MXPA05008587A - Derivados de alcohol amino, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de alcohol amino, composiciones farmaceuticas que contienen los mismos, y usos de los mismos.

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos representados por la formula general (I) o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 y R2 son cada uno hidrogeno o alquilo inferior; R3, R4, R5 y R6 son cada uno hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R7 y R8 son cada uno hidrogeno, halogeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, un grupo hidroxilo, acilo inferior, carboxi o lo similar; R9 es -C(O)-R10, -A1-C(O)-R10, -O-A2-C(O)-R10 o un grupo tetrazol-5-ilo, que muestran actividades estimulantes potentes y selectivas del (3-adrenoceptor. La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que contienen dicho compuesto, y usos de los mismos.

Description

DERIVADOS DE ALCOHOL AMINO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN LOS MISMOS, Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a nuevos derivados de alcohol amino, que muestran actividades que estimulan el ß3-adrenoceptor, composiciones farmacéuticas que contienen los mismos, y sus usos.
TÉCNICA ANTERIOR Los ß-adrenoceptores simpatéticos se han clasificado en ß1 -, ß2~, ßß-e??????ß. Los ß-adrenoceptores se distribuyen cada uno en tejidos específicos y tienen funciones diferentes. Los ß? -adrenoceptores se ubican predominantemente en el corazón, y la estimulación de ß? -adrenoceptores invoca los incrementos en el ritmo cardiaco y potenciación de contracción cardiaca. Los 2-adrenoce tores se encuentran abundantemente en músculos lisos de vasos sanguíneos, bronquios y útero, y la estimulación de conduce a la vasodilatación, bronquiodilatación e inhibición de contracción uterina. Una variedad de estimulantes de ß1 - y ß2^ Gß???ß???Gß8 se han desarrollado hasta ahora y se utilizan como cardiotónicos, broncodilatadores, agentes profilácticos para labor amenazante, aborto o prematura y lo similar. Se ha reportado que los ß3^ Gß ? ??ß???G?8 se ubican en adipositos, cerebro, vesícula biliar, próstata, vejiga urinaria, tracto intestinal y lo similar (ver literaturas que no son patentes 1 , 2, 3 y 4), y la estimulación de p3-adrenoceptores promueve lipólisis, incrementa la termogénesis, actividades hipoglicémicas; actividades hipolipidémicas tales como actividades que disminuyen los triglicéridos, actividades hipoclesterolémicas, actividades que incrementan HDL-colesterol y lo similar; actividades antidepresivas; actividades relajantes de la vesícula biliar; supresión de motilidades intestinales y lo similar (ver literaturas que no son patentes 2, 5, 6 y 7). De acuerdo con lo anterior, los agonistas de p3-adrenoceptor se espera que sean útiles para tratar o prevenir la obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal. Los estudios recientes en agonistas de 3-adrenoceptor se han enfocado principalmente en desarrollar un agente antiobesidad o anti-diabético. Sin embargo, muchos de tales agonistas de p3-adrenoceptor se han acompañado con reacciones adversas tales como ritmo cardiaco incrementado, tremores musculares, hipocalemia, y lo similar, que son el resultado de la estimulación del ß1 - y7o p2-adrenoceptor. También se ha reportado que las actividades del agonista de p3-adrenoceptor difieren de manera marcada entre especies, y algunos compuestos muestran actividades estimulantes menos potentes en p3-adrenoceptores humanos que en roedores tales como p3-adrenoceptores de rata (ver literatura que no es patente 8). De acuerdo con lo anterior, se ha deseado grandemente nuevos agentes que muestran actividades estimulantes potentes en 3-adrenoceptores humanos con menos reacciones adversas causadas por la estimulación de ß1- y 2-adrenoceptores. Donaldson K.H et al., describe compuestos representados por la siguiente fórmula general: en donde Ra es un grupo fenilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxilo, alcoxi d-6, alquilo Ci_6, nitro, ciano, hidroximetilo, trifluorometilo, -NRfRf y - HSÜ2 f en las cuales Rf es hidrógeno o alquilo C1- ; Rb es hidrógeno o alquilo C1-6; Rc es ciano, tetrazol-5-ilo o -C02R9 en la cual R9 es hidrógeno o alquilo C1-6; Rd y Re son independientemente hidrógeno, alquilo C -6, -C02H, -C02alquilo C1-6, ciano, tetrazol-5-ilo, halógeno, trifluorometilo o alcoxi C -6 (ver literatura de patente 1). Sin embargo, estos compuestos tienen actividades estimulantes insatisfactorias y selectividad en ß3-adrenoceptores. Literatura que no es patente 1. Berkowicks DE. et al., "Eur. J. Pharmacol.", 1995, vol.289, p.223-228; 2. Howe R., "Drugs of the Future", 1993, vol. 18(6), p. 529-549; 3. Ponti FD, et al., "Pharmacology", 1995, vol. 51, p.288-297; 4. Rodríguez M. et al., "Brain res. Mol. Brain res." 1995, vol. 29(2), p.369-375; 5. Simiand J. et al., "Eur. J. Pharm.", 1992, vol. 219, p. 193- 201; 6. Igawa Y. ef al., "The Japanese Journal of Urology", 1997, vol.88(2), p. 183; 7. Igawa Y. et al., "Neurol. Urodyn.", 1997. vol. 16(5), p. 363- 365; 8. Furutani Y., "Endocrinology & Diabetology", 2001, vol. 12(4), p.416-422. Literatura de patente 1. Publicación internacional No. W099/65877 panfleto.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores han investigado intensivamente un nuevo compuesto teniendo actividades estimulantes potentes en 3-adrenoceptores humanos, y más preferentemente un compuesto con actividades estimulantes menos potentes en ß1- y/o ß2-adrenoceptores que en 3-adrenoceptores, y se encontró sorprendentemente que los derivados de alcohol amino representados por la fórmula general (I) muestran actividades estimulantes potentes en p3-adrenoceptores humanos que en ß1- y/o 2-adrenoceptores. En base a estos descubrimientos, la presente invención se ha realizado.
La presente invención, por lo tanto, proporciona un compuesto representado por la fórmula general (I): un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo di(alquilo inferior)amino, un grupo amino cíclico, un grupo di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilo inferior, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo aralquiloxicarbonilo, o cuando R7 y R8 son adyacentes entre sí, R7 y R8 se unen juntos para formar -O- (CH2)m-0, -0-(CH2)n (CH2)P-, en donde m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 2 a 4, p es un número entero de 3 a 5; R9 es -C(0)-R10, -A1 -C(0)-R10, -0-A2-C(0)-R10 o un grupo tetrazol-5-ilo. en donde R10 es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralxiloxi o - NR 1 R12, cada uno de R1 1y R12 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo carboxi-alq uilo inferior, o un grupo alcoxiarbonilo inferior-alq uilo inferior, o R1 1y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen , forman una amina cíclica, A1 es un grupo alq uileno inferior o un g rupo alq uenileno inferior, y A2 es un grupo alquileno inferior. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica q ue comprende, como un ingrediente activo, un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para obesidad , diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal, q ue comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un agente antiobesidad , un agente antidiabético, un agente hopilipidémico y un agente terapéutico para disfunciones urinarias diferente a un agonista de p3-adrenoceptor. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un uso de un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o prevenir obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto representado por la fórmula general (I) o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención se describe utilizando los términos definidos abajo al menos que se especifique de otra manera. El término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de fluoro, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de fluoro o cloro. El término "grupo alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo ramificado o de cadena recta teniendo 1 a 6 átomos de carbono tales como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butiio, tert-butilo, pentiio, isopentilo, neopentilo, tert-pentilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 ,2-dimetilpropiIo, hexilo, isohexiio y lo similar. Los grupos alquilo inferior preferidos para R1 , R2, R3, R4, R5, y R6 son un grupo alquilo C1 -4, más preferentemente un grupo metilo. Los grupos alquilo inferior preferidos para R7, R8 y R9 son un grupo alquilo C1 -4, más preferentemente un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo. El término "grupo halo-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior substituido con los mismos o diferentes 1 a 3 átomos de halógeno tales como un grupo trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetiio, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo y lo similar, preferentemente un grupo trifluorometilo. El término "grupo hidroxi-alquilo inferior", se refiere a un grupo alquilo inferior substituido con un grupo hidroxilo tal como un grupo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidoxibutilo y lo similar, preferentemente un grupo hidroximetilo. El término "grupo cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado teniendo 3 a 7 átomos de carbono tales como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar, preferentemente un grupo ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "grupo heterocicloalquilo", se refiere a un grupo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros teniendo un átomo de azufre u oxígeno como un miembro del anillo tal como un grupo tetrahidrofurilo, tetrahidroetilo, tethrahidropiraniio y lo similar. El término "grupo alcoxi inferior" se refiere a un grupo alcoxi ramificado o de cadena recta teniendo 1 a 6 átomos de carbono tales como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutoxi de butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, pentiloxi, hexiloxi y lo similar. Los grupos alcoxi inferior preferidos para R3, R4, R5, y R6 son un grupo alcoxi Ci-4, y más preferentemente un grupo metoxi. Los grupos alcoxi preferidos para R7, R8 y R9 son un grupo alcoxi C1-4, y más preferentemente un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi. Los grupos alcoxi preferidos para R 0 son un grupo alcoxi C1-4, y más preferentemente un grupo etoxi, propoxi, isopropoxi o butoxi. El término "grupo di(alquilo inferior)amino" se refiere a un grupo amino substituido con dos grupos alquilo inferior tales como un grupo dimetilamino, dietilamino y lo similar. El término "grupo di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior substituido con un grupo di(alquilo inferior)amino tal como un grupo dimetilaminometilo y lo similar. El término "grupo acilo inferior" se refiere a un grupo representado por (alquilo inferior)-CO-, tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo y lo similar, preferentemente un grupo acetilo.
El término "grupo alquilsulfanilo inferior" se refiere a un grupo representado por (alquilo inferior)-S- tal como un metiisulfanilo, etilsulfanilo, propilsulfanilo, isopropilsulfanolo, butilsulfanilo, pentilsulfanilo, hexisulfanilo y lo similar, preferentemente un grupo metiisulfanilo o etilsulfanilo. El término "grupo alquilsulfanilo inferior" se refiere a un grupo representado por (alquilo inferior)-S02- tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo, hexanosulfonilo y lo similar, preferentemente un grupo metanosulfonilo. El término "grupo alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo representado por (alcoxi inferior)-CO- tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexioxicarbonilo y lo similar, preferentemente un grupo metaoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o butoxicarbonilo. El término "grupo arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático teniendo 6 a 14 átomos de carbono, que se substituye o no se substituye con 1 a 3 substituyeles seleccionados independientemente del grupo consistiendo de un átomo de halógeno, un alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi y grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-clorofeniIo, 3,5-diclorofenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-metoxifenilo, 4- metodifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-carboxifeniIo, 4-metoxicarbonilfenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo y lo similar, preferentemente un grupo fenilo. El término "grupo ariloxi" se refiere a un grupo representado por (aril)-O-tal como un grupo fenoxi, 2-fluorofenoxi, 3-fluorofenoxi, 4-fluorofenoxi, 2-cIorofenoxi, 4-clorofenoxi, 3,5-diclorofenoxi, 4-metilfenoxi, 4-trifluorometilfenoxi, 2-metoxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 2-hidroxifenoxi, 4-carboxifenoxi, 4-metoxicarbonilfenoxi, naftiloxi, atriloxi, fenatriloxi y lo similar, preferentemente un grupo feoxi, 4-fluorofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi o 4-metoxifenoxi. El término "grupo aralquiloxi" se refiere a un grupo alcoxi inferior substituido con un grupo arilo tal como un grupo benciloxi, fenetiloxi, 3-fenilpropiloxi, 2-fluorobenciloxi, 3-fluorobenciloxi, 4-fluorobenciloxi, 2-clorobencilox¡, 3,5-diclorobenciloxi, 4-metilbenciloxi, 4-trifluorometilbenciloxi, 2-metoxibencilox¡, 2-hidroxibenciloxi, 4-carboxibenciloxi, 4-metoxicarbonilbenciloxi y lo similar, preferentemente un grupo benciloxi. El término "grupo aralquiloxicarbonilo" se refiere a un grupo representado por (aralquiloxi)-CO-, tal como un bencioxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, 3-fenilpropiloxicarbonilo y lo similar, preferentemente un grupo bencioxicarbonilo. El término "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros teniendo 1 a 5 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, oxígeno y azufre, siempre que dichos heterociclos no incluyan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen un grupo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo y lo similar. Los heterociclos incluyen todos los isómeros de posición tales como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Los heterociclos pueden substituirse opcionalmente con 1 a 3 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi y alcoxicarbonilo inferior. Los grupos heteroarilo preferidos son grupo imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo o pirimidilo. El término "grupo carboxi-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior substituido con un grupo carboxi tal como un grupo carboximeetilo, 2-carboxietilo, 1 -carboxietiIo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo y lo similar, preferentemente un grupo carboximetilo. El término "grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior substituido con un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarboniimetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonil metilo, butoxicarbonilmetilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 1 -(etoxicarboniI)-etilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 4-(etoxicarbonil)butilo y lo similar, preferentemente un grupo metoxicarboniimetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo o butoxicarbonilmetilo. El término "grupo amina cíclico o grupo amino cíclico" se refiere a un grupo amino cíclico saturado de 5 a 7 miembros que puede contener un átomo de oxígeno como un miembro del anillo tal como un grupo pirrolidilo, piperidilo, morfolinilo y lo similar. El término "grupo alquileno inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada bivalente teniendo 1 a 4 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificados. Ejemplos de grupos alquileno inferior incluyen -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2CH2CH2CH2- y lo similar, preferentemente -CH2-. El término "grupo alquenileno inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo no saturada bivalente teniendo 2 a 4 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificados y contiene al menos un enlace doble tal como -CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH=CHCH2-, -CH2CH=CH- y lo similar. En un compuesto representado por la fórmula general (I), el término "enlace bifenilo" representa un enlace entre el anillo bifenilo substituido con R3, R4, R5 o Ra y el anillo fenilo substituido con R7, R8 o R9. En el caso donde un compuesto representado por la fórmula general (I) contiene uno o más carbonos asimétricos, entonces todos los estereolsómeros en la configuración R o S en cada uno de los carbones asimétricos y sus mezclas se contemplan dentro del alcance de la presente invención. En tales casos, los compuestos racémicos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales y mezclas de diastereoisómeros también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
En el caso donde un compuesto representado por la fórmula general (I) exista en uno o más isómeros geométricos, entonces todos los isómeros geométricos tales como isómero cis, isómero trans, y mezclas de los mismos también se contemplan dentro del alcance de la presente invención. U n compuesto representado por la fórmula general (I) puede formar un solvato con un solvente farmacéuticamente aceptable tal como agua, etanol y lo similar. Los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden existir en la forma de sales. Ejemplos de tales sales incluyen sales de adición ácidas formadas con ácidos minerales tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido sulfúrico, ácido n ítrico, ácido fosfórico y lo similar; sales de adición ácidas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido carbónico, ácido glutámico, ácido aspártico, y lo similar; sales básicas formadas con bases inorgánicas tales como sodio, potasio, calcio y lo similar; sales básicas formadas con bases orgánicas tales como trietilamina, piperidina, morfolina, lisina, etilenodiamina y lo similar. El término "profármaco" como se utiliza en la presente se refiere a un compuesto que puede convertirse en un compuesto representado por la fórmula general (I) in vivo. Tales profármacos también se contemplan dentro del alcance de la presente invención . varias formas de profármacos se conocen bien en la materia. En el caso donde un compuesto representado por la fórmula (I) contenga un ácido carboxílico como un grupo funcional, entonces un profármaco puede incluir un éster formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido carboxílico con los siguientes grupos: un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, y lo similar; un grupo aciloximetilo inferior tal como un grupo pivaloiloximetilo y lo similar; un grupo 1 -(aciIoxi inferior)etilo tal como un grupo 1 -(pivaloiloxi)etilo y lo similar; un grupo alcoxicarbonilmetilo inferior tal como un grupo tert-butoxicarboniloximetilo y lo similar; un grupo 1 -(alcoxicarboniloxi inferior) tal como un grupo 1 -(tert-butoxicarboniloxi)etilo y lo similar; o un grupo 3-eftalidilo. En el caso en donde un compuesto representado por la fórmula (I) contiene un grupo hidroxilo, entonces un profármaco puede incluir un compuesto formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo con los siguientes grupos: un grupo acilo inferior tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y lo similar; un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo y lo similar; un grupo succinoilo; un grupo aciloximetilo inferior tal como un grupo pivaloilmetiloximetilo y lo similar; un grupo 1 (aciloxi inferior)etilo tal como grupo 1 -(pivaloiioxi)etilo y lo similar; o un grupo alcoxicarboniloximetilo inferior tal como un grupo tert- butoxicarboniloximetilo y lo similar. En el caso en donde un compuesto representado por la fórmula (I) contiene un grupo amino tal como -NH o -NH2, entonces un profármaco puede incluir un compuesto formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo amino con los siguientes grupos: un grupo acilo inferior tal como un grupo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo y lo similar; o un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo y lo similar. Los compuestos del profármaco descritos arriba pueden prepararse de compuestos representados por la fórmula general (I) de acuerdo a métodos conocidos como se describe en T.W. Green and P.G.H. Wuts, "Protective Groups in Organic Síntesis" la tercera edición y referencias descritas en la presente. En una modalidad de un compuesto representado por la fórmula general (I), R y R2 preferidos son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior Ci-4, y más preferentemente un átomo de hidrógeno; en un aspecto, R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o grupo alcoxi inferior, preferentemente un hidrógeno, átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, siempre que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior, en otro aspecto, R3, R4, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno; R7 y R8 preferidos son cada uno independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquilsulfanilo inferior, hidroxilo o acilo inferior, y más preferentemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior; y R9 es preferentemente -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R1° en las cuales R10 es preferentemente un grupo hidroxilo o grupo alcoxi inferior. Una modalidad preferida de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula general (II): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior; cada uno de R7 y R8 es independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, grupo un alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquilsulfanilo inferior, hidroxilo o acilo inferior; R9 es -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R1°; y R10 es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi; Siempre que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior. En un compuesto representado por la fórmula general (II), R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno; R8 es preferentemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior, más preferentemente un grupo alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, hidroxilo o acilo inferior, y aún más preferentemente un grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi y acilo inferior; en un aspecto, cuando R3 y R6 son un átomo de hidrógeno, R4 es preferentemente un hidrógeno, átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, R5 es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y más preferentemente R4 y R5 son cada uno independientemente un grupo alquilo inferior, en otro aspecto, cuando R4 y R6 son un átomo de hidrógeno, R3 es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y R5 es preferentemente un hidrógeno, átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior. Otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula general (III): o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior; cada uno de R7 y R8 es independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, ariloxi, alquilsulfanilo inferior, hidroxilo o acilo inferior; R9 es -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R1°; y R10 es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi; siempre que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior. En un compuesto representado por la fórmula general (III), R3 y R6 son preferentemente un átomo de hidrógeno; R4 es preferentemente un átomo de hidrógeno o un alquilo inferior; R5 es preferentemente un grupo alquilo inferior; R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno; y R8 es preferentemente un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior. Todavía otra modalidad preferida de la presente invención es un compuesto representado por la fórmula general (IV): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R7 y R8 es independientemente un hidrógeno, átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o ariloxi; R9 es -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R10; y R10 es un grupo hidroxilo, alcoxi inferior o aralquiloxi. En un compuesto representado por la fórmula general (IV), R7 es preferentemente un átomo de hidrógeno; R8 es preferentemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior o ariloxi, y más preferentemente un grupo alquilo inferior, halo-alquilo inferior o ariloxi. Los ejemplos específicos de las modalidades preferidas de la presente invención son los compuestos seleccionados del grupo que consiste de: Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metilet¡lamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido (3-acetil-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)acético; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-riidroxifenil)-1 -met¡letilamino]etoxi}-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -met¡letilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-isopropil-2'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifen¡l)-1- metiletilamino]etoxi}-2'-meiil-2-propilbifenil-4-carboxilico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilico; Acido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[( 1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxilico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3'-metil-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[( 1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3I-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-3'-fIuoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fen¡l)-1 -metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -meti!etilamino]etoxi}2-isopropilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenii)-1 -met¡letilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-iloxi) acético; Ácido 3-hiroxi-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -met¡letilam¡no]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3' ,5'-dimetil-bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-b¡fenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3',5'-dimetil-bifeniI-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilaminoletoxiJ-S'-metil-S-fenoxibifenil^-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4 h¡droxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-h'ídroxifenil)-1 metiIeíilamino]etoxi}-2'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 meíiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-2'-metilbifenil-3-carboxílico; Ácido 4'-{2-[( R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 metiletilamino]etoxi}-6-metoxi,3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico; Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3',5'-d¡metiIbifenil-3-carboxílico; Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifeniI-3-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[( 1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etox¡}b¡fenil-4-carboxíIico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeni!)-1 metiletilamino]etoxi}-2-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[( 1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fen¡l)-1 metiIetilamino]etoxi}-2-isopropiibifenil-4-carboxíIico; Ácido 4'-{2-[( 1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-2-trifluorometilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metilet¡Iamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3-sec-butiI-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxíl¡co; Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenii)-1 metiietilamino]etoxi}-3-fenoxibifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-t(1 R>2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; y Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)- 1 metiIetilamino]etoxi}-3-(p-toIilox¡)bifen¡l-4-carboxílico, o un éster de alquilo inferior de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos representados por la fórmula general (I) pueden prepararse por métodos como se ilustra en los esquemas 1 a 5. Esquema 1 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen arriba; y Y1 es un grupo eliminador tal como un átomo de cloro, bromo, yodo, un grupo metanosulfoniloxi o p-toluenosulfoniloxi o lo similar. (Etapa 1 -1 ) El derivado de alcohol amino (X) se trata con agente de alquilación (XI) en la presencia o ausencia de una base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o lo similar en un solvente inerte tal como N.N-dimetilformamida, acetonitrilo o lo similar para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general (I). En los casos donde el compuesto (I) contiene un grupo éster carboxílico en R7, R8 o R9, el compuesto (I) puede convertirse en el ácido carboxílico correspondiente por hidrólisis utilizando una solución de álcali en un solvente adecuado tal como etanol o lo similar. En los casos donde el compuesto (1) contiene un grupo éster carboxílico en R9, el compuesto (I) puede tratarse con una amina representada pro NHR11 R12 en la presencia de un agente condensador tal como difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo, hidrocloruro de 1 - (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o lo similar para proporcionar la amida carboxílica correspondiente. Esquema 2 en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y Y1 son como se definen arriba; R30 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior, o dos R30 se unen para formar un grupo representado por -C(CH3)2C(CH3)2-; y Y2 es un átomo de cloro, bromo, yodo, un grupo trifluorometano- sulfoniloxi o lo similar.
(Etapas 2-1 y 2-2) Un compuesto representado por la fórmula general (XI II) puede prepararse al tratar derivado de alcohol amino (X) con agente de alquilación (XI I) de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 1 -1 . El compuesto (XIII) se trata con derivado de ácido borónico (XIV) en la presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente inerte para proporcionar el compuesto (I). El solvente empleado en la reacción incluye N ,N-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano, tolueno o lo similar. El catalizador de paladio incluye éster de titanio(trifenilfosfina)paladio(0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio(I I) o lo similar. La base incluye fluoruro de cesio, carbonato de sodio o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo, si es necesario, con la adición de un ligando tal como bis(difenilfosfino)ferroceno o lo similar (Etapas 2-3 y 2-4) Alternativamente, el compuesto (I) puede prepararse como sigue. El derivado de alcohol amino (X) se trata con agente de alquilación (XV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 1 -1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XVI). Después, el compuesto (XVI) se trata con el compuesto (XVI I) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (I). (Etapa 2-5) El compuesto (XVI) también puede prepararse al tratar el compuesto (Xli l) con bis(pinacolato)boro en la presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, 1 ,4-dioxano o lo similar. El catalizador de paladio empleado en la reacción incluye diclorbis(tritenilfosfina)paladio(l l) o lo similar. La base incluye acetato de potasio o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo, si es necesario, con la adición de un ligando tal como bis(difenilfosfino)ferroceno o lo similar. Esquema 3 en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definen arriba. (Etapa 3-1 ) El derivado de alcohol amino (X) se trata con derivado de aldehido (XVII I) en la presencia de un agente reductor en un solvente adecuado para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general (la). El solvente en la reacción aminación reductiva incluye éteres tales como tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano o lo similar, hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno o lo similar, ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético o lo similar, hidrocarburos tales como tolueno o lo similar, alcoholes tales como metanol, etanol o lo similar, acetonitrilo o lo similar. El solvente puede utilizarse, si es necesario, como una mezcla de dos o más solventes. El agente reductor incluye hidroboranos de metal álcali tales como NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o lo similar, boranos tales como BH3-piridina, BH3-N,N-diet¡lanilina o lo similar. La reacción puede llevarse a cabo, si es necesario, en la presencia de un ácido tal como ácido acético, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido hidroclórico o lo similar. Alternativamente, la reacción puede llevarse a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno en la presencia de una cantidad catalítica de un catalizador de metal tal como 5 a 10% de paladio en carbono, Raney-Ni, óxido de platino, negro de paladio, 10% de platino en carbono (sulfurado) o lo similar en lugar de utilizar agentes reductores descritos arriba. La reacción de aminación reductiva puede llevarse a cabo al seleccionar un agente reductor adecuado dependiendo de la clase de substituyentes incluidos en el compuesto (XVII I). Esquema 4 en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R30 y Y2 son como se definen arriba. (Etapas 4-1 y 4-2) Un compuesto representado por la fórmula general (XX) puede prepararse al tratar derivado de alcohol amino (X) con aldehido (XIX) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 3-1 . El compuesto (XX) se trata con derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (la). (Etapas 4-3-4-5) Alternativamente, el compuesto (la) puede prepararse como sigue. El derivado de alcohol amino (X) se trata con aldehido (XXI) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos como se describe en la etapa 3-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXII). El compuesto (XXI I) también puede prepararse al tratar el compuesto (XX) con bis(pinacolato)diboro de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-5. El compuesto (XXII) se trata entonces con el compuesto (XVII) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (la).
Esquema 5 (XXVI) (XX) en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R30 y Y2 son como se definen arriba. (Etapas 5-1 ) Derivado de alcohol amino (X) se trata con derivado de ácido carboxílico (XXII I) en la presencia de un agente condensador en un solvente inerte tal como tetrahldrofurano, cloruro de metileno, N,N- dimetilformamida o lo similar para proporcionar un derivado de amida de la fórmula general (XXIV). El agente condensador empleado en la reacción de amidación incluye difenilfosforilazida, cianofosfato de dietilo, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato o lo similar. La reacción de amidación puede llevarse a cabo, si es necesario, con la adición de un agente activador tal como N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazola o lo similar. Alternativamente, el derivado de amida (XXIV) puede prepararse al convertir derivado de ácido carboxílico (XXIII) en un éster activado tal como éster de 4-nitrofenilo, éster de 2,5-dioxapirrolidina o lo similar de acuerdo a procedimientos convencionales bien conocidos por aquellos en la materia, seguido por el tratamiento del éster activado con derivado de alcohol amino (X). (Etapas 5-2 y 5-3) La reducción del compuesto (XXIV) utilizando un agente reductor tal como diborano, complejo de borano · tetrahidrofurano, complejo de borano · dimetilsulfuro, complejo de borano · piridina, borohidruro de sodio/ácido acético o lo similar en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano o lo similar proporciona un compuesto de la fórmula general (XX). El compuesto (XX) se trata entonces con derivado de boro (XIV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (la). (Etapas 5-4 - 5-7) Alternativamente, el compuesto (la) puede prepararse como sigue. El derivado de alcohol amino (X) se trata con ácido carboxílico (XXV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 5-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXVI). El compuesto (XXVI) se reduce de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 5-2 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXI I). El compuesto (XXI I) también puede prepararse del compuesto (XX) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-5. El compuesto (XXI I) se trata con compuesto (XVI I) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar el compuesto (la). De los materiales iniciales empleados en los esquemas 1 y 2, los agentes de alquilación (XI), (XI I) y (XV) pueden prepararse por métodos como se ilustran en el esquema 6 o 7.
Esquema 6 (XXVII) (XXVIII) (XXIX) R1 R2 R1 R2 R1 R2 Etapa 6-1 (XXX) Etapa 6-4] (XXX) Etapa 6-5 (XXX) Ph3P/ DEAD Ph3P /DEA0 PhgP /DEAD (XII) (XI) (XV) en donde R\ R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R30, Y1 y Y2 son como se definen arriba; Ph3P representa trifenilfosfina; y DEAD representa éster de dialquilo o ácido azodicarboxílico. (Etapa 6-1 ) La reacción itsunobu puede llevarse a cabo al tratar derivado de fenol de la fórmula general (XXVI I) con derivado de alcohol (XXX) en la presencia de trifenilfosfina y éster de dialquilo de ácido azodicarboxílico de acuerdo a los procedimientos bien conocidos por aquellos en la materia para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XII). Éster de dialquilo de ácido azodicarboxílico incluye azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o lo similar.
(Etapas 6-2-6-4) El derivado de fenol (XXVII) se trata con derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXVI I I). Alternativamente, el compuesto (XXVI I I) puede prepararse al tratar derivado de fenol (XXIX) con el compuesto (XVII) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2. El compuesto (XXVI II) se trata con derivado de alcohol (XXX) de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 6-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XI). (Etapa 6-5) El derivado de fenol (XXIX) se trata con derivado de alcohol (XXX) de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 6-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XV).
Esquema 7 (Xlla) (Xla) (XVa) en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R30, Y1 y Y2 son como se definen arriba; R20 es un grupo alquilo inferior; y X1 es un átomo de cloro o bromo. (Etapa 7-1 ) El derivado de fenol (XXVI I) se trata con óxido de etileno en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio o lo similar en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o lo similar para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXXI I).
Alternativamente, el compuesto (XXXI I) puede prepararse como sigue. Derivado de fenol (XXVI I) se trata con compuesto (XXXI) en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o lo similar en un solvente inerte tal como N, N-dimetilformamida, acetonitrilo o lo similar para proporcionar un éster de ácido fenoxiacético. La reducción de éster de ácido fenoxiacético utilizando un agente reductor adecuado tal como compiejo de borano · tetrahidrofurano, complejo de borano · dimetilsulfuro, complejo de borano ¦ piridina, borohidruro de sodio o lo similar en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano proporciona el compuesto (XXXI I). (Etapa 7-2) El compuesto (XXXI I) se trata con un reactivo de halogenación en un solvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o lo similar para proporcionar un compuesto de la fórmula general (Xlla). El compuesto (XI la) también puede prepararse del compuesto (XXXII) por el tratamiento de un haluro de sulfonilo en la presencia de una base tal como ?, ?-diisopropiletilamina o lo similar en un solvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo o lo similar. Tal reactivo de halogenación incluye cloruro de tionilo, tribromuro de fósforo, trifenilfosfina/tetrabromuro de carbono o lo similar. El cloruro de sulfonilo incluye cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p-toluenosulfonilo o lo similar. (Etapas 7-3 y 7-4) El compuesto (XXVII I) se convierte en un compuesto de la fórmula general (XXXIII) de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos como se describe en la etapa 7-1 . El compuesto (XXXIII) se convierte entonces en un compuesto de la fórmula general (Xla) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 7-.2. (Etapas 7-5 y 7-6) El compuesto (XXIX) se convierte en un compuesto de la fórmula general (XXXIV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 7-1 . El compuesto (XXXIV) se convierte entonces en un compuesto de la fórmula general (XVa) de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 7-2. (Etapas 7-7 y 7-8) El compuesto (XXXIII) también puede prepararse al tratar el compuesto (XXXII) con derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2. La preparación alterna del compuesto (XXXII I) también puede llevarse a cabo al tratar el compuesto (XXXIV) con el compuesto (XVI I) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2. De los materiales iniciales empleados en los esquemas 3 y 4, los derivados de aldehido (XVII I), (XIX) y (XXI) pueden prepararse por métodos como se ilustran en el esquema 8 o 9.
Esquema 8 (XXXII) (XXXIII) (XXXIV) Etapa 8-11 Oxidación Etapa 8-2 Oxidación Etapa 8-3 Oxidación (XIX) (XVIII) (XXI) en donde 3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R30 y Y2 son como se definen arriba; (Etapa 8-1 ) La oxidación del derivado de alcohol (XXXII) utilizando un agente oxidante adecuado en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o lo similar proporciona un derivado de aldehido de la fórmula general (XIX). Tales agentes oxidantes incluyen cloruro de oxalilo/dimetilsulfóxido, 1 , 1 ,1 -triacetoxi-1 , 1 -dihidro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-ona o lo similar. (Etapas 8-2 y 8-3) El derivado de alcohol (XXXI I I) o (XXXIV) se oxida de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 8-1 para proporcionar un derivado de aldehido de la fórmula general (XVI II) o (XXI) respectivamente.
Esquema 9 P<XVII) (XXVIII) (XXIX) Etapa 9-2 Acido Etapa 9-4 Ácido Etapa 9-6 Ácido (XIX) (XVIII) (XXI) en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R20, R30, X1 y Y2 son como se definen arriba. (Etapa 9-1 ) Derivado de fenol (XXVI I) se trata con agente de alquilación (XXXV) en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o lo similar en un solvente inerte tal como ?,?-dimetilformamida, acetonitrilo o lo similar para proporcionar un derivado de acetal de la fórmula general (XXXVI). (Etapa 9-2) La hidrólisis del derivado acetal (XXXVI) utilizando un ácido de acuerdo a métodos convencionales proporciona un derivado de aldehido de la fórmula general (XIX). (Etapas 9-3 y 9-4) El compuesto (XXVIII) se trata con agente de alquilación (XXXV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 9-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXXVI I). El compuesto (XXXVI I) se hidroliza entonces de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 9-2 para proporcionar un derivado de aldehido de la fórmula general (XVIII). (Etapas 9-5 y 9-6) El compuesto (XXIX) se trata con agente de alquilación (XXXV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 9-1 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXXVIII). El compuesto (XXXVIII) se hidroliza de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 9-2 para proporcionar un derivado de aldehido de la fórmula general (XXI). (Etapas 9-7 y 9-8) Alternativamente, el compuesto (XXXVI I) puede prepararse al tratar el compuesto (XXXVI) con derivado de ácido borónico (XIV) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2. Esta preparación alterna del compuesto (XXXVII) puede llevarse a cabo al tratar el compuesto (XXXVIll) con el compuesto (XVII) de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-2.
De los materiales iniciales empleados en el esquema 5, los derivados de ácido carboxílico (XXI II) y (XXV) pueden prepararse por los métodos como se ilustra en le esquema 10. Esquema 0 (XXXI) (XXVII) (XXIII) 2) Hidrólisis (XXXI) (XXIX) 2) Hidrólisis (XXV) en donde R3, R4, R5, R5, R20, R30, X1 y Y2 son como se definen arriba. (Etapa 10-1 ) Derivado de fenol (XXVI I) se trata con el compuesto (XXXI) en la presencia de una base tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio o lo similar en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, acetonitrilo o lo similar para proporcionar un éster de pacido fenoxiacético. El éster de ácido fenoxiacético se hidroliza entonces de acuerdo a métodos convencionales para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXI II). (Etapa 10-2) Derivado de fenol (XXIX) se convierte en un compuesto de la fórmula general (XXV) de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 10-1 . Los derivados de ácido borónico (XIV) empleados en los esquemas 2, 4 y 5 se encuentran comercialmente disponibles, o pueden prepararse por métodos convencionales. Por ejemplo, los compuestos (XlVa) y (XlVb) en donde R9 es un alcoxicarbonilo inferior o el grupo carboxi puede prepararse por métodos ilustrados en el esquema 1 1. Esquema 1 1 Etapa 11-6 Hidrólisis R7 E f' cOpH (XlVb) en donde R7, Rs y R20 son como se definen arriba; Y3 es un átomo de cloro, bromo o yodo; y Bn es un grupo bencilo. (Etapas 1 1 -1 a 1 1 -3) La litiación de derivado de arilhaluro (XXXIX) de acuerdo a los métodos convencionales seguidos por el tratamiento de dióxido de carbono proporciona un derivado de ácido benzoico de la fórmula general (LX). Alternativamente, el compuesto (LX) puede prepararse de derivado de arilo (LXI) por la introducción de un grupo formilo a través de la reacción Vilsmeier en un solvente adecuado tal como alcohol de tert-butilo, 2-metil-2-buteno o lo similar, seguido por la oxidación utilizando un agente de oxidación apropiado tal como hipoclorito de sodio o lo similar. El compuesto (LX) se esterifica entonces y debenzila de acuerdo a los métodos convencionales para proporcionar un derivado de éster de ácido benzoico representado por la fórmula general (LXII). (Etapas 1 1 -4 y 1 1 -5) El grupo hidroxilo fenólico del compuesto (LXII) se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico en la presencia de una base tal como piridina o lo similar en un solvente inerte tal como cloruro de metileno o lo similar para proporcionar un compuesto O-trifluorometanosulfonilo. El compuesto O-trifluorometanosulfonilo se trata entonces con bis(pinacolato)diboro de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-5 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XlVa). El derivado de éster borónico (XlVa) también puede prepararse de derivado de ácido benzoico halogenado (XVI Ia) por tratamiento de bis(pinacolato)diboro. (Etapa 1 1 -6) La hidrólisis del compuesto (XlVa) utilizando una solución acuosa de álcali de acuerdo a métodos convencionales proporciona un derivado de ácido borónico de la fórmula general (XlVb). Los derivados de éster de ácido arilborónico (XXXIV) empleados en los esquemas 7 y 8 también pueden prepararse por métodos ilustrados en el esquema 12. Esquema 12 (XXXII) 3) B(OR20)3 (LXV) (LXIV) 1) Debencilación Etapa 12-3 Etapa 12-2 2) Opcionalmente hidrólisis (LXVI) (XXXIV) en donde R3, R4, R5, R6, R20, R3Q y Y3 son como se definen arriba. (Etapas 12-1 y 12-2) El compuesto (XXXII) se trata con un bencilhaluro tal como bencilbromuro o lo similar en la presencia de una base tal como hidruro de sodio o lo similar para proporcionar un compuesto O-bencilado. El compuesto O-bencilado se convierte entonces en un reactivo Grignard o compuesto de litio de acuerdo a métodos convencionales, seguido por el tratamiento de éster de ácido bórico (LXIV) para proporcionar un compuesto de la fórmula general (LXV).
El retiro del grupo bencilo del compuesto (LXV) de acuerdo a métodos convencionales, si es necesario, seguido por hidrólisis proporciona un compuesto de la fórmula general (XXXIV). (Etapas 12-3 y 12-4) Alternativamente, el compuesto (XXXIV) puede prepararse como sigue. El compuesto (XXXII) se trata con bis(pinacolato)biboro de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la etapa 2-5 para proporcionar un compuesto de la fórmula general (LXVI). Si es necesario, la hidrólisis del compuesto (LXVI) proporciona el compuesto (XXXIV). De derivados de ácido benzoico halogenado (XVlla) empleados en el esquema 1 1 , los compuestos (XVIIb) en donde Y3 es un átomo de cloro o bromo pueden prepararse por métodos como se ilustra en el esquema 1 3. Esquema 13 en donde R7, R8 y R20 son como se definen arriba; Y4 es un átomo de cloro o bromo. (Etapa 13-1 ) La halogenacion del derivado de fenol (LXVII) utilizando un reactivo de halogenacion en un solvente adecuado proporciona un compuesto de la fórmula general (LXVIII). Los solventes empleados en la reacción incluyen ácidos inorgánicos tal como ácido sulfúrico o lo similar, ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético o lo similar, hidrocarburos halogenados tal como cloruro de metileno o lo similar. Los reactivos de halogenación empleados en la reacción incluyen bromo, N-clorosuccinimida, N-bromosuccinimida, ácido hidrobrómico/dimetilsulfóxido o lo similar. (Etapa 13-2) El compuesto (LXVII I) se trata con anhídrido trifluorometanosulfónico para proporcionar un compuesto de O-trifluorometanosulfonilo. El compuesto de trifluorometanosulfonilo se trata con monóxido de carbono y R20OH en la presencia de un ligando de fosfina, catalizador de paladio y base para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XVI Ib). Los solventes empleados en la reacción incluyen ?,?-dimetilformamida, dimetilsulfóxido o lo similar. Los ligandos de fosfina incluyen trifenilfosfina, 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano o lo similar. Los catalizadores de paladio incluyen acetato de paladio o lo similar. Las bases incluyen trietilamina o lo similar. Un derivado de alcohol amino de la fórmula (X) empleada en los esquemas arriba mencionados pueden prepararse al separar ópticamente una mezcla enatiomérica comercialmente disponible del alcohol amino de acuerdo a métodos convencionales. Alternativamente, el derivado de alcohol amino (X) puede prepararse de acuerdo con el procedimiento descrito en "J. ed. Chem. , 1977, 20(7), p.978-981 ". Los esquemas arriba mencionados son ejemplificativos para proporcionar los compuestos de la presente invención e intermedios sintéticos de los mismos. Aquellos expertos en la materia apreciarán que varios cambios o modificaciones de los esquemas arriba mencionados pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención. Los compuestos representados por la fórmula general (!) de la presente invención e intermedios para preparar los compuestos de la presente invención pueden aislarse o purificarse, si se requiere, de acuerdo a las técnicas de purificación o aislamiento convencionales bien conocidas por aquellos en la materia, tal como extracción de solvente, cristalización, recristalización, cromatografía, cromatografía líquida de alto desempeño preparativa o lo similar. Los compuestos de la presente invención preparados en los esquemas arriba mencionados muestran actividades lipolíticas y/o actividades termogénicas, y de acuerdo con lo anterior son útiles como agente profiláctico o terapéutico para obesidad. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, si se requiere, en combinación con agentes antiobesidad diferentes a los agonistas de 3-adrenoceptor. Ejemplos de tales agentes antiobesidad incluyen agentes anorécticos y lo similar. Ejemplos de agentes anorécticos incluyen inhibidores de retoma de monoamina, agentes serotonérgicos, agentes dopaminérgicos, antagonistas Y de neuropéptido, leptina o agonistas CCK-A (colecistoquinina-A). Ejemplos de inhibidores de retoma de monoamina que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen sibutramina, milacipran, duloxetina, venlafexina y lo similar. Ejemplos de agentes serotonérgicos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen fenfluramina, dexfenfluramina y lo similar. Ejemplos de agentes dopaminérgicos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen bromocriptina y lo similar. Ejemplos de antagonistas Y de neuropéptido que pueden utilizarse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen CP-671906-01 , J-1 15814 y lo similar. Ejemplos de leptina que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen leptina recombinante humana y lo similar. Ejemplos de agonistas CCK-A que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen GW-7178, SR-146131 y lo similar. Los compuestos de la presente invención muestran actividades hipoglicémicas y actividades que mejoran la resistencia a insulina, y de acuerdo con lo anterior son útiles como un agente profiláctico o terapéutico para diabetes mellitus, en particular diabetes mellitus tipo 2, y enfermedades asociadas con diabetes mellitus. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, si se requiere, en combinación con agentes antidiabéticos diferentes a agonistas de p3-adrenoceptor. Ejemplos de tales agentes antidiabéticos incluyen inhibidores de ct-glucosidasa, sensibilizadores de insulina, preparaciones de insulina, estimulantes de secreción de insulina, biguanidas, péptido 1 similar a glucagon, inhibidores DPPIV e inhibidores SGLT. Los ejemplos de inhibidores de a-glucosidasa que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen acarbosa, miglitol, voglibosa y lo similar. Ejemplos de sensibilizadores de insulina que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen pioglitazona, rosiglitazona, englitazona, darglitazona, isaglitazona, MCC-55, G I-262570, JTT-501 y lo similar. Ejemplos de preparaciones de insulina que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen insulina humana genéticamente formada, insulinas extraídas de páncreas de cerdo o bovino o lo similar. Ejemplos de estimulantes de secreción de insulina que pueden utilizarse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen sulfonilureas tales como tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida y lo similar; así como también mitiglinida (KAD-1229), nateglinida (AY-4 16), glimepirida (Hoe490) y lo similar. Ejemplos de biguanidina que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen fenformina, metformina, butformina y lo similar. Ejemplos de péptido 1 similar a glucagón (GLP-1 ) incluyen GLP-1 (1 -36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) amida y lo similar. Ejemplos de inhibidores de DPPIV (peptidasa de dipeptidilo IV) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen P-32/98, NVP-DPP-728 y lo similar. Ejemplos de SGLT (contrasportador de glucosa dependiente de Na) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen los compuestos descritos en WO01 /16147, WO01 /68660, WO01 /27128, WO01 /74834, WO01 /74835, WO02/28872, WO02/441 92, WO02/53573, WO02/64606, WO02/68439, WO02/68440, WO02/98893, EP850948, JP12/080041 , JP1 1 /21243 o JP09/188625. Los compuestos de la presente invención muestran actividades que disminuyen el colesterol en suero y/o actividades que disminuyen triglicéridos, y de acuerdo con lo anterior, son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para hiperlipidemia. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, si se requiere, en combinación con agentes antihiperlipidémicos diferentes a agonistas de 33-adrenoceptor. Ejemplos de tales agentes antihiperlipidémicos incluyen inhibidores de HMG-CoA reductasa, resinas de intercambio de anión, fibratos, inhibidores MTP, inhibidores CETP e inhibidores ACAT. Ejemplos de inhibidores de HMG-CoA reductasa que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen pravastin, simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin, nisvastatin y lo similar. Ejemplos de resinas de intercambio de anión que pueden utilizarse en combinación con compuestos de la presente invención incluyen colestiramina, clestipol y lo similar. Ejemplos de fibratos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen benzafibrato, fenofibrato, gemfibrozil, simfibrato, ciprofibrato y clinofibrato y lo similar. Ejemplos de MTP (proteína de transferencia de triglicérido microsomal) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen BMS-201039, BMS-212122, R-103757 y lo similar. Ejemplos de inhibidores de CETP (proteína de transferencia de éster de colesterilo) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen CETi-1 , JTT-705, CP-529414 y lo similar. Ejemplos de inhibidores de ACAT (acil-CoA:colesterol O-acil transferasa) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen avasimiba (Cl-10 1 ), eflucimiba (F-125 ) y lo similar. Los compuestos de la presente invención muestran actividades antidepresivos al estimular ß3-adrenoceptores cerebrales, y de acuerdo con lo anterior son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para depresión. Los compuestos de la presente invención relaja el músculo expulsor de vejiga e incrementa el volumen de la vejiga, y de acuerdo con lo anterior son útiles como un agente terapéutico o profiláctico para disfunciones urinarias tales como polakiuria, incontinencia urinaria en el caso de polakiuria nerviosa, disfunción de vejiga neurogénica, nocturina, vejiga inestable, cistoespasmo, cistitis c'ronica, prostatitis crónica, hipertrofia prostética y lo similar. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse, si se requiere, en combinación con otro medicamento para el tratamiento de disfunciones urinarias diferentes a los agonistas de 33-adrenoceptor. Ejemplos de tal medicamento incluyen agentes anticolinérgicos, antagonistas de a-?-adrenoceptor, antagonistas ??t , abridores del canal de potasio y lo similar. Ejemplos de agentes anticolinérgicos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen oxibutinina, propiverina, tolferodina y lo similar. Ejemplos de antagonistas de aG adrenoceptor q ue pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen tamsulosin, urapidil, naftopidil , silodsin (KMD-321 3) y lo similar. Ejemplos de antagonistas NKi (neuroquinina 1 ) que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen TAK-637 y lo similar. Ejemplos de abridores del canal de potasio q ue pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen KW-71 58 y lo similar. Los compuestos de la presente invención suprimen las motilidades intestinales, y de acuerdo con lo anterior son útiles como un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal tales como acalasia esofageal, gastritis, colecistitis, pancrealitis, peritonitis, enteritis infecciosa, colitis ulcerativa, enfermedad de Chron, síndrome de intestino delgado, diverticulitis de colón , d iarrea simple y lo similar. Varias formas de dosificación de composiciones farmacéuticas comprendiendo un compuesto representado por la fórmula general (I ) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden administrarse dependiendo de sus usos. Las formas de dosificación ejemplificativas incluyen polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, tabletas, cápsulas, inyecciones, líquidos, pomadas, supositorios, emplastos y lo similar, que se administran oral o parenteralmente. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse al mezclar, diluir o disolver con aditivos farmacéuticos apropiados tales como excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, reguladores, agentes isotónicos, conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersores, agentes estabilizadores, agentes solubilizantes y lo similar, de acuerdo a un procedimiento de formulación convencional dependiendo de sus formas de dosificación. La dosificación de un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se determina de manera apropiada dependiendo de la edad, sexo o peso corporal del paciente individual, la severidad de la enfermedad, la condición a tratarse y lo similar. Una dosificación típica para administración oral está en el rango de desde aproximadamente 0.03mg a aproximadamente 300 mg por día por humano adulto. Una dosificación típica para administración parenteral está en el rango de aproximadamente 0.003 mg a aproximadamente 30 mg por día por humano adulto. Las dosificaciones pueden administrarse en dosis únicas o divididas, por ejemplo una o varias veces diarias. Una combinación farmacéutica comprendiendo un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno seleccionado de los agentes antiobesidad , agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos y agentes terapéuticos para disfunciones urinarias diferentes a agonistas de p3-adrenoceptor, pueden administrarse como una composición farmacéutica única que comprende todos los ingredientes activos, o como composiciones farmacéuticas formuladas por separado cada una comprendiendo un ingrediente activo único. Cuando las composiciones farmacéuticas formuladas por separado se utilizan, las composiciones pueden administrarse por separado, concurrentemente o a intervalos diferentes. Alternativamente, cuando las composiciones farmacéuticas formuladas por separado se utilizan, las composiciones pueden mezclarse juntas con un diluyente apropiado, y administrarse simultáneamente. En una combinación farmacéutica comprendiendo un compuesto representado por la fórmula general (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos uno seleccionado de agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos y agentes terapéuticos para disfunciones urinarias diferentes a los agonistas de P3-adrenoceptor, la dosificación de cada ingrediente activo puede determinarse de manera apropiada dependiendo de la edad, sexo o peso corporal del paciente individual, la severidad de la enfermedad, tiempo de administración, forma de dosificación, método de administración, combinación de ing redientes activos y lo similar. Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención muestran actividades estimulantes potentes en 3-adrenoceptores humanos. Los compuestos de la presente invención también tienen buena disponibilidad oral. Además, los compuestos de la presente invención muestran actividades estimulantes menos potentes en los ß 1 - y/o p2-adrenoceptor adrenoceptores d iferentes a los 3-ad renoceptores. De acuerdo con lo anterior, los compuestos de la presente invención son adecuados para el tratamiento o profilaxis de obesidad , d iabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal.
M EJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA I NVENCIÓN Los siguientes ejemplos ilustran la invención en más detalle. Debe entenderse, sin embargo, que no se construyen como limitando el alcance de la invención en ninguna manera. Ejemplo de referencia 1 Bencil 2-benciloxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3 ,2-dioxaborolan-2-il)benzoato Bromuro de bencilo (0.80mL) se agrega a una mezcla de bencil 4-benzoiloxi-2-hidroxibenzoato (2.23g) y carbonato de cesio (2.29g) en ? ,?-dimetilformamida (1 0mL) a temperatura ambiente. La mezcla se ag ita a 50°C durante 3hrs, y se agrega agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice líquido de presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=6/1 ) para proporcionar bencil 4-benzoiloxi-2-benciloxibenzoato (2.87g). 2mol/L de solución acuosa de hidróxido de sodio (6.39ml_) se agrega a una mezcla de bencil 4-benzoiloxi-2-benciIoxi-benzoato (2.80g), metanol (10mL) y tetrahidrofurano (10mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 5hrs. 2mol/L de ácido hidroclórico (6.39mL) se agrega a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El agua se agrega al residuo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice líquido de presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=4/1 ) para proporcionar bencil 2-benciloxi-4-hidroxibenzoato (0.86g). anhídrido trifluorometanosulfónico (0.22mL9 se agrega a una mezcla fría de bencil 2-benciloxi-4-hidroxibenzoato (0.40g) y piridina (0.1 1 mL) en cloruro de metileno (1 .5mL) con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30min. La mezcla orgánica se vierte en una mezcla de ácido hidroclórico y acetato de etilo, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida ; y el residuo se purifica por cromatog rafía de columna de gel de sílice líquido de presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=6/1 ) para proporcionar bencil 2-benciloxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato (0.56g). Una mezcla de bencil 2-benciloxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato (0.56g), bis(pinacolato)diboro (0.33g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.26g), bis(difenilfosf¡no)ferroceno (0.020g) y acetato de potasio (0.35g) en 1 ,4-dioxano (8mL) se agita a 100°C por 12hrs . La mezcla de reacción se pasa a través de un cojinete de gel de sílice (eluyente:acetato de etilo) y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice líq uido de presión media (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=4/1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.24g). H-NMR (CDCl3) d ppm: 1 .35 (12H, s), 5.1 9 (2H , s), 5.33 (2H , s), 7.28-7.39 (8H , m), 7.41 -7.49 (4H , m), 7.82 (1 H, d , J=7.7Hz) Ejemplo de referencia 2 Ácido 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroian-2-il)benzóico A una mezcla de bencil 2-bencilox¡-4-(4,4,5 ,5-tetra-metil- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-iI)benzoato (0.24g), metanol (6ml_) y tetrahidrofurano (6mL) se agregan 1 0% de paladio-carbono (0.05g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3hrs bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se remueve por filtración, y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.146g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.37 (12H, s), 7.33 (1 H, d, J=7.9Hz), 7.45 (1 H, s), 7.91 (1 H, d, J=7.9Hz), 10.40 (1 H, br) Ejemplo de referencia 3 4-Bromo-2-(N, N-dimetiIamino)fenol Triacetoxiborohidruro de sodio (15.4g) se agrega a una mezcla fría de 2-amino-4-bromofenol (2.27g) y una solución acuosa al 37% de formaldehído (9.55mL) en acetonitrilo (60mL) con agitación. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, y se divide entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=5/1 ) para proporcionar el compuesto del título (2.24g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.64 (6H, s), 6.81 (1 H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1 H, dd, J=2.3, 8.5Hz), 7.24 (1 H, d, J=2.3Hz) Ejemplo de referencia 4 4-Bromo-2~isopropiIfenol A una mezcla de 2-isopropilfenol (3.09g), ácido acético (30mL) y dimetilsulfóxido (15mL) se agrega gota a gota 48% de ácido hidrobrómico (15mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 30 min, y vierte en agua. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga sucesivamente con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto principal (4.62g). 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.24 (6H, d, J=6.9Hz), 3.17 (1H, septeto, J=6.9Hz), 4.83 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.4Hz), 7.28 (1H, d, J=2.5Hz) Ejemplo de referencia 5 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 4 al utilizar los fenoles correspondientes. 4-Bromo-2-etilfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 2.5Hz), 7.25 (1H, d, J=2.5Hz) 4-Bromo-2-propilfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 6.64 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.5Hz) 4-Bromo-2-sec-butiIfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm:0.87 (3H, t, J=7.3Hz), 1.21 (3H, d, J=6.9Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 2.85-2.90 (1H, m), 6.63 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.23 (1H, d, J=2.5Hz) 4-Bromo-2-tert-but¡lfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.38 (9H, s), 4.89 (1H, br s), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz) 4-Bromo-2-cicIopentilfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .50-2.10 (8H, m), 3.12-3.25 (1 H, m), 4.84 (1 H, s), 6.64 (1 H, d, J=8.5Hz), 7.15 (1 H, dd, J=2.5, 8.5Hz), 7.28 (1 H, d, J=2.5Hz) 4-Bromo-3-etilfenol H-NMR (CDCIs) d ppm: 1 .21 (3H, t, J=7.6Hz), 2.69 (2H, q, J=7.6Hz), 4.85 (1 H, brs), 6.55 (1 H, dd, J = 8.6,3.0Hz), 6.73 (1 H, d, J=3.0Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.6Hz) 4-Bromo-3-propilfenol 1H-NMR (CDCIs) d ppm: 0.98 (3H, t, J=7.4Hz), 1 .58-1 .69 (2H, m), 2.61 -2.66 (2H, m), 6.55 (1 H, dd, J=8.6,3.0Hz), 6.71 (1 H, d, J=3.0Hz), 7.35 (1 H, d, J=8.6Hz) 4-Bromo-3-isopropilfenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21 (6H, d, J=6.9Hz), 3.30 (1 H, septet, J=6.9Hz), 4.86 (1 H, br s), 6.55 (1 H, dd, J = 8.6,3.0Hz), 6.77(1 H, d, J=3.0Hz), 7.36(1 H, d, J = 8.6Hz) Ejemplo de referencia 6 Metil 4-bromo-2-isopropilbenzoato Anhídrido trifluorometanosulfónico (0.47mL9 se agrega a una mezcla fría de 4-bromo-2-isopropilfenol (0.5g) y piridina (0.28mL) en cloruro de metileno (5mL9 con agitación. La mezcla se agita por 10 min, y vierte en una mezcla de acetato de etilo y 1 mol/L de ácido hidroclórico. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: éter de dietilo/n- hexano=1 /1 0) para proporcionar 4-bromo-2-isopropilfenil metanosulfonato (0.71 g). Una mezcla de 4-bromo-2-isopropilfenil metanosulfonato (0.71 g), acetato de paladio (0.023g), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.042g) y trietilamina (0.63mL) en metanol (6mL)/dimetilsulfóxido (9mL) se agita durante la noche a 55°C bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente:éter de dietilo/n-hexano=1/1 0) para proporcionar el compuesto del título (0.355g). H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .24 (6H, d, J=6.6Hz), 3.65-3.80 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 7.35 (1 H, dd, J=8.2,2.0Hz), 7.53 (1 H, d, J=2.0Hz), 7.61 (1 H, d, J=8.2Hz) Ejemplo de referencia 7 Ácido 4-bromo-2-isopropilbenzóico Una mezcla de metii 4-bromo-2-isopropilbenzoato (0.41 g) y monohidrato de hidróxido de litio (0.67g) en agua (1 ml_)/ ,4-dioxano (3mL) se agita a temperatura ambiente por 5 días. 2mol/L de ácido hidroclórico (10ml_) se agrega a la mezcla, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de acetato de etilo/n-hexano para proporcionar el compuesto del título (0.276g). 1 H-NMR (DMSO-de) d ppm: 1 .19 (6H, d, J=6.9Hz), 3.69 (1 H, septet, J=6.9Hz), 7.47 (1H, dd, J=2.1,8.3Hz),, 7.58-7.61 (2H,m), 13.10 (1H, br s) Ejemplo de referencia 8 Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos de referencia 6 y 7 al utilizar los bromofenoles correspondientes. Ácido 4-bromo-2-etilbenzóico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.26 (3H, t, J = 7.4Hz), 3.03 (2H, q, J=7.4Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6,2.0Hz), 7.47 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 11.0 (1H, br) Ácido 4-bromo-2-propilbenzóico 1H-N R (CDCI3) d ppm: 0.99 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.3,2.0Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3Hz), 11.0(1 H, br) ácido 4-bromo-2-sec-butilbenzóico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.86 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.25 (3H, d, J=6.7Hz), 1.55-1.70 (2H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.5,1.9Hz), 7.52 (1H, d, J=1.9Hz), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz), 11.5 (1H, br) ácido 4~bromo-2-tert-butilbenzóico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.46 (9H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=1.7Hz), 10.5 (1H, br) ácido 4-bromo-2-ciclopentilbenzóico 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1.45-1.68 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J=2.0,8.4Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 13.12 (1H, br) Ácido 4-bromo-2-(N,N-d¡metilamino)benzó¡co H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 2.81 (6H, s), 7.32 (1H, dd, J = 1.9, 8.4Hz), 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 7.70 (1H, d, J=8.4Hz9, 15.55 (1H, br) Ácido 2-acetil-4-bromobenzóico 1H-NMR (CDCi3) d ppm: 1.90 (3H, s), 7.70-7.77 (3H, m) Ácido 4-bromo-2-etilbenzóico H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.27 (3H, t, J=7.5Hz), 2.82 (2.82H, q, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, dd, J=8.2, 2.3Hz), 7.97 (1H, d, J=2.3Hz), 11.5 (1H, br) Ácido 4-bromo-3-propilbenzoico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.00 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.65-1.75 (2H, m), 2.75-2.80 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.4, 2.1Jz), 7.94 (1H, d, J=2.1Hz), 11.0 (1H, br) Ácido 3-bromo-isopropilbenzóico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.29 (6H, d, J=6.8Hz), 3.35-3.45 (1H, m), 7.65 (,H, d, J = 8.3Hz), 7.76 (1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.3Hz), 11.0 (1H, br) Ácido 4-bromo-2-metilsulfanil benzoico H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.47(3H, s), 7.32 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.39 (1H, d, J=1.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz) Ejemplo de referencia 9 Métil 4-benciloxi-2-etoxibenzoato Yoduro de etilo (0.14m!_) se agrega a una mezcla de metil 4-benciloxi-2-hidroxibenzoato (0.30g) y carbonato de potasio (0.32g), en ?,?-dimetilformamida (2.9mL) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se agita a esa temperatura por 1.6hrs y a 50°C por 1 .4hrs. El agua se agrega, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.29g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .45 (3H, t, J=6.9Hz), 3.85 (3H , s), 4.07 (2H , q , J=6.9Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m), 7.83 (1 H, dd, J=0.9, 7.9Hz) Ejemplo de referencia 10 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo de referencia 9 al utilizar los haluros de alquilo correspondientes. etil 4-benciloxi-2-metoxibenzoato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 3.83 (3H, s), 3.84 (3H, s), 5.07 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.25-7.45 (5H , m), 7.80-7.85 (1 H, m) Metil 4-benciloxi-2-isopropoxibenzoato H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .35 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1 H, septet, J=6.0Hz), 5.09 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m), 7.75-7.85 (1 H, m) Ejemplo de referencia 1 Metil 4-hidroxi-2-metoxibenzoato A una solución de metil 4-benciloxi-2-metoxibenzoato (3.08g) en metanol (5mL)/tetrahidrofurano (7.5mL) se agrega 1 0% de paladio-carbono (0.3g) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón, y la mezcla se agita a esa temperatura por 2hrs bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se remueve por filtración, y el filtrado se concentra in vacuo para proporcionar el compuesto del título (2.02g). H-N R (CDCI3) d ppm: 3.84 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.41 (1 H, dd, J=2.2, 8.5Hz), 6.44 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.77 (1 H, d, J = 8.5 Hz) Ejemplo de referencia 12 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 1 1 al utilizar los benciléteres correspondientes. Metil 2-etoxi-4-hidroxibenzoato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .47 (3H, t, J=7.3Hz), 3.84 (3H, s), 4.08 (2H, q, J=7.3Hz), 5.13-5.16 (1 H, m), 6.39 (1 H, dd, J=2.4, 8.5Hz), 6.43 (1 H, d, J=2.4Hz), 7.78 (1 H, d, J = 8.5Hz) Metil 4-hidroxi-2-isopropoxibenzoato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.37 (6H, d, J=6.0Hz), 3.84 (3H, s), 4.52 (1 H, septet, J=6.0Hz), 6.35-6.50 (2H, m), 7.70-7.80 (1 H, m) Ejemplo de referencia 13 Ácido 2-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzóico Anhídrido trifluorometanosulfónico (2.24ml_) se agrega a una mezcla fría de metil 4-hidroxi-2-metoxibenzoato (2.02g) y piridina (0.14ml) en cloruro de metileno (15mL) con agitación. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30mln, y vierte en una mezcla de ácido hidroclórico y acetato de etilo. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar meíil 2-metoxi-4-trifluoroemetanosulfoniloxibenzoato (3.49g). Una mezcla de metil 2-metoxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato (3.49g), ácido sulfúrico (90%, 0.1 mL), ácido acético (10mL) y agua (2ml_) se calienta bajo reflujo por 16 hrs. La mezcla de reacción se diluye con agua, y la mezcla se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por recristalización (solvente: acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar el compuesto del título (1 .25g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 4.12 (3H, s), 6.98 (1 H, d, J = 2.5Hz), 7.07 (1 H, dd, J=2.5, 8.7Hz), 8.29 (1 H, d, J=8.7Hz) Ejemplo de referencia 14 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 13 al utilizar los derivados de fenol correspondientes. Ácido 2-etoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzóico H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .61 (3H, t, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=6.9Hz), 6.97 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.06 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.31 (1 H, d, J=8.8Hz) Ácido 2-isopropoxi-4-trifluorometanosulfoniloxi benzoico 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .53 (6H, d, J=6.0Hz), 4.86 (1 H, septet, J=6.0Hz), 6.97 (1 H, d, J=2.2Hz), 7.04 (1 H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.30 (1 H, d, J=8.8Hz) Ejemplo de referencia 15 Los siguientes ejemplos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 9 al utilizar etil 3-hidroxi-4-yodobenzoato y los haluros de alquilo correspondientes. Etil 3-etoxi-4-yodobenzoato H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.39 (3H, t, J=7.2Hz), 1.50 (3H, t, J=6.9Hz), 4.16 (2H, q, J=6.9Hz), 4.37 (2H, q, J=7.2Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.0, 1.6Hz), 7.42 (1H, d, J=1.6Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0Hz) Etil 4-yodo-3-isopropoxibenzoato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.35-1.45 (9H, m), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.60-4.75 (1H, m), 7.34 (1H, dd, J=8.1, 1.8Hz), 7.44 (1H, d, J=1.8Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1Hz) Etil 4-yodo-3-propoxibenzoato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.11 (3H, t, J=7.4Hz), 1.39 (3H, t, J=7.1Hz), 1.80-1.95 (2H, m), 4.05 (2H, t, J=6.4Hz), 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.42 (1H, d, J=1.8Hz), 7.84 (1H, d, J=8.1Hz) Ejemplo de referencia 16 Metil 2, 5-dimetil-4-trifluorometanosulfoniloxi benzoato Una mezcla de 4-yodo-2,5-dimetilfenil (1.0g), acetato de paladio (0.045g), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.083g), trietilamina (0.90ml_), metanol (20mL) y dimetiisulfoxido (30mL) se agita a 60°C durante la noche bajo atmósfera de monóxido de carbono. Los materiales insolubles se remueven por filtración, y el filtrado se concentra in vacuo. El residuo se divide entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=1 0/1 -3/1 ) para proporcionar metil 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato (0.16g). 1H-N R (CDCI3) d ppm: 2.23 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.94 (1 H, br s), 6.62 (1 H, s), 7.77 (1 H, s) Anhídrido trifluorometanosulfónico (0.27g) se agrega a una mezcla fría de metil 4-hidroxi-2,5-dimetilbenzoato (0.144g) y piridina (0.095g) en cloruro de metileno (10mL) con agitación. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 30min, y vierte en una mezcla de acetato de etilo y 2mol/L de ácido hidroclórico. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de gel de sílice (eluyente:n-hexano:acetato de etilo= 10/1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.226g). 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.36 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.12 (1 H, s), 7.87 (1 H, s). Ejemplo de referencia 17 Etil 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato Anhídrido trifluorometanosulfónico (0.94mL) se agrega a una mezcla fría de vanilato de etilo (1.0g) y piridina (0.45mL) en cloruro de metileno (5mL) con agitación. La mezcla se agita por 10 min, y vierte en una mezcla de 1 mol/L de ácido hidroclórico y acetato de etilo. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente:acetato de etilo/n-hexano=1 /10) para proporcionar etil 3-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato (1 .47g). Una mezcla de etil 3-metoxi-4-trifluorometano-sulfoniloxibenzoato (0.66g), bis(pinacolat)diboro (0.56g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.044g), bis(difenilfosfino)ferroceno (0.033g) y acetato de potasio (0.59g) en 1 ,4-dioxano (4mL) se agita a 80°C por 24hrs. La mezcla de reacción se vierte en agua, y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano=1/5) para proporcionar el compuesto del título (0.079g). H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.36 (12H, s), 1 .40 (3H, t, J=7.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.38 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.50 (1 H, d, J=1.3Hz), 7.60 (1 H, dd, J = 1.3, 7.6Hz), 7.69 (1 H, d, J=7.6Hz) Ejemplo de referencia 18 Ácido 4-carboxi-2-metoxifenilborónico etaperiodato de sodio (0.157g) se agrega a una mezcla de etil 3-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (0.075g), agua (1 mL) y tetrahidrofurano (4mL) a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla se agita a esa temperatura por 10min. 2mol/L de ácido hidroclórico (0.082mL) se agrega, y la mezcla resultante se agita a esa temperatura por 2hrs adicionales, después agua y acetato de etilo se agregan. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar ácido 4-etoxicarbonil-2-metoxifenilborónico (0.049g). Monohidrato de hidróxido de litio (0.092g) se agrega a una mezcla de ácido 4-etoxicarbonil-2-metoxifenilborónico (0.049g), agua (1 ml_) y 1 ,4-dioxano (1 mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. 2mol/L de ácido hidroclórico (1 .09ml_) se agrega a la mezcla de reacción, y el solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se enjuaga con agua para proporcionar el compuesto del título (0.035g). 1H-NMR (DMSO-de) d ppm: 3.84 (3H, s), 7.44 (1 H, d, J=1.2Hz), 7.51 (1 H, dd, J = 1 .2, 7.5Hz), 7.58 (1 H, d, J = 7.5Hz), 7.91 (2H, s), 12.93 (1 H, br). Ejemplo de referencia 19 Metil 2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato El compuesto del título se prepara de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 17 al utilizar metil 4-bromo-2-isopropilbenzoato en lugar de 3-metoxi-4-trifluorometanosulfoniloxibenzoato que fue un intermedio en el ejemplo de referencia 17. H-N R (CDC ) d ppm: 1 .28 (6H, d, J=6.6Hz), 1 .35 (12H, s), 3.55- 3.70 (1 H, m), 3.89 (3H, s), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1 H, s). Ejemplo de referencia 20 Ácido (2-acetil-4-bromofenox¡)acético Bromoacetato de etilo (0.62ml_) se agrega a una mezcla de 5-bromo-2-hidroxiacetofenona (1 .0g) y carbonato de potasio (0.96g) en ?,?-dimetilformamida (1 0mL) a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla se agita a esa temperatura durante la noche.
Agua y acetato de etilo se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar etil (2-acetil-4-bromofenoxi)acetato como un producto crudo. El etil (2-acetil-4-bromofenoxi)acetato crudo se disuelve en etanol (5mL). 2 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (5mL) se agrega a la solución, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hr. La mezcla de reacción se hace ácida con la adición de 2mol/L de ácido hidroclórico (7mL), y después se agregan acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se recristaliza de acetato de etilo y n-hexano para proporcionar el compuesto del título (0.85g). 1H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 2.67 (3H, s), 4.75 (2H, s), 6.85 (1 H, d, J=8.9Hz), 7.62 (1 H, dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.89 (1 H, d, J=2.5Hz) Ejemplo de referencia 21 Ácido (4-bromo-2-hidroximetilfenoxi)acético El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 20 al utilizar 4-bromo-2-hidroximetilfenol. 1 H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 4.52 (2H, s), 4.70 (2H, s), 6.83 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.34 (1 H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.49 (1 H, d, J=2.6Hz) Ejemplo de referencia 22 Ácido . [2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroIan-2-il)fenoxi]acético Bromoacetato de bencilo (0.88mL) se agrega a una mezcla de 4-bromo-2-isopropilfenol (1 .0g) y carbonato de potasio (0.96g) en ?,?-dimeti!formamida (5mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente:éter de dietilo/n-hexano=1/10) para proporcionar bencil (4-bromo-2-isopropi!fenoxi)acetato (1 .70g). Una mezcla de bencil (4-bromo-2-isopropilfenoxi)acetato (0.25g), bis(pinacolato)diboro (0.19g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.015g), bis(difenilfosfino)ferroceno (0.01 1 g) y acetato de potasio (0.20g) en 1 ,4-dioxano (4ml_) se agita a 100°C por 24hrs. La mezcla de reacción se diluye con éter de dietilo, y los materiales insolubles se remueven por filtración. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gei de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=3/1 ) para proporcionar bencil [2-¡sopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iI)fenoxi]acetato (0.24g). Una mezcla de bencil [2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1 ,3,2-dioxaborolan-2-iI)fenoxi]acetato (0.24 g) y 10% paladio-carbono (0.05g) en etanol (1 0ml_) se agita a temperatura ambiente por 2hrs bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se remueve por filtración, y el solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.156g). H-NMR (CD3OD) d ppm: 1 .23 (6H, d, J=7.1 Hz), 1 .33 (12H, s), 3.35-3.45 (1 H, m), 4.70 (2H, s), 6.79 (1 H, d, J=8.3Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 1.5, 8.3Hz), 7.61 (1 H, d, J = 1 .5Hz) Ejemplo de referencia 23 Ácido [3-metiI-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxijacético El compuesto del título se prepara de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 22 al utilizar 4-bromo-3-metilfenol. 1H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1 .28 (12H, s), 2.42 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.69 (1 H, dd, J = 1 .4, 8.2Hz), 6.72 (1 H, d, J = 1.4Hz), 7.55 (1 H, d, J=8.2Hz), 12.94 (1 H, br s). Ejemplo de referencia 24 Ácido 4-carboximetoxi-3-etoxifenilborónico Bromoacetato de etilo (1 .04ml_) se agrega a una mezcla de 4-bromo-2-etoxifenoI (1.69g) y acetato de potasio (1 .62g) en N,N-dimetilformamida (10ml_), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El agua y acetato de etilo se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: éter de dietilo/n-hexano=1 /10) para proporcionar etil (4-bromo-2-etoxífenoxi)acetato (2.26g). Una mezcla de etil (4-bromo-2-etoxifenoxi)acetato (2.26g), bis(pinacolato)diboro (2.08g), [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (0.16g), bis(difenilfosfino)ferroceno (0.12g) y acetato de potasio (2.20g) en 1 ,4-dioxano (10mL) se agita a 100°C por 24 hrs. La mezcla de reacción se diluye con éter de dietilo, y los materiales insolubles se remueven por filtración. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo= 0/1 -5/1 ) para proporcionar etil [2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato (2.28g). 2 mol/L de una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.14mL) se agrega a una solución de etil [2-etoxi-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato (0.15g) en etanol (10mL), y la mezcla resultante se agita a 60°C por 3hrs. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa acuosa se separa, enjuaga con acetato de etilo, hace acida con la adición de 2mol/L de ácido hidroclórico, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.066g). H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 1 .20-1 .40 (3H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.60- 4.75 (2H, m), 6.75-7.45 (3H , m), 12.91 (1 H, br). Ejemplo de referencia 25 Etil (4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato Bromoacetato de etilo (0.66mL) se agrega a una mezcla de 4-bromo-2,6-dimetilfenol (1 .0g) y acetato de potasio (1 .03g) en ?, ?-dimetilformamida (10mL), y agita a 80°C por 3hrs. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano=1/10) para proporcionar el compuesto del título (1 .29g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .33 (3H, t, J=7.2Hz), 2.27 (6H , s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.36 (2H, s), 7.14 (2H, s). Ejemplo de referencia 26 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 25 al utilizar los derivados de fenol correspondientes. Etil (4-bromo-2-metilfenoxi)acetato H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 2.18 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.20-7.40 (2H, m) Etil (4-bromo-2-clorofenoxi)acetato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.93 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8.9Hz), 7.42-7.50 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=2.2Hz) Etil (4-bromo-2-fluorofenoxi)acetato 1H-NMR (CDC ) d ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 4.17 (2H, q, J=7.1Hz), 4.89 (2H, s), 7.00-7.60 (3H, m) Etil (4-bromo-3-metilfenoxi)acetato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 4.16 (2H, q, J=7.1Hz), 4.76 (2H, s), 6.68-6.76 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=3.1Hz), 7.45 (1H, d, J=9.0Hz) Etil (4-bromo-3,5-dimetilfenoxi)acetato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.37 (6H, s), 4.27 /2H, q, J=7.2Hz), 4.57 (2H, s), 6.65 (2H, s). Etil [2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acetato 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.30-1.35 (15H, m), 2.30 (6H, s), 4.30 (2H, q, J=7.2Hz), 4.40 (2H, s), 7.48 (2H, s) Etil (4-yodo-2,5-dimetilfenoxi)acetato H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.30 (3H, t, J=7.2Hz), 2.20 (3H, s), 2.36 (3H, s), 4.27 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (2H, s), 6.59 (1H, s), 7.55 (1H, s). Ejemplo de referencia 27 2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenoxi)etanol Borohidruro de sodio (0.21 g) se agrega a una mezcla de etil (4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)acetato (0.78g), tetrahidrofurano (5ml_) y etanol (5mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 4hrs. La mezcla de reacción se diluye con agua, y extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano=1 /2) para proporcionar el compuesto del título (0.65g). H-NMR (CDCIs) d ppm: 2.08 (1 H, t, J=6.2Hz), 2.26 (6H, s), 3.85-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 7.15 (2H, s) Ejemplo de referencia 28 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 27 al utilizar los derivados de fenoxiacetato de etilo correspondientes. 2-(4-Bromo-2-metilfenoxi)etanol H-N R (CDCI3) d ppm: 2.21 (3H, s), 3.94-4.08 (4H, m), 6.69 (1 H, t, J=8.2Hz), 7.12-7.32 (2H, m) 2-(4-Bromo-2-clorofenoxi)etanol H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 3.95-4.04 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.82 (1 H, d, J = 8.7Hz), 7.32 (1 H, dd, J=2.2, 8.7Hz), 7.51 (1 H, d, J=2.5Hz) 2-(4-Bromo-2-fluorofenoxi)etanol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 3.94-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 6.87 (1 H, t, J=8.7Hz), 7.15-7.30 (2H, m) 2-(4-Bromo-3-metilfenoxi)etanol 1 H-N R (CDCI3) d ppm: 2.36 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.63 (1 H, dd, J=3.0, 8.6Hz), 6.81 (1 H, d, J=3.0Hz), 7.40 (1 H, d, J=8.6Hz) 2-(4-Bromo-3,5-dimetilfenoxi)etanol 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .96 (1 H, t, J=6.3Hz), 2.38 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.67 (2H , s) 2-[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.34 (12H, s), 2.15 (1 H, t, J=6.3Hz), 2.30 (6H, s), 3.85-4.00 (4H, m), 7.50 (2H, s) 2-(4-Yodo-2,5-dimetilfenox¡)etanol 1 H-NMR (CDC ) d ppm: 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.95-4.00 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 6.72 (1 H, s), 7.54 (1 H, s) Referencia 29 2-[2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol Una mezcla de 2-(4-bromo-2-met¡lfenox¡)etanol (5.43g), bis(pinacolato)diboro (6.56g), [bis(difenilfosfino)-ferrocenojdiclopaíadio (0.52g), bis(difenilfosfino)-ferroceno (0.39g) y acetato de potasio (6.92g) en 1 ,4-dioxano (50mL) se agita a 100°C por 15hrs bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se pasa a través de un cojinete de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-hexano= 1/4) para proporcionar el compuesto del título (5.26g). 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .33 (12H, s), 2.24 (3H, s), 3.94-4.03 (2H, m), 4.06-4.16 (2H, m), 6.76-6.86 (1 H, m), 7.56-7.68 (2H, m) Ejemplo de referencia 30 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 29 al utilizar los derivados de bromuro de arilo correspondientes. 2-[2-CIoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol 1 H-NMR (CDC ) d ppm: 1 .33 (12H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92 (1 H, d, J=8.1 Hz), 7.66 (1 H, dd, J= 1 .4, 8.2Hz), 7.81 (1 H, d, J = 1 .1 Hz) 2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .33 (12H, s), 3.94-4.04 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 6.92-7.00 (1 H , m), 7.44-7.56 (2H, m) 2-[3-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .33 (12H, s), 2.52 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.02-4.12 (2H, m), 6.64-6.80 (2H, m), 7.71 (1 H, d, J=7.8Hz) Ejemplo de referencia 31 Ácido 4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico Una mezcla de ácido 2-(4-bromo-2,6-dimetilfenoxi)etanol (0.65g), ácido 4-carboxifenilborónico (0.87g), éster de titanio (trifenilfosfina)paladio(O) (0. 5g), fluoruro de cesio (2.40g), 1 ,4-dioxano (7.5mL), etanol (2.5mL) y agua (1 .5mL) se agita a 90°C durante la noche bajo una atmósfera de argón. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eiuyente: acetato de etilo/n-hexano=1 /1 -2/1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.29g). 1 H-NMR (CD3OD) d ppm: 2.36 (6H , s), 3.85-3.95 (4H, m), 7.33 (2H, s), 7.67 (2H, d, J=8.5Hz), 8.05 (2H, d, J=8.5Hz) Ejemplo de referencia 32 Bencil 4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato Bromuro de bencilo (0.1 3ml_) se agrega a una mezcla de ácido 4'-(2-hidroxietoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (0.29g) y carbonato de potasio (0.17g) en ?,?-dimetilformamida (5mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eiuyente: acetato de etilo/n-hexano=1/3-1/2) para proporcionar el compuesto del título (0.38g). H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.15 (1 H, t, J=6.0Hz), 2.35 (6H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 5.38 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.60 (2H, d, J=8.5Hz), 8.1 1 (2H, d, J=8.5Hz) Ejemplo de referencia 33 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 31 al utilizar ios derivados de ácido borónico de arilo correspondientes y 2-(4-bromo-3,5-dimetiIfenoxi)etanol. Etil 4'-(2-hidroxietoxi)-2', 6'-dimetilbifenil-4-carboxilato 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .42 (3H, t, J=7.1 Hz), 1 .99 (6H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 4.08-4.16 (2H, m), 4.41 (2H, q , J=7.1 Hz), 6.69 (2H, s), 7.21 (j, d, J=8.4Hz), 8.10 (2H, d, J=8.4Hz) 4'-(2-Hidroxietoxi)-2', 6'-dimetilbifen¡l-4-ol 1 H-NMR (CD3OD) d ppm: 1 .97 (6H, s), 3.80-3.90 (2H , m), 4.00-4.05 (2H, m), 6.66 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.89 (2H, d, J=8.6Hz) Ejemplo de referencia 34 Etil [4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifen¡l-4-iloxi]acetato El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos como se describen en referencia a 25 al utilizar 4'-(2-hidroxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-ol. 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.01 (6H, s), 3.94-3.99 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.30 (2H, q , J=7.1 Hz), 4.66 (2H, s), 6.68 (2H, s), 6.95 (2H , d, J=8.8Hz), 7.04 (2H, d, J=8.8Hz) Ejemplo de referencia 35 Metanosulfonato de 2-[2,6-dimetil-4~(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilo Cloruro de metanosulfonilo (0.14mL) se agrega a una mezcla de 2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etanol (0.5g) y trietilamina (0.29ml_) en cloruro de metileno (10ml_), y la mezcla se agita por 1 hr a temperatura ambiente. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.632g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .33 (12H, s), 2.29 (6H, s), 3.1 0 (3H, s), 4.00- 4.10 (2H, m), 4.50-4.60 (2H, m), 7.50 (2H, s) Ejemplo de referencia 36 4-((1 R,2S)-2-{2-[2,6-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenoxi]etilamino}-1 -hidroxipropil)-fenol Una mezcla de metanosulfonato de 2-[2,6-dimetil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilo (0.63g), 4-((1 R, 2S)-2-amino-1 -hidroxipropil)fenol (0.29g) y N,N-diisopropiletilam¡na (0.36mL) en ?,?-dimetil-formamida (10mL) se agita durante la noche a 80°C. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción.
La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol= 10/1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.2g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.91 (3H, d, J=6.5Hz), 1 .34 (12H, s), 2.27 (6H, s), 2.93-3.01 (2H, m), 3.10-3.20 (1 H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.70 (1 H, d, J=4.2Hz), 6.80 (2H, d, J=8.5Hz), 7.21 (2H, d, J=8.5Hz), 7.49 (2H, s). Ejemplo de referencia 37 Los siguientes compuestos se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos de referencia 36 y 36 al utilizar los derivados de fenoxletanol correspondientes. 4-{(1 R,2S)-2-[2-(4-Bromo-2,6-dimetilfenox¡)etiIammo]-1 -hidroxipropil}fenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 2.27 (6H, s), 2.92-3.01 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.82-3.88 (2H, m), 4.70 (1H, d, J=4.1Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.14 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.5Hz) 4-((1R,2S)-1-Hidroxi-2-{2-[2-met¡I-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}propil)fenoI H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 1.33 (12H, s), 2.13 (3H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.65 (1H, d, J=4.4Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.5Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.55-7.65 (2H, m) 4-((1R,2S)-2-{2-[2-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1 -h¡droxipropil)-fenol 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 1.33 (12H, s), 2.85-3.25 (3H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.67 (1H, d, J=4.2Hz), 6.78 (2H, d, J=8.6Hz), 6.90 (1H, d, J=8.1Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.1, 1.5Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.5Hz) 4-((1R,2S)-2-{2-[2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]-dioxaborolan-2-iI)fenoxi]et¡ lamino)- 1-h¡droxipropil)-fenoI 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.89 (3H, d, J=6.7Hz), 1.33 (12H, s), 2.90-3.20 (3H, m), 4.10-4.20 (2H, m), 4.68 (1H, d, J=4.0Hz), 6.79 (2H, d, J=8.6Hz), 6.80-7.00 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.6Hz), 7.45-7.55 (2H, m) 4-((1R,2S)-1-Hidroxi-2-{2-[3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3I2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}propiI)fenoI 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.90 (3H, d, J=6.4Hz), 1 .33 (12H, s), 2.51 (3H, s), 2.90-3.15 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1 H , d, J=4.5Hz), 6.60-6.70 (2H, m), 6.76 (2H, d, J=8.5Hz), 7.16 (2H , d J=8.5Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.0Hz) 4-{(1 R,2S)-1-Hidroxi-2-[2-(4-yodo-2,5-dimetilfenoxi)-etilamino]propil}fenol H-NMR (DMSO-d6) d ppm: 0.89 (3H, d, J = 6.3Hz), 1 .94 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.69-2.76 (2H , m), 2.79-2.92 (1 H, m), 3.86-3.92 (1 H, m), 3.95- 4.01 (1 H, m), 4.36 (1 H, t, J=4.1 Hz), 4.97 (1 H, d, J=3.8Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 6.90 (1 H, s), 7.07-7.1 1 (2H, m); 7.50 (1 H, s), 9.17 (1 H, br s) Ejemplo de referencia 38 1 -(4-Bromo-2,6-dimetiifenoxi)propan-2-ona El compuesto principal se prepara de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 25 al utilizar 4-bromo-2,6-dimetilfenol y cloroacetona. H-NMR (CDCI3) d ppm: 2.24 (6H, s), 2.33 (3H, s), 4.31 (2H, s), 7.16 (2H, s) Ejemplo de referencia 39 Metil 3-isopropil-3',5'-dimetil-4'-(2-oxopropoxi)bifenil-4-carboxilato El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo de referencia 31 al utilizar 1 -(4-bromo-2,6-dlmetilfenoxi)propan-2-ona y metil 2-isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato. 1H-N R (CDCI3) d ppm: 1 .31 (6H, d, J=6.9Hz), 2.35 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.75-3.85 (1 H, m), 3.91 (3H, s), 4.39 (2H, s), 7.25 (2H, s), 7.37 (1 H, dd, J = 1.9, 8.2Hz), 7.55 (d, J = 1 .9Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.2Hz) Ejemplo de referencia 40 Etil [4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxi]acetato Bromoacetato de etilo (0.60ml_) se agrega a una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1 .0g) y carbonato de potasio (0.94g) en ?,?-dimetilformamida (5mL), y la mezcla se agita durante la noche a 80°C. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo= 10/1 ) para proporcionar el compuesto del título (1 .33g). 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 1 .33 (12H, s), 4.26 (2H, q , J=7.2Hz), 4.64 (2H, s), 6.90 (2H, d, J=8.6Hz), 7.75 (2H, d, J=8.6Hz) Ejemplo de referencia 41 2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaboroIan-2-iI)fenoxi]-etanol Borohidruro de sodio (0.33g) se agrega a una mezcla de etil [4-(4,4,5,5-tetrametil~1 ,3,2-dioxaborolan-2-il]fenoxi]acetato (1 .33g), tetrahidrofurano (10ml_) y etanol (1 0mL). La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4hrs, y el agua se agrega. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=2/1 ) para proporcionar el compuesto del título (1 .13g). 1 H-N R (CDC ) d ppm: 1 .34 (12H, s), 2.01 (1 H, t, J=6.3Hz), 3.90-4.00 (2H, m). 4.10-4.15 (2H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz) Ejemplo de referencia 42 Etil 4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-carboxilato El compuesto del título se prepara de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos de referencia 40 y 41 al utilizar etil 4'-hidroxibifenil-4-carboxilato. 1H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .41 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.00 (2H, t, J=4.4Hz), 4.10-4.20 (2H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.02 (2H, d, J=8.9Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.09 (2H, d, J = 8.5Hz) Ejemplo de referencia 43 2-[4-(4,4,5,5-Tetrametii-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-etil metanosulfonato cloruro de metanosulfonilo (0.33 mL) se agrega a una mezcla de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenoxijetanol (0.92g) y trietilamina (0.73mL) en cloruro de metileno (18ml_), y la mezcla se agita a temperatura por 1 hr. 1 mol/L de ácido hidroclórico se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1 .28g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 1 .34 (12H, s), 2.87 (3H, s), 3.21 (2H, t, J=6.9Hz), 4.45 (2H, t, J=6.9Hz), 7.29 (2H, d, J=7.5Hz), 7.64 (2H, d, J=7.5Hz) Ejemplo de referencia 44 4-((1 R,2S)-2-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino)1 -hidroxipropil)fenol Una mezcla de metanosulfonato de 2-[4-(4, 4,5,5-tetrametiI-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil (1 .20g) y 4-((1 R,2S)-2-amino-1 -hidroxipropil)fenol (1.76g) en ?,?-dimetilforrnamida (20mL) se agita a 80°C por 5 rs. Acetato de etilo se agrega a la mezcla de reacción. La capa orgánica se enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo=1/1 , cloruro de metileno/metanol=9/1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.24g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.92 (3H, d, J=6.3Hz), 1 .33 (12H, s), 2.90-3.25 (3H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.66 (1 H, d, J=4.3Hz), 6.76 (2H, d, J=8.7Hz), 6.85 (2H, d, J=8.4Hz), 7.15 (2H, d, J=8.7Hz), 7.73 (2H, d, J=8.4Hz) Ejemplo 1 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hldroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifen¡I-4-carboxílico (compuesto 1 ) Etapa 1 Cloruro de metanosulfonilo (O. I OmL) se agrega a una mezcla fría de bencil 4'-(2-hidroxi-etoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato (0.38g) y trietilamina (0.21 mL) en cloruro de metileno (5mL) con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hr. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar bencil 4'-(2-metanosulfoniloxi-etoxi)-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato (0.45g). Etapa 2 Una mezcla de bencil 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-3',5'-dimetilbifen¡I-4-carbox¡lato (0.20g), 4-((1 R,2S)-2-am¡no-1 -hidroxipropil)fenol (0.074g) y diisopropilamina (0.074mL) en N,N-dimetilformamida (2mL) se agita a 80°C durante la noche. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol= 5/1 -1 0/1 ) para proporcionar bencil 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino[etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato (0.108g) Etapa 3 Una mezcla de bencil 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino[etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato (0.108G) y 10% de paladio-carbono (50% húmedo, 0.05g) en N,N- dimetilformamida (4mL) se agita a temperatura ambiente por 1 .5hrs bajo una atmósfera de hidrógeno. El catalizador se remueve por filtración , y el filtrado se concentra in vacuo. Cloruro de metileno se agrega al residuo. El precipitado resultante se recolecta por filtración, y purifica por cromatografía de columna de gel de sílice octadecilo (eluyente: acetonitrilo/agua= 1 /1 ) para proporcionar el compuesto del título (0.025g) como un amorfo blanco. La estructura y datos físicos se muestra en la tabla 1 . Ejemplo 2 (4'-{2-[(1 S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino)etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)ácido acético (compuesto 2) Etapa 1 Cloruro de metanosulfonilo (0.17ml_) se agrega a una mezcla fría de etil [4'-(2-hidroxietoxi)-2' ,6'-dimetilbifenil-4-iloxijacetato (0.58g) y trietilamina (0.36ml_) en cloruro de metileno (5mL) con agitación, y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hr. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de mag nesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar etil [4'-(2-metanosuIfoniloxietoxi)-2',6'-dimet'ilbifenil-4-iloxi]acetato. Etapa 2 Una mezcla de [4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi]acetato y 4-((1 R,1 S)-2-amino-1 -hidroxipropil)feno! (0.71 g) en ?, ?-dimetiIformamida (10mL) se agita a 80°C durante la noche. Agua y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol=10/1 ) para proporcionar etil (4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 -metiletilamino)etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)acetato (0.47 g). Etapa 3 Una solución acuosa de 1 mol/L de hidróxido de sodio (0.81 mL) se agrega a una mezcla de etil (4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 -metiletilamino)etoxi}-2',6'-dimetilbifenil-4-iloxi)acetato (0.16 g), agua (1 mL) y 1 ,4-dioxano (2mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. 1 mol/L de ácido hidroclórico (0.81 mL) se agrega a la mezcla de reacción, y el solvente orgánico se evapora bajo presión reducida. El precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.12g) como un amarillo pálido amorfo. La estructura y datos físicos se muestra en la tabla 1. Ejemplo 3 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilam'ino)etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 3) Una mezcla de 4-((1 R,2S)-2-{2-[2,6-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]eti lamino}- 1 -hidroxipropil)fenoI (0.02g), ácido 4-bromo-3-metilbenzóico (0.020g), éster de titanio(trifenilfosfina)paladio (0.0027g), fluoruro de cesio (0.041 g), 1 ,4-dioxano (0.75mL), etanol (0.25ml_) y agua (0.15mL) se agita a 1 00°C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyen con tetrahidrofurano (2.5mL). El producto crudo se purifica por cromatografía de columna de intercambio de ión SCX (Argonaut 1 g, preacondicionamiento: tetrahidrofurano, solvente de enjuague: tetrahidrofurano, eluyente: 2mol/L amoniaco en metanol), seguido por la cromatografía de columna de fase inversa (Shiseido Capceli Pak C18 ODS, 5µ??, 120Á, 20x50mm, gradiente lineal 0.1 %ácido fórmico acuoso/acetonitrilo=90/10-60/40) para proporcionar el compuesto principal (0.0046g) como un amorfo blanco. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 1 . Ejemplo 4 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡fenil)-1 -metiletilamino)etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4) El compuesto del título se prepara como un amorfo blanco de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 3 al utilizar ácido 4-bromo-2-isopropilbenzoico. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 1 . Ejemplo 5 Los siguientes compuestos 5-144 se preparan al utilizar los arilhaluros correspondientes o ariltriflatos y derivados de ácido arilborónico de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos como se describe en el ejemplo 3, y si se requiere, Etapa 3 en el ejemplo 1 . Sus estructuras y datos físicos se muestran en la tabla 1 Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) ?? Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) Tabla 1 (Continúa) en donde * en grupos R representa sus posiciones de conexión Ejemplo 6 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-iloxi) acético (compuesto 145) Una mezcla de 4-{(1 R,2S)-2-[2-(4-bromo-2,6-dimetil-fenoxi)etilamino]-1 -hidroxporpil}fenol (0.03g), ácido [3-metiI-4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]acético (0.045g), éster de titanio(tr¡feniifosfina)-paladio (0.0046g), fluoruro de cesio (0.069g), ,4-dioxano(0.75mL), etanol (0.25mL) y agua (0.15mL) se agita a 1 00°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con tetrahidrofurano (2.5mL). El producto crudo se purifica primero por cromatografía de columna de intercambio de ión SCX (Argonaut 1 g, preacondicionamiento; tetrahidrofurano, solvente de enjuague: tetrahidrofurano, eluyente:2mol/L amoniaco en metanol), y después por cromatografía de columna de fase inversa (Shiseido Capcell Pak C18 ODS, 5µ?t?, 120Á, 20x50mm, gradiente lineal 0.1 %ácido fórmico acuoso/acetonitrilo=90/10-60/40) para proporcionar el compuesto principal (0.0085g) como un amorfo blanco. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 2. Ejemplo 7 Los siguientes compuestos 146-150 se preparan de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 6 al utilizar 4-{(1 R,2S)-2-[2-(4-bromo-2,6-dimet¡lfenox¡)-etilamino]-1 -hidroxipropil}fenol o 4-{(1 R,2S)-2-[2-(4-bromo-2,5-dimetilfenoxi)etilamino]-1 -hidroxipropil}-fenol, y los derivados de ácido arilborónico correspondientes. Sus estructuras y datos físicos se muestra en la tabla 2. Ejemplo 8 Ácido 4'-{(2RS)-2-[(1 S,2R)-2- idroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetil-bifenil-4-carboxíIico (compuesto 151 ) Etapa 1 Triacetoxiborohidruro de sodio (0.23g) se agrega a una mezcla de 4-((1 R,2S)-2-am¡no-1 -hidroxipropil)fenol (0.082g), metil 3-¡sopropil-3',5'-dimetil-4'-(2-oxopropoxi)bifenil-4-carboxilato (0.17g) y ácido acético (0.03ml_) en tetrahidrofurano (2.5mL) a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla se agita a 50°C por 4hrs. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La capa orgánica separa, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente: cloruro de metileno/metanol=9/1 ) seguido por cromatografía de columna de gel de sílice de aminopropilo (eluyente: hexano/acetato de etilo=4/1 ) para proporcionar 4'-{(2RS)-2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)1 -metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato (0.074g). 1 H-NMR (CDCI3) d ppm: 0.85-0.95 (3H, m), 1 .15-1.35 (9H, m), 2.32 (2.7H, s), 2.36 (3.3H, s), 3.05-3.20 (1 H, m), 3.20-3.35 (1 H, m), 3.65-3.85 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.69 (0.45H, d, J=4.1 Hz), 4.71 (0.55H, d, J=3.8Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.35-7.40 (1 H, m), 7.50-7.60 (1 H, m), 7.75-7.85 (1 H, m) MS(ESI , m/z):505(M+H)+ Etapa 2 El compuesto del título se prepara por un amorfo gris de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en la Etapa 2 en el Ejemplo 3 al utilizar metil 4'-{(2RS)-2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]propoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxilato. La estructura y datos físicos se muestra en la tabla 2.
Tabla 2 onde * en grupos R representa sus posiciones de conexión.
Ejemplo 9 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico (compuesto 152= Etapa 1 Cloruro de metileno (0.13ml_) se agrega a una mezcla fría de etil 4'-(2-hidroxietoxi)bifenil-4-carbox¡lato (0.41 g) y trietilamina (0.30mL) en tetrahidrofurano (8mL) con agitación. La mezcla se agita a esa temperatura por 30min, a temperatura ambiente por 45min, y a 45°C por 1 h. Cloruro de metanosulfonilo (0.1 3ml_) y trietilamina (0.30mL) se agregan cada hora a la mezcla de reacción 3 veces a 45°C, y la mezcla se agita a 70°C por 3hrs. 1 mol/L de ácido hidroclórico y acetato de etilo se agregan a la mezcla de reacción. La capa orgánica se evapora, enjuaga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida para proporcionar etil 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)bifenil-4-carboxilato (0.32g). Etapa 2 Diisopropilamina (0.40mL) se agrega a una mezcla de etil 4'-(2-metanosulfoniloxietoxi)bifenil-4-carboxilato (0.32g) y 4-((1 R,2S)-2-amino-1 -hidroxipropil)fenol (0.32g) en ?,?-dimetilformamida (6mL), y la mezcla se agita por 14hrs a 80°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se divide entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se enjuga con agua y salmuera, y se seca sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se evapora bajo presión reducida, y el residuo se purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (eluyente:cloruro de metileno/metanol=15/1 ) para proporcionar etil 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi]bifenil-4-carboxilato (0.22g). 1 H-NMR (CD3OD) d ppm: 1 .50 (3H, d, J=6.2Hz), 1 .42 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.85-3.10 (3H, m), 4.00-4.05 (1 H, m), 4.10-4.20 (1 H, m), 4.43 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.53 (1 H, d, J=6.7Hz), 6.87 (2H, d, J=8.5Hz), 7.00 (2H, d, J=8.9Hz), 7.29 (2H, d, J=8.5Hz), 7.70 (2H, d, J=8.9Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.7Hz) Etapa 3 Una solución acuosa de 2mol/L de hidróxido de sodio (0.43mL) se agrega a una solución de etil 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi]bifenil-4-carboxilato (0. 5g), etanol (20mL) y tetrahidrofurano (5mL). La mezcla se agita a 60°C por 16 hrs, y se calienta bajo reflujo a 100°C por 7.5hrs. Una solución acuosa de 2mol/L de hidróxido de sodio (0.17mL) se agrega, y se calienta bajo reflujo por 16hrs. Después de enfriarse a temperatura ambiente, 2mol/L de ácido hidroclórico (0.6mL) se agregan, y el precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título como un amorfo amarillo pálido (0.13g). La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 3. Ejemplo 10 Ácido 2-Etil-4'-{(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi]bifenil-4-carboxíIico (compuesto 1 53) Una mezcla de 4-((1 R,2S)-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1 -hidroxipropil)fenol (0.04g), ácido 4-bromo-3-etilbenzóico (0.044g), éster de titanio (trifenilfosfina)paladio (0.01 1 g). fluoruro de cesio (0.088g), 1 ,4-dioxano (0.6mL), etanol (0.12mL) y agua (0.2mL) se agita a 140° C por 5 min en un tubo sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purifica por cromatografía de columna de intercambio de ión SCX (2g, preacondicionamiento: tetrahidrofurano, solvente de enjuague: tetrahidrofurano, eluyente: 2mol/L amoniaco en metanol), seguido por la cromatografía de columna de fase inversa (Shiseido Capcell Pak C18 ODS, 5µ??, 120Á, 20x50 mm, gradiente lineal 0.1 % ácido fórmico acuoso/acetonitrilo=90/10-60/10) para proporcionar el compuesto del título (0.01 Og) como un amorfo blanco. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 3. Ejemplo 1 1 Los siguientes compuestos 1 54-1 78 se preparan de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 10 al utilizar 4-((1 R,2S)-2-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil- ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etilamino}-1 -hidroxipropil)fenol y los derivados de ariltriflato y arilhaluro correspondientes. Sus estructuras y datos físicos se muestran en la tabla 3.
Tabla 3 (Continúa) Tabla 3 (Continúa) Tabla 3 (Continúa) Comp No. R 1H- MR (5ppm). MS(m/z) MS(ESI, m/z) : 530(M+H)* 172 0 MS(ESI, m/z) : 534( +H)* 173 0 MS(ESI, m/z) : d?ß??+?)"1 174 0 MS(ESI, m/z) : 514(M+H)" 175 o MS(ESI, m/z) : 438(M+H)+ 176 0 MS(ESI, m/z) : 452(M+H)+ 177 0 Tabla 3 (Continúa) en donde * en grupos R representa sus posiciones de conexión. Ejemplo 12 Ácido 4'-{(1 S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2,5-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 179) El compuesto del título se prepara como un amorfo gris de acuerdo con los procedimientos análogos a aquellos descritos en la Etapa 3 en el Ejemplo 9 al utilizar metil 4'-{(1 S,2R)-2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi-2,5-dimetilbifenil-4-carboxilato (compuesto 178). La estructura y datos físicos se muestra en la tabla 3. Ejemplo 13 Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilaminojetoxi}-3',5'-dimet¡lbifenil-4-carboxíl¡co (compuesto 180) Una solución de 4mol/L de cloruro de hidrógeno en 1 ,4- dioxano (0.1 mL) se agrega una suspensión de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1 , 0.089g) en 1 ,4-dioxano (1 .0mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 min. La solución transparente se diluye con una cantidad en exceso de éter de dietilo, y agita a esa temperatura por 1 hr. El precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.083g) como un amorfo gris. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 4. Ejemplo 14 Hidrocloruro de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hrdroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 181 ) El compuesto del título se prepara como un amorfo gris de acuerdo a los procedimientos análogos a aquellos descritos en el Ejemplo 13 al utilizar ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamlno]etoxi}-3-isoprop¡l-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4). La estructura y datos físicos se muestra en la tabla 4. Ejemplo 15 p-toluenosulfonato de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 182) onohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.042g) se agrega a una suspensión de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etox¡}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1 , 0.094g) en 1 ,4-dioxano (1 .1 mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 1 hr. La solución transparente se diluye con una cantidad en exceso de éter de dietilo, y el precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.059g) como un amorfo gris. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 4. Ejemplo 16 Hidrobromuro de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 83) A una suspensión de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 1 , 0.079g) en 1 ,4-dioxano (0.91 mL) se agrega 47% de ácido idrobrómico (0.042mL), y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 min. La solución transparente se diluye con una cantidad en exceso de éter de dietilo, y el precipitado se recolecta por filtración para proporcionar el compuesto del título (0.037g) como un amorfo café pálido. La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 4. Ejemplo 17 p-toluenosulfonato de ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimetilbifen¡l-4-carboxílico (compuesto 184) El compuesto del título se prepara como un amorfo blanco de acuerdo a los procedimientos análogo a aquellos descritos en el Ejemplo 15 al utilizar ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metilet¡lamino]etoxi}-3-isopropil-3'!5'-dimetilbifenil-4-carboxílico (compuesto 4). La estructura y datos físicos se muestran en la tabla 4. Ejemplo 1 8 Los siguientes compuestos 185-1 92 se preparan de acuerdo a procedimientos análogos a aquellos descritos en los Ejemplos 13-17. Sus estructuras y datos físicos se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 (Continúa) en donde * en grupos R representa sus posiciones de conexión Ejemplo de prueba 1 Medición de actividades agonísticas en ß-adrenoceptores humanos 1. Medición de actividades agonísticas en p3-adrenoceptor humano Los compuestos de prueba se disuelven en 50% de sulfóxido de dimetilo para hacer una solución al 10"2 M Entonces, una serie de 1 : 10 diluciones conteniendo una dosis máxima de 1 x10"4M se preparan utilizando D-PBS (-) (Gibco-BRL:LI FE TECHNOLOGIES). Las series se utilizan para una muestra prueba para medir la actividad. Las células SK-N-MC (Colección de Cultivo Tipo Americano, 1 x105 célula/mL) se colocan en placas de 96 cavidades por 100 µ? y se cultivan por aproximadamente 24 horas. Cuarenta µ? de D-PBS(-) y 20 µ? de CGP-20712A (FUNAKOSHI , solución 3x10"6 mol/L D-PBS(-)) se agregan e incuban por 20 minutos. Después de eso, 20 µ? de 3-isobutil-1 -metilxantina (SIGMA, solución 1x10"2 mol/L D-PBS(-)) y 20 µ? de muestra prueba se agregan y se incuban bajo una atmósfera de 5%C02 a 37°C por 30 minutos. Las concentraciones de cAMP acumuladas en las células se reaccionaron en cAMP-Examinación (Applied Biosystems) y se detectaron por Luminómetro de Microplacas TR717 (Applied Biosystems). La reacción máxima de isoproterenol, un contraste positivo, fue tomado como un 1 00%, y la concentración de un compuesto prueba que da reacción del 50% se calcula como un valor EC50. Además, la proporción de la reacción máxima del compuesto prueba contra la reacción máxima de isoproterenol se calcula como una actividad intrínseca (I.A.). Isoproterenol se examina como un ejemplo de contraste, y ácido (R)- 3'-[[2-[[2-(3-clorofenii)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxílico que se describe en el ejemplo 17 en W099/65877 también se examina como un ejemplo de comparación. Los resultados se muestran en la tabla 5. 2. Medición de actividades agonísticas en ß1 - y 2-adrenoceptores humanos 1 ) Preparación de vector de plásmido de expresión de ß 1 - y ß2-adrenoceptor (1 ) ß1 -adrenoceptor humano Ambos extremos de un dominio incluyendo longitud completa de ß -adrenoceptor humano se amplifican en la base de una información de base de ADN que se registra con la base de datos GenBank/EMBL como el No. de acceso J03019. El fragmento de ADN que se amplifica se inserta en un vector para clonación y se amplifica en la bacteria de Escherichia coli. El plásmido que se ha clonado se inserta en un vector pCI-neo (Promega) para expresión de proteína y ADN de plásmido se extrae y purifica, después se utiliza para una preparación de las siguientes células de expresión. (2) ß2^ Gß ???e ??? G humano El cebador que se agrega a una región de reconocimiento de enzima de restricción en el extremo 5' se designa en la base de la información base que se registra con la base de datos GenBank/EMBL como el No. de acceso M15169, y el clon se obtiene por desempeño de PCR utilizando cADN de origen de vejiga humana como un templado. El clon se inserta en el vector pGEM-T y se amplifica en la bacteria de Escherichia coii como un plásmido, y se purifica y la secuencia de longitud completa y alrededor de la secuencia de inserción determinada por medio del Analizador Genético 310 (ABI). El fragmento de ADN clonado no difiere de la información base registrada con una base de datos GenBank/E BL 2) Preparación de células expresadas por ß1 - y p2-adrenoceptor humano (1 ) Preparación de células expresadas por ß? -adrenoceptor humano El plásmido (320 ng) para expresión que se obtiene en la sección previa se transfecta en 5x104 células CHO suspendidas en DMEM (Gibco, BRL: LIFE TECHNOLOGIES) conteniendo 10& de suero de bovino fetal (Sanko Junyaku) por medio de Lipofectoamina2000 (Invitrogen). Estas células se distribuyen en una placa de 96 cavidades por 5x104 células/100 µ? por cavidad y se cultivan bajo una atmósfera de 5% C02 a 37°C por 24 horas, y se utilizan para el análisis. (2) Preparación de células expresadas por 2-adrenoceptor humano El plásmido (80 ng) para expresión obtenida en la sección previa se transfecta en 5x 04 células CHO suspendidas en DMEM conteniendo 10& de suero de bovino fetal por medio de Lipofectoamina2000. Estas células se distribuyen en una placa de 96 cavidades por 5x104 células/100 pl por cavidad y se cultivan bajo una atmósfera de 5% C02 a 37°C por 24 horas, y se utilizan para el análisis. 3) Medición de actividades agonísticas en ß1 - y 2-adrenoceptores humanos Los compuestos prueba se disuelven en 50% de sulfóxido de dimetilo para hacer una solución al 10"2 M. Entonces, una serie de 1 : 10 diluciones conteniendo una dosis máxima de 2x1 0"4 se preparan utilizando D-PBS (-). Las series se utilizan para una muestra prueba para medir la actividad. El medio cultivado de células CHO de sección previa se remueven y enjuagan dos veces con 200 µ? D-PBS (-) por cavidad. Después de eso, 50 µ? de 3-isobutil-1 -metilxantina (SIGMA, 1 mM) se agregan y se deja descansar por 5 minutos, y 50 µ? de muestra prueba se agregan y se incuban bajo una atmósfera de 5% C02 a 37°C por 30 minutos. Las concentraciones de cAMP acumuladas en las células se reaccionan en cAMP-Examinación y se detectan por el Luminómertro de Microplacas TR717. La reacción máxima de isoproterenol, un contraste positivo, se toma como un 100%, y la concentración de un compuesto prueba que da la reacción del 50% se calcula como un valor EC50. Además, la proporción de la reacción máxima del compuesto prueba contra la reacción máxima de isoproterenol se calcula como una actividad intrínseca (l:A.). Isoproterenol se examina como un ejemplo de contraste, y ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[ , 1 '-bifenil]-3-carboxílico que se describe en el ejemplo 17 en W099/65877 también se examina como un ejemplo de comparación. Los resultados se muestran en la tabla 5.
Tabla 5 1 ); Actividades intrínsecas en todas las concentraciones de 10 M a 2x10"4 M mostradas debajo de 50% Como se muestra en la tabla de arriba, los compuestos de la presente invención mostraron actividades estimulantes potentes en 3-adrenoceptor humano. Además, los compuestos de la presente invención muestran actividades estimulantes menores en ß1 - y/o ß2-adrenoceptor en comparación con aquellas en p3-adrenoceptor. Ejemplo prueba 2 Medición de estimulación por ß-adrenoceptor en tejidos aislados 1 ) Medición de estimulación por p3-adrenoceptor La vejiga de hurón macho (peso corporal: 1 100-1400 g) se aisla y la banda muscular lisa de vejiga de aproximadamente 10 mm en longitud y 2 mm en amplitud se toma y el experimento se conduce de acuerdo a un método Magnus. La banda se suspende en una solución Krebs-Henseleit mantenida a 37°C y se gasifica con un gas mezclado de 95%02 y 5% C02 y se estira a una tensión de 1 g. La tensión que descansa en la vejiga se emite a través de un transductor de fuerza isométrica y se graba en un oscilógrafo. El compuesto prueba se agrega acumulativamente en un baño Magnus cada 5 minutos. Las potencias evalúan que la tensión del músculo liso de la vejiga antes de la adición de los compuestos prueba se tome como un 100%, y la tensión inducida por 10"5 M tratamiento forskolln en el cual la relajación máxima ocurre cuando se toma como 0%, y la concentración de compuesto prueba que da relajación del 50% se toma como un valor EC50. 2) Medición de estimulación por ß ? -adrenoceptor El atrio de rata SD macho (peso corporal 250-400 g) se aisla y el experimento se conduce de acuerdo a un método Magnus. La preparación se suspende en una solución Krebs-Henseleit mantenida a 37°C y gasifica con un gas mezclado de 95%02 y 5%C02 y se estira a una tensión de 0.5g. La contracción del miocardio se emite a través de un transductor de fuerza isométrica y se graba en un oscilógrafo a través de un tacómetro. El compuesto prueba se agrega acumulativamente en un baño Magunus. Las potencias evalúan que el incremento de ritmo cardiaco por minuto cuando isoproterenol se agrega a 10~8 M se toma como un 100% y la concentración de compuestos pruebas que dan incremento del 50% se toma como un valor EC50. 3) Medición de estimulación por ß2-adrenoceptor El útero de rata SD embarazada (Día 21 de gestación) se aisla y la banda de músculo longitudinal, que no tiene una parte con placenta, aproximadamente 15 mm en longitud y 5 mm de amplitud se toma y el experimento se conduce de acuerdo a un método agnus. La preparación se suspende en una solución Locke-Ringer mantenida a 37°C y gasifica con un gas mezclado de 95%02 y 5%C02 y se estira a una tensión de 0.5g. La contracción espontánea del útero se emite a través de un transductor de fuerza isométrica y se graba en un oscilógrafo a través de un tacómetro. El compuesto prueba se agrega acumulativamente en un baño Magnus cada 5 minutos. Las potencias evalúan que la suma de contracción uterina por 5 minutos antes de la adición de compuestos prueba se toma como un 100%, y se compara con la suma de contracción uterina por 5 minutos después de la adición de cada concentración de compuestos prueba. La concentración de compuestos prueba que dan inhibición del 50% se toma como un valor EC50. Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxíl¡co que se describe en el ejemplo 17 en W099/65877 también se examina como un ejemplo de comparación. Los resultados se muestran en la tabla 6. Tabla 6 ß3 Compuesto receptor ß2 receptor ß receptor No. ECSo ( µ?) EC50 ( µ?) EC50 ( µ?) 153 0 . 16 2 . 68 > 10 156 0 . 16 5 . 87 >10 Comparación > 10 >10 1 . 88 Como se muestra en la tabla de arriba, los compuestos de la presente invención mostraron menos actividades estimulantes en p1 y/o p2-adrenoceptor en comparación con aquellas en ß3-adrenoceptor. Ejemplo prueba 3 Estudio de transporte utilizando tejido de epitelio intestinal humano 1 ) Preparación de medio de cultivo Medio de Eagle modificado de Dulbecco (Invitrogen Life Technologies) conteniendo 10% de suero de bovino fetal (Sanko Jyunyaku), 1 %MEM-aminoácidos no esenciales, 200 mM L-glutamina (Invitrogen Life Technologies), 1 % penicilina-estreptomicina 10000 unidades/mL - 10000 g/mL (Invitrogen Life Technologies) se prepara y utiliza como un medio de cultivo. 2) Cultivo de célula caco-2 Las células caco-2 (Colección de Cultivo Tipo Americano) se subcultivan en un matraz de cultivo conteniendo el medio de cultivo. Después de remover el medio de cultivo antes de que la célula alcance el confluente, las células Caco-2 se lavan con solución de sal equilibrada de Hank libre de Ca, Mg (Invitrogen Life Technologies). Las células Caco-2 se remueven con 0.25% tripsina/1 mM EDTA y se recolectan de manera centrífuga. Las células Caco-2 se suspenden a una densidad de ca 1 .18 x 105 células por mL utilizando el medio de cultivo. Después, las células Caco-2 se colocan en una cámara de cultivo de célula Transweil (Costar) con una membrana de policarbonato revestida con colágeno, tamaño de poro 3.0 um, 0.33 m2 de superficie y se cultivan bajo una atmósfera de 5%C02-95% aire a 37°C. Después de cultivar por 21 -25 días, los valores de resistencia eléctrica transepitelial se miden con Millicell-ERS ( illipore) y las células que muestran valor numérico mayor a 250O-cm2 se utilizan para el siguiente estudio de transporte. 3) Estudio de transporte El medio de cultivo en los compartimientos interior y exterior de la cámara TransweII se remueve y reemplaza por una solución reguladora que contiene 10 mM MES (pH 6.0) o 10 mM HEPES (pH 7.4). El volumen medio en los compartimientos interior y exterior de la cámara se hace a 0.1 mL (pH 6.0) y 0.5 mL) (pH 7.4), respectivamente. El medio del compartimiento interior se reemplaza por una solución reguladora (pH 6.0) conteniendo compuestos de prueba. Para evaluar el transporte de los compuestos prueba del compartimiento interior al compartimiento exterior, 100 pl del regulador exterior se muestrean después de incubar a 37°C por 1 hr. El coeficiente de permeabilidad aparente se calcula como la siguiente ecuación. Las cantidades de compuestos prueba en las muestras de regulador exterior se dividen por el tiempo de incubación. Además, las cantidades de penetración por tiempo de incubación (segundo) se dividen por la concentración del compuesto prueba agregado y la superficie de membrana. dQ Papp dt [ Co -A ^ Papp es coeficiente de permeabilidad aparente, (x 1 0"6 cm/seg) dQ/dt es cantidad de penetración por tiempo de incubación. Co es la concentración inicial. (100 µ?) A es el área de superficie de membrana. (0.33 cm2) Las concentraciones de compuestos prueba se determinan utilizando LC/MS/MS. 1 ) Condición LC Dispositivo: Alliance 2690 (Waters) Columna: columna inertsil ODS3 (3 µ?, 50x4.6 mm, GL science) Fase móvil: 0.1 % ácido acético/acetonitrilo (60/40) Velocidad de flujo: 0.2 mL/min Volumen de inyección: 1 0 pL 2) Condición MS/MS Dispositivo: API-365 (PE Sciex) Método de ionización: ionización de electrorocío (ESI) Detección", detectada para la masa de cada compuesto es [M+H]+, y analizada para el fragmento de ión ocurrido por gas N2. Los resultados se muestran en la tabla 7 Tabla 7 Se ha encontrado que atenolol, que se utiliza como control positivo, tiene 50% de proporción de absorción estándar en intestino humano. Los compuestos de la invención mostraron permeabilidades más altas en comparación con aquellas de etanol. De acuerdo a lo anterior, se espera que los compuestos de la presente invención muestren absorción oral adecuada en humano. Ejemplo prueba 4 Experimento de lipólisis en adipositos de ratones ddY El tejido graso Epididimal de ratones ddY (peso corporal 35 g) se remueve y aisla a células por colagenaza (tipo I, 1 mgíml) en un medio de cultivo (solución Krebs-Henseleit inclusive de 3% BSA, 1.2 mM CaCI2 y 25 mM HEPES pero exclusivamente de NaHC03; pH7.4) mantenido a 37°C. Después de enjuagar las células en el medio de cultivo 50,000 células/cavidad se siembran en una placa de cultivo de 96 cavidades y se incuban a 37°C en la presencia de concentraciones de varios compuestos prueba. Dos horas después, la concentración de ácido graso en el medio de cultivo se mide y se hace como un índice para lipólisis. La concentración de ácido graso libre se mide por medio de la prueba C NEFA wako (WAKO). La potencia evalúa que la concentración de ácido libre en la presencia de 10"6 M isoproterenol se toma como un 100%, y la concentración de un compuesto prueba que dio la concentración de ácido graso libre del 50% se toma como un valor E5o- Ácido (R)-3'-[[2-[[2-(3-clorofen¡I)-2-hidroxietil]aminoetoxi]-[1 , 1 '-bifenil]-3-carboxílico que se describe en el ejemplo 17 en W099/65877 también se examina como un ejemplo de comparación. Los resultados se muestran en la tabla 8. Tabla 8 Como un resultado de estos experimentos, se mostró que los compuestos de la presente invención tienen buenas actividades de lipólisis. Ejemplo prueba 5 Experimento de medición de concentración de ácido graso libre circulante y experimentación de termogénesis Las dosis apropiadas de los compuestos de la presente invención de 1 Mg/kg a 100 mg/kg se administran oralmente a ratones ddY (SLC). Después de cierto periodo de tiempo, la sangre se recolecta y el ácido graso libre de sangre se mide por medio de prueba C NEFA wako (WAKO) y la temperatura rectal también se mide por medio de un termómetro digital. Como un resultado, los incrementos significativos de concentración de ácido graso libre de sangre y temperatura corporal se observan. Además el incremento significativo y suficiente de temperatura corporal se observa en dosis aún bajas de manera que un aumento significativo de concentración de ácido graso libre de sangre no se observa. Ejemplo de prueba 6 Efectos en glucosa sanguínea, insulina en plasma, triglicéridos en plasma, ácido graso libre y tolerancia a glucosa. Los efectos de los compuestos de la presente invención en glucosa sanguínea, insulina en plasma, triglicéridos en plasma, ácido graso libre y tolerancia a glucosa pueden evaluarse como sigue. Las dosificaciones apropiadas de los compuestos de la presente invención de 1 pg/kg a 100 mg/kg se administran oralmente a ratones KK-Ay/T Jc1 (Clea Japan) una o dos veces al día por unas pocas semanas o por unos pocos meses. El peso corporal y consumo alimenticio se ponderan durante el periodo de dosificación. Un día antes del final del periodo de dosificación, la sangre se recolecta y los parámetros bioquímicos se miden. Los parámetros bioquímicos son glucosa sanguínea, insulina en plasma, triglicéridos en plasma y ácido graso libre. El día después del final del periodo de dosificación, la prueba de tolerancia a glucosa se realiza por medición de los cambios de valores de glucosa sanguínea e insulina en plasma en prueba de tolerancia a glucosa oral. Ejemplo prueba 7 Efecto en órgano circulatorio Las acciones adrenérgicas de ß1 - y ß2 de los compuestos de la presente invención se investigan al asumir los cambios del ritmo cardiaco y presión sanguínea como un índice. El catéter de polietileno lleno con salina heparinizada se inserta en la arteria carótida de rata SD anestesiada con uretano (SLC). Otro extremo del catéter se conecta a un transductor de presión y la presión sanguínea se mide a través de un amplificador. Y el ritmo cardiaco se determina por tacómetro conectado a este amplificador. Los compuestos de la presente invención se disuelven en un solvente apropiado y se administran intravenosamente a ratas SD en las dosis de 10 pg/kg como la dosis más baja a 1 mg/kg como la dosis más alta. Después de un cierto periodo de tiempo después de que cada dosificación de compuesto prueba se administra, la presión sanguínea y ritmo cardiaco se miden y comparan con aquello antes de la administración del compuesto. Aquellos cambios fueron extremadamente ligeros. Los compuestos de la presente invención se disuelven en un solvente apropiado y se administran intravenosamente a monos cinomolgos anestesiados con pentobarbital en las dosificaciones de 1 mg/kg como una dosis más baja a 1 mg/kg como dosis más alta. Después de un cierto periodo de tiempo después de que cada dosificación de compuesto prueba se administra, la presión sanguínea y ritmo cardiaco se miden y comparan con aquello antes de la administración del compuesto. En cada dosificación, los cambios de presión sanguínea y ritmo cardiaco fueron extremadamente ligeros como en el caso de ratas. Como un resultado de estos experimentos, se sugiere que el efecto de los compuestos de la presente invención en órgano cardiaco fueron extremadamente ligeros y que hubo menos posibilidad de expresión de efecto adverso resultante de activación adrenérgica de ß1 - y ß2. Ejemplo prueba 8 Experimento de toxicidad aguda Los compuestos de la presente invención se disuelven en un solvente apropiado y se administran intravenosamente a ratas SD (SLC) a una dosis de 400 mg/kg. En todos los casos no hubo muerte y se sugiere que los compuestos de la presente invención tuvieron baja toxicidad. APLICACIÓN INDUSTRIAL Los compuestos representados por la fórmula general (I) de la presente invención muestran actividades estimulantes potentes en 3-adrenoceptores humanos, y de acuerdo con lo anterior son adecuados para el tratamiento o profilaxis de obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad del tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal.

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto representado por la fórmula general
  2. (I): un profármaco del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada uno de R1 y R2 es independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; cada uno de R3, R4, R5 y R6 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxi inferior; cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo di (alquilo inferior)amino, un grupo amino cíclico, un grupo di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior, un grupo arilo, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi, un grupo heteroarilo, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo acilo inferior, un grupo alquilsulfanilo inferior, un grupo alquilsulfonilo inferior, un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo aralquiloxicarbonilo, o cuando R7 y R3 son adyacentes entre sí, R7 y R8 se unen juntos para formar -0-(CH2)m-0, -0-(CH2)n- o -(CH2)P-, en donde m es un número entero de 1 a 3, n es un número entero de 2 a 4, p es un número entero de 3 a 5; R9 es -C(0)-R10, -A1-C(0)-R10, -0-A2-C(0)-R10 o un grupo tetrazol-5-ilo, en donde R1 C es un grupo hidroxiio, un grupo alcoxi inferior, un grupo aralxiloxi o - NR11 R12, cada uno de R y R12 es independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo carboxi-alquilo inferior, o un grupo alcoxiarbonilo inferior-alquilo inferior, o R11y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman una amina cíclica, A1 es un grupo alquileno inferior o un grupo alquenileno inferior, y A2 es un grupo alquileno inferior. 2. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R y R2 son un átomo de hidrógeno; cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo alquiisulfanilo inferior, un grupo hidroxiio o un grupo acilo inferior; R9 es -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R10; y R10 es un grupo hidroxiio, un grupo alcoxi inferior o un grupo aralquiloxi; siempre que al menos uno de R3, R4, R5 y R6 sea un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior o alcoxi inferior.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se une en la posición para con respecto al enlace de bifenilo.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un átomo de hidrógeno; y R8 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi, un grupo hidroxilo o un grupo acilo inferior.
  5. 5. El compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R6 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior, y R5 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo infeiror; R4 y R6 son un átomo de hidrógeno, y R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se une en la posición meta con respecto al enlace de bifenilo.
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un átomo de hidrógeno; y R8 es un átomo de halógeno o un grupo alcoxi inferior.
  9. 9. El compuesto según la reivindicación 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R6 son un átomo de hidrógeno; R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; y R5 es grupo alquilo inferior.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R\ R2, R3, R4, R5 y R6 son un átomo de hidrógeno, cada uno de R7 y R8 es independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior, un grupo ariloxi; R9 es -C(0)-R10 o -OCH2C(0)-R °; y R 0 es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo aralquiloxi.
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 se une en la posición para con respecto al enlace de bifenilo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 1 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 es un átomo de hidrógeno; y R8 es un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo- alquilo inferior, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi inferior o un grupo ariloxi.
  13. 13. El compuesto según la reivindicación 1 , o un éster alquilo inferior del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado del grupo que consiste de Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-isopropil-3',5'-dimeti[bifenil-4-carboxílico; Ácido (3-acetil-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-iloxi)acético; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2,2'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidrox¡-2-(4- idroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-isopropil-2'-metilbifenil-4-carboxí ico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2'-metil-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[( R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-metoxi-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 -metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4- idroxifenil)-1 -metilet¡lamino]etoxi}-3'-metil-2-prop¡lb¡fen¡l-4-carboxílico; Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 2-etil-3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}b¡fenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 -metiletilamino]etoxi}2-isopropilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-2,3',5'-trimeíilbifenil-4-iloxi) acético; Ácido 3-hiroxi-4'-{2-[(1 S,2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1-metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3',5'-dimetil-bifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)-3',5'-dimetil-bifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3'-metil-3-fenoxibifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-(4-metox¡fenoxi)-3'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4- idroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-cIorofenoxi)-3'-fluoro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}bifeniI-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2'-metiI-3-fenoxibifenil-4-carboxíIico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2'-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifem'l)-1 -metiletilamino]etoxi}-6-metoxi-2'-meíilbifenil-3-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-6-metoxi,3',5'-dimetilbifenil-3-carboxílico; Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 -metiletiIamino]etoxi}-3',5'-dimet¡lbifenil-3-carboxíIico; Ácido 6-cloro-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3'-metilbifeniI-3-carboxílico; Ácido 2-etil-4'-{2-[( R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletiIamino]etoxi}bifenil-4-carboxíl¡co; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-h¡droxifenil)-1-metiletiIamino]etoxi}-2-metilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[( R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiietilamino]eíoxi}-2-isopropilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 - metiletilamino]etoxi}-2-trifluorometilbifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-prop¡lb¡fenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-2-propilbifenil-4-carboxílico; Ácido 3-sec-butil-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-ciclopentil-4'-{2-[(1 R,2S)-2- idroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiIetilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-fenoxibifenil-4-carboxílico; Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidrox¡feniI)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-(4-metoxifenoxi)bifenil-4-carboxílico; Ácido 3-(4-clorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2- idroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metileíilamino]eíoxi}bifen¡I-4-carboxílico; Ácido 3-(4-fluorofenoxi)-4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-1 -metiIetilamino]etoxi}bifenil-4-carboxílico; y Ácido 4'-{2-[(1 R,2S)-2-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-1 -metiletilamino]etoxi}-3-(p-toliloxi)bifenil-4-carboxílico.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 1 5. Un agente profiláctico o terapéutico para obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad de tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal, que comprende, como un ingrediente activo, un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable. 16. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal • farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos uno seleccionado del grupo que consiste de un agente antiobesidad, un agente antidiabético, un agente hopilipidémico y un agente terapéutico para disfunciones urinarias diferente a un agonista de p3-adrenoceptor. 17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir obesidad, diabetes mellitus, hlperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad de tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal 18 Un método para tratar o prevenir obesidad, diabetes mellitus, hiperlipidemia, depresión, disfunciones urinarias, enfermedades causadas por cálculos biliares o hipermotilidad de tracto biliar, o enfermedades causadas por hipermotilidad intestinal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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