JP2024508780A

JP2024508780A - オリゴヌクレオチドおよび炭水化物をコンジュゲートするための組成物

Info

Publication number: JP2024508780A
Application number: JP2023550150A
Authority: JP
Inventors: チャンジェイ．リー，; チェンツァオ，; リーグイ，; プラヴィーンポグラ，; シャンガオスン，; ダニエルランド，; チーリウー，
Original assignee: ワングローブホールディングスリミテッド
Priority date: 2021-02-18
Filing date: 2022-02-18
Publication date: 2024-02-28
Also published as: WO2022175749A1; EP4294449A1; CN117222434A

Abstract

本発明は、オリゴヌクレオチドの標的化ｉｎｖｉｖｏ送達のための、リガンドにコンジュゲートされるオリゴヌクレオチドのための新規の組成物および連結立体配置を提供する。本発明はさらに、疾患または状態を処置するために有効な医薬の調製における、得られた化合物およびその医薬組成物の使用を提供する。第１の態様では、本発明は、治療剤としての化合物であって、上で考察されたとおりに、オリゴヌクレオチドが、エンドサイトーシスによる取り込みを促進し得る肝臓内の受容体細胞に化合物を標的化し得る単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖またはそれらの誘導体などの少なくとも１つのリガンド、例えば、炭水化物リガンドとコンジュゲートしている、化合物に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１８日出願の同時係属中の米国仮特許出願第６３／１５１，０６０号の優先権および利益を主張するものであり、その出願全体が参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、生物医学的用途のために意図したオリゴヌクレオチドと炭水化物リガンドをコンジュゲートする際に使用することができる新規の組成物およびプロセスに関する。

発明の背景
遺伝子モジュレーティング、特に、遺伝子サイレンシングオリゴヌクレオチドは、多くの開発研究努力の焦点となっており、それというのも、これらの一連のヌクレオチドが、多くの疾患を処置または予防するための、ならびに生理学的状態をモジュレートするために大いに有望であるためである。そのようなオリゴヌクレオチドの例には、短／低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称短／低分子干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれる。

多くの生体において、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は遺伝子特異的様式で、ｓｉＲＮＡと呼ばれる短い二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）二重鎖を介して機能する。ｓｉＲＮＡは、リン酸化５’末端およびヒドロキシル化３’末端を有し、等しい長さの２つの３’オーバーハングを形成している、対称で短い（通常は２０～２４塩基対）ｄｓＲＮＡ二重鎖の十分に規定された構造を有する。遺伝子モジュレーションは、多タンパク質ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）を介して媒介され、これは、ｓｉＲＮＡ二重鎖からのアンチセンスｓｉＲＮＡ鎖に結合し、それをほどいて組み込み、次いで、切断のための相補的メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を認識し、標的とし、それにより、転写後様式で、その遺伝子発現を減少させる。

現場では比較的新しく、ａｉＲＮＡは、対称に構成された正準ｓｉＲＮＡのセンス鎖により媒介されるオフターゲット効果、ならびにｓｉＲＮＡの他のオフターゲット機構を克服するために開発された（ＰＣＴ特許公報ＷＯ２００９０２９６８８を参照されたい）。ａｉＲＮＡは、２本のＲＮＡ鎖の長さが等しくない、したがって「非対称」である短いＲＮＡ二重鎖を含むように設計される。例えば、ａｉＲＮＡは、１８～２３ヌクレオチド長さである第１の鎖と、１２～１７ヌクレオチド長さである第２の鎖とを含み、第１の鎖が１～９ヌクレオチドの３’オーバーハングおよび０～８ヌクレオチドの５’オーバーハングを有し得る二重鎖を形成し得る。ａｉＲＮＡ技術は、生物学研究、生物工学および医薬品工業におけるＲ＆Ｄ研究、ならびにＲＮＡｉベースの治療を含めて、現在のｓｉＲＮＡまたはショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）が応用されているすべての分野において使用することができる。

アンチセンス技術は、元々は１９７８年に提案されたコンセプトに基づく高度に選択的な遺伝子サイレンシング技術である（Zamecnik P.C. et al., 1978）。一般に、ＡＳＯ技術の背景にある原理は、アンチセンスオリゴヌクレオチドが標的核酸にハイブリダイズし、転写後機構を介して遺伝子発現をモジュレートすることである。機構は、（１）ＡＳＯの結合が翻訳停止、スプライシングの阻害、もしくは選択的にスプライシングされたバリアントの誘導をもたらす、ＲＮＡ分解の促進を伴わない占有のみ、または（２）ＡＳＯの結合がリボヌクレアーゼＨ１（ＲＮアーゼＨ１）などの内因性酵素を介してＲＮＡの分解を促進する、占有による不安定化；および（３）ＡＳＯが５’ＵＴＲにおける上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）もしくは他の阻害エレメントを遮断して、翻訳効率を上昇させ得る、翻訳の増加、のように広く分類することができる（Stanley T. Crooke et al., 2008; C. Frank Bennett, 2010; Richard G. Lee, 2013; Stanley T. Crooke, 2017）。ＡＳＯの典型的な構造は、ホスホロチオエートとして公知である、イオウ化学修飾を伴う一本鎖デオキシリボヌクレオチド配列である。４０年にわたる研究の後に、アンチセンス技術は、一本鎖オリゴヌクレオチドの様々な化学修飾により改善されてきている。

ｍｉＲＮＡ分子は通常、それ自体の上に折り返してヘアピンを形成するＲＮＡ転写物の非コード領域に由来する。様々な細胞機構を介してその前駆体からプロセシングされた後、成熟ｍｉＲＮＡは、転写後サイレンシングにより遺伝子発現を調節する、植物、動物およびいくつかのウイルスにおいて見出される小さな（約２２ヌクレオチド）ＲＮＡ分子である。

これらの、および他の核酸に基づく治療法は、ドラッガブルでない標的を含む様々な疾患に対して有望な解決を提供する。しかしながら、治療法としてのオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド類似体の応用の進歩にも関わらず、血清安定性、意図された臓器または細胞集団への送達、および細胞膜を通過しての取り込みなどの分野において、これらの治療用オリゴヌクレオチドの重要な薬理学的特性を増強する大きな必要性が依然として存在する。

ｉｎｖｉｖｏでの細胞への、例えば、ヒトの身体などの哺乳動物の身体における治療用オリゴヌクレオチドの好ましい送達は、特異的な標的化と、血清中のタンパク質からを含めて、身体内部の細胞外環境からの保護とを必要とする。特異的標的化を達成するために研究者が用いてきた方法は、標的化部分をオリゴヌクレオチドにコンジュゲートして、治療用オリゴヌクレオチドを所望の標的部位に向けることである。

送達において特異性を改善する方法の１つは、身体に既に存在する受容体媒介エンドサイトーシス活性を利用することによる。取り込みの機構は、細胞膜受容体に結合した分子が膜を通過し、膜構造の陥入を介してまたは送達系と細胞膜との融合によって細胞内に移動することを含む。このプロセスは、受容体への特異的リガンドの結合に続く、細胞表面または膜受容体の活性化を介して開始される。したがって、そのような細胞表面受容体（複数可）を標的とする標的化部分に薬物候補をコンジュゲートすることにより、生来のエンドサイトーシス経路を薬物送達のために効果的に借りることができる。ガラクトース、マンノース、マンノース－６－リン酸を含む糖、ペプチドおよびタンパク質、例えば、トランスフェリン、アシアロ糖タンパク質、ビタミンＢ１２、インスリンならびに上皮成長因子（ＥＧＦ）を認識するものを含めて、多くの受容体媒介エンドサイトーシス機構が公知であり、研究されている。特に、アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰ－Ｒ）は、肝細胞上に高度に豊富な受容体である。ＡＳＧＰ－Ｒは、Ｄ－Ｇａｌについてよりも、Ｎ－アセチル－Ｄ－ガラクトシルアミン（ＧａｌＮＡｃ）について、５０倍高い親和性を示す。しかしながら、このコンジュゲーションシステムを使用する際に、コンジュゲートされたオリゴヌクレオチドの総送達効率、有効性および安全性の決定において、ならびに様々な治療用オリゴヌクレオチドの安定性および製造上の課題への影響において、リンカー構造の設計およびリンカー部分の様々な化学的特質が重要であることが報告されている。
したがって、新しく有効な受容体特異的なリガンド結合型核酸複合体の設計が、様々な生物医学的用途のために依然として強く必要とされている。

国際公開第２００９／０２９６８８号

本発明の概要
第１の態様では、本発明は、治療剤としての化合物であって、上で考察されたとおりに、オリゴヌクレオチドが、エンドサイトーシスによる取り込みを促進し得る肝臓内の受容体細胞に化合物を標的化し得る単糖、二糖、三糖、四糖、オリゴ糖、多糖またはそれらの誘導体などの少なくとも１つのリガンド、例えば、炭水化物リガンドとコンジュゲートしている、化合物に関する。

これらのリガンド結合型化合物は、１つまたは複数の臓器または細胞型、例えば、ヒトでは肝臓の実質細胞を標的とする。一実施形態では、化合物は、１つよりも多い炭水化物リガンド、好ましくは２つまたは３つを含む。別の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多く）のＮ－アセチル－ガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、Ｎ－Ａｃ－グルコサミン（ＧｌｕＮＡｃ）、ガラクトース、ラクトース、またはマンノース（例えば、マンノース－６－リン酸）を含む。また別の実施形態では、本発明の化合物は、ＧａｌＮＡｃ、コレステロール、トコフェロール、ビオチン、シアニン色素、葉酸、ＲＧＤｐ、トランスフェリン、アニスアミド、ラクトビオン酸、ｃＲＧＤ、ヒアルロン酸、低分子量プロタミン、脂質誘導体、ペプチド、環式ペプチド、および複素環からなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つまたはそれよりも多く）のリガンドを含む。

第２の態様では、本発明は、新規の構造を有するリガンド結合型化合物を提供する：

項目１。構造式（Ｇ－Ｈ１）：
［式中、
Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、またはＲ^１１９Ａであり；Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３の少なくとも１個は、Ｒ^１１９Ａであり；
Ｒ^１１９Ａは、細胞表面受容体にドッキングすることができる少なくとも１つのリガンドを含み；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８は、Ｈ、または、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、－Ｏアルキル、－Ｏアルキルフェニル、－アルキル－ＯＨ、－Ｏハロアルキル、－Ｓアルキル、－Ｓアルキルフェニル、－アルキル－ＳＨ、－Ｓハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（アルキル）（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）（アルキルフェニル）、－ＮＨ（アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、－ＣＯＮＨ（アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ^１１５、Ｒ^１１６は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１１９Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドであり；
Ｊ^１１１、Ｊ^１１２、Ｒ^１１９Ｂは、出現ごとにそれぞれ独立に、スペーサーであり；
Ｚ’、Ｚ’’、Ｚ’’’およびＺ’’’’は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯまたはＳであり；
ｎ^１１１、ｎ^１１２は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
オリゴヌクレオチドは、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含む］
を有する化合物。

項目２。構造式（Ｇ－Ｈ１－０１）：
［式中、
Ｊ^１１２Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｊ^１１２Ｂは、１～１０個の炭素原子のアルキレンから選択され；
Ｒ^１１５Ａは、固体支持体またはＨであり；
Ｒ^１１６は、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１１９Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｊ^１１２Ｂは、１～１０個の炭素原子の直鎖アルキレンから選択される］
を有する、項目１に記載の化合物。

項目３。ｎ^１１２が１である、項目１または項目２に記載の化合物。

項目４。Ｒ^１１６がオリゴヌクレオチドを含む、項目１～３のいずれか１つに記載の化合物。

項目５。構造式（Ｇ－Ｈ１－０２）：
を有する、項目４に記載の化合物。

項目６。構造式（Ｇ－Ｈ１－０３）：
を有する、項目４に記載の化合物。

項目７。構造式（Ｇ－Ｈ１－０４）：
［式中、
Ｒ^１１９Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択され；
Ｒ^１１９Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、項目４に記載の化合物。

項目８。Ｊ^１１１、Ｊ^１１２、Ｒ^１１９Ｂが、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１１９Ｂが、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１１９Ｄにより置換されており；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９Ｄが、Ｈ、または、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＳＨ、－ＳＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
ｎ^１１１Ｌが、１、２、３、４または５から選択される、項目７に記載の化合物。

項目９。スペーサーが、１～１０個の炭素原子のアルキレンであり、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、スペーサーが、必要に応じて置換されていないか、または基：Ｈ、もしくは、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_５アルキルから選択される少なくとも１個の基により置換されている、項目１～８のいずれか１つに記載の化合物。

項目１０。分枝基が、
からなる群から選択され：
各ｎが独立に、１～２０であり；
ｍが、２～６である、項目７に記載の化合物。

項目１１。分枝基が、
からなる群から選択される、項目７に記載の化合物。

項目１２。分枝基が、

［式中、各Ａ_１が独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；

各ｎが独立に、１～２０である］
からなる群から選択される、項目７に記載の化合物。

項目１３。分枝基が、
からなる群から選択される、項目７に記載の化合物。

項目１４。構造式（Ｇ－Ｈ１－０５）または（Ｇ－Ｈ１－０６）：
［式中、
各Ｘ’は、表１から独立に選択され；各Ｚ’は、表２から独立に選択され；

表２

表１

Ｒ^１１９Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、項目１に記載の化合物。

項目１５。構造式（Ｇ－Ｈ１－０７）または（Ｇ－Ｈ１－０８）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ｄは、表３から選択され；
各Ｅは、表４から独立に選択され；

表３
Ｚ’は、表２から独立に選択され；

各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含む

表４
］を有する、項目１４に記載の化合物。

項目１６。Ｄが、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される、項目１５に記載の化合物。

項目１７。構造式（Ｇ－Ｈ１－０９）または（Ｇ－Ｈ１－１０）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ａは独立に、ＯまたはＳであり；
Ｘ’は、表１から独立に選択され；
Ｚ’は、表２から独立に選択され；
各Ｄは、表３から選択され；
各Ｅは、表４から独立に選択され；
各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含む］
を有する、項目１４に記載の化合物。

項目１８。ＡがＯである、項目１７に記載の化合物。

項目１９。ＡがＳである、項目１７に記載の化合物。

項目２０。各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、トコフェロール、ビオチン、シアニン色素、葉酸、ＲＧＤｐ、トランスフェリン、アニスアミド、ラクトビオン酸、ｃＲＧＤ、ヒアルロン酸、低分子量プロタミン、脂質誘導体、ペプチド、環式ペプチド、および複素環からなる群から独立に選択される、項目１～１９のいずれか１つに記載の化合物。

項目２１。構造式（Ｇ－Ｈ１－１１）：
［式中、
Ｒ^１１２Ｂは、下に示される構造：
－分枝基－（Ｒ^１１９Ｂ－Ｒ^１１９Ｌ）_ｎ ^１１１Ｌ
を有し；
Ｒ^１１９Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１１９Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され（seleted）、１個または複数の炭素原子は必要に応じて、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で置き換えられており、Ｒ^１１９Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１１９Ｃにより置換されており；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９Ｃは、Ｈ、または、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＳＨ、－ＳＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、項目１～２０のいずれか１つに記載の化合物。

項目２２。構造式ＨＣ－１～ＨＣ－８：
を有する、項目４に記載の化合物。

項目２３。構造式ＨＣ－９：
を有する、項目４に記載の化合物。

項目２４。構造式ＨＣ－５：
を有する、項目４に記載の化合物。

項目２５。オリゴヌクレオチドが、その５’末端および／または３’末端を介して化合物の残りに連結している、項目１～２４のいずれか１つに記載の化合物。

項目２６。オリゴヌクレオチドが低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖を含む、項目２５に記載の化合物。

項目２７。オリゴヌクレオチドが非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）二重鎖を含む、項目２５に記載の化合物。

項目２８。ａｉＲＮＡが、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび０～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目２７に記載の化合物。

項目２９。ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖がセンス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび１～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目２８に記載の化合物。

項目３０。ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖がセンス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび５’平滑末端を含み；
センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目２８に記載の化合物。

項目３１。オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、項目２５に記載の化合物。

項目３２。オリゴヌクレオチドがマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む、項目２５に記載の化合物。

項目３３。構造式（Ｇ－Ｇ１）：
［式中、
Ｒ^１２７は、細胞表面受容体にドッキングすることができる少なくとも１つのリガンドを含み；
Ｒ^１２３、Ｒ^１２４、Ｒ^１２５、Ｒ^１２６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、－Ｏアルキル、－Ｏアルキルフェニル、－アルキル－ＯＨ、－Ｏハロアルキル、－Ｓアルキル、－Ｓアルキルフェニル、－アルキル－ＳＨ、－Ｓハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（アルキル）（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）（アルキルフェニル）、－ＮＨ（アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、－ＣＯＮＨ（アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ^１２１、Ｒ^１２２は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１２８Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドであり；
Ｊ^１２１、Ｊ^１２２、Ｒ^１２８Ｂは、出現ごとにそれぞれ独立に、スペーサーであり；
Ｚ’、Ｚ’’、Ｚ’’’およびＺ’’’’は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯまたはＳであり；
ｎ^１２１、ｎ^１２２は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
前記オリゴヌクレオチドは、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含む］
を有する化合物。

項目３４。構造式（Ｇ－Ｇ１－０１）：
［式中、
Ｊ^１２２Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｊ^１２２Ｂは、１～１０個の炭素原子のアルキレンから選択され；
Ｒ^１２１Ａは、Ｈおよび固体支持体からなる群から選択され；
Ｒ^１２２は、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１２８Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｊ^１２２Ｂは、１～１０個の炭素原子の直鎖アルキレンから選択される］
を有する、項目３３に記載の化合物。

項目３５。ｎ^１２２が１である、項目３３または項目３４に記載の化合物。

項目３６。Ｒ^１２２がオリゴヌクレオチドを含む、項目３３～３５のいずれか１つに記載の化合物。

項目３７。構造式（Ｇ－Ｇ１－０２）：
を有する、項目３６に記載の化合物。

項目３８。構造式（Ｇ－Ｇ１－０３）：

を有する、項目３６に記載の化合物。

項目３９。構造式（Ｇ－Ｇ１－０４）：
［式中、
Ｊ^１２３Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１２８Ａは、下に示されている構造：
－Ｒ^１２８Ｃ－分枝基－（Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ）_ｎ ^１２１Ｌまたは－Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ
を有し；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１２８Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１２８Ｃにより置換されており；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択され、
ｎ^１２１Ｌは、１、２、３、４または５から選択され；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎ^１２１は、２であり；
必要に応じて、Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、項目３６に記載の化合物。

項目４０。スペーサーが１～１０個の炭素原子のアルキレンであり、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、スペーサー（saper）が必要に応じて置換されていないか、または基：Ｈ、もしくは、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_５アルキルから選択される少なくとも１個の基により置換されている、項目３３～３９のいずれか１つに記載の化合物。

項目４１。分枝基が
［式中、各ｎが独立に、１～２０であり；ｍが、２～６である］
からなる群から選択される、項目４０に記載の化合物。

項目４２。分枝基が、
からなる群から選択される、項目４０に記載の化合物。

項目４３。分枝基が、

［式中、各Ａ_１が独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；
各ｎが独立に、１～２０である］
からなる群から選択される、項目４０に記載の化合物。

項目４４。分枝基が、
からなる群から選択される、項目４０に記載の化合物。

項目４５。構造式（Ｇ－Ｇ１－０５）または（Ｇ－Ｇ１－０６）：
［式中、
Ｘ’は、表１から独立に選択され；Ｚ’は、表２から独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、項目３３に記載の化合物。

項目４６。構造式（Ｇ－Ｇ１－０７）または（Ｇ－Ｇ１－０８）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ｚ’は、表２から独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、項目３３に記載の化合物。

項目４７。構造式（Ｇ－Ｇ１－０９）または（Ｇ－Ｇ１－１０）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｄ’は、表９から選択され；
各Ｅは、表４から選択され；
Ｘ’は、表１から独立に選択され；
Ｚ’は、表２から独立に選択され、
各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含み；
ｎ４は、１、２、３および４から独立に選択される］
を有する、項目３３に記載の化合物。

表９

項目４８。Ａが、Ｏである、項目４７に記載の化合物。

項目４９。Ａが、Ｓである、項目４７に記載の化合物。

項目５０。各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、トコフェロール、ビオチン、シアニン色素、葉酸、ＲＧＤｐ、トランスフェリン、アニスアミド、ラクトビオン酸、ｃＲＧＤ、ヒアルロン酸、低分子量プロタミン、脂質誘導体、ペプチド、環式ペプチド、および複素環からなる群から独立に選択される、項目３３～４９のいずれかに記載の化合物。

項目５１。構造式
［式中、
Ｒ^１２９は、下に示されている構造：
－分枝基－（Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ）_ｎ ^１２１Ｌ
を有し；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１２８Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１２８Ｃにより置換されており；
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
ｎ^１２１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、項目３３に記載の化合物。

項目５２。式ＧＣ－１～ＧＣ－８：
において示されている構造を有する、項目３６に記載の化合物。

項目５３。構造式ＧＣ－９
を有する、項目３６に記載の化合物。

項目５４。構造式ＧＣ－５
を有する、項目３６に記載の化合物。

項目５５。オリゴヌクレオチドが、その５’末端および／または３’末端を介して化合物の残りに連結している、項目３３～５４のいずれかに記載の化合物。

項目５６。オリゴヌクレオチドが低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖を含む、項目５５に記載の化合物。

項目５７。オリゴヌクレオチドが非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）二重鎖を含む、項目３３～５４のいずれかに記載の化合物。

項目５８。ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび０～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目５７に記載の化合物。

項目５９。ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖が、センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび１～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目５８に記載の化合物。

項目６０。ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖がセンス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび５’平滑末端を含み；
センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、項目５８に記載の化合物。

項目６１。オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、項目３３～５４のいずれかに記載の化合物。

項目６２。オリゴヌクレオチドがマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む、項目３３～５４のいずれかに記載の化合物。

項目６３。項目１～５５のいずれかに記載の構造式を含む、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）剤。

項目６４。項目１～５５のいずれかに記載の構造式を含む、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）剤。

項目６５。項目１～５５のいずれかに記載の構造式を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）剤。

項目６６。項目１～５５のいずれかに記載の構造式を含む、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）剤。

項目６８。項目１～６０のいずれか１つに記載の化合物または項目６３～６６のいずれか１つに記載の薬剤と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。

疾患または状態を処置するために有効な医薬の調製における、項目１～６０のいずれか１つに記載の化合物または項目６３～６６のいずれか１つに記載の薬剤の使用。

第３の態様では、本発明は、上の第２の態様において提供されたとおりの炭水化物リガンドを含む化合物を特徴とし、炭水化物リガンドの存在が、標的臓器、例えば肝臓への化合物の送達を増加させ得る。したがって、炭水化物リガンドを含む化合物は、標的臓器における疾患または望ましくない状態に関連する遺伝子を標的とするために有用であり得る。例えば、炭水化物リガンドを含む本発明の化合物は、肝炎ウイルスにより発現される核酸を標的とし得る。他の例では、標的遺伝子は、：ＶＩＩ因子、Ｅｇ５、ＰＣＳＫ９、ＡＰＯＣ３、ＴＰＸ２、ａｐｏＢ、ＳＡＡ、ＴＴＲ、ＲＳＶ、ＰＤＧＦベータ遺伝子、Ｅｒｂ－Ｂ遺伝子、Ｓｒｃ遺伝子、ＣＲＫ遺伝子、ＧＲＢ２遺伝子、ＲＡＳ遺伝子、ＭＥＫＫ遺伝子、ＪＮＫ遺伝子、ＲＡＦ遺伝子、Ｅｒｋｌ／２遺伝子、ＰＣＮＡ（ｐ２１）遺伝子、ＭＹＢ遺伝子、ＪＵＮ遺伝子、ＦＯＳ遺伝子、ＢＣＬ－２遺伝子、サイクリンＤ遺伝子、ＶＥＧＦ遺伝子、ＥＧＦＲ遺伝子、サイクリンＡ遺伝子、サイクリンＥ遺伝子、ＷＮＴ－Ｉ遺伝子、ベータ－カテニン遺伝子、ｃ－ＭＥＴ遺伝子、ＰＫＣ遺伝子、ＮＦＫＢ遺伝子、ＳＴＡＴ３遺伝子、サバイビン遺伝子、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ遺伝子、トポイソメラーゼＩ遺伝子、トポイソメラーゼＩＩアルファ遺伝子、ｐ７３遺伝子における変異、ｐ２１（ＷＡＦｌ／ＣＩＰｌ）遺伝子における変異、ｐ２７（ＫＩＰｌ）遺伝子における変異、ＰＰＭｌＤ遺伝子における変異、ＲＡＳ遺伝子における変異、カベオリンＩ遺伝子における変異、ＭＩＢＩ遺伝子における変異、ＭＴＡＩ遺伝子における変異、Ｍ６８遺伝子における変異、腫瘍抑制因子遺伝子における変異、およびｐ５３腫瘍抑制因子遺伝子における変異からなる群から選択され得る。

さらなる一態様では、本発明は、上のいずれかの態様において提供されたとおりの本発明の化合物と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

別の態様では、本発明は、治療または診断目的のために、対象において化合物を特異的標的に送達するための方法を特徴とする。したがって、本発明は、疾患または状態を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の、本発明の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。疾患または状態の処置または予防は、疾患遺伝子の部分的または全体的サイレンシングにより実施される。疾患遺伝子は、患者自身の遺伝子であっても、ウイルスなどの外部に由来する微生物遺伝子であってもよい。

本発明の上述の、および他の目的、態様、特徴、および利点は、次の説明および特許請求の範囲から、さらに明らかになる。

本発明の目的および特徴は、下に記載する図面、および特許請求の範囲を参照することで、より良好に理解され得る。図面は、本発明の核となるアイデアを例示しているが、可能な変形形態のすべてを必ずしも決定するものではない。図面において、様々な図面を通じて同様の部分を示すために、同様の数字が使用される。

図１は、オリゴヌクレオチド－リガンドコンジュゲーションの例示的な構造を図示している。コンジュゲートされた干渉ＲＮＡ二重鎖分子は、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、干渉ＲＮＡ二重鎖分子であり、リガンドは、センス鎖の３’末端で（構造１．１～１．３、中間型ａｉＲＮＡ、平滑末端型ａｉＲＮＡおよびｓｉＲＮＡなど）、アンチセンス鎖の３’末端で（構造２）、センス鎖の５’末端で（構造３）、またはセンス鎖の２つの末端の両方で（構造５）、アンチセンス鎖の２つの末端の両方で（構造４）、アンチセンス鎖の３’末端およびセンス鎖の５’末端で（構造６）、センス鎖の３’末端およびアンチセンス鎖の３’末端で（構造７）、またはセンス鎖の３’末端、アンチセンス鎖の３’末端およびセンス鎖の５’末端で、コンジュゲートし得る。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）であり、リガンドは、アンチセンス鎖の３’末端または／および５’末端でコンジュゲートし得る。

図２は、ＱＰＣＲにより試験されたｅｘｖｉｖｏ取り込みβ－カテニンａｉＲＮＡ結果を図示している。「非ＧａｌＮＡｃ」は非コンジュゲートのａｉＲＮＡである。「ＧａｌＮＡｃ」は、「Ｈｉｓ－クラスター」とコンジュゲートしたａｉＲＮＡである。

図３は、初代肝細胞における、「Ｈｉｓ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」、および「Ｇｌｕ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」とコンジュゲートしたｍＣａｔ１２ａｉＲＮＡのｅｘｖｉｖｏ取り込み効力を図示している。

図４は、ｉｎｖｉｖｏでの「Ｈｉｓ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」、および「Ｇｌｕ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」とコンジュゲートしたｍＣａｔ１２ａｉＲＮＡの取り込み効力を図示している。ａｉＲＮＡは、２０ｍｇ／Ｋｇの用量で皮下投与される。

図５は、ｉｎｖｉｖｏでの「Ｈｉｓ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」、および「Ｇｌｕ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）」とコンジュゲートしたｍＣａｔ１２ａｉＲＮＡの取り込み効力を図示している。ａｉＲＮＡは、２ｍｇ／Ｋｇの用量で皮下投与される。

図６は、ＱＰＣＲにより試験されたｅｘｖｉｖｏ取り込みβ－カテニンａｉＲＮＡ結果を図示している。ａｉＲＮＡを「Ｈｉｓ－クラスター」とコンジュゲートする。ＳＳ－中間は、アンチセンス鎖上に５’オーバーハングを含むａｉＲＮＡ＃１を表す。ＳＳ－３’平滑は、３’センス鎖および５’アンチセンス鎖に平滑末端を有するａｉＲＮＡ＃２を表す。

図７は、ｉｖｖｉｖｏ取り込みβ－カテニンａｉＲＮＡ結果を図示している。ＳＳ－中間は、アンチセンス鎖上に５’オーバーハングおよび３’オーバーハングを含むａｉＲＮＡ＃１を表す。ＳＳ－３’平滑は、３’センス鎖および５’アンチセンス鎖に平滑末端を有するａｉＲＮＡ＃２を表す。

本発明の詳細な説明
Ｉ．定義
別段に特記しない限り、専門用語は、従来の使用法に従って使用される。分子生物学における一般用語の定義は、例えば、J. Krebs et al. (eds.), Lewin's Genes XII、Jones and Bartlett Learning発行、2017 (ISBN 9781284104493); Robert A. Meyers (ed.), Molecular Biology and Biotechnology: a Comprehensive Desk Reference、Anmol Publications Pvt. Ltd発行、2011 (ISBN 9788126531783)；および他の同様の技術参照文献において見出すことができる。

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、または「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別段に明確に規定していない限り、複数形の参照物を含む。例えば、「１つの細胞（ａｃｅｌｌ）」という用語は、その混合物を含めて、複数の細胞を含む。特許請求の範囲が任意の必要に応じた要素を排除するように起草されることもあることがさらに特記される。その場合には、この記載は、請求項の要素の記述と関連して「単に」、「のみ」などのような排他的用語の特許請求の範囲における記述、または「その際、［特定の特徴または要素］は欠けている、」もしくは「［特定の特徴または要素］を除いて」、もしくは「その際、［特定の特徴または要素］は存在しない（含まれない、など）．．．」などの「負の」限定の使用のための根拠として機能するように意図される。

本明細書において、部分について寸法測定が示されている場合、値は、明確に言明されていないか文脈から明らかではない限り、その部分の必要なポーションについての平均、すなわち、言明されている目的に必要とされる部分のポーションについての平均を記載することが意味される。任意の補助的または過剰なポーションが値の計算に含まれることは意味されない。

本明細書で使用される場合、変数についての数値範囲の記述は、その範囲内の値のいずれかと等しい変数で、本発明が実行され得ることを伝えることが意図される。したがって、本質的に不連続である変数では、変数は、範囲の終点を含めて、数値範囲内の任意の整数値と等しくてよい。同様に、本質的に連続している変数では、変数は、範囲の終点を含めて、数値範囲内の任意の実数値と等しくてよい。限定ではないが、例として、０～２の間の値を有すると記載されている変数は、変数が本質的に不連続である場合、０、１または２の値を取り得、変数が本質的に連続している場合、０．０、０．１、０．０１、０．００１の値、または＞０および＜２である任意の他の実数値を取り得る。

本明細書で使用される場合、「約」は、プラスまたはマイナス１０％以内を意味する。例えば、「約１」は「０．９～１．１」を意味し、「約２％」は「１．８％～２．２％」を意味し、「約２％～３％」は「１．８％～３．３％」を意味し、「約３％～約４％」は「２．７％～４．４％」を意味する。

本明細書で使用される場合、「スペーサー」、「リンカー」および「連結」という用語は、化合物の２つの部分、例えば１～１０個の炭素原子のアルキレン、１個または複数の炭素原子がＣ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２からなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられている１～１０個の炭素原子のアルキレン、置換されていないか、またはＨ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、および－ＯＣ_１～Ｃ_５アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の基により置換されている１～１０個の炭素原子のアルキレンを連結するために使用される。

様々なヒドロキシル保護基が本開示で使用され得る。一般に、保護基は、化学的官能基を特異的な反応条件に対して不活性にするものであり、分子の残りの部分を実質的に損なうことなく、分子中のそのような官能基に付加し、かつそこから除去することができる。代表的なヒドロキシル保護基は、Beaucage, et al., Tetrahedron 1992, 48, 2223-2311に、同じくGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 2, 2d ed, John Wiley & Sons, New York, 1991により開示されており、これらはそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、保護基は、塩基性条件下では安定的であるが、酸性条件下では除去され得る。一部の実施形態では、本明細書において使用され得るヒドロキシル保護基の非排他的例には、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、モノメトキシトリチル、９－フェニルキサンテン－９－イル（Ｐｉｘｙｌ）および９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンテン－９－イル（Ｍｏｘ）が含まれる。一部の実施形態では、本明細書において使用され得るヒドロキシル保護基の非排他的例には、Ｔｒ（トリチル）、ＭＭＴｒ（４－メトキシトリチル）、ＤＭＴｒ（４，４’－ジメトキシトリチル）、およびＴＭＴｒ（４，４’，４’’－トリメトキシトリチル）が含まれる。

本明細書で使用される場合、２つの文字または記号の間にあるのではないダッシュ（「－」）は、置換基のための結合点を示すために使用されている。例えば、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ_２は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルを介して結合している。

本明細書で使用される場合、「必要に応じた」または「必要に応じて」は、後で記載される事象または状況が生じてもよいし、または生じなくてもよく、記載に、事象または状況が生じている場合およびそれらが生じていない場合が含まれることを意味する。例えば、「必要に応じて置換されているアルキル」は、下に定義されるとおりの「アルキル」および「置換されているアルキル」の両方を包含する。１個または複数の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基は、立体的に実現不可能、合成上で実行不可能および／または本質的に不安定であるいずれの置換も置換パターンも導入することが意図されないことは当業者に理解される。

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、指定の数の炭素原子、通常は１～２０個の炭素原子、例えば、１～８個または１～６個の炭素原子などの１～１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖を指す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルは、１～６個の炭素原子の直鎖および分枝鎖アルキルの両方を包含する。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が名付けられる場合、その数の炭素を有するすべての分枝および直鎖バージョンが包含されることが意図され；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含むことが意味され；「プロピル」は、ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む。アルキレンは、２個の結合点を有するが、アルキルと同じ残基を指すアルキルのサブセットである。

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から１個の水素分子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を有する、不飽和分枝または直鎖アルキル基を指す。基は、二重結合（複数可）の周りでシスまたはトランス立体配置のいずれであってもよい。典型的なアルケニル基には、これに限定されないが、エテニル；プロパ－１－エン－１－イル、プロパ－１－エン－２－イル、プロパ－２－エン－１－イル（アリル）、プロパ－２－エン－２－イルなどのプロペニル；ブタ－１－エン－１－イル、ブタ－１－エン－２－イル、２－メチル－プロパ－１－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－１－イル、ブタ－２－エン－２－イル、ブタ－１，３－ジエン－１－イル、ブタ－１，３－ジエン－２－イルなどのブテニル；などが含まれる。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、２～２０個の炭素原子、および他の実施形態では、２～１０個、２～８個、または２～６個の炭素原子を有する。アルケニレンは、２個の結合点を有するが、アルケニルと同じ残基を指すアルケニルのサブセットである。

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、親アルキルの隣接する炭素原子から２個の水素分子の除去により誘導される少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を有する、不飽和分枝または直鎖アルキル基を指す。典型的なアルキニル基には、これに限定されないが、エチニル；プロパ－１－イン－１－イル、プロパ－２－イン－１－イルなどのプロピニル；ブタ－１－イン－１－イル、ブタ－１－イン－３－イル、ブタ－３－イン－１－イルなどのブチニル；などが含まれる。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子、および他の実施形態では、２～１０個、２～８個、または２～６個の炭素原子を有する。アルキニレンは、２個の結合点を有するが、アルキニルと同じ残基を指すアルキニルのサブセットである。

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、３－メチルペンチルオキシ、などのような、酸素橋を介して結合した指定の数の炭素原子のアルキル基を指す。アルコキシ基は、酸素橋を介して結合した１～１０個、１～８個、１～６個、または１～４個の炭素原子を通常有する。

本明細書で使用される場合、「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族単環式または多環式炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族単環式または多環式炭化水素環系は、水素と、６～１８個の炭素原子の炭素とのみを含有し、環系内の環の少なくとも１つが完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式、非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含有する。アリール基には、これに限定されないが、フェニル、フルオレニル、およびナフチルなどの基が含まれる。アリーレンは、２個の結合点を有するが、アリールと同じ残基を指すアリールのサブセットである。

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、３～７個の環炭素原子を通常は有する非芳香族炭素環式環を指す。環は、飽和であっても、１個または複数の炭素－炭素二重結合を有してもよい。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニル、ならびに架橋およびかご形環基（caged ring group）、例えば、ノルボルナンが含まれる。

本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを指し、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１個またはそれよりも多くのハロゲン原子、最大許容数のハロゲン原子までで置換されている、規定の数の炭素原子を有する上で定義したとおりのアルキルを指す。ハロアルキルの例には、これに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２－フルオロエチル、およびペンタ－フルオロエチルが含まれる。

「ヘテロシクリル」は、２～１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む、安定な３～１８員非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において別段に具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系である。ヘテロシクリルラジカル中のヘテロ原子は、必要に応じて酸化していてもよい。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化されている。ヘテロシクリルラジカルは部分的に、または完全に飽和している。ヘテロシクリルは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合していてよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例には、これに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが含まれる。

「ヘテロアリール」は、２～１７個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子を含む３～１８員芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式または四環式環系であってよく、環系中の少なくとも１つの環は、完全不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従って環式、非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含有する。ヘテロアリールには、縮合または架橋環系が含まれる。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子（複数可）は必要に応じて酸化されている。１個または複数の窒素原子は、存在する場合、必要に応じて四級化されている。ヘテロアリールは、環（複数可）の任意の原子を介して分子の残りに結合している。ヘテロアリールの例には、これに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３－ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６－ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０－ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８－メタノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６－ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２－オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１－フェニル－１Ｈ－ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８－テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，５－ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３－ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２－ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が含まれる。

本明細書で使用される場合、「固体支持体」という用語は、ＣＰＧなどのオリゴヌクレオチドの合成のための固相担体を含む。

本明細書で使用される場合、「１つのオリゴヌクレオチド」、「複数のオリゴヌクレオチド」という用語は、複数の連結したヌクレオシドを含む化合物を指す。ある特定の実施形態では、「オリゴヌクレオチド」は、短い一本または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ分子であり、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）、およびアプタマーＲＮＡを含む。ある特定の実施形態では、複数のヌクレオシドのうちの１つまたは複数が修飾されている。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のリボヌクレオシド（ＲＮＡにおいての場合）および／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡにおいての場合）を含む。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは一本鎖オリゴヌクレオチドである。一部の他の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ、ａｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡなどの二本鎖干渉ＲＮＡである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドはｃｉｒｃＲＮＡである。一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドはｍＲＮＡである。

本明細書で使用される場合、「ａｉＲＮＡ」という用語は、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖がセンス鎖よりも長く、１９～２７ヌクレオチドからなり、少なくとも１つのヌクレオチドの３’オーバーハング、および０～８ヌクレオチドの５’末端を含み；アンチセンス鎖が、標的ｍＲＮＡと少なくとも７０％相補性であり；センス鎖が１０～２６ヌクレオチドからなり、アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成しており、二本鎖領域が０、１または２個のミスマッチ対（複数可）を含む、非対称干渉ＲＮＡ二重鎖分子である。ａｉＲＮＡの例示的な構造は、その全体が参照により組み込まれるＵＳ２００９／０２０８５６４に記載されている。

本明細書で使用される場合、「中間型」という用語は、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、アンチセンス鎖がセンス鎖よりも長く、少なくとも１個のヌクレオチドの３’オーバーハングおよび５’オーバーハングの両方を含む、干渉ＲＮＡ二重鎖分子を指す。

本明細書で使用される場合、「平滑型」という用語は、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、ＲＮＡ二重鎖分子が少なくとも１個の平滑末端を有し、好ましくはセンス鎖の３’末端またはアンチセンス鎖の５’末端に１つの平滑末端を有する、干渉ＲＮＡ二重鎖分子を指す。

本明細書で使用される場合、「修飾されたオリゴヌクレオチド」という用語は、少なくとも１つの修飾されたヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。

本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオチド」という用語は、少なくとも１つの修飾された糖部分、修飾されたヌクレオシド間連結、および／または修飾された核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。

本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド」という用語は、少なくとも１つの修飾された糖部分、および／または修飾された核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。

本明細書で使用される場合、「天然に存在するヌクレオシド間連結」という用語は、３’－５’ホスホジエステル連結を意味する。

本明細書で使用される場合、「修飾されたヌクレオシド間連結」という用語は、天然に存在するヌクレオチド間結合からの置換またはあらゆる変化を指す。例えば、ホスホロチオエート連結は、修飾されたヌクレオチド間連結である。

本明細書で使用される場合、「天然の糖部分」という用語は、ＤＮＡ（２－Ｈ）またはＲＮＡ（２－ＯＨ）において見出される糖を意味する。

本明細書で使用される場合、「修飾された糖」という用語は、天然の糖からの置換または変化を指す。例えば、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾された糖は、修飾された糖である。

本明細書で使用される場合、「二環式糖」という用語は、２個の非ジェミナル環原子の架橋により修飾されたフロシル環（ｆｕｒｏｓｙｌｒｉｎｇ）を意味する。二環式糖は修飾された糖である。

本明細書で使用される場合、「修飾された核酸塩基」という用語は、アデニン、シトシン、グアニン、チミジン、またはウラシル以外の任意の核酸塩基を指す。例えば、５－メチルシトシンは、修飾された核酸塩基である。「非修飾の核酸塩基」は、プリン塩基アデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）、ならびにピリミジン塩基チミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）、およびウラシル（Ｕ）を意味する。

本明細書で使用される場合、「予防」および「予防すること」は互換的に使用される。これらの用語は、これに限定されないが、予防上の利益を含む、有利か、または所望の結果を得るためのアプローチを指す。「予防上の利益」では、コンジュゲートまたは組成物を、特定の疾患を発生させるリスクがある患者に、またはこの疾患の診断がなされていない場合であっても、疾患の生理学的症状の１つもしくは複数を報告している患者に投与することができる。

本明細書で使用される場合、活性薬剤の「有効量」という用語は、所望の生物学的応答を誘発するために十分な量を指す。この分野の当業者には分かるとおり、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬物動態、処置される疾患、投与様式、および患者などの因子に応じて変動し得る。

本明細書で使用される場合、疾患または障害の「処置」またはそれを「処置すること」という用語は、そのような状態を、それが生じる前に、または後に軽減する、遅延させる、または寛解する方法を指す。処置は、疾患の１つもしくは複数の効果もしくは症状および／または基礎病態を対象としてよい。処置は、あらゆる軽減であってよく、これに限定されないが、疾患または疾患の症状の完全な消失であってよい。同等の処置がされていない対照と比較した場合に、そのような軽減または予防程度は、任意の標準的な技術により測定して少なくとも５％、１０％、２０％、４０％、５０％、６０％、８０％、９０％、９５％、または１００％である。

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、特定の処置のレシピエントとなり得る、これに限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、などを含む任意の動物（例えば、哺乳動物）を指す。典型的には、「対象」および「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、薬理学的有効量のｄｓＲＮＡおよび薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される場合、「薬理学的有効量」、「治療有効量」または単純な「有効量」は、意図された薬理学的、治療上または予防上の結果をもたらすために有効なＲＮＡの量を指す。例えば、疾患または障害と関連する測定可能なパラメーターにおいて少なくとも２５％の低下が存在するときに、所与の臨床処置が有効と判断される場合、その疾患または障害の処置についての薬物の治療有効量は、そのパラメーターにおいて少なくとも２５％の低下をもたらすために必要な量である。

「薬学的に許容される担体」という用語は、治療剤の投与のための担体を指す。そのような担体には、これに限定されないが、食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノール、およびそれらの組合せが含まれる。用語は、細胞培養培地を特に排除する。経口投与される薬物では、薬学的に許容される担体には、これに限定されないが、不活性な希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの薬学的に許容される賦形剤が含まれる。好適な不活性な希釈剤には、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースが含まれる一方で、トウモロコシデンプンおよびアルギン酸は好適な崩壊剤である。結合剤には、デンプンおよびゼラチンが含まれ得る一方で、滑沢剤は、存在する場合、一般に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望の場合、ヒト対象への消化管．ｎｃｅでの吸収を遅らせるために、錠剤をモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングすることができる。

化合物立体配置

本発明の化合物、およびその塩は、それらの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在し得る。そのような互変異性型はすべて、本発明の一部として本明細書において企図される。

鏡像異性型およびジアステレオ異性型を含む、本発明の化合物のすべての立体異性体（例えば、様々な置換基上の不斉炭素により存在し得るもの）は、本発明の範囲内と企図される。本発明の化合物の個別の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に非含有であってもよいし（例えば、規定の活性を有する純粋か、または実質的に純粋な光学異性体として）、または例えば、ラセミ体として、もしくはすべての他の、もしくは他の選択された立体異性体と混和されていてよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓが定義したとおりのＳまたはＲ立体配置を有し得る。ラセミ型は、例えば、分別結晶化、ジアステレオ異性体誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により分割することができる。個別の光学異性体は、ラセミ体から、限定ではないが、例えば、光学的に活性な酸との塩形成、それに続く結晶化などの従来の方法を含む任意の好適な方法により得ることができる。

本発明の化合物をそれらの調製の後に、好ましくは単離および精製して、９５％に等しいかまたはそれよりも多い重量の量（例えば、「実質的に純粋な」化合物Ｉ）を含有する組成物を得、それを次いで、本明細書に記載のとおりに使用または製剤化する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、９９％を超える純度である。

本発明の化合物の立体配置異性体はすべて、混和物で、または純粋か、もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで企図される。本発明の化合物の定義は、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）アルケン異性体の両方ならびに環式炭化水素または複素環式環のシスおよびトランス異性体を包含する。

Ｄ－アミノ酸／Ｌ－アミノ酸

本明細書に記載のペプチドまたはポリペプチド内に含有されるアミノ酸は、Ｌ－またはＤ－立体配置であることが理解される。
ＩＩ．実施形態

本発明は、新規化合物の様々な成分を連結するための新規のリンカー組成物を含む新規化合物を提供する。化合物は、オリゴヌクレオチドを１つまたは複数の標的化リガンドとコンジュゲートする。オリゴヌクレオチドは、天然に存在する（天然から単離されるか、または実験室において合成される）か、または少なくとも１つのサブユニットにおいて化学的に修飾されていてもよい。

一部の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドである。一部の実施形態では、化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドは、主鎖修飾（またはヌクレオシド間連結修飾、例えば、リン酸基修飾）、リボース基修飾、塩基修飾を含む。

ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオシド間連結、または少なくとも１つのメチルホスホネートヌクレオシド間連結、または少なくとも１つの他の修飾されたヌクレオシド間連結、例えば：
を有する。

ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、リボース修飾を含む少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオチドを有する。ある特定の実施形態では、修飾されたリボース部分の２’位は、ＯＲ、Ｒ、ハロ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ_２、ＮＨＲ、ＮＲ_２、またはＣＮから選択される基により置き換えられており、各Ｒは独立に、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ハロは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。一部の実施形態では、修飾されたリボース部分の２’位は、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ－アリル、Ｏ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）_２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_２－Ｏ－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、Ｏ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）、またはＯ－ＣＨ_２－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１）－（ＣＨ_２）_２－Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）から選択される基により置き換えられており、各Ｒ_ｌ、Ｒ_ｍおよびＲ_ｎは独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルである。一部の実施形態では、修飾されたリボース部分は、５’－ビニル、５’－メチル（ＲまたはＳ）、４’－Ｓ、２’－Ｆ、２’－ＯＣＨ_３、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、２’－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆおよび２’－Ｏ（ＣＨ２）_２ＯＣＨ_３置換基の群から選択される。一部の実施形態では、修飾されたリボース部分は、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’（ＬＮＡ）；４’－（ＣＨ_２）－Ｓ－２；４’－（ＣＨ_２）２－Ｏ－２’（ＥＮＡ）；４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２’（ｃＥｔ）および４’－ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）－Ｏ－２’、４’－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）－Ｏ－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（ＯＣＨ_３）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｏ－Ｎ（ＣＨ_３）－２’、４’－ＣＨ_２－Ｎ（Ｒ）－Ｏ－２’の群から選択される二環式糖により置換されており、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、または保護基、４’－ＣＨ_２－Ｃ（Ｈ）（ＣＨ_３）－２’、および４’－ＣＨ_２－Ｃ－（＝ＣＨ_２）－２’である。一部の実施形態では、修飾された糖部分は、２’－Ｏ－メトキシエチル修飾された糖（ＭＯＥ）、４’－（ＣＨ_２）－Ｏ－２’二環式糖（ＬＮＡ）、２’－デオキシ－２’－フルオロアラビノース（ＦＡＮＡ）、およびメチル（メチレンオキシ）（４’－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｏ－２）二環式糖（ｃＥｔ）の群から選択される。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、２’－メトキシエチル、２’－ＯＣＨ_３および２’－フルオロからなる群から選択される化学的に修飾されたヌクレオチドを有する。

オリゴヌクレオチドは、化合物の残り、または「主鎖」に、オリゴヌクレオチドの５’および／または３’末端でコンジュゲートし得る。コンジュゲートされたオリゴヌクレオチドは、一本鎖として送達されるか、または二重鎖の一部として実質的に相補的なオリゴヌクレオチドにハイブリダイズされ得る。実質的に相補的なオリゴヌクレオチドは同様にコンジュゲートされていても、されていなくてもよい。

一実施形態では、コンジュゲートされたオリゴヌクレオチドは、ｓｉＲＮＡ二重鎖の一部（センスもしくはアンチセンス鎖のいずれか、または両方）を形成する。好ましい一実施形態では、コンジュゲートされたオリゴヌクレオチドは、ａｉＲＮＡ二重鎖の一部（センスもしくはアンチセンス鎖のいずれか、または両方）を形成する。別の実施形態では、本発明の原則に従ってコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドをアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）として使用する。また別の実施形態では、本発明の原則に従ってコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドをマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）分子として使用する。図１に示されているとおりのコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドの一部の例示的な実施形態。二重鎖ＲＮＡ分子では、好ましくは、オリゴヌクレオチドは、化合物の残り、または「主鎖」に、センス鎖の３’末端でコンジュゲートし得る。

実施形態１

第１の特徴では、オリゴヌクレオチドは、末端を含む複数の成分を含有する主鎖にコンジュゲートされ、１つよりも多い、例えば、２～８および好ましくは３つのリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）のクラスターが直接、または１つもしくは複数の中間リンカーを介して、ヒスチジン残基に由来する残基により提供される（provide by）結合点で、主鎖に結合している。

一実施形態では、本発明の化合物は、（Ｇ－Ｈ１）、（Ｇ－Ｈ１－０１）～（Ｇ－Ｈ１－１１）に示されているとおりの構造式を有する。

一実施形態では、本発明の化合物は、ＨＣ－１～ＨＣ－９に示されているとおりの構造を有する。

一実施形態では、必要に応じて、化合物の立体配置は、Ｒ異性体またはその混合物である。一実施形態では、化合物の立体配置は、構造式に示されているキラル炭素原子の異性体を意味する。

本発明の化合物では、前記天然に存在する、または化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドは、その５’末端および／またはその３’末端を介して化合物の残りに連結される。

実施形態２

第２の特徴では、オリゴヌクレオチドは、末端を含む複数の成分を含有する主鎖にコンジュゲートされ、１つよりも多い、例えば、２～８および好ましくは３つのリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）のクラスターは直接、または１つもしくは複数の中間リンカーを介して、グルタミン酸残基に由来する部分により提供される結合点で、主鎖に結合している。

一実施形態では、本発明の化合物は、（Ｇ－Ｇ１）、（Ｇ－Ｇ１－０１）～（Ｇ－Ｇ１－１０）に示されているとおりの構造式を有する。

一実施形態では、本発明の化合物は、ＧＣ－１～ＧＣ－９に示されているとおりの構造を有する。

一実施形態では、必要に応じて、化合物の立体配置は、Ｒ異性体またはラセミ体である。一実施形態では、化合物の立体配置は、構造式に示されているキラル炭素原子の異性体を意味する。

ＩＩＩ．実施例
合成
一部の実施形態では、末端を含む複数の成分を含有する主鎖にコンジュゲートされたオリゴヌクレオチド、および１つより多い、例えば、２～８つのリガンド（例えば、ＧａｌＮＡｃ）のクラスターを含む式Ｇ－Ｈ１、Ｇ－Ｈ１－０１～Ｇ－Ｈ１－１１、Ｇ－Ｇ１、Ｇ－Ｇ１－０１～Ｇ－Ｈ１－１０において示される化合物は、３つまたはそれよりも多くの反応部分を含むクラスター主鎖をリガンドおよびオリゴヌクレオチドと反応させることにより合成される。
（実施例１）
ＧＣ－０５（Ｇｌｕ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成

ＧＣ－０５（Ｇｌｕ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成は、下の５ステップとして示された：

ステップ１：中間体Ｎ－２の合成経路。

化合物Ｎ－１３０ｇを２ＭＮａＯＨ４２０ｍＬに溶解し、ＴＨＦ３０ｍＬを添加した。氷浴内で０～５℃に冷却し、ＣｂｚＣｌ３５ｇを、ゆっくり滴下することにより添加した。滴下を完了した後に、室温で１時間撹拌し、完了した反応をＵＰＬＣ－ＭＳ（超高速液体クロマトグラフィー－質量スペクトル）によりモニターした。反応溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×３）で洗浄し、水相を分離し、ＥＡを添加し、冷却後に３ＭＨＣｌでｐＨを４に調整し、ＥＡ相を抽出し、分離し、水相をもう一度ＥＡ３００ｍＬで抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウム（anhydrous sulfuric acid sodium）で乾燥させ、濃縮して、化合物Ｎ－２５１．５８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．０５（［Ｍ－Ｈ］^－）。

ステップ２：中間体Ｍ－３の合成経路。

化合物Ｍ－２の合成

窒素雰囲気下で、Ｍ－１（（Ｒ）－３－ヒドロキシ－メチルブチレート）２０ｇをＤＣＭ２００ｍＬに溶解し、イミダゾール１８ｇを添加し、ＴＢＤＰＳＣｌ５６．２ｇを滴下した。滴下が完了した後に、反応を２時間、室温で行った。ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。飽和塩化アンモニウム２００ｍＬを添加してクエンチし、ＤＣＭ層を分離し、飽和塩化ナトリウムで一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させ、Ｍ－２粗生成物７３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．１０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

化合物Ｍ－３の合成

水酸化ナトリウム１３．６ｇを水８０ｍＬに溶解して、水酸化ナトリウムの水溶液を調製し、Ｍ－２粗生成物７３ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、次いで、水酸化ナトリウムの水溶液を添加した。３５℃で１５時間撹拌した後に、ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。メタノールを４０℃での濃縮により除去し、酢酸エチル５００ｍＬを添加し、ｐＨを２ＭＨＣｌにより調整し、ＥＡ層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）により精製し、Ｍ－３４７．８ｇを濃縮生成物から得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４１．１０（［Ｍ－Ｈ］^－）。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.66-7.69(m, 4H), 7.35-7.45(m,6H), 4.23-4.30(m,1H), 2.43-2.56(m, 2H), 1.14(d, 3H), 8.77(s, 9H).

ステップ３：中間体Ｓ－０４の合成経路。

化合物Ｓ－０２の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｓ－０１２５０ｇを無水ＤＣＭ２Ｌに溶解し、ＴＭＳＯＴｆ１５８ｇを、氷浴下で滴下することにより添加導入した（was added introduced）。滴下が完了した後に、温度を４０℃に上げ、２時間撹拌し、ＴＬＣモニタリングにより、反応を完了した。氷浴内で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１．７Ｌを滴下添加し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、黄色の油状生成物Ｓ－０２２１１ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．１２

化合物Ｓ－０３の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｓ－０２１６９ｇを無水ＤＣＭ１．２Ｌに溶解し、５－ヘキセン－１－アルコール５６．６ｇを添加し、ＴＭＳＯＴｆ５７．３８ｇを氷水浴内で滴下添加し、滴下が完了した後に、反応を終夜、室温で行った。完了した反応をＴＬＣによりモニターし、氷水浴内で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３を滴下添加して、ｐＨを７～８に調整し、次いで、有機相を抽出し、分離した。有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮乾固し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１～４０：１で勾配溶離し、生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して、油状生成物Ｓ－０３９４ｇを得た。ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０．２３。

化合物Ｓ－０４の合成

化合物Ｓ－０３８２ｇを秤量し、アセトニトリル４１０ｍＬ、ＤＣＭ４１０ｍＬおよびＨ_２Ｏ５７３ｍＬを添加し、溶解のために撹拌し、氷浴内で５～１０℃に冷却し、ＮａＩＯ_４１６３ｇおよびＲｕＣｌ_３２．３７ｇを反応系に添加した。室温で２時間撹拌した後に、完了した反応をＴＬＣによりモニターした。反応溶液を、セライトを通して濾過し、濾液を合わせ、水相を抽出し、分離した。有機相を飽和ＮａＨＳＯ_３（２００ｍＬ×３）で３回洗浄した。水相を合わせ、ＤＣＭ６００ｍＬを添加し、ｐＨを２ＭＨＣｌで２～３に調整し、ＤＣＭ相を抽出し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、灰色の固体化合物Ｓ－０４７６ｇを得た、ＥＳＩ－ＭＳｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］^－＝４４６．１７、1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 11.97 (s, 1H, COOH); 7.79 (d, 1H, NH); 5.20 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H); 4.48 (d, 1H); 4.05- 3.98 (m, 3H); 3.86 (dt, 1H); 3.74-3.65 (m, 1H, -OCH₂-CH₂); 3.45-3.37 (m, 1H, -OCH₂-CH₂); 2.19 (t, 2H, -CH₂-COOH); 2.09 (s, 3H, -COCH₃); 1.99 (s, 3H, -COCH₃); 1.88 (s, 3H, -COCH₃); 1.76 (s, 3H, -COCH₃); 1.55-1.45 (m, 4H, 2x(-CH₂)).

ステップ４：中間体Ｇ－６の合成経路。

化合物Ｇ－２の合成

化合物Ｇ－１（（Ｓ）－Ｎ－Ｂｏｃ－グルタミン酸メチルエステル）５０ｇをＴＨＦ５００ｍＬに溶解し、ＮＭＭ２５．２ｍＬを氷水浴内で滴下することにより導入し、５分間撹拌した後に、クロロギ酸イソブチル２６．６ｍＬを滴下することにより導入した。滴下が完了した後、続いて１時間撹拌した。吸引濾過を行い、濾液を収集し、ＮａＢＨ_４８．７３ｇを氷水浴下で濾液に添加した。添加が完了した後に、反応を２時間継続し、試料を採取して、ＴＬＣにより完了した反応をモニターし、水２５０ｍＬを添加し、ＥＡ５００ｍＬを抽出のために添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状生成物Ｇ－２４５．３５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４８．１９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｇ－３の合成

化合物Ｇ－２４５．３５ｇをＤＣＭ５００ｍＬに溶解し、イミダゾール３１．２ｇを添加し、ＴＢＤＰＳＣｌ９１．１ｇを滴下することにより導入した。滴下が完了した後に、混合物を室温で２時間撹拌し、完了した反応をＴＬＣによりモニターした。水１５０ｍＬを反応液に添加し、ＤＣＭ層を抽出し、分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して油状生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＰＥ：ＥＡ＝４０：１～１０：１で勾配溶離し、濃縮して無色透明の油状生成物Ｇ－３３６．７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８６．６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｇ－４の合成

化合物Ｇ－３４６．１５ｇをＤＣＭ５００ｍＬに溶解し、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）７０ｍＬを氷水浴内で滴下することにより導入した。滴下が完了した後に、反応物を反応４時間で室温で撹拌した。完了した反応をＴＬＣによりモニターし、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ５００ｍＬを残留物に滴下することにより導入し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を滴下添加して、ｐＨを８に調整し、ＤＣＭ層を抽出し、分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固して薄黄色の油状物Ｇ－４３６．７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｇ－５の合成

化合物Ｍ－３３１．９ｇをＤＭＦ３００ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ４２ｇおよびＤＩＥＡ２３ｍＬを添加し、室温で１０分間撹拌し、次いで、化合物Ｇ－４３５ｇを添加し、室温に移し、１時間撹拌した。ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム６００ｍＬおよびＥＡ４００ｍＬで抽出した。ＥＡ層を分離し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油状物を得た。粗製の残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～８：１）により精製して、白色の固体生成物Ｇ－５（４１ｇ）を生成した。ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ７１０．３３（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｇ－６の合成

化合物Ｇ－５３３．３ｇをＭｅＯＨ１００ｍＬ、ＴＨＦ１００ｍＬおよび水１００ｍＬの混合物に添加し、水酸化リチウム一水和物５．９２ｇを添加し、室温で８時間反応させた。反応をＴＬＣによりモニターし、反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル４００ｍＬを濃縮残留物に添加し、希塩酸溶液を使用してｐＨを４～５に調整し、抽出し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色透明の油状生成物Ｇ－６３３．８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６９４．３５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ステップ５：化合物ＧＣ－０５の合成経路。

化合物ＨＣ－０２の合成

化合物ＨＣ－０１（トリメチロールアミノメタン）１００ｇをＤＭＳＯ２５０ｍＬに溶解し、次いで、５ＭＮａＯＨ１６．５ｍＬを添加した。氷水浴内で、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル４００ｇを混合物にゆっくり滴下することにより導入した。滴下が完了した後、室温で１８時間撹拌した後に、反応を完了した。飽和塩化ナトリウム溶液２Ｌおよび酢酸エチル５００ｍＬを反応液に添加し、撹拌の後に有機相を分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の化合物ＨＣ－０２を得た。それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１で勾配溶離した。生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して、化合物ＨＣ－０２２６０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０６．３５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＨＣ－０３の合成

中間体Ｎ－２２３．２４ｇをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ１６ｇおよびＨＢＴＵ３８ｇを添加し、室温で２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ５０ｍＬに溶解した化合物ＨＣ－０２５０．４７ｇをゆっくり滴下することにより導入した。滴下が完了した後に、混合物を室温で１時間撹拌し、完了した反応をＴＬＣによりモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム６００ｍＬを反応液に添加し、酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、石油エーテル：酢酸エチル＝８：１～４：１で勾配溶離した。生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して薄黄色の油状物４３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６７．５１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＨＣ－０４の合成

ギ酸１２８０ｍＬを化合物ＨＣ－０３１６０ｇに添加し、室温で６時間撹拌し、完了した反応をＴＬＣによりモニターし、ギ酸を減圧下で蒸発させて、薄黄色の油状物を得た。トルエン３００ｍＬを残留物に添加し、トルエンを減圧下で蒸発させて、油状化合物ＨＣ－０４１１１．８５ｇを得た。¹HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.18(brs,3H),7.37-7.30(m,5H),7.20(t,1H),7.92(s,1H),5.00(s,2H),3.58-3.55(m,12H),2.97(q,2H),2.37-2.47(m, 6H),2.04(t,2H),1.46-1.36(m,4H),1.17-1.29(m,4H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９７．２９（［Ｍ－Ｈ］^－）

化合物ＨＣ－０５の合成

化合物ＨＣ－０４１１０．７２ｇをＤＭＦ８００ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ１０７．４８ｇおよびＨＢＴＵ２５３．２８ｇを添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した後に、ＤＭＦ２００ｍＬに溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート１０１．３ｇをゆっくり滴下することにより導入した。滴下が完了した後に、混合物を室温で１時間撹拌し、完了した反応をＴＬＣによりモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２Ｌを反応液に添加し、酢酸エチル８００ｍＬで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール＝８０：１～２０：１で勾配溶離した。生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して油状化合物ＨＣ－０５２２０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６７．７０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＨＣ－０６の合成

化合物ＨＣ－０５７９．６８ｇをＤＣＭ８８０ｍＬに溶解し、氷水浴内で冷却し、トリフルオロ酢酸１９０ｇを滴下することにより導入した。滴下が完了した後に、混合物を室温で４時間撹拌し、完了した反応をＵＰＬＣ－ＭＳによりモニターした。ＤＣＭを減圧下で蒸発させ、トルエン６００ｍＬを添加し、濃縮乾固して油状化合物ＨＣ－０６１２１．６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６７．６１（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＨＣ－０７の合成

化合物Ｓ－０４９０ｇをＤＭＦ２６５ｍＬに溶解し、ＤＩＰＥＡ７２ｇを添加し、ＨＢＴＵ５２ｇを添加し、化合物ＨＣ－０６６２ｇをＤＭＦ２５０ｍＬに溶解し、２０分間撹拌した後に、ＤＩＰＥＡ７２ｇをゆっくり滴下することにより導入した。飽和炭酸水素ナトリウム１０００ｍＬを反応液に添加し、酢酸エチル５００ｍＬを添加し、酢酸エチル層を抽出し、分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１で勾配溶離した。生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して白色の固体の化合物ＨＣ－０７７５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０２８．４６（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＨＣ－０８の合成

化合物ＨＣ－０７１０ｇをメタノール８０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ（パラジウム）／Ｃ１ｇを添加し、空気を水素に３回置き換え、室温で８時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別した。濾液を濃縮し、乾燥させてオフホワイト色の固体の化合物ＨＣ－０８８．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９６１．３７（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＧＣ－０１の合成

中間体Ｇ－６２．０ｇをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ１．４１ｇおよびＤＩＥＡ５５７ｍｇを添加し、室温で２０分間、窒素雰囲気下で撹拌し、化合物ＨＣ－０８６．６２ｇを添加した。室温で１時間撹拌した後に、試料を採取して、ＴＬＣにより完了した反応をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム２００ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを反応液に添加し、有機相を抽出し、分離した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１～１０：１で勾配溶離した。生成物溶離液を収集し、濃縮乾固して、白色の固体の化合物ＧＣ－１４．９３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６６．７２（［（Ｍ＋３）／３］^＋）。

化合物ＧＣ－０２の合成

化合物ＧＣ－０１２０．４ｇをＴＨＦ２００ｍＬに溶解し、１ＭＴＢＡＦ－ＴＨＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）溶液２５ｍＬを添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１で勾配溶離し、生成物溶離液を濃縮して白色の固体の化合物ＧＣ－０２１０．３９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６１．５５（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＧＣ－０３の合成

窒素雰囲気下で、化合物ＧＣ－０２５．１４ｇを無水ピリジン４０ｍＬに溶解し、ＤＭＴｒＣｌ４．４３ｇを添加した。室温で０．５時間の反応後に、試料を採取して、完了した反応をモニターし、メタノール１０ｍＬを添加して反応をクエンチした。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１で勾配溶離し、白色の固体の化合物ＧＣ－３４．５４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６１．５９（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。

化合物ＧＣ－０４の合成

窒素雰囲気下で、化合物ＧＣ－０３３．５ｇを無水ピリジン３０ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ１０ｍｇおよびコハク酸無水物１．５７ｇを添加し、混合物を室温で７２時間撹拌し、完了した反応をＴＬＣによりモニターした。ピリジンを濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１～１０：１で勾配溶離し、生成物溶離液を濃縮して白色の固体の化合物ＧＣ－０４３．６１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１１．５０（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 7.89-7.82(m, 6H), 7.76-7.74(m, 4H), 7.38-7.36(m, 2H), 7.31-7.27(m, 2H), 7.24-7.16(m, 5H), 6.99(s, 1H), 6.88-6.81(m, 4H), 5.21(d, 2H), 4.98-4.95 (m, 3H), 4.50-4.47(m, 3H), 4.04-4.01(m, 10H), 3.91-3.86(m, 6H), 3.73-3.69(m, 12H), 3.54-3.52(m, 12H), 3.41-3.39(m, 4H), 3.04-3.02(m, 12H), 2.68-2.63(m, 9H), 2.29-2.26(m, 8H), 2.10(s, 9H), 2.06-2.02(m, 8H), 1.99(s, 9H), 1.89(s, 9H), 1.77(s, 9H), 1.52-1.44(m, 18H), 1.11(d, 3H).

化合物ＧＣ－０５の合成

化合物ＧＣ－０４２４６ｍｇを無水アセトニトリル１０ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ４６ｍｇおよびＤＩＰＥＡ２７ｍｇを添加し、振盪機内で１０分間振盪した。ＬＣＡＡ－ＣＰＧ８００ｍｇ（１００μｍｏｌ／ｇ）を上述の反応液に添加し、終夜、室温で振盪した。２日目に、反応液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ＣａｐＡ５ｍＬ（２０％ＮＭＩ－８０％ＡＣＮ）およびＣａｐＢ５ｍＬ（２０％ＡＣ_２Ｏ－３０％ルチジン－５０％ＣＡＮ）を濾過ケーキに添加し、振盪機内で逐次的に室温で２時間振盪した。反応液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、真空下、室温で２時間乾燥させて、化合物ＨＣ－１３７８０ｍｇを４５μｍｏｌ／ｇの測定負荷で得た。
（実施例２）
ＨＣ－１３（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成

ＨＣ－１３（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成を下に示した（was show below）（２ステップ）：

ステップ１：化合物Ｈ－０９の合成経路

化合物Ｈ－０２の合成

水酸化ナトリウム３８．４ｇを水４００ｍＬに溶解し、ＴＨＦ４００ｍＬを添加した。混合物を氷水浴内で冷却し、それにＬ－Ｈ－０１（ヒスチジン）５０ｇを添加し、撹拌することにより溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル１７５ｇを添加し、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濾過し、濃縮した。ＭＴＢＥ２００ｍＬを濃縮残渣に添加し、洗浄および抽出を３回行った。水層を分離し、酢酸エチル５００ｍＬを添加し、ｐＨを３Ｍ塩酸で２～４に調整した。ＥＡ層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて白色の固体９８ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．２５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｈ－０３の合成

化合物Ｈ－０２１１０ｇを窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ８８０ｍＬに溶解した。氷浴内で０～５℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ）１．１Ｌを反応溶液にゆっくり滴下し、室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣにより完全にモニターした。反応混合物の温度を氷浴内で０～１０℃に冷却した後に、反応をメタノール２３０ｍＬを滴下添加することによりクエンチした。ＴＨＦを濃縮し、酢酸エチル（l ethyl acetate）８００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍＬを残渣に添加して抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、化合物Ｈ－０３粗生成物１０６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）、¹H-NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.69(s,1H), 7.37(s,1H), 6.68(d,1H), 4.82(s,1H), 3.68-3.82(m,1H), 3.29-3.43(m,2H), 2.89(dd,1H), 2.54(d,1H), 1.57(s,9H),1.34(s,9H).

化合物Ｈ－０４の合成

化合物Ｈ－０３１０６ｇをジクロロメタン１Ｌに溶解し、イミダゾール３８ｇを添加し、ＴＢＤＰＳＣｌ１２８ｇを反応溶液に滴下添加した。滴下の後に、反応物を室温で１時間反応させた。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。飽和塩化ナトリウム４００ｍＬを反応溶液に添加し、ＤＣＭ層を抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより勾配溶離、（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～２０：１）で精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮させ、乾燥させて、白色の固体１０６ｇを得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.71(s, 1H), 7.63-7.65(m, 4H), 7.41-7.48(m,6H), 6.85(d, 1H), 3.91-4.02(m,1H), 3.61(d, 2H), 3.04(dd, 1H), 2.57-2.63(m, 1H), 1.58(s, 9H), 1.35(s,9H), 1.01(s, 9H).

化合物Ｈ－０５の合成

化合物Ｈ－０４８０ｇを氷酢酸２４０ｍＬに溶解し、終夜、８０℃で撹拌した。ＴＬＣによりモニターして反応が完了した後に、混合物を氷水浴内で冷却し、次いで、酢酸エチル４００ｍＬを添加し、４Ｍ水酸化ナトリウムを滴下添加して、ｐＨを８～９に調整した。有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、凝縮し、乾燥させて、白色の固体６６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８０．２７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｈ－０６の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｈ－０５３７．８ｇをＤＭＦ２５０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム３３．４ｇを添加し、室温で３０分間撹拌した。ＤＭＦ４０ｍＬに溶解したブロモ酢酸メチル１４．５ｇを溶液に滴下添加した。滴下の後に、室温で０．５時間撹拌し、ＵＰＬＣ－ＭＳを使用して、反応が基本的に完了したことをモニターした。ＥＡ３００ｍＬおよび飽和塩化アンモニウム２５０ｍＬを反応溶液に添加し、ＥＡ層を分離し、飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより勾配溶離（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１）で精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて、固体３５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．３６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｈ－０７の合成

化合物Ｈ－０６２６ｇをＤＣＭ２６０ｍＬに溶解し、溶液を氷水浴により冷却し、トリフルオロ酢酸４５ｍＬを滴下添加した。滴下の後に、反応物を室温に上げ、１時間撹拌し、ＵＰＬＣ－ＭＳを使用して反応の完了をモニターした。ＴＦＡを濃縮し、ＤＣＭ２００ｍＬを残渣に添加し、飽和炭酸水素ナトリウムを滴下添加して、ｐＨを８～９に調整し、ＤＣＭ層を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、油状物２１．８９ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．３０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｈ－０８の合成

化合物Ｍ－３１７．５３ｇをＤＭＦ１０５ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ２１．２１ｇおよびＤＩＥＡ１２．２ｍＬを窒素雰囲気下で添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、化合物Ｈ－０７２１ｇのＤＭＦ溶液１００ｍＬを２０分で滴下した。室温で１時間撹拌し、得られた試料をＴＬＣによりチェックして、反応の完了をモニターした。ＥＡ２００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム５００ｍＬを反応溶液に添加し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより勾配溶離（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）で精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて油状物質２０．２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７６．５０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｈ－０９の合成

化合物Ｈ－０８１９．６６ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、メタノール１００ｍＬを添加し、室温で撹拌することにより溶解した。水酸化リチウム３．２ｇを添加し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。メタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。酢酸エチル１００ｍＬを濃縮残渣に添加し、２ＭＨＣｌを使用して、ｐＨを３～４に調整した。飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、乾燥させて、白色の固体の化合物Ｈ－０９１３ｇを得た。¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ7.85(d, 1H), 7.52-7.65(m, 9H), 7.34-7.47(m, 12H), 6.77(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.20-4.24(m, 1H), 4.09-4.14(m, 1H), 3.53-3.59(m, 2H), 2.80(dd, 1H), 2.63(dd, 1H), 2.39(dd, 1H), 2.24(dd, 1H), 9.67(d, 21H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７６２．４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ステップ２：化合物ＨＣ－１３の合成経路

化合物ＨＣ－０２～ＨＣ－０８の合成方法は、ＧＣ－０５（Ｇｌｕ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）における合成経路と同じである。

化合物ＨＣ－０９の合成

化合物Ｈ－０９３．９ｇをＤＭＦ４０ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ２．９２ｇおよびＤＩＰＥＡ２ｇを添加し、室温で１５分間撹拌した。中間化合物ＨＣ－０８１１．５ｇをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、撹拌することにより上の系にゆっくり添加し、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。酢酸エチル１００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍＬを反応溶液に添加し、ＥＡ層を抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製した。生成物溶離液を収集し、減圧下で乾燥させて白色の固体１０．５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８８９．４４（［（Ｍ＋３）／３］^＋）。

化合物ＨＣ－１０の合成

化合物ＨＣ－０９１０．１ｇ（s10.1 g）をＴＨＦ１５０ｍＬに溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）１１．４ｍＬを添加し、終夜、室温で撹拌した。ＬＣ－ＭＳによりモニターして反応が完了した後に、溶媒を減圧下での蒸留により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより勾配溶離（塩化メチレン：メタノール＝５０：１～１０：１）で精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて、白色の固体７．５３ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９４．９４（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＨＣ－１１の合成

化合物ＨＣ－１０３．９ｇを無水ピリジン３３ｍＬに溶解し、ＤＭＴｒＣｌ１．０３ｇを撹拌により溶液に添加した。室温で１０分間撹拌した後に、ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。反応をメタノール１２ｍＬによりクエンチし、溶媒を減圧下での蒸留により除去した。湿式充填を介するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、勾配溶離（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～２０：１）で精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて、淡黄色の固体３．６２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０９４．９５（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。

化合物ＨＣ－１２の合成

化合物ＨＣ－１１３．６ｇを無水ピリジン３６ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ２０ｍｇおよびコハク酸無水物２．９ｇを添加し、終夜、室温で窒素雰囲気下で撹拌した。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。ピリジンを減圧下での蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～１０：１）により精製した。生成物溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて、白色の固体２ｇを得た。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.02-7.92(m, 10H), 7.43-7.38(m, 3H), 7.31-7.20(m, 8H), 7.06(s, 1H), 6.88-6.86(m, 4H), 6.64(s, 1H), 5.20(d, 3H), 4.98(dd, 3H), 4.55-4.49(m, 5H), 4.20-4.15(m, 2H), 4.05-3.97(m, 8H), 3.87(q, 3H), 3.73(s, 6H), 3.68-3.73(m, 3H), 3.55-3.52(m, 12H), 3.41-3.39(m, 4H), 3.04-3.01(m, 14H), 2.90(d, 2H), 2.77-2.59(m, 4H), 2.30-2.26(m, 8H), 2.10(s, 9H), 2.06-2.03(m, 8H), 1.99(s, 9H), 1.88(s, 9H), 1.77(s, 9H), 1.52-1.43(m, 20H), 1.27-1.20(m, 9H), 1.11(d, 3H),ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４５．０５（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。

化合物ＨＣ－１３の合成

化合物ＨＣ－１２２３６ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ４９．６ｍｇおよびＤＩＰＥＡ２９．８ｍｇを添加し、混合物を振盪機内で１０分間振盪した。ＬＣＡＡ－ＣＰＧ８００ｍｇ（９６μｍｏｌ／ｇ）を反応溶液に添加し、終夜振盪した。翌日、反応溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ＣａｐＡ５ｍＬ（２０％ＮＭＩ－８０％ＣＡＮ）およびＣａｐＢ５ｍＬ（２０％ＡＣ_２Ｏ－３０％ルチジン－５０％ＣＡＮ）を濾過ケーキに添加した。混合物を振盪機内で室温で２時間振盪し続け、反応溶液を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリルで洗浄し、真空下、室温で２時間乾燥させて、４６μｍｏｌ／ｇの負荷で化合物ＨＣ－１３７８０ｍｇを得た。
（実施例３）
Ｂ－９（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成

Ｂ－９（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成を下に示した（２ステップ）：

ステップ１：化合物Ｙ－０３の合成経路

化合物Ｙ－０１の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｓ－０２１６９ｇを無水ＤＣＭ１．２Ｌに溶解し、１－ベンゾキシエタノール８３．６ｇを添加し、ＴＭＳＯＴｆ５７．３８ｇを滴下し、反応を終夜、室温で実施した。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターし、氷水浴内で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３を滴下してｐＨを７～８に調整し、次いで、有機相を抽出し、分離した。有機相を飽和ＮａＣｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｙ－０１１８２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｙ－０２の合成

化合物Ｙ－０１８０ｇをメタノール６００ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ８ｇを添加した。空気を水素に３回置き換えた後に、反応を室温で１０時間撹拌しながら完了した。パラジウム炭素を濾別し、濾液を濃縮し、乾燥させて灰色の固体５９．８６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．１９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｙ－０３の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｙ－０２（５０．０ｇ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２５００ｍＬに溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ４５ｍＬを添加し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホリド（N, N-diisopropyl chlorophosphoride）４０ｇを添加し、撹拌により室温で２時間反応させた。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターし、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより迅速に分離して、化合物Ｙ－０３４６．０２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０９．１９（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ステップ２：化合物Ｂ－９の合成経路

化合物Ｂ－２の合成

化合物ＳＭ－２２０．２４ｇ（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．から購入）をＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、次いで、ＤＩＰＥＡ１５．２６ｇおよびＨＢＴＵ３０．１３ｇを添加し、室温で２０分間撹拌した。ＤＭＦ５０ｍＬに溶解した化合物Ｂ－１２０．０２ｇ（ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋＳｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．から購入）を反応溶液に滴下添加した。滴下の後、室温で１時間撹拌した後に、ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。飽和炭酸水素ナトリウム６００ｍＬを反応溶液に添加し、次いで、酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムにより勾配溶離（石油エーテル：酢酸エチル）で精製した。生成物溶離液を収集し、濃縮し、乾燥させて化合物Ｂ－２３３．２０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３８．４０（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物Ｂ－３の合成

化合物Ｂ－２３３ｇを５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトニトリル４００ｍＬに溶解し、アクチベーター１８０ｍＬ（１Ｍ４，５－ジシアンイミダゾール／１％Ｎ－メチルイミダゾール）を系に添加し、アセトニトリル１００ｍＬに溶解したＹ－０３９０ｇを系に滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後に、ｔｅｒｔ－ブチル過酸化水素／アセトニトリル／水（１０：８７：３）１６０ｍＬを反応溶液に添加し、ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターした。溶媒を減圧下での蒸留により除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物Ｂ－３７７．４５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１２８．７９（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物Ｂ－４の合成

化合物Ｂ－３６０ｇをメタノール６００ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ６ｇを添加した。水素を３回用いた後に、室温で８時間撹拌した後に、反応は完了した。パラジウム炭素を濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて、灰色の固体５１．５４ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０６１．７４（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物Ｂ－５の合成

化合物Ｈ－０９１６ｇをＤＭＦ１６０ｍＬに溶解し、ＨＢＴＵ１１．６ｇおよびＤＩＰＥＡ５．９ｇを添加し、室温で１５分間撹拌した。中間化合物Ｂ－４４６ｇをＤＭＦ４００ｍＬに溶解し、次いで、溶液を撹拌することにより上の系にゆっくり滴下し、室温で３０分間撹拌し、ＵＰＬＣ－ＭＳを使用して反応の完了をモニターした。酢酸エチル４００ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム４００ｍＬを反応溶液に添加し、ＥＡ層を抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物の溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて白色の固体４２．１ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９５６．２０（［（Ｍ＋３）／３］^＋）。

化合物Ｂ－６の合成

中間化合物Ｂ－５４０．０ｇを無水ＴＨＦ６００ｍＬに溶解し、ＴＢＡＦ４５．６ｍＬ（ＴＨＦ中１Ｍ）を撹拌することにより室温で添加し、終夜撹拌した。ＵＰＬＣ－ＭＳを使用して、反応の完了をモニターした。溶媒を減圧下により除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより勾配溶離（ジクロロメタン／メタノール）で溶離した。生成物の溶離液を収集し、凝縮し、乾燥させて、白色の固体２３．１０ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７．２８（［（Ｍ＋３）／３］^＋）。

化合物Ｂ－７の合成

窒素雰囲気下で、化合物Ｂ－６（３０．０ｇ）を無水ピリジン３００ｍＬに溶解し、ＤＭＴｒＣｌ６．２ｇを添加し、３０分間、室温で撹拌した。ＴＬＣを使用して反応の完了をモニターし、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー分離を行って、白色の結晶固体（２３．０２ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７９７．３８（［（Ｍ－３０２＋３）／３］^＋）。

化合物Ｂ－８の合成

窒素雰囲気下で、Ｂ－７１０ｇを無水ピリジン１００ｍＬに溶解し、ＤＭＡＰ１００ｍｇおよびコハク酸無水物５．６ｇを添加し、室温で７２時間撹拌した。反応が完了した後に、ピリジンを濃縮し、生成物化合物Ｂ－８をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．４６ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３０．３３（［（Ｍ－３０２＋３）／３］^＋）。

化合物Ｂ－９の合成

化合物Ｂ－８３ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、ＨＡＴＵ６５０ｍｇおよびＤＩＥＡ３００ｍｇを添加し、室温で１０分間振盪し、ＣＰＧ－ＮＨ_２１０ｇ（９６ｕｍｏｌ／ｇ）を添加した。次いで、終夜、振盪し続けた。濾過、およびアセトニトリルによる浸出を行い、ｃａｐＡ５０ｍＬおよびｃａｐＢ５０ｍＬを濾過ケーキに添加し、次いで、２時間振盪し続けた。濾過、およびアセトニトリルによる浸出を行い、真空下で３時間乾燥させ、化合物Ｂ－９１１．２ｇを４５μｍｏｌ／ｇ負荷量で得た。
（実施例４）
ＳＣ－１３（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成

ＳＣ－１３（Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ）の合成を下に示した：

化合物ＳＣ－０２の合成

出発材料を３－アミノ－３－（２－ヒドロキシエチル）－１，５－ペンタンジオールに置き換え、合成方法は化合物ＨＣ－０２と同じであった。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４８．３５（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＳＣ－０３の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０３と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．６６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）

化合物ＳＣ－０４の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０４と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３９．３０（［Ｍ－Ｈ］^－）。

化合物ＳＣ－０５の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０５と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１０９．１６（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＳＣ－０６の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０６と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８０９．４７（［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

化合物ＳＣ－０７の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０７と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１０４９．２３（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＳＣ－０８の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０８と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９８２．０９（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＳＣ－０９の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－０９と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ９０２．６２（［（Ｍ＋３）／３］^＋）。

化合物ＳＣ－１０の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－１０と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１５．５２（［（Ｍ＋２）／２］^＋）。

化合物ＳＣ－１１の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－１１と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１１５．５６（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。

化合物ＳＣ－１２の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路における化合物ＨＣ－１２と同じである。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１６５．６２（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。¹HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.01-7.88(m, 10H), 7.40-7.34(m, 3H), 7.29-7.18(m, 8H), 7.06(s, 1H), 6.78-6.82(m, 4H), 6.60(s, 1H), 5.18(d, 3H), 4.96(dd, 3H), 4.54-4.46(m, 5H), 4.20-4.15(m, 2H), 4.05-3.93(m, 8H), 3.82(q, 3H), 3.70(s, 6H), 3.65-3.71(m, 3H), 3.55-3.50(m, 12H), 3.41-3.34(m, 4H), 3.04-3.01(m, 14H), 2.87(d, 2H), 2.77-2.56(m, 4H), 2.30-2.26(m, 8H), 2.10(s, 9H), 2.06-2.01(m, 8H), 1.96(s, 9H), 1.94-1.90(m, 6H),1.85(s, 9H), 1.75(s, 9H), 1.52-1.43(m, 20H), 1.27-1.20(m, 9H), 1.11(d, 3H),ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１４５．０５（［（Ｍ－３０２）＋２）／２］^＋）。

化合物ＳＣ－１３の合成

その合成方法は、Ｈｉｓ（Ｒ）－クラスターＧａｌＮＡｃ合成経路におけるＨＣ－１３と同じである。
（実施例５）
本発明により提供されるコンジュゲートされたオリゴヌクレオチドの合成

天然に存在する、または化学的に修飾されたオリゴヌクレオチドを通常の方法、例えば、固相方法により合成した。そして、化合物コンジュゲートされたオリゴヌクレオチドを下に示されているとおりの例示的な方法により合成した：

オリゴコンジュゲートＧＣ－０５（Ｇｌｕ－Ｒ－クラスターＧａｌＮＡｃ）の調製

固相合成のステップ

当技術分野で公知のホスホロアミダイト固相合成方法を使用する際に、ＧＣ－０５を固相合成担体として使用し、ＭｅｒＭａｄｅ１９２固相シンセサイザーにより、ヌクレオシドモノマーを３’から５’方向の配列順序で１つずつ接続した。ヌクレオシドモノマーの各接続は、４つのステップ：脱保護、カップリング、キャッピングおよび酸化を含んだが、上述のステップの標準的な手順は当業者に公知であり、すべてのモノマー溶液を０．１Ｍアセトニトリル溶液で調製した。

固相合成試薬を次のとおりに構成した：
洗浄：アセトニトリル
ブロック解除：ジクロロメタン中３％ジクロロ酢酸
アクチベーター：アセトニトリル中０．２５Ｍ５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾール
キャッピング試薬Ａ：ＴＨＦ／ルチジン／無水酢酸（８：１：１）
キャッピング試薬Ｂ：１５％ＮＭＩ／ＴＨＦ、ＧＬ３８仕上
酸化試薬：ＴＨＦ／ピリジン／Ｈ_２Ｏ中０．０２ＭＩ２
硫化試薬：０．１０ＭＤＤＴＴ溶液

例として１μｍｏｌの合成スケールを採用した場合の固相合成条件は次のとおりである：

切断および脱保護のステップ

上の固相合成のステップにより得られたオリゴ支持体を１ｍＬ遠心管に添加し、濃水酸化アンモニウム５０～１００μＬを添加し、５０～６０℃で１０時間培養し、液体の上清を遠心分離により取り出し、２倍体積のアセトン－エタノール（８０：２０）溶媒を液体の上清に添加し、白色の沈澱物を沈澱させ、上清を１０，０００ｇでの遠心分離により除去して、沈澱した生成物を得、沈澱物を０．２Ｍ酢酸ナトリウム溶液に再溶解した。

精製、脱塩および凍結乾燥のステップ

１ｍＬ体積を有するイオンクロマトグラフィーカラム（充填剤ＮａｎｏＱ３０をロードした）を使用して、精製をＡｖａｎｔ１５０精製装置で実施した。

詳細な条件は：
バッファーＡ：２０ｍＭリン酸ナトリウム－１０％アセトニトリル－水バッファー溶液（ｐＨ７．５）、
バッファーＢ：２．０ＭＮａＣｌ－２０ｍＭリン酸ナトリウム－アセトニトリル－水バッファー溶液（ｐＨ７．５）；
溶離勾配：バッファーＢ０～５０％、バッファーＡ１００～５０％
である。

溶離液を収集し、合わせ、Ｇ２５Ｓｅｐｈａｄｅｘカラムを脱塩のために最後に使用し；脱塩された生成物溶液のＯＤ２６０濃度値を測定し、生成物含有量を計算し、最後に凍結乾燥のために遠心管に入れて、白色のフリーズドライ生成物を得た。

検出：逆相ＵＰＬＣ－ＭＳタンデム質量分析法を検出のために使用し、純度は９０％超であり、ｍ／ｚ［Ｍ－７／７］^－、［Ｍ－８／８］^－、［Ｍ－９／］^－の特徴的なイオンピークが質量分析法で示された。ＧＣ－０５－ＯＬＩＧＯに言及したＡＳ－Ｏｌｉｇｏの合成例では、ＧＣ－０５－ＯＬＩＧＯを参照し、Ｕｎｙｌｉｎｋｅｒ－ＣＰＧ（ＧｌｅｎＲｅｓｅａｒｃｈ製）を合成のための固相合成担体として使用した。

ＯｌｉｇｏコンジュゲートＨｉｓ－Ｒ－クラスターＧａｌＮＡｃの合成例では、ＧＣ－０５－ＯＬＩＧＯにを参照し、ＨＣ－１３を合成のための固相合成担体として使用した。

ＯｌｉｇｏコンジュゲートＨｉｓ－Ｒ－クラスターＧａｌＮＡｃの合成例では、ＧＣ－０５－ＯＬＩＧＯを参照し、ＳＣ－１３を合成のための固相合成担体として使用した。

ＯｌｉｇｏコンジュゲートＨｉｓ－Ｒ－クラスターＧａｌＮＡｃの合成例では、ＧＣ－０５－ＯＬＩＧＯを参照し、Ｂ－９を合成のための固相合成担体として使用した。

ｓｉＲＮＡ－ＧａｌＮＡｃコンジュゲートまたはａｉＲＮＡ－ＧａｌＮａｃコンジュゲートを、上で得られたＯｌｉｇｏ－ＧａｌＮＡＣコンジュゲートと、その相補的配列を有するアンチセンス鎖とを１：１のモル比でアニーリングして、二本鎖生成物を得ることにより調製した。
活性試験
材料および方法

試験のためのコンジュゲートされたａｉＲＮＡの合成：
本発明者らが設計した化合物ＨＣ－５は、ａｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどの二重鎖ＲＮＡのセンス鎖の３’末端でコンジュゲートされたヒスチジンリンカーに基づく三重クラスターＧａｌＮＡｃであり、これは、下の実施例において使用および記載される場合には「Ｈｉｓ－クラスター」というコードにより表される。
本発明者らが設計した化合物ＧＣ－５は、ａｉＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどの二重鎖ＲＮＡのセンス鎖の３’末端でコンジュゲートされたグルタミンリンカーに基づく三重クラスターＧａｌＮＡｃであり、これは、下の実施例において使用および記載される場合には「Ｇｌｕ－クラスター」というコードにより表される。

活性試験の実施例において合成および使用されるオリゴヌクレオチド（ａｉＲＮＡおよびｓｉＲＮＡ）の配列および構造を下の表において示す：
試験されるaiRNAの配列

本発明におけるコンジュゲートのｅｘｖｉｖｏ送達効率をＲＴ－ｑＰＣＲにより肝臓細胞において試験した。初代マウス肝細胞単離の手順は次のとおりである：
パートＡ：灌流
（１）バッファーＡで灌流
（２）バッファーＢで灌流
（３）肝臓を切除し、バッファーＣに入れる
バッファーＡ：ＥＤＴＡ９３ｍｇ（０．５ｍＭ）をＨＢＳＳ５００ｍＬに添加する
バッファーＢ：コラゲナーゼＩ型４００ｍｇ（０．８ｍｇ／ｍＬ））をＤＭＥＭ５００ｍＬに添加する
（注：コラゲナーゼは灌流の時点で添加）
バッファーＣ：ＢＳＡ２ｍｇ（２％）をＤＭＥＭ１００ｍＬに添加する
パート－Ｂ：単離
・灌流後に、フード内で、肝臓を１０ｃｍＴＣ皿に入れ、肝臓嚢（ｌｉｖｅｒｓａｃｋ）を開き、組織を鉗子で揺することにより解離を助ける。
・７０ｕｍフィルターで濾過し；フィルターをバッファーＣで洗浄し、５０ｇで５分間、４℃で遠心分離する。
・上清を廃棄し、バッファーＣ５０ｍｌに穏やかに再懸濁し（洗浄１）、５０ｇで５分間、４℃で遠心分離する。
・上清を廃棄し、バッファーＣ５０ｍｌに穏やかに再懸濁し（洗浄２）、５０ｇで５分間、４℃で遠心分離する。
・上清を廃棄し、バッファーＣ５０ｍｌに穏やかに再懸濁し（洗浄３）、５０ｇで５分間、４℃で遠心分離する。
・上清を廃棄し、解凍／播種培地に再懸濁する。
・トリパンブルーを用いてカウントして生存率／収率を評価する。
・マウス初代肝細胞解凍培地（ｔｈｅｒｍｏｓｆｉｓｈｅｒ、ＣＭ３０００）を使用することにより、コラゲナーゼコーティングされたプレート（ｔｈｅｒｍｏｓｆｉｓｈｅｒ、Ａ１１４２８０２）に細胞を播種する。２４ウェルプレート（24 will plate）に１ｍＬ／ウェルを播種するとよりよい。
・３～４時間後に、培地を初代肝細胞維持培地（ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、ＣＭ４０００）に取り換える。

ｅｘｖｉｖｏ自己送達アッセイを、トランスフェクション試薬を使用せずに行った（１２ウェルプレート内、１００，０００細胞／ウェル、４８時間インキュベーションで試験）。試験されたＯｌｉｇｏＧａｌＮＡｃコンジュゲート濃度を各実施例において下のとおりマークした。ＯｌｉｇｏＧａｌＮＡｃコンジュゲート濃度の「偽」試料は０ｎｍである。標的化ｍＲＮＡの発現レベルをＲＴ－ｑＰＣＲにより検出した。

ｉｎｖｉｖｏ試験では、すべての動物を社内で、研究開始前に少なくとも４８時間順応させた。６～８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスをＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手し、各群に無作為に割り当てた。すべての動物をＩＡＣＵＣプロトコールに従って処置した。異なる実施例で、ａｉＲＮＡ二重鎖、またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）対照を２０ｍｇ／Ｋｇまたは２ｍｇ／Ｋｇで、マウスに皮下投与した。肝臓を有効性分析のために採取した。
（実施例６）
コンジュゲートを用いる／用いない場合の肝細胞によるａｉＲＮＡのｅｘｖｉｖｏ取り込み

「Ｈｉｓ－クラスター」コンジュゲートしたｍβ－カテニンａｉＲＮＡ（ａｉＲＮＡ＃１）は、非コンジュゲートのａｉＲＮＡと比較して、１００ｎＭ、１０ｎＭで、なお１ｎＭでも自己送達ｅｘｖｉｖｏ試験において顕著な遺伝子サイレンシング活性を示し、本発明により提供されるＧａｌＮＡｃコンジュゲートがａｉＲＮＡなどの二重鎖ＲＮＡｉ剤の送達について大きな効力を有することを実証した。結果は、図２に示されているとおりＱＰＣＲにより検出された。
（実施例７）
ＧａｌＮａｃコンジュゲートを用いる場合の肝細胞によるａｉＲＮＡのｅｘｖｉｖｏ取り込み

本発明により提供される２つの異なるＧａｌＮＡｃコンジュゲーションでコンジュゲートされたｍβ－カテニンａｉＲＮＡ（ａｉＲＮＡ＃１）を、単離されたマウス肝細胞と共に２４時間、１０ｎＭ濃度で共培養した。Ｇｌｕ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）およびＨｉｓ－クラスター（３ＧａｌＮＡｃ）は両方とも、ｅｘｖｉｖｏ自己送達において非常に強力な遺伝子サイレンシングを示し、本発明により提供されるＧａｌＮＡｃコンジュゲートは、ａｉＲＮＡなどの二重鎖ＲＮＡｉ剤の送達について大きな効力を有する。
（実施例８）
ＧａｌＮａｃコンジュゲートでコンジュゲートされたａｉＲＮＡのｉｎｖｉｖｏ送達効力

「Ｈｉｓ－クラスター」および「Ｇｌｕ－クラスター」を含むａｉＲＮＡコンジュゲートｍβ－カテニン（ａｉＲＮＡ＃１）コンジュゲートを２０ｍｇ／ｋｇで、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに皮下注射した。肝臓試料を注射後２日目に収集し、カテニン発現レベルを分析した。図４に示されているとおり、Ｈｉｓ－クラスターコンジュゲートもＧｌｕ－クラスターコンジュゲートも、ｉｎｖｉｖｏで強力な遺伝子サイレンシング活性を誘導した。先に収集されたｅｘｖｉｖｏデータと同様に、前記ａｉＲＮＡの送達に関するこの試験において、Ｇｌｕ－クラスターコンジュゲートは、Ｈｉｓ－クラスターよりもわずかに強力であると考えられる。肝臓における遺伝子発現も、ベータ－カテニンを標的とするコンジュゲートされたａｉＲＮＡの２ｍｇ／ｋｇの用量での注射後２日目、１４日目および２８日目に分析した。図５に示されているとおり、ｇｌｕ－クラスターを介して、またはｈｉｓ－クラスターとしてコンジュゲートされたａｉＲＮＡは、ｉｎｖｉｖｏで強力かつ持続的な遺伝子サイレンシング活性を誘導し、本発明により提供されるＧａｌＮＡｃコンジュゲートがｉｎｖｉｖｏで二重鎖ＲＮＡｉを高度に効率的に送達し得ることを実証している。
（実施例９）
ＧａｌＮａｃコンジュゲートでコンジュゲートされたａｉＲＮＡのｅｘｖｉｖｏ取り込みおよびｉｎｖｉｖｏ送達効率

ＳＳ中間位置ａｉＲＮＡ（ａｉＲＮＡ＃１）およびＳＳ３’平滑末端ａｉＲＮＡ（ａｉＲＮＡ＃２）の構造を上記の方法のとおりにｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏで試験した。ＳＳ中間位置ａｉＲＮＡは、例示的な中間型干渉ＲＮＡ二重鎖分子であり、ＳＳ３’平滑末端ａｉＲＮＡは、例示的な平滑末端型干渉ＲＮＡ二重鎖分子である。本発明の組成物を介してコンジュゲートされた両方の種類のａｉＲＮＡは、ｅｘｖｉｖｏ自己送達アッセイにおいて１００ｎＭ、１０ｎＭで、さらに１ｎＭでも、またｉｎｖｉｖｏにおいて（単回用量２３ｍｇ／ｋｇｓ．ｃ．から４時間後の対照と比較して）強力な遺伝子サイレンシング活性を示した。結果はＱＰＣＲにより試験され、図６および図７に示された。中間型がｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方において平滑末端立体配置よりもさらに強力な活性を示したことも意外である。これらのデータは、本発明により提供される新規のリンカー組成物を、ＧａｌＮａｃを種々の二重鎖ＲＮＡ構造にコンジュゲートするために使用することができることを示唆している。さらに、本発明において提供される組成物を介してコンジュゲートされた中間型干渉ＲＮＡ二重鎖／ａｉＲＮＡ－ＧａｌＮａｃ複合体は、遺伝子サイレンシング効率をさらに改善し得る。

実施例５～９におけるこれらの結果は、本発明に基づくＧａｌＮＡｃコンジュゲート設計がｅｘｖｉｖｏおよびｉｎｖｉｖｏの両方でオリゴヌクレオチドの送達効率を劇的に増強し、肝細胞において種々の遺伝子を標的とするための大きな遺伝子サイレンシング効力を達成し得ることを明らかに実証している。さらに、本発明において提供されるリンカー組成物は、我々の身体のアミノ酸に基づき、これは、ＧａｌＮＡｃコンジュゲートにおいて使用される他の種類のリンカーの安全性リスクを排除する。

本発明の範囲または意図から逸脱することなく、本発明において様々な変更および変形を行うことができることは、当業者には明らかである。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書に開示の本発明の実施から、当業者には明らかである。本明細書および実施例は例示に過ぎないと判断されることが意図されており、本発明の真の範囲および意図は、後続の特許請求の範囲により示される。

本出願を通じて、本発明が関する現況技術をより完全に記載するために、様々な刊行物、特許、および／または特許出願が参照される。これらの刊行物、特許、および／または特許出願の開示は、それぞれ独立した刊行物、特許、および／または特許出願が参照により組み込まれると具体的かつ個別に示される場合と同程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

構造式（Ｇ－Ｈ１）：
［式中、
Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３は、出現ごとにそれぞれ独立に、Ｈ、またはＲ^１１９Ａであり；Ｒ^１１１、Ｒ^１１２、Ｒ^１１３の少なくとも１個は、Ｒ^１１９Ａであり；
Ｒ^１１９Ａは、細胞表面受容体にドッキングすることができる少なくとも１つのリガンドを含み；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８は、Ｈ、または、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、－Ｏアルキル、－Ｏアルキルフェニル、－アルキル－ＯＨ、－Ｏハロアルキル、－Ｓアルキル、－Ｓアルキルフェニル、－アルキル－ＳＨ、－Ｓハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（アルキル）（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）（アルキルフェニル）、－ＮＨ（アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、－ＣＯＮＨ（アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ^１１５、Ｒ^１１６は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１１９Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドであり；
Ｊ^１１１、Ｊ^１１２、Ｒ^１１９Ｂは、出現ごとにそれぞれ独立に、スペーサーであり；
Ｚ’、Ｚ’’、Ｚ’’’およびＺ’’’’は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯまたはＳであり；
ｎ^１１１、ｎ^１１２は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
前記オリゴヌクレオチドは、天然に存在するまたは化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含む］
を有する化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０１）：
［式中、
Ｊ^１１２Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｊ^１１２Ｂは、１～１０個の炭素原子のアルキレンから選択され；
Ｒ^１１５Ａは、固体支持体またはＨであり；
Ｒ^１１６は、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１１９Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｊ^１１２Ｂは、１～１０個の炭素原子の直鎖アルキレンから選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
ｎ^１１２が１である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１１６がオリゴヌクレオチドを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０２）：
を有する、請求項４に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０３）：
を有する、請求項４に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０４）：
＃１分枝基
［式中、
Ｒ^１１９Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択され；
Ｒ^１１９Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、請求項４に記載の化合物。
Ｊ^１１１、Ｊ^１１２、Ｒ^１１９Ｂが、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１１９Ｂが、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１１９Ｄにより置換されており；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９Ｄが、Ｈ、または、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＳＨ、－ＳＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
ｎ^１１１Ｌが、１、２、３、４または５から選択される、請求項７に記載の化合物。
前記スペーサーが、１～１０個の炭素原子のアルキレンであり、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、前記スペーサーが、必要に応じて置換されていないか、または基：Ｈ、もしくは、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_５アルキルから選択される少なくとも１個の基により置換されている、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
前記分枝基が、
からなる群から選択され：
各ｎが独立に、１～２０であり；
ｍが、２～６である、請求項７に記載の化合物。
前記分枝基が、
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
前記分枝基が、
［式中、各Ａ_１が独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；
各ｎが独立に、１～２０である］からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
前記分枝基が、
である、請求項７に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０５）または（Ｇ－Ｈ１－０６）：
［式中、
各Ｘ’は、表１から独立に選択され；各Ｚ’は、表２から独立に選択され；
Ｒ^１１９Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０７）または（Ｇ－Ｈ１－０８）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドから構成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ｄは、表３から選択され；
各Ｅは、表４から独立に選択され；
Ｚ’は、表２から独立に選択され；
各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含む］
を有する、請求項１４に記載の化合物。
Ｄが、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される、請求項１５に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－０９）または（Ｇ－Ｈ１－１０）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ａは独立に、ＯまたはＳであり；
Ｘ’は、表１から独立に選択され；
Ｚ’は、表２から独立に選択され；
各Ｄは、表３から選択され；
各Ｅは、表４から独立に選択され；
各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含む］
を有する、請求項１４に記載の化合物。
ＡがＯである、請求項１７に記載の化合物。
ＡがＳである、請求項１７に記載の化合物。
各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、トコフェロール、ビオチン、シアニン色素、葉酸、ＲＧＤｐ、トランスフェリン、アニスアミド、ラクトビオン酸、ｃＲＧＤ、ヒアルロン酸、低分子量プロタミン、脂質誘導体、ペプチド、環式ペプチド、および複素環からなる群から独立に選択される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｈ１－１１）：
［式中、
Ｒ^１１２Ｂは、下に示される構造：
－分枝基－（Ｒ^１１９Ｂ－Ｒ^１１９Ｌ）_ｎ ^１１１Ｌ
を有し；
Ｒ^１１９Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１１９Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子は必要に応じて、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で置き換えられており、Ｒ^１１９Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１１９Ｃにより置換されており；
Ｒ^１１４、Ｒ^１１７、Ｒ^１１８、Ｒ^１１９Ｃは、Ｈ、または、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、Ｃ_５～Ｃ_１０ヘテロアリール、Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＯＨ、－ＯＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＣ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＳＨ、－ＳＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、－ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＣＯＮ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～Ｃ_１０ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然および／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
構造式ＨＣ－１～ＨＣ－８：
を有する、請求項４に記載の化合物。
構造式ＨＣ－９：
を有する、請求項４に記載の化合物。
構造式ＨＣ－５：
を有する、請求項４に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが、その５’末端および／または３’末端を介して前記化合物の残りに連結している、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖を含む、請求項２５に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）二重鎖を含む、請求項２５に記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡが、アンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび０～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
前記センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項２７に記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび１～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
前記センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項２８に記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび５’平滑末端を含み；
前記センス鎖が、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項２８に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、請求項２５に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドがマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む、請求項２５に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１）：
［式中、
Ｒ^１２７は、細胞表面受容体にドッキングすることができる少なくとも１つのリガンドを含み；
Ｒ^１２３、Ｒ^１２４、Ｒ^１２５、Ｒ^１２６は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルキル、－Ｏアルキル、－Ｏアルキルフェニル、－アルキル－ＯＨ、－Ｏハロアルキル、－Ｓアルキル、－Ｓアルキルフェニル、－アルキル－ＳＨ、－Ｓハロアルキル、ハロ、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－アルキル－ＮＨ_２、－Ｎ（アルキル）（アルキル）、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）（アルキルフェニル）、－ＮＨ（アルキルフェニル）、シアノ、ニトロ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、－ＣＯＮ（アルキル）（アルキル）、－ＣＯＮＨ（アルキル）、－ＣＯＮＨ_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（アルキル）、－ＮＨＣ（Ｏ）（フェニル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（アルキル）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（フェニル）、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）アルキルフェニル、－Ｃ（Ｏ）ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）アルキル、－ＳＯ_２（アルキル）、－ＳＯ_２（フェニル）、－ＳＯ_２（ハロアルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２ＮＨ（アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ（フェニル）、－ＮＨＳＯ_２（アルキル）、－ＮＨＳＯ_２（フェニル）、および－ＮＨＳＯ_２（ハロアルキル）からなる群から１個または複数、選択され；
Ｒ^１２１、Ｒ^１２２は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１２８Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドであり；
Ｊ^１２１、Ｊ^１２２、Ｒ^１２８Ｂは、出現ごとにそれぞれ独立に、スペーサーであり；
Ｚ’、Ｚ’’、Ｚ’’’およびＺ’’’’は、出現ごとにそれぞれ独立に、ＯまたはＳであり；
ｎ^１２１、ｎ^１２２は、出現ごとにそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
前記オリゴヌクレオチドは、天然に存在するおよび／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含む］
を有する化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０１）：
［式中、
Ｊ^１２２Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
Ｊ^１２２Ｂは、１～１０個の炭素原子のアルキレンから選択され；
Ｒ^１２１Ａは、Ｈおよび固体支持体からなる群から選択され；
Ｒ^１２２は、ＯＨ、ＯＨのための保護基、リン酸基、ホスホジエステル基、活性化リン酸基、活性化亜リン酸基、ホスホロアミダイト、固体支持体、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、脂質、ＰＥＧ、ステロイド、ポリマー、－Ｏ－ヌクレオチド、ヌクレオシド、－ＯＰ（Ｚ’）（Ｚ’’）Ｏ－Ｒ^１２８Ｂ－ＯＰ（Ｚ’’’）（Ｚ’’’’）Ｏ－オリゴヌクレオチド、またはオリゴヌクレオチドからなる群から選択され；
必要に応じて、Ｊ^１２２Ｂは、１～１０個の炭素原子の直鎖アルキレンから選択される］
を有する、請求項３３に記載の化合物。
ｎ^１２２が１である、請求項３３または請求項３４に記載の化合物。
Ｒ^１２２がオリゴヌクレオチドを含む、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０２）：
を有する、請求項３６に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０３）：
を有する、請求項３６に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０４）：
［式中、
Ｊ^１２３Ａは、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され、
Ｒ^１２８Ａは、下に示されている構造：
－Ｒ^１２８Ｃ－分枝基－（Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ）_ｎ ^１２１Ｌまたは－Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ
を有し；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１２８Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１２８Ｃにより置換されており；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択され、
ｎ^１２１Ｌは、１、２、３、４または５から選択され；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
ｎ^１１１Ｌは、１、２、３、４または５から選択され；
ｎ^１２１は、２であり；
必要に応じて、Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、請求項３６に記載の化合物。
前記スペーサーが１～１０個の炭素原子のアルキレンであり、１個または複数の炭素原子が、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝ＮおよびＳ（Ｏ）_２からなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、前記スペーサーが必要に応じて置換されていないか、または基：Ｈ、もしくは、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、－ＯＣ_１～Ｃ_５アルキルから選択される少なくとも１個の基により置換されている、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の化合物。
前記分枝基が、
［式中、各ｎが独立に、１～２０であり；ｍが、２～６である］
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
前記分枝基が、
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
前記分枝基が、
［式中、各Ａ_１が独立に、Ｏ、Ｓ、Ｃ＝Ｏ、またはＮＨであり；
各ｎが独立に、１～２０である］
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
前記分枝基が、
からなる群から選択される、請求項４０に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０５）または（Ｇ－Ｇ１－０６）：
［式中、
Ｘ’は、表１から独立に選択され；Ｚ’は、表２から独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、請求項３３に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０７）または（Ｇ－Ｇ１－０８）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然に存在するおよび／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ｚ’は、表２から独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｃは、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_５～Ｃ_８直鎖アルキレン－ＮＨＣＯ－ＣＨ_２－または－Ｃ（Ｏ）－Ｃ_８～Ｃ_１１直鎖アルキレン－から選択される］
を有する、請求項３３に記載の化合物。
構造式（Ｇ－Ｇ１－０９）または（Ｇ－Ｇ１－１０）：
［式中、
Ｒ、Ｒ’は、天然に存在するおよび／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然に存在するおよび／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
Ａは、ＯまたはＳであり；
Ｄ’は、表９から選択され；
各Ｅは、表４から選択され；
Ｘ’は、表１から独立に選択され；
Ｚ’は、表２から独立に選択され、
各Ｌは独立に、細胞－表面受容体にドッキングすることができるリガンド部分を含み；
ｎ４は、１、２、３および４から独立に選択される］
を有する、請求項３３に記載の化合物。
Ａが、Ｏである、請求項４７に記載の化合物。
Ａが、Ｓである、請求項４７に記載の化合物。
各リガンドが、Ｎ－アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、コレステロール、トコフェロール、ビオチン、シアニン色素、葉酸、ＲＧＤｐ、トランスフェリン、アニスアミド、ラクトビオン酸、ｃＲＧＤ、ヒアルロン酸、低分子量プロタミン、脂質誘導体、ペプチド、環式ペプチド、および複素環からなる群から独立に選択される、請求項３３から４９のいずれかに記載の化合物。
構造式
［式中、
Ｒ^１２９は、下に示されている構造：
－分枝基－（Ｒ^１２８Ｂ－Ｒ^１２８Ｌ）_ｎ ^１２１Ｌ
を有し；
Ｒ^１２８Ｌは、細胞表面受容体にドッキングすることができるリガンドから独立に選択され；
Ｒ^１２８Ｂは、１～３０個の炭素原子のアルキレンから独立に選択され、１個または複数の炭素原子は、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＯＰ（Ｏ）Ｏ、ＯＰ（Ｓ）Ｏ、ＣＨ＝Ｎ、Ｓ（Ｏ）_２、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニレン、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニレン、Ｃ_６～Ｃ_１０アリーレン、Ｃ_３～Ｃ_１８ヘテロシクリレン、およびＣ_５～Ｃ_１０ヘテロアリーレンからなる群の任意の１個または複数の置換基で必要に応じて置き換えられており、Ｒ^１２８Ｂは、必要に応じて置換されていないか、またはＲ^１２８Ｃにより置換されており；
Ｒ、Ｒ’は、固体支持体、天然または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドを含むオリゴヌクレオチド、Ｈおよび保護基からなる群から独立に選択され；
ＲおよびＲ’の少なくとも１個は、天然に存在するおよび／または化学的に修飾されたヌクレオチド／ヌクレオシドにより形成されるオリゴヌクレオチドを含み；
ｎ^１２１Ｌは、１、２、３、４または５から選択される］
を有する、請求項３３に記載の化合物。
式ＧＣ－１～ＧＣ－８：
において示されている構造を有する、請求項３６に記載の化合物。
構造式ＧＣ－９
を有する、請求項３６に記載の化合物。
構造式ＧＣ－５
を有する、請求項３６に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが、その５’末端および／または３’末端を介して前記化合物の残りに連結している、請求項３３から５４のいずれかに記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）二重鎖を含む、請求項５５に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドが非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）二重鎖を含む、請求項３３から５４のいずれかに記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび０～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
前記センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項５７に記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が、前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび１～８ヌクレオチドの５’－オーバーハングを含み；
前記センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５またはヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項５８に記載の化合物。
前記ａｉＲＮＡがアンチセンス鎖およびセンス鎖を含み、前記アンチセンス鎖が前記センス鎖よりも長く、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６または２７ヌクレオチドの長さを有し、前記センス鎖と共に二重鎖形成した場合に、１～９ヌクレオチドの３’－オーバーハングおよび５’平滑末端を含み；
前記センス鎖が１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５または２６ヌクレオチドの長さを有し、前記アンチセンス鎖と共に二本鎖領域を形成している、請求項５８に記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）を含む、請求項３３から５４のいずれかに記載の化合物。
前記オリゴヌクレオチドがマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を含む、請求項３３から５４のいずれかに記載の化合物。
請求項１から５５のいずれかに記載の構造式を含む、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）剤。
請求項１から５５のいずれかに記載の構造式を含む、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）剤。
請求項１から５５のいずれかに記載の構造式を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）剤。
請求項１から５５のいずれかに記載の構造式を含む、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）剤。
請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物または請求項６３から６６のいずれか一項に記載の薬剤と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
疾患または状態を処置するために有効な医薬の調製における、請求項１から６０のいずれか一項に記載の化合物または請求項６３から６６のいずれか一項に記載の薬剤の使用。