JP2024512425A - フェンアルキルアミン、並びにこれを作製及び使用する方法 - Google Patents

フェンアルキルアミン、並びにこれを作製及び使用する方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024512425A
JP2024512425A JP2023555630A JP2023555630A JP2024512425A JP 2024512425 A JP2024512425 A JP 2024512425A JP 2023555630 A JP2023555630 A JP 2023555630A JP 2023555630 A JP2023555630 A JP 2023555630A JP 2024512425 A JP2024512425 A JP 2024512425A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
alkyl
hydrogen
mixture
dimethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023555630A
Other languages
English (en)
Inventor
アンドリュー・キャリー・クリューゲル
Original Assignee
ギルガメッシュ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ギルガメッシュ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド filed Critical ギルガメッシュ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
Publication of JP2024512425A publication Critical patent/JP2024512425A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • C07C255/59—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本開示は、フェンアルキルアミン化合物、及び医学的障害、例えば、精神疾患及び精神障害の処置におけるこれらの使用を提供する。医薬組成物及び様々なフェンアルキルアミン化合物を作製する方法が提供される。

Description

うつ病及び不安を含む精神病は、世界中の健康及び有効なヒト機能に対する深刻な損害を意味する。
いくつかの精神科の薬が利用可能であり、広範囲にわたり処方されているが、これらの薬は、多くの個体に対して軽減をもたらすことができない。患者が実際に応答したとしても、気分及び挙動の変化は、明確に現れるのが遅いことが多い。近年では、精神障害を処置するための薬物療法の改善が未だなされておらず、持続して求められていることから、以前に害を及ぼしたオプションを考慮するまでに至った。例えば、古典的なセロトニン作動性ハルシノジェン、例えば、リゼルギン酸ジエチルアミド(LSD)、シロシビン、及びジメチルトリプタミン(DMT)は、様々な精神的徴候に対する実験的治療剤と考えられる。
Carreira and Kvaerno、Classics in Stereoselective Synthesis、Wiley-VCH: Weinheim、2009 Patel Steroselective Biocatalysts、Marcel Decker;New York 2000 Alexandrovら、2015 Leahy、2019
しかし、このような化合物は、重度の幻覚誘発作用を誘発し、この化合物で処置される個体の正常な機能を阻害する。したがって、これらの化合物は現在、乱用の可能性が高く、医学的使用が認められておらず、確立した安全性が欠如していることから、規制物質法(Controlled Substances Act)の下でスケジュールI薬物に分類されている。このような作用は、セロトニン受容体の会合を介して主として媒介される。特に重要なのは、セロトニン2A受容体(5-HT2A)のアゴニズムであり、このアゴニズムは、これら化合物の問題となっている幻覚誘発活性の原因であるばかりでなく、これらの治療効果といわれているものにも重要であるとも考えられる。したがって、幻覚誘発活性、したがって乱用及び有害事象に対する可能性を制限しながら、治療上の利益を提供するような種類の化合物であれば、治療に対する高い価値がある。
本開示は、例えば、5-HT2A受容体(5-HT2A)のモジュレーターである化合物、及び薬剤としてのこれらの使用、これらの調製のための方法、並びにこれらを単独でも又は他の薬剤と組み合わせても活性成分として含有する医薬組成物を提供し、並びに温血動物、例えば、ヒトにおける5-HT2Aの活性化のための、医薬としての及び/又は医薬の製造におけるこれらの使用を提供する。特に、本開示は、精神疾患又は障害の処置に有用な化合物に関する。更に、本開示は、弱まった幻覚誘発作用を示しながら、又はいかなる幻覚誘発作用も示さずに、有用な治療効果を誘発する化合物を提供する。少なくとも1種の開示化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物もまた提供される。
マウス頭部単収縮反応アッセイにおける、6種の選択された化合物及びDOIに対する用量反応曲線を表すグラフである。曲線はGraphPad Prism 9のGaussian分布を使用して、フィットさせた。 5-HT2A受容体アンタゴニストMDL100907の存在下又は非存在下で、化合物23に対して、マウスにおいて20分間にわたりカウントした頭部単収縮の総数を表すグラフである。****p<0.0001 薬物投与後15分の時点での、化合物22及び23のEx vivo受容体占有率を表すグラフである。化合物は両方とも5-HT2A受容体の有意な占有率を示したが、薬物処置した群との間で有意な差異はなかった。*p<0.05、**p<0.01 薬物投与から24時間後のラットの強制水泳試験において無動の時間を表すグラフである。化合物22と23は両方とも、無動で費やした時間の有意な減少を示した。**p<0.01、****p<0.0001 薬物投与から30分後のガラス玉覆い隠し試験において、30分間の観察期間の間に覆い隠されたガラス玉の総数を表している。化合物22と23は両方とも、覆い隠されたガラス玉の総数における有意な用量依存性減少を示した。ビヒクルとの比較:***p<0.001、****p<0.0001 SmartCube(登録商標)(Psychogenics社)における化合物23及び化合物22のクラス並びにサブクラスの確率を表している。上側のパネルは、各化合物が左側に示されているクラスに属するパーセント確率を示している。下側のパネルは、各化合物が左側に示されているサブクラスに属するパーセント確率を示している。化合物23は、抗不安剤クラス(黄色)に属する確率が最も大きいことを示す一方で、化合物22はハルシノジェンクラス(マゼンタ)に属する確率が最も大きいことを示している。x軸に沿った数は用量(単位:mg/kg)を意味する。
本開示の特徴及び他の詳細は、ここでより具体的には記載される。本開示の更なる説明の前に、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲に利用されているある特定の用語がここに収集されている。これらの定義は、本開示の残りを考慮して、及び当業者に理解されているように読まれるべきである。他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術及び科学用語は、当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。
定義
「処置する」とは、状態、疾患、障害等の改善を結果として生じる、いずれかの作用、例えば、軽減する、減少させる、モジュレートする、又は排除することを含む。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素において結合している直鎖又は分枝のアルキル基(アルキル-O-)を指す。例示的なアルコキシ基として、これらに限定されないが、1～6又は2～6個の炭素原子のアルコキシ基が挙げられ、これらは本明細書でC1～C6アルコキシ、及びC2～C6アルコキシとそれぞれ呼ばれている。例示的なアルコキシ基として、これらに限定されないがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和した直鎖又は分枝の炭化水素を指す。例示的なアルキル基として、これらに限定されないが、1～6、1～4、又は1～3個の炭素原子の直鎖又は分枝の炭化水素が挙げられ、これらはそれぞれ本明細書でC1～C6アルキル、C1～C4アルキル、及びC1～C3アルキルと呼ばれている。例示的なアルキル基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-2-ブチル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分枝の炭化水素を指す。例示的なアルケニル基として、これらに限定されないが、1つの二重結合を有する、2～6、2～4、又は2～3個の炭素原子の直鎖又は分枝の炭化水素が挙げられる。例示的なアルケニル基として、これらに限定されないが、ビニル、アリル、ホモアリル等が挙げられる。
単独で、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」、又は「アリールオキシアルキル」の場合のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計5～14環員を有する単環系及び二環系を指し、この系の中の少なくとも1つの環は芳香族であり、この系の中の各環は3～7環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能なように使用することができる。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」は芳香族環系を指し、これは、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等を含み、1つ又は複数の置換基を保持してもよい。また、本明細書で使用されているような、芳香族環が1つ又は複数の非芳香族環に縮合した基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチル等も「アリール」という用語の範囲内に含まれる。
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、-CN基を指す。
「シクロアルキル」又は「炭素環式基」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和又は部分的に不飽和の、例えば、3～6、又は4～6個の炭素の環式炭化水素基を指し、これらは、C3～C6シクロアルキル又はC4～C6シクロアルキルとそれぞれ本明細書で呼ばれる。例示的シクロアルキル基として、これらに限定されないが、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロブチル、シクロプロピル等が挙げられる。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和又は部分的に不飽和の、例えば、3～6、又は4～6個の炭素の環式炭化水素基で置換されている飽和した直鎖又は分枝の炭化水素を指す。例示的なシクロアルキルアルキル基として、これらに限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、2-シクロプロピルエチル(cycloproylethyl)等が挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、F、Cl、Br、又はIを指す。
単独で、又は例えば、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」等、より大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロar-」という用語は、5～10個の環原子、好ましくは5、6、又は9個の環原子を有し、環式配列で共有された6、10、又は14個のπ電子を有し、炭素原子に加えて、1～5個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基として、制限なしで、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」及び「ヘテロar-」という用語はまた、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が1つ又は複数のアリール、環状脂肪族、又はヘテロシクリル環に縮合している基も含み、この基又は結合点は芳香族複素環上にある。非限定的例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド[2,3-b]-l,4-オキサジン-3(4Η)-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は単環式又は二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能なように使用することができ、これら用語のいずれも任意選択で置換されている環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されているアルキル基を指し、アルキル及びヘテロアリール部分は、独立して、任意選択で置換されている。
「ヘテロシクリル」又は「複素環基」という用語は当技術分野において承認されており、架橋した環又は縮合環を含み、その環構造が1～3個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄を含む、飽和又は部分的に不飽和の、4～10員環構造を指す。可能であれば、ヘテロシクリル環は、炭素又は窒素を介して隣接する基に結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、オキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン等が挙げられる。
「ヒドロキシ」及び「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、-OH基を指す。
「薬学的又は薬理学的に許容される」は、動物、又はヒトに、必要に応じて投与された場合、有害な、アレルギー性、又は他の有害反応を生じない分子実体及び組成物を含む。ヒトへの投与に対して、調製物は、FDA Office of Biologics standards(FDA当局の生物学的製剤基準)によって要求されている滅菌性、発熱性、及び全般的安全性、及び純度基準を満たすべきである。
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬品の投与に適合した任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、等張剤及び吸収遅延剤等を指す。医薬有効物質に対するこのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で周知である。組成物はまた、補助的、追加的、又は増強された治療的機能を提供する他の活性化合物も含有することができる。
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、1種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される本明細書に開示されている少なくとも1種の化合物を含む組成物を指す。
「個体」、「患者」又は「対象」は、交換可能なように使用され、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含む任意の動物を含む。本開示の化合物は、哺乳動物、例えば、ヒトに投与することができるが、他の哺乳動物、例えば、獣医学的処置を必要とする動物、例えば、飼育動物(例えば、イヌ、ネコ等)、家畜(例えば、雌ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等)及び実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモット等)に投与することもできる。本開示の方法で処置した哺乳動物は、望ましくは精神的疾患又は障害の処置が所望される哺乳動物である。「モジュレーション」は、アンタゴニズム(例えば、阻害)、アゴニズム、部分的アンタゴニズム及び/又は部分的アゴニズムを含む。
本明細書において、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医により探究されている組織、系又は動物、(例えば哺乳動物又はヒト)の生物学的又は医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本開示の化合物は、疾患を処置するための治療有効量で投与される。代わりに、化合物の治療有効量は、所望の治療的及び/又は予防的作用を達成するために必要とされる量、例えば、精神障害の症状の低減をもたらす量である。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、組成物に使用されている化合物中に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩を指す。塩基性の性質である本発明の組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸及び有機酸と多種多様な塩を形成することが可能である。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、無毒性酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩であり、これらのアニオンには、これらに限定されないが、リンゴ酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、重硫酸、リン酸、過リン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸及びパモ酸(すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート))の塩が含まれる。酸性の性質である本発明の組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと共に塩基塩を形成することが可能である。このような塩の例として、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、及び鉄の塩が挙げられる。塩基性又は酸性部分を含む本発明の組成物に含まれる化合物はまた、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方、例えば、1つのアミノと1つのカルボン酸基とを含有することもできる。このような場合、化合物は酸付加塩、両性イオン、又は塩基塩として存在することができる。
本開示の化合物は、1つ又は複数のキラル中心を含有し、したがって、立体異性体として存在することもできる。「立体異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、すべてのエナンチオマー又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、ステレオジェニックな炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、「(+)」、「(-)」、「R」又は「S」の記号で指定することもでき、当業者であれば、構造は、キラル中心を暗示的に表し得ることを認識している。本開示は、これらの化合物及びその混合物の様々な立体異性体を包含する。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法において「(±)」と指定することができるが、当業者であれば、構造はキラル中心を暗示的に表し得ることを認識している。
本開示の化合物は、1つ又は複数の二重結合を含有し、したがって、炭素炭素二重結合の周りの置換基の配置から生成される幾何異性体として存在することもできる。記号
は、本明細書に記載されているような単結合、二重結合又は三重結合であってよい結合を表す。炭素炭素二重結合の周りの置換基は、「Z」又は「E」立体配置にあると指定され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC基準に従い使用される。特に明記しない限り、二重結合を表す構造は、「E」と「Z」異性体の両方を包含する。炭素炭素二重結合の周りの置換基は、代わりに「cis」又は「trans」と呼ぶこともでき、「cis」は、二重結合と同じ側の置換基を意味し、「trans」は二重結合と反対側の置換基を意味する。
本開示の化合物は、炭素環式又は複素環式環を含有し、したがって、環の周りの置換基の配置から生成される幾何異性体として存在することもできる。炭素環式又は複素環式環の周りの置換基の配置は、「Z」又は「E」立体配置にあるとして指定され、「Z」及び「E」という用語は、IUPAC基準し従い使用される。特に明記しない限り、炭素環式又は複素環式環を表す構造は、「Z」と「E」異性体の両方を包含する。炭素環式又は複素環式環の周りの置換基はまた「cis」又は「trans」と呼ぶこともでき、「cis」という用語は、環の面と同じ側の置換基を意味し、「trans」という用語は、環の面と反対側の置換基を意味する。置換基が環の面と同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物は「cis/trans」と指定される。
本開示の化合物の個々のエナンチオマー及びジアステレオマー(diasteriomers)は、非対称的又は立体中心を含有する市販の出発材料から合成により、又はラセミ混合物の調製、これに続く、当業者に周知の分離法により調製することができる。これらの分離方法は、以下により例示される:(1)エナンチオマーの混合物の、キラル補助基への結合、再結晶化又はクロマトグラフィーによる、ジアステレオマーの生成した混合物の分離、及び光学的に純粋な生成物の、助剤からの遊離、(2)光学活性分解剤を利用した塩の形成、(3)キラル液体クロマトグラフィーカラム上での光学エナンチオマーの混合物の直接的分離、又は(4)立体選択的化学物質又は酵素試薬を使用した速度論的分割。ラセミ混合物はまた、周知の方法、例えば、キラル相液体クロマトグラフィー又はキラル溶媒中での化合物の結晶化により、これらの成分エナンチオマーへと分離することもできる。単一の反応物質が、新規立体中心の生成中、又は予め存在するものの変換中に、立体異性体の不均等な混合物を形成する、立体選択的合成、化学又は酵素反応は周知の当技術分野である。立体選択的合成は、エナンチオ選択性変換とジアステレオ選択性変換の両方を包含し、キラル助剤の使用を含み得る。例えば、Carreira and Kvaerno、Classics in Stereoselective Synthesis、Wiley-VCH: Weinheim、2009を参照されたい。
本明細書で開示されている化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和並びに非溶媒和の形態で存在することができ、本開示は溶媒和と非溶媒和の両方の形態を包含することを意図する。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の多形である。別の実施形態では、化合物は多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
本開示はまた、1個又は複数の原子が、普通自然界に見られる原子量又は質量数とは異なる原子量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書で列挙されたものと同一の同位体標識した本開示の化合物を包含する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及び36Clが挙げられる。例えば、本開示の化合物は、1個又は複数のH原子が重水素で置き換えられていてもよい。
ある特定の同位体標識した開示化合物(例えば、3H及び14Cで標識したもの)は化合物及び/又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識した(すなわち、3H)及び炭素14(すなわち、14C)同位体は、これらの調製の容易さ及び検出性により特に好ましい。更に、より重い同位体例えば、重水素(すなわち、2H)による置換は、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療的利点(例えば、in vivo半減期の増加又は必要用量の減少)をもたらすことができ、したがって一部の状況で好ましいこともある。同位体標識した本開示の化合物は一般的に、非同位体的に標識した試薬の代わりに同位体標識した試薬を使用することにより、本明細書の実施例で開示されたものと類似の手順に従うことにより調製することができる。
I.フェンアルキルアミン化合物
一部の実施形態では、本開示は、構造:
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、構造:
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、構造:
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、構造:
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、構造:
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(I)の化合物
[式中、
R1は、C4～C8アルキル、-S(C4～C8アルキル)、C4～C8シクロアルキルアルキル、-S(C4～C8シクロアルキルアルキル)、又はC4～C8アルコキシであり、
R1は、1つ若しくは複数の置換基で置換されており、各置換基はフルオロであり、
R2は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R3は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R2及びR3は両方とも水素ではなく、
R4は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R5は水素又はC1～C3アルキルであり、
R6は水素又はベンジルであり、ベンジルのフェニル環は、R6aの1～5つのインスタンスで、任意選択で置換されており、
各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
いずれか2つの隣接するR6aは、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているC5～C7シクロアルキル若しくは任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つは-OMe以外である]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R1が、C4～C8アルキル、-S(C4～C8アルキル)、又はC4～C8アルコキシであり、
R1が1つ若しくは複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
R2が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R3が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R2及びR3が両方とも水素ではなく、
R4が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
R5が水素又はC1～C2アルキルであり、
R6が水素又はベンジルであり、ベンジルのフェニル環がR6aの1～5つのインスタンスで、任意選択で置換されており、
各R6aが、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
いずれか2つの隣接するR6aが、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、
式(I)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
R1が1つ若しくは複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
R2が水素又はC1～C3アルコキシであり、
R3が水素又はC1～C3アルコキシであり、
R2及びR3が両方とも水素ではなく、
R4が水素又はC1～C3アルコキシであり、
R5が水素又はC1～C2アルキルであり、
R6が水素であり、
R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、
式(I)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
R1が1つ若しくは複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
R2が水素、-OMe、又は-OEtであり、
R3が水素、-OMe、又は-OEtであり、
R2及びR3が両方とも水素ではなく、
R4が-OMe又は-OEtであり、
R5が水素、Me、又はEtであり、
R6が水素であり、
R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、
式(I)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(I-a)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(I-b)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(I-c)の化合物:
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、R1は1つ又は複数の置換基で置換されている-S(C4～C8アルキル)であり、各置換基はフルオロである。
一部の実施形態では、R1は1つ又は複数の置換基で置換されているC4～C8アルキルであり、各置換基はフルオロである。
一部の実施形態では、R1は、1、2、又は3つの置換基で置換されており、各置換基はフルオロである。
一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)であり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1は、-S(C4アルキル)であり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C5アルキル)であり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C6アルキル)であり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C7アルキル)であり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。
一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)であり、1つのハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)であり、フルオロで置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)であり、3つのハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)であり、3つのフルオロ基で置換されている。
一部の実施形態では、R1は、-SCH2CH2CH2CH2F、-SCH2CH2CH2CH2CH2F、-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2F、及び-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2Fからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1は、-SCH2CH2CH2CF3、-SCH2CH2CH2CH2CF3、-SCH2CH2CH2CH2CH2CF3、及び-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3からなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-SCH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3である。
一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルであり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1はC4アルキルであり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1はC5アルキルであり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1はC6アルキルであり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。一部の実施形態では、R1はC7アルキルであり、それぞれハロゲンからなる群から選択される、1、2、又は3つの置換基で置換されている。
一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルであり、1つのハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルであり、フルオロで置換されている。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルであり、3つのハロゲンで置換されている。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルであり、3つのフルオロ基で置換されている。
一部の実施形態では、R1は、-CH2CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2F、及び-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2Fからなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1は、-CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CF3、-CH2CH2CH2CH2CH2CF3、及び-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3からなる群から選択される。
一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CH2CF3である。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2Fである。一部の実施形態では、R1は-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CF3である。
一部の実施形態では、本開示は、
からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(II)の化合物:
[式中、
R1はC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、オキソ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～C3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R3は、水素、ハロゲン、及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、
R5は水素又はC1～C3アルキルであり、
R7及びR8は、独立して、出現する毎に、水素及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、C1～C3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
又はR7及びR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4～6員複素環式環を形成していてもよく、この4～6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5が両方とも水素ではない]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
C4～C8アルキルが、それぞれ独立して、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R3が、水素、ハロゲン、及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、
R5が水素、Me、又はEtであり、
R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5が両方とも水素ではない、式(II)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、
R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
C4～C8アルキルが非置換であり、
R3が水素、ハロゲン、及びMeからなる群から選択され、
R5が水素、Me、又はEtであり、
R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5が両方とも水素ではない、式(II)の化合物を提供する。
一部の実施形態では、R5は水素である。
一部の実施形態では、R5はC1～C2アルキルである。
一部の実施形態では、R5はMeである。
一部の実施形態では、R5はEtである。
一部の実施形態では、本開示は、式(III)の化合物:
[式中
R1は、C4～C8アルキル、-S(C4～C8アルキル)、及び-(CH2)1～2O(C1～C3アルキル)からなる群から選択され、
C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、オキソ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～C3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R2は水素又はC1～C3アルキルであり、
R4は水素又はC1～C3アルコキシであり、
R5は水素又はC1～C3アルキルであり、C1～C3アルキルは任意選択で、ヒドロキシル(hydoxyl)で置換されていてもよく、
R7及びR8は、独立して、出現する毎に、水素及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、C1～C3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
又はR7及びR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4～6員複素環式環を形成していてもよく、この4～6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R1が-S(n-ブチル)又は-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R4が-OMeである場合、R2及びR5は両方とも水素ではなく、
R1が-S(n-ブチル)、-S(sec-ブチル)、-S(n-ペンチル)、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、又は-CH2CH2CH2OMeであり、R4が-OMeであり、R2が水素である場合、R5はメチルではない]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、式(IV)の化合物:
[式中
R1は、-CN、C4～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、
C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、オキソ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～C3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R2は水素又はC1～C3アルコキシであり、
R3は水素又はC1～C3アルコキシであり、
R2及びR3は両方とも水素ではなく、
R5は水素又はC1～C3アルキルであり、
各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
いずれか2つの隣接するR6aは、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているC5～C7シクロアルキル若しくは任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
R7及びR8は、独立して、出現する毎に、水素及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、C1～C3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
又はR7及びR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4～6員複素環式環を形成していてもよく、この4～6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
R1が-CNであり、R2がHであり、R3が-OMeであり、R6aがオルトヒドロキシル又はオルト-OMeである場合、R5は水素ではない]
又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一部の実施形態では、R1は、-CN、C1～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C1～C8アルキル及びC4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、フルオロ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される、1、2、3、又はそれよりも多くの置換基で、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C4～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、フルオロ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される、1、2、3、又はそれよりも多くの置換基で、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C1～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C1～C8アルキル及びC4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、フルオロ、-CN、-NR7R8、C1～C3アルコキシ、C1～3アルキル、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される、1、2、3、又はそれよりも多くの置換基で、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C4～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、フルオロ、-CN、-NR7R8、C1～C3アルコキシ、C1～3アルキル、C3～C6シクロアルキル、及びC3～C6ヘテロシクリルからなる群から選択される、1、2、3、又はそれよりも多くの置換基で、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C1～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C1～C8アルキル及びC4～C8アルキルは、ヒドロキシ又はフルオロで、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C4～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択され、C4～C8アルキルは、ヒドロキシ又はフルオロで、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1はC1～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、C1～C8アルキル及びC4～C8アルキルは、フルオロで、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、C4～C8アルキルは、フルオロで、任意選択で置換されていてもよい。一部の実施形態では、R1は、-CN、C1～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択される。一部の実施形態では、R1は、-CN、C4～C8アルキル、及び-S(C4～C8アルキル)からなる群から選択される。一部の実施形態では、R1は-CNである。一部の実施形態では、R1はC1～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)である。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)である。一部の実施形態では、R1はC1～C8アルキルである。一部の実施形態では、R1はC4～C8アルキルである。一部の実施形態では、R1はメチル、n-ペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、及びイソヘキシルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R1はn-ペンチル、n-ヘキシル、及びイソヘキシルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R1は-S(C4～C8アルキル)である。一部の実施形態では、R1は-S(n-プロピル)、-S(n-ブチル)、-S(n-ペンチル)、-S(ネオペンチル)、-S(n-ヘキシル)、及び-S(イソヘキシル)からなる群から選択される。一部の実施形態では、R1は-S(n-ブチル)、-S(n-ペンチル)、-S(n-ヘキシル)、及び-S(イソヘキシル)からなる群から選択される。
一部の実施形態では、R2は水素又はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R2は水素又はC1～C3アルキルである。一部の実施形態では、R2は水素である。一部の実施形態では、R2はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R2はメトキシである。一部の実施形態では、R2はメチルである。
一部の実施形態では、R3は、水素、ハロゲン、及びC1～C3アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態では、R3は水素又はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R3は水素である。一部の実施形態では、R3はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R3はメトキシである。一部の実施形態では、R3はメチルである。一部の実施形態では、R3はブロモである。
一部の実施形態では、R2は水素であり、R3はメトキシである。一部の実施形態では、R2はメトキシであり、R3は水素である。一部の実施形態では、R2及びR3は両方とも水素ではない。
一部の実施形態では、R4は水素又はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R4は水素である。一部の実施形態では、R4はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、R4はメトキシである。
一部の実施形態では、R5は水素又はC1～C3アルキルである。一部の実施形態では、R5は水素である。一部の実施形態では、R5はC1～C3アルキルである。一部の実施形態では、R5はメチルである。一部の実施形態では、R5はエチルである。一部の実施形態では、R5はヒドロキシメチルである。
一部の実施形態では、各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される。一部の実施形態では、各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C3アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択される。一部の実施形態では、各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、-OMe、及びフルオロ(flouro)からなる群から選択される。一部の実施形態では、各R6aはヒドロキシル又はC1～C6アルコキシである。一部の実施形態では、各R6aはヒドロキシル又はC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、各R6aはヒドロキシルである。一部の実施形態では、各R6aはC1～C6アルコキシである。一部の実施形態では、各R6aはC1～C3アルコキシである。一部の実施形態では、各R6aはメトキシである。一部の実施形態では、各R6aはフルオロである。一部の実施形態では、いずれか2つの隣接するR6aは、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているC5～C7シクロアルキル又は任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリル環を形成していてもよい。一部の実施形態では、いずれか2つの隣接するR6aは、これらが結合している原子と一緒になって、メチレンジオキシ環を形成していてもよい。
一部の実施形態では、R6は、
からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示の化合物の塩は、慣習的手順を使用して、適切な溶媒、又は溶媒の混合物(例えば、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、又はアルコール、例えばエタノール、又は水性溶媒)中で、本開示の化合物を、適当な酸又は塩基と反応させることにより調製することができる。本開示の化合物の塩は、従来のイオン交換クロマトグラフィー手順を使用した処理により、他の塩と交換することができる。
本開示の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、それは、エナンチオマーを分離するための任意の適切な従来の手順を利用することによって、エナンチオマーの対応する混合物から生成することができる。例えば、ジアステレオマー誘導体(例えば、塩)は、本開示の化合物のエナンチオマーの混合物(例えば、ラセミ体)と、適当なキラル化合物(例えば、キラル酸)との反応により生成することができる。次いで、ジアステレオマーは、任意の従来の手段、例えば、結晶化により分離し、所望のエナンチオマーを回収することができる(例えば、ジアステレオマーが酸性塩である場合には、塩基を用いた処理により)。代わりに、エステルのラセミ混合物は、様々な生体触媒を使用した動力学的加水分解により分離することができる(例えば、Patel Steroselective Biocatalysts、Marcel Decker;New York 2000を参照されたい)。
別の分離プロセスでは、本開示の化合物のラセミ体は、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して分離することができる。代わりに、特定のエナンチオマーは、上記に記載されている方法のうちの1つで、適当なキラル中間体を使用して得ることができる。本明細書の開示の化合物の特定の幾何異性体を得ることが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶化、及び他の従来の分離手順も中間体又は最終生成物に使用することができる。
II.方法
本開示の別の態様は、5-HT2Aの活性をモジュレートする方法を提供する。このような方法は、前記受容体を本明細書に記載の化合物に曝露することを含む。一部の実施形態では、前述の方法のうちの1種又は複数で利用される化合物は、本明細書に記載されている、一般的な、下位の、又は特定の化合物のうちの1つ、例えば、式I、I-a、I-b、I-c、II、III又はIVの化合物である。5-HT2Aをモジュレートする、活性化する、又は阻害する、本明細書に記載されている化合物の能力は、当技術分野で公知の及び/又は本明細書に記載されている手順により評価することができる。本開示の別の態様は、患者における5-HT2Aの発現又は活性に関連する疾患を処置する方法を提供する。例えば、想定される方法は、開示化合物を、患者において、精神的疾患又は障害の症状を低減するのに有効な5-HT2Aの活性化を確立するのに十分な量で投与することを含む。更に、開示化合物による処理はまた、5-HT2A依存的方式で神経可塑性又はニューロン新生を増加させることもできる。
ある特定の実施形態では、前述の方法の1つ又は複数で利用される化合物は、本明細書に記載されている、一般的な、下位の、又は特定の化合物のうちの1つ、例えば、式I、I-a、I-b、I-c、II、III又はIVの化合物である。
一部の実施形態では、本開示は、精神疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、本開示の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本開示は、精神疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、産後うつ病、月経前不快気分障害、季節性不安障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、物質/医薬品誘発性抑うつ障害、及び別の医学的状態による抑うつ障害からなる群から選択される。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は、双極性障害I、双極性障害II、気分循環性障害、物質/医薬品誘発性双極性障害及び関連障害、並びに別の医学的状態による双極性障害及び関連障害からなる群から選択される。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は物質関連障害又は物質使用障害である。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は、分離不安障害、選択的緘黙症、特定の恐怖症、社会不安障害、パニック障害、パニック発作(panic attach)、広場恐怖症、全般性不安障害、物質/医薬品誘発性不安障害、別の医学的状態による不安障害からなる群から選択される。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は、強迫性障害及び関連障害、心的外傷及びストレス因関連障害群、摂食行動及び摂食障害、境界型パーソナリティ障害、注意欠陥/多動性障害、及び自閉症スペクトラム障害からなる群から選択される。
一部の実施形態では、精神障害は、認知障害である。
一部の実施形態では、精神疾患又は障害は、治療抵抗性疾患又は障害である。
本開示は、対象において創造力又は認知を増強する方法であって、前記対象に、本開示の化合物の有効量を含む組成物を投与する工程を含む方法を更に提供する。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、抑うつ障害、例えば、大うつ病性障害、持続性抑うつ障害、産後うつ病、月経前不快気分障害、季節性不安障害、精神病性うつ病、重篤気分調節症、物質/医薬品誘発性抑うつ障害、及び別の医学的状態による抑うつ障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
難治性うつ病、例えば、少なくとも1種、又は少なくとも2種の他の抗うつ剤化合物又は治療剤の十分な経過に応答しない、及び/又は応答したことがない抑うつ障害に罹患した患者を処置するための化合物、方法、及び組成物もまた本明細書に提供されている。本明細書で使用される場合「抑うつ障害」は難治性うつ病を包含する。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、双極性障害及び関連障害、例えば、双極I型障害、双極II型障害、気分循環性障害、物質/医薬品誘発性双極性障害及び関連障害、並びに別の医学的状態による双極性障害及び関連障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、物質関連障害を含む精神障害を処置する、例えば、物質使用欲求を予防する、物質使用欲求を減退させる、及び/又は物質使用停止又は使用中止を促進するために使用することができる。物質使用障害は、向精神性化合物、例えば、アルコール、カフェイン、アサ、吸入剤、オピオイド、鎮静剤、睡眠薬、抗不安剤、刺激剤、ニコチン及びタバコの乱用を含む。本明細書で使用される場合、「物質」は、常習性があり得る向精神性化合物、例えば、アルコール、カフェイン、アサ、ハルシノジェン、吸入剤、オピオイド、鎮静剤、睡眠薬、抗不安剤、刺激剤、ニコチン及びタバコである。例えば、本方法及び組成物は、禁煙又はオピオイド使用の停止を促進するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、不安障害、例えば、分離不安障害、選択的緘黙症、特定の恐怖症、社会不安障害(対人恐怖症)、パニック障害、パニック発作、広場恐怖症、全般性不安障害、物質/医薬品誘発性不安障害、及び別の医学的状態による不安障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、強迫性障害及び関連障害、例えば、強迫性障害、身体醜形障害、ため込み症、抜毛癖(抜毛症)、擦過傷(皮膚むしり)障害、物質/医薬品誘発性強迫性障害及び関連障害、並びに強迫性障害及び別の医学的状態による関連障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、心的外傷及びストレス因関連障害群、例えば、反応性愛情障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び適応障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、摂食行動及び摂食障害、例えば、拒食症、神経性過食症、気晴らし食い障害、異食症、反芻性障害、及び回避/制限性食物摂取症を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、認知障害、例えば、せん妄、認知症、軽度認知障害、アルツハイマー病による認知症又は軽度認知障害、前頭側頭型認知症又は軽度前頭側頭型認知障害、レビー小体病を伴う認知症又は軽度認知障害、血管性認知症又は軽度血管性認知障害、外傷性脳傷害による認知症又は軽度認知障害、物質/医薬品誘発性の認知症又は軽度認知障害、HIV感染症による認知症又は軽度認知障害、プリオン病による認知症又は軽度認知障害、パーキンソン病による認知症又は軽度認知障害、ハンチントン病による認知症又は軽度認知障害、別の医学的状態による認知症又は軽度認知障害、及び複数の病因による認知症又は軽度認知障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、神経発達障害、例えば、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害、常同性運動障害、チック障害、トゥレット障害、持続性(慢性)運動又は音声チック障害、及び暫定的チック障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、人格障害、例えば、境界型パーソナリティ障害を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、性機能不全、例えば、射精遅延、勃起障害、女性オルガズム障害、女性の性的関心/興奮障害、性器-骨盤痛/挿入障害、男性の性的欲求低下障害、早漏(早期射精)、及び物質/医薬品誘発性性機能不全を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、性別違和、例えば、性別違和を含む精神障害を処置するために使用することができる。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、頭痛障害を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、頭痛障害は片頭痛又は群発性頭痛である。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、炎症性障害を処置するために使用することができる。一部の実施形態では、炎症性障害は、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患である。一部の実施形態では、炎症性障害は炎症性腸症候群である。一部の実施形態では、炎症性障害は、炎症に関連した心血管障害、例えば、アテローム動脈硬化症(artherosclerosis)及び冠動脈疾患である。一部の実施形態では、炎症性障害はTNF-α活性に依存する炎症性障害である。
一部の実施形態では、化合物、方法、及び組成物は、高い眼内圧を処置するために使用することができる。
本開示の化合物は、このような処置を必要とする患者(動物及びヒト)に、最適な医薬品有効性を提供する用量で投与されてもよい。任意の特定の用途に使用するために必要とされる用量は、選択される特定の化合物又は組成物ばかりでなく、投与経路、処置を受けている状態の性質、患者の年齢及び状態、その時期に患者が進めている同時発生的薬物療法又は特別な食事療法、並びに当業者が認識する他の要因にもよって、患者ごとに変動し、最終的には適当な用量は担当医の裁量によることが認識されることが理解される。上記で指摘された病態及び疾患を処置するために、本開示の化合物は、経口的、皮下、局所的、非経口的、吸入スプレーにより、蒸発により、鼻腔内、又は直腸に、従来の無毒性薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する投薬単位製剤で投与されてもよい。非経口投与は、皮下注射、静脈内又は筋肉注射又は点滴技法を含むことができる。
処置は、望む期間だけ長く又は短く継続することができる。組成物は、例えば、1日当たり1～4回又はそれよりも多いレジメンで投与されてもよい。適切な処置期間は、例えば、少なくとも約1週、少なくとも約2週、少なくとも約1カ月、少なくとも約6カ月、少なくとも約1年、又は無制限とすることができる。処置期間は、望む結果、例えば、精神障害の症状の低減が達成された場合、終結させることができる。処置レジメンは、調整段階を含むことができ、この間に症候性軽減を提供するのに十分な用量が投与され、これに維持段階が続くことができ、この間に症状の戻りを予防するのに十分なより低い用量が投与される。適切な維持量は、本明細書に提供されている用量範囲の下の部分に見出される可能性が高いが、調整量及び維持量は、過度の実験を行うことなく、本明細書での開示に基づき、当業者により個々の対象に対して容易に確立することができる。維持量は、他の薬理作用のある物質を利用した処置を含めて、他の手段により症状が以前から制御されている対象において緩解を維持するために利用することができる。
一部の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、約0.01mg～約400mgの本開示の化合物を含む医薬組成物を投与することにより、精神障害、例えば、抑うつ障害を処置する工程を含む。一部の実施形態では、用量は、例えば、約0.01～400mg、0.01～300mg、0.01～250mg、0.01～200mg、0.01～150mg、0.01～100mg、0.01～75mg、0.01～50mg、0.01～25mg、0.01～20mg、0.01～15mg、0.01～10mg、0.01～5mg、0.01～1mg、0.01～0.5mg、0.01～0.1mg、0.1～400mg、0.1～300mg、0.1～250mg、0.1～200mg、0.1～150mg、0.1～100mg、0.1～75mg、0.1～50mg、0.1～25mg、0.1～20mg、0.1～15mg、0.1～10mg、0.1～5mg、0.1～1mg、10～400mg、10～300mg、10～250mg、10～200mg、10～150mg、10～100mg、10～50mg、10～25mg、10～15mg、20～400mg、20～300mg、20～250mg、20～200mg、20～150mg、20～100mg、20～50mg、50～400mg、50～300mg、50～250mg、50～200mg、50～150mg、50～100mg、100～400mg、100～300mg、100～250mg、100～200mgの範囲であってよく、例えば、約0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.1mg、0.15mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、3.5mg、4.0mg、4.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、及び400mg等の用量がその例である。
一部の実施形態では、用量は、例えば、約1mg～50mg、1mg～40mg、1mg～30mg、1mg～20mg、1mg～15mg、1mg～10mg、0.1mg～10mg、0.1～5mg、又は0.1～1mgの範囲の量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を含んでもよく、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.5mg、1.0mg、1.75mg、2mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.5mg、4.75mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、10mg、11mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、35mg、40mg、45mg、及び50mg等の用量が用量の具体例である。
通常、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、1日1回、2回、3回又は4回、1日おき、3日ごと、週2回、週1回、月2回、月1回、2カ月ごと、3カ月ごと、年2回、又は年1回それを必要とする患者に投与される。一部の実施形態では、用量は、例えば、約0.1～400mg/投与、0.1～300mg/投与、0.1～250mg/投与、0.1～200mg/投与、0.1～100mg/投与、0.1～50mg/投与、又は0.1～25mg/投与、例えば300mg/投与、250mg/投与、200mg/投与、150mg/投与、100mg/投与、75mg/投与、50mg/投与、25mg/投与、20mg/投与、10mg/投与、5mg/投与、2.5mg/投与、1mg/投与、0.5mg/投与、0.25mg/投与、又は0.1mg/投与である。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の非経口又は吸入、例えば、スプレー又はミストによる投与のための医薬組成物は、約0.005mg/mL～約500mg/mLの濃度を有する。一部の実施形態では、組成物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば、約5mg/mL～約500mg/mL、約5mg/mL～約100mg/mL、約5mg/mL～約50mg/mL、約1mg/mL～約100mg/mL、約1mg/mL～約50mg/mL、約0.1mg/mL～約25mg/mL、約0.1mg/mL～約10mg/mL、約0.05mg/mL～約10mg/mL、約0.05mg/mL～約5mg/mL、約0.05mg/mL～約1mg/mL、約0.005mg/mL～約1mg/mL、約0.005mg/mL～約0.25mg/mL、又は約0.005mg/mL～約0.1mg/mLの濃度で含む。
一部の実施形態では、組成物は、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩を、例えば、約0.05mg/mL～約500mg/mL、約0.05mg/mL～約100mg/mL、約0.05mg/mL～約50mg/mL、約0.05mg/mL～約25mg/mL、約0.05mg/mL～約10mg/mL、約0.05mg/mL～約5mg/mL、約0.005mg/mL～約1mg/mL、約0.005mg/mL～約0.25mg/mL、約0.005mg/mL～約0.05mg/mL、又は約0.005mg/mL～約0.025mg/mLの濃度で含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、総量、例えば、約0.1mL、0.25mL、0.5mL、1mL、2mL、5mL、10mL、20mL、25mL、50mL、100mL、200mL、250mL、又は500mLとして製剤化される。
通常、用量は、対象に、1日1回、2回、3回又は4回、1日おき、3日ごと、週2回、週1回、月2回、月1回、年3回、年2回、又は年1回投与されてもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、朝に1回又は晩に1回投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、朝に1回及び晩に1回投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、1日3回(例えば、朝食、昼食、及び夕食時に)、例えば、0.5mg/投与(例えば、1.5mg/日)の用量で投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、0.5mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、1mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、2.5mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、5mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、10mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、15mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、20mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、25mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、30mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、40mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、50mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、75mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、対象に、100mg/日の用量で、1回又は複数の投薬で投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩の用量は、0.0005～5mg/kg、0.001～1mg/kg、0.01～1mg/kg又は0.1～5mg/kgを1日1回、2回、3回又は4回である。例えば、一部の実施形態では、用量は、0.0005mg/kg、0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.025mg/kg、0.05mg/kg、0.1mg/kg、0.15mg/kg、0.2mg/kg、0.25mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kgを、1日1回、2回、3回又は4回である。一部の実施形態では、対象には、総1日用量0.01mg～500mgの本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩が1日1回、2回、3回又は4回投与される。一部の実施形態では、24時間内に対象に投与される総量は、例えば、0.01mg、0.025mg、0.05mg、0.075mg、0.1mg、0.125mg、0.15mg、0.175mg、0.2mg、0.25mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、4mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg 20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、75mg、100mg、150mg、200mg、300mg、400mg、500mgである。一部の実施形態では、対象は低用量から開始してもよく、用量は段階的に増大させる。一部の実施形態では、対象は高用量から開始してもよく、用量は低減させる。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、保健医療プロバイダーの監督下で患者に投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、向精神性処置の提供が専門の病院において、保健医療プロバイダーの監督下で患者に投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、患者に、保健医療プロバイダーの監督下、対象において幻覚経験を誘発することを意図する高用量で、例えば、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、又は100mgで投与される。
一部の実施形態では、患者への、保健医療プロバイダーの監督下での高用量の投与は、患者において治療効果を維持するために定期的に、例えば、3日ごと、週2回、週1回、月2回、月1回、年4回、年3回、年2回、又は年1回行われる。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、家庭で、又はさもなければ保健医療プロバイダーの監督から離れた所で、患者自身により投与される。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、家庭で、又はさもなければ保健医療プロバイダーの監督から離れた所で、知覚の閾値を下回る又は閾値の向精神性作用を誘発することを意図する低用量で、例えば、0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、又は4mgで、患者自身により投与される。
一部の実施形態では、患者自身による低用量の投与は、患者において治療効果を維持するために定期的に、例えば、毎日、1日おき、3日ごと、週2回、週1回、月2回、又は月1回行われる。
一部の実施形態では、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、吸入を介して又は経口的に、特定された間隔で投与されてもよい。例えば、処置の間、患者には、本開示の化合物が、例えば、1年、6カ月、4カ月、90日、60日、30日、14日、7日、3日、24時間、12時間、8時間、6時間、5時間、4時間、3時間、2.5時間、2.25時間、2時間、1.75時間、1.5時間、1.25時間、1時間、0.75時間、0.5時間、又は0.25時間ごとの間隔で投与されてもよい。
III.医薬組成物及びキット
本開示の別の態様は、薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物を提供する。特に、本開示は、1種又は複数の薬学的に許容される担体と一緒に製剤化される、本明細書で開示されている化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの製剤は、経口、直腸、局所的、口腔内頬側、非経口(例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内)直腸、経膣、鼻腔内、エアロゾル、又は蒸発による投与に適したものを含むが、いずれにせよ、最も適した投与形態は、処置を受けている状態の程度及び重症度並びに使用されている特定の化合物の性質に依存することになる。例えば、開示された組成物は、単位用量として製剤化されてもよいし、及び/又は経口又は皮下投与用に製剤化されてもよい。
本開示の例示的な医薬組成物は、薬学的調製物の形態、例えば、固体、半固体の又は液体形態で使用することができ、これは、1種又は複数の本開示の化合物を、活性成分として、外部、経腸又は非経口の適用に適した有機又は無機の担体又は賦形剤と混合して含有する。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル剤、坐剤、液剤、乳剤、懸濁剤、及び使用に適した任意の他の形態に対して、通常の無毒性、薬学的に許容される担体と共に配合することができる。活性のある目的の化合物は、疾患の過程又は状態において所望の作用をもたらすのに十分な量で、医薬組成物に含まれる。
固体組成物、例えば、錠剤を調製するために、主要な活性成分は、薬学的担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム、及び他の薬学的希釈剤、例えば、水と混合して、本開示の化合物の均質な混合物又は無毒性のその薬学的に許容される塩を含有する固体の予備製剤組成物を形成してもよい。これら予備製剤組成物を均質であると言及する場合、活性成分は、組成物全体にわたり均一に分散していることによって、組成物が同等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤及びカプセル剤等へと容易に分割され得ることを意味する。
経口投与用の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、粒剤等)では、対象組成物は、1種又は複数の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び/又は以下のうちのいずれかと混合する:(1)充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び/又はケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシア;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール;(8)吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土;(9)滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物;並びに(10)着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。類似の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖等の賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として利用することもできる。
錠剤は、任意選択で1種又は複数の副成分と共に、圧縮又は成型により作製することができる。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋したカルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を適切な機器内で成型することにより作製することができる。錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び粒剤は、任意選択で刻みをいれてもよいし、又はコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術で周知の他のコーティングを用いて調製してもよい。
吸入又は吹送法用の組成物は、薬学的に許容される、水性若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末剤を含む。経口投与用の液体剤形として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。対象組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用されている不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン並びにこれらの混合物を含有することができる。
懸濁剤は、対象組成物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガント、及びこれらの混合物を含有することができる。
直腸又は経膣投与用の製剤は、坐剤として提示されてもよく、坐剤は、対象組成物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含めた、1種又は複数の適切な無刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、体腔内で溶融し、活性剤を放出する。
対象組成物の経皮的投与用の剤形として、粉末剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤が挙げられる。活性成分は、薬学的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液、又は噴霧剤と滅菌の条件下で混合することができる。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク並びに酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有することができる。
粉末剤及びスプレー剤は、対象組成物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末剤、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレー剤は、従来通りの噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを更に含有することができる。
本開示の組成物及び化合物は、代わりにエアロゾル剤で投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアロゾル剤、リポソーム調製物又は固体粒子を調製することにより達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁剤を使用することもできる。音波ネブライザーを使用することができ、音波ネブライザーは、薬剤の剪断を最小化し、剪断は、対象組成物に含有された化合物の分解をもたらし得るからである。普通、水性エアロゾル剤は、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と一緒に、対象組成物の水溶液又は懸濁液を製剤化することにより作製される。担体及び安定剤は、特定の対象組成物の必要条件により異なるが、通常非イオン性界面活性剤(Tweens、プルロニック、又はポリエチレングリコール)、無害タンパク質、例えば、血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝液、塩、糖又は糖アルコールを含む。エアロゾル剤は一般的に等張液から調製される。
非経口投与に適した本開示の医薬組成物は、対象組成物を、1種又は複数の薬学的に許容される滅菌の等張性の水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳剤、又は使用の直前に注射可能な滅菌溶液又は分散液へと復元することができる滅菌の粉末剤と組み合わせて含み、これらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、目的のレシピエントの血液と等張性の製剤を付与する溶質、又は懸濁化剤又は増粘剤を含有することができる。
本開示の医薬組成物に利用することができる適切な水性及び非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール類(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)、及びこれらの適切な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、及び注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチル及びシクロデキストリンが挙げられる。適正な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンの使用により、分散液の場合には必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
別の態様では、本開示は、開示化合物及び腸溶性材料;並びにその薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む経腸医薬製剤を提供する。腸溶性材料とは、胃の酸性の環境で実質的には不溶性であるが、特定のpHで腸液内で主に溶解性のあるポリマーを指す。小腸は、胃と大腸との間の消化管(腸)の一部であり、十二指腸、空腸、及び回腸を含む。十二指腸のpHは約5.5であり、空腸のpHは約6.5であり、末端の回腸のpHは約7.5である。したがって、腸溶性材料は、例えば、約5.0、約5.2、約5.4、約5.6、約5.8、約6.0、約6.2、約6.4、約6.6、約6.8、約7.0、約7.2、約7.4、約7.6、約7.8、約8.0、約8.2、約8.4、約8.6、約8.8、約9.0、約9.2、約9.4、約9.6、約9.8、又は約10.0のpHになるまで溶解性がない。例示的な腸溶性材料として、酢酸フタル酸セルロース(CAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)、トリメリト酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メチルメタクリル酸とメタクリル酸メチルのコポリマー、メチルアクリレート、メチルメタクリレート及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸のコポリマー(Gantrez ESシリーズ)、エチルメタクリレート-メチルメタクリレート-クロロトリメチルアンモニウムアクリル酸エチルコポリマー、天然樹脂、例えば、ゼイン、セラック及びコパールコロホリウム、及びいくつかの市販の腸内分散系(例えば、Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric、及びAquateric)が挙げられる。上記材料のそれぞれの溶解度は、公知であるか、又はin vitroで容易に決定可能のいずれかである。前述の材料は、可能な材料のリストであるが、本開示から恩恵を受ける当業者であれば、これは包括的ではなく、本開示の目的を満たす他の腸溶性材料が存在することを認識している。
有利には、本開示はまた、例えば、開示化合物での処置を必要とする消費者による使用のためのキットを提供する。このようなキットは、適切な剤形、例えば、上記に記載されているもの、及び医学的障害、例えば、精神疾患又は障害を処置するためにこのような剤形を使用する方法について記載している指示を含む。この指示は、消費者又は医療関係者を、当業者に公知の投与モードに従い剤形を投与するよう導くものである。このようなキットは、有利には、単一又は多数のキット単位で包装され、販売され得る。このようなキットの一例はいわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界では周知であり、薬学的単位剤形(錠剤、カプセル剤等)の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、ホイルで覆われた、好ましくは透明なプラスチック材料の比較的堅い材料のシートから一般的になる。包装工程の間、溝がプラスチックホイルに形成される。溝は、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、錠剤又はカプセル剤は溝に配置され、比較的堅い材料のシートは、溝が形成された方向と反対側のホイル面で、プラスチックホイルに対向して密閉される。その結果、錠剤又はカプセル剤は、プラスチックホイルとシートの間の溝の中に密閉される。好ましくは、シートの強度は、手で溝に圧力を加え、よって溝の箇所でシートに開口が形成されることにより、錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。次いで、錠剤又はカプセル剤を、前記開口を介して取り出すことができる。
キットに記憶補助が提供されること、例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数があり、この数が、それで特定された錠剤又はカプセル剤を服用すべきであるというレジメンの日に対応するという形態で提供されることが望ましいこともある。このような記憶補助の別の例は、例えば、以下の通りカード上に印刷されたカレンダー「第1の週、月曜日、火曜日...等、第2の週、月曜日、火曜日...等」である。記憶補助の他のバリエーションも容易に明らかである。「1日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤又はカプセル剤又はいくつかの丸剤又はカプセル剤であることができる。また、第1の化合物の1日用量は1錠の錠剤又はカプセル剤からなることができる一方、第2の化合物の1日用量はいくつかの錠剤又はカプセル剤からなることができ、この逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映すべきである。
第2の活性剤を含む方法及び組成物、又は第2の活性剤を投与することもまた本明細書で想定されている。
例証
本明細書に記載されている化合物は、本明細書に含まれている教示及び当技術分野で公知の合成手順に基づくいくつかの方式で調製することができる。以下に記載されている合成法の説明において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験期間、及びワークアップ手順を含むすべての提案された反応条件は、他に指摘されていない限り、その反応に対して標準的な条件であるように選択することができることを理解されたい。分子の様々な部分上に存在する官能基は、提案された試薬及び反応と適合すべきであることは、有機合成の分野の当業者により理解されている。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであり、したがって交互の方法が示される。実施例に対する出発材料は市販のものであるか、又は公知の材料から標準的な方法で容易に調製される。
本明細書で「中間体」と特定された化合物の少なくとも一部は本開示の化合物であると想定される。
一般的手順
本開示の化合物は、有機合成において周知であり、当業者に精通している技法で調製することができる。例えば、化合物は、以下の実施例に記載されている化学転換により調製することができる。しかし、これらは、所望の化合物を合成する又は得る唯一の手段ではない可能性もある。
略語
DOI=1-(4-ヨード-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン
25D-NBOMe=2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタン-1-アミン
2C-TFM=1-(2,5-ジメトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン-2-アミン
25CN-NBOH=4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)エチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル
LSD=(6aR,9R)-N,N-ジエチル-7-メチル-4,6,6a,7,8,9-ヘキサヒドロインドロ[4,3-fg]キノリン-9-カルボキサミド=リゼルギン酸ジエチルアミド
メスカリン=2-(3,4,5-トリメトキシフェニル)エタン-1-アミン
DMT=2-(1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン=N,N-ジメチルトリプタミン
2C-B=2-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)エタン-1-アミン
2C-E=2-(4-エチル-2,5-ジメトキシフェニル)エタン-1-アミン
サイロシン=3-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-インドール-4-オール=4-ヒドロキシ-N,N-ジメチルトリプタミン
5-MeO-DMT=2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-N,N-ジメチルエタン-1-アミン=5-メトキシ-N,N-ジメチルトリプタミン
中間体
調製1:tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(中間体1)の調製
ステップ1:tert-ブチル(2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
3-(2,5-ジメトキシフェニル)プロパン酸(10g、47.57mmol、1当量)のトルエン(150mL)中溶液に、DPPA(15.71g、57.08mmol、12.37mL、1.2当量)及びTEA(9.63g、95.14mmol、13.24mL、2当量)を加えた。混合物を80℃で5時間撹拌し、次いでt-BuOH(17.63g、237.84mmol、22.75mL、5当量)を溶液に加え、反応混合物を80℃で7時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA100:1～10:1)により精製して、tert-ブチル(2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(7g、24.9mmol、収率52%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 6H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.84 - 2.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2:tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(中間体1)の調製
tert-ブチル(2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(4g、14.22mmol、1当量)のMeCN(50mL)中溶液に、20℃でNBS(3.29g、18.48mmol、1.3当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和Na2S2O3水溶液(5mL)中に注ぎ入れ、EA(5mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～8:1)により精製して、tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(4.9g、13.60mmol、収率96%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.05 - 7.02 (m, 1H), 6.76 - 6.71 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 9H).
調製2:ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(中間体2)の調製
ステップ1:エチル(E)-3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアクリレートの調製
NaH(5.39g、134.66mmol、純度60%、1.1当量)のTHF(300mL)中懸濁液に、0℃でエチル2-ジエトキシホスホリルプロパノエート(32.08g、134.66mmol、29.43mL、1.1当量)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。次いで4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(30g、122.41mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液を、注射器により加えた。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、水性相をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、エチル(E)-3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアクリレート(29g、88.10mmol、収率72%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO -d6) δ ppm 10.29 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.23 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ2:エチル3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパノエートの調製
エチル(E)-3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルアクリレート(14g、42.53mmol、1当量)のEtOH(140mL)及びTHF(140mL)中溶液に、N2下PtO2(2.80g、12.33mmol、0.29当量)を加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下15℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチルプロパノエート(13g、粗製物)を黄色油状物として得た。
ステップ3:3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-メチルプロパン酸の調製
エチル3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチルプロパノエート(7g、21.14mmol、1当量)及びLiOH・H2O(1.24g、29.59mmol、1.4当量)のTHF(25mL)、H2O(25mL)及びEtOH(25mL)中混合物を、25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をpH=6～7になるまでHCl水溶液(1M)を添加することによりクエンチし、次いで混合物をH2O(100mL)で希釈し、EtOAc(200mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチルプロパン酸(6g、19.79mmol、収率94%)を白色固体として得た。
ステップ4:ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(中間体2)の調製
3-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシ-フェニル)-2-メチルプロパン酸(15g、49.48mmol、1当量)のトルエン(150mL)中溶液に、DPPA(14.98g、54.43mmol、11.79mL、1.1当量)及びTEA(15.02g、148.44mmol、20.66mL、3当量)を加えた。混合物を15℃で1時間撹拌し、次いでフェニルメタノール(10.70g、98.96mmol、10.29mL、2当量)を滴下添加した。得られた混合物を80℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物をH2O(100mL)でクエンチした。層を分離し、水性相をEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(18.7g、粗製物)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO - d6) δ ppm 7.35 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.51 - 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.72 (s, 6H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.06 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
調製3:ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(中間体3)の調製
ステップ1:エチル(E)-2-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジリデン)ブタノエートの調製
NaH(1.80g、44.9mmol、純度60%、1.1当量)のTHF(20mL)中懸濁液に、エチル2-ジエトキシホスホリルブタノエート(11.3g、44.9mmol、10.7mL、1.1当量)を滴下添加した。得られた溶液を0℃で30分間撹拌した。次いでTHF(10mL)中の4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(10g、40.8mmol、1当量)を加えた。反応混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NH4Cl水溶液(40mL)でクエンチした。層を分離し、水性相をDCM(40mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、エチル(E)-2-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジリデン)ブタノエート(10g、29.14mmol、収率71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 3H), 3.83 - 3.80 (m, 3H), 2.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ2:エチル2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタノエートの調製
エチル(E)-2-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンジリデン)ブタノエート(7.00g、20.40mmol、1当量)のMeOH(70mL)中溶液に、N2下Pd/C(1.40g、140mmol、10%Pd、6.9当量)を加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下30℃で120時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタノエート(5.98g、粗製物)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 - 6.68 (m, 3H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.88 (m, 3H).
ステップ3:2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタン酸の調製
エチル2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタノエート(5.98g、22.45mmol、1当量)のH2O(20mL)、THF(20mL)及びEtOH(20mL)中溶液に、0℃でLiOH・H2O(2.83g、67.4mmol、3当量)を加えた。次いで混合物を50℃で10時間撹拌した。完結した時点で、混合物を1M HCl水溶液(10mL)でpHを3に調節した。残渣を水(50mL×2)で洗浄した。水性相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(60mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタン酸(4.5g、18.9mmol、収率84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.80 - 6.69 (m, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.73 - 1.52 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ4:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
2-(2,5-ジメトキシベンジル)ブタン酸(2.5g、10.49mmol、1当量)のトルエン(10mL)中溶液に、DPPA(2.89g、10.49mmol、2.27mL、1当量)及びTEA(3.19g、31.48mmol、4.38mL、3当量)を加えた。混合物を15℃で1時間撹拌した。次いでフェニルメタノール(3.40g、31.48mmol、3.27mL、3当量)を加えた。次いで混合物を80℃で10時間撹拌した。完結した時点で、混合物をH2O(50mL)中に注ぎ入れた。層を分離し、水性相をEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1～0/1)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(1.8g、粗製物)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.82 - 6.64 (m, 3H), 5.04 (s, 2H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 7H), 2.76 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ5:ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(中間体3)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(1.7g、4.95mmol、1当量)のMeCN(20mL)中溶液に、NBS(1.76g、9.90mmol、2当量)を加えた。混合物を25℃で10時間撹拌した。完結した時点で、残渣を水(50mL)に加えた。水性相を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1～0/1)により精製して、ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(3g、粗製物)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 2H), 4.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.78 (br d, J = 12.8 Hz, 7H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 2H), 1.66 - 1.41 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(実施例1)
1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(2)の調製
ステップ1:1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オンの調製
1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-オン(4g、14.65mmol、1当量)、ペンタ-4-エニルボロン酸(2.00g、17.57mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2(536mg、732.3μmol、0.05当量)及びK3PO4(9.33g、43.94mmol、3当量)のトルエン(60mL)中混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=40:1～20:1)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オン(1.9g、7.24mmol、収率50%)を黄色油状物として得た。
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-アミンの調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-オン(1.5g、5.72mmol、1当量)、NH4OAc(2.20g、28.59mmol、5当量)及びNaBH3CN(719mg、11.44mmol、2当量)のMeOH(20mL)中混合物を、15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(20mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-アミン(1.9g、粗製物)を黄色油状物として得た。LCMS RT=2.257分、MS計算値:263.19、[M+H]+=264.2)。
ステップ3:tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)プロパン-2-アミン(1.3g、4.94mmol、1当量)、Boc2O(1.29g、5.92mmol、1.36mL、1.2当量)及びTEA(999mg、9.87mmol、1.37mL、2当量)のDCM(15mL)中溶液を、20℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1)により精製して、tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1g、2.75mmol、収率56%)を黄色固体として得た。
ステップ4:tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-オキソブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンタ-4-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.5g、4.13mmol、1当量)及びNaIO4(4.41g、20.63mmol、1.14mL、5当量)のTHF(30mL)及びH2O(10mL)中混合物を、0℃に冷却した。次いでOsO4(419.65mg、1.65mmol、85.64ul、0.4当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、混合物をEA(30mL)中に注ぎ入れ、飽和Na2SO3水溶液(50mL)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-オキソブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.4g、粗製物)を黄色油状物として得た。LCMS RT=1.136分、MS計算値:365.22、[M+H-100]+=266.3)。
ステップ5:tert-ブチル(1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-オキソブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(2.7g、7.39mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を、-10℃に冷却した。次いでLiAlH4(561mg、14.78mmol、2当量)を加えた。混合物を-10℃で0.5時間撹拌した。完結した時点で、混合物をH2O(0.3mL)及び30%NaOH水溶液(0.3mL)でクエンチした。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1～3:1)により精製して、tert-ブチル(1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.2g、2.35mmol、収率32%、純度72%)を黄色固体として得た。LCMS RT=1.071分、MS計算値:367.24、[M+H-100]+=268.3)。
ステップ6:tert-ブチル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
tert-ブチル(1-(4-(4-ヒドロキシブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.2g、3.27mmol、1当量)のDCM(15mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでDAST(1.05g、6.53mmol、2当量)を加えた。混合物を0℃で0.5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液中に注ぎ入れ、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:60%～80%、10分)により精製して、tert-ブチル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(100mg、270.66μmol、収率8%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ ppm 6.68 - 6.63 (m, 2H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.56 - 4.51 (m, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 6H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.43 - 1.35 (m, 9H), 1.17 - 1.11 (m, 3H).
ステップ7:1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(2)の調製
tert-ブチル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(160mg、433μmol、1当量)のDCM(1mL)及びTFA(1mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:17%～43%、7分)により精製して、1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(100mg、371.26μmol、収率86%、純度100%、HCl塩)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.913分, MS計算値: 269.18, [M+H]+ = 270.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6, HCl塩) δ ppm 8.17 (br s, 3H), 6.68 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.06 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.01, 150.74, 129.25, 122.50, 114.00, 113.09, 84.51, 82.91, 55.85, 46.94, 34.81, 29.76, 29.57, 29.18, 25.26, 25.21, 17.87.
(実施例2)
1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(3)の調製
ステップ1:4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)及びブタン-1-チオール(1.44g、15.91mmol、1.70mL、1.3当量)のトルエン(30mL)中溶液に、N2下DIEA(4.75g、36.72mmol、6.40mL、3当量)、DPPF(679mg、1.22mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.12g、1.22mmol、0.1当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に3時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～30:1)により精製して、4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、11.80mmol、収率96%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.38 - 10.34 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、11.80mmol、1当量)のニトロエタン(17.71g、235.9mmol、16.86mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(2.73g、35.39mmol、3当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に3時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～30:1)により精製して、(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(2.6g、8.35mmol、収率71%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.28 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.87 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.98 - 2.94 (m, 2H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(3)の調製
(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(2.6g、8.35mmol、1当量)のTHF(40mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(1.27g、33.40mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、4.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃でH2O(1.5mL)及び30%NaOH水溶液(1.5mL)の滴下添加によりクエンチし、次いで固体を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:15%～45%、20分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(380mg、1.19mmol、収率14%、純度100%、HCl塩)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.069分, MS計算値: 283.16, [M+H]+ = 284.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.26 (br s, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.75 (d, J = 4.4 Hz, 6H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 3H), 2.71 (dd, J = 8.4, 13.3 Hz, 1H), 1.54 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.52, 150.28, 123.82, 122.28, 114.29, 111.12, 56.21, 56.02, 46.82, 34.55, 30.46, 30.27, 21.37, 17.80, 13.49.
(実施例3)
1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(4)及びそのエナンチオマー(4ent1及び4ent2)の調製
ラセミ体(4)の調製
ステップ1:4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)、ヘキシルボロン酸(1.59g、12.24mmol、1当量)、Pd(dppf)Cl2(447mg、612μmol、0.05当量)及びK3PO4(5.20g、24.48mmol、3当量)のトルエン(30mL)中混合物を、110℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.6g、10.39mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。
ステップ2:(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼンの調製
4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.6g、10.39mmol、1当量)及びNH4OAc(1.60g、20.78mmol、2当量)のニトロエタン(20mL)中混合物を撹拌し、115℃に1時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～5:1)により精製して、(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(2.4g、7.81mmol、収率75%)を黄色油状物として得た。
ステップ3:1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(4)の調製
(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(2.4g、7.81mmol、1当量)のTHF(40mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(1.19g、31.23mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(2mL)を加えた。次いで30%NaOH水溶液2mLを加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液を得、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×70mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:25%～55%、20分)により精製して、1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(450mg、1.42mmol、収率18%、HCl塩)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.310分, MS計算値: 279.42, [M+H]+ = 280.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.12 (br s, 3H), 6.79 (s, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.50 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 2H), 1.62 - 1.43 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.96, 150.71, 129.76, 122.29, 113.97, 113.01, 55.85, 55.84, 46.90, 34.75, 31.08, 29.62, 29.53, 28.60, 22.04, 17.80, 13.92.
エナンチオマー(4ent1及び4ent2)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.3g、735μmol、1当量)のトルエン(3mL)中溶液に、N2下ヘキシルボロン酸(143mg、1.10mmol、1.5当量)、K3PO4(468mg、2.20mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(53.8mg、73.5μmol、0.1当量)を加えた。混合物を撹拌し、120℃に12時間加温した。完結した時点で、反応物を冷却し、ブライン(30mL)及びDCM(30mL)を加え、混合物を濾過し、濾液をDCM(30mL)で抽出した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=5/1)により精製して、ベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.2g、459.μmol、収率63%、純度95%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.42 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.96 (d, J =5.2 Hz, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.74 - 3.59 (m, 6H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 1.49 (d, J =7.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.04 (d, J =6.4 Hz, 2H), 1.01 - 0.97 (m, 1H), 0.90 - 0.82 (m, 3H).
ステップ2:ベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートエナンチオマーの分離
ラセミ体のベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(0.2g、483.62μmol、1当量)を分取SFC(カラム:DAICEL CHIRALPAK IG(250mm×30mm、10μm);移動相:A:CO2、B:MeOH中0.1%NH3H2O;B%=20%、10分)により分離して、最初に溶出する異性体(Cbz-ent1、RT=0.997分)のベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(90mg、217.6μmol、収率45%)を白色固体として、後で溶出する異性体(Cbz-ent2、RT=1.061分)のベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(80mg、193.5μmol、収率40%)を白色固体として得た。保持時間を以下のキラル分析方法を使用して決定した:カラム:Chiralpak IG-3、50×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:CO2、B:MeOH(0.05%IPAm、容量/容量);勾配:(時間(分)/A%/B%)、(0.0/95/5、0.2/95/5、1.2/50/50、2.2/50/50、2.6/95/5、3.0/95/5);流速:3.4mL/分;カラム温度:35℃;ABPR:1800psi.Cbz-ent1、RT=0.997分(これをR異性体として割り当てた)、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.84 - 3.68 (m, 6H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.39 - 1.29 (m, 6H), 1.18 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 3H); Cbz-ent2、RT=1.061分(これをS異性体として割り当てた)、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 6H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 6H), 1.18 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.93 - 0.87 (m, 3H).
ステップ3:1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン、エナンチオマー1(4ent1)の調製
ベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの早く溶出する異性体(Cbz-ent1、50mg、120.9μmol、1当量)のMeOH(10mL)及びNH3・H2O(1mL)中溶液に、H2(15psi)下Pd(OH)2(34mg、241.8μmol、2当量)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(50mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:35%～70%、8分)により精製して、1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミンエナンチオマー1(4ent1、これをR異性体として割り当てた、25mg、89.47μmol、収率74%、純度100%)を白色固体として得た。キラルHPLC保持時間を以下のキラル分析方法を使用して決定した:カラム:Chiralpak IG-3、100×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:ヘキサン、B:iPrOH(0.05%IPAm、容量/容量);B%=5%;流速:0.5mL/分;カラム温度:30℃。Chiral HPLC RT=6.055分; LCMS (ESI+): m/z 280.2, [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.74 - 6.66 (m, 2H), 3.69 (d, J =3.2 Hz, 6H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 4H), 1.48 (d, J =7.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J =3.2 Hz, 6H), 0.92 (d, J =6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 3H).
ステップ4:1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン、エナンチオマー2(4ent2)の調製
ベンジル(1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの遅く溶出する異性体(Cbz-ent2、50mg、120.9μmol、1当量)のMeOH(10mL)及びNH3・H2O(1mL)中溶液に、H2(15psi)下Pd(OH)2(34mg、241.8μmol、2当量)を加え、次いで混合物を20℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濾過し、濾過ケーキをMeOH(50mL)で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:35%～80%、8分)により精製して、1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミンエナンチオマー2(4ent2、これをS異性体として割り当てた、10mg、35.8μmol、収率30%、純度100%)を白色固体として得た。キラルHPLC保持時間を以下のキラル分析方法を使用して決定した:カラム:Chiralpak IG-3、100×4.6mm I.D.、3μm;移動相:A:ヘキサン、B:iPrOH(0.05%IPAm、容量/容量);B%=5%;流速:0.5mL/分;カラム温度:30℃.Chiral HPLC RT=6.498分; LCMS(ESI+): m/z 280.2, [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.70 (d, J =3.2 Hz, 6H), 2.99 (m, 1H), 2.47 (s, 4H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 (d, J =3.2 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.82 (m, 3H).
(実施例4)
1-(4-ヘプチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(5)の調製
ステップ1:4-ヘプチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.2g、4.90mmol、1.0当量)のトルエン(20mL)中溶液に、N2下ヘプチルボロン酸(846.2mg、5.88mmol、1.2当量)、K3PO4(3.12g、14.69mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(179.14mg、244.83μmol、0.05当量)を加えた。混合物を110℃で14時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により精製して、4-ヘプチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.2g、4.54mmol、収率93%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.41 (s, 1 H), 7.27 - 7.29 (m, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 1.25 - 1.38 (m, 8 H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:(E)-1-ヘプチル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼンの調製
4-ヘプチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.2g、4.54mmol、1.0当量)及びNH4OAc(700mg、9.08mmol、2.0当量)の混合物に、N2下20℃でニトロエタン(6.81g、90.79mmol、6.49mL、20.0当量)を一度で加えた。混合物を115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により精製して、(E)-1-ヘプチル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1.05g、3.27mmol、収率72%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.57 - 1.63 (m, 2 H), 1.27 - 1.38 (m, 9 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ3:1-(4-ヘプチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(5)の調製
(E)-1-ヘプチル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1.05g、3.27mmol、1当量)のTHF(20mL)中混合物に、N2下0℃でLiAlH4(495.91mg、13.07mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、3.5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物を0℃でH2O(0.5mL)及び30%NaOH水溶液(0.5mL)を順次滴下添加することによりクエンチし、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、1-(4-ヘプチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(380mg、1.15mmol、収率35%、純度100%、HCl塩)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.420分, MS計算値: 293.24, [M+H]+ = 294.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.15 (br s, 3H), 6.78 (s, 2H), 3.72 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 1H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 8H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.83 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.96, 150.70, 129.75, 122.31, 113.97, 112.99, 55.84, 55.82, 46.91, 34.75, 31.24, 29.62, 29.58, 28.91, 28.51, 22.05, 17.79, 13.92.
(実施例5)
2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(6)の調製
ステップ1:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]-5-ペンチルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチル-ベンズアルデヒド(3g、12.70mmol、1当量)及びNH4OAc(1.96g、25.40mmol、2当量)のニトロメタン(13.95g、228.60mmol、12.35mL、18当量)中溶液を加温し、115℃で0.5時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]-5-ペンチルベンゼン(2.89g、10.35mmol、収率82%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.145 (d, J =13.6 Hz, 1 H), 7.866 (d, J =13.6 Hz, 1 H), 6.856 (s, 1 H), 6.778 (s, 1 H), 3.917 (s, 3 H), 3.824 (s, 3 H), 2.601 - 2.672 (m, 2 H), 1.534 - 1.638 (m, 2 H), 1.298 - 1.405 (m, 4 H), 0.860 - 0.966 (m, 3 H).
ステップ2:2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(6)の調製
1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロビニル]-5-ペンチルベンゼン(2.89g、10.35mmol、1当量)のTHF(40mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(1.57g、41.3mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いで撹拌しながらH2O(1.6mL)を、続いて30%NaOH水溶液(1.6mL)を滴下添加した。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(1.5g、5.21mmol、収率50%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.154分, MS計算値: 251.19, [M+H]+ = 252.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.11 (br s, 3H), 6.78 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.94 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.81, 150.77, 129.66, 122.84, 113.33, 112.99, 55.85, 38.65, 31.16, 29.58, 29.29, 27.92, 21.94, 13.90.
(実施例6)
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミン(7)の調製
ステップ1:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エニル]-5-ペンチルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチル-ベンズアルデヒド(1g、4.23mmol、1当量)、NH4OAc(652.37mg、8.46mmol、2当量)の1-ニトロプロパン(6.79g、76.17mmol、6.80mL、18当量)中混合物を撹拌し、115℃に5時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エニル]-5-ペンチルベンゼン(830mg、2.70mmol、収率64%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.757 (s, 1 H), 3.83 - 3.85 (m, 3 H), 3.79 - 3.81 (m, 3 H), 2.869 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 1.58 - 1.62 (m, 2 H), 1.34 - 1.38 (m, 4 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 4 H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミン(7)の調製
1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エニル]-5-ペンチルベンゼン(830mg、2.70mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(409.89mg、10.80mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.6mL)を加えた。次いで30%NaOH(0.6mL)を加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:22%～50%、7分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミン(350mg、1.07mmol、収率40%、純度96.8%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.320分, MS計算値: 279.42, [M+H]+=280.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.06 - 7.90 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.77 - 3.69 (m, 6H), 3.28 - 3.20 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 4H), 1.35 - 1.25 (m, 4H), 0.89 (td, J = 7.2, 18.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.00, 150.71, 129.77, 122.17, 114.06, 112.99, 55.84, 55.81, 52.19, 32.58, 31.16, 29.57, 29.22, 24.73, 21.91, 13.87, 9.40.
(実施例7)
2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(8)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(6g、24.48mmol、1当量)、K3PO4.H2O(5.64g、24.48mmol、1当量)、ペンチルボロン酸(4.26g、36.72mmol、1.5当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(2.01g、4.90mmol、0.2当量)及びPd(OAc)2(550mg、2.45mmol、0.1当量)のトルエン(70mL)中混合物を撹拌し、N2下105℃に2時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(5.6g、23.70mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.91 (s, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.29 - 1.38 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼンの調製
3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3g、12.70mmol、1当量)、NH4OAc(1.96g、25.39mmol、2当量)のCH3NO2(20mL)中混合物、次いで混合物を115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1～0:1)により精製して、(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼン(1.2g、4.30mmol、収率34%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 (d, J =13.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J =13.6 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 3.86 (s, 6 H), 2.63 - 2.68 (m, 2 H), 1.44 - 1.49 (m, 2 H), 1.30 - 1.36 (m, 4 H), 0.88 - 0.92 (m, 3 H).
ステップ3:2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(8)の調製
(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼン(1.2g、4.30mmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液に、0℃で10分かけてLiAlH4(652mg、17.18mmol、4当量)を加えた。得られた混合物を60℃で4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いで撹拌しながらH2O(0.6mL)を、続いて30%NaOH水溶液0.6mLを滴下添加した。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～55%、10分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(350mg、1.17mmol、収率27%、純度96.04%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.214分, MS計算値: 251.19, [M+H]+ = 252.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.08 (br s, 3H), 6.51 (s, 2H), 3.76 (s, 5H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 1.41 - 1.20 (m, 6H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.70, 136.10, 116.26, 104.34, 55.59, 33.41, 31.30, 28.44, 22.19, 21.92, 13.87.
(実施例8)
2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(9)の調製
ステップ1:4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド(5g、20.40mmol、1当量)及びブタン-1-チオール(2.39g、26.52mmol、2.84mL、1.3当量)のトルエン(50mL)中混合物に、N2下20℃でDIEA(7.91g、61.21mmol、10.66mL、3当量)、DPPF(1.13g、2.04mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.87g、2.04mmol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を110℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(4g、15.73mmol、収率77%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.93 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、11.80mmol、1当量)、NH4OAc(1.82g、23.6mmol、2当量)の1-ニトロエタン(14.40g、235.9mmol、12.74mL、20当量)中混合物を撹拌し、115℃に1時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(2.6g、8.74mmol、収率74%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(9)の調製
(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(2.6g、8.74mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(1.33g、34.97mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(1.33mL)を加えた。次いで30%NaOH(1.33mL)を加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:20%～40%、8分)により精製して、2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(1.4g、5.20mmol、収率59%)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.834分, MS計算値: 269.14, [M+H]+= 270.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.4 (s, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.97 (br s, 2H), 2.80 - 2.68 (m, 4H), 1.51 - 1.32 (m, 4H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 160.88, 141.62, 107.99, 104.55, 56.03, 43.11, 40.41, 33.73, 31.59, 21.76, 13.58.
(実施例9)
2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(10)の調製
ステップ1:2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(10)の調製
2-(4-ブチルスルファニル-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(900mg、3.34mmol、1当量)及び2-メトキシベンズアルデヒド(363.87mg、2.67mmol、0.8当量)のDCE(10mL)中溶液に、AcOH(0.1mL)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.42g、6.68mmol、2当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、撹拌し、次いでDCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%、20分)により精製して、2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(310mg、796μmol、収率24%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.203分, MS計算値: 389.20, [M+H]+ = 390.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 9.21 (br s, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 4H), 0.83 - 0.78 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 160.51, 157.47, 139.06, 131.45, 130.77, 120.37, 119.74, 111.10, 107.92, 104.84, 55.99, 55.59, 47.27, 44.89, 32.68, 31.75, 31.18, 21.04, 13.50.
(実施例10)
1-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(11)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(6g、24.48mmol、1当量)、K3PO4.H2O(5.64g、24.48mmol、1当量)、ペンチルボロン酸(4.26g、36.72mmol、1.5当量)、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン(2.01g、4.90mmol、0.2当量)及びPd(OAc)2(549.66mg、2.45mmol、0.1当量)のトルエン(70mL)中混合物を撹拌し、N2下105℃に2時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(5.6g、23.7mmol、収率97%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.91 (s, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 2 H), 3.89 (s, 6 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.29 - 1.38 (m, 4 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-2-ペンチルベンゼンの調製
3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3g、12.70mmol、1当量)のニトロエタン(20mL)中溶液に、NH4OAc(1.96g、25.39mmol、2当量)を加えた。混合物を115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1～0:1)により精製して、(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-2-ペンチルベンゼン(2g、6.82mmol、収率54%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.08 (s, 1 H), 6.60 (s, 2 H), 3.84 (s, 6 H), 2.62 - 2.67 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.44 - 1.51 (m, 2 H), 1.34 (d, J = 3.6 Hz, 4 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ3:1-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(11)の調製
(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-2-ペンチルベンゼン(2g、6.82mmol、1当量)のTHF(20mL)中混合物に、N2下0℃でLiAlH4(1.04g、27.27mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、撹拌した。H2O(1mL)を滴下添加した。次いで30%NaOH水溶液(1mL)を滴下添加した。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:15%～45%、20分)により精製して、1-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(0.4g、1.25mmol、収率18%、純度94.4%、HCl)を白色固体として得た。368mgはLCMS RT=2.238分、MS計算値:265.20、[M+H]+=266.1であった; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.17 (br s, 3H), 6.49 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 5.6, 13.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.45 (m, 2H), 1.41 - 1.22 (m, 6H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.65, 135.52, 116.29, 104.89, 55.58, 47.91, 40.56, 31.31, 28.42, 22.23, 21.92, 17.82, 13.86.
(実施例11)
1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(12)の調製
ステップ1:(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5g、5.90mmol、1当量)、NH4OAc(909.19mg、11.80mmol、2当量)のニトロエタン(8.85g、117.95mmol、8.43mL、20当量)中混合物を撹拌し、115℃に1時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.5g、4.82mmol、収率82%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.05 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(12)の調製
(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.1g、3.53mmol、1当量)のTHF(30mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(536mg、14.13mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.54mL)を加えた。次いで30%NaOH(0.54mL)を加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:30%～55%、10分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(340mg、1.20mmol、収率34%)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.929分, MS計算値: 283.43, [M+H]+= 284.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.40 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 3.25 - 3.16 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム -d6) δ ppm 160.89, 141.55, 108.28, 105.03, 56.09, 48.28, 47.09, 33.79, 31.66, 23.55, 21.79, 13.60.
(実施例12)
2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]エタンアミン(13)の調製
ステップ1:2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]エタンアミン(13)の調製
2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(1.1g、4.38mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(476.64mg、3.50mmol、0.8当量)及びAcOH(52.56mg、875.23μmol、50.06uL、0.2当量)のDCE(10mL)中溶液を、15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.85g、8.75mmol、2当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NAHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、次いで撹拌し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm,15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:35%～65%、20分)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]エタンアミン(360mg、867.41μmol、収率20%、純度98.3%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.527分, MS計算値: 371.25, [M+H]+= 372.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 9.10 - 8.99 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.48, 150.81, 150.77, 131.44, 130.77, 129.81, 122.63, 120.36, 119.69, 113.23, 113.09, 111.09, 55.86, 55.58, 46.23, 44.89, 31.15, 29.57, 29.29, 26.32, 21.93, 13.90.
(実施例13)
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(14)の調製
ステップ1:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(14)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(700mg、2.64mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(251.38mg、1.85mmol、0.7当量)及びAcOH(15.84mg、263.76μmol、15.09uL、0.1当量)のDCE(10mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.12g、5.28mmol、2当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm,15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:35%～65%、20分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(400mg、948μmol、収率36%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.546分, MS計算値: 385.54, [M+H]+= 386.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.97 - 8.90 (m, 1H), 8.71 - 8.63 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.87 - 3.65 (m, 9H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 4H), 1.22 - 1.11 (m, 3H), 0.93 - 0.80 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.50, 150.85, 150.77, 131.36, 130.77, 129.96, 122.18, 120.37, 119.85, 113.89, 113.09, 111.05, 55.90, 55.83, 55.54, 53.56, 42.89, 33.10, 31.14, 29.56, 29.22, 21.90, 15.63, 13.87.
(実施例14)
N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-メチル-フェニル)エタンアミン(15)の調製
ステップ1:1-アリル-2,5-ジメトキシ-4-メチルベンゼンの調製
1-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-メチルベンゼン(4g、17.31mmol、1当量)、2-アリル-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.36g、25.96mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.41g、1.73mmol、0.1当量)及びK2CO3(7.18g、51.93mmol、3当量)のジオキサン(50mL)及びH2O(5mL)中混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1～5:1)により精製して、1-アリル-2,5-ジメトキシ-4-メチルベンゼン(2.7g、14.04mmol、収率81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 6.70 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.04 - 5.94 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H).
ステップ2:2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)アセトアルデヒドの調製
1-アリル-2,5-ジメトキシ-4-メチルベンゼン(2.7g、14.04mmol、1当量)、NaIO4(9.01g、42.13mmol、3当量)のTHF(30mL)及びH2O(10mL)中混合物を、0℃に冷却した。次いでオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(1.03g、2.81mmol、0.2当量)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和Na2SO3水溶液中に注ぎ入れ、EA(20mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)アセトアルデヒド(0.6g、3.09mmol、収率22%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.69 - 9.66 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H).
ステップ3:N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)エタンアミン(15)の調製
2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)アセトアルデヒド(500mg、2.57mmol、1当量)及びフェニルメタンアミン(413.77mg、3.86mmol、1.5当量)のMeOH(10mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(323.54mg、5.15mmol、2当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(20mL)で溶解し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:HUAPU C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:10%～40%、20分)により精製して、N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)エタンアミン(113mg、395.96μmol、収率15%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.988分, MS計算値: 285.17, [M+H]+ = 286.1; 1H; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 9.29 (br s, 2H), 7.55 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.27, 150.87, 132.22, 130.26, 129.13, 128.86, 125.18, 122.70, 114.20, 113.05, 56.06, 55.89, 50.02, 46.34, 26.67, 16.21.
(実施例15)
2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(16)の調製
ステップ1:2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(16)の調製
2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)アセトアルデヒド(800mg、4.12mmol、1当量)及び(2-フルオロフェニル)メタンアミン(618.54mg、4.94mmol、562.31uL、1.2当量)のMeOH(10mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(517.66mg、8.24mmol、2当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(20mL)で溶解し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:5%～35%、10分)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(130mg、399.01umol、収率10%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.014分, MS計算値: 303.16, [M+H]+ = 304.1; 1H; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 9.22 (br s, 2H), 7.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.72 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 2.13 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.85, 150.45, 132.09, 132.05, 131.26, 131.18, 124.79, 124.46, 124.42, 122.20, 115.43, 115.22, 113.80, 112.69, 55.64, 55.47, 46.33, 42.90, 42.86, 26.19, 15.67.
(実施例16)
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(17)の調製
ステップ1:(E)-1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-メチルベンズアルデヒド(3g、16.65mmol、1当量)の1-ニトロエタン(21.25g、283.02mmol、20.23mL、17当量)中混合物に、N2下20℃でNH4OAc(2.57g、33.30mmol、2当量)を一度で加えた。混合物を115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～10/1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エニル]ベンゼン(2.2g、9.27mmol、収率56%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 4 H) 2.38 (s, 4 H) 3.77 (s, 4 H) 3.81 (s, 4 H) 6.95 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 8.15 (s, 1 H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-オンの調製
1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エニル]ベンゼン(2.2g、9.27mmol、1当量)のAcOH(40mL)中混合物に、N2下20℃で鉄(517.84mg、9.27mmol、1当量)を一度で加えた。混合物を120℃で3時間撹拌した。完結した時点で、混合物を湿ったセライトのベッドに通して吸引濾過した。固体をH2O(100mL)及びEA(100mL)で洗浄した。Na2CO3を加えることによりpHを約8に調節し、EA(3×50mL)で抽出した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-オン(1.9g、9.12mmol、収率98%)を黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 3.60 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 6.74 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H)
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(17)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-オン(600mg、2.88mmol、1当量)及び(2-メトキシフェニル)メタンアミン(395.23mg、2.88mmol、372.86uL、1当量)のDCE(20mL)中溶液に、N2下AcOH(346.03mg、5.76mmol、329.56uL、2当量)を一度で加えた。添加した後、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(1.22g、5.76mmol、2当量)を20℃で一度に加えた。得られた混合物を20℃で16時間撹拌した。完結した時点で、混合物をNaHCO3水溶液(20mL)で洗浄し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～55%、10分)により精製した。次いで分取HPLC後、溶液を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、EA(20mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(420mg、1.52mmol、収率53%、純度100%)を黄色油状物として得た。LCMS RT = 2.068分, MS計算値: 329.20, [M+H]+ = 330.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 3.70 - 3.89 (m, 5 H), 3.68 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 2.82 - 2.93 (m, 1 H), 2.60 - 2.75 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.92 - 2.16 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 157.52, 151.36, 151.19, 129.70, 128.33, 127.84, 125.72, 124.62, 119.98, 113.74, 113.48, 109.76, 55.85, 54.72, 51.54, 46.88, 38.07, 20.23, 16.09.
(実施例17)
2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(18)の調製
ステップ1:2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(18)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-オン(560mg、2.69mmol、1当量)のMeOH(10mL)中溶液に、N2下2-(アミノメチル)フェノール(331.16mg、2.69mmol、62.14uL、1当量)を一度で加えた。添加した後、混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いでNaBH3CN(168.98mg、2.69mmol、1当量)を20℃で一度に加えた。得られた混合物を20℃で4時間撹拌した。完結した時点で、反応物をNaHCO3水溶液(20mL)により洗浄し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(340mg、1.05mmol、収率39%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.028分, MS計算値: 315.18, [M+H]+ = 316.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 10.30 (s, 1 H), 8.99 (br s, 1 H), 8.78 (br s, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.23 - 7.29 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.11 - 4.21 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.15 (dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.68 - 2.78 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 156.55, 151.51, 151.24, 131.97, 130.69, 125.49, 122.80, 119.46, 118.79, 115.92, 114.51, 113.94, 56.26, 53.79, 43.03, 33.53, 16.47, 16.05.
(実施例18)
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチル-フェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ブタン-2-アミン(19)の調製
ステップ1:1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ブタン-2-アミン(19)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)ブタン-2-アミン(1.1g、4.93mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(536.52mg、3.94mmol、0.8当量)及びAcOH(59.16mg、985.18μmol、56.34uL、0.2当量)のDCE(20mL)中溶液を、15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(2.09g、9.85mmol、2当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%、20分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ブタン-2-アミン(400mg、1.05mmol、収率21%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.179分, MS計算値: 343.46, [M+H]+= 344.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.90 - 8.78 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.15 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.26 - 3.19 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 5.2, 13.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.55, 151.02, 150.75, 131.65, 130.75, 125.05, 122.19, 120.35, 119.62, 113.98, 113.41, 110.95, 58.38, 55.75, 55.73, 55.47, 43.10, 30.55, 22.48, 15.97, 9.17.
(実施例19)
2,5-ジメトキシ-4-(2-((2-メトキシベンジル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(20)の調製
ステップ1:1-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼンの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(10g、40.80mmol、1当量)及びNH4OAc(6.29g、81.61mmol、2当量)のニトロエタン(52.07g、693.68mmol、49.59mL、17当量)中混合物を撹拌し、115℃に2時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=60:1～40:1)により精製して、1-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼン(12g、39.72mmol、収率97%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
ステップ2:1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-オンの調製
1-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼン(9g、29.79mmol、1当量)及びFe(9.98g、178.74mmol、6当量)のAcOH(100mL)中混合物を撹拌し、120℃に8時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を飽和Na2CO3水溶液でpH=9に塩基性化し、EA(50mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1～5:1)により精製して、1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-オン(4.7g、17.21mmol、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.07 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H).
ステップ3:4-アセトニル-2,5-ジメトキシベンゾニトリルの調製
1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-オン(2.6g、9.52mmol、1当量)、Zn(CN)2(782.5mg、6.66mmol、0.7当量)及びXPhOS-Pd-G3(1.21g、1.43mmol、0.15当量)のジオキサン(30mL)中混合物を撹拌し、100℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1～3:1)により精製して、4-アセトニル-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(1.8g、8.21mmol、収率86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.01 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
ステップ4:2,5-ジメトキシ-4-(2-((2-メトキシベンジル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(20)の調製
4-アセトニル-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(700mg、3.19mmol、1当量)及び(2-メトキシフェニル)メタンアミン(656.40mg、4.79mmol、619.25uL、1.5当量)のMeOH(10mL)中溶液を、15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(401.30mg、6.38mmol、2当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(20mL)で溶解し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:15%～55%、20分)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-(2-((2-メトキシベンジル)アミノ)プロピル)ベンゾニトリル(340mg、982.10μmol、収率31%、純度98.33%)を黄色固体として得た。LCMS RT = 1.952分, MS計算値: 340.42, [M+H]+ = 341.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 3.86 (s, 0.5H), 3.82 (s, 3.5H), 3.70 - 3.67 (m, 3.5H), 3.65 (s, 3.5H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 157.85, 155.78, 151.78, 136.48, 130.12, 128.45, 128.43, 120.47, 117.03, 114.86, 114.37, 110.34, 99.07, 56.64, 56.13, 55.25, 51.47, 47.21, 38.97, 20.70.
(実施例20)
4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(21)の調製
ステップ1:4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(21)の調製
4-アセトニル-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(700mg、3.19mmol、1当量)及び2-(アミノメチル)フェノール(589.82mg、4.79mmol、1.5当量)のMeOH(10mL)中溶液を、15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(401.30mg、6.39mmol、2当量)を加えた。混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)で溶解し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 250×70mm×10μm;移動相:[水(0.05%NH3H2O-10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:32%～62%、30分)により精製して、4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(350mg、1.04mmol、収率33%、純度97.28%)を黄色固体として得た。LCMS RT = 1.840分, MS計算値: 326.39, [M+H]+ = 327.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 2H), 6.84 - 6.70 (m, 3H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 6.4, 12.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.11 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 158.12, 155.57, 151.28, 134.92, 128.63, 128.09, 122.76, 118.90, 116.58, 116.35, 114.65, 114.29, 99.36, 56.40, 55.84, 52.55, 50.11, 38.33, 20.00.
(実施例21)
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(22)の調製
ステップ1:2,5-ジメトキシ-4-プロピルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)及びプロピルボロン酸(1.61g、18.36mmol、1.5当量)のトルエン(50mL)中溶液に、N2下K3PO4(7.80g、36.72mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(447.85mg、612.07μmol、0.05当量)を加えた。混合物を110Cで2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-プロピル-ベンズアルデヒド(2g、9.60mmol、収率79%)を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.42 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ2:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-プロピル-ベンズアルデヒド(2g、9.60mmol、1当量)のニトロエタン(14.41g、192.00mmol、13.73mL、20当量)中混合物を、N2下20℃でNH4OAc(1.48g、19.20mmol、2当量)を一度で処理した。混合物を撹拌し、115℃に2時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼン(1.7g、6.41mmol、収率67%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 2H), 2.43 (d, J = 0.8, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(22)の調製
1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼン(1.7g、6.41mmol、1当量)のTHF(30mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(973mg、25.63mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、4.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃でH2O(1mL)次いで30%NaOH水溶液(1mL)の滴下添加によりクエンチした。撹拌して滑らかな分散液にした後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:15%～45%、20分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(420mg、1.53mmol、収率24%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT =1.930分, MS計算値: 237.17, [M+H]+= 238.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.15 (br s, 3H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 5.6, 13.1 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.95 150.76, 129.51, 122.38, 113.98, 113.11, 55.84, 46.93, 34.78, 31.78, 22.77, 17.84, 13.96.
(実施例22)
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(23)の調製
ステップ1:2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(6g、24.48mmol、1当量)、ペンチルボロン酸(4.26g、36.72mmol、1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(895.71mg、1.22mmol、0.05当量)及びK3PO4(15.59g、73.45mmol、3当量)のトルエン(100mL)中混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(5.1g、21.58mmol、収率88%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.4 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 1.52 - 1.65 (m, 2 H), 1.26 - 1.41 (m, 4 H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(1.2g、5.08mmol、1当量)及びNH4OAc(782.87mg、10.16mmol、2当量)のニトロエタン(9.53g、126.95mmol、9.08mL、25当量)中混合物を、115℃で1時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン(1.2g、4.09mmol、収率81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(23)の調製
1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン(1.2g、4.09mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(621.02mg、16.36mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.6mL)を加えた。次いで30%NaOH水溶液0.6mLを加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:15%～45%、10分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(1.08g、4.07mmol、収率100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.163分, MS計算値: 265.39, [M+H]+ = 266.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.02 (br s, 3H), 6.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 1.51 (td, J = 7.2, 14.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 4H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.96, 150.71, 129.81, 122.22, 113.98, 113.01, 55.85, 55.82, 46.93, 34.77, 31.15, 29.57, 29.23, 21.91, 17.85, 13.88.
(実施例23)
4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(24)の調製
ステップ1:4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(24)の調製
4-アセトニル-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(700mg、3.19mmol、1当量)及びNH4OAc(739mg、9.58mmol、3当量)のMeOH(10mL)中混合物を、15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH3CN(401.3mg、6.39mmol、2当量)を加え、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(20mL)で溶解し、H2O及びブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:10%～50%、10分)により精製して、4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(160mg、726.4μmol、収率23%、純度100%)を黄色固体として得た。LCMS RT = 1.552分, MS計算値: 220.27, [M+H]+ = 221.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.0, 12.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 155.65, 151.49, 136.09, 116.70, 114.67, 114.34, 99.18, 56.47, 55.98, 46.90, 41.65, 23.86.
(実施例24)
1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)ブタン-2-アミン(25)の調製
ステップ1:1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]ベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-メチルベンズアルデヒド(2g、11.10mmol、1当量)及びNH4OAc(1.71g、22.20mmol、2当量)の1-ニトロプロパン(16.81g、188.7mmol、16.84mL、17当量)中混合物を、115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～15/1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]ベンゼン(2.1g、8.36mmol、収率75%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24 (s, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.4 Hz, 6H), 2.86 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)ブタン-2-アミン(25)の調製
1,4-ジメトキシ-2-メチル-5-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]ベンゼン(2.7g、10.75mmol、1当量)のTHF(40mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(1.63g、42.98mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(2mL)を加えた。次いで30%NaOH水溶液2mLを加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、10分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-メチルフェニル)ブタン-2-アミン(1.4g、5.20mmol、収率48%、純度96.4%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.786分, MS計算値: 223.31, [M+H]+ = 224.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.05 (br. s, 3H), 6.82 (s, 2H), 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.22 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.75 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 0.99 - 0.81 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 150.96, 150.88, 124.88, 122.13, 113.93, 113.69, 55.82, 55.68, 52.22, 32.55, 24.69, 15.99, 9.45.
(実施例25)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(26)の調製
ステップ1:2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)ベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)のTol(30mL)中溶液に、ベンゼンチオール(2.70g、24.48mmol、2.50mL、2当量)、Pd2(dba)3(1.68g、1.84mmol、0.15当量)、Xantphos(1.06g、1.84mmol、0.15当量)及びDIEA(7.91g、61.21mmol、10.66mL、5当量)を加えた。溶液を110℃で3時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=40:1～10:1)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)ベンズアルデヒド(3g、10.94mmol、収率89%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.32 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 3.2, 6.8 Hz, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57 (s, 3H).
ステップ2:(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(フェニル)スルファンの調製
2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)ベンズアルデヒド(3g、10.94mmol、1当量)のニトロエタン(16.42g、218.71mmol、15.64mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(2.53g、32.81mmol、3当量)を加えた。溶液を110℃で3時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1～20:1)により精製して、(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(フェニル)スルファン(2.6g、7.85mmol、収率72%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.23 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.44 - 2.41 (m, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(26)の調製
(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(フェニル)スルファン(2.6g、7.85mmol、1当量)のTHF(50mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(1.19g、31.38mmol、4当量)を加えた。次いで溶液を20℃で30分間撹拌した。次いで混合物を60℃で4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(1.2mL)を加えた。次いで30%NaOH(1.2mL)を加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna c18 250mm×100mm×10μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:25%～45%、25分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(フェニルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(410mg、1.21mmol、収率15%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.052分, MS計算値: 303.42, [M+H]+ = 304.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 7.96 (br s, 3H), 7.38 - 7.22 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.67, 151.44, 134.69, 129.63, 129.36, 126.81, 125.57, 120.51, 115.14, 115.11, 56.36, 55.82, 46.79, 34.78, 18.07.
(実施例26)
1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(27)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.5g、3.67mmol、1当量)及び1-ブロモ-5-フルオロペンタン(2.48g、14.70mmol、4当量)のDME(10mL)中溶液に、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(41.22mg、36.74μmol、0.01当量)、ジクロロニッケル1,2-ジメトキシエタン(4.04mg、18.37μmol、0.005当量)、Na2CO3(778.79mg、7.35mmol、2当量)、4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジン(4.93mg、18.37μmol、0.005当量)及びビス(トリメチルシリル)シリル-トリメチルシラン(913.56mg、3.67mmol、1当量)を加え、青色光(34W LED)を照射しながら、反応物を25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:56%～86%;20分)により精製して、ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(800mg、1.92mmol、収率52%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ = 7.55 - 7.22 (m, 5H), 6.79 - 6.49 (m, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 1H), 3.95 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 - 3.62 (m, 6H), 2.90 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 1.84 - 1.67 (m, 2H), 1.62 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.32 (br s, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(27)の調製
ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(600mg、1.44mmol、1当量)のMeOH(10mL)及びNH3・H2O(1mL)中溶液に、N2下Pd(OH)2(800mg)を加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:15%～45%;8分)により精製して、1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(320mg、1.13mmol、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.098分, MS計算値: 283.38, [M+H]+ = 284.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 8.32 (br s, 3H), 6.69 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 3.70 (br s, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.83 (m, 1H), 2.66 - 2.50 (m, 2H), 1.61 (br d, J = 8.0 Hz, 4H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 151.31, 151.21, 130.97, 121.78, 114.35, 112.96, 83.34, 56.17, 55.92, 48.52, 36.56, 30.37, 30.18, 29.64, 25.10, 25.04, 18.50.
(実施例27)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(28)の調製
ステップ1:2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5g、20.40mmol、1当量)及びペンタン-1-チオール(2.76g、26.52mmol、1.3当量)のトルエン(50mL)中溶液に、N2下DIEA(7.91g、61.21mmol、10.66mL、3当量)、Pd2(dba)3(1.87g、2.04mmol、0.1当量)及びDPPF(1.13g、2.04mmol、0.1当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～30/1)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒド(3.5g、11.31mmol、収率55%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(ペンチル)スルファンの調製
2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒド(1.7g、6.33mmol、1当量)のニトロエタン(9.51g、126.7mmol、9.06mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(1.46g、19.00mmol、3当量)を加えた。混合物を加温し、110℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～50/1)により精製して、(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(ペンチル)スルファン(0.5g、1.48mmol、収率23%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.29 (s, 1H), 6.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(28)の調製
(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)(ペンチル)スルファン(1.3g、3.99mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(606.48mg、15.98mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物を0℃でH2O(1mL)及び30%NaOH水溶液1mLの添加によりクエンチし、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%;23分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-2-アミン(380mg、1.12mmol、収率28%、純度98.7%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.258分, MS計算値: 297.46, [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.06 (br s, 3H), 6.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 3.33 (s, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 1.58 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.25 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.51, 150.27, 123.95, 122.11, 114.27, 111.14, 56.21, 56.02, 46.84, 34.58, 30.54, 30.40, 28.00, 21.63, 17.86, 13.81.
(実施例28)
1-(4-イソペンチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(29)の調製
ステップ1:4-イソペンチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2g、8.16mmol、1当量)及びイソペンチルボロン酸(946.40mg、8.16mmol、1当量)のトルエン(20mL)中溶液に、K3PO4(5.20g、24.48mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(298.57mg、408.05μmol、0.05当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/0から4/1)により精製して、4-イソペンチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.7g、7.19mmol、収率88%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.97 - 10.86 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.41 (s, 3H), 4.34 (s, 3H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).
ステップ2:1-イソペンチル-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼンの調製
4-イソペンチル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.7g、7.19mmol、1当量)の1-ニトロエタン(15.75g、209.81mmol、15mL、29.18当量)中溶液に、NH4OAc(1.11g、14.38mmol、2当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に1時間加温した。完結した時点で、混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～50/1)により精製して、1-イソペンチル-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼン(1.4g、4.77mmol、収率66%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (td, J = 6.6, 13.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
ステップ3:1-(4-イソペンチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(29)の調製
1-イソペンチル-2,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]ベンゼン(1.4g、4.77mmol、1当量)のTHF(30mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(724.52mg、19.09mmol、4当量)を加えた。混合物を撹拌し、60℃に5時間加温した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いで撹拌しながらH2O(0.7mL)を滴下添加し、続いて30%NaOH水溶液(0.7mL)を滴下添加した。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、1-(4-イソペンチル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(350mg、1.13mmol、収率24%、純度97.9%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.264分, MS計算値: 265.39, [M+H]+ = 266.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.14 - 7.91 (m, 3H), 6.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 6H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 5.7, 13.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.01, 150.68, 129.97, 122.24, 114.02, 112.89, 55.90, 55.83, 46.93, 38.93, 34.77, 27.51, 27.47, 22.44, 17.84, 11.29.
(実施例29)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-メチルペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(30)の調製
ステップ1:ベンジル1-[2-[2,5-ジメトキシ-4-[(E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]フェニル]プロパン-2-イル]カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(500mg、1.22mmol、1当量)、[(E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]ボロン酸(235.09mg、1.84mmol、1.5当量)、K3PO4(779.84mg、3.67mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(179.21mg、244.93μmol、0.2当量)のジオキサン(20mL)及びH2O(2mL)中混合物を脱気し、次いでN2下80℃に3時間加熱した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EA=5:1)により精製して、生成物ベンジル1-[2-[2,5-ジメトキシ-4-[(E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]フェニル]プロパン-2-イル]カルバメート(340mg、収率67%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.91 (s, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.15 - 4.97 (m, 3H), 4.08 - 3.89 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 6H), 2.88 - 2.64 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.73 (td, J = 6.8, 13.3 Hz, 1H), 1.17 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-メチルペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(30)の調製
ベンジル1-[2-[2,5-ジメトキシ-4-[(E)-4-メチルペンタ-1-エン-1-イル]フェニル]プロパン-2-イル]カルバメート(500mg、1.21mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液に、N2下Pd(OH)2/Cを加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～45%;8分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(4-メチルペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(68mg、243.4μmol、収率20%、純度100%、HCl塩)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.347分, MS計算値: 279.22, [M+H]+ = 280.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 7.95 - 7.61 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.74 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 6.0, 13.2 Hz, 1H), 2.69 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.26 - 1.17 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.46, 151.21, 130.38, 122.63, 114.47, 113.52, 56.36, 56.32, 47.48, 38.84, 35.29, 30.36, 27.92, 27.73, 22.99, 18.42.
(実施例30)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-アミン(31)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(500mg、1.22mmol、1当量)、4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン(935.57mg、4.90mmol、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(13.74mg、12.25μmol、0.01当量)、ジクロロニッケル1,2-ジメトキシエタン(1.35mg、6.12μmol、0.005当量)、Na2CO3(259.60mg、2.45mmol、2当量)、dtbbpy(1.64mg、6.12μmol、0.005当量)及びTTMSS(304.52mg、1.22mmol、377.81uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下青色光(34W LED)を照射しながら、混合物を25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:52%～82%;20分)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(780mg、粗製物)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 5H), 6.63 (s, 2H), 5.05 (br s, 2H), 4.02 - 3.89 (m, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 6H), 2.88 - 2.60 (m, 4H), 2.19 - 1.98 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-アミン(31)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(580mg、1.32mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びCH3NH2(3mL、純度30%)中溶液に、Pd(OH)2(1g、7.12mmol、5.40当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下15℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)プロパン-2-アミン(500mg)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 - 6.62 (m, 2H), 3.78 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.52 (dd, J = 8.0, 12.9 Hz, 1H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 151.57, 151.17, 128.69, 127.73, 126.65, 114.04, 113.03, 56.05, 55.99, 47.30, 40.96, 33.50, 33.23, 29.28, 23.56, 22.30, 22.28.
(実施例31)
1-(4-ブトキシ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(33)の調製
ステップ1:4-ブトキシ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2g、8.16mmol、1当量)、ブタン-1-オール(1.21g、16.32mmol、1.49mL、2当量)、Pd(OAc)2(183.22mg、816.09μmol、0.1当量)、t-BuXphos(693.09mg、1.63mmol、0.2当量)及びCs2CO3(7.98g、24.48mmol、3当量)のトルエン(20mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージし、次いで混合物をN2雰囲気下80℃で16時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をH2O(20mL)中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1～1:1)により精製して、4-ブトキシ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1g、4.20mmol、収率51%)を黄色固体として得た。
ステップ2:(E)-1-ブトキシ-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼンの調製
4-ブトキシ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(0.9g、3.78mmol、1当量)のニトロエタン(10mL)中溶液に、NH4OAc(873.41mg、11.33mmol、3当量)を加えた。混合物を110℃で0.5時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル(100:1～0:1)で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、(E)-1-ブトキシ-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1g、3.39mmol、収率90%)を黄色固体として得た。
ステップ3:1-(4-ブトキシ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(33)の調製
(E)-1-ブトキシ-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1g、3.39mmol、1当量)のTHF(10mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージし、LiAlH4(514.06mg、13.54mmol、4当量)を0℃で加え、次いで混合物をN2雰囲気下60℃で6時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃でH2O(1mL)及び30%NaOH水溶液(1mL)の滴下添加によりクエンチし、固体が生成した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%;10分)により精製して、1-(4-ブトキシ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(520mg、1.84mmol、収率54%、純度94.7%、HCl塩)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.02 - 8.35 (m, 3 H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.62 - 6.68 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 3.82 - 3.92 (m, 3 H), 3.72 - 3.78 (m, 3 H), 3.66 - 3.71 (m, 3 H), 2.80 - 2.91 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 3 H), 0.86 - 0.98 (m, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.59, 147.99, 142.65, 116.02, 115.60, 99.32, 68.17, 56.46, 56.09, 47.05, 34.30, 30.98, 18.82, 17.77, 13.76.
(実施例32)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(3-メトキシプロピル)フェニル)プロパン-2-アミン(35)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.5g、3.67mmol、1当量)及び2-[(E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(2.18g、11.02mmol、2.34mL、3当量)のTHF(30mL)中混合物に、N2下25℃でK3PO4(1.56g、7.35mmol、2当量)及びBrettPhos Pd G3(333.04mg、367.39μmol、0.1当量)を一度に加えた。混合物を80℃で4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(600mg、1.50mmol、収率41%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.95 (s, 2H), 6.66 (br s, 1H), 6.27 (td, J = 6.4, 16.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 3H), 4.12 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 2H), 3.98 (br s, 1H), 3.89 - 3.69 (m, 6H), 3.40 (s, 3H), 2.73 (br d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(3-メトキシプロピル)フェニル)プロパン-2-アミン(35)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((E)-3-メトキシプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(300mg、751μmol、1当量)のTHF(4mL)中溶液に、N2下Pd(OH)2/Cを加えた。懸濁液を数回真空下で脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%;7分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(3-メトキシプロピル)フェニル)プロパン-2-アミン(151mg、497μmol、収率66%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.820分, MS計算値: 267.36, [M+H]+= 268.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 8.33 (br s, 3H), 6.70 (s, 2H), 3.79 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 3.70 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (br dd, J = 6.0, 13.1 Hz, 1H), 2.90 (br dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 1.85 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 2H), 1.40 (br d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 151.33, 151.29, 130.32, 122.02, 114.34, 113.08, 72.32, 58.54, 56.16, 55.90, 48.40, 36.55, 29.76, 27.00, 18.43
(実施例33)
2-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(36)の調製
ステップ1:4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)及びヘキシルボロン酸(1.59g、12.24mmol、1当量)のトルエン(50mL)中溶液に、N2下Pd(dppf)Cl2(448mg、0.612mmol、0.1当量)及びK3PO4(5.2g、24.48mmol、2当量)を加えた。混合物を110℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～30/1)により精製して、4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.6g、10.32mmol、収率84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.91 (d, J = 11.6 Hz, 6H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.54 - 1.45 (s, 6H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼンの調製
4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1g、3.99mmol、1当量)のニトロメタン(11.3g、185.12mmol、10mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(615.84g、7.99mmol、3当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に2時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～50/1)により精製して、(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(1g、3.44mmol、収率84%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.29 (d, J = 12.8, 1H), 7.79 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.63 (s, J = 8, Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:2-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(36)の調製
(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)ベンゼン(1g、3.41mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(517.46mg、13.64mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、11.5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物を0℃でH2O(1mL)続いて30%NaOH水溶液(1mL)の滴下添加によりクエンチし、次いで撹拌した後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%;23分)により精製して、2-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(270mg、0.99mmol、収率29%、純度97%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT=2.258分, MS計算値: 297.46, [M+H]+= 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 7.89 (br. s, 3H), 6.83 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.25 (d, J = 2.8 Hz, 6H),0.75(t , J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.51, 150.27, 123.95, 122.11, 114.27, 111.14, 56.21, 56.02, 46.84, 34.58, 30.54, 30.40, 28.00, 21.63, 17.86, 13.81.
(実施例34)
2-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(37)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(500mg、1.39mmol、1当量)、1-ブロモ-4-フルオロブタン(860.58mg、5.55mmol、597.62uL、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(15.57mg、13.88μmol、0.01当量)、ジクロロニッケル1,2-ジメトキシエタン(1.52mg、6.94μmol、0.005当量)、Na2CO3(294.22mg、2.78mmol、2当量)、dtbbpy(1.86mg、6.94μmol、0.005当量)及びTTMSS(345.13mg、1.39mmol、428.20uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージし、次いでAr雰囲気下青色光(34W LED)を照射しながら、混合物を25℃で10時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:47%～77%;20分)により精製して、tert-ブチル(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(870mg、粗製物)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 - 6.63 (m, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.54 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.64 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)
ステップ2:2-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(37)の調製
tert-ブチル(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(750mg、2.11mmol、1当量)のMeOH(20mL)中溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M、60mL、113.74当量)を加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮して、2-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(500mg、HCl塩)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ 7.83 (br s, 3H), 6.79 (s, 2H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.74 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.81 (br d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ 151.33, 151.27, 129.68, 123.40, 113.86, 113.58, 83.37, 56.33, 30.04, 29.64, 28.48, 25.73.
(実施例35)
2-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(38)の調製
ステップ1:4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5g、20.40mmol、1当量)及びブタン-1-チオール(2.76g、30.60mmol、3.28mL、1.5当量)のトルエン(50mL)中溶液に、N2下DIEA(7.91g、61.21mmol、10.66mL、3当量)、DPPF(1.13g、2.04mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.87g、2.04mmol、0.1当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に3時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～30/1)により精製して、4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(4g、15.73mmol、収率77%)を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.35 （s, 1H）7.24 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.89 - 3.92 (d, J = 12.4 Hz, 6H), 2.94 - 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.76 (m, 2H), 1.52 - 1.55 (m, 2H), 0.95 - 0.99 (m, 2H).
ステップ2:(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.5g、9.83mmol、1当量)のニトロメタン(12.0g、196.6mmol、10.62mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(2.27g、29.49mmol、3当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に3時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～3/1)により精製して、(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(1g、3.36mmol、収率34%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.14 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.95 - 2.98 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.73 (m, 2H), 1.51 - 1.53 (m, 2H), 0.96 - 0.99 (t, J = 14.8 Hz, 3H).
ステップ3:2-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(38)の調製
(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(1g、3.36mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(510.48mg、13.45mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加熱し、N2下60℃で3時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃で水0.5mL及び0℃で15%NaOHの溶液(1.5mL)の添加によりクエンチし、次いで0℃にて水(0.5mL)で希釈した。混合物を激しく撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%;23分)により精製して、2-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(0.26g、825μmol、収率25%、純度97%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.105分, MS計算値: 269.40, [M+H]+ = 270.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.02 (br s, 3H), 6.83 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 6H), 2.83 - 2.90 (m, 6H), 1.41 - 1.54 (m, 4H), 0.88 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.42, 150.42, 123.78, 122.74, 113.74, 111.19, 56.26, 56.11, 38.64, 30.51, 27.83, 21.42, 13.58.
(実施例36)
2-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(39)の調製
ステップ1:(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファンの調製
2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒド(1.8g、6.71mmol、1当量)のニトロメタン(8.19g、134.14mmol、7.25mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(1.55g、20.12mmol、3当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に0.2時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～50/1)により精製して、(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファン(1g、3.21mmol、収率48%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 3.91 (d, J = 18.8 Hz, 6H), 2.99 - 2.92 (m, 1H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.75 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 4H), 0.96 - 0.90 (m, 1H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
ステップ2:2-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(39)の調製
(E)-(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファン(1g、3.21mmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(487.54mg、12.85mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物を0℃でH2O(1mL)及び30%NaOH水溶液(1mL)の添加によりクエンチし、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%;10分)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(340mg、1.20mmol、収率37%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.201分, MS計算値: 283.43, [M+H]+ = 284.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.01 (br s, 3H), 6.83 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.00 - 2.87 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 1.57 (m, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.35, 150.37, 123.75, 122.69, 113.67, 111.18, 56.21, 56.06, 38.57, 30.59, 30.43, 28.05, 27.78, 21.68, 13.86.
(実施例37)
1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(40)の調製
ステップ1:4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
トルエン(50mL)中の4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5g、20.4mmol、1当量)、ヘキシルボロン酸(2.65g、20.4mmol、1当量)、Pd(dppf)Cl2(746mg、1.02mmol、0.05当量)及びK3PO4(8.66g、40.8mmol、2当量)を脱気し、次いでN2下110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100:1～50:1)により精製して、4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(4.2g、16.8mmol、収率82%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.69 - 2.60 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 6H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).
ステップ2:(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)ベンゼンの調製
4-ヘキシル-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.8g、7.2mmol、1当量)及びNH4OAc(1.11g、14.4mmol、2当量)の1-ニトロプロパン(24.9g、279.8mmol、25.0mL、38.9当量)中混合物を、115℃に1時間加温した。完結した時点で、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1)により精製して、(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1g、3.1mmol、収率43%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1H), 6.78 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 1.2, 14.4 Hz, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 3H), 1.45 - 1.25 (m, 11H), 0.97 - 0.85 (m, 3H).
ステップ3:1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(40)の調製
(E)-1-ヘキシル-2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)ベンゼン(1g、3.1mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(473mg、12.45mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.5mL)を滴下添加した。次いで30%NaOH水溶液(0.5mL)を滴下添加した。濾過可能な固体が生成するまで撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(380mg、1.15mmol、収率37%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.439分, MS計算値: 293.24, [M+H]+ = 294.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 7.96 (br s, 3H), 6.80 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.33 (s, 12H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 1.57 - 1.44 (m, 4H), 1.28 (s, 6H), 0.96 - 0.81 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.01, 150.71, 129.78, 122.16, 114.05, 113.01, 55.85, 52.22, 32.64, 31.12, 29.67, 29.57, 28.66, 24.78, 22.08, 13.97, 9.45.
(実施例38)
1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(41)の調製
ステップ1:(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5g、5.90mmol、1当量)の1-ニトロプロパン(10.5g、118mmol、10.5mL、20当量)中溶液に、NH4OAc(1.36g、17.7mmol、3当量)を加えた。混合物を110℃に加温し、3時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～30/1)により精製して、(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.0g、3.1mmol、収率52%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.95 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.94 (m, 2H), 1.69 - 1.75 (m, 2H), 1.50 - 1.58 (m, 2H), 1.28 - 1.32 (m, 3H), 0.95 - 0.99 (m, 3H).
ステップ2:1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(41)の調製
(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1g、3.1mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液に、N2下0℃でLiAlH4(467mg、12.3mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃にまで加熱し、N2下60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、撹拌した反応混合物を、0℃で水(0.5mL)、30%NaOHの溶液(0.5mL)及び0℃で水(0.5mL)を順次滴下添加することによりクエンチした。滑らかな固体が生成するまで、混合物を撹拌し、濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm×15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～50%、23分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(0.32g、1.1mmol、収率35%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.155分, MS計算値: 297.46, [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.05 (br s, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.75 (s, 6H) 3.22 - 3.25 (m, 1H), 2.89 - 2.92 (m, 2H), 2.8 - 2.82 (m, 2H), 1.40 - 1.57(m, 6H), 0.87 - 0.93 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.57, 150.23, 123. 97, 121.95, 114.36, 111.01, 56.21, 52.13, 38.64, 32.42, 30.44, 24.85, 21.37, 13.51, 9.44.
(実施例39)
1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(42)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(500mg、1.18mmol、1当量)、1-ブロモ-4-フルオロブタン(734mg、4.74mmol、510uL、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(13.3mg、11.8μmol、0.01当量)、ジクロロニッケル-1,2-ジメトキシエタン(1.3mg、5.9μmol、0.005当量)、Na2CO3(250.97mg、2.37mmol、2当量)、dtbbpy(1.6mg、5.9μmol、0.005当量)及びTTMSS(294mg、1.2mmol、366uL、1当量)のDME(4mL)中撹拌混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下青色光(34W LED)を照射しながら、混合物を25℃で10時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC([水(0.04%HCl)-ACN];B%:52%～82%、20分)により精製して、ベンジル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(610mg、1.5mmol、収率41%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.27 (s, 5H), 6.69 - 6.61 (m, 2H), 5.33 - 5.29 (m, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 5H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 1.84 - 1.61 (m, 6H), 0.99 - 0.92 (m, 3H).
ステップ2:1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(42)の調製
ベンジル(1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(510mg、1.22mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びCH3NH2(3mL、純度30%)中溶液に、Pd(OH)2(1g、7.12mmol、5.8当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下15℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(4-(4-フルオロブチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(300mg、1.0mmol、収率83%、純度96%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.70 - 6.65 (m, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 2H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.71 (br dd, J = 3.2, 6.3 Hz, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 151.56, 151.21, 114.04, 113.06, 84.97, 83.34, 56.09, 53.15, 30.32, 30.12, 29.74, 10.63.
(実施例40)
2-アミノ-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-1-オール(43i)の調製
ステップ1:(E)-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロプロパ-2-エン-1-オールの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3g、12.7mmol、1当量)及び2-ニトロエタノール(8.09g、89mmol、6.3mL、7当量)のAcOH(20mL)中混合物を、NH4OAc(1.96g、25.4mmol、2当量)で処理し、20℃で撹拌した。次いで混合物を加温し、90℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮し、氷水(20mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、(E)-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロプロパ-2-エン-1-オール(2g、6.47mmol、収率51%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 2.68 - 2.60 (m, 2 H), 1.65 - 1.55 (m, 2 H), 1.42 - 1.32 (m, 4 H), 0.92 (br t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:(E)-tert-ブチル((3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロアリル)オキシ)ジメチルシランの調製
(E)-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロプロパ-2-エン-1-オール(1.5g、4.9mmol、1当量)及びイミダゾール(660mg、9.7mmol、2当量)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でTBSCl(877mg、5.82mmol、713uL、1.2当量)を加えた。添加した後、混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物を濾過して、不溶の固体を除去した。濾液を真空で濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)により精製して、(E)-tert-ブチル((3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロアリル)オキシ)ジメチルシラン(0.8g、1.9mmol、収率39%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.48 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 2.68 - 2.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.57 (m, 2 H), 1.41 - 1.32 (m, 4 H), 0.92 (s, 9 H), 0.95 - 0.89 (m, 3 H), 0.16 (s, 6 H).
ステップ3:2-アミノ-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-1-オール(43i)の調製
(E)-tert-ブチル((3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-2-ニトロアリル)オキシ)ジメチルシラン(1.1g、2.6mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を、3回脱気してN2でパージした。0℃に冷却したこの撹拌溶液に、LiAlH4(394mg、10.4mmol、4当量)を加え、撹拌した混合物をN2雰囲気下60℃に30分間加温した。冷却した後、混合物を水(0.4mL)、15%NaOH溶液(0.4mL)及び水(0.4mL)を順次滴下添加することによりクエンチした。撹拌して滑らかな顆粒状混合物にした後、固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC([A:10mMのH2O中NH4HCO3;B:ACN]B%:25%～45%、8分)により精製して、2-アミノ-3-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-1-オール(300mg、1.05mmol、収率40%、純度98%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.116分, MS計算値: 281.20, [M+H]+ = 282.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.69 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.54 (dd, J = 4.0, 10.8 Hz, 1 H), 3.36 (dd, J = 6.4, 10.8 Hz, 1 H), 3.15 - 3.05 (m, 1 H), 2.76 (dd, J = 6.0, 13.3 Hz, 1 H), 2.65 - 2.54 (m, 3 H), 1.85 (br s, 3 H), 1.63 - 1.52 (m, 2 H), 1.41 - 1.29 (m, 4 H), 0.96 - 0.87 (m, 3 H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 151.39, 151.34, 130.46, 124.55, 113.99, 113.01, 66.30, 56.17, 56.12, 53.36, 35.15, 31.84, 30.22, 29.85, 22.59, 14.08.
(実施例41)
2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(44)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.2mmol、1当量)及びペンタン-1-チオール(1.66g、15.9mmol、1.3当量)のトルエン(30mL)中混合物に、N2下20℃でDIEA(4.75g、36.7mmol、6.40mL、3当量)、DPPF(679mg、1.22mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.12g、1.22mmol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を加温し、110℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EA=100:1～50:1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒド(3g、11.2mmol、収率91%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.88 (s, 1H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.17 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファンの調製
3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)ベンズアルデヒド(3g、11.2mmol、1当量)及びNH4OAc(1.72g、22.4mmol、2当量)のニトロメタン(20.5g、335mmol、30当量)中混合物を、115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:EA=80:1～60:1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファン(1.5g、4.82mmol、収率43%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 6H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 4H), 0.91 - 0.82 (m, 3H)
ステップ3:2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(44)の調製
LiAlH4(585mg、15.4mmol、6当量)のTHF(60mL)中溶液を、0℃で撹拌した。次いで(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(ペンチル)スルファン(800mg、2.57mmol、1当量)をTHF(5mL)中溶液として加えた。混合物を加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物にH2O(0.58mL)、30%NaOH水溶液(0.58mL)、次いでH2O(0.58mL)を順次滴下添加した。滑らかな顆粒状固体が生成するまで撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC([水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、10分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(170mg、599μmol、収率12%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.077分, MS計算値: 283.42, [M+H]+ = 284.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 8.37 (br s, 3H), 6.48 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 3.37 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.24 (m, 4H), 0.91 - 0.82 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 161.26, 137.41, 104.87, 56.37, 40.83, 34.41, 34.33, 34.22, 34.07, 30.93, 29.32, 22.28, 13.99.
(実施例42)
2-(3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(45)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ベンズアルデヒドの調製
(4-メトキシフェニル)メタンチオール(5.66g、36.7mmol、5.1mL、2当量)、4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(4.5g、18.4mmol、1当量)及びDIEA(4.75g、36.7mmol、6.4mL、2当量)のジオキサン(100mL)中混合物に、N2下15℃でXantphos(1.06g、1.84mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.68g、1.84mmol、0.1当量)を一度に加えた。混合物を110℃に加熱し、3時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EA=10:1～0:1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ベンズアルデヒド(4.5g、14.1mmol、収率77%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.91 (s, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.76 (s, 3H).
ステップ2:4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
3,5-ジメトキシ-4-((4-メトキシベンジル)チオ)ベンズアルデヒド(2g、6.28mmol、1当量)のDCE(10mL)中溶液に、0℃でTFA(14.3g、125.6mmol、9.3mL、20当量)を加えた。混合物を加温し、70℃で1時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。粗生成物4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.07g、粗製物)の黒色固体を、更には精製せずに次のステップに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.96 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 3.80 (s, 6H).
ステップ3:3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)ベンズアルデヒドの調製
粗製の4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.87g、9.43mmol、1当量)のDMF(100mL)中溶液に、N2雰囲気下4-メチルペンチルメタンスルホネート(3.40g、18.9mmol、2当量)及びK2CO3(11.7g、84.9mmol、9当量)を加えた。混合物を加温し、100℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、H2O(300mL)で希釈し、EA(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(300mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=15/1～0/1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)ベンズアルデヒド(620mg)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.94 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 6H), 3.68 - 3.61 (m, 8H), 2.96 - 2.89 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 14H), 1.32 - 1.19 (m, 15H), 0.90 (d, J = 6.4 Hz, 28H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 5H).
ステップ4:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-メチルペンチル)スルファンの調製
3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)ベンズアルデヒド(613mg、2.17mmol、1当量)のニトロメタン(6.62g、108.5mmol、5.9mL、50当量)中混合物に、N2下20℃でNH4OAc(335mg、4.34mmol、2当量)を一度で加えた。混合物を加温し、115℃で15分間撹拌し、次いで冷却し、濃縮して、残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=15/1～0:1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-メチルペンチル)スルファン(113mg、313μmol、収率14%、粗製物)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.97 (br d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.43 (td, J = 1.6, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.78 (br s, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 1.60 - 1.53 (m, 5H), 1.26 (s, 3H), 0.85 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
ステップ5:2-(3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(45)の調製
LiAlH4(660mg、17.4mmol、20当量)の分散液をTHF(20mL)中で撹拌し、N2下80℃に加温した。次いでTHF(5mL)中の(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-メチルペンチル)スルファン(283mg、870μmol、1当量)を滴下添加した。混合物を80℃で15分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、0℃でH2O(0.6mL)及びNaOH水溶液(3M)(0.6mL)を滴下添加することによりクエンチした。撹拌して滑らかな分散液にした後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～33%、7分)により精製して、所望の化合物2-(3,5-ジメトキシ-4-((4-メチルペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(18mg、69μmol、収率8%、純度89%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.163分, MS計算値: 297.1, [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.10 - 7.79 (m, 3H), 6.60 - 6.51 (m, 2H), 3.87 - 3.76 (m, 6H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 161.00, 139.52, 105.36, 56.43, 40.66, 37.68, 33.96, 33.78, 27.56, 27.35, 22.90.
ステップ6:4-メチルペンチルメタンスルホネートの調製
4-メチルペンタン-1-オール(5g、49mmol、6.17mL、1当量)及びEt3N(9.9g、98mmol、13.6mL、2当量)のDCM(100mL)中混合物に、N2下0℃でMsCl(8.41g、73.4mmol、5.7mL、1.5当量)を滴下添加した。混合物を15℃で12時間撹拌し、次いで反応混合物を15℃でH2O(50mL)の添加によりクエンチした。生成物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン300mL(100mL×3)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-メチルペンチルメタンスルホネート(7.1g、39.4mmol、収率81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 2H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(実施例43)
2-(4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(46)の調製
ステップ1:4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2g、8.16mmol、1当量)及び3-メチルブタン-1-チオール(1.11g、10.6mmol、1.32mL、1.3当量)のトルエン(20mL)中混合物に、N2下20℃でDIEA(3.16g、24.5mmol、4.3mL、3当量)、DPPF(452mg、817μmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(747mg、816μmol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を加温し、110℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～10:1)により精製して、4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.6g、5.96mmol、収率73%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 9.94 (s, 1H), 7.20 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz , 2H), 1.58 - 1.62(m, 1H), 1.24 - 1.29 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(イソペンチル)スルファンの調製
4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.8g、6.71mmol、1当量)及びNH4OAc(1.03g、13.4mmol、2当量)のニトロメタン(8.19g、134mmol、7.25mL、20当量)中混合物を撹拌し、115℃に1時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～10:1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(イソペンチル)スルファン(1.17g、3.76mmol、収率56%)をブロンズ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 2.92 (t, J = 8.0 Hz , 2H), 1.65 - 1.74(m, 1H), 1.37-1.43 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
ステップ3:2-(4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(46)の調製
(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(イソペンチル)スルファン(1.17g、3.76mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却した。得られた溶液に、N2下0℃でLiAlH4(570mg、15mmol、4当量)を一度で加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.6mL)を滴下添加し、30%NaOH水溶液(0.6mL)を滴下添加した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(HCl条件)により精製して、2-(4-(イソペンチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(210mg、657μmol、収率18%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.07 (br s, 3H), 6.58 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.07 (s, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 160.45, 139.06, 107.92, 104.95, 55.97, 38.16, 33.41, 31.04, 26.52, 22.13.
(実施例44)
2-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(47)の調製
ステップ1:4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5g、7.57mmol、1当量)及び1-ブロモ-4-フルオロブタン(1.76g、11.4mmol、1.22mL、1.5当量)のDMF(100mL)中混合物に、N2下25℃でK2CO3(10.46g、75.7mmol、10当量)を一度に加えた。混合物を100℃に加熱し、12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をH2O(200mL)で希釈し、EA(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1～5:1)により精製して、4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(176mg、582μmol、収率8%、純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.96 (s, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.98 (s, 6H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.56 (br s, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 2H).
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファンの調製
4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(200mg、734μmol、1当量)のニトロメタン(2.24g、36.7mmol、2mL、50当量)中混合物に、N2下20℃でNH4OAc(113mg、1.5mmol、2当量)を一度で加えた。混合物を加温し、115℃で15分間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣を分取TLC(SiO2、PE:EA=5:1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファン(124mg、354μmol、収率48%、純度90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ = 7.97 - 7.84 (m, 1H), 7.52 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 4.44 - 4.40 (m, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 1H), 4.10 - 4.03 (m, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 6H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.53 (m, 2H).
ステップ3:2-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(47)の調製
LiAlH4(241mg、6.3mmol、20当量)をN2下THF(15mL)に注意深く加え、次いで80℃に加温した。(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファン(100mg、317μmol、1当量)のTHF(2mL)中溶液を、LiAlH4溶液に滴下添加した。混合物を85℃で6時間撹拌した。完結した時点で、反応物を0℃に冷却した。撹拌した反応混合物に、0℃でH2O(0.3mL)を、続いて30%NaOH(0.3mL)を順次滴下添加した。滑らかな分散液が生成した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3um;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:1%～20%、8分)により精製して、所望の化合物2-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(8.5mg、33μmol、収率11%、純度96%)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.827分, MS計算値: 287.14, [M+H]+ = 288.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.04 - 7.87 (m, 3H), 6.58 (s, 2H), 4.45 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.42 (td, J = 7.2, 14.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 161.07, 139.71, 107.94, 105.43, 84.76, 83.15, 56.47, 39.13, 33.95, 33.12, 29.27, 29.07, 25.39.
(実施例45)
4-((4-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシフェニル)チオ)ブタン-1-オール(47i)の調製
ステップ1:4-((4-ヒドロキシブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.2mmol、1当量)、4-スルファニルブタン-1-オール(1.7g、15.9mmol、1.3当量)、DPPF(679mg、1.22mmol、0.1当量)、DIEA(4.75g、36.7mmol、6.40mL、3当量)及びPd2(dba)3(1.12g、1.22mmol、0.1当量)のトルエン(20mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージした。撹拌した混合物を加温し、N2雰囲気下110℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を水(100mL)で処理し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20/1～0/1)により精製して、4-((4-ヒドロキシブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.8g、10.4mmol、収率85%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ = 9.93 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.96 (s, 6H), 3.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 5H)
ステップ2:(E)-4-((2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)チオ)ブタン-1-オールの調製
4-((4-ヒドロキシブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.13g、11.6mmol、1当量)のCH3NO2(15mL)中溶液に、NH4OAc(1.78g、23.2mmol、2当量)を加えた。混合物を115℃で15分間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20/1～0/1)により精製して、(E)-4-((2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)チオ)ブタン-1-オール(1.09g、3.5mmol、収率30%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 3H), 1.65 - 1.57 (m, 3H)
ステップ3:4-((4-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシフェニル)チオ)ブタン-1-オール(47i)の調製
(E)-4-((2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)チオ)ブタン-1-オール(300mg、957μmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(218mg、5.7mmol、6当量)を加えた。混合物を80℃に加温し、80℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物に水(0.2mL)を滴下添加し、これを5分間撹拌した。次いで30%NaOH水溶液(0.2mL)を滴下添加し、撹拌した。撹拌した後、得られた分散液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:5%～30%、8分)により精製して、4-((4-(2-アミノエチル)-2,6-ジメトキシフェニル)チオ)ブタン-1-オール(25mg)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 6.54 (s, 2H), 4.86 (s, 6H), 3.87 - 3.83 (m, 6H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.43 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム -d) δ 160.80, 142.93, 107.23, 105.32, 67.50, 60.76, 56.35, 43.87, 33.62, 31.96, 26.27, 25.61.
(実施例46)
1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(48)の調製
ステップ1:(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.8g、7.1mmol、1当量)及びNH4OAc(1.09g、14.2mmol、2当量)の1-ニトロプロパン(14mL)中撹拌混合物を、3回脱気してN2でパージし、次いで混合物をN2雰囲気下100℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(0.7g、2.0mmol、収率29%、純度95%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.99 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.92 (s, 6H), 2.92 - 2.87 (m, 4H), 1.53 - 1.40 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(48)の調製
(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(0.7g、2.15mmol、1当量)のTHF(10mL)中撹拌溶液を、3回脱気してN2でパージし、次いでLiAlH4(327mg、8.6mmol、4当量)を0℃で加えた。次いで混合物をN2雰囲気下60℃に5時間加温した。完結した時点で、反応混合物を0℃で水(0.3mL)の滴下添加により、次いで0℃で30%NaOH水溶液(0.4mL)の滴下添加によりクエンチした。撹拌した後、得られた分散液を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～55%、10分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(280mg、815μmol、収率38%、純度97%、HCl)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.043分, MS計算値: 297.46, [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.08 (br s, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.33 (s, 3H), 2.97 - 2.75 (m, 2H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 1.34 (s, 4H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 - 0.73 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩); δ ppm 160.90, 138.84, 108.46, 106.09, 56.48, 53.36, 41.24, 41.11, 38.68, 33.17, 31.68, 25.34, 21.55, 13.98, 9.90.
(実施例47)
2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(49)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.0g、12.2mmol、1当量)、K3PO4(7.8g、36.7mmol、3当量)、ペンチルボロン酸(2.13g、18.4mmol、1.5当量)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジメトキシフェニル)フェニル]ホスファン(1.01g、2.45mmol、0.2当量)及びPd(OAc)2(275mg、1.22mmol、0.1当量)のトルエン(25mL)中混合物を撹拌し、N2下105℃に2時間加温した。混合物を80℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(2g、8.5mmol、収率69%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ = 9.91 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.34 (br dd, J = 3.6, 7.2 Hz, 4H), 0.94 - 0.86 (m, 3H).
ステップ2:(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼンの調製
3,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(2g、8.5mmol、1当量)及びNH4OAc(1.30g、16.9mmol、2当量)のニトロメタン(15.5g、254mmol、13.7mL、30当量)中混合物を、115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=80:1～60:1)上で精製して、(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼン(1.7g、6.1mmol、収率72%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ = 7.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.86 (s, 6H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.33 (br d, J = 3.2 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ3:2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミンの調製
(E)-1,3-ジメトキシ-5-(2-ニトロビニル)-2-ペンチルベンゼン(600mg、2.15mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(489mg、12.9mmol、6当量)を加えた。混合物を撹拌し、次いで60℃に5時間加温した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.5mL)を滴下添加し、混合物を撹拌した。次いで30%NaOH水溶液(0.5mL)を加え、混合物を撹拌した。撹拌して滑らかな分散液にした後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(500mg、収率89%)を白色固体として得た。この物質を次のステップに直接使用した。
ステップ4:2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(49)の調製
2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)エタンアミン(400mg、1.6mmol、1当量)及び2-メトキシベンズアルデヒド(65mg、477μmol、0.3当量)のDCE(10mL)中溶液に、AcOH(9.56mg、159μmol、0.1当量)を加えた。混合物を15℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.01g、4.77mmol、3当量)を加え、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、撹拌し、次いでDCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC([水(0.04%HCl)-ACN];B%:24%～54%、20分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(260mg、収率24%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.494分, MS計算値: 371.51, [M+H]+ = 372.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 9.54 - 9.23 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 2H), 4.16 (br s, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 6H), 3.63 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 4H), 0.89 (br t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 156.66, 130.12, 129.41, 119.22, 108.53, 102.28, 53.90, 30.10, 26.95, 20.80, 20.62, 12.15.
(実施例48)
2-(((4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)アミノ)メチル)フェノール(50)の調製
ステップ1:(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、11.8mmol、1当量)のニトロメタン(13mL)中混合物に、NH4OAc(1.82g、23.6mmol、2当量)を加え、混合物を加温し、N2雰囲気下115℃で0.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=50/1)により精製して、(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(2.2g、6.66mmol、収率56%、純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.98 - 7.94 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 3.94 (s, 6H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミンの調製
(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)スルファン(2g、6.73mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を、3回脱気してN2でパージした。LiAlH4(1.02g、26.9mmol、4当量)を0℃で加え、混合物を加温し、N2雰囲気下60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃で水(1mL)の滴下添加により、続いて0℃で30%NaOH水溶液(1mL)の滴下添加によりクエンチした。撹拌して滑らかな分散液にした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1～1/1)により精製して、2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(0.8g、2.67mmol、収率40%、純度90%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.59 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:2-(((4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)アミノ)メチル)フェノール(50)の調製
2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(0.3g、1.11mmol、1当量)、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(136mg、1.11mmol、118uL、1当量)及びNaBH3CN(105mg、1.67mmol、1.5当量)のMeOH(3mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージし、次いでN2雰囲気下25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を水(5mL)の添加によりクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3um;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:25%～45%、8分)により精製して、2-(((4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)アミノ)メチル)フェノール(150mg、348μmol、収率31%、純度96%、HCl)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.180分, MS計算値: 375.52, [M+H]+ = 376.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 10.25 (br s, 1H), 9.01 (br s, 2H), 7.40-7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.37 - 1.28 (m, 4H), 0.84 - 0.77 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 161.00, 156.52, 139.52, 132.08, 130.95, 119.56, 118.60, 115.87, 108.43, 105.33, 56.47, 47.76, 45.60, 41.35, 41.31, 41.27, 41.09, 33.18, 32.29, 31.67, 21.53, 13.98.
(実施例49)
2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(51)の調製
ステップ1:2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(51)の調製
2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)エタンアミン(300mg、1.06mmol、1当量)のMeOH(4mL)中溶液に、Et3N(1071mg、10.6mmol、10当量)を、続いて2-メトキシベンズアルデヒド(130mg、953μmol、0.9当量)を加えた。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでNaBH3CN(67mg、1.06μmol、1当量)を加えた。混合物を25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、MeOHを除去し、反応物をH2O(5mL)に希釈し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC([水(0.05%HCl)-ACN];B%:20%～40%、8分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)-N-(2-メトキシベンジル)エタンアミン(231mg、572μmol、収率48%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.340分, MS計算値: 403.22, [M+H]+ = 404.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 9.37 (ddd, J = 0.8, 4.8, 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 6.96 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 4.14 (br s, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (s, 3H), 3.12 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.17 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 161.31, 157.61, 137.88, 132.05, 131.48, 121.16, 118.00, 110.57, 109.59, 104.64, 56.38, 55.50, 47.36, 47.21, 34.07, 32.78, 30.95, 29.35, 22.31, 14.01.
(実施例50)
1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(52)の調製
ステップ1:4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.5g、14.3mmol、1当量)及びブタン-1-チオール(1.67g、18.6mmol、2.0mL、1.3当量)のトルエン(30mL)中混合物に、N2下20℃でDIEA(5.54g、43mmol、7.46mL、3当量)、DPPF(792mg、1.43mmol、0.1当量)及びPd2(dba)3(1.31g、1.43mmol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を110℃に加温し、2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=15/1～0/1)により精製して、生成物4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.5g、9.83mmol、収率69%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 9.97 - 9.91 (m, 1H), 7.07 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 1.55 - 1.37 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.3g、9.04mmol、1当量)のニトロエタン(16.97g、226mmol、16.16mL、25当量)中混合物に、N2下20℃でNH4OAc(1.39g、18.1mmol、2当量)を一度で加えた。混合物を115℃に加温し、2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=15/1～0/1)により精製して、生成物(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(2.1g、6.74mmol、収率75%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.10 - 7.99 (m, 1H), 6.60 (s, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(4-ブチルスルファニル-3,5-ジメトキシ-フェニル)プロパン-2-アミンの調製
(E)-ブチル(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.0g、3.21mmol、1当量)のTHF(30mL)中溶液を撹拌し、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(488mg、12.9mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を0℃でH2O(0.5mL)を滴下添加することにより、続いて30%NaOH水溶液(0.5mL)を滴下添加することによりクエンチした。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濾液を濃縮して、1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(1.13g、粗製物)を黄色油状物として得た。この物質を次のステップにそのまま使用した。
ステップ4:1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(52)の調製
1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(540mg、1.91mmol、1当量)及び2-メトキシベンズアルデヒド(156mg、1.14mmol、0.6当量)のDCE(20mL)中溶液に、N2下20℃でAcOH(12mg、191μmol、10.9uL、0.1当量)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。次いで混合物をN2下20℃でNaBH(OAc)3(1.21g、5.72mmol、3当量)を一度で処理した。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:25%～55%、10分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(337mg、587μmol、収率43%、純度100%、HCl)を灰白色油状物として得た。LCMS RT = 2.332分, MS計算値: 403.22, [M+H]+ = 404.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 9.16 - 8.92 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.2, 7.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 9H), 3.49 (br d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.26 (br dd, J = 4.4, 13.1 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 3H), 1.37 - 1.30 (m, 4H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.78 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 160.95, 158.00, 139.10, 132.01, 131.28, 120.88, 120.41, 111.57, 105.83, 56.50, 56.05, 55.01, 43.14, 39.19, 33.12, 31.67, 21.51, 16.11, 13.97.
(実施例51)
1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(53)の調製
ステップ1:1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(53)の調製
1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(440mg、1.39mmol、1当量、HCl)のMeOH(5mL)中混合物に、反応物のpHが約8になるまでEt3N(1.41g、13.9mmol、1.94mL、10当量)を加えた。次いで2-メトキシベンズアルデヒド(171mg、1.25mmol、0.9当量)を20℃で加えた。混合物を1時間撹拌し、次いでNaBH3CN(87.5mg、1.39mmol、1当量)で処理し、20℃で12時間撹拌した。反応物をH2O(5mL)に希釈し、濃縮して、MeOHを除去した。残渣をH2O(10mL)に希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:40%～70%、10分)により精製して、1-(4-ヘキシル-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(267mg、667μmol、収率48%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.90 - 8.51 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.38 (br s, 1H), 3.10 (dd, J = 4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J =10.4, 13.2 Hz, 1H), 1.49 d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 - 0.81 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.52, 150.84, 150.77, 131.39, 130.84, 129.96, 122.15, 120.42, 113.86, 113.09, 111.08, 55.90, 55.84, 55.57, 53.62, 33.13, 31.11, 29.65, 29.57, 28.63, 22.07, 15.67, 13.96.
(実施例52)
1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(54)の調製
ステップ1:4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3g、12.24mmol、1当量)、ブタン-1-チオール(1.44g、15.9mmol、1.70mL、1.3当量)、DPPF(679mg、1.22mmol、0.1当量)、DIEA(4.75g、36.7mmol、6.40mL、3当量)及びPd2(dba)3(1.12g、1.22mmol、0.1当量)のトルエン(20mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージした。得られた混合物を110℃に加温し、N2雰囲気下2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に水(100mL)を加え、水性相を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(60mL×1)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE/EA=20/1～0/1)により精製して、4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.38g、9.36mmol、収率76%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.37 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 2H), 1.59 - 1.48 (m, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(2.38g、9.36mmol、1当量)のニトロエタン(20mL)中溶液に、NH4OAc(1.44g、18.7mmol、2当量)を加えた。混合物を110℃に加温し、3時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1～0/1)により精製して、(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.68g、5.40mmol、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 1.2 Hz, 6H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.72 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミンの調製
(E)-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(1.58g、5.07mmol、1当量)のTHF(20mL)中溶液を0℃で撹拌し、LiAlH4(770mg、20.3mmol、4当量)で処理した。15℃で15分後、混合物を70℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、水(1mL)を滴下添加しながら撹拌した。約5分間撹拌した後、30%NaOH水溶液(1mL)を滴下添加し、撹拌して滑らかな分散液にした。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(1.56g、粗製物)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 3H), 3.81 - 3.77 (m, 3H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 5.2, 13.0 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ4:1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(54)の調製
1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(400mg、1.41mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(154mg、1.13mmol、0.8当量)のDCE(15mL)中撹拌溶液を、AcOH(8.5mg、141μmol、8.1uL、0.1当量)で処理した。混合物を20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.05g、4.94mmol、3.5当量)を加えた。混合物を20℃で10時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液(10mL)でpH=8に塩基性化し、DCM(50mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(0.05%NH3H2O+10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:45%～85%、10分)により精製して、1-(4-(ブチルチオ)-2,5-ジメトキシフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(260mg)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 3.88 - 3.61 (m, 11H), 2.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.64 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (qd, J = 7.2, 14.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ 157.63, 151.89, 151.66, 129.90, 128.16, 126.89, 122.50, 120.19, 114.12, 113.46, 110.00, 56.40, 56.09, 54.97, 51.59, 46.89, 38.04, 32.45, 31.24, 22.03, 20.15, 13.68.
(実施例53)
2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(55)の調製
ステップ1:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エニル]-5-ペンチル-ベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(2g、8.46mmol、1当量)のニトロエタン(15.75g、210mmol、15mL、25当量)中混合物に、20℃でNH4OAc(1.30g、16.9mmol、2当量)を加えた。次いで混合物を115℃に加温し、1.5時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=80:1～50:1)により精製して、(E)-1,4-ジメトキシ-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-5-ペンチルベンゼン(1.5g、5.11mmol、収率60%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 8.29 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.30 (m, 5H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミンの調製
(E)-1,4-ジメトキシ-2-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)-5-ペンチルベンゼン(1.5g、5.11mmol、1当量)のTHF(15mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、次いでLiAlH4(776mg、20.5mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.6mL)を滴下添加し、続いて30%NaOH水溶液(0.6mL)を滴下添加した。撹拌して滑らかな混合物にした後、固体を濾過し、濾液を濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(800mg、3.01mmol、収率59%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 6.73 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 5H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.41 - 1.17 (m, 7H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
ステップ3:2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(55)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(522mg、1.97mmol、1当量)、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(204mg、1.67mmol、178uL、0.85当量)及びAcOH(11.8mg、197μmol、11.3uL、0.1当量)のDCE(8mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.04g、4.92mmol、2.5当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:30%～60%、10分)により精製して、2-(((1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-イル)アミノ)メチル)フェノール(430mg、1.05mmol、収率54%、HCl)を茶褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 10.35 (s, 1H), 9.19 (d, J =4.8 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 3H), 3.15 (dd, J = 3.6, 12.8 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 2.52 - 2.49 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.35 - 1.21 (m, 4H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 156.11, 150.86, 150.76, 131.53, 130.23, 129.83, 122.42, 118.97, 118.31, 115.43, 113.81, 113.06, 55.89, 55.82, 53.26, 42.51, 33.06, 31.22, 29.64, 29.30, 21.98, 15.62, 13.94.
(実施例54)
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(56)の調製
ステップ1:(E)-1,4-ジメトキシ-2-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)-5-ペンチルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(2g、8.46mmol、1当量)の1-ニトロプロパン(10mL)中混合物に、20℃でNH4OAc(1.30g、16.9mmol、2当量)を加えた。次いで混合物を115℃に加温し、1.5時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～50:1)により精製して、(E)-1,4-ジメトキシ-2-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)-5-ペンチルベンゼン(1.5g、4.88mmol、収率58%)をオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 10.41 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.81 (s, 4H), 2.87 (mz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 5H), 1.36 (td, J = 3.6, 7.2 Hz, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 5H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミンの調製
(E)-1,4-ジメトキシ-2-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)-5-ペンチルベンゼン(1.5g、4.88mmol、1当量)のTHF(15mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、次いでLiAlH4(741mg、20mmol、4当量)を加えた。混合物を60℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。次いでH2O(0.6mL)を滴下添加し、続いて30%NaOH水溶液(0.6mL)を滴下添加した。滑らかな分散液が生成するまで混合物を撹拌し、固体を濾過し、濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミン(1g、3.58mmol、収率73%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.05 - 6.94 (m, 1H), 6.78 - 6.67 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 1H), 2.82 - 2.68 (m, 1H), 2.60 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 7.6, 12.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 4H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(56)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)ブタン-2-アミン(600mg、2.15mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(220mg、1.61mmol、0.75当量)及びAcOH(13mg、215μmol、12.3uL、0.1当量)のDCE(3mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(910mg、4.29mmol、2当量)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:40%～70%、10分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-ペンチルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(410mg、940μmol、収率48%、HCl)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.69 (br s, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.92 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.51 (td, J = 7.2, 14.8 Hz, 2H), 1.34 - 1.22 (m, 4H), 0.88 (td, J = 7.2, 11.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.56, 150.89, 150.79, 131.61, 130.83, 129.97, 122.21, 120.38, 119.58, 113.84, 113.08, 110.98, 58.46, 55.92, 55.78, 55.48, 43.29, 31.15, 30.61, 29.56, 29.23, 22.51, 21.92, 13.89, 9.13.
(実施例55)
N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(57)の調製
ステップ1:tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(3.8g、10.6mmol、1当量)、プロピルボロン酸(2.78g、31.7mmol、3当量)及びCs2CO3(10.31g、31.7mmol、3当量)の2-メチル-2-ブタノール(20mL)及びH2O(2mL)中撹拌混合物に、N2下20℃で[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(705mg、1.05mmol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を加温し、80℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～0/1)により精製して、tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェネチル)カルバメート(2.2g、6.80mmol、収率65%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 6H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.60 (sxt, J = 7.6 Hz, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 9H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミンの調製
tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェネチル)カルバメート(1.2g、3.71mmol、1当量)のDCM(12mL)中混合物に、N2下20℃でTFA(2.5mL)を一度で加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(800mg、収率87%)を茶褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.71 - 6.64 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 3.78 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.13 - 2.98 (m, 2H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 2H), 1.01 - 0.90 (m, 3H).
ステップ3:N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(57)の調製
2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(450mg、2.02mmol、1当量)及びベンズアルデヒド(160mg、1.51mmol、153uL、0.75当量)のDCE(5mL)中撹拌溶液に、AcOH(0.05mL)を加えた。20℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.28g、6.05mmol、3当量)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:37%～60%、7分)により精製して、N-ベンジル-2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(188mg、600μmol、収率30%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.277分, MS計算値: 313.20, [M+H]+ = 314.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 9.98 (br s, 2H), 7.57 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.06 (br s, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 6H), 3.22 - 3.00 (m, 4H), 2.52 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (qd, J = 7.2, 15.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 151.38, 151.10, 130.95, 130.40, 130.27, 129.32, 129.03, 122.41, 113.75, 112.82, 56.21, 55.74, 50.46, 45.33, 32.35, 27.84, 23.20, 14.07.
(実施例56)
2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(58)の調製
ステップ1:2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(58)の調製
2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(600mg、2.69mmol、1当量)及び2-フルオロベンズアルデヒド(267mg、2.15mmol、0.8当量)のDCE(5mL)中撹拌溶液に、AcOH(0.05mL)を加えた。20℃で1時間撹拌した後、NaBH(OAc)3(1.71g、8.06mmol、3当量)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:30%～50%、8分)により精製して、2-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-フルオロベンジル)エタンアミン(198mg、597μmol、収率22%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.296分, MS計算値: 331.19, [M+H]+ = 332.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 9.99 (br s, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.08 (br t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.52 (m, 2H), 4.37 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (d, J = 19.6 Hz, 6H), 3.29 - 3.01 (m, 4H), 2.64 - 2.44 (m, 2H), 1.57 (qd, J = 7.6, 15.0 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 162.59, 160.12, 151.39, 151.06, 132.72, 131.57, 131.49, 131.03, 125.05, 125.02, 122.23, 117.80, 117.66, 115.80, 115.59, 113.72, 112.86, 56.22, 55.80, 45.83, 43.22, 32.35, 27.99, 23.18, 14.09.
(実施例57)
4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(59)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
N2雰囲気下20℃で撹拌して、tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(1.5g、4.16mmol、1当量)及びZn(CN)2(342.3mg、2.91mmol、185uL、0.7当量)をジオキサン(10mL)に溶解し、XPhos Pd G3(529mg、625μmol、0.15当量)で処理した。次いで混合物を100℃に加温し、2時間撹拌した。完結した時点で、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～5:1)により精製して、tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(900mg、2.94mmol、収率71%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ = 6.97 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.85 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
ステップ2:4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリルの調製
tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(0.9g、2.94mmol、1当量)をDCM(10mL)に溶解し、20℃でTFA(3.08g、27mmol、2mL、9.2当量)で処理し、2時間撹拌した。完結した時点で、反応物を塩基性になるまで飽和Na2CO3水溶液で注意深く処理し、DCM(5mLx3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(410mg、2.0mmol、収率68%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 3H), 3.83 - 3.74 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 1.94 (br s, 2H).
ステップ3:4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(59)の調製
4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(410mg、2.0mmol、1当量)、ベンズアルデヒド(169mg、1.6mmol、161uL、0.8当量)及びAcOH(12mg、199μmol、11.4uL、0.1当量)のDCE(10mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.26g、5.96mmol、3当量)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:30%～60%、10分)により精製して、4-[2-(ベンジルアミノ)エチル]-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(95mg、321μmol、収率16%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (td, J = 4.0, 8.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.10 - 7.07 (m, 1H), 3.83 - 3.82 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 155.66, 151.47, 141.46, 137.39, 128.52, 128.38, 126.93, 114.92, 114.90, 97.82, 56.85, 56.61, 53.17, 48.63, 31.33.
(実施例58)
4-(2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(60)の調製
ステップ1:tert-ブチル(1-(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
Zn(CN)2(308mg、2.62mmol、166.2uL、0.7当量)及びtert-ブチル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.4g、3.74mmol、1当量)のジオキサン(10mL)中混合物を、XPhos Pd G3(475mg、562μmol、0.15当量)で処理した。混合物を撹拌し、100℃に12時間加温した。完結した時点で、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～5:1)により精製して、tert-ブチル(1-(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(850mg、2.65mmol、収率70.93%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 6.96 (s, 1H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.23 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 9H), 1.17 - 1.08 (m, 3H).
ステップ2:4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリルの調製
tert-ブチル(1-(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(850mg、2.65mmol、1当量)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、20℃でTFA(3.08g、27mmol、2mL、10当量)を加え、混合物を20℃で3時間撹拌した。完結した時点で、反応物を飽和Na2CO3水溶液(Na2CO3(1.5g))で注意深く処理し、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(410mg、1.86mmol、収率70%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J =3.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.91 - 3.88 (m, 4H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 3.40 - 3.29 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.20 - 1.16 (m, 1H), 1.19 - 1.15 (m, 3H).
ステップ3:4-(2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(60)の調製
4-(2-アミノプロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(230mg、1.04mmol、1当量)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルバルデヒド(62.7mg、418μmol、48uL、0.4当量)及びAcOH(6.3mg、104μmol、6.0uL、0.1当量)のDCE(5mL)中溶液を、20℃で1時間撹拌した。この溶液にNaBH(OAc)3(664mg、3.13mmol、3当量)を加え、混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=8に塩基性化し、DCM(5mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(中性条件)により精製して、4-(2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イルメチル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(50mg、141μmol、収率14%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.93 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 2.91 - 2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 0.95 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 155.47, 151.64, 147.01, 145.29, 136.81, 123.00, 122.23, 121.59, 117.15, 115.48, 114.92, 107.25, 56.83, 56.55, 52.18, 44.49, 38.06, 20.61.
(実施例59)
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(61)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(2g、4.90mmol、1当量)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、N2下プロピルボロン酸(517mg、5.9mmol、1.2当量)、K3PO4(3.12g、14.7mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(358mg、490μmol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃に加温し、12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～1/1)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.3g、3.50mmol、収率71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.37 - 7.28 (m, 5H), 6.67 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 6H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミンの調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(1.2g、3.23mmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液に、Pd(OH)2(454mg、323μmol、純度10%、0.1当量)を加えた。混合物を50℃に加温し、H2(15psi)下2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(0.75g、3.16mmol、収率98%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.68 (s, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 3.78 (d, J = 1.7 Hz, 4H), 3.80 - 3.75 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 5.2, 13.0 Hz, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.33 (s, 2H), 1.12 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(61)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(0.75g、3.16mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(387.2mg、2.84mmol、0.9当量)及びAcOH(380mg、6.32mmol、362uL、2当量)のDCE(20mL)中混合物を、0℃で1.5時間撹拌した。これにNaBH(OAc)3(2.01g、9.48mmol、3当量)を加え、混合物を0℃で1時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和Na2CO3水溶液でpH=9に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:30%～70%、10分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)プロパン-2-アミン(400mg、1.02mmol、収率32%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.338分, MS計算値: 357.49, [M+H]+ = 358.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 9.50 - 9.32 (m, 1H), 9.16 - 9.00 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (d, J = 14.0 Hz, 5H), 3.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 4.4, 13.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 10.0, 12.8 Hz, 1H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.51, 150.82, 150.78, 131.48, 130.60, 129.60, 122.46, 120.31, 119.91, 113.85, 113.16, 110.98, 55.86, 55.81, 55.52, 53.27, 42.43, 33.09, 31.72, 22.73, 15.55, 13.89.
(実施例60)
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)ブタン-2-アミン(63i)の調製
ステップ1:2,5-ジメトキシ-4-プロピルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2,5-ジメトキシベンズアルデヒド(5g、20.4mmol、1当量)及びプロピルボロン酸(2.33g、26.5mmol、1.3当量)のトルエン(50mL)中溶液に、K3PO4(12.99g、61.21mmol、3当量)及びPd(dppf)Cl2(746.43mg、1.02mmol、0.05当量)を加えた。混合物を110℃に加温し、12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/0から4/1)により精製して、2,5-ジメトキシ-4-プロピルベンズアルデヒド(3.65g、17.5mmol、収率86%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.88 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.37 (s, 3H), 4.30 (s, 3H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.45 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ2:1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-4-プロピルベンズアルデヒド(3.65g、17.5mmol、1当量)、1-ニトロプロパン(35.93g、403mmol、36mL、23当量)及びNH4OAc(2.70g、35mmol、2当量)の溶液を115℃に加温し、2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/0から4/1)により精製して、1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼン(2.0g、7.16mmol、収率41%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.26 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.87 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)ブタン-2-アミン(63i)の調製
1,4-ジメトキシ-2-[(E)-2-ニトロブタ-1-エン-1-イル]-5-プロピルベンゼン(2g、7.16mmol、1当量)のTHF(30mL)中溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(1.09g、28.6mmol、4当量)で処理した。混合物を85℃に加温し、6時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、次いで撹拌し、H2O(1.09mL)で滴下処理した。30%NaOH水溶液(1.09mL)を滴下添加し、滑らかな分散液が生成するまで撹拌を続けた。混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:20%～40%、8分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)ブタン-2-アミン(1.08g、3.63mmol、収率51%、純度97%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.107分, MS計算値: 251.36, [M+H]+ = 252.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 8.46 - 8.19 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.08 - 2.95 (m, 2H), 2.60 - 2.50 (m, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 151.06, 150.89, 130.86, 121.49, 114.09, 112.77, 76.89, 55.94, 55.68, 53.80, 33.96, 32.05, 25.14, 22.85, 13.80, 9.88.
(実施例61)
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(63)の調製
ステップ1:1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(63)の調製
1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)ブタン-2-アミン(1g、3.98mmol、1当量)、2-メトキシベンズアルデヒド(379mg、2.8mmol、0.7当量)及びAcOH(24mg、398μmol、23uL、0.1当量)のDCE(20mL)中溶液を、20℃で2.5時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(2.11g、9.95mmol、2.5当量)を加え、混合物を20℃で10時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=9に塩基性化し、DCM(10mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:19%～49%、20分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-プロピルフェニル)-N-(2-メトキシベンジル)ブタン-2-アミン(500mg、1.47mmol、収率37%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.405分, MS計算値: 371.51, [M+H]+ = 372.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 10.57 - 10.31 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 2.04 - 1.88 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.00 - 0.94 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 157.28, 151.52, 150.91, 131.75, 131.21, 131.06, 121.32, 121.14, 118.30, 114.47, 112.84, 110.23, 57.49, 56.21, 55.53, 55.18, 45.40, 32.73, 32.40, 23.21, 23.18, 14.12, 10.09.
(実施例62)
4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(64)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(2g、5.55mmol、1当量)、Zn(CN)2(456mg、3.89mmol、247uL、0.7当量)及びXphos Pd G3(705mg、833μmol、0.15当量)のジオキサン(30mL)中溶液を、100℃に加温し、1時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=10:1～3:1)上で精製して、tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(1.6g、5.22mmol、収率94%)を白色固体として得た。
ステップ2:4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリルの調製
tert-ブチル(4-シアノ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(1g、3.26mmol、1当量)及びTFA(4.62g、40.5mmol、3mL、12.4当量)のDCM(10mL)中溶液を、20℃で2時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をDCM(10mL)で溶解し、飽和Na2CO3水溶液でpH=9に塩基性化した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(580mg、2.81mmol、収率86%)を黄色油状物として得た。
ステップ3:4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(64)の調製
4-(2-アミノエチル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(570mg、2.76mmol、1当量)、2-ヒドロキシベンズアルデヒド(270.01mg、2.21mmol、234.79uL、0.8当量)及びAcOH(105mg、1.75mmol、0.1mL)のDCE(8mL)中溶液を、15℃で2時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(1.17g、5.53mmol、2当量)を加え、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、混合物を飽和NaHCO3水溶液でpH=9に塩基性化し、DCM(5mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Kromasil C18(250×50mm×10μm);移動相:[水(10mMのNH4HCO3)-ACN];B%:30%～60%、10分)により精製して、4-(2-((2-ヒドロキシベンジル)アミノ)プロピル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル(217mg、615.3μmol、収率22%、純度98.9%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 1.879分, MS計算値: 312.36, [M+H]+ = 313.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.19-7.15 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 2H), 6.83-6.76 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.95-2.87 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 157.74, 155.65, 151.44, 136.65, 129.07, 128.35, 124.57, 118.90, 117.16, 115.78, 114.99, 114.94, 97.99, 56.83, 56.62, 50.72, 48.07, 30.73.
(実施例63)
2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェニル)エタンアミン(67)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(3g、11.1mmol、1当量)、(Boc)2O(4.86g、22.3mmol、5.12mL、2当量)及びTEA(3.38g、33.4mmol、4.65mL、3当量)のDCM(30mL)中撹拌溶液を、3回脱気してN2でパージし、次いでN2雰囲気下60℃に1時間加温した。完結した時点で、反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、PE:EA=100:1～30:1)により精製して、tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(1.3g、3.52mmol、収率32%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 6.40 (s, 2 H), 4.61 (s, 1 H), 3.88 (s, 6 H), 3.39 (s, 2 H), 2.78 (t, J = 7.6 Hz, 4 H), 1.37 - 1.53 (m, 13 H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップ2:tert-ブチル(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(800mg、2.16mmol、1当量)のACN(8mL)中撹拌溶液に、NBS(424mg、2.38mmol、1.1当量)を加えた。混合物を20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃で飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。混合物をEA(4mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1～3/1)により精製して、tert-ブチル(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(800mg、1.78mmol、収率82%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 6.59 (s, 1 H), 4.64 (s, 1 H), 3.88 (d, J = 3.6, 6 H), 3.40 (m, 2 H), 2.964 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.37 - 1.53 (m, 13 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップ3:tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(700mg、1.56mmol、1当量)、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(1.18g、4.68mmol、1.31mL、純度50%、3当量)、Pd(PPh3)4(180.39mg、156.11μmol、0.1当量)及びK2CO3(647mg、4.7mmol、3当量)のジオキサン(10mL)中混合物を脱気し、次いで110℃に加温し、N2下3時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をH2O(20mL)中に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20:1～5:1)により精製して、tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェネチル)カルバメート(480mg、1.25mmol、収率80%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム -d) δ ppm 6.50 (s, 1 H), 4.48 - 4.70 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.33 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 2.83 - 2.89 (m, 2 H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.47 - 1.57 (m, 2 H), 1.42 - 1.47 (m, 11 H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
ステップ4:2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェニル)エタンアミン(67)の調製
tert-ブチル(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェネチル)カルバメート(480mg、1.25mmol、1当量)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(2.19g、19.22mmol、1.42mL、15当量)を加えた。混合物を15℃で4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:27%～32%、7分)により精製して、2-(4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシ-2-メチルフェニル)エタンアミン(300mg、1.06mmol、収率85%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.43 (s, 3 H), 6.60 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.13-3.21 (m, 4 H), 2.08 - 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.24 (s, 3H), 1.34 - 1.42 (m, 4 H), 0.833 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 160.74, 158.72, 135.69, 122.72, 116.31, 108.64, 60.69, 56.37, 39.88, 34.01, 32.18, 31.88, 21.97, 13.73, 12.01.
(実施例64)
2-(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(67i)の調製
ステップ1:2-(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(67i)の調製
tert-ブチル(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(100mg、223μmol、1当量)のDCM(2mL)中溶液に、TFA(2.00g、17.5mmol、1.30mL、79当量)を加えた。混合物を15℃で4時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:25%～55%、8分)により精製して、2-(2-ブロモ-4-(ブチルチオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(38mg、109.1μmol、収率49%、HCl)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.12 (s, 3 H), 6.91 (s, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.04 (s, 4 H), 2.08 - 2.19 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.34 - 1.41 (m, 4 H), 0.833 (t, J = 6.8 Hz, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 159.57, 157.84, 137.91, 116.72, 110.38, 110.00, 60.31, 56.30, 38.06, 33.80, 32.94, 31.28, 21.12, 13.44.
(実施例65)
1-(2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(68)の調製
ステップ1:2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(4g、16.9mmol、1当量)のMeCN(50mL)中混合物を、AlCl3(2.28g、17.1mmol、1.01当量)を含有するMeCN(50mL)の溶液に滴下添加した。得られた混合物を撹拌し、45℃に加温した。次いでNaI(3.81g、25.39mmol、1.5当量)を加え、混合物を80℃で2時間激しく撹拌した。完結した時点で、反応物を濃縮して、残渣を得た。残渣をEtOAc(30mL)に溶解し、2つの区別できる層が生成するまで(約1時間)激しく撹拌しながら、飽和酒石酸ジナトリウム水溶液30mLで処理した。水性相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和Na2S2O3水溶液(3mL×2)で最初に洗浄し、次いでブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3.70g、16.7mmol、収率98%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.78 (s, 1H), 9.84 - 9.79 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 3H), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.39 - 1.28 (m, 5H), 0.94 - 0.85 (m, 3H).
ステップ2:3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(4.1g、18.5mmol、1当量)及び無水AcONa(2.27g、27.7mmol、1.5当量)のAcOH(20mL)中溶液を、20℃で撹拌した。すべての固体が完全に溶解した後、AcOH(10mL)に溶解したBr2(3.10g、19.4mmol、999uL、1.05当量)の溶液を、20℃で(約30分)フェノール溶液に滴下添加し、混合物を2時間撹拌した。完結した時点で、反応物をH2O(10mL)に希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(4.8g、16mmol、収率86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 11.41 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 4H), 0.97 - 0.87 (m, 3H).
ステップ3:3-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
20℃で撹拌した3-ブロモ-2-ヒドロキシ-5-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(4.7g、15.61mmol、1当量)のDCM(100mL)中溶液に、N2雰囲気下NaOHの水溶液(1.04g、26.06mmol、H2O(35mL)中1.67当量)を加えた。激しく撹拌した後、Me2SO4(3.94g、31.21mmol、2.96mL、2当量)及びメチル(トリオクチル)アンモニウムクロリド(315.35mg、780.28μmol、358.36uL、0.05当量)を加えた。混合物を20℃で4時間撹拌した。完結した時点で、NaOHのペレット0.8gを、激しく撹拌した溶液中に加えることにより、過剰のMe2SO4を破壊した。20℃で10時間撹拌を続けた。層を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～5:1)により精製して、3-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドを得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.38 - 10.27 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 2H), 1.57 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 4H), 0.99 - 0.83 (m, 4H).
ステップ4:2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
3-ブロモ-2,5-ジメトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3.9g、12.37mmol、1当量)のジオキサン(20mL)中撹拌溶液に、N2下2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(9.32g、37.1mmol、10.4mL、純度50%、3当量)を加えた。K2CO3(5.13g、37.1mmol、3当量)及びPd(PPh3)4(1.43g、1.24mmol、0.1当量)を20℃で加え、反応物を110℃に3時間加温した。完結した時点で、反応物をH2O(10mL)に希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル:酢酸エチル=100:1～50:1)により精製して、2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチルベンズアルデヒド(1.4g、5.59mmol、収率45%)をオレンジ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 10.51 - 10.40 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 4H), 1.10 - 0.97 (m, 3H).
ステップ5:1,4-ジメトキシ-3-メチル-5-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-2-ペンチルベンゼンの調製
2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチルベンズアルデヒド(1.4g、5.59mmol、1当量)のニトロエタン(21g、280mmol、20mL、50当量)中撹拌溶液に、NH4OAc(862mg、11.2mmol、2当量)を加えた。混合物を115℃に加温し、1.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1,4-ジメトキシ-3-メチル-5-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-2-ペンチルベンゼン(1.58g、5.14mmol、収率92%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 8.26 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 3H), 3.70 - 3.61 (m, 3H), 2.70 - 2.61 (m, 2H), 2.44 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 0.96 - 0.88 (m, 3H).
ステップ6:1-(2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチル-フェニル)プロパン-2-アミン(68)の調製
1,4-ジメトキシ-3-メチル-5-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-2-ペンチル-ベンゼン(500mg、1.63mmol、1当量)のTHF(7mL)中混合物を、0℃に冷却した。LiAlH4(247mg、6.5mmol、4当量)を数回に分けて加えた。混合物を60℃に加温し、2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。反応混合物に水(0.25mL)を滴下添加し、これを5分間撹拌した。次いで30%NaOH水溶液0.25mLを加えた。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:25%～55%、20分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-3-メチル-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(185mg、662μmol、収率41%、HCl)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO - d6, HCl塩) δ = 8.22 (br s, 3H), 6.66 (s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 2.98 (dd, J = 5.2, 13.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 9.2, 13.3 Hz, 1H), 2.56 - 2.53 (m, 1H), 2.53 (br s, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.33 - 1.27 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO - d6, HCl塩) δ = 153.63, 150.94, 130.21, 129.60, 127.26, 110.82, 60.96, 56.15, 47.74, 35.41, 32.02, 28.92, 26.47, 22.41, 18.30, 14.36, 12.48.
(実施例66)
1-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(69)の調製
ステップ1:2-メトキシ-4-プロピルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(7g、32.55mmol、1当量)のトルエン(10mL)中撹拌溶液を、N2下K3PO4(13.82g、65.1mmol、1当量)、プロピルボロン酸(4.29g、49mmol、1.5当量)及びPd(dppf)Cl2(2.38g、3.26mmol、0.1当量)で処理した。混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～10:1)により精製して、2-メトキシ-4-プロピルベンズアルデヒド(3g、16.83mmol、収率52%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.40 (s, 1 H), 7.74 - 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.99 - 6.97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.62 - 2.74 (m, 2 H), 1.71 - 1.61 (m, 2 H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
ステップ2:2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-プロピルベンゼンの調製
2-メトキシ-4-プロピルベンズアルデヒド(1.4g、7.86mmol、1当量)及びNH4OAc(606mg、7.86mmol、1当量)のニトロエタン(10mL)中混合物を撹拌し、100℃に1時間加温した。完結した時点で、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=50:1～0:1)により精製して、2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-プロピルベンゼン(1g、4.25mmol、収率54%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ3:1-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(69)の調製
2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-プロピルベンゼン(1g、4.25mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(645mg、17.0mmol、4当量)を10分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を70℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、撹拌した混合物を0℃に冷却し、H2O(0.65mL)で滴下処理した。次いで30%NaOH水溶液(0.65mL)を滴下添加した。滑らかな分散液が生成した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Welch Xtimate C18 100×25mm×3μm;移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:5%～35%、8分)により精製して、1-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)プロパン-2-アミン(292mg、1.20mmol、収率28%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 0.649分, MS計算値: 207.3, [M+H]+ = 208.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 8.35 (br s, 3H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.62 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 5.2, 13.2 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.2, 13.2 Hz, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 157.35, 143.54, 131.21, 121.38, 120.50, 110.72, 55.19, 48.25, 38.12, 36.19, 24.50, 18.41, 13.89.
(実施例67)
2-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(70)の調製
ステップ1:2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロビニル]-4-プロピルベンゼンの調製
2-メトキシ-4-プロピルベンズアルデヒド(1.4g、7.86mmol、1当量)のニトロメタン(11.3g、185mmol、10mL、24当量)中溶液を、NH4OAc(1.21g、15.71mmol、2当量)で処理し、混合物を110℃で1時間撹拌した。完結した時点で、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=20:1～5:1)により精製して、2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロビニル]-4-プロピルベンゼン(1g、4.52mmol、収率58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.13 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 2.63 - 2.68 (m, 2 H), 1.72 - 1.63 (m, 2 H), 0.99 - 0.95 (m, 3 H).
ステップ2:2-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(70)の調製
2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロビニル]-4-プロピルベンゼン(600mg、2.71mmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液に、0℃でLiAlH4(411.7mg、10.9mmol、4当量)を10分かけて少しずつ加えた。得られた混合物を70℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。撹拌した混合物にH2O(0.4mL)を滴下添加した。次いで30%NaOH水溶液(0.4mL)を滴下添加した。撹拌して滑らかな分散液にした後、混合物を濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10μm;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、10分)により精製して、2-(2-メトキシ-4-プロピルフェニル)エタンアミン(170mg、740μmol、収率27%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.845分, MS計算値: 194.1, [M+H]+ = 195.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.28 (br s, 3H), 7.10 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.61 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.23 (br s, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.62 - 2.47 (m, 2H), 1.71 - 1.55 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.40, 143.64, 130.60, 121.75, 120.67, 110.83, 55.27, 39.86, 38.13, 29.09, 24.49, 13.85.
(実施例68)
1-(4-(エチルチオ)-2-メトキシフェニル)プロパン-2-アミン(71)の調製
ステップ1:4-(エチルチオ)-2-メトキシベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(3g、13.95mmol、1当量)、エタンチオール(2.6g、41.9mmol、3当量)、Pd2(dba)3(1.3g、1.39mmol、0.1当量)、dppf(771mg、1.39mmol、0.1当量)及びDIEA(5.4g、41.85mmol、3当量)のトルエン(30mL)中混合物をN2下撹拌し、110℃に3時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1～5/1)により精製して、4-(エチルチオ)-2-メトキシベンズアルデヒド(1.5g、7.64mmol、収率55%)を黄色固体として得た。
ステップ2:(E)-エチル(3-メトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファンの調製
4-(エチルチオ)-2-メトキシベンズアルデヒド(1.3g、6.62mmol、1当量)のニトロエタン(10mL)中溶液に、NH4OAc(1.02g、13.25mmol、2当量)を加えた。混合物を110℃に加温し、1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1～5/1)により精製して、(E)-エチル(3-メトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(0.8g、3.16mmol、収率48%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.19-7015 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.97 - 2.90 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).
ステップ3:1-(4-(エチルチオ)-2-メトキシフェニル)プロパン-2-アミン(71)の調製
(E)-エチル(3-メトキシ-4-(2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル)フェニル)スルファン(0.8g、3.16mmol、1当量)のTHF(20mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、次いでLiAlH4(719mg、19mmol、6当量)を0℃で少しずつ加えた。混合物を70℃に加温し、6時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。撹拌した混合物をH2O(1mL)で滴下処理した。次いで30%NaOH水溶液(1mL)を滴下添加した。混合物を撹拌して滑らかな分散液にし、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、20分)により精製して、1-(4-(エチルチオ)-2-メトキシフェニル)プロパン-2-アミン(350mg、1.31mmol、収率42%、純度98%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.881分, MS計算値: 225.35, [M+H]+ = 226.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 8.37 (br s, 3H), 7.28 - 7.11 (m, 1H), 6.87 - 6.85 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 3.15 - 3.11 (m, 1H), 2.98 - 2.96 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 1.39 (t, J = 9.2, 6.8 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.6, 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 157.62, 137.19, 131.75, 121.99, 120.87, 111.50, 55.44, 48.14, 36.17, 27.78, 18.45, 14.38.
(実施例69)
1-(2-メトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(72)の調製
ステップ1:2-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒドの調製
4-ブロモ-2-メトキシベンズアルデヒド(5g、23.3mmol、1当量)のTol(50mL)中溶液に、N2下ペンチルボロン酸(4.04g、34.9mmol、1.5当量)、K3PO4(9.87g、46.5mmol、2当量)及びPd(dppf)Cl2(1.70g、2.33mmol、0.1当量)を加えた。混合物を撹拌し、110℃に12時間加温した。完結した時点で、混合物を濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～10/1)により精製して、2-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3.8g、18.42mmol、収率79%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 10.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.68 - 2.62 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.31 (m, 4H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).
ステップ2:2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-ペンチルベンゼンの調製
2-メトキシ-4-ペンチルベンズアルデヒド(3.8g、18.42mmol、1当量)のニトロエタン(42g、560mmol、40mL、30.4当量)中溶液に、NH4OAc(2.84g、36.84mmol、2当量)を加えた。混合物を撹拌し、100℃に1時間加温した。完結した時点で、混合物を濃縮し、残渣をH2O(40mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1～10/1)により精製して、2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-ペンチルベンゼン(3.8g、14.43mmol、収率78%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.67 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 4H), 0.94 - 0.89 (m, 3H).
ステップ3:1-(2-メトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(72)の調製
2-メトキシ-1-[(E)-2-ニトロプロパ-1-エン-1-イル]-4-ペンチルベンゼン(1.5g、5.70mmol、1当量)のTHF(15mL)中溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(865mg、23mmol、4当量)を少しずつ加えた。撹拌した混合物を70℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却した。撹拌した混合物をH2O(0.9mL)次いで30%NaOH水溶液(0.9mL)で滴下処理した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで固体を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15μm);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:15%～45%、25分)により精製して、1-(2-メトキシ-4-ペンチルフェニル)プロパン-2-アミン(401mg、1.48mmol、収率26%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.181分, MS計算値: 235.37, [M+H]+ = 236.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.28 (br s, 3H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.34 (td, J = 6.0, 8.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 9.6, 12.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 1.55 (五重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 157.15, 142.75, 130.62, 121.81, 120.11, 110.93, 55.24, 46.73, 35.24, 34.64, 31.00, 30.62, 21.97, 17.62, 13.92.
(実施例70)
1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(73)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(400mg、980umol、1当量、4バッチ)、1-ブロモ-6-フルオロヘキサン(717mg、3.92mmol、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(11mg、9.8umol、0.01当量)、NiCl2.グライム(1.08mg、4.90umol、0.005当量)、Na2CO3(207.68mg、1.96mmol、2当量)、dtbbpy(1.31mg、4.90umol、0.005当量)及びTTMSS(244mg、980umol、302uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LED光に曝露しながら、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);移動相:[水(0.05%HCl)-ACN];B%:60%～85%、30分)により精製して、ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(667mg、1.54mmol、収率39%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.62 (s, 2H), 5.08 - 5.02 (m, 2H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 5H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 4H), 1.23 - 1.13 (m, 3H).
ステップ2:1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(73)の調製
ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(667mg、1.54mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びNH3.H2O(3mL)中溶液に、Pd(OH)2(1g、7.1mmol、5.4当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下15℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(430mg、1.44mmol、収率94%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.140分, MS計算値:297.21 [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.79 - 6.67 (m, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 3.02 - 2.98, (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 1.65 - 1.31, (m, 8H), 0.99 - 0.89 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151.45, 150.99, 128.87, 126.44, 114.36, 113.34, 85.07, 83.47, 56.28, 47.44, 41.01, 30.36, 30.16, 30.09, 30.00, 29.02, 25.03, 24.98, 23.95.
(実施例71)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(74)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(350mg、857umol、1当量、3バッチ)、5-ブロモ-1,1,1-トリフルオロペンタン(703mg、3.43mmol、4当量)、NiCl2.グライム(942ug、4.29umol、0.005当量)、Na2CO3(182mg、1.71mmol、2当量)、dtbbpy(1.15mg、4.29umol、0.005当量)、TTMSS(213mg、857umol、1当量)及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(9.62mg、8.57umol、0.01当量)のDME(3mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um、[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(500mg、964umol、収率38%、純度94.5%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.39 - 7.27 (m, 5H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.13 - 4.98 (m, 3H), 4.03 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 6H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.23 - 2.02 (m, 2H), 1.72 - 1.53 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(74)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(500mg、1.11mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びNH3.H2O(3mL)中溶液に、Pd(OH)2(1.25g、8.90mmol、8.1当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)プロパン-2-アミン(371mg、1.10umol、収率99%、純度95.5%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.165分, MS計算値: 319.18 [M+H]+ = 320.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.74 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.69 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 2.98 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.41 (m, 2H), 2.35 - 2.15 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ = 151.47, 151.00, 128.19, 126.75, 114.37, 113.46, 56.29, 56.25, 47.42, 32.55, 29.50, 28.99, 24.04, 21.63.
(実施例72)
1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(75)の調製
ステップ1:S-(5-フルオロペンチル)エタンチオエートの調製
1-ブロモ-5-フルオロペンタン(10g、59.2mmol、1当量)のDMF(100mL)中混合物に、N2下20℃でエタンチオ酸カリウム(10.13g、89mmol、1.5当量)を一度で加えた。混合物を20℃で4時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃でH2O(25mL)の添加によりクエンチし、次いで生成物をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、S-(5-フルオロペンチル)エタンチオエート(9g、55mmol、収率93%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.81 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.44 (m, 2H).
ステップ2:ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(330mg、781umol、1当量、3バッチ)、S-(5-フルオロペンチル)エタンチオエート(578mg、3.52mmol、4.5当量)、DPPF(43.3mg、78umol、0.1当量)及びK3PO4(166mg、781umol、1当量)のトルエン(2mL)及びアセトン(1mL)中混合物に、N2下20℃でPd(dba)2(44.93mg、78.14umol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を115℃に加温し、12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、次いで20℃でNH4Cl水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(700mg、1.40mmol、収率60%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.28 (m, 5H), 6.82 (s, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.90 - 4.78 (m, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 6H), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 3H).
ステップ3:1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(75)の調製
ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(600mg、1.29mmol、1当量)のMeCN(10mL)中混合物に、N2下0℃でTMSI(777mg、3.88mmol、3当量)を一度で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃で飽和NaHCO3水溶液(5ml)の添加によりクエンチした。混合物をEtOAc(3×5mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:17%～43%、7分)により精製して、1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(157mg、429.04umol、収率33.15%、HCl)を黄色固体として得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(NH4HCO3)-ACN];B%:25%～60%、8分)により更に精製して、1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(90mg、273umol、収率21%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.114分, MS計算値: 329.47 [M+H]+ = 330.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.81 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 8.8, 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 3H), 1.46 - 1.30 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 151.93, 151.84, 127.43, 122.06, 114.23, 114.00, 84.71, 83.07, 56.47, 56.15, 52.96, 38.58, 32.74, 30.37, 30.09, 29.90, 28.76, 24.54, 24.48, 10.62.
(実施例73)
1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(76)の調製
ステップ1:S-(5,5,5-トリフルオロペンチル)エタンチオエートの調製
エタンチオ酸カリウム(836mg、7.32mmol、1.5当量)のDMF(10mL)中混合物に、N2下20℃で5-ブロモ-1,1,1-トリフルオロペンタン(1g、4.88mmol、1当量)を一度で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃でH2O(25mL)の添加によりクエンチした。これをEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、S-(5,5,5-トリフルオロペンチル)エタンチオエート(900mg、4.50mmol、収率92%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (td, J = 7.2, 10.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.57 (m, 4H).
ステップ2:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(422mg、999umol、1当量)、S-(5,5,5-トリフルオロペンチル)エタンチオエート(800mg、4.00mmol、4当量)、DPPF(55.4mg、99.9umol、0.1当量)及びK3PO4(212mg、999umol、1当量)のTol(4mL)及びアセトン(2mL)中混合物に、N2下20℃でPd(dba)2(57.44mg、99.9umol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を115℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃でNH4Cl水溶液10mLの添加によりクエンチし、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:60%～90%,10分)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(280mg、522umol、収率52%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.51 - 7.27 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 3.78 (br d, J = 9.2 Hz, 6H), 2.89 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 4H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.26 (s, 4H), 1.12 (s, 2H), 1.03 - 0.91 (m, 3H).
ステップ3:1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(76)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(230mg、460.38umol、1当量)のMeCN(20mL)中混合物に、N2下0℃でTMSI(276mg、1.38mmol、188uL、3当量)を一度で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃でNaHCO3水溶液(5mL)の添加によりクエンチし、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:15%～40%、8分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(105mg、261umol、収率57%、HCl)を黄色固体として得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×50mm、15um);[水(NH4HCO3)-ACN];B%:30%～70%、8分)により更に精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(60mg、164.18umol、収率35.66%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.277分, MS計算値: 365.46 [M+H]+ = 366.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.02 - 2.86 (m, 3H), 2.81 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 7.6, 10.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d) δ = 152.25, 151.81, 128.22, 121.17, 114.72, 114.28, 56.46, 56.15, 52.91, 38.83, 33.52, 33.24, 32.67, 30.61, 28.24, 21.13, 21.10, 10.67.
(実施例74)
1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(77)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(400mg、947umol、1当量、3バッチ)、1-ブロモ-6-フルオロヘキサン(694mg、3.79mmol、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(10.6mg、9.47umol、0.01当量)、NiCl2.グライム(1.04mg、4.74umol、0.005当量)、Na2CO3(201mg、1.89mmol、2当量)、dtbbpy(1.3mg、4.74umol、0.005当量)及びTTMSS(236mg、947umol、292.21uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で6時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:55%～85%、20分)により精製して、ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(559mg、1.25mmol、収率44%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.12 - 7.02 (m, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 6H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 3H), 1.68 - 1.10 (m, 10H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(77)の調製
ベンジル(1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(559mg、1.25mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びMeNH2.H2O(3mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(1g、7.12mmol、8.8当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下15℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(361.6mg、1.16mmol、収率92.8%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.215分, MS計算値: 311.23 [M+H]+ = 312.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.50 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 6H), 2.77 - 2.56 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 4H), 1.41 - 1.12 (m, 8H), 0.91 - 0.81 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151.51, 151.01, 128.83, 126.54, 114.42, 113.37, 85.09, 83.48, 56.33, 56.30, 53.11, 38.92, 30.43, 30.37, 30.17, 30.11, 30.01, 29.04, 25.04, 24.99, 11.00.
(実施例75)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-アミン(78)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(400mg、947umol、1当量、4バッチ)、4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン(724mg、3.79mmol、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(10.6mg、9.47umol、0.01当量)、NiCl2.グライム(1.04mg、4.74umol、0.005当量)、Na2CO3(201mg、1.89mmol、2当量)、dtbbpy(1.27mg、4.74umol、0.005当量)及びTTMSS(236mg、947.2umol、292uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で6時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:55%～85%、20分)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(776mg、1.71mmol、収率46%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.05 (m, 5H), 6.72 (s, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 5H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 0.89 - 0.78 (m, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-アミン(78)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(776mg、1.71mmol、1当量)のMeOH(30mL)及びMeNH2.H2O(3mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(1g)を加えた。混合物をH2(15psi)下15℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(4,4,4-トリフルオロブチル)フェニル)ブタン-2-アミン(501mg、1.56mmol、収率92%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.149分, MS計算値: 319.18 [M+H]+ = 320.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.78 - 6.74 (m, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.74 - 1.70 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151.56, 151.01, 127.30, 127.15, 114.52, 113.44, 56.33, 56.29, 53.08, 38.95, 32.90, 32.63, 30.47, 29.03, 22.50, 11.00.
(実施例76)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-アミン(79)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
5-ブロモ-1,1,1-トリフルオロペンタン(641mg、3.13mmol、4当量)、ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(330mg、781umol、1当量、3バッチ)、NiCl2.グライム(859ug、3.91umol、0.005当量)、Na2CO3(166mg、1.56mmol、2当量)、dtbbpy(1.05mg、3.91umol、0.005当量)、TTMSS(194mg、781.41umol、241uL、1当量)及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(8.77mg、7.81umol、0.01当量)のDME(3mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(500mg、973umol、収率42%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.52 - 7.27 (m, 5H), 6.75 - 6.51 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 6H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 - 2.02 (m, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 6H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-アミン(79)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(400mg、856umol、1当量)のMeOH(30mL)及びMeNH2.H2O(3mL)中溶液に、Pd(OH)2/C(1g、7.1mmol、8.3当量)を加えた。混合物をH2(15psi)下20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)ブタン-2-アミン(230mg、690umol、収率81%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.237分, MS計算値: 333.39 [M+H]+ = 334.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.4 Hz, 6H), 2.74 (dt, J = 2.4, 5.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 7.6, 13.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.16 (m, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.28 (m, 1H), 1.23 - 1.10 (m, 1H), 0.91 - 0.77 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ ppm 151.51, 151.01, 128.15, 126.79, 114.40, 113.46, 56.31, 56.24, 53.08, 38.92, 30.44, 29.50, 29.00, 21.63, 21.60, 10.97.
(実施例77)
2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(80)の調製
ステップ1:4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒドの調製
KOH(1.58g、28.2mmol、3.8当量)のMeOH(20mL)中溶液に溶解した4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.47g、7.42mmol、1当量)の混合物に、1-ブロモ-5-フルオロペンタン(1.88g、11.1mmol、1.5当量)を加えた。混合物を55℃で16時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をHCl水溶液(1M)の添加によりpH=6～7にしてクエンチした。混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から0/1)により精製して、4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5g、5.24mmol、収率71%)を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.94 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 6H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74 - 1.46 (m, 7H).
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5-フルオロペンチル)スルファンの調製
ニトロメタン(17.0g、278mmol、15mL、53当量)に溶解した4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(1.5g、5.24mmol、1当量)の混合物に、NH4OAc(808mg、10.5mmol、2当量)を加えた。混合物を115℃で20分間撹拌した。完結した時点で、残渣をH2O(10mL)で処理した。水性相をDCM(3×5mL)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3/1から1/1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5-フルオロペンチル)スルファン(670mg、2.03mmol、収率39%)を黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 6H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.75 - 1.50 (m, 6H).
ステップ3:2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(80)の調製
(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5-フルオロペンチル)スルファン(620mg、1.88mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却した。この撹拌溶液に、LiAlH4(572mg、15.1mmol、8当量)を少しずつ加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、水(0.6mL)で滴下処理し、5分間撹拌した。次いで30%NaOH水溶液0.6mLを滴下添加した。滑らかな分散液が生成するまで混合物を撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:5%～20%、8分)により精製して、2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(274mg、754umol、収率40%、HCl)を白色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 302.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 8.74 - 7.94 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.28 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.86 - 2.69 (m, 2H), 1.75 - 1.56 (m, 2H), 1.50 (d, J = 3.2 Hz, 4H); 13CNMR (400MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 161.26, 137.73, 109.28, 104.95, 84.77, 83.14, 77.25, 56.43, 34.30, 33.80, 30.07, 29.87, 29.16, 24.27, 24.22.
(実施例79)
2-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)エタンアミン(81)の調製
ステップ1:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファンの調製
3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)ベンズアルデヒド(1.5g、4.87mmol、1当量)のニトロメタン(27.2g、445mmol、24mL、91当量)中混合物に、NH4OAc(750mg、9.73mmol、2当量)を加えた。混合物を115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から10/1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファン(1g、2.64mmol、収率54%)を黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J=13.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 6H), 2.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H).
ステップ2:2-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)エタンアミン(81)の調製
(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファン(900mg、2.56mmol、1当量)のTHF(15mL)中撹拌溶液を、0℃に冷却した。次いでLiAlH4(583mg、15.4mmol、6当量)を少しずつ加えた。混合物を60℃に加温し、5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、撹拌しながらH2O(0.4mL)で、続いて30%NaOH水溶液(0.4mL)で滴下処理した。撹拌して滑らかな分散液にした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%,10分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)エタンアミン(270mg、835umol、収率33%、HCl)を白色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 324.0; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.16 (br s, 3H), 6.60 (s, 2H), 3.81 - 3.79 (m, 6H), 3.06 (s, 2H), 2.91 - 2.87 (m, 1H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 2.39 - 2.34 (m, 2H), 1.53 - 1.46 (m, 2H);
13CNMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 161.30, 140.44, 105.33, 56.46, 33.93, 32.33, 21.84, 21.82.
(実施例79)
2-(3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(82)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)ベンズアルデヒドの調製
4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(736mg、3.71mmol、1当量)及びKOH(3.40g、60.6mmol、16.3当量)のMeOH(20mL)中混合物に、5-ブロモ-1,1,1-トリフルオロペンタン(1.14g、5.57mmol、1.5当量)を加えた。混合物を25℃で16時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物をHCl水溶液(1M)の添加によりpH=6～7にしてクエンチした。H2O(10mL)で希釈した後、混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過した。濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から0/1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)ベンズアルデヒド(840mg、2.61mmol、収率70.19%)を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.95 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 3.97 (s, 6H), 2.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 - 1.97 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H).
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルファンの調製
CH3NO2(17g、278mmol、15mL)に溶解した3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)ベンズアルデヒド(840mg、2.61mmol、1当量)及びNH4OAc(402mg、5.22mmol、2当量)の撹拌混合物を、N2で3回パージし、次いで加温し、N2雰囲気下115℃で15分間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=10/1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルファン(730mg、2.00mmol、収率77%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.51 - 1.62 (m, 11 H), 1.63 - 1.75 (m, 2 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.92 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 3.94 (s, 6 H), 6.72 (s, 2 H), 7.60 (d, J = 13.57 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 13.57 Hz, 1 H).
ステップ3:2-(3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(82)の調製
LiAlH4(155.82mg、4.11mmol、6当量)のTHF(50mL)中溶液を、60℃に加温した。次いで(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロビニル)フェニル)(5,5,5-トリフルオロペンチル)スルファン(250mg、684umol、1当量)のTHF(4ml)中溶液を滴下添加した。混合物をN2雰囲気下60℃で1時間撹拌した。完結した時点で、混合物を0℃に冷却し、撹拌しながらH2O(2mL)を滴下添加してクエンチした。次いで滑らかな分散液が生成するまで、撹拌しながら30%NaOH水溶液(2mL)を滴下添加した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:15%～45%、10分)により精製して、2-(3,5-ジメトキシ-4-((5,5,5-トリフルオロペンチル)チオ)フェニル)エタンアミン(200mg、593umol、収率43%、HCl)を白色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 1.36 - 1.47 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 2 H), 2.10 - 2.25 (m, 2 H), 2.71 (t, J=6.91 Hz, 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 2 H), 3.06 (s, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 6 H), 6.59 (s, 2 H), 8.15 (br s, 3 H); 13CNMR (400MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 20.67, 20.70, 28.22, 32.49, 33.03, 33.91, 56.45, 105.38, 107.72, 126.79, 129.54, 139.93, 160.98, 161.10.
(実施例80)
1-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(83)の調製
ステップ1:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファンの調製
4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(900mg、3.30mmol、1当量)及びNH4OAc(510mg、6.61mmol、2当量)の1-ニトロプロパン(8.98g、101mmol、9.00mL、30.5当量)中撹拌混合物を、115℃に2時間加温した。完結した時点で、混合物を冷却し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から3/1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファン(600mg、1.75mmol、収率53%)を黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.98 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.54 - 4.32 (m, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 6H), 2.97 - 2.83 (m, 4H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.35 - 1.27 (m, 3H).
ステップ2:1-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(83)の調製
(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4-フルオロブチル)スルファン(500mg、1.46mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液を、0℃に冷却した。これにLiAlH4(332mg、8.74mmol、6当量)を少しずつ加えた。混合物を60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を冷却し、撹拌しながらH2O(0.5mL)を、続いて30%NaOH水溶液(0.5mL)を滴下添加してクエンチした。分散液を撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、10分)により精製して、1-(4-((4-フルオロブチル)チオ)-3,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(160mg、507umol、収率35%、HCl)を白色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 316.1; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.14 (br s, 3H), 6.62 (s, 2H), 4.45 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.73 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.56 (五重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13CNMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 160.98, 139.09, 107.93, 106.08, 84.75, 83.14, 56.48, 53.34, 38.66, 33.10, 29.27, 29.07, 25.37, 25.32, 9.90.
(実施例81)
1-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(84)の調製
ステップ1:3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)ベンズアルデヒドの調製
4-メルカプト-3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(3.7g、18.7mmol、1当量)及びKOH(1.05g、18.7mmol、1当量)をMeOH(15mL)に溶解した。これに4-ブロモ-1,1,1-トリフルオロブタン(5.35g、28.0mmol、1.5当量)を加えた。混合物を撹拌し、55℃に5時間加温した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、HCl水溶液(1M)の添加によりpH=6～7にしてクエンチした。次いで混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から5/1)により精製して、3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)ベンズアルデヒド(4.7g、17.3mmol、収率93%)を黄色固体として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 9.92 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 2H).
ステップ2:(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファンの調製
3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)ベンズアルデヒド(1.5g、4.87mmol、1当量)の1-ニトロプロパン(24g、269mmol、24mL、55.3当量)中溶液を、NH4OAc(750mg、9.7mmol、2当量)で処理した。混合物を加温し、115℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=100/1から10/1)により精製して、(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファン(1g、2.64mmol、収率54%)を黄色油状物として得た。1HNMR (400MHz, クロロホルム-d) δ = 7.98 (s, 1H), 6.61 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 6H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 3H).
ステップ3:1-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(84)の調製
(E)-(2,6-ジメトキシ-4-(2-ニトロブタ-1-エン-1-イル)フェニル)(4,4,4-トリフルオロブチル)スルファン(900mg、2.37mmol、1当量)のTHF(10mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、LiAlH4(540.15mg、14.2mmol、6当量)で少量ずつ処理した。混合物を加温し、60℃で5時間撹拌した。完結した時点で、混合物を冷却し、次いでH2O(0.5mL)を、続いて30%NaOH水溶液(0.5mL)を滴下添加してクエンチした。撹拌して滑らかな分散液にした後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 250×50mm×10um;移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:10%～40%、10分)により精製して、1-(3,5-ジメトキシ-4-((4,4,4-トリフルオロブチル)チオ)フェニル)ブタン-2-アミン(280mg、797umol、収率34%、HCl)を白色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z [M+H]+ 352.1; 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.00 (br s, 3H), 6.62 (s, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 6H), 3.35 (s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13CNMR (400MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 161.23, 139.58, 106.84, 106.00, 56.47, 53.31, 32.26, 31.43, 25.36, 21.83, 21.81, 9.86
(実施例82)
1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(85)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(400mg、980umol、1当量、2バッチ)、S-(5-フルオロペンチル)エタンチオエート(483mg、2.94mmol、3当量)、DPPF(54.3mg、98umol、0.1当量)及びK3PO4(208mg、980umol、1当量)のトルエン(3mL)及びアセトン(1.5mL)中混合物に、N2下20℃でPd(dba)2(56.3mg、98umol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を撹拌し、115℃に12時間加温した。完結した時点で、反応混合物を冷却し、20℃でNH4Cl水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、次いでEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(700mg、1.43mmol、収率73%、純度99.6%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 7.44 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.62 (m, 6H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.66 (m, 2H), 1.80 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(85)の調製
ベンジル(1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-イル)カルバメート(450mg、1.00mmol、1当量)のMeCN(5mL)中撹拌溶液に、N2下0℃でTMSI(601mg、3.00mmol、409uL、3当量)を一度で加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を20℃で飽和NaHCO3水溶液(5mL)の添加によりクエンチし、混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(HCl)-ACN];B%:20%～50%、10分)により精製して、1-[4-(5-フルオロペンチルスルファニル)-2,5-ジメトキシ-フェニル]プロパン-2-アミン(270mg、760umol、収率76%、純度99%、HCl)を黄色固体として得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna[水(NH4HCO3)-ACN];B%:15%～45%、8分)により更に精製して、1-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)プロパン-2-アミン(202mg、634umol、収率83%)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.041分, MS計算値: 315.45 [M+H] + = 316.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.84 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.49 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 5.2, 12.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 8.0, 13.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 4H), 1.62 - 1.56 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d δ = 151.91, 151.81, 127.42, 124.83, 122.10, 114.25, 113.98, 84.69, 83.05, 56.47, 56.12, 47.18, 41.02, 32.74, 30.09, 29.89, 28.76, 24.53, 24.48, 23.60.
(実施例83)
2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(86)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
S-(5-フルオロペンチル)エタンチオエート(547.10mg、3.33mmol、4当量)、tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(300mg、833umol、1当量、3バッチ)、DPPF(46.2mg、83.3umol、0.1当量)及びK3PO4(177mg、833umol、1当量)のトルエン(3mL)及びアセトン(1.5mL)中混合物に、N2下20℃でPd(dba)2(47.9mg、83.2umol、0.1当量)を一度で加えた。混合物を115℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、tert-ブチル(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(800mg、1.83mmol、収率73%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 4H), 1.62 - 1.57 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2:2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(86)の調製
tert-ブチル(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(750mg、1.87mmol、1当量)のMeOH(15mL)中溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M、5.36mL、11.5当量)を加えた。混合物を20℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、2-(4-((5-フルオロペンチル)チオ)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(690mg、1.84mmol、収率98%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.043分, MS計算値: 301.42 [M+H] + = 302.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 8.09 (br s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.01 - 2.88 (m, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ = 151.83, 150.87, 124.00, 123.29, 114.14, 111.71, 85.00, 83.39, 56.68, 56.54, 30.98, 29.92, 29.73, 28.44, 28.25, 24.52, 24.47.
(実施例84)
2-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(87)の調製
ステップ1:tert-ブチル(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(354mg、983umol、1当量、2バッチ)、1-ブロモ-6-フルオロヘキサン(720mg、3.93mmol、4当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(11mg、9.83umol、0.01当量)、NiCl2.グライム(1.08mg、4.92umol、0.005当量)、Na2CO3(208mg、1.97mmol、2当量)、dtbbpy(1.32mg、4.92umol、0.005当量)及びTTMSS(245mg、983umol、303uL、1当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);移動相:[水(0.04%HCl)-ACN];B%:55%～85%、20分)により精製して、tert-ブチル(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(535mg、1.40mmol、収率71%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.68 - 6.61 (m, 2H), 4.77 - 4.64 (m, 1H), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.8 Hz, 6H), 3.40 - 3.28 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.43 - 1.39 (m, 2H).
ステップ2:2-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(87)の調製
tert-ブチル(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(530mg、1.39mmol、1当量)のMeOH(10mL)中溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M、30.8mL)を加えた。混合物を15℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、2-(4-(6-フルオロヘキシル)-2,5-ジメトキシフェニル)エタンアミン(409mg、1.28mmol、収率92%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.095分, MS計算値: 283.19 [M+H] + = 284.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 8.02 - 7.92 (m, 3H), 6.79 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.33 (m, 1H), 3.73 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.99 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 1.68 - 1.47 (m, 4H), 1.41 - 1.26 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.32, 151.27, 130.11, 123.29, 113.84, 113.53, 85.09, 83.48, 56.36, 39.23, 30.37, 30.18, 30.03, 29.02, 28.47, 25.04, 24.99.
(実施例85)
2-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)エタンアミン(88)の調製
ステップ1:tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェネチル)カルバメートの調製
tert-ブチル(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェネチル)カルバメート(350mg、972umol、1当量、3バッチ)、5-ブロモ-1,1,1-トリフルオロペンタン(797mg、3.89mmol、4当量)、NiCl2.グライム(1.07mg、4.86umol、0.005当量)、Na2CO3(206mg、1.94mmol、2当量)、dtbbpy(1.30mg、4.86umol、0.005当量)、TTMSS(242mg、972umol、300uL、1当量)及びビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(10.9mg、9.72umol、0.01当量)のDME(4mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。次いでAr雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を15℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18(250×70mm、15um);[水(0.04%HCl)-ACN];B%:50%～80%、20分)により精製して、tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェネチル)カルバメート(1g、2.22mmol、収率76%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ = 6.65 - 6.64 (m, 2H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 3.78 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 3.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 - 2.11 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).
ステップ2:2-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)エタンアミン(88)の調製
tert-ブチル(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェネチル)カルバメート(950mg、2.34mmol、1当量)のMeOH(30mL)中溶液に、0℃でHCl/MeOH(4M、10mL、17当量)を加えた。混合物を20℃で10時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濃縮して、2-(2,5-ジメトキシ-4-(5,5,5-トリフルオロペンチル)フェニル)エタンアミン(700mg、2.05mmol、収率87%、HCl)を灰白色固体として得た。LCMS RT = 2.124分, MS計算値: 305.34 [M+H] + = 306.1; 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 8.32 (br s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.30 - 3.17 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ = 151.31, 151.22, 130.21, 122.34, 113.82, 112.90, 56.08, 55.89, 39.82, 33.43, 29.86, 29.59, 29.14, 21.67, 21.64.
(実施例86)
1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(89)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(100mg、237umol、1当量、6バッチ)、1-ブロモ-5-フルオロペンタン(320mg、1.89mmol、8当量)、Na2CO3(50mg、474umol、2当量)、NiCl2.グライム(260ug、1.18umol、73uL、0.005当量)、TTMSS(59mg、237umol、73uL、1当量)、ビス[3,5-ジフルオロ-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]イリジウム(1+)4-tert-ブチル-2-(4-tert-ブチル-2-ピリジル)ピリジンヘキサフルオロホスフェート(2.66mg、2.37umol、0.01当量)及びdtbbpy(318ug、1.18umol、0.005当量)のDME(6mL)中混合物を、3回脱気してArでパージした。Ar雰囲気下34W青色LEDに曝露しながら、混合物を25℃で12時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 100×30mm×5um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:60%～90%、10分)により精製して、ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(200mg、458umol、収率32%、純度98.8%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.37 - 7.29 (m, 4H), 6.64 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.39 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ2:1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(89)の調製
ベンジル(1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(200mg、464umol、1当量)及びPd/C(50mg、46umol、純度10%、0.1当量)のMeOH(4mL)中混合物を、水素風船下30℃で30分間撹拌した。次いでMeNH2(0.8mL)を反応混合物に加えた。次いで混合物を25℃で2時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Luna 80×30mm×3um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:20%～50%、8分)により精製して、1-(4-(5-フルオロペンチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(130mg、389.38umol、収率84.02%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.167分, MS計算値: 297.41 [M+H]+ = 298.1; 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 8.40 - 8.32 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.57 - 3.43 (m, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.83 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.13 - 1.04 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, クロロホルム-d, HCl塩) δ ppm 151.354, 151.236, 130.750, 122.151, 114.410, 112.928, 85.009, 83.377, 56.221, 55.937, 53.965, 34.309, 30.389, 30.203, 29.678, 25.319, 25.121, 10.105.
(実施例87)
1-(4-(2-エトキシエチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(90)の調製
ステップ1:ベンジル(E)-(1-(4-(2-エトキシビニル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(2g、4.74mmol、1当量)、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.41g、7.10mmol、1.5当量)、Cs2CO3(6.17g、18.94mmol、2.37mL、4当量)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(386.75mg、473.58umol、0.1当量)の1,4-ジオキサン(15mL)及びH2O(5mL)中混合物を、3回脱気してN2でパージし、次いで混合物をN2雰囲気下80℃で2時間撹拌した。完結した時点で、混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=20/1から0/1)により精製して、ベンジル(E)-(1-(4-(2-エトキシビニル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(1.27g、3.07mmol、収率65%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.92 - 1.04 (m, 3 H) 1.23 - 1.31 (m, 1 H) 1.35 (t, J =7.00 Hz, 3 H) 1.42 - 1.66 (m, 4 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 3.69 - 3.82 (m, 8 H) 3.93 (q, J =7.00 Hz, 2 H) 4.83 - 4.96 (m, 1 H) 5.00 - 5.09 (m, 2 H) 6.02 (d, J =13.01 Hz, 1 H) 6.61 - 6.75 (m, 2 H) 7.08 (d, J =13.01 Hz, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 4 H).
ステップ2:1-(4-(2-エトキシエチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(90)の調製
ベンジル(E)-(1-(4-(2-エトキシビニル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(1g、2.42mmol、1当量)のMeOH(10mL)中溶液に、N2雰囲気下Pd/C(300mg、純度10%)を加えた。懸濁液を3回脱気してH2でパージした。混合物をH2(15psi)下20℃で1時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、メタノール(3×20mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:1%～30%、7分)により精製して、1-(4-(2-エトキシエチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-アミン(322.60mg、1.01mmol、収率42%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 1.893分, MS計算値: 281.20 [M+H]+ =282.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 0.91 (t, J =7.52 Hz, 3 H), 1.07 - 1.13 (m, 3 H), 1.46 - 1.56 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 4 H), 3.19 - 3.30 (m, 1 H), 3.43 (q, J = 7.01 Hz, 2 H), 3.50 (t, J = 7.34 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 3.67 Hz, 6 H), 6.85 (d, J = 6.36 Hz, 2 H), 8.03 (br s, 3 H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6, HCl塩) δ ppm 151.488, 151.416, 126.472, 123.323, 114.592, 114.187, 69.874, 65.592, 56.420, 56.316, 52.650, 40,683, 33.101, 30.616, 25.243, 15.638, 9.926.
(実施例88)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-アミン(91)の調製
ステップ1:メチル4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(2g、4.74mmol、1当量)のMeOH(80mL)及びDMF(20mL)中溶液に、TEA(1.44g、14.21mmol、1.98mL、3当量)及びPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(580mg、710umol、0.15当量)を加えた。次いで混合物をCO(50psi)下80℃で40時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を濾過し、次いで濾液をEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～8:1)により精製して、メチル4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエート(1.6g、3.69mmol、収率77%、純度92%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31 - 7.21 (m, 5H), 6.74 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.56 - 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
ステップ2:メチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエートの調製
メチル4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエート(1.3g、3.24mmol、1当量)のMeOH(13mL)及びTHF(5mL)中溶液に、Pd/C(323.82umol、0.1当量)を加えた。次いで混合物をH2(15psi)下25℃で1時間撹拌した。次いでBoc2O(706.74mg、3.24mmol、743.93uL、1当量)を加え、混合物を25℃で1時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:0～8:1)により精製して、メチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエート(0.7g、1.91mmol、収率59%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.31 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 2.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
ステップ3:tert-ブチル(1-(4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
メチル4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-2,5-ジメトキシベンゾエート(700mg、1.9mmol、1当量)のTHF(10mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃でLiAlH4(145mg、3.81mmol、2当量)を加えた。混合物を撹拌し、20℃に3時間加温した。完結した時点で、反応混合物を酢酸エチル(5ml)及びMeOH(5ml)の滴下添加によりクエンチし、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:0～8:1)により精製して、tert-ブチル(1-(4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(150mg、433umol、収率22%、純度98%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.38 (s, 11H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
ステップ4:tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル(1-(4-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(150mg、442umol、1当量)のTHF(3mL)中溶液に、N2下20℃でNaH(40mg、663umol、純度40%、1.5当量)及び1-ブロモプロパン(82mg、663umol、60uL、1.5当量)を加えた。次いで混合物を58℃で16時間撹拌した。完結した時点で、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を注意深く加えることにより反応混合物をクエンチした。混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1、Rf=0.2)により精製して、tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(60mg、154umol、収率35%、純度98%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 6.95 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.38 (s, 10H), 0.96 (q, J = 7.3 Hz, 6H).
ステップ5:1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-アミン(91)の調製
tert-ブチル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(40mg、105umol、1当量)のEtOAc(0.5mL)中溶液に、HCl/EtOAc(4M、0.5mL、19.1当量)を加えた。混合物を20℃で3時間撹拌した。完結した時点で、混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:1%～35%,7分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-アミン(2.2mg、7.2umol、収率7%、純度91.8%、HCl)を白色固体として得た。分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10um;移動相:[水(NH4HCO3)-ACN];B%:25%～55%、8分)により2回目の精製を行って、1-(2,5-ジメトキシ-4-(プロポキシメチル)フェニル)ブタン-2-アミン(0.67mg、2.38umol、収率31%、純度100%)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.039分, MS計算値: 281.39 [M+H]+ = 282.1; 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 7.01 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.81 (d, J = 2.9 Hz, 6H), 3.50 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 5.8, 13.1 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(実施例89)
1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-アミン(94)の調製
ステップ1:ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメートの調製
ベンジル(1-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(2g、4.74mmol、1当量)及びペンタン-1-チオール(987mg、9.47mmol、2当量)のトルエン(14mL)中溶液に、N2雰囲気下DIEA(673mg、5.21mmol、907uL、1.1当量)、DPPF(525mg、947.2umol、0.2当量)及びPd2(dba)3(434mg、474umol、0.1当量)を加えた。混合物を110℃で2.5時間撹拌した。完結した時点で、反応混合物を酢酸エチル(3×10mL)と水(10mL)との間で分配した。合わせた有機相をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EA=100:1～50:1)により精製して、ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(1.04g、2.20mmol、収率46%、純度94.2%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 2.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 3H).
ステップ2:1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-アミン(94)の調製
ベンジル(1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-イル)カルバメート(600mg、1.35mmol、1当量)及びチオアニソール(1.67g、13.46mmol、1.59mL、10当量)のTFA(6mL)中溶液を、50℃に2時間加熱した。完結した時点で、反応混合物を濃縮してTFAを除去し、次いで水(8mL)を加え、混合物をPE(2×10mL)で抽出してチオアニソールを除去し、水相を凍結乾燥して、粗生成物を得た。粗製物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 80×40mm×3um;移動相:[水(HCl)-ACN];B%:30%～50%、7分)により精製して、1-(2,5-ジメトキシ-4-(ペンチルチオ)フェニル)ブタン-2-アミン(194mg、558umol、収率41%、純度100%、HCl)を白色固体として得た。LCMS RT = 2.314分, MS計算値: 311.48 [M+H]+ = 312.1; 1H NMR (400MHz, CD3OD, HCl塩) δ ppm 6.94 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.46 - 3.36 (m, 1H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75 - 1.60 (m, 4H), 1.50 - 1.32 (m, 4H), 1.07 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CD3OD, HCl塩) δ ppm 150.95 150.76, 129.51, 122.38, 113.98, 113.11, 55.84, 46.93, 34.78, 31.78, 22.77, 17.84, 13.96.
(実施例90)
5-HT2A受容体結合
5-HT2A受容体のケタンセリン結合部位における、開示化合物の結合親和性を放射リガンド結合実験において決定した。結果はTable 1(表1)に要約されている。開示化合物は5-HT2A受容体に対して大きな結合親和性を示した。
方法:
5-HT2A受容体放射リガンド結合。WuXi AppTec(Hong Kong)社から入手した[3H]ケタンセリンを用いて、文献から適応した方法を使用し、Table 2(表2)に記載されている条件下で、放射リガンド結合実験において、5-HT2A受容体に対する試験化合物の親和性を決定した。
(実施例91)
5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、及び5-HT1A受容体における機能活性
いくつかの5-HT受容体サブタイプ(5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、及び5-HT1A)における開示化合物の機能活性を、Ca2+流動アッセイにおいて決定した。結果はTable 3(表3)に要約されている。試験したすべての化合物は、5-HT2A受容体において高い有効性のアゴニスト活性を示したが、その活性の効力は特定の化合物に応じて約1000倍の範囲にわたり異なった。対照的に、開示化合物のいずれも、5-HT1A受容体において5μM未満のEC50を示したものはなく、この分子のスキャフォールドの、5-HT1Aよりも5-HT2Aに対する高い選択性を実証した。5-HT2B及び5-HT2C受容体を上回る5-HT2A受容体に対する選択性は、通常より穏やかで、対象となる特定の化合物に依存したが、いくつかの興味深い観察が見られた。アレーンの4位での置換基(式(I)のR1)の性質は、5-HT2受容体サブタイプの全域で選択性を制御するのに重要であった。例えば、化合物23、4、及び5からなる下位系列において、5-HT2B及び5-HT2Cを上回る5-HT2Aに対する選択性は、アルキル鎖がn-ペンチルからn-ヘプチルへと延長されるにつれて増加した。対照的に、この位置への4-フルオロブチル基の導入は、化合物2の場合のように、5-HT2Cの方を好む選択性へと劇的にシフトさせた(例えば、化合物23及び2と比較)。アミンへの置換基アルファの性質(式(I)のR5)もまた5-HT2受容体サブタイプ選択性の重要なモジュレーターであることが判明した。例えば、この位置でエチル基を有する化合物は、多くの場合メチル又は水素をこの位置で保持するこれらの同等物と比較して(例えば、化合物7対23、40対4、及び41対3を比較)、5-HT2Aに対してかなりより選択的であることが判明した。更に、この置換基の立体化学はまた5-HT2サブタイプの選択性に対して大きな作用を有した。例えば、4ent2は、4ent1と比べて、5-HT2Bよりも5-HT2Aに対してずっとより選択的であった。これは、4ent2が5-HT2Bにおいてほとんどすべてのアゴニスト活性が欠如しており、その一方で4ent1は強力な及び効果的なアゴニストであったためである。
方法:
5-HT2A、5-HT2B、及び5-HT1A受容体における機能アッセイ。WuXi AppTec(Hong Kong)社において、FLIPRCa2+流動アッセイを使用して、これらの標準的プロトコルに従い5-HT2A、5-HT2B、及び5-HT1A受容体におけるアゴニスト活性を決定した。簡単に説明すると、目的の受容体を発現する、安定的にトランスフェクトした細胞(5-HT2A及び5-HT2Bに対してHEK293;5-HT1Aに対してCHO細胞)を培養し、384ウェルプレートにプレーティングし、37℃及び5%CO2で終夜インキュベートした。250mM プロベネシドの1mL FLIPRアッセイ緩衝液中溶液を新しく調製した。これを蛍光色素(Fluo-4 Direct(商標))と合わせて、最終アッセイ濃度2.5mMを生成した。化合物を10ポイントに対して1:3.16希釈し、750nLを、30μLアッセイ緩衝液と共に、ECHOを使用して384ウェル化合物プレートに加えた。次いで、蛍光色素をアッセイ緩衝液と共に、最終容量40μLまでアッセイプレートに加えた。細胞板を37℃及び5%CO2で50分間インキュベートし、化合物プレートと共にFLIPR Tetraに配置した。次いで、10μLの基準化合物及び化合物を化合物プレートから細胞板へと移し、蛍光のシグナルを読み取った。
5-HT2C受容体における機能アッセイ。Eurofins DiscoverX(Fremont、CA)において、FLIPR Ca2+流動アッセイを使用して、これらの標準的プロトコルに従い、5-HT2C受容体におけるアゴニスト活性を決定した。簡単に説明すると、ヒト5-HT2C受容体を発現する、安定的にトランスフェクトした細胞を培養し、384ウェルプレートにプレーティングし、37℃及び5%CO2で終夜インキュベートした。HBSS/20mM Hepes中の1×色素、1×添加剤A、及び2.5mMプロベネシドからなる、1×Dye Loading Buffer内でアッセイを実施した。プロベネシドを新しく調製した。試験前、細胞に色素をロードし、37℃で30～60分間インキュベートした。色素をロード後、細胞をインキュベーターから取り出し、10μLのHBSS/20mM Hepesを加えた。3×ビヒクルをアッセイ緩衝液に含めた。細胞を室温で30分間、暗所でインキュベートして、プレート温度を平衡化させた。試料ストックの中間希釈を実施して、アッセイ緩衝液中に4×試料を生成した。化合物アゴニスト活性をFLIPR Tetra(MDS)で測定した。カルシウム動員を2分間モニターし、HBSS/20mM Hepes中の10μLの4×試料を細胞に5秒加えて、アッセイを行った。
(実施例92)
マウスにおける頭部単収縮応答(HTR)に対する作用
マウスにおいて頭部単収縮応答(HTR)を誘発するこれらの能力について化合物を試験した。結果はTable 4(表4)に要約されている。選択した化合物に対する用量反応曲線が図1に示されている。5-HT2A受容体のアゴニストは、げっ歯類においてこの作用を誘発することが周知であり、このHTRの効力は、ヒトにおける幻覚誘発効力と相関する。試験したすべての化合物はHTRを誘発した。しかし、Emax値(及び最も効果的な用量でのHTRカウント数/20分)は、20分間の観察期間にわたり大きく異なり、これは試験した化合物の幻覚誘発作用の大きさが可変であることを示唆している。化合物22とDOIは両方ともこのアッセイで高いEmaxを示し、ヒトにおいて報告されたこれら2種の化合物の強い幻覚誘発作用と一致した。対照的に、化合物9及び23は、HTRにおいてEmaxの弱まりを示し、ヒトにおいて報告されたこれらの化合物のより低い幻覚誘発作用と一致した。開示化合物の多くはまたHTR Emaxの弱まり(例えば、<約20HTR/20分)を示し、幻覚誘発作用の弱まりを示唆した。
方法:
動物。雄の成体C57BL/6マウス、週齢8～10週(体重20～25g)をこれらの実験に使用した。動物は、制御温度下及び12時間の明/暗サイクルで(07:00～19:00の間照明オン)、食物及び水を自由に摂取させながら飼育した。プロトコルは、Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee(ユーロフィンアドビナス協会動物実験委員会)により承認された。この研究は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health(国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針)における推奨と厳密に一致させて行った。苦痛を最小化するためのあらゆる努力がなされた。
薬物及び薬物投与。DOI、25D-NBOMe及び2C-TFMはCayman Chemical社から購入した。他のすべての化合物は上に記載されている通り合成した。すべての薬物は、生理食塩水ビヒクル中に10mL/kgの容量で溶解して(又は1～2モル当量のHClで生理食塩水を酸性化して、in situで遊離塩基化合物に対する塩を形成)、皮下投与した(SC)。薬物は、n=6動物/グループを使用して、化合物1種当たり5用量で投与した(化合物に応じて、0.316～100mg/kgの範囲)。化合物22及び23を除いて、用量は遊離塩基に基づき計算した。化合物22及び23は、これらのHCl塩に基づき計算した。
手順。マウスに、1用量の薬物(又はビヒクル)をSC投与し、挙動観察のため、小さなオープンフィールドに、直ちに配置した。動物を連続的に20分間観察し、処置条件について知らされていないオブザーバーが頭部単収縮(HT)の数をカウントした。
統計分析。示されているデータポイントは平均値±平均標準誤差(SEM)である。GraphPad Prism 9を使用して分析を実施した。Gaussian 2020関数をPrismにおいて使用して、非直線回帰を介して用量反応曲線をフィットさせた。一元配置分散分析(ANOVA)、これに続いてpost-hoc Tukey検定を使用してグループ間の比較を実施した。0.05未満のP値は統計学的に有意と考えられた。
(実施例93)
マウスHTRのアンタゴニスト遮断
選択的5-HT2A受容体アンタゴニストMDL100907の、化合物23のHTRを遮断する能力を試験した。結果が図2に示されている。MDL100907での前処理は、20分間の観察期間の間カウントされたHTの数を有意に減少させたF(2,25)=137.8、p<0.0001。これは、化合物23のHTRは、より幻覚誘発性のある化合物(例えば、化合物22)と比較して弱まったが、5-HT2A受容体の活性化に依然として依存することを示唆するものであった。
方法:
動物。雄の成体C57BL/6マウス、週齢8～10週(体重20～25g)をこれらの実験に使用した。動物は、制御温度下及び12時間の明/暗サイクルで(07:00～19:00の間照明オン)、食物及び水を自由に摂取させながら飼育した。プロトコルは、Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee(ユーロフィンアドビナス協会動物実験委員会)により承認された。この研究は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health(国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針)における推奨と厳密に一致させて行った。苦痛を最小化するためのあらゆる努力がなされた。
薬物及び薬物投与。化合物23を上に記載されている通り合成した。MDL100907はCayman Chemical社から購入した。すべての薬物は10mL/kgの容量でSC投与した。化合物23を生理食塩水からなるビヒクルに溶解し、MDL100907を生理食塩水中0.1%DMSOからなるビヒクルに溶解した(DMSOを最初に加えて化合物を溶解し、これに続いて生理食塩水を加えた)。化合物23を3.16mg/kg及びMDL100907を0.1mg/kg投与した。化合物23の用量はHCl塩に基づき計算し、MDL100907の用量は遊離塩基に基づき計算した。グループサイズは1つの処置当たりn=10であった。
手順。マウスに、最初にMDL100907又はビヒクルをSC投与した。20分後、化合物23をSC投与し、挙動観察のため動物を小さなオープンフィールドに直ちに配置した。動物を連続的に20分間観察し、処置条件について知らされていないオブザーバーがHTの数をカウントした。
統計分析。示されているバーは平均値±平均の標準誤差(SEM)である。GraphPad Prism 9を使用して分析を実施した。一元配置分散分析(ANOVA)、これに続いてpost-hoc Tukey検定を使用してグループ間の比較を実施した。0.05未満のP値は統計学的に有意と考えられた。
(実施例94)
マウスにおけるex vivo結合
5-HT2A受容体結合部位の、選択的放射リガンド[3H]MDL100907とのEx vivoラベリングを使用して、末梢性投与後のマウス脳内の化合物22及び23の5-HT2A受容体占有率を決定した。両方の化合物に対して最大のHTRをもたらす用量(3.16mg/kg)において、薬物投与から15分後、22及び23はそれぞれ31%及び42%の受容体占有率を示した(図3)。これらの知見は、異なるHTR応答が観察されるのと同時に、両方の薬物が5-HT2A受容体において非常に類似のレベルの占有率を示したことから、HTREmax値において観察されたこれらの化合物間の差異は、受容体占有率の差異で説明することができないことを示唆している。よって、受容体占有率の差異は、これら2種の化合物の幻覚誘発特性の差異では、恐らく十分に説明されない。
方法:
動物。雄の成体C57BL/6マウス、週齢8週(体重20～25g)をこれらの実験に使用した。動物は、制御温度下及び12時間の明/暗サイクル(07:00～19:00の間照明オン)で、食物及び水を自由に摂取させながら飼育した。プロトコルは、RenaSci Institutional Animal Care and Use Committee(RenaSci協会動物実験委員会)により承認された。この研究は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health(国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針)における推奨と厳密に一致させて行った。苦痛を最小化するためのあらゆる努力がなされた。
薬物及び薬物投与。化合物を上に記載されている通り合成した。すべての薬物は生理食塩水ビヒクルに、10mL/kgの容量で溶解してSC投与した。n=5動物/グループを使用して、化合物22及び23を3.16mg/kg(各化合物のHCl塩に基づき計算)で投与した。
手順。マウスに薬物又はビヒクルをSC投与し、15分後、脳を抽出し、ドライアイス上で凍結し、40μm冠状切片へと分割した。次いで、前頭葉皮質を含有する切片を[3H]MDL100907と共にインキュベートした。BetaIMAGER(登録商標)(Biospace Lab社)を使用して、切片から出現するβ粒子の数をカウントすることによって、データを収集した。特異結合に対する値は、全結合の平均値から非特異的結合の平均値を引くことにより得た。次いで、ビヒクルのパーセントとしての特異結合を計算し、これを100から引いて、受容体占有率を決定した。
統計分析。示されているバーは平均値±平均の標準誤差(SEM)である。GraphPad Prism 9を使用して分析を実施した。一元配置分散分析(ANOVA)、これに続いてpost-hoc Tukey検定を使用してグループ間の比較を実施した。0.05未満のP値は統計学的に有意と考えられた。
(実施例95)
ラットにおける強制水泳試験
強制水泳試験(FST)では、23.5時間の前処理時間を受けたラットにおいて、開示化合物は抗うつ剤様作用を誘発させた(図4)。具体的には、化合物はビヒクル対照と比べて無動時間を減少させ、これは抗うつ剤様作用を示すものであった。無動に対するこれらの作用は、単一の化合物投与から23.5時間後に観察され、この時点で、大部分又はすべての薬物は全身循環から排除されていた。抗うつ剤様作用は幻覚誘発性化合物22と、非幻覚誘発性/低い幻覚誘発性の化合物23の両方に対して観察され、5-HT2A受容体アゴニストの幻覚誘発作用及び治療効果が分離可能であることを示唆した。
方法:
動物。雄のSprague Dawleyラット、週齢8～10週を実験に使用した。動物は、制御温度(22±3℃)及び相対湿度(30～70%)条件下、12時間の明/暗サイクルで、食物及び水を自由に摂取させながら2グループで飼育した。これらの研究は、Committee for the Purpose of Control and Supervision of Experiments on Animals (CPCSEA)、India(動物実験の管理及び監視の目的のための委員会)の必要条件と厳密に一致させて行った。苦痛を最小化するためのあらゆる努力がなされた。
薬物及び薬物投与。化合物を上に記載されている通り合成した。デシプラミンHClは商業的に得た。試験化合物、生理食塩水ビヒクル、及び陽性対照、デシプラミンは、デシプラミンに対しては遊離塩基に基づき、並びに化合物22及び23に対してはHCl塩に基づき用量を計算して、皮下(SC)投与した。生理食塩水をビヒクルとして使用した。すべての化合物は5mL/kgの容量で投与した。トレーニング水泳(水泳1)の開始から0.5時間後及び試験水泳(水泳2)の23.5時間前に試験化合物及びビヒクルを投与した。デシプラミンは、試験水泳(水泳2)前に3回、23.5時間、5時間、及び1時間の時点で、毎回20mg/kgの用量で投与した。グループサイズは1つの処置当たりn=10であった。
強制水泳試験(FST)。動物を、体重に基づき無作為抽出し、グループ間のばらつきが最小であり、グループの全域で平均体重の±20%を超えないことを確実にした。実験手順の開始5日前から1日約2分間の間、ラットを手で触れて馴らした。実験初日(すなわち、0日目)、ポストランダム化、トレーニング水泳セッション(水泳1)を、12:00～18:00の間にすべての動物に行い、ラットを23～25℃、深さ30cmの水を含有する個々のガラス円柱(高さ46cm×直径20cm)に15分間配置した。水泳1の終了時に、動物を、ペーパータオルを用いて乾かし、加熱した乾燥用ケージに15分間配置し、次いでこれらの飼育ケージに戻した。次いで、動物に、上に記載されている通り適当な薬物又はビヒクル処置を投与した。わかりやすく述べると、水泳2の前の化合物投与時間の23.5時間とは、水泳1の開始から0.5時間後であり、水泳1の完了から0.25時間後(すなわち、飼育ケージに戻した直後)を意味する。1日目(すなわち、水泳1の開始から24時間後)、動物に5分間の期間の間試験水泳(水泳2)を実施した、さもなければ水泳1と同じ条件下で実施した。すべての水泳セッションの間、各動物の間で水を変えた。
挙動採点法は、処置グループについて知らされていないオブザーバーが行った。動物は、水泳2の間連続的に観察し、以下の挙動に費やした全時間を記録した:無動である、泳いでいる、及び登っている。ラットは、ラットがもがくことなく水中で浮いたままであり、その頭部を水の上で保つのに必要となるような運動だけ行っている場合、無動であると判定した。ラットは、単にその頭部を水の上に維持するのに必要な動作よりも活発に水泳動作を行っていた場合(例えば、円柱の中を動き回る)、水泳していると判定された。ラットは、普通は壁に向かって、その前肢を水に出し入れして活発な運動を行っていた場合、登っていると判定された。
統計分析。示されているデータポイントは平均値±平均の標準誤差(SEM)を意味する。GraphPad Prism 9を使用して分析を実施した。一元配置分散分析(ANOVA)を使用してグループ間の比較を実施し、これに続いてビヒクルとの比較のために、Dunnett's検定を行った。
(実施例96)
マウスのガラス玉覆い隠し
開示化合物は、C57BL/6マウスのガラス玉覆い隠し試験(MBT)において抗不安剤様作用を生じた(図5)。具体的には、幻覚誘発性化合物22及び非幻覚誘発性/低い幻覚誘発性の化合物23の両方とも、ビヒクルと比較して、30分間の期間で覆い隠されたガラス玉の数を減少させ、5-HT2A受容体アゴニストの幻覚誘発作用及び治療効果は分離可能であり得ることを示唆した。
方法:
動物。雄の成体C57BL/6マウス、週齢8～10週(体重20～25g)をこれらの実験に使用した。動物は、制御温度下及び12時間の明/暗サイクル(07:00～19:00の間照明オン)で、食物及び水を自由に摂取させながら飼育した。プロトコルは、Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee(ユーロフィンアドビナス協会動物実験委員会)により承認された。この研究は、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Institutes of Health(国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針)における推奨と厳密に一致させて行った。苦痛を最小化するためのあらゆる努力がなされた。
薬物及び薬物投与。化合物を上に記載されている通り合成した。デシプラミンHClは商業的に得た。試験化合物、ビヒクル、及び陽性対照デシプラミンは、デシプラミンに対しては遊離塩基に基づき、並びに化合物22及び23に対してはHCl塩に基づき用量を計算して、皮下(SC)投与した。生理食塩水をビヒクルとして使用した。すべての化合物は10mL/kgの容量で投与した。すべての化合物は、挙動試験開始30分間前に投与された。グループサイズは1つの処置当たりn=10であった。
ガラス玉覆い隠し試験(MBT)。動物を体重に基づき無作為抽出し、グループ間のばらつきが最小であり、グループの全域で平均体重の±20%を超えないことを確実にした。実験手順の開始3日前から、1日約2分間マウスを手で触れて馴らした。ガラス玉はケージのへりから少なくとも2cm開けて、20個のガラス玉(16mm直径)を等しい距離で、5×4パターンで、5cm層のトウモロコシ穂軸の寝床内に配置した。覆い隠されたガラス玉の総数を、10分間の時間のビンで3回カウントした(全部で30分間)。ガラス玉は、寝床の材料で>2/3覆われていた場合、覆い隠されたと考えられた。
統計分析。示されているデータポイントは平均値±平均の標準誤差(SEM)である。GraphPad Prism 9を使用して分析を実施した。一元配置分散分析(ANOVA)を使用してグループ間の比較を実施し、これに続いてビヒクルとの比較のためにDunnett's検定を行った。
(実施例97)
SmartCube(登録商標)試験
SmartCube(登録商標)(Psychogenics社)、げっ歯類挙動フェノタイピングシステムを使用して、開示化合物の挙動クラス及びサブクラスをマウスにおいて決定した。結果は図6に示されている。化合物22は、その公知の幻覚誘発活性と一致するプロファイルを示した。対照的に、非幻覚誘発性/低い幻覚誘発性の化合物23は、主に抗不安剤様プロファイル及び弱まったハルシノジェン様シグネチャーを示し、SmartCube(登録商標)が異なる種類の5-HT2A受容体アゴニストを区別することができることを示唆した。
方法:
動物。Taconic Laboratories社から入手した雄のC57BL/6マウスを使用した。すべての動物は、試験開始前、観察し、手で触れて馴らし、秤量して、十分な健康及び適性を確実にし、操作に関連する非特異的ストレスを最小化した。研究の過程において、マウスは、4匹マウス/ケージで、OPTI換気したマウスケージ内で、集団で飼育した。12/12の明/暗サイクルを維持した。室温は20～23℃の間で維持し、相対湿度は30～70%の間で維持した。固形飼料及び水は研究期間の間自由に摂取させた。試験を開始する少なくとも2週間前から動物を動物施設に順化させ、週齢8～9週において試験した。試験前に体重を測定した。すべてのマウス管理及び実験的手順は、適当なAnimal Care and Use Committee(動物実験委員会)の承認を得て行った。
薬物及び薬物投与。化合物は上に記載されている通り合成した。試験化合物及びビヒクルは、これらのHCl塩に基づき計算した用量で皮下(SC)投与した。生理食塩水をビヒクルとして使用した。すべての化合物は10mL/kgの容量で投与した。すべての化合物は、SmartCube(登録商標)試験開始の30分前に投与した。グループサイズは1つの処置当たりn=12であった。
マウスにおけるSmartCube(登録商標)試験。SmartCube(登録商標)(Psychogenics社)は、同じ試験環境での負荷に対する多くの自然な挙動及び応答を測定するように設計されている独自仕様のマウス挙動フェノタイピングシステムである(Alexandrovら、2015)。ハードウエアは、力センサー及び挙動を誘発するいくつかの嫌悪刺激を含む。マウスには、ビヒクル又は試験化合物を投与し、適当な前処理時間の後、SmartCube(登録商標)に配置する。3台の高分解能ビデオカメラが、全45分間の試験期間全体にわたりSmartCube(登録商標)装置内でのマウスの絶え間ない3D観察を提供する。
ベイジアン確率密度モデルを含むいくつかの分析法を、データマイニングアルゴリズムと一緒に利用して、マウスの挙動表現型を分類する。アルゴリズムは、挙動状態、例えば、毛づくろい、立ち上がり、移動性、挙動転移、及び試験セッション中に得られる多くの他の特徴の頻度及び期間を含む、2,000種超の尺度について考慮する。2種の主要な種類、クラス及びサブクラスの分析は、慣習的に行われ、これによって、試験薬物により誘発させた挙動表現型を、300種を超える臨床的に検証された向精神性化合物の参照データベースと比較して分類する。クラスは、現在市販のもの、又は特定された徴候に対して臨床的に検証された薬物からなる(例えば、抗うつ剤クラス、抗不安剤クラス等)。サブクラスは、市販薬物と、機構的に検証された他の化合物との両方からなり、クラスより大きなセットであり、より高い機構的特異性を有する(例えば、SSRI、ベンゾジアゼピン等)。
試験化合物のスクリーニングから得たデータは、独自仕様のコンピュータビジョン及びデータマイニングアルゴリズムを使用して処理し、結果を、クラス/サブクラスデータベースの基準化合物のシグネチャーと比較する。クラス及びサブクラスの分析に対する結果は、各用量に対して100まで合計されるパーセンテージを用いて、標準化した棒グラフとして提示される。重要なことに、SmartCube(登録商標)は、D2受容体遮断を介して働かない、統合失調症の新規処置であるSEP-363856に対して臨床的に予測的であることが実証されており、これは、陽性と陰性の両方の臨床基準に対する予測力を示すものである(Leahy、2019)。本発明の実験において、動物は、上に記載されているように、4種の用量の試験化合物で処置し、SmartCube(登録商標)で試験した。
(実施例98)
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
開示化合物を、ヒト肝ミクロソーム(HLM)中での安定性について試験した。結果がTable 5(表5)に要約されている。開示化合物は、このモデルで可変の安定性を示した。多くの化合物がHLMにおいて高い安定性を示し、潜在的な経口バイオアベイラビリティーを示唆した。更に、アミン上にベンジル置換基(式(I)のR6)を保持する化合物は一般的に、第一級アミンを含有するような化合物(R6がHの場合)よりも安定性がずっと低く、これらの化合物が短時間作用性薬物として有用となり得ることを示唆した。
方法:
HLM安定性。成人男性及び女性のドナーからプールしたHLM(Corning社 452117)を使用した。ミクロソームのインキュベーションをマルチウェルプレートで行った。肝臓ミクロソームのインキュベーション培地は、1mL当たり0.50mgの肝臓ミクロソームのタンパク質を共に、PBS(100mM、pH7.4)、MgCl2(1mM)、及びNADPН(1mM)からなった。NADPH-コファクター系をPBSで置き換えて、対照インキュベーションを実施した。試験化合物(1μM、最終溶媒濃度1.0%)を、ミクロソームと共に37℃で、絶え間なく振盪しながらインキュベートした。60分間にわたる6つの時間点を分析し、60μLアリコートの反応混合物を各時間点で引き出した。200ng/mLトルブタミド及び200ng/mLラベタロールを内部標準(IS)として含有する180μLの冷たい(4℃)アセトニトリルを添加することにより、反応アリコートを停止し、これに続いて10分間振盪し、次いで4000rpmで20分間、4℃で遠心分離することにより、タンパク質を沈降させた。上澄み液試料(80μL)を水(240μL)で希釈し、目的に合った液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、残留する親化合物について分析した。
データ分析。直線回帰分析を使用して、脱離定数(kel)、半減期(t1/2)、及び内因性クリアランス(CLint)をln(AUC)対時間のプロットで決定した。
(実施例99)
マウス肝ミクロソームにおける代謝安定性
開示化合物を、マウス肝ミクロソーム(MLM)中での安定性について試験した。結果がTable 6(表6)に要約されている。開示化合物は、このモデルで可変の安定性を示した。多くの化合物が、MLMにおいて高い安定性を示し、潜在的な経口バイオアベイラビリティーを示唆した。更に、アミン上にベンジル置換基(式(I)のR6)を保持する化合物は一般的に、第一級アミンを含有するような化合物(R6がHの場合)よりも安定性がずっと低く、これらの化合物が短時間作用性薬物として有用となり得ることを示唆した。
方法:
MLM安定性。CD-1マウスからプールしたMLM(BIOIVT M00501)を使用した。ミクロソームのインキュベーションをマルチウェルプレートで行った。肝臓ミクロソームのインキュベーション培地は、1mL当たり0.50mgの肝臓ミクロソームのタンパク質と共に、PBS(100mM、pH7.4)、MgCl2(1mM)、及びNADPH(1mM)からなった。NADPHコファクター系をPBSで置き換えて、対照インキュベーションを実施した。試験化合物(1μM、最終溶媒濃度1.0%)を、ミクロソームと共に37℃で、絶え間なく振盪しながらインキュベートした。60分間にわたり6つの時間点を分析し、60μLアリコートの反応混合物を各時間点で引き出した。200ng/mLトルブタミド及び200ng/mLラベタロールを内部標準(IS)として含有する180μLの冷たい(4℃)アセトニトリルを添加することにより、反応アリコートを停止し、これに続いて10分間振盪し、次いで4000rpmで20分間、4℃で遠心分離することにより、タンパク質を沈降させた。上澄み液試料(80μL)を水(240μL)で希釈し、目的に合った液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、残留する親化合物について分析した。
データ分析。直線回帰分析を使用して、脱離定数(kel)、半減期(t1/2)及び内因性クリアランス(Clint)をln(AUC)対時間のプロットで決定した。
(実施例100)
ラット肝ミクロソームにおける代謝安定性
開示化合物を、ラット肝ミクロソーム(RLM)中での安定性について試験した。結果がTable 7(表7)に要約されている。開示化合物は、このモデルで可変の安定性を示した。一部の化合物が、RLMにおいて高い安定性を示し、潜在的な経口バイオアベイラビリティーを示唆した。更に、アミン上にベンジル置換基(式(I)のR6)を保持する化合物は一般的に、第一級アミンを含有するような化合物(R6がHの場合)よりも安定性がずっと低く、これらの化合物が短時間作用性薬物として有用となり得ることを示唆した。
方法:
RLM安定性。成人男性及び女性のドナーからプールしたRLM(Xenotech R1000)を使用した。ミクロソームのインキュベーションをマルチウェルプレートで行った。肝臓ミクロソームのインキュベーション培地は、1mL当たり0.50mgの肝臓ミクロソームのタンパク質と共に、PBS(100mM、pH7.4)、MgCl2(1mM)、及びNADPН(1mM)からなった。NADPH-コファクター系をPBSで置き換えて、対照インキュベーションを実施した。試験化合物(1μM、最終の溶媒濃度1.0%)を、ミクロソームと共に37℃で、絶え間なく振盪しながらインキュベートした。60分間にわたる6つの時間点を分析し、60μLアリコートの反応混合物を各時間点で引き出した。200ng/mLトルブタミド及び200ng/mLラベタロールを内部標準(IS)として含有する180μLの冷たい(4℃)アセトニトリルを添加することにより、反応アリコートを停止し、これに続いて10分間振盪し、次いで、4000rpmで20分間、4℃で遠心分離することにより、タンパク質を沈降させた。上澄み液試料(80μL)を水(240μL)で希釈し、目的に合った液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、残留する親化合物について分析した。
データ分析。直線回帰分析を使用して、脱離定数(kel)、半減期(t1/2)及び内因性クリアランス(Clint)をln(AUC)対時間のプロットで決定した。
(実施例101)
マウスにおける薬物動態
皮下(SC)投与後、マウスの血漿(Table 8(表8))及び脳(Table 9(表9))における開示化合物の薬物動態(PK)を研究した。化合物22及び23は、時間経過(Tmax及びt1/2)と曝露(Cmax及びAUC)の両方の点から類似の薬物動態を示し、PK差異がこれら化合物間の挙動差異を説明するのに十分でないことを示唆した。
方法:
動物。雄のC57BL/6マウス、週齢8～12週をこれらの研究に使用した。4匹のマウスを各ケージで飼育した。温度及び湿気は22±3℃及び30～70%でそれぞれ維持し、照明は、12時間の照明及び12時間の暗所のサイクルが得られるように制御した。温度及び湿気を、自動制御されたデータロガーシステムで記録した。すべての動物には、実験げっ歯類用の食餌を与えた。紫外線照射で処理した逆浸透水を自由に摂取させた。動物は処置グループにランダムに割り当てた。
薬物及び薬物投与。化合物は上に記載されている通り合成した。試験化合物及びビヒクルを、これらのHCl塩に基づき計算して、3.16mg/kgの用量でSC投与した。生理食塩水をビヒクルとして使用した。すべての化合物は10mL/kgの容量で投与された。
試料の収集及び生物分析。軽いイソフルラン麻酔(Surgivet(登録商標))下で、眼窩後叢から0.08、0.25、0.5、1、2、4、8、及び24時間の時点で血液試料(およそ60μL)を収集した(1つの時間点当たり動物4匹)。血液採取の直後、4000rpmで10分間、4℃で遠心分離することにより血漿を収集し、試料を生物分析まで-70±10℃で保存した。血液採取後、動物を直ちに屠殺し、腹部大静脈を切開し、10mLの生理食塩水を使用して、心臓から全身を灌流し、脳の試料をすべての動物から収集した。単離後、脳の試料を氷冷生理食塩水で3回すすぎ(各すすぎに対して使い捨てペトリ皿の中で、約5～10mLの生理食塩水を使用して、5～10秒/すすぎを行った)、吸取り紙上で乾燥させた。氷冷リン酸緩衝食塩水(pH7.4)を使用して脳試料をホモジナイズした。全ホモジネート容量は、組織質量の3倍であった。すべてのホモジネートを生物分析まで-70±10℃で保存した。生物分析のため、25μLアリコートの血漿/脳研究試料又は添加血漿/脳校正標準液を個々の予め標識したミクロ遠心管に加え、これに続いて、100μLのアセトニトリルを加えたブランクを除いて、100μLの内部標準溶液(グリピジド、アセトニトリル中500ng/mL)を加えた。試料を5分間ボルテックスし、次いで4000rpmで、4℃で10分間遠心分離した。遠心分離後、100μLの各透明な上澄み液を96ウェルプレートに移し、目的に合ったLC-MS/MS方法で分析し、各分析物の本物の試料を較正及び識別に使用した。
データ分析。Phoenix(登録商標) WinNonlinソフトウエア(Ver8.0)の非コンパートメント分析ツールを使用して、薬物動態学的パラメーターを予測した。
(実施例102)
ヒト肝ミクロソームにおけるCYP阻害
試験化合物の存在下で及び非存在下で、基準CYP基質のカクテルの代謝性変換をモニターするため、LC-MS/MSを使用することによって、開示化合物による5種の主要チトクロムP450(CYP)酵素(1A2、2C9、2C19、2D6、及び3A4)の阻害をヒト肝ミクロソーム(HLM)において決定した(Tables 10及び11(表10及び11))。開示化合物の多く、特に長鎖親油性置換基をアレーンの4位に保持するような化合物(式(I)のR1)は、かなりのCYP阻害を示した。4位の置換基が1個又は複数のフッ素原子で置換されている化合物は、これらの非フッ化同等物と比較して、より低いCYP阻害を示す傾向にあり、薬物-薬物相互作用のより低い確率を示唆した(Table 12(表12))。
HLMインキュベーション。成人男性及び女性のドナーからプールしたHLM(Corning社 452117)を使用した。ミクロソームのインキュベーションをマルチウェルプレート内で行った。肝臓ミクロソームのインキュベーションアリコートは、1)PBS(100mM、pH7.4)、MgCl2(3.3mM)、及びNADPН(1mM);2)肝臓ミクロソームタンパク質(0.2mg/mL);3)基準CYP基質:CYP1A2に対してフェナセチン(10μM)、CYP2C9に対してジクロフェナク(5μM)、CYP2C19に対して(S)-メフェニトイン(30μM)、CYP2D6に対してデキストロメトルファン(5μM)、及びCYP3A4に対してミダゾラム(2μM);並びに4)試験化合物(10μM)、対照阻害剤(CYP1A2に対して3μMα-ナフトフラボン、CYP2C9に対して3μMスルファフェナゾール、2C19に対して1μM(+)-N-3-ベンジルニルバノール、CYP2D6に対して3μMキニジン、又はCYP3A4に対して3μMケトコナゾール)、又は溶媒(無阻害の条件に対して)を含有した。インキュベーションを37℃で10分間、絶え間なく振盪しながら行った。200ng/mLトルブタミド及び200ng/mLラベタロールを内部標準(IS)として含有する400μLの冷たい(4℃)アセトニトリルを添加することにより、反応アリコートを停止し、これに続いて、4000rpmで、4℃で20分間遠心分離することによりタンパク質を沈降させた。
試料分析。上澄み液試料(200μL)を水(100μL)で希釈し、目的に合った液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC-MS/MS)を使用して、各基準CYP基質の基準代謝産物を定量化した。試験化合物又は対照阻害剤によるパーセント阻害を、阻害剤の非存在下での代謝産物形成に対して、阻害剤の存在下での代謝産物形成と比較することにより、各試験濃度において計算した。多数の濃度が評価された化合物に対して、IC50を計算した。
(実施例103)
MDCK-MDR1細胞における双方向性透過性及び排出
開示化合物を、P-糖タンパク質(glycloprotein)を発現するMDCK細胞単層に双方向性に透過するこれらの能力(P-gp、MDR1)及びこれらのP-gpによる排出の範囲(P-gp阻害剤の存在下及び非存在下での排出比)について試験した。結果がTable 13(表13)に提示されている。試験した化合物は、これらの透過性(Papp)及び排出比における大きな及び予測不可能なばらつきを示し、特定の構造に応じた消化管吸収及び血液脳関門透過のばらつきを示唆した。
細胞培養物。NIH-MDR1細胞を、96ウェルCorning社挿入システム内のポリエチレン膜(PET)上に2.5×105個の細胞/mLで4～7日間播種し、集密的な細胞単層が形成するまでこれを続けた。
双方向性の透過性アッセイ。この研究におけるトランスポート緩衝液は、10.0mM HEPESをpH 7.40±0.05で含むHBSSであった。試験化合物は、10.0μM GF120918(P-gp阻害剤)の存在下及び非存在下で、2.00μMにおいて、双方向性に二回反復で試験した。最終DMSO濃度を1%未満に調整した。プレートを、CO2インキュベーター内、37±1℃、5%CO2で、飽和した湿度で、振盪せずに、1.5時間インキュベートした。LC-MS/MS分析により、分析物/ISのピーク面積比に基づき、各区画(頂端及び側底)で試験及び基準化合物を定量化した。
輸送アッセイ後、ルシファーイエロー拒絶アッセイを適用して、細胞単層統合性を決定した。緩衝液を、頂端及び側底のチャンバーの両方から取り出し、これに続いてトランスポート緩衝液中の75μLの100μMルシファーイエローを、頂端及び側底チャンバーの250μLのトランスポート緩衝液にそれぞれ添加した。プレートを、37℃、5%CO2及び95%相対湿度で30分間、振盪せずにインキュベートした。30分間のインキュベーション後、20μLのルシファーイエロー試料を頂端側から採取し、これに続いて60μLのトランスポート緩衝液を添加した。次いで80μLのルシファーイエロー試料を側底側から採取した。ルシファーイエローの相対蛍光単位(RFU)を、マイクロプレートリーダーを用いて、425/528nm(励起/発光)で測定する。
データ分析。方程式:Papp=(dCr/dt)×Vr/(A×C0);(式中、dCr/dtは、時間の関数(μM/秒)としての、レシーバーチャンバー内の化合物の累積濃度であり、Vrはレシーバーチャンバー内の溶液容量(頂端側に0.075mL、側底側に0.25mL)であり、Aは輸送に対する表面積、すなわち単層の領域に対して0.0804cm2であり、C0はドナーチャンバー内の初濃度(μM)である)を使用して、見掛け浸透率係数Papp(cm/秒)を計算した。排出比は、方程式:排出比=Papp(BA)/Papp(AB)を使用して計算した。回収パーセントは、方程式:%溶液回収=100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)(式中、Vdはドナーチャンバー内の容量(頂端側0.075mL、側底側0.25mL)であり、Cd及びCrは、それぞれドナー及びレシーバーチャンバー内の輸送化合物の最終濃度である)を使用して計算した。側底ウェルのルシファーイエローのパーセントは、方程式:%ルシファーイエロー=((V側底×RFU側底)/(V頂端×RFU頂端+V側底×RFU側底))×100(式中、RFU頂端及びRFU側底は、それぞれ頂端及び側底のウェルにおけるルシファーイエローの相対蛍光単位値であり、V頂端及びV側底は、それぞれ頂端及び側底のウェルの容量である(0.075mL及び0.25mL))を使用して計算した。ルシファーイエロー%は1.0未満であるべきである。
参照による組込み
以下に列挙された項目等を含む、本明細書に記述されているすべての刊行物及び特許は、それら全体において、すべての目的に対して、それぞれ個々の刊行物又は特許が具体的に及び個々に参照により組み込まれているかのように、参照により本明細書に組み込まれている。矛盾する場合、本明細書の任意の定義を含めて、本出願が優先される。
均等物
主題開示の特定の実施形態が論じられているが、上記明細書は例示的であり、限定的ではない。本明細書の精査により、本開示の多くの変化形態が当業者には明らかである。本開示の全範囲は、このような変化形態と共に、これら均等物の全範囲、及び明細書も合わせて、特許請求の範囲を参照することにより決定されるべきである。
他に指摘されていない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用されている、成分の量、反応条件等を表現するすべての数は、すべての場合において、「約」という用語で修飾されていると理解されたい。したがって、特にそれとは反対の指示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載の数値パラメーターは、本開示により取得しようとしている所望の特性に応じて、変動し得る近似値である。

Claims (30)

  1. 構造:
    を有する化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. 構造:
    を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 構造:
    を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 構造:
    を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 構造:
    を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式(I)の化合物
    [式中、
    R1は、C4～C8アルキル、-S(C4～C8アルキル)、C4～C8シクロアルキルアルキル、-S(C4～C8シクロアルキルアルキル)又はC4～C8アルコキシであり、
    R1は、1つ又は複数の置換基で置換されており、各置換基はフルオロであり、
    R2は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
    R3は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
    R2及びR3は両方とも水素ではなく、
    R4は、水素、ヒドロキシル、C1～C3アルキル、ハロ、-CF3、-OCF3、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
    R5は水素又はC1～C3アルキルであり、
    R6は、水素又はベンジルであり、ベンジルのフェニル環は、R6aの1～5つのインスタンスで、任意選択で置換されており;
    各R6aは、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、C1～C6アルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
    いずれか2つの隣接するR6aは、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されているC5～C7シクロアルキル若しくは任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリルを形成していてもよく、
    R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つは-OMe以外である]
    又はその薬学的に許容される塩。
  7. R1がC4～C8アルキル、-S(C4～C8アルキル)、又はC4～C8アルコキシであり、
    R1が1つ又は複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
    R2が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
    R3が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり、
    R2及びR3は両方とも水素ではなく、
    R4が水素、C1～C3アルコキシ、又は-S(C1～C3アルキル)であり;
    R5が水素又はC1～C2アルキルであり、
    R6が水素又はベンジルであり、ベンジルのフェニル環がR6aの1～5つのインスタンスで、任意選択で置換されており、
    各R6aが、独立して、出現する毎に、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又は
    いずれか2つの隣接するR6aが、これらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換されている3～7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、
    R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、請求項6に記載の化合物。
  8. R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
    R1が1つ又は複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
    R2が水素又はC1～C3アルコキシであり、
    R3が水素又はC1～C3アルコキシであり、
    R2及びR3が両方とも水素ではなく、
    R4が水素又はC1～C3アルコキシであり、
    R5が水素又はC1～C2アルキルであり、
    R6が水素であり、
    R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、請求項6に記載の化合物。
  9. R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
    R1が1つ又は複数の置換基で置換されており、各置換基がフルオロであり、
    R2が水素、-OMe、又は-OEtであり、
    R3が水素、-OMe、又は-OEtであり、
    R2及びR3が両方とも水素ではなく、
    R4が-OMe又は-OEtであり、
    R5が水素、-Me、又は-Etであり、
    R6が水素であり、
    R1が-SCH2CH2CH2CH2Fであり、R2、R5、及びR6がそれぞれ水素である場合、R3又はR4のうちの少なくとも1つが-OMe以外である、請求項6に記載の化合物。
  10. 式(I-a)の化合物:
    である、請求項6から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 式(I-b)の化合物:
    である、請求項6から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. 式(I-c)の化合物:
    である、請求項6から9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. R1が1つ又は複数の置換基で置換されている-S(C4～C8アルキル)であり、各置換基がフルオロである、請求項6から12のいずれか一項に記載の化合物。
  14. R1が1つ又は複数の置換基で置換されているC4～C8アルキルであり、各置換基がフルオロである、請求項6から12のいずれか一項に記載の化合物。
  15. R1が、1、2又は3つの置換基で置換されており、各置換基がフルオロである、請求項6から14のいずれか一項に記載の化合物。
  16. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 式(II)の化合物:
    [式中、
    R1は、C4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
    C4～C8アルキルは、それぞれ独立して、ヒドロキシル、オキソ、-CN、-NR7R8、C1～C6アルコキシ、C1～C3アルキル、フェニル、5～6員ヘテロアリール、C3～C6シクロアルキル、及び3～6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
    R3は、水素、ハロゲン、及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、
    R5は水素又はC1～C3アルキルであり、
    R7及びR8は、独立して、出現する毎に、水素及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、C1～C3アルキルは、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ若しくは複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
    又はR7及びR8は、これらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加のヘテロ原子を有してもよい4～6員複素環式環を形成していてもよく、前記4～6員複素環式環は、フッ素、シアノ、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
    R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5は両方とも水素ではない]
    又はその薬学的に許容される塩。
  18. R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
    C4～C8アルキルが、それぞれ独立して、ヒドロキシル、C1～C6アルコキシ、及びC3～C6シクロアルキルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、
    R3が、水素、ハロゲン、及びC1～C3アルキルからなる群から選択され、
    R5が水素、Me、又はEtであり、
    R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5が両方とも水素ではない、請求項17に記載の化合物。
  19. R1がC4～C8アルキル又は-S(C4～C8アルキル)であり、
    C4～C8アルキルが非置換であり、
    R3が、水素、ハロゲン、及びMeからなる群から選択され、
    R5が水素、Me、又はEtであり、
    R1が-SCH2CH2CH2CH3である場合、R3及びR5が両方とも水素ではない、請求項17に記載の化合物。
  20. R5が水素である、請求項6から19のいずれか一項に記載の化合物。
  21. R5がC1～C2アルキルである、請求項6から19のいずれか一項に記載の化合物。
  22. R5がMeである、請求項6から19のいずれか一項に記載の化合物。
  23. R5がEtである、請求項6から19のいずれか一項に記載の化合物。
  24. からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  26. 精神疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
  27. 頭痛又は頭痛障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
  28. 炎症性疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
  29. 高い眼内圧を処置する方法であって、それを必要とする患者に、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む方法。
  30. 精神疾患若しくは精神障害、頭痛若しくは頭痛障害、炎症性疾患若しくは炎症性障害、又は高い眼内圧を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
    からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程を含む方法。
JP2023555630A 2021-03-12 2022-03-14 フェンアルキルアミン、並びにこれを作製及び使用する方法 Pending JP2024512425A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163160292P 2021-03-12 2021-03-12
US63/160,292 2021-03-12
PCT/US2022/020196 WO2022192781A1 (en) 2021-03-12 2022-03-14 Phenalkylamines and methods of making and using the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024512425A true JP2024512425A (ja) 2024-03-19

Family

ID=80999639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023555630A Pending JP2024512425A (ja) 2021-03-12 2022-03-14 フェンアルキルアミン、並びにこれを作製及び使用する方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20240166618A1 (ja)
EP (1) EP4305019A1 (ja)
JP (1) JP2024512425A (ja)
KR (1) KR20240019063A (ja)
CN (1) CN117642379A (ja)
AU (1) AU2022234444A1 (ja)
BR (1) BR112023018237A2 (ja)
CA (1) CA3213289A1 (ja)
IL (1) IL305834A (ja)
MX (1) MX2023010711A (ja)
WO (1) WO2022192781A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023130181A1 (en) * 2022-01-04 2023-07-13 Bright Minds Biosciences Inc. Phenethlyamines and methods of preparation thereof
WO2023205116A1 (en) * 2022-04-19 2023-10-26 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Pyridine derivatives for treating psychiatric disorders
WO2024059017A2 (en) * 2022-09-12 2024-03-21 Gilgamesh Pharmaceuticals, Inc. Phenalkylamines and methods of making and using the same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200744567A (en) * 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
US20240166618A1 (en) 2024-05-23
CN117642379A (zh) 2024-03-01
BR112023018237A2 (pt) 2023-11-28
AU2022234444A1 (en) 2023-09-28
CA3213289A1 (en) 2022-09-15
KR20240019063A (ko) 2024-02-14
MX2023010711A (es) 2023-11-10
WO2022192781A1 (en) 2022-09-15
EP4305019A1 (en) 2024-01-17
IL305834A (en) 2023-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024512425A (ja) フェンアルキルアミン、並びにこれを作製及び使用する方法
JP7264810B2 (ja) アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物
EP1454901B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tachykinins antagonists and a serotonin reuptake inhibitor.
CN114945566A (zh) 作为钠通道调节剂的取代四氢呋喃
US8263607B2 (en) 1-substituted tetrahydroisoquinoline compound
TW201823249A (zh) Ｍｅｎｉｎ－ｍｌｌ相互作用之稠合二環抑制劑
KR20080042098A (ko) 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산: 제조 방법 및신경 정신 질환 치료를 위한 용도
CA2628790A1 (en) Novel quinolizidine and octahydropyridopyrazine compounds
KR20220131520A (ko) 아릴시클로헥실아민 유도체 및 정신장애 치료에서의 이의 용도
TW201427971A (zh) 二氫吡唑ｇｐｒ４０調節劑
JP2022513959A (ja) 大環状化合物及び疾患の処置におけるそれらの使用
TWI743088B (zh) 作爲免疫調節劑的三並環化合物
US11498896B2 (en) Dopamine D2 receptor ligands
TW201730148A (zh) 作為s1p調節劑的稠合(雜)環化合物
TWI826492B (zh) 經取代四氫環戊[c]吡咯、經取代二氫吡咯，其類似物及使用其之方法
JP2024516174A (ja) 新規エルゴリン及び気分障害を処置する方法
KR20240024060A (ko) 인테그린 억제제에 대한 확장된 투여량 요법
WO2019144805A1 (zh) 取代的苯乙胺化合物及其制备方法和用途
US20120101129A1 (en) Methylphenidate Derivatives and Uses of Them
CN114746089A (zh) 噻唑甲酰胺化合物及其用于治疗分枝杆菌感染的用途
JP7033139B2 (ja) 障害の治療のためのヒドロキシノルケタミン誘導体
ZA200603680B (en) Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
CN107200725B (zh) 稠杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2024141011A1 (zh) 补体因子b抑制剂及其药物组合物和应用
TW202409054A (zh) 經取代之咪唑醯胺化合物及其使用方法