CN109748787B

CN109748787B - 一种制备一枝蒿酮酸的方法

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Publication number: CN109748787B
Application number: CN201711076749.4A
Authority: CN
Inventors: 魏邦国; 韩盼; 司长梅; 周祝; 沙先谊; 孙逊; 林国强
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2017-11-06
Filing date: 2017-11-06
Publication date: 2021-09-07
Anticipated expiration: 2037-11-06
Also published as: CN109748787A

Abstract

本发明属药物合成技术领域，涉及一种制备一枝蒿酮酸的方法，该方法实现了一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的首次不对称合成。所述方法具有发散式合成特点，可通过分别改变中间体片段，得到多个一枝蒿酮酸的衍生物，为筛选具有更好生物活性的化合物提供了一种方法。通过对所述一枝蒿酮酸的全合成，并与天然分离的一枝蒿酮酸样品进行旋光、核磁数据及HPLC对照，将其结构由(5S,8S,8aS)矫正成(5R,8S,8aS)，证实所述一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid)与具有Pechueloic acid相同的化学结构和立体构型。

Description

一种制备一枝蒿酮酸的方法

技术领域

本发明属药物合成技术领域，涉及一种制备一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的方法。

背景技术

一枝蒿是菊科植物岩蒿Artemisia rupestris L.的全草，又称为新疆一枝蒿、鹿角蒿，产于新疆维吾尔自治区的天山及阿尔泰山山脉，是维吾尔族常用药物，具有袪风解表，健胃消积，活血解毒的功效，主治风寒感冒，跌打淤肿，蛇毒咬伤，荨麻疹。现代药理研究表明，其具有抑制平滑肌收缩、抗肿瘤消除自由基的作用。已有新疆一枝蒿为主要成分的复方药品用于临床(比如由新疆西域药业有限公司开发的复方一枝蒿颗粒，批准文号：国药准字Z20026711，临床上用于解表祛风、凉血解毒以及用于治疗病毒性感冒、咽喉肿痛等疾病)。

从新疆一枝蒿中分离得到了一种倍半萜类化合物--一枝蒿酮酸，活性研究表明，一枝蒿酮酸具有良好的抗病毒活性，包括对甲型流感病毒、乙型流感病毒、疱疹病毒、乙肝病毒等。有关一枝蒿酮酸的研究报道已有很多，目前的研究大多是对一枝蒿酮酸进行衍生化，从而得到一系列的一枝蒿酮酸衍生物，进而进行活性测试，筛选具有更好生理活性，更低毒性的化合物；上述工作对于发展以一枝蒿酮酸为先导化合物的新药具有极大地推动作用。对于一枝蒿酮酸的来源，目前都是通过提取得到，提取的方法效率低下，产生的污染严重，不符合现在的经济发展需求，因此开发高效的一枝蒿酮酸的合成工艺迫在眉睫。

迄今为止，对于一枝蒿酮酸的不对称合成文献尚未有报道，或许是因为一枝蒿酮酸的结构难于构筑。本发明中的研究兴趣之一是基于活性导向的天然产物的高效合成，在前期工作基础上，本发明人开发一条一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的不对称合成路线。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的制备方法。

本发明对中草药新疆一枝蒿的重要活性成分--一枝蒿酮酸进行了不对称全合成研究，通过本发明中的不对称合成研究，为一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloicacid)的制备提供了一种合成的方法，该不对称合成方法是第一条一枝蒿酮酸的不对称合成路线，一枝蒿酮酸具有巨大的成药潜力，发展一枝蒿酮酸的制备工艺具有重要的意义。

本发明中，通过化学合成的方法，得到了光学纯的一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)化合物，为一枝蒿酮酸的制备提供了新的合成路线；

本发明所述制备方法的具体技术路线如下，在下文的陈述实施例中，中间体通式是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示：

上述合成路线包括以下合成步骤：

化合物3的合成是从化合物2开始，按照文献报道的方法进行合成(Ref.1(a)Brückner,R.；Priepke,H.,Angew.Chem.,Int.Ed.1988,27,278-280.(b)Brückner,R.,Eur.J.Org.Chem.1989,122,703-710.(c)Ghosh,A.K.；Martyr,C.D.；Osswald,H.L.；Sheri,V.R.；Kassekert,L.A.；Chen,S.；Agniswamy,J.；Wang,Y.-F.；Hayashi,H.；Aoki,M.,J.Med.Chem.2015,58,6994-7006.)，化合物2是可以直接买到的化合物。

步骤1：化合物3，三苯基磷、单质碘和一种有机碱在四氢呋喃中，反应2-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物4；所述的有机碱是指吡唑、吡咯、吡啶、N-甲基吗啉(NMM)或咪唑，特别是指咪唑；

本发明中，实验室前期完成过化合物5的合成，下面将直接使用该化合物；

步骤2：将化合物4，化合物5和二碘化钐在一种添加剂存在下，-55℃到室温反应8-24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物6；所述的添加剂是指叔丁醇、水、HMPA或DMPU，特别是指HMPA；

步骤3：化合物6和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(TBSOTf)的二氯甲烷溶液中，加入一种有机碱，反应1-3个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物7；所述的有机碱是指吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)或咪唑，特别是指2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)；

步骤4：化合物7和HF的四氢呋喃溶液中，加入一种有机碱，反应12-24个小时，加入饱和碳酸氢钠淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8；所述的有机碱是指吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)，特别是指吡啶；

步骤5：化合物8和一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物9；所述的氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯-马丁氧化剂(DMP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)或过钌酸四丙胺盐(TPAP)，特别是指过钌酸四丙胺盐(TPAP)；

步骤6：化合物9和三甲基硅甲基锂在四氢呋喃溶液中反应1-6个小时，经萃取、浓缩得到中间体醇，不经纯化，将该醇溶于四氢呋喃中，加入一种碱，反应2-4个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10；所述的碱是指叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或六甲基硅基氨基钠，特别是指叔丁醇钾；

步骤7：将化合物10溶于四氢呋喃中，加入一种脱除硅基保护基试剂，反应3-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物11；所述的脱除硅基保护基试剂是指对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氟化氢或四丁基氟化铵，特别是指四丁基氟化铵；

步骤8：化合物11和一种氧化剂在二氯甲烷中反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物12；所述的一种氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯-马丁氧化剂(DMP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)或过钌酸四丙胺盐(TPAP)，特别是指过钌酸四丙胺盐(TPAP)；

步骤9：将化合物12溶于二氯甲烷中，氩气保护下加入烯烃复分解催化剂，反应4-12个小时，直接浓缩、纯化得到化合物13；所述的烯烃复分解催化剂是指Grubbs 1代、Grubbs 2代或Hoveyda-Grubbs催化剂，特别是指Grubbs 2代催化剂；

步骤10：化合物13在氩气保护下加入一种氢化催化剂，小心加入溶剂甲醇、乙醇或乙酸乙酯，将氩气置换为氢气，反应2-8个小时，直接浓缩、纯化得到化合物14；所述的氢化催化剂是指二氧化铂、5％钯碳、10％钯碳或氢氧化钯，特别是指10％钯碳；

步骤11：化合物14的四氢呋喃中，加入一种碱，反应3-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15；所述的碱是指氢化钠、六甲基硅基氨基钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，特别是指叔丁醇钾；

步骤12：化合物15在一种酸条件下，反应8-24个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16；所述的酸是指盐酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸或80％乙酸，特别是指80％乙酸；

步骤13：化合物16的一种有机溶液中，加入叔丁基二甲基氯硅烷和咪唑，反应12-48小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物17；所述的有溶剂是指N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷或四氢呋喃，特别是指四氢呋喃；

步骤14：化合物17和一种氧化剂在二氯甲烷溶液中，反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物18；所述的氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯-马丁氧化剂(DMP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、过钌酸四丙胺盐(TPAP)或CrO₃-3,5-DMP，特别是指过钌酸四丙胺盐(TPAP)；

步骤15：将化合物18溶于四氢呋喃中，加入甲基三苯基溴化磷和一种碱的四氢呋喃溶液，反应2-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物19；所述的碱是指氢化钠、六甲基硅基氨基钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾，特别是指六甲基硅基氨基钠；

步骤16：将化合物19溶于四氢呋喃中，加入一种脱除硅基保护基试剂，反应3-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物20；所述的脱除硅基保护基试剂是指对甲苯磺酸、樟脑磺酸、氟化氢或四丁基氟化铵，特别是指四丁基氟化铵；

步骤17：化合物20和一种氧化剂在二氯甲烷溶液中，反应0.5-12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物21；所述的氧化剂是指Swern氧化剂(二甲基亚砜/草酰氯)、戴斯-马丁氧化剂(DMP)、2-碘酰基苯甲酸(IBX)、过钌酸四丙胺盐(TPAP)或CrO₃-3,5-DMP，特别是指CrO₃-3,5-DMP；

步骤18：化合物21的一种有机溶剂中，加入亚氯酸钠，磷酸二氢钾，异戊二烯和水，反应1-8个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物1(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)；所述的有机溶剂是指叔丁醇、乙腈、四氯化碳、丙酮、乙醇或甲醇，特别是指丙酮。

本发明中所述一枝蒿酮酸(Rupestonic Acid/Pechueloic acid)的制备方法，操作简单，路线简洁，收率较高，所采用的试剂均为常用试剂，价廉易得，可适合大规模制备，在实验室中可方便实现克级的制备。

具体实施方式

实施例1

合成化合物4

将化合物3(2.166g,12.57mmol)溶于48mL的四氢呋喃中，加入三苯基磷(4.94g,18.8mmol)、咪唑(1.28g,18.8mmol)，单质碘(3.35g,13.2mmol)，反应12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物4(2.74g,78％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.76-5.66(m,1H),5.31-5.15(m,2H),4.33-4.27(m,1H),4.07-4.01(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.46-2.37(m,1H),1.40(s,3H),1.35(s,3H)ppm；

合成化合物6

氮气保护下，向新制二碘化钐(50mL,7.5mmol)中加入HMPA(3.5mL,20mmol)，-55℃下冷却后，加入化合物4(700mg,2.48mmol)和化合物5(1.0g,2.48mmol)的四氢呋喃溶液，自然升温反应过夜，加入饱和Na₂S₂O₃水溶液，萃取、浓缩、纯化得到化合物6(721mg,52％)；

合成化合物7

化合物6(1.82g,3.25mmol)溶于15mL的二氯甲烷中，加入2,6-lutidine(0.76mL,6.5mmol)，TBSOTf(1.12mL,4.87mmol)，反应1小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物7(1.92g,88％)；

合成化合物8

化合物7(2.4g,3.56mmol)的15mL四氢呋喃中，加入1.5mL HF和6mL吡啶，反应12h，小心加入NaHCO₃水溶液淬灭反应，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8(896mg,62％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.70-5.54(m,1H),5.22-5.15(m,1H),5.13-5.03(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.92-3.84(m,1H),3.78-3.59(m,3H),3.54-3.36(m,1H),3.03-2.93(m,0.75H),2.26-2.16(m,1H),2.14-2.05(m,0.25H),1.84-1.56(m,4H),1.56-1.42(m,4H),1.38(s,3H),1.33(s,3H),0.94-0.83(m,24H),0.17-0.01(m,12H)ppm；

合成化合物9:

将化合物8(709mg,1.27mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入212mg分子筛，NMO.H₂O(257mg,1.90mmol)和TPAP(46mg,0.13mmol)，室温下反应1h，经硅胶漏斗抽滤，浓缩滤液得到化合物9(580mg,82％)；

合成化合物10

化合物9(1.32g,2.37mmol)溶于12mL四氢呋喃中，-78℃下滴加三甲基硅甲基锂的己烷溶液(8.46mL,5.92mmol)，反应3小时，加入NaHCO₃水溶液淬灭，萃取、浓缩得到化合物硅醇；硅醇不经过纯化，直接溶于24mL干燥的四氢呋喃中，然后加入叔丁醇钾(1.6g,14.22mmol)，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10(1.21g,92％).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.82-5.59(m,2H),5.17(d,J＝10.4Hz,1H),5.05(d,J＝17.2Hz,1H),5.00-4.92(m,2H),4.04-3.93(m,2H),3.89-3.80(m,1H),3.72-3.58(m,2H),2.36-2.23(m,1H),2.16-2.03(m,1H),1.55-1.41(m,5H),1.41-1.30(m,8H),1.00-0.96(m,3H),0.91-0.85(m,21H),0.06-0.02(m,12H)ppm；

合成化合物11

化合物10(1.51g,2.72mmol)溶于5mL四氢呋喃中，加入TBAF(27mL,27mmol)，室温下搅拌反应24小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物11(853mg,96％)；

合成化合物12

化合物11(167mg,0.51mmol)溶于3mL乙腈中，加入分子筛，NMO·H₂O(207mg,1.53mmol)，TPAP，反应4小时，经硅胶漏斗抽滤、滤液浓缩、纯化得到化合物12(122mg,74％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.83-5.70(m,1H),5.64-5.52(m,1H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),5.09(d,J＝11.6Hz,1H),5.05-4.97(m,2H),4.20-4.10(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.67-3.60(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.93-2.76(m,4H),2.52-2.36(m,4H),1.40(s,3H),1.31(s,3H),1.08-0.97(m,6H)ppm；

合成化合物13

化合物12(90mg,0.2791mmol)溶于14mL二氯甲烷中，加入催化量的Grubbs 2^nd催化剂，在50℃油浴下反应过夜，经浓缩、纯化得到化合物13(81mg,99％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.75-5.68(m,1H),5.67-5.59(m,1H),4.09-4.01(m,2H),3.96-3.89(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.21-3.08(m,2H),2.63-2.43(m,4H),2.36(dd,J＝17.6,12.0Hz,1H),2.19(dd,J＝17.6,3.2Hz,1H),1.44(s,3H),1.36(s,3H),1.08-1.02(m,3H),0.90-0.86(m,3H)ppm；

合成化合物14

化合物13(230mg,0.7813mmol)和10％钯碳(69mg)加入到一反应瓶中，置换氮气3次，然后在氮气流下加入8mL无水甲醇，置换氢气5次，在一个大气压的氢气氛围下反应2小时，经硅胶漏斗抽滤、滤液浓缩、纯化得到化合物14(144mg,63％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.01-3.95(m,1H),3.88(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),3.46-3.40(m,1H),3.20(dd,J＝17.6,10.4Hz,1H),2.55(d,J＝14.4Hz,1H),2.51-2.36(m,2H),2.20(dd,J＝17.6,3.6Hz,1H),2.16-2.05(m,2H),1.95-1.76(m,4H),1.40(s,3H),1.34(s,3H),1.28-1.16(m,1H),1.05-0.98(m,3H),0.78-0.73(m,3H)ppm；

合成化合物15

化合物14(171mg,0.5769mmol)溶于12mL干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇钾(68mg,0.6057mmol)，搅拌反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15(124mg,77％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.09-3.99(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.72(d,J＝19.6Hz,1H),2.58(dd,J＝18.8,6.4Hz,1H),2.28(dd,J＝19.2,12.4Hz,1H),2.18-2.10(m,1H),2.04(d,J＝18.8Hz,1H),1.97-1.82(m,3H),1.76-1.72(m,1H),1.67(s,3H),1.44(s,3H),1.37(s,3H),1.32-1.24(m,1H),0.66-0.62(m,3H)ppm；

合成化合物16

化合物15(172mg,0.6178)中加入80％乙酸(8mL)，室温下反应12小时，加入NaHCO₃水溶液淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16(137mg,93％)；

合成化合物17

化合物16(76mg,0.3189mmol)溶于干燥的四氢呋喃(1.6mL)中，加入咪唑(32.5mg,0.4779mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(62mg,0.4132mmol)，搅拌反应9小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物17(94mg,84％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.72-3.65(m,1H),3.66-3.54(m,2H),3.11-3.06(m,1H),2.88(d,J＝19.6Hz,1H),2.63(brs,1H),2.57(dd,J＝18.8,6.4Hz,1H),2.32(dd,J＝19.6,12.4Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),2.04(d,J＝18.8Hz,1H),1.93-1.79(m,3H),1.67(s,3H),1.41-1.31(m,1H),0.92(s,9H),0.63(d,J＝7.2Hz,3H),0.12-0.08(m,6H)ppm；

合成化合物18

化合物17(81mg,0.2297mmol)溶于2mL乙腈中，加入分子筛(24mg)、NMO(62mg,0.4594mmol)和TPAP(8mg,0.023mmol)，反应2小时，经硅胶漏斗过滤、滤液浓缩、纯化得到化合物18(64mg,79％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.35-4.20(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.11-3.06(m,1H),2.88(d,J＝20.0Hz,1H),2.65-2.52(m,2H),2.21-2.12(m,1H),2.06(d,J＝18.8Hz,1H),1.99-1.86(m,2H),1.84-1.76(m,1H),1.68(s,3H),1.57-1.45(m,1H),0.93(s,9H),0.68-0.64(m,3H),0.11(s,3H),0.10(s,3H)ppm；

合成化合物19

化合物18(18mg,0.05134mmol)溶于0.6mL干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入三苯甲基溴化磷(40mg,0.112mmol)和六甲基硅基氨基钠(0.05mL,0.1mmol)的四氢呋喃溶液(0.6mL)，反应2小时，加水淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物19(11mg,63％)；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.06(s,1H),4.91(s,1H),4.21-4.10(m,2H),3.16-3.09(m,1H),2.85(d,J＝19.2Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),2.54-2.43(m,1H),2.37-2.27(m,1H),2.16-2.09(m,1H),2.05(d,J＝19.2Hz,1H),1.88-1.78(m,2H),1.78-1.68(m,1H),1.65(s,3H),1.63-1.58(m,1H),0.94-0.91(m,9H),0.68-0.64(m,3H),0.11-0.07(m,6H)ppm；

合成化合物20

化合物19(11mg,0.032mmol)溶于0.5mL无水甲醇中，加入2mg对甲苯磺酸，搅拌反应10min，加入NaHCO₃的水溶液淬灭反应，经萃取、浓缩、纯化得到化合物20(6.7mg,90％)；

合成化合物21

三氧化铬(32mg,0.32mmol)和3,5-DMP(30mg,31.2mmol)在-20℃下溶于0.6mL的二氯甲烷中，反应30分钟，加入化合物20(6.7mg,0.029mmol)的二氯甲烷溶液反应40分钟，经硅胶漏斗过滤、滤液浓缩得到化合物21；

合成化合物1

化合物21和异戊烯(0.3mL,2.74mmol)的丙酮/水(0.6mL/0.6mL)溶液中，加入磷酸二氢钾(27mg,0.20mmol)和亚氯酸钠(27mg,0.30mmol)，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物1(2.5mg,两步35％)；¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ6.39(s,1H),5.76(s,1H),3.22-3.18(m,1H),2.95-2.90(m,1H),2.87(d,J＝19.2Hz,1H),2.61(dd,J＝19.2,6.6Hz,1H),2.48(dd,J＝19.2,12Hz,1H),2.18-2.12(m,1H),2.07(d,J＝19.2Hz,1H),1.87-1.78(m,3H),1.72-1.67(m,1H),1.66(s,3H),0.69-0.65(m,3H)ppm。

实施例2

化合物4-8、10-21、1的制备与实施例1相同。

合成化合物9

将化合物8(709mg,1.27mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(646mg,1.52mmol)，室温下反应1h，经硅胶漏斗抽滤，浓缩滤液得到化合物9(637mg,90％)。

实施例3

化合物4-9、11-21、1的制备与实施例1相同。

合成化合物10

化合物9(1.32g,2.37mmol)溶于12mL四氢呋喃中，-78℃下滴加三甲基硅甲基锂的己烷溶液(8.46mL,5.92mmol)，反应3小时，加入NaHCO₃水溶液淬灭，萃取、浓缩得到化合物硅醇；硅醇不经过纯化，直接溶于24mL干燥的四氢呋喃中，然后加入叔丁醇钠(1.37g,14.22mmol)，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10(1.05g,80％)。

实施例4

化合物4-20的制备与实施例1相同。

合成化合物21

将化合物20(6.7mg,0.029mmol)溶于0.6mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂(DMP)(25mg,0.058mmol)，室温下反应1h，经硅胶漏斗抽滤，浓缩滤液得到化合物21；

合成化合物1

化合物21和异戊烯(0.3mL,2.74mmol)的丙酮/水(0.6mL/0.6mL)溶液中，加入磷酸二氢钾(27mg,0.20mmol)和亚氯酸钠(27mg,0.30mmol)，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物1(1.4mg,两步20％)。

上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims

1.一种制备一枝蒿酮酸的方法，其特征在于，其合成路线如下所述：

步骤1：将化合物3溶于四氢呋喃中，加入三苯基磷、咪唑、单质碘，反应12个小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物4；

步骤2：氮气保护下，向新制二碘化钐中加入HMPA，-55℃下冷却后，加入化合物4和化合物5的四氢呋喃溶液，自然升温反应过夜，加入饱和Na₂S₂O₃水溶液，萃取、浓缩、纯化得到化合物6；

步骤3：化合物6溶于二氯甲烷中，加入2,6-二甲基吡啶，叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯，反应1小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物7；

步骤4：化合物7的四氢呋喃中，加入HF和吡啶，反应12h，小心加入NaHCO₃水溶液淬灭反应，经萃取、浓缩、纯化得到化合物8；

步骤5：将化合物8溶于二氯甲烷中，加入氧化剂，室温下反应1h，经硅胶漏斗抽滤，浓缩滤液得到化合物9；

所述氧化剂为分子筛、NMO·H₂O、TPAP的混合物或者是戴斯-马丁氧化剂；

步骤6：化合物9溶于四氢呋喃中，-78℃下滴加三甲基硅甲基锂的己烷溶液，反应3小时，加入NaHCO₃水溶液淬灭，萃取、浓缩得到化合物硅醇；硅醇不经过纯化，直接溶于干燥的四氢呋喃中，然后加入碱，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物10；

所述碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠；

步骤7：化合物10溶于四氢呋喃中，加入TBAF，室温下搅拌反应24小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物11；

步骤8：化合物11溶于乙腈中，加入分子筛，NMO·H₂O，TPAP，反应4小时，经硅胶漏斗抽滤、滤液浓缩、纯化得到化合物12；

步骤9：化合物12溶于二氯甲烷中，加入催化量的Grubbs2^nd催化剂，在50℃油浴下反应过夜，经浓缩、纯化得到化合物13；

步骤10：化合物13和10％钯碳加入到一反应瓶中，置换氮气3次，然后在氮气流下加入无水甲醇，置换氢气5次，在一个大气压的氢气氛围下反应2小时，经硅胶漏斗抽滤、滤液浓缩、纯化得到化合物14；

步骤11：化合物14溶于干燥的四氢呋喃中，加入叔丁醇钾，搅拌反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物15；

步骤12：化合物15中加入80％乙酸，室温下反应12小时，加入NaHCO₃水溶液淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物16；

步骤13：化合物16溶于干燥的四氢呋喃中，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌反应9小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物17；

步骤14：化合物17溶于乙腈中，加入分子筛、NMO和TPAP，反应2小时，经硅胶漏斗过滤、滤液浓缩、纯化得到化合物18；

步骤15：化合物18溶于干燥的四氢呋喃中，冷却至-78℃，加入三苯甲基溴化磷和六甲基硅基氨基钠的四氢呋喃溶液，反应2小时，加水淬灭，经萃取、浓缩、纯化得到化合物19；

步骤16：化合物19溶于无水甲醇中，加入对甲苯磺酸，搅拌反应10min，加入NaHCO₃的水溶液淬灭反应，经萃取、浓缩、纯化得到化合物20；

步骤17：三氧化铬和3,5-DMP在-20℃下溶于二氯甲烷中，反应30分钟，加入化合物20的二氯甲烷溶液反应40分钟，经硅胶漏斗过滤、滤液浓缩得到化合物21；

或将化合物20溶于二氯甲烷中，加入戴斯-马丁氧化剂，室温下反应1h，经硅胶漏斗抽滤，浓缩滤液得到化合物21；

步骤18：化合物21和异戊烯的丙酮/水溶液中，加入磷酸二氢钾和亚氯酸钠，反应3小时，经萃取、浓缩、纯化得到化合物1。