WO2005100285A2 - Neue alkin-verbindungen mit mch-antagonistischer wirkung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

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Philipp Lustenberger
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Gerald Jürgen ROTH
Klaus Rudolf
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • New alkyne compounds with MCH-antagonistic activity and drugs containing these compounds are described in detail below.
  • the present invention relates to new alkyne compounds, their physiologically tolerable salts and their use as MCH antagonists and their use in the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or with MCH have a different causal connection, is suitable.
  • Another object of this invention relates to the use of a compound according to the invention for influencing the eating behavior and for reducing the body weight and / or for preventing an increase in the body weight of a mammal.
  • compositions and medicaments, each containing a compound according to the invention, and processes for their preparation are the subject of this invention. Further objects of this invention relate to processes for the preparation of the compounds according to the invention.
  • obesity refers to an excess of adipose tissue in the body.
  • obesity is basically to be seen as any increased level of body fat that leads to a health risk.
  • BMI body mass index
  • MCH antagonists including WO 01/21577, WO 01/82925.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • Hypothalamus synthesizes and reaches further brain regions from there via the projections of hypothalamic neurons. Its biological activity is mediated in humans via two different G protein-coupled receptors (GPCRs) from the family of rhodopsin-related GPCRs, the MCH receptors 1 and 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
  • GPCRs G protein-coupled receptors
  • the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 In addition to its anorectic effect, the MCH-1 R antagonist SNAP-7941 also produces other anxiolytic and ant ⁇ depressive effects in behavioral experiments with rats [3]. There are clear indications that the MCH-MCH-1R system is not only involved in regulating the energy balance but also in affectivity.
  • WO 2004/024702 describes carboxamide compounds of the formula I.
  • Y, A and B cyclic groups and X, Z and W can mean bridges or bonds, proposed as MCH antagonists.
  • WO 04/039780 A1 describes alkyne compounds of the formula I.
  • Y, A and B can be cyclic groups and X, Z and W can represent bridges or bonds, described as MCH antagonists.
  • 6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 6- [5- (4-chloro- phenyl) -pyhdin-2-ylethinyl] -1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,
  • the present invention has for its object to show new alkyne compounds, especially those which have a particularly high activity as MCH antagonists. It is also an object of this invention to provide new alkyne compounds which make it possible to influence the eating behavior of mammals and, in particular in mammals, to achieve a reduction in body weight and / or to prevent an increase in body weight.
  • an object of the present invention to provide new medicaments which are suitable for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or have another causal connection with MCH.
  • this invention is based on the object of providing medicaments for the treatment of metabolic disorders, such as obesity and / or diabetes, and of diseases and / or disorders associated with obesity and diabetes.
  • Further objects of the present invention relate to demonstrating advantageous uses of the compounds according to the invention.
  • Another object of this invention is to provide a process for the preparation of the alkyne compounds according to the invention.
  • a first subject of the present invention are alkyne compounds of the general formula I.
  • R 1, R 2 are independently H, -alkyl, C 3-7 cycloalkyl or an optionally mono- or with identical or different radicals R 20 repeatedly and / or monosubstituted by nitro phenyl or pyridinyl group, wherein the alkyl or cycloalkyl group with identical or different radicals R 11 can be substituted one or more times, and wherein a -CH 2 group in position 3 or 4 of a 5, 6 or 7-membered cycloalkyl group can be substituted by -O-, -S- or -NR 13 - can be replaced, or
  • W. Z independently of one another a single bond or a where two adjacent carbon atoms can be connected to one another with an additional C- M alkylene bridge, and wherein one or two carbon atoms can be substituted independently of one another with one or two identical or different C 1-4 alkyl radicals, where two Alkyl radicals can be linked to form a carbocyclic ring, and
  • Y is selected from the meanings of the sub-formulas Y1 and Y2
  • the group is MO, S or NR M , wherein R M is selected from the meanings H, C ⁇ -Alky !, C 3 . 6 alkenyl, C 3 . 6 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, and C. 3 7 - Cycloalkyl-C ⁇ - 3 alkyl, and wherein in the partial formulas Y1 and Y2 one or more carbon atoms can be substituted independently of one another with R 20 , and
  • A is selected from among the bivalent cyclic groups phenyl, pyridinyl pyrimidinyl, pyrazinyl, Pyridazinyi, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indolyl, dihydroindolyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydro-isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thienyl, furanyl , Benzothienyl or benzofuranyl, where the cyclic groups mentioned one or more times on one or more carbon atoms with the same or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 can be substituted,
  • Cy a carbo- or heterocyclic group selected from one of the following meanings - a saturated 3- to 7-membered carbocyclic group, - an unsaturated 4- to 7-membered carbocyclic group, - a phenyl group, - a saturated 4- to 7 -linked or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with an N, O or S atom as hetero atom, - a saturated or unsaturated 5- to 7-membered heterocyclic group with two or more N atoms or with one or two N atoms and one O or S atom as heteroatoms, an aromatic heterocyclic 5- or 6-membered group with one or more identical or different heteroatoms selected from N, O and / or S, the above-mentioned saturated 6 or 7-membered groups also as bridged ring systems with an imino, (C 1 - 4 alkyl) imino, methylene, (C 1 - 4 alkyl) methylene or di (C 4 al
  • R 10 hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, C ⁇ . 4 -alkoxy or C- -alkoxy-cis-alkyl-,
  • R 11 halogen, de-alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 . 6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-O-, cyano, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO- or Cy-, wherein in the previously specified groups one or more C atoms can be substituted independently of one another by substituents selected from halogen, OH, CN, CF 3 , d- 3- alkyl, hydroxy-d- 3 -alkyl;
  • R 13 has one of the meanings given for R 17 ,
  • R 14 is halogen, cyano, d-6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C. 2 6 -alkynyl, R 15 -O-, R 15 -O-CO-, R 15 -CO-, R 15 -CO-O-, R 16 R 17 N-, R 18 R 19 N-CO-, R 15 -Od- 3 -alkyl, R 15 -O-CO-d-3-alkyl, R 15 - SO 2 -NH-, R ⁇ -O-CO-NH-ds-alkyl-, R 15 -SO 2 -NH -d- 3 -alkyl-, R ⁇ -CO-ds-alkyl-, R ⁇ -CO-Ods-al kyl-, R 16 R 17 Nd- 3 -alkyl-, R 18 R 19 N-CO-d- 3- alkyl- or Cy-ds- alkyl-,
  • R 15 H, C 1-4 alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 . 7- cycloalkyl-d- 3 -alkyl, phenyl, phenyl-d- 3 -alkyl, pyridinyl or P ridinyl-d- 3 -alkyl,
  • R 16 H de-alkyl, C 3 _ v cycloalkyl, C 3 . 7- cycloalkyl-d- 3 -alkyl, C 4 . 7- cycloalkenyl, C 4 . 7 - cycloalkenyl-d- 3- alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 alkyl, ⁇ - (C 1-4 alkoxy) C 2 - 3 alkyl, amino-C. 2 e-alkyl, d-4 alkyl-amino-C 2 - 6 alkyl, di (C 1-4 -alkyl) -amino-C. 2 6 -alkyl or cyclo-C 3 .
  • R 17 has one of the meanings given for R 16 or phenyl, phenyl-d- 3 -alkyl, pyridinyl, C ⁇ -alkylcarbonyl, hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl, d ⁇ -AJkoxycarbonyl-, C- -alkoxycarbonyl-C ⁇ - 3 - alkyl, d- -AIkylcarbonylamino 4-C 2 - 3 -alkyI, N- (C 1-4 alkylcarbonyl) -N- (C 1 ⁇ alkyl) amino-C.
  • R 18 , R 19 independently of one another are H or C -, - 6 -alkyl, R 20 halogen, hydroxy, cyano, C ⁇ -AI kyl, C 2 . 6 -alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C. 3 7- cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-d- 3 -alkyl, hydroxy-d- 3 -alkyl, R 22 -d- 3 -alkyl or one of the meanings given for R 22 ,
  • R 21 d-4-alkyl ⁇ -hydroxy-C 2 . 6 alkyl, co-C ⁇ - 4 -alkoxy-C 2 - 6 alkyl, ⁇ -C-alkyl-amino-C 2 - ⁇ - alkyl, ⁇ -di- (C 1-4 -alkyI) amino-C 2nd 6- alkyl, ⁇ -cyclo-C 3 - 6 -alkyleneimino-C 2 - 6 -alkyl, phenyl, phenyl-C ⁇ -3-alkyl, C ⁇ alkylcarbonyl, d ⁇ alkoxycarbonyl, C ⁇ - alkylsulfonyl , Aminosulfonyl, C ⁇ -alkylaminosulfonyl, di-d- 4 -alkylaminosulfonyl or cyclo-C 3 .
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom bound to an N atom can in each case be replaced by a residue which can be split off in vivo,
  • the compounds according to the present invention include the physiologically tolerable salts, have a particular activity as antagonists of the MCH receptor, in particular the MCH-1 receptor, compared to known, structurally comparable compounds, and show very good affinities in MCH receptor binding studies.
  • the compounds according to the invention have a high to very high selectivity with regard to the MCH receptor.
  • the compounds according to the invention have low toxicity, good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular brain mobility.
  • the invention also relates to the respective compounds in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers or racemates, in the form of the tautomers and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids. Also included in the subject matter of this invention are the compounds according to the invention, including their salts, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by deuterium. The physiologically tolerated salts of the alkyne compounds according to the invention described above and below are also a subject of this invention.
  • This invention also relates to compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to, if appropriate, one or more physiologically tolerable auxiliaries.
  • the present invention furthermore relates to medicaments comprising at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to, if appropriate, one or more inert carriers and / or diluents.
  • the present invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • the present invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament with MCH receptor antagonistic activity, in particular with MCH-1 receptor antagonistic activity.
  • an object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases caused by MCH or with MCH in have another causal relationship.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of metabolic disorders and / or eating disorders, in particular obesity, bulimia, bulimia nervosa, cachexia , Anorexia, anorexia nervosa and hyperphagia.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of diseases and / or disorders associated with obesity, in particular diabetes, particularly of type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis is suitable.
  • diabetes particularly of type II diabetes, diabetic complications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, cardiovascular diseases, especially arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis is suitable.
  • the present invention has the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is used for the prophylaxis and / or treatment of hyperlipidemia, cellulitis, fat accumulation, malignant mastocytosis, systemic mastocytosis, emotional disorders, affectivity disorders, Depression, anxiety, sleep disorders, reproductive disorders, sexual disorders, memory disorders, epilepsy, forms of dementia and hormonal disorders are suitable for the subject.
  • Another object of this invention is the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the manufacture of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of urinary disorders such as urinary incontinence, overactive bladder, urge to urinate, nocturia and enuresis ,
  • the present invention relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for the production of a medicament which is suitable for the prophylaxis and / or treatment of addictions and / or withdrawal symptoms.
  • an object of this invention relates to methods for producing a medicament according to the invention, characterized in that at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention is incorporated into one or more inert carriers and / or diluents in a non-chemical way.
  • Another object of this invention is a medicament containing a first active ingredient which consists of the alkyne compounds according to the invention and / or the corresponding salts is selected, and a second active ingredient selected from the group consisting of active ingredients for the treatment of diabetes, active ingredients for the treatment of diabetic complications, active ingredients for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists, active ingredients for the treatment of high blood pressure, active ingredients for the treatment of dyslipidemia or hyperiipidemia, including arteriosclerosis, agents for treating arthritis, agents for treating anxiety, and agents for treating depression, along with optionally one or more inert carriers and / or diluents.
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula A.5
  • R 1 , R 2 , Y, X, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula A.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula B.5
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an alkyne compound of the formula B.2
  • an object of this invention relates to a process for the preparation of alkyne compounds of the formula C.3 R 1 R 2 NXYC ⁇ CWAB (C.3)
  • R 1 , R 2 , X, Y, W, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an aikine compound of the formula C.2
  • Another object of this invention is a process for the preparation of alkyne compounds of the formula D.3
  • R 1 , R 2 , X, Y, Z, A and B have one of the meanings given above and below,
  • shark is chlorine, bromine or iodine, preferably bromine or iodine, with an aikine compound of the formula D.1
  • R 1 R 2 NXYZC ⁇ CH (D.1) is reacted in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide in a suitable solvent to give the end product D.3.
  • the starting materials and intermediates used in the synthesis according to the invention are also a subject of this invention.
  • radicals and / or substituents occur more than once in a compound, they can each have the same or different meanings.
  • R and R 2 independently of one another are preferably an unsubstituted or a d- 8 -alkyl or C 3 mono- or polysubstituted with the same or different R 11 radicals.
  • radical R 11 are F, CI, Br, d. 6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, C. 2 6 -
  • R 11 has one of the meanings R 15 -O-, cyano, R 16 R 17 N- or cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino-
  • the R 11 substituted C atom of the alkyl or cycloalkyl group is preferably not directly connected to a hetero atom, such as the group -NX-.
  • the radicals R 1 , R 2 are preferably independently of one another H, Ci-e-alkyl, C 3 . 5 alkenyl, C 3 . 5 - alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, hydroxy-C.
  • Preferred substituents of the aforementioned phenyl or pyridyl radicals are selected from the group F, CI, Br, I, cyano, d ⁇ alkyl, C ⁇ alkoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, hydroxy, amino, d- 3 -Alkyiamino-, di- (d- 3 -alkyl) -amino-, acetylamino-, aminocarbonyl-, difluoromethoxy-, trifluoromethoxy-, amino-C ⁇ - 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino-C ⁇ - 3 -alkyl- and di- (C 1-3 -alkyl) -amino-C. 1 3 -alkyl-, where a phenyl radical can also be simply substituted with nitro.
  • radicals R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, C 1-4 alkyl, hydroxy-C 1-4 alkyl, C 3 - 5 alkenyl, C 3 . 5 alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, dihydroxy-C 3 . 6 -alkyl, C 3 .
  • alkyl, pyridyl and benzyl wherein an alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group may additionally be mono- or disubstituted by hydroxy and / or hydroxy-3 C ⁇ - alkyl, and / or mono- or polysubstituted by F or d-3-alkyl and / or can simply be substituted with CF 3 , Br, CI or CN, and wherein one of the radicals R 1 and R 2 can also denote H.
  • R 1 and / or R 2 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, but-2-enyl, prop-2-ynyl, But-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-C 3 .
  • R 1 and / or R 2 are therefore H, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, 2-methoxyethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, hydroxy-cyclopentyl, hydroxy-cyclohexyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclopentyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-cyclohexyl, 2,3-dihydroxypropyl, (l-hydroxy-cyclopropyl) -methyl, tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, benzyl and pyridyl.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 has a meaning different from H.
  • R 1 and R 2 form an alkylene bridge
  • the previously defined alkylene bridge can be substituted with a carbo- or heterocyclic group Cy in such a way that the bond between the alkylene bridge and the group Cy - via a single or double bond, via a common carbon atom to form a spirocyclic ring system, via two common, adjacent C and / or N atoms to form a condensed bicyclic ring system or via three or more C and / or N atoms to form a bridged ring system.
  • R 1 and R 2 furthermore preferably form an alkylene bridge such that R 1 R 2 N - denotes a group which is selected from azetidine, pyrrolidine, piperidine, azepane, 2,5-dihydro-1 H-pyrrole, 1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine, 2,3,4,7-tetrahydro-1 H-azepine, 2,3,6,7-tetrahydro-1 H-azepine, piperazine, in which the free imine function with R 13 is substituted, piperidin-4-one, morphoün and thiornorpholine, is particularly preferably selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and morphoin,
  • one or more H atoms can be replaced by identical or different radicals R 14 , and / or the aforementioned groups in a manner specified according to the general definition of R 1 and R 2 can be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, where the group Cy can be substituted one or more times with R 20 .
  • Groups Cy which are particularly preferred here are C 3 . 7- cycloalkyl, aza-d-rcycloalkyl-, especially cyclo-C 3 . 6 -alkylenimino- and 1 -C ⁇ -alkyl-aza-d-rcycloalkyl-, where the group Cy can be substituted one or more times with R 20 .
  • the C 3 formed by R 1 and R 2 . 8- alkylene bridge, in which -CH 2 groups can be replaced as indicated, can, as described, be substituted with one or two identical or different carbo- or heterocyclic groups Cy, which can be substituted as indicated above.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7 -cycloalkyl, cyclo-C 3 - 6 - alkylenimino-, 1H-imidazole, thienyl, and phenyl.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 3 . 7- cycloalkyl, aza-C 4 . 8 -cycloalkyl-, oxa-C 4 . 8- cycloalkyl-, 2,3-dihydro-1 H-quinazolin-4-one.
  • Cy is preferably selected from the group consisting of C 4 . -Cycloalkyl, phenyl, thienyl.
  • Cy preferably denotes C - 8 -cycloalkyl or aza-C. 8 cycloalkyl.
  • the group Cy is preferably connected to the group R 1 R 2 N- via a single bond, Cy preferably being selected from the group consisting of C 3 - 7 cycloalkyl, and cyclo C 3 - 6 -alkylenimino-, these groups being as specified, preferably by fluorine, CF 3, d 3 - alkyl, hydroxy-d- 3 -alkyl and hydroxy, may be substituted.
  • the group particularly preferably has meaning according to one of the following sub-formulas
  • ring connected to the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- may be substituted one or more times on one or more carbon atoms with R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simply with nitro and
  • R 13 , R 14 , R 20 , R 21 have the meanings given above and below.
  • R 20 preferably denote d ⁇ alkyl, C ⁇ _ 4 alkoxy-C 1 - 3 -alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 -alkyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine or CF 3 , especially hydroxy.
  • the group very particularly preferably has meaning according to one of the following sub-formulas
  • R 13 has the meanings given above and below, and
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- with C 3 . May be substituted, or cycloalkyl (hydroxy-Cs-e-cycloalkyO-ds-alkyl, and - 6 cycloalkyl, hydroxy-C 3 - 6
  • heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- can be substituted once, twice or three times with identical or different radicals R 14 .
  • the substituents R 14 here preferably mean independently of one another F, CI, Br, OH, C 1-4 -alkyl, d- -alkoxy, d- 4 - alkoxy-C ⁇ - 3 -alkyl, hydroxy-C-, - 4 -alkyl or CF. 3 , in particular hydroxy, d-3-alkyl, CF 3 or hydroxy-C- ⁇ -3-alkyl.
  • R 1 R 2 N are particularly preferred: hydroxypyrroudinyl, hydroxypiperidinyl, 3,4-dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-dihydroxypiperidinyl, 3,5-dihydroxypiperidinyl, (hydroxymethyl) pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl) -piperidinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-pyrroüdinyl, (hydroxymethyl) -hydroxy-piperidinyl,
  • methyl or ethyl groups may be mono-, di- or trisubstituted by fluorine, and in which one or more carbon atoms of the H-atoms of the heterocycle formed by the group R 1 R 2 N- independently of one another by fluorine, chlorine, CN, CF 3 , -C 3 alkyl, hydroxy-d 3 alkyl, in particular C 3 alkyl or CF 3 , preferably methyl, ethyl, CF 3 may be substituted.
  • R 14 F, CI, Br, cyano, C 1-4 alkyl, C 2 -j-alkenyl, d-kinyl, C 3 - 7- cycloalkyl, C 3 . 7 -cycloalkyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, hydroxy, hydroxy-C. ⁇ - 3 -alkyl-, d- 4 alkoxy, ⁇ - (C 1 - 4 alkoxy) -C 1 - alkyl 3, C ⁇ alkyl-carbonyl, carboxy, d- 4 alkoxycarbonyl, hydroxy-carbonyl-C ⁇ .
  • Cycioalkyl -N- (C 1 - 4 alkyl) amino -carbonyl, di- (C 1-4 -alkyl) -amino-carbonyl, pyridinyl-oxy, pyridinyl-amino-, pyridinyl-d- 3 -alkyl-amino.
  • substituent R 14 are F, CI, Br, d ⁇ -alkyl, hydroxy, hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, d- alkoxy, ⁇ - (C - alkoxy) -C 1 - 3 alkyl, Amino -CC 3 -alkyl-, d- 4 -alkyl-amino-Ci-3-alkyl-, C ⁇ -cycloalkyl-amino-C ⁇ a-alkyl-, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) -N - (C ⁇ - 4 -alkyl) -amino-C 1 - 3 alkyl, di (C 1 - 4 alkyl) amino-3 C ⁇ - alkyl, cyclo-C. 3 6 -alkylenimino-d-. 3- alkyl-, aminocarbonyl and pyridylamino.
  • one or more C atoms can additionally be substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with CI or Br.
  • preferred meanings of R 14 also include -CF 3 , -OCF 3 , CF 3 -CO- and CF 3 -CHOH-.
  • substituent R 14 are d-3-alkyl, hydroxy-d-3-alkyl, methoxymethyl, hydroxy, CF 3 , CF 3 -CHOH-, in particular hydroxy, methyl, ethyl, CF 3 and hydroxymethyl.
  • the group X is a methylene, ethylene or propylene bridge, particularly preferably a methylene or ethylene bridge, which is unsubstituted or with one or two identical or different C
  • X is preferably unsubstituted in the meaning methylene or ethylene or mono- or disubstituted by methyl, ethyl or i-propyl, while two alkyl substituents with each other to form a C. 3 6 cycloalkyl group can be connected.
  • X is particularly preferably a —CH 2 bridge which is unsubstituted or mono- or disubstituted by methyl, it being possible for two methyl groups to be linked to form a cyclopropyl group.
  • X is very particularly preferably an unsubstituted -CH 2 bridge.
  • the group X is preferably an unbranched propylene or butylene bridge, where one or two carbon atoms are simply linked with hydroxy, hydroxy-C ! - 3-alkyl or d- 3 -A! Koxy, in particular hydroxy, can be substituted, and wherein one or two carbon atoms each with one or two identical or different d- 3 -alkyl substituents and / or a substituent selected from C 2 . 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, C. 3 6 - cycloalkyl or C 3 .
  • 6- Cycloalkyl-C ⁇ - 3 alkyl can be substituted, wherein two alkyl substituents to form a 3- to 6-membered cycloalkyl group or an alkyl and an alkenyl substituent to form a 5- or 6-membered cycloalkenyl group with each other can be connected.
  • group X one or more carbon atoms can be substituted one or more times with F and / or CI, preferably F.
  • X is also C 3 --alkylene, in particular propylene, which has one or two identical or different substituents selected independently of one another from fluorine, chlorine, hydroxy and C 3 alkyl and / or a cyclopropyl substituent, where two alkyl substituents to form a C 3 - 6 may be cycloalkyl group connected to each other.
  • the meanings given above for X are particularly preferably substituted once or twice with the same or different radicals selected from methyl, ethyl and i-propyl, it being possible for two alkyl groups, as indicated, to be linked to form a cyclic group.
  • the bridge W preferably denotes a single bond or ethylene, particularly preferably a single bond.
  • the bridge Z is preferably a single bond or ethylene, which can have one or two methyl substituents which can be linked to form a cyclopropyl group.
  • Z particularly preferably denotes a single bond.
  • R M in the group Y in the event that M represents NR M are selected from H, d-3 alkyl, prop-2-enyl, prop-2-ynyl, C 3 - 6 cycloalkyl , C 3 . 6 - cycloalkylmethyl.
  • R M very particularly preferably denotes H or d- 3- alkyl, in particular H or methyl.
  • M is preferably O or S.
  • group Y is selected from the sub-formulas
  • both sub-formulas are unsubstituted or one or more, preferably one or two, carbon atoms are substituted independently of one another by R 20 in both sub-formulas.
  • substituents R 20 of group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 4 -alkyl, C 2 . 6 -alkenyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ - 3 -alkyl, d- -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ -alkynyl, C ⁇ -alkoxy-carbonyl-, ⁇ - (C ⁇ - 4 -alkoxy) -C 1 , 3- alkyl-, d- 4 -alkoxy-carbonylarnino-, amino-, C ⁇ -alkyl-amino-, di- (C- M -alkyl-amino-, aminocarbonyl-, d- 4 -alkyl-amino-carbonyl- and di- (d- 4 -alkyl) -amino-carbonyl-.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group Y are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, d- 3- alkyl I, C 2 . 3- alkenyl, C 2 - 3 alkynyl, d-3-alkoxy, C 1 - 4 - alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, in the case of a phenyl ring also nitro.
  • Examples of very particularly preferred meanings of the substituent R 20 are F, CI, Br, methyl, ethyl, acetyl or methoxy.
  • Group A is preferably selected from the group of the divalent cyclic groups phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, which one or more times on one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl ring also additionally simple can be substituted with nitro.
  • A is very particularly preferably one of the groups listed below
  • substituents R 20 of group A are independently fluorine, chlorine, bromine, amino, CF 3 , methoxy and d- 3 alkyl.
  • Group A is preferably unsubstituted or monosubstituted with R 20 , as indicated.
  • Preferred meanings of group B according to a first preferred embodiment are selected from the group consisting of phenyl, pyridyl, thienyl and furanyl.
  • Group B is particularly preferably phenyl.
  • the group B in the meanings given can be substituted one or more times with the same or different radicals R 20 , and a phenyl group can also be substituted simply with nitro.
  • Group B is preferably unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted, in particular unsubstituted or mono- or di-substituted, in the case of a single substitution the substituent is preferably para to the group A.
  • Preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, d- 4 -alkyl, hydroxy, CHF 2 , CHF 2 -O-, hydroxy-Ci-s-alkyl, d , 4 -alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C ⁇ -alkynyl, carboxy, C- M -alkoxycarbonyl-, ⁇ - (C- ⁇ - 4 -alkoxy) -C 1 .
  • substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, CF 3 , d- 3 alkyl, C 1-4 alkoxy and trifluoromethoxy.
  • Very particularly preferred substituents R 20 of group B are selected from the group consisting of chlorine and methoxy.
  • group B is preferably selected from de-alkyl, C 2 . 6 alkenyl, C 2 . 6- alkynyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 5 - 7 cycloalkenyl, C 3 - -
  • groups C 3 are particularly preferred. 6 alkyl, C 3 . 6 alkenyl, C 3 - 6 alk nyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cycloheptenyl, Cyclopentyl-C ⁇ - 3 -alkyl-, cyclopentenyl-ds-alkyl-, cyclohexyl-d- 3 -alkyl-, cyclohexenyl-d. 3 -alkyl, cycloheptyl -CC.
  • B very particularly preferably denotes cyclohexeny 1 which is unsubstituted or has 1, 2 or 3 identical or different substituents R 20 , in particular methyl.
  • R 4 preferably denotes H, -CC alkyl, C 3 . 6- cycloalkyl and C 3 . 6- Cycloalkyl-methyl, in particular H, methyl, ethyl, propyl, i-propyl, n-propyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexymethyl.
  • R 4 very particularly preferably denotes H or methyl.
  • R 13 preferably has one of the meanings given for R 16 .
  • R 13 is particularly preferably H, d- alkyl, C 3 . 7- cycloalkyl, C 3 - 7 -cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, ⁇ -hydroxy-C 2 . 3 -alkyl-, ⁇ - (C ⁇ - -alkoxy) -C 2 - 3 -alkyl very particularly preferably R 13 is H or d- 4 -alkyl.
  • the alkyl groups mentioned above can be substituted simply with CI or one or more times with F.
  • R 15 are H, d- alkyl, C 3 - 7 cycloalkyl, C 3 . 7 - Cycloalkyl-d- 3 -alkyl-, where, as defined in the introduction, one or more C atoms in each case are substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with CI or Br could be.
  • R 15 particularly preferably denotes H, CF 3 , methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • the substituent R 16 is preferably H, C 1-4 alkyl, C 3 _ -cycloalkyl, C 3 . 7- Cycloalkyl-C ⁇ - 3 - alkyl, ⁇ -hydroxy-C 2 - 3 alkyl or ⁇ - (C 1, 4 alkoxy) -C 2 . 3 -alkyl-, where, as defined at the outset, one or more C atoms in each case can be additionally substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with CI or Br.
  • R 16 particularly preferably denotes H, CF 3 , i.e. 3 alkyl, C 3 - 6 cycloalkyl, or C.
  • R 17 preferably has one of the meanings given as preferred for R "16 or denotes phenyl, phenyl- 3- alkyl, pyridinyl or R 17 particularly preferably has one of the meanings given for R 16 as preferred.
  • substituents R 18 and R 19 independently of one another denote hydrogen or C 1-4 -alkyl, in particular hydrogen.
  • the substituent R 20 preferably denotes halogen, hydroxy, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkenyl, C 2 . 4 alkynyl, C 3 . Cycloalkyl, C 3 . 7- Cycloalkyl-d-3-a'kyl- » hydroxy-d- 4- alkyl, R 22 -d-3-alkyl or one of the meanings given for R 22 as preferred, where, as defined in the introduction, in each case one or more C atoms can additionally be substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with CI or Br.
  • Particularly preferred meanings of the group R 20 are halogen, hydroxy, cyano, d ⁇ -alkyl, d ⁇ -alkylcarbonyl, C 3 . 7- cycloalkyl and d- 4 -alkoxy, where, as defined at the outset, one or more C atoms in each case are additionally substituted one or more times with F and / or in each case one or two C atoms, independently of one another, additionally simply with CI or Br can.
  • R 20 very particularly preferably denotes F, CI, Br, I, OH, cyano, methyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, acetyl, methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, n-propoxy or iso- propoxy.
  • the substituent R 22 preferably denotes C 4 alkoxy, C 4 alkylthio, carboxy, d 4 alkyl carbonyl, 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 alkylaminocarbonyl, di (C 1 alkyl) - aminocarbonyl, C ⁇ -alkyl-sulfonyl, C ⁇ -alkyl-sulfinyl, C ⁇ - 4 -alkyl-sulfonylamino-, amino-, C ⁇ - 4 -alkylamino-, di- (C 1 - -alkyl) -amino-, Hydroxy-C ⁇ - 3 - alkylaminocarbonyl, aminocarbonylamino or d ⁇ -Akylaminocarbonyl-amino-, where, as defined in the introduction, one or more C atoms each additionally one or more times with F and / or one or two C atoms independently can be easily substituted with one another by
  • R 22 are d- 4 -alkoxy, d- 4 -alkylcarbonyl, amino-, C ⁇ -alkylamino-, di- (C ⁇ - -alkyl) -amino-, in which one or more H atoms by fluorine can be replaced.
  • R 21 are d- 4 -alkyl, d- 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ - 4 -alkylsulfonyl-, - SO 2 -NH 2 , -SO 2 -NH-d- 3 -alkyl, -SO 2 -N (C ⁇ . 3 -alkyl) 2 and cyclo-C 3 - 6 -alkylenimino-sulfonyl-, where, as defined in the introduction, one or more C atoms in each case one or more times with F and / or one or two carbon atoms, independently of one another, can additionally be simply substituted with CI or Br.
  • R 21 very particularly preferably denotes d- 4 -alkyl or CF 3 .
  • Cy is preferably a C 3 . 7 cycloalkyl, in particular a C 3 - 6 cycloalkyl group, a C. 5 -Cycloalkenyl group, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, aryl or heteroaryl, and the aforementioned cyclic groups one or more times on one or more carbon atoms with identical or different radicals R 20 , in the case of a phenyl group also can also be substituted simply with nitro, and / or one or more NH groups with R 21 .
  • Very particularly preferred meanings of the group Cy are C 3 . 6- cycloalkyl, pyrrolidinyl and piperidinyl, which can be substituted as indicated.
  • aryl preferably means phenyl or naphthyl, especially phenyl.
  • heteroaryl preferably includes pyridyl, indolyl, quinolinyl and benzoxazolyl.
  • Particularly preferred compounds according to the invention can have a general formula III to III, in particular III and IIB
  • the chroman and chromenon group is unsubstituted or mono- or disubstituted with L 1 ,
  • R, R, X and Z have one of the meanings mentioned above and
  • L 3 independently of one another, have one of the meanings given for R, and
  • n, p independently of one another denote the values 0, 1 or 2, p also the value 3.
  • Ila to Ild preferably mean, in particular Ila and IIb
  • X is an unsubstituted -CH 2 bridge or a -CH 2 bridge which is mono- or disubstituted with d- 3 alkyl, in particular methyl, where two alkyl substituents form a C 3 . 6 - cycloalkyl group, in particular cyclopropyl, can be bonded to one another, a single bond, L 1 fluorine, chlorine, bromine, cyano, C 3 alkyl, C 3 alkoxy, 4 alkoxycarbonyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, in particular C 3 alkyl,
  • L 3 is independently selected from the meanings fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C ⁇ alkyl, hydroxy, ⁇ -hydroxy-C ⁇ - 3 alkyl, ⁇ alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, C 2 . 4 -alkynyl, carboxy, ⁇ - (C 1 - 4 alkoxy) - d-3 alkyl, d-4 alkoxy-carbonylamino, amino, C ⁇ - alkyl-4 arnino-, di- (C ⁇ - 4 alkyl) - amino -, Cyclo-C 3 .
  • p 0, 1, 2 or 3, especially 1 or 2.
  • R 1 , R 2 independently of one another d- -A ⁇ kyl, hydroxy-d- -alkyl, C 3 - 5 -alkenyl, C 3 . 5 alkynyl, C 3 . 7- cycloalkyl, hydroxy-C 3 . 7 -cycloalkyl, dihydroxy-C 3 . 6 -alkyI, C 3 - 7 -C-ycloalkyl-d- 3 -alkyl-, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yI, (hydroxy-C ⁇ -cycloalky -Ci-s-alkyl-, ⁇ - ( C 1 -.
  • alkyl, cycloalkyl or cycloalkyl-alkyl group may additionally be mono- or disubstituted with Hyd roxy and / or hydroxy-d- 3 alkyl, and / or can be substituted one or more times with F or d- 3 alkyl and / or simply with CF 3 , Br, CI or CN, and one of the radicals R 1 and R 2 can also be H, and where phenyl- and pyridyl rings can be substituted one or more times with the same or different radicals R 20 , phenyl or simply with nitro, or
  • R 1 , R 2 are linked to one another and, together with the IM atom to which they are attached, form a heterocyclic group which is selected from pyrrolidine, piperidine, piperazine, in which the free imine function is substituted by R 13 , and Morphoün, wherein one or more H atoms can be replaced by identical or different radicals R 14 , and wherein the previously defined heterocyclic group can be substituted by a single bond with a carbo- or heterocyclic group Cy, where Cy is selected from the group consisting of C 3rd 7- Cycloalkyl and Cyclo-C 3 - 6 - alkylenimino-, where Cy can be substituted one or more times with the same or different radicals R 20 , where R 20 is as previously defined and is preferably selected from fluorine, CF 3 , C ⁇ -Alkyl, hydroxy-C ⁇ - 3 -alky! and hydroxy, and
  • R 14 is selected from F, Cl, Br, d-4 alkyl, hydroxy, hydroxy-d- C3 alkyl, -alkoxy, ⁇ - (C 1. 4, alkoxy) -d-3 d-alkyl, amino d- 3 -alkyl-, d ⁇ -alkylamino-ds-alkyl-, C 3 . Cycloalkyl amino-Ci- 3 alkyl, N- (C 3 - 7 cycloalkyl) -N- (C 1 - alkyl) amino-C. 1 3 alkyl, di (C 1 - 4 alkyl) - amino-3 C ⁇ - alkyl, cyclo C 3 - 6 -aIkylenimino-C-
  • halogen denotes an atom selected from the group consisting of F, CI, Br and I, in particular F, CI and Br.
  • d-n-alkyl where n has a value from 3 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon group with 1 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, tert-pentyl, n-hexyl, iso-hexyl, etc.
  • d- n -alkylene where n can have a value from 1 to 8, means a saturated, branched or unbranched hydrocarbon bridge with 1 to n carbon atoms.
  • groups include methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 -CH 2 -), 1-methylethylene (- CH (CH 3 ) -CH 2 -), 1,1-dimethylethylene (-C (CH 3 ) 2 -CH 2 -), n-prop-1,3-ylene (-CH 2 -CH 2 -CH 2 -), 1-methylprop-1,3-ylene (-CH (CH 3 ) -CH 2 -CH 2 -), 2-methylprop-1,3-ylene (-CH 2 -CH (CH 3 ) -CH 2 -), etc., as well as the corresponding mirror-image forms.
  • groups include vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl etc.
  • C 2nd n -Alkynyl where n has a value from 3 to 6, denotes a branched or unbranched hydrocarbon group with 2 to n C atoms and a C ⁇ C triple bond.
  • groups include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-methyl-1-propynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 3-methyl-2-butynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl etc.
  • n -alkoxy denotes a C ⁇ - n- alkyl-O group, wherein Ci- n -alkyl is as defined above.
  • groups include methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, neo-pentoxy, tert-pentoxy, n- Hexoxy, iso-hexoxy etc.
  • d- alkylthio n denotes a C n alkyl-S-group wherein n C ⁇ - alkyl is as defined above.
  • groups include methylthio, ethylthio, n-propylthio, iso-propylthio, n-butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, iso-pentylthio, neo-pentylthio, tert-pentylthio, n- Hexylthio, iso-hexylthio, etc.
  • groups include methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, iso-propylcarbonyl, n-butylcarbonyl, iso-butylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl, iso-pentyicarbonyl, neo-pentylcarbonyl, tert-pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-hexylcarbonyl, etc.
  • C 3rd n -CycIoalkyl denotes a saturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 3 to n carbon atoms.
  • examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo [3.2.1.] Octyl, Spiro [4.5] decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc.
  • C 5 - n cycloalkenyl denotes a monounsaturated mono-, bi-, tri- or spirocarbocyclic, preferably monocarbocyclic group with 5 to n C atoms.
  • examples of such groups include cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, etc.
  • aryl denotes a carbocyclic, aromatic ring system, such as, for example, phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, biphenylenyl, etc.
  • a particularly preferred meaning of "aryl” is phenyl.
  • cyclo-C. 3 6 -alkylenimino- denotes a 4- to 7-membered ring which has 3 to 6 methylene units and an imino group, the bond to the rest of the molecule taking place via the imino group.
  • cyclo-C. 3 6- alkyleneimino-carbonyl denotes a previously defined cyclo-C 3 . 6 - alkylenimino ring which is connected to a carbonyl group via the imino group.
  • heteroaryl used in this application denotes a heterocyclic, aromatic ring system which, in addition to at least one C atom, comprises one or more heteroatoms selected from N, O and / or S.
  • groups are furanyl, thiophenyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, 1, 2,3-triazolyl, 1, 3,5-thazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1, 2, 3-triazinyl, 1, 2,4-triazinyl, 1, 3,5-triazinyl, 1, 2,3-oxadiazolyl, 1, 2,4-oxadiazolyl, 1, 2,5-oxadiazolyl, 1, 3,4- Oxadiazolyl, 1, 2,3-thiadiazolyl, 1, 2,4-thiadiazolyl, 1, 2,5-thio
  • heteroaryl particularly preferably denotes a heteroaromatic mono- or bicyclic ring system.
  • unsaturated for example in “unsaturated carbocyclic group” or “unsaturated heterocyclic group”, as it is used in particular in the definition of the group Cy, in addition to the mono- or polyunsaturated groups, also includes the corresponding fully unsaturated groups, but especially the mono- and di-unsaturated groups.
  • the H atom of an existing carboxy group or an H atom (imino or amino group) bound to an N atom can in each case be replaced by a residue which can be split off in vivo.
  • a residue which can be split off from an N atom in vivo is understood to mean, for example, a hydroxyl group, an acyl group such as the benzoyl or pyridinoyl group or a C 1 -C 6 alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, an allyloxycarbonyl group, a -CC 6 alkoxycarbonyl group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert.butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl Undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl or hexadecyloxycarbonyl
  • R f is a hydrogen atom, ad 3 alkyl, C 5 . 7- cycloalkyl or phenyl group and
  • R g represents a hydrogen atom, a d- 3 -alkyl or R e CO-0- (R f CR g ) -O group, in which R e to R g are defined as mentioned above,
  • the phthaemido group also being suitable for an amino group
  • the ester radicals mentioned above also being able to be used as a group which can be converted into a carboxy group in vivo.
  • radicals and substituents described above can be substituted one or more times with fluorine in the manner described.
  • Preferred fluorinated alkyl radicals are fluoromethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl.
  • Preferred fluorinated alkoxy radicals are fluoromethoxy, difluoromethoxy and trifluoromethoxy.
  • Preferred fluorinated alkylsulfinyl and alkylsulfonyl groups are trifluoromethylsulfinyl and trifluoromethylsulfonyl.
  • the compounds of general formula I according to the invention can have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups such as amino functions.
  • Compounds of the general formula I can therefore be used as internal salts, as salts with pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid) or as salts with pharmaceutical usable bases such as alkali or alkaline earth metal hydroxides or carbonates, zinc or ammonium hydroxides or organic amines such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, etc. are present.
  • pharmaceutically usable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or organic acids (such as maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid)
  • pharmaceutical usable bases such as alkali or
  • reaction scheme A the halogen compound A.1 with the aikine compound A.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 in a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide reacted in a suitable solvent.
  • a preferred amount of copper (I) iodide is in the range from 1 to 15 mol%, in particular from 5 to 10 mol%, based on the starting material A.1.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, Pd (PPh 3 ) 4 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (OAc) 2 , Pd (PPh 3 ) 2 CI 2 , Pd (CH 3 CN) 2 CI 2 , Pd (dppf) CI 2nd
  • the palladium catalyst is preferably used in an amount of 1 to 15 mol%, in particular 5 to 10 mol%, based on the starting material A.1.
  • Suitable bases are, in particular, amines, such as, for example, triethylamine or ethyldiisopropylamine, and Cs 2 CO 3 .
  • the base is preferably used at least in an equimolar amount, based on the starting material A.1, in excess or as a solvent.
  • Suitable solvents are also dimethylformamide or ether, such as tetrahydrofuran, including mixtures thereof.
  • the reaction takes place over a period of about 2 to 24 hours in a temperature range of about 20 to 90 ° C.
  • the aikine compound A.3 obtained is reacted directly or after previous purification with methanesulfonic acid chloride to give the methanesulfonate derivative A.4.
  • the reaction conditions to be observed are known as such to the person skilled in the art. Halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, are advantageous solvents. Suitable reaction temperatures are usually in a range from 0 to 30 ° C.
  • the reaction solution containing the methanesulfonate derivative A.4 or the purified methanesulfonate derivative A.4, dissolved in a suitable solvent is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the end product A.5 and then optionally purified.
  • the amine H-NR 1 R 2 has a further primary or secondary amine function, this is advantageously provided beforehand with a protective group which can be split off again after the reaction has ended using methods known from the literature.
  • the product thus obtained can be converted into the salt form, for example, by reaction with an appropriate acid.
  • a preferred molar ratio of the derivative A.4 to the amine compound is in the range from 1.5: 1 to 1: 1.5.
  • Suitable solvents are dimethylformamide or ethers, such as tetrahydrofuran, including their mixtures.
  • the conversion to product A.5 is advantageously carried out in a temperature range from about 20 to 90 ° C.
  • reaction scheme B the halogen compound B.2 with the aikine compound B.1 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 under a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper (I) iodide reacted in a suitable solvent.
  • the aikine compound B.3 obtained is reacted directly or after previous purification with methanesulfonic acid chloride to give the methanesulfonate derivative B.4.
  • the reaction conditions to be complied with here can again be found in what has been said about Scheme A.
  • reaction solution containing the methanesulfonate derivative B.4 or the purified methanesulfonate derivative B.4, dissolved in a suitable solvent, is reacted with an amine H-NR 1 R 2 to give the end product B.5 and then optionally purified.
  • the explanations for Scheme A also apply here.
  • reaction scheme C the halogen compound C.1 with the aikine compound C.2 in a molar ratio of about 1.5: 1 to 1: 1.5 in a protective gas atmosphere in the presence of a suitable palladium catalyst, a suitable base and copper ( l) iodide in a suitable solvent immediately converted to the product C.3.
  • the reactions according to schemes A, B, C and D can be carried out particularly advantageously with the corresponding iodine compounds A.1, B.2, C.1 and D.2.
  • shark in the compounds A.1, B.2, C.1 or D.2 is bromine, it is advantageous to convert them beforehand into the corresponding iodine compound.
  • a particularly advantageous method here is the Aryl-Finkelstein reaction (Klapars, Artis; Buchwald, Stephen L. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124 (50 ), 14844-14845).
  • the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2 with sodium iodide in the presence of rs, ⁇ / '- dimethyl-ethylenediamine and Copper (I) iodide can be reacted in a suitable solvent to give the corresponding iodine compound.
  • An advantageous molar ratio of the halogen compound to sodium iodide is 1: 1.8 to 1: 2.3.
  • ⁇ /, A / '- Dimethyl-ethylenediamine is advantageously used in a molar ratio of 10 to 30 mol% based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • Preferred amounts of copper (I) iodide are in the range from 5 to 20 mol%, based on the halogen compound A.1, B.2, C.1 or D.2.
  • a suitable solvent is, for example, 1,4-dioxane.
  • Suitable reaction temperatures range from about 20 to 110 ° C. The reaction is essentially complete after 2 to 72 hours.
  • stereoisomeric compounds of the formula (I) can be separated by customary methods.
  • the respective diastereomers can be separated due to their different physicochemical properties, e.g. by fractional crystallization from suitable solvents, by high pressure liquid or column chromatography using chiral or preferably achiral stationary phases.
  • Racemates falling under the general formula (I) can be separated, for example, by HPLC on suitable chiral stationary phases (for example Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemates containing a basic or acidic function can also be separated using the diastereomeric, optically active salts which, when reacted with an optically active acid, for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-) - monomethyl tartrate or (+) - camphorsulfonic acid, or an optically active base, for example with (R) - (+) - 1-phenylethylamine, (S) - (-) - 1-phenylethylamine or (S) -Brucin arise.
  • an optically active acid for example (+) - or (-) - tartaric acid, (+) - or (- ) -Diacetyltartaric acid, (+) - or (-)
  • the racemate of a compound of the general formula (I) is reacted with one of the optically active acids or bases given above in an equimolar amount in a solvent and the crystalline, diastereomerically, optically active salts obtained using their different solubilities Cut.
  • This reaction can be carried out in any type of solvent as long as they have a sufficient difference in the solubility of the salts.
  • Methanol, ethanol or mixtures thereof are preferably used, for example in a volume ratio of 50:50.
  • each of the optically active salts in water dissolved, carefully neutralized with a base, such as sodium carbonate or potassium carbonate, or with a suitable acid, for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid, and the corresponding free compound is thereby obtained in the (+) or (-) form.
  • a base such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • a suitable acid for example with dilute hydrochloric acid or aqueous methanesulfonic acid
  • the compounds of the formula (I) can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their physiologically and pharmacologically acceptable salts.
  • these salts can be in the form of physiologically and pharmacologically acceptable acid addition salts of the compounds of the formula (I) with inorganic or organic acids.
  • the compound of the formula (I) in the case of acidically bound hydrogen, can also be converted into physiologically and pharmacologically tolerable salts with alkali metal or alkaline earth metal cations as counterions by reaction with inorganic bases.
  • hydrochloric acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acetic acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid can be used to prepare the acid addition salts.
  • Mixtures of the aforementioned acids can also be used.
  • alkali and alkaline earth metal salts of the compound of formula (I) with acidic hydrogen preference is given to the alkali and alkaline earth hydroxides and hydrides, the hydroxides and hydrides of the alkali metals, in particular sodium and potassium being preferred, sodium and potassium hydroxide are particularly preferred.
  • the compounds of the present invention act as antagonists of the MCH receptor, particularly the MCH-1 receptor, and show good affinities in MCH receptor binding studies.
  • Pharmacological test systems for IvlCH antagonistic properties are described in the following experimental section.
  • the compounds according to the invention are advantageously suitable as pharmaceutical active substances for the prophylaxis and / or treatment of symptoms and / or diseases which are caused by MCH or which have another causal relationship with MCH.
  • the invention Compounds have a low toxicity, a good oral absorbability and intracerebral transitivity, in particular ease of passage.
  • MCH antagonists which have at least one compound according to the invention, especially in mammals, such as, for example, rats, mice, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, sheep, horses, pigs, cattle, monkeys and humans, for the treatment and / or prophylaxis of Appearances and / or illnesses that are caused by MCH or have another causal connection with MCH are suitable.
  • Diseases that are caused by MCH or have another causal connection with MCH are, in particular, metabolic disorders, such as, for example, obesity, and eating disorders, such as, for example, bulimia, including bulimia nervosa.
  • the indication of obesity mainly includes exogenous obesity, hyperinsulinic obesity, hyperplasmic obesity, hyperphyseal obesity, hypoplasmic adiposity, hypothyroid obesity, hypothalamic obesity, symptomatic obesity, infantile obesity, upper body obesity, central obesity, obesity.
  • cachexia, anorexia and hyperphagia should also be mentioned in this indication environment.
  • Compounds according to the invention can be particularly suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or causing a feeling of satiety.
  • Compounds according to the invention are also active ingredients for the prophylaxis and / or treatment of further diseases and / or disorders, in particular those associated with obesity, such as, for example, diabetes, diabetes melutus, in particular type II diabetes, hyperglycaemia, in particular chronic hyperglycaemia, diabetic comications, including diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, etc., insulin resistance, pathological glucose tolerance, encephalorrhagia, heart failure, Cardiovascular diseases, particularly arteriosclerosis and high blood pressure, arthritis and gonitis are suitable.
  • MCH antagonists and formulations according to the invention can advantageously be used in combination with an alimentary therapy, such as, for example, an alimentary diabetes therapy, and exercise.
  • Another area of indication for which the compounds according to the invention are advantageously suitable is the prophylaxis and / or treatment of micturition disorders, such as, for example, urinary incontinence, overactive urinary bladder, urge to urinate, nocturia, enuresis, the overactive bladder and urge to urinate with or not with benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • micturition disorders such as, for example, urinary incontinence, overactive urinary bladder, urge to urinate, nocturia, enuresis, the overactive bladder and urge to urinate with or not with benign prostatic hyperplasia Need to be connected.
  • the compounds according to the invention are potentially suitable for preventing and / or treating addictions, such as, for example, alcohol and / or nicotine dependency, and / or withdrawal symptoms, such as, for example, an increase in weight when smoking cessation from smoking.
  • addiction here is generally understood to be an irresistible urge to take an addictive substance and / or to perform certain actions, in particular to either achieve a feeling of well-being or to eliminate sensations.
  • addiction is understood here as an addiction addiction.
  • “Withdrawal symptoms” are generally understood here to be symptoms that occur or may occur when addictive substances are withdrawn in patients who are dependent on one or more such addictive substances.
  • the compounds according to the invention are in particular potentially active as active substances for reducing or stopping tobacco consumption, for treating or preventing nicotine dependence and / or for treating or preventing nicotine withdrawal symptoms, for reducing the craving for tobacco and / or nicotine and in general suitable as an anti-smoking agent. Furthermore, the compounds according to the invention can be useful in order to prevent or at least reduce the weight gain which is typical in the smoking cessation of smokers. The substances can furthermore be suitable as active substances which prevent or at least reduce the craving for and / or relapse into addiction.
  • Addictive substances are understood to mean, in particular, but not exclusively, psycho-motorically active substances, such as narcotics or intoxicants, in particular alcohol, nicotine, cocaine, amphetamine, opiates, benzodiazepines and barbiturates.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently 0.001 to 30 mg / kg body weight when administered intravenously or subcutaneously, preferably 0.01 to 5 mg / kg body weight, and in the case of oral, nasal or inhalation administration 0.01 to 50 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 30 mg / kg body weight, in each case once to three times a day.
  • the compounds of general formula I prepared according to the invention, optionally in combination with other active substances, as are described in more detail below, together with one or more inert customary carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, milk sugar, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerin, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or suitable fat-containing substances or mixtures of these with suitable fat such as hard fat , into common galenical preparations such as tablets, dragees, capsules, wafers, powders, granules, solutions, emulsions, syrups, inhalation aerosols, ointments, suppositories.
  • inert customary carriers and / or diluents e
  • the invention also includes compositions containing at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention in addition to optionally one or more physiologically tolerable auxiliaries.
  • Such compositions can, for example, also be foods, which can be solid or liquid, into which the compound according to the invention is incorporated.
  • further active substances are in particular those which, for example, increase the therapeutic effectiveness of an MCH antagonist according to the invention with regard to one of the indications mentioned and / or which allow a reduction in the dosage of an MCH antagonist according to the invention.
  • One or more further active substances are preferably selected from the group consisting of
  • Active substances for the treatment of diabetic complications active substances for the treatment of obesity, preferably other than MCH antagonists,
  • dyslipidemia including arteriosclerosis
  • active substances for the treatment of diabetes are insulin sensitizers, insulin secretion accelerators, biguanides, insulins, ⁇ -glucosidase inhibitors, ⁇ 3 adreno receptor agonists.
  • Insulin sensitizers include glitazones, especially pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosigueta zone and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • glitazones especially pioglitazone and its salts (preferably hydrochloride), troglitazone, rosigueta zone and its salts (preferably maleates), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13- 1258, KRP-297, R-119702, GW-1929.
  • Insulin secretion accelerators include sulfonylureas, such as, for example, tolbutamide, chlorpropamide, tolzamide, acetohexamide, glyclopyramide and its ammonium salts, glibenclamides, gliclazides, glimepirides. Further examples of insulin secretion accelerators are Repagünide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT-608.
  • Biguanides include metformin, buformin, phenformin.
  • Insulins include insulins obtained from animals, in particular cattle or pigs, semi-synthetic human insulins which are enzymatically synthesized from animal-derived insulin, human insulin which is obtained by genetic engineering, for example from Escherichia coli or yeasts. Furthermore, insulin-zinc (containing 0.45 to 0.9% by weight zinc) and protamine-insulin zinc obtainable from zinc chloride, protamine sulfate and insulin are understood. In addition, insulin can be obtained from insulin fragments or derivatives (e.g. INS-1, etc.).
  • Insulin can also include different types, for example with regard to the onset time and duration of the action ("ultra immediate action type”, “immediate action type”, “two phase type”, “intermediate type”, “prolonged action type”, etc.), which are selected depending on the pathological condition of the patient.
  • ⁇ -Glucosidase inhibitors include acarbose, Voglibose, Miglitol, Emigütate.
  • ⁇ 3 adreno receptor agonists include AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140.
  • Active ingredients other than the aforementioned for the treatment of diabetes include Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 and glycogen phosphorylase inhibitors, sorbitol dehydrogenase inhibitors, protein tyrosine phosphatase 1 B inhibitors, dipeptidyl protease inhibitors, glipizide, glyburide.
  • Active substances for the treatment of diabetic complications include, for example, aldose reductase inhibitors, glycation inhibitors, protein kinase C inhibitors, DPPIV blockers, GLP-1 or GLP-1 analogues, SGLT-2 inhibitors.
  • Aldose reductase inhibitors are, for example, tolrestat, epalrestat, imirestat, zenarestat, SNK-860, zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
  • Protein kinase C inhibitors are, for example, NGF, LY-333531.
  • DPPIV blockers examples include LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) and 815541, 823093 and 825964 (all GlaxoSmithküne).
  • GLP-1 analogs are, for example, liraglutide (NN2211) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), exenatide (Amlyin).
  • SGLT-2 inhibitors include AVE-2268 (Aventis) and T-1095 (Tanabe, Johnson & Johnson).
  • Active ingredients other than the aforementioned for the treatment of diabetic complications include alprostadil, thiapride hydrochloride, cilostazol, mexiletine hydrochloride, ethyl eicosapentate, memantine, pimagedine (ALT-711).
  • Active ingredients for the treatment of obesity include lipase inhibitors and anorectics.
  • a preferred example of a lipase inhibitor is orlistat.
  • preferred anorectics are phentermine, mazindole, dexfenfluramine, fluoxetine, sibutramine, baiamine, (S) -sibutramine, SR-141716, NGD-95-1.
  • Active ingredients for the treatment of obesity other than the aforementioned include lipstatin.
  • the anorectics are also included in the active ingredient group of the anti-obesity active ingredients, the ⁇ 3 agonists, thyromimetic active ingredients and NPY antagonists being emphasized.
  • the scope of the substances which are considered to be preferred anti-obesity or anorectic active substances is exemplified by the following further list: phenylpropanolamine, ephedrine, pseudoephedrine, phentermine, a cholecystokinin-A (hereinafter referred to as CCK-A) agonist, a monoamine reuptake ( reuptake) - inhibitor (such as Sibutramine), a sympathomimetic agent, a serotonergic agent (such as Dexfenfluramine, Fenfluramine, or a 5-HT2C agonist such as BVT.933 or APD356, or Duloxetine), a dopamine agonist (such as Bromocriptine or
  • anorectics include bombesin agonists, dehydroepiandrosterone or its analogues, glucocorticoid receptor agonists and antagonists, orexin receptor antagonists, urocortin binding protein antagonists, agonists of the glucogon-like peptide-1 receptor, such as, for example, Exendin, AC 2993, CJ10-1, or GR313, DPPIV inhibitors and ciliary neurotrophic factors such as axokines.
  • forms of therapy are to be mentioned in this connection which lead to weight loss by increasing the fatty acid oxidation in peripheral tissue, such as inhibitors of acetyl-CoA carboxylase.
  • Active ingredients for the treatment of high blood pressure include inhibitors of the angiotensin converting enzyme, calcium antagonists, potassium channel openers, angiotensin II antagonists.
  • Inhibitors of the angiotensin converting enzyme include captopril, enalapril, alacepril, delapril (hydrochloride), lisinopril, imidapril, benazepril, cilazapril, temocapril, trandoiapril, manidipine (hydrochloride).
  • Examples of calcium antagonists are nifedipine, amlodipine, efonidipine, nicardipine.
  • Potassium channel openers include Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
  • Angiotensin II antagonists include telmisartan, losartan, candesartan cilexetil, valsartan, irbesartan, CS-866, E4 77.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipantil, cerivastatin, itavastatin, ZD-4522 and their salts.
  • Fibrate compounds include bezafibrate, clinofibrate, clofibrate, simfibrate.
  • Agents for the treatment of dyslipidemia include e.g. Medicines that increase HDL spittle, such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, as well as agonists of the nicotinic acid receptor.
  • Medicines that increase HDL spittle such as Nicotinic acid and its derivatives or preparations, such as Niaspan, as well as agonists of the nicotinic acid receptor.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • COX2 inhibitors such as, for example, meloxicam or ibuprofen.
  • Active substances for the treatment of anxiety include chlordiazepoxides, diazepam, oxazolam, medazepam, cloxazolam, bromazepam, lorazepam, alprazolam, fludiazepam.
  • Active substances for the treatment of depression include fluoxetine, fluvoxamine, imipramine, paroxetine, sertraline.
  • the dose for these active substances is expediently 1/5 of the usually recommended lowest dose up to 1/1 of the normally recommended dose.
  • the invention also relates to the use of at least one alkyne compound according to the invention and / or a salt according to the invention for influencing the eating behavior of a mammal.
  • This use is based in particular on the fact that the compounds according to the invention can be suitable for reducing hunger, curbing appetite, controlling eating behavior and / or producing a feeling of satiety.
  • the eating behavior is advantageously influenced in that the food intake is reduced.
  • the compounds of the invention are therefore found beneficial application for reducing body weight.
  • Another use according to the invention is the prevention of an increase in body weight, for example in people who have previously taken measures to reduce weight and are subsequently interested in maintaining the reduced body weight. According to this embodiment, it is preferably a non-therapeutic use.
  • Such a non-therapeutic use can be a cosmetic application, for example to change the external appearance, or an application to improve the general condition.
  • the compounds according to the invention are preferably used therapeutically for mammals, in particular humans, which have no diagnosed disorders in eating behavior, no diagnosed obesity, bulimia, diabetes and / or no diagnosed micturition disorders, in particular urinary incontinence.
  • the R r values determined under the designation Alox are determined using ready-made TLC plates Alurniniumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Article No. 1.05713) without chamber saturation.
  • the ratios given for the flow agents relate to volume units of the respective solvents.
  • the volume units given for NH 3 solutions relate to a concentrated solution of NH 3 in water. Unless otherwise noted, the acid, base and salt solutions used in the processing of the reaction solutions are aqueous systems of the stated concentrations.
  • AD-Mix Alpha article number: 39.275-8
  • AD-Mix-Beta article number: 39.276-6 sold by Aldrich are used for the asymmetrical dihydroxy reactions.
  • Silica gel from Millipore MATREX TM, 35-70 my
  • Alox E. Merck, Darmstadt, alumina 90 standardized, 63-200 ⁇ m, article no .: 1.01097.9050
  • chromatographic purifications is used for chromatographic purifications.
  • HPLC data are measured using the parameters listed below: Analytical columns: Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 4.6 x 75 mm; Column temperature: 30 ° C; Flow: 0.8 mL / min; Injection volume: 5 ⁇ L; Detection at 254 nm (methods A, B and C)
  • Preparative column Zorbax column (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 ⁇ m; 30 x 100 mm; Column temperature: room temperature; Flow: 30 mL / min; Detection at 254 nm.
  • preparative HPLC cleaning the same gradients are generally used that were used to collect the analytical HPLC data.
  • the products are collected in a mass-controlled manner, the product-containing fractions are combined and freeze-dried. Temperatures are given in degrees Celsius (° C); Periods are usually given in minutes (min), hours (h) or days (d).
  • A1 c (3S, 4R) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol 43.80 g of AD mix beta are placed in 3 L of tert-butanol / water (1: 1) and 20 min at RT touched. The mixture is cooled to 0 ° C., 2.97 g (31.25 mmol) methanesulfonamide and 7.54 g (31.25 mmol) 1-benzyl-4-trifluoromethyl-1, 2,3,6-tetrahydro-pyridine are added, the cooling bath is removed and 8 d stirred at RT.
  • a further 22 g of AD mix beta and 1.5 g of methanesulfonamide are added and the mixture is stirred again at RT for 7 d.
  • 11.2 g of sodium sulfite are added and the mixture is stirred for 1 h.
  • 200 mL semi-saturated NaHCO 3 solution are added and the aqueous phase is exhaustively extracted with DCM.
  • the combined organic phases are dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated.
  • the crude product is purified by means of MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 ⁇ m, gradient 0.15% formic acid in water / acetonitrile 90:10 ⁇ 10:90 in 10 minutes).
  • the eluates are united, i. vac.
  • the catalyst is filtered off and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the product is obtained analogously to A1d starting from (3R, 4S) -1-benzyl-4-trifluoromethyl-piperidine-3,4-diol.
  • A3c (3R, 4S) -4-methyl-piperidine-3,4-diol The product is prepared analogously to A1d starting from 1.23 g (5.57 mmol) of (3R, 4S) -1-benzyl-4-methyl-piperidine-3,4 -diol received.
  • A4b (3S, 4R) -4-methyl-piperidine-3,4-diol
  • the product is prepared analogously to A1d starting from 4.68 g (21.14 mmol) (3S, 4R) -1-benzyl-4-methylpiperidin-3, Obtain 4-diol.
  • the product is obtained analogously to A1a starting from 100 mL (933 mmol) of 4-ethylpyridine.
  • A5d (3S, 4R) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol The product can be obtained analogously to A1d starting from (3S, 4R) -1-benzyl-4-ethyl-piperidine-3,4-diol.
  • the enantiomer (3R, 4S) -4-ethyl-piperidine-3,4-diol can be obtained analogously to the sequence described.
  • the product is obtained analogously to A1d starting from 0. ⁇ 7 g (5.04 mmol) of cis-1-benzyl-pyrroüdin-3,4-diol.
  • the product is obtained analogously to A3b starting from 3.15 g (16.83 mmol) of 1-benzyl-4-methylene-piperidine and AD-Mix-Alpha.
  • A7b 4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol The product is obtained analogously to A1d starting from 2.92 g (13.21 mmol) of 1-benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol.
  • the diazonium salt formed is filtered off, washed with cold water, isopropanol and diethyl ether and i. In a desiccator. vac. dried. Petroleum ether (100-140 ° C) is heated to 90 ° C, the diazonium salt is added in portions and the mixture is stirred until no more gas evolution can be observed.
  • the reaction mixture is cooled to RT, made alkaline with saturated Na 2 CO 3 solution and the aqueous phase extracted exhaustively with MTBE.
  • the combined organic phases are washed with saturated Na 2 CO 3 solution and water, dried over gSO 4 and i. vac. concentrated. The residue is dissolved in DCM, filtered through silica gel and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the reaction mixture is stirred at RT for 3.5 h, then filtered and the filtrate i. vac. concentrated.
  • the residue was dissolved in 1 L EtOAc, the organic phase washed with water and saturated NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 and i. vac. concentrated.
  • the crude product was used in the subsequent reaction step without further purification.
  • Example 1.1d The product is prepared analogously to Example 1.1e starting from 6-iodo-2- (4-methyl-piperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4-one and 5- (4-chlorophenyl) -2-ethynyl- pyridine (Example 1.1d) obtained.
  • test methods for determining an MCH receptor antagonistic activity are described below.
  • other test methods known to the person skilled in the art for example inhibition of cAMP production mediated by the inhibition of the MCH receptor, as described by Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormones and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 and on the biosensory measurement of the binding of MCH to the MCH receptor in the presence of antagonistic substances by plasmon resonance, as described by Karlsson OP and Lofas S.
  • Test cell hMCH-1 R stably transfected in CHO / Galpha16 cells
  • test buffer 50 mM HEPES, 10 mM
  • MgCl 2 2mM EGTA, pH 7.00; 0.1% bovine serum albumin (protease-free), 0.021% bacitracin,
  • Nonspecific binding is defined as bound radioactivity in the presence of 1
  • the KD value of the radioligand is 0.156 nM.
  • Human test cells CHO / Galpha 16 cells stably transfected with hMCH-R1
  • HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Buffer (1M) (GIBCO) PIuronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Specimen Oath (Sigma) MCH (Bachern) Bovine Serum Albumin (Serva) (Protease Free) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
  • Clonal CHO / Galpha16 hMCH-R1 cells are cultivated in Ham's F12 cell culture medium (with L-glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr .: BE12-615F). This contains 10 mL FCS, 1% PENStrep, 5 mL L-glutamine (200 mM stock solution), 3 mL hygromycin B (50 mg / mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 ⁇ g / mL stock solution) per 500 mL.
  • the cells are plated on 384-well microtiter plates (black-walled with transparent bottom, manufacturer: Costar) at a density of 2500 cells per cavity and in the medium described above at 37 ° C., 5% CO 2 and overnight 95% relative humidity cultivated.
  • the cells are incubated with cell culture medium to which 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM probenicide have been added at 37 ° C. for 45 minutes.
  • the cells are washed four times with Hanks buffer solution (1 x HBSS, 20 mM HEPES), which with 0.07% probenicide is added, washed.
  • the test substances are diluted in Hanks buffer solution, mixed with 2.5% DMSO.
  • the background fluorescence of non-stimulated cells is measured in the presence of substance in the 384-well microtiter plate five minutes after the last washing step in the FLIPR 384 device (Molecular Devices; excitation wavelength: 488 nm; emission wavelength: bandpass 510 to 570 nm).
  • MCH is diluted in Hanks buffer with 0.1% BSA, pipetted to the 384-well cell culture plate 35 minutes after the last washing step and the MCH-stimulated fluorescence is then measured in the FLIPR 384 device.
  • the cellular Ca 2+ mobilization is measured as a peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M). This measurement serves to identify a possible agonistic effect of a test substance.
  • the cellular Ca 2+ mobilization is measured as the peak of the relative fluorescence minus the background and expressed as a percentage of the maximum signal of the reference (MCH 10 "6 M, signal is normalized to 100%).
  • the EC50 values of the MCH dose-response curve with and without test substance (defined concentration) are determined graphically by the GraphPad Prism 2.01 curve program. MCH antagonists cause a shift of the MCH stimulation curve to the right in the created graphic.
  • pKB l ⁇ g (EC 5 o (test substance + CH) / EC 50 (CH) -1) "l ⁇ g C estsubstanz)
  • the compounds according to the invention show an MCH receptor antagonistic effect in the tests mentioned.
  • IC 50 values were determined using the MCH-1 receptor binding test described above: Compound IC50 value according to the example - substance name No. 1.1 ((S) -1- ⁇ 6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethinyll- 6 nM 1-benzopyran-2-ylmethyl ⁇ -pyrroüdin -2-yl) - methanol 2.1 6- [5- (4-chlorophenyl) pyridin-2-ylethynyl] -2- (4- 3 nM methylpiperidin-1-ylmethyl) -1-benzopyran-4- on
  • active substance means one or more compounds according to the invention, including their salts.
  • active substance also includes the further active substances.
  • 1 capsule for powder inhalation contains:
  • the active ingredient is ground to the grain size required for inhalants.
  • the ground active ingredient is mixed homogeneously with the milk sugar. The mixture is filled into hard gelatin capsules.
  • 1 hub includes:
  • Example C Inhalation solution for nebulizers with 1 mg of active ingredient Composition: 1 vial contains:
  • Active ingredient sodium chloride and benzalkonium chloride are dissolved in water.
  • 1 stroke contains: Active ingredient 1.0 mg
  • the micronized active ingredient is homogeneously suspended in the mixture of lecithin and propellant.
  • the suspension is filled into a pressure vessel with a metering valve.
  • Production method The active ingredient and excipients are dissolved in water and filled into a suitable container.
  • Preparation Dissolve polysorbate 80, sodium chloride, monocaine dihydrogen phosphate and disodium hydrogen phosphate in water for injections (Wfl); Add human serum albumin; Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; fill in ampoules.
  • Example H Lvophilisate with 10 mg of Active Substance Composition: Active substance 10 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to volume with Wfl; fill in vials; freeze-dry.
  • Polysorbate 80 Tween 80 20 mg
  • Dissolve mannitol in water for injections Wfl
  • Add human serum albumin Dissolve the active ingredient while heating; fill up to batch volume with Wfl; Fill into ampoules under nitrogen gas.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der die Gruppen und Reste A, B, W, X, Y, Z, R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen. Ferner betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes Alkin. Auf Grund der MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Anorexie, Hyperphagia und Diabetes.

Description

Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Alkin-Verbindungen, deren physiologisch verträglichen Salze und deren Verwendung als MCH-Antagonisten sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist. Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung betrifft die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Beeinflussung des Essverhaltens sowie zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers. Ferner sind Zusammensetzungen und Arzneimittel, jeweils enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung, sowie Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand dieser Erfindung. Weitere Gegenstände dieser Erfindung betreffen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Hintergrund der Erfindung
Die Aufnahme von Nahrung und deren Umsetzung im Körper spielt für alle Lebewesen eine existentielle Rolle im Leben. Daher führen Abweichungen bei der Aufnahme und Umsetzung der Nahrung in der Regel zu Störungen und auch Krankheiten. Die Veränderung der menschlichen Lebens- und Ernährungsgewohnheiten, insbesondere in Industrieländern, hat in den letzten Jahrzehnten die Entstehung krankhaften Übergewichtes („Fettsucht", Adipositas oder auch Obesitas genannt) begünstigt. Adipositas führt bei den Betroffenen unmittelbar zu einer Einschränkung der Mobilität und einer Verminderung der Lebensqualität. Erschwerend kommt hinzu, dass Adipositas oft weitere Krankheiten zur Folge hat, wie beispielswiese Diabetes, Dyslipidaemie, Bluthochdruck, Arteriosklerose und koronare Herzerkrankungen. Darüber hinaus führt alleine das hohe Körpergewicht zu einer verstärkten Belastung des Stütz- und Bewegungsapparates, was zu chronischen Beschwerden und Krankheiten, wie Arthritis oder Osteoarthritis, führen kann. Somit stellt Adipositas ein schwerwiegendes gesundheitliches Problem für die Gesellschaft dar.
Der Begriff Adipositas bezeichnet einen Überschuss an Fettgewebe im Körper. In diesem Zusammenhang ist Adipositas grundsätzlich als jeglicher erhöhter Grad an Körperfettgehalt zu sehen, der zu einem gesundheitlichen Risiko führt. Es existiert keine scharfe Abtrennung zwischen Normalgewichtigen und an Adipositas leidenden Individuen, jedoch steigt das mit Adipositas einhergehende gesundheitliche Risiko wahrscheinlich kontinuierlich mit zunehmender Fettleibigkeit an. Aus Gründen der Vereinfachung werden im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die Individuen mit einem Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, oberhalb des Wertes 25, insbesondere oberhalb 30, als an Adipositas leidend betrachtet.
Abgesehen von körperlicher Aktivität und Ernährungsumstellung existiert derzeit keine überzeugende Behandlungsmöglichkeit zur effektiven Reduzierung des Körpergewichts. Da Adipositas jedoch einen hohen Risikofaktor bei der Entstehung ernsthafter und sogar lebensbedrohlicher Erkrankungen darstellt, ist es umso wichtiger, pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Adipositas bereit zu stellen. Ein in neuester Zeit vorgeschlagener Ansatz ist der therapeutische Einsatz von MCH-Antagonisten (u.a. WO 01/21577, WO 01/82925).
Melanin-konzentrierendes Hormon (melanin-concentrating hormone, MCH) ist ein zyklisches Neuropeptid bestehend aus 19 Aminosäuren. Es wird in Säugetieren vorwiegend im
Hypothalamus synthetisiert und erreicht von dort weitere Gehirnregionen über die Projektionen hypothalamischer Neurone. Seine biologische Aktivität wird im Menschen über zwei unterschiedliche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) aus der Familie Rhodopsin- verwandter GPCRs vermittelt, die MCH-Rezeptoren 1 und 2 (MCH-1 R, MCH-2R).
Untersuchungen der Funktion von MCH in Tiermodellen ergeben gute Anhaltspunkte für eine Rolle des Peptides bei der Regulation der Energiebilanz, d.h. Veränderung metabolischer Aktivität und Futteraufnahme [1 , 2]. Beispielsweise wird nach intraventrikulärer Applikation von MCH bei Ratten die Futteraufnahme im Vergleich zu Kontrolltieren gesteigert. Daneben reagieren transgene Ratten, die mehr MCH produzieren als Kontrolltiere, nach Gabe einer fettreichen Diät mit einer deutlicheren Gewichtssteigerung als Tiere mit nicht experimentell verändertem MCH-Spiegel. Auch konnte festgestellt werden, dass eine positive Korrelation zwischen Phasen gesteigerten Verlangens nach Futter und der Menge an MCH mRNA im Hypothalamus von Ratten besteht. Von besonderer Aussagekraft bezüglich der Funktion von MCH sind aber Experimente mit MCH „knock out" Mäusen. Ein Verlust des Neuropeptides führt zu mageren Tieren mit verminderter Fettmasse, die deutlich weniger Nahrung zu sich nehmen als Kontrolltiere.
Die anorektischen Effekte von MCH werden in Nagetieren vermutlich über den Gαs-gekoppelten MCH-1 R vermittelt [3-6], daim Gegensatz zum Primaten, Frettchen und Hund, bei Nagern bisher kein zweiter MCH Rezeptor nachgewiesen werden konnte. Verlust des MCH-1 R führt bei „knock out" Mäusen zu einer geringeren Fettmasse, einem erhöhten Energieumsatz und bei fettreicher Diät keine Gewichtssteigerung im Vergleich zu Kontrolltieren. Ein weiterer Hinweis für die Bedeutung des MCH- Systems bei der Regulation der Energiebilanz stammt aus Experimenten mit einem Rezeptor-Antagonisten (SNAP-7941) [3]. In Langzeit-Versuchen verlieren die mit diesem Antagonisten behandelten Tiere deutlich an Gewicht.
Neben seiner anorektischen Wirkung werden mit dem MCH-1 R-Antagonisten SNAP-7941 noch weitere anxiolytische und antϊdepressive Effekte in Verhaltensexperimenten mit Ratten erzielt [3]. Damit liegen deutliche Hinweise vor, dass das MCH-MCH-1R-System nicht nur an der Regulation der Energiebilanz sondern auch der Affektivität beteiligt ist.
Literatur:
1. Qu, D., et al., A role for melanin-concentrating hormone in the central regulation of feeding behaviour. Nature, 1996. 380(6571): p. 243-7.
2. Shimada, M., et al., Mice lacking melanin-concentrating hormone are hypophagic and lean. Nature, 1998. 396(6712): p. 670-4.
3. Borowsky, B., et al., Antidepressant, anxiolytic and anorectic effects ofa melanin- concentrating hormone-1 receptor antagonist. Nat Med, 2002. 8(8): p. 825-30.
4. Chen, Y., et al., Targeted disruption of the melanin-concentrating hormone receptor-1 results in hyperphagia and resistance to diet-induced obesity. Endocrinology, 2002. 143(7): p. 2469-77.
5. Marsh, DJ., et al., Melanin-concentrating hormone 1 receptor-deficient mice are lean, hyperactive, and hyperphagic and have altered metabolism. Proc Natl Acad Sei U S A, 2002. 99(5): p. 3240-5.
6. Takekawa, S., et al., T-226296: a novel, orally active and selective melanin-concentrating hormone receptor antagonist. Eur J Pharmacol, 2002. 438(3): p. 129-35.
In der Patentliteratur werden bestimmte Amin-Verbindungen als MCH Antagonisten vorgeschlagen. So werden in der WO 01/21577 (Takeda) Verbindungen der Formel
Figure imgf000005_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X einen Spacer, Y eine Bindung oder einen Spacer, Ar einen aromatischen Ring, der mit einem nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen Heteroring bilden können und R2 mit Ar auch einen spiroeyclischen Ring bilden kann, R zusammen mit dem angrenzenden N- Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Adipositas beschrieben.
Fernerwerden in der WO 01/82925 (Takeda) ebenfalls Verbindungen der Formel
Figure imgf000006_0001
in der Ar1 eine cyclische Gruppe , X und Y Spacer-Gruppen, Ar einen gegebenenfalls substituierten kondensierten polycyclischen aromatischen Ring, R1 und R2 unabhängig voneinander H oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen mit dem angrenzenden N-Atom einen N-haltigen heterocyclischen Ring bilden können und R2 zusammen mit dem angrenzenden M-Atom und Y einen N-haltigen Heteroring bilden kann, als MCH-Antagonisten zur Behandlung von u.a. Obesitas beschrieben.
In der WO 2004/024702 werden Carbonsäureamid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000006_0002
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten vorgeschlagen.
In der WO 04/039780 A1 werden Alkin-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000006_0003
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X, Z und W Brücken oder Bindungen bedeuten können, als MCH-Antagonisten beschrieben. Unter anderem werden darin folgende Substanzen genannt:
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin, 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyhdin-2-ylethinyl]-1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro- chinolin,
5-(4-Chloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-chroman-6-ylethinyl]-pyridin.
In der WO 04/039764 A1 werden Arnid-Verbindungen der Formel I
Figure imgf000007_0001
in der Y, A und B cyclische Gruppen und X eine Alkylen-Brücke, Z eine Brücke oder Bindung bedeuten können und W ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- und -NR8-CR6aR6b- als MCH-Antagonisten beschrieben.
Aufgabe der Erfindung
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Alkin-Verbindungen aufzuzeigen, insbesondere solche, die eine besonders hohe Aktivität als MCH-Antagonisten besitzen. Ebenfalls ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, neue Alkin-Verbindungen bereit zu stellen, die es erlauben, dass Essverhalten von Säugetieren zu beeinflussen und insbesondere bei Säugetieren eine Reduzierung des Körpergewichts zu erreichen und/oder eine Zunahme des Körpergewichts zu verhindern.
Ferner ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Arzneimittel bereit zu stellen, welche zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet sind. Insbesondere liegt dieser Erfindung die Aufgabe zugrunde, Arzneimittel zur Behandlung von metabolischen Störungen, wie Adipositas und/oder Diabetes sowie von mit Adipositas und Diabetes einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, zur Verfügung zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf das Aufzeigen von vorteilhaften Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ebenfalls eine Aufgabe dieser Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Alkin- Verbindungen bereit zu stellen. Weitere Aufgaben der vorliegenden Erfindung ergeben sich für den Fachmann unmittelbar aus den vorhergehenden und nachfolgenden Ausführungen.
Gegenstand der Erfindung
Ein erster Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000008_0001
in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C-i-s-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, - SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R 4 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; X eine C^-Alkylen-Brücke, wobei in der Bedeutung C2_4-Alkylen ein oder zwei C- Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine C3-4-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und C3.7-Cycloalkyl- Cι-3-aIkyl sowie unabhängig ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C- - Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W. Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine
Figure imgf000009_0001
wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C-M-Alkylen-Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y ist ausgewählt aus den Bedeutungen der Teilformeln Y1 und Y2
Figure imgf000009_0002
worin die Gruppe M O, S oder NRM bedeutet, wobei RM ausgewählt ist aus den Bedeutungen H, C^-Alky!, C3.6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl und C3.7- Cycloalkyl-Cι-3-alkyl, und wobei in den Teilformeln Y1 und Y2 eine oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und
A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl- Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyi, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl , wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für A angegebenen Bedeutungen oder
Ci-e-Alkyl, C^e-Alkenyl, Cι-6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3.7- CycloalkyI-C-ι-3-alkyl-, Cs-r-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-,
Figure imgf000010_0001
oder C3.r-Cycloalkyl-Ct-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N-Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (C1-4-alkyl)-imino-, Methylen-, (C1-4- Alkyl)-methylen- oder Di-(Cι-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können,
R10 Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl, Cι.4-Alkoxy oder C- -Alkoxy-C-i-s-alkyl-,
R11 Halogen, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO-O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3- alkyl substituiert sein können;
R13 eine der für R17 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- , R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d-3-alkyl , R15-O-CO-d-3-alkyl, R15- SO2-NH-, R^-O-CO-NH-d-s-alkyl-, R15-SO2-NH-d-3-alkyl-, R^-CO-d-s-alkyl-, R^-CO-O-d-s-al kyl-, R16R17N-d-3-alkyl-, R18R19N-CO-d-3-alkyl- oder Cy-d-s- alkyl-,
R15 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl oder P ridinyl-d-3-alkyl,
R16 H, d-e-Alkyl, C3_v-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, C4.7-Cycloalkenyl, C4.7- Cycloalkenyl-d-3-alkyl, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2-3-alkyl, Amino-C2. e-alkyl, d-4-Alkyl-amino-C2-6-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2.6-alkyl oder Cyclo-C3.6- alkylenimino-C2.6-alkyl-, R17 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, C^-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-Ci-3-alkyl, d^-AJkoxycarbonyl-, C- -Alkoxycarbonyl-Cι-3-alkyl, d-4-AIkylcarbonylamino-C2-3-alkyI, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1^-Alkyl)-amino- C2.3-alkyl, d- -AlkyIsulfonyl, Cι.-rAlkylsulfonylamino-d-3-alkyl oder N-(C1-4-Alkylsulfonyl)-N(-C1.4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder C-,-6-Alkyl, R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-AI kyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 d-4-AIkyl, ω-Hydroxy-C2.6-alkyl, co-Cι-4-Alkoxy-C2-6-alkyl, ω-C -Alkyl-amino-C2-β- alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyI)-amino-C2.6-alkyl, ω-Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-6-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, C^-Alkyl-carbonyl, d^-Alkoxy-carbonyl, C^- Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, C^-Alkylaminosulfonyl, Di-d-4-alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3.6-aIkylen-imino-sulfonyl, R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-d-s-alkoxy. Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-4-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, Cι-4-Alkoxy-N=HC-, C^-Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkylcarbonyl,
Figure imgf000012_0001
Aminocarbonyl, d-4-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1- -alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3-6- alkylenimino-carbonyl, Phenylam inocarbonyl, Cyclo-Cs-β-alkylenimino-C^-alkyl- aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, d-4-AIkyl-sulfonylannino, Amino, C^-Alkylamino, Di-(C1-4-alkyl)-amino, C^-Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo- C3.6-alkylenimino, Phenyl-C1.3-alkylamino, N-(C1-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hydroxy-Ca-s-alkylaminocarbonyl, (4- Morpholinyl)carbonyl, (I-Pyrrolidinyl)carbonyl, (I-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-1 -azepinyl)carbonyl, (4-Methyl-1 -piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d^-Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ei n- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyl, d-4-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, C-,_3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trif luormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, C^s-Alkylamino-d-s-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-C1-3-alkyI- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Ena ntiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen erfindungsgemäß nicht mit umfasst sind:
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrrolidirι-1 -ylmethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin,
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- chinolin und
5-(4-Chloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-pipehdin-1-ylmethyl)-chroman-6-ylethinyl]-pyridin.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden E rfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen im Vergleich zu bekannten, strukturell vergleichbaren Verbindungen eine besondere Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen sehr gute Affinitäten in MCH-Rezeptorbindungsstudien. Darüber hinaus besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe bis sehr hohe Selektivität bezüglich des MCH-Rezeptors. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Hirngängigkeit, auf.
Gegenstand der Erfindung sind auch die jeweiligen Verbindungen in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen EΞnantiomeren oder Racemate, in Form der Tautomere sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren. Ebenfalls mit vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Deuterium ausgetauscht sind. Femer sind die physiologisch verträglichen Salze der vorstehend und nachfolgend beschriebenen erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls eine Gegenstand dieser Erfindung sind Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
Weiterhin sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung indestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
Weiterhin ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers ein Gegenstand dieser Erfindung.
Ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität, insbesondere mit MCH-1 Rezeptor antagonistischer Aktivität.
Darüber hinaus ist ein Gegenstand dieser Erfindung die Verwen ung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist. Ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung liegt in der Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere- von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin- Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuelle Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormonelle Störungen geeignet ist, zum Gegenstand.
Weiterhin ein Gegenstand dieser Erfindung ist die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie und Enuresis, geeignet ist.
Darüber hinaus hat die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist, zum Gegenstand.
Darüber hinaus bezieht sich ein Gegenstand dieser Erfindung auf Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den erfindungsgemäßen Alkin-Verbindungen und/ oder den entsprechenden Salzen ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH- Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Dyslipidemia oder Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Des weiteren betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstell ung von Alkin- Verbindungen der Formel A.5
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5)
wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, Y, X, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1
HO-X-Y-Hal (A.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel A.2
H-C≡C-W-A-B(A.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel B.5
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5)
wobei in den Formeln B.1, B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1 )
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Alkinverbindung der Formel B.2
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und
die erhaltene Verbindung der Formel B.3
HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3)
mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4)
das mit einem Amin der Formel H-NR R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
Ferner betrifft ein Gegenstand dieser Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel C.3 R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3)
wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1
R1R2N-X-Y-Hal (C.1)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel C.2
H-C≡C-W-A-B(C2)
in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
Ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Alkin- Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3)
wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen besitzen,
bei dem eine Halogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2)
worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
Die in der erfindungsgemäßen Synthese verwendeten Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte sind ebenfalls ein Gegenstand dieser Erfindung.
Detailierte Beschreibung der Erfindung
Sofern nicht anders angegeben besitzen die vorkommenden Gruppen, Reste und Substituenten, insbesondere A, B, W, X, Y, Z, Cy, R1, R1, R2, R10, R11, R13 bis R22, RM, die zuvor und nachfolgend angegebenen Bedeutungen.
Kommen Gruppen, Reste und/oder Substituenten in einer Verbindung mehrfach vor, so können diese jeweils die gleiche oder verschiedene der angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Sind R1 und R2 nicht über eine Alkylenbrücke miteinander verbunden, so bedeuten R und R2 unabhängig voneinander vorzugsweise eine unsubstituierte oder eine mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituierte d-8-Alkyl- oder C3.7-Cycloalkyl- Gruppe, wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder ein gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierter Phenyl- oder Pyridinylrest, und wobei einer oder beide der Reste R1 und R2 auch H bedeuten können.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests R11 sind hierbei F, CI, Br, d.6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-
Alkinyl, R15-O-, Cyano, R16R17N-, C3.7-Cycloalkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Pyrrolidinyl, N-(C1-4- alkyl)-pyrrolidinyl, Piperidinyl, N-(C1-4-alkyl)-piperidinyl, Phenyl und Pyridyl, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3-Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Falls R11 eine der Bedeutungen R15-O-, Cyano, R16R17N- oder Cyclo-C3.6-alkylenimino- aufweist, ist vorzugsweise das mit R11 substituierte C-Atom der Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe nicht unmittelbar mit einem Heteroatom, wie beispielsweise der Gruppe -N-X-, verbunden. Bevorzugt bedeuten die Reste R1, R2 unabhängig voneinander H, Ci-e-Alkyl, C3.5-Alkenyl, C3.5- Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, (Hydroxy-C3.7- cycloalkyl)-d-3-aIkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C2-3-alkyl-, d-4-Alkoxy-C2.4-alkyl-, Hydroxy-d- 4-alkoxy-C2-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-Cι-4-alkyl-, Amino-C^-alkyl-, C14- Alkyl-amino-C^-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-4-alkyl-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1.4-alkyl)-pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-C^s-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrrolidinyl-C1. 3-alkyl, Pipehdin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1-4-Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1^-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-d-3-alkyl-, N-(Cι-4-Alkyl)-pipehdinyl-Cι-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yI, Phenyl, PhenyI-Cι-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d,-3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d-3~Alkyl oder Hydroxy-d-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C- Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können. Bevorzugte Substituenten der zuvor genannten Phenyl- oder Pyridylreste sind ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d^-Alkyl, C^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-Alkyiamino-, Di-(d-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl- und Di-(C1-3-Alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, wobei ein Phenylrest auch einfach mit Nitro substituiert sein kann.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, C^-Alkyl, Hydroxy-C^-Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3.6-alkyl, C3.7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, (Hydroxy-Cs-rcycloalky -d-s-alkyl-, ω-(C1- -Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl und Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hydroxy und/oder Hydroxy-Cι-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, CI oder CN substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann.
Ganz besonders bevorzugte Reste R1 und/oder R2 sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, But-2-enyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl, 2- Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, (Hydroxy-d-3-alkyl)-hydroxy-C3-7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3-5-alkyl, 2- Hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl, 1 ,1-Di(hydroxymethyl)-ethyl, (1-Hydroxy-C3.6-cycloalkyl)- methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-Hydroxyethyi; 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl, wobei die genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit F und/oder d-3-A!kyl substituiert sein können, und wobei die Phenyl- und Pyridyl-Ringe wie angegeben substituiert sein können.
Beispiele ganz besonders bevorzugter Reste R1 und/oder R2 sind daher H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, 2-Methoxyethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Hydroxy-cyclopentyl, Hydroxy-cyclohexyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclopentyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-cyclohexyl, 2,3- Dihydroxypropyl, (l-Hydroxy-cyclopropyl)-methyl, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, 2-HydroxyethyI, 3-Hydroxypropyl, Benzyl und Pyridyl.
Besonders bevorzugt weist mindestens einer der Reste R1, R2, ganz besonders bevorzugt beide Reste, eine von H verschiedene Bedeutung auf.
Bilden R1 und R2 eine Alkylen-Brücke, so handelt es sich hierbei bevorzugt um eine C3.7- Alkylen-Brücke oder eine C3.7-Alkylen-Brücke, insbesondere C4.7-Alkylen-Brücke,in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppen durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -CO- oder -NR13- ersetzt ist,
wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt.
Weiterhin bevorzugt bilden R1 und R2 derart eine Alkylen-Brücke, dass R1R2N- eine Gruppe bedeutet, die ausgewählt ist aus Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Azepan, 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-pyridin, 2,3,4,7-Tetrahydro-1 H-azepin, 2,3,6,7-Tetrahydro-1 H-azepin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, Piperidin-4-on, Morphoün und Thiornorpholin, besonders bevorzugt ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin- Funktion mit R13 substituiert ist, und Morphoün,
wobei gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder die zuvor genannten Gruppen in einer gemäß der allgemeinen Definition von R1 und R2 angegebenen Weise mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein kann, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Hierbei besonders bevorzugte Gruppen Cy sind C3.7-Cycloalkyl, Aza-d-rcycloalkyl-, insbesondere Cyclo-C3.6-alkylenimino-, sowie 1 -C^-Alkyl-aza-d-rcycloalkyl-, wobei die Gruppe Cy ein- oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann.
Die von R1 und R2 gebildete C3.8-Alkylen-Brücke, in der wie angegeben -CH2-Gruppen ersetzt sein können, kann, wie beschrieben, mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy substituiert sein, die wie zuvor angegeben substituiert sein können.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über eine Einfachbindung verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Cyclo-C3-6- alkylenimino-, 1H-lmidazol, Thienyl und Phenyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl, Aza-C4.8-cycloalkyl-, Oxa-C4.8-cycloalkyl-, 2,3- Dihydro-1 H-chinazolin-4-on.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems verbunden ist, ist Cy bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C4. -Cycloalkyl, Phenyl, Thienyl.
Für den Fall, dass die Alkylenbrücke mit einer Gruppe Cy über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems verbunden ist, bedeutet Cy bevorzugt C -8-Cycloalkyl oder Aza-C .8-cycloalkyl. Für den Fall, dass die heterocyclische Gruppe R1R2N- mit einer Gruppe Cy substituiert ist, ist die Gruppe Cy vorzugsweise über eine Einfachbindung mit der Gruppe R1R2N- verbunden, wobei Cy bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3-7-Cycloalkyl und Cyclo- C3-6-alkylenimino-, wobei diese Gruppen wie angegeben, vorzugsweise durch Fluor, CF3, d-3- Alkyl, Hydroxy-d-3-aIkyl und Hydroxy, substituiert sein können.
Besonders bevorzugt besitzt die Gruppe
Figure imgf000023_0001
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
worin ein- oder mehrere H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus durch ein oder zwei, vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, wobei die Cycloalkyl-Gruppe ein oder mehrfach mit R20 substituiert sein kann, und
wobei der mit dem durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus verbundene Ring ein- oder mehrfach an einem oder mehreren C-Atomen mit R20, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann und
worin R13, R14, R20, R21 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.
Ist der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus wie angegeben durch eine oder zwei mit R20 ein- oder mehrfach substituierte Cycloalkylgruppen substituiert, so bedeuten die Substituenten R20 unabhängig voneinander vorzugsweise d^-Alkyl, Cι_4-Alkoxy-C1-3-alkyl, Hydroxy-Cι-3-alkyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder CF3, insbesondere Hydroxy.
Ganz besonders bevorzugt besitzt die Gruppe
Figure imgf000025_0002
eine Bedeutung gemäß einer der folgenden Teilformeln
Figure imgf000026_0001
insbesondere
Figure imgf000026_0002
wobei R13 die zuvor und nachstehend angegebenen Bedeutungen besitzt, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus mit C3.6-Cycloalkyl, Hydroxy-C3-6- cycloalkyl oder (Hydroxy-Cs-e-cycloalkyO-d-s-alkyl substituiert sein kann, und
wobei der durch die Gruppe R1R2N- gebildete Heterocyclus ein-, zwei- oder dreifach mit gleichen oder verschiedenen Resten R14 substituiert sein kann. Die Substituenten R14 bedeutet hierbei vorzugsweise unabhängig voneinander F, CI, Br, OH, C^-Alkyl, d- -Alkoxy, d-4- Alkoxy-Cι-3-alkyl, Hydroxy-C-, -4-alkyl oder CF3, insbesondere Hydroxy, d-3-Alkyl, CF3 oder Hydroxy-C-ι-3-alkyl.
Sind die zuvor angegebenen Teilformeln wie angegeben substituiert, so sind folgende Bedeutungen der Gruppe R1R2N besonders bevorzugt: Hydroxypyrroüdinyl, Hydroxypiperidinyl, 3,4-Dihydroxypyrrolidinyl, 3,4-Dihydroxypiperidinyl, 3,5-Dihydroxypiperidinyl, (Hydroxymethyl)- pyrrolidinyl , (Hydroxymethyl)-pipehdinyl, (Hydroxymethyl)-hydroxy-pyrroüdinyl, (Hydroxymethyl)- hydroxy-piperidinyl,
wobei in den angegebenen Gruppen eine Hydroxymethyl-Gruppe am C-Atom ein- oder zweifach mit Methyl substituiert sein kann, wobei zwei Methyl-Substituenten unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können, und
wobei in einer oder zwei Hydroxy-Gruppen das H-Atom durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann, und
wobei die angegebenen Gruppen keine weiteren Substituenten aufweisen oder einen oder zwei Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Hydroxy, d-3-Alkyl, Hydroxy-Ci- 3-aIkyl, CF3 aufweisen.
Die folgenden Teilformeln stellen ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der zuvor
angegebenen heterocyclischen Gruppe
Figure imgf000027_0001
dar:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
worin die angegebenen Gruppen nicht weiter substituiert sind, oder
worin Methyl- oder Ethylgruppen durch Fluor ein-, zwei- oder dreifach substituiert sein können, und worin ein oder mehrere an Kohlenstoff gebundene H-Atome des durch die Gruppe R1R2N- gebildeten Heterocyclus unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, CN, CF3, Cι-3-Alkyl, Hydroxy-d-3-alkyl, insbesondere Cι-3-Alkyl oder CF3, vorzugsweise Methyl, Ethyl, CF3 substituiert sein können.
In den zuvor aufgeführten bevorzugten und besonders bevorzugten Bedeutungen von R1R2N sind folgende Definitionen des Substituenten R14 bevorzugt: F, CI, Br, Cyano, C^-Alkyl, C2-j- Alkenyl, d- kinyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, Hydroxy, Hydroxy-C.ι-3-alkyl-, d- 4-Alkoxy, ω-(C1-4-Alkoxy)-C1-3-alkyl-, C^-Alkyl-carbonyl-, Carboxy, d-4-Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, C1-4.-Alkoxycarbonyl-C1-3-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, C,_ 4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl- Amino-, d-4-Alkyl-amino-, C3.7-Cycloalkyl-amino-, N-(C3.7- Cycloalkyl)-N-(C1.4-alkyl)-amino-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Amino- Ci-s-alkyl-, C^-Alkyl-amino-C^-alkyl-, Ca.-rCycloalkyl-amino-d-3-alkyl-, N-(C3.7-CycloalkyI)-N- (C^-alky -amino-d-a-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkyl-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkyl-amino-carbonyI-, C3-7-Cycloalkyl-amino-carbonyl-, N-(C3.7- Cycioalkyl)-N-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-carbonyl-, Pyridinyl-oxy-, Pyridinyl-amino-, Pyridinyl-d-3-al kyl-amino-.
Besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind F, CI, Br, d^-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-Cι-3-alkyl, d- -Alkoxy, α -(C - -Alkoxy)-C1-3-alkyl, Amino-Cι-3-alkyl-, d-4-Alkyl-amino- Ci-3-alkyl-, C^-Cycloalkyl-amino-C^a-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(Cι-4-alkyl)-amino-C1-3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-d-.3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino.
In den genannten bevorzugten Bedeutungen von R14 können jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein. So umfassen bevorzugte Bedeutungen von R14 beispielsweise auch -CF3, -OCF3, CF3-CO- und CF3-CHOH-.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R14 sind d-3-Alkyl, Hydroxy-d-3- alkyl, Methoxymethyl, Hydroxy, CF3, CF3-CHOH-, insbesondere Hydroxy, Methyl, Ethyl, CF3 und Hydroxymethyl.
Gemäß einer bevorzugten ersten Ausführungsform ist die Gruppe X eine Methylen-, Ethylen- oder Propylen-Brücke, besonders bevorzugt eine Methylen oder Ethylen-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C|-3-Alkyl- Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2-6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.6- Cycloalkyl oder Ca-e-Cycloal yl-Ci-a-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer 3- bis 6-gliedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder ein Alkyl- und ein Alkenyl- Substituent unter Ausbildung einer 5- oder 6-güedrigen Cycloalkenylgruppe miteinander verbunden sein können. Gemäß dieser Ausführungsform ist X in der Bedeutung Methylen oder Ethylen vorzugsweise unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit Methyl, Ethyl oder i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl-Substituenten miteinander unter Bildung einer C3.6-Cycloalkyl- Gruppe verbunden sein können. Besonders bevorzugt gemäß dieser Ausführungsform ist X eine -CH2-Brücke, die unsubstituiert ist oder mit Methyl ein- oder zweifach substituiert ist, wobei zwei Methylgruppen unter Bildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Ganz besonders bevorzugt ist X eine unsubstituierte -CH2-Brücke.
Beispiele besonders bevorzugter Bedeutungen von X sind daher
Figure imgf000030_0001
Gemäß einer weiteren Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine unverzweigte Propylen- oder Butylen-Brücke, wobei ein oder zwei C-Atome einfach mit Hydroxy, Hydroxy-C!- 3-alkyl oder d-3-A!koxy, insbesondere Hydroxy, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome jeweils mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen d-3-Alkyl- Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, C3.6- Cycloalkyl oder C3.6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl substituiert sein können, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung einer 3- bis 6-gIiedrigen Cycloalkyl-Gruppe oder ein Alkyl- und ein Alkenyl-Substituent unter Ausbildung einer 5- oder 6-güedrigen Cycloalkenylgruppe miteinander verbunden sein können. In der Gruppe X können ein oder mehrere C-Atome ein- oder mehrfach mit F und/oder CI, vorzugsweise F substituiert sein.
Gemäß einer ebenfalls weiteren Ausführungsform ist die Gruppe X vorzugsweise eine unverzweigte Propylen- oder Butylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder -C≡C- ersetzt ist, insbesondere eine -CH2-CH=CH- oder -CH2-C=C- Brücke, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und d-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl- Substituenten aufweisen, wobei zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3.6-Cycloalkyl- Gruppe miteinander verbunden sein können.
Eine weitere bevorzugte Bedeutung von X ist auch C3--rAlkylen, insbesondere Propylen, das einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor, Chlor, Hydroxy und Cι-3-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können.
In der Bedeutung substituiertes Propylen bevorzugte Bedeutungen sind beispielsweise
Figure imgf000031_0001
Darüber hinaus bevorzugte Bedeutungen von X sind -CH2-CH=CH- oder -CH2-C--C-, wobei die für X angegebenen Bedeutungen unsubstituiert sind oder einen oder zwei gleiche oder verschiedene Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus Fluor und C^-Alkyl und/oder einen Cyclopropyl-Substituenten aufweisen, wobei -zwei Alkyl-Gruppen unter Ausbildung einer C3-6-Cycloalkyl-Gruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt sind die zuvor für X genannten Bedeutungen ein- oder zweifach mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl und i-Propyl substituiert, wobei zwei Alkyl- Gruppen wie angegeben unter Ausbildung einer cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können.
Weiterhin bevorzugte Bedeutungen von X ist -CH2-CH=CH- und substituiertes -CH2-CH=CH- ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Figure imgf000031_0002
Für X in der Bedeutung substituiertes Alkenylen ist vorstehend lediglich eine der beiden möglichen E/Z-Konfigurationen angegeben. Selbstverständlich ist auch die andere der beiden E/Z-Konfigurationen erfindungsgemäß jeweils mit umfasst. Bevorzugte Bedeutungen des Rests R10 sind -OH, Methoxy und Hydroxymethyl, insbesondere ■ OH.
Die Brücke W bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, besonders bevorzugt eine Einfachbindung.
Die Brücke Z bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung oder Ethylen, das einen oder zwei Methyl-Substituenten aufweisen kann, die unter Ausbildung einer Cyclopropylgruppe miteinander verbunden sein können. Besonders bevorzugt bedeutet Z eine Einfachbindung.
Bevorzugte Bedeutungen des Rests RM in der Gruppe Y, für den Fall, dass M NRM bedeutet, sind ausgewählt aus H, d-3-Alkyl, Prop-2-enyl, Prop-2-inyl, C3-6-Cycloalkyl, C3.6- Cycloalkylmethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet hierbei RM H oder d-3-Alkyl, insbesondere H oder Methyl.
Diejenigen Alkin-Verbindungen sind bevorzugt, in denen M vorzugsweise O oder S bedeutet.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Y sind ausgewählt aus den Teilformeln
Figure imgf000032_0001
wobei beide Teilformeln unsubstituiert sind oder in beiden Teilformeln ein oder mehrere, vorzugsweise ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sind.
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Cι- -Alkyl, C2.6-Alkenyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl, d- -Alkoxy, Trifluormethyi, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, C^-Alkoxy- carbonyl-, ω-(Cι-4-Alkoxy)-C1.3-alkyl-, d-4-Alkoxy-carbonylarnino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di- (C-M-alky -amino-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-(d-4-alkyl)-amino- carbonyl-.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe Y sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, d-3-AlkyI, C2.3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, d-3-Alkoxy, C1-4- Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, im Falle eines Phenylrings auch Nitro. Beispiele ganz besonders bevorzugter Bedeutungen des Substituenten R20 sind F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Acetyl oder Methoxy.
Vorzugsweise ist die Gruppe A ausgewählt aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt ist A eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen
Figure imgf000033_0001
insbesondere
Figure imgf000033_0002
ganz besonders bevorzugt
Figure imgf000033_0003
wobei die aufgeführten Gruppen, wie zuvor angegeben substituiert sein können. Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe A sind unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl.
Vorzugsweise ist die Gruppen A unsubstituiert oder mit R20, wie angegeben, monosubstituiert.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe B gemäß einer ersten bevorzugten Ausführung sform sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl. Besonders bevorzugt bedeutet die Gruppe B Phenyl. Die Gruppe B in den angegebenen Bedeutungen kann ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, eine Phenylgruppe zusätzlich auch einfach mit Nitro substituiert sein. Vorzugsweise ist die Gruppe B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substituiert, insbesondere unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert, im Falle einer Einfachsubstitution ist der Substituent vorzugsweise in para-Position zur Gruppe A.
Bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, d-4-Alkyl, Hydroxy, CHF2, CHF2-O-, Hydroxy-Ci-s-alkyl, d. 4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C^-Alkinyl, Carboxy, C-M-Alkoxycarbonyl-, ω-(C-ι- 4-Alkoxy)-C1.3-alkyl-, C^-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, C^-Alkyl-amino-, Di-(C1-4--alkyl)- amino-, Cyclo-C3_6-alkyIenimino-, Aminocarbonyl-, Cι-4-Alkyl-amino-carbonyl- und Di-<C1-4-alkyl)- amino-carbonyk
Besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, d-3-Alkyl, C1-4-Alkoxy und Trifluormethoxy.
Ganz besonders bevorzugte Substituenten R20 der Gruppe B sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Methoxy.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform ist die Bedeutung der Gruppe B vorzugsweise ausgewählt aus d-e-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3- -
Cycloalkyl-Cι-3-alkyl-, C3.7-Cycloalkenyl-d-3-alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkenyl-, C3-.7-CycIoalkyl- d-3-alkinyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können. In den cyclischen Gruppen gemäß der zruvor angeführten Ausführungsform können ein oder mehrere C-Atomen mit R20 substituiert sein.
Besonders bevorzugt sind gemäß dieser Ausführungsform die Gruppen C3.6-Alkyl, C3.6-Alkenyl, C3-6-Alk!nyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl, Cycloheptenyl, Cyclopentyl-Cι-3-alkyl-, Cyclopentenyl-d-s-alkyl-, Cyclohexyl-d-3-alkyl-, Cyclohexenyl-d.3-alkyl- , Cycloheptyl-Cι.3-alkyl-, Cycloheptenyl-Cι-3-alkyl-, wobei ein oder mehrere C-Atome in den zuvor für B genannten Gruppen ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein können, und wobei in cyclischen Gruppen ein oder mehrere C-Atome mit gleichen oder verschiedenen R2° substituiert sein können.
Ganz besonders bevorzugt bedeutet B gemäß dieser zweiten Ausführungsform Cyclohexeny 1, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 gleiche oder verschiedene Substituenten R20, insbesondere Methyl, aufweist.
Nachfolgend werden bevorzugte Definitionen weiterer erfindungsgemäßer Substituenten angegeben:
R4 bedeutet vorzugsweise H, Cι- -Alkyl, C3.6-Cycloalkyl und C3.6-Cycloalkyl-methyl, insbesondere H, Methyl, Ethyl, Propyl, i-Propyl, n-Propyl, Cylcopropyl, Cyclopentyl, Cyclohex-yl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexymethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R4 H oder Methyl.
Bevorzugt weist der Substituent R13 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen auf. Besond ers bevorzugt bedeutet R13 H, d- -Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl-, ω-Hydroxy-C2.3-alkyl-, ω-(Cι- -Alkoxy)-C2-3-alkyk Ganz besonders bevorzugt bedeutet R13 H oder d-4-Alkyl. Die zuvor angegebenen Alkylgruppen können einfach mit CI oder ein- oder mehrfach mit F substituiert sein.
Bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R15 sind H, d- -Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C3.7- Cycloalkyl-d-3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R15 H, CF3, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
Der Substituent R16 bedeutet vorzugsweise H, C^-Alkyl, C3_ -Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl-Cι-3- alkyl-, ω-Hydroxy-C2-3-alkyl- oder ω-(C1.4-Alkoxy)-C2.3-alkyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Besonders bevorzugt bedeutet R16 H, CF3, d.3-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl oder C3.6- Cycloalkyl-Cι-3-alkyk Vorzugsweise weist der Substituent R17 eine der für R"16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen auf oder bedeutet Phenyl, Phenyl-d.3-alkyl, Pyridinyl oder
Figure imgf000036_0001
Besonders bevorzugt besitzt R17 eine der für R16 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen.
Vorzugsweise bedeutet einer oder bedeuten beide der Substituenten R18 und R19 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-Alkyl, insbesondere Wasserstoff.
Der Substituent R20 bedeutet vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, C^-Alkyl, C^-Alkenyl, C2.4-Alkinyl, C3. -Cycloalkyl, C3.7-Cycloalkyl- d-3-a'kyl-» Hydroxy-d-4-alkyl, R22-d-3-alkyl oder eine der für R22 als bevorzugt angegebenen Bedeutungen, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.
Besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R20 sind Halogen, Hydroxy, Cyano, d^-Alkyl, d^-Alkylcarbonyl, C3.7-Cycloalkyl und d-4-Alkoxy, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C- Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy.
Der Substituent R22 bedeutet vorzugsweise Cι-4-Alkoxy, Cι-4-Alkylthio, Carboxy, d-4-Alkylcarbonyl, d-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C-ι- -Alkylaminocarbonyl, Di-(Cι- -alkyl)-aminocarbonyl, C^-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, Cι-4-Alkyl-sulfonylamino-, Amino-, Cι-4-alkylamino-, Di-(C1- -alkyl)-amino-,
Figure imgf000036_0002
Hydroxy-Cι-3- alkylaminocarbonyl, Aminocarbonylamino- oder d^-AIkylaminocarbonyl-amino-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen von R22 sind d-4-Alkoxy, d-4-Alkylcarbonyl, Amino-, C^-alkylamino-, Di-(Cι- -alkyl)-amino-, worin ein oder mehrere H- Atome durch Fluor ersetzt sein können.
Bevorzugte Bedeutungen der Gruppe R21 sind d-4-Alkyl, d-4-Alkylcarbonyl, Cι-4-Alkylsulfonyl-, - SO2-NH2, -SO2-NH-d-3-alkyl, -SO2-N(Cι.3-alkyl)2 und Cyclo-C3-6-alkylenimino-sulfonyl-, wobei, wie eingangs definiert, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugt bedeutet R21 d-4-Alkyl oder CF3.
Cy bedeutet vorzugsweise eine C3.7-Cycloalkyl-, insbesondere eine C3-6-Cycloalkyl-Gruppe, eine C5. -Cycloalkenyl-Gruppe, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Aryl oder Heteroaryl, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH- Gruppen mit R21 substituiert sein können. Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen der Gruppe Cy sind C3.6-Cycloalkyl, Pyrrolidinyl und Piperidinyl, die wie angegeben substituiert sein können.
Der Begriff Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Der Begriff Heteroaryl umfasst vorzugsweise Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl und Benzoxazolyl.
Diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen sind bevorzugt, in denen eine oder mehrere der Gruppen, Reste, Substituenten und/oder Indizes eine der zuvor als bevorzugt angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen können mit einer allgemeinen Formel lla bis lld, insbesondere lla und llb
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
beschrieben werden, in der
die Chroman- und Chromenon-Gruppe unsubstituiert oder ein- oder zweifach mit L1 substituiert ist,
R , R , X und Z eine der zuvor genannten Bedeutungen besitzen und
L3, unabhängig voneinander eine der für R angegebenen Bedeutungen besitzen, und
n, p unabhängig voneinander die Werte 0, 1 oder 2, p auch den Wert 3, bedeuten.
Bevorzugt bedeuten in den Formeln lla bis lld, insbesondere lla und llb
X eine unsubstituierte -CH2-Brücke oder eine -CH2-Brücke, die ein- oder zweifach mit d-3-Alkyl, insbesondere Methyl, substituiert ist, wobei zwei Alkyl-Substituenten unter Bildung einer C3.6- Cycloalkylgruppe, insbesondere Cyclopropyl, miteinander verbunden sein können, eine Einfachbindung, L1 Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Cι-3-Alkyl, Cι-3-Alkoxy, d-4-Alkoxycarbonyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, insbesondere Cι-3-Alkyl,
L2 Fluor, Chlor, Brom, CN, Amino, CF3, Methoxy und d-3-Alkyl-,
n 0 oder 1 ,
L3 unabhängig voneinander ausgewählt aus den Bedeutungen Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C^-Alkyl, Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl, ^-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C2.4-Alkinyl, Carboxy,
Figure imgf000039_0001
ω-(C1-4-Alkoxy)- d-3-alkyl-, d-4-Alkoxy-carbonylamino-, Amino-, Cι-4-Alkyl-arnino-, Di-(Cι-4-alkyl)- amino-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-, Aminocarbonyl-, d-4-Alkyl-amino-carbonyl- oder Di-(d-4-alkyl)-amino-carbonyl-, besonders bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, Cyano, CF3, C-ι-3-Alkyl, d-4-Alkoxy und Trifluormethoxy, mit der Maß»gabe, dass ein Phenyl- Ring nur einfach mit Nitro substituiert sein kann, und
p 0, 1 , 2 oder 3, insbesondere 1 oder 2.
Ganz besonders bevorzugt bedeuten in den Formeln lla, llb, llc, lief
R1, R2 unabhängig voneinander d- -AΪkyl, Hydroxy-d- -Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3. 7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, Dihydroxy-C3.6-alkyI, C3-7-C-ycloalkyl-d-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yI, (Hydroxy-C^-cycloalky -Ci-s-alkyl-, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Pyridyl oder Benzyl, wobei eine Alkyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylgruppe zusätzlich ein- oder zweifach mit Hyd roxy und/oder Hydroxy- d-3-alkyl, und/oder ein- oder mehrfach mit F oder d-3-Alkyl und/oder einfach mit CF3, Br, CI oder CN substituiert sein kann, und wobei einer der Reste R1 und R2 auch H bedeuten kann, und wobei Phenyl- und Pyridyl-Ringe ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, Phenyl auch einfach mit Nitro substituiert sein können, oder
R1, R2 sind miteinander verbunden und bilden zusammen mit dem IM-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die ausgewählt ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morphoün, worin ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte heterocyclische Gruppe über eine Einfachbindung mit einer carbo- oder heterocyclischen Gruppe Cy substituiert sein kann, wobei Cy ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C3.7-Cycloalkyl und Cyclo-C3-6- alkylenimino-, wobei Cy ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein kann, wobei R20 wie zuvor definiert ist und vorzugsweise ausgewählt ist aus Fluor, CF3, C^-Alkyl, Hydroxy-Cι-3-alky! und Hydroxy, und
R14 ausgewählt aus F, CI, Br, d-4-Alkyl, Hydroxy, Hydroxy-d-3-alkyl, d^-Alkoxy, ω-(C1. 4-Alkoxy)-d-3-alkyl, Amino-d-3-alkyl-, d^-Alkyl-amino-d-s-alkyl-, C3. -Cycloalkyl- amino-Ci-3-alkyl-, N-(C3-7-Cycloalkyl)-N-(C1- -alkyl)-amino-C1.3-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-Cι-3-alkyl-, Cyclo-C3-6-aIkylenimino-C-|.3-alkyl-, Aminocarbonyl und Pyridylamino, wobei in den genannten Bedeutungen jeweils ein oder mehrere C- Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br substituiert sein können.
Die in dem experimentellen Teil aufgeführten Verbindungen, einschließlich deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere sowie deren Gemische und deren Salze, sind erfindungsgemäß bevorzugt.
Im folgenden werden Begriffe, die zuvor und nachfolgend zur Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, näher definiert.
Die Bezeichnung Halogen bezeichnet ein Atom ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI, Br und I, insbesondere F, CI und Br.
Die Bezeichnung d-n-Alkyl, wobei n einen Wert von 3 bis 8 besitzt, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, tert-Pentyl, n-Hexyl, iso-Hexyl, etc..
Die Bezeichnung d-n-Alkylen, wobei n einen Wert von 1 bis 8 besitzen kann, bedeutet eine gesättigte, verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylen (-CH2-), Ethylen (-CH2-CH2-), 1 -Methyl-ethylen (- CH(CH3)-CH2-), 1,1-Dimethyl-ethylen (-C(CH3)2-CH2-), n-Prop-1 ,3-ylen (-CH2-CH2-CH2-), 1- Methylprop-1 ,3-ylen (-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-Methylprop-1 ,3-ylen (-CH2-CH(CH3)-CH2-), etc., sowie die entsprechenden spiegelbildlichen Formen.
Der Begriff C2.n-Alkenyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C=C- Doppelbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, iso- Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3- Pentenyl, 4-PentenyI, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl-, 5- Hexenyl etc..
Der Begriff C2.n-Alkinyl, wobei n einen Wert von 3 bis 6 besitzt, bezeichnet eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 2 bis n C-Atomen und einer C≡C-Dreifachbindung. Beispiele solcher Gruppen umfassen Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1 -Butinyl, 2-Butinyl, 3- Butinyl, 2-Methyl-1-propinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 3-Methyl-2-butinyl, 1- Hexinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl-, 5-Hexinyl etc..
Der Begriff d.n-Alkoxy bezeichnet eine Cι-n-Alkyl-O-Gruppe, worin Ci-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, neo-Pentoxy, tert-Pentoxy, n- Hexoxy, iso-Hexoxy etc..
Der Begriff d-n-Alkylthio bezeichnet eine d-n-Alkyl-S-Gruppe, worin Cι-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, iso-Propylthio, n- Butylthio, iso-Butylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, n-Pentylthio, iso-Pentylthio, neo-Pentylthio, tert-Pentylthio, n-Hexylthio, iso-Hexylthio, etc..
Der Begriff Cι-n-Alkylcarbonyl bezeichnet eine C1.n-Alkyl-C(=O)-Gruppe, worin d-n-Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele solcher Gruppen umfassen Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl, sec-Butylcarbonyl, tert- Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl, iso-Pentyicarbonyl, neo-Pentylcarbonyl, tert-Pentylcarbonyl, n- Hexylcarbonyl, iso-Hexylcarbonyl, etc..
Der Begriff C3.n-CycIoalkyl bezeichnet eine gesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 3 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclododecyl, Bicyclo[3.2.1.]octyl, Spiro[4.5]decyl, Norpinyl, Norbonyl, Norcaryl, Adamantyl, etc..
Der Begriff C5-n-Cycloalkenyl bezeichnet eine einfach ungesättigte mono-, bi-, tri- oder spirocarbocyclische, vorzugsweise monocarbocyclische Gruppe mit 5 bis n C-Atomen. Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, etc..
Der Begriff C3.n-Cycloalkylcarbonyl bezeichnet eine C3.n-Cycloalkyl-C(=O)-Gruppe, worin C3.n- Cycloalkyl wie oben definiert ist.
Der Begriff Aryl bezeichnet ein carbocyclisches, aromatisches Ringsystem, wie beispielsweise Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Biphenylenyl, etc.. Eine besonders bevorzugte Bedeutung von "Aryl" ist Phenyl.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino- bezeichnet einen 4- bis 7-gliedrigen Ring, der 3 bis 6 Methylen-Einheiten sowie eine Imino-Gruppe aufweist, wobei die Bindung zum Rest des Moleküls über die Imino-Gruppe erfolgt.
Der Begriff Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl bezeichnet einen zuvor definierten Cyclo-C3.6- alkylenimino-Ring, der über die Imino-Gruppe mit einer Carbonyl-Gruppe verbunden ist.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff Heteroaryl bezeichnet ein heterocyclisches, aromatisches Ringsystem, das neben mindestens einem C-Atom ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus N, O und/oder S umfasst. Beispiele solcher Gruppen sind Furanyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1 ,2,3- Triazolyl, 1 ,3,5-Thazolyl, Pyranyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1 ,2,3-Triazinyl, 1 ,2,4-Triazinyl, 1 ,3,5-Triazinyl, 1 ,2,3-Oxadiazolyl, 1 ,2,4-Oxadiazolyl, 1 ,2,5-OxadiazoIyl, 1 ,3,4- Oxadiazolyl, 1 ,2,3-Thiadiazolyl, 1 ,2,4-Thiadiazolyl, 1 ,2,5-Thiadiazolyl, 1 ,3,4-Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Thianaphthenyl), Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chinazolinyl, Chinozilinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Azepinyl, Diazepinyl, Acridinyl, etc.. Der Begriff Heteroaryl umfasst auch die partiell hydrierten Vertreter heterocyclischer, aromatischer Ringsysteme, insbesondere der oben aufgeführten Ringsysteme. Beispiele solcher partiell hydrierten Heterocyclen sind 2,3- Dihydrobenzofuranyl, Pyroünyl, Pyrazolinyl, Indolinyl, Oxazolidinyl, Oxazolinyl, Oxazepinyl, etc.. Besonders bevorzugt bedeutet Heteroaryl ein heteroaromatisches mono- oder bicyclisches Ringsystem.
Begriffe, wie C3.7-Cycloalkyl-d-n-alkyl, Aryl-d-n-alkyl, Heteroaryl-d-n-alkyl, etc. bezeichnen d-π- Alkyl, wie oben definiert, das mit einer C3.7-Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe substituiert ist.
Manche der zuvor angeführten Begriffe können mehrfach in der Definition einer Formel oder Gruppe verwendet werden und besitzen jeweils unabhängig voneinander eine der angegebenen Bedeutungen. So können beispielsweise in der Gruppe Di-d-4-alkyl-amino die beiden Alkylgruppen die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen.
Der Begriff "ungesättigt", beispielsweise in "ungesättigte carbocyclische Gruppe" oder "ungesättigte heterocyclische Gruppe", wie er insbesondere in der Definition der Gruppe Cy verwendet wird, umfasst neben den einfach oder mehrfach ungesättigten Gruppen auch die entsprechenden vollständig ungesättigten Gruppen, insbesondere jedoch die ein- und zweifach ungesättigten Gruppen.
Der in dieser Anmeldung verwendete Begriff "gegebenenfalls substituiert" bedeutet, dass die so bezeichnete Gruppe entweder unsubstituiert oder ein- oder mehrfach mit den angegebenen Substituenten substituiert ist. Falls die betreffende Gruppe mehrfach substituiert ist, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein.
Die vorstehend und nachfolgend verwendete Schreibweise, bei der in einer cyclischen Gruppe eine Bindung eines Substituenten zur Mitte dieser cyclischen Gruppe hin dargestellt ist, bedeutet, sofern nicht anders angegeben, dass dieser Substituent an jede freie, ein H-Atom tragende Position der cyclischen Gruppe gebunden sein kann.
So kann in dem Beispiel der Substituent R im Fall s = 1 an
Figure imgf000043_0001
jede der freien Positionen des Phenylrings gebunden sein; im Fall s = 2 können unabhängig voneinander ausgewählte Substituenten R20 an unterschiedliche, freie Positionen des Phenylrings gebunden sein. Das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom (Imino- oder Amino-Gruppe) kann jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein. Unter einem von einem N-Atom in-vivo abspaltbaren Rest versteht man beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie die Benzoyl- oder Pyridinoylgruppe oder eine Cι-ι6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-ι6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexyloxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-d-6-alkoxycarbonylgruppe wie die
Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine d-3-Alkylsulfonyl-C^-alkoxycarbonyl-, C1-3-Alkoxy-C2.4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl- oder ReCO- O-(RfCRg)-O-CO-Gruppe, in der Re eine Cι-8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl- oder Phenyl- d-3-alkylgruppe,
Rf ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, C5.7-CycloaIkyl- oder Phenylgruppe und
Rg ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl- oder ReCO-0-(RfCRg)-O-Gruppe, in der Re bis Rg wie vorstehend erwähnt definiert sind, darstellen,
wobei zusätzlich für eine Aminogruppe die Phthaümidogruppe in Betracht kommt, wobei die vorstehend erwähnten Esterreste ebenfalls als in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe verwendet werden können.
Die zuvor beschriebenen Reste und Substituenten können in der beschriebenen Weise ein- oder mehrfach mit Fluor substituiert sein. Bevorzugte fluorierte Alkylreste sind Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl. Bevorzugte fluorierte Alkoxyreste sind Fluormethoxy, Difluormethoxy und Trifluormethoxy. Bevorzugte fluorierte Alkylsulfinyl- und Alkylsulfonylgruppen sind Trifluormethylsulfinyl und Trifluormethylsulfonyl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können Säuregruppen besitzen, hauptsächlich Carboxylgruppen, und/oder basische Gruppen wie z.B. Aminofunktionen. Verbindungen der allgemeinen Formel I können deshalb als innere Salze, als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäure oder organischen Säuren (wie beispielsweise Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Essigsäure) oder als Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen wie Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden oder Carbonaten, Zink- oder Ammoniumhydroxiden oder organischen Aminen wie z.B. Diethylamin, Triethylamin, Triethanolamin u.a. vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter Anwendung im Prinzip bekannter
Syntheseverfahren erhältlich. Bevorzugt werden die Verbindungen nach den nachfolgend näher erläuterten erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren erhalten.
In den beiden nachfolgenden Reaktionsschemata A und B wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen A.5 und B.5 dargestellt, wobei R1 , R2, X, Y, Z, W, A und B eine der zuvor beschriebenen Bedeutungen aufweisen. Hai bedeutet Chlor, Brom oder lod, insbesondere Brom oder lod, besonders bevorzugt lod.
Gemäß Reaktionsschema A wird die Halogenverbindung A.1 mit der Aikinverbindung A.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt.
Eine hierbei bevorzugte Menge an Kupfer(l)iodid liegt im Bereich von 1 bis 15 mol%, insbesondere von 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2CI2, Pd(CH3CN)2CI2, Pd(dppf)CI2. Der Palladium-Katalysator wird vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 15 mol%, insbesondere 5 bis 10 mol% bezogen auf das Edukt A.1 eingesetzt. Geeignete Basen sind insbesondere Amine, wie beispielsweise Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, sowie Cs2CO3. Die Base wird vorzugsweise mindestens in equimolarer Menge bezogen auf das Edukt A.1 , im Überschuss oder auch als Lösungsmittel eingesetzt. Des weiteren sind geeignete Lösungsmittel Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische. Die Umsetzung erfolgt in einem Zeitraum von etwa 2 bis 24 Stunden in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Die erhaltene Aikinverbindung A.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind dem Fachmann als solche bekannt. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen üblicherweise in einem Bereich von 0 bis 30°C. Die das Methans ulfonat-Derivat A.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat A.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H- NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Besitzt das Amin H-NR1R2 eine weitere primäre oder sekundäre Aminfunktion, so wird diese vorteilhaft vorher mit einer Schutzgruppe versehen, die nach beendeter Reaktion unter Verwendung literaturbekannter Verfahren wieder abgespalten werden kann. Das so erhaltene Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in die Salzform überführt werden . Ein hierbei bevorzugtes molares Verhältnis des Derivats A.4 zur Aminverbindung liegt im Bereich von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Ether, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, einschließlich deren Gemische.
Die Umsetzung zum Produkt A.5 erfolgt vorteilhaft in einem Temperaturbereich von etwa 20 bis 90°C.
Reaktionsschema A:
HO-X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (A.1) (A.2)
Cul [Pd]
HO-X-Y — C-≡C-W-A-B (A.3)
Figure imgf000046_0001
MsO-X-Y -C ≡C-W-A-B (A.4)
HNR1R2
.W
R'R N — X-Y-C≡C-W-A-B (A.5) Gemäß Reaktionsschema B wird die Halogenverbindung B.2 mit der Aikinverbindung B.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(I)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden.
Die erhaltene Aikinverbindung B.3 wird direkt oder nach vorheriger Aufreinigung mit Methansulfonsäurechlorid zum Methans ulfonat-Derivat B.4 umgesetzt. Die hierbei einzuhaltenden Reaktionsbedingungen sind wiederum dem zu Schema A Gesagtem zu entnehmen.
Die das Methansulfonat-Derivat B.4 enthaltende Reaktionslösung oder das aufgereinigte Methansulfonat-Derviat B.4, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit einem Amin H- NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 umgesetzt und anschließend gegebenenfalls aufgereinigt. Auch hier finden die Ausführungen zu Schema A Anwendung.
Reaktionschema B:
HO-X-Y-Z-C≡C-H + Hal-A-B
(B.1) (B.2)
Cul [Pd]
HO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.3)
Figure imgf000048_0001
MsO-X-Y-Z- C≡C-A-B (B.4)
Figure imgf000048_0002
r-,2 R R N— X-Y-Z- C≡C-A-B (B.5)
Gemäß dem weiteren Reaktionsschema C wird die Halogenverbindung C.1 mit der Aikinverbindung C.2 in einem molaren Verhältnis von etwa 1 ,5 : 1 bis 1 : 1 ,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt C.3 umgesetzt. Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, können den Erläuterungen zu Reaktionsschema A entnommen werden. Reaktionsschema C:
R'R'N— X-Y-Hal + H-C≡C-W-A-B (C1) (C.2)
Cul [Pd]
R1R2N- X-Y-C-≡C-W-A-B (C.3)
Eine hierzu alternative Synthese ist in dem Reaktionsschema D dargestellt. Hiernach wird die Halogenverbindung D.2 mit der Aikinverbindung D.1 in einem molaren Verhältnis von etwa 1,5 1 bis 1 : 1,5 unter Schutzgasatmosphäre in Gegenwart eines geeigneten Palladium- Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel unmittelbar zu dem Produkt D.3 umgesetzt. Auch hier sind die Angaben zu geeigneten Reaktionsbedingungen, einschließlich Katalysatoren, Basen und Lösungsmitteln, den Erläuterungen zu Reaktionsschema A zu entnehmen.
Reaktionsschema D:
R1R2N— X-Y-Z- C≡C-H + Hal-A-B
(D.1 ) (D.2)
Cul [Pd]
.1 r-ι2 R'R M-X-Y-Z- C≡C-A-B (D.3)
Die Umsetzungen gemäß der Schemata A, B, C und D sind besonders vorteilhaft mit den entspechenden lod-Verbindungen A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 durchzuführen. Für den Fall, dass Hai in den Verbindungen A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 Brom bedeutet, ist es vorteilhaft diese zuvor in die entsprechende lodverbindung zu überführen. Ein hierbei besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Aryl-Finkelstein-Reaktion (Klapars, Artis; Buchwald , Stephen L.. Copper-Catalyzed Halogen Exchange in Aryl Halides: An Aromatic Finkelstein Reaction. Journal of the American Chemical Society (2002), 124(50), 14844-14845). So kann beispielsweise die Halogenverbindung A.1, B.2, C.1 bzw. D.2 mit Natriumiodid in Gegenwart von rs ,Λ/'-Dimethyl-ethylendiamin und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zur entsprechenden lodverbindung umgesetzt werden. Ein hierbei vorteilhaftes molaren Verhältnis der Halogenverbindung zu Natriumiodid ist 1 : 1 ,8 bis 1 : 2,3. Λ/,A/'-Dimethyl-ethylendiamin wird vorteilhaft in einem molaren Verhältnis von 10 bis 30 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2 eingesetzt. Bevorzugte Mengen an Kupfer(l)iodid liegen im Bereich von 5 bis 20 mol% bezogen auf die Halogenverbindung A.1 , B.2, C.1 bzw. D.2. Ein hiebei geeignetes Lösungsmittel ist beispielsweise 1 ,4-Dioxan. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von etwa 20 bis 110°C. Die Umsetzung ist nach 2 bis 72 Stunden im wesentlichen beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorteilhaft auch nach den in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verfahren zugänglich, wobei diese h ierzu auch mit dem Fachmann beispielsweise aus der Literatur bekannten Verfahren kombiniert werden können.
Stereoisomere Verbindungen der Formel (I) lassen sich prinzi iell nach üblichen Methoden trennen. Die Trennung der jeweiligen Diastereomeren gelingt auf Grund ihrer unterschiedlichen physikochemischen Eigenschaften, z.B. durch fraktionierte Kristallisation aus geeigneten Lösemitteln, durch Hochdruckflüssigkeits- oder Säulenchromatographie unter Verwendung chiraler oder bevorzugt achiraler stationärer Phasen.
Die Trennung von unter die allgemeine Formel (I) fallenden Racematen gelingt beispielsweise durch HPLC an geeigneten chiralen stationären Phasen (z. B. Chiral AGP, Chiralpak AD). Racemate, die eine basische oder saure Funktion enthalten, lassen sich auch über die diastereomeren, optisch aktiven Salze trennen, die bei Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure, beispielsweise (+)- oder (-)-Weinsäure, (+)- oder (-)-Diacetylweinsäure, (+)- oder (-)- Monomethyltartrat oder (+)-Camphersulfonsäure, bzw. einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit (R)-(+)-1-Phenylethylamin, (S)-(-)-1-Phenylethylamin oder (S)-Brucin, entstehen.
Nach einem üblichen Verfahren zur Isomerentrennung wird das Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer der vorstehend angegebenen optisch aktiven Säuren bzw. Basen in äquimolarer Menge in einem Lösemittel umgesetzt und die erhaltenen kristallinen, diastereomeren, optisch aktiven Salze unter Ausnutzung ihrer verschiedenen Löslichkeit getrennt. Diese Umsetzung kann in jeder Art von Lösemitteln durchgeführt werden, solange sie einen ausreichenden Unterschied hinsichtlich der Löslichkeit der Salze aufweisen. Vorzugsweise werden Methanol, Ethanol oder deren Gemische, beispielsweise im Volumenverhältnis 50:50, verwendet. Sodann wird jedes der optisch aktiven Salze in Wasser gelöst, mit einer Base, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder mit einer geeigneten Säure, beispielsweise mit verdünnter Salzsäure oder wässeriger Methansulfonsäure, vorsichtig neutralisiert und dadurch die entsprechende freie Verbindung in der (+)- oder (-)-Form erhalten.
Jeweils nur das (R)- oder (S)-Enantiomer bzw. ein Gemisch zΛ/veier optisch aktiver, unter die allgemeine Formel (I) fallender diastereomerer Verbindungen wird auch dadurch erhalten, dass man die oben beschriebenen Synthesen mit jeweils einer geeigneten (R)- bzw. (S)- konfigurierten Reaktionskomponente durchführt.
Wie vorstehend genannt, können die Verbindungen der Formel (I) in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung, in ihre physiologisch und pharmakologisch verträglichen Salze überführt werden. Diese Salze können einerseits als physiologisch und pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen. Andererseits kann die Verbindung der Formel (I) im Falle von acidisch gebundenem Wasserstoff durch Umsetzung mit anorganischen Basen auch in physiologisch und pharmakologisch verträgliche Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallkationen als Gegenion überführt werden. Zur Darstellung der Säureadditionssalze kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Ferner können Mischungen der vorgenannten Säuren eingesetzt werden. Zur Darstellung der Alkali- und Erdalkalimetallsalze der Verbindung der Formel (I) mit acidisch gebundenem Wasserstoff kommen vorzugsweise die Alkali- und Erdalkaühydroxide und - hydride in Betracht, wobei die Hydroxide und Hydride der Alkalimetalle, insbesondere des Natriums und Kaliums bevorzugt, Natrium- und Kaliumhydroxid besonders bevorzugt sind.
Die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, besitzen eine Wirkung als Antagonisten des MCH-Rezeptors, insbesondere des MCH-1 Rezeptors, und zeigen gute Affinitäten in MCH- Rezeptorbindungsstudien. Pharmakologische Testsysteme für IvlCH-antagonistische Eigenschaften werden im nachfolgenden experimentellen Teil beschrieben.
Als Antagonisten des MCH-Rezeptors sind die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft als pharmazeutische Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten geeignet, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen. Generell weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität, eine gute orale Absorbierbarkeit und intracerebrale Transitivität, insbesondere Himgängigkeit, auf.
Daher sind MCH-Antagonisten, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung aufweisen, besonders bei Säugetieren, wie beispielsweise Ratten, Mäusen, Meerschweinchen, Hasen, Hunden, Katzen, Schafen, Pferden, Schweinen, Rindern, Affen sowie Menschen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet.
Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, sind insbesondere metaboüsche Störungen, wie beispielsweise Adipositas, und Essstörungen, wie beispielsweise Bulimie, einschließlich Bulimie nervosa. Die Indikation Adipositas umfasst vorallem exogener Adipositas, hyperinsulinärer Adipositas, hyperplasmischer Adipositas, hyperphysealer Adipositas, hypoplasmischer Ad ipositas, hypothyroider Adipositas, hypothalamischer Adipositas, symptomatischer Adipositas, infantiler Adipositas, Oberkörperadipositas, alimentärer Adipositas, hypogonadaler Adipositas, zentraler Adipositas. Des weiteren sind in diesem Indikationsumfeld auch Cachexia, Anorexie und Hyperphagia zu nennen.
Erfindungsgemäße Verbindungen können insbesondere geeignet sein, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen.
Darüber hinaus können zu den Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, auch Hyperlipidämie, Cellulitis,
Fettakkumulation, maligne Mastocytose, systemische Mastocytose, emotionale Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen zählen.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind auch als Wirkstoffe zur Prophylaxe und/oder Behandlung weiterer Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere solcher die mit Adipositas einhergehen, wie beispielsweise von Diabetes, Diabetes melütus, insbesondere Typ II Diabetes, Hyperglykämie, insbesondere chronischer Hyperglykämie, diabetischen Kom likationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, etc., Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet.
Erfindungsgemäße MCH Antagonisten und Formulierungen können vorteilhaft in Kombination mit einer alimentären Therapie, wie beispielsweise einer alimentären Diabetes-Therapie, und Übung eingesetzt werden.
Ein weiteres Indikationsgebiet, für das die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft geeignet sind, ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, wobei die überaktive Blase und der Harndrang mit oder nicht mit benigner Prostatahyperplasie in Verbindung zu stehen brauchen.
Allgemein sind die erfindungsgemäßen Verbindungen potentiell geeignet, Abhängigkeiten, wie beispielsweise Alkohol- und/oder Nikotinabhängigkeit, und/oder Entzugssymptorne, wie beispielsweise eine Gewichtszunahme bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern , vorzubeugen und/oder zu behandeln. Unter "Abhängigkeit" wird hier allgemein ein unwiderstehlicher Drang, ein Suchtmittel einzunehmen und/oder bestimmte Handlungen auszuführen, ins esondere um entweder ein Gefühl des Wohlbefindens zu erzielen oder um Missempfindungen auszuschalten, verstanden. Insbesondere wird hier unter "Abhängigkeit" eine Suchtmittel-Abhängigkeit verstanden. Unter "Entzugssymptomen" werden hier allgemein Symptome verstanden, die beim Entzug von Suchtmitteln bei von einer oder mehreren solcher Suchtmitteln abhängigen Patienten auftreten oder auftreten können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere potentiell als Wirkstoffe zur Reduzierung oder zum Beenden des Konsums von Tabak, zur Behandlung oder Vorbeugung einer Nikotin-Abhängigkeit und/oder zu r Behandlung oder Vorbeugung von Nikotin Entzugssymptomen, zur Reduzierung des Verlangens nach Tabak und/oder Nikotin und allgemein als Mittel gegen das Rauchen geeignet. V eiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen nützlich sein, um der bei der Nikotinentwöhnung von Rauchern typischen Gewichtszunahme vorzubeugen oder diese zumindest zu reduzieren. Die Substanzen können weiterhin als Wirkstoffe geeignet sein, die das Verlangen auf und/oder einen Rückfall in eine Abhängigkeit von Suchtmitteln verhindern oder zumindest reduzieren. Unter Suchtmittel werden insbesondere aber nicht ausschließlich psycho-motorisch aktive Substanzen, wie Betäubungsmittel oder Rauschdrogen, insbesondere Alkohol, Nikotin, Kokain, Amphetamin, Opiate, Benzodiazepine und Barbiturate verstanden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser oder subcutaner Gabe 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,01 bis 5 mg/kg Körpergewicht, und bei oraler, nasaler oder inhalativer Gabe 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, wie sie nachfolgend näher beschrieben werden, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Äthanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylengiykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien einarbeiten.
Neben Arzneimitteln umfasst die Erfindung auch Zusammensetzungen, enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Alkin-Verbindung und/ oder ein erfindungsgemäßes Salz neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise auch Lebensmittel, die fest oder flüssig sein können, sein, in die die erfindungsgemäße Verbindung eingearbeitet ist.
Für die oben erwähnten Kombinationen kommen als weitere Wirksubstanzen insbesondere solche in Betracht, die beispielsweise die therapeutische Wirksamkeit eines erfindungsgemäßen MCH-Antagonisten im Hinblick auf eine der genannten Indikationen verstärken und/oder die eine Reduzierung der Dosierung eines erfindungsgemäßen MCH- Antagonisten erlauben. Vorzugsweise sind ein oder mehrere weiteren Wirksubstanzen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
- Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes,
- Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen, - Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis, - Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen,
- Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen. Nachfolgend werden die zuvor genannten Wirkstoffklassen anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiele von Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes sind I nsulin Sensibiiisatoren, Insulin Sekretionsbeschleuniger, Biguanide, Insuline, α-Glucosidase Inhibitoren, ß3 Adreno Rezeptor Agonisten.
Insulin Sensibiiisatoren umfassen Glitazone, insbesondere Pioglitazone und seine Salze (vorzugsweise Hydrochloride), Troglitazone, Rosigütazone und seine Salze (vorzugsweise Maleate), JTT-501 , GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R- 119702, GW-1929.
Insulin Sekretionsbeschleuniger umfassen Sulfonylhamstoffe, wie beispielsweise Tolbutamide, Chlorpropamide, Tolzamide, Acetohexamide, Glyclopyramide und seine Ammonium-Salze, Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride. Weitere Beispiele von Insulin Sektretionsbeschleunigem sind Repagünide, Nateglinide, Mitiglinide (KAD-1229), JTT- 608.
Biguanide umfassen Metformin, Buformin, Phenformin.
Insuline umfassen aus Tieren, insbesondere Rindern oder Schweinen, gewonnene Insuline, halbsynthetische Human-Insuline, die enzymatϊsch aus tierisch gewonnenem Insulin synthetisiert werden, Human-Insulin, das gentechnologisch, beispielsweise aus Escherichia coli oder Hefen, erhalten wird. Ferner wird a ls Insulin Insulin-Zink (enthaltend 0,45 bis 0,9 Gewichtsprozent Zink) und Protamin-Insulin-Zink erhältlich aus Zinkchlorid, Protaminsulfat und Insulin, verstanden. Darüber hinaus kann Insulin aus Insulin- Fragmenten oder Derivaten (beispielsweise INS-1 , etc.) erhalten werden.
Insulin kann auch unterschiedliche Arten umfassen, beispielsweise bezüglich der Eintrittszeit und Dauer der Wirkung ("ultra immediate action type", "immediate action type", "two phase type", "intermediate type", "prolonged action type", etc.), die in Abhängigkeit vom pathologischen Zustand der Patienten ausgewählt werden. α-Glucosidase Inhibitoren umfassen Acarbose, Voglibose, Miglitol, Emigütate. ß3 Adreno Rezeptor Agonisten umfassen AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Diabetes umfassen Ergoset, Pramlintide, Leptin, BAY-27-9955 sowie Glykogen Phosphorylase Inhibitoren, Sorbitol Dehydrogenase Inhibitoren, Protein Tyrosin Phosphatase 1 B Inhibitoren, Dipeptidyl Protease Inhibitoren, Glipizid, Glyburide.
Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen beispielsweise Aldose Reduktase Inhibitoren, Glykations Inhibitoren, Protein Kinase C Inhibitoren, DPPIV Blocker, GLP-1 oder GLP-1 Analoge, SGLT-2 Inhibitoren. Aldose Reduktase Inhibitoren sind beispielsweise Tolrestat, Epalrestat, Imirestat, Zenarestat, SNK-860, Zopolrestat, ARI-50i, AS-3201.
Ein Beispiel eines Glykations Inhibitors ist Pimagedine. Protein Kinase C Inhibitoren sind beispielsweise NGF, LY-333531.
DPPIV Blocker sind beispielsweise LAF237 (Novartis), MK431 (Merck) sowie 815541 , 823093 und 825964 (alle GlaxoSmithküne). GLP-1 Analoge sind beispielsweise Liraglutide (NN2211 ) (NovoNordisk), CJC1131 (Conjuchem), Exenatide (Amlyin).
SGLT-2 Inhibitoren sind beispielsweise AVE-2268 (Aventis) und T-1095 (Tanabe, Johnson&Johnson).
Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung diabetischer Komplikationen umfassen Alprostadil, Thiapride Hydrochlorid, Cilostazol, Mexiletine Hydrochlorid, Ethyl eicosapentate, Memantine, Pimagedine (ALT-711).
Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise andere als MCH-Antagonisten, umfassen Lipase Inhibitoren und Anorektika.
Ein bevorzugtes Beispiel eines Lipase Inhibitors ist Orlistat. Beispiele bevorzugter Anorektika sind Phentermin, Mazindol, Dexfenfluramine, Fluoxetine, Sibutramine, Baiamine, (S)-Sibutramine, SR-141716, NGD-95-1. Andere als die zuvor genannten Wirkstoffe zur Behandlung von Adipositas umfassen Lipstatin.
Ferner werden für die Zwecke dieser Anmeldung zu der Wirkstoffgruppe der Anti- Adipositas-Wirkstoffe auch die Anorektika gezählt, wobei die ß3 Agonisten, thyromimetische Wirkstoffe und NPY Antagonisten hervorzuheben sind. Der Umfang der hierbei als bevorzugte Anti-Adipositas oder anorektische Wirkstoffe in Frage kommenden Substanzen wird durch folgende weitere Liste beispielhaft angegeben: Phenylpropanolamin, Ephedrin, Pseudoephedrin, Phentermin, ein Cholecystokinin-A (nachfolgend als CCK-A bezeichnet) Agonist, ein Monoamin Wiederaufnahme (reuptake)- Inhibitor (wie beispielsweise Sibutramine), ein sympathomimetischer Wirkstoff, ein serotonerger Wirkstoff (wie beispielsweise Dexfenfluramine, Fenfluramine, oder ein 5- HT2C Agonist wie BVT.933 oder APD356, oder Duloxetine), ein Dopamin-Agonist (wie beispielsweise Bromocriptine oder Pramipexol), ein Melanocyten-stimulierender Hormonrezeptor Agonist oder Mimetikum, ein Analog zum Melanocyten-stimulierenden Hormon, ein Cannabinoid-Rezeptor Antagonist (Rimonabant, ACOMPLIA TM), ein MCH Antagonist, das OB Protein (nachfolgend als Leptin bezeichnet), ein Leptin Analog, ein Fettsäuresynthase (FAS) Antagonist, ein Leptin Rezeptor Agonist, ein Galanin Antagonist, ein Gl Lipase Inhibitor oder Verminderer (wie beispielsweise Orüstat). Weitere Anorektika umfassen Bombesin Agonisten, Dehydroepiandrosteron oder seine Analoga, Glucocorticoid Rezeptor Agonisten und Antagonisten, Orexin Rezeptor Antagonisten, Urocortin Bindungsprotein Antagonisten, Agonisten des Glukogon ähnlichen Peptid-1 Rezeptors, wie beispielsweise Exendin, AC 2993, CJC-1 131, ZP10 oder GRT0203Y, DPPIV Hemmer und ciliäre neurotrophe Faktoren, wie beispielsweise Axokine. Zudem sind in diesem Zusammenhang Therapieformen zu erwähnen, die durch Steigerung der Fettsäureoxidation in peripherem Gewebe zu Gewichtsverlust führen, wie beispielsweise Hemmer der Acetyl-CoA Carboxylase.
Wirkstoffe zur Behandlung von Bluthochdruck umfassen Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms, Kalzium Antagonisten, Kalium-Kanal Öffner, Angiotensin II Antagonisten.
Inhibitoren des Angiotensin umwandelnden Enzyms umfassen Captopril, Enalapril, Alacepril, Delapril (Hydrochloride), Lisinopril, Imidapril, Benazepril, Cilazapril, Temocapril, Trandoiapril, Manidipine (Hydrochloride).
Beispiele von Kalzium Antagonisten sind Nifedipine, Amlodipine, Efonidipine, Nicardipine. Kalium-Kanal Öffner umfassen Levcromakalim, L-27152, AL0671, NIP-121.
Angiotensin II Antagonisten umfassen Telmisartan, Losartan, Candesartan Cilexetil, Valsartan, Irbesartan, CS-866, E4 77.
Wirkstoffe zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen HMG- CoA Reduktase Inhibitoren, Fibrat-Verbindungen. HMG-CoA Reduktase Inhibitoren umfassen Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Lipantil, Cerivastatin, Itavastatin, ZD-4522 und deren Salze.
Fibrat-Verbindungen umfassen Bezafibrate, Clinofibrate, Clofibrate, Simfibrate.
Wirkstoffe zur Behandlung von Dyslipidemia, einschließlich Arteriosklerose, umfassen z.B. Medikamente die den HDL Speigel erhöhen, wie z.B. Nikotinsäure und deren Derivate bzw. Zubereitungen, wie z.B Niaspan, sowie Agonisten des Nikotinsäurerezeptors.
Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis umfassen NSAIDs (non-steroidal antünflammatory drugs), insbesondere COX2-lnhibitoren, wie beispielsweise Meloxicam oder Ibuprofen.
Wirkstoffe zur Behandlung von Angstzuständen umfassen Chlordiazepoxide, Diazepam, Oxazolam, Medazepam, Cloxazolam, Bromazepam, Lorazepam, Alprazolam, Fludiazepam.
Wirkstoffe zur Behandlung von Depressionen umfassen Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Paroxetine, Sertraline.
Die Dosis für diese Wirksubstanzen beträgt hierbei zweckmäßigerweise 1/5 der üblicherweise empfohlenen niedrigsten Dosierung bis zu 1/1 der normalerweise empfohlenen Dosierung.
In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung auch die Verwendung mindestens einer erfindungsgemäßen Alkin-Verbindung und/ oder eines erfindungsgemäßen Salzes zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers. Diese Verwendung beruht insbesondere darauf, dass erfindungsgemäße Verbindungen geeignet sein können, den Hunger zu reduzieren, Appetit zu zügeln, das Essverhalten zu kontrollieren und/oder ein Sättigungsgefühl hervorzurufen. Das Essverhalten wird vorteilhaft dahingehend beeinflusst, dass die Nahrungsaufnahme reduziert wird. Daher finden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft Anwendung zur Reduzierung des Körpergewichts. Eine weitere erfindungsgemäße Verwendung ist das Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts, beispielsweise in Menschen, die zuvor Maßnahmen zur Gewichtsreduzierung ergriffen hatten und anschließend an einer Beibehaltung des reduzierten Körpergewichts interessiert sind. Gemäß dieser Ausführungsform handelt es sich vorzugsweise um eine nicht-therapeutische Verwendung. Solch eine nicht-therapeutische Verwendung kann eine kosmetische Anwendung, beispielsweise zur Veränderung der äußeren Erscheinung, oder eine Anwendung zur Verbesserung der Allgemeinbefindens sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise für Säugetiere, insbesondere Menschen, nicht-therapeutisch verwendet, die keine diagnostizierten Störungen des Essverhaltens, keine diagnostizierte Adipositas, Bulimie, Diabetes und/ oder keine diagnostizierten Miktionsstörungen, insbesondere Harninkontinenz aufweisen. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur nicht-therapeutischen Verwendung für Menschen geeignet, deren Körpergewichtsindex (BMI = body mass index), der als das in Kilogramm gemessene Körpergewicht geteilt durch die Körpergröße (in Metern) im Quadrat definiert ist, unterhalb des Wertes 30, insbesondere unterhalb 25, liegt.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Vorbemerkungen: Für hergestellte Verbindungen liegen in der Regel IR-, 1 H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, werden RrWerte unter Verwendung von DC-Fertig platten Kieselgel 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt.
Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten RrWerte werden unter Verwendung von DC- Fertigplatten Alurniniumoxid 60 F254 (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei NH3-Lösungen beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von NH3 in Wasser. Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angebenen Konzentrationen.
Bei den asymmetrischen Dihydroxyüerungen werden der von der Firma Aldrich vertriebene „AD- Mix Alpha" (Artikelnummer: 39,275-8) und „AD-Mix-Beta" (Artikelnummer: 39,276-6) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35-70 my) verwendet. Zu chromatographischen Reinigungen wird Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63-200 μm, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. Die angegebenen HPLC-Daten werden unter nachstehend angeführten Parametern gemessen: Analytische Säulen: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 4.6 x 75 mm; Säulentemperatur: 30°C; Fluss: 0.8 mL / min; Injektionsvolumen: 5 μL; Detektion bei 254 nm (Methoden A, B und C)
Methode A:
Figure imgf000060_0001
Präparative Säule: Zorbax-Säule (Agilent Technologies), SB (Stable Bond) - C18; 3.5 μm; 30 x 100 mm; Säulentemperatur: Raumtemperatur; Fluss: 30 mL / min; Detektion bei 254 nm. Bei präparativen HPLC-Reinigungen werden in der Regel die gleichen Gradienten verwendet, die bei der Erhebung der analytischen HPLC-Daten benutzt wurden. Die Sammlung der Produkte erfolgt massengesteuert, die Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Temperaturen werden in Grad Celsius (°C) angegeben; Zeiträume werden in der Regel in Minuten (min), Stunden (h) oder Tage (d) angegeben.
Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Enantiomere handelt oder ob partielle oder gar völlige Racemisierung eingetreten ist.
Vorstehend und nachfolgend werden die folgenden Abkürzungen verwendet: abs. absolut
CDI Carbonyldiimidazol
Cyc Cyclohexan
DCM Dichlormethan
DIPE Diisopropylether
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid dppf 1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
EtOAc Essigsäureethylester
EtOH Ethanol i. vac. im Vakuum
MeOH Methanol
MTBE Methyl-tert-butylether
PE Petrolether
RT Raumtemperatur (ca. 20°C)
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid-hydrat
THF Tetrahydrofuran verd. verdünnt
_- =. kennzeichnet die Bindungsstelle eines Rests
Amin A1
(3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Figure imgf000061_0001
A1a 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid
Zu einer Lösung von 10.0 g (65.94 mmol) 4-Trifluormethyl-pyridin in 40 mL Acetonitril wird eine Lösung von 7.59 mL (65.94 mmol) Benzylchlohd in 10 mL Acetonitril zugegeben und das Gemisch 2 h bei 80 °C gerührt. Weitere 1.5 mL Benzylchlorid werden zugegeben und das Gemisch 22 h bei 80 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und mit MTBE versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit MTBE gewaschen, i. vac. getrocknet und im Exsikkator gelagert.
Ausbeute: 14.48 g (80% d. Theorie) Cι3H11F3N * CI (M= 273.681) ber.: Molpeak (M+H)+: 238 gef.: Molpeak (M+H)+: 238
A1 b 1 -Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Zu einer Lösung von 14.48 g (52.91 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-pyridiniumchlorid in 100 mL EtOH wird unter starker Kühlung bei 0 °C portionsweise 3.0 g (79.36 mmol) NaBH4 zugegeben, anschliessend die Kühlung entfernt und das Reaktionsgemisch 1.5 h bei 14 °C gerührt. Unter Kühlung werden innerhalb von 30 min 50 mL Wasser und anschliessend 50 mL
EtOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 min gerührt, die entstandenen
Suspension filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 11.12 g (92% d. Theorie) C13H14F3N (M= 241.252) ber.: Molpeak (M+H)+: 242 gef.: Molpeak (M+H)+: 242
HPLC-MS: 3.60 min (Methode B)
A1 c (3S,4R)-1 -Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol 43.80 g AD-Mix-Beta werden in 3 L tert-Butanol/Wasser (1 :1 ) vorgelegt und 20 min bei RT gerührt. Das Gemisch wird auf 0 °C gekühlt, 2.97 g (31.25 mmol) Methansulfonamid und 7.54 g (31.25 mmol) 1-Benzyl-4-trifluormethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin werden zugegeben, das Kühlbad entfernt und 8 d bei RT gerührt. Weitere 22 g AD-Mix-Beta und 1.5 g Methansulfonamid werden zugegeben und erneut 7 d bei RT gerührt. 11.2 g Natriumsulfit werden zugegeben und 1 h gerührt. 200 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung werden zugegeben und die wässrige Phase mit DCM erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC-MS (Grom-Sil 120 ODS 4, 10 μm, Gradient 0.15% Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 90:10 → 10:90 in 10 Min) gereinigt. Die Eluate werden vereinigt, i. vac. eingeengt und mit 100 mL halbgesättigte NaHCO3-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 1.51 g (17% d. Theorie) C13H16F3NO2 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 2:1)
A1 d (3S,4R)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol Ein Gemisch von 1.50 g (5.45 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol und
170 mg Pd/C (10%) in 17 mL MeOH wird bei RT und 3 bar Wasserstoffdruck 5 h hydriert. Der
Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat i. vac. eingeengt.
Ausbeute: 910 mg (90% d. Theorie)
C6H10F3NO2 (M= 185.144) ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186
RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
Amin A2
(3R,4S)-4-Trifluormethyl-piperidin -3,4-diol
Figure imgf000063_0001
A2a (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1c ausgehend von Zwischenprodukt A1 b und AD-Mix-Alpha erhalten. Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS gereinigt. Ausbeute: 1.09 g (16% d. Theorie) C13H16F3N02 (M= 275.267) ber.: Molpeak (M+H)+: 276 gef.: Molpeak (M+H)+: 276 HPLC-MS: 3.70 min (Methode A)
A2b (3R-4S)-4-Trifluormethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend aus (3R,4S)-1-Benzyl-4-trifluormethyl-piperidin-3,4- diol erhalten.
Ausbeute: 665 mg (91% d. Theorie)
Figure imgf000063_0002
ber.: Molpeak (M+H)+: 186 gef.: Molpeak (M+H)+: 186
RrWert: 0.35 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 7:3:0.3)
Amin A3 (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
Figure imgf000063_0003
A3a 1 -Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin Das Produkt wird analog A1 b ausgehend von 10.0 g (45.5 mmol) 1-Benzyl-4-methyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 7.15 g (84% d. Theorie) C13H17N (M= 1 87.281) ber.: Molpeak (M+H)+: 188 gef.: Molpeak (M+H)+: 188 RrWert: O.95 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A3b (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
Unter Stickstoffatmophäre werden 14 g AD-Mix-Alpha in 50 mL Wasser und 50 mL tert-Butanol vorgelegt und die Mischung 20 min bei RT gerührt. Anschliessend wird auf 0°C gekühlt, 0.95 g (10.0 mmol) Methansulfonsäureamid und 1.87 g (10.0 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin zugegeben, das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch 24 h bei RT gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden 3.5 g Natriumsulfit zugegeben und 1 h nachgerührt. Man versetzt mit 200 mL DCM und 200 mL gesättigter NaHCO3-Lösung, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 100 mL KHSO4-Lösung. Die wässrige Phase wird mit gesättigter K2CO3-Lösung alkalisch gestellt, mit 200 mL EtOAc extrahiert und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird das Rohprodukt ch romatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1) gereinigt. Ausbeute: 1.23 g (56% d. Theorie) C13H19N02 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: O.56 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1 )
A3c (3R,4S)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 1.23 g (5.57 mmol) (3R,4S)-1 -Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 730 mg (quant. Ausbeute)
C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 HPLC-MS: 0.93 min (Methode C)
Amin A4
(3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-diol
Figure imgf000064_0001
A4a (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 5.0 g (26.7 mmol) 1-Benzyl-4-methyl-1, 2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 4.68 g (79% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M+H)+: 222 RrWert: 0.54 (Kieselgel, Et0Ac/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A4b (3S,4R)-4-Methyl-piperidin-3,4-d iol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 4.68 g (21.14 mmol) (3S,4R)-1-Benzyl-4-methyl- piperidin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 2.33 g (84% d. Theorie)
C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M+H)+: 132 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1 )
Amin A5 (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol
Figure imgf000065_0001
A5a 1-Benzyl-4-ethyl-pyridiniumchlorid
Das Produkt wird analog A1a ausgehend von 100 mL (933 mmol) 4-Ethylpyridin erhalten.
Ausbeute: 143 g (66% d. Theorie)
C14H16N * CI (M= 233.736) ber.: Molpeak (M+H)+: 198 gef.: Molpeak (M+H)+: 198 RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A5b 1 -Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6-tetrahydro-pyridin
Das Produkt wird analog A1b ausgehend von 143 g (614 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl- pyridiniumchlorid erhalten. Ausbeute: 99 g (80% d. Theorie) C14H19N (M= 201.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 202 gef.: Molpeak (M+H)+: 202 RrWert: 0.91 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1 ) A5c (3S,4R)-1 -Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 14.37 g (71.4 mmol) 1-Benzyl-4-ethyl-1 ,2,3,6- tetrahydro-pyridin und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 11.46 g (68% d. Theorie) C14H21NO2 (M= 235.322) ber.: Molpeak (M+H)+: 236 gef.: Molpeak (M+H)+: 236 RrWert: 0.58 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 95:5:0.5)
A5d (3S,4R)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol Das Produkt kann analog A1d ausgehend von (3S,4R)-1-Benzyl-4-ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.
Analog zur beschriebenen Sequenz kann das Enantiomer (3R,4S)-4-Ethyl-piperidin-3,4-diol erhalten werden.
Amin A6 cis-Pyrrolidin-3,4-diol
Figure imgf000066_0001
A6a 1 -Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol Zu einer Lösung von 10 mL (127 mmol) 2,5-Dihydro-1 H-pyrrol in 100 mL Acetonitril werden
14.6 mL (127 mmol) Benzylchlorid zugetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch auf 45°C erwärmt. Nach 1.5 h wird zur Suspension 300 mL MTBE gegeben, der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird chromatographisch (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3
19:1 :0.1 ) gereinigt. Ausbeute: 4.0 g (20% d. Theorie)
CnH13N (M= 159.228) ber.: Molpeak (M+H)+: 160 gef.: Molpeak (M+H)+: 160
RrWert: 0.60 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 19:1 :0.1)
A6b cis-1-Benzyl-pyrrolidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 4.0 g (25.1 mmol) 1-Benzyl-2,5-dihydro-1 H-pyrrol und AD-Mix-Beta erhalten. Ausbeute: 0.97 g (20% d. Theorie) C11Hι5NO2 (M= 193.242) ber.: Molpeak (M+H)+: 194 gef.: Molpeak (M-t-Hf: 194
RrWert: 0.15 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 9:1 :0.1)
A6c cis-Pyrrolidin-3,4-diol
Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 0.Ö7 g (5.04 mmol) cis-1-Benzyl-pyrroüdin-3,4-diol erhalten.
Ausbeute: 0.52 g (quant. Ausbeute) C4H9NO2 (M= 103.120) ber.: Molpeak (M+H)+: 104 gef.: Molpeak (M- -H)+: 104 RrWert: 0.05 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Amin A7 4-Hydroxymethyl-pipehdin-4-ol HO, N-H /\ . H0"
A7a 1 -Benzyl-4-hydroxymethyl-piperidin-4-ol
Das Produkt wird analog A3b ausgehend von 3.15 g (16.83 mmol) 1 -Benzyl-4-methylen- piperidin und AD-Mix-Alpha erhalten.
Ausbeute: 2.92 g (79% d. Theorie) C13H19NO2 (M= 221.296) ber.: Molpeak (M+H)+: 222 gef.: Molpeak (M-ι-H)+: 222
RrWert: 0.12 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH 3 9:1 :0.1)
A7b 4-Hydroxymethyl-piperidin-4-ol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 2.92 g (13.21 mmol) 1-Benzyl-4-hydroxymethyl- piperidin-4-ol erhalten.
Ausbeute: 1.88 g (quant. Ausbeute)
C6H13NO2 (M= 131.173) ber.: Molpeak (M+H)+: 132 gef.: Molpeak (M-ι-H)+: 132 RrWert: 0.06 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5) Amin A8
(S)-1-Pyrrolidin-2-yl-cyclopropanol
Figure imgf000068_0001
A8a 1 -((S)-1 -Benzyl-pyrroüdin-2-yl)-cyclopropanol Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 5.0 g (21.43 mmol) N-Benzyl-L-prolinethylester in 80 mL trockenem Diethylether werden zuerst langsam 6.91 mL (23.57 mmol) Titan(IV)-isopropoxid und dann 14.3 mL (42. 9 mmol, 3 M in Diethylether) Ethylmagnesiumbromid zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. A-nschliessend werden bei ca 10°C 5.4 mL (42.9 mmol) Bortrifluorid-Diethylether-Komplex zugesetzt und weitere 75 h bei RT gerührt. Unter Kühlen wird mit 50 mL 1 M NaOH versetzt, 1 h bei RT nachgerührt, mit 100 mL Diethylether versetzt, die organische Phase abgetrennt und über Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, EtOAc) gereinigt. Ausbeute: 0.745 g (16% d. Theorie) C14H19NO (M= 217.307) ber.: Molpeak (M+H)+: 218 gef.: Molpeak (M+H)+: 218 RrWert: 0.17 (Kieselgel, EtOAc)
A8b (S)-1-Pyrroüdin-2-yl-cyclopropanol Das Produkt wird analog A1d ausgehend von 745 mg (3.43 mmol) 1-((S)-1-Benzyl-pyrrolidin-2- yl)-cyclopropanol erhalten.
Ausbeute: 350 mg (80% d. Theorie)
C7H13NO (M= 127.184) ber.: Molpeak (M+H)+: 128 gef.: Molpeak (M+H)+: 128 RrWert: 0.10 (Kieselgel, EtOAc/MeOH/NH3 5:5:0.5)
Zwischenprodukt A9 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin
Figure imgf000068_0002
A9a 2,5-Dibrom-3-fluor-pyridin
Zu einer Lösung von 6.50 g (25.80 mmol) 2,5-Dibrom-pyridin-3-ylamin und 15 mL konz. HCI (180.62 mmol) in 15 mL Wasser wird bei -5 °C eine Lösung von 1.78 g (25.80 mmol) Natriumnitrit in 3.5 mL Wasser zugetropft und das Gemisch 30 min gerührt. Bei 0 °C werden 11.41 mL (77.41 mmol) Hexafluorphosphorsäure (60% in Wasser) zugegeben und das Gemisch 1 h bei 0 °C gerührt. Das gebildete Diazoniumsalz wird abfiltriert, mit kaltem Wasser, Isopropanol und Diethylether gewaschen und im Exsikkator i. vac. getrocknet. Petrolether (100- 140 °C) wird auf 90 °C erhitzt, das Diazoniumsalz wird portionsweise zugegeben und das Gemisch gerührt, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet werden kann. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung alkalisch gestellt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Na2CO3-Lösung und Wasser gewaschen, über gSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in DCM gelöst, über Kieselgel filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Ausbeute: 3.30 (51% d. Theorie) C5H2Br2FN (M= 254.883) ber.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (Br2) gef.: Molpeak (M+H)+: 253/255/257 (Br2) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 9:1)
A9b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor-pyridin
Unter einer Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 3.20 g (12.56 mmol) 2,5-Dibrom-3- fluor-pyridin, 5.22 mL Triethylamin (37.67 mmol), 59.8 mg (0.31 mmol) Cul und 220.3 mg (0.31 mmol) Bis-triphenylphosphan-paüadium(ll)-chlorid in 30 mL abs. THF bei 15 °C 2.62 mL (13.811 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und das Gemisch 2 h bei RT gerührt. Dann werden erneut 1 mL tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan zugegeben und 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Die organische Phase wird mit halbgesättigter NaHCO3-Lösung, 5% NH3-Lösung und Wasser gewaschen und über MgSO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 9:1 ) gereinigt. Ausbeute: 1.62 g (41 % d. Theorie) C13H17BrFNSi (M= 314.269) ber.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 314/316 (Br) HPLC-MS: 7.85 min (Methode B) A9c 2-[(tert-Butyl-dimethyI-siIanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.61 g (5.14 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-3-fluor- pyridin und 0.90 g (5.65 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 30 mL 1 ,4-Dioxan werden 10 mL MeOH, 10 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 94 mg (0.13 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 15 min unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter M aHCO3-Lösung gewaschen und über Na2SO getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographisch (Kieselgel, PE/DCM 1 :1) gereinigt. Ausbeute: 1.25 g (70% d. Theorie) C19H21CIFNSi (M= 345.913) ber.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 346/348 (CI) HPLC-MS: 8.83 min (Methode B)
A9d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-3-fluor-pyridin Zu einer Lösung von 1.25 g (3.61 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-et inyl]-5-(4-chlor- phenyl)-3-fluor-pyridin in 30 mL DCM wird bei RT 1.14 g (3.61 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Trocken- und Lösungsmittels wird der Rückstand mit PE verrührt, der Niederschlag abfiltriert, mit PE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 0.72 g (86% d. Theorie) C13H7CIFN (M= 231.653) ber.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 232/234 (CI) HPLC-MS: 5.81 min (Methode B)
Beispiel 1.1 ((S)-1-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2-yl)- methanol
Figure imgf000070_0001
1.1a (6-lod-1 -benzopyran-2-yl)-methanol
Zu einer Lösung von 1.64 g (10.00 mmol) 1-Benzopyran-2-yl-methanol und 1.40 g (5.50 mmol) lod in 15 mL DCM wird eine fein verriebene Mischung aus 4 g Kieselgel (0.2-0.5 mm) und 2.02 g (5.0 mmol) Eisen(lll)nitrat-nonahydrat zugegeben und 12 h bei RT gerührt. Weitere 5 g Kieselgel werden zugegeben und das Reaktionsgemisch i. vac. eingeengt. Säulenchromatographie (Kieselgel, PE/EtOAc 7:3) ergab das Produkt. Ausbeute: 1.80 g (62% d. Theorie) C^HnOs (M= 290.098) ber.: Molpeak (M+H)+: 290 gef.: Molpeak (M+H)+: 290 RrWert: 0.45 (Kieselgel, PE/EtOAc 4:1)
1.1 b 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyt]-pyridin
Unter einer Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 49.90 g (201.01 mmol) 2,5-
Dibrompyridin und 43.00 mL (225.57 mmol) tert-Butyl-ethinyl-dimethyl-silan in 500 mL abs. THF und 120 mL Triethylamin bei -7 °C 0.80 g (4.20 mmol) Cul und 2.90 g (4.13 mmol) Bis- triphenylphosphan-palladium(ll)-chlorid zugegeben und das Gemisch 30 min bei 0 °C gerü hrt.
Das Reaktionsgemisch wird 3.5 h bei RT gerührt, anschliessend filtriert und das Filtrat i. vac. eingeengt. Der Rückstand wurde in 1 L EtOAc gelöst, die organische Phase mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Reaktionsschritt eingesetzt.
Ausbeute: 59.5 g (quant. Ausbeute)
C13H18BrNSi (M= 296.278) ber.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 296/298 (Br)
RrWert: 0.75 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8:1)
1.1c 2-[(tert-ButyI-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-chlor-phenyl)-pyridin
Zu einer Lösung von 59.5 g (201.01 mmol) 5-Brom-2-[(tert-butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-pyrϊdin und 36.5 g (233.40 mmol) 4-Chlorphenylboronsäure in 600 mL 1 ,4-Dioxan werden 250 mL
MeOH, 220 mL 2 N Na2CO3-Lösung und 1.80 g (2.46 mmol) PdCI2(dppf) zugegeben und das Gemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird i. vac. eingeengt und mit
EtOAc verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und halbgesättigter NaHC03-Lösung gewaschen, über Na2S04 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels
Säulenchromatographie (Kieselgel, Cyc/EtOAc 9:1 ) gereinigt.
Ausbeute: 38.5 g (58% d. Theorie) C19H22CINSi (M= 327.923) ber.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 328/330 (CI) RrWert: 0.60 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 8: 1 )
1.1 d 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin
Zu einer Lösung von 46.50 g (142.00 mmol) 2-[(tert-Butyl-dimethyl-silanyl)-ethinyl]-5-(4-ch lor- phenyl)-pyridin in 1 L DCM werden bei RT 43.66 g (156.00 mmol) TBAF zugegeben und das Gemisch 2 h gerührt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mit DIPE verrührt, der Niederschlag abfiltriert und mit PE gewaschen. Ausbeute: 26.0 g (86% d. Theorie) C13H8CIN (M= 213.662) ber.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 214/216 (CI) RrWert: 0.30 (Kieselgel, Cyc/EtOAc 4:1 )
1.1e {6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2-yl}-methanol Unter einer Argonatmosphäre wird zu einer Lösung von 1.62 g (5.58 mmol) (6-lod-1- benzopyran-2-yl)-methanol, 1.20 g (5.60 mmol) 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyi-pyridin, 204.1 mg (0.25 mmol) PdCI2(dppf) und 2.36 mL (17.00 mmol) Triethylamin in 50 mL Acetonitril 48.6 mg (0.25 mmol) Cul zugegeben und das Gemisch 6 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und an Luft getrocknet, Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Gradient DCM/EtOAc 100:0 → 50:50 in 30 min) gereinigt.
Ausbeute: 0.85 g (41% d. Theorie) C23H18CINO2 (M= 375.847) ber.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 376/378 (CI) RrWert: 0.20 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9:1)
1.1f Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-benzopyran-2- ylmethylester
Zu einer Lösung von 0.85 g (2.26 mmol) 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl1-1- benzopyran-2-yl}-methanol und 403 μL (5.00 mmol) Pyridin in 20 mL DCM werden bei 0 °C 389 μL (5.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid zugetropft und das Gemisch 2 h bei RT gerü hrt.
Weitere 806 μL (10.00 mmol) Methansulfonsäurechlorid werden zugegeben und das Gemisch
16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und verd. Nathumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, DCM/EtOAc 4:1 ) gereinigt.
Ausbeute: 0.70 g (68% d. Theorie) C24H20CINO4S (M= 453.939) ber.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 454/456 (CI) RrWert: 0.53 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9: 1 )
1.1g ((S)-1 -{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1 -benzopyran-2-ylmethyl}-pyrrolidin-2- yl)-methanol
Eine Lösung von 113.5 mg (0.25 mmol) Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlor-phenyl)-pyridin-2- ylethinyl]-1-benzopyran-2-ylmethylester und 120 μL (1.10 mmol) (S)-1-Pyrrolidin-2-yl-methanol in 2 mL DMF wird 24 h bei 80 °C gerührt und anschliessend auf Wasser gegossen. Der Niederschlag wird mit Wasser, wenig Aceton und DIPE gewaschen und an Luft getrocknet. Ausbeute: 80 mg (70% d. Theorie) C28H27CIN2O2 (M= 458.979) ber.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 459/461 (CI) RrWert: 0.28 (Kieselgel, DCM/EtOAc 9: 1 )
Analog werden folgende Beispiele ausgehend von Methansulfonsäure-6-[5-(4-chlor-phenyl)- pyridin-2-ylethinyI]-1-benzopyran-2-ylmethylester (Beispiel 1.1f) hergestellt:
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0002
Beispiel 2.1 6-[5-(4-Chlor-phenyI)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on
Figure imgf000074_0001
2.1 a 6-Brom-2-hydroxymethyI-1-benzopyran-4-on
Zu einer Lösung von 26.91 g (100.00 mmol) 6-Brom-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-carbonsäure in 250 mL THF werden 17.03 g (105.00 mmol) CDI zugegeben und das Gemisch bis zum Ende der Gasentwicklung im Wasserbad erwärmt. Dieses Gemisch wird auf eine Suspension von 1.89 g (50.00 mmol) Natriumborhydrid in 500 mL Wasser gegossen, wobei die Temperatur unter 10 °C gehalten wird, und weitere 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 500 mL gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gegossen, 1 h bei RT gerührt und die wässrige Phase mit DIPE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 19.50 g (76% d. Theorie) C10H7BrO3 (M= 255.065) ber.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 255/257 (Br)
RrWert: 0.40 (Kieselgel, DCM/MeOH 9:1)
2.1 b 6-Brom-2-brommethyl-1 -benzopyran-4-on
Zu einer Lösung von 2.55 g (10.00 mmol) 6-Brom-2-hydroxymethyl-1-benzopyran-4-on in 50 mL
MTBE wird bei 0 °C eine Lösung von 0.47 mL (5.00 mmol) Phosphortribromid in 2.5 mL MTBE zugetropft und das Gemisch 16 h bei RT gerührt. Eiswasser wird zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die organische Phase wird mit Eiswasser gewaschen, über
MgSO4 getrocknet und i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie
(Kieselgel, Gradient PE/EtOAc 80:20 → 50:50 in 20 Min) gereinigt.
Ausbeute: 1.69 g (53% d. Theorie)
C10H6Br2O2 (M= 317.961) ber.: Molpeak (M+H)+: 317/319/321 (2Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 317/319/321 (2Br) RrWert: 0.63 (Kieselgel, PE/EtOAc 6:4)
2.1c 6-Brom-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on
Eine Mischung von 0.60 g (1.89 mmol) 6-Brom-2-brommethyl-1-benzopyran-4-on, 223μL (1.89 mmol) 4-Methylpiperidin und 525 mg (3.80 mmol) Kaüumcarbonat in 50 mL Acetonitril wird 3 h bei RT gerührt und anschliessend i. vac. eingeengt. Der Rückstand wird in MTBE aufgenommen, die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet, über Aktivkohle filtriert und i. vac. eingeengt. Ausbeute: 450 mg (71% d. Theorie) C16H18BrNO2 (M= 336.224) ber.: Molpeak (M+H)+: 336/338 (Br) gef.: Molpeak (M+H)+: 336/338 (Br) HPLC-MS: 3.90 min (Methode B)
2.1 d 6-lod-2-(4-methyl-piperidin-1 -ylmethyl)-1 -benzopyran-4-on
Unter einer Argonatmosphäre wird eine Mischung von 450 mg (1.34 mmol) 6-Brom-2-(4-methyl- piperidin-1-ylmethyl)-1-benzopyran-4-on, 26 mg (0.134 mmol) Cul, 400 mg (2.68 mmol) NaI und 28 μL (0.268 mmol) N,N'-Dimethyi-ethan-1 ,2-diamin in 1.4 mL 1 ,4-Dioxan 20 h auf 110 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter NaHCO3-Lösung versetzt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO getrocknet und i. vac, eingeengt. Der Rückstand wird mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 % Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Die Eluate werden i. vac. eingeengt, mit 5% Na2CO3-Lösung versetzt und die wässrige Phase mit MTBE erschöpfend extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und i. vac. getrocknet. Ausbeute: 220 mg (43% d. Theorie) C16H18INO2 (M= 383.224) ber.: Molpeak (M+H)+: 384 gef.: Molpeak (M+H)+: 384 HPLC-MS: 4.0 min (Methode B)
2.1e 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-1 -benzopyran- 4-on
Das Produkt wird analog zu Beispiel 1.1e ausgehend von 6-lod-2-(4-methyl-piperidin-1- ylmethyl)-1-benzopyran-4-on und 5-(4-Chlor-phenyl)-2-ethinyl-pyridin (Beispiel 1.1d) erhalten.
Das Rohprodukt wird mittels HPLC-MS (Zorbax Bonus C18 Amid-Phase 5 μm, Gradient 0.15 %
Ameisensäure in Wasser / Acetonitril 10 / 90 → 90 / 10 v/v) gereinigt. Ausbeute: 20.5 mg (22% d. Theorie)
C29H25CIN2θ2 (M= 468.974) ber.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) gef.: Molpeak (M+H)+: 469/471 (CI) HPLC-MS: 5.1 min (Methode B)
Analog zu 2.1c, 2.1 d und 2.1e werden folgende Verbindungen erhalten:
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Analog zu 2.1c, 2.1 d und 2.1e (mit Verbindung A9 als Edukt) werden folgende Verbindungen erhalten:
Beispiel Struktur
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
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Nachfolgend werden Testverfahren zur Bestimmung einer MCH-Rezeptor antagonistischen Aktivität beschrieben. Darüber hinaus können auch weitere dem Fachmann bekannte Testverfahren, beispielsweise über die Inhibition der MCH-Rezeptor vermittelten Hemmung der cAMP-Produktion, wie von Hoogduijn M et al. in "Melanin-concentrating hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701 sowie über die biosensorische Messung der Bindung von MCH an den MCH Rezeptor in Gegenwart antagonistischer Substanzen durch Plasmonresonanz, wie von Karlsson OP und Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-Protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138 beschrieben, eingesetzt werden. Weitere Testmethoden auf MCH-Rezeptor antagonistische Aktivität sind in den einleitend genannten Literaturstellen und Patentdokumenten enthalten, deren Beschreibung der Testmethoden hiermit in diese Anmeldung aufgenommen wird.
MCH-1 Rezeptorbindungstest
Methode: MCH Bindung an hMCH-1 R transfizierten Zellen
Spezies: Human
Testzelle: hMCH-1 R stabil-transfiziert in CHO/Galpha16 Zellen
Resultate: IC50 Werte Membranen aus mit humanem hMCH-1 R stabil-transfizierten CHO/Galpha16 Zellen werden mit
Hilfe einer Spritze resuspendiert (Nadel 0.6 x 25 mm) und in Testpuffer (50 mM HEPES, 10 mM
MgCI2, 2 mM EGTA, pH 7.00; 0.1 % Rinderserum-Albumin (Protease-frei), 0.021 % Bacitracin,
1 μg/mL Aprotinin, 1 μg/mL Leupeptin and 1 μM Phosphoramidon) auf eine Konzentration von 5 bis 15 μg/mL verdünnt. 200 Mikroüter dieser Membranfraktion (enthält 1 bis 3 μg Protein) werden für 60 Minuten bei
Raumtemperatur mit 100 pM 125l-tyrosyl melanine concentrating hormone (125I-MCH kommerziell erhältlich von NEN) und steigende Konzentrationen der Testverbindung in einem
Endvolumen von 250 Mikroüter inkubiert. Nach der Inkubation wird die Reaktion unter
Benutzung eines Zellemters durch 0.5% PEI behandelte Glasfiberfϊlter (GF/B, Unifilter Packard) filtriert. Die membrangebundene auf dem Filter retenierte Radioaktivität wird anschliessend nach Zugabe von Szintillatorsubstanz (Packard Microscint 20) in einem Messgerät bestimmt
(TopCount von Packard).
Die nichtspezifische Bindung ist definiert als gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1
Mikromolar MCH während der Inkubationsperiode. Die Analyse der Konzentration-Bindungskurve erfolgt unter der Annahme einer
Rezeptorbindungsstelle.
Standard: Nichtmarkiertes MCH kompetiert mit markiertem 125I-MCH um die Rezeptorbindung mit einem
IC50 Wert zwischen 0.06 bis 0.15 nM.
Der KD-Wert des Radioliganden beträgt 0.156 nM.
MCH-1 Rezeptor-gekoppelter Ca2+ Mobilisierungstest
Methode: Calciummobilisierungstest mit humanem MCH (FLIPR384)
Spezies: Human Testzellen: Mit hMCH-R1 stabil-transfizierte CHO/ Galpha 16 Zellen
Resultate: : 1. Messung: % Stimulation der Referenz (MCH 10^M) 2. Messung: pKB Wert
Reagentien: HBSS (10x) (GIBCO) HEPES Puffer (1M) (GIBCO) PIuronic F-127 (Molecular Probes) Fluo-4 (Molecular Probes) Probeneeid (Sigma) MCH (Bachern) Rinderserum-Albumin (Serva) (Protease frei) DMSO (Serva) Ham's F12 (BioWhittaker) FCS (BioWhittaker) L-Glutamine (GIBCO) Hygromycin B (GIBCO) PENStrep (BioWhittaker) Zeocin (Invitrogen)
Klonale CHO/Galpha16 hMCH-R1 Zellen werden in Ham's F12 Zellkulturmedium (mit L- Glutamine; BioWhittaker; Cat.Nr.: BE12-615F) kultiviert. Dieses enthält pro 500 mL 10% FCS, 1 % PENStrep, 5 mL L-Glutamine (200 mM Stocklösung), 3 mL Hygromycin B (50 mg/mL in PBS) and 1.25 mL Zeocin (100 μg/mL Stocklösung). Einen Tag vor dem Experiment werden die Zellen auf 384-Well-Mikrotiterplatte (schwarzwandig mit durchsichtigem Boden, Hersteller: Costar) in einer Dichte von 2500 Zellen pro Kavität ausplattiert und in dem obenbeschriebenen Medium über Nacht bei 37°C, 5% CO2 und 95% relativer Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Tag des Experiments werden die Zellen mit Zellkulturmedium, dem 2 mM Fluo-4 and 4.6 mM Probenicid zugesetzt ist, bei 37°C für 45 Minuten inkubiert. Nach der Beladung mit Fluoreszenzfarbstoff werden die Zellen viermal mit Hanks Pufferlösung (1 x HBSS, 20 mM HEPES), welche mit 0.07% Probenicid versetzt ist, gewaschen. Die Testsubstanzen werden in Hanks Pufferlösung, versetzt mit 2.5% DMSO, verdünnt. Die Hintergrundsfluoreszenz nicht-stimulierter Zellen wird in Gegenwart von Substanz in der 384-Well-Mikrotiterplatte fünf Minuten nach dem letzten Waschschritt im FLIPR384-Gerät (Molecular Devices; Anregungswellenlänge: 488 nm; Emissionwellenlänge: bandpass 510 bis 570 nm) gemessen. Für die Zellstimulation wird MCH in Hanks Puffer mit 0.1% BSA verdünnt, 35 Minuten nach dem letzten Waschschritt zur 384- Well-Zellkulturplatte pipettiert und die MCH-stimulierte Fluoreszenz anschliessend im FLIPR384 Gerät gemessen.
Datenanalyse:
1. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobiüsierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M) ausgedrückt. Diese Messung dient der Identifizierung eines möglichen agonistischen Effektes einer Testsubstanz. 2. Messung: Die zelluläre Ca2+-Mobiüsierung wird als Peak der relativen Fluoreszenz abzüglich Hintergrund gemessen und als Prozentanteil des Maximalsignals der Referenz (MCH 10"6M, Signal wird auf 100% normiert) ausgedrückt. Die EC50-Werte der MCH Dosis-Wirkungskurve mit und ohne Testsubstanz (definierte Konzentration) werden durch das GraphPad Prism 2.01 Kurvenprogramm graphisch ermittelt. MCH-Antagonisten bewirken in der erstellten Graphik eine Rechtsverschiebung der MCH-Stimulationskurve.
Die Inhibition wird pKB-Wert ausgedrückt: pKB=lθg(EC5o(Testsubstanz+ CH) / EC50( CH) -1 ) "lθg C estsubstanz)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich deren Salze, zeigen in den genannten Tests eine MCH-Rezeptor antagonistische Wirkung. Unter Anwendu g des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests wird eine antagonistische Aktivität in einem Dosisbereich von etwa 10"10 bis 10"6 M, insbesondere von 10"10 bis 10"7 M, erhalten.
Folgende IC50 Werte wurden mit Hilfe des zuvor beschriebenen MCH-1 Rezeptor-Bindungstests bestimmt: Verbindung IC50-Wert gemäß Beispiel- Substanzname Nr. 1.1 ((S)-1-{6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyll- 6 nM 1-benzopyran-2-ylmethyl}-pyrroüdin-2-yl)- methanol 2.1 6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-(4- 3 nM methyl-piperidin-1 -ylmethyl)-1 -benzopyran-4-on
Nachfolgend werden Beispiele zu Darreichungsformen beschrieben, worin die Angabe "Wirkstoff' eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen, einschließlich deren Salze bedeutet. Im Falle einer der beschriebenen Kombinationen mit einem oder mehreren weiteren Wirksubstanzen umfasst der Begriff "Wirkstoff ' auch die weiteren Wirksubstanzen.
Beispiel A
Kapseln zur Pulverinhalation mit 1 mq Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Kapsel zur Pulverinhalation enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Milchzucker 20.0 mg
Hartgelatinekapseln 50.0 mα 71.0 mg
Hersteüunαsverfahren:
7Der Wirkstoff wird auf die für Inhalativa erforderliche Korngröße gemahlen. Der gemahlene Wirkstoff wird mit dem Milchzucker homogen gemischt. Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel B
Inhalationslösunq für Respimat® mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält:
Wirkstoff 1.0 mg
Benzalkoniumchlorid 0.002 mg
Dinatriumedetat 0.0075 mg
Wasser gereinigt ad 15.0 μl
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst und in Respimat®-Kartuschen abgefüllt.
Beispiel C Inhalationslösunq für Vernebler mit 1 mg Wirkstoff Zusammensetzung: 1 Fläschchen enthält:
Wirkstoff 0.1 g
Natriumchlorid 0.18 g Benzalkoniumchlorid 0.002 g
Wasser gereinigt ad 20.0 ml
Herstellungsverfahren:
Wirkstoff, Natriumchlorid und Benzalkoniumchlorid werden in Wasser gelöst.
Beispiel D
Treibgas-Dosieraerosol mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
1 Hub enthält: Wirkstoff 1.0 mg
Lecithin 0.1 %
Treibgas ad 50.0 μl
Herstellungsverfahren: Der mikronisierte Wirkstoff wird in dem Gemisch aus Lecithin und Treibgas homogen suspendiert. Die Suspension wird in einen Druckbehälter mit Dosierventil abgefüllt.
Beispiel E
Nasalsprav mit 1 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
Wirkstoff 1.0 mg
Natriumchlorid 0.9 mg
Benzalkoniumchlorid 0.025 mg
Dinatriumedetat 0.05 mg
Wasser gereinigt ad 0.1 ml
Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und die Hilfsstoffe werden in Wasser gelöst und in ein entsprechendes Behältnis abgefüllt.
Beispiel F Injektionslösunq mit 5 mg Wirksubstanz pro 5 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 5 mg
Glucose 250 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg Glykofurol 250 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 5 ml
Herstellung:
Glykofurol und Glucose in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvoiumen auffüllen; unter Stickstoff-Begasung in Ampullen abfüllen.
Beispiel G
Iniektionslösung mit 100 mg Wirksubstanz pro 20 ml Zusammensetzung:
Wirksubstanz 100 mg
Monokaüumdihydrogenphosphat = KH2PO4 12 mg
Dinatriumhydrogenphosphat = Na2HPθ4-2H2θ 2 mg
Natriumchlorid 180 mg Human-Serum-Albumin 50 mg Polysorbat 80 20 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 20 ml
Herstellung: Polysorbat 80, Natriumchlorid, Monokaüumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel H Lvophilisat mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannit 300 mg
Human-Serum-Albumin 20 mg
Herstellung:
Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansat∑volumen auffüllen; in Vials abfüllen; gefriertrocknen.
Lösungsmittel für Lyophilisat:
Polysorbat 80 = Tween 80 20 mg
Mannit 200 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung:
Polysorbat 80 und Mannit in Wasser für Injektionszwecke (Wfl) auflösen; in Ampullen abfüllen.
Beispiel I
Tabletten mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung:
Wirksubstanz 20 mg
Lactose 120 mg
Maisstärke 40 mg
Magnesiumstearat 2 mg Povidon K 25 18 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Lactose und Maisstärke homogen mischen; mit einer wässerigen Lösung von Povidon granulieren; mit Magnesiumstearat mischen; auf einer Tablettenpresse abpressen; Tablettengewicht 200 mg.
Beispiel J
Kapseln mit 20 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 20 mg
Maisstärke 80 mg
Kieselsäure, hochdispers 5 mg Magnesiumstearat 2.5 mg
Herstellung:
Wirksubstanz, Maisstärke und Kieselsäure homogen mischen; mit Magnesiumstearat mischen; Mischung auf einer Kapselfüllmaschine in Hartgelatine-Kapseln Grosse 3 abfüllen.
Beispiel K
Zäpfchen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung: Wirksubstanz 50 mg
Hartfett (Adeps solidus) q.s. ad 1700 mg
Herstellung:
Hartfett bei ca. 38°C aufschmelzen; gemahlene Wirksubstanz im geschmolzenen Hartfett homogen dispergieren; nach Abkühlen auf ca. 35°C in vorgekühlte Formen ausgiessen,
Beispiel L
Injektionslösung mit 10 mg Wirksubstanz pro 1 ml Zusammensetzung: Wirksubstanz 10 mg
Mannitol 50 mg
Human-Serum-Albumin 10 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 1 ml
Herstellung:
Mannitol in Wasser für Injektionszwecke auflösen (Wfl); Human-Serum-Albumin zugeben; Wirkstoff unter Erwärmen auflösen; mit Wfl auf Ansatzvolumen auffüllen; unter Stickstoff- Begasung in Ampullen abfüllen.

Claims

Patentansprüche
Alkin-Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000093_0001
in der
R1, R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C^-Alky!, C3.7-Cycloalkyl oder einen gegebenenfalls mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 ein- oder mehrfach und/oder mit Nitro einfach substituierten Phenyl- oder Pyridinylrest, wobei die Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe mit gleichen oder verschiedenen Resten R11 ein- oder mehrfach substituiert sein kann, und wobei eine -CH2-Gruppe in Position 3 oder 4 einer 5, 6 oder 7-gliedrigen Cycloalkylgruppe durch -O-, -S- oder -NR13- ersetzt sein kann, oder
R1 und R2 bilden eine C3.8-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N- Atom der R1R2N-Gruppe benachbarte -CH2-Gruppe durch -CH=N-, -CH=CH-, -O-, -S-, -SO, -(SO2)-, -CO-, -C(=CH2)- oder -NR13- ersetzt sein kann, wobei in der zuvor definierten Alkylen-Brücke ein oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R 4 ersetzt sein können, und wobei die zuvor definierte Alkylen-Brücke mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein kann, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt;
X eine
Figure imgf000094_0001
ein oder zwei C-Atome einfach mit R10 substituiert sein können, oder eine C^-Alkylen-Brücke, in der eine nicht mit dem N-Atom der R1R2N- Gruppe unmittelbar benachbarte -CH2-CH2-Gruppe durch -CH=CH- oder - C-≡C- ersetzt ist, wobei die vorstehend für X angegebenen Bedeutungen einen Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2.6-Alkinyl-, C3.7-Cycloalkyl und Cs-T-Cycloalkyl-C^-alkyl sowie ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene C^-Alkyl-Substituenten aufweisen können, wobei zwei Alkyl- Gruppen unter Ausbildung einer 3 bis 7-gliedrigen oder eine Alkyl- und eine Alkenyl-Gruppe unter Ausbildung einer 5 bis 7-gliedrigen cyclischen Gruppe miteinander verbunden sein können, und
W, Z unabhängig voneinander eine Einfachbindung oder eine C-|.2-Alkylen- Brücke, wobei zwei benachbarte C-Atome mit einer zusätzlichen C^-AIkylen- Brücke miteinander verbunden sein können, und wobei ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Cι-3-Alkyl-Resten substituiert sein können, wobei zwei Alkylreste unter Ausbildung eines carbocyclischen Rings miteinander verbunden sein können, und
Y ist ausgewählt aus den Bedeutungen der Teilformeln Y1 und Y2
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000095_0001
worin die Gruppe M O, S oder NRM bedeutet, wobei RM ausgewählt ist aus den Bedeutungen H, C^-Alkyl, C3.6-Alkenyl, C3.6-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl und Cs-rCycloalkyl-C^-alkyl, und wobei in den Teilformeln Y1 und Y2 ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und
A unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinoünyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinoünyl, Tetrahydro-isochinolinyl, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl, Thienyl, Furanyl, Benzothienyl oder Benzofuranyl, wobei die genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder an eine oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
B eine der für Y, A angegebenen Bedeutungen oder d-e-Alkyl, d-e-Alkenyl, C^e-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, C5-7-Cycloalkenyl, C3.7- Cycloalkyl-C^-alkyl-, Cs-T-Cycloalkenyl-C-i-s-alkyl-, C3.7-Cycloalkyl-Cι.3- alkenyl- oder C3.7-Cycloalkyl-C-ι-3-alkinyl-, worin ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit Halogen und/ oder einfach mit Hydroxy oder Cyano und/ oder cyclische Gruppen ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20 substituiert sein können,
Cy eine carbo- oder heterocyclische Gruppe ausgewählt aus einer der folgenden Bedeutungen - eine gesättigte 3- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine ungesättigte 4- bis 7-gliedrige carbocyclische Gruppe, - eine Phenyl-Gruppe, - eine gesättigte 4- bis 7-gliedrige oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem N-, O- oder S-Atom als Heteroatom, - eine gesättigte oder ungesättigte 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Gruppe mit zwei oder mehreren N-Atomen oder mit einem oder zwei N- Atomen und einem O- oder S-Atom als Heteroatome, - eine aromatische heterocyclische 5- oder 6-güedrige Gruppe mit einem oder mehreren gleichen oder verschiedenen Heteroatomen ausgewählt aus N, O und/oder S, wobei die zuvor angeführten gesättigten 6- oder 7-gliedrigen Gruppen auch als verbrückte Ringsysteme mit einer Imino-, (CM-alky -imino-, Methylen-, (C^-Alky -methylen- oder Di-(C1-4-alkyl)-methylen-Brücke vorliegen können, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, und/oder ein oder mehrere NH-Gruppen mit R21 substituiert sein können,
>10 Hydroxy, ω-Hydroxy-Cι-3-alkyl, C^-Alkoxy oder C1-4-Alkoxy-Cι-3-alkyl-,
R11 Halogen, d-e-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, R15-O-, R15-O-CO-, R15-CO- O-, Cyano, R16R17N-, R18R19N-CO- oder Cy-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander durch Substituenten ausgewählt aus Halogen, OH, CN, CF3, C-ι-3-Alkyl, Hydroxy-Cι.3-alkyl ein oder mehrfach substituiert sein können; eine der für R1 angegebenen Bedeutungen,
R14 Halogen, Cyano, C1.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, R15-O-, R 5-O-CO-, R15-CO-, R15-CO-O-, R16R17N-, R18R19N-CO-, R15-O-d-3-alkyl , R15-O-CO- d-3-alkyl, R15-SO2-NH-, R15-O-CO-NH-d-3-alkyl-, R15-SO2-NH-d-3-alkyl-, R15-CO-d-3-alkyl-, R15-CO-O-d.3-alkyl-, R16R17N-d-3-alkyl-, R18R19N-CO- d-s-aikyl- oder Cy-d-s-alkyl-, R15 H, C^-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-C.,.3-alkyl, Phenyl, Phenyl-d- 3-alkyl, Pyridinyl oder Pyridinyl-d-3-alkyl,
R16 H, d-6-Alkyl, C3.7-Cycloalkyl, d- Cycloalkyl-d-s-alkyl, C4.7-CycloaIkenyl, C4.7-Cycloalkenyl-C1.3-alkyl, ω-Hydroxy-C .3-alkyl, ω-(C1-4-Alkoxy)-C2.3-alkyl, Amino-C2-6-alkyl, d^-Alkyl-amino-d-e-alkyl, Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-alkyl oder Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2.6-alkyl-,
R 7 eine der für R16 angegebenen Bedeutungen oder Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, Pyridinyl, Cι_4-Alkylcarbonyl, Hydroxycarbonyl-C1.3-alkyl, d-4-AlkoxycarbonyI-,
Figure imgf000097_0001
d.4-Alkylcarbonylamino-C2-3-alkyl, N-(C1-4-Alkylcarbonyl)-N-(C1-4-Alkyl)-amino-C2-3-alkyl, C^-Alkylsulfonyl, d- 4-Alkylsulfonylamino-C2.3-alkyl oder N-(C1-4-AlkylsulfonyI)-N(-C1. -Alkyl)- amino-C2-3-alkyl;
R18, R19 unabhängig voneinander H oder d-6-Alkyl,
R20 Halogen, Hydroxy, Cyano, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2.6-Alkinyl, C3.7- Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl-d-3-alkyl, Hydroxy-C-|.3-alkyl, R22-C-ι-3-alkyl oder eine der für R22 angegebenen Bedeutungen,
R21 Cι- -AlkyI, ω-Hydroxy-C2-6-alkyl, ω-Cι.4-Alkoxy-C2.6-alkyl, ω-d-4-Alkyl-amino- C2-6-alkyl, ω-Di-(C1-4-alkyl)-amino-C2-6-aikyl, ω-Cyclo-C3.6-alkylenimino-C2-6- alkyl, Phenyl, Phenyl-d-3-alkyl, C^-Alkyl-carbonyl, d-4-Alkoxy-carbonyl, Cι- -Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, d-4-Alkylaminosulfonyl, Di-C^- alkylaminosulfonyl oder Cyclo-C3-6-alkylen-imino-sulfonyl,
R22 Pyridinyl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy, Cyclo-Cs-e-alkylenimino-C^-alkoxy-, OHC-, HO-N=HC-, C1-4-Alkoxy-N=HC-, C- -Alkoxy, C^-Alkylthio, Carboxy, C^-Alkylcarbonyl, Cι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, d-4-Alkylamino- carbonyl, Di-(C1-4-alkyl)-aminocarbonyl, Cyclo-C3-6-alkyl-amino-carbonyl-, Cyclo-C3.6-alkylenimino-carbonyl, Phenylaminocarbonyl, Cyclo-C3.6- alkylenimino-C^-alkyl-aminocarbonyl, d-4-Alkyl-sulfonyl, C^-Alkyl-sulfinyl, d-4-Alkyl-sulfonylamino, Amino, C^-Alkylamino, Di-(Cι-4-alkyl)-amino, CM- Alkyl-carbonyl-amino, Cyclo-C3.6-alkylenimino, Phenyl-d-3-alkyIamino, N-(Cι-4-Alkyl)-phenyl-C1.3-alkylamino, Acetylamino-, Propionylamino, Phenylcarbonyl, Phenylcarbonylamino, Phenylcarbonylmethylamino, Hy- droxy-C2-3-alkylaminocarbonyl, (4-Morphoünyl)carbonyl, (1 -Pyrrolidinyl)- carbonyl, (I-Piperidinyl)carbonyl, (Hexahydro-l-azepinyl)carbonyl, (4- Methyl-1 -piperazinyl)carbonyl, Methylendioxy, Aminocarbonylamino oder d-4-Alkylaminocarbonylamino bedeuten,
wobei in den zuvor genannten Gruppen und Resten, insbesondere in W, X, Z, R10, R13 bis R22, jeweils ein oder mehrere C-Atome zusätzlich ein- oder mehrfach mit F und/oder jeweils ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander zusätzlich einfach mit CI oder Br und/oder jeweils ein oder mehrere Phenyl-Ringe unabhängig voneinander zusätzlich ein, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe F, CI, Br, I, Cyano, d-4-Alkyi, C^-Alkoxy-, Difluormethyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Amino-, d-3-AIkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Aminocarbonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl- und Di-(Cι-3-Alkyl)-amino-d-3-alkyl- aufweisen können und/oder einfach mit Nitro substituiert sein können, und
das H-Atom einer vorhandenen Carboxygruppe oder ein an ein N-Atom gebundenes H-Atom jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest ersetzt sein kann,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,
wobei folgende Verbindungen nicht mit umfasst sind:
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-2-pyrroüdin-1-ylmethyl-1 ,2,3,4-tetrahydro- chinolin,
6-[5-(4-Chlor-phenyl)-pyridin-2-ylethinyl]-1-methyl-2-pyrroüdin-1-ylmethyl-1 ,2,3,4- tetrahydro-chinolin und
5-(4-Chloro-phenyl)-2-[2-(4-methyl-piperidin-1-ylmethyl)-chroman-6-ylethinyl]-pyridin.
Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Reste R1,
R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C-ι-6- Alkyl, C3-5-Alkenyl, C3.5-Alkinyl, C3.7-Cycloalkyl, Hydroxy-C3.7-cycloalkyl, C3-7-Cycloaikyl- d.3-alkyl-, (Hydroxy-C3-7-cycloalkyl)-Cι.3-alkyl-, Hydroxy-C^-alkyl-, ω-NC-C2.3-alkyl-, C^-Alkoxy-Ca^-alkyl-, Hydroxy-Cι- -alkoxy-C2-4-alkyl-, Cι- -Alkoxy-carbonyl-C1-4-alkyl-, Carboxyl-d^-alkyl-, Amino^^-alkyl-, Cι- -Alkyl-amino-C2-4-alkyl-, Di-(C1-4-alkyl)- amino-C2.4-alkyl-, Cyclo-C3-6-alkylenimino-C2-4-alkyl-, Pyrrolidin-3-yl, N-(C1-4-alkyl)- pyrrolidin-3-yl, Pyrrolidinyl-d-s-alkyl-, N-(C1-4-Alkyl)-pyrroüdinyl-Cι.3-alkyl, Piperidin-3-yl, Piperidin-4-yl, N-(C1- -Alkyl)-piperidin-3-yl, N-(C1^-Alkyl)-piperidin-4-yl, Piperidinyl-d-3- alkyl-, N-(C1- -Alkyl)-piperidinyl-C1-3-alkyl-, Tetrahydropyran-3-yl, Tetrahydropyran-4-yl, Phenyl, Phenyl-Cι-3-alkyl, Pyridyl oder Pyridyl-d.3-alkyl-, wobei in den zuvor angegebenen Gruppen und Resten ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander ein- oder mehrfach mit F, d.3-Alkyl oder Hydroxy-Cι-3-Alkyl, und/oder ein oder zwei C-Atome unabhängig voneinander einfach mit CI, Br, OH, CF3 oder CN substituiert sein können, und wobei der Phenyl- oder Pyridyl-Rest ein- oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro, substituiert sein kann, und der Rest R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
3. Alkin-Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 zusammen mit dem N-Atom, an das diese gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden, die ausgewählt ist aus den Bedeutungen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, worin die freie Imin-Funktion mit R13 substituiert ist, und Morphoün, wobei ein- oder mehrere H-Atome durch gleiche oder verschiedene Reste R14 ersetzt sein können, und/ oder wobei die angegebenen heterocyclischen Gruppen mit einer oder zwei gleichen oder verschiedenen carbo- oder heterocyclischen Gruppen Cy derart substituiert sein können, dass die Bindung zwischen der Alkylenbrücke und der Gruppe Cy - über eine Einfach- oder Doppelbindung, - über ein gemeinsames C-Atom unter Ausbildung eines spirocyclischen Ringsystems, - über zwei gemeinsame, benachbarte C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines kondensierten bicyclischen Ringsystems oder - über drei oder mehrere C- und/oder N-Atome unter Ausbildung eines verbrückten Ringsystems erfolgt; und die Reste R , R14 und die Gruppe Cy wie in Anspruch 1 definiert sind.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Methylen oder Ethylen-Brücke bedeutet, die unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen C^-Alky!- Substituenten und/oder einem Substituenten ausgewählt aus C2.6-Alkenyl-, C2-6-Alkinyl- , C3.6-Cycloalkyl und C3.6-Cycloalkyl-Cι-3-alkyl substituiert ist, wobei zwei Alkyl- Substituenten unter Ausbildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Ringsystems miteinander verbunden sein können.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der voherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine Einfachbindung oder Ethylen bedeutet und W eine Einfachbindung bedeutet.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe Y ausgewählt ist aus der Gruppe der Teilformeln
Figure imgf000100_0001
wobei in den Teilformeln Y1.1 und Y2.1 ein oder mehrere C-Atome unabhängig voneinander mit R20 substituiert sein können, und wobei R20 wie in Anspruch 1 definiert ist.
7. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A ausgewählt ist aus der Gruppe der bivalenten cyclischen Gruppen Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl, die ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle eines Phenylrings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung aufweist.
8. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe B aus Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl ausgewählt ist, und wobei die zuvor genannten cyclischen Gruppen ein- oder mehrfach an ein oder mehreren C-Atomen mit gleichen oder verschiedenen Resten R20, im Falle einer Phenylgruppe auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein können, und
R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweist.
Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
Y oder bedeutet,
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000101_0002
eine Bedeutung ausgewählt aus oder besitzt, und/oder
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0004
B Phenyl, Cyclohexenyl, Pyridyl, Thienyl und Furanyl, vorzugsweise Phenyl bedeutet, wobei Y und A unsubstituiert oder einfach mit R substituiert sind, und B unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach unabhängig voneinander mit R20 substituiert ist, im Falle eines Phenyl-Rings auch zusätzlich einfach mit Nitro substituiert sein kann, und worin R20 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist.
10. Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass
R20 F, CI, Br, I, OH, Cyano, Methyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, Amino, Acetyl, Methoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder iso-Propoxy bedeutet, wobei mehrfach vorkommende Substituenten R20 gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können.
1 1. Physiologisch verträgliche Salze der Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10.
12. Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 neben gegebenenfalls einem oder mehreren physiologisch verträglichen Hilfsstoffen.
13. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 1 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
14. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Beeinflussung des Essverhaltens eines Säugetiers.
15. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 1 1 zur Reduzierung des Körpergewichts und/ oder zum Verhindern einer Zunahme des Körpergewichts eines Säugetiers.
16. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels mit MCH-Rezeptor antagonistischer Aktivität.
17. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erscheinungen und/oder Krankheiten, die durch MCH verursacht werden oder mit MCH in einem anderen kausalen Zusammenhang stehen, geeignet ist.
18. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von metabolischen Störungen und/oder Essstörungen, insbesondere von Adipositas, Bulimie, Bulimie nervosa, Cachexia, Anorexie, Anorexie nervosa und Hyperphagia, geeignet ist.
19. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von mit Adipositas einhergehenden Krankheiten und/oder Störungen, insbesondere von Diabetes, besonders Typ II Diabetes, diabetischen Komplikationen, einschließlich diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Insulin-Resistenz, pathologischer Glukosetoleranz, Encephalorrhagie, Herzinsuffizienz, Herzkreislauferkrankungen, insbesondere Arteriosklerose und Bluthochdruck, Arthritis und Gonitis geeignet ist.
20. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Hyperlipidämie, Cellulitis, Fettakkumulation, maligner Mastocytose, systemischer Mastocytose, emotionalen Störungen, Affektivitätsstörungen, Depressionen, Angstzuständen, Schlafstörungen, Fortpflanzungsstörungen, sexuellen Störungen, Gedächtnisstörungen, Epilepsie, Formen der Dementia und hormoneile Störungen geeignet ist.
21. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Miktionsstörungen, wie beispielsweise Harninkontinenz, überaktiver Harnblase, Harndrang, Nykturie, Enuresis, geeignet ist.
22. Verwendung mindestens einer Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder eines Salzes gemäß Anspruch 11 zur Herstellung eines Arzneimittels, welches zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Abhängigkeiten und/oder Entzugssymptomen geeignet ist.
23. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung oder eines Arzneimittels gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12, 13 und 16 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege mindestens eine Alkin-Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder ein Salz gemäß Anspruch 11 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
24. Arzneimittel, enthaltend einen ersten Wirkstoff, der aus den Alkin-Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/ oder den Salzen gemäß Anspruch 11 ausgewählt ist, sowie einen zweiten Wirkstoff, der aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Wirkstoffen zur Behandlung von Diabetes, Wirkstoffen zur Behandlung diabetischer Komplikationen, Wirkstoffen zur Behandlung von Adipositas, vorzugsweise anderen als MCH-Antagonisten, Wirkstoffen zur Behandlung von Bluthochdruck, Wirkstoffen zur Behandlung von Hyperiipidemia, einschließlich Arteriosklerose, Wirkstoffen zur Behandlung von Arthritis, Wirkstoffen zur Behandlung von Angstzuständen und Wirkstoffen zur Behandlung von Depressionen, neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
25. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel A.5
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (A.5) wobei in den Formeln A.1 , A.2, A.3, A.4 und A.5 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel A.1
HO-X-Y-Hal (A.1 ) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel A.2
H-C≡C-W-A-B (A.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel A.3
HO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat A.4 umgesetzt wird, MsO-X-Y-C≡C-W-A-B (A.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt A.5 weiter umgesetzt wird.
26. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel B.5 R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.5) wobei in den Formeln B.1 , B.2, B.3, B.4 und B.5 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel B.1
Hal-A-B (B.1 ) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel B.2
HO-X-Y-Z-C≡C-H (B.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung der Formel B.3 HO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.3) mit Methansulfonsäurechlorid (MsCI) zum Methansulfonat-Derivat B.4 umgesetzt wird,
MsO-X-Y-Z-C≡C-A-B (B.4) das mit einem Amin der Formel H-NR1R2 zu dem Endprodukt B.5 weiter umgesetzt wird.
27. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel C.3
R1R2N-X-Y-C≡C-W-A-B (C.3) wobei in den Formeln C.1 , C.2 und C.3 R1, R2, X, Y, W, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Halogenverbindung der Formel C.1 RΕ'N-X-Y-Hal (C.1 ) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel C.2
H-C≡C-W-A-B (C.2) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt C.3 weiter umgesetzt wird.
28. Verfahren zur Herstellung von Alkin-Verbindungen der Formel D.3
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-A-B (D.3) wobei in den Formeln D.1 , D.2 und D.3 R1, R2, X, Y, Z, A und B eine der in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebenen Bedeutungen besitzen, bei dem eine Haiogenverbindung der Formel D.2
Hal-A-B (D.2) worin Hai Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Brom oder lod, bedeutet, mit einer Aikinverbindung der Formel D.1
R1R2N-X-Y-Z-C≡C-H (D.1) in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators, einer geeigneten Base und Kupfer(l)iodid in einem geeigneten Lösungsmittel zu dem Endprodukt D.3 umgesetzt wird.
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