ES2910659T3 - Nuevo derivado de PEG - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (1), o una sal del mismo: C[CH2O(CH2CH2O)mCH2CO-R1-R2]4 (1) en donde R1 representa un enlace simple; R2 representa un grupo de fórmula (a): **(Ver fórmula)** en donde (a) es 2'-ciano-2'-desoxi-β-D-arabinofuranosilcitosina (R6 representa un grupo ciano; y R7, R8, R9 y R10 representan cada uno un átomo de hidrógeno); m representa un número de 10 a 1.000; y una flecha representa un sitio de unión.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo derivado de PEG
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo derivado de PEG útil como agente terapéutico para tumores malignos y a un producto farmacéutico que contiene el mismo.
Técnica anterior
Los derivados de citosina tal como citarabina, 1-(2'-ciano-2'-desoxi-p-D-arabinofuranosil)citosina, gemcitabina, decitabina, 5-azacitidina, RX-3117 (Rexahn) y SGI-110 (Astex), tienen efectos de inhibición de las ADN polimerasas del cáncer o de regulación del ciclo celular del cáncer (detención de G2/M) e inducción de la diferenciación de las células leucémicas. Por lo tanto, los derivados de citosina son útiles como agentes terapéuticos para tumores malignos tal como leucemia mielógena aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón y cáncer de mama (bibliografía de patente 1, bibliografía no relacionada con patentes 1 a 3). La terapia para tumores malignos que utilizan estos derivados de citosina implica la administración de una infusión intravenosa que generalmente se mantiene durante varias horas a varias semanas (bibliografía no relacionada con patentes 1).
Asimismo, la mitomicina C es un agente anticanceroso utilizado para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer gástrico, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, tumor de cabeza y cuello y tumor de vejiga urinaria. Sin embargo, la mitomicina C también se suele administrar diariamente por vía intravenosa. Gefitinib y erlotinib son agentes moleculares anticancerosos dirigidos que inhiben selectivamente la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR, por sus siglas en inglés) y se utilizan para, por ejemplo, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de páncreas, glioblastosis cerebri y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. Asimismo, lapatinib y sunitinib también son inhibidores de tirosina cinasa y se utilizan para, por ejemplo, cáncer de mama. Sin embargo, estos fármacos moleculares dirigidos también tienen un problema con los efectos adversos, tal como la lesión pulmonar aguda y la neumonitis intersticial.
Paclitaxel y docetaxel son agentes anticancerosos utilizados para el tratamiento de, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello y sarcoma de Kaposi progresivo. Sin embargo, estos agentes anticancerosos basados en taxanos también tienen efectos adversos tales como mielosupresión, tal como leucopenia y trastornos de los nervios periféricos, y carecen de solubilidad en agua. CREMOPHOR está obligado a utilizarse como adyuvante de disolución, pero debido a que CREMOPHOR provoca síntomas alérgicos graves, es indispensable un tratamiento previo de antagonistas de la histamina H1/H2, lo que requiere operaciones complicadas en la administración en el entorno clínico. Asimismo, hay ocasiones en las que se utiliza albúmina de suero humano como adyuvante de disolución; sin embargo, existe una preocupación por riesgos tales como la falta de albúmina sérica humana y la infección vírica como el SIDA.
Los agentes anticancerosos convencionales formados a partir de compuestos de bajo peso molecular se han aplicado clínicamente mediante administración intravenosa o administración peroral; sin embargo, en las circunstancias actuales todavía están en baja disponibilidad, y solamente una porción extremadamente pequeña de la cantidad administrada alcanza los tumores. Además, los agentes anticancerosos se distribuyen sistémicamente, lo que da lugar a toxicidad sistémica. Debido a que la dosis está determinada por el equilibrio entre el efecto y la toxicidad, se produce toxicidad sistémica. Por tanto, en la mayoría de los casos, no se administra una cantidad suficiente de un agente anticanceroso necesaria para presentar la eficacia del fármaco.
En los últimos años, se han formulado varios sistemas de administración de fármacos con el fin de superar los problemas descritos anteriormente. Por ejemplo, los ejemplos representativos de sistemas de suministro de fármacos (en adelante, denominados DDS, por sus siglas en inglés) incluyen métodos para incluir físicamente un agente anticanceroso de bajo peso molecular en liposomas de fosfolípidos, micelas poliméricas, o un polímero soluble en agua, formándose todos ellos a partir de componentes de materiales biocompatibles, o formando enlaces covalentes químicos entre los dos.
Con respecto a una preparación de liposomas para administración intravenosa, debido a que se controla que el tamaño de partícula sea de 200 a 300 nm para que los liposomas puedan pasar a través de los vasos sanguíneos capilares sin ningún problema y puedan pasar a través de nuevos vasos sanguíneos cerca de un tumor, y además de eso, debido a que la superficie de la membrana de las partículas de liposomas está recubierta con un polietilenglicol (en adelante, denominado PEG) que tiene un peso molecular de aproximadamente 2.000, generalmente se evita la ingestión de los liposomas por los fagocitos in vivo.
En una preparación de micelas poliméricas, debido a que el tamaño de partícula se controla a 50 nm, y la superficie de la membrana de las partículas está recubierta con PEG, generalmente se puede evitar la ingestión de las micelas por los fagocitos in vivo y se ha informado que las micelas poliméricas pueden pasar fácilmente a través de nuevos vasos sanguíneos cerca de un tumor.
Sin embargo, en las actuales circunstancias, las preparaciones mencionadas anteriormente que contienen partículas finas de tamaño nanométrico tienen semividas relativamente cortas en la sangre, el direccionamiento a tumores también es insatisfactorio y el fin intrínseco no se logra suficientemente.
Por otra parte, recientemente se han iniciado intentos para la aplicación clínica de derivados en los que un agente anticanceroso se une químicamente de forma covalente a un PEG sintético de alto peso molecular que tiene alta biocompatibilidad y alta solubilidad en agua, particularmente un PEG que tiene cuatro cadenas (peso molecular 40.000) que no forma fácilmente una solución de alta viscosidad.
Listado de citas
Bibliografía no relacionada con patentes
Bibliografía no relacionada con patentes 1: J.Med. Chem., Vol. 34, 2917-2919 (1991)
Bibliografía no relacionada con patentes 2: J. Med. Chem., Vol. 36, 4183-4189(1993)
Bibliografía no relacionada con patentes 3: prospecto para inyecciones de CYLOCIDE™
El documento WO2011/130599 A1 divulga conjugados poliméricos de análogos de nucleósidos de adenina.
El documento WO2011/063158 A1 divulga una sal de hidrohaluro de un conjugado polietilenglicol soluble en agua de múltiples brazos-fármaco.
El documento WO2012/088522 A1 divulga conjugados de polímero-desetil sunitinib.
El documento WO2009/123768 A2 divulga materiales basados en óxido de polialquileno de múltiples brazos.
El documento US2012/238621 A1 divulga conjugados de oligómero-calcimiméticos.
El documento WO2005/028539 A2 divulga profármacos solubles en agua. SCHIAVON et al., European Journal of Medicinal Chemistry, (20040201), vol. 39, n.° 2, páginas 123 - 133, divulga conjugados de PEG-Ara-C para liberación controlada.
CHOE Y. H. et al., Journal of Controlled Release, (20020219), vol. 79, n.° 1-3, páginas 55 - 70, divulga profármacos de ara-C N4-acil poli(etilenglicol) multicargados.
MANASMITA DAS et al., Bioconjugate Chemistry, (20140319), vol. 25, n.° 3, páginas 501 - 509, divulga que una bipíldora macromolecular de gemcitabina y metotrexato facilita la terapia con dos fármacos específicos de tumor con una mayor relación beneficio-riesgo. El documento WO2012/098557 A1 divulga un polímero anfifílico conjugado con el grupo amino de gemcitabina.
El documento US2001/051144 A1 divulga métodos para preparar conjugados poliméricos de agentes biológicamente activos.
El documento WO01/21135 A2 divulga formas de transporte de profármacos poliméricos. GIANFRANCO PASUT et al., Journal of Controlled Release, (20080501), vol. 127, n.° 3, páginas 239 - 248, divulga la actividad antitumoral de profármacos de PEG-gemcitabina dirigidos por ácido fólico.
Sumario de la invención
Problema técnico
Sin embargo, debido a que se ha prestado demasiada atención a la liberación controlada de los derivados en la sangre, el enlace químico entre el PEG y el agente anticanceroso se limita al enlace éster o enlace carbamato, descomponiéndose ambos con relativa facilidad por liasas tales como esterasas o carboxilasas en la sangre. Por tanto, la estabilidad a largo plazo en sangre no se obtiene suficientemente, la eficacia de direccionamiento a tejidos tumorales no es satisfactoria y no se logra el fin original de DDS.
Recientemente, se ha informado que un PEG de cuatro ramas y SN-38, que es un principio activo de un agente anticanceroso (CPT-11), se unieron covalentemente mediante enlaces carbamato no se descomponen fácilmente en un ácido o un álcali; sin embargo, esto simplemente supera los puntos débiles del enlace carbamato hasta cierto punto. Asimismo, las condiciones para la reacción química empleada en la síntesis de un cuerpo unido por carbamato son duras (condiciones fuertemente alcalinas), y las condiciones no son adecuadas para enlaces éster intramoleculares o para la unión de un agente anticanceroso que sea sensible al álcali.
Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un nuevo agente terapéutico para un tumor maligno, que tenga efectos adversos reducidos, tal como toxicidad gastrointestinal o toxicidad de la médula ósea graves, tenga un efecto antitumoral sostenido, y permita mejoras en los medios de administración y en la frecuencia de administración.
Solución al problema
Por tanto, los inventores de la presente invención prestaron atención a la sostenibilidad de un derivado de PEG en sangre y a las propiedades de alta agrupación en tejidos tumorales, y para potenciar la durabilidad del efecto de un agente antitumoral, los inventores realizaron investigaciones en vista de las propiedades de liberación controlada en sangre asociadas con liasas en sangre, sobre la modificación de SN-38, que es una sustancia activa de CPT-11, por enlace éster o enlace carbamato entre un grupo hidroxilo de SN-38 y polietilenglicol. Sin embargo, se encontró que la sustancia activa antitumoral se liberaba en la sangre más rápido de lo esperado en seres humanos, requiriéndose una gran cantidad del derivado de polietilenglicol a administrar, y no se obtuvo suficiente potenciamiento de la durabilidad del efecto o potenciamiento de la seguridad.
Por tanto, los inventores realizaron investigaciones adicionales y, como resultado, los inventores encontraron que un compuesto de fórmula (1), en el que un polietilenglicol de cuatro ramificaciones que tiene un grupo metilcarboxilo introducido en cada uno de los extremos de la cadena está unido con amida a un grupo amino primario o secundario de un agente antitumoral tal como un derivado de citosina, mitomicina C, o paclitaxel, o a un grupo amino primario o secundario de un fármaco molecular dirigido para cáncer, tal como gefitinib, erlotinib, lapatinib o sunitinib, directamente o a través de un espaciador basado en aminoácidos tal como p-alanina, tiene una excelente durabilidad de los efectos antitumorales y alta seguridad, y el compuesto proporciona un efecto terapéutico superior para los tumores malignos a una dosis pequeña y un número reducido de veces de administración en comparación con los agentes antitumorales convencionales. Por tanto, los presentes inventores completaron la presente invención.
La presente invención se refiere a la materia objeto de las reivindicaciones 1 a 6. Es decir, la presente invención proporciona los siguientes [1] a [6].
[1] Un compuesto de fórmula (1), o una sal del mismo:
C[CH2O(CH2CH2O)mCH2CO-R1-R23456]4 (1)
en donde R1 representa un enlace simple;
R2 representa un grupo de fórmula (a):
Figure imgf000004_0001
representan cada uno un átomo de hidrógeno);
m representa un número de 10 a 1.000; y
una flecha representa un sitio de unión.
[2] Un medicamento que incluye el compuesto representado por [1], o una sal del mismo.
[3 ] El medicamento según [2], en donde el medicamento es un agente terapéutico para un tumor maligno.
[4] Una composición farmacéutica que incluye el compuesto según [1], o una sal del mismo, y una sal farmacéuticamente aceptable.
[5] El uso del compuesto según [1] o una sal del mismo, para la producción de un agente terapéutico para un tumor maligno.
[6] El compuesto según [1], o una sal del mismo, para el uso en el tratamiento de un tumor maligno.
Efectos ventajosos de la invención
Debido a que el compuesto (1) de la presente invención tiene excelentes efectos contra tumores malignos y tiene una durabilidad del efecto superior, el compuesto (1) presenta una actividad antitumoral excelente a una pequeña dosis (convertido en el principio activo del agente antitumoral original), un número reducido de veces de administración y una baja frecuencia de administración en comparación con los agentes antitumorales convencionales, y también tiene efectos adversos reducidos. Por lo tanto, cuando se emplea un tratamiento para un tumor maligno usando el compuesto (1) de la presente invención, tanto la carga de los pacientes como la carga de los médicos se reducen, y se obtienen excelentes efectos contra tumores malignos.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra un diagrama de espectro de NMR del compuesto (1a).
La figura 2 ilustra los cambios en el volumen tumoral después del trasplante de tumor. El valor entre paréntesis para la dosis representa la dosis convertida a DFP-10917.
La figura 3 ilustra una proporción de cambio de peso corporal (%) después del trasplante de tumor. El valor entre paréntesis para la dosis representa la dosis convertida a DFP-10917.
Descripción de las realizaciones
En la fórmula (1), R1 representa un enlace simple.
R2 representa un grupo de fórmula (a):
Figure imgf000005_0001
representan cada uno un átomo de hidrógeno).
El grupo de fórmula (a) es un grupo derivado de un agente anticanceroso. La fórmula (a) representa un grupo derivado de un agente anticanceroso basado en arabinofuranosilcitosina.
La estructura de fórmula (a) es 2-ciano-2'-desoxi-p-D-arabinofuranosilcitosina.
m representa un número de 10 a 1.000. Un valor más preferido de m es de 100 a 500, y un valor de m incluso más preferido es de 200 a 300. La m representa un número que se origina en un grupo de polietilenglicol y normalmente es un valor promedio.
La sal del compuesto (1) de la presente invención no está particularmente limitada siempre que sea una sal farmacéuticamente aceptable, y los ejemplos de la misma incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato y nitrato; y sales de ácidos orgánicos tales como acetato, citrato, tartrato, oxalato y malato. Debido a que el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo tiene un átomo de carbono asimétrico, existen isómeros estéricos y sustancias ópticamente activas de los mismos, se incluyen enantiómeros y mezclas de los mismos.
El compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo se puede producir mediante, por ejemplo, el siguiente esquema de reacción:
C[CH2(CH2CH20 )mCH2COX]4 H -R 1— R2
(2)
(3)
Figure imgf000006_0001
C[CH20(CH2CH20 )mCH2C 0 -R 1— R2]4
( 1)
en donde X representa un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno o un resto de éster activo de un grupo carboxilo; y R1, R2, y m tienen respectivamente los mismos significados que los descritos anteriormente.
Es decir, el compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo se puede producir uniendo un grupo carboxilo de un derivado de ácido tetracarboxílico de fórmula (2) a un grupo amino de un compuesto de fórmula (3).
El derivado del ácido tetracarboxílico (2) se obtiene, por ejemplo, haciendo reaccionar pentaeritritol con óxido de etileno, carboximetilando posteriormente el producto de reacción, y halogenando o esterificando activamente de manera adicional un grupo carboxilo. Los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro y un átomo de bromo. Los ejemplos del éster activo incluyen succinimida y un anhídrido de ácido mixto.
La reacción entre el derivado de ácido tetracarboxílico (2) y el compuesto (3) es una reacción de formación de amida de ácido carboxílico y se puede realizar en condiciones de reacción de amidación convencionales. Por ejemplo, la reacción se puede realizar en condiciones de 0 °C a 150 °C en presencia de una amina tal como trietilamina o N,N-dimetilanilina.
Tras completarse la reacción, el material diana se puede purificar y aislar mediante lavado, recristalización y varios medios cromatográficos.
El compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo tiene una actividad contra tumores malignos excelente y tiene efectos adversos reducidos tales como la reducción del peso corporal, y se obtienen efectos contra tumores malignos excelentes sin necesidad de una infusión sostenida que dure varias horas o más. Por lo tanto, el compuesto (1) o una sal del mismo es útil como excelente agente terapéutico para un tumor maligno con una carga reducida para pacientes y médicos.
El compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo es de tal manera que solo existe un enlace amida como enlace entre el PEG y el agente anticanceroso y, por lo tanto, el compuesto o la sal pueden evitar la descomposición rápida por las liasas en sangre, tal como esterasas o carboxilasas. A diferencia de los liposomas o las micelas poliméricas de las preparaciones de micropartículas que probablemente se conviertan en objeto del ataque de los fagocitos, el compuesto (1) o la sal tiene un tamaño molecular muy pequeño por sí mismo, no es probable que lo ataquen los fagocitos debido a las características de PEG, y es muy estable en sangre. Asimismo, debido a que la tasa de excreción renal también es muy baja debido al gran peso molecular, el direccionamiento a un tumor es altamente eficaz. Como resultado, la dosificación puede reducirse extremadamente en comparación con el caso de los agentes anticancerosos convencionales de bajo peso molecular que se han administrado mediante métodos tales como administración intravenosa o administración oral. Además, no sólo se puede reducir en gran medida el número de administraciones, sino también la duración de la administración por tiempo puede ser de aproximadamente 30 minutos para un agente anticanceroso que se ha basado convencionalmente en una infusión sostenida a largo plazo.
Los ejemplos del tumor maligno que se convierte en objeto de aplicación del compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo incluyen cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de hígado, cáncer de vesícula biliar y conductos biliares, cáncer de páncreas, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de útero, cáncer renal, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de próstata, tumor testicular, sarcomas de huesos y tejidos blandos, leucemia, linfoma maligno, mieloma múltiple, cáncer de piel, tumor cerebral y tumor mesotelial.
Con motivo del uso del compuesto (1) de la presente invención o una sal del mismo, se puede producir una composición farmacéutica de diversas formas mezclando el compuesto o la sal con un transportador farmacéuticamente aceptable según sea necesario. Los ejemplos de la forma de la composición farmacéutica incluyen un agente peroral, una preparación inyectable, un supositorio, un parche y un ungüento; sin embargo, se prefiere preparar el compuesto o la sal como preparación inyectable.
Con respecto al transportador farmacéuticamente aceptable, se utilizan diversos materiales transportadores orgánicos o inorgánicos que se utilizan convencionalmente tal como materiales de preparación, y el transportador se incorpora como un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un agente lubricante o un colorante para preparaciones sólidas; y como un disolvente, un adyuvante de disolución, un agente de suspensión, un agente isotónico, un agente tamponante o un agente calmante para preparaciones líquidas. Asimismo, también se pueden utilizar aditivos de preparación tales como un agente antiséptico, un antioxidante, un colorante, un agente edulcorante y un estabilizante según sea necesario.
Cuando se produce una preparación sólida oral, por ejemplo, un excipiente, o un excipiente, un aglutinante, un disgregante, un agente lubricante, un colorante y un agente aromatizante/corrector se añaden al compuesto (1) de la presente invención, y después, por ejemplo, se pueden producir comprimidos, comprimidos recubiertos, una preparación granular, un polvo, y cápsulas mediante métodos convencionales.
Cuando se produce una preparación inyectable, por ejemplo, un agente de ajuste de pH, un agente tamponante, un estabilizante, un agente isotónico y un agente anestésico local se añaden al compuesto (1) de la presente invención, y se pueden producir una preparación inyectable subcutánea, una preparación inyectable intramuscular y una preparación inyectable intravenosa mediante métodos convencionales.
Cuando el medicamento de la presente invención se utiliza para el tratamiento de un tumor maligno en el sistema sanguíneo, se prefiere que el medicamento se administre mediante vía intravenosa en el plazo de una hora, o mediante infusión por goteo intravenoso en el plazo de varias horas después de diluir el medicamento con solución salina fisiológica o una solución de infusión de glucosa.
Ejemplos
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente por medio de ejemplos y ejemplos de prueba; sin embargo, éstos se describen únicamente con fines ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron 5,0 mol de clorhidrato de 1-(2'-ciano-2'-desoxi-p-D-arabinofuranosil)citosina, 10,0 mol de trietilamina y 8 mol de dimetilformamida a un recipiente de reacción, y se añadió al mismo 1,0 mol de tetra(succinimidilcarboximetil polietilenglicol)pentaeritritol. La mezcla se calentó a 100 °C y se hizo reaccionar con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió de 20 °C a 25 °C, y después la mezcla de reacción se introdujo en 100 ml de metil ferc-butil éter y se agitó durante una hora. Los materiales de partida se separaron por filtración. El residuo se sometió de forma repetida a una operación de adición de etanol a una temperatura de 50 °C a 60 °C, agitación, enfriado posteriormente a 20±5 °C, agitación durante 16 horas y lavado con metil ferc-butil éter, y la solución de etanol se enfrió. Por tanto, El compuesto (1a) (m = 230 en promedio) se obtuvo como un polvo de color blanco (rendimiento 88 %). Punto de fusión: 54 °C. El diagrama de espectro de MNR del Compuesto (1a) se presenta en la figura 1.
Figure imgf000007_0001
Ejemplo de prueba 1
Se trasplantaron 5x106 células de cáncer de páncreas en el abdomen derecho de un ratón atímico BALB/c, y después de 7 días, en el momento en que el tamaño tumoral medio alcanzó los 100 mm3, se inició la administración del fármaco. Hasta 29 días desde el momento de la administración del fármaco se midió el peso corporal del ratón y el volumen tumoral. Los resultados se presentan en la figura 11, figura 12 y tabla 1. Se realizó una infusión subcutánea continua de clorhidrato de 1-(2'-ciano-2-desoxi-p-D-arabinofuranosil)citosina (DFP-10917) a una dosis de 4,5 mg/kg/día de forma continua durante dos semanas utilizando una microbomba integrada en el cuerpo del ratón. Por el contrario, el compuesto (1a) se administró por vía intravenosa una vez a la semana a una dosis de 100mg/kg, 200 mg/kg o 300 mg/kg. La dosificación de este compuesto (1a) es la administración una vez a la semana a una dosis de 2,4 mg/kg, 4,8 mg/kg, o 7,2 mg/kg, convertido a DFP-10197. Para el control, se administró una solución tampón (pH = 5,0) de acetato de sodio.
A partir de la figura 2 y la figura 3, se confirmó que el compuesto (1a) presenta un excelente efecto terapéutico para un tumor mediante la administración intravenosa una vez a la semana, casi sin reducir el peso corporal.
T l 11
Figure imgf000008_0001
Ejemplo de prueba 2
Se trasplantaron 5x106 células de cáncer de pulmón humano A549 en el abdomen derecho de un ratón atímico BALB/c, y después de 14 días, en el tiempo en que el tamaño tumoral medio alcanzó los 127 mm3, se inició la administración del fármaco. El compuesto (1a) se administró por vía intravenosa una vez a la semana a una dosis de 200 mg/kg (la cantidad convertida en DFP-10917 fue de 4,8 mg/kg), y se administró pemetrexed, que es un fármaco convencional para cáncer de pulmón, por vía intraperitoneal una vez a la semana a una dosis de 300 mg/kg. Para el control, se administró por vía intravenosa solución salina fisiológica una vez por semana. La observación se realizó durante dos semanas (administrada dos veces en total).
Como resultado, el compuesto (1a), que se administró a una dosis de 4,8 mg/kg convertido a DFP-10917, mostró un efecto terapéutico para un tumor equivalente al del grupo al que se administró 300 mg/kg de pemetrexed.
T l 2
Figure imgf000008_0002
Ejemplo de prueba 3
Se trasplantaron 1x107 células de cáncer de mama humano BT474 en el abdomen derecho de un ratón atímico BALB/c, y se administraron fármacos de la misma manera que en el ejemplo de prueba 3. DFP-10917 y el Compuesto (1a) se administraron por vía intravenosa una vez a la semana, dos veces en total. Para el control, se administró solución salina fisiológica una vez por semana.
Como resultado, como se muestra en la (tabla 3), el compuesto (1a) mostró un efecto antitumoral equivalente al de gemcitabina, a pesar de que el compuesto (1a) se administró a una dosis de 17,6/200 convertido a DFP-10917, en relación con la dosis de DFP-10917 en sí misma.
T l 1
Figure imgf000008_0003

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (1), o una sal del mismo:
C[CH2O(CH2CH2O)mCH2CO-R1-R2]4 (1)
en donde R1 representa un enlace simple;
R2 representa un grupo de fórmula (a):
Figure imgf000009_0001
representan cada uno un átomo de hidrógeno);
m representa un número de 10 a 1.000; y
una flecha representa un sitio de unión.
2. Un medicamento que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo.
3. El medicamento según la reivindicación 2, en donde el medicamento es un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de un tumor maligno.
4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
5. El uso del compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, para la producción de un agente terapéutico para un tumor maligno.
6. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de un tumor maligno.
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