CN112142761B - 一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的合成方法 - Google Patents

一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种四氢吡喃并[3，2‑d]噁唑环类化合物及其合成方法，包含如下步骤：设计两个密封容器容器A和容器B，两个密封容器的顶部通过导管相连通，向容器A内加入保护基保护后的2‑乙酰氨基‑2‑脱氧‑D‑吡喃糖，向容器B内加入1,1‑硫酰二咪唑和氟化钾，再向容器A内注入二氯甲烷、三乙胺；向容器B内注入三氟乙酸，在容器B内原位生成硫酰氟气体，由导管进入容器A内，对容器A内搅拌反应，反应完全后减压旋干，经硅胶快速柱层析分离，即得目标化合物。本发明制备四氢吡喃并[3，2‑d]噁唑环类化合物的工艺简单，目标化合物收率高，底物范围广。且反应可以在常温下进行，方法简单，操作方便，适合进行常规制备。

Description

一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的合成方法。
背景技术
四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物是一类重要的医药化合物，目前工业上制造成本高，工艺步骤复杂，且目标物产率低，杂质含量较高，需要后续提纯，造成其价格高昂，很难满足市场需求。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供了一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物，其结构通式包含如下两类：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，R选自甲基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、苄基。
上述四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的制备方法，包含如下步骤：设计两个密封容器容器A和容器B，两个所述密封容器的顶部通过导管相连通，向所述容器A内加入保护基保护后的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖，向所述容器B内加入1,1-硫酰二咪唑和氟化钾，再向所述容器A内注入二氯甲烷、三乙胺；向所述容器B内注入三氟乙酸，在容器B内原位生成硫酰氟气体，由导管进入容器A内，对容器A内搅拌反应，反应完全后减压旋干，经硅胶快速柱层析分离，即得目标化合物四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物。
进一步地，所述二氯甲烷也可由乙腈、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种替代。
进一步地，所述三乙胺也可由N,N'-二甲基乙二胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、二异丙基乙二胺、二氮杂二环、2-苯乙胺中的一种替代。
进一步地，所述吡喃糖选自葡萄糖、半乳糖或甘露糖。
进一步地，容器A内搅拌反应温度为-10～30℃。
进一步地，所述保护的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖、1,1-硫酰二咪唑、氟化钾、二氯甲烷、三乙胺、三氟乙酸的量比为保护的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖：1,1-硫酰二咪唑：氟化钾：二氯甲烷：三乙胺：三氟乙酸=0.3mmol:1.0～1.4mmol:2.0～3.0mmol:4～6mL:1.0～1.4mmol:0.3～0.6mL。
因此，通过上述技术方案可知，本发明的有益效果在于：本发明制备四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的工艺简单，目标化合物收率高，杂质含量少。且反应可以在常温下进行，对生产设备的要求低，容易管控，生产成本较小，适合进行常规制备。
附图说明
图1为本发明所用装置的连接方式示意图；
图2～11为各目标产物的核磁图谱。
具体实施方式
下面结合实施例进行详细的说明：
实施例1
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苄基-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.0mmol）、KF(2.0mmol)，如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 4mL，TEA（三乙胺）1.0mmol；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.3mL，室温下搅拌反应20小时，反应方程式为：
Figure 91819DEST_PATH_IMAGE002
(后续实施例方程式与此类似，未特别列出)。
反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物(108mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苄基-D-葡萄糖
目标产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，收率76%。
实施例2
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol），KF(2.4mmol)，如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）1.2mmol；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，0℃下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (98mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-葡萄糖
目标产物：
Figure 278081DEST_PATH_IMAGE004
，收率63%。
实施例3
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.4mmol）、KF(3.0mmol)，如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 6mL，TEA（三乙胺）1.4mmol；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.6mL，10℃下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (55mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-乙酰基-D-葡萄糖
目标产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
，收率55%。
实施例4
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-甲基-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）1.2mmol；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，10℃下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (31mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-甲基-D-葡萄糖
目标产物：
Figure 345394DEST_PATH_IMAGE006
，收率43%
实施例5
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苄基-D-半乳糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，室温下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离,即得目标化合物 (99mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苄基-D-半乳糖
目标产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
，收率70%。
实施例6
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-半乳糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，0℃下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (101mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-半乳糖
目标产物：
Figure 94520DEST_PATH_IMAGE008
，收率65%。
实施例7
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-乙酰基-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷)5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，室温下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (60mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3 -O-乙酰基-4,6- O-苄叉-D-葡萄糖
目标产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
，收率58%。
实施例8
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-苄基-4,6-O-苄叉-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸) 0.5mL，室温下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (103mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3 -O-苄基-4,6- O-苄叉 -D-葡萄糖
目标产物：
Figure 589086DEST_PATH_IMAGE010
，收率87%。
实施例9
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3-O-苯甲酰基-4,6- O-苄叉-D-葡萄糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol）、KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，室温下搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (97mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3 -O-苯甲酰基-4,6- O-苄叉 -D-葡萄糖
目标产物：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
，收率79%。
实施例10
如图1所示，向单口烧瓶A内加入2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-甘露糖（0.3mmol），向单口烧瓶B内加入1,1-硫酰二咪唑（1.2mmol），KF(2.4mmol)。如图1所示，将两单口烧瓶用翻口塞密封，并用导管将其联接。用注射器向瓶A注入DCM(二氯甲烷) 5mL，TEA（三乙胺）（1.2mmol）；向瓶B内注入TFA(三氟乙酸)0.5mL，0℃搅拌20小时。反应完全后减压旋干，经硅胶柱层析分离，即得目标化合物 (141mg)。
底物：2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-O-苯甲酰基-D-甘露糖
目标产物：
Figure 793803DEST_PATH_IMAGE012
，收率91%。
以上对本发明所提供的技术方案进行了详细介绍，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (5)

1.一种四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：设计两个密封容器容器A和容器B，两个所述密封容器的顶部通过导管相连通，向所述容器A内加入保护基保护后的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖，向所述容器B内加入1,1-硫酰二咪唑和氟化钾，再向所述容器A内注入二氯甲烷、三乙胺；向所述容器B内注入三氟乙酸，在容器B内原位生成硫酰氟气体，由导管进入容器A内，对容器A内搅拌反应，反应完全后减压旋干，经硅胶快速柱层析分离，即得目标化合物四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物；所述保护基为苯甲酰基；所述吡喃糖为甘露糖；所述四氢吡喃并[3，2-d]噁唑环类化合物的结构式为：
Figure FDA0003399577280000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷也可由乙腈、丙酮、N、N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4二氧六环中的一种替代。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述三乙胺也可由N,N'-二甲基乙二胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、二异丙基乙二胺、二氮杂二环、2-苯乙胺中的一种替代。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，容器A内搅拌反应温度为-10～30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述保护后的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖、1,1-硫酰二咪唑、氟化钾、二氯甲烷、三乙胺、三氟乙酸的量比为保护后 的2-乙酰氨基-2-脱氧-D-吡喃糖：1,1-硫酰二咪唑：氟化钾：二氯甲烷：三乙胺：三氟乙酸＝0.3mmol:1.0～1.4mmol:2.0～3.0mmol:4～6mL:1.0～1.4mmol:0.3～0.6mL。
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