CN117466959A - 一种肝靶向化合物、缀合物及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种肝靶向化合物、缀合物及应用，所述肝靶向化合物，具有式Ⅰ所示的结构，T为靶向基团，B为分支结构，L1为连接基团，L2为靶向基团和分支结构之间的连接部分，X选自2‑6之间的整数。本发明的肝靶向化合物和缀合物结构明确，将多个半乳糖、半乳糖胺或半乳糖胺衍生物分子链接成三簇或四簇分子，形成分子簇形式，对ASGPR的亲和力明显高于单糖亲和力，能够提高药物肝靶向的递送能力，递送效率高，并维持长效的抑制效果；且合成路线清晰，制备工艺简单。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，尤其涉及一种肝靶向化合物、缀合物及应用。
背景技术
去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)主要表达在肝实质细胞，是肝细胞特异性表达的受体，能够介导去唾液酸化糖蛋白，被肝细胞内吞降解。ASGPR参与糖蛋白、脂质代谢、病毒性肝炎等多种生理功能，对肝部相关疾病的诊断和治疗具有重要的作用。ASGPR能够特异性识别和结合半乳糖、半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺等，因此，含有半乳糖、半乳糖胺及其衍生物的化合物或复合物，能够特异性将药物递送至肝脏，并且高效递送至肝脏细胞。利用靶向肝细胞表面ASGPR受体的半乳糖及其衍生物，实现药物向肝脏的有效递送。利用ASGPR特异性配体在药物向肝细胞递送方面具有广泛的研究和应用。
核酸药物包含核酸适体(Aptamer)、反义核酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、微小RNA(miRNA)等。核酸药物由于高通用性，能够特异性抑制细胞内的目标基因，在疾病治疗领域具有良好的应用前景。但核酸药物体内递送的挑战一直是限制核酸药物开发的关键。
因此，需要可将小核酸药物高效的递送到肝组织，并维持长效的抑制效果的靶向递送载体。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的不足，提供一种肝靶向化合物、缀合物及应用，具体的技术方案如下：
本发明的第一个目的在于提供一种肝靶向化合物，具有式Ⅰ所示的结构：
T为靶向基团，B为分支结构，L1为连接基团，L2为靶向基团和分支结构之间的连接部分，X选自2-6之间的整数；
其中，L1选自以下基团：
a、c、d、e为0-12之间的整数，b为0-3之间的整数；DMTr为双(4-甲氧基苯基)苯基甲基；
L2选自以下结构的基团：
a1，a2，a3，a4，a5分别为0-12之间的整数，优选为1-8之间的整数。
本发明的肝靶向化合物可将小核酸等药物高效的递送到肝组织，并维持长效的抑制效果。
进一步地，所述B的结构为：
进一步地，所述T靶向基团为半乳糖、半乳糖胺或半乳糖胺衍生物。
进一步地，所述T靶向基团选自半乳糖、半乳糖胺、N-甲酰半乳糖胺、N-乙酰半乳糖胺或N-丙酰半乳糖胺；优选N-乙酰半乳糖胺。
进一步地，所述L1选自以下基团：
进一步地，所述L2选自以下基团：
进一步地，所述X为3或4。
本发明将多个半乳糖、半乳糖胺或半乳糖胺衍生物分子链接成三簇或四簇分子，形成分子簇形式，对ASGPR的亲和力明显高于单糖亲和力，能够提高药物肝靶向的递送能力。
进一步地，所述靶向化合物结构如式H03所示：
进一步地，所述靶向化合物结构如式H05所示：
本发明的第二个目的在于提供一种肝靶向缀合物，由功能基团与上述靶向化合物连接而成。
进一步地，所述肝靶向缀合物还包括其药学上可接受的盐。
进一步地，所述肝靶向缀合物还包括但不限于药学上可接受的赋形剂、稀释剂、缓冲剂或稳定剂。
进一步地，所述功能基团通过磷酸酯基团、硫代磷酸酯基团、膦酸基团、酯键或醚键与连接基团连接。
进一步地，所述功能基团包括小分子药物、多肽、核酸或蛋白等具有生物学功能的活性物质。
进一步地，所述核酸选自小干扰RNA、微小RNA、反义核酸或mRNA片段中的一种或多种。
进一步地，所述核酸为单链寡核苷酸或者双链寡核苷酸。
进一步地，所述连接基团L1连接到核苷酸的末端。
进一步地，所述连接基团L1连接至所述核苷酸的5’末端或连接至所述核苷酸的3’末端。
本发明提供的肝靶向化合物可通过常规的取代反应，酯化反应、酰胺化反应来制备，有多种缩合剂可用于酰胺化反应的制备，可参考文献例如Org.Process Res.Dev.2022,26,1562-1689进行此类化合物的合成。肝靶向缀合物可应用固相合成的方法缀合至核酸序列的3’端，固相合成通过脱保护、偶联、氧化、盖帽工序，循环往复延长核苷酸序列。
本发明第三方面提供一种化合物或缀合物在制备用于诊断、预防、治疗或缓解肝部相关疾病和症状的药物中的应用。
本发明的有益效果为：
本发明的肝靶向化合物和缀合物结构明确，将多个半乳糖、半乳糖胺或半乳糖胺衍生物分子链接成三簇或四簇分子，形成分子簇形式，对ASGPR的亲和力明显高于单糖亲和力，能够提高药物肝靶向的递送能力，递送效率高，并维持长效的抑制效果；且合成路线清晰，制备工艺简单。
附图说明
图1为本发明H03化合物质谱图；
图2为本发明H03化合物H1-NMR核磁谱图；
图3为本发明H05化合物质谱图；
图4为本发明H05化合物H1-NMR核磁谱图；
图5为本发明肝靶向siRNA缀合物小鼠体内TTR mRNA抑制效果图。
具体实施方式
以下结合实例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1肝靶向化合物H03的合成
1)化合物2的合成
将化合物1(50.0g，128.4mmol)溶解于300mL无水1,2-二氯乙烷中，在冰水浴且氮气保护条件下，加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf，34.3g，154.3mmol)，室温反应过夜。在反应液中加入500mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分出有机相，水相用200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用200mL饱和碳酸氢钠溶液和200mL饱和氯化钠洗涤1次，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂，得到浅黄色粘稠糖稀状粗产品38.3g。该产物不经纯化直接投入下步反应。
2)化合物3的合成
将化合物2(38.0g，115.4mmol)溶于200mL无水1,2-二氯乙烷中，加入5-己烯-1-醇(12.3g，122.8mmol)，室温下搅拌30min，然后在冰浴和氮气保护下加入三氟甲基磺酸三甲基硅酯(TMSOTf，12.3g，55.4mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加入200mL二氯甲烷稀释，再加入400mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min洗涤，分出有机相；水相用200mL二氯甲烷萃取，有机相依次用200mL饱和碳酸氢钠水溶液和200mL饱和氯化钠洗涤1次，分出有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到黄色糖稀状产品39.6g。MS m/z[M+H]+(ESI):430.05。
3)化合物4的合成
将化合物3(39.5g，92.0mmol)溶于200mL二氯甲烷和200mL乙腈的混合溶剂中，分别加入270mL去离子水和高碘酸钠(59.0g，275.8mmol)，冰水浴下搅拌10min，加入三氯化钌(600mg，2.9mmol)，室温反应过夜。反应液加入800mL去离子水搅拌，加饱和碳酸氢钠水溶液调pH约为7.5，分相，水相用500mL二氯甲烷萃取3次，弃去有机相。水相用柠檬酸固体调节pH约为3.0，用500mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到产品9.2g。MS m/z[M+H]+(ESI):448.57。
4)化合物5的合成
将化合物4(3.2g，7.1mmol)溶于32mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺(2.8g，21.7mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，3.3g，8.7mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液搅拌10min洗涤，分出有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相并分别用100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和氯化钠洗涤，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，产物用洗脱液(二氯甲烷：甲醇＝2％～20％，V:V)硅胶柱分离，旋干溶剂得到黄色糖稀状产品3.0g。MS m/z[M+H]+(ESI):604.48。
5)化合物6的合成
将化合物5(40.0g，66.3mmol)溶于160mL二氯甲烷中，分批加入80mL盐酸二氧六环溶液(4M)，室温下搅拌反应4h。反应液减压蒸干溶剂，得到泡沫状淡橙色固体42.0g。
6)化合物8的合成
将化合物7(2.0g，16.6mmol)溶于50mL二氯甲烷中，加入4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMTrCl，6.8g，20.1mmol)，三乙胺(4.0g，39.5mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液用50mL饱和氯化钠水洗2次，分相；有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干，得墨绿色粘稠物粗品9.0g。MS m/z[M+H]+(ESI):423.23。
7)化合物9的合成
将化合物8(3.0g，7.1mmol)溶于30mL四氢呋喃中，加入一水合氢氧化锂(LiOH·H2O)的水溶液(0.9g溶于9mL水)，室温下搅拌反应过夜。反应液静置分相，有机相用30mL饱和氯化钠洗2次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，粗品用80mL甲基叔丁基醚洗涤，过滤，滤饼烘干得淡黄色固体粉末1.5g。
8)化合物10的合成
将化合物9(1.0g，2.4mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入4-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(0.47g，2.4mmol)，卡特缩合剂(BOP，1.28g，2.9mmol)，三乙胺(0.61g，6.0mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液用10mL饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，用10mL饱和氯化钠洗1次，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得淡橙黄色半固体1.3g。MS m/z[M+H]+(ESI):550.38。
9)化合物11的合成
将化合物10(1.2g，2.2mmol)溶于18mL四氢呋喃中，加入6mL甲醇，加入一水合氢氧化锂(LiOH·H2O)的水溶液(0.83g溶于12mL水)，室温下搅拌反应过夜。反应液减压旋干，加100mL饱和氯化钠，50mL四氢呋喃，分相。水相再次用50mL四氢呋喃萃取2次，合并有机相，用50mL饱和氯化钠洗1次，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得透明粘稠物1.1g。
10)化合物13的合成
将化合物12(10.0g，23.5mmol)溶于100mL二氯甲烷中，加入L-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(7.0g，23.5mmol)，二异丙基乙胺(10.6g，81.8mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,9.8g，25.8mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗3次后，用100mL饱和氯化钠洗1次，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得粘稠物21g。MS m/z[M+H]+(ESI):667.79。
11)化合物14的合成
将化合物13(19.0g，28.5mmol)溶于500mL二氯甲烷中，加入95mL三氟乙酸，室温下搅拌反应4h。反应液减压旋干，加入200mL二氯甲烷打浆2次，过滤，滤饼在45℃烘干，得浅紫色固体11.7g。MS m/z[M+H]+(ESI):499.56。
12)化合物15的合成
将化合物14(3.5g，7.0mmol)溶于120mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物6(12.5g，23.2mmol)，二异丙基乙胺(9.5g，73.7mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU,9.6g，25.3mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加800mL饱和氯化钠，再加200mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相。有机相用200mL饱和氯化钠洗涤1次，分相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干，加入50mL二氯甲烷，50mL甲基叔丁基醚析晶，过滤，滤饼用甲醇复溶，减压蒸干得黄白色固体15.1g。MS m/z[M+H]+(ESI):1955.17。
13)化合物16的合成
将化合物15(10.0g，5.1mmol)溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺和40mL四氢呋喃中，加入100mL二异丙基乙胺，置于55℃油浴锅搅拌反应过夜。反应液减压旋干成油状物，乙酸乙酯搅拌回流，静置后倒出上清液，减压旋干，得黄褐色泡沫固体4.0g。MS m/z[M+H]+(ESI):1732.92。
14)化合物17的合成
将化合物16(2.0g，1.15mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入化合物11(0.58g，1.15mmol)，二异丙基乙胺(0.37g，2.89mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.48g，1.27mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加入200mL NaCl溶液，200mL二氯甲烷萃取，分相，有机相减压旋干。加入200mL乙酸乙酯搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇复溶，减压旋干得褐色泡沫状固体1.3g。MS m/z[M+H]+(ESI):2209.31。
15)H03的合成
将化合物17(1.2g，0.54mmol)溶于12mL二氯甲烷中，加入丁二酸酐(544mg，5.43mmol)，三乙胺(825mg，8.15mmol)，4-二甲氨基吡啶(DMAP，664mg，5.43mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加入200mL二氯甲烷稀释，加200mL NaCl溶液洗1次，用200mL饱和氯化铵水溶液洗2次，用200mL NaCl溶液洗2次。分相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋干得黄褐色固体粗品840mg。制备液相进行进一步分离纯化，型号Gilson GX281，色谱柱：watersX-bridge C18,19*250mm，10μm。流动相A：碳酸氢铵水溶液，pH＝8-9；流动性B：乙腈。流速20ml/min，监测波长214nm，梯度洗脱，冻干后得到淡黄色固体粉末。
H03化合物质谱图如图1所示，H03化合物经高分辨质谱测得分子量为HRMS m/z[M+Na]+(ESI):2331.00，与理论分子量相符。由图2H03化合物H1-NMR核磁谱图可知，检测到目标产物各主要H原子峰和目标产物结构相符。综上，证实该化合物成功合成。
实施例2肝靶向化合物H05的合成
1)化合物20的合成
将化合物19(100g，651mmol)溶于1.3L乙腈，随后在室温下加入三乙胺(161.4g,1595mmol)。然后将三氟乙酸乙酯在25℃水浴下加入，室温下反应24h。反应液过滤，滤液浓缩后，用1L乙酸乙酯洗涤，过滤除去不溶物，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至恒重，得棕色油状物粗品157g。该产物未经进一步纯化，直接用于后续反应。
2)化合物21的合成
将化合物20(651mmol)溶于1.6L二氯甲烷中，加入三乙胺(98.8g，976mmol)，氮气吹扫。在氮气保护下加入DMTrCl(4.269g，12.6mmol)到反应中，室温下反应4h。反应液中加入1.5L饱和氯化钠，搅拌分层，水相再用600mL二氯甲烷萃取2次，合并有机相，减压浓缩至恒重，得棕色油状物粗品384g。该产物未经进一步纯化，直接用于后续反应。
3)化合物22的合成
将化合物21(651mmol)溶于1.8L甲醇中，然后将氢氧化钾水溶液(73.06g，1302mmol溶于430mL去离子水)加入到反应中，室温反应70min。反应液浓缩除去溶剂，加入400mL去离子水洗涤2次，粘性固体用乙酸乙酯溶解，用饱和氯化钠洗涤。旋干得糖稀状物约300g。
4)化合物23的合成
将十二烷二酸单甲酯(7.4g，30.1mmol)置于500mL三口瓶，加入化合物22(12.7g，30.1mmol)，加入BOP(16.0g，36.2mmol)，加入74mL二氯甲烷搅拌溶解。反应瓶置于常温水浴锅，搅拌下缓慢加入三乙胺(7.6g，75.4mmol)，室温搅拌过夜。反应液用80mL饱和碳酸氢钠水溶液洗3次，100mL去离子水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压旋干，得橙黄色油状物29.3g。
5)化合物24的合成
将化合物23(29.3g，45.4mmol)置于1L单口瓶，加入300mL四氢呋喃溶解，搅拌下加入一水合氢氧化锂(LiOH·H2O)的水溶液(17.2g，408.3mmol溶于170mL去离子水)，室温搅拌过夜。反应液静置分相，上层有机相用170mL饱和氯化钠洗2次，干燥，减压旋干。加260mL二氯甲烷溶解，滴加520mL甲基叔丁基醚，析出固体过滤，烘干，得白色粉末固体18.8g。
6)化合物25的合成
将化合物16(2.0g，1.15mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入化合物24(729mg，1.15mmol)，二异丙基乙胺(0.37g，2.89mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，0.48g，1.27mmol)，室温下搅拌反应过夜。反应液加300mL饱和氯化钠，200mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用200mL饱和氯化钠洗1次，分相，有机相干燥，减压旋干，加入200mL乙酸乙酯洗涤，过滤，滤饼甲醇复溶，减压旋干得褐色固体2.1g。
7)H05的合成
将化合物25(2.0g，0.85mmol)溶于40mL二氯甲烷中，加入丁二酸酐(853mg，8.52mmol)，三乙胺(1.3g，12.78mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.0g，8.52mmol)，室温下搅拌反应过夜。
反应液加200mL二氯甲烷稀释，加20mL甲醇增加产品溶解度。用200mL氯化钠洗1次，200mL饱和氯化铵水溶液洗2次，200mL氯化钠洗2次。分相，有机相干燥，旋干，得到粗品用甲醇：二氯甲烷：乙酸乙酯(100：10：200，V:V:V)的混合溶液重结晶，过滤。粗品经制备液相进行进一步分离纯化，型号Gilson GX281，色谱柱：waters X-bridge C18,19*250mm，10μm。流动相A：碳酸氢铵水溶液，pH＝8-9；流动性B：乙腈。流速20ml/min，监测波长214nm，梯度洗脱，冻干后得到淡黄色固体粉末。
H05化合物质谱图如图3所示，H05化合物经高分辨质谱测得分子量为HRMS m/z[M+Na]+(ESI):2469.10，与理论分子量相符。由图4H05化合物H1-NMR核磁谱图可知，检测到目标产物各主要H原子峰和目标产物结构相符。综上，证实该化合物成功合成。
实施例3siRNA缀合物的制备与活性测试
合成靶向小鼠TTR基因的siRNA，SS链3’末端链接半乳糖分子簇(式Ⅰ-x,x＝1～10化合物)。
SS链(5’-3’)：asasc agu GuU CUu gcu cua uaa(SEQ ID No.1)
AS链(5’-3’)：usUsa uaG agc aag aAc Acu guus usu(SEQ ID No.2)
将化合物H03和H05分别加入适量DMF溶解，再加入2倍当量的苯并三氮唑-N,N,N',N'四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1)，加入氨基修饰的固相载体(CPG-NH2)，25℃振荡反应24h。反应完成后，依次用乙腈、二氯甲烷洗涤。继续加入20％乙酸酐/80％乙腈，25℃振荡反应24h。反应完成后，依次用乙腈、二氯甲烷洗涤，得到固相载体目标产物H03-CPG,或H05-CPG。
siRNA合成所需核苷单体原料2’-O-甲基等核苷亚磷酰胺单体购自上海兆维科技发展有限公司。3％二氯乙酸作为脱保护剂，0.25M 5-乙硫基-1H-四唑乙腈溶液作为活化剂，N,N-二甲基-N'-(3-硫代-3H-1,2,4-二硫唑-5-基)甲脒的吡啶溶液作为硫化试剂，0.05M碘/吡啶/水溶液作为氧化剂，20％乙酸酐乙腈溶液为盖帽剂A，20％乙腈/N-甲基咪唑/吡啶溶液为盖帽剂B，以上相关合成试剂均购自苏州柯乐玛生物技术有限公司。每条RNA单链采用亚磷酰胺固相合成，以H03-CPG,或H05-CPG为起始，使用DNA合成仪根据合成程序连接核苷亚磷酰胺单体。每个核苷单体连接时包括脱保护、偶联、氧化或硫化、盖帽四步反应。
固相合成完成后，寡核苷酸采用25％-28％氨水在62℃条件下氨解6h。将上清液浓缩蒸干，使用Resource 15Q色谱柱纯化，通过溴化钠溶液梯度洗脱，并使用3％三氟乙酸溶液脱除DMTr，纯化获得寡核苷酸链。收集洗脱液，采用葡聚糖凝胶G25凝胶柱进行脱盐，获得的寡核苷酸链收集后冻干，离子对色谱检测纯度，高分辨质谱分析目标产物分子量。紫外分光光度法定量所得到的单链寡核苷酸，按等摩尔比互补配对，溶于水中，按常规退火方法形成双链siRNA，并调整至实验所需浓度备用。表1为TTR-H03和TTR-H05的SS链和AS链的结构。
表1TTR-H03和TTR-H05的SS链和AS链的结构
备注：小写字母f表示该字母f左侧相邻的一个核苷酸为2’-氟修饰的核苷酸，小写字母a、g、c、u为2’-OMe修饰核苷酸，小写字母s表示与该字母s左右相邻的两个核苷酸之间通过硫代磷酸二酯键连接。
小鼠体内对TTR mRNA表达的抑制
采用8周龄的C57BL/6小鼠(济南朋悦实验动物繁育有限公司，SPF，雌性)，随机分组。第0天，在小鼠肩颈部皮肤，给予0.9mg/kg各siRNA缀合物，同时，给予生理盐水作为对照组。分别在0、7、14、21、28天，每组安乐死3只小鼠，取肝脏组织样本。使用实时荧光PCR法检测小鼠肝组织TTR的mRNA表达水平。采用RNAeasy Mini试剂盒(Qiagen，货号74104)提取肝总RNA，根据High Capacity cDNA Reverse Transcription Kits(Thermo Fisher，货号：4368814)逆转录得到cDNA进行RT-PCR。以甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)基因作为内参基因，按照表1所示RT-PCR方法，分别采用小鼠TTR和GAPDH的Taqman探针引物(表2)检测mRNA表达量。采用2^-ΔΔCt法计算小鼠TTR mRNA表达量，并计算siRNA缀合物TTR-H03和TTR-H05对TTR mRNA的抑制效果。
表2实时荧光定量PCR条件
表3检测引物序列
图5为肝靶向缀合物TTR-H03和TTR-H05对肝脏TTR mRNA的抑制水平，通过对照组归一化后绘制TTRmRNA抑制曲线。如图5所示，siRNA缀合物TTR-H03和TTR-H05均具备将寡核苷酸靶向递送至肝脏的能力，两个化合物均能有效降低肝TTR mRNA水平，并可在长达35天时间里将TTR mRNA表达水平控制在40％以下，其中H05化合物较H03化合物具有更好的递送效率。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种肝靶向化合物，其特征在于，有式Ⅰ所示的结构：
T为靶向基团，B为分支结构，L1为连接基团，L2为靶向基团和分支结构之间的连接部分，X选自2-6之间的整数；
其中，L1选自以下基团：
a、c、d、e为0-12之间的整数，b为0-3之间的整数；DMTr为双(4-甲氧基苯基)苯基甲基；
L2选自以下结构的基团：
a1，a2，a3，a4，a5分别为0-12之间的整数。
2.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述B的结构为：
3.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述T靶向基团为半乳糖、半乳糖胺或半乳糖胺衍生物。
4.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述L1选自以下基团：
5.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述L2选自以下基团：
6.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述靶向化合物结构如式H03所示：
7.根据权利要求1所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述靶向化合物结构如式H05所示：
8.一种肝靶向缀合物，其特征在于，由功能基团与如权利要求1-7任一项所述靶向化合物连接而成。
9.根据权利要求8所述的肝靶向化合物，其特征在于，所述功能基团包括小分子药物、多肽、核酸或蛋白。
10.一种如权利要求1-7任一项所述靶向化合物或如权利要求8-9任一项所述靶向缀合物在制备用于诊断、预防、治疗或缓解肝部相关疾病和症状的药物中的应用。
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