CN111153838A - 一种氟苯尼考的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考。本发明使用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代原有工艺中所采用的石川试剂，避免产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，硫酰氟反应后副产物为硫酸，较石川试剂副产物处理难度低，处理工艺成熟；本发明所提供工艺路线简单，以甲砜霉素为原料，可通过一锅合成的方法直接以中等收率制得氟苯尼考。

Description

一种氟苯尼考的合成方法
技术领域
本发明涉及兽药制备领域，特别涉及一种氟苯尼考的合成方法。
背景技术
氟苯尼考(Florfenicol)又称氟甲砜霉素，是一类化学合成的氨基醇类抗生素，目前已被广泛用于预防及治疗鱼类及禽类的细菌性感染之中。该药物是甲砜霉素(Thiamphenicol)的3-位羟基氟代物，较甲砜霉素具有更强的抗菌活性。
Figure BDA0002374615370000011
在氟苯尼考的制备工艺中，氟原子的引入是该药物合成中的关键步骤之一，多数路线采用脱羟氟化的方法在合成过程中引入氟原子。例如在1987年氟苯尼考专利所涉及的原研路线中就通过DAST试剂(二乙基氨基三氟化硫)在含有噁唑啉环的伯醇上进行脱羟氟化(US4361557A)。然而，由于DAST试剂选择性较差，会使底物中另一仲醇结构发生脱羟氟代，生成不必要的副产物。
Figure BDA0002374615370000012
在目前广泛实用的生产工艺中主要采用Ishikawa试剂进行脱羟氟化过程，得到了较好的结果(Synthesis,1991,891-894.)。然而Ishikawa试剂在反应后会形成大量N,N-二乙基-2,3,3,3-四氟丙酰胺，其回收套用难度较高，在环保及生产成本层面具有较大压力。
Figure BDA0002374615370000021
除以上两种常用脱羟氟代试剂之外，氯化壬氟丁基磺酰/氟化氢/三乙胺体系介导的脱羟氟化反应也有所报道(Tetrahedron Asymmetr.,2011,22,1337-1341)，但该方法同样面临所采用羟基活化试剂成本较高的问题，因而限制了其在规模生产中的应用。
基于现有氟苯尼考合成工艺中脱羟氟代步骤的考虑，一种通过廉价安全的试剂介导的脱羟氟代反应具有较大的实用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟苯尼考的合成方法，工艺简单易行，适合工业化生产。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素(化合物I)为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考，其反应式如下：
Figure BDA0002374615370000022
具体操作步骤：
步骤(1)：化合物I在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生环化反应，制备化合物II；
步骤(2)：化合物II在三乙胺三氢氟酸盐的作用下发生重排反应，制备化合物III；
步骤(3)：化合物III在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生脱羟反应，制备化合物IV；
步骤(4)：化合物IV在稀盐酸的作用下发生开环反应，制备化合物V即氟苯尼考。
作为优选，所述步骤(1)的环化反应是：在硫酰氟气氛下，化合物I与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。
作为优选，所述步骤(2)的重排反应是：化合物II与三乙胺三氢氟酸盐以摩尔比为1:1.0-3.0的配比溶于有机溶剂中，于40-100℃条件下反应。
作为优选，所述步骤(3)的脱羟氟代反应是：在硫酰氟气氛下，化合物III与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。
作为优选，所述步骤(4)的开环反应是：化合物IV与1M盐酸水溶液，于0-50℃条件下在有机溶剂中反应。
作为优选，所述硫酰氟气氛指带有0.1-0.5MPa硫酰氟分压的环境。
作为优选，所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种。
作为优选，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种。
一种氟苯尼考的合成方法，以甲砜霉素为原料，在硫酰氟气氛中，通过不经分离的一锅法环化、重排、脱羟氟代、开环的连续过程制备氟苯尼考，其反应式如下：
Figure BDA0002374615370000031
具体步骤为：在硫酰氟气氛下，化合物I与缚酸剂按照摩尔比为1:1.5-5.0的比例在有机溶剂中，在0-50℃下反应至原料消失；转化结束后用N2气置换硫酰氟气氛，化合物I与三乙胺三氢氟酸盐按照摩尔比为1:1-3.0的比例加入三乙胺三氢氟酸盐，在50-100℃下反应至中间体转化完全；随后再次采用硫酰氟气体进行置换，化合物I与缚酸剂按照摩尔比为1:1.5-5.0的比例再次加入缚酸剂，在-20-20℃反应至中间体转化完全；最后加入盐酸，室温搅拌2-10小时，制得化合物V。
作为优选，所述硫酰氟气氛指带有0.1-0.5MPa硫酰氟分压的环境；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种。
本发明的有益效果是：
本发明使用硫酰氟作为脱羟氟代试剂替代原有工艺中所采用的石川试剂，避免产生大量难以回收套用的石川试剂骨架，硫酰氟反应后副产物为硫酸，较石川试剂副产物处理难度低，处理工艺成熟；
本发明所提供工艺路线简单，以甲砜霉素为原料，可通过一锅合成的方法直接以中等收率制得氟苯尼考。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
Figure BDA0002374615370000041
在N2气保护下，将化合物I(2.05g,5.8mmol)溶于35mL二氯甲烷中，加入三乙胺(缚酸剂1，1.17g,2.0equiv)后，硫酰氟气体置换，调节硫酰氟压力为0.2MPa，室温下搅拌，TLC检测至反应结束。向反应液中加入10mL饱和K2CO3溶液淬灭，加入二氯甲烷(2×60mL)萃取，合并有机相，分别用饱和K2CO3洗涤(2×60mL)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物II(1.6320g,84％)。化合物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(s,1H),5.88(d,J＝3.5Hz,1H),4.86(s,1H),4.58(s,1H),4.47(t,J＝8.8Hz,1H),4.40(t,J＝7.4Hz,1H),3.19(s,3H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.02,148.11,139.35,127.53,126.40,71.50,71.24,70.41,62.03,43.62。
实施例2
方法同实施例1，不同之处在于，硫酰氟压力为0.1MPa，反应收率为72％。
实施例3
方法同实施例1，不同之处在于，缚酸剂1换为NaOH(348mg,1.5equiv)，有机溶剂换为1,4-二氧六环，反应温度升至50℃，反应收率为73％。
实施例4
方法同实施例1，不同之处在于，硫酰氟压力为0.4MPa，缚酸剂1换为碳酸钠(974mg,2.0equiv)，有机溶剂换为1,2-二氯乙烷，反应温度升至30℃，反应收率为62％。
实施例5
方法同实施例1，不同之处在于，缚酸剂1换为氢氧化钾(1.62g,5.0equiv)，有机溶剂换为四氢呋喃，反应降至0℃，反应收率为51％。
实施例6
方法同实施例1，不同之处在于，硫酰氟压力为0.5MPa，缚酸剂1换为二异丙基乙胺(1.50g,2.0equiv)，有机溶剂换为三氯甲烷，反应收率为51％。
实施例7
Figure BDA0002374615370000051
将化合物II(142.9mg,0,42mmol)溶于2.5mL二氯乙烷中，于室温下加入三乙胺三氢氟酸盐(68mg,0.42mmol,1.0equiv)，升温至80℃回流搅拌反应，TLC检测至反应结束。待体系冷却至室温后加入2mL饱和K2CO3溶液淬灭，加入二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机相，分别用饱和K2CO3洗涤(2×15mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析得化合物III(74mg,52％)。化合物表征1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(s,1H),5.75(d,J＝7.3Hz,1H),5.20(t,J＝5.5Hz,1H),4.07(dd,J＝10.1,5.8Hz,1H),3.74–3.69(m,1H),3.57(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),3.23(s,3H)。实施例8
方法同实施例7，不同之处在于，三乙胺三氢氟酸盐用量为34mg(0.5equiv)，有机溶剂换为四氢呋喃，反应收率为21％。
实施例9
方法同实施例7，不同之处在于，三乙胺三氢氟酸盐用量为204mg(3.0equiv)，有机溶剂换为二氯甲烷，反应温度为40℃，反应收率为25％。
实施例10
方法同实施例7，不同之处在于，三乙胺三氢氟酸盐用量为102mg(1.5equiv)，有机溶剂换为1,4-二氧六环，反应温度为100℃，反应收率为47％。
实施例11
Figure BDA0002374615370000061
将化合物III(1.93g,5.7mmol)溶于3mL二氯乙烷中，加入三乙胺(缚酸剂2，1.15g,2.0equiv)后，硫酰氟气体置换，调节硫酰氟压力为0.2MPa，室温搅拌反应，TLC检测至反应结束。向反应液中加入2mL饱和K2CO3溶液淬灭，加入二氯甲烷(3×15mL)萃取，合并有机相，分别用饱和K2CO3洗涤(2×60mL)、饱和食盐水(40mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得化合物IV(1.632g,84％)。化合物表征：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ＝8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),6.36(s,1H),5.73(d,J＝6.8Hz,1H),4.78–4.55(m,1H),4.31(dtd,J＝20.3,6.1,3.7Hz,2H),3.06(s,3H)；19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-230.75。
实施例12
方法同实施例11，不同之处在于，硫酰氟压力为0.1MPa，反应收率为70％。
实施例13
方法同实施例11，不同之处在于，缚酸剂2换为吡啶(675mg,1.5equiv)，反应温度升至30℃，反应收率为80％。
实施例14
方法同实施例11，不同之处在于，硫酰氟压力为0.5MPa，缚酸剂2换为碳酸氢钠(2.39g,5.0equiv)，有机溶剂换为1,2-二氯乙烷，反应温度为50℃，反应收率为41％。
实施例15
方法同实施例11，不同之处在于，缚酸剂2换为氢氧化钾(638mg,2.0equiv)，有机溶剂换为二氯甲烷，反应温度为0℃，反应收率为55％。
实施例16
Figure BDA0002374615370000062
将化合物IV(31.4mg,mmol)溶于1.5mL四氢呋喃中，加入2mL 1M盐酸，室温搅拌反应，TLC监测至反应结束。向反应液中加入饱和Na2CO3调节溶液pH＝8～9，之后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相，分别用水(2×10mL)、饱和食盐水(10mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得化合物V(氟苯尼考,13.7mg,42％)。化合物表征：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.86 0(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝7.7Hz,2H),6.46(s,1H),6.14(d,J＝3.3Hz,1H),4.99(s,1H),4.73–4.57(m,1H),4.47–4.32(m,1H),4.28(d,J＝6.2Hz,1H),3.16(s,3H)；19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ-225.38。
实施例17
Figure BDA0002374615370000071
在N2气保护下，将化合物I(甲砜霉素,0.72g,2.0mmol)溶于二氯乙烷中，加入三乙胺(0.56mL,2equiv)后，硫酰氟气体置换，调节硫酰氟压力为0.2MPa，室温下搅拌反应3.5小时；用N2气置换体系内硫酰氟气体，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.48mL,2equiv)，升温至80℃搅拌反应17小时；随后再加入三乙胺(0.5mL,2equiv)后，硫酰氟气体置换，调节硫酰氟压力为0.2MPa，室温搅拌反应20小时；最后，撤去硫酰氟压力，向反应液中加入1M盐酸(10mL)，室温搅拌反应4小时。向反应液中加入8mL饱和K2CO3溶液淬灭，加入乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并有机相，分别用水(2×50mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，柱层析分离得化合物V(氟苯尼考，300mg,42％)；同时回收甲砜霉素(332mg,46％)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (10)

1.一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：以甲砜霉素为原料，在硫酰氟作用下，经环化、重排、脱羟氟代、水解的过程得到氟苯尼考，其反应式如下：
Figure FDA0002374615360000011
具体操作步骤：
步骤(1)：化合物I在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生环化反应，制备化合物II；
步骤(2)：化合物II在三乙胺三氢氟酸盐的作用下发生重排反应，制备化合物III；
步骤(3)：化合物III在硫酰氟气氛和缚酸剂的作用下发生脱羟反应，制备化合物IV；
步骤(4)：化合物IV在稀盐酸的作用下发生开环反应，制备化合物V即氟苯尼考。
2.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)的环化反应是：在硫酰氟气氛下，化合物I与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。
3.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的重排反应是：化合物II与三乙胺三氢氟酸盐以摩尔比为1:1.0-3.0的配比溶于有机溶剂中，于40-100℃条件下反应。
4.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)的脱羟氟代反应是：在硫酰氟气氛下，化合物III与缚酸剂以摩尔比为1:1.5-5.0的配比溶于有机溶剂中，于0-50℃条件下反应。
5.根据权利要求1所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述步骤(4)的开环反应是：化合物IV与1M盐酸水溶液，于0-50℃条件下在有机溶剂中反应。
6.根据权利要求2或4所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述硫酰氟气氛指带有0.1-0.5MPa硫酰氟分压的环境。
7.根据权利要求2或4所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种。
8.根据权利要求2或3或4或5所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种。
9.一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：以甲砜霉素为原料，在硫酰氟气氛中，通过不经分离的一锅法环化、重排、脱羟氟代、开环的连续过程制备氟苯尼考，其反应式如下：
Figure FDA0002374615360000021
具体步骤为：在硫酰氟气氛下，化合物I与缚酸剂按照摩尔比为1:1.5-5.0的比例在有机溶剂中，在0-50℃下反应至原料消失；转化结束后用N2气置换硫酰氟气氛，化合物I与三乙胺三氢氟酸盐按照摩尔比为1:1-3.0的比例加入三乙胺三氢氟酸盐，在50-100℃下反应至中间体转化完全；随后再次采用硫酰氟气体进行置换，化合物I与缚酸剂按照摩尔比为1:1.5-5.0的比例再次加入缚酸剂，在-20-20℃反应至中间体转化完全；最后加入盐酸，室温搅拌2-10小时，制得化合物V。
10.根据权利要求9所述的一种氟苯尼考的合成方法，其特征在于：所述硫酰氟气氛指带有0.1-0.5MPa硫酰氟分压的环境；所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种；所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种。
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