CN110467646A - 双核苷酸前体药物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种结构新颖的双核苷酸前体药物。还提供了所述双核苷酸前体药物的制备方法，以及其在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。这些双核苷前体化合物能够显著提高其在肝脏的靶向性，并提高其在肝部位的蓄积能力，进一步有效提高药效活性，并降低使用剂量，进而减少毒副作用；动物实验表明，体内在吸收之后，化合物迅速地从中央室分布到血管外的组织中，并在肝脏大量的集中，在其他组织中只观察到很少剂量。并且本发明提供的双核苷前体化合物还具有口服生物利用度高，在胃中稳定性好，体内半衰期长的优点。

Description

双核苷酸前体药物
技术领域
本发明涉及一种结构新颖的双核苷酸前体药物。还涉及本发明的双核苷酸前体药物的制备方法，以及其在制备治疗病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病药物的应用。
背景技术
乙肝是我国社会负担最大的疾病之一。目前，我国约有1亿左右的人群为乙肝病毒携带者，约占我国总人口数的8％-10％，慢性乙肝患者(肝脏已出现炎性病变)约2000万人。据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携带者。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。乙肝病毒对患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期内对身体健康并不会造成很大的损失，而发病时，往往已发展成慢性乙肝，治疗困难，且预后较差。
目前临床上有多种药物用于HBV感染的治疗，例如拉米夫定(lamivudine)、恩替卡韦(entacavir)、替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)等。但是由于耐药性的出现及剂量相关的毒副作用，这些药物远远不能满足临床需求。
Iyer等人在专利CN02810843中公开了两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，及其优良的抗HBV活性。但是，这些核苷酸带有负电荷，较难穿过肠粘膜屏障的渗透，且易在胃肠道中分解，因此不适合口服给药。
使用一些前体药物策略可用来改善化合物的稳定性、提高靶向性、克服首过效应、改进生物利用率等。专利CN101437397B中公开了S-异丙基碳酸酯修饰的双核苷酸药物SB9200，其口服给药显示出优良的药效和药代特征。
尽管前体药物的概念是已知的且对于制备许多化合物，包括核苷和单核苷酸的前体药物存在许多策略，但是本领域普通技术人员仍不能推知或明显的预料到双核苷酸类似的前体药物可能具有的口服生物利用率并因此可以发展成为可口服使用。已知口服生物利用率不仅仅与在胃粘膜中的稳定性有关系。例如，即使具有提高的稳定性，也仍然不知道这种相对大分子量的双核苷酸前体药物(分子量＞700道尔顿)是否能够被运输穿过粘膜屏障。实际上，人们对这种可以通过主动输送机制促进这些新型化合物传输穿过粘膜的具体转运装置是否存在知之甚少。按照里宾斯基原则(Lipinski′s rule)(Lipinski，C.A.，Adv.Drug Del.Rev.23，3，1997)，通过被动扩散用于口服吸收的药物分子应该具有小于500道尔顿的分子量、不超过5个氢键供体(OH和NH基团)、不超过10个氢键受体(值得注意的是氮和氧)、分子量低于500，LogP值低于5。实际上，双核苷酸前体药物都是具有较高分子量的化合物，因此在很多方面不能满足用于口腔吸收的里宾斯基标准。
发明内容
本发明提供了一种双核苷前体药物；本发明另一方面还提供了这些双核苷前体药物在制备治疗HBV感染的药物中的应用。
首先，本发明提供了一种通式(Ⅰ)的双核苷前体化合物：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体，
其中G为含有半乳糖结构的糖基部分；
A为C、O、NH、NR、或S；
B为亚烷基，取代的亚烷基、-环烷基-、-芳烷基-、-芳基-、-杂环基-、-O-亚烷基-，-O-杂芳基-，
X为缺失、O、NH、NR、或S；
X1为缺失、O或NH；
m为0～5的整数；
R为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氧基烷基、氧基杂芳基；所述烷基和芳基基团独立的被一种或多种取代基取代，所述取代基为卤素、-OH，保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、烷氧基、烷基氨基、C2-C12烯基取代氨基、环烷基取代氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羧基、芳基羧基、酰胺基。
B是含有两个连接点的基团，例如其中所述的“亚烷基”例如，-CH2-，其中n为1～20的整数；“取代的亚烷基”是指结构中一个或多个H被取代基取代，其中n为1～20的整数，例如等。
在本发明的一个优选实施方式中，上述通式(1)的双核苷前体化合物，优选G为半乳糖基、乳糖基、或被一个或多个取代基取代的乳糖基或半乳糖基，所述取代基独立的选自烷基、氨基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基。
在本发明的另一优选实施方式中，所述的双核苷前体化合物，用式(II)表示：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐；
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基；
n为n＝0～20的整数；
A、X1、X和m如前述所定义。
其中，通式(II)的双核苷前体化合物，优选，R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、-C(O)-烷基，并且R1、R2不相同。
在本发明的另一个优选实施方式中，所述的双核苷前体化合物，用式(III)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A为C、O、NR、或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R独立的选自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基。
进一步的，优选式(III)所表示的双核苷前体化合物中，A为C、O、NR、或S；R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、-C(O)-烷基，并且R1、R2不相同；R为自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、或吡喃类糖基；更优选，R为自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、或C(O)NH-芳基；更进一步的优选，R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、乙酰基，并且R1、R2不相同；A为O，n为3或4；
上述化合物中，优选，所述-C(O)-烷基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、或2-甲基丙酰基。
在本发明的另一优选实施方式中，所述双核苷前体化合物，用式(IV)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A为C、O、NR、或S；n为0～20的整数；
R1、R2、R3、R5独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基；
R6为羟基、-O-烷基，-O-C(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)NH-烷基、-OC(O)NH-芳基、或-NR1R2；
R7、R8、R9独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基；进一步的，
优选R3、R5、R7、R8、R9独立的选自氢、乙酰基；R6为羟基，或乙酰氨基(-NHCOCH3)；R1、R2独立的选自H、乙酰基，并且R1、R2不相同；A为C、O、NR、或S；n为0～20的整数。
本发明优选的代表性化合物，用式(V)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A，n，R3，R4，R5如下所示
本发明所使用的“芳基”是指具有一个或两个芳环的单环或多环碳环系统，所述芳环包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。本发明的芳基包括任何一种未取代的芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基。
术语“杂芳基”是指一种单环或多环的(例如，二、或三环的，或更多环的)芳基，在芳基环原子中，一个或一个以上环原子选自S、O和N，而剩余的环原子是碳，其中环内包含的任何一种N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括，但不仅限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑、噁二唑、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等。
术语“烷基”是指饱和的、直链或含有支链的烃基基团，分别包含一到十二个碳原子，优选一到六个碳原子。C1-C12烷基基团的例子包括，但不仅限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基、辛基、癸基、十二烷基等。
术语“亚烷基”是指含有-CH2-的基团，例如其中n为1～20的整数；术语“取代的亚烷基”是指结构中一个或多个H被取代基取代，其中n为1～20的整数，例如等。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指包含芳基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和二苯基乙基。所述的“-芳烷基-”是指含有两个连接点的芳烷基，其中连接点可以都在烷基部分，也可以都在芳基部分，或者在烷基和芳基部分各有一个连接点，例如
术语“环烷基”表示一种通过除去单一氢原子产生的单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、和二环[2.2.2]辛基；
术语“-环烷基-”是指含有两个连接点的环烷基，例如等。
术语“杂环基”是指一种5-元、6-元或7-元的非芳香族环或二或三环基团融合的系统，其中(i)每个环包含一到三个杂原子，独立的选自氧、硫和氮，(ii)每个5-元环具有0到1个双链且每个6-元环具有0到2个双链，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(iv)上述任何一种环可以任选地与一种苯环融合，和(v)其他的环原子是可以被任选氧取代的碳原子。典型的杂环烷基基团包括，但不仅限于，[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉酮、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、喹喔啉基、哒嗪基、和四氢呋喃。这种杂环基团可以进一步被取代。
所述的取代芳基、取代烷基、取代环烷基是指所述的芳基、烷基中的一个或多个氢原子被取代基所置换的如前述定义的芳基、烷基、环烷基，所述取代基包括但不限于卤素(如-F，-Cl，-Br，-I)，-OH，保护的羟基，-NO3，-CN，-NH2，保护的氨基，烷氧基(如CH3O-，C2H5O-等)、烷基氨基(如CH3NH-，C2H5NH-，异丙基氨基等)、C2-C12烯基取代氨基(例如，包括但不限于CH2＝CHNH-，CH3CH＝CHNH-，CH2＝CHCH2NH-等)、环烷基取代氨基(例如，包括但不限于环己烷氨基，环戊烷氨基等)、芳基氨基(例如，包括但不限于苯胺基，对甲苯氨基等)、烷基羰基(例如，包括但不限于乙酰基、丙酰基等)、芳基羰基(例如，包括但不限于苯甲酰基)、烷基羧基(例如，包括但不限于CH3COO-，C2H5COO-等)、芳基羧基(例如，包括但不限于苯甲羧基)、酰胺基(例如，包括但不限于乙酰氨基，甲酰胺基等)；其中烷基氨基优选-NH-C1-12-烷基，如-NH-甲基；环烷基取代氨基优选-NH-C3-12-环烷基。
所述“呋喃类糖基”是指以呋喃环结构存在的糖，例如，呋喃型核糖、呋喃型阿拉伯糖、呋喃型木糖、呋喃型来苏糖基、呋喃型阿洛糖基、呋喃型葡萄糖基、呋喃型阿卓糖基、呋喃型塔洛糖基、呋喃型半乳糖基、呋喃型甘露糖基、呋喃型艾杜糖基、呋喃型古洛糖基等，以及相应糖环上的1个或多个羟基被氢、氨基、卤素所取代的糖。
所述“吡喃类糖基”是指以吡喃环为主体结构存在的糖，例如，吡喃型核糖基、吡喃型阿拉伯糖基、吡喃型木糖基、吡喃型来苏糖基、吡喃型阿洛糖基、吡喃型葡萄糖基、呋喃型阿卓糖基、吡喃型塔洛糖基、吡喃型半乳糖基、吡喃型甘露糖基、吡喃型艾杜糖基、吡喃型古洛糖基等，以及相应糖环上的1个或多个羟基被氢、氨基、卤素所取代的糖。
本发明的另一方面提供了所述双核苷前体化合物，或其药学可接受盐，其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物等在制备用于治疗HBV感染的药物中的应用。
本发明还提供了与其他药物相结合的治疗有效量的本发明所述的双核苷前体化合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
根据本发明的双核苷前体化合物在预防和治疗HBV感染、HCV感染及其他由HBV、HCV所引起情况时是有效的，这里所述的由HBV、HCV所引起的情况例如肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发型肝炎、慢性肝炎、及其他肝脏疾病。本发明的化合物和制剂还可以预防性的使用，用于防止HBV感染的患者的疾病恶化。
以及，本发明所述双核苷前体化合物，单独或与其他试剂相结合，在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用；给药过程可以是单独给药也可以与另一种或其他抗HBV、HCV试剂结合给药，或者与另一种或其他抗HBV、HCV试剂顺序给药。
在本发明的另外一方面，提供了一种药物组合物，包含本发明所述双核苷前体化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
以及所述药物组合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
另一方面，本发明还提供了所述双核苷前体化合物的制备方法。
通用合成方法：
方案1描述了通式(I)所示的双核苷前体化合物的一种制备方法，将化合物NBI(其中L为离去基团，如Cl，Br，I等)与SM3在合适的溶剂(优选N-甲基吡咯烷酮)中反应，优选反应体系中加入缚酸剂如DIEA，以及催化剂碘化钠。
在反应结束后，经高效液相制备纯化，冻干，得到纯化后的通式(I)化合物，使用1H-NMR和13C-NMR对其定性。
其中，NBI具体合成方法取决于结构中各基团的选择，，下面方案1a给出了化合物NBI通用的合成方法，
方案1a
首选，含有半乳糖结构的糖基部分G或其前体与连接体部分NBIa中的活泼官能团A部分反应，其中，P为保护基团，如当X为O或NH时，P分别为羟基保护基(包括但不限于，三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、烷基、硅烷基)，或氨基保护基(包括但不限于，三烷基、烷基酰基、叔丁氧羰基，Fmoc)，将化合物NBIb脱去保护基P得到化合物NBIc，化合物NBIc与对接得到化合物NBI，其中，L为离去基团，优选L为F，Cl，Br，I，更优选为Cl或I，例如当X为O时，NBIc可以在碱性(如碳酸铯)条件与在乙腈溶液中反应，得到化合物NBI，收率约92％。
其中，可以由氯甲酸氯甲酯与相应的醇在二氯甲烷中反应，得到相应的碳酸酯氯甲酯，然后再产物与碘化钠在乙腈溶液中反应制备得到。两步收率分别约90％，84％。
进一步的，举例说明，通式(II)所示的双核苷前体化合物可按照方案2描述的方法，将化合物NBII(其中L为离去基团，如Cl，Br，I等)与SM3在氮气保护下，在合适的溶剂(优选NMP)中反应，优选反应体系中加入缚酸剂如DIEA，以及催化剂碘化钠，得到通式(II)所示的双核苷前体化合物。
在反应结束后，经高效液相制备纯化后，得到纯度≥97％的通式(II)化合物，使用1H-NMR和13C-NMR对其定性。
上述方案中式NBII所示化合物根据A、n，X1，X和m的具体取值情况，进行合成。举例说明的，例如当A，X1，X均为O，时，NBII可以按照如下方案2a制备：
方案2a
上述方案中，可根据反应需要，在任意一步反应结束后脱去糖环上羟基的保护基R3～R5,并根据反应需要，增加新的保护基，这些保护基的添加和脱去，是本领域常规的方法。
更具体的，NBⅡ制备例如：于SMa的二氯甲烷溶液中，依次加入4A分子筛、三氟甲磺酸三甲硅脂回流反应,反应结束，调节pH约为7。反应液过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得NBa二氯甲烷溶液。之后在三氟甲磺酸三甲硅脂催化下，加入SMb。反应结束，经纯化得到NBb。NBb经脱去保护基Trt(例如在酸性，如醋酸水溶液中脱除保护基Trt)，得到NBc。NBc溶解于四氢呋喃，滴加卤代甲酸酯及有机碱，得到NBⅡ。
下面化合物BG001，BG002，BG003，BG004均可以按照上述方案2描述的方法制备得到：
其中，A，n，R3，R4，R5如下所示
当A为C时
当G为乳糖结构时，参考方案2类似方法制备通式(I)所示的双核苷前体化合物，举例说明，下面通式(IV)的双核苷前体化合物，可以按照方案1制备得到，其中NBI在此实例中结构为通式NBIII所示
其中，L为例如基团，优选为F，Cl，Br，I，更优选为Cl或I。
下面化合物BG009，BG010，BG011，BG012均可以按照上述方案2描述的方法采用中间体NBIII与SM3反应得到。
其中，A，n，R3，R4，R5如下所示
当A为S时，采用下式NBIV与SM3偶联反应制备相应的化合物，示例性的，如化合物BG005，BG006，BG007，BG008；
其中，NBⅣ包括但不限于采取以下方法制备得到：于SMa二氯甲烷溶液中，依次加入4A分子筛、三氟甲磺酸三甲硅脂回流反应,反应结束，滴加三乙胺调pH＝7。反应液过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤得NBa二氯甲烷溶液。之后在三氟甲磺酸三甲硅脂催化下，加入反应结束，经纯化得到经85％醋酸水溶液处理脱除保护基Trt，之后溶解于四氢呋喃，滴加卤代甲酸酯及有机碱，得到NBⅣ。
当A为C时，采用下式NBV与SM3偶联反应制备相应的双核苷前体化合物，
示例性的化合物例如下表所示化合物
其中，A，n，R3，R4，R5如下所示
举例说明的，上述化合物可通过如下方法制备：在N2保护下，于SM3的NMP溶液中依次DIEA、NBV，加料结束搅拌至澄清。加入NaI，升温搅拌反应40h。向反应液中加入纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经制备HPLC纯化，冻干，得产品。
NBV制备方法包括但不限于，将
溶解于四氢呋喃，滴加卤代甲酸酯及有机碱，得到NBV。
本发明提供的双核苷前体化合物具有如下优点：
(1)本发明提供是双核苷前体化合物能够显著提高其在肝脏的靶向性，并提高其在肝部位的蓄积能力，进一步有效提高药效活性，并降低使用剂量，进而减少毒副作用；在对对小鼠进行35S标记的双核苷酸前体化合物BG001和BG002给药表明，在吸收之后，化合物迅速地从中央室分布到血管外的组织中。并在肝脏大量的集中，在其他组织中只观察到很少剂量。研究表明，在吸收之后，化合物BG001和BG002在肝脏中发生显著的分布。由于肝脏是HBV和HCV的靶器官，这一研究显示本发明提供的双核苷酸前体化合物能够容易的进入肝细胞。这些双核苷酸前体化合物在老鼠模型中的有效抗病毒活性也可以被上述研究支持。
(2)本发明提供的双核苷前体化合物口服生物利用度高，在胃中稳定性好，并以完整的双核苷酸结构被肠道吸收，迅速在肝脏部位聚集，发挥抗病毒活性。因而可以发展成为可以口服使用的药物。
(3)本发明提供是双核苷前体化合物体内半衰期长，本发明提供的双核苷前体化合物都能抵抗猪肝酯酶(PLE)和牛胰糜蛋白酶(数据未显示)的水解作用，因此证明本发明提供的双核苷前体化合物在胃肠道具有重要的半衰期，能够促进完整前体核苷酸的口腔吸收；
(4)本发明提供的双核苷前体化合物分子结构中含有能够促进钙核苷酸主动运输穿过多种细胞壁屏障的共轭基团。
(5)本发明提供的双核苷前体化合物能够增加双核苷前体化合物的肝脏靶向性，使得药物代谢活性成分肝脏靶向蓄积能力强。
具体实施例
实施例1化合物BG001的合成方法：
步骤1：中间体NB-08的制备
向1000mL三口瓶中依次加入SM1(50g，0.1284mol)、二氯甲烷500mL、分子筛50g。然后在氮气保护下搅拌1h。冰水浴下向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(30ml，0.1658mol)，滴加完毕后反应回流反应40h。反应液呈棕黑色。TLC监控反应完全后，降至室温，滴加三乙胺至中性。过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)，水层舍弃。有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌1h，过滤。滤液再用无水硫酸钠搅拌干燥1～2h。过滤，得NB-08的二氯甲烷溶液，直接投下一步反应。
步骤2：中间体NB-07的制备
向上步反应制得的NB-08的二氯甲烷溶液中加入分子筛50g，氮气保护下搅拌1h，加入SM2(45g，0.1415mmol)。降温10℃以下，滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(2.5ml，13.8mmol)。20℃左右反应1h。TLC监控反应完全后，滴加三乙胺至中性。有机层用水萃洗(3×300ml)，有机层无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干。加入150ml甲醇，析出大量固体，搅拌将体系扩散均匀。过滤，滤饼用100ml甲醇淋洗。滤饼舍弃，得NB-07粗品甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体NB-06的制备
向上步反应得到的NB-07粗品甲醇溶液中加入LiOH.H2O(5.1g，0.1284mol)，搅拌溶清后，反应液常温搅拌反应2h。TLC监控反应完全后，向反应液中缓慢加入800ml水，析出类白色固体，过滤，得粗品。经柱层析纯化(DCM:ME＝5：1)得12g NB-06。MS Calcd:521；MSFound:522[M+H]+。
步骤4：中间体NB-05的制备
向50ml反应瓶中，依次加入NB-06(5.2g，10mmol)和20ml DMF。搅拌均匀后，加入60％NaH(1.4g，35mmol)。搅拌至无气体放出，加入氯化苄(4.2g，33mmol)。常温搅拌过夜。TLC监控反应完全后，反应液加入100ml水和200ml二氯甲烷搅拌均匀。有机层水洗(2×100ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，经柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得7.0g NB-05。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.26(s,1H),1.72(s,3H),1.83-1.87(m,2H),3.00-3.06(m,1H),3.15-3.20(m,1H),3.43-3.50(m,1H),3.56-3.66(m,4H),3.95-3.96(d,J＝2.68Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),4.28-4.31(dd,J＝2.64Hz,J＝2.64Hz,1H),4.40-4.48(m,4H),4.57-4.66(m,2H),5.33-5.35(d,J＝7.24Hz,1H),7.16-7.41(m,30H)。
步骤5：中间体NB-04的制备
向反应瓶中依次加入7.0g NB-05和冰醋酸14ml。控温30℃左右，搅拌溶清后加入1.4ml水。常温搅拌反应过夜。TLC监控反应完全后，加入70ml二氯甲烷和70ml水，搅拌，静置分层。水层加入30ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷，纯化水萃取2次(50ml*2)后，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩。柱层析纯化(DCM:ME＝50：1)，得3.2g NB-04。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.58-1.66(m,2H),1.72(s,2H),1.91(s,3H),2.06-2.10(m,1H),3.47-3.54(m,2H),3.57-3.68(m,4H),3.86-3.90(m,1H),3.94-3.95(d,J＝2.48Hz,1H),4.27-4.30(dd,J＝2.76Hz,J＝2.76Hz,1H),4.41-4.49(m,2H),4.57-4.65(m,2H),4.85-4.88(d,J＝11.56Hz,1H),4.98-5.00(d,J＝8.32Hz,1H),5.72-5.74(d,J＝7.12Hz,1H),7.26-7.36(m,15H)。
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ170.99,138.56,138.07,137.96,128.51,128.44,128.21(2C),128.03(2C),127.92,127.87,127.79,127.57,102.39,99.54,77.70,77.35,77.03,76.72,74.57,73.48,73.41,72.68,72.31,69.33,68.72,62.41,55.35,29.56,25.93,23.70。
MS Calcd:549；MS Found:608[M+CH3COO]-。
步骤6：中间体NB-03的制备
向50ml三口瓶中，依次加入NB-04(3.2g，5.8mmol)和THF 12ml。氮气保护，控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(1.13g，8.7mmol)，随后滴加吡啶(0.7g，8.7mmol，2mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，加入120ml二氯甲烷和120ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得4.0g NB-03。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.91(s,5H),3.51-3.66(m,6H),3.87-3.95(m,2H),4.20-4.35(m,3H),4.41-4.49(m,3H),4.57-4.66(m,2H),4.85-4.92(m,2H),5.64-5.66(dd,J＝7.32Hz,1H),5.69(s,2H),7.24-7.36(m,14H).
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ170.84,153.33,138.54,138.05,137.95,128.51,128.44,128.24(2C),128.22(2C),128.03,127.93,127.87(2C),127.80,127.59,99.93,77.87,77.37,77.05,76.73,74.57,73.50,73.41,72.56,72.27,72.19,68.69,66.18,65.37,55.02,28.69,23.66。
步骤7：中间体NB-02的制备
向于100ml反应瓶中，依次加入4.0g NB-03、20ml甲醇、20ml四氢呋喃和0.4g10％Pd/C。通氢气后，常温搅拌3-5h。TLC监控反应完全后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干。得白色固体，加入5ml乙酸乙酯打浆。抽滤，滤饼油泵带干，得白色固体1.5g NB-02。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.80-1.86(m,5H),3.31-3.32(t,J＝6.16Hz,1H),3.40-3.77(m,10H),4.18-4.24(m,3H),5.89(s,2H),7.60-7.63(d,J＝9.04Hz,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ169.96,153.20,101.89,75.76,73.49,71.89,67.94,66.46,64.71,60.90,52.43,28.71,23.45。
MS Calcd:371；MS Found:372[M+H]+。
步骤8：目标产物BG001的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.0g，1.70mmol)、NMP 6ml、DIEA(0.29g，2.21mmol)和NB-02(0.76g，2.04mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.31g，2.04mmol)。30℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20ml纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到1.0g白色固体BG001。1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.80(m,5H),2.33(m,1H),2.85(m,1H),3.31-3.35(m,5H),3.42(m,1H),3.52(m,2H),3.58(m,2H),3.64(m,1H),3.70-3.73(m,2H),4.10-4.26(m,7H),4.37(m,1H),4.45-4.65(m,3H),5.02(m,1H),5.42(m,2H),5.71(d,J＝8.2Hz,1H),5.91(m,1H),6.39(m,1H),7.25(br,2H),7.60(d,J＝9.08Hz,1H),7.88(m,J＝8.16Hz,1H),8.14(s,1H),8.29(d,1H),11.42(br,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ170.02,163.39,156.50,153.90,153.05,151.07,149.54,140.61,140.03,139.84,119.69,119.63,103.02,101.86,85.88,85.78,85.05,85.04,84.13,84.05,81.12,80.96,75.74,75.42,75.18,71.85,70.99,67.97(2C),67.32,67.33,66.17,64.77,60.92,60.69,58.40,52.44,38.70,28.70,23.44。
MS Calcd:923；MS Found:924.15[M+H]+。
实施例2：化合物BG002合成方法
步骤1：中间体NB-08的制备
向1000mL三口瓶中依次加入SM1(50g，0.1284mol)、二氯甲烷500mL、分子筛50g。然后在氮气保护下搅拌1h。冰水浴下向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(30ml，0.1658mol)，滴加完毕后反应回流反应40h。反应液呈棕黑色。TLC监控反应完全后，降至室温，滴加三乙胺至中性。过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)，水层舍弃。有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌1h，过滤。滤液再用无水硫酸钠搅拌干燥1～2h。过滤，得NB-08的二氯甲烷溶液，直接投下一步反应。
步骤2：中间体NB-14的制备
向上步反应制得的NB-08的二氯甲烷溶液中加入分子筛50g，氮气保护下搅拌1h，加入SM2(47g，0.1415mmol)。降温10℃以下，滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(2.5ml，13.8mmol)。20℃左右反应1h。TLC监控反应完全后，滴加三乙胺至中性。有机层用水萃洗(3×300ml)，有机层无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干。加入150ml甲醇，析出大量固体，搅拌将体系扩散均匀。过滤，滤饼用100ml甲醇淋洗。滤饼舍弃，得NB-14粗品甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体NB-13的制备
向上步反应得到的NB-14粗品甲醇溶液中加入LiOH.H2O(5.1g，0.1284mol)，搅拌溶清后，反应液常温搅拌反应2h。TLC监控反应完全后，向反应液中缓慢加入800ml水，析出类白色固体，过滤，得粗品。经柱层析纯化(DCM:ME＝5：1)得10g NB-13。
MS Calcd:535；MS Found:536[M+H]+。
步骤4：中间体NB-12的制备
向50ml反应瓶中，依次加入NB-13(3.85g,7.24mmol),DMF 15ml,搅均匀，加入60％NaH(1.0g，25mmol)。搅拌至无气体放出，加入氯化苄(3.0g，23.7mmol)。常温搅拌过夜。TLC监控反应完全后,反应液加入150ml水、200ml二氯甲烷搅拌均匀。有机层水洗(2×100ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，经柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得5.0g NB-12。
步骤5：中间体NB-11的制备
向反应瓶中依次加入5.0g NB-12、冰醋酸25ml。控温30℃左右，搅拌溶清后加入2.5ml水。常温搅拌反应过夜。TLC监控反应完全后，加入150ml二氯甲烷、100ml水，搅拌，静置分层。水层加入30ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷，纯化水萃取2次(50ml*2)后，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩。柱层析纯化(DCM:ME＝50：1),得1.2g NB-11。
MS Calcd:563；MS Found:564[M+H]+。
步骤6：中间体NB-10的制备
向50ml三口瓶中，依次加入NB-11(2.5g,4.44mmol)、THF 25ml。N2保护，冰水浴降温。控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(0.74g，5.77mmol)，随后滴加吡啶(0.46g，5.77mmol，2mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，加入120ml二氯甲烷和120ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得3.0g NB-10。
步骤7：中间体NB-09的制备
向于100ml反应瓶中，依次加入4.0g NB-10、甲醇15ml、四氢呋喃15ml、0.3g10％Pd/C。通氢气后，常温搅拌3-5h。TLC监控反应完全后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干。得白色固体，加入5ml乙酸乙酯打浆。抽滤，滤饼油泵带干，得1.4g白色固体NB-09。
MS Calcd:656；MS Found:657[M+H]+。
步骤8：目标产物BG002的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.65g,2.3mmol)、NMP 10ml、DIEA(0.36g，2.8mmol)、NB-09(1.30g，2.8mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.42g，2.8mmol)。35～40℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20mL纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到800mg白色固体BG002。
1H-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ1.46(m,2H),1.58(m,2H),1.79(s,3H),2.34(m,1H),2.86(m,1H),3.22(m,1H),3.35(s,3H),3.26-3.72(m,9H),4.01-4.30(m,7H),4.37(m,1H),5.02(m,1H),5.40(m,3H),5.71(dd,1H),5.90(m,1H),6.39(dt,J1＝7.04Hz,J2＝1.90Hz,1H),7.29(br,2H),7.60(d,J＝9.04Hz,1H),7.88(dd,J1＝8.16Hz,J2＝3.16Hz,1H),8.15(s,1H),8.29(d,1H),11.42(br,1H)。
13C-NMR(DMSO-d6,400Hz):δ169.99,163.40,156.37,153.96,152.87,151.07,151.03,149.51,140.62,140.09,119.70,102.98,101.83,85.90,85.77,85.05,84.16(2C),80.92,75.72,75.23,71.96,71.05,68.74,68.00,67.86(2C),67.86,67.30,60.94,60.69,58.40,52.49,38.71,25.65,25.19,23.46。
MS Calcd:936.83；MS Found:937.30[M+H]+。
实施例3化合物BG003的制备
步骤1：中间体NB-08的制备
向1000mL三口瓶中依次加入SM1(50g，0.1284mol)、二氯甲烷500mL、分子筛50g。然后在氮气保护下搅拌1h。冰水浴下向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(30ml，0.1658mol)，滴加完毕后反应回流反应40h。反应液呈棕黑色。TLC监控反应完全后，降至室温，滴加三乙胺至中性。过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)，水层舍弃。有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌1h，过滤。滤液再用无水硫酸钠搅拌干燥1～2h。过滤，得NB-08的二氯甲烷溶液，直接投下一步反应。
步骤2：中间体NB-07的制备
向上步反应制得的NB-08的二氯甲烷溶液中加入分子筛50g，氮气保护下搅拌1h，加入SM2(47g，0.1415mmol)。降温10℃以下，滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(2.5ml，13.8mmol)。20℃左右反应1h。TLC监控反应完全后，滴加三乙胺至中性。有机层用水萃洗(3×300ml)，有机层无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干。经柱层析纯化得43gNB-07。MS Calcd:647；MS Found:670[M+Na]+。
步骤3：中间体NB-16的制备
向反应瓶中依次加入5.0g NB-07、冰醋酸25ml。控温30℃左右，搅拌溶清后加入2.5ml水。常温搅拌反应过夜。TLC监控反应完全后，加入150ml二氯甲烷、100ml水，搅拌，静置分层。水层加入30ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷，纯化水萃取2次(50ml*2)后，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩。柱层析纯化(DCM:ME＝50：1),得2.5g NB-16。MS Calcd:405；MS Found:444[M+K]+。
步骤4：中间体NB-15的制备
向50ml三口瓶中，依次加入NB-16(2.5g,6.17mmol)、THF 25ml。N2保护，冰水浴降温。控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(0.74g，8.02mmol)，随后滴加吡啶(0.63g，8.02mmol，2mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，加入120ml二氯甲烷和120ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得2.7g NB-15。MS Calcd:497；MSFound:498[M+H]+。
步骤6：目标产物BG003的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.65g,2.3mmol)、NMP 10ml、DIEA(0.36g，2.8mmol)、NB-15(1.39g，2.8mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.42g，2.8mmol)。35～40℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20mL纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到1200mg白色固体BG003。MS Calcd:1048.3；MS Found:1049.4[M+H]+。
实施例4化合物BG009的制备
步骤1：SM5的制备
2-acetamido-2-deoxy-4-O-β-D-galactopyranosyl-β-D-galactopyranose(40g，0.1044mol，CAS:93601-71-9)溶清于400ml吡啶中，控温0-5℃，滴加醋酸酐(106.6g，1.044mol，10eq)。控温30-40℃反应15h。控温-10-0℃，滴加4000ml甲醇猝灭醋酸酐。反应液减压浓缩，得油状物。乙酸乙酯/正庚烷(3:1)柱层析纯化，得SM5(60.1g，85.1％)。
步骤2：中间体NB-23的制备
向1000mL三口瓶中依次加入SM5(50g，0.0738mol)、二氯甲烷500mL、分子筛50g。然后在氮气保护下搅拌1h。冰水浴下向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(30ml，0.1109mol)，滴加完毕后反应回流反应40h。反应液呈棕黑色。TLC监控反应完全后，降至室温，滴加三乙胺至中性。过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)，水层舍弃。有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌1h，过滤。滤液再用无水硫酸钠搅拌干燥1～2h。过滤，得NB-23的二氯甲烷溶液，直接投下一步反应。
步骤2：中间体NB-22的制备
向上步反应制得的NB-23的二氯甲烷溶液中加入分子筛50g，氮气保护下搅拌1h，加入SM2(25.9g，0.0813mmol)。降温10℃以下，滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(2.0ml，7.4mmol)。20℃左右反应1h。TLC监控反应完全后，滴加三乙胺至中性。有机层用水萃洗(3×300ml)，有机层无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干。加入150ml甲醇，析出白色固体，搅拌将体系扩散均匀。过滤，滤饼用甲醇淋洗。滤饼舍弃，得NB-22粗品甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体NB-21的制备
向上步反应得到的NB-07粗品甲醇溶液中加入LiOH.H2O(15.5g，0.0739mol)，搅拌溶清后，反应液常温搅拌反应2h。TLC监控反应完全后，向反应液中缓慢加入800ml水，析出类白色固体，过滤，得粗品。经柱层析纯化(DCM:ME＝5：1)得16.0g NB-21，三步收率31.7％。MS Calcd:683；MS Found:684[M+H]+。
步骤4：中间体NB-20的制备
向50ml反应瓶中，依次加入NB-21(16.0g，23.4mmol)和160ml DMF。搅拌均匀后，加入60％NaH(6.08g，152mmol)。搅拌至无气体放出，加入氯化苄(19.24g，152mmol)。常温搅拌过夜。TLC监控反应完全后，反应液加入800ml水和500ml二氯甲烷搅拌均匀。有机层水洗(2×500ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，经柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得20.7g NB-20。MS Calcd:1223；MS Found:1224[M+H]+。
步骤5：中间体NB-19的制备
向反应瓶中依次加入20.7g NB-20和冰醋酸85ml。控温30℃左右，搅拌溶清后加入15ml水。常温搅拌反应过夜。TLC监控反应完全后，加入200ml二氯甲烷和200ml水，搅拌，静置分层。水层加入100ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷，纯化水萃洗2次(100ml*2)后，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗2次(100ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩。柱层析纯化(DCM:ME＝50：1)，得11.5g NB-19。
MS Calcd:981；MS Found:1026[M+CH3COO]-。
步骤6：中间体NB-18的制备
向50ml三口瓶中，依次加入NB-19(11.5g，11.7mmol)和THF 120ml。氮气保护，控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(2.27g，17.6mmol)，随后滴加吡啶(1.39g，17.6mmol，6mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，过滤，滤饼四氢呋喃淋洗，滤液浓缩干。加入200ml二氯甲烷和200ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(100ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得12.0g NB-18。MS Calcd:1073；MS Found:1074[M+H]+。
步骤7：中间体NB-17的制备
向于100ml反应瓶中，依次加入12.0g NB-18、48ml甲醇、48ml四氢呋喃和1.2g10％Pd/C。通氢气后，常温搅拌15h。TLC监控反应完全后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干。得白色固体，加入30ml乙酸乙酯打浆。抽滤，滤饼油泵带干，得白色固体6.1g NB-17。MS Calcd:533；MS Found:534[M+H]+。
步骤8：目标产物BG009的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.0g，1.70mmol)、NMP 6ml、DIEA(0.29g，2.21mmol)和NB-17(1.09g，2.04mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.31g，2.04mmol)。30℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20ml纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到1.1g白色固体BG009。MS Calcd:1084；MS Found:1085[M+H]+。
实施例5化合物BG014的制备
步骤1：SM6的制备
在溶剂甲醇中氨基半乳糖盐酸盐加入等当量的甲醇钠中和盐酸，之后加入TCPO,之后再加入醋酸酐、吡啶处理1，得到等当量的NB-31。NB-31在-5～0℃，加入30％HBr/AcOH，室温反应过夜2，经后处理得中间体1，溶解于二氯甲烷中，加入烯丙基三甲基硅烷，控温≤-15℃，滴加TMSOTf(三氟甲磺酸三甲硅脂)或三氟化硼乙醚溶液催化，低温反应过夜。反应液饱和碳酸氢钠水溶液萃洗，有机层柱层析纯化，得中间体2。中间体2溶清丁醇中，加入过量乙二胺，90℃反应22h。反应液浓缩得油状物中间体3。中间体3以吡啶作溶剂，加入过量醋酸酐，DMAP催化常温反应过夜，反应液减压浓缩，经柱层析纯化3得NB-30。NB-30经LiOH.H2O/ME(或者CH3ONa/ME)皂化2处理得NB-29。NB-29溶清于DMF中，分批加入NaH60％,之后搅拌1-2h，加入氯化苄，常温搅拌过夜。反应液加水猝灭，减压浓缩，柱层析纯化得到NB-28。NB-28溶清于THF/水混合溶剂中，加入OsO4的叔丁醇溶液以及过量的高碘酸钠搅拌反应15min，反应液二氯甲烷萃取，有机层用水萃洗，无水硫酸钠干燥，得等当量的NB-27。NB-27溶清于甲苯中，加入过量的Ph3P＝CHCOOCH3，回流反应，反应液用正庚烷/乙酸乙酯(2/1)柱层析纯化4得NB-26。NB-26溶清于THF中，加入过量的NaBH4，常温搅拌2h，之后室温缓慢滴加甲醇，之后搅拌过夜(或者经LiAlH4/THF处理)5，反应液加水淬灭，减压浓缩至干，加入二氯甲烷/水，分层。有机层浓缩干，柱层析纯化得SM6。
步骤2：中间体NB-25的制备
向50ml三口瓶中，依次加入SM6(18.0g，32.9mmol)和THF 180ml。氮气保护，控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(6.4g，49.5mmol)，随后滴加吡啶(3.9g，49.5mmol，6mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，过滤，滤饼四氢呋喃淋洗，滤液浓缩干。加入200ml二氯甲烷和200ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(100ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，甲基叔丁基醚/正庚烷＝1/2打浆，烘干得产品19.4g NB-25。MS Calcd:639；MS Found:640[M+H]+。
步骤3：中间体NB-24的制备
向于100ml反应瓶中，依次加入19.4g NB-25、80ml甲醇、80ml四氢呋喃和1.9g10％Pd/C。通氢气后，常温搅拌15h。TLC监控反应完全后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干。得白色固体，加入30ml乙酸乙酯打浆。抽滤，滤饼油泵带干，得白色固体10.5g NB-24。MS Calcd:369；MS Found:370[M+H]+
步骤4：目标产物BG009的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.0g，1.70mmol)、NMP 6ml、DIEA(0.29g，2.21mmol)和NB-24(0.75g，2.04mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.31g，2.04mmol)。30℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20ml纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到0.9g白色固体BG014。MS Calcd:920；MS Found:921[M+H]+。
实施例6化合物BG005的制备
步骤1：中间体NB-08的制备
向1000mL三口瓶中依次加入SM1(50g，0.1284mol)、二氯甲烷500mL、分子筛50g。然后在氮气保护下搅拌1h。冰水浴下向反应液中缓慢滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(30ml，0.1658mol)，滴加完毕后反应回流反应40h。反应液呈棕黑色。TLC监控反应完全后，降至室温，滴加三乙胺至中性。过滤，滤液用冰水萃洗(3×300ml)，水层舍弃。有机层用无水硫酸钠干燥，搅拌1h，过滤。滤液再用无水硫酸钠搅拌干燥1～2h。过滤，得NB-08的二氯甲烷溶液，直接投下一步反应。
步骤2：中间体NB-37的制备
向上步反应制得的NB-08的二氯甲烷溶液中加入分子筛50g，氮气保护下搅拌1h，加入SM7(47.3g，0.1415mol)。降温10℃以下，滴加三氟甲磺酸三甲硅脂(2.5ml，13.8mmol)。20℃左右反应1h。TLC监控反应完全后，滴加三乙胺至中性。有机层用水萃洗(3×300ml)，有机层无水硫酸钠干燥。滤液浓缩至干。加入150ml甲醇，析出大量固体，搅拌将体系扩散均匀。过滤，滤饼用100ml甲醇淋洗。滤饼舍弃，得NB-07粗品甲醇溶液，直接用于下一步反应。
步骤3：中间体NB-36的制备
向上步反应得到的NB-37粗品甲醇溶液中加入LiOH.H2O(5.1g，0.1284mol)，搅拌溶清后，反应液常温搅拌反应2h。TLC监控反应完全后，向反应液中缓慢加入800ml水，析出类白色固体，过滤，得粗品。经柱层析纯化(DCM:ME＝5：1)得20g NB-36。MS Calcd:537；MSFound:538[M+H]+。
步骤4：中间体NB-35的制备
向50ml反应瓶中，依次加入NB-36(20g，37.2mmol)和200ml DMF。搅拌均匀后，加入60％NaH(4.9g，123mmol)。搅拌至无气体放出，加入氯化苄(15.5g，123mmol)。常温搅拌过夜。TLC监控反应完全后，加水猝灭，反应液浓缩至干。加入100ml水和200ml二氯甲烷搅拌均匀。有机层水洗(2×100ml)。无水硫酸钠干燥，过滤，经柱层析纯化(PE：EA＝5:1)得23.7gNB-35。MS Calcd:807；MS Found:808[M+H]+。
步骤5：中间体NB-34的制备
向反应瓶中依次加入20g NB-35和冰醋酸85ml。控温30℃左右，搅拌溶清后加入15ml水。常温搅拌反应过夜。TLC监控反应完全后，加入300ml二氯甲烷和300ml水，搅拌，静置分层。水层加入100ml二氯甲烷萃取一次。合并二氯甲烷，纯化水萃取2次(100ml*2)后，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃洗2次(100ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥。过滤浓缩。柱层析纯化(DCM:ME＝50：1)，得8.4g NB-34。
MS Calcd:565；MS Found:610[M+CH3COO]-。
步骤6：中间体NB-33的制备
向50ml三口瓶中，依次加入NB-34(8.4g，14.8mmol)和THF 84ml。氮气保护，控温25℃以下，滴加氯甲酸氯甲酯(2.86g，22.2mmol)，随后滴加吡啶(1.76g，22.2mmol，4mlTHF稀释)。滴加结束，析出白色固体。撤出冰水浴室温搅拌1-2h。TLC监控反应完全后，加入120ml二氯甲烷和120ml水。搅拌10min，静置分层。有机层用1％柠檬酸水溶液萃洗2次(50ml*2)。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得8.7g NB-33。MS Calcd:657；MS Found:658[M+H]+.
步骤7：中间体NB-32的制备
向于100ml反应瓶中，依次加入8.7g NB-33、35ml甲醇、35ml四氢呋喃和0.9g10％Pd/C。通氢气后，常温搅拌15h。TLC监控反应完全后，过滤除去钯碳，滤液浓缩至干。得白色固体，加入15ml乙酸乙酯打浆。抽滤，滤饼油泵带干，得白色固体4.5g NB-32。
MS Calcd:387；MS Found:388[M+H]+。
步骤8：目标产物BG005的制备
在N2保护下，于50ml反应瓶中依次加入SM3(1.0g，1.70mmol)、NMP 6ml、DIEA(0.29g，2.21mmol)和NB-32(0.79g，2.04mmol)。加料结束搅拌至澄清。加入NaI(0.31g，2.04mmol)。30℃左右，搅拌反应40h。向反应液中加入20ml纯化水，经0.45um有机滤膜过滤，滤液经高效液相制备纯化，得到0.8g白色固体BG005。MS Calcd:938；MS Found:939[M+H]+。
实施例7：参考实施例1或2的类似方法制备化合物BG004；
BG004：MS Calcd:1062；MS Found:1063[M+H]+。
实施例8：参考实施例4的类似方法制备化合物BG010，BG011，BG012；
BG010：MS Calcd:1098；MS Found:1099[M+H]+。
BG011：MS Calcd:1125；MS Found:1126[M+H]+。
BG012：MS Calcd:1139；MS Found:1140[M+H]+。
实施例9：参考实施例4和5的类似方法制备化合物BG013，BG014，BG015，BG0,16，BG017，BG018，BG019，BG020：
BG013：MS Calcd:920；MS Found:921[M+H]+。BG014：MS Calcd:934；MS Found:935[M+H]+。
BG015：MS Calcd:1046；MS Found:1047[M+H]+。BG016：MS Calcd:1060；MS Found:1061[M+H]+。
BG017：MS Calcd:1082；MS Found:1083[M+H]+。BG018：MS Calcd:1096；MS Found:1097[M+H]+。
BG019：MS Calcd:1123；MS Found:1124[M+H]+。BG020：MS Calcd:1137；MS Found:1138[M+H]+。
实施例10：参考实施例8的类似方法制备化合物BG006，BG007，BG008；BG021
BG006：MS Calcd:952；MS Found:953[M+H]+。BG007：MS Calcd:1064；MS Found:1065[M+H]+。
BG008：MS Calcd:1078；MS Found:1079[M+H]+。BG021：MS Calcd:921；MS Found:922[M+H]+。
实施例11：药代动力学试验：
选取6-8周SPF级雄性C57小鼠(维通利华实验动物有限公司)，动物饲养在SPF级动物房内。动物房通风良好，装备空调，温度保持在20～25℃，湿度保持在40％～70％，明暗照明各12小时，实验动物能自由进食和饮水。正常喂养3天后，经兽医检验，体征状况良好小鼠可入选本实验，动物使用尾标号标记。实验前一天，小鼠禁食过夜，给药4h后可恢复进食，实验过程中可自由饮水。给药当天，按照体重分为9组，24只/组。各组动物分别灌胃给予70mmol/kg的BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024和SB9200(使用0.5％CMC-Na配制)。于给药后15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h和24h处死动物，3只/时间点/组，采集血浆和肝脏，样品使用干冰速冻后保存。用LC-MS/MS测定血浆和肝脏样品中B9000浓度，ESI正离子化方式检测，扫描方式为多反应监测(MRM)。使用Shim-pack GIST CN(50×2.1mm,3μm)色谱柱，梯度洗脱，流动相A相为水(含0.1％甲酸和2mM醋酸氨)，流动相B相为甲醇(含0.1％甲酸)，流速为0.4mL/min，梯度洗脱，进样量为10μL。采用WinNonLin软件(Pharsight Phoenix)中的非房室模型计算药代动力学参数。
实验结果
小鼠单次给予BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024后血浆和肝脏中活性代谢产物SM3半衰期(t1/2)与SB9200组比延长，肝脏活性代谢产物SM3暴露量(AUC0-t)高于单次给予等摩尔剂量SB9200组，表明经结构修饰后各化合物具有肝靶向性，肝脏蓄积能力强。血浆中活性代谢产物SM3暴露量(AUC0-t)高于单次给予等摩尔剂量SB9200组，表明各化合物口服生物利用度高于SB9200。
C57小鼠单次给药后血浆活性代谢产物SM3药代动力学参数
C57小鼠单次给药后肝脏活性代谢产物SM3药代动力学参数
实施例12：稳定性考察：
考察37℃下BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024和SB9200在人工胃液(SGF)中药物的稳定性。按照中国药典2005版第二部方法制备人工胃液。人工胃液：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水衡释至100ml，即得。将BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024和SB9200分别与与人工胃液一起在37℃下孵育3小时。分别在反应后0、15、30、60、120和180min取样，每个时间点平行准备双份，样品处理后使用HPLC-UV测定样品中各时间点化合物响应，计算相对于0时间点的百分率及半衰期。
结果：
组别 半衰期(min)
BG001 168
BG002 157
BG005 134
BG009 120
BG014 135
BG021 125
BG023 138
BG024 142
SB9200 118
上述结果表明，所有前体药物在人工胃液中均稳定，并且BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024与SB9200相比，在人工胃液中的半衰期显著延长。其中BG001和BG002稳定性最好。
实施例13：体外细胞毒性：
用CTG方法测试化合物BG001，BG002，BG005，BG009，BG014，BG021，BG023，BG024和SB9200在人正常肺成纤维细胞(MRC-9)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的细胞增殖50％抑制浓度(IC50)。
收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪进行活细胞计数。用各细胞相应培养基调整细胞悬液浓度。每孔加90μl细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为3000细胞/孔。以DMSO溶解各供试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备3.16X系列梯度稀释液。然后分别用培养基稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μl相应的10倍溶液，每个药物浓度各3个复孔，。置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。应用GraphPad Prism 5.0软件,使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。供试化合物在2个细胞系的细胞增殖IC50结果如下表1所示。
表1：化合物在MRC-9和HUVEC细胞系的细胞增殖IC50结果
实施例14：体内抗HBV活性：
在HBV-Tg转基因小鼠模型中评价药效。将人HBV基因转入C57小鼠中，使其稳定表达人的HBV病毒，使用年龄6～8周的雄性HBV-Tg转基因小鼠，测定血清中HBV滴度，选择血清病毒滴度在1*106(Copies/ml)以上的小鼠，按照病毒滴度水平随机分为5组(12只/组)，模型组、阳性对照组、SB9200组、BGC001和BGC002组，给药组每天一次灌胃给予70mmol/kgSB9200组、BGC001和BGC002，持续4周，模型组灌胃给药等体积的0.5％CMC-Na，使用恩替卡韦作为阳性参照物。治疗之后，杀死小鼠，使用DNA印迹(Southern blot)法测定肝组织的HBV DNA。使用Kruskall-Wallis非参数的ANOVA统计学评价所得数据。
上述结果表明，与对照组相比，结构修饰的前体药物BG001和BG002能使肝HBV DNA显著降低，并且这些降低具有统计学意义。

Claims (17)

1.通式(Ⅰ)的双核苷前体化合物：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体，
其中G为含有半乳糖结构的糖基部分；
A为C、O、NH、NR、或S；
B为亚烷基，取代的亚烷基、-环烷基-、-芳烷基-、-芳基-、-杂环基-、-O-亚烷基-，-O-杂芳基-，
X为缺失、O、NH、NR、或S；
X1为缺失、O或NH；
m为0～5的整数；
R为烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、氧基烷基、氧基杂芳基；所述烷基和芳基基团独立的被一种或多种取代基取代，所述取代基为卤素、-OH，保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、烷氧基、烷基氨基、C2-C12烯基取代氨基、环烷基取代氨基、芳基氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基羧基、芳基羧基、酰胺基。
2.根据权利要求1所述的双核苷前体化合物：其特征在于，G为半乳糖基、乳糖基、或被一个或多个取代基取代的乳糖基或半乳糖基，所述取代基独立的选自烷基、氨基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基。
3.根据权利要求1所述的双核苷前体化合物，用式(II)表示：
或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、立体异构体、互变异构体，或其药学上可接受的盐；
其中，R1、R2、R3、R4、R5独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基；
n为n＝0～20的整数；
A、X1、X和m如权利要求1所定义。
4.根据权利要求3所述的双核苷前体化合物：其特征在于，R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、-C(O)-烷基，并且R1、R2不相同。
5.根据权利要求1所述的双核苷前体化合物，用式(III)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A为C、O、NR、或S；
R1、R2、R3、R4、R5、R独立的选自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基。
6.根据权利要求5所述的双核苷前体化合物，其特征在于，A为C、O、NR、或S；R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、-C(O)-烷基，并且R1、R2不相同；R为自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、或吡喃类糖基。
7.根据权利要求6所述的双核苷前体化合物，其特征在于，R为自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)-芳基、C(O)NH-烷基、或C(O)NH-芳基。
8.根据权利要求4～7任一项所述的双核苷前体化合物，其特征在于，-C(O)-烷基为乙酰基、丙酰基、丁酰基、或2-甲基丙酰基。
9.根据权利要求5所述的双核苷前体化合物，其特征在于，R3、R4、R5同时为H，R1、R2独立的选自H、乙酰基，并且R1、R2不相同；A为O，n为3或4。
10.根据权利要求1所述的双核苷前体化合物，用式(IV)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A为C、O、NR、或S；n为0～20的整数；
R1、R2、R3、R5独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基、呋喃类糖基、吡喃类糖基；
R6为羟基、-O-烷基，-O-C(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)NH-烷基、-OC(O)NH-芳基、或-NR1R2；
R7、R8、R9独立的选自氢、烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)NH-烷基、-C(O)NH-芳基。
11.根据权利要求10所述的双核苷前体化合物，其特征在于，R3、R5、R7、R8、R9独立的选自氢、乙酰基；R6为羟基，或乙酰氨基(-NHCOCH3)；R1、R2独立的选自H、乙酰基，并且R1、R2不相同；
A为C、O、NR、或S；n为0～20的整数。
12.根据权利要求1所述的双核苷前体化合物，用式(V)表示：
或其立体异构体、互变异构体，几何异构体、外消旋物、或其药学上可接受的盐，
其中，A，n，R3，R4，R5如下所示
13.权利要求1所述的化合物在制备用于治疗HBV感染的药物中的应用。
14.与其他药物相结合的治疗有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物，单独或与其他试剂相结合，在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
16.一种药物组合物，包含权利要求1所述化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
17.权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎(HCV)或者两种病毒混合感染的任何病症的药物中的应用。
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