CN115884984A - 用于治疗肝纤维化的结合物和方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了某些核酸(例如双链siRNA分子)，以及包含靶向部分、双链siRNA和任选的连接基团的结合物。某些实施方案还提供了可用于制备所述结合物的合成方法。所述结合物可用于治疗某些疾病，例如肝纤维化，例如在NASH或ASH的情况下。
Description
相关申请的交叉引用
本专利申请要求2019年12月6日提交的美国申请序列号62/944,963的优先权权益，所述申请以引用的方式并入本文中。
背景技术
肝纤维化是由肝脏中异常大量瘢痕组织的形成引起的。当肝脏试图修复和替换受损细胞时，就会发生肝纤维化。各种病症和药物会损害肝脏并导致纤维化。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种甘油三酯在肝脏中积聚的病况。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是一种类型的NAFLD。NASH与炎症变化和肝细胞损伤有关。NASH是肝病的主要原因，且通常会进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)具有类似的发病机制和组织病理学，但病因学和流行病学不同。NASH和ASH是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪肝病(AFLD)的晚期阶段。酒精性脂肪性肝炎(ASH)是一种慢性进行性肝病，其特征为由过度长期饮酒引起的肝纤维化以及可能的肝组织坏死。女性更容易患上所述疾病，因为女性的酒精代谢低于男性。
肝纤维化是肝功能障碍的重要潜在原因，并预测死亡率。进展为肝硬化和HCC会导致最终肝功能衰竭，且因此需要进行肝移植。目前美国NASH相关纤维化(F2和以后)的患病率约为380万患者。医生典型地建议减肥以治疗NAFLD和NASH。虽然减肥可以减少肝脏中的脂肪、炎症和纤维化，但目前还没有药物被批准用于治疗NAFLD和NASH。具体来说，没有药物被批准用于治疗肝纤维化。(Clin Liver Dis.2008年11月；12(4):733-46，N Engl JMed.2017年11月23日；377(21):2063-2072，J Hepatol.2017年12月；67(6):1265-127)。因此，需要新的治疗选择来治疗肝纤维化，例如在NASH或ASH的情况下。
发明概述
因此，某些实施方案提供了式(I)化合物：
其中：
R1 a为靶向配体；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自本文所述的siRNA的siRNA分子，例如选自siRNA 1–siRNA 119中的任一个的siRNA；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢或保护基；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
在某些实施方案中，R1为–C(H)(3-p)(L3-糖)p；
其中每个L3独立地为连接基团；
p为1、2或3；且
糖为单糖或二糖
或其盐。
在某些实施方案中，糖为：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
或其盐。
在某些实施方案中，糖选自由以下组成的组：
或其盐。
在某些实施方案中，糖为：
或其盐。
在某些实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：
和其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中所描绘的siRNA选自siRNA 1–siRNA 119中的任一个。
在某些实施方案中，siRNA序列包含化学修饰的核苷酸。
在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2’Ome修饰或2’F修饰。
在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2’Ome修饰和至少一个2’F修饰。
在某些实施方案中，siRNA包含至少一个2’Ome修饰和至少一个2’F修饰。
某些实施方案提供了治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
某些实施方案提供了治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
某些实施方案提供治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
某些实施方案提供了治疗酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
某些实施方案提供了治疗与酒精性脂肪性肝炎(ASH)相关的肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所述的化合物。
某些实施方案提供了有效量的本文所述的化合物用于治疗肝纤维化的用途。
某些实施方案提供了有效量的本文所述的化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的用途。
某些实施方案提供了有效量的本文所述的化合物用于治疗肝纤维化相关的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的用途。
在某些实施方案中，式(I)化合物是皮下施用的。
某些实施方案提供了选自由siRNA 1–siRNA 119组成的组的双链siRNA分子。
某些实施方案提供了包含如技术方案21所述的双链siRNA分子的组合物。
某些实施方案提供了如本文所述的发明。
在某些实施方案中，本文提供了核酸分子(例如治疗性双链siRNA分子)，以及可用于递送此类核酸的结合物、组合物和方法。这些可用于治疗肝纤维化，例如与NASH或ASH相关的肝纤维化。
因此，一个方面提供了一种双链siRNA分子，所述分子选自由以下组成的组：siRNA1–siRNA 119，以及它们的单个有义链和反义链。
另一方面提供了包括本文所述的siRNA之一的GalNAc结合物，所述结合物不限于包括本文公开的配体-接头的结合物。例如，一个方面提供了式X的GalNAc结合物：
A-B-C
(X)
其中A为靶向配体；
B为任选的接头；且
C为本文所述的siRNA分子。
可用于本文所述的siRNA分子的其它结合物描述于WO 2017/177326(PCT/CA2017/050447)和WO 2018/191278(PCT/US2018/026918)中，其公开内容各自以引用的方式并入。
本文还提供了可用于制备式I化合物的本文公开的合成中间体和方法。
从以下详细描述和附图中，其它目标、特征和优点对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图简述
图1。图1提供了本发明的某些实施方案的核酸序列(例如siRNA序列)。图1描绘了未修饰的有义和未修饰的反义序列以及修饰的有义和修饰的反义序列。本发明的某些实施方案涉及所描述的修饰的序列、包含所述修饰的序列的siRNA分子和包含所述修饰的序列的结合物。本发明的某些实施方案涉及包含未修饰的有义和未修饰的反义序列的序列的修饰的核酸序列、包含所述修饰的核酸序列的siRNA分子和包含所述修饰的核酸序列的结合物，所述修饰的序列包含至少一个化学修饰(例如至少一个2’Ome修饰和/或至少一个2’F修饰)。对于列出的靶向HSD17B13的GalNAc-siRNA结合物，序列注释：小写＝2’Ome修饰；大写+f＝2’F修饰；硫代磷酸酯键＝s；仅大写字母＝核糖核苷酸)。
图2。图2提供了本发明的某些实施方案的siRNA结合物的体外活性(双剂量10和0.1nM)和靶位点。将靶向HSD17B13的GalNAc-siRNA结合物与原代人肝细胞一起以0.1或10nM最终浓度培育48小时。细胞内HSD17B13 mRNA水平用bDNA Quantigene分析来定量。本发明的某些实施方案涉及靶向图2中所述的位点之一的siRNA分子，例如化学修饰的siRNA分子和其结合物。
图3。图3描绘了本发明的某些siRNA结合物的体外活性(在原代人肝细胞中的IC50)。将靶向HSD17B13的GalNAc-siRNA结合物与原代人肝细胞一起以10种不同剂量培育48小时。细胞内HSD17B13 mRNA水平用bDNA Quantigene分析来定量。使用4参数S形曲线拟合来确定IC50值。
图4：图4描述了本发明的某些siRNA结合物在非人灵长类动物(NHP)中的体内活性(参见实施例1)。将单剂量的GalNAc-siRNA结合物皮下注射到雄性食蟹猴体内。在注射后14天，收集每只动物的肝脏，且通过RT-qPCR测定肝HSD17B13 mRNA水平，并将其标准化为3种内源性对照mRNA水平(GAPDH、Arf1和Eif1)的平均值。HSD17B13/内源性对照的比率进一步标准化为在盐水治疗动物的肝脏中观察到的比率。从左到右提供了siRNA 28、86和59的GalNAc-siRNA结合物的结果。
图5。图5描述了与匹配对照相比，按纤维化阶段分层的总体死亡率。有趣的是，纤维化阶段而不是NASH可以预测死亡率。
图6。图6将HSD17B13描述为一个独特的靶标，是一种主要在肝脏中表达的300个氨基酸的蛋白质。虽然不受此约束，但重要的机械假设与细胞毒性脂质的产生有关，并且过表达与人体中的NAFLD相关。导致低丰度截短肝蛋白的剪接变体与NASH风险降低、纤维化和HCC相关，即使在具有遗传NASH易感性的人群中也是如此。PNPLA3 SNP是用于患者分割，从而提高临床成功概率的可靠遗传标志物。HSD17B13可能参与脂滴相关脂毒性脂质的产生。脂毒性脂质是导致肝纤维化的两种病理生理学之一。沉默HSD17B13应该会减少脂毒素并减少或停止纤维化。因此，本发明的某些实施方案涉及靶向HSD17B13的siRNA分子，例如化学修饰的siRNA分子和其结合物。
图7。图7描述了与其它比较化合物的比较结果(参见WO 2019/183164)。使用相同的Thermofisher Taqman qPCR分析，以3mg/kg单剂量给药的不同导联之间没有统计显著性。(ALNY–n＝3，性别未指定，第21天，仅标准化为GAPDH；相比于本发明的代表性结合物(siRNA 28的GalNAc-siRNA结合物)–n＝4，男性，第14天，标准化为3种内源基因以减少分析偏差。
图8。图8提供了与本发明的某些结合物相关的结果的总结，从上到下，提供了siRNA 37、28、86、59、40和85的GalNAc-siRNA结合物的结果。
图9。图9A描述了使用多个剂量的本发明的某些结合物的啮齿动物安全性筛选结果。上图中从左到右分别提供了盐水和siRNA 37、28和86的GalNAc-siRNA结合物的结果。下图中从左到右分别提供了盐水和siRNA 59、40和85的GalNAc-siRNA结合物的结果。图9B描述了使用单一剂量的本发明的某些结合物的啮齿动物安全性筛选结果。上图中从左到右分别提供了盐水和siRNA 37、28和86的GalNAc-siRNA结合物的结果。下图中从左到右分别提供了盐水和siRNA 59、40和85的GalNAc-siRNA结合物的结果。此外，虽然没有描绘，但在非人类灵长类动物中进行的安全性分析结果未发现3mg/kg剂量下的不良发现。
图10。图10A描绘了本发明的某些siRNA与HSD17B13变体(siRNA 28、86和59的GalNAc-siRNA结合物，从左到右)的比对。如图10B中所描绘，变体A和D是人类的主要转录物。
在本申请，包括附图、实施例和方案中，应理解，寡核苷酸可以是例如图1中描述的双链siRNA分子。
具体实施方式
HSD17B13主要在肝脏中表达。它的过度表达与人类的NAFLD相关。人类遗传数据显示，导致低丰度截短肝蛋白的剪接变体与NASH风险降低、纤维化和HCC有关，表明HSD17B13功能丧失可能保护肝脏免受NASH相关纤维化的影响。与其它方法相比，并且在某些实施方案中，在疾病的后期阶段，本文所述的RNAi策略允许对靶基因进行更有针对性的抑制。这些发现为治疗肝纤维化，例如NASH或ASH伴肝纤维化提供了新的方法。
如本文所述，单剂量的本发明结合物可有效降低NHP中的HSD17B13表达。此外，比较数据表明本发明的结合物在食蟹猴实验中显示出与来自其它公司的比较结合物相当的体内活性。
因此，本文提供了式(I)化合物：
其中：
R1 a为靶向配体；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自本文公开的siRNA中的任一个的siRNA分子，例如选自siRNA 1–siRNA119；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢或保护基；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
在某些实施方案中，R1为–C(H)(3-p)(L3-糖)p；
其中每个L3独立地为连接基团；
p为1、2或3；且
糖为单糖或二糖
或其盐。
在某些实施方案中，糖为：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
或其盐。
在某些实施方案中，糖选自由以下组成的组：
或其盐。
在某些实施方案中，糖为：
或其盐。
在某些实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：
和其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中所描绘的siRNA选自siRNA 1–siRNA 119中的任一个。
某些实施方案提供治疗肝纤维化的方法，例如在NASH或ASH的情况下，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如本文所述的化合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物是皮下施用的。
某些实施方案提供了选自由siRNA 1–siRNA 119组成的组的双链siRNA分子。
如本文所用，除非另外指明，否则以下术语具有赋予其的含义。
在某些实施方案中，本文所述的siRNA分子和结合物可以与手术治疗、放射治疗(例如常规放射疗法、质子束疗法或立体定向放射外科)和/或其它药物组合使用。
如本文所用，术语“结合物”包括式(I)化合物，其包含连接至靶向配体的寡核苷酸(例如siRNA分子)。因此，术语化合物和结合物在本文中可以互换使用。
如本文所用，术语“小干扰RNA”或“siRNA”是指在siRNA处于与靶基因或序列相同的细胞中时，能够减少或抑制靶基因或序列的表达(例如通过介导降解或抑制与siRNA序列互补的mRNA的翻译)的双链RNA(即双链体RNA)。siRNA可与靶基因或序列具有实质或完全同一性，或可包括错配区域(即错配基序)。在某些实施方案中，siRNA的长度可为约19-25个(双链体)核苷酸，并且在某些实施方案中长度为约20-24、21-22或21-23个(双链体)核苷酸。siRNA双链体可包括例如约1至约5个核苷酸或约2至约3个核苷酸的3’突出端和5’磷酸末端。siRNA的实例包括但不限于由两条分开的链分子组装而成的双链多核苷酸分子，其中一条链是有义链，且另一条链是互补的反义链。
在某些实施方案中，siRNA的一条或两条链上的5’和/或3’突出端包括1-5个(例如1、2、3、4或5个)修饰的和/或未修饰的脱氧胸苷(t或dT)核苷酸、1-5个(例如1、2、3、4或5个)修饰的(例如2'OMe)和/或未修饰的尿苷(U)核糖核苷酸，和/或1-5个(例如1、2、3、4或5个)修饰的(例如2'OMe)和/或未修饰的核糖核苷酸或脱氧核糖核苷酸，其与靶序列(例如反义链中的3'突出端)或其互补链(例如有义链中的3'突出端)具有互补性。
在某些实施方案中，siRNA是化学合成的。siRNA也可以通过用大肠杆菌RNA酶III或Dicer裂解较长的dsRNA来产生。这些酶将dsRNA加工成生物活性的siRNA(参见例如Yang等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:9942-9947(2002)；Calegari等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:14236(2002)；Byrom等,Ambion TechNotes,10(1):4-6(2003)；Kawasaki等,Nucleic Acids Res.,31:981-987(2003)；Knight等,Science,293:2269-2271(2001)；和Robertson等,J.Biol.Chem.,243:82(1968))。在某些实施方案中，dsRNA的长度为至少50个核苷酸至约100、200、300、400或500个核苷酸。dsRNA的长度可长达1000、1500、2000、5000个核苷酸，或更长。dsRNA可编码整个基因转录物或部分基因转录物。在某些实例中，可由质粒编码siRNA(例如转录为自动折叠到具有发夹环的双链体中的序列)。
短语“抑制靶基因的表达”是指siRNA沉默、降低或抑制靶基因表达的能力。为了检查基因沉默的程度，将测试样品(例如来自表达靶基因的感兴趣生物体的生物样品或表达靶基因的培养细胞样品)与siRNA接触，所述siRNA沉默、减少或抑制靶基因的表达。将测试样品中靶基因的表达与对照样品(例如来自表达靶基因的感兴趣生物体的生物样品或表达靶基因的培养细胞样品)中靶基因的表达进行比较，所述对照样品未与siRNA接触。对照样品(例如表达靶基因的样品)可以被分配100％的值。在特定实施方案中，当测试样品的值相对于对照样品(例如仅缓冲液、靶向不同基因的siRNA序列、乱序siRNA序列等)的值为约100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或0％时，实现了目标基因表达的沉默、抑制或减少。合适的分析包括但不限于使用本领域技术人员已知的技术，例如斑点印迹、RNA印迹、原位杂交、ELISA、免疫沉淀、酶功能以及本领域技术人员已知的表型分析来检查蛋白质或mRNA水平。
术语“合成活化基团”是指可连接至原子以活化所述原子以使其与另一个反应性基团形成共价键的基团。应理解，合成活化基团的性质可能取决于它所活化的原子。例如，当合成活化基团连接到氧原子时，它将活化所述氧原子以与另一个反应性基团形成键(例如酯、氨基甲酸酯或醚键)。此类合成活化基团是已知的。可连接至氧原子的合成活化基团的实例包括但不限于乙酸根、琥珀酸根、三氟甲磺酸根和甲磺酸根。当合成活化基团连接至羧酸的氧原子时，合成活化基团可以是可衍生自已知偶联试剂(例如已知酰胺偶联试剂)的基团。此类偶联试剂是已知的。此类偶联试剂的实例包括但不限于N,N’-二环己基碳化亚胺(DCC)、羟基苯并三唑(HOBt)、碳酸N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙酯(EDC)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)。
治疗性核酸，如siRNA的“有效量”或“治疗有效量”是足以产生所需效果，例如与不存在siRNA时检测到的正常表达水平相比，靶序列表达的抑制的量。在特定实施方案中，当使用siRNA获得的值相对于对照(例如仅缓冲液、靶向不同基因的siRNA序列、乱序siRNA序列等)的值为约100％、99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％、90％、89％、88％、87％、86％、85％、84％、83％、82％、81％、80％、79％、78％、77％、76％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、5％或0％时，实现了目标基因或目标序列表达的抑制。用于测量靶基因或靶序列表达的合适分析包括但不限于使用本领域技术人员已知的技术，例如斑点印迹、RNA印迹、原位杂交、ELISA、免疫沉淀、酶功能以及本领域技术人员已知的表型分析来检查蛋白质或mRNA水平。
在某些实施方案中，治疗有效量通过肝纤维化的改善来证明，例如通过纤维化生物标志物的改善来证明。
在某些实施方案中，治疗有效量由纤维化生物标志物的改善支持的NASH/NAFLD活性评分改善的组合证明。
在某些实施方案中，治疗有效量由纤维化生物标志物的改善支持的ASH改善的组合证明。
在某些实施方案中，治疗有效量通过肝脏炎症和肝功能标志物的改善、健康相关生活质量的改善和/或通过肝功能测试(AST、ALT、GGT、ALP)的改善来证明。
如本文所用，术语“核酸”是指含有至少两个呈单链或双链形式的核苷酸(即脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)的聚合物，并且包括DNA和RNA。“核苷酸”含有糖脱氧核糖(DNA)或核糖(RNA)、碱基和磷酸基团。核苷酸通过磷酸基团连接在一起。“碱基”包括嘌呤和嘧啶，其进一步包括天然化合物腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶、肌苷和天然类似物，以及嘌呤和嘧啶的合成衍生物，包括但不限于放置新的反应性基团，例如但不限于胺、醇、硫醇、羧酸盐和烷基卤化物的修饰。核酸包括含有已知核苷酸类似物或修饰的骨架残基或键的核酸，所述核酸是合成的、天然存在的和非天然存在的，并且具有与参考核酸类似的结合特性。此类类似物和/或修饰残基的实例包括但不限于硫代磷酸酯、氨基磷酸酯、膦酸甲酯、手性膦酸甲酯、2’-O-甲基核糖核苷酸和肽-核酸(PNA)。另外，核酸可包括一个或多个UNA部分。
术语“核酸”包括具有通常称为寡核苷酸的含有至多60个核苷酸的片段和称为多核苷酸的较长片段的任何寡核苷酸或多核苷酸。脱氧核寡核苷酸由称为脱氧核糖的5-碳糖组成，在此糖的5’和3’碳处与磷酸盐共价连接，以形成交替的非支链聚合物。DNA可呈以下形式：例如反义分子、质粒DNA、预缩合DNA、PCR产物、载体、表达盒、嵌合序列、染色体DNA或这些组的衍生物和组合。核寡核苷酸由类似的重复结构组成，其中5-碳糖为核糖。RNA可呈例如以下形式：小干扰RNA(siRNA)、切丁酶-底物dsRNA、小发夹RNA(shRNA)、不对称干扰RNA(aiRNA)、微小RNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、tRNA、病毒RNA(vRNA)以及它们的组合。因此，术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”是指由天然存在的碱基、糖和糖间(骨架)连接组成的核苷酸单体或核苷单体的聚合物或低聚物。术语“多核苷酸”和“寡核苷酸”还包括包含非天然存在的单体或其部分的聚合物或寡聚物，其功能相似。由于例如增强的细胞摄取、降低的免疫原性和在核酸酶存在下增加的稳定性等特性，此类修饰或取代的寡核苷酸通常优于天然形式。
除非另外指明，否则特定核酸序列还隐含地涵盖其保守修饰的变体(例如简并密码子取代)、等位基因、直向同源物、SNP和互补序列以及明确指明的序列。具体而言，简并密码子取代可通过产生其中一个或多个选定(或所有)密码子的第三位置被混合碱基和/或脱氧肌苷残基取代的序列来实现(Batzer等.,Nucleic Acid Res.,19:5081(1991)；Ohtsuka等.,J.Biol.Chem.,260:2605-2608(1985)；Rossolini等.,Mol.Cell.Probes,8:91-98(1994))。
术语“基因”是指包含产生多肽或前体多肽所需的部分长度或全长编码序列的核酸(例如DNA或RNA)序列。
如本文所用，“基因产物”是指基因的产物，例如RNA转录物或多肽。
如本文所用，除非另有说明，否则单独或作为另一取代基的部分的术语“烷基”意指直链或支链烃基，其具有指定的碳原子数(即C1-8意指一至八个碳原子)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。术语“烯基”是指具有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地，术语“炔基”是指具有一个或多个三键的不饱和烷基。此类不饱和烷基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“亚烷基”意指衍生自烷烃(包括直链和支链烷烃)的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2CH2-。
术语“环烷基”、“碳环(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指具有3至20个总环原子数的烃环系统(例如3-20元环烷基是具有3至20个环原子的环烷基，或C3-20环烷基是具有3-20个碳环原子的环烷基)，且3-5元环烷基是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过一个双键，且6元环烷基或更大的环烷基是完全饱和的或在环顶点之间具有不超过两个双键。如本文所用，“环烷基”、“碳环”或“碳环”也意指双环、多环和螺环烃环系统，例如双环[2.2.1]庚烷、蒎烷、双环[2.2.2]辛烷、金刚烷、降冰片烯、螺环C5-12烷烃等。如本文所用，术语“烯基”、“炔基”、“环烷基”、“碳环”和“碳环”意在包括其单卤化和多卤化变体。
术语“杂环烷基”、“杂环(heterocyclic)”或“杂环(heterocycle)”是指整体具有3-20个环原子的饱和或部分不饱和环系统基团(例如3-20元杂环烷基是具有3-20个环原子的杂环烷基，C2-19杂环烷基是具有3-10个环原子的杂环烷基，其中2-19个环原子是碳)，所述环原子含有一至十个选自N、O和S的杂原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化，作为环原子。除非另有说明，否则“杂环烷基”、“杂环”或“杂环”环可以是单环、双环、螺环或多环环系统。“杂环烷基”、“杂环”或“杂环”环的非限制性实例包括吡咯烷、哌啶、N-甲基哌啶、咪唑烷、吡唑烷、丁内酰胺、戊内酰胺、咪唑啉酮、乙内酰脲、二氧戊环、邻苯二甲酰亚胺、哌啶、嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮、1,4-二噁烷、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-氧化物、硫代吗啉-S,S-氧化物、哌嗪、吡喃、吡啶酮、3-吡咯啉、噻喃、吡喃酮、四氢呋喃、四氢噻吩、奎宁环、托烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、(1R,5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、(1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷、(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”、“杂环”或“杂环”基团可以通过一个或多个环碳或杂原子连接到分子的其余部分。“杂环烷基”、“杂环”或“杂环”可包括其单卤化和多卤化变体。
术语“烷氧基”和“烷硫基”以其常规含义使用，且指通过氧原子(“氧基”)或硫基连接到分子其余部分的那些烷基，并且进一步包括其单卤化和多卤化变体。
除非另有说明，否则本身或作为另一取代基的一部分的术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。术语“(卤)烷基”意在包括“烷基”和“卤烷基”取代基两者。另外，术语“卤烷基”意在包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“C1-4卤烷基”意在包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、二氟甲基等。
术语“芳基”意指具有6-14个碳原子的碳环芳基，无论是否稠合到一个或多个基团。除非另有说明，否则芳基的实例包括苯基、萘基、联苯基等。
术语“杂芳基”是指含有一至五个选自N、O和S的杂原子的芳环，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并三嗪基、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、中氮茚基、苯并三嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、吡唑基、吲唑基、蝶啶基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。
术语糖包括单糖、二糖和三糖。所述术语包括葡萄糖、蔗糖果糖、半乳糖和核糖，以及脱氧糖，例如脱氧核糖和氨基糖，例如半乳糖胺。糖衍生物可方便地如国际专利申请公开号WO 96/34005和97/03995中所述地制备。糖可方便地通过醚键、硫醚键(例如S-糖苷)、胺氮(例如N-糖苷)或碳-碳键(例如C-糖苷)连接到式I化合物的其余部分。在一个实施方案中，糖可方便地通过醚键连接到式I化合物的其余部分。在一个实施方案中，术语糖包括下式的基团：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基。在另一实施方案中，糖可以选自由以下组成的组：
在另一实施方案中，糖可以是：
术语“动物”包括哺乳动物物种，例如人、小鼠、大鼠、狗、猫、仓鼠、豚鼠、兔、家畜等。
术语“脂质”是指一组有机化合物，其包括但不限于脂肪酸酯，且其特征为不溶于水，但可溶于许多有机溶剂。它们通常分成至少三类：(1)“简单脂质”，其包括各种组成的甘油三酯以及蜡；(2)“复合脂质”，其包括磷脂和糖脂；以及(3)“衍生脂质”，例如类固醇。
术语“盐”包括任何阴离子和阳离子复合物，例如在阳离子脂质与一种或多个阴离子之间形成的复合物。阴离子的非限制性实例包括无机和有机阴离子，例如氢化物、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、草酸盐(例如半草酸盐)、磷酸盐、膦酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氮化物、亚硫酸氢盐、硫化物、亚硫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、丙烯酸盐、聚丙烯酸盐、富马酸盐、马来酸盐、衣康酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、惕各酸盐(tiglate)、抗坏血酸盐、水杨酸盐、聚甲基丙烯酸盐、高氯酸盐、氯酸盐、亚氯酸盐、次氯酸盐、溴酸盐、次溴酸盐、碘酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、砷酸盐、亚砷酸盐、铬酸盐、重铬酸盐、氰化物、氰酸盐、硫氰酸盐、氢氧化物、过氧化物、高锰酸盐和其混合物。在特定实施方案中，本文公开的阳离子脂质的盐是结晶盐。
术语“酰基”包括其中连接点处的碳被如下定义的氧代基取代的任何烷基、烯基或炔基。以下是酰基的非限制性实例：-C(＝O)烷基、-C(＝O)烯基和-C(＝O)炔基。
术语“促融合”是指脂质颗粒，如SNALP与细胞膜融合的能力。膜可为质膜或包围细胞器，例如核内体、细胞核等的膜。
如本文所用，术语“水溶液”是指全部或部分包含水的组合物。
如本文所用，术语“有机脂质溶液”是指全部或部分包含具有脂质的有机溶剂的组合物。
如本文所用的“远端部位”是指物理分开的部位，其不限于相邻毛细血管床，但包括广泛分布在整个生物体中的部位。
与核酸-脂质颗粒如SNALP相关的“血清稳定的”意指颗粒在暴露于将显著降解游离DNA或RNA的血清或核酸酶测定之后不会显著降解。适合的分析包括例如标准血清分析、DNA酶分析或RNA酶分析。
如本文所用的“全身递送”是指引起活性剂，如siRNA广泛生物分布在生物体内的脂质颗粒的递送。施用的一些技术可引起某些药剂的全身递送，但不会引起其它药剂的全身递送。全身递送意指将有用量，例如治疗量的药剂暴露于身体的大部分部位。为了获得广泛的生物分布，通常需要一定的血液寿命，以使药剂在到达远离施用部位的疾病部位之前不会被迅速降解或清除(例如通过首过器官(肝、肺等)或通过快速的非特异性细胞结合)。脂质颗粒的全身递送可通过本领域中已知的任何方式实现，包括例如静脉内、皮下和腹膜内。在一个实施方案中，脂质颗粒的全身递送通过静脉内递送实现。
在某些实施方案中，施用是皮下的。
在某些实施方案中，施用是通过皮下注射。
在某些实施方案中，施用是每周或每月皮下注射。
在某些实施方案中，施用是经口施用。
如本文所用的“局部递送”是指直接向生物体内的靶部位递送活性剂，如siRNA。例如，可通过直接注射到疾病部位、其它靶部位或靶器官，如肝脏、心脏、胰腺、肾脏等中来局部递送药剂。
本领域技术人员应了解的是具有手性中心的化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。一些化合物可展现多形性。应了解，本发明涵盖本发明化合物的具有本文所述的适用性质的任何外消旋、光学活性、多形性或立体异构形式或其混合物，本领域中熟知的是如何制备光学活性形式(例如通过重结晶技术解析外消旋形式、通过自光学活性起始物质进行合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相进行色谱分离。
当本文化合物式中的键以非立体化学方式(例如扁平)绘制时，所述键所连接的原子包括所有立体化学可能性。除非另有特别说明，否则当本文化合物式中的键以定义的立体化学方式(例如粗体、粗体-楔形、虚线或虚线-楔形)绘制时，应理解，立体化学键所连接的原子富含所描述的绝对立体异构体。在一个实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少51％。在另一实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少60％。在另一实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少80％。在另一实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少90％。在另一实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少95％。在另一实施方案中，所述化合物可以是所描绘的绝对立体异构体的至少99％。
除非本文另有说明，否则术语“约”在与数值或数值范围结合使用时是指所述数值或数值范围的加减5％。
肝纤维化是由肝脏中异常大量瘢痕组织的形成引起的。当肝脏试图修复和替换受损细胞时，就会发生肝纤维化。各种病症和药物会损害肝脏并导致纤维化。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是一种甘油三酯在肝脏中积聚的病况。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪肝病(AFLD)的晚期阶段。NASH是NAFLD的一种。
NASH与炎症变化和肝细胞损伤有关。NASH是肝病的主要原因，且通常会进展为肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。
ASH是一种慢性进行性肝病，其特征为由过度长期饮酒引起的肝纤维化以及可能的肝组织坏死。女性更容易患上所述疾病，因为女性的酒精代谢低于男性。
生成siRNA分子
可以若干形式提供siRNA，包括例如呈一种或多种分离的小干扰RNA(siRNA)双链体形式、呈较长的双链RNA(dsRNA)形式或呈由DNA质粒中的转录盒转录的siRNA或dsRNA形式。在一些实施方案中，siRNA可以通过酶促或部分/全有机合成产生，并且可以通过体外酶促或有机合成引入修饰的核糖核苷酸。在某些情况下，每条链都是化学制备的。合成RNA分子的方法是本领域已知的，例如如Verma和Eckstein(1998)中所述或如本文所述的化学合成方法。
用于分离RNA、合成RNA、杂交核酸、制造和筛选cDNA文库以及进行PCR的方法是本领域中熟知的(参见例如Gubler和Hoffma n,Gene,25:263-269(1983)；Sambrook等，同上；Ausubel等，同上)，PCR方法同样如此(参见美国专利第4,683,195号和第4,683,202号；PCRProtocols:A Guide to Methods and Applications(Innis等编,1990))。表达文库也是本领域技术人员熟知的。公开一般使用方法的其它基础文章包括Sambrook等,MolecularCloning,A Laboratory Manual(第2版1989)；Kriegler,Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990)；和Current Protocols in Molecular Biolo gy(Ausubel等编,1994)。这些参考文献的公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
通常，siRNA是化学合成的。可以使用本领域已知的多种技术，例如以下各者中所述的那些技术中的任一种来合成包含siRNA分子的寡核苷酸：Usman等,J.Am.Chem.Soc.,109:7845(1987)；Scaringe等,Nucl.Acids Res.,18:5433(1990)；Wincott等,Nucl.AcidsRes.,23:2677-2684(1995)；和Wincott等,Methods Mol.Bio.,74:59(1997)。寡核苷酸的合成利用常见的核酸保护和偶联基团，例如5’端的二甲氧基三苯甲基和3’端的亚磷酰胺。作为非限制性实例，小规模合成可在Applied Biosystems合成仪上使用0.2μmol规模方案进行。或者，可在来自Protogene(Palo Alto,CA)的96孔板合成仪上进行0.2μmol规模的合成。然而，更大或更小规模的合成也在所述范围内。用于寡核苷酸合成的合适试剂、用于RNA去保护的方法和用于RNA纯化的方法是本领域技术人员已知的。
siRNA分子可由两种不同的寡核苷酸组装而成，其中一种寡核苷酸包含有义链，且另一种包含siRNA的反义链。例如，每条链可单独合成并在合成和/或去保护后通过杂交或连接而接合在一起。
实施方案
另一方面提供了一种组合物，其包含本文所述的双链siRNA分子，或其有义链或反义链。
在一个实施方案中，组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。
一个方面是如本文所述的式I化合物或其盐。
在式I化合物的一个实施方案中，R1 a是靶向配体；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自本文中，例如图1中所述的双链siRNA的双链siRNA分子；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB和C1-8烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个实施方案中，R1为–C(H)(3-p)(L3-糖)p，其中每个L3独立地为连接基团；p为1、2或3；且糖为单糖或二糖。
在一个实施方案中，糖为：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
或其盐。
在一个实施方案中，糖选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，糖为：
在一个实施方案中，每个L3独立地为具有0至50个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，每个L3独立地为具有1至20个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L3为：
或其盐。
在一个实施方案中，R1为：
或其盐。
在一个实施方案中，R1为：
其中G为–NH-或–O-；
RC为氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环、芳基、杂芳基、单糖、二糖或三糖；且其中环烷基、杂环、芳基、杂芳基和糖任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羧基、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
或其盐。
在一个实施方案中，RC为：
在一个实施方案中，R1为：
在一个实施方案中，RC为：
在一个实施方案中，G为–NH-。
在一个实施方案中，R1为：
在一个实施方案中，R1为：
其中每个RD独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C6)烷基、(C9-C20)烷基硅烷基、(RW)3Si-、(C2-C6)烯基、四氢吡喃基、(C1-C6)烷酰基、苯甲酰基、芳基(C1-C3)烷基、TMTr(三甲氧基三苯甲基)、DMTr(二甲氧基三苯甲基)、MMTr(单甲氧基三苯甲基)和Tr(三苯甲基)；且
每个RW独立地选自由(C1-C4)烷基和芳基组成的组。
在一个实施方案中，连接基团L1和L2独立地为具有1至50个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L1和L2独立地为具有1至20个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L1和L2独立地为具有1至14个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L1通过-NH-、-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或–NH-(SO2)-连接至R1。
在一个实施方案中，L2通过-O-连接至R2。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，L2为–CH2-O-或–CH2-CH2-O-。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式Ia：
其中：
每个D独立地选自由
和–N＝组成的组；
或其盐。
在一个实施方案中，式Ia化合物选自由以下组成的组：
其中：
Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；
Z为–L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式Ib：
其中：
每个D独立地选自由
和–N＝组成的组；
每个m独立地为1或2；或其盐。
在一个实施方案中，式Ib化合物选自由以下组成的组：
其中：
Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；
Z为–L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Ic)：
其中E为–O-或-CH2-；
n选自由0、1、2、3和4组成的组；且
n1和n2各自独立地选自由0、1、2和3组成的组；
或其盐。
在某些实施方案中，式(Ic)化合物选自由以下组成的组：
其中Z为–L1-R1；
和其盐。
在一个实施方案中，-A-L2-R2部分为：
其中：
Q1为氢且Q2为R2；或Q1为R2且Q2为氢；且
每个q独立地为0、1、2、3、4或5；
或其盐。
在一个实施方案中，式(I)化合物选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，R1选自由以下组成的组：
其中RS为
n为2、3或4；
x为1或2。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，A不存在、为苯基、吡咯烷基或环戊基。
在一个实施方案中，L2为任选地被羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2为–CH2O-、-CH2CH2O-或-CH(OH)CH2O-。
在一个实施方案中，每个RA独立地为羟基或任选地被羟基取代的C1-8烷基。
在一个实施方案中，每个RA独立地选自由羟基、甲基和–CH2OH组成的组。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Ig)：
其中B为–N-或-CH-；
L1不存在或为–NH-；
L2为任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n为0、1或2；
或其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Ig)：
其中B为–N-或-CH-；
L1不存在或为–NH-；
L2为任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
或其盐。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Ig)：
其中B为–N-或-CH-；
L1不存在或为–NH-；
L2为任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；
n为0、1、2、3或4；
或其盐。
在一个实施方案中，式Ig化合物选自由以下组成的组：
其中R’为C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代；
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物选自由以下组成的组：
和其盐。
在一个实施方案中，式I化合物或其盐选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，式I化合物或其盐选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐，其中R2为选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中R2为双链siRNA分子(例如选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子)。
在一个实施方案中，式I化合物为：
其中所述siRNA选自siRNA 1-siRNA 119，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物为：
其中所述siRNA选自siRNA 1-siRNA 119，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物为：
其中所述siRNA选自siRNA 1-siRNA 119，或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，式I化合物为：
其中所述siRNA选自siRNA 1-siRNA 119，或其药学上可接受的盐。
一个实施方案提供了式(I)化合物：
其中：
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为核酸；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
一个实施方案提供了下式的化合物：
其中：
L2不存在或为连接基团；
R2为核酸；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
一个实施方案提供了下式的化合物：
其中：
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为核酸；
B为二价的并且选自由以下组成的组：
其中：
每个R’独立地为C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代；
标有*的化合价连接到L1，或如果L1不存在，则连接到R1；且
标有**的化合价连接到L2，或如果L2不存在，则连接到R2；
或其盐。
在一个实施方案中，L1和L2独立地为具有1至50个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1通过选自由以下组成的组的键与B1连接：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或–NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L2通过-O-连接至R2。
在一个实施方案中，L2为任选地被羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2不存在。
一个实施方案提供了一种化合物，
或其盐，其中R2为核酸。
一个方面是包含式I化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。
另一方面是将双链siRNA递送至动物肝脏的方法，其包括向所述动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面是治疗动物疾病或病症的方法，其包括向动物施用式I化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了用于医学疗法的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了用于动物疾病或病症的预防性或治疗性治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疾病或病症的药剂中的用途。
在某些实施方案中，动物为哺乳动物，例如人。
在一个实施方案中，式I化合物具有下式(Id)：
其中：
R1d选自：
和
Xd为C2-10亚烷基；
nd为0或1；
R2d为选自本文中，例如图1中所公开的双链siRNA的双链siRNA分子；且
R3d为H、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键。
在一个实施方案中，R3d包括将式Id化合物的其余部分接合至固体支持物的连接基团。连接基团的性质不是关键的，只要所述化合物是制备式Id化合物的合适中间体，其中R2d是选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA的双链siRNA分子。
在一个实施方案中，R3d中的接头具有约20道尔顿至约1,000道尔顿的分子量。
在一个实施方案中，R3d中的接头具有约20道尔顿至约500道尔顿的分子量。
在一个实施方案中，R3d中的接头将固体支持物与式I化合物的其余部分分开约5埃至约40埃(包括端点)的长度。
在一个实施方案中，R3d中的接头为具有2至15个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)取代，且其中所述链任选地在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，R3d中的接头为具有2至10个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)取代，且其中所述链任选地在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，R3d中的接头为–C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。
在一个实施方案中，R1d为：
在一个实施方案中，R1d为：
在一个实施方案中，Xd为C8亚烷基。
在一个实施方案中，nd为0。
在一个实施方案中，R2d为siRNA。
在一个实施方案中，R3d为H。
在另一实施方案中，(Id)化合物或其盐选自由以下组成的组：
和其盐。
一个方面是包含式(Id)化合物和药学上可接受的载剂的药物组合物。
一个方面是将双链siRNA递送至动物肝脏的方法，其包括向所述动物施用式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面是治疗动物疾病或病症的方法，其包括向动物施用式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了用于医学疗法的式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了用于动物疾病或病症的预防性或治疗性治疗的式(Id)化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(Id)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动物疾病或病症的药剂中的用途。
在某些实施方案中，动物为哺乳动物，例如人。
还提供了制备如本文所述的式(Id)化合物的方法，其包括使对应的式(Ie)化合物：
其中：
Xd为C2-8亚烷基；
nd为0或1；
Pg1为H；且
R3d为与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键，经受固相核酸合成条件以得到对应的式Id化合物，其中R2d为选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子。
在一个实施方案中，所述方法进一步包括从固体支持物中去除化合物以得到对应的式Id化合物，其中R3d为H。
在一个实施方案中，化合物不是式Ie化合物：
或其盐，其中：
R1d选自：
和
Xd为C2-8亚烷基；
nd为0或1；
Pg1为H或合适的保护基；且
R3d为H、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键。
在一个实施方案中，R3d为H。
在一个实施方案中，R3d为与固体支持物的共价键。
在一个实施方案中，R3d为与结合至固体支持物的连接基团的键，其中连接基团为具有2至15个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)取代，且其中所述链任选地在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，R3d为与结合至固体支持物的连接基团的键，其中连接基团为具有2至10个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被(-O-)或(-N(H)-)取代，且其中所述链任选地在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，R3d为与结合至固体支持物的连接基团的键，其中所述连接基团为–C(＝O)CH2CH2C(＝O)N(H)-。
一个实施方案提供了式(I)化合物：
其中：
R1为H或合成活化基团；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自本文中，例如图1中所公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢、保护基、与固体支持物的共价键或与结合至固体支持物的连接基团的键；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
一个实施方案提供了式(Ig)化合物：
其中：
B为–N-或-CH-；
L2为任选地被羟基或卤基取代的C1-4亚烷基-O-；且
n为0、1、2、3、4、5、6或7；
或其盐。
一个实施方案提供了一种选自由以下组成的组的化合物：
其中：
Q为–L1-R1；且
R’为C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代；
和其盐。
一个实施方案提供了一种选自由以下组成的组的化合物：
其中：Q为–L1-R1；和其盐。
在一个实施方案中，L1为具有5至20个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NH-、-NH-C(＝O)-、-C(＝O)-NH-或–S-取代。
一个实施方案提供了式(XX)化合物：
其中：
R1 a为靶向配体；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自本文中，例如图1中所公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
B为二价的并且选自由以下组成的组：
其中：
每个R’独立地为C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基；其中所述C1-9烷基、C2-9烯基或C2-9炔基任选地被卤基或羟基取代；
标有*的化合价连接到L1，或如果L1不存在，则连接到R1；且
标有**的化合价连接到L2，或如果L2不存在，则连接到R2；
或其盐。
在一个实施方案中，R1包含2-8个糖。
在一个实施方案中，R1包含2-6个糖。
在一个实施方案中，R1包含2-4个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-8个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-6个糖。
在一个实施方案中，R1包含3-4个糖。
在一个实施方案中，R1包含3个糖。
在一个实施方案中，R1包含4个糖。
在一个实施方案中，R1具有下式：
其中：
B1为包含约1至约20个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
B2为包含约1至约20个原子的三价基团并且与T1、T3和T4共价键合；
B3为包含约1至约20个原子的三价基团并且与T2、T5和T6共价键合；
T1不存在或为连接基团；
T2不存在或为连接基团；
T3不存在或为连接基团；
T4不存在或为连接基团；
T5不存在或为连接基团；且
T6不存在或为连接基团
在一个实施方案中，每个糖独立地选自：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基。
在一个实施方案中，每个糖独立地选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，每个糖独立地为：
在一个实施方案中，T1和T2中的一个不存在。
在一个实施方案中，T1和T2都不存在。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地不存在或为具有1至50个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地不存在或为具有1至20个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地不存在或为具有1至50个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和烃链或其盐，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-或-NRX-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地不存在或为具有1至20个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-取代，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T1、T2、T3、T4、T5和T6各自独立地不存在或为具有1至20个碳原子的支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-取代，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自卤基、羟基和氧代基(＝O)的取代基取代。
在一个实施方案中，T3、T4、T5和T6中的至少一个为：
其中：
n＝1、2、3。
在一个实施方案中，T3、T4、T5和T6各自独立地选自由以下组成的组：
其中：
n＝1、2、3。
在一个实施方案中，T1和T2中的至少一个为甘氨酸
在一个实施方案中，T1和T2各自为甘氨酸。
在一个实施方案中，B1为包含1至15个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B1为包含1至10个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B1包含(C1-C6)烷基。
在一个实施方案中，B1包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B1包含硅烷基。
在一个实施方案中，B1包含D-或L-氨基酸。
在一个实施方案中，B1包含糖。
在一个实施方案中，B1包含磷酸基。
在一个实施方案中，B1包含膦酸基。
在一个实施方案中，B1包含芳基。
在一个实施方案中，B1包含苯环。
在一个实施方案中，B1为磷酸基。
在一个实施方案中，B1为CH。
在一个实施方案中，B1包含杂芳基。
在一个实施方案中，B1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B2为包含1至15个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B2为包含1至10个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B2包含(C1-C6)烷基
在一个实施方案中，B2包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B2包含硅烷基。
在一个实施方案中，B2包含D-或L-氨基酸。
在一个实施方案中，B2包含糖。
在一个实施方案中，B2包含磷酸基。
在一个实施方案中，B2包含膦酸基。
在一个实施方案中，B2包含芳基。
在一个实施方案中，B2包含苯环。
在一个实施方案中，B2为苯环。
在一个实施方案中，B2为CH。
在一个实施方案中，B2包含杂芳基。
在一个实施方案中，B2选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B2选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，B3为包含1至15个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B3为包含1至10个原子的三价基团并且与L1、T1和T2共价键合。
在一个实施方案中，B3包含(C1-C6)烷基
在一个实施方案中，B3包含C3-8环烷基。
在一个实施方案中，B3包含硅烷基。
在一个实施方案中，B3包含D-或L-氨基酸。
在一个实施方案中，B3包含糖。
在一个实施方案中，B3包含磷酸基。
在一个实施方案中，B3包含膦酸基。
在一个实施方案中，B3包含芳基。
在一个实施方案中，B3包含苯环。
在一个实施方案中，B3为苯环。
在一个实施方案中，B3为CH。
在一个实施方案中，B3包含杂芳基。
在一个实施方案中，B3选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，B3选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1和L2独立地为具有1至50个碳原子的二价、支链或非支链、饱和或不饱和烃链，其中烃链中的一个或多个(例如1、2、3或4个)碳原子任选地被–O-、-NRX-、-NRX-C(＝O)-、-C(＝O)-NRX-或–S-取代，且其中RX为氢或(C1-C6)烷基，且其中烃链任选地被一个或多个(例如1、2、3或4个)选自以下的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤基、羟基、氧代基(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
或其盐。
在一个实施方案中，L1通过选自由以下组成的组的键与B1连接：-O-、-S-、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH-、-NH-(C＝O)、-(C＝O)-O-、-NH-(C＝O)-NH-或–NH-(SO2)-。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：
在一个实施方案中，L2通过-O-连接至R2。
在一个实施方案中，L2为任选地被羟基取代的C1-4亚烷基-O-。
在一个实施方案中，L2通过-O-连接至R2。
在一个实施方案中，L2不存在。
一个实施方案提供了一种选自由以下组成的组的化合物或盐：
和其药学上可接受的盐，其中R2为选自本文中，例如图1中公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子。
一个实施方案提供了下式的化合物：
或其盐，其中R2为核酸。
一个实施方案提供了下式的化合物：
或其盐，其中R2为核酸。
在一个实施方案中，核酸分子(例如siRNA)通过有义链3’末端的磷酸氧连接到化合物的其余部分。
在一个实施方案中，化合物或盐是皮下施用的。
当化合物包含下式的基团时：
环上可能有四种立体异构体，两种呈顺式且两种呈反式。除非另有说明，否则化合物包括此类环的所有四种立体异构体。在一个实施方案中，两个R’基团处于顺式构象。在一个实施方案中，两个R’基团处于反式构象。
一个方面是一种核酸-脂质粒子，其包含：
(a)一个或多个选自本文中，例如图1中所公开的双链siRNA分子的双链siRNA分子；
(b)阳离子脂质；和
(c)非阳离子脂质。
实施例
将通过具体实施例来更详细地描述本发明。下列实施例是出于说明目的而提供且不欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易地认识到，可改变或修改各种非关键性参数以产生基本上相同的结果。应理解，在一个实施方案中，寡核苷酸是如图1中所述的双链siRNA分子。
结合物
如本文所述，可在本发明的实践中使用各种结合物。对于本文的实施例，使用了以下结合物。可用于本文所述的siRNA分子的其它结合物描述于WO 2017/177326(PCT/CA2017/050447)和WO 2018/191278(PCT/US2018/026918)中，其公开内容各自以引用的方式并入。
siRNA序列
本实施例中使用的siRNA序列如图1中所描绘。
实施例1.非人类灵长类动物的药效学研究
目标
本研究的目标是评估通过皮下注射向雄性食蟹猴单次施用后siRNA结合物的药效学。
研究设计
No.＝编号；M＝男性；SC＝皮下
剂量调配
测试物品以“即用型”形式提供(约20％过量)。给药前一天下午，将测试物品从-80℃的储藏室中取出并放入2-8℃的储藏室中。在给药当天，将测试物品从冰箱中取出并使其调节至室温，此时通过轻轻倒置小瓶几次将样品充分混合。
测试系统
物种：食蟹猴(Macaca fascicularis)
品系：食蟹猴(Cynomolgus macaque)
性别雄性
雄性数量：28
年龄：成年
研究状态：初始
重量：～1.6–2.3kg
来源：测试设施群体
在除终点时间点以外的所有血液采集时间点之前，将动物禁食12小时。在整个实验期间，通过自动供水系统随意向实验动物提供过滤的自来水。认为水中没有可能干扰研究结果的已知污染物。在第15天对动物实施安乐死。
本研究中测试的剂量水平(mg/kg)是基于先前对这些测试物品以及食蟹猴中其它高度相关的寡核苷酸化合物的研究结果。在雄性Sprague Dawley大鼠中，以20、60和180mg/kg的单次剂量施用此处使用的三种siRNA结合物(siRNA 28、86和59)的六次皮下剂量。这些治疗通常具有良好的耐受性，没有临床体征/不良反应。
剂量施用
在给药前一天下午，将测试物品从-80℃的储藏室中取出并放入2-8℃的储藏室中。在给药当天，将测试物品从冰箱中取出并使其调节至室温，此时通过轻轻倒置小瓶几次将样品充分混合。
在第1天，对所有动物进行血液采样(与其它时间点相同的时间和程序)，然后进行剂量施用。在血液采集后和施用前(30-40分钟期间)给动物喂食。第1组动物接受单次皮下施用0.9％注射用氯化钠，USP的剂量；第2组和第3组的动物分别接受单次皮下施用1和3mg/kg结合物siRNA 28的剂量；第4组和第5组的动物分别接受单次皮下施用1和3mg/kg结合物siRNA 86的剂量；且第6组和第7组中的动物分别接受单次皮下施用1和3mg/kg结合物siRNA59的剂量。
所有剂量均在肩胛内区域中施用。每只动物在肩胛骨之间的背部(肩胛骨/背侧区域)都有一小块剃光区域。给药区域用酒精擦拭并使其干燥，然后每只动物在给药第1天在2个给药部位接受以等体积施用的多次SC注射的结合物。所有注射的剂量体积均为1mL/kg。
用于临床化学的全血采集和处理
在第1天(给药前)、第8天和第15天，通过直接针刺入SST管从外周静脉采集0.5mL全血样本，并根据测试设施SOP处理血清。血清样品储存在-80℃下直到运输进行分析。
数据以动物个体值的形式呈现，并酌情使用平均值、标准偏差。
结果。
图4描绘了本发明的某些siRNA结合物在食蟹猴中的体内活性。将单剂量的GalNAc-siRNA结合物皮下注射到雄性食蟹猴体内。在注射后14天，收集每只动物的肝脏，且通过RT-qPCR测定肝HSD17B13mRNA水平，并将其标准化为3种内源性对照mRNA水平(GAPDH、Arf1和Eif1)的平均值。HSD17B13/内源性对照的比率进一步标准化为盐水治疗的对照动物的比率。如所描绘，在给药后14天，siRNA结合物的一个实例显著降低了HSD17B13 mRNA水平，其中在3mg/kg剂量水平下降低了70％。
Claims (23)
1.一种式(I)化合物：
其中：
R1 a为靶向配体；
L1不存在或为连接基团；
L2不存在或为连接基团；
R2为选自siRNA 1–siRNA 119中的任一个的siRNA分子；
环A不存在、为3-20元环烷基、5-20元芳基、5-20元杂芳基或3-20元杂环烷基；
每个RA独立地选自由以下组成的组：氢、羟基、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2烷基-ORB、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；其中所述C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基任选地被一个或多个独立地选自卤基、羟基和C1-3烷氧基的基团取代；
RB为氢或保护基；且
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1为–C(H)(3-p)(L3-糖)p；
其中每个L3独立地为连接基团；
p为1、2或3；且
糖为单糖或二糖
或其盐。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述糖为：
其中：
X为NR3，且Y选自-(C＝O)R4、-SO2R5和-(C＝O)NR6R7；或X为-(C＝O)-且Y为NR8R9；
R3为氢或(C1-C4)烷基；
R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自由以下组成的组：氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)卤烷基、(C1-C8)烷氧基和(C3-C6)环烷基，所述环烷基任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
R10为-OH、-NR8R9或–F；且
R11为-OH、-NR8R9、-F或5元杂环，所述5元杂环任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的组的基团取代：卤基、羟基、羧基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤烷基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)卤烷氧基；
或其盐。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中所述糖选自由以下组成的组：
或其盐。
5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中所述糖为：
或其盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物选自由以下组成的组：
和其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述式(I)化合物为：
或其药学上可接受的盐，其中所描绘的siRNA选自siRNA 1–siRNA 119中的任一个。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述siRNA序列包含化学修饰的核苷酸。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述siRNA包含至少一个2’Ome修饰或2’F修饰。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述siRNA包含至少一个2’Ome修饰和至少一个2’F修饰。
11.如权利要求9所述的化合物，其中所述siRNA包含至少一个2’Ome修饰和至少一个2’F修饰。
12.一种治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
13.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
14.一种治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
15.一种治疗酒精性脂肪性肝炎(ASH)的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
16.一种治疗与酒精性脂肪性肝炎(ASH)相关的肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物。
17.一种有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗肝纤维化的用途。
18.一种有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)的用途。
19.一种有效量的如权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗与非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)相关的肝纤维化的用途。
20.如权利要求12至19中任一项所述的方法或用途，其中所述式(I)化合物是皮下施用的。
21.一种选自由siRNA 1–siRNA 119组成的组的双链siRNA分子。
22.一种包含如权利要求21所述的双链siRNA分子的组合物。
23.一种如本文所述的发明。
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