CN110643609B - 一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了核苷类似物药物分子构建的药物适配体、制备方法及其应用，药物适配体利用不同结构的核苷类似物药物分子分别替换传统核酸适配体序列中结构类似结构单元，得到具有相似靶向功能的含药寡核苷酸序列。通过选择不同靶向受体的适配体序列可制备一系列靶向不同肿瘤的药物适配体，构建普适化的新型精确靶向药物用于治疗不同类型的肿瘤。其制备方法为：将与核苷酸基本结构单元结构相似的核苷类似物药物分子转化为其相应的亚磷酰胺单体，利用固相合成技术合成一系列具有精确组成、序列不同的药物适配体。本发明药物适配体具有原始对应核酸适配体的靶向功能，实现不同肿瘤的特异性靶向，达到良好的药物递送效果，从而极大地提高治疗效果。

Description

一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤是目前影响人类生存和健康的重大疾病之一。目前，化疗是针对恶性肿瘤治疗的有效的方法之一。然而，在临床治疗中，由于大部分化疗药物存在水溶性差、非靶向性、长循环时间短、生物利用率低、毒副作用大(Nat.Rev.Cancer 2006,6,789.)等缺点，使病人承受了巨大的痛苦，也给其临床应用带来一定的局限性。
随着纳米科技的发展，在过去的几十年里，科学家们报道了一系列有机无机纳米颗粒，如胶束、囊泡、脂质体、白蛋白纳米粒、介孔无机材料等(Science 2004,303,1818.)利用其特有的EPR效应(enhanced permeation and retention effect)来递送化疗药物到达病灶部位，从而减少药物的毒副作用并提高其治疗效果(Drug Discovery Today,2006,11,812.)，然而纳米粒子进入体内后很容易被体内的蛋白质等保护系统清除，未被清除的纳米粒子通过EPR效应进入肿瘤区域时，同肿瘤组织表面接触时间短，很难大量富集在肿瘤组织中。近年来，研究者们发现在纳米颗粒表面或者药物分子上修饰靶向配体，可以提高药物分子主动靶向运输的能力，大大降低药物的毒副作用，从而减轻病人痛苦(Chem Soc Rev,2013,42,1147.)，实现药物的靶向治疗。适配体aptamer又被称为“化学抗体”，是由与靶分子专一性紧密结合的单链寡核苷酸分子(RNA或DNA)组成。其与靶分子的识别作用与抗体非常相似，1)具有高亲和力：其与目标分子的解离常数通常在pmol～μmol级，同时对靶分子具有特异性识别功能，可识别不同的基团以及不同构象等。2)可识别的靶分子种类繁多：可以识别金属离子(RNA,1997,3,1289)、小分子代谢物(Biochemistry,1995,34,656)、蛋白质(Arch.Med.Res.,2011,42,88)、糖分子(Nucleic Acids Res.,2007,35,6378)、脂类(Biol.Chem.,2003,384,1497)、细胞(ChemMedChem,2008,3,991)等。3)易进行化学功能化修饰、生物荧光标记。4)适配体的获取方法简便快捷，可实现生物体外筛选。5)比较低的免疫原性。Aptamer作为靶向分子在靶向药物递送中具有优异的靶向性能，既可以与药物直接缀合(Angew.Chem.Int.Ed.,2006,45,8149)，也可作为靶向基团修饰到药物载体表面(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2011,1850)，从而实现药物的主动靶向输送，为提高药物的临床治疗效果提供了一种可行的方法。然而，上述方法仍然存在一定的缺陷：1)aptamer本身并没有抗癌活性，只能给药物分子提供靶向性功能，引入的aptamer实现药物的靶向功能后，留在生物体内存在一定的毒副作用。2)大多数aptamer-药物结合物需要额外化学修饰响应性的连接键缀合药物和适配体，化学合成修饰困难。3)在实际应用中，aptamer的化学稳定性相对比较差，进入血液中后会被血液中的核酸酶迅速识别并降解，其在血液中的半衰期甚至只有几分钟。因此，如何提高适配体的稳定性，避免适配体被核酸酶降解，同时直接赋予适配体肿瘤治疗的性能也是研究者们所关注的问题。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体，该药物适配体是基于天然核酸适配体靶向功能并且具有精确组分的靶向药物分子，该靶向药物分子可以实现药物分子的靶向特定细胞的目的，从而减少药物分子的毒副作用，提高药物的生物利用度。
本发明的第二目的是提供一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，制备无载体的高效靶向药物，解决载体引入产生的生物相容、体内可降解和毒副作用的问题。
本发明的第三目的是提供一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体作为靶向药物分子在肿瘤以及其他疾病方面的靶向性治疗用途。
本发明的技术方案如下：
一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体，所述药物适配体(Drugtamer)具有类似于天然核酸适配体的序列和结构，所述药物适配体的骨架全部或部分由核苷类似物药物分子取代天然核酸适配体中结构相类似的核苷酸单元后构成。
所述药物适配体为具有精确组分和靶向功能的新型药物分子，整合了核苷类似物药物分子的寡核苷酸序列具有与天然核苷酸类似的结构并且保持其碱基序列识别性能，通过此性质使得药物适配体具有与天然核酸适配体相似的对特定底物的识别和亲和能力，从而赋予药物适配体具有序列靶向功能，实现药物的靶向递送。
优选的，所述核苷类似物药物分子包括核苷类似物分子替换天然核酸适配体的核酸序列中相应类似结构单元。
优选的，所述天然核酸适配体的核酸序列包括腺嘌呤脱氧核糖核苷酸(dA)，胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(dT)，胞嘧啶脱氧核糖核苷酸(dC)，鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸(dG)，腺嘌呤核糖核苷酸(A)，胸腺嘧啶核糖核苷酸(T)，胞嘧啶核糖核苷酸(C)，鸟嘌呤核糖核苷酸(G)，尿嘧啶核糖核酸(U)。
优选的，所述药物适配体是通过固相合成方法制备的。
优选的，所述骨架全部或部分由核苷类似物药物分子构建的所述药物适配体的寡核苷酸的序列和链段种类包含50个碱基以内的所有适配体及寡核苷酸序列，所述的药物适配体能够用作新型靶向药物递送系统。
优选的，所述的药物适配体含一种或者多种核苷类似物药物分子。
优选的，所述药物适配体为DNA适配体、MUC-1适配体、Sgc8适配体或AS1411适配体。
本发明还提供一种如上任一种所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，包括：
第一步、选择并制备与天然核苷酸基本单元结构相似的核苷类似物，改性制备核苷类似物相应的核苷类似物亚磷酰胺活性单体；
第二步、利用固相合成法制备药物适配体分子：将核苷类似物亚磷酰胺活性单体溶于无水乙腈中，核苷类似物亚磷酰胺活性单体在固相合成过程中全部或者部分替代天然核酸适配体的单体，最终得到特定序列的药物适配体分子；
第三步、通过退火，药物适配体分子形成与对应天然核酸适配体一致的二级结构从而形成具有靶向功能的药物适配体。
优选的，第一步中所述天然核苷酸基本单元包括腺嘌呤脱氧核糖核苷酸(dA)，胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(dT)，胞嘧啶脱氧核糖核苷酸(dC)，鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸(dG)，腺嘌呤核糖核苷酸(A)，胸腺嘧啶核糖核苷酸(T)，胞嘧啶核糖核苷酸(C)，鸟嘌呤核糖核苷酸(G)，尿嘧啶核糖核酸(U)。
优选的，第一步中通过化学反应方法制备核苷类似物药物分子的亚磷酰胺活性单体，所述药物分子中糖环部分的3’端OH被亚磷酰胺化，5’端OH被DMT保护，2’端OH被TBDMS保护，碱基上的NH2通过异丙基酰胺化保护。
优选的，第二步中通过调节偶联时间、输送单体方式提高合成产率。
优选的，第二步中通过控制药物的组成序列得到具有不同靶向功能的药物适配体分子，实现无载体的靶向药物自输送。
本发明还提供一种如上任一种所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的作为靶向药物分子在肿瘤以及其他疾病方面的靶向性治疗用途。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
(1)本发明整合了核苷类似物药物分子的寡核苷酸序列具有与天然核苷酸类似的结构并且保持其碱基序列识别性能，通过此性质使得药物适配体具有与天然核酸适配体相似的对特定底物的识别和亲和能力，从而赋予药物适配体具有序列靶向功能，实现药物的靶向递送；
(2)本发明提供了一种具有靶向功能的新型药物分子的合成方法，本发明中药物适配体是基于天然核酸适配体结构和功能的靶向药物，无需引入额外的载体或靶向制剂来实现肿瘤以及其他疾病的靶向治疗，避免了载体产生的毒副作用、免疫原性等问题；
(3)本发明中采用固相合成的技术合成药物适配体分子，无需繁琐的化学合成且反应产率高，制备的药物适配体的序列可以根据实际需求调整，构建不同的药物适配体，以实现后期不同类别的肿瘤以及其他疾病的靶向治疗；
(4)核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法的合成过程简单；
(5)可以通过自主设计寡核苷酸的序列和链段种类得到所需要功能性的药物适配体；
(6)采用MUC-1适配体，可以靶向肿瘤表面高表达的MUC-1蛋白，实现肿瘤的特异性靶向治疗。
当然，实施本发明的任一产品并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
图1为固相合成药物适配体及其靶向作用肿瘤细胞示意图；
图2为核酸适配体和药物适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；其中，1为核酸适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；2为药物适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；
图3a-3b为核酸适配体及相应的药物适配体分子的质谱图；
图4为核酸适配体及药物适配体在DNaseI酶条件下聚丙烯酰亚胺变性胶图；其中，1为核酸适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；2为核酸适配体在DNaseI酶条件下24小时的聚丙烯酰亚胺变性胶图；3为核酸适配体在DNaseI酶条件下48小时的聚丙烯酰亚胺变性胶图；4为药物适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；5为药物适配体在DNaseI酶条件下24小时的聚丙烯酰亚胺变性胶图；6为药物适配体在DNaseI酶条件下48小时的聚丙烯酰亚胺变性胶图；
图5为药物适配体在DNaseII酶中的药物释放的聚丙烯酰亚胺变性胶图；其中，1为药物适配体的聚丙烯酰亚胺变性胶图；2为药物适配体在DNaseII酶中6小时的药物释放的聚丙烯酰亚胺变性胶图；3为药物适配体在DNaseII酶中24小时的药物释放的聚丙烯酰亚胺变性胶图；4为药物适配体在DNaseII酶中48小时的药物释放的聚丙烯酰亚胺变性胶图；
图6为核酸适配体及药物适配体在普通细胞及无MUC-1蛋白表达的肿瘤细胞中的内摄共聚焦显微镜图；
图7为核酸适配体及药物适配体在MUC-1蛋白高表达的肿瘤细胞中的内摄共聚焦显微镜图；
图8为核酸适配体及药物适配体在正常细胞L929及MUC-1蛋白高表达的肿瘤细胞MCF-7中的细胞内摄流逝图；
图9为药物适配体及游离药物对有无MUC-1蛋白受体表达的肿瘤细胞的细胞凋亡实验图；
图10为药物适配体及游离药物对有无MUC-1蛋白受体表达的肿瘤细胞的细胞毒性MTT实验图；
图11为游离cy5.5、无序DNA、核酸适配体及药物适配体的活体靶向成像图；
图12为游离cy5.5、无序DNA、核酸适配体及药物适配体体内组织成像图；
图13为游离cy5.5、无序DNA、核酸适配体及药物适配体不同时间点的体内肿瘤富集图；
图14为游离药物及药物适配体体内治疗效果图；
图15为游离药物及药物适配体治疗结束取出的肿瘤图；
图16为游离药物及药物适配体肿瘤抑制率图；
图17为裸鼠治疗期间的体重变化图；
图18为裸鼠治疗期间的肿瘤尺寸变化图。
具体实施方式
本发明提供一种基于核酸适配体的靶向药物分子-药物适配体(Drugtamer)的制备及其在靶向抗肿瘤方面的应用。该药物适配体利用不同结构的核苷类似物药物分子分别替换传统核酸适配体序列中结构类似结构单元，如腺嘌呤脱氧核糖核苷酸(dA)，胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸(dT)，胞嘧啶脱氧核糖核苷酸(dC)，鸟嘌呤脱氧核糖核苷酸(dG)等，制备得到具有相似靶向功能的含药寡核苷酸序列。
本发明属于生物医药领域，具体公开了一种基于核酸适配体的靶向药物分子-药物适配体(Drugtamer)的制备方法。所述的基于核酸适配体的药物适配体是由核苷类似物药物分子替换掉核酸适配体中类似结构的A/dA、T/dT/U、C/dC、G/dG等核苷酸单元。具体的，参见图1，制备方法包括：第一步、选择并制备与天然核苷酸基本单元结构相似的核苷类似物，改性制备核苷类似物相应的核苷类似物亚磷酰胺活性单体；第二步、利用成熟的DNA固相合成法制备药物适配体分子：将核苷类似物亚磷酰胺活性单体溶于无水乙腈中，核苷类似物亚磷酰胺活性单体在固相合成过程中全部或者部分替代天然核酸适配体的单体，最终得到特定序列的药物适配体分子，通过此步骤可得到一系列具有精确组成、序列不同的药物适配体分子；第三步、通过退火，药物适配体分子形成与对应天然核酸适配体一致的二级结构从而形成具有靶向功能的药物适配体。制备得到的药物适配体具有原始对应核酸适配体的靶向功能，可以实现不同肿瘤的特异性靶向，靶向作用肿瘤细胞，并降解释放抗癌的药物分子，达到良好的药物递送效果，从而极大地提高治疗效果。
由制备的核苷类似物药物分子的亚磷酰胺活化单体可通过固相合成的方法构建基于适配体的药物适配体。这种由药物分子替换核酸碱基的适配体不仅具有适配体原有的靶向功能，同时具有抗癌活性。与现有的技术相比，实现无载体化，无额外分子引入的结构精准的靶向药物治疗癌症的目的。同时，本发明所采用的固相合成的技术方法简单，结构可控。通过选择不同靶向受体的适配体序列，可以制备一系列靶向不同肿瘤的药物适配体，构建普适化的新型精确靶向药物用于治疗不同类型的肿瘤。
此方法对化疗药物具有普适性。包括但不局限于(1)鸟苷类似物：呋咯地辛、奈拉滨；(2)腺苷类似物：氟达拉滨、克拉屈滨、氯法拉滨、阿卡地新；(3)尿苷类似物：氟脲苷、去氧氟尿苷、卡培他滨；(4)胞苷类似物：阿糖孢苷、沙巴他滨类、吉西他滨、阿扎胞苷、地西他滨。本发明利用核苷类似物药物和核酸碱基结构类似，替换掉原有的核酸适配体中结构单元相似的部分从而可制备相应的药物适配体，实现药物的靶向治疗，并避免了载体及额外靶向分子的引入，同时直接利用固相合成法避免了复杂的合成步骤。
以下结合附图和具体实施例对本发明提出的药物适配体的制备方法及其用途作进一步详细说明。根据下面说明和权利要求书，本发明的优点和特征将更清楚。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限定本发明的保护范围。在实际应用中本领域技术人员根据本发明做出的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
一、以下将具体描述利用固相合成技术制备基于核酸适配体的药物适配体的制备方法及表征
1.基于核酸适配体由核苷类似物药物分子构建的药物适配体其合成示意图见图1合成分为两步：
1.1亚磷酰胺活化的核苷类似物药物分子的合成，主要参考现有的文献。分别选取氟脲苷、吉西他滨、氯法拉滨及阿糖胞苷替换适配体核酸序列中相应的T/dT/U、C/dC、A/dA及G/dG碱基，并制备成氨基苄基保护及3'端OH为DMT保护，2’端OH为TBDMS保护的亚磷酰胺活化单体。
1.2药物适配体的合成：
本实例中选择三条适配体的寡核苷酸序列。三条寡核苷酸的序列如下：
MUC-1：5’-GCA GTT GAT CCT TTG GAT ACC CTG G-3’；
Sgc8：5’-ATC TAA CTG CTG CGC CGC CGG GAA AAT ACT GTA CGG TTA GA-3’；
AS1411：5’-GGT GGT GGT GGT TGT GGT GGT GGT GG-3’；
其中，A碱基：氯法拉滨；T：氟脲苷；C：吉西他滨；G：阿糖胞苷，利用固相合成的方法合成药物适配体。以MUC-1为例，合成的普通MUC-1适配体及MUC-1药物适配体的结构和分子量分别通过丙烯酰胺变性胶(图2)和质谱表征(图3a-3b)。图2核酸适配体及药物适配体均显示为单一的条带，且药物适配体的分子量略大。图3质谱结果表明核酸适配体的分子量为7664，药物适配体的分子量大于核酸适配体的分子量为8232.5。图2和图3a-3b的结果表明核酸适配体的成功合成。
2.药物适配体的体内稳定性
药物体内输送的稳定性至关重要，核酸因其具有体内稳定性差，易降解问题，其应用受到了极大地限制。因此考察基于药物适配体的稳定性至关重要。本事例中分别考察了药物适配体及其相同序列天然适配体在生理条件下的DNaseI酶浓度下的稳定性，见图4。药物适配体在DNaseI酶存在48h条件下，仍然保证其结构的完整性，并无明显降解。
3.药物适配体的体外药物释放
肿瘤细胞中存在大量的核酸外切酶DNaseII酶，DNA链的磷脂结构在DNaseII酶的条件下能够降解，而药物适配体的结构是由磷脂键构成，其在大量的DNaseII酶的条件下6h后就能够发生断裂并逐步降解，见图5。说明药物适配体在到达肿瘤部位后能够实现药物的释放。
二、药物适配体的体内外靶向效果
黏蛋白是一种高分子量的糖蛋白，其广泛地存在于机体正常各黏膜的腺上皮细胞，对正常细胞的上皮起润滑和保护作用，同时还介导信号转导和细胞黏附功能，免疫活化和抑制作用等。同时，MUC-1的表达异常和肿瘤息息相关，研究表明恶性肿瘤(如：胰腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌等)组织中，MUC-1的表达发生质和量的变化：(1)表达量增高，且其增加程度和肿瘤的恶性程度正相关；(2)整个腺上皮癌细胞表面及胞浆中均表达；(3)结构发生变化，形成新糖链表位和肽链表位暴露，使其成为肿瘤治疗的靶点。
1.体外细胞靶向
选择靶向MUC-1蛋白的MUC-1核酸适配体序列，构建药物适配体，实现肿瘤靶向治疗的目的。选取普通细胞L929及MUC-1蛋白阴性表达的肿瘤细胞HepG2作为阴性对照，MUC-1蛋白阳性表达的肿瘤细胞MCF-7作为实验组，验证MUC-1药物适配体的体外细胞摄取的效果。将上述实例1.2中制备的MUC-1药物适配体分别与L929、HepG2及MCF-7细胞共孵育2h后，通过流逝及激光共聚焦观察细胞内摄效果，结果如图6、7、8所示。MUC-1适配体及MUC-1药物适配体对正常细胞L929及MUC-1蛋白阴性表达的肿瘤细胞HepG2内摄效果差，无细胞内摄现象。相反，MUC-1适配体及MUC-1药物适配体对MUC-1蛋白阳性表达的肿瘤细胞MCF-7具有明显的靶向作用，而且药物替换的ATCG碱基并未明显影响MUC-1适配体对MCF-7的靶向效果。流逝细胞仪的结果和激光共聚焦的结果相吻合。
2.体内靶向
建立了荷MCF-7皮下瘤裸鼠，并在肿瘤尺寸到达300-500mm3时，通过尾静脉分别注射水溶性Cy5.5，Cy5.5标记的无序核酸序列(DNA-Cy5.5),Cy5.5标记的MUC-1适天然配体核酸序列(aptamer-MUC-1-Cy5.5)及Cy5.5标记的MUC-1药物适配体(drugtamer-MUC-1-Cy5.5)并研究了注射不同时间点后的活体成像行为，见图11、12、13。如图11所示，相比游离药物及无序核酸序列，药物适配体具有优异的肿瘤靶向效果且在体内肿瘤部位的富集比较持久。图12表明MUC-1药物适配体首先富集于肝肾部位，经过24小时后，其可以从体内完全清除。图13表明，从cy5.5的荧光定量结果来看，药物适配体具有优异的肿瘤富集效果，其富集量是游离DNA的2.5倍。经过24小时后，可以从体内完全清除。
三、药物适配体的体内外抗肿瘤效果
通过磷脂键连接的药物适配体可以有效地被肿瘤细胞摄取，进入癌细胞后，由于癌细胞中大量的核酸外切酶可以降解适配体并释放出核苷类似物药物的中间体(单磷酸化的核苷类似物药物)，大大提高了原药的生物利用度，产生更佳的癌细胞杀伤效果。
1.体外抗肿瘤效果
将制得的药物适配体分别与HepG2和MCF-7共孵育72h后，通过MTT法检测细胞存活率，结果如图10所示，与药物适配体共孵育的MCF-7细胞随药物浓度升高，存活率逐渐降低，并且在较高药物浓度下，药物适配体导致了相对于单纯原药更低的细胞存活率，证明药物适配体可以实现药物的有效输送，并且提高生物利用度产生良好的肿瘤细胞杀伤效果。而对于，阴性HepG2对照组，由于适配体结构对其没有靶向效果，因此，其对HepG2的杀伤效果明显低于单纯原药的效果。
将制得的药物适配体分别与HepG2和MCF-7共孵育72h后，采用Annexin V-FITC/PI方法检测肿瘤细胞凋亡，结果如图9所示，与药物适配体共孵育的MCF-7细胞可以实现良好的诱导癌细胞凋亡的作用，并且造成优于原药的细胞凋亡率。而与药物适配体共孵育的HepG2细胞其造成细胞的凋亡率明显低于原料，证明药物适配体可以实现药物靶向输送及细胞内的有效释放，直接释放药物中间体，提高生物利用度并诱导肿瘤细胞凋亡，最终达到治疗癌症的目的。
2.体内抗肿瘤效果
将建立好的MCF-7荷瘤小鼠，随机分为生理盐水(PBS)组、原料组、药物适配体3组，每组5只，通过尾静脉注射给药。每三天给一次药，每次给药前测体重和肿瘤的长径a和短径b。根据公式V＝0.5×a×b2，计算肿瘤体积。从体重监测上来看，如图17所示，治疗组和空白对照组相比，体重并未有减轻，说明药物适配体并未有明显的毒副作用。从治疗过程中肿瘤的体积变化图上来看如图14和18所示，药物适配体具有优异的肿瘤抑制效果。在给药结束后，颈椎脱臼处死小鼠，剥离肿瘤组织，清洗、擦净、称重并拍照，如图15和16。肿瘤抑制生长率结果来看，药物适配体具有90％的肿瘤抑制效果。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。

Claims (6)

1.一种核苷类似物药物分子构建的药物适配体，其特征在于，所述药物适配体具有类似于天然核酸适配体的序列和结构，所述药物适配体的骨架全部由核苷类似物药物分子取代天然核酸适配体中结构相类似的核苷酸单元后构成；
所述药物适配体为MUC-1适配体及其核苷酸序列为5’-GCA GTT GAT CCT TTG GAT ACCCTG G-3’；
分别选取氟脲苷、吉西他滨、氯法拉滨及阿糖胞苷替换适配体核酸序列中相应的T、C、A、G并制备成氨基苄基保护及3'端OH为DMT保护，2’端OH为TBDMS保护的亚磷酰胺活化单体；
通过固相合成法制备所述药物适配体分子。
2.一种如权利要求1所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，其特征在于，包括：
第一步、选择并制备与天然核苷酸基本单元结构相似的核苷类似物，改性制备核苷类似物相应的核苷类似物亚磷酰胺活性单体；
第二步、利用固相合成法制备药物适配体分子：将核苷类似物亚磷酰胺活性单体溶于无水乙腈中，核苷类似物亚磷酰胺活性单体在固相合成过程中全部替代天然核酸适配体的单体，最终得到特定序列的药物适配体分子；
第三步、通过退火，药物适配体分子形成与对应天然核酸适配体一致的二级结构从而形成具有靶向功能的药物适配体。
3.如权利要求2所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，其特征在于，第一步中通过化学反应方法制备核苷类似物药物分子的亚磷酰胺活性单体，所述药物分子中糖环部分的3’端OH被亚磷酰胺化，5’端OH被DMT保护，2’端OH被TBDMS保护，碱基上的NH2通过异丙基酰胺化保护。
4.如权利要求2所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，其特征在于，第二步中通过调节偶联时间、输送单体方式提高合成产率。
5.如权利要求2所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体的制备方法，其特征在于，第二步中通过控制药物的组成序列得到具有不同靶向功能的药物适配体分子，实现无载体的靶向药物自输送。
6.一种如权利要求1-5中任一种所述的核苷类似物药物分子构建的药物适配体在制备肿瘤以及其他疾病的靶向药物中的用途。
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