JP2023505434A - 肝線維症を治療するためのコンジュゲート及び方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書で提供されるのは、特定の核酸(例えば、二本鎖siRNA分子)、ならびに標的化部分、二本鎖siRNA、及び任意の連結基を含むコンジュゲートである。特定の実施形態はまた、コンジュゲートを調製するために有用な合成方法を提供する。コンジュゲートは、例えば、NASHまたはASHの状況で、肝線維症などの特定の疾患を治療するのに有用である。【選択図】図4
Description
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月6日に出願された米国特許出願第62/944,963号の優先権の権益を主張する。
肝線維症は、肝臓に異常に大量の瘢痕組織が形成されることによって引き起こされる。肝線維症は、肝臓が損傷した細胞を修復及び置換しようとするときに発生する。さまざまな障害及び薬物が肝臓に損傷を与え、線維症を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、トリグリセリドが肝臓に蓄積する状態である。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)はNAFLDの一種である。NASHは炎症性変化と肝細胞損傷に関連している。NASHは肝疾患の主な原因であり、しばしば肝線維症、肝硬変、及び肝細胞癌(HCC)に進行する。非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)とアルコール性脂肪性肝炎(ASH)は、同様の病因と組織病理学を持っているが、病因と疫学は異なる。NASHとASHは、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)とアルコール性脂肪肝疾患(AFLD)の進行期である。アルコール性脂肪性肝炎(ASH)は慢性の進行性肝疾患であり、肝臓の線維化と、過度の長期にわたるアルコールの使用によって引き起こされる肝臓組織の壊死の可能性を特徴としている。アルコール代謝は男性よりも女性の方が低いため、女性はこの疾患によりかかりやすい。
肝線維症は肝機能障害の重要な根本原因であり、死の必然性が予測される。肝硬変及びHCCへの進行は最終的な肝不全をもたらすため、肝移植が必要である。NASH関連線維症(F2以降)の現在の米国の患者数は約380万人の患者である。医師は典型的には、NAFLDとNASHを治療するために減量を勧めている。減量は肝臓の脂肪、炎症、線維症を減らすことができるが、NAFLDとNASHを治療するための医薬は承認されていない。具体的には、肝線維症を治療するために承認された薬はない(非特許文献1~3)。したがって、例えば、NASHまたはASHの状況において、肝線維症の治療のために新しい治療的治療の選択肢が必要である。
Clin Liver Dis.2008 Nov;12(4):733-46
N Engl J Med.2017 Nov 23;377(21):2063-2072
J Hepatol.2017 Dec;67(6):1265-127
したがって、特定の実施形態は、式(I)
〔式中、
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書に記載のsiRNAから選択されるsiRNA分子であり、例えば、siRNA1~siRNA119のうちのいずれか1つから選択されるsiRNAであり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;ここで、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換され;
RBは水素もしくは保護基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物、またはその塩を提供する。
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書に記載のsiRNAから選択されるsiRNA分子であり、例えば、siRNA1~siRNA119のうちのいずれか1つから選択されるsiRNAであり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;ここで、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換され;
RBは水素もしくは保護基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物、またはその塩を提供する。
特定の実施形態では、R1は、-C(H)(3-p)(L3-サッカリド)p;
〔式中、
それぞれのL3は、独立して連結基であり;
pは、1、2、もしくは3であり;
サッカリドは単糖もしくは二糖である〕
またはその塩である。
〔式中、
それぞれのL3は、独立して連結基であり;
pは、1、2、もしくは3であり;
サッカリドは単糖もしくは二糖である〕
またはその塩である。
特定の実施形態では、サッカリドは、
〔式中、
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
特定の実施形態では、siRNA配列は、化学的に修飾されたヌクレオチドを含む。
特定の実施形態では、siRNAは、少なくとも1つの2’Ome修飾または2’F修飾を含む。
特定の実施形態では、siRNAは、少なくとも1つの2’Ome修飾及び少なくとも1つの2’F修飾を含む。
特定の実施形態では、siRNAは、少なくとも1つの2’Ome修飾及び少なくとも1つの2’F修飾を含む。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、肝線維症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法を提供する。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する肝繊維症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する方法を提供する。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、アルコール性脂肪性肝炎(ASH)に関連する肝繊維症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態は、肝線維症を治療するための本明細書に記載の化合物の有効量の使用を提供する。
特定の実施形態は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)またはアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療するための本明細書に記載の化合物の有効量の使用を提供する。
特定の実施形態は、肝線維症に関連する非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)またはアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療するための本明細書に記載の化合物の有効量の使用を提供する。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、皮下投与される。
特定の実施形態は、siRNA1-siRNA119からなる群から選択される二本鎖siRNA分子を提供する。
特定の実施形態は、請求項21に記載の二本鎖siRNA分子を含む組成物を提供する。
特定の実施形態は、本明細書に記載されるような発明を提供する。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるのは、核酸分子(例えば、治療用二本鎖siRNA分子)、ならびにそのような核酸を送達するために使用され得るコンジュゲート、組成物、及び方法である。これらは、例えば、NASHまたはASH関連の肝線維症のような肝線維症の治療に役立つ。
したがって、1つの態様は、siRNA1-siRNA119からなる群から選択される二本鎖siRNA分子、ならびにその個々のセンス及びアンチセンス鎖を提供する。
別の態様は、本明細書に記載のsiRNAのうちの1つを含むGalNAcコンジュゲートを提供し、このコンジュゲートは、本明細書に開示されるリガンドリンカーを含むコンジュゲートに限定されない。例えば、態様は式XのGalNAcコンジュゲートであって、
A-B-C
(X)
式中、
Aは標的化リガンドであり;
Bは任意選択のリンカーであり;
Cは、本明細書に記載のsiRNA分子である、GalNAcコンジュゲートを提供する。
A-B-C
(X)
式中、
Aは標的化リガンドであり;
Bは任意選択のリンカーであり;
Cは、本明細書に記載のsiRNA分子である、GalNAcコンジュゲートを提供する。
本明細書に記載のsiRNA分子と共に有用な追加のコンジュゲートは、WO2017/177326(PCT/CA2017/050447)及びWO2018/191278(PCT/US2018/026918)に記載されており、これらの開示はそれぞれ参照により組み込まれる。
式Iの化合物を調製するのに有用な、本明細書に開示される合成中間体及び方法も本明細書に提供される。
本発明の他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明及び図面から当業者に明らかになるであろう。
図、実施例、及びスキームを含む本出願において、オリゴヌクレオチドは、例えば、図1に記載されるような二本鎖siRNA分子であり得ることが理解されるべきである。
HSD17B13は主に肝臓で発現している。その過剰発現は、ヒトのNAFLDと相関している。ヒトの遺伝子データは、少量の短縮型肝タンパク質を生じさせるスプライスバリアントが、NASHリスク、線維症、及びHCCの低下と関連していることを示し、HSD17B13の機能喪失がNASH関連線維症から肝臓を保護する可能性があることを示している。本明細書に記載のRNAi戦略は、他の方法と比較して標的遺伝子のより標的化された阻害を可能し、特定の実施形態では、疾患の後期においてそれを可能にする。これらの発見は、肝線維症、例えば、肝線維症を伴うNASHまたはASHを治療するための新しい手段を提供する。
本明細書に記載されるように、本発明のコンジュゲートの単回投与は、NHPにおけるHSD17B13発現を効率的に減少させることができる。さらに、比較データは、本発明のコンジュゲートが、カニクイザル実験において他の会社からの比較基準コンジュゲートに匹敵するインビボ活性を示すことを示した。
したがって、本明細書で提供されるのは、式(I):
〔式中、
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書に開示されるsiRNAのうちのいずれか1つから選択されるsiRNA分子であり、例えば、siRNA1~siRNA119から選択され;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは水素もしくは保護基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物、またはその塩である。
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書に開示されるsiRNAのうちのいずれか1つから選択されるsiRNA分子であり、例えば、siRNA1~siRNA119から選択され;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは水素もしくは保護基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物、またはその塩である。
特定の実施形態では、R1は、-C(H)(3-p)(L3-サッカリド)p;
〔式中、
それぞれのL3は、独立して連結基であり;
pは、1、2、もしくは3であり;
サッカリドは単糖もしくは二糖である〕
またはその塩である。
〔式中、
それぞれのL3は、独立して連結基であり;
pは、1、2、もしくは3であり;
サッカリドは単糖もしくは二糖である〕
またはその塩である。
特定の実施形態では、サッカリドは、
〔式中、
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
特定の実施形態は、それを必要とする患者に本明細書に記載の化合物の有効量を投与することを含む、例えば、NASHまたはASHの状況における肝繊維症を治療する方法を提供する。
特定の実施形態では、式(I)の化合物は、皮下投与される。
特定の実施形態は、siRNA1-siRNA119からなる群から選択される二本鎖siRNA分子を提供する。
本発明で使用される場合、以下の用語は、別段の定めがない限り、それらに帰属する意味を有する。
本明細書に記載のsiRNA分子及びコンジュゲートは、特定の実施形態では、外科的治療、放射線治療(例えば、従来の放射線療法、陽子線治療、または定位放射線手術)、及び/または他の薬物療法と組み合わせて使用することができる。
本明細書で使用される場合、「コンジュゲート」という用語は、標的化リガンドに連結されたオリゴヌクレオチド(例えば、siRNA分子)を含む式(I)の化合物を含む。したがって、化合物及びコンジュゲートという用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
本明細書で使用される場合、「低分子干渉RNA」または「siRNA」という用語は、siRNAが標的の遺伝子または配列と同じ細胞内に存在する場合に、(例えば、siRNA配列に相補的なmRNAの分解を媒介することにより、またはその翻訳を阻害することにより)標的の遺伝子または配列の発現を低減させるかまたは阻害することができる、二本鎖RNA(すなわち、二重鎖RNA)を指す。siRNAは、標的の遺伝子もしくは配列に実質的もしくは完全な同一性を有してもよく、またはミスマッチ領域(すなわち、ミスマッチモチーフ)を含んでもよい。特定の実施形態では、siRNAは、長さが約19~25(二重鎖)のヌクレオチドであり得、特定の実施形態では、長さが約20~24、21~22、または21~23(二重鎖)のヌクレオチドである。siRNA二本鎖は、例えば、約1~約5のヌクレオチドまたは約2~約3のヌクレオチドと5’リン酸末端の3’突出を含み得る。siRNAの例としては、非限定的に、2つの別個の鎖分子から組み立てられた二本鎖ポリヌクレオチド分子が挙げられ、一方の鎖はセンス鎖であり、他方は相補的なアンチセンス鎖である。
特定の実施形態では、siRNAの一方または両方の鎖上の5’及び/または3’突出は、1~5(例えば、1、2、3、4、もしくは5)の修飾された、及び/または修飾されていないデオキシチミジン(tまたはdT)ヌクレオチド、1~5(例えば、1、2、3、4、もしくは5)の修飾された(例えば、2’OMe)及び/または修飾されていないウリジン(U)リボヌクレオチド、及び/または標的配列(例えば、アンチセンス鎖の3’突出)またはその相補鎖(例えば、センス鎖の3’突出)に対して相補性を有する1~5(例えば、1、2、3、4、もしくは5)の修飾された(例えば、2’OMe)及び/または修飾されていないリボヌクレオチドもしくはデオキシリボヌクレオチドを含む。
特定の実施形態では、siRNAは化学合成される。siRNAはまた、より長いdsRNAをE. coliのRNase IIIまたはダイサーにより切断することによって産生させることができる。これらの酵素は、dsRNAをプロセシングして生物学的に活性なsiRNAにする(例えば、Yang et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,99:9942-9947 (2002);Calegari et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,99:14236 (2002);Byrom et al.,Ambion TechNotes,10(1):4-6 (2003);Kawasaki et al.,Nucleic Acids Res.,31:981-987 (2003);Knight et al.,Science,293:2269-2271 (2001);及びRobertson et al.,J. Biol. Chem.,243:82 (1968)を参照されたい)。特定の実施形態では、dsRNAは、少なくとも50ヌクレオチドから約100、200、300、400、または500ヌクレオチドの長さである。dsRNAは、1000、1500、2000、5000ヌクレオチドの長さ、またはそれ以上の長さであってよい。dsRNAは、遺伝子転写産物全体または遺伝子転写産物の一部をコード化できる。特定の場合では、siRNAは、プラスミドによってコードされ得る(例えば、ヘアピンループを有する二重鎖に自発的にフォールディングする配列として転写される)。
「標的遺伝子の発現を阻害する」という語句は、標的遺伝子の発現をサイレンシング、低減、または阻害するsiRNAの能力を指す。遺伝子サイレンシングの程度を調べるために、試験試料(例えば、標的遺伝子を発現する目的の生物からの生体試料または標的遺伝子を発現する培養中の細胞の試料)を、標的遺伝子の発現を抑制、低減、または阻害するsiRNAと接触させる。試験試料における標的遺伝子の発現は、siRNAと接触していない対照試料(例えば、標的遺伝子を発現する目的の生物からの生体試料または標的遺伝子を発現する培養中の細胞の試料)における標的遺伝子の発現と比較される。対照試料(例えば、標的遺伝子を発現する試料)には、100%の値を割り当てることができる。特定の実施形態では、標的遺伝子の発現のサイレンシング、阻害、または低減は、対照試料(例えば、緩衝液のみ、異なる遺伝子を標的とするsiRNA配列、スクランブルされたsiRNA配列、など)と比較された試験試料の値が約100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、または0%である場合、達成される。適切なアッセイとしては、例えば、当業者に知られているドットブロット、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーション、ELISA、免疫沈降、酵素機能、ならびに表現型アッセイなどの当該技術分野で知られている技術を使用するタンパク質またはmRNAレベルの試験が挙げられるが、これらに限定されない。
「合成活性化基」という用語は、原子に結合してその原子を活性化し、それが別の反応性基と共有結合を形成することを可能にすることができる基を指す。合成活性化基の性質は、それが活性化する原子に依存し得ることが理解される。例えば、合成活性化基が酸素原子に結合すると、その酸素原子が活性化されて、別の反応性基との結合(例えば、エステル、カルバメート、またはエーテル結合)が形成される。このような合成活性化基は知られている。酸素原子に結合することができる合成活性化基の例としては、酢酸塩、コハク酸塩、トリフレート、及びメシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。合成活性化基がカルボン酸の酸素原子に結合している場合、合成活性化基は、既知のカップリング試薬(例えば、既知のアミドカップリング試薬)から誘導可能な基であり得る。そのようなカップリング試薬は知られている。このようなカップリング試薬の例としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカーボネート(EDC)、(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)またはO-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)が挙げられるが、これらに限定されない。
siRNAなどの治療用核酸の「有効量」または「治療有効量」は、所望の効果を生み出すのに十分な量であり、例えば、siRNAの非存在下で検出される正常な発現レベルと比較した標的配列の発現の阻害である。特定の実施形態では、標的遺伝子または標的配列の発現の阻害は、対照(例えば、緩衝液のみ、異なる遺伝子を標的とするsiRNA配列、スクランブルされたsiRNA配列、など)と比較された、siRNAによって得られる値が約100%、99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%、80%、79%、78%、77%、76%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%、5%、または0%である場合、達成される。標的遺伝子または標的配列の発現を測定する適切なアッセイとしては、例えば、当業者に知られているドットブロット、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーション、ELISA、免疫沈降、酵素機能、ならびに表現型アッセイなどの当該技術分野で知られている技術を使用するタンパク質またはmRNAレベルの試験が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、治療有効量は、例えば、線維症バイオマーカーの改善によって示される、肝線維症の改善によって示される。
特定の実施形態では、治療有効量は、線維症バイオマーカーの改善によって裏付けられるNASH/NAFLD活性スコアの改善の組み合わせによって示される。
特定の実施形態では、治療有効量は、線維症バイオマーカーの改善によって裏付けられる、ASHの改善の組み合わせによって示される。
特定の実施形態では、治療有効量は、肝炎症及び肝機能のマーカーの改善、健康関連の生活の質の改善、及び/または肝機能検査(AST、ALT、GGT、ALP)の改善によって示される。
本明細書で使用される場合、「核酸」という用語は、一本鎖または二本鎖のいずれかの形態の、少なくとも2つのヌクレオチド(すなわち、デオキシリボヌクレオチドまたはリボヌクレオチド)を含むポリマーを指し、DNA及びRNAを含む。「ヌクレオチド」は、糖デオキシリボース(DNA)またはリボース(RNA)、塩基、及びリン酸基を含む。ヌクレオチドは、リン酸基を介して互いに連結している。「塩基」には、プリン及びピリミジンが含まれ、それにはさらに、天然化合物であるアデニン、チミン、グアニン、シトシン、ウラシル、イノシン、及び天然類似体、ならびにプリン及びピリミジンの合成誘導体が含まれ、それらには、アミン、アルコール、チオール、カルボキシレート、及びハロゲン化アルキルなどであるがそれらには限定されない、新たな反応性基を配置する修飾が含まれるが、これらに限定されない。核酸は、合成、天然に存在する、及び天然に存在しない、公知のヌクレオチド類似体または修飾された骨格残基もしくは結合を含む核酸を含み、これらは参照核酸と同様の結合特性を有する。そのような類似体及び/または修飾された残基の例としては、非制限的に、ホスホロチオエート、ホスホルアミデート、メチルホスホネート、キラル-メチルホスホネート、2’-O-メチルリボヌクレオチド、及びペプチド-核酸(PNA)が挙げられる。さらに、核酸は、1つ以上のUNA部分を含むことができる。
「核酸」という用語は、一般にオリゴヌクレオチドと称される最大60ヌクレオチドを含む断片、及びポリヌクレオチドと称されるより長い断片を含む、任意のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを含む。デオキシリボオリゴヌクレオチドは、デオキシリボースと称される五炭糖からなり、この糖の5’炭素及び3’炭素でリン酸に共有結合して、交互の非分枝ポリマーを形成する。DNAは、例えば、アンチセンス分子、プラスミドDNA、予め濃縮されたDNA、PCR産物、ベクター、発現カセット、キメラ配列、染色体DNA、またはこれらの群の誘導体及び組み合わせの形態であり得る。リボオリゴヌクレオチドは、五炭糖がリボースである類似の繰り返し構造からなる。RNAは、低分子干渉RNA(siRNA)、ダイサー-基質dsRNA、低分子ヘアピン型RNA(shRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、mRNA、tRNA、rRNA、tRNA、ウイルスRNA(vRNA)、及びこれらの組み合わせの形態であり得る。したがって、「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、天然に存在する塩基、糖、及び糖間(骨格)結合からなるヌクレオチドまたはヌクレオシドのモノマーのポリマーまたはオリゴマーを指す。「ポリヌクレオチド」及び「オリゴヌクレオチド」という用語はまた、同様に機能する天然に存在しないモノマーまたはその一部を含むポリマーまたはオリゴマーを含む。そのような修飾または置換されたオリゴヌクレオチドは、例えば、細胞取り込みの向上、免疫原性の低減、及びヌクレアーゼ存在下での安定性の増加などの特性のために、しばしば天然型よりも好ましい。
特に明記しない限り、特定の核酸配列はまた、その保存的に改変されたバリアント(例えば、縮重コドン置換)、対立遺伝子、オーソログ、SNP、及び相補的配列、ならびに明示的に示された配列を暗示的に包含する。具体的には、縮重コドン置換は、1つ以上の選択された(または全ての)コドンの第3の位置が混合塩基及び/またはデオキシイノシン残基で置換された配列を生成することによって実現することができる(Batzer et al.,Nucleic Acid Res.,19:5081 (1991);Ohtsuka et al.,J. Biol. Chem.,260:2605-2608 (1985);Rossolini et al.,Mol. Cell. Probes,8:91-98 (1994))。
「遺伝子」という用語は、ポリペプチドまたは前駆体ポリペプチドの生成に必要な、部分長または全長のコード配列を含む核酸(例えば、DNAまたはRNA)配列を指す。
本明細書で使用される場合、「遺伝子産物」は、RNA転写産物またはポリペプチドなどの遺伝子の産物を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別途指示のない限り、表記される炭素原子の数(すなわち、C1-8は、1~8個の炭素を意味する)を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。「アルケニル」という用語は、1つ以上の二重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。同様に、「アルキニル」という用語は、1つ以上の三重結合を有する不飽和アルキルラジカルを指す。そのような不飽和アルキル基の例としては、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-及び3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高次の同族体及び異性体が挙げられる。
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、アルカン(直鎖及び分岐のアルカンを含む)に由来する二価のラジカルを意味し、-CH2CH2CH2CH2-及び-CH(CH3)CH2CH2-が例として挙げられる。
「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」という用語は、環原子の総数が3~20個の炭化水素環系を指し(例えば、3~20員のシクロアルキルは、3~20個の環原子を有するシクロアルキルであり、あるいはC3-20シクロアルキルは、3~20個の炭素環原子を有するシクロアルキルである)、3~5員のシクロアルキルは完全に飽和しているか、環の頂点間に二重結合が1つしかなく、6員またはそれ以上のシクロアルキルの場合は完全に飽和しているか、環の頂点間の2つ以下の二重結合を有する。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」、または「炭素環」は、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ピナン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、アダマンタン、ノルボレン、スピロ環式C5-12アルカンなどのような二環式、多環式、及びスピロ環式炭化水素環系を指すことも意味する。本明細書で使用される場合、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、そのモノ及びポリハロゲン化バリアントを含むことを意味する。
「複素環アルキル」、「複素環式」、または「複素環」という用語は、環原子としてN、O、及びSから選択される1~10個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子(複数可)は任意選択で四級化される、全体が3~20個の環原子を有する(例えば、3~20員のヘテロシクロアルキルは、3~20個の環原子を有するヘテロシクロアルキルラジカルであり、C2-19ヘテロシクロアルキルは、2~19個の環原子が炭素である3~10個の環原子を有するヘテロシクロアルキルである)飽和または部分的に不飽和の環系ラジカルを指す。別段の記載がない限り、「複素環アルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環は、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式環系であり得る。「複素環アルキル」、「複素環式」、または「複素環」の環の非限定的な例としては、ピロリジン、ピペリジン、N-メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキサン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン、1,4-ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン-S-オキシド、チオモルホリン-S,S-オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、3-ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、キヌクリジン、トロパン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、(1R,5S)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、(1s,4s)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.2]オクタンなどが挙げられる。「複素環アルキル」、「複素環式」、または「複素環」の基は、1つ以上の環炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。「複素環アルキル」、「複素環式」、または「複素環」は、それらのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントを含むことができる。
「アルコキシ」及び「アルキルチオ」という用語は、それらの従来の意味において使用され、酸素原子(「オキシ」)またはチオ基を介して分子の残りの部分に結合するそれらのアルキル基を指し、それらのモノハロゲン化及びポリハロゲン化バリアントをさらに含む。
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別段の記載がない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。「(ハロ)アルキル」という用語は、「アルキル」と「ハロアルキル」置換基の両方を含むことを意味する。加えて、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「C1-4ハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、ジフルオロメチルなどを含むことを意味する。
「アリール」という用語は、1つ以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、6~14個の炭素原子を有する炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の例としては、別段の記載がない限り、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子を1~5個含むアリール環(複数可)を指し、その窒素原子と硫黄原子は、任意選択で酸化されており、その窒素原子(複数可)は、任意選択で四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を通して、分子の残りの部分に結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタラジニイル、ベンゾトリアジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾトリアジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニルなどが挙げられる。
サッカリドという用語には、単糖、二糖、及び三糖が含まれる。この用語には、グルコース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、及びリボース、ならびにデオキシリボースなどのデオキシ糖、及びガラクトサミンなどのアミノ糖が含まれる。サッカリド誘導体は、国際特許出願公開番号WO96/34005及び97/03995に記載されているように便利に調製することができる。サッカリドは、エーテル結合、チオエーテル結合(例えば、S-グリコシド)、アミン窒素(例えば、N-グリコシド)、または炭素-炭素結合(例えば、C-グリコシド)を介して、式Iの化合物の残りの部分に便利に結合できる。一実施形態では、サッカリドは、エーテル結合を介して式Iの化合物の残りの部分に便利に連結することができる。一実施形態では、サッカリドという用語は、式:
の基を含み、式中、
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である。別の実施形態では、サッカリドは、
からなる群から選択することができる。
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である。別の実施形態では、サッカリドは、
「哺乳動物」という用語は、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳動物種を指す。
「脂質」という用語は、非限定的に脂肪酸のエステルを含み、水に不溶であるが多くの有機溶媒に可溶であることを特徴とする有機化合物の群を指す。それらは、通常、(1)さまざまな組成のトリグリセリド、及びワックスが含まれる「単純脂質」、(2)リン脂質及び糖脂質が含まれる「複合脂質」、ならびに(3)ステロイドなどの「誘導脂質」の少なくとも3つのクラスに分類される。
「塩」という用語は、カチオン性脂質と1つ以上のアニオンとの間に形成される複合体など、任意のアニオン性及びカチオン性の複合体を含む。アニオンの非限定的な例としては、無機及び有機陰イオン、例えば、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、シュウ酸塩(例えば、ヘミシュウ酸塩)、リン酸塩、ホスホン酸塩、リン酸塩水素、リン酸塩二水素、酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、窒化物、亜硫酸水素塩、硫化物、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、アクリル酸塩、ポリアクリル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、イタコン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、チグリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、ポリメタクリル酸塩、過塩素酸塩、塩素酸塩、塩素酸塩、次亜塩素酸塩、臭化物、次亜臭素酸塩、ヨウ素酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、ヒ酸塩、亜ヒ酸塩、クロム酸塩、二クロム酸塩、シアン化物、シアン酸塩、チオシアン酸塩、水酸化物、過酸化物、過マンガン酸塩、及びそれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に開示されるカチオン性脂質の塩は、結晶性塩である。
「アシル」という用語は、以下に定義されるように、結合点の炭素がオキソ基で置換されている任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニルを含む。以下は、アシル基の非限定的な例である:-C(=O)アルキル、-C(=O)アルケニル、及び-C(=O)アルキニル。
「膜融合性」という用語は、SNLNPなどの脂質粒子が細胞の膜と融合する能力を指す。膜は、形質膜または細胞小器官、例えばエンドソーム、核などを取り囲む膜のいずれかであり得る。
本明細書で使用される場合、「水溶液」という用語は、水を全体的または部分的に含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「有機脂質溶液」という用語は、脂質を有する有機溶媒を全体的または部分的に含む組成物を指す。
本明細書で使用される場合、「遠位部位」とは、隣接する毛細血管床に限らず生体全体に広く分布する部位を含む、物理的に隔てられた部位を指す。
SNALPなどの核酸-脂質粒子に関連する「血清安定性」とは、遊離DNAまたはRNAを著しく分解する血清またはヌクレアーゼアッセイへの曝露後に、粒子が著しく分解されないことを意味する。好適なアッセイとしては、例えば、標準的な血清アッセイ、DNAseアッセイ、またはRNAseアッセイが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「全身送達」とは、生体内でのsiRNAなどの活性剤の広範な生体内分布をもたらす、脂質粒子の送達を指す。特定の薬剤の全身送達をもたらすことができる投与技術もあれば、そうではない投与技術もある。全身送達とは、有用な量、例えば治療量の薬剤が身体の大部分に曝露されることを意味する。広範な生体内分布を得るために、薬剤が投与部位から遠位の疾患部位に到達する前に、(初回通過器官(肝臓、肺など)または迅速な非特異的細胞結合などにより)迅速な分解またはクリアランスを受けないような血中寿命が一般に必要とされる。脂質粒子の全身送達は、例えば、静脈内、皮下、及び腹腔内を含む当該技術分野で公知の任意の手段によるものであり得る。一実施形態では、脂質粒子の全身送達は、静脈内送達によるものである。
特定の実施形態では、投与は皮下投与である。
特定の実施形態では、投与は皮注射による。
特定の実施形態では、投与は、毎週または毎月の皮下注射である。
特定の実施形態では、投与は経口投与である。
本明細書で使用される場合、「局所送達」とは、siRNAなどの活性剤を生体内の標的部位に直接送達することを指す。例えば、薬剤は、疾患部位、他の標的部位、または標的器官、例えば肝臓、心臓、膵臓、腎臓などに直接注射により局所送達することができる。
キラル中心を有する化合物が、光学活性及びラセミ形態で存在し、単離され得ることが当業者によって理解されるであろう。一部の化合物は多形を示す場合がある。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ、光学活性、多形、もしくは立体異性体、またはそれらの混合物を包含することを理解されたい。光学活性形態を調製するための方法(例えば、再結晶技術によるラセミ形態の分割、光学活性出発物質からの合成、キラル合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離による)は、当該技術分野において周知である。
本明細書の化合物の式の結合が非立体化学的方法(例えば、平坦)で描かれる場合、結合が結合している原子は、全ての立体化学的可能性を含む。別段の定めがない限り、本明細書の化合物の式の結合が定義された立体化学的方法(例えば、太字、太字のくさび、破線、または破線のくさび)で描かれる場合、立体化学結合が結合している原子が描かれている絶対立体異性体に富んでいると理解されるべきである。一実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも51%であり得る。別の一実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも60%であり得る。別の実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも80%であり得る。別の一実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも90%であり得る。別の一実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも95%であり得る。別の実施形態では、化合物は、図示された絶対立体異性体の少なくとも99%であり得る。
本明細書で別段の定めがない限り、「約」という用語は、値または値の範囲に関連して使用される場合、記載された値または値の範囲のプラスマイナス5%を意味する。
肝線維症は、肝臓に異常に大量の瘢痕組織が形成されることによって引き起こされる。肝線維症は、肝臓が損傷した細胞を修復及び置換しようとするときに発生する。さまざまな障害及び薬物が肝臓に損傷を与え、線維症を引き起こし得る。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、トリグリセリドが肝臓に蓄積する状態である。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)とアルコール性脂肪性肝炎(ASH)は、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)とアルコール性脂肪肝疾患(AFLD)の進行期である。NASHはNAFLDの一種である。
NASHは炎症性変化と肝細胞損傷に関連している。NASHは肝疾患の主な原因であり、しばしば肝線維症、肝硬変、及び肝細胞癌(HCC)に進行する。
ASHは慢性の進行性肝疾患であり、肝臓の線維化と、過度の長期にわたるアルコールの使用によって引き起こされる肝臓組織の壊死の可能性を特徴としている。アルコール代謝は男性よりも女性の方が低いため、女性はこの疾患によりかかりやすい。
siRNA分子の生成
siRNAは、例えば、1つ以上の単離された低分子干渉RNA(siRNA)二重鎖として、より長い二本鎖RNA(dsRNA)として、またはDNAプラスミド中の転写カセットから転写されたsiRNAもしくはdsRNAとして、を含むいくつかの形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、siRNAは、酵素的にまたは部分的/完全な有機合成によって生成され得、そして修飾されたリボヌクレオチドは、インビトロの酵素的または有機合成によって導入され得る。場合によっては、それぞれの鎖は化学的に調製される。RNA分子を合成する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、Verma and Eckstein(1998)に記載されているか、または本明細書に記載されているような化学合成方法である。
siRNAは、例えば、1つ以上の単離された低分子干渉RNA(siRNA)二重鎖として、より長い二本鎖RNA(dsRNA)として、またはDNAプラスミド中の転写カセットから転写されたsiRNAもしくはdsRNAとして、を含むいくつかの形態で提供され得る。いくつかの実施形態では、siRNAは、酵素的にまたは部分的/完全な有機合成によって生成され得、そして修飾されたリボヌクレオチドは、インビトロの酵素的または有機合成によって導入され得る。場合によっては、それぞれの鎖は化学的に調製される。RNA分子を合成する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、Verma and Eckstein(1998)に記載されているか、または本明細書に記載されているような化学合成方法である。
RNAの単離、RNAの合成、核酸のハイブリダイズ、cDNAライブラリーの作成及びスクリーニング、ならびにPCRの実施のための方法は、PCR法(米国特許第4,683,195号及び同第4,683,202号;PCR Protocols:A Guide to Methods and Applications (Innis et al.,eds,1990)を参照されたい)と同様に、当該技術分野において周知である(例えば、Gubler and Hoffman,Gene,25:263-269 (1983);Sambrook et al.,supra;Ausubel et al.,前出を参照されたい)。発現ライブラリーもまた、当業者に周知である。一般的な使用方法を開示するさらなる基本的な文書にはSambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual (2nd ed. 1989);Kriegler,Gene Transfer and Expression: A Laboratory Manual (1990);及びCurrent Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al.,eds.,1994)が含まれる。これらの参照文献の開示は、全ての目的のためにその全体が本明細書に参照により組み込まれる。
好ましくは、siRNAは化学合成される。本発明のsiRNA分子を含むオリゴヌクレオチドは、Usman et al.,J. Am. Chem. Soc.,109:7845 (1987);Scaringe et al.,Nucl. Acids Res.,18:5433 (1990);Wincott et al.,Nucl. Acids Res.,23:2677-2684 (1995);及びWincott et al.,Methods Mol. Bio.,74:59 (1997)に記載されているものなどの当該技術分野で公知の任意の様々な技術を使用して合成することができる。オリゴヌクレオチドの合成は、5’末端のジメトキシトリチル及び3’末端のホスホラミダイトなどの一般的な核酸保護基及びカップリング基を使用する。非限定的な例として、スモールスケールの合成は、0.2μmolスケールのプロトコールを使用してApplied Biosystems合成装置で実施することができる。あるいは、0.2μmolスケールでの合成は、Protogene(Palo Alto,CA)の96ウェルプレート合成装置で実施することができる。しかしながら、より大きなまたはより小さなスケールの合成もまた、本発明の範囲内である。オリゴヌクレオチド合成に適した試薬、RNA脱保護の方法、及びRNA精製の方法は、当業者に公知である。
siRNA分子を、一方のオリゴヌクレオチドがsiRNAのセンス鎖を含み他方がsiRNAのアンチセンス鎖を含む、2つの別個のオリゴヌクレオチドから組み立てることができる。例えば、それぞれの鎖を別々に合成し、合成及び/または脱保護の後にハイブリダイゼーションまたはライゲーションによって互いに連結させることができる。
実施形態
別の態様は、本明細書に記載の二本鎖siRNA分子、またはそのセンス鎖もしくはアンチセンス鎖を含む組成物を提供する。
別の態様は、本明細書に記載の二本鎖siRNA分子、またはそのセンス鎖もしくはアンチセンス鎖を含む組成物を提供する。
一実施形態では、組成物は、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
一態様は、本明細書に記載の式Iの化合物またはその塩である。
式Iの化合物の一実施形態では、R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に記載されている二本鎖siRNAから選択される二本鎖siRNA分子であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、ならびに、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたC1-8アルキルからなる群から独立して選択され;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である。
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に記載されている二本鎖siRNAから選択される二本鎖siRNA分子であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、ならびに、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されたC1-8アルキルからなる群から独立して選択され;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である。
一実施形態では、R1は、-C(H)(3-p)(L3-サッカリド)pであり、ここで、それぞれのL3は、独立して連結基であり;pは1、2、または3であり;サッカリドは単糖または二糖である。
一実施形態では、サッカリドは、
〔式中、
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である。
一実施形態では、それぞれのL3は、独立して、0~50個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、それぞれのL3は、独立して、1~20個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、R1は、
〔式中、
Gは-NH-または-O-であり;
RCは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C20)シクロアルキル、(C3-C20)複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖または三糖であり;シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、及びサッカリドは、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換される〕
またはその塩である。
Gは-NH-または-O-であり;
RCは水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C20)シクロアルキル、(C3-C20)複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖または三糖であり;シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、及びサッカリドは、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換される〕
またはその塩である。
一実施形態では、Gは-NH-である。
一実施形態では、R1は、
であり、式中、RDは、水素、(C1-C6)アルキル、(C9-C20)アルキルシリル、(RW)3Si-、(C2-C6)アルケニル、テトラヒドロピラニル、(C1-C6)アルカノイル、ベンゾイル、アリール(C1-C3)アルキル、TMTr(トリメトキシトリチル)、DMTr(ジメトキシトリチル)、MMTr(モノメトキシトリチル)、及びTr(トリチル)からなる群から独立して選択され;
それぞれのRWは、(C1-C4)アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される。
それぞれのRWは、(C1-C4)アルキル及びアリールからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、架橋基L1及びL2は、独立して、1~50個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、L1及びL2は、独立して、1~20個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、L1及びL2は、独立して、1~14個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、L1は、-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-、または-NH-(SO2)-を介してR1に接続される。
一実施形態では、L2は、-O-を介してR2に接続されている。
一実施形態では、L2は、-CH2-O-または-CH2-CH2-O-である。
一実施形態では、式Iの化合物は、以下の式(Ic)
〔式中、
Eは-O-または-CH2-であり;
nは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択され;
n1とn2のそれぞれは、0、1、2、及び3からなる群から独立して選択される〕
またはその塩を有する。
Eは-O-または-CH2-であり;
nは、0、1、2、3、及び4からなる群から選択され;
n1とn2のそれぞれは、0、1、2、及び3からなる群から独立して選択される〕
またはその塩を有する。
一実施形態では、-AL2-R2部分は、
〔式中、
Q1は水素であり、Q2はR2であるか、または、Q1はR2であり、Q2は水素であり;
それぞれのqは、独立して0、1、2、3、4、または5である〕
またはその塩である。
Q1は水素であり、Q2はR2であるか、または、Q1はR2であり、Q2は水素であり;
それぞれのqは、独立して0、1、2、3、4、または5である〕
またはその塩である。
一実施形態では、Aは存在しないか、フェニル、ピロリジニル、またはシクロペンチルである。
一実施形態では、L2は、任意選択でヒドロキシで置換されているC1-4アルキレン-O-である。
一実施形態では、L2は、-CH2O-、-CH2CH2O-、または-CH(OH)CH2O-である。
一実施形態では、それぞれのRAは、独立してヒドロキシまたはC1-8アルキルであり、任意選択でヒドロキシルで置換されている。
一実施形態では、それぞれのRAは、ヒドロキシ、メチル、及び-CH2OHからなる群から独立して選択される。
一実施形態では、式Iの化合物は、以下の式(Ig)
〔式中、
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、または2である〕
またはその塩を有する。
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、または2である〕
またはその塩を有する。
一実施形態では、式Iの化合物は、以下の式(Ig)
〔式中、
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7である〕
またはその塩を有する。
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7である〕
またはその塩を有する。
一実施形態では、式Iの化合物は、以下の式(Ig)
〔式中、
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、または4である〕
またはその塩を有する。
Bは-N-または-CH-であり;
L1は存在しないか、または-NH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、または4である〕
またはその塩を有する。
一実施形態では、式Igの化合物は、
〔式中、R’はC1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり;C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、任意選択でハロまたはヒドロキシルで置換されている〕
及びそれらの塩からなる群から選択される。
及びそれらの塩からなる群から選択される。
一実施形態では、式Iの化合物、またはその塩は、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、式中、R2は、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態では、式Iの化合物は、
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、R2は、二本鎖siRNA分子(例えば、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子)である。
一実施形態は、式(I)
〔式中、
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、式
〔式中、
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、式
〔式中、
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
Bは二価であり、
からなる群から選択され、式中、
それぞれのR’は、独立して、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり;C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、任意選択でハロまたはヒドロキシルで置換されており;
*でマークされた原子価は、L1に付加されるか、L1が存在しない場合はR1に付加され;
**でマークされた原子価は、L2に付加されるか、L2が存在しない場合はR2に付加される〕
の化合物またはその塩を提供する。
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は核酸であり;
Bは二価であり、
それぞれのR’は、独立して、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり;C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、任意選択でハロまたはヒドロキシルで置換されており;
*でマークされた原子価は、L1に付加されるか、L1が存在しない場合はR1に付加され;
**でマークされた原子価は、L2に付加されるか、L2が存在しない場合はR2に付加される〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態では、L1及びL2は、独立して、1~50個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、L1は、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-、または-NH-(SO2)-からなる群から選択される架橋を介してB1に接続される。
一実施形態では、L2は、-O-を介してR2に接続されている。
一実施形態では、L2は、任意選択でヒドロキシで置換されているC1-4アルキレン-O-である。
一実施形態では、L2は存在しない。
一態様は、式Iの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
別の態様は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、二本鎖siRNAを動物の肝臓に送達する方法である。
別の態様は、式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の疾患または障害を治療する方法である。
特定の実施形態は、医学的治療で使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態は、動物の疾患または障害の予防的または治療的治療のための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態は、動物の疾患または障害を治療するための医薬を調製するための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ある特定の実施形態では、動物は、ヒトなどの哺乳動物である。
一実施形態では、式Iの化合物は、以下の式(Id)
〔式中、
R1dは、
から選択され、
XdはC2-10アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
R2dは、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNAから選択される二本鎖siRNA分子であり;
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である〕を有する。
R1dは、
XdはC2-10アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
R2dは、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNAから選択される二本鎖siRNA分子であり;
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である〕を有する。
一実施形態では、R3dは、式Idの化合物の残りの部分を固体支持体に結合する連結基を含む。R2dが本明細書、例えば図1に開示される二本鎖siRNAから選択される二本鎖siRNA分子である場合、化合物が式Idの化合物を調製するための適切な中間体である限り、連結基の性質は重要ではない。
一実施形態では、R3dのリンカーは、約20ダルトン~約1,000ダルトンの分子量を有する。
一実施形態では、R3dのリンカーは、約20ダルトン~約500ダルトンの分子量を有する。
一実施形態では、R3dのリンカーは、固体支持体を、式Iの化合物の残りの部分から、長さ約5オングストローム~約40オングストローム(両端を含む)だけ分離する。
一実施形態では、R3dのリンカーは、2~15個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の炭素原子は、(-O-)または(-N(H)-)で任意選択で置き換えられ、鎖は、炭素において、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換される。
一実施形態では、R3dのリンカーは、2~10個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の炭素原子は、(-O-)または(-N(H)-)で任意選択で置き換えられ、鎖は、炭素において、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換される。
一実施形態では、R3dのリンカーは、-C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-である。
一実施形態では、XdはC8アルキレンである。
一実施形態では、ndは、0である。
一実施形態では、R2dはsiRNAである。
一実施形態では、R3dはHである。
一態様は、式(Id)の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
一態様は、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、二本鎖siRNAを動物の肝臓に送達する方法である。
別の態様は、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を動物に投与することを含む、動物の疾患または障害を治療する方法である。
特定の実施形態は、医学的治療で使用するための式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態は、動物の疾患または障害の予防的または治療的治療のための式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態は、動物の疾患または障害を治療するための医薬を調製するための、式(Id)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
ある特定の実施形態では、動物は、ヒトなどの哺乳動物である。
さらに提供されるのは、本明細書に記載の式(Id)の化合物を調製する方法であって、式(Ie)
〔式中、
XdはC2-8アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
Pg1は、Hであり;
R3dは、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である〕 の対応する化合物を固相核酸合成条件に供して、式Id〔R2dは、本明細書、例えば、図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択された二本鎖siRNA分子である〕の対応する化合物を提供することを含む方法である。
XdはC2-8アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
Pg1は、Hであり;
R3dは、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である〕 の対応する化合物を固相核酸合成条件に供して、式Id〔R2dは、本明細書、例えば、図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択された二本鎖siRNA分子である〕の対応する化合物を提供することを含む方法である。
一実施形態では、方法は、固体支持体から化合物を取り出して、R3dがHである式Idの対応する化合物を提供することをさらに含む。
一実施形態では、化合物は、化合物式Ie
でもその塩でもなく、式中、
R1dは、
から選択され、
XdはC2-8アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
Pg1はHまたは適切な保護基であり;
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である。
R1dは、
XdはC2-8アルキレンであり;
ndは、0または1であり;
Pg1はHまたは適切な保護基であり;
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である。
一実施形態では、R3dはHである。
一実施形態では、R3dは、固体支持体への共有結合である。
一実施形態では、R3dは、固体支持体に結合している連結基に結合し、連結基は、2~15個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の炭素原子は、(-O-)または(-N(H)-)で任意選択で置換され、鎖は、炭素において、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換される。
一実施形態では、R3dは、固体支持体に結合している連結基に結合し、連結基は、2~10個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の炭素原子は、(-O-)または(-N(H)-)で任意選択で置換され、鎖は、炭素において、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換される。
一実施形態では、R3dは、固体支持体に結合している連結基への結合であり、ここで、連結基は、-C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-である。
一実施形態は、式(I)
〔式中、
R1はHまたは合成活性化基であり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されおり;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
R1はHまたは合成活性化基であり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されおり;
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、式(Ig)
〔式中、
Bは-N-または-CH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7である〕
の化合物またはその塩を提供する。
Bは-N-または-CH-であり;
L2は、任意選択でヒドロキシルまたはハロで置換されているC1-4アルキレン-O-であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、または7である〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態は、
〔式中、
Qは-L1-R1であり;
R’は、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換される〕
及びその塩からなる群から選択される化合物を提供する。
Qは-L1-R1であり;
R’は、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換される〕
及びその塩からなる群から選択される化合物を提供する。
一実施形態では、L1は、5~20個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖における炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、-O-、-NH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、または-S-で任意選択で置き換えられる。
一実施形態は、式(XX)
〔式中、
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子であり;
Bは二価であり、
からなる群から選択され、式中、
それぞれのR’は、独立してC1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換され;
*でマークされた原子価は、L1に付加されるか、L1が存在しない場合はR1に付加され;
**でマークされた原子価は、L2に付加されるか、L2が存在しない場合はR2に付加される〕
の化合物またはその塩を提供する。
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子であり;
Bは二価であり、
それぞれのR’は、独立してC1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルであり、C1-9アルキル、C2-9アルケニル、またはC2-9アルキニルは、ハロまたはヒドロキシルで任意選択で置換され;
*でマークされた原子価は、L1に付加されるか、L1が存在しない場合はR1に付加され;
**でマークされた原子価は、L2に付加されるか、L2が存在しない場合はR2に付加される〕
の化合物またはその塩を提供する。
一実施形態では、R1は2~8個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は2~6個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は2~4個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は3~8個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は3~6個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は3~4個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は3個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は4個のサッカリドを含む。
一実施形態では、R1は以下の式
〔式中、
B1は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合し;
B2は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、T1、T3、及びT4に共有結合し;
B3は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、T2、T5、及びT6に共有結合し;
T1は存在しないか、連結基であり;
T2は存在しないか、連結基であり;
T3は存在しないか、連結基であり;
T4は存在しないか、連結基であり;
T5は存在しないか、連結基であり;
T6は存在しないか、連結基である〕
を有する。
B1は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合し;
B2は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、T1、T3、及びT4に共有結合し;
B3は、約1~約20個の原子を含む3価の基であり、T2、T5、及びT6に共有結合し;
T1は存在しないか、連結基であり;
T2は存在しないか、連結基であり;
T3は存在しないか、連結基であり;
T4は存在しないか、連結基であり;
T5は存在しないか、連結基であり;
T6は存在しないか、連結基である〕
を有する。
一実施形態では、それぞれのサッカリドは、
から独立して選択され、式中、
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である。
XはNR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXは-(C=O)-であり、YはNR8R9であり;
R3は水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9はそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10は-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11は、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である。
一実施形態では、T1及びT2のうちの1つは存在しない。
一実施形態では、T1とT2の両方とも存在しない。
一実施形態では、T1、T2、T3、T4、T5、及びT6のそれぞれは、独立して、存在しないか、1~50個の炭素原子を有する、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、T1、T2、T3、T4、T5、及びT6のそれぞれは、独立して、存在しないか、1~20個の炭素原子を有する、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、T1、T2、T3、T4、T5、及びT6のそれぞれは、独立して、存在しないか、1~50個の炭素原子を有する分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖、またはその塩であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-または-NRX-に置き換えられており、RXは水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、T1、T2、T3、T4、T5、及びT6のそれぞれは、独立して、存在しないか、1~20個の炭素元素を有する分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-に置き換えられており、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、T1、T2、T3、T4、T5、及びT6のそれぞれは、独立して、存在しないか、1~20個の炭素元素を有する分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-に置き換えられており、炭化水素鎖は、ハロ、ヒドロキシ、及びオキソ(=O)から選択される1つ以上(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、T1及びT2のうちの少なくとも1つはグリシンである。
一実施形態では、T1及びT2のそれぞれはグリシンである。
一実施形態では、B1は、1~15個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B1は、1~10個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B1は(C1-C6)アルキルを含む。
一実施形態では、B1はC3-8シクロアルキルを含む。
一実施形態では、B1は、シリル基を含む。
一実施形態では、B1は、D-アミノ酸またはL-アミノ酸を含む。
一実施形態では、B1はサッカリドを含む。
一実施形態では、B1は、リン酸基を含む。
一実施形態では、B1は、ホスホン酸基を含む。
一実施形態では、B1はアリールを含む。
一実施形態では、B1は、フェニル環を含む。
一実施形態では、B1は、フェニル環である。
一実施形態では、B1はCHである。
一実施形態では、B1はヘテロアリールを含む。
一実施形態では、B2は、1~15個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B2は、1~10個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B2は(C1-C6)アルキルを含む。
一実施形態では、B2はC3-8シクロアルキルを含む。
一実施形態では、B2は、シリル基を含む。
一実施形態では、B2は、D-アミノ酸またはL-アミノ酸を含む。
一実施形態では、B2はサッカリドを含む。
一実施形態では、B2は、リン酸基を含む。
一実施形態では、B2は、ホスホン酸基を含む。
一実施形態では、B2はアリールを含む。
一実施形態では、B2は、フェニル環を含む。
一実施形態では、B2は、フェニル環である。
一実施形態では、B2はCHである。
一実施形態では、B2はヘテロアリールを含む。
一実施形態では、B3は、1~15個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B3は、1~10個の原子を含む3価の基であり、L1、T1、及びT2に共有結合している。
一実施形態では、B3は(C1-C6)アルキルを含む。
一実施形態では、B3はC3-8シクロアルキルを含む。
一実施形態では、B3は、シリル基を含む。
一実施形態では、B3は、D-アミノ酸またはL-アミノ酸を含む。
一実施形態では、B3はサッカリドを含む。
一実施形態では、B3は、リン酸基を含む。
一実施形態では、B3は、ホスホン酸基を含む。
一実施形態では、B3はアリールを含む。
一実施形態では、B3は、フェニル環を含む。
一実施形態では、B3は、フェニル環である。
一実施形態では、B3はCHである。
一実施形態では、B3はヘテロアリールを含む。
一実施形態では、L1及びL2は、独立して、1~50個の炭素原子を有する、二価の、分岐または非分岐の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり、炭化水素鎖の炭素原子の1つ以上(例えば、1、2、3、または4)は、任意選択で-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-、または-S-に置き換えられており、RXは、水素または(C1-C6)アルキルであり、炭化水素鎖は、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、及びヘテロアリールオキシから選択される1つ以上の(例えば、1、2、3、または4)の置換基で任意選択で置換されている。
一実施形態では、L1は、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-、または-NH-(SO2)-からなる群から選択される架橋を介してB1に接続される。
一実施形態では、L2は、-O-を介してR2に接続されている。
一実施形態では、L2は、任意選択でヒドロキシで置換されているC1-4アルキレン-O-である。
一実施形態では、L2は、-O-を介してR2に接続されている。
一実施形態では、L2は存在しない。
一実施形態は、
ならびにその薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物または塩を提供し、式中、R2は、本明細書、例えば、図1に開示される二本鎖siRNA分子から選択される二本鎖siRNA分子である。
一実施形態では、核酸分子(例えば、siRNA)は、センス鎖の3’末端にあるリン酸の酸素を介して化合物の残りの部分に結合している。
一実施形態では、化合物または塩は皮下投与される。
化合物が次の式
の群を含む場合、環には4つの立体異性体、すなわち2つのシスと2つのトランスが存在し得る。別段の記載がない限り、化合物はそのような環についての4つの立体異性体全てを含む。一実施形態では、2つのR’基はシス立体配座にある。一実施形態では、2つのR’基はトランス立体配座にある。
一態様は、核酸-脂質粒子であって、
(a)本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される1つ以上の二本鎖siRNA分子;
(b)カチオン性脂質;
(b)非カチオン性脂質
を含む、核酸-脂質粒子である。
(a)本明細書、例えば図1に開示されている二本鎖siRNA分子から選択される1つ以上の二本鎖siRNA分子;
(b)カチオン性脂質;
(b)非カチオン性脂質
を含む、核酸-脂質粒子である。
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示の目的のために提供され、いかなる様式でも本発明を限定するようには意図されるものではない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。一実施形態では、オリゴヌクレオチドは、図1に記載されているような二本鎖siRNA分子であることが理解される。
コンジュゲート
本明細書に記載されるように、本発明の実施において様々なコンジュゲートを使用することができる。本明細書の実施例では、以下のコンジュゲートを使用した。本明細書に記載のsiRNA分子と共に有用な追加のコンジュゲートは、WO2017/177326(PCT/CA2017/050447)及びWO2018/191278(PCT/US2018/026918)に記載されており、これらの開示はそれぞれ参照により組み込まれる。
本明細書に記載されるように、本発明の実施において様々なコンジュゲートを使用することができる。本明細書の実施例では、以下のコンジュゲートを使用した。本明細書に記載のsiRNA分子と共に有用な追加のコンジュゲートは、WO2017/177326(PCT/CA2017/050447)及びWO2018/191278(PCT/US2018/026918)に記載されており、これらの開示はそれぞれ参照により組み込まれる。
siRNA配列
本実施例で使用されるsiRNA配列を図1に示す。
本実施例で使用されるsiRNA配列を図1に示す。
実施例1.非ヒト霊長類における薬力学研究
目的
この研究の目的は、オスのカニクイザルへの皮下注射による単回投与後のsiRNAコンジュゲートの薬力学を評価することであった。
目的
この研究の目的は、オスのカニクイザルへの皮下注射による単回投与後のsiRNAコンジュゲートの薬力学を評価することであった。
用量製剤
被験物質は「すぐに使用できる」形式で提供された(約20%の超過)。投与前の午後、被験物質を-80℃の貯蔵庫から取り出し、2~8℃の貯蔵庫に入れた。投与の日に、被験物質を冷蔵庫から取り出し、室温に調整させ、その時点で、バイアルを数回穏やかに逆さにすることによって試料を完全に混合した。
被験物質は「すぐに使用できる」形式で提供された(約20%の超過)。投与前の午後、被験物質を-80℃の貯蔵庫から取り出し、2~8℃の貯蔵庫に入れた。投与の日に、被験物質を冷蔵庫から取り出し、室温に調整させ、その時点で、バイアルを数回穏やかに逆さにすることによって試料を完全に混合した。
試験システム
種:Macaca fascicularis
系統:カニクイザル
性別 オス
オスの数:28
年齢:成体
研究状況:ナイーブ
重量:約1.6~2.3kg
供給源:試験施設コロニー
終末時点を除く全ての採血時点の前に、動物を12時間絶食させた。濾過された水道水は、実験期間中、自動給水システムを介して実験動物に自由に供給された。研究の結果を妨げる可能性のある既知の汚染物質は水中にないと考えられる。15日目に動物を安楽死させた。
種:Macaca fascicularis
系統:カニクイザル
性別 オス
オスの数:28
年齢:成体
研究状況:ナイーブ
重量:約1.6~2.3kg
供給源:試験施設コロニー
終末時点を除く全ての採血時点の前に、動物を12時間絶食させた。濾過された水道水は、実験期間中、自動給水システムを介して実験動物に自由に供給された。研究の結果を妨げる可能性のある既知の汚染物質は水中にないと考えられる。15日目に動物を安楽死させた。
この研究で試験された用量レベル(mg/kg)は、これらの被験物質に関する以前の研究の結果、及びカニクイザルにおける他の関連性の高いオリゴヌクレオチド化合物に基づいていた。オスのSprague Dawleyラットでは、ここで使用した3つのsiRNAコンジュゲート(siRNA28、86、及び59)を6回皮下投与し、20、60、及び180mg/kgで単回投与した。これらの処理は、概して、臨床的兆候/悪影響なしに十分に許容された。
用量管理
投与前の午後、被験物質を-80℃の貯蔵庫から取り出し、2~8℃の貯蔵庫に入れた。投与の日に、被験物質を冷蔵庫から取り出し、室温に調整させ、その時点で、バイアルを数回穏やかに逆さにすることによって試料を完全に混合した。
投与前の午後、被験物質を-80℃の貯蔵庫から取り出し、2~8℃の貯蔵庫に入れた。投与の日に、被験物質を冷蔵庫から取り出し、室温に調整させ、その時点で、バイアルを数回穏やかに逆さにすることによって試料を完全に混合した。
1日目に、全ての動物について採血を行い(他の時点と同じ時間及び手順)、続いて用量を投与した。採血後及び投与前(30~40分)に動物に給餌した。群1の動物は、注射用0.9%塩化ナトリウム、USPの皮下投与による単回投与を受けた;群2及び群3の動物は、それぞれ1mg/kg及び3mg/kgのコンジュゲートsiRNA28の皮下投与による単回投与を受けた;群4及び群5の動物は、それぞれ1mg/kg及び3mg/kgのコンジュゲートsiRNA86の皮下投与による単回投与を受けた;群6及び群7の動物は、それぞれ1mg/kg及び3mg/kgのコンジュゲートsiRNA59の皮下投与による単回投与を受けた。
全ての用量は肩甲骨内領域に投与された。それぞれの動物は、肩甲骨(肩甲骨/背部)の間の背中に小さな領域が剃毛されていた。投与領域をアルコールで拭き、乾燥させてから、それぞれの動物に、投与1日目に2つの投与部位で等量で投与されるコンジュゲートの複数のSC注射を投与した。全ての注射の投与量は1mL/kgであった。
臨床化学のための全血収集及び処理
1日目(投与前)8日目、及び15日目に、全血試料0.5mLを末梢静脈から直接針穿刺によりSSTチューブに採取し、検査施設SOPに従って血清用に処理した。血清試料は、分析のために出荷されるまで-80℃で保管された。
1日目(投与前)8日目、及び15日目に、全血試料0.5mLを末梢静脈から直接針穿刺によりSSTチューブに採取し、検査施設SOPに従って血清用に処理した。血清試料は、分析のために出荷されるまで-80℃で保管された。
データは、動物ごとの個別の値として、必要に応じて、平均、標準偏差とともに表示される。
結果
図4は、本発明の特定のsiRNAコンジュゲートのカニクイザルにおけるインビボ活性を示す。GalNAc-siRNAコンジュゲートの単回投与をオスのカニクイザルに皮下注射した。注射後14日目に、それぞれの動物の肝臓を収集し、肝臓のHSD17B13のmRNAレベルをRT-qPCRで決定し、3つの内因性対照mRNAレベル(GAPDH、Arf1、Eif1)の平均に正規化した。HSD17B13/内因性対照の比は、生理食塩水で処理された対照動物のものに対してさらに正規化された。示されているように、投与後14日で、siRNAコンジュゲートの一例はHSD17B13のmRNAレベルを有意に低下させ、3mg/kgの用量レベルで70%低下した。
図4は、本発明の特定のsiRNAコンジュゲートのカニクイザルにおけるインビボ活性を示す。GalNAc-siRNAコンジュゲートの単回投与をオスのカニクイザルに皮下注射した。注射後14日目に、それぞれの動物の肝臓を収集し、肝臓のHSD17B13のmRNAレベルをRT-qPCRで決定し、3つの内因性対照mRNAレベル(GAPDH、Arf1、Eif1)の平均に正規化した。HSD17B13/内因性対照の比は、生理食塩水で処理された対照動物のものに対してさらに正規化された。示されているように、投与後14日で、siRNAコンジュゲートの一例はHSD17B13のmRNAレベルを有意に低下させ、3mg/kgの用量レベルで70%低下した。
Claims (23)
- 式(I)
R1は標的化リガンドであり;
L1は存在しないか、連結基であり;
L2は存在しないか、連結基であり;
R2は、siRNA1~siRNA119のうちのいずれか1つから選択されるsiRNA分子であり;
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり;
それぞれのRAは、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、及びC1-3アルコキシから独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換されており;
RBは水素もしくは保護基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、もしくは10である〕
の化合物またはその塩。 - R1が-C(H)(3-p)(L3-サッカリド)pであり、
式中、
それぞれのL3が、独立して連結基であり;
pが、1、2、もしくは3であり;
サッカリドが単糖もしくは二糖であるか、
またはその塩である、請求項1に記載の化合物。 - 前記サッカリドが、
XがNR3であり、Yが、-(C=O)R4、-SO2R5、及び-(C=O)NR6R7から選択されるか;もしくはXが-(C=O)-であり、YがNR8R9であり;
R3が水素または(C1-C4)アルキルであり;
R4、R5、R6、R7、R8、及びR9がそれぞれ、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された(C3-C6)シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10が-OH、-NR8R9、もしくは-Fであり;
R11が、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ、及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意選択で置換された5員複素環である〕
またはその塩である、請求項2に記載の化合物。 - 前記siRNAの配列が化学的に修飾されたヌクレオチドを含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記siRNAが、少なくとも1つの2’Ome修飾または2’F修飾を含む、請求項8に記載の化合物。
- 前記siRNAが、少なくとも1つの2’Ome修飾及び少なくとも1つの2’F修飾を含む、請求項9に記載の化合物。
- 前記siRNAが、少なくとも1つの2’Ome修飾及び少なくとも1つの2’F修飾を含む、請求項9に記載の化合物。
- 肝線維症を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と関連する肝線維症を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- アルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- アルコール性脂肪性肝炎(ASH)と関連する肝線維症を治療する方法であって、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
- 肝線維症を治療するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)またはアルコール性脂肪性肝炎(ASH)を治療するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)またはアルコール性脂肪性肝炎(ASH)と関連する肝線維症を治療するための、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物の有効量の使用。
- 前記式(I)の化合物が皮下投与される、請求項12~19のいずれか一項に記載の方法または使用。
- siRNA1-siRNA119からなる群から選択される二本鎖siRNA分子。
- 請求項21に記載の二本鎖siRNA分子を含む組成物。
- 本明細書に記載の発明。
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