JPH10510822A

JPH10510822A - オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体

Info

Publication number: JPH10510822A
Application number: JP8519486A
Authority: JP
Inventors: ヘネル，ロベルト; スコブリディス，コンスタンティノース
Original assignee: ノバルティスアクチェンゲゼルシャフト
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-13
Publication date: 1998-10-20
Also published as: CA2206915A1; NO972868L; HUT77521A; WO1996019240A1; FI972548A0; FI972548A; IL116456A0; AU4344696A; NO972868D0; EP0790837A1

Abstract

(57)【要約】オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。ここで、デンドリマーは、第１〜第10世代のデンドリマーの１価の残基であり、そしてオリゴヌクレオチドは、インターヌクレオチド橋を介して連結された天然、修飾又は合成デオキシヌクレオシド又はペプチド核酸基礎単位から成り、かつ、標的核酸(標的RNA 又は標的DNA)に対して相補的な、好ましくは完全に相補的な領域を包含する天然、修飾又は合成配列でありそしてそのデンドリマーは、そのオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド橋、核酸塩基又は糖、及びそれらの塩に結合している。

Description

【発明の詳細な説明】オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体本発明は、オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体(oligonucleotide−dend rimer conjugate)、これらの複合体の製法、これらの複合体の使用、そしてこれらの複合体を含む医薬製剤に関する。オリゴヌクレオチドは、抗ウイルス活性成分として又は核酸と相互作用するそれらの能力（アンチセンス・オリゴヌクレオチド）及びそれに関連する生物学的活性の結果として、広く注目されてきた。この点における実質的な問題は、それらが、細胞により少量でのみ取り込まれるということである。これまで、さまざまな化学基に上記オリゴヌクレオチドを共有結合させること、又はさまざまな化学基でそれらを置換することにより、アンチセンス・オリゴヌクレオチドの細胞取り込みを増加させる努力がはらわれてきた。これらの例は、カチオン化合物、例えば、ポリ−（Ｌ）−リジン、ポリ−（Ｌ）−オルニチン又はアミノアルカンとの複合体、脂肪親和性化合物、例えば、コレステロール、アルカン、リン脂質又は芳香族物質との複合体、又は他の基、例えば、ポリエチレン・グリコールとの複合体である。これらの基は、そのオリゴヌクレオチド内のいずれかの位置において、例えば、その３’−若しくは５’末端において、いずれかの塩基において、その骨格内の糖又は他の部位において、付着される。さらに、リポソーム及びナノ粒子配合物が、オリゴヌクレオチドの細胞内取り込みを増加させるために使用されてきた。さらなる可能性は、それらのオリゴヌクレオチドとカチオン性脂質とを混合することである。今般、オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体が、改善された細胞内取り込み、ヌクレアーゼに対する高い耐性及び有利な薬理動態をもつことが発見された。これは、外来遺伝性材料による細胞のトランスフェクション及び医療診断における、アンチセンス・オリゴヌクレオチド又は抗原オリゴヌクレオチド適用のために有益である。デンドリマーに上記オリゴヌクレオチドを連結させることにより、極めて高程度の脂肪親和又はイオン特性をもつ基が、簡単なやり方で導入されることができる。全体として、その複合体に対する上記デンドリマー部分の影響は、その末端基のサイズ又は数により容易に制御されることができる。本発明は、オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、デンドリマーが、第１〜第10世代のデンドリマーの１価残基であり、そしてそのオリゴヌクレオチドが、天然、修飾又は合成デオキシヌクレオシド又はインターヌクレオチド橋を介して連結されたペプチド核酸の基礎単位（building block）から成り、そして標的核酸(標的RNA 又は標的DNA)に相補的な、好ましくは、完全に相補的な領域を包含する天然修飾又は合成配列であり、そのデンドリマーが、直接的に、又は結合性基Ｂを介して、インターヌクレオチド橋、そのオリゴヌクレオチドの核酸塩基又は糖、及びそれらの生理学的に許容される塩に、結合されているようなオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体に関する。好ましくは、標的核酸は、標的リボ核酸(標的RNA)である。従って、ポリリボ核酸(RNA)が存在することができる。これらは、好ましくは、mRNA(メッセンジャーRNA)、プレ−mRNA（前駆体mRNA）及びウイルスRNAである。RNA は、複合体（２本鎖）が上記オリゴヌクレオチドを用いて、形成されることができることを保証するために十分な構築性ブロックをもつ。オリゴヌクレオチドは、標的RNA に相補的である天然のDNA 基礎単位から部分的に又は全体的に構築され、又はその標的RNA に同じく相補的である非天然、合成ヌクレオチドから全体的に構築される。ここで、部分的とは、その標的RNA に相補的である天然のDNA 基礎単位が、同じく相補的である非天然の、合成ヌクレオチドによりそのオリゴヌクレオチド配列内で置換されていることを意味する。合成基礎単位は、そのオリゴヌクレオチドの核酸塩基、フラノース環及び／又は橋かけ基内での天然の基礎単位の修飾を含む。一般的に、合成構築性ブロックは、２本鎖構造における複合体結合を強め、そして／又は例えば、ヌクレアーゼにより引き起こされる変性に対してのそのヌクレオチドの安定性を増加させるために、使用される。外種多様の修飾ヌクレオシドであって、相補性ヌクレオチドを合成し又は修飾するための“アンチセンス技術”の領分内で使用されることができるものが、知られるようになっており、そしてこのようなヌクレオチドを、それ故、本明細書中ではより詳細には取り扱わない（例えば、E．Uhl mann et al.，Chemical Reviews，Volume 90，Number 4，pages 543 to 583（19 90）を参照のこと。）。可能性のある修飾は、核酸塩基部分内での（例えば、置換又は置換基の除去）、ヌクレオチド−橋かけ基内での（例えば、そのリン酸エステル基の修飾又は他の橋かけ基によるその置換）、及びそのフラノース環内での（例えば、その２’ −水酸基上での置換、フラノースのＯ原子の置換、単炭素環式又は２炭素環式の環によるそのフラノースの置換、又は開環構造によるそのフラノース環の置換）、修飾である。オリゴヌクレオチドの配列内での基礎単位の選定又は順序は、標的RNA との２本鎖の形成の必要性により決定される。上記デンドリマーへの連結の性質及び部位も、その基礎単位の選定及び順序に影響を及ぼすことができる。オリゴヌクレオチド内の基礎単位の数は、ハイブリダイゼーションが標的RNA を用いて達成されるように設計される。例えば、オリゴヌクレオチドは、５〜10 0の、好ましくは、５〜50の、特に好ましくは、８〜30の、そしてひじょうに特に、10〜25の、基礎単位を含むことができる。標的RNA と対合するヌクレオチド基礎単位は、好ましくは、例えば、その配列の各端からの４番目の基礎単位の間、又は各端から３番目の間、又は各端から２番目の間又はその配列の各端における最後の基礎単位の間に、そのオリゴヌクレオチドの中心配列内に配置される。例えば、20の基礎単位をもつオリゴヌクレオチド内では、対合する基礎単位は、好ましくは、４〜17番目の基礎単位の領域内に配置される。オリゴヌクレオチドは、好ましくは、プリン・シリーズ及びピリミジン・シリーズのヌクレオシドから構築される。それらは、特に好ましくは、２’−デオキシ−２−アミノ−アデノシン、２’−デオキシ−５−メチルシチジン、２’−デオキシアデノシン、２’−デオキシシチジン、２’−デオキシグアノシン及びチミジンから構築される。特に好ましいものは、２’−デオキシアデノシン（Ａ）、２’−デオキシシチジン（Ｃ）、２’−デオキシグアノシン（Ｇ）及びチミジン（Ｔ）である。修飾された基礎単位は、好ましくは、プリン・シリーズ及びピリミジン・シリーズの天然ヌクレオシドから、特に好ましくは、アデノシン、シチジン、グアノシン、２ーアミノアデノシン、５−メチルーシトシン、ウリジン及び上述のデオキシ誘導体から得られる。ヌクレオシドは、２’−修飾リボヌクレオシドであることもできる。本発明の特に好ましい態様においては、標的RNA に相補的であるオリゴヌクレオチドは、天然のデオキシヌクレオシドから、特に好ましくは、２’−デオキシアデノシン（Ａ）、２’−デオキシシチジン（Ｃ）、２’−デオキシグアノシン（Ｇ）、及び２’−チミジン（Ｔ）から成る群から、又は相補的な非天然の合成基礎単位から、構築される。本発明の範囲内では、上記の修飾されたヌクレオシドであって、ヌクレアーゼに対するそのオリゴヌクレオチドの安定性を増加させるものが特に好ましい。オリゴヌクレオチドは、ペプチド核酸(PNA)の配列であって、デンドリマーが好ましくは、そのアミノ末端又はカルボキシル末端に結合されているものから成ることもできる。上記オリゴヌクレオチドの構造に関して同一の好みが、上記PN A の構造に適用される。PNA の構造の例は、Science 254：1497-1500(1991)中に見られる。本発明の範囲内では、デンドリマーは、少なくとも３価をもつ開始コアをもち、１価は、オリゴヌクレオチドへの結合に使用され、そして少なくとも２つの１価の枝であって、上記開始コアに結合され、そして各枝が、少なくとも３価をもつ少なくともこの分枝点から成るもの、を含む。デンドリマー自体、そしてまたその基礎単位は、生理学的に許容され又は無害である。開始コア及び分枝点は、互いに独立して、単一原子、３〜12、好ましくは５〜８の環員をもつ環式又は複素環式飽和又は不飽和脂肪族基、５〜12の環員をもつ２環式又は複素２環式脂肪族基、又は６〜18、好ましくは、６〜14、特に、６〜 12の環員をもつ単核又は多核芳香又は複素芳香基であることができ、この環員は、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選ばれた１〜３の複素原子により適宜中断された炭素原子である。本発明の好ましい態様は、その開始コア及び分枝点が互いに独立して、単一原子、環式又は複素環式、飽和又は不飽和脂肪族基又は単核又は多核芳香又は複素芳香基であるような化合物により表される。化合物であって、その開始コア及び分枝点が互いに独立して、環式又は複素環式、飽和又は不飽和脂肪族基又は単核又は多核芳香又は複素芳香族基であるものが、特に好ましい。少なくとも３価をもつ全ての原子が、上記開始コア又は分枝点のための可能性のある単一原子であり；好ましいものは、炭素、窒素、珪素又はリン、特に炭素である。本発明の１の態様においては、開始コア及び分枝点の意味としての環式又は複素環式脂肪族基は、好ましくは、５〜７の環炭素原子をもつシクロアルカン及びシクロアルケンから成る群から選ばれた化合物から得られる。本発明の他の態様においては、開始コア及び分枝点の意味としての２環式又は複素環式脂肪族基は、好ましくは５〜７環炭素原子をもつ２環式アルカン及び２環式アルケンから成る群から選ばれた化合物から得られる。本発明のさらなる態様においては、開始コア及び分枝点の意味としての芳香族又は複素芳香族基は、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン、インデン、フルオレン、インダセン、ビフェニレン、トリフェニレン、ピロール、インドール、カルバゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、フェナントリジン、ピリダジン、シノリン、フタラジン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、キノキサリン、フェナジン、プテリジン、プリン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フラザン、チアントレン、キサンテン、トリアジン、フェナントロリン、ベンズオキサゾール及びベンゾチアゾールから成る群から選ばれた化合物から得られる。ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、ビフェニレン、ピロール、カルバソール、フラン、ジベンゾフラン、チオフェン、ジベンゾチオフェン、ピリジン、アクリジン、ピラジン、フェナジン、フラザン、チアニトレン及びキサンテンから成る群から選ばれた化合物が好ましく、そして特に、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピラジン及びフラザンから成る群から選ばれた化合物が好ましく、そしてベンゼンが特に好ましい。開始コアの価は、オリゴヌクレオチドへの結合及び分枝へのそれらの結合により占有される。第１世代の分枝点の価は、開始コアへの結合及び第２世代分枝点へのそれらの結合により占有される。その後の世代の分枝点の価は、先の世代の分枝点への結合及びその次の世代の分枝点へのそれらの結合により占有される。上記全ての場合において、価が未だ占有されていない場合、これらの未占有の価は、次に、互いに独立して、水素又は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₆−Ｃ₁₂ アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₂ Ar−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−CN及び−NO₂から成る群から選ばれた置換基により、占有される。枝の周辺における分枝点の価の中の１は、先の世代の分枝点への結合により占有される。この未占有の価は、互いに独立して、１価の末端基により占有される。本発明の１の態様においては、末端基は、高程度の脂肪親和性又はイオン特性をもつ基を意味すると理解される。水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₆ −Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₇アラルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ及び有機基であってカルボン酸誘導体から得られるものから成る群から末端基を選択することが有利であることが判明している。水素及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシから成る群から選ばれる末端基が好ましい。特に好ましい末端基は、水素及び−OCH₃である。本発明は、デンドリマー残基内の開始コアが、２価橋かけ基Ｚを介して第１世代分枝点に連結しているところのオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体にも関する。本発明は、そのデンドリマー残基内で、連続する世代の分枝点が２価の橋かけ基Ｚを介して連結されているオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体にも関する。本発明の範囲内においては、２価橋かけ基Ｚは、有利には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基及び式−Si（OR'）(OR")−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ” が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；Ｃ₂−Ｃ₄アルキレン；Ｃ₂−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式−Si（OR')(OR")−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレン；Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレンであって、酸素原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式−Si（OR'）(OR")−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁− Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；アリール；アラルキル及びアルキロイルから成る群から選ばれる。特に好ましいのは、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン及びＣ₁−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式 −Si（OR'）(OR")−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ” が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたものから成る群から選択された２価の橋かけ基Ｚである。特に好ましいのは、酸素原子により１回中断されたＣ₁−Ｃ₄アルキレン又はＣ₁−Ｃ₄アルキレンである２価の橋かけ基Ｚである。最も好ましい２価の橋かけ基Ｚは、−OCH₂−である。本発明の範囲内においては、世代数は、連続する分枝点の数を示す。これらの化合物であって、デンドリマーが第１〜第７、特に好ましくは、第１〜第５、特に第１〜第４、特に好ましくは、第１〜第３の世代のデンドリマーの１価の残基を表すものが、好ましい。新規のデンドリマー残基は、以下の式（Ｉ）：｛式中、ｘ₁が、開始コアであり、（ｌ₁）と（ｌ₂）が、互いに橋かけ基Ｚであり、ｘ₂とｘ₃が、互いに分枝点であり、そしてＥが、末端基である。｝に従って構築されることができる。既に述べたように、開始コア及び分枝点は、４以上の価をもつことができ、開始コアは、２価の橋かけ基Ｚを介して第１世代の分枝点に連結されてもされなくてもよく、連続する世代の分枝点は、２価の橋かけ基Ｚを介して連結されてもされなくてもよく、そしてその世代数は、分枝点が互いにどれ程の頻度で続き、そしてそれ故、橋かけ基Ｚがどれ程の頻度で存在するかを決定する。本発明に従えば、式（Ｉ）のデンドリマーの残基は、式（Ｉ）中に示すよりも大きな頻度まで分枝してもよい。すなわち、式（Ｉ）中の基Ｅは、追加の開始コアｘ₄，ｘ₅等から構築され、適宜、追加の基（ｌ₃），（ｌ₄）等を介して橋かけされ、そして末端基、例えば、Ｈ又は−OCH₃において終結する、追加の２価基を表す。式（Ｉ）のデンドリマー残基であって、ｘ₁，ｘ₂及びｘ₃がベンゼンであり、（ｌ₁）と（ｌ₂）が−Ｏ−CH₂−であり、そしてＥがＨ又は−OCH₃であるものが、好ましい。デンドリマーは、例えば、オリゴヌクレオチド配列の３’又は５’末端基内のＮ，Ｓ又はＯ原子に結合される。しかしながら、それは、その配列の末端内の又は末端における核酸塩基のＣ，Ｎ又はＯ原子に、そのフラノース環内の２位に、その配列の末端内の又は末端におけるＯ，Ｓ又はＮ原子に、又はその配列内のヌクレオチド橋かけ基のＯ，Ｓ又はＮ原子に、結合されることもできる。その結合の性質は、そのデンドリマー及びその官能基の性質に依存する。オリゴヌクレオチドへの結合は、イオン性又は好ましくは共有結合であることができる。デンドリマーは、炭素環式ヌクレオチド・アナログの６’炭素原子に結合されることもできる。デンドリマーが結合性基Ｂを介して結合されることが特に有利であることが発見された。本発明の範囲内において、この結合性基Ｂは、以下の式（II）： −Ｘ_p−〔Ａ−Ｘ’〕_n−Ａ’_m− （II）｛式中、ＸとＸ’は、互いに独立して、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシル−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた、基であり、ＡとＡ’は、互いに独立して、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，NR₁₂−CO−NR₁₂ −，−NR₁₂−CS−NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ− ，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｃ（Ｓ）Ｓ−，−Ｃ（Ｓ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）NR₁₂−，−SO₂NR₁₂−，−SO₂−，−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ−， −Ｐ(Ｓ)(SH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(SH)Ｏ−，−Ｐ(Ｓ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(OH)Ｏ−， −Ｐ(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−OP(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−OP( Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(OH)−NR₁₂−又は−OP(Ｓ)(OH)−NR₁₂−であり、Ｒ₁₂は、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり、ｎは、１〜50、好ましくは、１〜20、特に好ましくは、１〜５、特に、１〜３の数であり、ここで、２以上の（Ａ−Ｘ’）単位が存在するとき、個々の単位内でのＡとＸ’の意味は同一であるか又は相違し、そしてｍとｐは、互いに独立して、０又は１である。｝により表される基である。ＸとＸ’の可能性のある意味のいくつかの例は、メチレン、エチレン、１，２−若しくは１，３−プロピレン、１，２−，１，３−若しくは１，４−ブチレン、１，２−，１，３−，１，４−若しくは１，５−ペンチレン、１，２−，１，３−，１，４−，１，５−若しくは１，６−ヘキシレン、１，２− ，１，３−，１，４−，１，５−，１，６−若しくは１，７−ヘプチレン、１，２−，１，３−，１，４−，１，５−，１，６−，１，７−若しくは１，８−オクチレン、並びに、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレン、オクタデシレン、ノナデシレン及びエイコシレンの異性体；シクロペンチレン、シクロヘキシレン；ナフチレン、及び特に、フェニレン；ベンジレン及びフェニルエチレンである。本発明の１の態様においては、Ｘは、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀ アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂ アラルキレンから成る群から選ばれた基である。好ましい態様においては、Ｘは、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキレン、特に好ましくはＣ₁− Ｃ₁₀アルキレン、特にＣ₁−Ｃ₅アルキレンである。基−CH₂−が、特に有利であることが判明している。有利には、新規化合物は、Ｘ、すなわち、Ｐが１であるものを含む。本発明のさらなる態様においては、Ｘ’は、非置換の又はＣ₁− Ｃ₁₀アルコキシ、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁ ₀ アルキル、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基である。好ましい態様においては、Ｘ’は、非置換の又はヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはアミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はOHにより置換された、そしてＣ₁− Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂ アラルキレンから成る群から選ばれた基である。特に好ましくは、Ｘ’は、非置換の又はヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又はOHにより置換された、そしてＣ₁ −Ｃ₁₀アルキレン及びＣ₇−Ｃ₁₀アラルキレンから成る群から選ばれた基である。特に、Ｘ’が、−(CH₂)₂−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₁₀−，−CH₂CH（OH）CH₂− ，−CH（CH から成る群から選ばれることが好ましい。本発明の１の態様においては、Ａは、−Ｏ−，−NR₁₂−CO−NR₁₂−，−NR₁₂− ，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｐ(Ｏ)(OH) Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｏ)(OH)−NR₁₂−又は−OP(Ｏ)(OH)−NR₁₂−であり、特に好ましくは、Ａは、−Ｏ−，−NR₁₂−CO-NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂− Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−、であり、そして特に好ましくは、−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）NH−である。本発明の範囲においては、上記化合物であって、Ａ’が存在せず、すなわち、ｍが０であり、又は−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−又は−Ｐ(Ｓ)(OH)−であるものが好ましい。以下の式（IIIａ），（IIIｂ）又は（IIIｃ）の橋かけ基：が、橋かけ基として特に好適であることが発見されている。以下の式（IIIｄ）又は（IIIｅ）の橋かけ基：が同様に、特に好適なものである。本発明は、さらに、上記新規化合物の製造における中間体にも関する。これらは、以下の式（IV）デンドリマーＸ_p−〔Ａ−Ｘ’〕_n'−Ｒ₁ （IV）（式中、デンドリマー、Ｘ，ｐ，Ａ及びＸ’は、上述の意味をもち、ｎ’は、０〜49の数であり、そしてＲ₁は、１価の官能基である。）により表される化合物である。本発明の範囲において、上記１価の官能基は、好ましくは、−OR₁₀，−SR₁₀， −NCO，−NCS，−NHR₁₁，−Ｃ（Ｏ）OR₁₁，−Ｃ（Ｏ）SH，−Ｃ（Ｏ）Cl，−Ｃ（Ｓ）SR₁₁，−Ｃ（Ｓ）OR₁₁，−SO₃R₁₁，−SO₂Cl，−OP(Ｏ)(OR)(OH)，−OP(Ｓ )(OR)(OH)，−OP(Ｏ)(SR)(SH)，−OP(Ｏ)(OH)，−OP(Ｏ)(SH)，−OP（OCH₃）Ｎ〔CH(CH₃)₂〕₂，−OP(OCH₂CH₂CN)Ｎ〔CH(CH₃)₂〕₂及びＰ(OCH₂CH₂CN)Ｎ〔CH(CH₃ )₂〕₂から成る群から選ばれる。ここで、Ｒは、ホスフェート保護基、例えば、 β−シアノエチル、２，６−ジクロロベンジル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル又はＳ−フェニルであり、Ｒ₁₀は、Ｈ，−Ｃ（Ｏ）NH₂，−Ｃ（Ｓ）N H ₂ ，−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ_xＨ_2x−NH₂，−ＣxＨ_2x−SH又は−（Ｃ_xＨ_2xＯ）_y −Ｈであり、そしてＲ₁₁は、Ｈ，−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ_xＨ_2x−NH₂，−Ｃ_x Ｈ_2x−SH又は−（Ｃ_xＨ_2xＯ）_y−Ｈであり、そしてｘは、２〜６の数であり、そしてｙは、１〜20の数である。官能基は、特に好ましくは、−OR₁₀，−SR₁₀，− NCO，−NCS，−NHR₁₁，−Ｃ（Ｏ）OR₁₁及び−Ｐ(Ｏ)(OH)₂から成る群から選ばれ、特に、−NCS，−Ｃ（Ｏ）OR₁₁及び−Ｐ(Ｏ)(OH)₂から成る群から選ばれる。本発明は、さらに、上記新規化合物の製法であって、上記式（IV）の化合物を、以下の式（Ｖａ）：Ｒ₁−〔Ａ−Ｘ’〕_n"−Ａ’_m−オリゴヌクレオチド（Ｖａ）（式中、Ｒ_1'とｎ”は、それぞれ、Ｒ₁とｎ’について先に述べた意味の中の１をもち、そしてＡ，Ｘ’，Ａ’，ｍ及びオリゴヌクレオチドは、上述の意味をもつ。上記方法は、例えば、式（IV）と（Ｖａ）の化合物が、溶媒、好ましくは、当量において溶解され、そして次に高められた温度において互いに反応されるように、行われることができる。都合により、縮合触媒、例えば、濃鉱酸、特に、塩酸、又は酸性イオン交換基が、同時に使用される。水結合剤を添加し、又はその反応混合物から反応からの水を除去することが好都合であることができる。この反応温度は、例えば、40〜220 ℃、好ましくは、50〜150 ℃であることができる。好適な溶媒の例は、水及び極性プロトン溶媒であって有利には、水と相溶性であるもの、そしてまた極性非プロトン及び非極性溶媒である。このような溶媒の例は、アルコール（メタノール、エタノール、ｎ−若しくはｉ−プロパノール、ブタノール、エチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、エチレン・グリコール・モノメチル・エーテル、ジエチレン・グリコール、及びモノメチル・エーテル）、エーテル（ジエチレン・エーテル、ジブチル・エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレン・グリコール・ジメチル・エーテル、エチレン・グリコール・ジエチル・エーテル、ジエチレン・グリコール・ジエチル・エーテル及びトリエチレン・グリコール・ジメチル・エーテル）、ハロゲン化炭化水素（塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン及びクロロベンゼン）、カルボン酸エステル及びラクトン（酢酸エチル、プロピオン酸メチル、安息香酸エチル、２−メトキシエチルアセテート、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン及びピバロラクトン）、Ｎ−アルキル化カルボキシアミド及びラクタム（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メチル−γ−ブチロラクタム、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム及びＮ−メチルピロリドン）、スルホキシド（ジメチル・スルホキシド及びテトラメチル・スルホキシド）、スルホン（ジメチル・スルホン、ジエチル・スルホン、トリメチレン・スルホン及びテトラメチレン・スルホン）、第３アミン（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルフォリン及びピリジン）、置換ベンゼン（クロロベンゼン、Ｏ−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン及びキシレン）及びニトリル（アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル及びフェニルアセトニトリル）である。オリゴヌクレオチド複合体の新規製造方法は、例えば、官能化された又はされないオリゴヌクレオチドが、溶媒又は溶媒混合物中に溶解され、そして好適な官能基を担持するデンドリマーが、次に添加され、そしてその反応混合物が、その後に、所望により撹拌されながら反応に供されるように、行われることができる。形成された複合体は、次に、その自体知られたやり方で精製されそして所望により単離されることができる。この反応温度は、例えば、０〜120 ℃、好ましくは、20〜80℃であることができる。特に好ましくは、この反応は、室温において行われる。その連結がエステル化、トランスエステル化又はアミド化反応である場合、対応のカルボン酸基は、先に、知られたやり方で、例えば、カルボジイミド及びＮ −ヒドロキシスクシンイミドとの反応により活性化されることができる。反応体は、都合によりモル比で使用される。しかしながら、過剰の触媒又はオリゴヌクレオチドが使用されることができる。慣用の方法、有利には、例えば、透析、電気泳動及びクロマトグラフィー方法、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）、逆相HPLC、アフィニティー・クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー及びゲル・クロマトグラフィーが、精製のために使用されることができる。使用されるべき、そして官能化され又はされないオリゴヌクレオチドは、商業的に入手可能な自動合成装置を使用してそれ自体知られたやり方で製造されることができる。それらの合成のためのヌクレオシドは、知られており、そして商業的に得られるか又は類似の方法を使用して製造されることができる。ホスホロトリエステル方法、ホスフィット・トリエステル方法又はＨ−ホスホネート方法であって当業者に馴染みのあるものを、例えば、橋かけ基−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-−の場合において使用されることができる。ホスフィット・トリエステル方法においては、このアプローチは、例えば、そのヌクレオシドを保護基試薬、例えば、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル・クロライドと反応させること、そしてリンカー、例えば、無水コハク酸を使用すること、得られた化合物を固体支持体材料、例えば、長鎖アルキルアミノ基を含む制御された多孔性ガラス(CPG)に結合させることであることができる。別個の手順において、上記化合物のヒドロキシル基は、例えば、Ｒ’OR〔Ｎ（ｉ−プロピル）₂〕₂を使用してホスホルアミジットを形成するように誘導体化される。支持体に結合された材料の保護基、例えばDMT 基を除去した後、−Ｎ(ｉ−C₃H₇ )₂を除去しながらカップリングを行い、存在するいずれかの遊離のヒドロキシル基をブロック（キャップ）し、そして形成されているホスフィットを、次に、ホスフェートに酸化する。ダイマーの脱保護の後、その反応サイクルを、所望の数のモノマー単位をもつオリゴマーが合成されるまで他の保護された化合物を使用して繰り返し、その後、その生成物を、その支持体材料から解放する。このやり方で、オリゴヌクレオチドを、個々の反応サイクルにおける合成、天然及び新規ヌクレオシド基本単位の使用に依存して、いずれかの配列内にいずれかのモノマー単位をもつように調製することができる。新規化合物は、抗−ウイルス及び抗−増殖特性をもち、そしてそれ故医薬品として使用されることができる。さらに、新規のオリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼによる分解に対して高程度の安定性を示す。それらの予想外の高い細胞内取り込みは、特に驚ろくべきことである。さらに、それらは、特にRNA 型の相補的核酸ストランドと、目立ったやり方で対合する。それ故、この新規のオリゴヌクレオチドは、アンチセンス技術、すなわち、好適な相補的mRNAヌクレオチド配列への結合による不所望のタンパク質産物の発現の阻止のために、特に好適である（EP 266,099，WO87/07300及びWO89/08146）。それらは、例えば、核酸（例えば、オンコジーン）の段階における生物活性タンパク質の発現のを遮断することによる、感染及び疾患の治療のために使用されることができる。ヒトにおける腫瘍の形成に関係すると考えられている30ファミリーを超える上記のようなオンコジーンが知られている。このようなファミリーの例は、Ａ−raf ，Ｂ−raf 及びＣ−raf（raf−１ともいわれる）と名付けられた３つの高く保存された遺伝子を含むraf 遺伝子ファミリーである。このraf 遺伝子は、細胞増殖を調節する細胞シグナル変換において重要な役割を演じると推定されるタンパク質キナーゼをコードしている。特に、Ｃ−raf タンパク質の異常な発現が異常な細胞増殖に関係していることが示されている（U．Rapp et al.，“The Oncogene Handbook ”，E．P．Reddy et al.，eds.，Elsevier Science Publish ers，New York，1988，pp．213-253をレビューのこと。）。驚ろくべきことに、本発明の範囲において、そのオリゴヌクレオチド配列がヒトＣ−raf mRNAの３’−非翻訳領域のセグメントに相補的であり、そして特に、配列5'-TCCCGCCTGTGACATGCATT-3'（−Ｐ（Ｓ）Ｏ−を介して連結されたヌクレオシド、配列番号：５）をもつようなオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体が、例えば、細胞培養において測定されるようなＣ−raf の発現の減少、及びインビボにおける腫瘍成長の減少に関して顕著な特性を有することが観察されている。従って、本発明は、さらに、そのオリゴヌクレオチド部分が配列5'-TCCCGCCTG TGACATGCATT-3'（−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−（“PS”）を介して連結されたヌクレオシド、配列番号：５）をもち、そしてそのデンドリマー部分が先に定義したようなものである、新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体に関する。以下の式（VI）及び（ＶII）：又は１あり、そしてＳが、１、２又は３である。）により表されるオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体が好ましい。プロテイン・キナーゼＣ(PKC)ファミリーであっていくつかのイソ形態（アイソザイム）、例えば、PKC α，β，γ，δ，ε，ζ及びηを含むものは、シグナル変換及び異常細胞成長において重要な役割を演じるタンパク質の他のクラスを形成する（例えば、Gescher et al.，Anti Cancer Drug Design ４(1989)，pp． 93-105；Nishizuka，Nature 334(1988)，pp．661-665を参照のこと）。本発明の範囲において、驚ろくべきことに、ヒトPKC α mRNAに相補的であるオリゴヌクレオチド配列5'-GTTCTCGCTGGTGAGTTTCA-3'（−Ｐ（Ｓ）Ｏ−を介して連結されたヌクレオシド、配列番号：６）をもつオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体が、例えば、細胞培養におけるPKC αの発現の減少、及びインビボにおける腫瘍成長の減少のために顕著に好適であることが観察された。本発明は、さらに、そのオリゴヌクレオチド部分が、配列5'-GTTCTCGCTGGTGAG TTTCA-3'（−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−（“PS”）を介して連結されたヌクレオシド、配列番号：６）をもち、そしてそのデンドリマー部分が先に定義したようなものであるところの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体に関する。以下の式（ＶIII）及び（IX）：又は１であり、そしてＳが、１，２又は３である。）により表されるオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体が好ましい。新規オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体は、診断剤としての使用のためにも好適であり、そして１本鎖又は２本鎖核酸の段階における選択的相互作用（遺伝子プローブ）により、ウイルス感染又は遺伝的に決定される疾患の検出のための遺伝子プローブとして使用されることができる。特に、ヌクレアーゼに対する高められた安定性の結果として、インビボ（例えば、組織サンプル、血漿及び血清）並びにインビトロにおける診断的適用のために上記複合体を使用することができる。本発明は、さらに、ウイルス感染又は遺伝的に決定された疾患を検出するための診断剤としての新規化合物の使用にも関する。本発明は、体内におけるヌクレオチド配列の不活性化による、ヒトを含む恒温動物における疾患の処置のための治療方法における使用のための新規化合物にも関する。約70kgの体重をもつ恒温動物に投与するとき、その投与量は、例えば、 0.01〜1000mg／日であることができる。投与は、好ましくは、非経口的に、例えば、静脈内に又は腹膜内に、医薬製剤の形態で、行なわれる。本発明は、単独又は他の活性な化合物、好ましくは、有意な量における医薬賦形剤、及び所望により補助的物質と共に、有効量の新規化合物を含む医薬製剤にも関する。薬理学的に活性な新規化合物は、非経口的に投与されることができる調製物又は輸注溶液の形態で使用されることができる。このような溶液は、好ましくは、等張性水溶液又は懸濁液であり、後者は、例えば、単独又は賦形剤、例えば、マンニトールと共に活性物質を含む凍結乾燥された調製物の場合においては、使用前に調製されることができる。医薬製剤は、滅菌され、そして／又は補助剤、例えば、保存料、安定剤、水和剤及び／又は乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調製するための塩、及び／又はバッファーを含むことができる。所望により、追加の薬理学的活性物質、例えば、抗生物質を含むことができる医薬製剤は、それ自体知られたやり方で、例えば、慣用の溶解又は凍結乾燥方法により製造され、そして約 0.1％〜90％の、特に約 0.5％〜約30％の、例えば、１％〜５％の活性化合物（単数又は複数）を含む。以下の実施例により本発明をより詳細に説明する。実施例において、以下のスキームに適合するデンドリマーを記載し、その説明を、類似のやり方で適用される式（Ｉ）の化合物との関係において先に与えた： CH₂−Ｏ−(CH₂)₁₀−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−(CH₂)₂−を表す。出発物質の調製実施例Ａ１：Ｇ−２〕−CH₂−OH（４）の調製ａ）400ml のアセトン中に15.1ｇのメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエートを溶解し、4.75ｇの18−クラウン−６，26.65ml の臭化ベンジル及び31.0ｇの K₂ CO₃（無水）を添加し、そしてその全体を、40時間還流下で加熱する。沈澱物を、濾別し、そしてアセトンで洗浄し、そしてその濾液を、真空中で濃縮する。H₂ O とCH₂Cl₂を、その残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去する；その残渣をジエチル・エーテル／ヘキサン（１：１）から再結晶させる。化合物（１）：〔Ｇ−１〕−CO₂−CH₃ （１）を取る。ｂ）300ml のジエチル・エーテル中に19.0ｇの化合物（１）を溶解し、その溶液を、冷却し、そして 3.8ｇのLiAlH₄を、数部に添加する。その後、その混合物を、全体として18時間にわたり還流下で加熱する。この反応混合物を、H₂Oを滴下して加水分解し、そして濾過し、その溶媒を除去し、そしてその残渣を次に高真空下で一夜乾燥させる。化合物（２）：〔Ｇ−１〕−CH₂−OH （２）を取る。ｃ）200ml のテトラヒドロフラン（アルゴン）中に14.0ｇの化合物（２）を溶解し、そして13.7ｇのトリフェニルホスフィン及び17.4ｇのCBr₄を、室温において添加する。この混合物を 1.5時間室温において撹拌し、その沈澱物を濾別し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂及びH₂O をその残渣に添加し、その有機相を除去し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製を行なう。溶出液：CH₂Cl₂ ：ヘキサン（１：１）。化合物（３）：〔Ｇ−１〕−CH₂−Br （３）を得る。ｄ）14.5ｇの化合物（３）と 2.4ｇの３，５−ジヒドロキシベンジル・アルコールをアセトン（アルゴン雰囲気）中に溶解し、5.5ｇの（K₂CO₃）（無水）と 0 .9ｇの18−クラウン−６を添加し、そしてその全体を18時間還流下で加熱する。この混合物を、濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O をその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去し；その残渣を、トルエン：ヘキサン（３：１）から再結晶させる。表題化合物、化合物（４）を得る。実施例Ａ２：〔Ｇ−３〕−CH₂−OH（６）の調製ａ）100ml のテトラヒドロフラン（アルゴン）中に 6.0ｇの化合物（４）を溶解し、そして 2.6ｇのトリフェニルホスフィン及び 3.3ｇのCBr₄を室温において添加する。この混合物を1.5時間室温において撹拌し、その沈澱物を濾別し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O を、その残渣に添加し、そしてその有機相を除去し、そして乾燥し（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。精製を、フラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂Cl₂：ヘキサン（３：１）。化合物（５）：〔Ｇ−２〕−CH₂−Br （５）を得る。ｂ） 5.0ｇの化合物（５）と 5.0ｇの３，５−ジヒドロベンジル・アルコールを50mlのアセトン（アルゴン雰囲気）中に溶解し、1.03ｇの K₂CO₃（無水）と 1 58mgの18−クラウン−６を添加し、そしてその全体を18時間還流下で加熱する。この混合物を濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O をその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去する。精製を、フラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂ Cl₂。表題化合物、化合物（６）を得る。実施例Ａ３：〔Ｇ−２〕−CH₂−Ｏ−(CH₂)₁₀−OH（７）の調製 0.5ｇの１，10−デカンジオールを15mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、 67 2mgのNaH を添加し、そしてその全体を、15分間還流下で加熱する。この混合物を室温までもっていき、そしてテトラヒドロフラン中の 0.3ｇの化合物（５）の溶液を滴下する。この添加後、この混合物を一夜還流し、そして次に冷却する；過剰のNaH を数滴のH₂O の添加により加水分解し、そして H₂O／CH₂Cl₂を、その混合物に添加する。この有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂。表題化合物、化合物（７）を得る。実施例Ａ４：〔Ｇ−３〕−CH₂−Ｏ−(CH₂)₁₀−OH（９）の調製 250mgの１，10−デカンジオールを、10mlのテトラヒドロフラン中に溶解し、5 0mgのNaH を添加し、そしてその全体を、15分間還流下加熱する。この混合物を、室温までもっていき、そしてテトラヒドロフラン中の 0.3ｇの化合物（８）：〔Ｇ−３〕−CH₂−Br （８）を滴下する。この添加後、この混合物を一夜還流し、そして次に冷却する；過剰のNaH を、数滴のH₂O の添加により加水分解し、そして H₂O／CH₂Cl₂を、その混合物に添加する。この有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその生成物を、フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl：アセトン（19：１）。表題化合物、化合物（８）を得る。実施例Ａ５：〔Ｇ−４〕−CH₂−OH（10）の調製 1.4ｇの化合物（８）と56mgの３，５−ジヒドロキシベンジル・アルコールを、40mlのアセトン（アルゴン雰囲気）中に溶解し、 140mgの K₂CO₃（無水）と53 mgの18−クラウン−６を添加し、そしてその全体を18時間還流下で加熱する。この混合物を濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O をその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去する。精製を、フラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂Cl₂／アセトン（50：１）。表題化合物、化合物（10）を得る。実施例Ａ６：〔Ｍ１〕−CH₂−OH（11）の調製 4.0ｇの３，５−ジメトキシベンジル・ブロミドと1.12ｇの３，５−ジヒドロキシベンジル・アルコールを 100mlのアセトン（アルゴン雰囲気）中に溶解し、 2.75ｇの K₂CO₃（無水）と0.45ｇの18−クラウン−６を添加し、そしてその全体を24時間還流（アルゴン）下で加熱する。この混合物を濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O をその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、乾燥させ（Na₂SO₄）、そして濃縮し、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。溶出液：CH₂Cl₂／アセトン（９：１）。表題化合物、化合物（11）を得る。実施例Ａ７：〔Ｍ−２〕−CH₂−OH（13）の調製 10ｇの３，５−ジメトキシベンジル・ブロミドと3.53ｇのメチル３，５−ジヒドロキシベンゾエートを 200mlのアセトンと共に添加し、その後、1.11ｇの18−クラウン−６と6.2ｇの K₂CO₃を添加し、その混合物を次に約20時間還流（アルゴン）下で加熱する。この残渣を濾別し、そしてその濾液を濃縮し、そしてCH₂Cl₂／H₂O を添加する。この有機相を分取し、乾燥させ（Na₂SO₄）、そして濃縮し、そしてその固体をトルエン／ヘキサンから再結晶させる。化合物（12）：〔Ｍ−１〕−COOCH₃ （12）を得る。ｂ） 1.2ｇのLAH を、150ml のテトラヒドロフラン中の８ｇの化合物（12）の溶液に添加する。この懸濁液を、 0.5時間アルゴン下室温において、そして次に 16時間40℃において撹拌する。冷却の間、その反応混合物を、H₂O により注意して加水分解し、希HCl で酸性にし、そして濾過する。CH₂Cl₂／H₂Oをその濾液に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させる（Na₂SO₄）。この溶媒を除去し、そしてその残渣を高真空下で乾燥させ、ヘキサンで処理し、濾別し、そして乾燥させる。化合物（11）を得る。ｃ） 1.5ｇの化合物（11）、1.05ｇのトリフェニルホスフィン及び1.32ｇのCB r₄を、50mlのTHF 中、１時間室温において撹拌する。沈澱物を濾別し、そしてその濾液を、蒸発乾固する。CH₂Cl₂／H₂Oをその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。精製をフラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂Cl₂。化合物（46）：〔Ｍ−１〕−CH₂Br （46）を得る。ｄ） 0.8ｇの化合物（46）と 105mgの３，５−ジヒドロキシベンジル・アルコールを、50mlのアセトン（アルゴン雰囲気）中に溶解し、そして 276mgの K₂CO₃ （無水）と42.3mgの18−クラウン−６を、添加し、そしてその全体を24時間還流（アルゴン）下で加熱する。この混合物を濾過し、そしてその濾液を真空中で濃縮する。CH₂Cl₂とH₂O をその残渣に添加し、そしてその有機相を分取し、乾燥させ（Na₂SO₄）、そして濃縮する；この残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。溶出液：CH₂Cl₂／アセトン（ 19：１）。表題化合物、化合物（13）を得る。中間体の調製ａ） 0.2ｇの化合物（４）を、10mlの無水テトラヒドロフラン中の18mgのNaH の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を15分間還流下で加熱する。次にそれを室温まで冷却し、65mgのα−ブロモ−ｐ−トルイル酸を添加し、そしてその全体を、還流下一夜加熱する。この反応混合物を、室温まで冷却に供し、その後、それを注意して数滴のH₂O で処理し、そして希HClで酸性にする。CH₂Cl₂／H₂O をこの溶液に添加し、そしてその有機相を濾別し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。この残渣をその後高真空下で乾燥させる。化合物（14）：〔Ｇ−２〕−Ｑ−COOH （14）を得る。ｂ）100mg の化合物（14）と13.8mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、５ml の無水テトラヒドロフラン中に溶解し、この溶液を０℃まで冷却し、そして５ml のテトラヒドロフラン中の25.8mlのDCCの溶液を添加する。この混合物を室温において一夜撹拌し、その後、この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。表題の化合物、化合物（15）を得る。実施例Ｂ２：ａ） 1.0ｇの化合物（６）を、20mlの無水テトラヒドロフラン中の48mgのNaH の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を、15分間還流下で加熱する。次にそれを室温まで冷却し、0.15ｇのα−ブロモ−ｐ−トルイル酸を添加し、そしてその全体を還流下一夜加熱する。この反応混合物を室温まで冷却に供し、その後それを注意して数滴のH₂O で処理し、そして希HCl で酸性にする。CH₂Cl₂／H₂O をこの溶液に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。この精製を、フラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂Cl₂：アセトン（９：１）。化合物（16）：〔Ｇ−３〕−Ｑ−COOH （16）を得る。ｂ）200mg の化合物（16）と14.0mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを５mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、その溶媒を０℃まで冷却し、そして５mlのテトラヒドロフラン中の27mgのDCC の溶液を添加する。この混合物を一夜室温において撹拌し、その後、その溶媒を真空中で除去し、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂。表題化合物、化合物（17）を得る。ａ）0.32ｇの化合物（６）と16mlの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、２ml のピリジン中に溶解し、その後25mgの無水コハク酸を添加する。この混合物を16 時間撹拌し、そしてその後CH₂Cl₂で処理し、そして各場合について氷冷したクエン酸の10％溶液で２回抽出する。この有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄ ）、そしてその溶媒を除去する；この残渣を高真空下で乾燥させる。化合物（18 ）：〔Ｇ−３〕−Ｗ−COOH （18）を得る。ｂ）125mg の化合物（18）と11.5mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを10mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液を、０℃まで冷却し、そして25ml のDCC を添加する。この混合物を一夜放置し、その後この溶媒を真空中で除去し、そしてこの残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。溶出液：CH₂C l₂：アセトン（19：１）。表題化合物、化合物（19）を得る。ａ） 8.5mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと50mlのトリエチルアミンを、 120mg の化合物（７）に添加し、そしてその反応混合物を室温において一夜撹拌する。それを次に3.0mlのCH₂Cl₂で処理し、そして各場合について氷冷10％クエン酸で２回抽出する。この有機相をその後H₂O で洗浄し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する；この残渣を高真空下で乾燥させる。化合物（20）：〔Ｇ−２〕−Ｗ−COOH （20）（これをさらに精製せずに使用する）を得る。ｂ）130mg の化合物（20）を５mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、そして35mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと17.5mgの DCC を次に添加する。反応の完結を保証するために、この反応混合物を室温において一夜撹拌する。この沈澱物を濾別し、その濾液を、濃縮し、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂：アセトン（19：１）。表題化合物、化合物（21）を得る。ａ）60mgの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び50μｌのトリエチルアミンを、140ml の化合物（９）に添加し、そしてその反応混合物を次に室温において一夜撹拌する。それを 3.0mlのCH₂Cl₂で処理し、そして各場合について氷冷10 ％クエン酸で２回抽出する。この有機相をその後H₂O で洗浄し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去し；この残渣を高真空下で乾燥させる。化合物（22）：〔Ｇ−３〕−Ｗ−COOH （22）（これをさらに精製せずに使用する）を得る。ｂ）140mg の化合物（22）を５mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、この溶液を、０℃まで冷却し、そして11mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと20.5mg のDCC を次に添加する。反応の完結を保証するために、この反応混合物を、室温において一夜撹拌する。沈澱を濾別し、その濾液を濃縮し、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂：アセトン（19 ：１）。表題化合物、化合物（23）を得る。ａ） 1.0ｇの化合物（10）を、10mlの無水テトラヒドロフラン中の12mgのNaH の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を、15分間還流下で加熱する。これを次に室温まで冷却し、36.5mgのα−ブロモ−ｐ−トルイル酸を添加し、そしてその全体を一夜還流下で加熱する。この反応混合物を室温まで冷却に供し、その後注意して数滴のH₂O で処理し、そして希HCl で酸性にする。CH₂Cl₂／H₂Oをこの溶液に添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を除去する。精製をフラッシュ・クロマトグラフィーにより行なう。溶出液：CH₂Cl₂：アセトン（19：１）。化合物（24）：〔Ｇ−４〕−Ｑ−COOH （24）を得る。ｂ）100mg の化合物（24）と 4.5mgのＮ−ヒドロキシスクシンイミドを５mlの無水テトラヒドロフラン中に溶解し、その溶液を０℃まで冷却し、そして５mlのテトラヒドロフラン中の10mgのDCC の溶液を添加する。この混合物を室温において一夜撹拌し、その後、その溶媒を真空中で除去し、その残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂／アセトン（50：１）。表題化合物、化合物（25）を得る。ａ） 5.0ｇの化合物（２）を、方法Ｂ１ａ）と類似のやり方で２00mlの無水テトラヒドロフラン中で 1.2ｇの水素化ナトリウムと3.44ｇα−ブロモ−ｐ−トルイル酸と反応させる。化合物（B7.1）：〔Ｇ−１〕−Ｑ−COOH （B7.1）を得る。ｂ） 3.0ｇの化合物（B7.1）を、方法Ｂ１ｂ）と類似のやり方で50mlの無水テトラヒドロフラン中で0.83ｇのＮ−ヒドロキシスクシンイミドと1.55ｇのＮ，Ｎ −ジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる。表題化合物、化合物（B7.2）を得る。デンドリマー官能化制御多孔性ガラス(CPG)の調製実施例Ｃ１：化合物番号：30の調製ａ） 545mgの３−アミノ−１，２−プロパンジオールを、激しく撹拌しながら、40mlのテトラヒドロフラン中の 3.1ｇの化合物（15）に添加する。この反応混合物を、全体として３時間室温において、そして15分間50℃において撹拌する。次にそれを濃縮し、そしてその残渣をカラム・クロマトグラフィー（フラッシュ・クロマトグラフィー）により精製する。溶出液：MeOH：CH₂Cl₂（１：９）。この生成物を次に高真空下で乾燥させる。化合物（26）： [G-2]-Q-C(O)-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH （26）を得る。ｂ） 2.6ｇの化合物（26）を20mlの無水ピリジン中に溶解し、その溶液を０℃ まで冷却し、そして1.01ｇのジメトキシトリチル・フロライド（DMTrCl）を、この温度において数部において添加する。その後、その混合物を１時間０℃において撹拌し、室温までゆっくりともっていき、そして一夜撹拌する。２mlのメタノールをこの反応溶液に添加し、そしてその溶媒（ピリジン＋メタノール）を除去する。100ml のCH₂Cl₂を添加し、そしてその混合物をNaHCO₃の５％溶液で、そしてH₂O で洗浄する。この有機相を乾燥させ、その溶媒を除去し、そしてその残渣をフラッシュ・クロマトグラフィーで精製する。溶出液：CH₂Cl₂：アセトン（９：１）＋ 0.5％トリエチルアミン。化合物（27）： [G-2]-Q-C(O)-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂-O-DMTr （27）を得る。ｃ）1.25ｇの化合物（27）を 5.0mlのCH₂Cl₂中に溶解し、そして0.15ｇの無水コハク酸を、添加する。61mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジンと140μｌのトリエチルアミンを次にその反応混合物に添加し、そしてその全体を室温において一夜撹拌する。この溶媒を真空中で除去し、そして20mlのCH₂Cl₂をその残渣に添加し、そしてこの溶液をクエン酸の氷冷10％溶液で、そして水で洗浄する。この有機相を分取し、そして乾燥させ（Na₂SO₄）、そしてその溶媒を真空中で除去する。この残渣を、５mlのCH₂Cl₂を添加することにより溶解させ、そしてその生成物を、同時に激しく撹拌しながら約 100mlのヘキサンを添加することにより沈澱させる。この溶媒を、デカンテーションにより除去し、そしてその残渣を高真空下で乾燥させる。化合物（28）：を得る。ｄ）258mg のDCC を、0.68ｇの化合物（28）、70mgのｐ−ニトロフェノール、 100μｌのピリジン及び２mlのジオキサンから成る反応混合物に添加し、そしてその全体を室温で撹拌する。合計３時間の反応時間の後、この混合物を濾過する。化合物（29）：を得る。ｅ）得られた化合物（29）を、７mlのジメチルホルムアミド中の３ｇの乾燥した（P₂O₅上HVポンプ）長鎖アルキルアミン制御多孔性ガラス(LCAA−CPG)の懸濁液に添加し、そしてその全体を、一夜撹拌する。この混合物を濾過し、さらに３ｇのLCAA−CPG をその濾液に添加し、その全体を次に一夜撹拌し、そしてその後濾過する。１mlの無水酢酸、50mgの４−（ジメチルアミノ）ピリジン及び10mlのピリジンを各場合において上記固体支持体（各場合において２×３ｇ）に添加し、そしてその混合物を一夜撹拌する。この支持体を濾別し、ジメチルホルムアミド、メタノール及びジエチル・エーテルで洗浄し（各場合において100ml）、そしてデシケーター内で乾燥させる。表題の化合物、化合物（30）を得る。実施例Ｃ２：化合物番号：35の調製ａ） 1.4ｇの化合物（17）と 136mgのセリノールを20mlのテトラヒドロフランに一緒に添加し、そしてこの反応混合物を室温において撹拌する。CH₂Cl₂とH₂O をそれに添加し、そしてその有機相を分取し、そして乾燥させ、そしてその溶媒を除去する。この生成物をフラッシュ・クロマトグラフィーにより精製する。溶出液：CH₂Cl₂：MeOH（19:１）。化合物（31）： [G-3]-Q-C(O)-NH-CH(CH₂OH)₂ （31）を得る。ｂ） 0.7ｇの化合物（31）を15mlの無水ピリジン中に溶解し、その溶液を０℃ まで冷却し、そして 140mlのジメトキシトリチル・クロライド（DMTrCl）を添加する。この混合物を１時間０℃において撹拌し、室温までもっていき、そして一夜撹拌する。調製を、実施例Ｃ１ｂ）と同時に行なう。化合物（32）： [G-3]-Q-C(O)-NH-CH(CH₂OH)-CH₂-O-DMTr （32）を得る。ｃ） 0.4ｇの化合物（32）を 5.0mlのCH₂Cl₂中に溶解し、そして30mgの無水コハク酸を添加する。12.5mgの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンと30μｌとトリエチルアミンをその後その反応混合物に添加し、これを次に室温において一夜撹拌する。調製を、実施例Ｃ１ｃ）と同様に行なう。化合物（33）：を得る。ｄ）82.5mgのDCCを、0.35ｇの化合物（33）、28mgのｐ−ニトロフェノール、5 0μｌのピリジン及び４mlのジオキサンから成る反応混合物に添加し、そしてその全体を室温において撹拌する。全部で３時間の反応時間の後、その混合物を濾過する。化合物（34）：を得る。ｅ）表題の化合物、化合物（35）を、得られた化合物（34）と（高真空下でP₂ O₅上で乾燥した）３ｇのLCAA／CPG とを反応させた後に得る。実施例Ｃ３：化合物番号：C3.5の調製ａ） 1.5ｇの化合物（B7.2）を、方法Ｃ２ａ）と同様に、３時間室温において、そして次に１時間50℃において30mlの無水テトラヒドロフラン中 0.32ｇのセリノールと反応させる。化合物（Ｃ３．１）： [G-1]-Q-C(O)-NH-CH(CH₂OH)₂ （C3.1）を得る。ｂ） 1.4ｇの化合物（Ｃ３．１）を、方法Ｃ２ｂ）と同様に30mlの無水ピリジン中0.95ｇの４，４’−ジメトキシトリチル・クロライド（DMTrCl）と反応させる。化合物（Ｃ３．２）： [G-1]-Q-C(O)-NH-CH(CH₂OH)-CH₂-O-DMTr （C3.2）を得る。ｃ）0.60ｇの化合物（C3.2）を、方法Ｃ２ｃ）と同様に５mlの塩化メチレン中 0.10ｇの無水コハク酸、49mgの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン及び 110μ ｌのトリエチルアミンと反応させる。化合物（Ｃ３．３）；を得る。ｄ）0.60ｇの化合物（Ｃ３．３）を、方法Ｃ２ｄ）と同様に、５mlのジオキサン中91mgのｐ−ニトロフェノール、310mg のＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド及び150μｌのピリジンと反応させる。化合物（Ｃ３．４）：を得る。ｅ）表題の化合物、化合物（Ｃ３．５）を、方法Ｃ１と同様に、得られた化合物（Ｃ３．４）と６ｇのLCAA／CPGとを反応させることにより得る。デンドリマー−ホスホルアミジット基礎単位の調製実施例Ｄ１：化合物番号：36の調製 0.75ｇの化合物（４）を30mlの熱アセトニトリル中に溶解し、次にその溶液を室温まで冷却し、そして85.5mgのジイソプロピルアンモニウム・テトラゾリドを添加する。0.33mlの〔ビス（ジイソプロプルアミノ）−２−シアノエトキシ〕ホスフィンをアルゴン雰囲気下滴下し、そしてその混合物を１時間室温において、そして２時間30℃において撹拌する。表題の化合物、化合物（36）を得る。オリゴヌクレオチドの合成及び精製オリゴヌクレオチドを、一般的なシアノエチル・ホスホルアミジット法を使用して、そして固相支持体上の４−tert−ブチルフェノキシアセチル保護基礎単位を使用して、Applied Biosystems 392 DNA−RNA 合成装置(合成規模、 0.1〜10 μmol)又はMillipore 8800大規模DNA 合成装置(合成規模、10〜100μmol)上で合成する。デンドリマー部分が、複合体の３’末端に付着されることが予定される場合（実施例Ｅ６〜Ｅ20をも参照のこと）、そのオリゴヌクレオチド合成を次に、デンドリマー修飾固相支持体、例えば、化合物30，35又はＣ３．５を使用して行なう。この合成後、粗ポリヌクレオチドをその固相支持体から脱着し、そして室温において16時間、濃アンモニア水溶液で処理することにより脱保護する。この溶液を濃縮し、そして粗オリゴヌクレオチドを、Nucleosil Ｃ18カラムを使用して逆相高圧クロマトグラフィー（Waters HPLC 装置）により精製する（グラジエント：65分間にわたる85％ 0.05Ｍトリエチルアンモニウム・アセテート及び15％アセトニトリルから100％アセトニトリルまで）。オリゴヌクレオチド含有画分を集め、そして凍結乾燥させる。分子量を、LD1 1700（Linear Scie ntific Inc.，Reno，USA）上で測定する。５’末端におけるデンドリマーの導入（実施例Ｅ１〜Ｅ５をも参照のこと）を、上述のように、好適なデンドリマー誘導体及び適切なアミノ置換オリゴヌクレオチドを使用することにより行なう。あるいは、このデンドリマーを、デンドリマー−ホスホルアミジットを使用することによりオリゴヌクレオチド合成の間に直接的に導入することができる。オリゴヌクレオチド複合体の調製オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体の調製を以下に説明する。以下の配列をもつオリゴヌクレオチドを使用する： PO：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-−を介してのヌクレオシドの連結 PS：−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−を介してのヌクレオシドの連結実施例Ｅ１：化合物番号38の調製（配列番号：１参照） [G-2]-Q-CONH(CH₂)₆OP(O)(OH)-O^5'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （38） 2.0mg の化合物（15）を、２ODの以下の化合物（37）： H₂N(CH₂)₆,OP(O)(OH)-O⁵'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （37）と、160μｌの溶媒（ジメチルホルムアミド：ジオキサン：H₂O ＝１：１：４）及び５μｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在中20時間室温において反応させる。実施例Ｅ２：化合物番号39の調製（配列番号：１参照） [G-3]-Q-CONH(CH₂)₆OP(O)(OH)-O⁵'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （39）表題の化合物、化合物（39）を、実施例（Ｅ１）と同様に化合物（17）と反応させることにより得る。実施例Ｅ３：化合物番号41の調製（配列番号：１参照） [G-3]-CH₂OC(O)(CH₂)₆CONH(CH₂)₆OP(OH)-O⁵'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （41） 120μｌの、ジメチルホルムアミドとH₂O の混合物（５：１）と２μｌのジイソプロピルエチルアミンを、化合物（37）と共に、２.0mgの以下の化合物（40 ）：に添加し、そしてその混合物を、16時間40℃において撹拌する。表題の化合物、化合物（41）を得る。実施例Ｅ４：化合物番号42の調製（配列番号：１参照） [G-2]-W-CONH(CH₂)₆OP(O)(OH)-O⁵'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （42）表題の化合物、化合物（42）を、実施例（Ｅ３）と同様に 2.0mgの化合物（21 ）と４ODの化合物（37）とを反応させることにより得る。実施例Ｅ５：化合物番号43の調製（配列番号：１参照） [G-3]-W-CONH(CH₂)₅OP(O)(OH)-O⁵'(TTTTTCTCTCTCTCT)³' （43）表題の化合物、化合物（43）を、実施例（Ｅ４）と同様に２mgの化合物（23）と４ODの化合物（37）とを反応させることにより得る。実施例Ｅ６〜Ｅ20：以下の３’−オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、固相支持体に結合されたデンドリマーを使用することにより合成する：Ｅ６：PO（配列番号：１参照）Ｅ７：PO（配列番号：１参照）Ｅ８：PS（配列番号：２参照）Ｅ９：PO（配列番号：１参照）Ｅ10:PS（配列番号：２参照）Ｅ11：PO（配列番号：３参照） E12：PS（配列番号：４参照）Ｅ13：PO（配列番号：３参照）Ｅ14：PS（配列番号：４参照）Ｅ15：PS（配列番号：５参照）Ｅ16：PS（配列番号：５参照）Ｅ17：PS（配列番号：５参照）Ｅ18：PS（配列番号：６参照）Ｅ19：PS（配列番号：６参照）Ｅ20：PS（配列番号：６参照）Ｆ：フルオレセイン PO：−Ｐ（Ｏ）Ｏ^-−を介してのヌクレオシドの連結 PS：−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−を介してのヌクレオシドの連結生物学的活性オリゴヌクレオチド・デンドリマー複合体のヒト肺癌腫Ａ549 に対するインビボ抗腫瘍活性抗腫瘍活性の測定を、逐次的に継代した（最少３回の連続した移植）ヒト肺癌腫Ａ549（CCL 185，American Type culture collection ATCC；Rockville，Mary land，USA）を担持する雄Balb／ｃヌード・マウスにおいて行なうこれらの細胞をATCCにより推奨されるように培養する。約25mgの腫瘍断片を、各動物の左腹内に移植する（ｎ＝６群）。本発明に係るオリゴヌクレオチド・デンドリマー複合体による処置を、その腫瘍が150〜200mm²の平均腫瘍容量に達するときに、開始する。腫瘍成長を、垂直直径を計測することにより１週間に２回監視する。腫瘍体積を、T．Meyer et al.，Int．J．Cancer 43(1989)，pp．851-856中に記載されたように測定する。これらの実験において使用される処置スケジュールは、腫瘍移植後10日目から出発して１日に１回の静脈内（尾静脈）である。実施例Ｆ１：実施例Ｅ15からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を上記プロトコールに従う処置のために使用する。実施例Ｆ２：実施例Ｅ16からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、実施例Ｆ１と同様に使用する。実施例Ｆ３：実施例Ｅ17からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、実施例Ｆ１と同様に使用する。実施例Ｆ４：実施例Ｅ18からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、実施例Ｆ１と同様に使用する。実施例Ｆ５：実施例Ｅ19からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、実施例Ｆ１と同様に使用する。実施例Ｆ６：実施例Ｅ20からの新規のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体を、実施例Ｆ１と同様に使用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．オリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、第１〜第10世代のデンドリマーの１価残基であり、そしてそのオリゴヌクレオチドが、インターヌクレオチド橋を介して連結された天然、修飾又は合成デオキシヌクレオシド又はペプチド核酸基礎単位から成り、かつ、標的核酸に相補的な領域を包含する、天然、修飾又は合成デオキシヌクレオシドであり、そのデンドリマーが、直接的に又は橋かけ基Ｂを介して、そのオリゴヌクレオチドのインターヌクレオチド橋、核酸塩基又は糖、及びそれらの生理学的に許容される塩に結合されていることを特徴とするオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。２．請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、少なくとも３価をもつ開始コアを含み、その１価が、そのオリゴヌクレオチドへの結合のために使用され、そして少なくとも２つの１価の枝が、その開始コアに結合され、そして各枝が、少なくとも３価をもつ少なくとも１の分枝点から成る、これを特徴とするオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。３．請求項２に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その開始コアと分枝点が、互いに独立して、単一原子、３〜12環員をもつ環式又は複素環式、飽和又は不飽和脂肪族基、５〜12環員をもつ２環式又は複素２環式脂肪族基、又は６〜18環員をもつ単核又は多核芳香族又は複素芳香族であり、ここでその環員は、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選ばれた１〜３の複素原子により適宜中断された炭素原子である、ことを特徴とするオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。４．請求項３に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その開始コアと分枝点が、互いに独立して、単一原子、環式又は複素環式、飽和又は不飽和脂肪族基、又は単核又は多核芳香族又は複素芳香族基であることを特徴とするもの。５．請求項４に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その開始コアと分枝点が、互いに独立して、環式又は複素環式、飽和又は不飽和脂肪族基又は単核又は多核芳香族又は複素芳香族基であるもの。６．請求項３に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その原子が、炭素、窒素、珪素又はリンであるもの。７．請求項６に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その原子が炭素であるもの。８．請求項３に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その環式又は複素環式脂肪族基が、５〜７の環炭素原子をもつシクロアルカン及びシクロアルケンから成る群から選ばれた化合物から誘導されることを特徴とするもの。９．請求項３に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その２環式又は複素環式脂肪族基が、５〜７の環炭素原子をもつ２環式アルカン及び２環式アルケンから成る群から選ばれた化合物から誘導されることを特徴とするもの。 10．請求項３に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その芳香族又は複素芳香族基が、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン、インデン、フルオレン、インダセン、ビフェニレン、トリフェニレン、ピロール、インドール、カルバゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、トリフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、アクリジン、フェナントリジン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピリミジン、キナゾリン、ピラジン、キノキサリン、フェナジン、プテリジン、プリン、ピラゾール、インダゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、フラザン、チアントレン、キサンテン、トリアジン、フェナントロリン、ベンズオキサゾール及びベンゾチアゾールから成る群から選ばれた化合物から誘導されることを特徴とするもの。 11．請求項10に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その芳香族又は複素芳香族基が、ベンゼン、ナフタレン、フルオレン、ビフェニレン、ピロール、カルバゾール、フラン、ジベンゾフラン、チオフェン、ジベンゾチオフェン、ピリジン、アクリジン、ピラジン、フェナジン、フラザン、チアントレン及びキサンテンから成る群から選ばれた化合物から誘導されることを特徴とするもの。 12．請求項11に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その芳香族又は複素芳香族基が、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピラジン及びフラザンから成る群から選ばれた化合物から誘導されることを特徴とするもの。 13．請求項12に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その芳香族基が、ベンゼンから誘導されるもの。 14．請求項２に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その開始コアの及びその枝内の分枝点の非占有の価が、互いに独立して、水素又は、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、−CN及び−NO₂から成る群から選ばれた置換基により占有されることを特徴とするもの。 15．請求項２に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その枝の周辺における分枝点の非占有の価が、互いに独立して、１価の末端基により占有されることを特徴とするもの。 16．請求項15に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その末端基が、水素、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ_l−Ｃ₆ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₇アラルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ及び有機性基であってカルボン酸誘導体から誘導されたものから成る群から選ばれることを特徴とするもの。 17．請求項16に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その末端基が水素又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシであるもの。 18．請求項17に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その末端基が水素又は−OCH₃であるもの。 19．請求項２に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その２価の橋かけ基Ｚが、互いに独立して、その開始コアを第１世代の分枝点及び／又は連続する世代の分枝点に連結することを特徴とするもの。 20．請求項19に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その橋かけ基Ｚが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン；Ｃ₁−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基及び式−Si（OR '）（OR"）−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；Ｃ₂−Ｃ₄アルキレン；Ｃ₂−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式−Si（OR'）（OR"） −Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレン；Ｃ₂−Ｃ₄アルキニレンであって、酸素原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式−Si（OR'）（OR"）−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたもの；アリール及びアラルキルから成る群から選ばれることを特徴とするもの。 21．請求項20に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その橋かけ基Ｚが、Ｃ₁−Ｃ₄アルキレン及びＣ₁−Ｃ₄アルキレンであって、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、カルボニル基、チオ基、スルホキシド基、及び式−Si （OR'）（OR"）−Ｏ−（式中、Ｒ’とＲ”が互いに独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである。）から成る群から選ばれた代表により１回又は２回以上中断されたものから成る群から選ばれることを特徴とするもの。 22．請求項21に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その２価の橋かけ基Ｚが酸素原子により１回中断されたＣ₁−Ｃ₄アルキレン又はＣ₁ −Ｃ₄アルキレンであることを特徴とするもの。 23．請求項22に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その２価の橋かけ基Ｚが、−OCH₂−であるもの。 24．請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、第１〜第７世代のデンドリマーの１価の残基であるもの。 25．請求項24に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、第１〜第５世代のデンドリマーの１価の残基であるもの。 26．請求項25に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、第１〜第４世代のデンドリマーの１価の残基であるもの。 27．請求項26に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、第２〜第３世代のデンドリマーの１価の残基であるもの。 28．請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが、以下の式（Ｉ）：｛式中、ｘ₁が、開始コアであり、（ｌ₁）と（ｌ₂）が、互いに橋かけ基Ｚであり、ｘ₂とｘ₃が、互いに分枝点であり、そしてＥが、末端基である。｝により表されることを特徴とするもの。 29．請求項28に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、ｘ₁ ，ｘ₂及びｘ₃がベンゼンであり、（ｌ₁）と（ｌ₂）が−Ｏ−CH₂−であり、そしてＥがＨ又は−OCH₃であることを特徴とするもの。 30．請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、デンドリマーが、そのオリゴヌクレオチド配列の３’又は５’末端基内のＮ，Ｓ又はＯ原子に、その配列の末端内の又は末端における核酸塩基のＣ，Ｎ又はＯ原子に、そのフラノース環内の２位に、その配列の末端内の又は末端におけるＯ，Ｓ又はＮ原子に、又はその配列内のヌクレオチド橋かけ基のＯ，Ｓ又はＮ原子に、又は炭素環式ヌクレオチド・アナログの６’炭素原子に結合されることを特徴とするもの。 31．請求項30に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、そのデンドリマーが橋かけ基Ｂを介してそのオリゴヌクレオチド配列に結合されることを特徴とするもの。 32．請求項31に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その橋かけ基Ｂが、以下の式（II）の基： −Ｘ_p−〔Ａ−Ｘ’〕_n−Ａ’_m− （II）｛式中、ＸとＸ’は、互いに独立して、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヒドロキシル−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニレン、Ｃ₃ −Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた、基であり、ＡとＡ’が、互いに独立して、−Ｏ−，−Ｓ− ，−Ｓ−Ｓ−，−NR₁₂−CO−NR₁₂−，−NR₁₂−CS−NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂− Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｃ（Ｓ）Ｓ−，−Ｃ（Ｓ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）NR₁₂−，−SO₂NR₁₂−，−SO₂−，−Ｐ( Ｏ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｓ)(SH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(SH)Ｏ−，−Ｐ( Ｓ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−OP(Ｏ)(OH)−NR₁₂ −，−Ｐ(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−OP(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(OH)−NR₁₂−又は −OP (Ｓ)(OH)−NR₁₂−であり、Ｒ₁₂が、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、ｎが、１〜50の数であり、２以上の（Ａ−Ｘ’）単位が存在するとき、個々の単位内でのＡとＸ’の意味が同一か又は相違し、そしてｍとｐが互いに独立してｏ又はｌである。｝により表されることを特徴とする複合体。 33．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘが非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、OH， NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 34．請求項33に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘが、非置換の又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、OH，NR₁₂ 又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 35．請求項33に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘが、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルキレンであるもの。 36．請求項35に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘが、Ｃ₁−Ｃ_1Oアルキレンであるもの。 37．請求項36に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘが、Ｃ₁−Ｃ₅アルキレンであるもの。 38．Ｘが、−CH₂−である、請求項36に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 39．ｐが、１である、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 40．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、 OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 41．請求項40に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、非置換の又はＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、OH， NR_l2又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 42．請求項40に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、非置換の又はヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル又はOHにより置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 43．請求項42に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、非置換の又はヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はOHにより置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 44．請求項43に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、非置換の又はヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₂アルキル又はOHにより置換された、そしてＣ₁−Ｃ₁₀アルキレン及びＣ₇−Ｃ₁₀アラルキレンから成る群から選ばれた基であることを特徴とするもの。 45．請求項44に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ｘ ’が、−(CH₂)₂−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₁₀−，とするもの。 46．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ａが、−Ｏ−，−NR₁₂−CO-NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｏ) (OH)−NR₁₂−又は−OP(Ｏ)(OH)−NR₁₂−であるもの。 47．請求項46に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ａが、−Ｏ−，−NR₁₂−CO−NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−であることを特徴とするもの。 48．請求項47に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ａが、−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）NH−であることを特徴とするもの。 49．ｍが１である、請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 50．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、Ａ ’が、−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−又は−Ｐ(Ｓ)(OH)−であるもの。 51．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その橋かけ基Ｂが、以下の式（IIIａ），（IIIｂ）又は（IIIｃ）：により表される残基であることを特徴とするもの。 52．請求項32に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体であって、その橋かけ基Ｂが、以下の式（IIIｄ）又は（IIIｅ）：により表される残基であることを特徴とするもの。 53．以下の式（IV）：デンドリマーＸ_p−〔Ａ−Ｘ’〕_n'−Ｒ₁ （IV）｛式中、デンドリマーが、第１〜第10世代のデンドリマーの１価の残基であり、ＸとＸ’が、互いに独立して、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、好ましくはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはＣ₁− Ｃ₆アルキル、アリール、ヒドロキシル−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくはアミノ−Ｃ₁ −Ｃ₆−アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた、基であり、ＡとＡ’が、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−NR₁₂−CO−NR₁₂− ，−NR₁₂−CS-NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−， −Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｃ（Ｓ）Ｓ−，−Ｃ（Ｓ）Ｏ−，−Ｃ（Ｓ）NR₁₂−，−SO₂NR₁₂−，−SO ₂ −，−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｓ)(SH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(SH) Ｏ−，−Ｐ(Ｓ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(OH)Ｏ−，−Ｐ(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−OP(Ｏ) (OH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−OP(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(OH)− NR₁₂−又は−OP(Ｓ)(OH)−NR₁₂−であり、Ｒ₁₂が、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、好ましくは、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；ｐが、０又は１であり；ｎ’が、０〜49の数であり、ここで２以上の（Ａ−Ｘ’）単位が存在するとき、ＺとＸ’ の意味は、その個々の単位内で同一であり又は相違し；そしてＲ₁が、１価の官能基である。｝により表される化合物。 54．請求項53に記載の化合物であって、その１価の官能基が、−OR₁₀−，−SR₁₀ ，−NCO，−NCS，−NHR₁₁，−Ｃ（Ｏ）OR₁₁，Ｃ（Ｏ）SH，−Ｃ（Ｏ）Cl，− Ｃ（Ｓ）SR₁₁，−Ｃ（Ｓ）OR₁₁，−SO₃R₁₁，−SO₂Cl，−OP(Ｏ)(OR)(OH)，−OP( Ｓ)(OR)(OH)，−OP(Ｏ)(SR)(SH)，−OP(Ｏ)(OH)，−OP(Ｏ)(SH)，−OP（OCH₃）Ｎ〔CH(CH₃)₂〕₂，−OP(OCH₂CH₂CN)Ｎ〔CH(CH₃)₂〕₂及びＰ(OCH₂CH₂CN)Ｎ〔CH(C H₃)₂〕₂から成る群から選ばれ、ここで、Ｒが、ホスフェート保護基であり、Ｒ₁ ₀ が、Ｈ，−Ｃ（Ｏ）NH₂，−Ｃ（Ｓ）NH₂，−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ_xＨ_2x−NH₂ ，−Ｃ_xＨ_2x−SH又は−（Ｃ_xＨ_2xＯ）_y−Ｈであり、そしてＲ₁₁が、Ｈ，−Ｃ₁ −Ｃ₆アルキル、−Ｃ_xＨ_2x−NH₂，−Ｃ_xＨ_2x−SH又は−（Ｃ_xＨ_2xＯ）_y−Ｈであり、そしてｘが、２〜６の数であり、そしてｙが、１〜20の数であることを特徴とするもの。 55．請求項54に記載の化合物であって、その官能基が、−OR₁₀，−SR₁₀，−NC O，−NCS，−NHR₁₁，−Ｃ（Ｏ）OR₁₁及び−Ｐ(Ｏ)(OH)₂から成る群から選ばれることを特徴とするもの。 56．請求項55に記載の化合物であって、その官能基が、−NCS，−Ｃ（Ｏ）OR₁ ₁ 及び−Ｐ(Ｏ)(OH)₂から成る群から選ばれることを特徴とするもの。 57．請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体の製法であって、請求項53に記載の式（IV）の化合物を、以下の式（Ｖａ）：Ｒ_1'-〔Ａ−Ｘ’〕_n"−Ａ’_m−オリゴヌクレオチド（Ｖａ）｛式中、Ｘ’が、非置換の又はＣ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｆ，Cl，Br，−CN，Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル、アリール、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、アミノ−Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、OH，NR₁₂又は−NO₂により置換された、そしてＣ₁−Ｃ₂₀アルキレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニレン、Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニレン、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキレン、Ｃ₅−Ｃ₁₂アリーレン及びＣ₇−Ｃ₁₂アラルキレンから成る群から選ばれた基であり、ＡとＡ’は、互いに独立して、−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ−Ｓ−，−NR₁₂−CO− NR₁₂−，−NR₁₂−CS−NR₁₂−，−NR₁₂−，−NR₁₂−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）Ｓ−，−Ｃ（Ｏ）NR₁₂−，−Ｃ（Ｓ）Ｓ−，−Ｃ（Ｓ）Ｏ−， −Ｃ（Ｓ）NR₁₂−，−SO₂NR₁₂−，−SO₂−，−Ｐ(Ｏ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｏ)(OH)Ｏ −，−Ｐ(Ｓ)(SH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(SH)Ｏ−，−Ｐ(Ｓ)(OH)Ｏ−，−OP(Ｓ)(OH)Ｏ −，−Ｐ(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−OP(Ｏ)(OH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，− OP(Ｓ)(SH)−NR₁₂−，−Ｐ(Ｓ)(OH)−NR₁₂−又は−OP(Ｓ)(OH)−NR₁₂−であり、Ｒ₁₂が、Ｈ又はＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり；ｍが、０又は１であり；オリゴヌクレオチドが、インターヌクレオチド橋を介して連結された天然、修飾又は合成デオキシヌクレオシド又はペプチド核酸基礎単位から成り、かつ、標的核酸に相補的である領域を包含する天然、修飾又は合成配列であり；ｎ”が、０〜49の数であり、ここで、２以上の（Ａ−Ｘ’）単位が存在するとき、ＡとＸ’の意味は、その個々の単位内で同一であり又は相違し；そしてＲ₁が、１価の官能基である。｝により表される化合物と、反応させることを含む製法。 58．ヒトを含む恒温動物における疾患を処置するための治療方法における使用のための、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 59．単独又は、所望により、他の活性化合物、医薬賦形剤及び補助物質と共に、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体の有効量を含む医薬製剤。 60．ウイルス感染又は遺伝的に決定された疾患を検出するための診断剤としての、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体の使用。 61．請求項１〜52のいずれか１項に記載のデンドリマー−オリゴヌクレオチド複合体であって、そのオリゴヌクレオチドが、配列5'-TCCCGCCTGTGACATGCATT-3' （配列番号：５）をもち、そしてそのヌクレオシドが、−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−を介して連結されていることを特徴とするもの。 62．請求項61に記載のデンドリマー−オリゴヌクレオチド複合体であって、以下の式（VI）と（VII）（配列番号：５，−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−，（“PS”）を介して連結されたヌクレオシド）：は１であり、そしてｓが１，２又は３である。｝により表される化合物の群から選ばれることを特徴とするもの。 63．ｒが１である、請求項62に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 64．ｓが２である、請求項62又は63に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 65．請求項１〜52のいずれか１項に記載のデンドリマー−オリゴヌクレオチド複合体であって、そのオリゴヌクレオチドが、配列5'-GTTCTCGCTGGTGAGTTTCA-3' （配列番号：６）をもち、そしてそのヌクレオシドが、−Ｐ（Ｏ）Ｓ −を介して連結されることを特徴とするもの。 66．請求項65に記載のデンドリマー−オリゴヌクレオチド複合体であって、以下の式（ＶIII）と（IX）（配列番号：６，−Ｐ（Ｏ）Ｓ^-−，（“PS”）を介して連結されたヌクレオシド）：は１であり、そしてｓが１，２又は３である。｝により表される化合物の群から選ばれることを特徴とするもの。 67．ｒが１である、請求項66に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。 68．ｓが２である、請求項66又は67に記載のオリゴヌクレオチド−デンドリマー複合体。