021g，87％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15-7.04(m,3H),3.51(ddd,J＝10.5,9.0,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.97-2.90(m,2H),2.89-2.78(m,3H),2.36(t,J＝10.9Hz,1H),2.29(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 288.137[M+H]+。
实施例41
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000951
在密封管中，将DIPEA(0.50mL，2.87mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(18mg，0.043mmol)和1-(2-溴乙基)-2，4-二氟苯(200mg，0.91mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为油状物(13mg,54％)。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(13mg，0.023mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(5mg，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33-7.25(m,1H),6.95-6.86(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.94(t,J＝9.1Hz,1H),2.91-2.74(m,4H),2.35(t,J＝10.9Hz,1H),2.32-2.24(m,1H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z288.14[M+H]+。
实施例42
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000961
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-(2，5-二氟苯基)乙酸(1.0g，5.8mmol)的15mL无水THF溶液中分批加入LAH(0.6g，17.4mmol)。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(2,5-二氟苯基)乙醇(0.9g，98％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.00-6.91(m,2H),6.87(ddd,J＝8.9,7.5,3.5Hz,1H),3.83m,2H),2.86(m,2H),2.28-2.10(bs,1H)。
将上述物质(0.4g，2.5mmol)和CBr4(1.0g，3.0mmol)溶于DCM(15mL)中，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(0.8g，3.0mmol))，将反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后真空除去溶剂，快速色谱法(EtOAc/己烷，1：4)得到2-(2-溴乙基)-1，4-二氟苯(0.45g，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.87(m,3H),3.57(t,J＝7.3Hz,2H),3.18(td,J＝7.3,1.2Hz,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.06g，0.14mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)-1，4-二氟苯(0.15g，0.71mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶(0.044g,55％)，为胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,15H),7.00-6.92(m,1H),6.86(td,J＝8.1,7.6,4.3Hz,2H),4.97(t,J＝10.6Hz,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.76-4.66(m,2H),4.61(d,J＝10.9Hz,1H),3.62(bs,1H),3.50(t,J＝9.0Hz,1H),3.17-3.03(m,2H),2.92-2.78(m,2H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.43(s,1H),2.37(t,J＝10.8Hz,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 558.27[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.044g，0.078mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.78mL，0.78mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温升至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.018g，81.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.11-7.01(m,2H),6.96(ddd,J＝8.6,6.4,3.7Hz,1H),3.51(ddd,J＝10.5,9.0,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.98-2.86(m,2H),2.87-2.77(m,3H),2.36(t,J＝10.9Hz,1H),2.28(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 288.13[M+H]+。
实施例43
(2R,3R,4R,5S)-1-(3,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000971
向((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，0.46mmol)在DMF(4mL)和DIPEA(0.64mL，3.68mmol)中的溶液中加入4-(2-溴乙基)-1，2-二氟苯(0.5g，2.4mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(3,4-二氟苯乙基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，68％)，为胶状固体。ESI MS m/z 574.272[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.2g，0.39mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入Ph3P(0.20g，0.78mmol)，然后加入CBr4(0.26g，0.78mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3,4-二氟苯乙基)哌啶(0.05g，21％)，为黄色固体。ESI MS m/z638.179[M+H]+。
将上述物质(0.087g，0.13mmol)和RaneyNi(0.050g)在EtOH中的混合物在50psi氢气压力下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将粗品溶于DCM(5mL)中，并在-78℃在Ar下滴加BCl3(1.0M在DCM中，0.8mL，0.8mmol)，并将混合物搅拌2h，同时将浴温温热至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.017g，74％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.25-7.16(m,2H),7.08(ddd,J＝8.9,4.4,2.2Hz,1H),3.60(td,J＝9.6,4.5Hz,1H),3.30-3.21(m,2H),3.21-3.07(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.96-2.85(m,2H),2.66-2.56(m,2H),1.35(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 288.13s[M+H]+。
实施例44
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000981
在密封管中，将DIPEA(0.12mL，0.7mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(43mg，0.10mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氟-4-甲氧基苯(121mg，0.52mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(35mg,61％)。ESI MS m/z570.30[M+H]+。
向上述物质(23mg，0.04mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(9mg，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.74-6.61(m,2H),3.78(s,3H),3.56-3.47(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.92-2.67(m,4H),2.37(t,J＝10.9Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),1.25(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 300.16[M+H]+。
实施例45
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000982
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-(3-氯-2-氟苯基)乙酸(0.5g，2.6mmol)的15mL无水THF溶液中分批加入LAH(0.3g，8.7mmol)。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(3-氯-2-氟苯基)乙醇(0.4g，90％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-6.98(m,3H),3.87-3.79(m,2H),2.91(td,J＝6.4,4.1Hz,2H),1.99-1.88(m,1H)。
将上述物质(0.20g，1.16mmol)和CBr4(0.5g，1.5mmol)溶于DCM(15mL)，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(0.4g，1.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后真空除去溶剂。快速色谱(EtOAc/己烷，1：4)纯化，得到1-(2-溴乙基)-3-氯-2-氟苯(0.23g，82.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.62(m,1H),7.60-7.44(m,2H),4.02(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),3.70-3.62(m,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.06g，0.14mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)-1，4-二氟苯(0.16g，0.70mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶(0.032g，55％)，为胶状固体。ESI MS m/z 574.23[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.032g，0.055mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.55mL，0.55mmol)，将混合物搅拌2小时，同时将浴温温热至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.014g，83.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.33(m,1H),7.23(m,1H),7.10(m,1H),3.51(td,J＝9.8,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.98-2.89(m,2H),2.88-2.79(m,3H),2.36(t,J＝10.8Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),1.24(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 304.11[M+H]+。
实施例46
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610000991
在密封管中，将K2CO3(121mg，0.88mmol)加入(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(45mg，0.11mmol)和1-(2-溴乙基)-4-氯-2-氟苯(130mg，0.55mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(15mg,24％)。ESI MS m/z 574.25[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(15mg，0.026mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(6mg，76％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(t,J＝8.3Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.98-2.75(m,5H),2.35(t,J＝10.9Hz,1H),2.33-2.26(m,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 304.11[M+H]+。
实施例47
(2R,3R,4R,5S)-1-(5-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001001
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-(5-氯-2-氟苯基)乙酸(0.5g，2.6mmol)的15mL无水THF溶液中分批加入LAH(0.3g，8.7mmol)。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩成2-(5-氯-2-氟苯基)乙醇(0.46g，99％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.15(dddd,J＝8.4,4.2,2.7,0.9Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),3.81(td,J＝6.6,2.4Hz,2H),2.84(td,J＝6.6,3.2Hz,2H),2.26(bs,1H)。
将上述物质(0.46g，2.6mmol)和CBr4(1.1g，3.4mmol)溶于DCM(15mL)，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(0.9g，3.4mmol)。将反应混合物在室温下温热并搅拌2小时，然后真空除去溶剂。快速色谱法(EtOAc/己烷，1：4)纯化，得到2-(2-溴乙基)-4-氯-1-氟苯(0.99g，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.60(m,2H),7.45-7.39(m,1H),4.00(t,J＝7.4Hz,2H),3.64-3.58(m,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.06g，0.14mmol)在DMF(5mL)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)-1，4-二氟苯(0.16g，0.70mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(5-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶(0.044g，54％)，为胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,15H),7.14(dd,J＝7.8,5.0Hz,2H),6.95(dd,J＝10.2,7.9Hz,1H),4.97(t,J＝10.5Hz,2H),4.84(d,J＝10.9Hz,1H),4.76-4.66(m,2H),4.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.62(td,J＝9.6,4.6Hz,1H),3.50(t,J＝9.0Hz,1H),3.14-3.04(m,2H),2.84(m,2H),2.69(m,2H),2.43(dd,J＝9.2,6.0Hz,1H),2.37(t,J＝10.8Hz,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 574.25[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.044g，0.076mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.76mL，0.76mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(5-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.021g，93.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(dd,J＝6.5,2.7Hz,1H),7.23(ddd,J＝8.8,4.4,2.7Hz,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),3.50(ddd,J＝10.5,9.0,4.9Hz,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.97-2.87(m,2H),2.86-2.77(m,3H),2.35(t,J＝10.9Hz,1H),2.28(dt,J＝9.2,6.2Hz,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 304.11[M+H]+。
实施例48
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001011
在密封管中，将DIPEA(0.16mL，0.96mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(50mg，0.12mmol)和2-(2-溴乙基)-1，3-二氟苯(132mg，0.60mmol)在DMF(5ml)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(28mg,42％)。ESI MS m/z558.27[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(28mg，0.050mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(12mg，83％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.20(m,1H),6.99-6.89(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.98-2.77(m,5H),2.40(t,J＝10.9Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 288.13[M+H]+。
实施例49
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001021
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.30g，12.5mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入KOtBu(1.40g，12.5mmol)和3-氯-2，6-二氟苯甲醛(1.77g，10.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。用HCl水溶液(2N，20mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)和水(50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于混合的THF(40mL)和HCl水溶液(3N，40mL)中。在回流下搅拌5h后，将混合物冷却并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20至1：9)纯化，得到2-(3-氯-2,6-二氟苯基)乙醛，为浅黄色液体(0.55g，28％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.76(p,J＝1.3Hz,1H),7.34(ddd,J＝8.8,8.3,5.7Hz,1H),6.91(td,J＝8.8,1.8Hz,1H),3.84(q,J＝1.3Hz,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.10g，0.24mmol)、2-(3-氯-2，6-二氟苯基)乙醛(0.10g，0.52mmol)和NaBH(OAc)3(0.17g，0.80mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)稀释。并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：12至1：6)纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-氯-2，6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(0.13g，92％)；ESI MS m/z 592.236[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.13g，0.22mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.058g,83％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.49(td,J＝8.8,5.7Hz,1H),7.14(td,J＝9.0,1.7Hz,1H),4.74-4.67(m,3H),3.27-3.18(m,1H),2.93-2.81(m,2H),2.82-2.68(m,3H),2.70-2.60(m,2H),2.17(t,J＝10.6Hz,1H),2.10(dq,J＝8.9,6.1Hz,1H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 322.095[M+H]+。
实施例50
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001031
在0℃和N2下，向搅拌的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.57g，25mmol)的无水THF(60mL)溶液中加入KOtBu(2.81g，25mmol)，并搅拌30分钟。随后，将4-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.21g，10mmol)溶于20mL THF中，并在N2下滴加到混合物中，在室温下反应18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱纯化，得到产物，为具有两种异构体的油状物。将油状物溶于THF(30mL)中，加入2N HCl水溶液(30mL)，并将混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-(4-溴-2,6-二氟苯基)乙醛，为油状物(1.27g，54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(p,J＝1.2Hz,1H),7.25-7.00(m,2H),3.79(q,J＝1.3Hz,2H)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(600mg，1.44mmol)和2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙醛(673g，2.88mmol)的无水MeOH(45mL)溶液中加入HOAc(0.20mL，3.5mmol)，搅拌30分钟。加入NaBH3CN(181mg，2.88mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(904mg,99％)。ESI MS m/z 636.15,638.15[M+H]+。
在Ar下，向搅拌的上述物质(88mg，0.14mmol)和2-异丙烯基硼酸频哪醇酯(47mg，0.28mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(32mg，0.028mmol)，然后加入K2CO3(97mg，0.70mmol)和水(1mL)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(60mg，72％)。ESI MS m/z598.27[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(26mg，0.043mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(11mg，78％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.04(m,2H),5.46(t,J＝1.0Hz,1H),5.18(t,J＝1.5Hz,1H),3.55-3.47(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),2.96-2.77(m,5H),2.40(t,J＝10.8Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.13(dd,J＝1.5,0.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 328.15[M+H]+。
实施例51
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001041
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(2，6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶(32mg，0.054mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(13mg，73％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.87-6.80(m,2H),3.55-3.47(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),2.97-2.74(m,6H),2.40(t,J＝10.8Hz,1H),2.35-2.27(m,1H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 330.16[M+H]+。
实施例52
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-3-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001051
在0℃下，在Ar下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.57g，25.0mmol)的无水二噁烷(20mL)溶液中加入KOtBu(2.81g，25.0mmol)。将混合物在0℃搅拌0.5h后，加入3-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.21g，10.0mmol)。将反应混合物升温至60℃并搅拌过夜，并加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)，并将混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于HCl溶液(30mL，6N)，将所得混合物在60℃再搅拌2h，并冷却至室温。用EtOAc(3×50mL)萃取水溶液，将合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，然后进行硅胶快速色谱使用在己烷中的30％EtOAc，得到2-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙醛，为白色泡沫(1.66g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.78(t,J＝1.2Hz,1H),7.52(ddd,J＝9.1,7.8,5.9Hz,1H),6.90(ddd,J＝8.7,8.7,1.7Hz,1H),3.87(s,2H)。
在Ar下，向2-(3-溴-2，6-二氟苯基)乙醛(368mg，1.48mmol)、2-异丙烯基硼酸频哪醇酯(0.55mL，2.90mmol)、K2CO3(612mg，4.40mmol)在无水和脱气的甲苯(5mL)和水(1mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(34mg，0.03mmol)。将混合物在密封管中在115℃下搅拌19小时，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的5％EtOAc纯化，得到乙基2-(2,6-二氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙醛(238mg，82％)，为白色固体。
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(239mg，0.57mmol)和2-(2，6-二氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙醛(210mg，0.86mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入NaBH(OAC)3(241mg,1.13mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用20％EtOAc的己烷溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-3-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色泡沫(320mg，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.20(m,15H),7.13(td,J＝8.5,6.4Hz,1H),6.83(t,J＝8.6Hz,1H),5.28-5.13(m,2H),4.98(dd,J＝15.3,10.9Hz,2H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.63(d,J＝10.8Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),3.53(t,J＝9.0Hz,1H),3.20(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.08(t,J＝9.0Hz,1H),2.96-2.62(m,4H),2.54-2.37(m,2H),2.21-2.05(m,3H),1.27(dd,J＝24.1,6.6Hz,3H)。
将上述物质(300mg，0.50mmol)、6N HCl(0.7mL)的EtOH(30mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱上纯化，使用10％MeOH和2％NH3的DCM溶液和干负载，得到2(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-3-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(113mg，70％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.09(m,1H),7.01-6.68(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.24-3.16(m,3H),3.02-2.94(m,6H),2.57(bs,1H),1.30(d,J＝6.1Hz,3H),1.26(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI MS m/z 330.19[M+H]+。
实施例53
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-环丙基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001061
在Ar下，向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(4-溴-2，6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶(100mg，0.16mmol)和环丙基硼酸(27mg，0.32mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd(OAc)2(7mg，0.032mmol)，然后加入三环己基膦(0.1mL，0.064mmol)和K3PO4(133mg，0.64mmol)和水(0.3mL)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-环丙基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(82mg，86％)。ESI MS m/z 598.29[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌着的上述物质(80mg，0.13mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(4-环丙基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(30mg，71％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.71-6.63(m,2H),3.55-3.46(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.05(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),2.93(t,J＝9.1Hz,1H),2.89-2.73(m,4H),2.39(t,J＝10.8Hz,1H),2.35-2.27(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H),1.05-0.97(m,2H),0.73-0.66(m,2H)；ESI MS m/z 328.17[M+H]+。
实施例54
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001071
在Ar下，将4-溴-2，6-二氟苯甲醛(4.42g，20.0mmol)、3，6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(38A)(4.20g，20.0mmol)、Pd(PPh3)4(1.15g，1.00mmol)和K2CO3水溶液(4.0M，10.0mL，40mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时，然后在室温下冷却。加入盐水(50mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:5至1：4)纯化，得到4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯甲醛，为白色固体(1.75g，39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(s,1H),7.04-6.97(m,2H),6.38-6.36(m,1H),4.35(q,J＝2.9Hz,2H),3.93(t,J＝5.4Hz,2H),2.50-2.45(m,2H)。
在-10℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(3.42g，10.0mmol)的无水THF(40mL)溶液中加入KOtBu(1.12g，10.0mmol)，并将混合物在-10℃下搅拌1小时。加入4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯甲醛(1.00g，4.46mmol)，并将混合物在室温下搅拌24h。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6)纯化，得到所需产物。将产物溶于混合的THF(40mL)和HCl水溶液(2.5N，40mL)中。在回流下搅拌5h后，将混合物冷却并用冰水(50mL)稀释。用EtOAc(3×30mL)萃取后，将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯基)乙醛，为浅黄色固体(0.65g，61％，2步)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.75(p,J＝1.3Hz,1H),7.03-6.75(m,2H),6.19(tt,J＝3.1,1.6Hz,1H),4.32(q,J＝2.8Hz,2H),3.92(t,J＝5.4Hz,2H),3.86-3.68(m,2H),2.46(ttd,J＝5.5,2.8,1.6Hz,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.208g，0.500mmol)、2-(4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，6-二氟苯基)乙醛(0.16g，0.67mmol)和NaBH(OAc)3(0.21g，1.0mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为浅黄色固体(0.29g，90％)。ESI MS m/z 640.3328[M+H]+。
将上述物质(0.15g，0.26mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.075g，0.14mmol)和5滴浓HCl在MeOH/THF(15/5mL)中在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，随后在硅胶上通过快速柱色谱法(0.5M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.060g，70％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.99-6.94(m,2H),4.75-4.61(m,3H),3.98-3.90(m,2H),3.39(td,J＝11.5,2.5Hz,2H)3.29-3.21(m,1H),2.90(td,J＝8.8,4.4Hz,1H),2.84(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),2.80-2.74(m,1H),2.72-2.65(m,5H),2.20(t,J＝10.6Hz,1H),2.12(dq,J＝8.9,6.1Hz,1H),1.72-1.53(m,4H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 372.1970[M+H]+。
实施例55
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001081
在-78℃和N2下，向搅拌的3，5-二氟三氟甲苯(1.50g，8.24mmol)的无水Et2O(70mL)溶液中加入n-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，5.0mL，12.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h。添加无水DMF(3.19mL，41.2mmol)且在-78℃下再搅拌1h。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用Et2O(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛，为澄清液体(1.07g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.40(s,1H),7.35-7.27(m,2H)。
在0℃和N2下，向搅拌的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(4.08g，11.9mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入KOtBu(1.33g，11.9mmol)，并搅拌30分钟。随后，将2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.0g，4.76mmol)溶于5mL THF中，并在N2下滴加到混合物中，在室温下反应4h。在0℃下将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到产物，为具有两种异构体的油状物。将油状物溶解于THF(25mL)中，添加2NHCl水溶液(25mL)，并将混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙醛，为白色固体(370mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(t,J＝1.2Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),3.91(s,2H)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(260mg，0.62mmol)和2-(2，6-二氟-4-(三氟甲基)苯基)乙醛(278mg，1.24mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)，搅拌30分钟。添加NaBH3CN(264mg,1.24mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(349mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.26(m,15H),7.16(d,J＝6.4Hz,2H),4.98(t,J＝11.5Hz,2H),4.85(d,J＝11.0Hz,1H),4.73(d,J＝2.5Hz,2H),4.61(d,J＝10.8Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),3.52(t,J＝9.0Hz,1H),3.2-3.12(m,1H),3.05(t,J＝8.9Hz,1H),2.94-2.75(m,4H),2.50-2.34(m,2H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(185mg，0.30mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.80mL，1.80mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(62mg，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.39-7.30(m,2H),3.53-3.44(m,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.1,5.0Hz,1H),3.01-2.76(m,5H),2.36(t,J＝10.8Hz,1H),2.33-2.24(m,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 356.12[M+H]+。
实施例56
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001091
将(E&Z)-5-溴-1，3-二氟-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(0.506g，2.00mmol)、吡咯烷(0.32g，4.6mmol)、KOtBu(0.45g，4.0mmol)、BINAP(0.18g，0.30mmol)和Pd2(dba)3(0.092g，0.10mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中用Ar鼓泡10分钟，然后在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：9)纯化，得到(E&Z)-1-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)哌啶，为浅黄色油状物(0.29g，61％，反式和顺式异构体的混合物)。ESI MS m/z 240.115[M+H]+。
向上述物质(0.29g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入HCl水溶液(3.5N，20mL)，将混合物回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：6)纯化，得到2-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙醛，为浅黄色油状物(0.17g，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(p,J＝1.5Hz,1H),6.14-6.02(m,2H),3.61(s,2H),3.28-3.18(m,4H),2.06-1.94(m,4H)；ESI MSm/z 226.104[M+H]+。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.20g，0.48mmol)、2-(2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基)乙醛(0.15g，0.67mmol)和NaBH(OAc)3(0.20g，0.94mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:8至1：5)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(0.25g，83％)。ESI MS m/z 627.331[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.25g，0.40mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速柱色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液，1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.121g,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.37-6.03(m,2H),4.93-4.59(m,3H),3.30-3.11(m,5H),2.90(td,J＝8.9,4.4Hz,1H),2.83(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),2.75-2.53(m,5H),2.19(t,J＝10.6Hz,1H),2.14-2.08(m,1H),2.01-1.87(m,4H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 357.201[M+H]+。
实施例57
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001111
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(5.14g，15.0mmol)的无水DMF(35mL)溶液中加入KOtBu(1.70g，15.0mmol)和4-溴-2，6-二氟苯甲醛(2.21g，10.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(200mL)稀释，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:19至1：9)纯化，得到(E&Z)-5-溴-1,3-二氟-2-(2-甲氧基乙烯基)苯，为浅黄色固体(2.30g，92％，反式和顺式异构体的混合物)。
将上述物质(0.506g，2.00mmol)、哌啶(0.34g，4.0mmol)、KOtBu(0.45g，4.0mmol)、BINAP(0.18g，0.30mmol)和Pd2(dba)3(0.092g，0.10mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中用Ar鼓泡10分钟，然后在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:16至1：9)纯化，得到(E&Z)-1-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)哌啶，为浅黄色油状物(0.30g，59％，反式和顺式异构体的混合物)。ESI MS m/z 254.136[M+H]+。
向上述物质(0.30g，1.2mmol)的THF(20mL)溶液中加入HCl水溶液(2.5N，20mL)，将混合物回流搅拌4小时。将反应混合物在室温下冷却，并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：8)纯化，得到2-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)乙醛，为浅黄色油状物(0.21g，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(p,J＝1.4Hz,1H),6.47-6.36(m,2H),3.63(q,J＝1.4Hz,2H),3.21-3.14(m,4H),1.72-1.55(m,6H)；ESI MS m/z 240.120[M+H]+。
在N2下，将(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.25g，0.60mmol)、2-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯基)乙醛(0.12g，0.50mmol)和NaBH(OAc)3(0.18g，0.85mmol)在DCM(10mL)中的混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(0.179g，56％)。ESI MS m/z 641.351[M+H]+。
在-78℃和N2下向上述物质(0.13g，0.20mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(在DCM中1.0M，1.5mL，1.5mmol)，并将混合物在0℃下搅拌3h。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3在MeOH中的溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3在MeOH/DCM，1:6中)，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.070g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.60-6.51(m,2H),4.71-4.65(m,3H),3.24(ddd,J＝14.3,11.2,6.5Hz,1H),3.17-3.12(m,4H),2.94-2.78(m,2H),2.72-2.51(m,5H),2.23-2.06(m,2H),1.60-1.50(m,6H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 371.215[M+H]+。
实施例58
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001121
将(E&Z)-5-溴-1，3-二氟-2-(2-甲氧基乙烯基)苯(0.506g，2.00mmol)、吗啉(0.35g，4.0mmol)、KOtBu(0.45g，4.0mmol)、BINAP(0.18g，0.30mmol)和Pd2(dba)3(0.092g，0.10mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中用Ar鼓泡10分钟，然后在85℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：6)纯化，得到(E&Z)-4-(3,5-二氟-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)吗啉，为浅黄色油状物(0.25g，49％，反式和顺式异构体的混合物)。ESI MS m/z 256.110[M+H]+。
合成2-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)乙醛(34B)
向上述物质(0.25g，0.98mmol)的混合THF(15mL)溶液中加入HCl水溶液(3.5N，15mL)，将混合物回流搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到2-(2,6-二氟-4-吗啉代苯基)乙醛，为浅黄色油状物(0.12g，51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),6.51-6.29(m,2H),3.88-3.79(m,4H),3.66(s,2H),3.16-3.11(m,4H)；ESI MS m/z 242.094[M+H]+。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.19g，0.46mmol)、2-(2，6-二氟-4-吗啉代苯基)乙醛(0.12g，0.50mmol)和NaBH(OAc)3(0.23g，1.1mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：3)纯化，得到4-(3,5-二氟-4-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)乙基)苯基)吗啉，为白色固体(0.26g，88％)。ESI MS m/z 643.329[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.26g，0.40mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速柱色谱法(1M NH3的MeOH溶液/DCM,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.124g，83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.82-6.46(m,2H),4.86-4.41(m,3H),3.69(dd,J＝6.0,3.8Hz,4H),3.29-3.19(m,1H),3.11(dd,J＝6.0,3.8Hz,4H),2.89(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.83(dd,J＝10.9,4.9Hz,1H),2.73-2.54(m,5H),2.18(t,J＝10.6Hz,1H),2.14-2.07(m,1H),1.06(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 373.195[M+H]+。
实施例59
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001131
将3，5-二氟苯酚(2.60g，20.0mmol)、1-溴丁烷(4.00g，29.2mmol)、K2CO3(5.00g，36.3mmol)的混合物在DMF(25mL)中在80℃下搅拌2小时，然后在室温下冷却。将混合物用水(50mL)稀释并用己烷(2×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(己烷)纯化，得到1-丁氧基-3,5-二氟苯，为澄清无色液体(3.50g，94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45-6.34(m,3H),3.92(t,J＝6.5Hz,2H),1.80-1.71(m,2H),1.55-1.41(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)。
在-78℃和N2下，向上述物质(3.50g，18.8mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入新鲜制备的LDA(22.0mmol)的混合THF/己烷(20mL/10mL)溶液，将混合物在-78℃搅拌1小时。加入无水DMF(2.92g，40.0mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌1小时。加入稀HCl水溶液(0.5N，50mL)，并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20)纯化，得到4-丁氧基-2,6-二氟苯甲醛，为白色固体(3.8g，94％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),6.52-6.42(m,2H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),1.83-1.73(m,2H),1.52-1.42(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.30g，6.50mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入KOtBu(0.729g，6.50mmol)和4-丁氧基-2，6-二氟苯甲醛(1.15g，5.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:30至1：9)纯化，得到澄清液体。将澄清液体溶于混合的THF(25mL)和HCl水溶液(2.5N，25mL)中。在回流下搅拌2h后，将混合物冷却并用冰水(50mL)稀释。用EtOAc(2×40mL)萃取后，将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20至1：9)纯化，得到2-(4-丁氧基-2,6-二氟苯基)乙醛，为无色油状物(0.20g，16％，2步)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71(p,J＝1.3Hz,1H),6.44-6.39(m,2H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),3.69(s,2H),1.80-1.69(m,2H),1.50-1.43(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.25g，0.60mmol)、2-(4-丁氧基-2，6-二氟苯基)乙醛(0.20g，0.88mmol)和NaBH(OAc)3(0.32g，1.5mmol)的混合物在DCM(15mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20至1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为无色油状物(0.31g，82％)。ESIMS m/z 630.335[M+H]+。
将上述物质(0.230g，0.365mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.080g，0.15mmol)和5滴浓HCl的MeOH溶液(20mL)的混合物在H2和一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.115g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.59-6.44(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.45(m,1H),3.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.91(t,J＝9.1Hz,1H),2.86-2.65(m,4H),2.36(t,J＝10.8Hz,1H),2.28(dq,J＝9.1,6.1Hz,1H),1.81-1.67(m,2H),1.58-1.39(m,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI MS m/z 360.201[M+H]+。
实施例60
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001151
将3，5-二氟苯酚(1.80g，13.8mmol)、(溴甲基)环丙烷(2.00g，14.8mmol)、K2CO3(3.00g，21.7mmol)的混合物在DMF(20mL)中在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将混合物用水(50mL)稀释并用己烷(2×50mL)萃取。合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(己烷)纯化，得到1-(环丙基甲氧基)-3,5-二氟苯，为澄清无色液体(2.30g，90％)。
在-78℃和N2下，向上述物质(2.30g，12.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入新鲜制备的LDA(14.0mmol)的THF/己烷(20mL/10mL)混合溶液中。并将混合物在-78℃搅拌1h然后在0℃下搅拌1小时。加入稀HCl水溶液(0.5N，50mL)，并用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:10)纯化，得到4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯甲醛，为白色固体(2.35g，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),6.63-6.39(m,2H),3.85(d,J＝7.0Hz,2H),1.37-1.08(m,1H),0.73-0.59(m,2H),0.39-0.35(m,2H)。
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.40g，7.00mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入KOtBu(0.841g，7.50mmol)和4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛(1.00g，4.71mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，并用EtOAc(2×40mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:30至1：9)纯化，得到澄清液体。将澄清液体溶于混合的THF(25mL)和HCl水溶液(3.5N，25mL)中。在回流下搅拌4小时后，将混合物冷却并用冰水(50mL)稀释。用EtOAc(2×40mL)萃取后，将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：7)纯化，得到2-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯基)乙醛，为无色油状物(0.43g，40％，2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(p,J＝1.3Hz,1H),6.62-6.36(m,2H),3.77(d,J＝6.9Hz,2H),3.68(q,J＝1.3Hz,2H),1.32-1.18(m,1H),0.71-0.58(m,2H),0.40-0.28(m,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.22g，0.53mmol)、2-(4-(环丙基甲氧基)-2，6-二氟苯基)乙醛(0.20g，0.88mmol)和NaBH(OAc)3(0.30g，1.4mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:10至1：7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶，为无色油状物(0.315g，95％)。ESI MS m/z 628.322[M+H]+。
将上述物质(0.31g，0.50mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.080g，0.15mmol)和6滴浓HCl的MeOH溶液(25mL)的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速柱色谱法(1M NH3 MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.157g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.59-6.46(m,2H),3.78(d,J＝6.9Hz,2H),3.49(ddd,J＝10.5,9.0,4.9Hz,1H),3.11(t,J＝9.0Hz,1H),3.03(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),2.91(t,J＝9.1Hz,1H),2.87-2.66(m,4H),2.36(t,J＝10.9Hz,1H),2.27(dt,J＝9.1,6.1Hz,1H),1.27-1.12(m,4H),0.67-0.55(m,2H),0.40-0.28(m,2H)；ESI MS m/z 358.183[M+H]+。
实施例61
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001161
向搅拌的2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(1.0g，5.5mmol)、PPh3(2.18g，8.32mmol)和四氢呋喃-3-醇(0.73g，8.32mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢加入DIAD(1.68g，8.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。减压除去溶剂，并将粗制物质在硅胶快速色谱上纯化，得到2-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯，为油状物(0.55g，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.19(m,2H),6.87-6.82(m,2H),4.93(ddt,J＝6.5,4.5,2.2Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.06-3.97(m,3H),3.92(td,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.57(s,2H),2.28-2.14(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃下，向上述物质(550mg，2.20mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LAH(204mg，5.34mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗制的2-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)乙醇，为油状物(490mg)。
将上述物质(310mg，1.49mmol)和CBr4(593mg，1.79mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，分批加入PPh3(469mg，1.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢呋喃，为油状物(311mg，77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18-7.12(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.93(ddt,J＝6.4,4.5,2.2Hz,1H),4.05-3.97(m,3H),3.92(td,J＝8.2,4.4Hz,1H),3.56(t,J＝7.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.6Hz,2H),2.28-2.12(m,2H)。
在密封管中，将DIPEA(0.16mL，0.96mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(50mg，0.12mmol)和3-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢呋喃(130mg，0.48mmol)的DMF(5ml)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶，为白色固体(39mg，52％)。ESI MS m/z 608.32[M+H]+。
向上述物质(35mg，0.058mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(14mg，72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.13(m,2H),6.89-6.83(m,2H),5.03-4.97(m,1H),4.05-3.80(m,4H),3.63-3.52(m,1H),3.21(t,J＝8.7Hz,2H),3.13-3.00(m,2H),2.99-2.87(m,1H),2.87-2.71(m,2H),2.61-2.41(br,2H),2.31-2.18(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z338.19[M+H]+。
实施例62
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001181
向(2S，3R，4S，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲氧基-6-亚甲基四氢-2H-吡喃(24.4g，54.6mmol)(Heterocycles，2007，73，C，165-168)的THF(400mL)溶液中加入HCl水溶液(2.5N，200mL)，将混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物用冰水(400mL)稀释并用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的萃取物用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，在室温下减压蒸发溶剂，得到(2R,3R,4S)-2,3,4-三(苄氧基)-5-氧代己醛，为白色固体。将该物质溶于无水DCM(50mL)和无水MeOH(450mL)的混合溶剂中，并在0℃和N2下加入NH4OAc(75.0g，973mmol)、Na2SO4(50.0g，352mmol)和NaBH3CN(20.0g，318mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(1L)稀释，并用DCM(3×500mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，3:7，然后1M NH3的MeOH溶液/DCM，1:20)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶，为白色固体(20.3g，89％，2步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.15(m,15H),4.86(d,J＝11.2Hz,1H),4.77(d,J＝11.2Hz,1H),4.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.62-4.53(m,2H),3.43-3.34(m,2H),3.14(dd,J＝11.9,4.4Hz,1H),2.89(t,J＝8.8Hz,1H),2.41(dd,J＝9.4,6.3Hz,1H),2.28(dd,J＝11.9,9.4Hz,1H),2.08(s,br.,1H),1.05(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 418.235[M+H]+。
在0℃下，向2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(2.00g，11.1mmol)、PPh3(4.50g，17.2mmol)和四氢-2H-吡喃-3-醇(1.70g，16.6mmol)的无水THF(30mL)溶液中缓慢加入DIAD(3.40g，16.8mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。在室温下减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:7至1：3)纯化，得到2-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)乙酸乙酯，为浅黄色油状物(1.50g，51％)。
在0℃和N2下，向上述物质(0.650g，2.46mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入LAH(0.152g，4.00mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入湿硫酸钠七水合物(50g)以淬灭反应，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤后，蒸发溶剂，得到2-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯基)乙醇，为澄清油状物。
在0℃下，向上述物质的无水DCM(30mL)溶液中加入PPh3(0.84g，3.2mmol)和CBr4(1.0g，3.0mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：7)纯化，得到3-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃，为澄清油状物(0.61g，87％，两步)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.14-7.08(m,2H),6.92-6.80(m,2H),4.28(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.95(ddd,J＝11.5,3.6,1.6Hz,1H),3.80-3.72(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.52(t,J＝7.7Hz,2H),3.09(t,J＝7.7Hz,2H),2.14-2.03(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.68-1.59(m,1H)。
在密封管中将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.10g，0.24mmol)、3-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃(0.20g，0.70mmol)和DIPEA(0.20g，2.3mmol)的混合物在无水DMF(5mL)中在85℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(2×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:7至1：3)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶，为浅黄色油状物(0.11g，74％)；ESI MS m/z622.342[M+H]+。
将上述物质(0.10g，0.16mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.075g，0.14mmol)和两滴浓HCl的MeOH(20mL)溶液的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3 MeOH/DCM，1:8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.042g，75％)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.85(d,J＝8.5Hz,2H),4.71-4.64(m,3H),4.29(tt,J＝7.0,3.5Hz,1H),3.82-3.76(m,1H),3.66-3.58(m,1H),3.53-3.39(m,2H),3.28-3.16(m,1H),2.93-3.84(m,2H),2.79-2.65(m,2H),2.64-2.54(m,3H),2.15-1.96(m,3H),1.78-1.71(m,1H),1.68-1.60(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 352.207[M+H]+。
实施例63
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001191
向搅拌的2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(2.0g，11.1mmol)、PPh3(4.36g，16.6mmol)和四氢-2H-吡喃-4-醇(1.70g，16.6mmol)的无水THF(20mL)溶液中缓慢加入DIAD(3.36g，16.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。减压除去溶剂，并将粗物质在硅胶快速色谱上纯化，得到2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)乙酸乙酯，为油状物(1.45g，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.17(m,2H),6.97-6.85(m,2H),4.48(tt,J＝7.8,3.8Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.00(ddd,J＝11.7,6.1,3.8Hz,2H),3.64-3.55(m,4H),2.08-1.96(m,2H),1.81(dtd,J＝12.4,8.1,3.8Hz,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H)。
在0℃下，向上述物质(1.0g，3.79mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入LAH(431mg，11.4mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)乙醇，为油状物(890mg，100％)。
将上述物质(540mg，2.43mmol)和CBr4(967mg，2.92mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，分批加入PPh3(766mg，2.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃，为油状物(568mg，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.09(m,2H),6.94-6.84(m,2H),4.48(tt,J＝7.8,3.9Hz,1H),4.01(ddd,J＝10.7,6.0,3.8Hz,2H),3.67-3.45(m,4H),3.12(t,J＝7.6Hz,2H),2.08-1.97(m,2H),1.81(dtd,J＝12.4,8.1,3.8Hz,2H)。
在密封管中，将DIPEA(0.16mL，0.96mmol)加入(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(50mg，0.12mmol)和4-(4-(2-溴乙基)苯氧基)四氢-2H-吡喃(136mg，0.48mmol)的DMF(5ml)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基)哌啶，为白色固体(38mg，52％)。ESI MS m/z 622.34[M+H]+。
向上述物质(33mg，0.053mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(14mg，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.16(m,2H),6.97–6.90(m,2H),4.60-4.49(m,1H),4.01-3.90(m,2H),3.72-3.54(m,3H),3.47-3.04(m,5H),3.00-2.70(m,4H),2.07-1.97(m,2H),1.77-1.65(m,2H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI MS m/z 352.20[M+H]+。
实施例64
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-苯氧基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001211
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-(4-苯氧基苯基)乙酸(3.0g，13.1mmol)的70mL无水THF溶液中分批加入LAH(1.4g，39.3mmol)。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-(4-苯氧基苯基)乙醇(2.75g，98％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.31(m,2H),7.22-7.17(m,2H),7.10(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.03-6.94(m,4H),3.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.85(t,J＝6.6Hz,2H),2.10-2.00(m,1H)。[00325]将上述物质(1.5g，7.2mmol)和CBr4(2.6g，8.0mmol)溶于DCM(18mL)，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(2.3g，8.7mmol)。将反应混合物在室温下温热并搅拌2小时，然后真空除去溶剂。快速色谱(EtOAc/己烷，1：4)得到1-(2-溴乙基)-4-苯氧基苯(1.4g，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(qd,J＝8.3,3.7Hz,2H),7.20(tt,J＝8.3,3.6Hz,2H),7.12(q,J＝7.2,6.4Hz,1H),7.08-6.94(m,4H),3.58(m,2H),3.16(m,2H)。
向((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，0.46mmol)在DMF(4mL)和DIPEA(0.64mL，3.68mmol)中的溶液中加入4-(2-溴乙基)-1，1′-联苯(0.6g，2.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-苯氧基苯乙基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，68％)，为胶状固体。ESI MS m/z 630.316[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.2g，0.34mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入Ph3P(0.18g，0.69mmol)，然后加入CBr4(0.23g，0.69mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1(4-苯氧基苯乙基)哌啶(0.13g，61.8％)，为黄色固体。ESI MS m/z630.331[M+H]+。
将上述物质(0.057g，0.082mmol)和RaneyNi(0.050g)的混合物在EtOH中在50psi氢气压力下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将粗品溶于DCM(5mL)中，并在-78℃在Ar下滴加BCl3(1.0M在DCM中，0.65mL，0.65mmol)，并将混合物搅拌2h，同时将浴温温热至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-苯氧基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.0056g，24％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.37-7.32(m,2H),7.24-7.20(m,2H),7.12-7.07(m,1H),6.95(ddd,J＝16.5,7.6,1.6Hz,4H),3.57-3.50(m,1H),3.15(t,J＝9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝11.3,4.9Hz,1H),3.02-2.91(m,2H),2.80(ddt,J＝21.7,11.2,5.8Hz,3H),2.35(dt,J＝20.6,9.8Hz,2H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 344.18[M+H]+。
实施例65
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001221
向搅拌的2-(4-羟基苯基)乙酸乙酯(1.0g，5.5mmol)、PPh3(2.18g，8.32mmol)和(四氢呋喃-3-基)甲醇(0.85g，8.32mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢加入DIAD(1.68g，8.32mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18h。减压除去溶剂，粗物质通过硅胶快速色谱纯化，得到2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙酸乙酯，为油状物(0.67g，46％)。ESI MSm/z 287.12[M+Na]+。
在0℃下，向上述物质(470mg，1.78mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入LAH(204mg，5.34mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物用饱和Na2SO4水溶液缓慢淬灭并过滤。将固体用EtOAc洗涤。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，得到粗2-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯基)乙醇，为油状物(390mg，99％)。
将上述物质(195mg，0.88mmol)和CBr4(349mg，1.05mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，分批加入PPh3(275mg，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-((4-(2-溴乙基)苯氧基)甲基)四氢呋喃，为油状物(204mg，82％)。
在密封管中，将DIPEA(0.16mL，0.96mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(50mg，0.12mmol)和3-((4-(2-溴乙基)苯氧基)甲基)四氢呋喃(136mg，0.48mmol)的DMF(5ml)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基)哌啶，为白色固体(39mg，52％)。ESI MS m/z 622.35[M+H]+。
向上述物质(39mg，0.063mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(20mg，90％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.10(m,2H),6.92-6.85(m,2H),3.99-3.85(m,4H),3.83-3.75(m,1H),3.69(dd,J＝8.7,5.5Hz,1H),3.61-3.50(m,1H),3.24-3.13(m,2H),3.09-2.95(m,2H),2.93-2.67(m,4H),2.54-2.37(m,2H),2.19-2.07(m,1H),1.85-1.70(m,1H),1.31(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 352.20[M+H]+。
实施例66
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((R)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001231
向搅拌的(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(150mg，0.35mmol)和2-苯基丙醛(71mg，0.53mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。添加NaBH3CN(33mg，0.53mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物在0℃下搅拌过夜。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-苯基丙基)哌啶-2-基)甲醇，为油状物(187mg，98％)。ESI MS m/z 552.34[M+H]+。
将上述物质(185mg，0.34mmol)和CBr4(189mg，0.57mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，分批加入PPh3(150mg，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(2-苯基丙基)哌啶，为油状物(155mg，74％)。ESI MS m/z 614.25,616.25[M+H]+。
将上述物质(150mg，0.24mmol)、Bu3SnH(0.10mL，0.37mmol)和ABCN(29mg，0.12mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，残余物在硅胶快速色谱上纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-2-苯基丙基)哌啶，为油状物(35mg,27％)。ESI MS m/z 536.34[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(35mg，0.065mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((R)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(11mg，64％)。将该物质分离为单一非对映异构体，其中苯基丙基的立体化学随机分配。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.25(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.20-7.15(m,1H),3.37-3.29(m,1H),3.07-2.93(m,4H),2.85-2.78(m,1H),2.51-2.44(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.03-1.94(m,1H),1.25-1.21(m,3H),1.16-1.11(m,3H)；ESI MS m/z 266.17[M+H]+。
实施例67
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001241
将(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(2-苯基丙基)哌啶(150mg，0.24mmol)、Bu3SnH(0.10mL，0.37mmol)和ABCN(29mg，0.12mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶快速色谱上纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-2-苯基丙基)哌啶，为油状物(44mg,34％)。ESI MS m/z 536.34[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(44mg，0.082mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(13mg，60％)。将该物质分离为单一非对映异构体，其中苯基丙基的立体化学随机分配。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.27(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.21-7.16(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.99-2.92(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.11-2.00(m,2H),1.30-1.25(m,3H),1.21-1.16(m,3H)；ESI MS m/z 266.17[M+H]+。
实施例68
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001251
在Ar下，在搅拌下，向冷却的(0℃)2-([1，1′-联苯]-4-基)乙酸(3.0g，14.1mmol)在70mL无水THF中的溶液中分批加入1.6g(42.4mmol)LAH。当泡腾停止时，将混合物在回流下加热5h直至起始原料消失。将混合物用EtOAc稀释，用1.0M HCl、水和盐水洗涤。将有机物用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到2-([1,1'-联苯]-4-基)乙醇(2.76g，99％)，为油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.62-7.53(m,4H),7.48-7.41(m,2H),7.39-7.29(m,3H),3.91(t,J＝6.5Hz,2H),2.92(t,J＝6.5Hz,2H),1.54(s,1H)。
将上述物质(2.5g，12.6mmol)和CBr4(4.6g，13.8mmol)溶于DCM(30mL)，将混合物冷却至0℃，分成小份加入Ph3P(4.0g，15.2mmol)。将反应混合物在室温下温热并搅拌2小时，然后真空除去溶剂。快速色谱(EtOAc/己烷，1：4)得到4-(2-溴乙基)-1，1′-联苯(3.2g，97.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66-7.55(m,4H),7.51-7.43(m,2H),7.43-7.35(m,1H),7.35-7.28(m,2H),3.64(m,2H),3.24(t,J＝7.6Hz,2H)。
向((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，0.46mmol)(J.Carb.Chem.2017，36，295)在DMF(4mL)和DIPEA(0.64mL，3.68mmol)中的溶液中加入4-(2-溴乙基)-1，1′-联苯(0.6g，2.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-3,4,5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.2g，70％)，为胶状固体。ESI MS m/z 614.324[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(0.2g，0.32mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入Ph3P(0.17g，0.64mmol)，然后加入CBr4(0.21g，0.64mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物用DCM(30mL)稀释，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)哌啶(0.13g，61.8％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.57(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.47-7.42(m,2H),7.38-7.29(m,15H),7.28-7.24(m,2H),5.07-5.02(m,2H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.80-4.69(m,3H),3.98(d,J＝11.4Hz,1H),3.76-3.54(m,4H),3.26(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),3.08-2.93(m,1H),2.95-2.70(m,2H),2.51-2.41(m,2H),1.57(s,1H)；ESI MS m/z 678.230[M+H]+。
向搅拌的上述物质(0.13g，0.19mmol)的无水甲苯(7mL)溶液中加入Bu3SnH(0.26mL，0.99mmol)，然后加入ABCN(0.024g，0.09mmol)。将反应混合物在100℃下加热过夜，然后冷却并浓缩。将所得粗混合物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.067g，56％)，为黄色固体。ESI MS m/z 598.317[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.067g，0.112mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.1mL，1.1mmol)，将混合物搅拌2小时，同时将浴温温热至0℃。将混合物在0℃下搅拌接下来的2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.014g，39％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65-7.59(m,4H),7.44(q,J＝8.4,7.9Hz,4H),7.38-7.31(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.60(dd,J＝12.2,4.5Hz,1H),3.55-3.48(m,1H),3.44-3.33(m,3H),3.20-2.99(m,4H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)；ESI MS m/z 328.186[M+H]+。
实施例69
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001261
在Ar下，将4-溴-2，6-二氟苯甲醛(1.00g，4.52mmol)、PhB(OH)2(0.731g，6.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.266g，0.230mmol)和K2CO3水溶液(2.0M，3.0mL，6.0mmol)的混合物在1，4-二噁烷(25mL)中在95℃下搅拌4小时，然后在室温下冷却。加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:11至1：8)纯化，得到3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲醛(0.99g，100％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.37(s,1H),7.63-7.56(m,2H),7.54-7.43(m,3H),7.25-7.18(m,2H)。
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.54g，4.50mmol)的无水DMF(20mL)溶液中加入KOtBu(0.505g，4.50mmol)和3，5-二氟-[1，1′-联苯基]-4-甲醛(0.654g，3.00mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，然后用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于混合的THF(30mL)和HCl水溶液(2.5N，15mL)中。在回流下搅拌4小时后，将混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:13至1：7)纯化，得到2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙醛，为浅黄色油状物(0.16g，23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.81-9.78(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,1H),7.17(d,J＝8.3Hz,2H),3.83(d,J＝1.3Hz,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.15g，0.36mmol)、2-(3，5-二氟-[1，1′-联苯]-4-基)乙醛(0.090g，0.39mmol)和NaBH(OAc)3(0.10g，0.47mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(0.23g，100％)。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.23g，0.36mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.69g，52％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.71(m,2H),7.49-7.38(m,5H),4.72-4.36(m,3H),3.29-3.16(m,1H),2.94-2.85(m,2H),2.79-2.66(m,5H),2.22(t,J＝10.6Hz,1H),2.19-2.11(m,1H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 364.149[M+H]+。
实施例70
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001281
在密封管中，将DIPEA(0.38mL，2.2mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(184mg，0.44mmol)和5-(2-溴乙基)苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(300mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶，为白色固体(179mg，72％)。ESI MS m/z 566.28[M+H]+。
向上述物质(175mg，0.31mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，43mg，0.06mmol)和6N HCl(0.4mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(48mg，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.75-6.71(m,2H),6.67(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),5.91(s,2H),3.55-3.47(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.06(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.97(t,J＝9.1Hz,1H),2.94-2.86(m,1H),2.81-2.64(m,3H),2.37-2.24(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 296.14[M+H]+。
实施例71
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001282
将6-硝基胡椒醛(1.95g，10.0mmol)、KF(1.45g，25.0mmol)和1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷(18-冠-6)(2.64g，10.0mmol)的混合物在DMSO(40mL)中在130℃下搅拌1小时，然后在室温下冷却。加入饱和的NaHCO3水溶液(200mL)，混合物用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：3)纯化，得到6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.13g，8％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),7.23(d,J＝5.6Hz,1H),6.63(d,J＝9.7Hz,1H),6.07(s,2H)。
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(1.37g，4.00mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入KOtBu(0.449g，4.00mmol)和6-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(0.416g，2.47mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物溶于混合的THF(12mL)和HCl水溶液(2.5N，4mL)中。在回流下搅拌4小时后，将混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(40mL)稀释。用EtOAc(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:13至1：8)纯化，得到2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙醛，为浅黄色油状物(0.30g，67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(td,J＝1.9,1.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.9Hz,1H),6.60(d,J＝6.1Hz,1H),5.97(s,2H),3.63-3.61(m,2H)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.210g，0.503mmol)、2-(6-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙醛(0.20g，1.1mmol)和NaBH(OAc)3(0.25g，1.2mmol)的混合物在DCM(10mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:7至1：4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(0.28g，96％)；ESI MS m/z 584.245[M+H]+。
将上述物质(0.28g，0.48mmol)和Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.050g，0.094mmol)和4滴浓HCl的MeOH溶液(25mL)的混合物在氢气下在一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3/MeOH/DCM，1:6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.105g，83％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.87-6.84(m,2H),4.69-4.67(m,3H),3.26-3.17(m,1H),2.92-2.82(m,2H),2.71-2.65(m,2H),2.62-2.53(m,3H),2.14(t,J＝10.7Hz,1H),2.10-2.06(m,1H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 314.127[M+H]+。
实施例72
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001301
在0℃和N2下，向搅拌的甲基三苯基溴化鏻(4.29g，12.0mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入正丁基锂(4.8mL，2.5M，12.0mmol)，并搅拌30分钟。随后，将2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛(1.88g，10.0mmol)溶于5mL THF中，并在N2下滴加到混合物中，在室温下反应3小时。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×40mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2,2-二氟-5-乙烯基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯，为油状物(1.4g，76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(dd,J＝17.5,10.8Hz,1H),5.68(d,J＝17.5Hz,1H),5.28(d,J＝10.8Hz,1H)。
在0℃下，将9-硼杂二环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中的溶液(0.5M，12.6mL，6.3mmol)缓慢加入到2，2-二氟-5-乙烯基苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(580mg，3.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中。将溶液温热至室温，搅拌16小时并再次冷却至0℃。小心地加入MeOH(3mL)，并继续搅拌15min。然后，加入NaOH水溶液(2M，15mL，30mmol)和H2O2水溶液(30％w/v，6.0mL，50mmol)，将混合物温热至室温并搅拌4h。分离有机层，水层用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙醇，为白色固体(410mg,64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-6.82(m,3H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.53(s,1H)。
将上述物质(205mg，1.01mmol)和CBr4(404mg，1.22mmol)在DCM(10mL)中的溶液冷却至0℃，分批加入PPh3(320mg，1.22mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到5-(2-溴乙基)-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯，为油状物(260mg,98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11-6.89(m,3H),3.56(t,J＝7.3Hz,2H),3.17(t,J＝7.3Hz,2H)。
在密封管中，将DIPEA(0.20mL，1.15mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(85mg，0.20mmol)和5-(2-溴乙基)-2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯(158mg，0.60mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶，为白色固体(43mg，36％)。ESI MS m/z 602.27[M+H]+。
向上述物质(40mg，0.067mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(15mg，68％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.16-7.10(m,2H),7.06-7.01(m,1H),3.60-3.48(m,1H),3.22-3.10(m,2H),3.08-2.96(m,2H),2.91-2.78(m,3H),2.50-2.33(m,2H),1.28(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI MS m/z 332.12[M+H]+。
实施例73
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001311
在-78℃下，通过注射器向甲基三苯基溴化鏻(4.2g，12mmol)的无水THF(35mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，4.8mL，12mmol)，并在该温度下搅拌25分钟。然后加入在THF(5mL)中的二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-甲醛(1.64g，10mmol)，将反应温热至室温并搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，并将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：9)纯化，得到6-乙烯基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(0.8g，49％)，为油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.95(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(dd,J＝17.5,10.8Hz,1H),5.60(dd,J＝17.5,0.9Hz,1H),5.13(dd,J＝10.9,0.9Hz,1H),4.25(s,4H)。
向上述物质(0.57g，3.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入9-BBN(0.5M的THF溶液，14mL，7.0mmol)并在室温下搅拌18小时。此后，将反应混合物冷却至0℃，并加入MeOH(3mL)、2N氢氧化钠水溶液(12mL)和过氧化氢(30％溶液，6mL)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用EtOAc(100mL)萃取。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱(EtOAc/己烷，3:7)纯化，得到2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙醇(0.54g，85.4％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.22(s,4H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),2.74(t,J＝6.5Hz,2H),1.72(s,1H)；ESI MS m/z 203.07[M+Na]+。
将上述物质(0.54g，3.0mmol)和CBr4(1.3g，3.9mmol)溶于DCM(15mL)，将混合物冷却至0℃，分小份加入Ph3P(1.0g，3.9mmol)。将反应混合物在室温下温热并搅拌2小时，然后真空除去溶剂。快速色谱(EtOAc/己烷，1：4)得到6-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯(0.7g，95.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.24(s,4H),3.51(t,J＝7.7Hz,2H),3.05(t,J＝7.7Hz,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(xx)(0.1g，0.24mmol)的DMF(5mL)和DIPEA(0.32mL，1.84mmol)溶液中加入6-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(0.29g，1.2mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-甲基哌啶(0.11g，79％)，为胶状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,15H),6.81(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.99(t,J＝11.1Hz,2H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),4.77-4.68(m,2H),4.64(d,J＝10.9Hz,1H),4.27-4.22(s,4H),3.69-3.62(m,1H),3.53(t,J＝9.0Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),2.92-2.77(m,2H),2.61(m,2H),2.44(dq,J＝9.2,6.1Hz,1H),2.37(t,J＝10.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 580.30[M+H]+。
将上述物质(0.11g，3.7mmol)和Pd(OH)2/C(20％wt，0.02g)的混合物在EtOH/2NHCl(25/1mL)中在50psi氢气压力下搅拌过夜。然后将混合物通过硅藻土滤饼过滤，并收集滤液浓缩至干燥。向残余物中加入NH4OH溶液(3mL)并将混合物再次浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(0.038g，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.76(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.22(s,4H),3.57(td,J＝9.9,9.3,4.5Hz,1H),3.25-3.16(m,2H),3.11-3.01(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.81-2.66(m,2H),2.59-2.42(m,2H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)；ESI MS m/z 310.16[M+H]+。
实施例74
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001331
在0℃下，向搅拌着的2-(噻吩-2-基)乙醇(0.64g，5mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入DMP(2.5g，6.0mmol)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物用1M Na2S2O3:饱和NaHCO3溶液(20mL)的1：1混合物淬灭，并进一步搅拌30min，然后用DCM(40mL)稀释。分离有机物，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到2-(噻吩-2-基)乙醛(0.37g，60％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(dd,J＝5.2,4.6Hz,1H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),3.88(d,J＝2.2Hz,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.16g，0.4mmol)和2-(噻吩-2-基)乙醛(0.075g，0.6mmol)的无水MeOH(8mL)溶液中加入AcOH(几滴)，将混合物在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(0.04g，0.63mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并用EtOAc(30mL)稀释，并将有机物用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机物经无水Na2SO4干燥并浓缩，然后将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶(0.039g，18.4％)，为黄色固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.44-7.31(m,15H),7.18(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.98(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.85(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),5.03(t,J＝11.0Hz,2H),4.91(d,J＝11.0Hz,1H),4.80-4.72(m,2H),4.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.71(td,J＝9.8,4.7Hz,1H),3.57(t,J＝9.0Hz,1H),3.22-3.14(m,2H),3.08-3.01(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.94-2.86(m,1H),2.48(dq,J＝9.4,6.2Hz,1H),2.38(t,J＝10.8Hz,1H),1.29(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MSm/z 528.257[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.11g，0.22mmol)的DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.8mL，1.8mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下进一步搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.026g，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.93(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.87(d,J＝3.4Hz,1H),3.53(ddd,J＝10.5,9.1,4.9Hz,1H),3.16(t,J＝9.0Hz,1H),3.10(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),3.13-2.96(m,4H),2.86(t,J＝8.9Hz,1H),2.40-2.29(m,2H),1.27(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 258.117[M+H]+。
实施例75
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001341
2-(噻吩-3-基)乙醇(0.6g，4.6mmol)和CBr4(1.8g，5.6mmol)溶于THF(18mL)中，将混合物冷却至0℃,分成小份加入Ph3P(1.4g,5.6mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌3小时，然后减压蒸发，粗产物经快速层析(EtOAc/己烷，1：4)得到3-(2-溴乙基)噻吩(0.63g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.10(m,1H),7.01(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),3.60(m,2H),3.24(m,2H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.12g，0.3mmol，在DMF(4mL)和DIPEA(0.26mL，1.5mmol)中的溶液中加入3-(2-溴乙基)噻吩(0.6g，2.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶(0.15g，94％)，为胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.24(m,16H),6.95(dd,J＝3.0,1.3Hz,1H),6.92(dd,J＝4.9,1.3Hz,1H),4.97(dd,J＝10.9,7.9Hz,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.75-4.65(m,2H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.51(t,J＝9.0Hz,1H),3.16-3.06(m,2H),3.01-2.68(m,4H),2.46-2.38(m,1H),2.33(t,J＝10.8Hz,1H),1.27-1.14(m,3H)；ESI MS m/z528.254[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.15g，0.28mmol)的DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.4mL，1.4mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下进一步搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.022g，30％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.37(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.18-7.13(m,1H),7.02(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),3.58(td,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.26-3.16(m,2H),3.17-3.03(m,2H),3.03-2.85(m,3H),2.58-2.46(m,2H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 258.112[M+H]+。
实施例76
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001351
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.16g，0.38mmol，在DMF(5mL)和DIPEA(0.33mL，1.9mmol)中的溶液中加入2-(2-溴乙基)吡啶氢溴酸盐(0.32g，1.2mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜，然后用EtOAc(30mL)稀释。将有机物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4)纯化，得到2-(2-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)乙基)吡啶(0.14g，72％)，为胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56-8.52(m,1H),7.58(td,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.39-7.27(m,15H),7.13(d,J＝1.4Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),4.97(m,2H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),3.64(td,J＝9.7,4.7Hz,1H),3.51(t,J＝9.0Hz,1H),3.18(dd,J＝11.2,4.8Hz,1H),3.14-2.97(m,3H),2.95-2.83(m,2H),2.48-2.42(m,1H),2.38(t,J＝10.8Hz,1H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 523.284[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.14g，0.26mmol)的DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.3mL，1.3mmol)，将混合物搅拌2小时，同时浴温达到0℃。将混合物在0℃下进一步搅拌2h，然后通过缓慢加入MeOH(2mL)淬灭。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用NH4OH(0.5mL)进一步中和并再次减压浓缩。将粗残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)分离纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇(0.049g，74.6％)，为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.46(ddd,J＝5.0,1.8,0.9Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.36(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.6,5.0,1.2Hz,1H),3.50(ddd,J＝10.5,9.1,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.11-3.03(m,2H),2.98-2.90(m,4H),2.34(t,J＝10.9Hz,1H),2.30-2.25(m,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 253.156[M+H]+。
实施例77
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001352
在密封管中将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.18g，0.42mmol)(J.Carb.Chem.，2017，36，295-306)、(3-溴丙基)苯(0.40g，2.0mmol)和DIPEA(0.37g，2.9mmol)的混合物在无水DMF(5mL)中在85℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(3×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1：4至1：3)纯化，得到((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-苯基丙基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.17g，73％)；ESI MS m/z 552.348[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.17g，0.31mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入PPh3(0.20g，0.76mmol)和CBr4(0.20g，0.60mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析纯化(EtOAc/己烷，1：7至1：5)，得到(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3-苯基丙基)哌啶，为白色泡沫(0.15g，79％)；ESI MS m/z614.262和616.260[M+H]+。
将上述物质(0.14g，0.23mmol)、Bu3SnH(0.44g，1.5mmol)和ABCN(0.020g，0.082mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中在95℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至2：3)纯化，得到含有(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(3-苯基丙基)哌啶及其被两个苄基部分保护的类似物的混合物。
在-78℃和N2下，向上述混合物的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.028g，46％，两步)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.34-7.22(m,2H),7.22-7.08(m,3H),3.47(ddd,J＝10.6,9.0,4.9Hz,1H),3.09(t,J＝9.0Hz,1H),3.03-2.88(m,2H),2.81-2.73(m,1H),2.70-2.45(m,3H),2.17(t,J＝10.9Hz,2H),1.80(p,J＝7.5Hz,2H),1.13(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 266.192[M+H]+。
实施例78
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(2-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001361
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(80mg，0.19mmol)和3-(2-氟苯基)丙醛(58mg，0.38mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.10mL，1.75mmol)并搅拌30分钟。添加Na(OAc)3CN(81mg，0.38mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-(2-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶，为油状物(87mg，65％)。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(87mg，0.16mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.27mL，1.27mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(2-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(35mg，77％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),7.10(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.04(ddd,J＝10.4,8.1,1.2Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.00-2.90(m,2H),2.84-2.74(m,1H),2.73-2.58(m,2H),2.56-2.47(m,1H),2.21-2.09(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.15(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 284.16[M+H]+。
实施例79
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001371
在密封管中将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.20g，0.46mmol)、1-(3-溴丙基)-4-氟苯(0.25g，1.2mmol)和DIPEA(0.37g，2.9mmol)的混合物在无水DMF(5mL)中在85℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×15mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(3×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，1：4至1：3)，得到((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.19g，73％)；ESI MS m/z 570.327[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.19g，0.33mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入PPh3(0.20g，0.76mmol)和CBr4(0.20g，0.60mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：9至1：5)纯化，得到(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)哌啶，为白色泡沫(0.11g，53％)；ESI MS m/z 632.243和634.241[M+H]+。
将上述物质(0.11g，0.17mmol)、Bu3SnH(0.27g，0.93mmol)和ABCN(0.012g，0.050mmol)的混合物在无水甲苯(10mL)中在95℃下搅拌4小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至2：3)纯化，得到含有(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(3-(4-氟苯基)丙基)哌啶及其被两个苄基部分保护的类似物的混合物。
在-78℃和N2下，向上述混合物的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：6)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.022g，46％，两步)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28-7.13(m,2H),7.07-6.92(m,2H),3.47(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.09(t,J＝9.0Hz,1H),3.01-2.89(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.67-2.43(m,3H),2.17-2.10(m,2H),1.84-1.71(m,2H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 284.179[M+H]+。
实施例80
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001381
在密封管中将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.20g，0.46mmol)、2-(3-溴丙基)噻吩(0.40g，2.0mmol)(J.Am.Chem.Soc.，2015，137，10100-10103)和DIPEA(0.26g，2.0mmol)的混合物在无水DMF(5mL)中在80℃下搅拌64小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(2×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：3)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.20g，78％)；ESIMS m/z 558.267[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.20g，0.36mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入PPh3(0.20g，0.76mmol)和CBr4(0.20g，0.60mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：7)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶，为澄清油状物(0.20g，90％)；ESI MS m/z 620.179和622.178[M+H]+。
将上述物质(0.20g，0.32mmol)、Bu3SnH(0.40g，1.4mmol)和ABCN(0.020g，0.089mmol)的混合物在无水甲苯(10mL)中在95℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至2：3)纯化，得到含有(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶及其被两个苄基部分保护的类似物的混合物。
在-78℃和N2下，向上述混合物的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃下搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液，1:8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.015g，17％，两步)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.19-7.15(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.84-6.80(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.11-3.07(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.55-2.48(m,1H),2.18-2.11(m,2H),1.85-1.80(m,2H),1.15(dd,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 272.130[M+H]+。
实施例81
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001391
在密封管中将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.20g，0.46mmol)、3-(3-溴丙基)噻吩(0.45g，2.2mmol)(Tetrahedron，2006，62，6551-6557)和DIPEA(0.30g，2.3mmol)的混合物在无水DMF(5mL)中在85℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用EtOAc(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(2×20mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：3)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.20g，78％)；ESI MS m/z558.263[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.20g，0.36mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入PPh3(0.20g，0.76mmol)和CBr4(0.20g，0.60mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：7)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶，为澄清油状物(0.20g，90％)。
将上述物质(0.20g，0.32mmol)、Bu3SnH(0.40g，1.4mmol)和ABCN(0.016g，0.072mmol)的混合物在无水甲苯(20mL)中在95℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至2：3)纯化，得到含有(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶及其被两个苄基部分保护的类似物的混合物。
在-78℃和N2下，向上述混合物的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.014g，16％，两步)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.31(d,J＝3.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.97(d,J＝3.5Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),3.12-3.08(m,1H),3.00-2.93(m,2H),2.80-2.73(m,1H),2.67-2.59(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.21-2.16(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.15(dd,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 272.129[M+H]+。
实施例82
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001401
在0℃和Ar下，向(1-苯基哌啶-4-基)甲醇(495mg，2.59mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入DMP(1.60g，3.77mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的25％EtOAc纯化，得到1-苯基哌啶-4-甲醛，为白色泡沫(147mg，30％)。
在Ar下，向1-苯基哌啶-4-甲醛(147mg，0.70mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(244mg，0.46mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(46mg，95％，0.71mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为白色泡沫(249mg，89％)。
在0℃和Ar下，向上述物质(249mg，0.41mmol)和Ph3P(215mg，0.82mmol)的无水DCM(12mL)溶液中加入CBr4(271mg，0.82mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶，为白色泡沫(223mg，82％)。
在Ra/Ni存在下，用氢气(50psi)处理上述物质(86mg，0.13mmol)的MeOH(10mL)溶液过夜。除去Ra/Ni，然后在减压下蒸发溶剂，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶(45mg，58％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(45mg，0.067mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.0mL，1M的DCM溶液，1.00mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(3.7mg，15％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.31-7.20(m,2H),7.06-6.98(m,2H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),3.69-3.60(m,2H),3.51(ddd,J＝10.6,9.1,4.8Hz,1H),3.15(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),3.08(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.99(t,J＝9.1Hz,1H),2.78-2.56(m,3H),2.19-2.08(m,2H),2.07-1.93(m,2H),1.80(dt,J＝12.8,3.1Hz,1H),1.69-1.62(m,1H),1.44-1.26(m,2H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 321.21[M+H]+。
实施例83
(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001411
在Ar下，向4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(168mg，0.79mmol)、(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(220mg，0.53mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(5mL)溶液中加入NaBH3CN(53mg，95％，0.81mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的20％EtOAc纯化，得到4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(236mg，73％)。
在0℃下，将上述物质(236mg，0.35mmol)的DCM(4mL)溶液用TFA(1mL)处理2小时，然后除去冰浴，继续反应2小时。在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM(30mL)中，将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶，为油状物(150mg，78％)。
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(50mg，0.10mmol)、1-溴-2-氟苯(50mg，0.29mmol)、KOtBu(17mg，0.15mmol)和BINAP(5.4mg，0.009mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(5mL)中加入Pd2(dba)3(3mg，0.003mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌2h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶，为白色固体(11mg，18％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(11mg，0.018mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，其为白色泡沫(5.9mg，96％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.18-6.82(m,4H),3.61-3.37(m,3H),3.14(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.97(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),2.78-2.59(m,3H),2.19-1.91(m,4H),1.79(d,J＝12.9Hz,1H),1.70-1.60(m,1H),1.50-1.29(m,2H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 339.20[M+H]+。
实施例84
(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001421
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(72mg，0.14mmol)、1-溴-3-氟苯(36mg，0.21mmol)、KOtBu(24mg，0.21mmol)和BINAP(8mg，0.013mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(5mL)中加入Pd2(dba)3(4mg，0.004mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌2h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶，为白色固体(14mg，16％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(14mg，0.023mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.3mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(5.7mg，73％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.19(dd,J＝8.3,7.0Hz,1H),6.77(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.67(dt,J＝12.8,2.4Hz,1H),6.55-6.42(m,1H),3.72(dd,J＝12.4,3.7Hz,2H),3.53-3.44(m,1H),3.14(dd,J＝9.7,8.6Hz,1H),3.07(dd,J＝11.4,4.8Hz,1H),2.97(td,J＝9.0,1.5Hz,1H),2.81-2.60(m,3H),2.19-1.89(m,4H),1.84-1.63(m,2H),1.42-1.24(m,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 339.20[M+H]+。
实施例85
(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001431
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(100mg，0.19mmol)、1-溴-4-氟苯(47mg，0.26mmol)、KOtBu(34mg，0.30mmol)和BINAP(11mg，0.018mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(3mL)中加入Pd2(dba)3(6mg，0.006mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌2h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶，为白色固体(85mg，72％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(80mg，0.13mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.3mL，1M的DCM溶液，1.30mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇(4)，为白色泡沫(20mg，45％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.07-6.89(m,4H),3.59-3.54(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.14(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),3.07(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),2.77-2.58(m,3H),2.18-1.93(m,4H),1.85-1.75(m,1H),1.65(qt,J＝8.3,4.6Hz,1H),1.40-1.29m,2H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 339.20[M+H]+。
实施例86
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001441
在Ar下，向哌啶甲酸乙酯(1mL，6.48mmol)、1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.82mL，5.80mmol)、KOtBu(894mg，7.80mmol)和BINAP(325mg，0.52mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(10mL)中加入Pd2(dba)3(191mg，0.20mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌2h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲酸乙酯，为白色固体(854mg，49％)。
在0℃和Ar下，向上述物质(854mg，2.83mmol)的无水THF(15mL)溶液中加入LAH(142mg，3.55mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，缓慢添加NH4Cl水溶液(10mL)且形成白色固体。滤出所得沉淀，然后用过量EtOAc洗涤。将合并的有机溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后减压浓缩。将所得残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的25％EtOAc纯化，得到(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲醇，为白色固体(736mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,2H),3.85(dq,J＝12.3,2.7,2.2Hz,2H),3.58(d,J＝6.4Hz,2H),3.02-2.69(m,2H),1.99-1.80(m,2H),1.75-1.72(m,1H),1.45-1.43(m,2H)。
在0℃和Ar下，向上述物质(385mg，1.48mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入DMP(945mg，2.23mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的25％EtOAc纯化，得到1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醛，为白色泡沫(262mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(d,J＝1.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),3.75(dt,J＝12.7,4.0Hz,2H),3.01(ddd,J＝13.2,10.7,3.0Hz,2H),2.49-2.46(m,1H),2.20-1.96(m,2H),1.80(dtd,J＝14.3,10.6,4.0Hz,2H)。
在Ar下，向1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醛(147mg，0.57mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(200mg，0.38mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(37mg，95％，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为白色泡沫(250mg，90％)。
在0℃和Ar下，向上述物质(250mg，0.37mmol)和Ph3P(194mg，0.74mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入CBr4(245mg，0.74mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(溴甲基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶(102mg，37％)，为白色泡沫。
在Ar下，向上述物质(102mg，0.14mmol)和Bu3SnH(0.23mL，0.82mmol)的无水脱气甲苯(5mL)溶液中加入ABCN(10mg，0.041mmol)。将混合物在85℃下搅拌12小时，冷却至室温，并加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取，合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶，为白色泡沫(57mg，62％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(27mg，0.047mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(6.9mg，38％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),3.88(d,J＝12.6Hz,2H),3.56-3.40(m,1H),3.16-3.11(m,1H),3.08(dd,J＝11.2,4.5Hz,1H),2.97(ddd,J＝10.5,8.8,2.2Hz,1H),2.82(dt,J＝22.9,12.5Hz,2H),2.65(dd,J＝12.8,9.1Hz,1H),2.17-1.94(m,4H),1.79(d,J＝14.0Hz,2H),1.40-1.23(m,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 389.20[M+H]+。
实施例87
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001461
将4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(0.68g，4.0mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2013，23，6598-6603)、溴苯(0.78g，0.50mmol)、KOtBu(0.67g，6.0mmol)、BINAP(0.37g，0.60mmol)和Pd2(dba)3(0.18g，0.20mmol)的混合物在无水甲苯(40mL)中用Ar鼓泡10分钟，然后在85℃下搅拌20小时。将反应混合物在室温下冷却并通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并浓缩至干燥，将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:11至1：7)纯化，得到4-甲基-1-苯基哌啶-4-甲酸乙酯，为浅黄色油状物(0.35g，74％)；ESI MS m/z 248.159[M+H]+。
在0℃和N2下，向上述物质(0.35g，1.4mmol)的无水THF(20mL)溶液中加入二异丁基氢化铝(1.0M的THF溶液，4.0mL，4.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入湿硫酸钠七水合物(50g)以淬灭反应，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤后，蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱(EtOAc/己烷，1:3至1：2)纯化，得到(4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲醇，为白色固体(0.28g，98％)。
在-78℃和N2下，向草酰氯(0.26g，2.0mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入无水DMSO(0.31g，4.0mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。缓慢添加(4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲醇(0.28g，1.4mmol)于无水DCM(5mL)中的溶液，且将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后加入Et3N(0.61g，6.0mmol)，并将混合物在-78℃下搅拌30分钟。使反应混合物达到室温并再搅拌30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，并将混合物用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，1：20-1：10)，得到4-甲基-1-苯基哌啶-4-甲醛，为浅黄色固体(0.20g，70％)；ESI MS m/z 204.134[M+H]+。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.18g，0.43mmol)、4-甲基-1-苯基哌啶-4-甲醛(0.11g，0.54mmol)、NaBH(OAc)3(0.13g，0.61mmol)和一滴AcOH在DCE(5mL)中的混合物在65℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。用DCM(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:20至1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶，为浅黄色油状物(0.080g，31％)；ESI MS m/z 605.366[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.080g，0.13mmol)的无水DCM(6mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液，1：9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.038g,87％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.21(m,2H),7.03-6.96(m,2H),6.82(t,J＝7.3Hz,1H),3.51(ddd,J＝10.4,8.8,4.6Hz,1H),3.43-3.33(m,2H),3.12(t,J＝8.9Hz,1H),3.04(dd,J＝11.7,4.6Hz,1H),3.00-2.87(m,3H),2.63(d,J＝14.3Hz,1H),2.26-2.12(m,2H),2.06(d,J＝14.3Hz,1H),1.83-1.66(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.20(d,J＝6.2Hz,3H),0.99(s,3H)；ESI MS m/z 335.223[M+H]+。
实施例88
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001471
向碘化三甲基氧化锍(3.00g，13.6mmol)的DMSO(40mL)溶液中加入KOtBu(1.53g，13.6mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。然后向反应混合物中加入1-苯基哌啶-4-酮(2.00g，11.7mmol)，并将混合物在室温下再搅拌1h。将反应用冷水淬灭并用稀Na2SO4水溶液(200mL)稀释。用EtOAc(2×100mL)萃取后，将合并的萃取物用稀Na2SO4水溶液(2×100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:3至1：2)纯化，得到6-苯基-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷，为浅黄色油状物(1.96g，88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.25(m,2H),7.12-6.94(m,2H),6.88(t,J＝7.4Hz,1H),3.47-3.33(m,4H),2.73(s,2H),2.02(s,br.,1H),1.64(dt,J＝13.4,4.7Hz,1H)。
在N2下，向上述物质(1.90g，10.0mmol)的无水DCM(50mL)溶液中加入吡啶氢氟酸盐(Py 30％；HF 70％)(2.2g，77mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应用冷水淬灭并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用DCM(2×30mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂蒸发，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:3至1:2)纯化，得到(4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲醇，为浅黄色油状物(1.20g，57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.27(m,2H),7.06-7.02(m,2H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),3.66(d,J＝20.5Hz,2H),3.58-3.46(m,2H),3.16(td,J＝12.2,3.0Hz,2H),2.10-1.78(m,4H)；ESI MSm/z 210.129[M+H]+。
将上述物质(0.30g，1.4mmol)和DMP(0.84g，2.0mmol)在DCM(15mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，形成白色悬浮液。加入己烷(20mL)，并将悬浮液通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:3至1：2)纯化，得到4-氟-1-苯基哌啶-4-甲醛，为浅黄色固体状(0.17g，58％)。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.13g，0.31mmol)、4-氟-1-苯基哌啶-4-甲醛(0.17g，0.78mmol)和NaBH(OAc)3(0.35g，1.7mmol)的混合物在DCE(10mL)中在45℃搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，然后用DCM(2×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶，为浅黄色固体(0.16g，85％)；ESI MSm/z 609.335[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.15g，0.25mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液，1：9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-((4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.014g,17％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(dd,J＝8.6,7.2Hz,2H),7.03(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.40(m,3H),3.29(dd,J＝11.6,4.9Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.07-2.86(m,4H),2.43(t,J＝15.7Hz,1H),2.26-2.09(m,3H),1.96-1.70(m,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z339.198[M+H]+。
实施例89
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001481
将2-(哌啶-4-基)乙酸乙酯(0.68g，4.0mmol)、溴苯(0.78g，0.50mmol)、KOtBu(0.67g，6.0mmol)、BINAP(0.37g，0.60mmol)和Pd2(dba)3(0.18g，0.20mmol)的混合物在无水甲苯(40mL)中用Ar鼓泡10分钟，然后在85℃搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:11至1：9)纯化，得到2-(1-苯基哌啶-4-基)乙酸乙酯，为浅黄色油状物(0.25g，25％)。
在0℃和N2下，向上述物质(0.25g，1.0mmol)的无水THF(6mL)溶液中加入LAH(0.10g，2.6mmol)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。加入湿硫酸钠七水合物(50g)以淬灭反应，并将悬浮液在室温下搅拌30分钟。过滤后，蒸发溶剂，残留物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：3-1：1)纯化，得到2-(1-苯基哌啶-4-基)乙醇，为浅黄色油状物(0.17g，83％)；ESI MSm/z 206.152[M+H]+。
将上述物质(0.17g，0.83mmol)和DMP(0.52g，1.2mmol)的混合物在DCM(20mL)中在室温下搅拌1.5小时，形成白色悬浮液。加入己烷(20mL)，并将悬浮液通过硅藻土滤饼过滤。收集滤液并减压浓缩至干燥，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，1：4至1：3)，得到2-(1-苯基哌啶-4-基)乙醛，为浅黄色油状物(0.15g，89％)；ESI MS m/z 204.135[M+H]+。
在N2下，将(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.18g，0.43mmol)、2-(1-苯基哌啶-4-基)乙醛(0.13g，0.64mmol)和NaBH(OAc)3(0.16g，0.75mmol)的混合物在DCE(5mL)中在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释。然后用DCM(2×15mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速色谱法(EtOAc/己烷，1：7至1：4)纯化，得到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)哌啶，为淡黄色固体(0.16g，62％)；ESI MS m/z605.369[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.15g，0.25mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，2.0mL，2.0mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液，1：8)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.075g,90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(dd,J＝8.7,7.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.2Hz,2H),6.72(t,J＝7.2Hz,1H),4.67-4.64(m,3H),3.68-3.60(m,2H),3.26-3.17(m,1H),2.88(td,J＝8.8,4.3Hz,1H),2.80(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),2.73-2.68(m,2H),2.63-2.57(m,2H),2.37-2.27(m,1H),1.96-1.89(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.34-1.20(m,5H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 335.229[M+H]+。
实施例90
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001501
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(116mg，0.23mmol)、3-溴吡啶(56mg，0.34mmol)、KOtBu(40mg，0.34mmol)和BINAP(14mg，0.022mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(5mL)中加入Pd2dba3(6.8mg，0.007mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌2h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的50％EtOAc纯化，得到3-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为白色固体(38mg，28％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(38mg，0.064mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1mL，1M的DCM溶液，1.0mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时并在0℃下搅拌4小时，然后加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(7.2mg，34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),7.95(s,1H),7.55-7.37(m,1H),7.28(s,1H),3.78(d,J＝12.3Hz,2H),3.49(ddd,J＝10.4,9.0,4.8Hz,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.08(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.96(t,J＝9.0Hz,1H),2.79(dtd,J＝15.4,12.2,2.7Hz,2H),2.67(dd,J＝12.9,9.0Hz,1H),2.17-2.06(m,2H),2.02(t,J＝11.0Hz,2H),1.81(d,J＝13.0Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.44-1.25(m,2H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MSm/z 322.2[M+H]+。
实施例91
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001502
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(98mg，0.19mmol)和Et3N(0.10mL，0.69mmol)的混合物在无水THF(4mL)中加入在THF(1mL)中的2，2，2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(44mg，0.19mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶，为白色泡沫(74mg，66％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(74mg，0.12mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1mL，1M的DCM溶液，1.00mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1h并在0℃下搅拌4h；加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(15mg，38％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ4.90-4.31(m,3H),3.25-3.18(m,1H),3.10(q,J＝10.3Hz,2H),2.96-2.78(m,4H),2.70(td,J＝8.8,5.0Hz,1H),2.48-2.42(m,1H),2.33-2.22(m,2H),1.94-1.84(m,2H),1.78(t,J＝10.8Hz,1H),1.72-1.64(m,1H),1.59-1.48(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),1.13-1.00(m,2H)；ESI MS m/z 327.18[M+H]+。
实施例92
2-甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0003450970610001511
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(50mg，0.10mmol)、DMAP(催化剂)和DIPEA(0.060mL，0.30mmol)的混合物在无水DCM(1mL)中加入异丁酰氯(12mg，0.10mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到2-甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮，为白色泡沫(46mg，79％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(46mg，0.09mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.0mL，1M的DCM溶液，1.00mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2h，并在减压下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到2-甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮，为白色泡沫(13mg，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.55(d,J＝13.6Hz,1H),4.08(d,J＝13.7Hz,1H),3.51(s,1H),3.25-2.86(m,5H),2.66-2.59(m,2H),2.41-1.56(m,6H),1.48-0.64(m,11H)；ESI MSm/z 315.20[M+H]+。
实施例93
2,2-二甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮
Figure BDA0003450970610001521
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(36mg，0.07mmol)、新戊酸(10mg，0.09mmol)、羟基苯并三唑(14mg，0.10mmol)和DIPEA(0.062mL，0.34mmol)的混合物在无水DMF(1mL)中加入(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(40mg，0.10mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到2,2-二甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮，为白色泡沫(35mg，83％)。
将上述物质(35mg，0.6mmol)、2N HCl(三滴)的EtOH(10mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱上使用10％MeOH和2％NH3的DCM溶液和干负载纯化，得到2,2-二甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮(7mg,37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.42(d,J＝13.1Hz,2H),3.47(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.13(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),3.05(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.95(dd,J＝9.0,9.0Hz,1H),2.89-2.87(m,2H),2.63(dd,J＝13.0,9.0Hz,1H),2.13-1.89(m,6H),1.29(s,9H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.12-0.88(m,2H)；ESI MS m/z 329.24[M+H]+。
根据本发明概述的方案和实施例的类似方法合成以下实施例。
表2
Figure BDA0003450970610001522
Figure BDA0003450970610001531
Figure BDA0003450970610001541
Figure BDA0003450970610001551
Figure BDA0003450970610001561
实施例110
N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺
Figure BDA0003450970610001562
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(56mg，0.11mmol)的无水DCM(3.5mL)溶液中加入环己基异氰酸酯(15mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc纯化，得到N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺，为白色泡沫(40mg，57％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(40mg，0.063mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.8mL，1M的DCM溶液，0.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺(2)，为白色泡沫(10.8mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.01(d,J＝7.7Hz,1H),4.69-4.71(m,3H),3.92(d,J＝13.0Hz,2H),3.36-3.39(m 1H),3.28-3.15(m,1H),3.00-2.80(m,2H),2.71(td,J＝8.8,5.4Hz,1H),2.64-2.54(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.95-1.84(m,2H),1.79(t,J＝10.8Hz,1H),1.76-1.60(m,4H),1.53(dd,J＝20.8,13.0Hz,3H),1.25-1.09(m,4H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(dtd,J＝36.1,11.9,3.7Hz,2H)；ESI MS m/z 370.25[M+H]+。
实施例111
N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺
Figure BDA0003450970610001571
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(哌啶-4-基甲基)哌啶(56mg，0.11mmol)的无水DCM(3.5mL)溶液中加入环己基异硫氰酸酯(17mg，0.12mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的40％EtOAc纯化，得到N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺，为白色泡沫(40mg，56％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(40mg，0.061mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.8mL，1M的DCM溶液，0.8mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺，为白色泡沫(8mg，34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.10(d,J＝7.8Hz,1H),4.88-4.45(m,4H),4.17(d,J＝9.7Hz,1H),3.21(qt,J＝9.2,5.0Hz,1H),2.99-2.79(m,4H),2.71(td,J＝8.9,5.5Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),1.88-1.84(m,5H),1.72-1.68(m,3H),1.58(t,J＝10.8Hz,2H),1.27-1.23(m,4H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),1.00-0.80(m,2H)；ESI MS m/z 386.22[M+H]+。
实施例112
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001572
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.75g，1.81mmol)的DCM(20mL)溶液中加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.37g，1.80mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(0.57g，2.7mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后用DCM(25mL)稀释。将有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物用20％TFA的DCM溶液(20mL)进一步处理，并在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用1MNH3的MeOH溶液处理。将混合物浓缩，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(0.8g，91％)，为油状物。ESI MS m/z 487.562[M+H]+。
在Ar下，向上述物质(0.13g，0.26mmol)和2-溴三氟甲苯(0.1mL，0.7mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中加入Pd2(dba)3(25mg，0.026mmol)和RuPhos(25mg，0.52mmol)，然后加入Cs2CO3(0.32g，1.0mmol)。将混合物在100℃搅拌18h，然后在0℃加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((1-(2-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶，为油状物(0.1g，63％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43-7.27(m,15H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),4.99(dd,J＝12.8,10.9Hz,2H),4.87(d,J＝11.0Hz,1H),4.78(d,J＝11.7Hz,1H),4.66(dd,J＝20.8,11.2Hz,2H),4.11(m,2H),3.69(t,J＝6.8Hz,1H),3.62(m,2H),3.53(t,J＝9.0Hz,1H),3.19-3.08(m,1H),3.07-2.96(m,2H),2.84-2.75(m,1H),2.58(dd,J＝13.0,6.1Hz,1H),2.33(s,1H),2.12(t,J＝10.8Hz,1H),1.25(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 631.285[M+H]+。
将上述物质(0.05g，0.08mmol)和Pd(OH)2/C(20％wt，0.02g)的混合物在MeOH/2NHCl(25/1mL)中在50psi氢气压力下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。向残余物中加入NH4OH溶液(3mL)，并将混合物再次浓缩。将粗残余物并在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)分离纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.0067g，22.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.11-4.01(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.47(ddd,J＝10.5,9.1,4.8Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.13-3.06(m,1H),3.01-2.90(m,3H),2.88-2.76(m,1H),2.62(ddd,J＝13.3,5.8,2.9Hz,1H),2.20(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),2.11(t,J＝10.9Hz,1H),2.07-2.01(m,1H),1.79-1.58(m,5H),1.57-1.47(m,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,3H)；ESI MS m/z 367.181[M+H]+。
实施例113
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001581
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(142mg，0.28mmol)、苯基硼酸(68mg，0.55mmol)、NEt3(0.082mL，0.56mmol)和
Figure BDA0003450970610001592
分子筛(200mg)的混合物在无水和脱气的DCM(3mL)中加入无水Cu(OAc)2(57mg，0.28mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶(26mg，16％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(26mg，0.045mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(6.5mg，47％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.27-7.05(m,2H),6.61(tt,J＝7.4,1.1Hz,1H),6.58-6.55(m,2H),3.51(ddd,J＝10.4,9.0,4.8Hz,1H),3.41(dd,J＝9.3,7.2Hz,1H),3.38-3.31(m,1H),3.28(dd,J＝8.1,8.1Hz,1H),3.20-3.11(m,2H),3.10-3.03(m,1H),2.98(t,J＝9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.0,9.6Hz,1H),2.74-2.58(m,1H),2.41(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.25-1.99(m,3H),1.71(dd,J＝12.1,8.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 307.16[M+H]+。
实施例114
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001591
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(130mg，0.26mmol)和1-溴-2-甲基苯(88mg，0.52mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶，为油状物(121mg,79％)。ESI MS m/z 591.33[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(120mg，0.20mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(47mg，73％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.13-7.02(m,2H),6.93(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.83(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),3.52-3.44(m,1H),3.28-3.20(m,1H),3.19-3.04(m,5H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.90(dd,J＝12.9,9.8Hz,1H),2.60-2.47(m,1H),2.34(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),2.31(s,3H),2.18-2.07(m,2H),2.04(t,J＝11.2Hz,1H),1.64-1.52(m,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 321.18[M+H]+。
实施例115
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001601
在Ar下，向(S)-叔丁基3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸酯(420mg，2.1mmol)、(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(880mg，2.1mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(890mg，4.2mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到(R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1190mg，94％)。
在0℃下，将上述物质(1190mg，1.98mmol)的DCM(16mL)溶液用TFA(4mL)处理2小时，然后除去冰浴，再继续反应2小时。在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM(30mL)中，将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用10％MeOH和2％NH3的DCM溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶，为油状物(780mg,79％)。
在Ar下，向上述物质(242mg，0.48mmol)、1-溴-2-CF3-苯(164mg，0.73mmol)、Cs2CO3(184mg，0.6mmol)和XPhos(11.5mg，0.024mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(5mL)中加入Pd2dba3(4.4mg，0.005mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。在减压下浓缩滤液，将残余物通过在硅胶上快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶，为白色固体(43mg，14％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(40mg，0.062mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(10mg，60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.56(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.50-7.37(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),7.01-6.86(m,1H),3.47(ddd,J＝10.5,9.1,4.8Hz,1H),3.35-3.31(m,3H),3.23-3.05(m,3H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.86(dd,J＝12.9,9.7Hz,1H),2.53(td,J＝11.6,9.4,5.8Hz,1H),2.34(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.22-1.95(m,3H),1.65-1.62(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 375.15[M+H]+。
实施例116
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001611
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(160mg，0.32mmol)和1-溴-2-氟苯(112mg，0.64mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(59mg，0.064mmol)和RuPhos(60mg，0.13mmol)，然后加入Cs2CO3(417mg，1.28mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(101mg,53％)。ESI MS m/z 595.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(100mg，0.17mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.84mL，0.84mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂残余物。通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(38mg，69％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02-6.91(m,2H),6.74(td,J＝8.7,8.2,1.6Hz,1H),6.71-6.64(m,1H),3.56-3.36(m,4H),3.21(ddd,J＝9.5,7.0,2.4Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),2.97(t,J＝9.1Hz,1H),2.88-2.77(m,1H),2.61-2.47(m,1H),2.38(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.19-2.00(m,3H),1.70-1.57(m,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z325.16[M+H]+。
实施例117
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001621
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(160mg，0.32mmol)和1-溴-3-氟苯(112mg，0.64mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(59mg，0.064mmol)和RuPhos(60mg，0.13mmol)，然后加入Cs2CO3(417mg，1.28mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶，为油状物(163mg,85％)。ESI MS m/z 595.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(160mg，0.27mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，1.35mL，1.35mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(71mg，81％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(td,J＝8.2,7.2Hz,1H),6.40-6.26(m,3H),4.71-4.67(m,3H),3.31-3.16(m,4H),3.01-2.88(m,3H),2.78-2.70(m,1H),2.66(dd,J＝12.8,9.7Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.21(dd,J＝12.7,4.7Hz,1H),2.11-2.00(m,1H),1.99-1.84(m,2H),1.69-1.58(m,1H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 325.16[M+H]+。
实施例118
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001631
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(130mg，0.26mmol)和1-溴-2-(三氟甲氧基)苯(125mg，0.52mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(5mL)，随后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶，为油状物(83mg,48％)。ESI MS m/z661.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(80mg，0.12mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(15mg，32％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.21-7.11(m,2H),6.84(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),6.73(ddd,J＝8.0,7.3,1.5Hz,1H),3.54-3.38(m,4H),3.25(dd,J＝9.5,6.7Hz,1H),3.17-3.10(m,2H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.83(dd,J＝12.9,9.7Hz,1H),2.60-2.47(m,1H),2.37(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.18-2.01(m,3H),1.71-1.60(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 391.15[M+H]+。
实施例119
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001632
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(91mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)和RuPhos(26mg，0.056mmol)，然后加入Cs2CO3(182mg，0.56mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-(三氟甲基)-6-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(158mg，98％)。ESI MS m/z 646.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(158mg，0.24mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(49mg，54％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.60(ddd,J＝8.5,7.3,0.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.2Hz,1H),6.62(d,J＝8.6Hz,1H),3.68(dd,J＝10.6,7.1Hz,1H),3.63-3.48(m,2H),3.47-3.38(m,1H),3.22(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H),3.19-3.12(m,2H),2.99(t,J＝9.1Hz,1H),2.82(dd,J＝13.0,9.7Hz,1H),2.65-2.51(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.22-2.04(m,3H),1.78-1.66(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.15[M+H]+。
实施例120
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001641
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(91mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)和RuPhos(26mg，0.056mmol)，然后加入Cs2CO3(182mg，0.56mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-(三氟甲基)-2-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(157mg，98％)。ESI MS m/z 646.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(154mg，0.24mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(35mg，39％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30-8.23(m,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),6.74(dd,J＝7.8,4.7Hz,1H),3.72-3.58(m,3H),3.52-3.40(m,2H),3.18-3.06(m,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.77(dd,J＝13.0,9.6Hz,1H),2.57-2.46(m,1H),2.45-2.33(m,1H),2.19-1.98(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.16(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.15[M+H]+。
实施例121
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001651
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(113mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-2-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(127mg，78％)。ESI MS m/z 646.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(128mg，0.20mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(36mg，48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝5.3Hz,1H),6.75(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.66(s,1H),3.67(dd,J＝10.5,7.1Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.56-3.41(m,2H),3.26(dd,J＝10.5,7.4Hz,1H),3.18-3.11(m,2H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),2.82(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.41(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.27-2.04(m,3H),1.81-1.71(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.15[M+H]+。
实施例122
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001661
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和3-溴吡啶(78mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(66mg,46％)。ESI MS m/z 578.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(66mg，0.11mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M于DCM中,0.97mL,0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH(10mL)中并再搅拌10min，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(13mg，38％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),7.79(d,J＝4.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.5,4.7Hz,1H),7.00(ddd,J＝8.5,3.0,1.3Hz,1H),3.57-3.37(m,3H),3.36-3.23(m,1H),3.18-3.09(m,3H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.0,9.7Hz,1H),2.70-2.56(m,1H),2.40(dd,J＝12.9,4.5Hz,1H),2.27-2.04(m,3H),1.81-1.68(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z308.16[M+H]+。
实施例123
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001662
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(70mg，0.14mmol)和3-溴-4-甲基吡啶(48mg，0.28mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)和RuPhos(26mg，0.056mmol)，然后加入Cs2CO3(182mg，0.56mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-甲基-3-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(38mg，46％)。ESI MS m/z 592.36[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(38mg，0.064mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(5mg，24％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(s,1H),7.93(s,1H),7.15(d,J＝4.7Hz,1H),3.53-3.45(m,2H),3.43-3.27(m,3H),3.21(dd,J＝9.1,6.6Hz,1H),3.18-3.10(m,2H),2.96(t,J＝9.1Hz,1H),2.90(dd,J＝12.9,9.7Hz,1H),2.63-2.50(m,1H),2.43-2.32(m,4H),2.21-2.11(m,2H),2.06(t,J＝10.9Hz,1H),1.72-1.59(m,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 322.21[M+H]+。
实施例124
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001671
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(120mg，0.24mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(108mg，0.48mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-3-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(75mg，48％)。ESI MS m/z 646.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(75mg，0.12mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(18mg，41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.32(s,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.50(d,J＝5.2Hz,1H),3.58-3.43(m,4H),3.39-3.34(m,1H),3.17-3.08(m,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),2.37(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.25-1.97(m,3H),1.78-1.66(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.15[M+H]+。
实施例125
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001681
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(113mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-(三氟甲基)-5-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，其为油状物(128mg，78％)。ESI MS m/z 646.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(127mg，0.20mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(35mg，48％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(t,J＝1.2Hz,1H),7.12(t,J＝2.3Hz,1H),3.56-3.44(m,3H),3.42-3.34(m,1H),3.21-3.11(m,3H),2.98(t,J＝9.0Hz,1H),2.84(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.73-2.59(m,1H),2.41(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),2.29-2.18(m,1H),2.18-2.02(m,2H),1.86-1.73(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.15[M+H]+。
实施例126
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001691
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(120mg，0.24mmol)和3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(108mg，0.48mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到2-(三氟甲基)-3-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(80mg，51％)。ESI MS m/z 646.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(80mg，0.12mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(23mg，51％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(dd,J＝4.3,1.3Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.51-3.39(m,4H),3.31-3.24(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.82(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.62-2.50(m,1H),2.36(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.20-2.01(m,3H),1.75-1.64(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)；ESIMS m/z 376.15[M+H]+。
实施例127
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001701
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(125mg，0.25mmol)和5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶(113mg，0.50mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(46mg，0.050mmol)和RuPhos(46mg，0.10mmol)，然后加入Cs2CO3(326mg，1.0mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-5-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶，为油状物(82mg，51％)。ESI MS m/z 647.30[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(82mg，0.13mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(16mg，33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.53(s,1H),3.60-3.52(m,3H),3.52-3.43(m,1H),3.40-3.34(m,1H),3.19-3.07(m,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.80(dd,J＝13.0,9.8Hz,1H),2.65-2.54(m,1H),2.38(dd,J＝13.0,4.6Hz,1H),2.23-2.10(m,2H),2.10-2.00(m,1H),1.81-1.68(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 377.14[M+H]+。
实施例128
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001702
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(220mg，0.44mmol)和3-溴噻吩(143mg，0.88mmol)在二甲基乙醇胺(5mL)中的溶液中加入铜粉(11mg，0.18mmol)和CuI(35mg，0.18mmol)，然后加入K3PO4(187mg，0.88mmol)。将混合物在80℃下搅拌48h，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶，为油状物(44mg,17％)。ESI MS m/z 583.26[M+H]+。
在-78℃和N2下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶(40mg，0.069mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.50mL，0.50mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(6.0mg，28％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(dd,J＝5.2,3.2Hz,1H),6.73(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),5.92(dd,J＝3.1,1.5Hz,1H),3.54-3.46(m,1H),3.41-3.34(m,1H),3.32-3.20(m,2H),3.17-3.10(m,2H),3.04(dd,J＝9.2,6.7Hz,1H),2.97(t,J＝9.1Hz,1H),2.83(dd,J＝12.9,9.8Hz,1H),2.64-2.52(m,1H),2.36(dd,J＝12.9,4.6Hz,1H),2.19-2.01(m,3H),1.72-1.60(m,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 313.12[M+H]+。
实施例129
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001711
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(70mg，0.14mmol)和4-溴-1，3-苯并噻唑(60mg，0.28mmol)在甲苯(5mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(26mg，0.028mmol)和RuPhos(26mg，0.056mmol)，然后加入Cs2CO3(182mg，0.56mmol)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后在0℃下加入H2O。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用H2O(2×10mL)洗涤，分离，并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到7-((R)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑，为油状物(31mg，35％)。ESIMS m/z 634.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(31mg，0.049mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1M的DCM溶液，0.97mL，0.97mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(12mg，67％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.86(s,1H),7.31-7.20(m,2H),6.61(dd,J＝6.9,2.1Hz,1H),3.88(dd,J＝10.2,7.1Hz,1H),3.84-3.71(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.21-3.11(m,2H),2.99(t,J＝9.0Hz,1H),2.89(dd,J＝13.0,9.4Hz,1H),2.66-2.53(m,1H),2.45(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),2.24-2.07(m,3H),1.77-1.66(m,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 364.17[M+H]+。
实施例130
(4-(三氟甲基)苯基)((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮
Figure BDA0003450970610001721
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(85mg，0.17mmol)、4-(三氟甲基)苯甲酸(32.3mg，0.17mmol)和DIPEA(0.11mL，0.54mmol)的混合物在无水DMF(1ml)中加入HATU(65mg，0.17mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时，加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到(4-(三氟甲基)苯基)((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮，为白色泡沫(102mg，89％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(102mg，0.15mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.50mL，1M的DCM溶液，1.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(4-(三氟甲基)苯基)((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮(5)(42mg，70％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(dd,J＝8.4,3.2Hz,2H),7.72(t,J＝8.1Hz,2H),3.87-3.69(m,1H),3.67-3.46(m,2H),3.39(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),3.41-3.37(m,1H),3.07(td,J＝8.9,8.1,2.0Hz,1H),3.0-2.97(m,1H),2.82(ddd,J＝11.6,9.5,3.2Hz,1H),2.72(dd,J＝12.9,10.2Hz,1H),2.65-2.47(双峰,1H),2.45-2.32(m,1H),2.21-2.00(m,2H),1.93(td,J＝10.8,2.6Hz,1H),1.72-1.67(m,1H),1.19(双峰,3H)；ESI MS m/z403.15[M+H]+。
实施例131
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001731
在Ar下，向3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸(R)-叔丁酯(126mg，0.63mmol)、(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(530mg，1.27mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(539mg，2.5mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc在硅胶上纯化，得到(S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为白色泡沫(330mg，87％)。
在0℃下，将上述物质(330mg，0.55mmol)的DCM(8mL)溶液用TFA(2mL)处理2小时，然后除去冰浴，继续反应2小时。在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM(30mL)中，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3的溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶，为油状物(276mg,100％)。
在Ar下，向上述物质(276mg，0.55mmol)、1-溴-2-CF3-苯(186mg，0.83mmol)、Cs2CO3(210mg，0.7mmol)和XPhos(13mg，0.027mmol)在无水和脱气甲苯(5mL)的混合物中加入Pd2dba3(5mg，0.005mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。在减压下浓缩滤液，且残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶，为白色固体(36mg，10％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(36mg，0.056mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(9.1mg，45％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),3.50(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.35-3.31(m,3H),3.14(t,J＝8.9Hz,1H),3.11-3.07(m,1H),3.04(dd,J＝9.1,6.0Hz,1H),2.98(t,J＝9.1Hz,1H),2.86(dd,J＝13.0,8.7Hz,1H),2.53(dt,J＝14.1,6.6Hz,1H),2.35(dd,J＝13.0,5.7Hz,1H),2.22-2.01(m,3H),1.92-1.69(m,1H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H)；ESIMS m/z 375.15[M+H]+。
实施例132
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001741
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(280mg，0.51mmol)和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(465mg，2.57mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.71mL，4.08mmol)。将混合物在100℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到3-(三氟甲基)-2-((S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(257mg，78％)。ESI MS m/z 646.32[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(250mg，0.39mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.94mL，1.94mmol)。将混合物在0℃搅拌4h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(140mg，96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(dd,J＝4.7,1.7Hz,1H),7.90(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.78(dd,J＝7.8,4.6Hz,1H),4.72-4.66(m,3H),3.64-3.47(m,3H),3.30-3.16(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.73(td,J＝8.9,5.4Hz,1H),2.65(dd,J＝13.1,8.7Hz,1H),2.44-2.37(m,1H),2.25-2.13(m,1H),2.05-1.86(m,3H),1.74-1.61(m,1H),1.07(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 376.18[M+H]+。
实施例133
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001751
在0℃下，向(R)-3-羟甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.0g，10.0mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入DMP(5.5g，13mmol)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用Na2S3O5溶液缓慢淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为油状物(1.43g，72％)。
向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(2.30g，5.52mmol)和(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.43g，7.18mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入HOAc(0.5mL)，将混合物搅拌30分钟。加入NaBH(OAc)3(1.64g，7.73mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下用NaHCO3溶液淬灭反应。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，为油状物(2.63g，79％)。ESI MS m/z 601.36[M+H]+。
将TFA(7mL)冷却至0℃，加入到上述物质(2.63g，4.38mmol)的DCM(20mL)溶液中。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌2小时。在真空下除去TFA和DCM。将残余物溶于EtOAc(80mL)中并用NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤，然后用水洗涤，分离并经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，粗(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶不经进一步纯化直接用于下一步骤(2.14g,98％)。ESI MS m/z 501.31[M+H]+。
在Ar下，向上述物质(300mg，0.60mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(271mg，1.20mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd2(dba)3(55mg，0.060mmol)和RuPhos(56mg，0.12mmol)，然后加入Cs2CO3(586mg，1.80mmol)。将混合物在90℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-3-((S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)吡啶，为油状物(153mg，40％)。ESI MS m/z 646.32[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(85mg，0.13mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.66mL，0.66mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(35mg，72％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),8.01(d,J＝5.2Hz,1H),7.51(d,J＝5.2Hz,1H),3.62-3.45(m,4H),3.24-3.19(m,1H),3.18-3.05(m,2H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),2.84(dd,J＝13.1,8.6Hz,1H),2.63-2.55(m,1H),2.37(dd,J＝13.1,5.6Hz,1H),2.22-2.08(m,3H),1.91-1.78(m,1H),1.24(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z376.18[M+H]+。
实施例134
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001761
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(290mg，0.58mmol)和5-溴-4-(三氟甲基)嘧啶(197mg，0.87mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd2(dba)3(53mg，0.058mmol)和RuPhos(56mg，0.12mmol)，然后加入Cs2CO3(567mg，1.74mmol)。将混合物在90℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-5-((S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶，为油状物(130mg，35％)。ESI MS m/z 647.31[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(130mg，0.20mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)。将混合物在0℃搅拌4h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(25mg，33％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.56(s,1H),8.53(s,1H),3.64-3.42(m,4H),3.27-3.20(m,1H),3.14(t,J＝9.0Hz,1H),3.11-3.05(m,1H),2.97(t,J＝9.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.1,8.6Hz,1H),2.65-2.53(m,1H),2.38(dd,J＝13.1,5.6Hz,1H),2.24-2.03(m,3H),1.90-1.79(m,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z[M+H]+377.18。
实施例135
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001771
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-吡咯烷-3-基甲基)哌啶(290mg，0.60mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(208mg，0.90mmol)在DMA(5mL)中的搅拌溶液中加入Cs2CO3(789mg，2.40mmol)。将混合物在70℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×30mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-2-((S)-3-(((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)噻唑，为油状物(227mg，58％)。ESI MS m/z 652.27[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(225mg，0.35mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，1.73mL，1.73mmol)。将混合物在0℃搅拌4h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在室温下搅拌10分钟。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(110mg，82％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.40(m,1H),4.72-4.67(m,3H),3.53(dd,J＝9.9,7.1Hz,1H),3.47-3.35(m,2H),3.31-3.21(m,1H),3.05(dd,J＝9.9,6.7Hz,1H),2.97-2.86(m,2H),2.78-2.61(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.20(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),2.00-1.88(m,2H),1.84-1.72(m,1H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H)；ESI MS m/z 382.13[M+H]+。
实施例136
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001781
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-哌啶-3-基甲基)哌啶(130mg，0.25mmol)、1-溴-2-Me-苯(86mg，0.51mmol)、Cs2CO3(330mg，1.0mmol)和RuPhos(23mg，0.05mmol)的混合物在无水和脱气甲苯(5mL)中加入Pd2dba3(23mg，0.025mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶，为油状物(130mg，86％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(130mg，0.021mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(16mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(d,J＝7.0Hz,1H),7.11(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.04-6.98(m,1H),6.93(td,J＝7.4,1.3Hz,1H),3.44(ddd,J＝10.5,9.1,4.8Hz,1H),3.29(d,J＝12.1Hz,1H),3.23-3.06(m,2H),3.02(d,J＝11.5Hz,1H),2.91(t,J＝9.0Hz,1H),2.83-2.72(m,1H),2.64(td,J＝10.9,3.3Hz,1H),2.30(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.09-1.90(m,4H),1.85-1.78(m,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)；1.15-1,12(m,1H)；ESI MS m/z335.23[M+H]+。
实施例137
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001782
在Ar下，向3-甲酰基哌啶-1-羧酸-(S)-叔丁酯(229mg，1.07mmol)、(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(300mg，0.71mmol)的无水DCM(20mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(229mg，1.07mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，在减压下蒸发溶剂，且残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到(R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，为粗油状物。
在0℃下，将上述粗物质的DCM(12mL)溶液用TFA(3mL)处理2小时，然后除去冰浴，再继续反应2小时。在减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于DCM(30mL)中，将有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤后，蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-哌啶-3-基甲基)哌啶，为油状物(370mg，100％，两步)。
在Ar下，向上述物质(177mg，0.34mmol)、1-溴-2-F-苯(91mg，0.52mmol)、Cs2CO3(277mg，0.85mmol)和XPhos(8mg，0.017mmol)在无水和脱气甲苯(5mL)中的混合物中加入Pd2dba3(3mg，0.003mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液减压浓缩，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶，为粗制油状物。
在-78℃和Ar下，向上述粗物质的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(16mg，12％，经两步)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.14-6.99(m,3H),7.00-6.93(m,1H),3.59-3.42(m,2H),3.33(t,J＝1.7Hz,1H),3.19-3.06(m,2H),2.94(t,J＝9.0Hz,1H),2.82-2.61(m,2H),2.33(dd,J＝11.6,9.7Hz,1H),2.13-1.91(m,4H),1.86-1.78(m,3H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.15-1.07(m,1H)；ESI MS m/z 339.17[M+H]+。
实施例138
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001791
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-哌啶-3-基甲基)哌啶(120mg，0.23mmol)、2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(85mg，0.47mmol)、Cs2CO3(303mg，0.93mmol)和RuPhos(22mg，0.05mmol)在无水和脱气甲苯(5mL)中的混合物中加入Pd2dba3(21mg，0.023mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。将滤液在减压下浓缩，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到3-(三氟甲基)-2-((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(30mg，20％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(30mg，0.045mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M的DCM溶液，0.5mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干式负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(7.2mg，40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.43(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,4.9Hz,1H),3.82-3.65(m,1H),3.50-3.46(m,2H),3.21-3.05(m,2H),2.95-2.90(m2H),2.79-2.65(m,1H),2.55(dd,J＝12.4,9.7Hz,1H),2.09-1.89(m,4H),1.84-1.66(m,3H),1.14(d,J＝6.1Hz,3H),1.16-1.13(m,1H)；ESI MS m/z 390.20[M+H]+。
实施例139
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001801
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-哌啶-3-基甲基)哌啶(120mg，0.23mmol)、2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(85mg，0.47mmol)、Cs2CO3(303mg，0.93mmol)和RuPhos(22mg，0.05mmol)在无水和脱气甲苯(5mL)中的混合物中加入Pd2dba3(21mg，0.023mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。在减压下浓缩滤液，且残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到2-(三氟甲基)-6-((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(117mg，76％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(117mg，0.18mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(1.0mL，1M于DCM中，1.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(38mg，55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(dd,J＝8.7,7.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(dd,J＝13.1,3.5Hz,1H),4.27-4.14(m,1H),3.55(ddd,J＝10.4,9.0,4.8Hz,1H),3.23-3.10(m,2H),3.06(ddd,J＝13.6,11.0,3.1Hz,1H),2.99(t,J＝9.1Hz,1H),2.75(ddd,J＝20.4,13.1,9.8Hz,2H),2.17-1.91(m,3H),1.81-1.77(m,3H),1.60-1.56(m,1H),1.37-1.24(m,1H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 390.20[M+H]+。
实施例140
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001811
在Ar下，向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((S)-哌啶-3-基甲基)哌啶(120mg，0.23mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(108.7mg，0.48mmol)、Cs2CO3(303mg，0.93mmol)和RuPhos(22mg，0.05mmol)在无水和脱气甲苯(5mL)中的混合物中加入Pd2dba3(21mg，0.023mmol)。将混合物在85℃下在密封管中搅拌18h，然后冷却至室温。加入Et2O(50mL)，滤出所得沉淀。在减压下浓缩滤液，且残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的15％EtOAc纯化，得到4-(三氟甲基)-3-((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(80mg，52％)。
在-78℃和Ar下，向上述物质(80mg，0.12mmol)的无水DCM(2mL)溶液中加入BCl3溶液(0.5mL，1M于DCM中，0.50mmol)。将混合物在-78℃搅拌1h并在0℃搅拌4h，加入MeOH(20mL)。将混合物在0℃下再搅拌2小时，并在旋转蒸发仪下蒸发至干燥。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(干负载)使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色泡沫(27mg，66％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),8.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(d,J＝5.1Hz,1H),3.46-3.42(m,2H),3.24-3.07(m,3H),3.01-2.84(m,2H),2.81-2.67(m,1H),2.59-2.45(m,1H),2.18-1.89(m,4H),1.88-1.69(m,3H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),1.20-1.01(m,1H)；ESI MS m/z 390.19[M+H]+。
实施例141
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001821
向((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-哌啶-3-基甲基)哌啶(0.3g，0.6mmol)和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.2g，1.2mmol)的无水DMF(6mL)溶液中加入K2CO3(0.12g，0.9mmol)，将反应混合物在120℃加热过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水之间分配，分离有机物，然后经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，2:8)纯化，得到3-(三氟甲基)-2-((S)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(0.2g,97％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.43(dd,J＝4.9,1.8Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.38-7.27(m,15H),6.96(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.66-4.60(m,2H),3.58(td,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.54-3.44(m,3H),3.10(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),2.93(ddd,J＝12.8,10.5,2.6Hz,1H),2.69-2.61(m,2H),2.27(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.10-2.01(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.72-1.59(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.16-1.06(m,1H)；ESI MS m/z 660.335[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.25g，0.37mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.9mL，1.9mmol)，将混合物搅拌3小时，同时浴温达到0℃。然后将混合物在-78℃下冷却，并小心加入MeOH(2mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用1M NH3的MeOH溶液(2×5mL)中和，并再次减压浓缩。残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.087g，60％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.99(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.12(ddd,J＝7.9,4.8,0.9Hz,1H),3.55-3.44(m,2H),3.39(dt,J＝12.3,4.4Hz,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.02(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),2.99-2.92(m,2H),2.78(dd,J＝13.0,8.0Hz,1H),2.68(dd,J＝12.2,8.9Hz,1H),2.14-2.01(m,3H),1.99-1.87(m,2H),1.80(dq,J＝12.3,4.2Hz,1H),1.65(dtt,J＝14.2,10.4,3.8Hz,1H),1.27-1.22(m,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z390.193[M+H]+。
实施例142
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001831
在Ar下，向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-哌啶-3-基甲基)哌啶(0.15g，0.29mmol)和3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.13g，0.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)和RuPhos(28mg，0.06mmol)，然后加入Cs2CO3(0.3g，0.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，然后用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:1)纯化，得到4-(三氟甲基)-3-((S)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(0.08g，41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.47(d,J＝5.1Hz,1H),7.37-7.26(m,15H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.95(d,J＝10.8Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.73(d,J＝11.6Hz,1H),4.66-4.60(m,2H),3.57(td,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.50(t,J＝9.0Hz,1H),3.17(dd,J＝11.1,3.4Hz,1H),3.12-3.04(m,2H),2.98(dd,J＝11.5,4.7Hz,1H),2.87(t,J＝9.8Hz,1H),2.70(dd,J＝13.0,8.3Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),2.27(dq,J＝11.9,6.2Hz,1H),2.10-1.98(m,2H),1.84(dt,J＝8.8,4.6Hz,1H),1.80-1.73(m,2H),1.66(qd,J＝11.7,10.4,4.8Hz,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.16-1.07(m,1H)；ESIMS m/z 660.338[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.08g，0.12mmol)的DCM(8mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，0.6mL，0.6mmol)，将混合物搅拌3小时，同时浴温达到0℃。然后将混合物在-78℃下冷却，并小心加入MeOH(2mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用1M NH3的MeOH溶液(2×5mL)中和，并再次减压浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.03g，68％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.49(d,J＝5.1Hz,1H),7.64(d,J＝5.1Hz,1H),3.48(ddd,J＝10.5,9.0,4.8Hz,1H),3.23(dd,J＝11.1,3.3Hz,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.10-3.05(m,1H),3.01(dd,J＝11.4,4.9Hz,1H),2.96(t,J＝9.1Hz,2H),2.92-2.81(m,1H),2.64(dd,J＝11.1,8.3Hz,1H),2.13-1.95(m,4H),1.94-1.78(m,2H),1.74-1.62(m,1H),1.30-1.23(m,1H),1.22(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 390.195[M+H]+。
实施例143
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001841
在0℃下，向3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯(2.15g，10mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入DMP(5.5g，13mmol)。在0℃搅拌30分钟后，将反应混合物温热至室温1.5小时。将反应混合物用1M Na2S2O3和饱和NaHCO3(50mL)的1：1混合物稀释并搅拌30分钟。加入DCM(30mL)且分离有机物，且经无水Na2SO4干燥且浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化得到3-甲酰基哌啶-1-甲酸-(R)-叔丁酯(1.7g，79％)，为胶状固体。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),3.93-3.79(m,1H),3.57(dt,J＝13.1,4.6Hz,1H),3.27(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),2.36(tq,J＝12.5,8.6,6.2Hz,1H),1.95-1.84(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.41(s,9H)。
向(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶(1.98g，4.7mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3-甲酰基哌啶-1-羧酸(R)-叔丁酯(1.5g，7.0mmol)和HOAc(0.5mL)。在室温下搅拌10分钟后，加入NaBH(OAc)3(1.7g，8.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，然后用DCM(25mL)稀释。将有机物用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，3:7)纯化，得到3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸-(S)-叔丁酯(2.7g,94％)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,15H),4.99-4.92(m,2H),4.83(d,J＝11.0Hz,1H),4.76-4.57(m,3H),3.90-3.78(m,2H),3.56(td,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.49(t,J＝8.9Hz,1H),3.08(t,J＝9.0Hz,1H),3.01(d,J＝11.8Hz,1H),2.86(td,J＝12.6,11.7,3.2Hz,1H),2.50(m,2H),2.25(dq,J＝12.5,6.4Hz,1H),2.04-1.98(m,3H),1.83-1.74(m,1H),1.68-1.53(m,2H),1.47(s,9H),1.39(m,1H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z615.379[M+H]+。
在0℃下，将上述物质(2.7g，4.4mmol)溶于3：7TFA：DCM(30mL)溶液中并搅拌30分钟。将反应混合物经2h温热至室温，然后浓缩至干燥。用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗涤有机物，用无水Na2SO4干燥，浓缩，得到油状的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-哌啶-3-基甲基)哌啶(2.3g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.26(m,15H),4.98(d,J＝11.0Hz,1H),4.94(d,J＝10.8Hz,1H),4.84(d,J＝11.0Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.66(d,J＝11.7Hz,1H),4.60(d,J＝10.8Hz,1H),4.46(s,1H),3.58(td,J＝9.7,4.6Hz,1H),3.50(t,J＝8.9Hz,1H),3.14-3.00(m,3H),2.60(td,J＝12.0,3.0Hz,1H),2.51(dd,J＝13.0,8.4Hz,1H),2.33-2.21(m,2H),2.10-2.02(m,2H),1.99(dd,J＝13.0,5.6Hz,1H),1.86(dt,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.73-1.65(m,2H),1.59-1.46(m,1H),1.17(d,J＝6.2Hz,3H),1.03-0.90(m,1H)；ESI MS m/z 514.323[M+H]+。
在Ar下，向搅拌的上述物质(0.15g，0.29mmol)和2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(0.1g，0.6mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd2(dba)3(28mg，0.03mmol)和RuPhos(28mg，0.06mmol)，然后加入Cs2CO3(0.3g，0.9mmol)。将混合物在100℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，2:8)纯化，得到2-(三氟甲基)-6-((S)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)吡啶，为油状物(0.16g,83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.23(m,15H),6.90(d,J＝7.2Hz,1H),6.77(d,J＝8.7Hz,1H),4.98(m,2H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.73(d,J＝11.6Hz,1H),4.65(d,J＝7.7Hz,1H),4.62(d,J＝6.9Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),3.61(td,J＝9.7,4.5Hz,1H),3.53(t,J＝8.9Hz,1H),3.13(t,J＝9.0Hz,1H),3.07-2.97(m,2H),2.68(dd,J＝12.9,9.8Hz,1H),2.58(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.32(dq,J＝12.2,6.1Hz,1H),2.17-2.09(m,2H),1.92-1.83(m,1H),1.78-1.65(m,2H),1.60-1.47(m,1H),1.20(d,J＝6.1Hz,3H),1.19-1.09(m,1H)；ESI MS m/z 660.335[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.14g，0.21mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.0mL，1.0mmol)，将混合物搅拌3小时，同时浴温达到0℃。然后将混合物在-78℃下冷却，并小心加入MeOH(2mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用1M NH3的MeOH溶液(2×5mL)中和，并再次减压浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.07g，85％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(ddd,J＝8.8,7.2,0.8Hz,1H),6.98(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),4.27-4.21(m,1H),4.19-4.11(m,1H),3.51(ddd,J＝10.6,9.0,4.8Hz,1H),3.16(t,J＝9.0Hz,1H),3.12-3.04(m,2H),3.01(t,J＝9.0Hz,1H),2.82(dd,J＝13.0,9.7Hz,1H),2.72(dd,J＝13.1,8.3Hz,1H),2.27-2.18(m,2H),2.15(t,J＝11.1Hz,1H),2.02-1.94(m,1H),1.83(dq,J＝9.0,4.4Hz,1H),1.77(dt,J＝13.1,3.9Hz,1H),1.61-1.48(m,1H),1.31(td,J＝12.2,11.6,3.6Hz,1H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MS m/z 390.194[M+H]+。
实施例144
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001861
在Ar下，向搅拌的(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-甲基-1-((R)-哌啶-3-基甲基)哌啶(0.15g，0.29mmol)和2-溴-4-(三氟甲基)噻唑(0.13g，0.58mmol)的DMA(5mL)溶液中加入Cs2CO3(0.28g，0.87mmol)。将混合物在100℃下搅拌18h，然后在0℃下加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到4-(三氟甲基)-2-((S)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)噻唑，为油状物(0.16g,85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,15H),6.95(s,1H),5.00(d,J＝10.9Hz,1H),4.97(d,J＝10.8Hz,1H),4.86(d,J＝11.0Hz,1H),4.75(d,J＝11.6Hz,1H),4.65(d,J＝11.8Hz,1H),4.63(d,J＝10.9Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.81(dd,J＝13.0,3.9Hz,1H),3.61(td,J＝9.8,4.6Hz,1H),3.53(t,J＝9.0Hz,1H),3.17-3.08(m,2H),2.98(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),2.79(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H),2.58(dd,J＝13.1,8.2Hz,1H),2.31(dq,J＝12.2,6.3Hz,1H),2.16-2.07(m,2H),1.87(dt,J＝13.3,4.3Hz,1H),1.80-1.70(m,2H),1.65-1.54(m,1H),1.19(d,J＝6.1Hz,3H),1.18-1.07(m,1H)；ESI MS m/z 666.294[M+H]+。
在-78℃，在Ar下，向上述物质(0.16g，0.24mmol)的DCM(5mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.2mL，1.2mmol)，将混合物搅拌3小时，同时浴温达到0℃。然后将混合物在-78℃下冷却，并小心加入MeOH(2mL)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物减压浓缩。将所得残余物用1M NH3的MeOH溶液(2×5mL)中和，并再次减压浓缩。将残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.075g，79％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),3.90(dd,J＝13.0,4.3Hz,1H),3.87-3.81(m,1H),3.50(ddd,J＝10.4,9.0,4.8Hz,1H),3.05-2.94(m,2H),3.04-2.94(m,2H),2.90(dd,J＝12.7,9.8Hz,1H),2.69(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),2.18-2.05(m,3H),2.02-1.93(m,1H),1.92-1.76(m,2H),1.63(dddd,J＝17.9,13.7,9.4,5.5Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H)；ESI MSm/z 396.149[M+H]+。
实施例145
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((4-异丙基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001871
在Ar下，向4-异丙基环己烷甲醛(80mg，0.43mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(150mg，0.36mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(40mg，95％，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4-异丙基环己基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为白色泡沫(234mg，100％)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(234mg，0.41mmol)和Et3N(0.35mL，2.46mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(188mg，1.64mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。在密封管中将所得残余物溶于叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(623mg，4.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-((4-异丙基环己基)甲基)哌啶(149mg，63％)，为澄清油状物。
将上述物质(149mg，0.26mmol)和2N HCl(0.3mL)的EtOH(10mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱法上使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((4-异丙基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(40mg，51％)，为白色固体；将该物质分离为顺式和反式异构体的混合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.83-4.58(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.31-3.26(m,1H),3.20(t,J＝8.9Hz,1H),3.17-3.10(m,1H),3.09-3.05(m,0.47H),2.74(s,0.39H),2.56-1.93(m,3H),1.94-1.61(m,2H),1.57-1.28(m,7H),1.23-0.93(m,2H),0.90(dd,J＝6.8,1.1Hz,6H)；ESI MS m/z 304.2[M+H]+。
实施例146
(2S,3R,4R,5S)-1-((4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001881
在Ar下，向4-(叔丁基)环己烷甲醛(96mg，0.57mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(165mg，0.38mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(38mg，95％，0.57mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4-(叔丁基)环己基)甲基)哌啶-2-基)甲醇(顺式和反式异构体的混合物)，为白色泡沫(158mg，71％)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(158mg，0.27mmol)和Et3N(0.2mL，1.38mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(106mg，0.93mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(350mg，2.3mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-(氟甲基)哌啶(顺式和反式异构体的混合物)，为澄清油状物(158mg，100％)。
将上述物质(158mg，0.27mmol)、2N HCl(0.5mL)的EtOH(10mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱法上纯化，使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液，得到(2S,3R,4R,5S)-1-((4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇(38mg，44％)，为白色固体；将该物质分离为顺式和反式异构体的混合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.90-4.57(m,2H),3.53-3.39(m,1H),3.28-3.02(m,3.75H),2.78-2.59(m,0.25H),2.44-0.94(m,13H),0.91-0.75(M,9H)；ESI MSm/z 319.2[M+H]+。
实施例147
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001891
在Ar下，向反式-4-(三氟甲基)环己烷甲醛(72mg，0.40mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(110mg，0.25mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(27mg，95％，0.40mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为白色泡沫(123mg,83％)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(123mg，0.21mmol)和Et3N(0.2mL，1.38mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(97mg，0.83mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。在密封管中将所得残余物溶于叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(319mg，2.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，并用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-(((1r,4S)-4-三氟甲基)环己基)甲基)哌啶，为澄清油状物(85mg，69％)。
将上述物质(85mg，0.14mmol)和2N HCl(0.3mL)的EtOH(10mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱上使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(((1r,4S)-4-三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(19mg，40％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.83(d,J＝1.5Hz,0.5H),4.77-4.63(m,1H),4.56(dd,J＝10.4,4.0Hz,0.5H),3.45(ddd,J＝10.4,8.6,4.8Hz,1H),3.26-3.13(m,2H),3.05(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),2.68(dd,J＝13.0,9.1Hz,1H),2.31-1.90(m,7H),1.85(d,J＝13.3Hz,1H),1.55-1.52(m,1H),1.35-1.32(m,2H),1.11-0.78(m,2H)；ESI MS m/z 330.1[M+H]+。
实施例148
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001901
在密封管中，将K2CO3(1.64g，11.8mmol)加入((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(641mg，1.48mmol)和(2-溴乙基)苯(1.09g，5.92mmol)的DMF(20mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-苯乙基哌啶-2-基)甲醇，为澄清油状物(615mg,77％)。ESI MS m/z 538.29[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(92mg，0.17mmol)和Et3N(0.14mL，1.02mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(0.053mL，0.68mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(303mg，2.0mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速色谱纯化，得到((2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-苯乙基哌啶，为澄清油状物(30mg，43％)。ESI MS m/z540.29[M+H]+。
向上述物质(30mg，0.056mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用氢气(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(8mg，53％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.24(m,2H),7.23-7.14(m,3H),4.96-4.59(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.29-3.14(m,2H),3.12-3.05(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.96-2.72(m,3H),2.54-2.34(m,2H)；ESI MS m/z 270.15[M+H]+。
实施例149
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001911
在密封管中，将K2CO3(630mg，4.56mmol)加入((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(300mg，0.69mmol)和1-(2-溴乙基)-2-氟苯(582mg，2.86mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-2-基)甲醇，为澄清油状物(225mg，59％)。ESI MS m/z556.29[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(110mg，0.20mmol)和Et3N(0.14mL，0.80mmol)的DCM(5ml)溶液中缓慢加入MsCl(0.031ml，0.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(303mg，2.0mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶，为澄清油状物(77mg，69％)。ESI MS m/z 558.27[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(43mg，0.077mmol)的无水DCM(3mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，0.77mL，0.77mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(11mg，50％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.20(m,2H),7.14-7.02(m,2H),4.87-4.09(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.28-3.15(m,2H),3.13-3.06(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.96-2.81(m,3H),2.51-2.37(m,2H)；ESI MS m/z 288.14[M+H]+。
实施例150
(2S,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001921
向搅拌的((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(400mg，0.92mmol)和2-(4-溴-2，6-二氟苯基)乙醛(432mg，1.85mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中加入HOAc(0.20mL，3.5mmol)，将混合物搅拌30分钟。添加NaBH3CN(116mg，1.85mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)哌啶-2-基)甲醇，为棕色固体(580mg，97％)。ESI MS m/z 652.18,654.18[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(400mg，0.61mmol)和Et3N(0.34mL，2.46mmol)的DCM(10mL)溶液中缓慢加入MsCl(0.095mL，1.23mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(10mL)中，并加入CsF(983mg，6.1mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(4-溴-2,6-二氟苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶，为澄清油状物(200mg,50％)。ESI MS m/z 654.17,656.17[M+H]+。
在Ar下，向搅拌的上述物质(84mg，0.13mmol)和2-异丙烯基硼酸频哪醇酯(43mg，0.26mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(30mg，0.026mmol)，然后加入K2CO3(90mg，0.65mmol)和水(1mL)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶，为白色固体(50mg，63％)。ESI MS m/z 616.30[M+H]+。
向上述物质(50mg，0.081mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用H2(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(18mg，64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.94-6.73(m,2H),4.79-4.55(m,2H),3.49(ddd,J＝10.4,8.8,4.9Hz,1H),3.29-3.14(m,2H),3.10(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.02-2.76(m,5H),2.50-2.31(m,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,6H)；ESI MS m/z 348.18[M+H]+。
实施例151
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001931
在Ar下，向搅拌的(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-1-(4-溴-2，6-二氟苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶(100mg，0.15mmol)和苯基硼酸(37mg，0.31mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(35mg，0.031mmol)，然后加入K2CO3(104mg，0.75mmol)和水(1mL)。将混合物在100℃下搅拌18小时，然后加入水。用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×10mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶，为白色固体(96mg，98％)。ESI MS m/z 652.31[M+H]+。
向上述物质(96mg，0.15mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用H2(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(37mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.71(m,2H),7.52-7.38(m,5H),5.05(d,J＝5.0Hz,1H),4.86(d,J＝3.9Hz,1H),4.81(d,J＝4.8Hz,1H),4.72(dd,J＝46.8,10.2Hz,1H),4.54(ddd,J＝46.8,10.2,3.9Hz,1H),3.31-3.20(m,1H),3.03-2.72(m,7H),2.40-2.27(m,1H),2.25(t,J＝10.7Hz,1H)；ESI MS m/z 382.16[M+H]+。
实施例152
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001941
向搅拌的((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(99mg，0.23mmol)和2-(6-氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙醛(50mg，0.27mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入HOAc(0.20mL，3.5mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入Na(OAc)3BH(57mg，0.27mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)哌啶-2-基)甲醇，为油状物(72mg，52％)。ESI MS m/z 600.30[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(72mg，0.12mmol)和Et3N(0.067mL，0.48mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(0.019mL，0.24mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(182mg，1.2mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶，为澄清油状物(35mg，49％)。ESI MS m/z 602.27[M+H]+。
向上述物质(35mg，0.058mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用H2(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(12mg，62％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ6.73(s,1H),6.66(s,1H),5.95(s,2H),4.80-4.60(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.25(t,J＝9.2Hz,1H),3.17(s,1H),3.06(dd,J＝11.1,4.9Hz,1H),3.01-2.91(m,1H),2.90-2.81(m,1H),2.80-2.67(m,2H),2.50-2.33(m,2H)；ESI MS m/z 332.13[M+H]+。
实施例153
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001951
在密封管中，将DIPEA(0.38mL，2.2mmol)加入到((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(150mg，0.35mmol)和6-(2-溴乙基)-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英(128mg，0.53mmol)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在80℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)哌啶-2-基)甲醇，为白色固体(126mg，60％)。ESI MS m/z 596.29[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(120mg，0.20mmol)和Et3N(0.11mL，0.80mmol)的DCM(5ml)溶液中缓慢加入MsCl(0.031ml，0.40mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(303mg，2.0mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到((2S)(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶，为澄清油状物(60mg，50％)。ESI MS m/z 598.28[M+H]+。
向上述物质(60mg，0.10mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入Pd(OH)2/C(20wt.％，8.6mg，0.012mmol)和6N HCl(0.1mL)。将混合物用H2(1atm)处理18h。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(10mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(10mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.02(d,J＝4.9Hz,1H),4.84(d,J＝3.7Hz,1H),4.76(d,J＝4.7Hz,1H),4.74(dd,J＝46.9,10.2Hz,1H),4.58(ddd,J＝46.9,10.2,4.1Hz,1H),4.26-4.13(m,4H),3.27-3.16(m,1H),3.01-2.93(m,2H),2.89(dd,J＝11.2,4.9Hz,1H),2.86-2.78(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.36-2.22(m,1H),2.17(t,J＝10.7Hz,1H)；ESI MS m/z328.15[M+H]+。
实施例154
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001961
在N2下，将((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(0.217g，0.500mmol)、1-苯基哌啶-4-甲醛(0.126g，0.667mmol)、NaBH3CN(0.070g，1.1mmol)和两滴AcOH在MeOH(10mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释。用DCM(3×20mL)萃取后，将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:3至1：2)纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为浅黄色油状物(0.22g，72％)；ESI MS m/z 607.342[M+H]+。
在0℃下，向上述物质(0.17g，0.28mmol)和DIPEA(0.19g，1.5mmol)的无水DCM(6mL)溶液中滴加MsCl(0.087g，0.76mmol)，将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(15mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物用水(30mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，在室温下减压蒸发溶剂，得到含有不稳定化合物((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-2-基)甲基甲磺酸酯，并立即将粗残余物用过量CsF(0.50g，3.3mmol)的t-BuOH(5mL)溶液在密封管中在85℃处理16h。冷却后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶，为澄清油状物(0.12g，70％)；ESI MS m/z 609.349[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.12g，0.20mmol)的无水DCM(6mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，1.5mL，1.5mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：9)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.040g，59％，两步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.14(m,2H),6.96-6.86(m,2H),6.75-6.69(m,1H),5.00(d,J＝4.7Hz,1H),4.83(d,J＝3.6Hz,1H),4.74(d,J＝4.7Hz,1H),4.72(dd,J＝49.0,10.2Hz,1H),4.53(ddd,J＝46.8,10.2,3.9Hz,1H),3.70-3.62(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.04-2.95(m,2H),2.91(dd,J＝11.2,4.6Hz,1H),2.70-2.56(m,3H),2.15-2.04(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.24-1.05(m,2H)；ESI MS m/z 339.204[M+H]+。
实施例155
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001971
在Ar下，向1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醛(75mg，0.29mmol)、((2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)哌啶-2-基)甲醇(126mg，0.39mmol)和HOAc(三滴)的无水MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(30mg，95％，0.45mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。加入NaHCO3水溶液(30mL)，混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法使用在己烷中的30％EtOAc纯化，得到((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-2-基)甲醇，为白色泡沫(157mg，81％)。
在0℃下，向搅拌的上述物质(157mg，0.23mmol)和Et3N(0.2mL，1.38mmol)的DCM(5mL)溶液中缓慢加入MsCl(106mg，0.93mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在0℃搅拌2h，并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂。将残余物溶于密封管中的叔丁醇(5mL)中，并加入CsF(350mg，2.3mmol)。将混合物在90℃下搅拌8h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(氟甲基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶，为澄清油状物(86mg，55％)。
将上述物质(86mg，0.50mmol)、2N HCl(0.5mL)的EtOH(10mL)溶液在Pd(OH)2(cat.)存在下在气球中用氢气处理过夜。通过过滤除去Pd(OH)2，蒸发溶剂，然后在硅胶色谱法上使用在DCM中的10％MeOH和2％NH3溶液纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇(8mg，10％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(d,J＝8.7Hz,2H),4.81-4.38(m,1H),3.87(d,J＝12.4Hz,1H),3.47(td,J＝9.7,4.8Hz,1H),3.28-3.03(m,3H),2.91-2.59(m,3H),2.41-2.14(m,2H),2.13-1.93(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.34-1.30(m,4H)；ESI MS m/z 407.2[M+H]+。
实施例156
(2S,3R,4R,5S)-2-(二氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610001981
将K2CO3(4.0g，29.0mmol)加入到(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)哌啶(1.9g，3.63mmol)和(2-溴乙基)苯(3.36g，18.1mmol)的DMF(30mL)溶液中。将混合物在90℃搅拌18h，并冷却至环境温度。将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-1-苯乙基哌啶，为白色固体(1.67g，73％)。ESI MS m/z 628.35[M+H]+。
在-78℃和N2下，向搅拌的上述物质(1.67g，2.66mmol)的无水DCM(30mL)溶液中加入BCl3溶液(1M的DCM溶液，21.2mL，13.3mmol)。将混合物在0℃搅拌2h，然后用无水MeOH(1mL)淬灭。将混合物在环境温度下搅拌10min。在真空下除去溶剂，将残余物溶于1M NH3的MeOH溶液(20mL)中并再搅拌10分钟，然后在真空下除去溶剂。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羟基甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(463mg，65％)。ESI MS m/z268.16[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(450mg，1.68mmol)的DMF(6mL)溶液中加入TBDMSCl(310mg，2.02mmol)，然后加入咪唑(206mg，3.02mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，然后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(115mg，18％)。ESI MS m/z 382.24[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(115mg，0.30mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入BzCl(0.14mL，1.21mmol)，然后加入DMAP(10mg，催化量)。将混合物在环境温度下搅拌18h。将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到三苯甲酸(2R,3R,4R,5S)-2-(羟基甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三酯，为白色固体(190mg，91％)。ESI MS m/z 694.31[M+H]+。
在0℃下，向搅拌的上述物质(190mg，0.27mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入4N HCl(0.50mL，2mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18h。真空除去溶剂。将残余物溶于EtOAc(30mL)中并用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(羟基甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯，为白色固体(126mg,81％)。ESI MS m/z 580.22[M+H]+。
在-78℃下，向搅拌的草酰氯(0.05mL，0.58mmol)的DCM(3mL)溶液中加入DMSO(0.08mL，1.13mmol)。将混合物在-78℃搅拌15min，加入(2R,3R,4R,5S)-2-(羟基甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯(25mg，0.043mmol)的DCM(1mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌15分钟并加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)。将混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在0℃下再搅拌15分钟，用水淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并且将粗(2S,3R,4R,5S)-2-甲酰基-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯不经进一步纯化用于下一步骤反应。ESI MS m/z 578.21[M+H]+。
在-78℃下，向搅拌的上述物质(粗品，0.043mmol)的DCM(2mL)溶液中加入DAST(0.10mL，0.76mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18h。在0℃下将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，分离，用Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到三苯甲酸(2S,3R,4R,5S)-2-(二氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三酯，为油状物(7mg，27％，经两步)。ESIMS m/z 600.22[M+H]+。
在环境温度下，向搅拌的上述物质(23mg，0.038mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入K2CO3(23mg，0.17mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18h。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(二氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(4.0mg，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31-7.24(m,2H),7.23-7.14(m,3H),6.46-6.14(m,1H),3.55-3.45(m,1H),3.38-3.34(m,1H),3.25-3.17(m,1H),3.10-3.06(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.91-2.70(m,3H),2.47(t,J＝10.9Hz,1H)；ESI MS m/z288.14[M+H]+。
实施例157
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610002001
在0℃，向(2S，3R，4R，5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3，4，5-三基三苯甲酸酯(0.200g，0.335mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入PPh3(0.16g，0.61mmol)和CBr4(0.166g，0.500mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到三苯甲酸(2R,3R,4R,5S)-2-(溴甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三酯，为白色泡沫(0.170g，77％)；ESI MS m/z 660.131和662.130[M+H]+。
将上述物质(0.160g，0.242mmol)、Bu3SnH(0.44g，1.5mmol)和ABCN(0.020g，0.082mmol)的混合物在无水甲苯(15mL)中在100℃下搅拌4小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:6至1：4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯，为白色固体(0.130g，93％)；ESI MSm/z 582.229[M+H]+。
将上述物质(0.12g，0.21mmol)和K2CO3(0.50g，0.36mmol)的混合物在无水MeOH(10mL)中在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(1MNH3的MeOH/DCM溶液,1：7)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.037，65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(td,J＝7.5,2.0Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.08(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),3.63-3.45(m,2H),3.45-3.35(m,1H),3.24-3.09(m,1H),2.93-2.71(m,4H),2.71-2.60(m,1H),2.48(dd,J＝11.7,9.8Hz,1H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)；ESI MS m/z 270.144[M+H]+。
实施例158
(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610002002
在0℃，向(2S，3R，4R，5S)-1-(4-丁氧基-2，6-二氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3，4，5-三基三苯甲酸酯(0.250g，0.364mmol)的无水DCM(15mL)溶液中加入PPh3(0.25g，0.95mmol)和CBr4(0.25g，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：6)纯化，得到三(2R,3R,4R,5S)-2-(溴甲基)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯，为白色固体(0.25g，92％)。ESI MS m/z 750.1696和752.16830[M+H]+。
将上述物质(0.25g，0.33mmol)、Bu3SnH(0.55g，1.8mmol)和ABCN(0.025g，0.10mmol)的混合物在无水甲苯(20mL)中在95℃下搅拌16小时。冷却后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:9至1：6)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯，为澄清油状物(0.18g，80％)。ESI MS m/z672.2459[M+H]+。
将上述物质(0.18g，0.27mmol)和K2CO3(0.15g，0.11mmol)的混合物在混合的无水MeOH/THF(20/2mL)中在室温下搅拌16小时。减压除去溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(0.5M NH3的MeOH/DCM溶液,1：9)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.085,89％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.56-6.46(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.45(m,2H),3.43-3.35(m,1H),3.19-3.08(m,1H),2.82-2.66(m,4H),2.64-2.56(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.54-1.44(m,2H),1.02-0.94(m,6H)；ESI MS m/z 360.1582[M+H]+。
实施例159
(2R,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610002011
将(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)哌啶(7.50g，14.3mmol)(J.Am.Chem.Soc.2017，139，14192-14197)、1-(2-溴乙基)-2-氟苯(4.14g，20.4mmol)(Tetrahedron Asymmetry，2001，12，4，585-596)、碘化四丁基铵(Bu4NI)(0.450g，1.22mmol)和K2CO3(4.14g，30.0mmol)的混合物在无水DMF(40mL)中在100℃下搅拌16小时。将反应混合物在室温下冷却并用水(300mL)稀释。用Et2O(2×100mL)萃取后，将合并的萃取物用盐水(3×100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:10至1：5)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶，为浅黄色油状物(3.60g，39％)；ESI MS m/z646.327[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(3.60g，5.57mmol)的无水DCM(40mL)溶液中加入BCl3(1.0M的DCM溶液，33mL，33mmol)，将混合物在0℃搅拌3小时。将反应混合物在-78℃冷却，用MeOH淬灭，然后浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，并在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3的MeOH/DCM溶液,1：5)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(1.48g,93％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.26(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.07(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),3.94-3.75(m,2H),3.67(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),3.53(ddd,J＝9.5,8.0,4.9Hz,1H),3.38(t,J＝8.5Hz,1H),3.12-2.97(m,2H),2.95-2.77(m,4H),2.63(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H)；ESI MS m/z 286.139[M+H]+。
在0℃和N2下，向上述物质(1.48g，5.19mmol)和咪唑(0.72g，11mmol)的无水DMF(30mL)溶液中加入TBDMSCl(0.791g，5.25mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水(150mL)稀释。混合物用EtOAc(3×80mL)萃取，合并的萃取物用盐水(2×100mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(MeOH/DCM，1:14)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(1.40g，68％)；ESI MS m/z 400.226[M+H]+。
在0℃和N2下，向上述物质(1.00g，2.50mmol)的无水吡啶(20mL)溶液中加入BzCl(1.75g，12.4mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(50mL)稀释。将混合物用EtOAc(2×60mL)萃取，并将合并的萃取物用稀HCl水溶液(2×50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物与己烷(4×50mL)共蒸发，得到含有(2S,3R,4R,5S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯的白色固体。
将含有上述物质的白色固体用1.5M HCl的MeOH溶液(50mL)在室温下处理5小时。除去溶剂后，用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将混合物用EtOAc(2×50mL)萃取，并将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：3)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸酯，为白色固体(1.45g，97％，两步)；ESI MS m/z 598.215[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.168g，0.281mmol)的无水DCM(10mL)溶液中加入DAST(0.43g，2.7mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在-78℃下冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。收集有机层，并用DCM(2×10mL)萃取水层。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过快速色谱法纯化(EtOAc/己烷，1：6至1：4)，得到(2R，3R，4R，5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3，4，5-三基三苯甲酸酯及其未知立体异构体，为白色泡沫(0.149g)；ESI MS m/z 600.220[M+H]+。
向含有上述物质及其未知立体异构体的白色泡沫(0.149g)的无水MeOH(10mL)溶液中加入K2CO3(0.10g，0.72mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。在减压下去除溶剂，并且将残余物在硅胶上通过快速色谱法(1M NH3在MeOH/DCM，1:7)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.031g，37％，两步)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(td,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.07(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.04-6.99(m,1H),4.86(ddd,J＝47.8,10.3,6.1Hz,1H),4.71(ddd,J＝47.7,10.3,2.2Hz,1H),3.46-3.58(m,1H),3.49(tdd,J＝8.9,5.5,2.8Hz,1H),3.35-3.28(m,1H),3.25-3.09(m,1H),3.01-2.77(m,5H),2.65(ddd,J＝11.4,9.6,1.4Hz,1H)；ESI MS m/z 288.139[M+H]+。
实施例160
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇
Figure BDA0003450970610002031
在N2下，将(2S，3R，4R，5S)-3，4，5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)哌啶(1.20g，2.29mmol)、2-(4-丁氧基-2，6-二氟苯基)乙醛(0.68g，3.0mmol)和NaBH(OAc)3(0.85g，4.0mmol)的混合物在DCM(30mL)中在室温下搅拌3天。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)稀释，并用DCM(3×20mL)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:12至1：7)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)哌啶，为浅黄色油状物(1.3g，77％)。ESI MS m/z 736.3689[M+H]+。
将上述物质(1.30g，1.76mmol)、Pd(OH)2/C(20％重量Pd，0.25g，0.47mmol)和浓HCl(0.5mL)的混合物在MeOH(80mL)中在氢气和一个大气压下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土滤饼过滤，收集滤液并浓缩至干燥。将残余物用1M NH3的MeOH溶液中和，随后在硅胶上通过快速柱色谱法(0.5M NH3/MeOH/DCM，1:4)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇(0.58g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.53-6.47(m,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.88-3.75(m,2H),3.63(dd,J＝8.9,5.3Hz,1H),3.50(ddd,J＝9.5,8.1,5.0Hz,1H),3.36(t,J＝8.5Hz,1H),3.06-2.90(m,2H),2.88(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),2.83-2.74(m,3H),2.61(dd,J＝12.4,9.5Hz,1H),1.80-1.68(m,2H),1.54-1.44(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI MS m/z 376.1604[M+H]+。
在0℃和N2下，向上述物质(0.56g，1.5mmol)和咪唑(0.30g，4.4mmol)的无水DMF(15mL)溶液中加入TBDMSCl(0.25g，1.7mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用盐水(50mL)稀释。混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将溶剂在减压下蒸发，并将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(EtOAc/己烷，2:3至10:1)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.37g，51％)。ESI MS m/z490.2500[M+H]+。
在0℃和N2下，向上述物质(0.37g，0.76mmol)的无水吡啶(8mL)溶液中加入BzCl(0.64g，4.6mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(30mL)稀释。将混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，并将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物与己烷(3×30mL)共蒸发。将残余物在室温下用1.5M HCl的MeOH溶液(30mL)处理3小时。除去溶剂后，加入饱和NaHCO3水溶液(40mL)洗涤。将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取，并将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，并将残余物在硅胶上通过快速色谱法(EtOAc/己烷，1:4至1：3)纯化，得到(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三基三苯甲酸，为白色固体(0.48g，92％，两步)。ESI MS m/z688.2536[M+H]+。
在-78℃和N2下，向上述物质(0.230g，0.334mmol)的无水DCM(8mL)溶液中加入DAST(0.48g，3.0mmol)。加入后，将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在-78℃下冷却，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭。收集有机层，并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。过滤后，减压蒸发溶剂，残余物经硅胶快速层析(EtOAc/己烷，1：9-1：6)纯化，得到所需产物及其未知立体异构体，为无色油状物(0.20g)。ESI MS m/z690.2472[M+H]+。将无色油状物溶于混合的无水MeOH/THF(15/2mL)中，并加入K2CO3(0.20g，1.4mmol)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩，并将残余物在硅胶上通过快速柱色谱法(0.5M NH3的MeOH/DCM溶液,1：9)纯化，得到(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，为白色固体(0.065g,51％两步)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.55-6.44(m,2H),4.85(ddd,J＝48.3,10.2,6.0Hz,1H),4.70(ddd,J＝47.7,10.2,2.3Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.58(ddd,J＝9.3,5.8,1.1Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.18-3.08(m,1H),2.93-2.84(m,2H),2.81-2.70(m,3H),2.62(ddd,J＝11.5,9.8,1.1Hz,1H),1.80-1.68(m,2H),1.56-1.42(m,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI MS m/z 378.1480[M+H]+。
如表1所示的实施例161-175根据本发明概述的方案和实施例的类似方法合成。
生物活性
细胞裂解物中GBA2抑制IC50值的测定方法
稳定表达GBA2的HEK 293T细胞产生方式如下。PCR扩增人GBA2(GBA2核苷酸登录号BC011363)使用以下引物：正义5`--CGC AAA TGG GCG GTAGGC GTG---3`和反义5`---TAGTCA GCC ATG GGG CGGAGA---3`)，克隆到ABM Inc.的pLenti-GIII-CMV中。通过测序验证构建体的正确性。含有pLenti-GIII-CMV质粒(带GBA2序列)的慢病毒颗粒通过HEK293T细胞的第三代病毒包装混合物(ABM cat#LV053-G074)制备，并作为病毒颗粒悬浮液提供。病毒悬浮液用于感染HEK293T细胞。稳定表达人GBA2的细胞群通过连续数周使用嘌呤霉素来选择，通过活性测定和蛋白质印迹来确定。
配制在DMSO中的各种浓度的测试化合物，然后经100mM柠檬酸、200mM磷酸氢二钠和1％v/v C10E6组成的pH 5.5的缓冲液稀释。将稳定的HEK293T过表达的GBA2细胞系的细胞匀浆(0.25mg/mL)与GCase抑制剂(20μM(6R,7R,8S)-8-乙基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6,7-二醇)一起在冰上预孵育10分钟。反应液由相同缓冲液中的5％DMSO中的20μL的750μM 4-甲基伞形酮-β-D吡喃葡萄糖苷、(6R,7R,8S)-8-乙基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-6,7-二醇预处理的20μLGBA2-细胞匀浆和相同缓冲液中的10％DMSO中的20μL各种浓度的测试化合物组成。反应中的最终浓度为0.083mg/mLGBA2-细胞匀浆、250μM 4-甲基伞形酮-β-D吡喃葡萄糖苷和各种浓度的抑制剂。将抑制剂和GBA2-细胞匀浆在37℃下一起预孵育5分钟。加入底物启动反应，并使其在37℃下反应20分钟以评估GBA2活性。通过加入等体积(60μL)的0.5M NaOH、0.3M甘氨酸，pH 10.5终止反应。在365nm的激发波长和450nm的发射波长下用BiotekSynergy H4酶标仪测量荧光。孵育时不添加酶或不添加抑制剂分别用于确定无酶活性和最大酶活性。通过使用GraphPad Prism将数据拟合成log[抑制剂浓度]对响应的拟合曲线来确定IC50值。IC50值计算为抑制GBA2活性50％所需的抑制剂浓度。
所测试的本发明的化合物显示GBA2抑制的IC50值在0.1nM-50μM的范围内。
表3是上述GBA2抑制测定的代表性数据，其中符号“***”表示IC50<100nM；符号“**”表示100nM<IC50<1μM；并且符号“*”表示1μM<IC50<25μM。
表3
Figure BDA0003450970610002051
Figure BDA0003450970610002061
Figure BDA0003450970610002071
Figure BDA0003450970610002081
Figure BDA0003450970610002091
Figure BDA0003450970610002101
Figure BDA0003450970610002111
本发明描述了关于一个或多个实施例。然而，不背离本发明权利要求中限定的范围下，显而易见本领域技术人员可以进行许多变化和修改。
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Claims (24)

1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000011
其中，
R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下任一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000012
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
R1是H；
R2是CH3或CH2F；以及
R3是环己基甲基，(4,4-二甲基环己基)甲基，(4,4-二氟环己基)甲基，(4,4-二氯环己基)甲基，(4-乙基环己基)甲基，((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基，((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基，((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基，4-(叔丁基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基、((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基、((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基，((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基，((反式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基，((顺式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基，((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基，(4-(甲氧基甲基)环己基)甲基，((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基、((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基，(4-苯基环己基)甲基，(螺[2.5]辛-6-基)甲基，(螺[3.5]壬-7-基)甲基，(螺[4.5]癸-8-基)甲基，2-环己基乙基，2-(4,4-二氟环己基)乙基，2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基，2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基，2-(金刚烷-1-基)乙基，3-环己基丙基，苯乙基，2-甲基苯乙基，2-甲氧基苯乙基，2-氟苯乙基，2-氯苯乙基，2,3-二氟苯乙基，2,4-二氟苯乙基，2,5-二氟苯乙基，3,4-二氟苯乙基，2-氟-4-甲氧基苯乙基，3-氯-2-氟苯乙基，4-氯-2-氟苯乙基，5-氯-2-氟苯乙基，2,6-二氟苯乙基，3-氯-2,6-二氟苯乙基，2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基，2,6-二氟-4-异丙基苯乙基，2,6-二氟-3-异丙基苯乙基，4-环丙基-2,6-二氟苯乙基，2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基，2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基，2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基，2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基，4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基，4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基，4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基，4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基，4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基，4-苯氧基苯乙基，4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基，(R)-2-苯基丙基，(S)-2-苯基丙基,2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基，2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基，2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基，2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基，2-(噻吩-2-基)乙基，2-(噻吩-3-基)乙基，2-(吡啶-2-基)乙基，3-苯基丙基，3-(2-氟苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(噻吩-2-基)丙基，3-(噻吩-3-基)丙基，(1-苯基哌啶-4-基)甲基，(1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基，(4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基，(4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基，2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基，(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基，(1-异丁酰基哌啶-4-基)甲基，(1-新戊酰基哌啶-4-基)甲基，(1-丁酰基哌啶-4-基)甲基，(1-(3-甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(3,3-二甲基丁酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(2-环戊基乙酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环丙烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环丁烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环戊烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1s,4s)-4-(叔丁基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1r,4r)-4-(叔丁基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-甲氧基环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(4-(三氟甲基)环己烷羰基)哌啶-4-基)甲基，(1-苯甲酰基哌啶-4-基)甲基，(1-(3-(三氟甲基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(2-苯基乙酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(噻吩-3-羰基)哌啶-4-基)甲基，((5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基，(1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基，(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基，2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基，(1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基)甲基，(1-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)甲基，((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基,(R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基，(R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基，(S)-(1-(4-(三氟甲基)苯甲酰基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基，3-氟苯乙基，4-氟苯乙基，3,4-二氯苯乙基，3-(三氟甲基)苯乙基，4-(三氟甲基)苯乙基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基，4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基，4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基，((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基，((R)-1-(5-异丙基噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基，((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基、((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基、((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基、((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基，或((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是：
(2R,3R,4R,5S)-1-(环己基甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氟环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4,4-二氯环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-乙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-乙烯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-异丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-(2-氟丙-2-基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((反式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((顺式)-3-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-甲氧基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1s,4S)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((1r,4R)-4-环丙基环己基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-苯基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[2.5]辛-6-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[3.5]壬-7-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(螺[4.5]癸-8-基甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-环己基乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(4,4-二氟环己基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1s,4S)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-((1r,4R)-4-(三氟甲基)环己基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((2-金刚烷-1-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-环己基丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-甲基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氯苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,3-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,5-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3,4-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-氟-4-甲氧基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(5-氯-2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氯-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(丙-1-烯-2-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-3-异丙基苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-环丙基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-(哌啶-1-基)苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-吗啉代苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-(环丙基甲氧基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-苯氧基苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-((四氢呋喃-3-基)甲氧基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((R)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((S)-2-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-([1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(噻吩-3-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-苯基丙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(2-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-(4-氟苯基)丙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-2-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(噻吩-3-基)丙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；(2R,3R,4R,5S)-1-((1-
(3-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；(2R,3R,4R,5S)-1-((1-(4-氟苯基)哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((4-甲基-1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-((4-氟-1-苯基哌啶-4-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(2-(1-苯基哌啶-4-基)乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
2-甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
2,2-二甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
3-甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
3,3-二甲基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
2-环戊基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
环丙基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
环丁基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
环戊基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
环己基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
((1s,4S)-4-(叔丁基)环己基)(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
((1r,4R)-4-(叔丁基)环己基)(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-甲氧基环己基)(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(三氟甲基)环己基)(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；苯基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
(3-(三氟甲基)苯基)(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
2-苯基-1-(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
噻吩-3-基(4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮；
N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-甲酰胺；
N-环己基-4-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-硫代甲酰胺；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-((1-((1S,2R)-2-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-苯基吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(噻吩-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(4-(三氟甲基)苯基)((R)-3-(((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-甲基哌啶-1-基)甲基)吡咯烷-1-基)甲酮；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(2-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(邻甲苯基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(2-氟苯基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((S)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((4-异丙基环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-((4-(叔丁基)环己基)甲基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(((1r,4S)-4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(2,6-二氟-4-异丙基苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(3,5-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(6-氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-苯基哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-((1-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-2-(二氟甲基)-1-苯乙基哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(2-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2S,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-(氟甲基)-1-(2-氟苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-丁氧基-2,6-二氟苯乙基)-2-(氟甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(3,4-二氯苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(3-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2,6-二氟苯乙基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(5-异丙基噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-2-甲基-1-(((R)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-2-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
(2R,3R,4R,5S)-1-(((R)-1-(苯并[d]噻唑-4-基)哌啶-3-基)甲基)-2-甲基哌啶-3,4,5-三醇；
或任何前述化合物的药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是前药。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中所述化合物抑制非溶酶体葡糖神经酰胺酶(GBA2)。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物特异性结合GBA2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物降低GBA2的酶活性水平。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的化合物，其中所述GBA2是哺乳动物GBA2。
9.一种药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体进行组合。
10.一种在有需要的受试者中抑制GBA2的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000101
其中，
R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000102
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
11.一种在有需要的受试者中降低GBA2酶活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000111
其中，
R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000112
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
12.一种在有需要的受试者中治疗由GBA2调节的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000121
其中，
R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000122
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
13.一种在有需要的受试者中治疗选自神经系统疾病、溶酶体贮积病和肝脏疾病的病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000131
其中，
其中R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000132
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、伴有认知损伤的肌萎缩性侧索硬化(ALSci)、成瘾、焦虑、嗜银颗粒性痴呆、共济失调-毛细血管扩张症(A-T)、注意力缺陷/多动障碍(ADHD)、自闭症谱系障碍(ASD)、贝克肌营养不良(BMD)、双相障碍(BD)、布卢特病、小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症(CMT)、慢性疲劳综合征、皮质基底节变性(CBD)、拳击手痴呆、路易体痴呆(DLB)、德杰林-索塔斯综合征、弥漫性神经原纤维缠结伴钙化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良(DMD)、癫痫、特发性震颤(ET)、家族性英国型痴呆、家族性丹麦型痴呆、纤维肌萎缩症、与17号染色体相关的帕金森综合征(FTDP-17)、弗里德赖希共济失调、格斯特曼-施特劳斯钠病、青光眼、瓜地洛帕帕金森综合征、格林-巴利综合征、Hallevorden-Spatz病(神经变性伴脑铁积聚1型)、失眠、兰伯特-伊顿肌无力综合征(LEMS)、重度抑郁症(MDD)、偏头痛、轻度认知障碍(MCI)、多发性脑梗塞性痴呆、多系统萎缩(MSA)、重症肌无力、肌强直性营养不良(包括DM1和DM2型)、神经元蜡样脂褐质沉积症(包括1、2、3、4、5、6、7、8、9和10型)、神经病(包括周围神经病变、自主神经病变、神经炎、神经营养不良)、眼咽型肌营养不良、疼痛、苍白球脑桥黑质变性、关岛型帕金森综合征-痴呆综合征、皮克氏病(PiD)、脑炎后帕金森综合征(PEP)、原发性侧索硬化(PLS)、朊病毒病(包括克雅氏病(CJD)、变异型克雅氏病(vCJD)、致命性家族性失眠和库鲁病)、进行性皮质上神经胶质增生、进行性核上性麻痹(PSP)、理查森氏综合征、精神分裂症、癫痫发作、脊髓损伤、脊髓性肌萎缩(SMA)、脊髓小脑性共济失调(包括1、2、3、4、5、6、7、8、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、22、23、25、26、27、28和29型)、中风、亚急性硬化性全脑炎、缠结性痴呆、迟发性运动障碍、抽动秽语综合征(TS)、血管性痴呆、威尔逊病、戈谢病(包括I、II和III型)、尼曼-匹克病(包括A、B和C型)、粘脂贮积病(包括I、II、III、IV、VI和VII型)、脑腱黄瘤病、法布里病、法伯病、GM1神经节苷脂贮积病、克拉伯病、异染性脑白质营养不良(MLD)、多发性硫酸酯酶缺乏症、庞贝病、桑德霍夫病、泰萨克斯病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、Alagille综合征、酒精相关性肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自身免疫性肝炎、自身免疫性胆管炎、良性肝肿瘤、胆道闭锁、肝硬化、Crigler-Najjar综合征、药物诱导的肝损伤(DILI)、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、血色素沉着症、肝性脑病、肝细胞癌(HCC)、妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊肿、肝癌、新生儿黄疸、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、Reye综合征、I型糖原贮积病或病毒性肝炎(包括A、B、C、D和E型)。
15.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是帕金森病。
16.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是阿尔茨海默病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或多发性硬化。
17.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是C型尼曼-匹克病。
18.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是戈谢病、IV型粘脂贮积症或桑德霍夫病。
19.根据权利要求12或13所述的方法，其中所述病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述化合物是表1中所述的化合物中的一种或多种。
21.根据权利要求10至20中任一项所述的方法，其中所述给药降低所述受试者中GBA2酶活性的水平。
22.根据权利要求10至21中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
23.使用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003450970600000151
其中，
R1是H并且R2是CH3、CH2F或CHF2；或者R1是CH3或CH2F并且R2是H；以及
R3是(CH2)nR4，其中n是1或2，并且R4是环己基，环己基甲基、苯基乙基、4-苯基环己基、螺[2.5]辛-6-基、螺[3.5]壬-7-基、螺[4.5]癸-8-基、(5S,8s)-3,3-二甲基-2-氧杂螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢萘-2-基、2,3-二氢-1H-茚-2-基、(金刚烷基)甲基、(吡啶-2-基)甲基、(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)甲基、(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基、([1,1'-联苯]-4-基)甲基、1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基、1-(吡啶-3-基)哌啶-4-基、1-(环己基氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-(环己基硫代氨基甲酰基)哌啶-4-基、1-苯基哌啶-4-基、1-环己基氮杂环丁-3-基、2-(噻吩-2-基)甲基、或2-(噻吩-3-基)甲基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、环丙基、乙烯基、2-氟丙-2-基、甲氧基甲基、C1-6烷氧基和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是苯基乙基，其任选地被吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、4-吗啉代、环丙基甲氧基、(四氢呋喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-3-基)氧基、(四氢-2H-吡喃-4-基)氧基、苯氧基、(四氢呋喃-3-基)甲氧基、四氢-2H-吡喃-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基、F、Cl、C1-6烷基、环丙基、丙烯-2-基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是(1-甲酰基哌啶-4-基)甲基，在甲酰基上被以下之一基团取代：C1-6烷基、C3-7环烷基、苯基、噻吩-3-基、苯基甲基或环戊基甲基，其各自任选地被F、C1-6烷基、OCH3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基；或
R3是
Figure FDA0003450970600000152
其中R5选自：苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、嘧啶-5-基、噻吩-3-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯基羰基、噻唑-2-基、苯并[d]噁唑-2-基和苯并[d]噻唑-2-基，其各自任选地被F、Cl、C1-6烷基、C1-6烷氧基、OCF3和/或CF3中的一个或多个取代一个至最大数目的取代基。
24.根据权利要求23所述的用途，其中所述药物用于抑制GBA2、用于降低GBA2酶活性水平、用于治疗由GBA2调节的病症、用于治疗神经疾病、用于治疗溶酶体贮积病或用于治疗肝病。
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