CN117580846A - 具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。本发明化合物是一种新型GalNAc衍生物，可与寡聚核苷酸形成式(II)的化学缀合物，该化学缀合物具有肝靶向递送效应。
Description
本申请要求享有2022年4月29日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202210465744.5，发明名称为“具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物、其制备方法和用途，这种肝靶向递送效应的化合物为一种新型GalNAc衍生物。
去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor，ASGPR)是肝细胞特异性表达的一种内吞型受体，主要存在于肝脏实质细胞朝向窦状隙一侧的细胞膜表面，具有对糖的特异性。近年来，利用ASGPR的高亲和性配体N-乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine，GalNAc)作为靶向分子，在核酸药物的肝靶向递送方面取得了突破性进展.尽管该受体已被发现多年，但基于该受体及其配体的肝靶向药物递送正在焕发出持续的能量，因此，对ASGPR及其配体的特点、性质、机制等深入的了解，对创新基础研究、新型药物设计与开发均显得十分重要。
ASGPR的主要功能是清除血液循环系统中的去唾液酸糖蛋白、凋亡细胞以及脂蛋白等。除了去唾液酸铜蓝蛋白，ASGPR还能和其他多种去唾液酸糖蛋白结合，如促红细胞生成素、干扰素、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、肝球蛋白、胎球蛋白、凝血酶原等，并且这些结合有很高的特异性。同时也有研究发现，ASGPR是潜在的乙肝病毒、马堡病毒(Marburgvirus)入侵的肝特异性受体，它与淋球菌(Neisseria gonorrhoeae)感染HepG2细胞或原代人尿道上皮细胞(primary human urethral epithelial cells，PHUECs)有关，且在酒精性肝硬化病人中也可能是溶血的一大促因。
ASGPR蛋白的氨基酸序列在各物种间保守性高。人类ASGPR主要表达在肝实质细胞中，核酸的GalNAc缀合物与ASGPR受体识别并结合后，会被肝细胞快速胞吞后形成内体。之后，内体内的pH下降，核酸的GalNAc缀合物会与ASGPR受体解离，核酸分子会从内体逃逸。在逃逸过程中，核酸分子同时会和GalNAc快速解离，大约有不到1％的核酸分子会从内体的双层脂质膜结构中逃逸至细胞质中，再经过一系列复杂的过程，从而最终诱导稳健和持续的RNAi反应。
发明内容
本发明提供了一类具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，这种肝靶向递送效应的化合物为一种新型GalNAc衍生物，同时提供该类化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐用于制备药物中的用途，优选地用于制备治疗和预防由肝细胞中特定基因的表达引起的生理状况或疾病的药物中的用途。
具体来说，本发明提供一种式(I)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中，每个R独立地选自：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-O-、-S-、-N(G1)-、-C(G1)2-；G1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基，或可被卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基中的一个或多个任选地取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-N(C1-10烷基)2；
Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自C、N+、Si；
A1、A2每次出现时各自独立地选自氢，或可被卤素、羟基、氨基、羧基中的一个或多个任选地取代的乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基；
X1、X2、X3各自独立地选自键、-(C(G3)2)n-、-(C(G3)2C(G3)2O)m-、-(C(G3)2C(G3)2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
G3每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
X4独立地选自键、-(C(G4)2)a-、-(C(G4)2C(G3)2O)b-、-(C(G4)2C(G3)2S)b-，或被一个或多个G4任选地取代的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
G4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；
n、a每次出现时各自独立地选自0-24的整数，m、b每次出现时各自独立地选自0-12的整数；
J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-S-、-N(G5)C(O)-、-C(O)N(G5)-、-N(G5)-、-C(G5)2-、-Si(G5)2-、-P(O)(OH)-、-P(O)O-、
G5每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)2、-N(C1-6烷基)2、C1-12烷基、C1-12烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
J5、J6每次出现时各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-S-、-N(G6)C(O)-、-C(O)N(G6)-、-N(G6)-、-C(G6)2-、-Si(G6)2-、-P(O)(OH)-、-P(O)O-、
G6每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)2、-N(C1-6烷基)2、C1-12烷基、C1-12烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；
X5每次出现时独立地选自键、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代；
G7每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、-C1-12烷基-O-G8、-O-G9、 其中，Cat为阳离子，独立地选自钠离子、钾离子、三乙铵根离子、三丙铵根离子、三丁基铵根离子、四丁基铵根离子；r为0-5的整数；Solid support为固相载体；
G8独立地选自以下结构:H、
G9独立地选自
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-O-、-N(G1)-、-C(G1)2-。
在进一步优选实施方案中，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-O-、-NH-、-CH(G1)-。
在进一步优选实施方案中，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-CH2-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基，或可被卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基中的一个或多个任选地取代的C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基，或可被卤素、羟基、氨基、羧基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、C1-4烷基、被一个或多个氟任选地取代的C1-4烷基、-N(C1-4烷基)2。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、被一个或多个氟任选地取代的C1-4烷基。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢、氨基、羧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、N,N-二异丙基氨基。
在进一步优选实施方案中，其中，G1每次出现时独立地选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6与Z1、Z2、Z3、Z4共同组成的分支单元选自以下结构：
在进一步优选实施方案中，其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6与Z1、Z2、Z3、Z4共同组成
的分支单元选自
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自C。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，A1、A2每次出现时各自独立地选自氢，或可被一个或多个卤素任选地取代的乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基。
在进一步优选实施方案中，其中，A1、A2每次出现时各自独立地选自氢、乙酰基、三氟乙酰基、二氟乙酰基、单氟乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基。
在进一步优选实施方案中，其中，A1、A2每次出现时各自独立地选自氢、乙酰基、苯甲酰基。
在进一步优选实施方案中，其中，A1、A2每次出现时各自独立地选自氢、乙酰基。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(C(G3)2)n-、-(C(G3)2C(G3)2O)m-、-(C(G3)2C(G3)2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CD2)n-、-(CHD)n-、-(CH2CH2O)m-、-(CH2CH2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、C5-6环烯基、5-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CD2)n-、-(CHD)n-、-(CH2CH2O)m-、-(CH2CH2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CD2)n-、-(CHD)n-、-(CH2CH2O)m-、-(CH2CH2S)m-、
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CD2)n-、-(CHD)n-、-(CH2CH2O)m-、-(CH2CH2S)m-。
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CH2CH2O)m-。
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH2CH2O-、-(CH2CH2O)2-、-(CH2CH2O)3-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-。
在进一步优选实施方案中，其中，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-。
在进一步优选实施方案中，其中，X1独立地选自键，X2独立地选自键、-(CH2)2-、-(CH2)4-，X3独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G3每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，G3每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OC(CH3)3、-O(CH2F)、-O(CHF2)、-O(CF3)、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CH2CHF2。
在进一步优选实施方案中，其中，G3每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3。
在进一步优选实施方案中，其中，G3每次出现时独立地选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X4独立地选自键、-(C(G4)2)a-、-(C(G4)2C(G4)2O)b-、-(C(G4)2C(G4)2S)b-，或被一个或多个G4任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CD2)a-、-(CHD)a-、-(CH2CH2O)b-、-(CH2CH2S)b-，或被一个或多个G4任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C5-6环烷基、C5-6环烯基、5-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CD2)a-、-(CHD)a-、-(CH2CH2O)b-、-(CH2CH2S)b-，或被G4任选地取代的
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CD2)a-、-(CHD)a-、-(CH2CH2O)b-、-(CH2CH2S)b-、
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CD2)a-、-(CHD)a-、-(CH2CH2O)b-、-(CH2CH2S)b-。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CH2CH2O)b-。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-CH2CH2O-、-(CH2CH2O)2-、-(CH2CH2O)3-。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自键、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-CH2CH2O-、-(CH2CH2O)2-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X4独立地选自-(CH2)a-。
在进一步优选实施方案中，其中，X4独立地选自-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基。
在进一步优选实施方案中，其中，G4每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OC(CH3)3、-O(CH2F)、-O(CHF2)、-O(CF3)、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CHFCH3、-CH2CHF2。
在进一步优选实施方案中，其中，G4每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3。
在进一步优选实施方案中，其中，G4每次出现时独立地选自氢。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，n独立地选自0-15的整数，具体地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。
在进一步优选实施方案中，其中，n独立地选自0-6的整数，具体地为0、1、2、3、4、5、6。
在进一步优选实施方案中，其中，n独立地选自2、4、6。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，m独立地选自0-6的整数，
具体地为0、1、2、3、4、5、6。
在进一步优选实施方案中，其中，m独立地选自0-3的整数，具体地为0、1、2、3。
在进一步优选实施方案中，其中，m独立地选自0、1、2。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，a独立地选自0-15的整数，具体地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15。
在进一步优选实施方案中，其中，a独立地选自6-12的整数，具体地为6、7、8、9、10、11、12。
在进一步优选实施方案中，其中，a独立地选自10、11、12。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，b独立地选自0-6的整数，具体地为0、1、2、3、4、5、6。
在进一步优选实施方案中，其中b独立地选自0-3的整数，具体地为0、1、2、3。
在进一步优选实施方案中，其中b独立地选自0、1、2。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(G5)C(O)-、-C(O)N(G5)-、-N(G5)-、-C(G5)2-。
在进一步优选实施方案中，其中，J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-。
在进一步优选实施方案中，其中，J1独立地选自键，J2独立地选自键、-O-，J3独立地选自-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-，J4独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-。
在进一步优选实施方案中，其中，J1独立地选自键，J2独立地选自键、-O-，J3独立地选自-O-、-NHC(O)-，J4独立地选自-C(O)NH-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G5每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)2、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，G5每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，G5每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2I、-N(CH3)(CH3)、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、
在进一步优选实施方案中，其中，G5每次出现时独立地选自-H、-F、-NH2、-CD3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3。
在进一步优选实施方案中，其中，G5每次出现时独立地选自-H。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，J5、J6各自独立地选自键、-O-、
-S-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(G6)C(O)-、-C(O)N(G6)-、-N(G6)-、-C(G6)2-。
在进一步优选实施方案中，其中，J5、J6各自独立地选自键、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(G6)C(O)-、-C(O)N(G6)-。
在进一步优选实施方案中，其中，J5、J6各自独立地选自键、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-。
在进一步优选实施方案中，其中，J5独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-。
在进一步优选实施方案中，其中，J6独立地选自键、-C(O)-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G6每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)(OH)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基。
在进一步优选实施方案中，其中，G6每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O或N，杂原子数量为1个或2个。
在进一步优选实施方案中，其中，G6每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2I、-N(CH3)(CH3)、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、
在进一步优选实施方案中，其中，G6每次出现时独立地选自-H、-F、-NH2、-CD3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3。
在进一步优选实施方案中，其中，G6每次出现时独立地选自-H。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，X5每次出现时独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，X5每次出现时独立地选自键、C1-4烷基、5-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、5-6元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代。
在进一步优选实施方案中，其中，X5每次出现时独立地选自键，或任选地被一个或多个G7取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、
在进一步优选实施方案中，其中，X5每次出现时独立地选自被一个或两个G7所取代的甲基、
在进一步优选实施方案中，其中，X5每次出现时独立地选自被一个或两个G7所取代的
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G7独立地选自羟基、-C1-6烷基-O-G8、-O-G9、
在进一步优选实施方案中，其中，G7独立地选自羟基、-C1-4烷基-O-G8、-O-G9、
在进一步优选实施方案中，其中，G7独立地选自羟基、-C1-3烷基-O-G8、-O-G9、
在进一步优选实施方案中，其中，G7独立地选自羟基、-CH2-O-G8、-O-G9、
在进一步优选实施方案中，其中，G7为羟基。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G8独立地选自:H、
在进一步优选实施方案中，其中，G8独立地选自H、
在进一步优选实施方案中，其中，G8独立地选自H、
在进一步优选实施方案中，其中，G8独立地选自H、
在进一步优选实施方案中，其中，G8选自H或
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，G9独立地选自
在进一步优选实施方案中，其中，G9独立地选自
在进一步优选实施方案中，其中，G9独立地选自
在进一步优选实施方案中，其中，G9独立地选自
在进一步优选实施方案中，其中，G9选自
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Cat独立地选自钠离子、三乙铵根离子、四丁基铵根离子；r为1-2的整数，具体地为1、2；Solid support为树脂固相载体。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，Cat优选三乙铵根离子、钠离子。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，r为1。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，R独立地选自
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，独立地选自
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，独立地选自：
在进一步优选实施方案中，独立地选自：
在进一步优选实施方案中，独立地选自：
在进一步的方面，本发明提供一种式(II)所示的化合物，或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其为具有肝靶向递送效应的化合物与寡聚核苷酸的缀合物，特别是一种新型GalNAc衍生物-寡聚核苷酸缀合物。GalNAc衍生物的缀合可以改善或增强所连接的核酸的药代动力学和药效学特性。具体而言，其具有如下结构：
其中，每个R独立地选自：
其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、X4、J1、J2、J3、J4、J5、J6、A1、A2的定义同上文的式(I)化合物，其中X5'的定义与上文式(I)化合物中X5的定义相比仅缺少一个H、羟基、O-G8或O-G9从而与E4连接；
E4独立地选自-O-、-S-；
E1为-OH，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为-O-，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为＝O，并且E2独立地选自-CH3、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-BH3、-SH、-S-；或者，E1为＝S，并且E2独立地选自-CH3、-SH、-S-；
E3为功能性寡聚核苷酸分子，包括但不限于：小干扰RNA、微小RNA、免疫刺激物、可变剪接体、单链RNA、双链RNA、反义核酸、核酸适配体、茎环RNA、mRNA片段、激活RNA或DNA中的一种。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E4选自-O-。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，E1为-OH，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为-O-，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为＝O，并且E2独立地选自-CH3、-O(C1-2烷基)、-BH3、-SH、-S-；或者，E1为＝S，并且E2独立地选自-SH、-S-。
在进一步优选实施方案中，其中，E1为-OH，并且E2独立地选自＝O；或者，E1为-O-，并且E2独立地选自＝O；或者，E1为＝O，并且E2独立地选自-CH3、-OCH3、-BH3、-SH、-S-；或者，E1为＝S，并且E2独立地选自-SH、-S-。
在进一步优选实施方案中，其中，E1为-OH，并且E2选自＝O。
在进一步优选实施方案中，E3为小干扰RNA、双链RNA、单链RNA或反义核酸。
在进一步优选实施方案中，还可以对功能性寡聚核苷酸进行相关修饰，包括但不限于以下修饰：锁核酸修饰、开环或非锁核酸修饰、2′-甲氧基乙基修饰、2′-O-甲基修饰、2′-O-烯丙基修饰、2′-C-烯丙基修饰、2′-氟代修饰、2′-脱氧修饰、2′-羟基修饰、硫代磷酸骨架修饰、DNA修饰、荧光探针修饰、配体修饰。
在本发明的一个优选实施方案中，其E3为功能性寡聚核苷酸，包括但不限于：小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(microRNA)、免疫刺激物(immune stimulatory)、可变剪接体(splice variant)、单链RNA(ssRNA)、双链RNA(dsRNA)、转运RNA(t RNA)、反义核酸(antisense)、核酸适配体(Nucleic Acid Aptamer)、茎环RNA(stem-loop RNA)、mRNA片段、小激活RNA(small activating RNA，saRNA)或DNA中的一种。
在本发明的一个优选实施方案中，功能性寡聚核苷酸优选小干扰RNA、单链RNA、双链RNA、反义核酸。
在本发明的一个优选实施方案中，所述功能性寡聚核苷酸的5’或3’端与本发明的GalNAc衍生物连接；
在本发明的一个优选实施方案中，每一个所述寡聚核苷酸结合1-5个(具体地为：1、2、3、4、5)本发明的GalNAc衍生物在本发明的一个优选实施方案中，优选对功能性寡聚核苷酸(例如：siRNA)进行相关修饰，包括但不限于：锁核酸修饰、开环或非锁核酸修饰、2′-甲氧基乙基修饰、2′-O-甲基修饰、2′-O-烯丙基修饰、2′-O-甲氧乙基、2′-C-烯丙基修饰、2′-氟代修饰、2′-脱氧修饰、2′-羟基修饰、硫代磷酸骨架修饰、DNA修饰、荧光探针修饰、配体修饰；
在本发明的一个优选实施方案中，本发明还涉及一种抑制靶基因表达的siRNA分子，包括互补形成双链区的正义链和反义链，所述正义链和/或所述反义链包括15-25个核苷酸或由15-25个核苷酸组成，所述反义链与靶基因的至少15个、16个、17个，18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个连续的核苷酸完全或部分互补，所述双链区的长度为15-25bp，所述siRNA分子中的至少一个核苷酸经过修饰；
在本发明的一个优选实施方案中，所述siRNA分子任一条链包含0-5个碱基的突出端；
所述靶基因包括但不限于：ApoB、ApoC、ANGPTL3、PCSK9、FVII、p53、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、AGT、Lp(a)、XDH、HSD17B13、SCD1、PNPLA3、HMGCR等。
在本发明的一个优选实施方案中，式(II)中能够与所述新型GalNAc衍生物在5’或3’端缀合的所述寡聚核苷酸可以选自如下序列：
优选地，本发明提供的式(I)或式(II)化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有如下结构：
本发明目的还包括提供制备通式(I)、通式(II)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的通式(I)、通式(II)化合物可以使用下述方案中示出的方法来制备：
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
进一步地，本发明所述的药物组合物还包含药学上可接受的辅料。
本发明化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学
上可接受的盐的给药可以以纯的形式或适宜的药物组合物的形式通过提供类似用途的药物的任何可接受的给药方式来进行。本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐与适宜的药学上可接受的辅料相组合而制备。本发明的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂。一般地，上述药物组合物可以采用制剂领域中常规的赋形剂通过常规的制备方法制备。
本发明另一方面还提供了本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备药物中的用途。
进一步地，本发明还提供了本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物在制备用于预防和/或治疗由肝细胞中特定基因的表达引起的生理状况或疾病的药物中的用途。
进一步地，所述特定基因包括但不限于：ApoB、ApoC、ANGPTL3、PCSK9、FVII、p53、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、AGT、Lp(a)、XDH、HSD17B13、SCD1、PNPLA3、HMGCR等。
进一步地，本发明提供的用途，其中，所述的疾病为慢性肝病、肝炎、肝纤维化疾病、肝增生性疾病和血脂异常。
在一些实施方式中，所述血脂异常为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化。
在一些实施方式中，所述疾病还包括其它肝脏疾病，包括以细胞增殖为特征的恶性疾病、血液疾病、以炎症为特征的疾病或代谢疾病。其中，以肝细胞增殖为特征的恶性疾病可以是良性或恶性肿瘤，例如：癌症、肝转移或肝母细胞瘤。血液疾病或以炎症为特征的疾病可以是涉及凝血因子、补体介导的炎症或纤维化的疾病。代谢疾病包括血脂异常和葡萄糖调节的紊乱。
在一些实施方案中，也可以通过施用一种或多种具有与参与肝病的基因序列高度同源的寡聚核苷酸来治疗肝病。
还一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗由肝细胞中特定基因的表达引起的生理状况或疾病的方法，其包括向有需要的个体施用本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；所述的疾病为慢性肝病、肝炎、肝纤维化疾病、肝增生性疾病和血脂异常。
在一些实施方式中，所述血脂异常为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化。
在一些实施方式中，所述疾病还包括其它肝脏疾病，包括以细胞增殖为特征的恶性疾病、血液疾病、以炎症为特征的疾病或代谢疾病。其中，以肝细胞增殖为特征的恶性疾病可以是良性或恶性肿瘤，例如：癌症、肝转移或肝母细胞瘤。血液疾病或以炎症为特征的疾病可以是涉及凝血因子、补体介导的炎症或纤维化的疾病。代谢疾病包括血脂异常和葡萄糖调节的紊乱。
还一方面，本发明提供了用于预防和/或治疗由肝细胞中特定基因的表达引起的生理状况或疾病的本发明所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或本发明药物组合物；
所述的疾病为慢性肝病、肝炎、肝纤维化疾病、肝增生性疾病和血脂异常。
在一些实施方式中，所述血脂异常为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或动脉粥样硬化。
在一些实施方式中，所述疾病还包括其它肝脏疾病，包括以细胞增殖为特征的恶性疾病、血液疾病、以炎症为特征的疾病或代谢疾病。其中，以肝细胞增殖为特征的恶性疾病可以是良性或恶性肿瘤，例如：癌症、肝转移或肝母细胞瘤。血液疾病或以炎症为特征的疾病可以是涉及凝血因子、补体介导的炎症或纤维化的疾病。代谢疾病包括血脂异常和葡萄糖调节的紊乱。
定义
为基团共价连接位点。
术语“任选”、“任意”、“任选地”或“任意地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“氧代基”是指相同取代位的两个氢原子被同一个氧原子替代形成双键。
除另有规定外，术语“烷基”指一价饱和脂肪族烃基团，包含1-20个碳原子的直链或支链基团，优选包含1-10个碳原子(即C1-10烷基)，进一步优选包含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选包含1-6个碳原子(即C1-6烷基)，例如“C1-6烷基”指的是该基团为烷基，且碳链上的碳原子数量在1-6之间(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、正辛基等。
除另有规定外，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10烯基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8烯基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6烯基)、2-5个碳原子(即C2-5烯基)、2-4个碳原子(即C2-4烯基)、2-3个碳原子(即C2-3烯基)、2个碳原子(即C2烯基)，例如“C2-6烯基”指的是该基团为烯基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基和1,3-丁二烯基等。
除另有规定外，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个叁键的不饱和脂肪族烃基。炔基可以包含2-20个碳原子，优选包含2-10个碳原子(即C2-10炔基)，进一步优选包含2-8个碳原子(C2-8炔基)，更优选包含2-6个碳原子(即C2-6炔基)、2-5个碳原子(即C2-5炔基)、2-4个碳原子(即C2-4炔基)、2-3个碳原子(即C2-3炔基)、2个碳原子(即C2炔基)，例如“C2-6炔基”指的是该基团为炔基，且碳链上的碳原子数量在2-6之间(具体地为2个、3个、4个、5个或6个)。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基等。
除另有规定外，术语“烷氧基”指-O-烷基，所述烷基的定义同上，即包含1-20个碳原子，优选地，包含1-10个碳原子，较佳地1-8个碳原子，更佳地1～6个碳原子(具体地为1个、2个、3个、4个、5个或6个)。代表的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、叔丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。
除另有规定外，术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br、I。术语“卤代烷基”是指如上所定义的烷基中一个、两个或多个氢原子或全部氢原子被卤素取代。卤代烷基的代表性例子包括CCl3、CF3、CHCl2、CH2Cl、CH2Br、CH2I、CH2F、CH2CF3、CF2CF3等。
除另有规定外，术语“环烷基”指的是具有特定碳原子数的单环饱和脂烃基，优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烷基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烷基)，进一步优选3-7个碳原子(C3-7环烷基)、4-6个碳原子(C4-6环烷基)、5-6个碳原子(C5-6环烷基)。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、甲基环丙基、2-乙基-环戊基、二甲基环丁基等。
除另有规定外，“环烯基”是指由子基团单环烃环、双环烃环和螺-烃环构成，然而，体系是不饱和的，即存在至少一个C-C双键但没有芳香族体系。优选地包含3-12个碳原子(即C3-12环烯基)，更优选包含3-10个碳原子(C3-10环烯基)，进一步优选3-6个碳原子(C3-6环烯基)、4-6个碳原子(C4-6环烯基)、5-6个碳原子(C5-6环烯基)。
除另有规定外，术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1到4个环杂原子的饱和或部分不饱和单环或多环环状非芳香族取代基，包含3-20个环原子，其中1个、2个、3个或更多个环原子选自N、O或S，其余环原子为C。优选包含3～12个环原子(3-12元杂环基)，进
一步优选包含3-10个环原子(3-10元杂环基)，或3～8个环原子(3-8元杂环基)，或3～6个环原子(3-6元杂环基)，或4～6个环原子(4-6元杂环基)，或5～6个环原子(5-6元杂环基)。杂原子优选1-4个，更优选1～3个(即1个、2个或3个)。单环杂环基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡喃基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“杂环基”可以是单环的(“单环杂环基”)或一种稠合的(“稠杂环基”或“杂稠环基”)、桥接的(“杂桥环基”或“桥环杂环基”)或螺接-稠合(“杂螺环基”或“螺环杂环基”)的环系统，如一个双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个碳环基基团稠合的环系统，其中附接点是在该碳环基或杂环基环上，或者“杂环基”还包括其中如上所定义的该杂环基环被一个或多个芳基或杂芳基基团稠合的环系统，或如上所定义的环烷基环被一个或多个杂芳基基团稠合的环系统，其中附接点是在该杂环基环或环烷基环上，并且在此类情况下，该杂环基环系统的元数为稠合后环系统原子数。在某些实施例中，杂环基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环基”)。含有1个杂原子的示例性3元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)和硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基基团包括，但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基以及吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于二氧戊环基、氧杂硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。含有3个杂原子的示例性5元杂环基基团包括，但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基(thianyl)。含有2个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基基团包括，但不限于三氮杂环己烷基、氧杂二嗪烷基、噻二嗪烷基、氧杂噻嗪烷基以及二氧杂氮杂环己烷基(dioxazinanyl)。含有1个杂原子的示例性7元杂环基基团包括，但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基基团包括，但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。稠合到一个C6芳基环上的示例性5元杂环基基团(在此又称为一种5,6-双环杂环)包括，但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。稠合到一个芳基环上的示例性6元杂环基基团(在此又称为一种6,6-双环杂环)包括，但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除另有规定外，“杂环烷基”是指单环、饱和的如上文定义的“杂环基”或“杂环”，环原子定义同上，即包含3～20个环原子(“3-20元杂环烷基”)，杂原子数量为1～4个(1个、2个、3个或4个)，优选1～3个(1个、2个或3个)，其中杂原子各自独立地选自N、O或S。优选包含3～12个环原子(“3-12元杂环烷基”)，进一步优选包含3～10个环原子(“3-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含3～8个环原子(“3-8元杂环烷基”)，更进一步优选包含4～7个环原子(“4-7元杂环烷基”)，更进一步优选地包含5-10个环原子(“5-10元杂环烷基”)，更进一步优选包含5-6个环原子(“5-6元杂环烷基”)。在某些实施例中，杂环烷基的每个例子独立地是可任选取代的，例如，未取代的(一种“未取代的杂环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(一种“取代的杂环烷基”)。上文“杂环基”或“杂环”部分已给出了部分示例性的“杂环烷基”，还包括，但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、氧杂环己烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂硫杂环己基、噁唑烷基、二噁烷基、二硫杂环己基、噻唑烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉啶等。
除另有规定外，术语“芳基”或“芳环基”表示含有6-16个碳原子，或6-14个碳原子，或6-12
个碳原子，或6-10个碳原子的单环、双环和三环的芳香碳环体系，优选6-10个碳原子，术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基或芘基等。
除另有规定外，术语“杂芳基”或“杂芳环基”表示含有5-14元结构，或优选5-10元结构，或优选5-8元结构，更优选5-6元结构的芳香单环或者多环环状系统，其中1个、2个、3个或更多个环原子为杂原子且其余原子为碳，杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量优选为1个、2个或3个。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、硫代二唑基、三嗪基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、喋啶基、嘌呤基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并吡嗪基、苯并咪唑基、苯并酞嗪基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基等。
术语“Solid support”或“固相载体”是指以无机颗粒，聚合物或者其他固体材料为基质，通过表面修饰有活性基团可与目标化合物链接，从而用于寡聚核苷酸的合成。
除另有规定外，术语“药物上可接受的盐”或“可药用盐”是指在合理医学判断范围内适用于与哺乳动物特别是人的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等并与合理的效益/风险比相称的盐，比如胺、羧酸和其他类型化合物的医学上可接受的盐在所属领域中是被熟知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化期间原位制备所述盐，或单独通过将游离碱或游离酸与合适的试剂反应制备所述盐。
除另有规定外，术语“同位素衍生物”是指本发明的化合物可以以同位素示踪的或富集形式存在，含有一个或多个原子，这些原子的原子量或质量数不同于自然界中发现的最大量的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。通常用作同位素标记的同位素是：氢同位素，2H和3H；碳同位素：13C和14C；氯同位素：35Cl和37Cl；氟同位素：18F；碘同位素：123I和125I；氮同位素：13N和15N；氧同位素：15O、17O和18O和硫同位素35S。这些同位素标记化合物可以用来研究药用分子在组织中的分布情况。尤其是2H和13C，由于它们容易标记且方便检测，运用更为广泛。某些重同位素，比如重氢(2H)的取代能增强代谢的稳定性，延长半衰期从而达到减少剂量的目的而提供疗效优势。同位素标记的化合物一般从已被标记的起始物开始，用已知的合成技术像合成非同位素标记的化合物一样来完成其合成。
除另有规定外，术语“溶剂合物”、“溶剂化物”意指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可按规则排列和/或无序排列存在。溶剂合物可包含化学计量或非化学计量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。示例性溶剂合物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
除另有规定外，术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体等。所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
除另有规定外，术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除另有规定外，术语“前药”是指在体内转化为母体药物的药物。前药通常是有用的，其可以改善一些确定的、不合需要的物理或生物学性质。物理性能通常是相关的溶解度(过高或不足的脂质或水溶性)或稳定性，而有问题的生物学特性包括代谢太快或生物利用率差，这本身可能与物理化学性质相关。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中的溶解度也有所提高。前药的一个例子，但不限于此，可以是任何本发明的化合物，其作为酯(“前药”)给药，以促进穿过细胞膜的传递，其中水溶性对迁移性有害，但一旦进入细胞内水溶性是有益的，其随后被代谢水解成羧酸，即活性实体。前药的另一个例子可以是与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢以显示活性部分。
本发明所述功能性寡聚核苷酸是指这样的寡聚核苷酸：所述寡聚核苷酸能够通过与靶序列之间产生稳定且特异性的杂交，利用RNA激活(RNA activation，RNAa)、RNA干扰(RNA interference，RNAi)、反义核酸技术、外显子跳跃(exon skipping)技术等原理，上调或下调靶基因的表达，或导致mRNA可变剪接。在一些方面，功能性寡聚核苷酸还可以是与靶蛋白之间产生稳定且特异性地结合的核酸结构。此外，本领域技术人员容易理解的是，多核苷酸(例如mRNA本身或其片段)也同样适用于与本公开提供的缀合分子缀合形成缀合物以实现靶向递送，比如肝靶向递送，从而调节mRNA转录出的蛋白质的表达。
“靶序列”是指靶mRNA。在本发明的上下文中，“靶mRNA”是指在肝细胞中异常表达的基因对应的mRNA，它既可以是过量表达的基因对应的mRNA，或者是表达不足的基因对应的mRNA。在本公开的一些实施方式中，相应于上述异常表达的基因，所述靶mRNA可以是ApoB、ApoC、ANGPTL3、PCSK9、FVII、p53、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、AGT、Lp(a)、XDH、HSD17B13、SCD1、PNPLA3、HMGCR等基因对应的mRNA。在一些实施方式中，所述靶mRNA可以是由对应PCSK9基因转录而得的mRNA、或者ANGPTL3基因所对应的mRNA、或者XDH基因所对应的mRNA或者APOC3基因所对应的mRNA。
本发明所述的完全互补是指：核苷酸的碱基之间按照经典的Watson-Crick碱基配对原则(例如：A-U、G-C、A-T)；所述部分互补是指：部分碱基并未满足Watson-Crick碱基配对原则，例如：存在non-Watson-Crick碱基配对方式(例如：G-U、A-A)。
本发明所述的“缀合物”或“缀合分子”是指该各个化学部分之间通过共价连接而形成的化合物。
实施例及本文其他地方使用的缩写词是：
CPG 以玻璃为基质的固相载体
CPG-NH2 表面有氨基修饰的玻璃固相载体
CBz 苄氧羰基
DMTr 二甲氧基三苯甲基
DIPEA N,N'-二异丙基乙胺
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
EDCI.HCl 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
MeOH 甲醇
Pd/C 钯碳
HOBT 1-羟基苯并三唑
DMAP 4-二甲氨基吡啶
TBTU 2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯
Fmoc 9-芴基甲氧基羰基
本发明的有益效果为：
本发明设计了一类具有肝靶向递送效应的化合物及其寡聚核苷酸缀合物，这种肝靶向递送效应的化合物为一种新型GalNAc衍生物，为治疗发生在肝脏部位或与肝相关的疾病提供一个新的方向。试验表明，相较于现有技术(配体L96)，本发明的新型GalNAc衍生物分子的寡聚核苷酸缀合物与ASGPR的结合能力更强，更易被肝脏细胞吸收，且抑制靶标mRNA的活性更高。此外，本发明研究了特定的合成方法，该合成方法工艺简单，操作便捷，利于规模化工业生产和应用。
图1：2h和4h时PC01和PC02皮下注射给药小鼠活体成像图(图1-1为PC012h；图1-2为PC022h；图1-3为PC014h；图1-4为PC024h)；
图2：PC01和PC02在Huh7细胞中的平均荧光密度；
图3：PC01和PC02在小鼠肝原代细胞中的平均荧光密度；
图4：PC01和PC02在小鼠肝原代细胞中的阳性细胞数；其中，AF647是指流式细胞仪的检测通道名称；
图5：GalNAc配体偶联siRNA体外摄取效率效果图；
图6：应用人原代肝细胞评价受试化合物siRNA体外抑制PCSK9mRNA活性结果；
图7：PC15、PC17、PC18小鼠体内药效实验结果；
图8：PC15和PC19小鼠体内药效实验结果。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或者按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域专业人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法之中。文中所示的较佳实施方法与材料仅做示范之用。
以下为本发明示例性化合物的制备实施例。
实施例1：
其中，化合物6的合成路线为：
化合物2的合成：
于三颈烧瓶中加入1.46g化合物1，15mL乙醇和146.0mg Pd/C后，在H2环境下室温搅拌过夜。反应结束后过滤收集滤液，浓缩后得到粗品2，直接用于下一步反应。
化合物4的合成：
于三颈烧瓶中加入209.4mg化合物3和15mLDMF。搅拌溶解后加入575.1mg EDCI.HCl和405.5mg HOBT，氮气保护下室温搅拌30min。后加入上一步得到的化合物2的粗品,5mL干燥DMF及0.75mLDIPEA,室温搅拌过夜。反应结束后，加入100mLDCM，分别用饱和氯化铵溶液(2x50mL),水(2x50mL)和饱和食盐水(1x100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥有机相并过滤。收集到的有机相在真空下浓缩并通过硅胶柱层析(DCM/MeOH 20:1)纯化得到272.3mg化合物4，收率32％。ESI-MS:m/z 1703.6[M+H]+。
化合物5的合成：
于三颈烧瓶中加入272.3mg化合物4，0.5mL四氢呋喃和30mg Pd/C后，在H2环境下室温搅拌过夜。反应结束后过滤收集滤液，浓缩后得到粗品5，直接用于下一步反应。
化合物6的合成：
①化合物6-b的合成：
将化合物6-a(10g,283.00mmol,1eq.)溶于无水四氢呋喃(1.5L)中，置于冰浴(5℃)中冷却。加入硼烷二甲硫醚(991.00mmol 3eq.)，持续20分钟。硼烷二甲硫醚加入完成后，将反应混合物加热到60℃，加热，过夜，在此期间，形成白色沉淀物。然后向反应混合物中慢慢加入甲醇(150ml)淬灭过量的硼烷二甲硫醚，再与甲醇共蒸发三次(每次100毫升)以除去硼酸盐，产物无需进一步纯化即可投入下一步反应，收率81％。ESI-MS:m/z 340.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.89(d,J＝7.4Hz,2H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.55–7.13(m,4H),5.07–4.95(m,1H),4.95–4.87(m,1H),4.80–4.70(m,1H),4.70–4.63(m,1H),4.36–4.2(m,4H),3.92–3.80(m,1H),3.80–3.68(m,1H),3.57–3.46(m,2H),3.35–3.02(m,2H),2.07–1.91(m,1H),1.91–1.74(m,1H)。
②化合物6-c的合成：
将6-b粗产物(7.64g,225.00mmol,1eq.)溶于无水吡啶(1.0L)，分批次少量加入4,4′-二甲氧基三酰氯(DMTrCl,247mmol,1.1eq.)，室温下每批加入持续10分钟。将反应混合物在室温下搅拌4h，减压浓缩至体积的一半，用乙酸乙酯(500mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)和饱和盐水(500mL)分离和洗涤有机相。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发干燥，可用极少量吡啶碱化柱子以后，在用EA:PE＝30％洗脱剂通过柱层析纯化粗产品，粗产品直接上柱可能会导致产物分解,收率63％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.89(dd,J＝7.8,4.0Hz,2H),7.65(t,J＝6.8Hz,2H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),7.37–7.31(m,2H),4.95(d,J＝3.9Hz,1H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),4.28(dddd,J＝31.9,21.0,11.6,6.3Hz,4H),3.82(d,J＝10.8Hz,1H),3.48(h,J＝5.4Hz,1H),3.41–3.21(m,5H),1.99(dp,J＝16.3,5.7Hz,1H),1.83(ddd,J＝12.9,8.0,4.1Hz,1H)。
③化合物6-d的合成：
将上述步骤所得产物6-c(8.79g,137mmol,1eq.)溶于无水DMF(500mL)中，加入哌啶(548mmol 4eq.)。反应混合物在室温下搅拌3h。用氯仿(500mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(2×500mL)和盐水(500mL)洗涤有机相。将有机层分离，在Na2SO4上干燥，过滤，减压蒸发得到油状物，经柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷5％洗脱柱子要先经过碱化处理)，收率71％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:7.39(dd,J＝8.4,1.3Hz,2H),7.35–7.17(m,7H),6.91–6.80(m,4H),4.55(s,1H),4.11(tt,J＝5.0,2.3Hz,1H),3.73(s,6H),3.42–3.39(m,1H),2.90(dd,J＝8.7,6.2Hz,1H),2.85(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),2.75(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),2.61(ddd,J＝11.1,2.8,1.1Hz,1H),1.72–1.63(m,1H),1.39(ddd,J＝12.9,8.4,5.9Hz,1H)。
④化合物6-e的合成：
癸二酸单甲基酯(39.3mmol,1.1eq.)溶于DMF(200mL)中。加入HBTU(42.80mmol 1.2eq.)和N,N-二异丙基乙胺(107.10mmol 3eq.)，室温搅拌5min。加入上述步骤4中的产物(35.7mmol 1eq.)溶于无水DMF(50mL)的溶液，室温搅拌反应混合物，18小时后，将反应混合物
倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、盐水干燥,(Na2SO4)和过滤。碱化柱子后，用EA:PE＝50％的洗脱剂过柱子，收率83％。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ:7.39–7.33(m,1H),7.32–7.22(m,3H),7.25–7.15(m,1H),6.81(ddd,J＝16.1,9.0,2.6Hz,2H),4.12(p,J＝7.1Hz,1H),3.77(d,J＝6.5Hz,4H),3.66(d,J＝1.3Hz,2H),3.49–3.37(m,1H),3.16–3.06(m,1H),2.65(s,1H),2.33–2.06(m,3H),2.04(s,1H),1.67–1.56(m,1H),1.36–1.16(m,10H),0.89(s,1H)。
⑤化合物6的合成：
将化合物6-e(3.12g，4.94mmol，1eq.)溶于甲醇(15mL)、THF(9.7mL)和水(9.7mL)的混合物中。加入LiOH(34.76mmol 7eq.)，室温搅拌1h，减压去除溶剂。向反应中加入二氯甲烷(10ml)，得到浆料，碱化柱子以后，将浆料加载到柱上，用5％的二氯甲烷甲醇洗脱，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35-7.25(m,4H),7.22-7.17(m,5H),6.89–6.68(m,4H),4.43–4.33(m,1H),4.13(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),3.73(s,6H),3.56–3.16(m,4H),3.01–2.95(m,1H),2.20(t,J＝7.5Hz,1H),2.04-1.80(m,5H),1.43(dt,J＝25.5,7.0Hz,4H),1.23(dd,J＝8.6,4.1Hz,12H)。
化合物7的合成：
于三颈烧瓶中加入151.6mg化合物6和0.2mL DMF。搅拌溶解后加入46.0mg EDCI.HCl和32.4mg HOBT，氮气保护下室温搅拌30min。后加入上一步得到的化合物5的粗品,0.3mL干燥DMF及105.1μL DIPEA,室温搅拌过夜。反应结束后，加入10mLDCM，分别用饱和氯化铵溶液(2x10mL),水(2x10mL)和饱和食盐水(1x10mL)洗洗涤，无水硫酸钠干燥有机相并过滤。收集到的有机相在真空下浓缩并通过硅胶柱层析纯化得到109.6mg化合物7，收率32％。ESI-MS:m/z 1089.7[M-2H]2-。
化合物8的合成：
于三颈烧瓶中加入109.6mg化合物7和0.5mL DMF。搅拌溶解后加入10.1mg丁二酸酐，38.2μL三乙胺和0.6mg DMAP，氮气保护下室温搅拌过夜。反应结束后，收集到的有机相在真空下浓缩并通过硅胶柱层析纯化得到83.6mg化合物8，收率82％。ESI-MS:m/z 1140.5[M-2H]2-。
化合物9的合成：
于三颈烧瓶中加入78.9mg化合物8,15.7mg HOBT,12μL DIPEA和1mL DMF。反应室温搅拌10min后，加入230mg固相载体CPG-NH2(胺基含量:75μmol/g)，室温搅拌20h。反应结束后，过滤，固体分别用DMF，乙腈，DCM洗涤，干燥，得到232.2mg固体。之后用乙酸酐/吡啶/N-甲基咪唑封端，再次分别用DMF，乙腈，DCM洗涤，干燥，得到220.8mg化合物9，载量14.9μmol/g。
缀合物9的合成：
参照下述实施例7方法由化合物9制备缀合物9。
实施例2～6：
参照实施例1的合成路线及操作，采用本领域常规合成方法，制备实施例2-6(化合物16-18、24-26、33、34-36、37-39及缀合物18、26、33、36、39)。
实施例7：寡聚核苷酸(缀合物)的合成与纯化
选用一定量的连接本发明特定结构的GalNAc的固相载体(或其他通用型固相载体)，在LK-192X合成仪上制备所有的寡聚核苷酸。根据序列需要，将对应核苷的亚磷酰胺单体均按照1:40(g/mL)的无水乙腈溶剂稀释，偶联时间3min，共两次偶联。使用3％TCA进行脱保护，采用0.3M苄硫基四唑乙腈溶液进行活化，并通过CAPA/CAPB和50mM I2溶液(或PADS试剂)分别进行盖帽和氧化(或硫代)。在去三苯甲基合成(Trityl-offsynthesis)后，将固相载体转移至2mL离心管中，加入1.2mL氨水置于65℃烘箱中加热3h，脱去保护基。然后冷却至室温，真空浓缩30min，将溶液通过0.22um滤膜过滤至进样瓶中，采用半制备反相纯化仪进行单链纯化，洗脱梯度为7％～30％(ACN:100mM TEAA)，时间10min；流速：5mL/min，纯化制备后真空浓缩，室温旋干。最后用水溶解样品，在GE Hi-Trap脱盐柱上将每种溶液脱
盐以洗脱最终的寡聚核苷酸产物。分别使用ESI-MS和IEX HPLC确认所有的特性和纯度。采用酶标仪紫外定浓，将等摩尔量的有义链和反义链混合并至新的实验管中，95℃加热5min，并缓慢退火至室温，最后采用真空浓缩仪室温旋干得到最终产品。
按照上述方法制备的相关GalNAc衍生物分子的寡聚核苷酸缀合物及其相关的寡聚核苷酸序列：
备注：编号XD的相关序列靶向XDH基因；编号PC的相关序列靶向PCSK9基因；而编号AN的相关序列靶向ANGPTL3基因。
以下是本发明化合物的效果试验及数据：
试验例1：不同结构的GalNAc配体偶联siRNA在C57BL/6小鼠的肝靶向效果评价实验
实验共12只C57BL/6雌鼠，分为2组，分组信息如下：第1组PC01、第2组PC02，每组为6只小鼠，均采用皮下注射给药，分别皮下注射药物PC01和PC02(给药当时记为0h)，给药剂量均为5mg/kg。在2h、4h、24h和48h对第1组PC01和第2组PC02所有小鼠进行活体成像；在48h，对第1组PC01、第2组PC02小鼠实施安乐死。
如图1所示，2h、4h实验结果显示：第1组PC01、第2组PC02皮下注射供试药品后，主要在肝脏部位检测到荧光信号，并随着时间推移逐渐减弱。24h之后活体荧光信号减至无法观测到的水平。48h后将实施安乐死的小鼠分离心、肝、脾、肺和肾并拍摄离体成像，第1组PC01、第2组PC02肝脏离体均检测到水平相当的信号。
如表1所示，通过PC01和PC02在2h、4h和24h活体荧光信号的总荧光强度，得到平均荧光强度后进行数据对比，发现PC02的平均荧光强度在2h、4h和24h时均高于相对应的PC01的平均荧光强度，说明PC02较PC01在肝部有相对较强的富集效果。
表1 2h，4h和24h时各组小鼠活体成像相关荧光强度数值
试验例2：不同结构的GalNAc配体偶联siRNA体外摄取效率的比较
将Huh7细胞在含有10％FBS/DMEM培养基(100μg/mL链霉素，100U/mL青霉素)、37℃、5％CO2饱和湿度培养箱中培养。使用胰酶(Gibico)将培养至75％汇集度的Huh7细胞消化并重悬于2％BSA/PBS缓冲液中制成细胞悬液(1×106细胞/mL)。各取100μL细胞悬液加入到两个不同的离心管中，再于两个离心管中分别加入偶联了荧光基团的PC01与PC02(使终浓度皆为20nM)。室温避光孵育1小时，用2％BSA/PBS缓冲液将细胞洗涤两次之后，使用流式细胞仪检测细胞在647nm激发波长下的平均荧光密度。
图2结果显示：加入PC02处理后的Huh7细胞，其平均荧光密度为213，显著高于经PC01处理后的细胞的平均荧光密度147(P＝0.0031)。这说明对比于PC01，本发明获得的PC02更易被肝脏细胞所吸收。
为了进一步验证这一结论，在小鼠肝原代细胞中检测了PC01与PC02的摄取效率。将小鼠新鲜的肝原代细胞重悬于2％BSA/PBS中制成细胞悬液(1×106细胞/mL)，分别取100μL细胞悬液于两个不同的离心管中，并加入偶联了荧光基团的PC01与PC02(终浓度皆为20nM)。室温避光孵育1小时后用PBS缓冲液洗涤细胞两次，之后使用流式细胞仪检测细胞在647nm激发波长下的平均荧光密度和阳性细胞数。
图3、图4结果显示：与Huh7中的结果一致，PC02处理后的小鼠肝原代细胞的平均荧光密度为287，而PC01处理后的小鼠肝原代细胞的平均荧光密度为173。相比之下MFI提高了一倍左右。由此可见，与PC01相比，肝脏细胞摄取PC02的效率明显更高。
为了进一步证明本发明设计的分子更易被肝脏细胞摄取，将本发明设计的分子偶联了针对相同同靶点的不同序列或针对不同靶点的序列后，再按照如下流程评估Huh7细胞对这些分子的摄取效率。
提前准备Huh7细胞。将在10cm培养皿中培养的Huh7细胞消化并计数，按照每孔25万细胞的数量进行铺板。贴壁24h后进行后续处理。使用PBS洗涤Huh7细胞两次，之后使用含2％FBS的DMEM稀释不同的GalNac偶联的siRNA，将siRNA的浓度都调整为200nM，加入到培养皿中，培养24小时。然后吸出培养上清，使用PBS洗涤细胞两遍，将细胞消化后计数，离心后吸取上清，使用PBS再洗涤两遍，之后直接上机进行流式检测，利用直方图读取荧光信号，记录不同样本的平均荧光密度(MFI)进行后续分析。每个样本至少读取10000个信号。
如图5所示，针对不同的靶点和siRNA序列(编号XD的相关序列靶向XDH基因；编号PC的相关序列靶向PCSK9基因；而编号AN的相关序列靶向ANGPTL3基因)使用化合物配体26寡聚核苷酸缀合物(XD05和XD11、PC07和PC13以及AN05和AN11)均为摄取效率最高的。通过以上实验结果表明：本发明获得具有肝靶向递送功能的化合物的靶向效果
并不依赖于所递送的靶点和siRNA序列。
试验例3：应用人原代肝细胞(PHH)评价受试化合物siRNA体外抑制PCSK9mRNA活性
第0天，先将siRNA用PBS梯度稀释不同浓度，然后取一定体积稀释的siRNA加入到96孔细胞培养板中；复苏冻存的PHH，将PHH调整到合适的密度，然后将PHH铺种到96孔板中。同时设置不含化合物的对照孔。受试化合物均测试8个浓度点，3复孔。铺板后48小时，吸出上清，收集细胞。提取细胞中的总RNA，参照反转录试剂盒说明书，加入随机引物反转录成cDNA，然后qPCR检测样品中的cDNA。同时，GAPDH引物和探针特异性检测GAPDH cDNA。每个样品目的基因mRNA的表达水平通过ΔΔCt相对定量法进行计算。目的基因相对表达量使用2-ΔΔCT表示，计算公式如下：
ΔCT＝目的基因平均Ct值-内参基因平均Ct值；
ΔΔCT＝ΔCT(加药组)组-ΔCT(无化合物对照组)；
mRNA相对表达量＝2-ΔΔCT
图6、表2结果显示，含有配体9的PC02在人原代肝细胞(PHH)抑制PCSK9mRNA活性IC50为5.65nM，优于对照组中含有配体L96的PC01的IC50值16.57nM，PC02较PC01的活性更高。
表2在人原代肝细胞(PHH)抑制PCSK9mRNA活性结果
此外，多项研究表明(1.Mariano Severgnini et al，A rapid two-step method for isolation of functional primary mouse hepatocytes:cell characterization and asialoglycoprotein receptor based assay development，Cytotechnology，2012；2.Nair et al，Multivalent N-acetylgalactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing，2014)：亲和力不同的GalNAc结构(使用Kd值来衡量)，与相同的小核酸序列耦合时，亲和力越高的耦合物(即Kd值越小的耦合物)，在细胞实验中有效降低靶基因的生物活性越高(即IC50越小)。因此，本领域技术人员能够合理预期本发明的化合物缀合其他靶点和其他序列的siRNA同样能够起到降低靶基因生物活性的功效。
试验例5：小鼠体内有效性检测
实验用6-8周龄的人源化PCSK9雌雄小鼠(上海南方模式生物科技股份有限公司)，共32只，根据体重随机分组，每组8只，雌雄各4只，单次3mg/kg皮下注射分4组给药。空白为注射生理盐水的阴性对照组，PC15为阳性对照组，PC17和PC18两组为试验组。第-3(给药前第3天)、7、14、21、28、35天(采血前禁食4小时，第一剂量为第0天)采血，眼球后部放血收集0.1ml血液，收集的血液分离血清使用Human PCSK9 ELISA Kit(proteintech)检测血清中PCSK9蛋白的表达水平，并作组间比较。
小鼠药效结果表明(图7)，PC15(L96)，PC17(配体18)和PC18(配体26)均在第4天，PCSK9蛋白水平降至最低，随后开始反弹，第28天PC15(L96)基本恢复到药前水平，而PC17(配体18)和PC18(配体26)组的PCSK9蛋白水平仍低于给药前水平。
另一组实验用6-8周龄的人源化PCSK9雌雄小鼠，共24只，根据体重随机分组，每组8只，雌雄各4只，单次3mg/kg皮下注射给药。空白为注射生理盐水的阴性对照组。PC15为阳性对照组，PC19为试验组。第-3(给药前第3天)、7、14、21、28天(采血前禁食4小时，第一剂量为第0天)采血，眼球后部放血收集0.1ml血液，收集的血液分离血清使用Human PCSK9
ELISA Kit(proteintech)检测血清中PCSK9蛋白的表达水平，并作组间比较。
小鼠药效结果表明(图8)，PC15(L96)和PC19(配体39)均在第7天，PCSK9蛋白水平降至最低，随后开始升高，第28天恢复到给药前水平。
综合以上实验结果表明：从抑制水平、回弹速度等实验效果指标来看，在其他条件不变的情况下，缀合本发明具有肝靶向递送效应的化合物的寡聚核苷酸体内药效实验显著优于L96缀合的寡聚核苷酸。
Claims (21)
- 一种如式(I)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：其中，每个R独立地选自：Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-O-、-S-、-N(G1)-、-C(G1)2-；G1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基，或可被卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基中的一个或多个任选地取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基、-N(C1-10烷基)2；Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自C、N+、Si；A1、A2每次出现时各自独立地选自氢，或可被卤素、羟基、氨基、羧基中的一个或多个任选地取代的乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基；X1、X2、X3各自独立地选自键、-(C(G3)2)n-、-(C(G3)2C(G3)2O)m-、-(C(G3)2C(G3)2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；G3每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；X4独立地选自键、-(C(G4)2)a-、-(C(G4)2C(G3)2O)b-、-(C(G4)2C(G3)2S)b-，或被一个或多个G4任选地取代的C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；G4每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基；n、a每次出现时各自独立地选自0-24的整数，m、b每次出现时各自独立地选自0-12的整数；J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHC(O)-、 -C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-S-、-N(G5)C(O)-、-C(O)N(G5)-、-N(G5)-、-C(G5)2-、-Si(G5)2-、-P(O)(OH)-、-P(O)O-、G5每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)2、-N(C1-6烷基)2、C1-12烷基、C1-12烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；J5、J6每次出现时各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)2-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S-S-、-N(G6)C(O)-、-C(O)N(G6)-、-N(G6)-、-C(G6)2-、-Si(G6)2-、-P(O)(OH)-、-P(O)O-、G6每次出现时独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、羧基、-BH2、-B(OH)2、-N(C1-6烷基)2、C1-12烷基、C1-12烷氧基，或被氘、卤素、羟基、氨基中的一个或多个任选地取代的C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；X5每次出现时独立地选自键、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基；所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、3-10元杂环基、C6-14芳基、5-12元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代；G7每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基、-C1-12烷基-O-G8、-O-G9、 其中，Cat为阳离子，独立地选自钠离子、钾离子、三乙铵根离子、三丙铵根离子、三丁基铵根离子、四丁基铵根离子；r为0-5的整数；Solid support为固相载体；G8独立地选自以下结构:H、G9独立地选自
- 根据权利要求1所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6各自独立地选自-O-、-N(G1)-、-C(G1)2-，进一步选自-O-、-NH-、-CH(G1)-；G1每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基，或可被卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基中的一个或多个任选地取代的C1-10烷基、-N(C1-10烷基)2，优选地，G1每次出现时独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基。
- 根据权利要求1～2中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6与Z1、Z2、Z3、Z4共同组成的分支单元选自以下结构：优选地，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6与Z1、Z2、Z3、Z4共同组成的分支单元为
- 根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Z1、Z2、Z3、Z4各自独立地选自C。
- 根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：A1、A2每次出现时各自独立地选自氢，或可被一个或多个卤素任选地取代的乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苄基、苄氧羰基；优选地，A1、A2每次出现时各自独立地选自氢、乙酰基。
- 根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、 同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X1、X2、X3各自独立地选自键、-(C(G3)2)n-、-(C(G3)2C(G3)2O)m-、-(C(G3)2C(G3)2S)m-，或被一个或多个G3任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；优选地，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-、-(CD2)n-、-(CHD)n-、-(CH2CH2O)m-、-(CH2CH2S)m-；优选地，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)n-；优选地，X1、X2、X3各自独立地选自键、-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-；优选地，X1独立地选自键，X2独立地选自键、-(CH2)2-、-(CH2)4-，X3独立地选自-(CH2)2-、-(CH2)4-、-(CH2)6-；优选地，G3每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基；G3每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3；优选地，G3独立地选自氢。
- 根据权利要求6中所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n独立地选自0-15的整数，m独立地选自0-6的整数。
- 根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X4独立地选自键、-(C(G4)2)a-、-(C(G4)2C(G4)2O)b-、-(C(G4)2C(G4)2S)b-，或被一个或多个G4任选地取代的C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自O、N或S，杂原子数量为1个、2个或3个；优选地，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CD2)a-、-(CHD)a-、-(CH2CH2O)b-、-(CH2CH2S)b-；优选地，X4独立地选自键、-(CH2)a-、-(CH2CH2O)b-；优选地，X4独立地选自-(CH2)a-；优选地，X4独立地选自键、-(CH2)8-、-(CH2)9-、-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-、-(CH2)13-、-(CH2)14-、-CH2CH2O-、-(CH2CH2O)2-；优选地，X4独立地选自-(CH2)10-、-(CH2)11-、-(CH2)12-；优选地，G4每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基；优选地，G4每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NH2、氧代基、-CH3、-CH2CH3；优选地，G4每次出现时独立地选自氢。
- 根据权利要求8中所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：a独立地选自0-15的整数，b独立地选自0-6的整数。
- 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-S-、-NH-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(G5)C(O)-、-C(O)N(G5)-、-N(G5)-、-C(G5)2-；优选地，J1、J2、J3、J4各自独立地选自键、-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-；优选地，J1独立地选自键，J2独立地选自键、-O-，J3独立地选自-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-，J4独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-；优选地，J1独立地选自键，J2独立地选自键、-O-，J3独立地选自-O-、-NHC(O)-，J4独立地选自-C(O)NH-；优选地，G5每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2I、-N(CH3)(CH3)、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、 优选地，G5每次出现时独立地选自-H。
- 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：J5、J6各自独立地选自键、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(G6)C(O)-、-C(O)N(G6)-；优选地，J5、J6各自独立地选自键、-O-、-C(O)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-；优选地，J5独立地选自-NHC(O)-、-C(O)NH-；优选地，J6独立地选自键、-C(O)-；优选地，G6每次出现时独立地选自-H、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-CD3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2I、-N(CH3)(CH3)、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3、优选地，G6每次出现时独立地选自-H、-F、-NH2、-CD3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)3；优选地，G6每次出现时独立地选自-H。
- 根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：X5每次出现时独立地选自键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基；所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、3-6元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代；优选地，X5每次出现时独立地选自键、C1-4烷基、5-6元杂环烷基，所述C1-4烷基、5-6元杂环烷基未被取代或任选地被一个或多个G7所取代；优选地，X5每次出现时独立地选自键，或任选地被一个或多个G7取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、 优选地，X5每次出现时独立地选自被一个或两个G7所取代的甲基、优选地，X5每次出现时独立地选自被一个或两个G7所取代的
- 根据权利要求12所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：G7独立地选自羟基、-C1-6烷基-O-G8、-O-G9、 优选地，G7独立地选自羟基、-C1-4烷基-O-G8、-O-G9、 更优选地，G7独立地选自羟基、-C1-3烷基-O-G8、-O-G9、更优选地，G7独立地选自羟基、-CH2-O-G8、-O-G9、
- 根据权利要求13所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：G8独立地选自H、 优选地，G8独立地选自H、 更优选地，G8为H或G9独立地选自 优选地，G9独立地选自 优选地，G9独立地选自
- 根据权利要求1～14中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：Cat独立地选自钠离子、三乙铵根离子、四丁基铵根离子；r为1-2的整数，具体地为1、2；优选地，r为1；Solid support为树脂固相载体。
- 根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R独立地选自
- 一种如式(II)所示化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：其中，每个R独立地选自：其中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Z1、Z2、Z3、Z4、X1、X2、X3、X4、J1、J2、J3、J4、J5、J6、A1、A2的定义同上文的式(I)化合物，其中X5'的定义与上文式(I)化合物中X5的定义相比仅缺少一个H、羟基、O-G8或O-G9从而与E4连接；E4独立地选自-O-、-S-；E1为-OH，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为-O-，并且E2独立地选自＝O、＝S；或者，E1为＝O，并且E2独立地选自-CH3、-O(C1-6烷基)、-NH(C1-6烷基)、-BH3、-SH、-S-；或者，E1为＝S，并且E2独立地选自-CH3、-SH、-S-；E3为功能性寡聚核苷酸分子，包括但不限于：小干扰RNA、微小RNA、免疫刺激物、可变剪接体、单链RNA、双链RNA、反义核酸、核酸适配体、茎环RNA、mRNA片段、激活RNA或DNA中的一种。
- 根据权利要求1或17所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自：
- 根据权利要求18所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，所述siRNA包括互补形成双链区的正义链和反义链，所述正义链和/或所述反义链包括15-25个核苷酸或由15-25个核苷酸组成，所述反义链与靶基因的至少15个、16个、17个，18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个或25个连续的核苷酸互补，所述双链区的长度为15-25bp，所述siRNA分子中的至少一个核苷酸经过修饰；优选地，所述siRNA分子任一条链包含0-5个碱基的突出端；所述靶基因包括但不限于：ApoB、ApoC、ANGPTL3、PCSK9、SCD1、FVII、p53、HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、AGT、Lp(a)、XDH、HSD17B13、PNPLA3、HMGCR等。
- 一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1～19中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的辅料。
- 根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其前药、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、同位素衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗预防和/或治疗由肝细胞中特定基因的表达引起的生理状况或疾病的药物中的用途；优选地，所述的疾病包括：慢性肝病、肝炎、肝纤维化疾病、肝增生性疾病和血脂异常。
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