CN1951949A - 一类n-烷基化1,6-双脱氧氮杂糖类化合物,其合成方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有式(I)结构的氮杂糖类通式化合物和其可药用的盐,其合成方法及其应用。本发明以α-甲氧基葡萄糖为原料,通过方便快捷的“一釜连续合成法”合成了一系列N-烷基化氮杂糖化合物或其可药用的盐。细胞因子试验表明,本发明通式化合物和其可药用的盐具有较强的细胞免疫和体液免疫活性,并有一定的糖苷酶抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及氮杂糖类化合物,尤其涉及一类N-烷基化氮杂糖类化合物和其可药用的盐,其合成方法,以及其作为免疫抑制剂的用途,属于糖化学和药物化学领域。
背景技术
免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,具有免疫抑制作用,可抑制机体异常的免疫反应。目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。然而现有的应用于临床上的免疫抑制剂,比如环孢菌素A(cyclosporinA),他克莫司(tacrolimus),霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)和西罗莫司(sirolimus)等都具有明显的毒副作用。这些副作用包括肾毒性,神经毒性,感染,癌症,高血脂,高血糖等很多方面。虽然已经发展了很多针对器官移植病人的治疗方法,但是发现有效低毒的免疫抑制剂仍然非常迫切。
氮杂糖是指糖结构中的氧原子被氮原子所取代而形成的一类化合物,可看作糖的模拟物。现在氮杂糖被认为广泛存在于植物和微生物中(参阅Asano,N.Curr.Top.Med.Chem.2003,3,471.)。自从一些氮杂糖显示出抗糖尿病,抗病毒,抗癌,和抗HIV等活性以来(参阅Stüz,A.E.,Ed.Iminosugars asGlycosidase inhibitors:Nojirimycin and Beyond;Wiley-VCH,1999.),使用氮杂糖干预和阻断上述这些疾病的生物学过程成为了当前的研究热点之一。(参阅Kim,Y.J.;Ichikawa,M.;Ichikawa,Y.J.Am.Chem.Soc.1999,121,5829.)。Ye,X.S等最近首先发现氮杂糖类化合物具有较好的免疫抑制活性(参阅Ye,X.S.;Sun,F.;Liu,M.;Li,Q.;Wang,Y.H.;Zhang,G.S.;Zhang,L.H.;Zhang,X.L.J.Med.Chem.2005,48,3688.)。基于氮杂糖针对很多致病靶点高活性低毒性的特点,以氮杂糖作为先导化合物对免疫抑制活性进行更深入系统的研究具有很广泛的现实意义。而现有氮杂糖类化合物尤其是烷基化氮杂糖类化合物尚存在制备过程比较烦琐、总体产率低、构效关系研究不明确等缺陷。
发明内容
本发明主要所要解决的技术问题是克服现有技术的不足,提供一类具有较强免疫抑制活性的新的氮杂糖类化合物。
本发明主要所要解决的技术问题是通过以下技术途径来实现的:
具有下述式(I)结构的氮杂糖类通式化合物和其可药用的盐:
R选自氢原子、环己基、-(CH2)nCH3、-(CH2)mOH、-(CH2)pOCH3、-(CH2)qNH2或-(CH2)wNHAc;其中n选自3至17中的任一整数;m、p、q或w各自独立选自2至18中的任一整数;优选的,n=3或9;m=2;p=2;q=2;w=2。
当然,可以制备本发明化合物的盐,这些盐包括在本发明之中。
本发明化合物的酸加成盐优选为药学上可接受的,与适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐。除了药物上可接受的盐以外,其它的盐也包括在本发明之中。
本发明所要解决的另一技术问题是提供一种制备具有式(I)结构的氮杂糖类通式化合物和其可药用的盐的方法。
本发明所要解决的另一技术问题是通过以下技术途径来实现的:
一种制备式(I)结构的氮杂糖类通式化合物和其可药用的盐的方法,
R选自氢原子、环己基、-(CH2)nCH3、-(CH2)mOH、-(CH2)pOCH3、-(CH2)qNH2或-(CH2)wNHAc;其中n选自3至17中的任一整数;m、p、q或w各自独立选自2至18中的任一整数;
包括以下步骤:
将6位裸露、其它位置羟基保护的α-甲氧基葡萄糖的6位卤代后再将该卤代基消除、将消除卤代基后的环外含有双键的糖苷采用“一釜连续合成法”合成烷基化氮杂糖,将所合成的烷基化氮杂糖脱去保护基即得。
上述制备方法中,所述的卤代反应优选为将α-甲氧基葡萄糖与三苯基膦(Ph3P),碘(I2)和咪唑(Im)在甲苯(PhCH3)溶液中70℃的条件下进行6位卤代反应。
所述的消除反应优选采用氢化钠(NaH)和二甲基甲酰胺(DMF)将α-甲氧基葡萄糖的6位卤代基消除得环外含有双键的糖苷。
所述的“一釜连续合成法”合成优选为将环外含有双键的糖苷与有机酸在有机溶剂中反应生成中间体,该中间体不经分离再与RNH2、氰基硼氢化钠、乙酸和甲醇条件下进行双还原胺化;其中R选自-CH2C6H5、-C6H5、-(CH2)3CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCbz或-(CH2)2NHAc。其中所述的有机酸优选为醋酸、丙酸或三氟醋酸等,更优选为三氟醋酸;所述的有机溶剂优选为丙酮、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺等,更优选为乙腈。
所述的脱保护基优选采用H2/Pd-C进行脱保护基反应。
本发明以α-甲氧基葡萄糖为原料,通过方便快捷的“一釜法”合成了一系列N-烷基化氮杂糖化合物,初步的细胞因子的试验表明,这类化合物显示出较强的细胞免疫和体液免疫活性,并显示出一定的糖苷酶抑制活性。这些为以后进一步的结构优化与改造,发展自主知识产权的新药奠定了基础。
本发明所要解决的再一个技术问题是提供一种药物组合物,该药物组合物由通式(I)所示结构的化合物或其可药用的盐和药学上可接受的载体配合而成,即将药学上可接受用量的通式(I)化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后,按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。
通常该组合物适合于口服给药和注射给药,也适合其他的给药方法,例如经皮给药。
该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂,或口服液等液体制剂形式。
该组合物可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
用于口服给药的单剂形式可以是片剂和胶囊,并可含有常规赋形剂诸如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;压片润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素;或药学上可接受的湿润剂,诸如十二烷基硫酸钠。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式,或者可以作为干燥产品存在,使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂,诸如悬浮剂,乳化剂,无水载体(可包括食用油),防腐剂。如果需要,还可加入常规调味剂或着色剂。
根据不同的给药方法,本发明组合物可以含有0.1%-99%重量,优选10-60%重量的通式(I)化合物或其可药用的盐。
以下通过实施例来进一步描述本发明的制备方法及有益效果,应该理解的是,这些实施例仅用于例证的目的,决不限制本发明的保护范围。
注缩略语:苄基(Bn),甲基(Me),三苯基膦(Ph3P),碘(I2),咪唑(Im),氢化钠(NaH),二甲基甲酰胺(DMF),三氟醋酸(CF3COOH),乙腈(CH3CN),氰基硼氢化钠(NaCNBH3),苄氧羰酰基(Cbz),乙酰基(Ac)。
具体实施方式
本发明通式(I)化合物的合成路线:
需要指出的是本合成路线对烷基化的氮杂糖选用了比较典型的烷基侧链,当R为只含碳链的直链或支链取代基时,本领域的普通技术人员在阅读了本说明书后,按照本实施例的操作方法很容易获得N原子的取代基不同长度的碳链(例如4-18个碳原子),相类似的,也可以完全获得其它的含氧原子、氮原子的烷基侧链并可以选择不同长度的碳链(例如2-18个碳原子),这些都是本领域的技术人员无需付出任何创造性的劳动都可实现的,所以本发明的保护范围绝不囿于本实施例所公开的范围。
实施例
[中间体制备实施例1]化合物2的合成
室温下,将化合物1(327mg,0.70mm01)(化合物1的制备方法参阅:Sollogoub,M.;Mallet,J.M.;Sina
,P.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,2000,39,362.)、三苯基膦(277mg,1.1mmol)以及咪唑(102mg,2.1mmol)加入反应瓶,注入30mL甲苯,搅拌下加入I2(268mg,1.1mmol),70℃油浴下进行反应,TLC监测反应。当TLC显示原料反应完全后,停止加热,室温下加入10%硫代硫酸钠(Na2S2O3)萃取,蒸馏水洗一次,饱和NaCl溶液洗一次,水层用乙酸乙酯萃取一次,合并有机层,以无水Na2SO4干燥,过滤。滤液减压浓缩蒸除甲苯和乙酸乙酯,经常压柱层析分离,石油醚∶乙酸乙酯(20∶1,15∶1)梯度洗脱,浓缩干燥以后得到浅色油状物406mg,收率99.3%。波谱数据与文献(参阅:贾彩,北京大学硕士毕业论文,2002.5)报道相同。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.26~3.36(m,2H,H6),3.42(s,3H,OCH3),3.43~3.48(m,2H,H3,H5),3.54(dd,J=10Hz,3Hz,H2),4.0(t,J=9Hz,H4),4.61(d,J=3Hz,H1),4.68(2d,J=12.5Hz,2H,PhCH2),4.80(m,2H,PhCH2),4.93(2d,J=11Hz,2H,PhCH2),7.25~7.37(m,15H,aromatic-H).
[中间体制备实施例2]化合物3的合成
将60%氢化钠(0.760g,31.7mmol)悬浮于新蒸的DMF中,充分搅拌直至完全混匀,室温下,加入化合物2(1.22g,2.11mmol),TLC监测反应。当TLC显示原料反应完全时,将反应体系转入冰浴条件下,加入适量甲醇,充分搅拌以除去多余的NaH。待溶液体系澄清后,水泵减压蒸除MeOH,油泵减压蒸除DMF。残渣用乙酸乙酯溶解,蒸馏水洗涤两次,饱和NaCl溶液再洗涤两次,水层用乙酸乙酯萃取一次,合并有机层,用无水Na2SO4干燥后过滤。滤液减压浓缩蒸除乙酸乙酯,残渣经常压柱(三乙胺饱和)分离纯制,石油醚∶乙酸乙酯(15∶1)洗脱,将产品浓缩,干燥,得无色油状产物0.78g,收率83.1%。波谱数据与文献(参阅:Jan,L.W.;Robert,C.R.J.Org.Chem.1998,63,6021)报道相同。
1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.42(s,3H,OMe),3.6(m,1H,H2),3.9(m,2H,H3,H4),4.6~5.0(m,9H,H1,H6a,H6b,3xPhCH2),7.25~7.37(m,15H,aromatic-H).
[中间体制备实施例3]化合物4的合成
将原料化合物3(1.23g,2.75mmol)溶于40mL CF3COOH/CH3CN混合溶剂(CF3COOH∶CH3CN(V∶V)=1∶10)中,于60℃油浴加热。约10分钟后停止加热,TLC检测,2,4-二硝基苯肼显色,原料消失,得到一串脱尾点。水泵蒸干乙腈,在低温下油泵将CH3CN蒸干,油泵蒸除CF3COOH。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=2∶1],分离得产品1.04g,收率95.1%。或者将反应液停止加热直接投下一步反应。因化合物较活泼,结构未进行进一步鉴定。
[中间体制备实施例4]化合物5的合成
将化合物4(1.05g,2.74mmol)溶于30mL甲醇中,加入CH3COOH调节pH值在5左右,在冰盐浴下将苯甲胺(3.20mL,16.44mmol)缓慢用注射器注入反应瓶,反应有白色烟雾放出,溶液变成黄色。在苯甲胺加入后5分钟,慢慢分批将NaCNBH3(1.68g,54.8mmol)加入,继续搅拌,反应缓慢上升至室温,反应液慢慢变成无色。TLC检测,约18小时原料反应完成。2N盐酸淬灭反应,水泵减压蒸干甲醇后将反应液pH值用2N氢氧化钠调至微碱性。60mL乙酸乙酯加入反应液,饱和食盐水萃取3次,尽量将盐萃取干净。有机相合并,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=12∶1]得白色固体,产率77.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.31(d,J=6Hz,3H,CH3 in ring),1.95(t,J=10.5Hz,1H,ring proton),2.32-2.38(m,1H,ring proton),2.98(dd,J=4.5,J=11Hz,1H,ring proton),3.18(t,J=9Hz,1H,ring proton),3.24(d,J=13.5Hz,1H,PhCH2),3.51(t,J=9Hz,1H,ring proton),3.55-3.58(m,1H,ring proton),4.05(d,J=12.0Hz,1H,PhCH2),4.50-4.58(ABq,J=11.5Hz,2H),4.62(d,J=11.0Hz,1H),4.81(d,J=11.0Hz,1H),4.95(d,J=11.0Hz,1H),4.96(d,J=11.0Hz,1H),7.20-7.33(m,20H,aromatic-H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ16.52,54.28,56.50,60.83,72.45,75.27,75.54,78.52,84.21,87.02,126.90,127.40,127.50,127.58,127.66,127.83,127.86,128.25,128.27,128.35,128.66,138.40,138.54,138.63,138.98.HRMS(ESI,positive)for C34H37NO3 Calcd,508.2846[(M+1)+];Found,508.2843.
[中间体制备实施例5]化合物6的合成
由化合物4(220mg,0.51mmol)和苯胺制备,具体操作步骤同化合物5的合成。TLC检测,判断反应完成与否。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=15∶1]。产物性状:无色油状液体,产率73.3%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.03(d,J=6Hz,3H,CH3 in ring),2.84(t,J=10.5Hz,1H,ring proton),3.01-3.06(m,1H,ring proton),3.30-3.37(m,2H,ring proton),3.67(t,J=8.5Hz,1H,ring proton),3.78-3.83(m,1H,ring proton),4.63(d,J=11.0Hz,1H),4.84(d,J=11.0Hz,1H),4.93(d,J=11.0Hz,1H),4.96(d,J=11.0Hz,1H),7.04-7.37(m,20H,aromatic-H)13C NMR(125MHz,CDCl3):δ17.24,56.38,59.21,72.46,75.08,77.25,79.21,84.26,86.29,123.81,123.90,127.49,127.62,127.72,127.87,128.37,128.97,138.38,138.46,138.89.HRMS(ESI,positive)forC33H35NO3 Calcd,494.2690[(M+1)+];Found,494.2690.
[中间体制备实施例6]化合物7的合成
由化合物4(270mg,0.63mmol)和正丁胺制备,具体操作步骤同化合物5的合成。TLC检测,判断反应完成与否。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=12∶1]。产物性状:无色油状液体,产率67.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.90(t,J=7.5Hz,3H,CH3),1.18(d,J=6Hz,3H,CH3 in ring),1.21-1.29(m,2H,CH2),1.33-1.40(m,2H,CH2),2.18(t,J=11Hz,1H,ring proton),2.28-2.31(m,1H,ring proton),2.45-2.50(m,1H,N-CH2),2.65(m,1H,N-CH2),3.04-3.10(m,2H),3.47(t,J=9Hz,1H,ring proton),3.58-3.63(m,1H,ring proton),4.60(d,J=11.0Hz,1H),4.65-4.72(ABq,J=11.5,2H),4.82(d,J=11.0Hz,1H),4.94(d,J=11.0Hz,1H),4.96(d,J=11.0Hz,1H),7.23-7.35(m,15H,aromatic-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ14.00,15.89,20.62,26.27,52.25,54.56,59.78,72.73,75.32,75.47,78.93,84.21,87.06,127.41,127.54,127.59,127.77,127.86,127.88,128.28,128.34,138.56,138.98.HRMS(ESI,positive)forC31H39NO3 Calcd,474.3003[(M+1)+];Found,474.2993.
[中间体制备实施例7]化合物8的合成
操作步骤同化合物5的合成,由化合物4(308mg,0.63mmol)和正癸胺制备。TLC检测,判断反应完成与否。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=10∶1]。产物性状:白色固体,产率79.8%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ0.88(t,J=6.5Hz,3H,CH3),1.18(d,J=9Hz,3H,CH3 in ring),1.21-1.40(m,16H),2.18(t,J=11.5Hz,1H,ring proton),2.28-2.31(m,1H,ring proton),2.45-2.50(m,1H,CH2),2.61-2.67(m,1H,CH2),3.04-3.10(m,2H,ring proton),3.47(t,J=9.0Hz,1H,ring proton),3.58-3.62(m,1H,ring proton),4.60(d,J=11.5Hz,1H,PhCH2),4.65-4.72(ABq,J=11.5Hz,2H),4.82(d,J=11.5Hz,1H,PhCH2),4.93(d,J=11.5Hz,1H),4.95(d,J=11.5Hz,1H),7.25-7.35(m,15H,aromatic-H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.11,15.87,22.67,24.00,27.48,29.31,29.55,29.60,31.89,52.60,54.53,59.76,72.77,75.35,77.42,78.90,84.16,87.05,127.45,127.62,127.79,127.90,128.31,128.37,138.55,138.98.Anal.Calcd for C37H51NO3:C,79.67;H,9.22;N,2.51;Found:C,79.50;H,9.29;N,2.42;ESI-MS:558[M+H+]
[中间体制备实施例8]化合物9的合成
操作步骤同化合物5的合成,由化合物4(245mg,0.51mmol)和乙醇胺制备。TLC检测,判断反应完成与否。常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=3∶1]。产物性状:白色固体,产率69.7%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(d,J=6.0Hz,3H,CH3 in ring),2.14(dd,J=10.0,11.5Hz,1H,ring proton),2.32(dt,J=4.0,13.5Hz,1H,ring proton),2.37-2.41(m,1H,ring proton),2.43(br.,1H,OH),2.97-3.02(m,1H,ring proton),3.10(t,J=9.0Hz,1H),3.13(dd,J=4.5,11.5Hz,1H,ring proton),3.56-3.62(m,2H,CH2),4.60(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.64-4.72(ABq,J=11.5,2H),4.83(d,J=11.5,1H,PhCH2),4.94(d,J=11.5Hz,1H,PhCH2),4.96(d,J=11.5Hz,1H,PhCH2),7.24-7.34(m,15H,aromatic-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ16.33,52.83,54.36,58.52,61.02,72.86,75.36,75.52,78.47,83.90,86.78,127.48,127.63,127.69,127.73,128.31,128.35,128.39,138.33,138.79.Anal.Calcd for C19H35NO4:C,75.46;H,7.64;N,3.03;Found:C,75.68;H,7.68;N,2.96;ESI-MS:462[M+H+].
[中间体制备实施例9]化合物10的合成
将化合物9(88mg,0.19mmol)溶于5mL新蒸THF中。在冰浴条件下将NaH(0.38g,9.5mmol)加入,注射器注入碘甲烷(0.36mL,5.7mmol)。反应缓慢上升至室温,隔夜反应,TLC检测反应完成。加入甲醇淬灭反应,水泵蒸干四氢呋喃,饱和食盐水和乙酸乙酯萃取反应液,有机相合并无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=8∶1]得白色固体83mg,产率92.0%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(d,J=6.0Hz,3H,CH3 in ring),2.29(t,J=11.0Hz,1H,ring proton),2.38(dd,J=6.5,8.5Hz,1H,ring proton),2.63-2.68(m,1H,ring proton),2.89-2.95(m,1H,ring proton),3.10(t,J=9.0Hz,1H),3.14(dd,J=4.5,11.5Hz,1H,ring proton),3.12(s,3H,OMe)3.39-3.48(m,3H,CH2),3.58-3.63(m,1H,CH2),4.60(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.52-4.71(ABq,J=11.0Hz,2H),4.82(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.93(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.96(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),7.24-7.34(m,15H,aromatic-H).13C NMR(125MHz,CDCl3):δ16.11,51.55,55.28,58.88,60.30,69.71,72.77,75.25,75.52,78.64,83.91,86.98,127.44,127.60,127.61,127.78,127.89,128.30,128.36,138.49,138.54,138.96.HRMS(ESI,positive)for C30H37NO4 Calcd,476.2795[(M+1)+];Found,476.2791.
[中间体制备实施例10]化合物11的合成
将化合物4(250mg,0.58mmol)溶于20mL甲醇中,加入CH3COOH调节pH值在5左右,在冰盐浴下将用5mL甲醇溶解的单苄氧羰酰基保护的乙二胺(1.12g,5.8mmol)(参阅:Atwell,G.J.;Denny,W.A.Synthesis,1984,1032)缓慢用注射器注入反应瓶,反应有白色烟雾放出,溶液变成黄色。在单保护乙二胺加入后10分钟,慢慢分批将NaCNBH3(0.87g,8.7mmol)加入,继续搅拌,反应缓慢上升至室温,反应液慢慢变成无色。TLC检测,约25小时原料反应完成。2N盐酸淬灭反应,水泵减压蒸干甲醇后将反应液pH值用2NNaOH调至微碱性。60mL乙酸乙酯加入反应液,饱和食盐水萃取3次,尽量将盐萃取干净。有机相合并,无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=12∶1]得白色固体247mg,产率72.1%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(d,J=5.5Hz,3H,CH3 in ring),2.13(t,J=10.5Hz,1H,ring proton),2.34-2.40(m,2H,ring proton),2.87-2.93(m,1H,ringproton),3.07-3.10(m,2H,ring proton),3.19-3.20(m,1H,CH2),3.29-3.32(m,1H,CH2)3.52(t,J=9.0Hz,1H),3.54-3.60(m,1H),4.62(d,J=10.5Hz,1H,PhCH2),4.67(d,J=11.5,14.5Hz,1H,PhCH2),4.72(d,J=11.5Hz,1H,PhCH2),4.85(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.97(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.99(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),5.05(s,1H,NH),5.12-5.17(m,2H,PhCH2),7.24-7.37(m,20H,aromatic-H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ16.15,37.92,50.76,54.23,60.77,66.67,72.83,75.34,75.51,78.49,83.92,86.80,127.56,127.62,127.70,127.82,128.13,128.31,128.36,128.39,128.51,136.53,138.36,138.40,138.87,156.31.Anal.Calcd for C37H42N2O5:C,74.72;H,7.12;N,4.71;Found:C,75.00;H,7.32;N,4.55;ESI-MS:595[M+H+].
[中间体制备实施例11]化合物12的合成
将化合物11(98mg,0.16mmol)溶于新蒸乙腈中,加入无水碘化钠(0.50g,3.2mmol)和AcCl(0.24mL,3.2mmol),反应液变成红色,于60℃油浴搅拌过夜。TLC检测,原料消失,撤除油浴停止反应。冰浴下滴加饱和NaHSO3和饱和NaHCO3,溶液逐渐变无色。CH2Cl2萃取三次,有机相合并无水硫酸钠干燥。过滤浓缩,常压柱分离[洗脱剂(V/V)石油醚∶乙酸乙酯=3∶1]得白色固体69mg,产率83.2%。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ1.18(d,J=6.0Hz,3H,CH3 in ring),1.96(s,3H),2.11(t,J=10.5Hz,1H,ring proton),2.33-2.39(m,2H),2.83-2.89(m,1H,ringproton),3.05-3.10(m,2H,ring proton),3.13-3.18(m,1H,ring proton),3.36-3.41(m,1H,ring proton),3.49-3.57(m,2H,ring proton),4.60(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.65-4.72(ABq,J=11.5Hz,2H),4.82(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.93(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),4.96(d,J=11.0Hz,1H,PhCH2),5.71(br.,1H,NH),7.25-7.35(m,15H,aromatic-H).HRMS(ESI,positive)for C31H38N2O4 Calcd,503.2904[(M+1)+];Found,503.2914.
[实施例1]化合物13的合成
将化合物5(45mg,0.09mmol)溶于5mL THF/H2O/CH3COOH混合溶液中(THF∶H2O∶CH3COOH=4∶2∶1),加入5%催化量的Pd(0)/C(Pd含量10%),于氢化仪催化氢化2天。TLC检测显示反应完成,滤纸过滤Pd(0)/C,溶剂蒸干,反相柱分离(H2O作为洗脱剂),碱性离子交换柱分离,得无色油状产品12mg,以醋酸盐形式存在,产率91.9%。波谱数据与文献(参阅:Dhavale,D.D.;Saha,N.N.;Desai,V.N.J.Org.Chem.1997,62,7482)报道相同。
1H NMR(500MHz,D2O):δ1.38(d,J=7.0Hz,3H,CH3 in ring),2.89(t,J=12.0Hz,1H,ring proton),3.08-3.14(m,1H,ring proton),3.35(t,J=10.0Hz,1H,ring proton),3.43-3.46(m,2H,ring proton),3.73-3.75(m,1H,ring proton).13CNMR(125MHz,D2O):δ15.41,46.76,55.84,68.04,73.41,76.77.HRMS(ESI,positive)for C6H13NO3 Calcd,148.0968[(M+1)+];Found,148.0964.
[实施例2]化合物14的合成:
操作步骤同化合物13的合成,由化合物6(50mg,0.091mmol)制备。TLC检测,判断反应完成与否。产物性状:无色油状物22mg,以醋酸盐形式存在,产率97.1%。
1H NMR(500MHz,D2O):δ1.14-1.19(m,1H),1.34-1.39(m,2H),1.42(d,J=6.5Hz,3H,CH3 in ring),1.66-1.69(m,2H),1.81-1.83(m,1H),1.89-1.94(m,3H),2.85(t,J=11.5Hz,1H,ring proton),3.23-3.29(m,1H,ring proton),3.41(t,J=10.0Hz,1H,ring proton),3.42-3.46(m,1H,ring proton),3.51(dd,J=4.5,12.0Hz,1H,ring proton),3.56(t,J=11.5Hz,1H,ring proton),3.71-3.77(m,1H,ring proton).13C NMR(125MHz,D2O):δ13.01,23.74,25.17,25.38,25.60,29.35,48.45,60.44,61.95,67.54,73.14,76.60.HRMS(ESI,positive)for C12H23NO3 Calcd,230.1751,[(M+1)+];Found,230.1744..
[实施例3]化合物15合成:
操作步骤同化合物13的合成,由化合物7(42mg,0.089mmol)制备。TLC检测,判断反应完成与否。产物性状:无色油状液体19mg,以醋酸盐形式存在,产率定量。
1H NMR(500MHz,D2O):δ0.92(t,J=7.0Hz,3H,CH3),1.30-1.34(m,2H),1.36(d,J=6.0,3H,CH3 in ring),1.54-1.67(m,2H),2.78(t,J=11.5Hz,1H,ringproton),2.90-3.00(m,2H,ring proton),3.14(dt,J=5.0,11.5Hz,1H,ring proton),3.28(t,J=9.5 Hz,1H,ring proton),3.38-3.42(m,2H,ring proton),3.68-3.73(m,1H,ring proton).13C NMR(125MHz,D2O):δ13.63,13.90,20.23,25.46,53.24,54.36,61.72,67.80,73.71,77.03.HRMS(ESI,positive)for C10H21NO3 Calcd,204.1594[(M+1)+];Found,204.1587.
[实施例4]化合物16合成:
操作步骤同化合物13的合成,由化合物8(56mg,0.098mmol)制备。TLC检测,判断反应完成与否。产物性状:无色油状物28mg,产率99.2%。
1H NMR(500MHz,CD3OD):δ0.89(t,J=6.5Hz,3H,CH3),1.19(d,J=6.0Hz,3H,CH3 in ring),1.26-1.32(m,14H),1.45-1.48(m,2H),2.12-2.17(m,2H),2.44-2.49(m,1H),2.68-2.74(m,1H),2.93-2.99(m,2H),3.09(t,J=9.0,1H,ringproton),3.45-3.50(m,1H,ring proton).13C NMR(125MHz,CD3OD):δ5.45,6.90,14.72,16.07,19.58,21.44,21.62,21.67,21.72,24.05,44.87,48.77,52.77,61.85,67.97,71.18.HRMS(ESI,positive)for C16H33NO3 Calcd,288.2533[(M+1)+];Found,288.2536.
[实施例5]化合物17合成:
操作步骤同化合物13的合成,由化合物9(80mg,0.173mmol)制备。TLC检测,判断反应完成与否。产物性状:无色油状物33mg,以醋酸盐形式存在,产率定量。
1H NMR(500MHz,D2O):1.36(d,J=6.5Hz,3H,CH3 in ring),2.77(t,1H,J=11.5Hz,1H,ring proton),2.90-2.94(m,1H),3.00-3.05(m,1H),3.27-3.35(m,2H),3.41(t,J=9.5Hz,1H,ring proton),3.46(dd,J=4.5,12.0Hz,1H,ring proton),3.69-3.74(m,1H,ring proton),3.81-3.91(m,2H,ring proton).13C NMR(125MHz,D2O):δ14.29,54.48,54.96,56.80,62.41,67.81,73.72,77.17.HRMS(ESI,positive)for C8H17NO4 Calcd,192.1230[(M+1)+];Found,192.1228.
[实施例6]化合物18合成:
操作步骤同化合物13的合成,由化合物10(29mg,0.068mmol)制备。TLC检测,判断反应完成与否。产物性状:无色油状物11mg,以醋酸盐形式存在,产率96.0%。
1H NMR(500MHz,D2O):1.27(d,J=6.5Hz,3H,CH3 in ring),2.54(t,1H,J=11.0Hz,1H,ring proton),2.62-2.65(m,1H),2.86-2.90(m,1H),3.15-3.22(m,2H),3.27(dd,J=7.5,12.0Hz,1H,ring proton),3.31(t,J=9.5Hz,1H,ringproton),3.36(s,3H,OMe),3.60-3.65(m,2H,ring proton),3.68-3.72(m,1H,ringproton).13C NMR(125MHz,D2O):δ14.84,51.78,55.87,58.83,61.75,68.27,68.59,74.60,77.82.HRMS(ESI,positive)for C9H19NO4 Calcd,206.1387[(M+1)+];Found,206.1380.
[实施例7]化合物19的合成:
操作步骤按照化合物13的合成,由化合物11(100mg,0.168mmol)制备。TLC检测,茚三酮显色判断反应完成。滤纸过滤Pd(0)/C,溶剂蒸干,常压柱分离[洗脱剂(V/V)乙酸乙酯∶甲醇=3∶1],将产物浓缩C18反相柱分离(H2O作为洗脱剂),碱性离子交换柱分离,得无色油状产品45mg,以醋酸盐形式存在,产率83.1%。
1H NMR(500MHz,D2O):1.40(d,J=6.0,3H,CH3 in ring),2.85(t,1H,J=11.5,1H,ring proton),2.95-3.01(m,1H),3.24-3.46(m,6H),3.48-3.54(m,1H,ringproton),3.73(dt,J=5.0,9.5Hz,1H,ring proton).13C NMR(125MHz,D2O):δ14.18,34.85,49.27,55.05,62.46,67.69,73.63,76.83.HRMS(ESI,positive)forC8H18N2O3 Calcd,191.1390[(M+1)+];Found,191.1388.
[实施例8]化合物20的合成:
将化合物19(25mg,0.13mmol)溶于新蒸无水吡啶(Py)中,在冰浴条件下加入过量乙酸酐撤除冰浴于室温反应,5小时后点板原料消失。加入甲醇淬灭反应,水泵蒸干甲醇,油泵蒸干Py,并用甲苯带干三次,以完全除去Py。将浓缩液用5mL甲醇溶解,加入1%催化量的MeONa/MeOH溶液,反应20分钟后加入尽量少的阳离子交换树脂中和pH值到近中性。过滤阳离子交换树脂,溶剂浓缩反相柱分离(H2O作为洗脱剂),碱性离子交换柱分离,得无色油状产品29mg,以醋酸盐形式存在,收率95.0%。
1H NMR(500MHz,D2O):1.22(d,J=6.0Hz,3H,CH3 in ring),1.97(s,3H,Ac),2.41-2.47(m,2H),2.77-2.80(m,1H),2.95-3.01(m,1H),3.08(t,J=9.0,1H),3.12(dd,J=4.5,11.5Hz,1H),3.26(t,1H,J=9.0Hz,1H,ring proton),3.34-3.38(m,2H,ringproton),3.54-3.60(m,1H,ring proton).13C NMR(125MHz,D2O):δ15.12,22.62,35.51,50.91,56.03,60.53,69.37,75.40,78.33,174.97.HRMS(ESI,positive)forC10H20N2O4 Calcd,233.1496[(M+1)+];Found,233.1495.
[试验例1]本发明烷基化氮杂糖化合物糖苷酶抑制活性试验
一、试验材料及来源
1、供试化合物:本发明实施例1-8所制备的化合物13、14、15、16、17、18、19、20。
2、试验材料:糖苷酶包括α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase,from yeast),β-葡萄糖苷酶(β-glucosidase,from almond),α-甘露糖苷酶(α-mannosidase,from Jack bean),β-甘露糖苷酶(β-mannosidase,from snail acetone powder),α-半乳糖苷酶(α-galactosidase,from green coffee beans),β-半乳糖苷酶(α-galactosidase,from Aspergillus oryzae),α-L-岩藻糖苷酶(α-L-Fucosidase,from bovine kidney)及其相应底物均购自Sigma公司。
二、试验方法
事先配制不同pH值的磷酸二氢钠-柠檬酸缓冲液,将每种酶相应底物配成2×10-3M的溶液,将供试化合物配制2×10-3M,2×10-4M,2×10-5M,2×10-6M,2×10-7M五个浓度梯度待用。
操作步骤:0.5mL缓冲液中加入10μL酶,分别加入五个浓度梯度供试化合物后于酶的最佳反应温度预孵育10min,后加入底物100μl,反应开始计时,根据所选取的时间用1mL 0.2M Na2CO3淬灭反应。于紫外读出吸收值。其中对硝基苯糖苷的底物在400nm处读出,而间硝基苯糖苷底物在417nm。其中每种酶抑制剂活性实验都在酶的最佳反应温度和pH值下进行。(参阅:(1)Ichikawa,Y.;Igarashi,Y.;Ichikawa,M.;Suhara,Y.J.Am.Chem.Soc.1998,120,3007.(2)Kato A.;Kato N.; Asano N.et al.J.Med.Chem.2005,48,2036.)
三、试验结果
试验结果发现大部分化合物都不是理想的糖苷酶抑制活性。活性最好的具有特异性的β-葡萄糖苷酶抑制活性化合物17的IC50仅有34×10-6M。(见表1)
表1:N-烷基化氮杂糖13-20抑制活性(IC50μM)
名称编号 | α-gluco | β-gluco | α-manno | β-manno | α-galaco | β-galaco | α-L-fuco |
化合物13 | ND | NI | NI | NI | NI | NI | ND |
化合物14 | ND | NI | NI | NI | NI | NI | ND |
化合物15 | 77μM | 540μM | 2mM | NI | 234μM | ND | 3mM |
化合物16 | NI | ND | ND | NI | NI | NI | NI |
化合物17 | NI | 34μM | NI | NI | NI | NI | NI |
化合物18 | NI | NI | NI | NI | NI | NI | NI |
化合物19 | ND | NI | NI | NI | NI | NI | NI |
化合物20 | ND | >2mM | NI | NI | NI | ND | NI |
注:NI表示在抑制剂最大浓度没有抑制,ND表示最大浓度(2×10-3M)有部分抑制,但数据未进一步处理。
[试验例2]本发明烷基化氮杂糖化合物和其可药用的盐免疫抑制抑制活性试验:
一、试验材料及来源
1、供试化合物:本发明实施例1-8所制备的化合物13、14、15、16、17、18、19、20。
2、实验材料:细胞株选用鼠脾细胞。其余材料均经商业途径获得。
二、试验方法
(一)制备和培养脾细胞
(二)检测脾细胞分泌的白介素(IL-4)和干扰素指标(IFN-)。
(详细操作请参阅Ye,X.S.;Sun,F.;Liu,M.;Li,Q.;Wang,Y.H.;Zhang,G.S.;Zhang,L.H.;Zhang,X.L.J.Med.Chem.2005,48,3688.)
三、试验结果(见表2)
表2:本发明烷基化氮杂糖化合物物免疫抑制抑制活性试验结果
供试化合物 | IFN-r(pg/ml) | IL-4(pg/ml) |
化合物13 | 29.6078 | 9.5206 |
化合物14 | 4.2983 | 0.8736 |
化合物15 | 19.8653 | 7.693 |
化合物16 | 27.0906 | 8.7340 |
化合物17 | 11.3253 | 11.650 |
化合物18 | 4.2983 | 10.3151 |
化合物19 | 5.8984 | 5.9238 |
化合物20 | 19.8653 | 4.4535 |
上述试验结果表明本发明烷基化氮杂糖化合物和其可药用的盐具有较强的细胞免疫和体液免疫活性。
Claims (10)
2.按照权利要求1的式(I)氮杂糖类通式化合物和其可药用的盐,其特征是n为3或9;m、p、q或w为2。
4.按照权利要求3的方法,其特征是所述的卤代反应为将α-甲氧基葡萄糖与三苯基膦、碘、咪唑和甲苯在70℃的条件下进行6位卤代反应。
5.按照权利要求3的方法,其特征是所述的消除反应为采用氢化钠和二甲基甲酰胺将α-甲氧基葡萄糖的6位卤代基消除得环外含有双键的糖苷。
6.按照权利要求3的方法,其特征是所述的“一釜连续合成法”合成是指将环外含有双键的糖苷与有机酸在有机溶剂中反应生成中间体,该中间体不经分离再与RNH2、氰基硼氢化钠、乙酸和甲醇条件下进行双还原胺化;其中R选自-CH2C6H5、-C6H5、-(CH2)3CH3、-(CH2)9CH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2NHCbz或-(CH2)2NHAc。
7.按照权利要求6的方法,其特征是所述的有机酸选自醋酸、丙酸或三氟醋酸;所述的有机溶剂选自丙酮、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺。
8.按照权利要求3的方法,其特征是所述的脱保护为采用H2/Pd-C进行脱保护基反应。
9.一种药物组合物,其特征是含有治疗上有效量的权利要求1的式(I)氮杂糖类通式化合物或其可药用的盐与药学上可接受的载体。
10.权利要求1的式(I)氮杂糖类通式化合物或其可药用的盐在制备免疫抑制剂和糖苷酶抑制剂中的用途。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101747259B (zh) * | 2008-12-18 | 2012-02-15 | 北京大学 | 氮杂糖类化合物及其合成方法及应用 |
CN102399228A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 中国科学院成都生物研究所 | N-烷基多羟基哌啶衍生物的制备方法 |
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-
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101747259B (zh) * | 2008-12-18 | 2012-02-15 | 北京大学 | 氮杂糖类化合物及其合成方法及应用 |
CN102399228A (zh) * | 2010-09-08 | 2012-04-04 | 中国科学院成都生物研究所 | N-烷基多羟基哌啶衍生物的制备方法 |
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