KR20050065654A - Ｍｃｈ 길항 효과를 갖는 신규한 아미드 화합물 및 당해화합물을 포함하는 약제 - Google Patents

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KR20050065654A
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디르크 슈텐캄프
슈테판 게오르크 뮐러
게랄트 위르겐 로트
필립 루슈텐베르거
클라우스 루돌프
토르슈텐 레만-린츠
키르슈텐 아른트
랄프 알 하 로츠
마르틴 렌터
하이케-안드레아 빌란트
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베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 아미드 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 I에서,
그룹 및 잔기 A, B, b, W, X, Y, Z, R1, R2 및 R3은 제1항에 기재된 의미를 갖는다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 하나 이상의 아미드를 포함하는 약제에 관한 것이다. 당해 약제는 본 발명의 따른 MCH 수용체 길항에 따라 대사장애 및/또는 섭식장애, 특히 비만, 병적과식, 식욕부진, 과식증 및 당뇨병의 치료에 적합하다.

Description

ＭＣＨ 길항 효과를 갖는 신규한 아미드 화합물 및 당해 화합물을 포함하는 약제{Novel amide compounds with MCH antagonistic effect and medicaments comprising said compounds}
달리 언급되지 않는 한, 그룹, 잔사 및 치환체, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, R10 내지 R22, 및 표시 b는 상기 제공되거나 후술되는 의미들 중의 하나를 갖는다.
하나의 양태에 따라서, 그룹 R1, R2, X, Z, b, R10, R14, R15, R17, R20, R21 및 R22는 하기한 의미를 갖는다.
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 치환되지 않거나 그룹 R11에 의해 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환되거나/되고, 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
R1 및 R2는
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13에 의해 대체될 수 있어서 헤테로원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 C2-8-알킬렌 브릿지를 형성하고,
여기서, 상기한 알킬렌 브릿지에서, 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 알킬렌 브릿지는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있어서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이의 결합이
- 단일 또는 이중 결합,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자,
- 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공유되는 인접한 C 및/또는 N 원자 또는
- 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자을 통해 형성되고,
X는
- -CH2 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 각각의 경우 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 O 및 S 원자가 직접적으로 함께 결합되지 않는 방법으로 서로 독립적으로 -O-, -S- -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 대체될 수 있는 C1-8-알킬렌 브릿지이고,
여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
알킬렌 브릿지의 2개의 C 원자 또는 1개의 C 및 1개의 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
Z는 단일 결합, C1-4-알킬렌이고, 여기서, 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
여기서, 알킬렌 브릿지의 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
b는 0이고,
R10은 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C1-3-알콕시, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알콕시이고,
R14는 할로겐, C1-6-알킬, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬-, R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬이고,
R17은 R16에 제공된 의미 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, R22-C1-3-알킬 또는 R22에 기재된 의미 중 하나이고,
R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복실, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C1-4-알킬설포닐이고,
R22는 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복실, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이고,
여기서, 그룹 및 잔기 R3, R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, R11, R12, R16, R18, R19, W, Y, A, Cy는 상기한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 그룹 R3은 H 또는 C1-4-알킬, 특히 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
R1 및 R2가 알킬렌 브릿지를 통해 결합되지 않은 경우, R1 및 R2는 서로 독립적으로 바람직하게는, 그룹 R11에 의해 임의로 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(여기서, -CH2- 그룹은 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3 위치 또는 4 위치에 -O-, -S- 또는 -NH-, -N(C1-4-알킬)- 또는 -N(CO-O-C1-4-알킬)-에 의해 대체될 수 있다), 또는 그룹 R12에 의해 임의로 일치환되거나 다치환되거나/되고 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이고, 그룹 R1 및 R2 중 하나는 또한 H일 수 있다.
바람직하게는, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리딘-3-일, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리디닐, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-3-알킬이고, 여기서, 상기한 그룹 및 잔기에서, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고, 페닐 또는 피리딜 그룹이 상기한 그룹 R12에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 니트로에 의해 일치환될 수 있다. 상기한 페닐 또는 피리딜 그룹의 바람직한 치환체는 그룹 F, Cl, Br, I, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 치환되고, 여기서, 페닐 그룹은 또한 니트로에 의해 일치환될 수 있다.
그룹 R1 및/또는 R2에 대한 특히 바람직한 정의는 C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬로부터 선택되고, 그룹 R1 및 R2 중 하나는 또한 H일 수 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 R1, R2의 하나 이상 및 가장 바람직하게는 이들 그룹 둘 다는 H 이외의 의미를 갖는다.
R1 및 R2가 알킬렌 브릿지를 형성하는 경우, 바람직하게는 C3-7-알킬렌 브릿지이고,
여기서,
- R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
- 바람직하게는 R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 헤테로원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -C(=N-O-R18)-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-, 가장 바람직하게는 -O-, -S- 또는 -NR13-에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고,
상기한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지 및 그룹 Cy 사이의 결합이
- 단일 또는 이중 결합,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자,
- 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공유되는 인접한 C 및/또는 N 원자,
- 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통해 결합되는 방법으로 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다.
또한, 바람직하게는, R1 및 R2는 R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 피페라진으로부터 선택된 그룹이고, 유리 이민 작용기는 R13, 피페리딘-4-온, 피페리딘-4-온-옥심, 피페리딘-4-온-O-C1-4-알킬-옥심, 모르폴린 및 티오모르폴린에 의해 치환되는 방법으로 알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서, R1 및 R2의 일반적인 정의에 따라서, 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있거나/있고, 상기한 그룹은 R1 및 R2의 일반적인 정의에 따라 기재된 방법으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다. 특히 바람직한 그룹 Cy는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-7-사이클로알킬, 특히 사이클로-C3-6-알킬렌이미노 뿐만 아니라 1-C1-4-알킬-아자-C4-7-사이클로알킬이다.
R1 및 R2에 의해 형성된 -CH2- 그룹이 기재된 바와 같이 대체될 수 있는 C2-8-알킬렌 브릿지는 기재된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있다.
알킬렌 브릿지가 그룹 Cy에 단일 결합을 통해 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 1H-이미다졸, 티에닐 및 페닐로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 그룹 Cy에 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자를 통해 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 아자-C4-8-사이클로알킬, 옥사-C4-8-사이클로알킬 및 2,3-디하이드로-1H-퀴나졸린-4-온으로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 그룹 Cy에 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공유되는 인접한 C 및/또는 N 원자를 통해 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 바람직하게는 C4-7-사이클로알킬, 페닐 및 티에닐로부터 선택된다.
알킬렌 브릿지가 그룹 Cy에 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통해 결합되는 경우, Cy는 바람직하게는 C4-8-사이클로알킬 또는 아자-C4-8-사이클로알킬이다.
바람직하게는, 그룹 은 다음 화학식의 그룹에 따라서 정의된다.
상기 화학식에서,
그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 부착된 환은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
X' 및 X''는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-3-알킬렌이고,
그룹 Y가 X' 또는 X''에 C 원자를 통해 결합되는 경우, -C1-3-알킬렌-O-, -C1-3-알킬렌-NH- 또는 -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)-이고,
X''는 추가로 -O-C1-3-알킬렌-, -NH-C1-3-알킬렌- 또는 -N(C1-3-알킬)-C1-3-알킬렌-일 수 있고,
그룹 Y가 X''에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -NH-, -N(C1-3-알킬)- 또는 -O-일 수 있고,
여기서, X' 및 X''에 대한 상기한 정의에서, 각각의 경우, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
X' 및 X''에서, 서로 독립적으로 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
여기서, R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 및 X는 상기 및 하기한 의미를 갖는다.
특히 바람직한 상기한 R1R2N의 정의에서, 치환체 R14에 대한 하기 정의가 바람직하다: C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, 하이드록시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, C1-4-알콕시-카보닐아미노-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬-아미노, C3-7-사이클로알킬-아미노, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-3-알킬, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, C3-7-사이클로알킬-아미노-카보닐, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, 피리디닐-옥시, 피리디닐-아미노, 피리디닐-C1-3-알킬-아미노.
치환체 R14에 대한 가장 특히 바람직한 정의는 C1-4-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, C3-7-사이클로알킬-아미노-C1-3-알킬, N-(C3-7-사이클로알킬)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬- 및 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬이다.
바람직하게는, X는 C1-6-알킬렌 브릿지이고, 여기서,
- R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나/있고
- R1R2N 그룹의 N 원자에 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 각각의 경우 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 O 및 S 원자가 서로 직접적으로 결합되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -CO- 또는 -NR4-, 특히 바람직하게는 -O-, -S- 또는 -NR4-에 의해 대체될 수 있고,
여기서, R4 및 Y는 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 브릿지 X는 추가로 R2와 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R2에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
알킬렌 브릿지의 2개의 C 원자 또는 1개의 C 및 1개의 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
C 원자는 R10 및/또는 1개 또는 2개의 C 원자에 의해 치환될 수 있고, 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸 그룹을 형성할 수 있다.
바람직하게는, 그룹 X에서, 그룹 R1R2N-에 바로 인접한 -CH2- 그룹은 -O, -S, -(SO), -(SO2), -CO 또는 -NR4-에 의해 대체되지 않는다.
그룹 X에서 알킬렌 브릿지의 -CH2- 그룹이 본 발명에 따라 대체되는 경우, 이러한 -CH2- 그룹은 바람직하게는 헤테로원자, 이중 또는 삼중 결합에 직접적으로 결합되지 않는다.
바람직하게는, 알킬렌 브릿지 X, X' 또는 X''는 이미노 그룹이 없거나 하나 이하이다. 알킬렌 브릿지 X, X' 또는 X'' 내의 이미노 그룹의 위치는 바람직하게는 어떤 아니말 작용기도 아미노 그룹을 형성하지 않고 NR1R2 또는 다른 인접한 아미노 그룹 또는 2개의 N 원자는 서로 인접하지 않는다.
바람직하게는, X는 직쇄 C1-4-알킬렌 브릿지이고,
그룹 Y가 X에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-알킬렌옥시 또는 C2-4-알킬렌-NR4이고,
여기서, R4와 Y는 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
여기서, 브릿지 X가 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
X에서, C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자가 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체가 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
상기한 그룹 및 잔기에서, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
R1, R4 및 R10은 상기 및 상기에 정의된 바와 같다.
특히 바람직하게는, X는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR4-CO-이고,
그룹 Y는 X에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-NR4- 또는 -CH2-CH2-CH2-NR4-이고,
여기서, R4와 Y는 함께 결합되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 결합되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
X에서, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 그룹은 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
가장 특히 바람직하게는, 그룹 Y가 X에 C 원자를 통해 결합되는 경우, X는 상기한 바와 같이 치환될 수 있는 -CH2-CH2-O-이다.
R4가 Y에 결합되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 경우, Y는 바람직하게는 페닐이고, R4는 바람직하게는 C2-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이다. 바람직한 헤테로사이클릭 환 시스템은 인돌, 디하이드로인돌, 디하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로퀴놀린이다.
그룹 R4는 바람직하게는 R4가 Y에 부착되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 경우, 단지 비닐이다.
그룹 X는 바람직하게는 카보닐 그룹을 포함하지 않는다.
유리하게는, C2-4-알킬렌옥시, 특히 -CH2-CH2-CH2-O-인 그룹 X는 하이드록시 치환체를 포함하지 않는다.
C 원자가 X, X' 또는 X''에 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬- 및 C1-4-알콕시 그룹으로부터 선택된다. 또한, X, X' 또는 X''에서, C 원자는 이치환되거나/되고, 1개 또는 2개의 C 원자는 일치환 또는 이치환될 수 있고, 여기서 바람직한 치환체는 C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-사이클로알킬 및 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬로부터 선택되고, 2개의 C1-4-알킬 및/또는 C2-4-알케닐 치환체는 또한 함께 결합되어 포화되거나 일불포화된 카보사이클릭 환을 형성한다.
가장 특히 바람직한 X, X' 또는 X''에서 1개 또는 2개의 C 원자에 대한 치환체는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필 및 사이클로프로필메틸로부터 선택되고, 여기서, C 원자 상 2개의 알킬 치환체는 또한 함께 결합하여 카보사이클릭 환을 형성한다.
Y가 융합된 비사이클릭 환 시스템인 경우, 바람직한 그룹 X는 -CH2-, -CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-, 특히 -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
그룹 X, X' 또는 X''에서, 하나 이상의 C 원자가 존재하거나 하이드록시 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환되는 경우, 치환된 C 원자는 바람직하게는 다른 헤테로원자에 직접적으로 인접하지 않는다.
바람직하게는 Z는 단일 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 F, CH3 또는 CF3에 의해 일- 또는 이치환될 수 있거나, Cl에 의해 일치환될 수 있다.
특히 바람직한 그룹 Z는 단일 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-, 특히 단일 결합이다.
제1 양태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 브릿지 W를 갖고, 이는 그룹 -CR6aR6b-O-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- 및 -NR8-CR6aR6b-로부터 선택된다.
제2 양태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 브릿지 W를 갖고, 이는 -CR7a=CR7c-이다.
W는 바람직하게는 -CH2-O, -CH2-NR8-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고, 여기서, 마지막 2개의 의미에서, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 F, Cl, CH3 또는 CF3에 의해 치환될 수 있다. 상기한 정의에서, -CH2-O- 및 -CH2-NR8-에서, 그룹 A는 유리하게는 브릿지 W에 C 원자를 통해 부착된다.
치환체 R8의 바람직한 정의는 H 및 메틸이다.
그룹 W의 특히 바람직한 정의는 -CH2-O-, -CH2-NH-, -CH2-NCH3- 및 -CH2-CH2, 특히 -CH2-O-이다.
그룹 W가 상기한 임의로 치환된 -CH=CH- 브릿지이고, 그룹 Z는 바람직하게는 단일 결합이다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 다음 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에 의해 각각 설명할 수 있는 화합물을 포함한다.
상기 화학식 Ia, Ib, Ic 및 Id에서,
R1, R2, X, Y, Z, R3, R8, A, B 및 b는 상기 및 하기한 바와 같이 정의되고, 특히 바람직한 것으로 기재된 의미를 갖고, 여기서, R8는 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
그룹 Y는 바람직하게는 2가 사이클릭 그룹 페닐, 피리디닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐로부터 선택되고, 여기서, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 추가로 니트로에 의해 및/또는 하나 이상의 N 원자에서 R21에 의해 일치환될 수 있다. R1은 Y에 부착될 수 있거나/있고, X는 하기한 바와 같이 Y에 부착될 수 있다.
특히 바람직하게는, 그룹 Y은 다음 2가 사이클릭 그룹 으로부터 선택되고, 특히 Y는 하기한 정의 중 하나이다:
여기서, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있다.
그룹 Y는 바람직하게는 치환되지 않거나 일- 또는 이치환된다.
특히 바람직한 그룹 Y의 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, C2-6-알케닐, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, -CH=N-OH 및 -CH=N-O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
가장 특히 바람직한 그룹 Y의 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시로부터 선택되고, 페닐 환의 경우, 또한 니트로이다.
Y가 페닐 또는 피리디닐 그룹인 경우, 페닐 또는 피리디닐 그룹은 특히 그룹 W가 임의로 치환된 -CH=CH- 또는 -CH2-CH2-인 경우, 적어도 일치환된다.
가장 특히 바람직하게는, 그룹 Y는 다음 부분 화학식의 치환된 페닐렌이다.
상기식에서,
L1은 R20에 대해 상기한 의미 중 하나이고, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN 또는 NO2이거나, H이다.
그룹 Y는 바람직하게는 브릿지 W가 -CH=CH-인 경우, 상기한 부분 화학식에 따라서 일치환된 페닐렌이다.
바람직한 그룹 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
바람직하게는, 그룹 A는 사이클릭 그룹 페닐, 피리디닐 또는 나프틸로부터 선택되고, 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있다.
b가 0인 경우, 그룹 A는 바람직하게는 일-, 이- 또는 삼치환된다.
b가 1인 경우, 그룹 A는 바람직하게는 치환되지 않거나, 일- 또는 이치환된다.
가장 특히 바람직하게는, A는 다음 그룹 중 하나이고,
여기서, 기재된 그룹은 기재된 바와 같이 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다. 그룹 A에 제공된 페닐 및 피리딜의 정의는 b가 1인 경우 바람직하다.
특히 바람직한 그룹 A에 대한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, C1-4-알킬, C2-6-알케닐, -CHO, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, -CH=N-OH 및 -CH=N-O-C1-4-알킬로부터 선택된다.
가장 특히 바람직한 그룹 A에 대한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노로부터 선택된다,
b가 0인 경우, 특히 바람직한 그룹 A는 다음 부분 화학식의 치환된 페닐이다.
상기식에서,
L2는 R20에 제공된 의미 중 하나이거나, H, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CH3, CF3, OCH3, OCF3, CN 또는 NO2이고,
L3은 R20에 제공된 의미 중 하나이거나, H, 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CN, NO2, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, C3-7-사이클로알킬-O, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알콕시, -COO-C1-4-알킬 또는 -COOH이고,
q는 0, 1 또는 2이다,
단, 페닐 및 나프틸 그룹은 단지 니트로에 의해 일치환될 수 있다.
특히 바람직하게는, A는 상기한 부분 화학식에 따라 치환된 페닐이고, 여기서, q는 1 또는 2이거나/이고, 하나 이상의 치환체 L2는 치환체 L3에 대해 메타 위치이다.
그룹 A는 바람직하게는 상기한 부분 화학식에 따라 치환된 페닐이고, 여기서, q는 1 또는 2이고, 브릿지 W가 -CH=CH인 경우, 그룹 Y는 페닐이고, b는 0이다.
또다른 바람직한 A의 부분 화학식은, 특히 b가 0인 경우, 다음 화학식이다.
상기식에서,
그룹 W에 대한 결합이 C 원자를 통해 위치 번호 2 또는 3에 형성된다.
b가 1인 경우, 그룹 B에 대한 바람직한 의미는 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
그룹 B의 바람직한 정의는 페닐, 피리딜, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 특히 바람직하게는, 그룹 B는 페닐이다. 상기한 의미를 갖는 그룹 B는 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹은 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있다. 바람직하게는, 그룹 B는 일-, 이- 또는 삼치환되고, 특히 일- 또는 이치환된다. 일치환되는 경우, 치환체는 바람직하게는, 그룹 A의 파라 위치이다.
특히 바람직한 그룹 B에 대한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-4-알킬, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐- 및 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐로부터 선택된다.
가장 특히 바람직한 그룹 B에 대한 치환체 R20은 불소, 염소, 브롬, 시아노, CF3, C1-3-알킬, C1-4-알콕시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
그룹 B는 바람직하게는 브릿지 W가 -CH=CH-이고, 그룹 Y가 페닐이고, b가 1인 경우 적어도 일치환된 페닐 환이다.
R4는 R17에 제공된 의미 중 하나이고, 바람직하게는 R16에 기재된 의미 중 하나이다.
치환체 R4의 특히 바람직한 의미는 H, C1-6-알킬 및 C3-6-알케닐이다. R4가 Y에 부착되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 경우, R4의 특히 바람직한 의미는 C2-6-알킬 및 C2-6-알케닐이다.
그룹 R6a, R6b는 H, C1-4-알킬 또는 CF3, 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
그룹 R7a, R7b, R7c, R7d는 H, F, C1-4-알킬 또는 CF3, 바람직하게는 H 또는 메틸, 특히 H이다.
그룹 R8은 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
R11이 C2-6-알케닐 또는 C2-6-알키닐 그룹인 경우, -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2 및 -C≡CH, -C≡C-CH3이 바람직하다.
치환체 R20은 바람직하게는 다음 구성 원소 중 어떤 것도 가져서는 않된다:
a) -CO-아릴 또는 -CO-헤테로아릴, 특히 -CO-페닐(여기서, 헤테로아릴, 아릴 및 페닐은 치환될 수 있다),
b) -C(=NH)-NH-(여기서, H 원자는 치환될 수 있다) 및/또는
c) -NH-CO-NH-(여기서, H 원자는 치환될 수 있다).
그룹 R20의 바람직한 정의는 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 및 C1-4-알콕시이다. 특히 바람직하게는, R20은 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소-프로폭시이다.
그룹 R21의 바람직한 정의는 C1-4-알킬, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, -SO2-NH2, -SO2-NH-C1-3-알킬, -SO2-N(C1-3-알킬)2 및 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-설포닐이다.
Cy는 바람직하게는 C3-7-사이클로알킬, 특히 C5-7-사이클로알킬 그룹, C5-7-사이클로알케닐 그룹, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 환 시스템이고, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 하나 이상의 그룹, 잔기, 치환체 및/또는 표시가 바람직한 것으로 제공된 의미 중 하나를 갖는 것이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은
Y가 상기한 정의에 따라서 페닐, 1H-인돌릴, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴 또는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린이 바람직하고, 특히 상기한 부분 화학식에 따른 L1에 의해 치환된 페닐을 갖는 것이 바람직하거나/하고
A가 상기한 부분 화학식에 따라 L2 및 L3에 의해 치환된 페닐인 것이다.
본 발명에 따른 가장 특히 바람직한 화합물은 A, X, Y, Z, R1, R2, R3 및 W가 서로 독립적으로 하나 이상의 상기한 바람직한 의미를 갖는 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 그룹은 다음 화학식에 의해 기재될 수 있다.
상기식에서,
R1, R2, Z, R3, R4, R8, R20, B 및 b는 상기한 의미를 갖고,
Z는 바람직하게는 단일 결합 또는 -CH2-CH2-이고,
R3은 바람직하게는 H 또는 메틸이고,
R4는 바람직하게는 H, C1-6-알킬 또는 C2-6-알케닐이고, 여기서, R4는 Y에 부착되어 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고, 특히 바람직하게는 인돌, 디하이드로인돌, 디하이드로퀴놀린 또는 테트라하이드로퀴놀린 그룹을 형성할 수 있고,
Q는 CH 또는 N이고, 여기서, CH는 R20에 의해 치환될 수 있고,
B는 바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴, 특히 바람직하게는 페닐, 피리딜, 푸라닐 또는 티에닐이고, 여기서, B는 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고,
L1은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 시아노, 니트로, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로이고,
p는 0 또는 1이고,
R20은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬, 시아노, C1-4-알킬, C2-6-알케닐, -CHO, 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C2-4-알키닐, 카복시, C1-4-알콕시-카보닐, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐아미노, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노-카보닐, -CH=N-OH 및 -CH=N-O-C1-4-알킬이고,
r은 1, 2 또는 3이고, b가 1인 경우, r은 또한 0일 수 있고,
단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 따른 화합물은 포함되지 않는다.
하기 개별적인 화합물 및 이의 염이 특히 바람직하다:
(1)
N-[3-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(2)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-시아노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(3)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
(4)
N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(5)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
(6)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
(7)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아세트아미드
(8)
2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(9)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(10)
2-(4-3급-부틸-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(11)
3-클로로-4-{[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐카바모일]-메톡시}-벤조산-메틸에스테르
(12)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디브로모-페녹시)-아세트아미드
(13)
2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(14)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(4-요오도-2-메틸-페녹시)-아세트아미드
(15)
메틸 (2-{2-클로로-4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸아미노)-아세테이트
(16)
N-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(17)
N-{3-클로로-4-[2-(에틸-프로필-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(18)
N-{3-클로로-4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(19)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페녹시)-아세트아미드
(20)
(E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(21)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
(22)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세트아미드
(23)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세트아미드
(24)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세트아미드
(25)
2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(26)
N-{3-클로로-4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(27)
에틸 1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실레이트
(28)
N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(29)
N-{4-[2-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-클로로-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(30)
N-{3-클로로-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(31)
N-[3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(32)
N-{3-클로로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(33)
N-{3-클로로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(34)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드
(35)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-아세트아미드
(36)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
(37)
2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
(38)
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
(39)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(40)
N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(41)
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
(42)
(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
(43)
(E)-N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(44)
(E)-N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(45)
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-아세트아미드
(46)
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-아크릴아미드
(47)
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아크릴아미드
(48)
(E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(49)
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(50)
N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
본 발명에 따르는 화합물을 기재하기 위해 앞서 사용된 표현 및 후술되는 표현 몇 가지가 다음에 보다 상세히 언급될 것이다.
용어 할로겐은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 원자, 특히 F, Cl 및 Br을 나타낸다.
용어 C1-n-알킬(여기서, n은 3 내지 8이다)은 1 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸, 3급-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 등이 있다.
용어 C1-n-알킬렌(여기서, n은 1 내지 8일 수 있다)은 1 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 브릿지를 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2-CH2-), 1-메틸-에틸렌(-CH(CH3)-CH2-), 1,1-디메틸-에틸렌(-C(CH3)2-CH2-), n-프로프-1,3-일렌(-CH2-CH2-CH2-), 1-메틸프로프-1,3-일렌(-CH(CH3)-CH2-CH2-), 2-메틸프로프-1,3-일렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-) 등 뿐만 아니라 상응하는 거울-대칭 형태가 있다.
용어 C2-n-알케닐(여기서, n은 3 내지 6이다)은 2 내지 n개 C 원자를 갖고 1개 이상의 C=C 이중결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐 등이 있다.
용어 C2-n-알키닐(여기서, n은 3 내지 6이다)은 2 내지 n개의 C 원자를 갖고 C≡C 삼중 결합을 갖는 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 그룹이다.
이러한 그룹의 예로는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 이소-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 2-메틸-1-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-2-부티닐, 1-헥사닐, 2-헥사닐, 3-헥사닐, 4-헥사닐, 5-헥사닐 등이 있다.
용어 C1-n-알콕시는 C1-n-알킬-O- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, n-펜톡시, 이소-펜톡시, 네오-펜톡시, 3급-펜톡시, n-헥속시, 이소-헥속시 등이 있다.
용어 C1-n-알킬티오는 C1-n-알킬-S- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소-프로필티오, n-부틸티오, 이소-부틸티오, 2급-부틸티오, 3급-부틸티오, n-펜틸티오, 이소-펜틸티오, 네오-펜틸티오, 3급-펜틸티오, n-헥실티오, 이소-헥실티오 등이 있다.
용어 C1-n-알킬카보닐은 C1-n-알킬-C(=O)- 그룹(여기서, C1-n-알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소-프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소-부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, n-펜틸카보닐, 이소-펜틸카보닐, 네오-펜틸카보닐, 3급-펜틸카보닐, n-헥실카보닐, 이소-헥실카보닐 등이 있다.
용어 C3-n-사이클로알킬은 3 내지 n개 C 원자를 갖는 포화 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로도데실, 비사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.5]데실, 노르피닐, 노르보닐, 노르카릴, 아다만틸 등이 있다.
용어 C5-n-사이클로알케닐은 5 내지 n개 C 원자를 갖는 일불포화된 모노-, 비-, 트리 또는 스피로카보사이클릭 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹의 예로는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로노네닐 등이 있다.
용어 C3-n-사이클로알킬카보닐은 C3-n-사이클로알킬-C(=O)- 그룹(여기서, C3-n-사이클로알킬은 위에서 정의한 바와 같다)을 나타낸다.
용어 아릴은 카보사이클릭 방향족 환 시스템, 예를 들면, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 비페닐레닐 등을 나타낸다. 특히 바람직하게는 "아릴"은 페닐이다.
용어 사이클로-C3-7-알킬렌이미노는 3 내지 7개의 메틸렌 단위 뿐만 아니라 이미노 그룹을 갖는, 이미노 그룹을 통해 제공된 분자의 나머지에 대한 결합을 갖는 4원 내지 7원 환을 나타낸다.
용어 사이클로-C3-7-알킬렌이미노-카보닐은 이미노 그룹을 통해 카보닐 그룹에 결합된 상기한 사이클로-C3-7-알킬렌이미노 환을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 헤테로아릴은 1개 이상의 C 원자 이외에도 N, O 및/또는 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 이러한 그룹의 예는 푸라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,5-트리아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐(티아나프테닐), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴노질리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이다. 용어 헤테로아릴에는 또한 부분적으로 수소화된 헤테로사이클릭 방향족 환 시스템, 특히 상기한 것이 포함된다. 이러한 부분 수소화 환 시스템의 예가 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피롤리닐, 피라졸리닐, 인돌리닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사제피닐 등이다. 특히 바람직하게는, 헤테로아릴은 헤테로방향족 모노- 또는 비사이클릭 환 시스템이다.
아릴-C1-n-알킬, 헤테로아릴-C1-n-알킬 등의 용어는 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에 의해 치환되는, 위에서 정의한 바와 같은 C1-n-알킬을 지칭한다.
상기 제공된 용어의 상당 수가 특정 식 또는 그룹의 정의에서 반복해서 사용될 수 있고, 각각의 경우, 서로 독립적으로 상기 제공된 의미들 중의 하나를 가질 수 있다.
그룹 Cy의 정의에 특히 사용된 바와 같은 용어 "불포화", 예를 들면, "불포화 카보사이클릭 그룹" 또는 "불포화 헤테로사이클릭 그룹"에는 일 또는 다불포화된 그룹 이외에도, 단지 부분적으로 불포화된 상응하는 그룹, 특히 일- 또는 이-불포화된 상응하는 그룹이 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "임의로 치환된"이란 해당 그룹이 치환되지 않거나 기재된 치환체에 의해 일치환 또는 다치환되는 것을 지칭한다. 해당 그룹이 다치환되는 경우, 이러한 치환체가 동일하거나 상이할 수 있다.
카복시 그룹에 존재하는 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자(이미노 또는 아미노 그룹)는 각각의 경우 생체내에서 분해될 수 있는 그룹에 의해 대체될 수 있다. 생체내에서 N 원자로부터 분리될 수 있는 그룹은, 예를 들면, 하이드록시 그룹, 아실 그룹, 예를 들면, 벤조일 또는 피리디노일 그룹 또는 C1-16-알카노일 그룹, 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일 또는 헥사노일 그룹, 알릴옥시카보닐 그룹, C1-16-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 메톡시-카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜톡시카보닐, 헥실옥시카보닐, 옥틸옥시카보닐, 노닐옥시카보닐, 데실옥시카보닐, 운데실옥시카보닐, 도데실옥시카보닐 또는 헥사데실옥시카보닐 그룹, 페닐-C1-6-알콕시카보닐 그룹, 예를 들면, 벤질옥시카보닐, 페닐에톡시카보닐 또는 페닐프로폭시카보닐 그룹, C1-3-알킬설포닐-C2-4-알콕시카보닐, C1-3-알콕시-C2-4-알콕시-C2-4-알콕시카보닐 또는 ReCO-O-(RfCRg)-O-CO 그룹을 의미하고, 여기서,
Re는 C1-8-알킬, C5-7-사이클로알킬, 페닐 또는 페닐- C1-3-알킬 그룹이고,
Rf는 수소원자, C1-3-알킬, C5-7-사이클로알킬 또는 페닐 그룹이고,
Rg는 수소원자, C1-3-알킬 또는 ReCO-O-(RfCRg)-O 그룹이고, 여기서, Re 내지 Rg는 상기 정의한 바와 같고,
여기서, 추가로 프탈이미도 그룹은 아미노 그룹의 경우 가능하고, 상기한 에스테르 그룹은 또한 생체내에서 카복시 그룹으로 변환될 수 있는 그룹으로서 사용될 수 있다.
상기한 잔기 및 치환체는 기재된 불소에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있다. 바람직하게 불소화된 알킬 그룹은 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다. 바람직한 불소화된 알콕시 그룹은 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시이다. 바람직한 불소화된 알킬설피닐 및 알킬설포닐 그룹은 트리플루오로메틸설피닐 및 트리플루오로메틸설포닐이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 산 그룹, 우세하게는 카복실 그룹, 및/또는 염기성 그룹, 예를 들면, 아미노 작용기를 가질 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 내부 염, 예를 들면, 약제학적으로 유용한 무기 산, 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 설폰산 또는 유기산(예를 들면, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산 또는 아세트산)과의 염, 또는 약제학적으로 유용한 염기, 예를 들면, 알칼리성 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염, 아연 또는 수산화암모늄과의 염 또는 특히 유기 아민, 예를 들면, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민과의 염으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 원칙적으로 공지된 합성의 방법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 화합물을 하기의 보다 상세하게 기재한 방법과 유사하게 수득할 수 있고, 또한 이는 본 발명의 주제이다. 하기의 약어는 시험 부분의 도입에서 정의되거나 당해 기술 분야의 숙련가들에게 친숙한 것이다. 반응 방법 A, B 및 C에서 사용되는 용어 알킬은 달리 나타내지 않는 한 C1-4-알킬이다.
출발 물질 또는 하기한 중간 생성물이 그룹 R1, R2, R3, X, Y, Z, A 또는 B를 아민 작용기와 함께 포함하는 경우, 바람직하게는 Boc, Fmoc 또는 Cbz 보호 그룹으로 보호되는 형태로 사용되고, 표준 방법에 의해 반응의 말단에서 유리된다.
반응 방법 A에 따라서, 알킬 할로아세테이트(A-1), 바람직하게는 임의로 치환된 에틸 브로모아세테이트를 하이드록시 화합물(A-2), 예를 들면, 페놀과 1:1 내지 2:1의 mol 비로 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 반응시킨다. 적합한 염기는 특히 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그(Hunig) 염기 뿐만 아니라 알칼리 금속 탄산염, 예를 들면, 탄산칼륨이다. 당해 반응은 적합한 용매 중에서 수행되고, DMF가 사용되는 것이 바람직하다.
당해 반응은 4 내지 24시간 동안 실온 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃의 온도 범위에서 수행된다.
이에 따라 수득된 알킬 아릴옥시-아세테이트(A-3)를 정제한 후, 가수분해하여 상응하는 아릴옥시-아세트산(A-4)을 형성한다. 당해 반응은 바람직하게는 에탄올-물 혼합물 중에서 과량의 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 2 내지 5당량의 수산화나트륨의 존재하에 수행한다. 당해 반응은 1 내지 4시간 동안 실온 내지 80℃의 온도 범위에서 수행한다.
아릴옥시-아세트산(A-4)을 정제한 후 아닐린(A-5)과 커플링시켜 아미드(A-6)를 형성한다. 아세트산의 필수적인 활성화는 바람직하게는 혼합된 무수물을 사용하거나 커플링 시약을 사용하여 수행한다. 관련된 아릴옥시-아세트산(A-4)의 혼합된 무수물은 바람직하게는 아세트산을 과량의 알킬 클로로포메이트, 바람직하게는 이소프로필 클로로포메이트를 1:1 내지 1:1.2의 mol 비로 반응시켜 제조한다. 사용되는 염기는 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, N-메틸모르폴린이고, 당해에서 알킬 클로로포메이트에 대해 등몰로 사용된다.
당해 반응을 적합한 용매, 예를 들면, THF 중에서 -10 내지 -5℃의 온도에서 수행하고, 10 내지 30분 동안 정치시킨다.
이에 따라 수득한 혼합된 무수물을 바람직하게는 아민 화합물(A-5), 예를 들면, 아닐린과 추가의 정제 없이 반응시킨다. 아닐린을 특히 아세트산(A-4)에 대해 과량으로 바람직하게는 5 내지 10mol%로 사용한다.
당해 반응을, 예를 들면, 실온에서 1 내지 4시간 동안 수행한다. 다른 바람직한 반응은 펩티드 커플링제로 촉진되면서 적합한 염기를 사용하는 적합한 용매 중에서 아닐린(A-5)을 상응하는 아릴옥시-아세트산(A-4)에 커플링시켜 아미드(A-6)를 수득한다. 아릴옥시-아세트산(A-4) 및 아닐린(A-5)은 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5의 mol 비로 사용된다. 사용되는 펩티드 커플링 시약은 TBTU이고, 예를 들면, 등몰 또는 과량, 바람직하게는 등몰 내지 50mol% 과량으로 사용된다. 또한, 당해 반응은 또한 HOBt 등몰 내지 TBTU의 존재하에 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 THF 및 DMF이고, 온도 범위는 실온 내지 80℃, 바람직하게는 실온 내지 40℃이다.
사용되는 염기는 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 휘니그 염기이다.
반응 방법 A: (W는 -CH2-O-를 나타낸다)
반응 방법 B에 따라서, 알킬 할로아세테이트(B-1), 바람직하게는 에틸 브로모아세테이트를 아민 화합물 (B-2), 예를 들면, 아닐린 과량, 바람직하게는 1:1 내지 1.2:1의 mol 비로 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재하에 반응시킨다. 적합한 염기는 특히 3급 아민, 예를 들면, 휘니그 염기이다.
사용되는 용매는 바람직하게는 휘니그 염기, DMF 또는 이의 혼합물이다.
당해 반응을 4 내지 48시간 동안 90 내지 130℃의 온도 범위에서 수행한다. 에틸 아릴아미노-아세테이트(B-3)의 추가의 반응을 반응 방법 A와 유사하게 가수분해하여 아릴아미노-아세트산(B-4)을 형성한다. 아미드(B-6)를 바람직하게는 아세트산(B-4) 및 아닐린(B-5)으로부터 TBTU 및 적합한 염기를 사용하여 적합한 용매 중에서 제조한다. 아릴옥시-아세트산(B-4) 및 아닐린(B-5)은 바람직하게는 1.5:1 내지 1:1.5의 mol 비로 사용된다. 사용되는 펩타이트 시약은 TBTU이고, 예를 들면, 등몰 또는 과량으로 사용되고, 바람직하게는 등몰 내지 50mol% 과량으로 사용된다. 바람직한 용매는 실온 내지 80℃, 바람직하게는 실온 내지 40℃의 온도 범위에서 DMF이다. 사용되는 염기는 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, 휘니그 염기이다.
반응 방법 B: (W는 -CH2-NR8-이고, 이 경우 R8 = H이다)
반응 방법 C에 따라서, 아크릴산 에스테르(C-3), 예를 들면, 임의로 치환된 에틸 페닐아크릴레이트를 알킬 아크릴레이트(C-1) 및 (헤테로)아릴 할라이드(C-2)의 팔라듐-촉매 반응으로 제조한다. 바람직하게는, (헤테로)아릴브로마이드 및 (헤테로)아릴요오다이드(C-2)를 아크릴산에 비해 과량, 바람직하게는 1:1 내지 1:1.5의 mol 비로 반응에 가한다. 사용된 용매는, 예를 들면, 80℃에서 아세토니트릴일 수 있다. 사용된 팔라듐 촉매는 바람직하게는 트리-o-톨릴포스핀(3 내지 4mol%)과 합한 팔라듐(II)아세테이트(1mol%)이다. 적합한 염기는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민이다.
정제 후, 아크릴산 에스테르(C-3)를 상응하는 아크릴산(C-4)의 형태로 가수분해한다. 당해 반응을 바람직하게는 에탄올-물 혼합물 중에서 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면, 수산화나트륨(200 내지 300mol%)의 존재하에 수행한다.
당해 반응을 1 내지 4시간 동안 실온에서 수행한다.
정제 후, 아크릴산 화합물(C-4)을 아민 화합물(C-5), 예를 들면, 아닐린에 커플링시켜 아크릴아미드(C-6)를 형성한다. 아크릴산(C-4)의 필수적인 활성화는 일반적인 반응 방법 A에 유사하게, 바람직하게는 혼합된 무수물을 통해서 또는 HOBt와 배합한 TBTU 또는 TBTU와 같은 커플링제를 사용하여 수행한다.
반응 방법 C: (W는 -CH=CH-를 나타낸다)
본 발명에 따른 화합물을 유리하게는 또한 다음 실시예의 방법에 기재된 방법을 사용하여 수득할 수 있고, 예를 들면, 문헌에 공지된 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법과 조합할 수 있다.
화학식 I의 입체이성체 화합물은 원칙적으로 통상적인 방법으로 분리될 수 있다. 당해 부분입체이성질체는 이의 상이한 물리적-화학적 특성을 기준으로, 예를 들면, 적합한 용매로부터 분별 결정을 통해, 키랄 또는 바람직하게는 비키랄성 정지상을 사용하는 고압 액체 또는 칼럼 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 라세미체는, 예를 들면, 적합한 키랄성 정지상(예를 들면, Chiral AGP, Chiralpak AD)에서의 HPLC를 통해 분리될 수 있다. 염기성 또는 산성 작용기를 포함하는 라세미체는 또는 광학 활성 산, 예를 들면, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-디아세틸 타르타르산, (+) 또는 (-)-모노메틸 타르트레이트 또는 (+)-캄포르설폰산, 또는 광학 활성 염기, 예를 들면, (R)-(+)-1-페닐에틸아민, (S)-(-)-1-페닐에틸아민 또는 (S)-브루신과 반응하여 수득된 부분입체이성질체 광학 활성 염을 통해 분리될 수 있다.
이성체를 분리하는 통상적인 방법에 따라서, 화학식 I의 화합물의 라세미체를 등몰 양으로 용매 중에 상기한 광학 활성 산 또는 염기 중 하나와 반응시키고, 수득한 결정성 부분입체이성체성 광학 활성 염을 상이한 용해도를 사용하여 분리한다. 이 반응은 당해 염의 용해도가 충분한 차이를 나타내는 경우에만 특정 용매의 형태에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는, 예를 들면, 용적 비 50:50인 이의 혼합물이 사용된다. 이어서, 각각의 광학 활성 염을 물에 용해시키고, 염기, 예를 들면, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨으로 또는 적합한 산, 예를 들면, 희석된 염산 또는 수성 메탄설폰산으로 조심스럽게 중화시키고, 이 방법으로 상응하는 유리 화합물을 (+) 또는 (-) 형태로 수득한다.
화합물 I의 (R) 또는 (S) 에난티오머 단독 또는 두개의 광학 활성 부분입체이성체 화합물의 혼합물을 또한 (R) 또는 (S) 배치로 적합한 반응 성분으로 상기한 합성을 수행하여 수득할 수 있다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 전환시킬 수 있으며, 특히 약제학적으로 사용하는 경우에는 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다. 한편, 이들 염은 무기 또는 유기 산과의 화학식 I의 화합물의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 산 부가염으로서 존재할 수 있다. 또 다른 한편, 산성적으로 결합된 수소의 경우, 화학식 I의 화합물을 무기 염기와 반응시킴으로써, 이를 반대-이온(counter-ion)으로서 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 양이온과의 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수도 있다. 산 부가 염은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 아세트산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 사용하여 제조할 수 있다. 또한, 상기한 산의 혼합물을 사용할 수 있다. 산성적으로 결합된 수소와의 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염을 제조하기 위해, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 및 수소화물을 사용하는 것이 바람직한데, 알칼리 금속, 특히 나트륨 및 칼륨의 수산화물 및 수소화물이 바람직하고 수산화나트륨 및 수산화칼륨이 가장 바람직하다.
본 발명에 따르는 화합물(생리학적으로 허용되는 염 포함)은 MCH 수용체, 특히 MCH-1 수용체의 길항제로서 유효하고, MCH 수용체 결합성 연구에서 우수한 친화성을 나타낸다. MCH-길항 특성에 대한 약리학적 시험 시스템이 다음 실험 섹션에 기재되어 있다.
MCH 수용체의 길항제로서 본 발명에 따르는 화합물이, MCH에 의해 유발되거나 몇몇 다른 방식으로 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 물질로서 특히 적합하다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 화합물은 독성이 낮고, 경구 경로에 의해 잘 흡수되며, 뇌내 이행성(transitivity), 특히 뇌 접근성을 지닌다.
따라서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 함유하는 MCH 길항제는 포유류, 예를 들면, 랫트, 마우스, 기니아 피그, 헤에(hare), 개, 고양이, 양(sheep), 말, 돼지, 소, 원숭이 및 사람에게서 MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 특히 적합하다.
MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 질환은 특히 대사 장애, 예를 들면, 비만, 및 섭식 장애, 예를 들면, 병적 과식(신경성 병적과식을 포함함)이다. 비만 징후에는 특히, 외인성 비만, 고인슐린혈증 비만, 혈장증식(hyperplasmic) 비만, 뇌하수체 지방과다증(hypophyseal adiposity), 형성부전성 비만, 갑상선 기능저하성 비만, 시상하부 비만, 증후성 비만, 소아 비만, 상체 비만, 식사 비만, 성기능저하(hypogonadal) 비만, 중심부 비만이 포함된다. 이러한 범위의 징후에는 악액질, 식욕 부진 및 과식증이 포함되기도 한다.
본 발명에 따르는 화합물은 허기(hunger)를 저하시키거나, 식욕을 통제하거나, 섭식 행위를 제어하고/하거나 물리게 유도시키는데 특히 적합할 수 있다.
또한, MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 질환에는 고지질혈증, 연조직염, 지방 축적증, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 감정 장애, 정동 장애, 우울증, 불안 상태, 수면 장애, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 치매 형태 및 호르몬 장애가 포함된다.
본 발명에 따르는 화합물은 기타 질병 및/또는 장애, 특히 비만을 동반하는 질병 및/또는 장애, 예를 들면, 당뇨병, 진성 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 과혈당증(hyperglycaemia), 특히 만성 과혈당증, 당뇨병 합병증(당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 당뇨병 신장병증 등을 포함함), 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 고혈압성 뇌출혈, 심부전증, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 및 무릎관절염을 예방 및/또는 치료하기 위한 활성 물질로서 적합하기도 하다.
본 발명에 따르는 MCH 길항제 및 제형은 식이 요법, 예를 들면, 식이 당뇨병 치료법, 및 운동과 조합하여 사용하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물이 유리하게 적합한 또 다른 범주의 징후는 비뇨기 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 야간빈뇨증 및 야뇨증을 예방 및/또는 치료하는 것이며, 과민성 방광 및 요실금은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia)과 연관되거나 연관되지 않을 수 있다.
이러한 효과를 달성하는데 요구되는 투여량은 편의상, 정맥내 또는 피하 경로로 투여하는 경우, 0.001 내지 30mg/체중 kg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg/체중 kg이고, 경구 또는 비내 경로에 의해 또는 흡입에 의해 투여하는 경우, 0.01 내지 50mg/체중 kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/체중 kg이며, 각각의 경우, 1일 1 내지 3회 투여한다.
이를 위해, 본 발명에 따라서 제조된 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제, 불활성의 통상적인 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미세결정성 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로스 또는 지방 물질, 예를 들면, 경질 지방 또는 이의 적합한 혼합물과 함께, 하기되는 기타 활성 물질과 임의로 함께 제형화하여, 통상적인 생약 제제, 예를 들면, 플레인 또는 제피정, 캅셀제, 산제, 과립제, 용제, 에멀션, 시럽, 흡입용 에어로졸, 연고 또는 좌제를 형성할 수 있다.
약제학적 조성물 이외에도, 본 발명에는 또한 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 임의로 함께 함유하는 조성물이 포함된다. 이러한 조성물은 본 발명에 따르는 화합물이 혼입되어 있는, 고형 또는 액상의 식료품일 수도 있다.
상기한 조합을 위해, 부가 활성 성분으로서 특히, 예를 들어, 상기한 징후들 중의 하나 측면에서 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 치료학적 효과를 증강시키고/시키거나 본 발명에 따르는 MCH 길항제의 투여량을 감소시킬 수 있게 해주는 성분을 사용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 하나 이상의 부가의 활성 성분이 다음 활성 성분들로부터 선택된다:
- 당뇨병 치료용 활성 물질,
- 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질,
- 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질,
- 고혈압 치료용 활성 물질,
- 고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질,
- 관절염 치료용 활성 물질,
- 불안 상태 치료용 활성 물질 및
- 우울증 치료용 활성 물질.
상기한 범주의 활성 물질이 예를 통해 다음에 보다 상세히 설명될 것이다.
당뇨병 치료용 활성 물질의 예는 인슐린 민감제, 인슐린 분비 촉진제, 비구아니드, 인슐린, α-글루코시다제 억제제, β3 아드레노-수용체 효능제이다:
· 인슐린 민감제에는 피오글리타존 및 이의 염(바람직하게는 하이드로클로라이드), 트로글리타존, 로시글리타존 및 이의 염(바람직하게는 말레에이트), JTT-501, GI-262570, MCC-555, YM-440, DRF-2593, BM-13-1258, KRP-297, R-119702, GW-1929가 포함된다.
·인슐린 분비 촉진제에는 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 클로로프로파미드, 트라자미드, 아세토헥사미드, 글리드로피라미드 및 이의 암모늄 염, 글리벤클라미드, 글리시아지드, 글리메피리드가 포함된다. 인슐린 분비 촉진제의 추가의 예는 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드(KAD-1229) 및 JTT-608이다.
· 비스구아니드에는 메트포르민, 부포르민 및 펜포르민이 포함된다.
· 인슐린에는 동물, 특히 소 또는 돼지로부터 수득된 인슐린, 동물로부터 수득된 인슐린으로부터 효소적으로 합성되는 반합성 사람 인슐린, 유전공학 기술에 의해, 예를 들어, 에스케리챠 콜라이(Escherichia coli) 또는 효모로부터 수득된 사람 인슐린이 포함된다. 또한, 용어 인슐린에는 염화아연, 프로타민 설페이트 및 인슐린으로부터 수득 가능한 인슐린-아연(아연을 0.45 내지 0.9중량% 함유함) 및 프로타민-인슐린-아연이 또한 포함된다. 인슐린화물은 또한 인슐린 단편 또는 유도체(예를 들면, INS-1 등)로부터 수득될 수 있다.
· 인슐린에는 또한 환자의 병리학적 상태에 따라서 선택되는, 개시 시간과 효과 작용 기간 측면에서 상이한 종류("초즉시 작용 유형", "즉시 작용 유형", "2 상 유형", "중간 유형", "연장된 작용 유형" 등)이 포함된다.
· α-글루코시다제 억제제에는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨, 에미글리테이트가 포함된다.
· β3 아드레노 수용체 효능제에는 AJ-9677, BMS-196085, SB-226552, AZ40140이 포함된다.
· 상기한 것 이외의 당뇨병 치료용 활성 물질에는 에르고세트, 프람린티드, 렙틴, BAY-27-9955 뿐만 아니라 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 소르비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 글리파지드, 글리부리드가 포함된다.
당뇨병 합병증 치료용 활성 물질에는, 예를 들어, 알도스 리덕타제 억제제, 당화(glycation) 억제제 및 단백질 키나제 C 억제제가 포함된다.
· 알도스 리덕타제 억제제는, 예를 들어, 톨레스타트, 에팔레스타트, 이미레스타트, 제나레스타트, SNK-860, 조폴레스타트, ARI-50i, AS-3201이다.
· 당화 억제제의 예는 피마게딘이다.
· 단백질 키나제 C 억제제는, 예를 들어, NGF, LY-333531이다.
· 상기한 것 이외의 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질에는 알프로스타딜, 티아프리드 하이드로클로라이드, 실로스타졸, 멕실레틴 하이드로클로라이드, 에틸 에이코사펜테이트, 메만틴, 피마게딘(ALT-711)이 포함된다.
비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질에는 리파제 억제제 및 식욕 감퇴제가 포함된다.
· 리파제 억제제의 예는 오를리스타트이다.
· 바람직한 식욕 감퇴제의 예는 펜테르민, 마진돌, 덱스펜플루라민, 플루옥세틴, 시부트라민, 바이아민, (S)-시부트라민, SR-141716, NGD-95-1이다.
· 상기한 것 이외의 비만 치료용 활성 물질에는 립스타틴이 포함된다.
· 또한, 본 출원의 목적상, 항-비만 활성 물질의 활성 물질 그룹에는 또한 식욕 감퇴제가 포함되며, 이 중에서 β3 효능제, 티로미메틱(thyromimetic) 활성 물질 및 NPY 길항제가 강조되어야 한다. 본원에서 바람직한 항-비만/식욕 감퇴 활성 물질의 범위는, 예를 들어, 다음의 부가 목록으로써 지시된다: 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재흡수 억제제(예를 들면, 시부트라민), 교감신경 흥분제 활성 물질, 세로토닌 작동성 활성 물질(예를 들면, 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 길항제(예를 들면, 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사제, 멜라닌 세포-자극 호르몬의 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, MCH 길항제, OB 단백질(렙틴으로 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제, GI 리파제 억제제 또는 감소제(예를 들면, 오를리스타트). 기타 식욕 감퇴제에는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합성 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체의 효능제, 예를 들면, 엑센딘 및 섬모성 향신경 인자, 예를 들면, 악소킨이 포함된다.
고혈압 치료용 활성 물질에는 인지오텐신 전환 효소의 억제제, 칼슘 길항제, 칼륨 채널 오프너 및 안지오텐신 II 길항제가 포함된다:
· 안지오텐신 전환 효소의 억제제에는 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴(하이드로클로라이드), 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 마니디핀(하이드로클로라이드)가 포함된다.
· 칼슘 길항제의 예는 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀이다.
· 칼륨 채널 오프너에는 레브크로마칼림, L-27152, AL0671, NIP-121이 포함된다.
· 안지오텐신 II 길항제에는 텔미사르탄, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 이르베아르탄, CS-866, E4177이 포함된다.
고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질에는 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 피브레이트 화합물이 포함된다.
· HMG-CoA 리덕타제 억제제에는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 리판틸, 세리바스타틴, 이타바스타틴, ZD-4522 및 이들의 염이 포함된다.
· 피브레이트 화합물에는 벤자피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브레이트 및 심피브레이트가 포함된다.
관절염 치료용 활성 물질에는 이부프로펜이 포함된다.
불안 상태 치료용 활성 물질에는 클로르디아제폭사이드, 디아제팜, 옥소졸람, 메다제팜, 클록사졸람, 브로마제팜, 로라제팜, 알프라졸람, 플루디아제팜이 포함된다.
우울증 치료용 활성 물질에는 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 파록세틴, 세르트랄린이 포함된다.
이들 활성 물질에 대한 투여량은 편의상, 정상적으로 권장되는 가장 낮은 용량의 1/5에서 정상적으로 권장되는 용량의 1/1까지이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 또한, 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다. 이러한 용도는 특히, 본 발명에 따르는 화합물이 허기를 저하시키거나, 식욕을 제한하거나, 섭식 행위를 제어하고/하거나 물리게 유도하는데 적합할 수 있다는 사실에 기초한다. 음식물 섭취를 감소하도록 섭식 행위에 영향을 미치는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 체중 감소를 위해 유리하게 사용된다. 본 발명에 따르는 또 다른 용도는, 예를 들어, 기존에 체중 감소 단계를 수행한 바 있고 감소된 체중을 유지시키는데 관심이 있는 사람에게서 체중 증가를 예방하는 것이다. 이러한 양태에 따르면, 이것은 바람직하게는 비-치료학적 용도이다. 이러한 비-치료학적 용도는, 예를 들어, 외면적인 생김새를 변화시키기 위한 미용 용도, 또는 일반적인 건강 상태를 향상시키기 위한 용도일 수도 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 섭식 장애로 진단된 바 없고/없거나 비만, 병적 과식, 당뇨병으로 진단된 바 없고/없거나 비뇨기 장애, 특히 요실금으로 진단된 바 없는 포유류, 특히 사람에 대해 비-치료학적으로 사용되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명에 따르는 화합물이, 체중(kg)을 키(미터)의 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 BMI(체질량 지수)가 30 이하, 특히 25 이하인 사람에게서 비-치료학적 용도로 사용하는데 적합하다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.
예비 주(preliminary remark):
대체로, 제조된 화합물에 대한 IR, 1H-NMR 및/또는 질량 스펙트럼을 수득하였다. 달리 언급되지 않는 한, Rf 값은 챔버 포화 없이 기성의(ready-made) 실리카 겔 60 TLC 판 F254(제조원: E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05714)를 사용하여 결정하였다. 표제 Alox 하에 수득된 Rf 값은 챔버 포화 없이 기성의 알루미늄 옥사이드 60 TLC 판 F254(제조원: E. Merck, Darmstadt, Item no. 1.05713)를 사용하여 결정하였다.
추출액에 대한 비는 당해 용매의 용적에 의한 단위에 관련된다. NH3의 용적 단위는 물 중 NH3의 농축된 용액에 관련된다. 밀리포어(Millipore)(MATREXTM, 35-70my)에 의해 제조된 실리카 겔은 크로마토그래피 정제에 사용된다. Alox(제조원: E. Merck, Darmstadt, 표준화된 알루미늄 옥사이드 90, 63-200㎛, Item no. 1.01097.9050)는 크로마토그래피 정제에 사용된다. HPLC 데이타는 다음에 지시된 파라미터 하에 측정하였다:
분석 칼럼: 조르박스(Zorbax) 칼럼(Agilent Technologies), SB(Stable Bond) - C18; 3.5㎛; 4.6 x 75mm; 칼럼 온도: 30℃; 유속: 0.8ml/min; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서의 탐지(방법 A 및 B).
Symmetry 300(Waters), 3.5㎛; 4.6 x 75mm; 칼럼 온도: 30℃; 유속: 0.8ml/min; 주입 용적: 5㎕; 254nm에서의 탐지(방법 C).
방법 A: 물:아세토니트릴:포름산은 9분에 걸쳐 9:1:0.01에서 1:9:0.01로 이동함.
방법 B: 물:아세토니트릴:포름산은 4분에 걸쳐 9:1:0.01에서 1:9:0.01로 이동한 다음, 6분에 걸쳐 1:9:0.01로 이동함.
방법 C: 물:아세토니트릴:포름산은 4분에 걸쳐 9:1:0.01에서 1:9:0.01로 이동한 다음, 6분에 걸쳐 1:9:0.01로 이동함.
예비 칼럼: 조르박스 칼럼(Agilent Technologies), SB(Stable Bond) - C18; 3.5㎛; 30 x 100mm; 칼럼 온도: 실온; 유속: 30ml/min; 254nm에서의 탐지.
예비 HPLC 정제에서, 일반적으로 분석 HPLC 데이타를 증가시켜 사용함에 따라 동일한 구배가 사용된다.
생성물을 질량 조절하에서 수집하고, 생성물을 포함하는 분획을 합하고 냉동건조시킨다.
입체 배치에 관한 구체적인 정보가 없는 경우, 순수한 에난티오머가 존재하는지, 또는 부분 또는 심지어 완전한 라세미화가 이루어졌는지가 명확치 않다.
다음 약어가 상기 또는 하기에 사용된다:
abs. 순수한
Boc 3급-부톡시카보닐
Cbz 벤질옥시카보닐
CDI N,N-카보닐디이미다졸
CDT 1,1-카보닐디(1,2,4-트리아졸)
DMF N,N-디메틸포름아미드
에테르 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카보닐
sat. 포화된
semiconc. 반농축된
HCl 염산
HOAc 아세트산
HOBt 1-하이드록시벤조트리아졸-하이드레이트
휘니그 염기 N-에틸디이소프로필아민
HV 고 진공
i. vac. 진공하(진공하)
KOH 수산화칼륨
conc. 농축된
MeOH 메탄올
MTBE 메틸-3급-부틸에테르
NaCl 염화나트륨
NaOH 수산화나트륨
org. 유기
Ph 페닐
RT 실온 (약 20℃)
TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트
TEBAC 트리에틸벤질암모늄 클로라이드
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
->*는 그룹의 결합 위치를 나타낸다.
중간체 생성물의 합성
중간체 생성물 1:
Z1a) [2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-디에틸-아민-하이드로브로마이드
탄산칼륨 40.00g(1.00mol)을 DMF 700㎖ 중 2-클로로-4-니트로-페놀 50.00g(0.288mol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 60.23g(0.350mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물과 합하고 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 EtOAc로 재결정화하고, 모액을 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 10:0->9:1)로 잔사를 정제하여 목적하는 생성물을 수득한다.
수율: 29.00g(이론치의 37%)
C12H17ClN2O3 (M= 272.734)
계산치: molpeak(M+H)+: 273/275
실측치: molpeak(M+H)+: 273/275(Cl)
Z1b) 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
EtOH 100㎖ 중 진한 수성 HCl 100㎖의 용액을 EtOH 200㎖ 중 철 분말 20.00g(358mmol) 및 [2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-디에틸-아민 20g(73.33mmol)의 현탁액에 적가하고, 얼음으로 냉각하여 온도를 20℃ 미만으로 유지한다. 당해 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 당해 생성물을 질소 분위기하에서 보관한다.
수율: 17.40g(이론치의 98%)
C12H19ClN2O (M= 242.751)
계산치: molpeak(M+H)+: 243/245
실측치: molpeak(M+H)+: 243/245(Cl)
Rf 값: 0.6(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
Z1c) 2-브로모-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드-하이드로브로마이드
디클로로메탄 10㎖ 중 브로모아세틸브로마이드 1.86㎖(21.00mmol)의 용액을 디클로로메탄 100㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민 5.00g(21.00mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 당해 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 디클로로메탄 및 MTBE로 세척하고, 진공하에서 40℃에서 건조시킨다.
수율: 8.20g(이론치의 89%)
C14H21BrClN2O2 * Br (M= 444.597)
계산치: molpeak(M+H)+: 363/365/367
실측치: molpeak(M+H)+: 363/365/367(BrCl)
HPLC-MS: 5분 동안 4.2(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01->1:9:0.01 9분 동안)
중간체 생성물 2:
Z2a) 에틸(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세테이트
탄산칼륨 28.19g(0.204mol)을 DMF 300㎖ 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페놀 20.00g(0.102mol) 및 에틸 브로모-아세테이트 11.36㎖(0.102mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 7시간 동안 60℃에서 및 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 합한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 23.79g(이론치의 83%)
C11H10ClF3O3 (M= 282.649)
계산치: molpeak(M+Na)+: 305/307
실측치: molpeak(M+Na)+: 305/307(Cl)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 4:1)
Z2b) (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산
2M 수성 NaOH 84㎖를 EtOH 200㎖ 중 에틸(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세테이트 23.97g(0.084mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. EtOH를 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔사를 냉수로 희석하고, 2M 수성 HCl로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 70℃에서 진공하에서 건조시킨다.
수율: 12.33g(이론치의 58%)
C9H6ClF3O3 (M= 254.595)
계산치: molpeak(M-H)-: 253/255
실측치: molpeak(M-H)-: 253/255(Cl)
Rf 값: 0.04(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:2)
중간체 생성물 3:
Z3a) 2-클로로-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-4-니트로벤젠
2-클로로-4-니트로페놀 26.56g(0.150mol) 및 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 24.25㎖(0.150mol)를 DMF 250㎖ 중 탄산칼륨 22.80g(0.165mol)의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 140℃로 24시간 동안 가열한다. 당해 반응 혼합물을 물 1ℓ로 희석하고, MTBE로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 32.10g(이론치의 74%)
C12H16ClNO5(M= 289.718)
Rf 값: 0.7(실리카 겔, 디클로로메탄/사이클로헥산/EtOAc 1:4:1)
Z3b) 3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐아민
2-클로로-1-(2,2-디에톡시-에톡시)-4-니트로벤젠 30g(0.104mol)을 EtOAc 500㎖ 중 Pd/C(10%) 1.50g의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 20psi에서 수소화시킨다. 당해 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 27.00g(정량적인 수율)
C12H18ClNO3 (M= 259.735)
계산치: molpeak(M+H)+: 260/262
실측치: molpeak(M+H)+: 260/262(Cl)
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
Z3c) N-[3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
CDI 4.495g(0.028mol)을 순수한 THF 100㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(중간체 생성물 2b) 6.365g(0.025mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반한다. 3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐아민 6.494g(0.025mol)을 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 건조시킨다.
수율: 11.40g(이론치의 92%)
C21H22Cl2F3NO5(M= 496.314)
계산치: molpeak(M-H)-: 494/496/498
실측치: molpeak(M-H)-: 494/496/498(Cl2)
Rf 값: 0.73(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:2)
Z3d) N-[3-클로로-4-(2-옥소-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
물 40㎖ 및 TFA 130㎖를 130㎖ 클로로포름 중 N-[3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드 11.40g(0.023mol)의 용액에 0℃에서 가하고, 당해 혼합물을 3.5시간 동안 0℃ 및 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액을 중화시키고, 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 8.40g(이론치의 86%)
C17H12Cl2F3NO4(M= 422.191)
계산치: molpeak(M-H)-: 421/423/425
실측치: molpeak(M-H)-: 421/423/425(Cl2)
Rf 값: 0.14(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:2)
중간체 생성물 4:
Z4a) N-[3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세트아미드
0℃에서 디클로로메탄 4㎖ 중 (2,4-디클로로-페녹시)-아세틸클로라이드 0.57g(2.38mmol)의 용액을 디클로로메탄 10㎖ 중 3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐아민(중간체 생성물 Z3b) 0.50g(2.16mmol) 및 에틸-디이소프로필아민 0.74㎖(4.32mmol)의 용액으로 적가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. MeOH를 가하고, 침전된 생성물을 여과제거한다. 당해 생성물을 MeOH로 세척하고, 진공하에서 건조시킨다.
수율: 0.74g(이론치의 79%)
C18H18Cl3NO5(M= 434.70)
계산치: molpeak(M-H)-: 432/434/436
실측치: molpeak(M-H)-: 432/434/436(Cl3)
HPLC-MS: 5.00분(Devosil RPAqueous; 30-100% 물/아세토니트릴 70:30->0:100 5분 동안)
Z4b) N-[3-클로로-4-(2-옥소-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세트아미드
0℃에서 TFA 2㎖ 및 물 0.15㎖를 디클로로메탄 2㎖ 중 N-[3-클로로-4-(2,2-디에톡시-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세트아미드 50mg(0.011mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 3.5시간 동안 교반한다. 2M 탄산나트륨 수용액 200㎖를 가하고, 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/헥산 1:1)로 여과한다.
수율: 40mg(이론치의 89%)
C16H12Cl3NO4(M= 388.63)
계산치: molpeak(M-H)-: 386/388/390
실측치: molpeak(M-H)-: 386/388/390 (Cl3)
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 헥산/EtOAc 3:2)
HPLC-MS: 4.56분(Devosil RPAqueous; 5-100% 물/아세토니트릴 70:30->0:100 5분 동안)
중간체 생성물 5:
Z5a) 디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
탄산칼륨 2.07g(15.0mmol)을 DMF 20㎖ 중 4-니트로페놀 1.04g(7.5mmol)의 용액으로 아르곤 분위기하에서 가하고, 당해 혼합물을 20분 동안 80℃에서 교반한다. (2-클로로-에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드 1.72g(10.0mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 8시간 동안 90℃에서 교반한다. 2M 탄산나트륨 수용액 100㎖를 가하고, 에테르로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용한다.
수율: 1.59g(이론치의 89%)
C12H18N2O3 (M= 238.28)
계산치: molpeak(M+H)+: 239
실측치: molpeak(M+H)+: 239
Rf 값: 0.2(실리카 겔, EtOAc)
Z5b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
디에틸-[2-(4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 2.6g(10.9mmol)을 MeOH 20㎖ 중 Pd/C(10%) 130mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 2.19g(이론치의 96%)
C12H20N2O (M= 208.30)
계산치: molpeak(M+H)+: 209
실측치: molpeak(M+H)+: 209
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
중간체 생성물 6:
Z6a) 디에틸-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
당해 생성물을 2-메톡시-4-니트로-페놀 1.27g(7.5mmol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드 1.72g(10.0mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 수득한다.
수율: 1.01g(이론치의 50%)
C13H20N2O4(M= 268.31)
계산치: molpeak(M+H)+: 269
실측치: molpeak(M+H)+: 269
Rf 값: 0.2(실리카 겔, EtOAc)
Z6b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐아민
디에틸-[2-(2-메톡시-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 0.77g(2.87mmol)을 EtOH 7㎖ 중 철 분말 1.00g(17.9mmol)의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. 진한 수성 HCl 6.6㎖를 15분 내에 적가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 2M 탄산나트륨 용액 100㎖를 가하고, 당해 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.62g(이론치의 92%)
C13H22N2O2(M= 238.33)
계산치: molpeak(M+H)+: 269
실측치: molpeak(M+H)+: 269
Rf 값: 0.05(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
중간체 생성물 7:
Z7a) 메틸 2-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-니트로-벤조에이트
당해 생성물을 메틸 2-하이드록시-5-니트로-벤조에이트 1.48g(7.5mmol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드 1.72g(10.0mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 수득한다.
수율: 0.81g(이론치의 40%)
C14H20N2O5(M= 296.32)
계산치: molpeak(M+H)+: 297
실측치: molpeak(M+H)+: 297
Rf 값: 0.1(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
Z7b) 메틸 5-아미노-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트
생성물을 메틸 2-(2-디에틸아미노-에톡시)-5-니트로-벤조에이트 400mg(1.35mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5b와 유사하게 수득한다.
수율: 0.35g(이론치의 97%)
C14H22N2O3(M= 266.34)
계산치: molpeak(M+H)+: 267
실측치: molpeak(M+H)+: 267
Rf 값: 0.2(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
중간체 생성물 8:
Z8a) 디에틸-[2-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
당해 생성물을 2-플루오로-4-니트로-페놀 1.18g(7.5mmol) 및 수득된 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드 1.72g(10.0mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 수득한다.
수율: 1.65g(이론치의 86%)
C12H17FN2O3(M= 256.27)
계산치: molpeak(M+H)+: 257
실측치: molpeak(M+H)+: 257
Rf 값: 0.1(실리카 겔, EtOAc)
Z8b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-플루오로-페닐아민
당해 생성물을 디에틸-[2-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 0.68g(2.65mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z6b와 유사하게 수득한다.
수율: 0.60g(정량적인 수율)
C12H19FN2O(M= 226.29)
계산치: molpeak(M+H)-: 227
실측치: molpeak(M+H)+: 227
Rf 값: 0.1(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
중간체 생성물 9:
Z9a) 3급-부틸(3-디에틸아미노메틸-4-하이드록시-페닐)-카바미네이트
80℃에서 THF 20㎖ 중 Boc-무수물 0.90g(4.11mmol)의 용액을 순수한 THF 20㎖ 중 4-아미노-2-디에틸아미노메틸-페놀 1.00g(3.74mmol) 및 트리에틸아민 0.52㎖(3.74mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 2M 탄산나트륨 수용액 100㎖를 가하고, 당해 혼합물을 에테르로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제한다.
수율: 1.03g(이론치의 94%)
C16H26N2O3(M= 294.39)
계산치: molpeak(M+H)-: 295
실측치: molpeak(M+H)+: 295
Rf 값: 0.3(실리카 겔, EtOAc)
Z9b) 3급-부틸 [4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-디에틸아미노메틸-페닐]-카바미네이트
당해 생성물을 3급-부틸(3-디에틸아미노메틸-4-하이드록시-페닐)-카바미네이트 2.21g(7.5mmol) 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드 1.72g(10.0mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 수득한다.
수율: 0.88g(이론치의 30%)
C22H39N3O3 (M= 393.56)
계산치: molpeak(M+H)+: 394
실측치: molpeak(M+H)+: 394
Rf 값: 0.05(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
Z9c) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-디에틸아미노메틸-페닐아민
TFA 5㎖를 클로로포름 5㎖ 중 3급-부틸[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-디에틸아미노메틸-페닐]-카바미네이트 0.18g(0.457mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 2M 탄산나트륨 수용액 100㎖를 가하고, 에테르로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.13g(이론치의 97%)
C17H31N3O(M= 293.45)
계산치: molpeak(M+H)+: 294
실측치: molpeak(M+H)+: 294
Rf 값: 0.05(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 4:1)
중간체 생성물 10:
Z10) 4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐아민
탄산칼륨 15.4g(111.00mmol)을 아세토니트릴 50㎖ 중 4-아미노-2-클로로페놀 4.0g(27.86mmol) 및 1-(2-클로로-에틸)-피페리딘 5.1g(27.86mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 용매를 진공하에서 증발시켜 제거하고, 잔사를 물과 합하고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)로 정제한다.
수율: 77mg(이론치의 61%)
C13H19ClN2O(M= 254.762)
계산치: molpeak(M+H)+: 255/257
실측치: molpeak(M+H)+: 255/257(Cl)
중간체 생성물 11:
Z11a) 2-하이드록시-5-니트로-벤조니트릴
45 내지 50℃에서 진한 아세트산 50㎖ 중 65% 수성 질산 36.0㎖의 용액을 진한 아세트산 150㎖ 중 2-하이드록시-벤조니트릴 50g(0.416mol)의 용액에 적가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 400㎖로 희석하고, 형성된 침전물을 여과제거한다(o- 및 p-치환된 생성물의 혼합물). 모액을 냉수 1ℓ로 희석하고, 형성된 침전물을 여과제거한다(생성물). 당해 생성물 혼합물을 디클로로메탄/MeOH에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 10:0->4:1)로 정제한다.
수율: 25.22g(이론치의 37%)
C7H4N2O3(M= 164.122)
계산치: molpeak(M-H)-: 163
실측치: molpeak(M-H)-: 163
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
Z11b) 5-아미노-2-하이드록시-벤조니트릴
2-하이드록시-5-니트로-벤조니트릴 4.50g(27.00mmol)을 EtOAc 45㎖ 중 Pd/C(10%) 0.45g의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 1.5시간 동안 3bar H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 잔사를 진공하에서 건조시킨다.
수율: 3.40g(이론치의 94%)
C7H6N2O(M= 134.139)
계산치: molpeak(M-H)-: 133
실측치: molpeak(M-H)-: 133
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
Z11c) 5-아미노-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조니트릴
탄산칼륨 11.06g(0.080mol)을 순수한 아세토니트릴 100㎖ 중 5-아미노-2-하이드록시-벤조니트릴 2.683g(0.020mol) 및 N,N-디에틸아미노-에틸클로라이드-하이드로클로라이드 3.786g(0.022mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 용매를 진공하에서 여과제거하고, 잔사를 물과 합한다. 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)로 정제한다.
수율: 0.80g(이론치의 17%)
C13H19N3O (M= 233.316)
계산치: molpeak(M+H)+: 234
실측치: molpeak(M+H)+: 234
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
중간체 생성물 12:
Z12a) 디에틸-[2-(5-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아민
탄산칼륨 1.00g(7.262mmol)을 DMF 5㎖ 중 5-니트로-2,3-디하이드로-1H-인돌 0.477g(2.905mmol) 및 N,N-디에틸아미노-에틸클로라이드-하이드로클로라이드 0.500g(2.905mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc)로 정제한다.
수율: 0.14g(이론치의 18%)
C14H21N3O2(M= 263.342)
계산치: molpeak(M+H)+: 264
실측치: molpeak(M+H)+: 264
Rf 값: 0.26(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
Z12b) 1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일아민
디에틸-[2-(5-니트로-2,3-디하이드로-인돌-1-일)-에틸]-아민 140mg(0.532mmol)을 MeOH 5㎖ 중 라네이-Ni 50mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 20psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 즉시 반응시킨다(참조: 실시예 12).
수율: 80mg(이론치의 64%)
중간체 생성물 13:
Z13a) [3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로프-2-이닐]-디에틸-아민
질소 분위기하에서 3-N,N-디에틸아미노-프로핀 12.5㎖(0.090mol)를 아세토니트릴 250㎖ 중 4-브로모-3-클로로-니트로벤젠 25.00g(0.106mol), 트리에틸아민 43.7㎖(0.315mol), 테트라키스[트리페닐포스핀]-팔라듐(II) 10.40g(0.009mol) 및 구리(I)-요오다이드 1.71g(0.009mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 18시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, EtOAc와 합하고, 유기 상을 물로 세척한다. 유기 상을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 10:0->4:1) 및 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)로 정제한다.
수율: 15.0g(이론치의 62%)
C13H15ClN2O2(M= 266.730)
계산치: molpeak(M+H)+: 267/269
실측치: molpeak(M+H)+: 267/269 (Cl)
Z13b) 3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐아민
EtOH 15㎖ 중 진한 수성 HCl 15㎖의 용액을 EtOH 20㎖ 중 철 분말 4.189g(75.00mmol) 및 [3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로프-2-이닐]-디에틸-아민 2.00g(7.50mmol)의 현탁액에 격렬하게 교반하면서 가하고, 당해 혼합물을 30분 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액 200㎖로 중화시키고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 MeOH 중 디클로로메탄/10% 진한 수성 암모니아 100:0->5:95)로 정제한다.
수율: 0.45g(이론치의 25%)
C13H17ClN2(M= 236.747)
계산치: molpeak(M+H)+: 237/239
실측치: molpeak(M+H)+: 237/239 (Cl)
중간체 생성물 14:
Z14a) [2-(2,3-디메틸-5-니트로-인돌-1-일)-에틸]-디에틸-아민
탄산칼륨 1.00g(7.262mmol)을 DMF 5㎖ 중 2,3-디메틸-5-니트로-1H-인돌 0.553g(2.905mmol) 및 N,N-디에틸아미노-에틸클로라이드-하이드로클로라이드 0.500g(2.905mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)로 정제한다.
수율: 0.15g(이론치의 18%)
C16H23N3O2(M= 289.3812)
계산치: molpeak(M+H)+: 290
실측치: molpeak(M+H)+: 290
Rf 값: 0.54(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)
Z14b) 1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일아민
[2-(2,3-디메틸-5-니트로-인돌-1-일)-에틸]-디에틸-아민 150mg(0.518mmol)을 MeOH 5㎖ 중 라네이-Ni 100mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 20psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제없이 즉시 반응시킨다(참조: 실시예 5).
수율: 100mg(이론치의 74%)
중간체 생성물 15:
Z15) 3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로필)-페닐아민
3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐아민(중간체 생성물 Z13b) 2.00g(7.498mmol)을 순수한 MeOH 50㎖ 중 라네이-Ni 0.50g의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 50psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 MeOH 중 디클로로메탄/10% 진한 수성 암모니아 100:0->5:95)로 정제한다.
수율: 0.90g(이론치의 50%)
C13H21ClN(M= 240.779)
계산치: molpeak(M+H)+: 241/243
실측치: molpeak(M+H)+: 241/243 (Cl)
중간체 생성물 16:
Z16a) 디에틸-[2-(4-니트로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-에틸]-아민
탄산칼륨 5.60g(40.00mmol)을 DMF 40㎖ 중 4-니트로-2-트리플루오로메틸-페놀(참조: J. Org. Chem. 1962, 27, 4660-4662.) 4.10g(20.00mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 80℃으로 가열한다. DMF 10㎖ 중 N,N-디에틸아미노-에틸클로라이드-하이드로클로라이드 3.5g(20.00mmol)의 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 추가로 3시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액 100㎖로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 10% 탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 7.5g(이론치의 80%)
C13H17F3N2O3(M= 306.287)
계산치: molpeak(M+H)+: 307
실측치: molpeak(M+H)+: 307
Z16b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐아민
4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐아민 7.0g(22.854mmol)을 EtOAc 중 0.50g Pd/C(10%)의 현탁액으로 가하고, 당해 혼합물을 6시간 동안 50℃에서 50psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. MTBE를 가하고, 유기 상을 물로 수회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 활성탄을 통해 여과하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 4.40g(이론치의 70%)
C13H19F3N2O(M= 276.304)
계산치: molpeak(M+H)+: 277
실측치: molpeak(M+H)+: 277
중간체 생성물 17:
Z17) 3-클로로-4-((Z)-1-클로로-3-디에틸아미노-프로페닐)-페닐아민
EtOH 15㎖ 중 진한 수성 HCl 15㎖의 용액을 EtOH 20㎖ 중 철 분말 2.20g(75.00mmol) 및 [3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로프-2-이닐]-디에틸-아민(중간체 생성물 Z13a) 2.20g(8.25mmol)의 현탁액에 격렬하게 교반하면서 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 10% 탄산나트륨 수용액 200㎖로 중화시키고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.70g(이론치의 75%)
C13H18Cl2N2(M= 273.208)
계산치: molpeak(M+H)+: 273/275/277
실측치: molpeak(M+H)+: 273/275/277(Cl2)
Rf 값: 0.71(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
중간체 생성물 18:
Z18a) 디에틸-[2-(5-니트로-인돌-1-일)-에틸]-아민
탄산칼륨 1.00g(7.262mmol)을 DMF 5㎖ 중 5-니트로-1H-인돌 0.47g(2.905mmol) 및 N,N-디에틸아미노-에틸클로라이드-하이드로클로라이드 0.50g(2.905mmol)의 용액으로 가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.65g(이론치의 86%)
C14H19N3O2(M= 261.326)
계산치: molpeak(M+H)+: 262
실측치: molpeak(M+H)+: 264
Z18b) 1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일아민
디에틸-[2-(5-니트로-인돌-1-일)-에틸]-아민 650mg(2.487mmol)을 MeOH 10㎖ 중 라네이-Ni 200mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 20psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 520mg(이론치의 90%)
C14H21N3(M= 231.344)
계산치: molpeak(M+H)+: 232
실측치: molpeak(M+H)+: 232
중간체 생성물 19:
Z19a) N'-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민
50% KOH 수용액 25㎖를 톨루엔 50㎖ 중 2-클로로-4-니트로-페닐아민 1.00g(5.795mmol), (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 2.995g(17.384mmol) 및 TEBAC 0.66g(2.898mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 5일 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 4:1)로 정제한다.
수율: 1.2g(이론치의 76%)
C12H18ClN3O2(M= 271.749)
계산치: molpeak(M+H)+: 272/274
실측치: molpeak(M+H)+: 272/274(Cl)
Z19b) N-(2-디에틸아미노-에틸)-벤젠-1,4-디아민
N'-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민 1.20mg(4.416mmol)을 MeOH 20㎖ 중 라네이-Ni 200mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 20psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 800mg(이론치의 87%)
C12H21N3(M= 207.321)
계산치: molpeak(M+H)+: 207
실측치: molpeak(M+H)+: 207
중간체 생성물 20:
Z20a) N-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N',N'-디에틸-N-메틸-에탄-1,2-디아민
N,N-디에틸-N'-메틸-에탄-1,2-디아민 1.00㎖(6.181mmol)를 THF 20㎖ 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠 1.085g(6.181mmol) 및 트리에틸아민 1.03㎖(7.417mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 합하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.60mg(이론치의 91%)
C13H20ClN3O2(M= 285.776)
계산치: molpeak(M+H)+: 286/288
실측치: molpeak(M+H)+: 286/288(Cl)
Z20b) 2-클로로-N'-(2-디에틸아미노-에틸)-N'-메틸-벤젠-1,4-디아민
N-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N',N'-디에틸-N-메틸-에탄-1,2-디아민 1.60mg(5.599mmol)을 MeOH 20㎖ 중 라네이-Ni 200mg의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 20psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.30mg(이론치의 91%)
C13H22ClN3(M= 255.793)
계산치: molpeak(M+H)+: 256/258
실측치: molpeak(M+H)+: 256/258
중간체 생성물 21:
Z21a) N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드
50% KOH 수용액 50㎖를 톨루엔 100㎖ 중 6-니트로-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린 3.00g(12.284mmol), (2-클로로-에틸)-디에틸-아민 6.342g(36.852mmol) 및 TEBAC 1.68g(7.370mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)로 정제한다.
수율: 0.75g(이론치의 18%)
C17H24F3N3O (M= 343.396)
계산치: molpeak(M+H)+: 344
실측치: molpeak(M+H)+: 344
Z21b) 1-(2-디에틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일아민
6M NaOH 수용액 1.1㎖를 MeOH 5㎖ 중 N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-6-일]-2,2,2-트리플루오로-아세트아미드 0.75g(2.184mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 0℃에서 및 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가하고, 당해 혼합물을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)로 정제한다.
수율: 220mg(이론치의 41%)
C15H25N3(M= 247.387)
계산치: molpeak(M+H)+: 248
실측치: molpeak(M+H)+: 248
중간체 생성물 22:
Z22a) N-(4-니트로-페닐)-메탄설폰산 아미드
4-니트로아닐린 27.60g(0.20mol)을 피리딘 100㎖에 용해시킨다. 0℃에서 메탄설폰산 클로라이드 16.3㎖(0.21mol)를 적가하여 반응 온도는 20 내지 25℃를 초과하지 않는다. 이어서, 당해 혼합물을 2.5시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수 800㎖에 교반하에 가하고, 30분 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과제거하고, 물 500㎖ 및 EtOH 100㎖로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 41.00g(이론치의 95%)
융점: 183 내지 184℃
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOAc = 90:10)
Z22b) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-니트로-페닐)-메탄설폰산 아미드
N-(4-니트로-페닐)-메탄설폰산 아미드 36.00g(0.166mol)을 아세톤 2000㎖에 용해시킨다. 당해 용액을 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 * HCl 47.8g(0.332mol), 탄산칼륨 68.8g(0.498mol), 요오드화나트륨 5.0g(0.033mol) 및 물 50㎖와 합한다. 16시간 동안 교반하에 환류시킨다. 1-클로로-2-디메틸아미노에탄 * HCl 23.9g(0.166mol), 탄산칼륨 45.9g(0.332mol) 및 요오드화나트륨 5.0g(0.033mol)을 가한 후, 당해 혼합물을 5시간 동안 교반하에 환류시킨다. 실온에서 무기 염을 여과제거한다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시킨다. 유기 상을 반포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 30.57g(이론치의 64%)
C11H17N3O4S(M= 287.340)
계산치: molpeak(M+H)+: 288
실측치: molpeak(M+H)+: 288
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
Z22c) N-(4-아미노-페닐)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-메탄설폰산 아미드
N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-니트로-페닐)-메탄설폰산 아미드 9.00g(31.3mmol)을 MeOH 120㎖에 용해시킨다. 10% 팔라듐/목탄 1.0g을 가한 후, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 50psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르/페트롤리움 에테르 = 1:1로 교반한다. 당해 고체를 여과제거하고, 에테르/페트롤리움 에테르 = 1:1로 세척하고, 건조시킨다.
수율: 7.65g(이론치의 95%)
융점: 151 내지 152℃
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1)
중간체 생성물 23:
Z23a) 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트
에탄올 1000㎖ 중 에틸 4-브로모메틸-벤조에이트 500g(2.057mol)의 용액을 온수 250㎖ 중 시안화칼륨 147.5g(2.263mol)의 용액에 적가한다. 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 12시간 동안 실온에서 교반한다. 추가로 시안화칼륨 73.7g(0.5mol)을 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물에 존재하는 고체를 여과제거하고, 여액을 실리카 겔 및 활성탄의 혼합물을 통해 여과한다. 수득한 여액을 증발시키고, 잔사를 물 1000㎖에 쏟아 붓는다. 당해 수용액을 MTBE로 추출하고, 유기 상을 물로 3회 추출한다. 이어서, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 증발제거한다. 당해 생성물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피(페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 8:2)로 정제한다.
수율: 164.46g(이론치의 42.2%)
C11H11NO2(M= 189.216)
계산치: molpeak(M+H)+: 190
실측치: molpeak(M+H)+: 190
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 8:2)
Z23b) 4-시아노메틸-벤조산
에탄올 100㎖ 중 에틸 4-시아노메틸-벤조에이트 10g(53mol) 및 1M 수산화나트륨 용액 2.02㎖의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 이어서, 반응 용액을 증발시키고, 잔사를 냉수와 합한다. 진한 염산을 침전물이 형성되지 않을 때까지 반응 용액에 적가한다. 침전물을 여과제거하고, 물로 2회 세척하고, 건조시킨다.
수율: 4.7g(이론치의 55%)
C9H7NO2(M= 161,162)
계산치: molpeak(M-H)-: 160
실측치: molpeak(M-H)-: 160
Z23c) (4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴
CDI 5.17g(32mol)을 테트라하이드로푸란 250㎖ 중 4-시아노메틸-벤조산 4.7g(29mol)의 용액에 가하고, 기체가 배출되지 않을 때가지 교반한다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖ 중 수소화붕소나트륨 3.29g(87mol)의 용액에 적가하고, 이때 온도는 30℃를 넘지 않게 한다. 당해 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 당해 반응 혼합물을 황산수소칼륨 용액으로 pH 3 내지 4로 조절한다. 이어서, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 분리제거한다.
수율: 2.6g(이론치의 60.9%)
C9H9NO(M= 147.178)
계산치: molpeak(M-H)-: 146
실측치: molpeak(M-H)-: 146
Z23d) (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴
삼브롬화인 0.86㎖(9mmol)를 MTBE 25㎖ 중 (4-하이드록시메틸-페닐)-아세토니트릴 2.6g(17.66mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 반응을 종결시킨 후, 당해 반응 혼합물을 실온에서 물과 합하고, 유기 상을 분리제거하고, 이를 연속적으로 탄산수소나트륨 용액 및 물로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 증류제거한다.
수율: 2.9g(이론치의 78.1%)
C9H8BrN(M= 210.075)
계산치: molpeak(M+H)+: 209/211
실측치: molpeak(M+H)+: 209/211
Z23e) (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
피롤리딘 0.446㎖(5.44mmol) 및 탄산칼륨 1.366g(9.882mmol)을 디메틸포름아미드 20㎖에 가한다. (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴 1.038g(4.941mmol)을 교반하에 가하고, 당해 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 회전 증발기에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 물로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거한다.
수율: 0.732g(이론치의 74%)
C13H16N2(M= 200,286)
계산치: molpeak(M+H)+: 201
실측치: molpeak(M+H)+: 201
Rf 값: 0.5(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
Z23f) 2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
메탄올계 암모니아 용액 25㎖ 중 (4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴 0.73g(3.66mmol) 및 라네이 니켈 0.1g의 반응 혼합물을 9시간 동안 50℃에서 3bar 수소하에서 수소화시킨다.
수율: 0.72g(이론치의 96.4%)
C13H20N2(M= 204.31)
계산치: molpeak(M+H)+: 205
실측치: molpeak(M+H)+: 205
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
중간체 생성물 24
Z24a) (4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴
피페리딘 및 (4-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 Z23e와 유사하게 제조한다.
수율: 1.6g(이론치의 39%)
C14H18N2(M= 214.31)
계산치: molpeak(M+H)+: 215
실측치: molpeak(M+H)+: 215
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 사이클로헥산/EtOAc 1:1)
Z24b) 2-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-에틸아민
(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아세토니트릴로부터 실시예 Z23f와 유사하게 제조한다.
수율: 1.4g(이론치의 85.9%)
C14H22N2(M= 218.34)
계산치: molpeak(M+H)+: 219
실측치: molpeak(M+H)+: 219
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/에탄올/암모니아 20:1:0.1)
중간체 생성물 25:
Z25a) 에틸 5-하이드록시-2-니트로벤조에이트
5-하이드록시-2-니트로벤조산 5.00g(27.304mmol)의 용액을 에탄올계 HCl 200㎖ 중에서 5시간 동안 환류시킨 다음, 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 5.00g(이론치의 87%)
C9H9NO5(M= 211,176)
계산치: molpeak(M-H)-: 210
실측치: molpeak(M-H)-: 210
Z25b) 에틸 2-니트로-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트
에틸 5-하이드록시-2-니트로벤조에이트 및 (2-클로로에틸)-디에틸-아민-하이드로클로라이드로부터 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 제조한다.
수율: 6.30g(이론치의 85%)
C15H22N2O5(M= 310,353)
계산치: molpeak(M+H)+: 311
실측치: molpeak(M+H)+: 311
Z25c) 에틸 2-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트
에틸 2-니트로-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트로부터 중간체 생성물 Z5b와 유사하게 제조한다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/암모니아 90:10:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 4.00g(이론치의 71%)
C15H24N2O3(M= 280,370)
계산치: molpeak(M+H)+: 281
실측치: molpeak(M+H)+: 281
중간체 생성물 26: 에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트
Z26) 휘니그(Hunig) 염기 14.5㎖(83.242mmol)를 DMF 100㎖ 중 4-브로모-2-클로로페놀 7.800g(37.222mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 4.70㎖(41.537mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 11.36g(정량적 수율)
C10H10BrClO3(M= 293.546)
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 디클로로메탄)
중간체 생성물 27:
Z27a) [2-(3-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-디에틸-아민
3-클로로-4-니트로-페놀 및 (2-클로로-에틸)-디에틸-아민으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z5a와 유사하게 제조한다.
수율: 1.25g(이론치의 79%)
C12H17ClN2O3(M= 272.734)
계산치: molpeak(M+H)+: 273/275
실측치: molpeak(M+H)+: 273/275(Cl)
Rf 값: 0.44(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
Z27b) 2-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
EtOAc 중 [2-(3-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]디에틸-아민(Z27a) 1.24g(4.547mmol) 및 라네이 니켈 300mg의 현탁액을 실온에서 3bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.10g(정량적 수율)
C12H19ClN2O (M= 242.751)
계산치: molpeak(M+H)+: 243/245
실측치: molpeak(M+H)+: 243/245(Cl)
Rf 값: 0.41(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
중간체 생성물 28:
Z28a) N-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
휘니그 염기 17.31㎖(98.510mmol)를 순수한 THF 550㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 7.600g(29.850mmol), 4-아미노-2-클로로-페놀 4.370g(29.850mmol) 및 TBTU 10.56g(32.840mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 99:1->19:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 4.200g(이론치의 37%)
C15H10Cl2F3NO3(M= 380.153)
계산치: molpeak(M+H)+: 380/382/384
실측치: molpeak(M+H)+: 380/382/384(Cl2)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
Z28b) N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
DMF 5㎖ 중 1,2-디브로모에탄 3.66㎖(41.56mmol)의 용액을 DMF 20㎖ 중 N-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드 1.580g(4.156mmol) 및 탄산칼륨 2.880g(8.310mmol)의 현탁액에 실온에서 서서히 가하고, 당해 혼합물을 2.5시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르->디클로로메탄)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 1.120g(이론치의 55%)
C17H13BrCl2F3NO3(M= 487.103)
계산치: molpeak(M+H)+: 486/488/490/492
실측치: molpeak(M+H)+: 486/488/490/492(BrCl2)
Rf 값: 0.72(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
중간체 생성물 29:
Z29a) [2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-프로필]-디에틸-아민
0℃에서 NaH(오일 중 50%) 1.60g(33.000mmol)을 순수한 DMF 50㎖ 중 3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠 5.30g(30.000mmol) 및 3-디에틸아미노-프로판올 4.30g(33.000mmol)의 용액으로 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 및 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, EtOAc로 희석한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 8.00g(이론치의 93%)
C13H19ClN2O3(M= 286.761)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
Z29b) 3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐아민
MeOH 170㎖ 중 [2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-프로필]-디에틸-아민(Z29a) 8.00g(27.900mmol) 및 라네이 니켈 0.80g의 현탁액을 8시간 동안 실온에서 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 6.70g(이론치의 93%)
C13H21ClN2O(M= 256.778)
계산치: molpeak(M+H)+: 257/259
실측치: molpeak(M+H)+: 257/259 (Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 50:10:0.1).
중간체 생성물 30:
Z30a) [2-(2-브로모-4-니트로-페녹시)-에틸]-디에틸-아민
2-브로모-1-플루오로-4-니트로-벤젠 및 2-디에틸아미노-에탄올로부터 출발하여 중간체 생성물 Z29a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.790g(이론치의 83%)
C12H17BrN2O3(M= 317.185)
계산치: molpeak(M+H)+: 317/319
실측치: molpeak(M+H)+: 317/319 (Br)
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
Z30b) 3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민
[2-(2-브로모-4-니트로-페녹시)-에틸]-디에틸-아민(Z30a)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z29b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.670g(이론치의 96%)
C12H19BrN2O(M= 287.202)
계산치: molpeak(M+H)+: 287/289
실측치: molpeak(M+H)+: 287/289 (Br)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
중간체 생성물 31:
Z31a) N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드
질산칼륨 0.737g(7.286mmol)을 -10℃에서 배치식으로 가한다. 진한 황산 25㎖ 중 N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드 1.520g(6.072mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 얼음 및 진한 수성 암모니아의 혼합물로 쏟아 붓고, 수성 상 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.8g(정량적 수율)
C14H21N3O4(M= 295.341)
계산치: molpeak(M+H)+: 296
실측치: molpeak(M+H)+: 296
Rf 값: 0.51(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
Z31b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐아민
반농축된 수성 HCl 중 N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드(Z31a) 1.85g(6.264mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각하고, 얼음 및 진한 수성 암모니아 및 수성 상으로 염기성이 되게 하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨다.
수율: 1.38g(이론치의 87%)
C12H19N3O3(M= 253.304)
계산치: molpeak(M+H)+: 254
실측치: molpeak(M+H)+: 254
Rf 값: 0.68(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
중간체 생성물 32:
Z32a) N-(3-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
이소프로필 클로로포르메이트 0.55㎖(4.200mmol)를 순수한 DMF 5㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 1.018g(4.000mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.46㎖(4.200mmol)의 용액에 -5℃에서 서서히 적가하고, 당해 혼합물을 추가로 5분 동안 교반한다. (4-아미노-2-클로로-페닐)-메탄올 0.662g(4.200mmol)을 -5℃에서 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓는다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 1.360g(이론치의 83%)
C16H12Cl2F3NO3(M= 394.180)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
Z32b) N-(3-클로로-4-클로로메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
티오닐 클로라이드 1.12㎖(16.440mmol)를 톨루엔 30㎖ 중 N-(3-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z32a) 1.620g(4.110mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 80℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르/페트롤리움 에테르로부터 재결정화한다. 침전물을 여과제거하고, 페트롤리움 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 1.100g(이론치의 65%)
C16H11Cl3F3NO2(M= 412.626)
계산치: molpeak(M+H)+: 412/414/416/418
실측치: molpeak(M+H)+: 412/414/416/418(Cl3)
Rf 값: 0.69(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
중간체 생성물 33:
Z33a) 3급-부틸 메틸-(4-니트로-벤질)-카바미네이트
Boc-무수물 17.68g(81.00mmol)을 EtOAc 25㎖ 중 메틸-(4-니트로-벤질)-아민 13.40g(81.00mmol)의 용액에 0℃에서 서서히 가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 21.36g(이론치의 99%)
C13H18N2O4(M= 266.299)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:7).
Z33b) 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-메틸-카바미네이트
EtOH/EtOAC(1:1) 460㎖ 중 3급-부틸 메틸-(4-니트로-벤질)-카바미네이트(중간체 생성물 Z33a) 23.00g(86.00mmol) 및 라네이 니켈 2.30g의 현탁액을 실온 및 3bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)로 정제한다.
수율: 9.23g(이론치의 45%)
C13H20N2O2(M= 236.317)
계산치: molpeak(M+H)+: 237
실측치: molpeak(M+H)+: 237
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1).
중간체 생성물 34:
Z34a) 에틸(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴레이트
(에톡시카보닐메틸렌)-트리페닐포스포란 2.000g(5.560mmol)을 순수한 THF 50㎖ 중 5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-카브알데히드 1.100g(5.050mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 페트롤리움 에테르/EtOAc 5:1)로 정제한다. 페트롤리움 에테르로부터 재결정화하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 1.200g(이론치의 83%)
C16H14ClNO2(M= 287.748)
계산치: molpeak(M+H)+: 288/290
실측치: molpeak(M+H)+: 288/290 (Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 5:1).
Z34b) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산
수성 NaOH(1M) 12.6㎖를 EtOH 50㎖ 중 에틸(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴레이트(Z34a) 1.200g(4.200mmol)의 현탁액으로 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 수성 HCl(1M) 12.6㎖를 0℃에서 가한다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공하에서 100℃에서 건조시킨다.
수율: 1.000g(이론치의 92%)
C14H10ClNO2(M= 259.694)
계산치: molpeak(M+H)+: 260/262
실측치: molpeak(M+H)+: 260/262(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
중간체 생성물 35:
Z35a) (2-클로로-4-니트로-벤질)-디에틸-아민
2-클로로-1-클로로메틸-4-니트로-벤젠 0.80g(3.883mmol)을 THF 50㎖ 중 디에틸아민 2.60㎖(25.000mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc에 흡입시킨다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.750g(이론치의 80%)
C11H15ClN2O2(M= 242.707)
계산치: molpeak(M+H)+: 243/245
실측치: molpeak(M+H)+: 243/245(Cl)
Rf 값: 0.50(Alox, 페트롤리움 에테르).
Z35b) 3-클로로-4-디에틸아미노메틸-페닐아민
THF 20㎖ 중 (2-클로로-4-니트로-벤질)-디에틸-아민(Z35a) 0.700g(2.884mmol) 및 라네이 니켈 0.400g의 현탁액을 7.5시간 동안 실온 및 25psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 페트롤리움 에테르/EtOAc 4:1)로 정제한다.
수율: 0.510g(이론치의 83%)
C11H17ClN2(M= 212.725)
계산치: molpeak(M+H)+: 213/215
실측치: molpeak(M+H)+: 213/215(Cl)
Rf 값: 0.58(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
중간체 생성물 36:
Z36a) 1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-4-메틸-피페리딘
2-클로로-1-클로로메틸-4-니트로-벤젠 1.00g(4.854mmol)을 실온에서 4-메틸피페리딘 2.00㎖으로 서서히 가하고, 당해 혼합물을 추가로 15분 동안 교반한다. EtOAc를 가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
C13H17ClN2O2(M= 268.746)
계산치: molpeak(M+H)+: 269/271
실측치: molpeak(M+H)+: 269/271(Cl)
Rf 값: 0.40(Alox, 페트롤리움 에테르).
Z36b) 3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아민
1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-4-메틸-피페리딘(Z36a)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z35b와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 6:1->3:1)로 정제한다.
수율: 0.930g(이론치의 80%)
C13H19ClN2(M= 238.763)
계산치: molpeak(M+H)+: 239/241
실측치: molpeak(M+H)+: 239/241(Cl)
Rf 값: 0.58(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
중간체 생성물 37:
Z37a) 에틸(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트
팔라듐(II)아세테이트 0.157g(0.686mmol), 트리-o-톨릴포스핀 0.800g(2.550mmol) 및 트리에틸아민 23.94㎖(171.73mmol)를 아세토니트릴 100㎖ 중 2-클로로-1-요오도-4-트리플루오로메틸-벤젠 21.48g(68.69mmol) 및 에틸 아크릴레이트 10.45㎖(96.17mmol)의 용액으로 가하고, 당해 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 EtOAc로 분쇄한다. 침전물을 여과제거하고, HV 중에서 건조시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 19.1g(정량적 수율)
C12H10ClF3O2(M= 278.661)
Rf 값: 0.65(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 6:1).
Z37b) (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산
물 30㎖ 중 NaOH 5.80g(145.00mmol)의 용액을 EtOH 100㎖ 중 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴레이트 에틸(Z37a) 19.1g(68.61mmol)의 용액에 서서히 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. EtOH 진공하에서 증발시켜 농축하고, 수성 상을 EtOAc로 세척하고, 반농축된 수성 HCl로 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 15.80g(이론치의 92%)
C10H6ClF3O2(M= 250.606)
계산치: molpeak(M+H)+: 249/250
실측치: molpeak(M+H)+: 249/250 (Cl)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
중간체 생성물 38:
Z38a) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-하이드록시메틸-페닐)-아크릴아미드
이소부틸 클로로포르메이트 90㎕(0.720mmol)를 순수한 DMF 5㎖ 중 (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 0.180g(0.690mmol) 및 N-메틸모르폴린 80㎕(0.720mmol)의 용액에 -6℃에서 적가하고, 당해 혼합물을 5분 동안 교반한다. 4-아미노-벤질알콜 90mg(0.720mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물에 쏟아 붓고, 침전물을 여과제거한다. 침전물을 톨루엔 중에 현탁하고, 진공하에서 증발시켜 농축한 다음, 에테르로 교반하고, 진공하에서 80℃에서 건조시킨다.
수율: 0.210g(이론치의 83%)
C21H17ClN2O2(M= 364.835)
계산치: molpeak(M+H)+: 365/367
실측치: molpeak(M+H)+: 365/367(Cl)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/HOAC 90:10:0.1).
Z38b) (E)-N-(4-클로로메틸-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드
티오닐 클로라이드 50㎕(0.680mmol)를 디클로로메탄 20㎖ 중 (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-하이드록시메틸-페닐)-아크릴아미드(Z38a) 0.190g(0.520mmol)의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 또다른 티오닐 클로라이드 50㎕를 가하고, 당해 혼합물을 다시 3시간 동안 교반한다. 당해 용매를 진공하에서 증발시켜 농축하고, 잔사를 톨루엔 중에 2회 흡입하고, 진공하에서 증발시켜 농축한다. 조 생성물을 HCl 염으로서 수득하고, 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 0.132g(이론치의 60%)
C21H16Cl2N2O * HCl(M= 419.741)
계산치: molpeak(M+H)+: 383/385/387
실측치: molpeak(M+H)+: 383/385/387(Cl2)
Rf 값: 0.90(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
중간체 생성물 39:
Z39a) 디에틸-[2-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
0℃에서 수소화나트륨(오일 중 50%) 0.92g(19.2mmol)을 DMF 50㎖ 중 2-플루오로-5-니트로-톨루엔 2.70g(17.4mmol) 및 2-디에틸아미노에탄올 2.54㎖(19.2mmol)의 용액에 아르곤 분위기하에서 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 및 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 당해 용매를 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 흡입시키고, 물로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 이어서, 용리액으로 디클로로메탄/메탄올 9:1을 사용하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다.
수율: 3.1g(이론치의 71%)
C13H20N2O3(M= 252.31)
계산치: molpeak(M+H)+: 253
실측치: molpeak(M+H)+: 253
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
Z39b) 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐아민
디에틸-[2-(2-메틸-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 3.10g(12.3mmol)을 에틸 아세테이트 250㎖에 용해시키고, 라네이 니켈 0.55g을 가하고, 당해 혼합물을 36시간 동안 50psi 및 주위 온도에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 2.70g(이론치의 99%)
C13H22N2O(M= 222.33)
계산치: molpeak(M+H)+: 223
실측치: molpeak(M+H)+: 223
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1)
중간체 생성물 40:
Z40a) N-3급-부톡시카보닐-N-메틸-[2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
당해 생성물을 3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠 2.00g(11.4mmol), N-3급-부톡시카보닐-N-메틸-아미노에탄올 2.10g(12.0mmol) 및 수소화나트륨(오일 중 50%) 820mg(17.1mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 29a와 유사하게 수득한다. .
수율: 3.77g(이론치의 100%)
C14H19ClN2O5(M= 330.77)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 4:1)
Z40b) 4-(N-3급-부톡시카보닐-2-메틸아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민
당해 생성물을 N-3급-부톡시카보닐-N-메틸-[2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 4.19g(12.7mmol)으로부터 출발하여 라네이 니켈 500mg으로 3bar에서 수소화시켜 중간체 생성물 29b와 유사하게 수득한다.
수율: 3.68g(이론치의 94%)
C14H21ClN2O3(M= 300.78)
계산치: molpeak(M+H)+: 301/303
실측치: molpeak(M+H)+: 301/303
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1)
중간체 생성물 41:
Z41a) N-3급-부톡시카보닐-[2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민
당해 생성물을 3-클로로-4-플루오로-니트로벤젠 2.00g(11.4mmol), N-3급-부톡시카보닐-아미노에탄올 1.85㎖(12.0mmol) 및 수소화나트륨 (오일 중 50%) 820mg(17.1mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 29a와 유사하게 수득한다. .
수율: 2.25g(이론치의 62%)
C13H17ClN2O5(M= 316.74)
계산치: molpeak(M-H)-: 315/317
실측치: molpeak(M-H)-: 315/317
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/에틸 아세테이트 4:1)
Z41b) 4-(N-3급-부톡시카보닐-2-아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민
당해 생성물을 N-3급-부톡시카보닐-[2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-에틸]-아민 2.25g(7.10mmol)으로부터 출발하여 라네이 니켈 500mg로 3bar에서 수소화시켜 중간체 생성물 29b와 유사하게 수득한다.
수율: 1.95g(이론치의 81%)
C13H19ClN2O3(M= 286.76)
계산치: molpeak(M+H)+: 287/289
실측치: molpeak(M+H)+: 287/289
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1)
중간체 생성물 42:
Z42a) N'-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민
탄산칼륨 9.440g(34.120mmol)을 DMF 64㎖ 중 N',N'-디에틸-에탄-1,2-디아민 4.96㎖(34.160mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반한다. 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠 6.120g(68.240mmol)을 가하고, 수득한 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 침전물을 여과제거하고, 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 디클로로메탄/MeOH 49:1)로 정제한다.
수율: 9.20g(이론치의 99%)
C12H18ClN3O2(M= 271.749)
계산치: molpeak(M+H)+: 272/274
실측치: molpeak(M+H)+: 272/274
Rf 값: 0.72(Alox, 디클로로메탄/메탄올 49:1)
Z42b) 2-클로로-N'-(2-디에틸아미노-에틸)-벤젠-1,4-디아민
THF 200㎖ 중 N'-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-에탄-1,2-디아민 8.850g(32.570mmol) 및 라네이 니켈 4.00g의 현탁액을 7시간 동안 20psi 수소 압력하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 디클로로메탄/MeOH 100:0->24:1)로 정제한다.
수율: 6.150g(이론치의 78%)
C12H20ClN3(M= 241.766)
계산치: molpeak(M+H)+: 242/244
실측치: molpeak(M+H)+: 242/244
Rf 값: 0.62(Alox, 디클로로메탄/메탄올 49:1)
중간체 생성물 43:
Z43a) 3급-부틸 [2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-카바미네이트
디클로로메탄 100㎖ 중 3급-부틸 (2-브로모-에틸)-카바미네이트 10.00g(43.280mmol) 및 4-메틸-피페리딘 11.60㎖(96.000mmol)의 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 조 생성물을 Alox(neutral, act. II-III, 디클로로메탄/MeOH 49:1)를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 6.150g(이론치의 78%)
C13H26N2O2(M= 242.364)
계산치: molpeak(M+H)+: 243
실측치: molpeak(M+H)+: 243
Rf 값: 0.65(Alox, 디클로로메탄/메탄올 19:1)
Z43b) 2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아민-비스-트리플루오로아세테이트
TFA 11.56㎖(150mmol)를 디클로로메탄 100㎖ 중 3급-부틸 [2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-카바미네이트 8.500g(35.070mmol)의 용액으로 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 교반시킨다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다. 당해 생성물을 비스-트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 12.10g(이론치의 93%)
C8H18N2 * 2 C2HF3O2(M= 370.295)
계산치: molpeak(M+H)+: 143
실측치: molpeak(M+H)+: 143
Z43c) (2-클로로-4-니트로-페닐)-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아민
2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아민-비스-트리플루오로아세테이트 12.02g(32.450mmol), 2-클로로-1-플루오로-4-니트로-벤젠 5.810g(32.450mmol) 및 탄산칼륨 17.94g(129.64mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z42a와 유사하게 제조한다.
수율: 8.85g(이론치의 92%)
C14H20ClN3O2(M= 297.787)
계산치: molpeak(M+H)+: 298/300
실측치: molpeak(M+H)+: 298/300
Z43d) 2-클로로-N'-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-벤젠-1,4-디아민
(2-클로로-4-니트로-페닐)-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-아민 8.715g(29.270mmol)으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z42b와 유사하게 제조한다.
수율: 7.00g(이론치의 89%)
C14H22ClN3(M= 267.805)
계산치: molpeak(M+H)+: 268/280
실측치: molpeak(M+H)+: 268/280 (Cl)
Rf 값: 0.60(Alox, 디클로로메탄/메탄올 49:1)
중간체 생성물 44:
Z44a) (2-클로로-4-니트로-페닐)-아세틸-클로라이드
티오닐 클로라이드 40㎖ 중 (2-클로로-4-니트로-페닐)-아세트산 8.100g(37.571mmol)의 현탁액을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 8.80g(정량적 수율)
C8H5Cl2NO3 (M= 234.040)
Z44b) 2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-아세트아미드
0℃에서 EtOAc 50㎖ 중 (2-클로로-4-니트로-페닐)-아세틸-클로라이드 3.20g(13.673mmol)의 용액을 EtOAc 50㎖ 중 디에틸아민 5.67㎖(54.000mmol)의 용액에 서서히 적가한 다음, 냉 욕을 제거하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 3.70g(정량적 수율)
C12H15ClN2O3 (M= 270.718)
계산치: molpeak(M+H)+: 271/273
실측치: molpeak(M+H)+: 271/273 (Cl)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)
Z44c) [2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-에틸]-디에틸-아민
보란(THF 1M) 65㎖(65.000mmol)를 THF 130㎖ 중 2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-N,N-디에틸-아세트아미드 3.702g(13.673mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 MeOH 15㎖ 및 반농축된 수성 HCl 15㎖로 결합하고, 100℃로 15분 동안 가열한다. 물을 가하고, 당해 혼합물을 탄산나트륨 수용액으로 염기성으로 되게 하고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 합한 유기 상을 물 및 포화 수성 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 8:1->4:1)로 정제한다.
수율: 2.10g(이론치의 60%)
C12H17ClN2O2(M= 256.734)
Rf 값: 0.63(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1)
Z44d) 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아민
THF 중 [2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-에틸]-디에틸-아민 2.00g(7.790mmol) 및 라네이 니켈 0.80g의 현탁액을 2.5시간 동안 실온 및 25psi 수소 압력에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 3.70g(정량적 수율)
C12H19ClN2(M= 226.752)
계산치: molpeak(M+H)+: 227/229
실측치: molpeak(M+H)+: 227/229 (Cl)
중간체 생성물 45:
Z45a) 3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로프-2-인-1-올
프로파길알콜 1.059㎖(18.000mmol)를 아세토니트릴 50㎖ 중 4-브로모-3-클로로니트로벤젠 5.013g(21.200mmol), 트리에틸아민 8.72㎖(63.000mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)디클로라이드 1.265g(1.800mmol) 및 구리(I)요오다이드 0.343g(1.800mmol)의 용액에 아르곤하에서 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1)로 정제하고, 페트롤리움 에테르로 분쇄한다.
수율: 2.550g(이론치의 67%)
C9H6ClNO3(M= 211.606)
계산치: molpeak(M+H)+: 211/213
실측치: molpeak(M+H)+: 211/213 (Cl)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 50:1)
Z45b) 3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로판-1-올
THF 50㎖ 중 3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로프-2-인-1-올 1.25g(6.808mmol) 및 라네이 니켈 1.00g의 현탁액을 12시간 동안 실온 및 25psi 수소 압력에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.26g(정량적 수율)
C9H12ClNO(M= 185.655)
계산치: molpeak(M+H)+: 186/188
실측치: molpeak(M+H)+: 186/188(Cl)
Rf 값: 0.33(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 19:1)
Z45c) (E)-N-[3-클로로-4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 3-(2-클로로-4-니트로-페닐)-프로판-1-올로부터 출발하여 중간체 생성물 Z32a와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)로 정제한다.
수율: 1.800g(이론치의 63%)
C19H16Cl2F3NO2(M= 418.246)
계산치: molpeak(M+H)+: 418/420/422
실측치: molpeak(M+H)+: 418/420/422(Cl2)
Z45d) (E)-N-[4-(3-브로모-프로필)-3-클로로-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
트리페닐포스핀 0.577g(2.200mmol)을 디클로로메탄 10㎖ 중 (E)-N-[3-클로로-4-(3-하이드록시-프로필)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 0.836g(2.000mmol) 및 테트라브로모메탄 0.730g(2.200mmol)의 현탁액으로 배치식으로 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄)로 정제하고, 잔사를 페트롤리움 에테르로 분쇄한다.
수율: 0.620g(이론치의 64%)
C19H15BrCl2F3NO (M= 481.143)
계산치: molpeak(M+H)+: 480/482/484/486
실측치: molpeak(M+H)+: 480/482/484/486(BrCl2)
Rf 값: 0.81(실리카 겔, 디클로로메탄)
중간체 생성물 46:
Z46a) 2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에탄온
(2-클로로-4-니트로-페닐)-아세틸-클로라이드(Z44a) 및 4-메틸피페리딘으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z44b와 유사하게 제조한다.
수율: 1.050g(이론치의 77%)
C14H17ClN2O3 (M= 296.756)
Rf 값: 0.51(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)
Z46b) 1-[2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-에틸]-4-메틸-피페리딘
(2-클로로-4-니트로-페닐)-1-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에탄온으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z44c와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 8:1-> 6:1)로 정제한다.
수율: 0.820g(이론치의 57%)
C14H19ClN2O2(M= 282.773)
Rf 값: 0.73(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 2:1)
Z46c) 3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐아민
1-[2-(2-클로로-4-니트로-페닐)-에틸]-4-메틸-피페리딘으로부터 출발하여 중간체 생성물 Z44d와 유사하게 제조한다.
수율: 0.820g(이론치의 57%)
C14H21ClN2(M= 252.790)
계산치: molpeak(M+H)+: 253/255
실측치: molpeak(M+H)+: 253/255(Cl)
일반적인 수행 방법 I(TBTU 커플링):
트리에틸아민(1.5등가량) 또는 N-에틸디이소프로프일아민(1.5등가량) 및 TBTU(1.0 내지 1.5등가량)를 THF 또는 DMF 중 카복실산(1.0등가량)의 용액에 연속적으로 가한다. 카복실산에 좌우되어, 당해 혼합물을 10분 내지 12시간 동안 주위 온도 내지 40℃에서 교반한 후, 아민(1.0등가량)을 가한다. 당해 반응물을 30분 내지 24시간 동안 주위 온도 내지 40℃에서 교반하고, 반포화 NaHCO3 용액을 가한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 황산 마그세슘 상에서 건조시킨다. 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고; 추가의 정제를 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 수행한다. 또한, 당해 반응을 켐스피드 오토매틱 합성기(Chemspeed automatic synthesiser)에서 수행할 수 있다.
다음 화합물을 일반적인 수행 방법 I에 따라 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물을 부분적 화학식 R1-NH-에 의해 정의하고, 관련된 카복실산 추출물을 중간체 생성물의 상응하는 실시예 번호에 따라서 정의한다.
Lit.: 문헌에 공지됨
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
B) EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
일반적인 수행 방법 II:
THF 중 산 클로라이드 1.0등가량의 용액을 THF 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민 1.0등가량 및 트리에틸아민 4.5 내지 6.0등가량의 용액에 5℃에서 서서히 적가한다. 당해 반응 혼합물을 3시간 동안 25 내지 30℃에서 교반하고, 여과제거하고, THF로 세척한다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. 중간체 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화시키고, 에테르로 침전시킨다. 추가로 재결정화하여 정제를 수행한다.
일반적인 수행 방법 II에 따라서 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물은 그룹 R1-로 정의된다. 관련된 아미노 추출물은 시판되거나 문헌에 공지된다.
실시예 19:
19) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아세트아미드
CDI 171mg(0.82mmol)을 테트라하이드로푸란 5㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(참조: 중간체 생성물 Z2b) 185mg(0.73mmol)의 용액에 가하고, 당해 반응 혼합물을 30분 동안 50℃에서 교반한다. 이어서, 트리에틸아민 0.1㎖(0.73mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐아민(참조: 중간체 생성물 Z6b) 200mg(0.73mmol)을 가하고, 당해 용액을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 물에 가하고, 45분 동안 실온에서 교반한다. 여과 후, 잔사를 순환 공기 건조기에서 건조시킨다.
수율: 170mg(이론치의 49%)
C22H26ClF3N2O4(M= 474.912)
계산치: molpeak(M+H)+: 475/477
실측치: molpeak(M+H)+: 475/477(Cl)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 20:
20) 2-(2,4-디클로로-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아세트아미드
디클로로메탄 0.5㎖ 중 (2,4-디클로로-페녹시)-아세틸클로라이드 70mg(0.290mmol)의 용액을 순수한 디클로로메탄 1.5㎖ 중 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐아민(중간체 생성물 Z6b) 66mg(0.278mmol) 및 에틸-디이소프로프일아민 96㎕(0.56mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)로 정제한다.
수율: 77mg(이론치의 61%)
C21H26Cl2N2O4(M= 441.358)
계산치: molpeak(M+H)+: 441/443/445
실측치: molpeak(M+H)+: 441/443/445
Rf 값: 0.32(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
다음 화합물을 실시예 20와 유사하게 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물은 그룹 R로 정의되고, 관련된 추출물은 중간체 생성물의 상응하는 실시예 번호에 따라서 정의되거나 문헌(Lit.)에 공지되어 기재된다.
Rf 값: A=(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
B=(실리카 겔, EtOAc)
실시예 32:
32) 2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
탄산칼륨 65mg(0.47mmol)을 순수한 DMF 1㎖ 중 2-브로모-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드-하이드로브로마이드(중간체 생성물 Z1c) 70mg(0.159mmol) 및 3-클로로-비페닐-4-올 64mg(0.314mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 40℃에서 및 15시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산 마그세슘 상에서 건조시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 51mg(이론치의 67%)
C26H28Cl2N2O3 (M= 487.431)
계산치: molpeak(M+H)+: 487/489/491
실측치: molpeak(M+H)+: 487/489/491(Cl2)
Rf 값: 0.43(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
다음 화합물 실시예 32와 유사하게 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물은 그룹 R로 정의되고, 관련된 추출물은 시판된다.
Rf 값: A=(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
일반적인 수행 방법 III (페놀 알킬화 I):
페놀(2.0등가량) 및 탄산칼륨(3.0 내지 5.0등가량)을 DMF중 알킬 브로마이드(참조: 중간체 생성물 Z1c)(1.0등가량)의 용액에 연속적으로 가한다. 당해 혼합물을 48 내지 72시간 동안 실온에서 질소 분위기하에서 교반하고, 물을 가한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한 후, 유기 상을 황산 마그세슘 상에서 건조시킨다. 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고; 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화하여 추가로 정제한다.
일반적인 수행 방법 III에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물은 그룹 R1로 정의되고, 관련된 추출물 시판된다.
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/암모니아 = 90:10:1
일반적인 수행 방법 IV(페놀알킬화 II):
디옥산 중 브로모아세틸브로마이드(1.0등가량)를 DMF 중 아닐린(참조: 중간체 생성물 Z1b)(1.0등가량)의 용액에 -10℃에서 적가한다. 이어서, 당해 혼합물을 실온으로 가열하고, DMF 중 페놀(1.0등가량) 및 3급-부탄올 중 칼륨-3급-부톡사이드(2.0등가량)를 연속적으로 가한다. 당해 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한다. DMF를 진공하에서 제거하고, 잔사를 EtOAc 중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 10% K2CO3으로 1회 세척하고, 물로 2회 세척한다. EtOAc를 진공하에서 제거한다. 당해 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
일반적인 수행 방법 IV에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물 로 정의되고 그룹 R1 관련된 추출물은 시판된다.
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/암모니아 = 90:10:1
실시예 75:
75) 메틸(2-{2-클로로-4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸아미노)-아세테이트
트리에틸아민 75㎕(0.54mmol) 및 N-[3-클로로-4-(2-옥소-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세트아미드 70mg(0.18mmol)을 디클로로메탄/THF (1:1) 2㎖ 중 메틸 아미노-아세테이트 하이드로클로라이드 45mg(0.36mmol)의 현탁액에 가한다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 114mg(0.54mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 2N 탄산나트륨 수용액 100㎖를 가하고, 수성 상을 클로로포름으로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH 9:1)로 정제한다.
수율: 71mg(이론치의 78%)
C19H19Cl3N2O5(M= 461.733)
계산치: molpeak(M+H)+: 461/463/465/467
실측치: molpeak(M+H)+: 461/463/465/467(Cl3)
Rf 값: 0.32(실리카 겔, EtOAc)
다음 화합물을 실시예 75와 유사하게 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물 그룹 R로 정의되고 관련된 추출물은 시판된다.
Rf 값: A=(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
B=(실리카 겔, EtOAc)
C=(실리카 겔, EtOAc/헥산 1:1)
일반적인 수행 방법 V(환원적 아민화):
진한 염산(2.0등가량)을 THF 중 알데히드(참조: 중간체 생성물 Z3d)(1.0등가량) 및 아민(2.0등가량)의 용액에 가하거나, pH를 빙초산으로 4 내지 6로 조절한다. 당해 혼합물 10분 동안 실온에서 교반하고, THF 중 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.0등가량) 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(2.0등가량)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 30분 동안 24시간 동안 아민에 좌우되어 실온 내지 60℃에서 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 가한다. 수성 상을 에테르로 추출한 후, 유기 상을 황산 마그세슘 상에서 건조시킨다. 당해 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고; 칼럼 크로마토그래피 또는 결정화로 추가로 정제한다.
일반적인 수행 방법 V에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물 그룹 R1R2N-로 정의되고 관련된 추출물은 시판되거나 문헌에 공지된다.
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 95:5:0.5
B) 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
C) 디클로로메탄/MeOH = 9:1
실시예 106:
106) 3-클로로-4-{[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐카바모일]-메톡시}-벤조산
MeOH 20㎖ 중 메틸 3-클로로-4-{[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐카바모일]-메톡시}-벤조에이트(실시예 35로부터) 1.8g(3.835mmol) 및 2M NaOH 수용액 2㎖의 용액을 1시간 동안 환류시킨다. 반응 용액을 진공하에서 증발시키고, 물로 희석하고, HCl로 약산성화시킨다. 실온에서 3일 후, 용액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 냉 EtOH로 분쇄하고, 침전물을 여과제거한다.
수율: 230mg(이론치의 13%)
C21H24Cl2N2O5(M= 455.342)
계산치: molpeak(M+H)+: 454/456/458
실측치: molpeak(M+H)+: 454/456/458(Cl2)
Rf 값: 0.05(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
일반적인 수행 방법 VI:
DMF 중 3-클로로-4-{[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐카바모일]-메톡시}-벤조산(실시예 106으로부터) 1.0등가량 및 TBTU 1.07등가량의 용액을 실온에서 위치시킨다. 트리에틸아민 1.07등가량을 가한 후, 당해 혼합물을 10분 동안 교반한다. 이어서, 아민 7.0등가량을 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 또는 5% 탄산나트륨 용액과 합한다. 침전된 고체를 여과제거하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조한다.
일반적인 수행 방법 VI에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물 그룹 R1R2N-로 정의되고 관련된 추출물은 시판되거나 문헌에 공지된다.
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
일반적인 수행 방법 VII (스즈키 커플링):
붕산(2.0등가량) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.1등가량)를 톨루엔 및 2M 탄산나트륨 용액(4.0등가량) 중 요오다이드(1.0등가량; 참조: 실시예 56)의 용액에 연속적으로 가하고 80℃에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 10% Na2CO3 수용액과 합치고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 합하고, 당해 용매를 진공하에서 제거한다. 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
일반적인 수행 방법 VII에 따라서, 다음 화합물을 제조한다:
하기의 표에서, 당해 생성물 로 정의되고 그룹 R1 관련된 추출물은 시판되거나 문헌에 공지된다.
용리액: A) 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
B) EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 = 90:10:1
실시예 115:
115) N-[3-클로로-4-(2-피페라진-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
3급-부틸 4-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페라진-1-카복실레이트(실시예 103으로부터) 0.200g(0.338mmol)을 디클로로메탄 5.0㎖에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 0.5㎖(6.760mmol)를 가한 후, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 합한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
수율: 0.032g(이론치의 16%)
C21H22Cl2F3N3O3 * 2 CH2O2(M= 584.381)
계산치: molpeak(M+H)+: 492/494/496(Cl2)
실측치: molpeak(M+H)+: 492/494/496(Cl2)
Rf 값: 0.22(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 116:
116) N-{3-클로로-4-[2-(에틸-피페리딘-4-일-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
3급-부틸 4-[(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-에틸-아미노]-피페리딘-1-카복실레이트(실시예 97로부터) 0.180g(0.284mmol)을 디클로로메탄 5.0㎖에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 0.44㎖(5.680mmol)를 가한 후, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 용액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 합한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제한다.
수율: 0.011g(이론치의 6%)
C24H28Cl2F3N3O3 * 2 CH2O2(M= 626.462)
계산치: molpeak(M+H)+: 534/536/538(Cl2)
실측치: molpeak(M+H)+: 534/536/538(Cl2)
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 117:
117) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페녹시)-아세트아미드
2-(4-아미노-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드(실시예 118로부터) 94.7mg(0.200mmol), 포름알데히드 용액 0.149㎖(37%, 2.000mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 62.8mg(1.000mmol)을 실온에서 아세토니트릴 5.0㎖ 중에 위치시킨다. pH를 빙초산으로 교반하에 4 내지 5로 조절한다. 1시간 후, 당해 반응 혼합물을 12% HCl로 산성화하고, 10분 동안 교반한다. 이어서, 20% 탄산칼륨 용액으로 약간 알카리성이 되게 한다. 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; MeOH 중 EtOAc/10% 진한 수성 암모니아 100:0->5:95)로 정제한다. 유성 잔사를 에테르성 HCl과 합하고, 진공하에서 증발시키고, 이소프로판올 10㎖에 용해시킨다. 형성된 침전물 여과제거하고, 진공하에서 건조한다.
수율: 0.035g(3이론치의 6%)
C22H29Cl2N3O3 * HCl (M= 490.862)
계산치: molpeak(M+H)+: 454/456/458(Cl2)
실측치: molpeak(M+H)+: 454/456/458(Cl2)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
실시예 118:
118) 2-(4-아미노-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-니트로-페녹시)-아세트아미드(실시예 66으로부터) 0.310g(0.679mmol)을 EtOAc 10.0㎖에 용해시킨다. Pt/C(5%) 0.030g을 가한 후, 당해 혼합물을 실온에서 15psi H2 분위기하에서 5시간 동안 수소화시킨다. 당해 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 소량의 EtOH로 용해시킨다. 형성된 침전물 여과제거하고, 진공하에서 건조시킨다.
수율: 0.050g(이론치의 17%)
C20H25Cl2N3O3 (M= 426.347)
계산치: molpeak(M+H)+: 426/428/430 (Cl2)
실측치: molpeak(M+H)+: 426/428/430 (Cl2)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 119:
119) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
트리에틸아민 0.29㎖(2.10mmol)를 순수한 THF 10㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민-하이드로클로라이드(중간체 생성물 Z1b), 0.28g(1.00mmol), (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 0.25g(1.00mmol) 및 TBTU 0.34g(1.05mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물에 합한다. 유기 상을 분리제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH 중 구배 디클로로메탄/10% 진한 수성 암모니아 100:0->5:95)로 정제한다.
수율: 150mg(이론치의 32%)
C22H23Cl2F3N2O2(M= 475.342)
계산치: molpeak(M+H)+: 475/477/479
실측치: molpeak(M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 95:5:1)
실시예 120:
120) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
DMF 5㎖ 중 2-브로모-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드-하이드로브로마이드(중간체 생성물 Z1c) 0.228g(0.511mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아민 0.200g(1.023mmol)의 용액을 16시간 동안 90℃ 및 24시간 동안 120℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 DMF 중에 용해시키고, HPLC-MS(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01->1:9:0.01 9분 동안)로 정제한다.
수율: 11mg(이론치의 5%)
C21H24Cl2F3N3O2(M= 478.346)
계산치: molpeak(M+H)+: 478/480/482
실측치: molpeak(M+H)+: 478/480/482(Cl2)
Rf 값: 0.24(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 121:
121a) 3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 2.00g(7.981mmol)을 순수한 MeOH 중 라네이 니켈 0.500g의 현탁액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 50psi H2 분위기하에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 1.90g(이론치의 94%)
C10H8ClF3O2(M= 252.622)
계산치: molpeak(M-H)-: 251/253
실측치: molpeak(M+H)+: 251/253 (Cl)
121b) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온아미드
당해 생성물을 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민-하이드로클로라이드(중간체 생성물 Z1b) 0.400g(1.433mmol) 및 3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 0.362g(1.433mmol)으로부터 출발하여 실시예 119와 유사하게 수득한다.
수율: 340mg(이론치의 50%)
C22H25Cl2F3N2O2(M= 477.358)
계산치: molpeak(M-H)-: 477/479/481
실측치: molpeak(M+H)+: 477/479/481(Cl2)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
실시예 122:
122a) 에틸 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피오네이트
DMF 100㎖ 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-페놀 10.00g(50.87mmol), 에틸 2-브로모프로피오네이트 7.11㎖(55.00mmol) 및 탄산칼륨 7.60g(55mmol)을 16시간 동안 50℃에서 교반하고 여과한다. 여액을 진공하에서 증발시키고, 물과 합하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 추출물을 10% 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 14.10g(이론치의 93%)
C12H12ClF3O3 (M= 296.676)
계산치: molpeak(M+Na)+: 319/321
실측치: molpeak(M+Na)+: 319/321(Cl)
Rf 값: 0.6(실리카 겔, EtOAc/페트롤리움 에테르 4:1)
122b) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산
2M NaOH 수용액 50㎖(0.100mol)를 EtOH 100㎖ 중 에틸 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피오네이트 14.00g(0.047mol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 환류시킨다. EtOH 진공하에서 증발시켜 제거하고, 잔사를 냉수로 희석하고, 2M 수성 HCl로 산성화시킨다. 형성된 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 70℃에서 진공하에서 건조한다.
수율: 12.10g(이론치의 96%)
C10H8ClF3O3 (M= 268.622)
계산치: molpeak(M-H)-: 267/269
실측치: molpeak(M-H)-: 267/269 (Cl)
122c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온아미드-하이드로클로라이드
에틸-디이소프로프일아민 0.342㎖(2.000mmol)를 순수한 THF 10㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(중간체 생성물 Z1b) 0.364g(1.500mmol), 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로피온산 0.403g(1.500mmol) 및 TBTU 0.562g(1.750mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 합한다. 유기 상을 여과 제거하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, MeOH 중 구배 디클로로메탄/10% 진한 수성 암모니아 100:0->5:95)로 정제한다.
수율: 450mg(이론치의 57%)
C22H25Cl2F3N2O3 * HCl (M= 529.818)
계산치: molpeak(M+H)+: 493/495/497
실측치: molpeak(M+H)+: 493/495/497(Cl2)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 95:5:0.5).
실시예 123:
123) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온아미드
티오닐 클로라이드 3.00㎖ 중 (3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산 0.271g(1.236mmol)의 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시키고, 디클로로메탄 10㎖에 용해시킨다. 당해 산 클로라이드의 용액을 디클로로메탄 10㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(중간체 생성물 Z1b) 0.300(1.236mmol) 및 에틸-디이소프로프일아민 0.32㎖(1.854mmol)의 용액으로 서서히 적가하면서, 얼음으로 냉각하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc에서 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)로 정제한다.
수율: 60mg(이론치의 11%)
C21H25Cl3N2O2(M= 443.)
계산치: molpeak(M-Na)-: 441/443/445
실측치: molpeak(M-Na)-: 441/443/445(Cl2)
Rf 값: 0.27(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
실시예 124:
124) 1-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2,4-디클로로-벤질)-우레아
DMF 4㎖ 중 CDT 203mg(1.236mmol)을 THF 40㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민-하이드로클로라이드(중간체 생성물 Z1b) 345mg(1.236mmol) 및 트리에틸아민 0.56㎖(4.000mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 2,4-디클로로-벤즈일아민 176mg(1.236mmol)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 80:20:1)로 정제하고, 당해 생성물을 디이소프로필에테르로 분쇄한다.
수율: 300mg(이론치의 55%)
C20H24Cl3N3O2(M= 444.792)
계산치: molpeak(M+H)+: 444/446/448
실측치: molpeak(M+H)+: 444/446/448(Cl3)
Rf 값: 0.73(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 80:20:1)
실시예 125:
125a) 3급-부틸 [3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-카바미네이트
트리에틸아민 0.31㎖(2.266mmol)를 디클로로메탄 10㎖ 중 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민 0.500g(2.06mmol) 및 Boc-무수물 0.495g(2.266mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 유기 상을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 500mg(이론치의 71%)
C17H27ClN2O3 (M= 342.869)
계산치: molpeak(M+H+: 343/345
실측치: molpeak(M+H)+: 343/345(Cl)
125b) [3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-메틸-아민
질소 분위기하에서 THF 10㎖ 중 3급-부틸 [3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-카바미네이트 500mg(1.458mmol)의 용액을 순수한 THF 20㎖ 중 수소화알루미늄리튬 165mg(4.374mmol)의 현탁액에 서서히 적가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 물 165㎕, 15% NaOH 수용액 165㎕ 및 추가로 물 495㎕를 가하고, 형성된 침전물 여과제거한다. 여액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)로 정제한다.
수율: 180mg(이론치의 48%)
C13H21ClN2O (M= 256.778)
계산치: molpeak(M+H)+: 257/259
실측치: molpeak(M+H)+: 257/259 (Cl)
Rf 값: 0.61(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1)
125c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-메틸-아세트아미드
TBTU 293mg(0.911mmol) 및 HOBT 123mg(0.911mmol)을 순수한 THF 5㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(중간체 생성물 Z2b) 231mg(0.911mmol)의 현탁액에 가하고, 당해 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. [3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-메틸-아민 180mg(0.701mmol) 및 에틸-디이소프로프일아민을 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 85:15:1)로 정제한다.
수율: 150mg(이론치의 43%)
C22H25Cl2F3N2O3 (M= 493.357)
계산치: molpeak(M+H)+: 493/495/497
실측치: molpeak(M+H)+: 493/495/497(Cl2)
Rf 값: 0.416(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 126:
126) N-{3-클로로-4-[2-(에틸-페닐-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 N-[3-클로로-4-(2-옥소-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z3d) 0.422g(0.616mmol) 및 N-에틸아닐린 0.094㎖(0.739mmol)로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 V에 따라서 수득한다.
수율: 20mg(이론치의 6.2%)
C25H23Cl2F3N2O3 (M= 527.375)
계산치: molpeak(M-H)-: 525/527/529
실측치: molpeak(M-H)-: 525/527/529 (Cl2)
Rf 값: 0.94(실리카 겔, EtOAc)
실시예 127:
에틸 2-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 1.00g(3.567mmol) 및 에틸 2-아미노-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트(Z25c) 0.908g(3.567mmol)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 수득한다.
수율: 1.700g(이론치의 92%)
C24H28ClF3N2O5(M= 516.949)
계산치: molpeak(M-H)-: 515/517
실측치: molpeak(M-H)-: 515/517(Cl)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 128:
128) 2-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조산
수성 NaOH(1N) 10㎖를 EtOH 30㎖ 중 에틸 2-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-5-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트(실시예 127) 0.900g(1.741mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 수성 HCl(1M) 10㎖로 산성화시키고, 30분 동안 초음파로 처리한다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조시킨다.
수율: 0.640g(이론치의 75%)
C22H24ClF3N2O5(M= 488.895)
계산치: molpeak(M-H)-: 487/489
실측치: molpeak(M-H)-: 487/489 (Cl)
실시예 129:
129) 2-(비페닐-4-일옥시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
당해 생성물을 (비페닐-4-일옥시)-아세트산 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.560g(이론치의 58%)
C26H29ClN2O3 (M= 452.986)
계산치: molpeak(M+H)+: 453/455
실측치: molpeak(M+H)+: 453/455(Cl)
Rf 값: 0.76(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/사이클로헥산/진한 수성 암모니아 75:15:15:1).
실시예 130:
130a) 에틸(2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세테이트
탄산나트륨 수용액(1M) 3.5㎖를 디옥산 65㎖ 중 에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 1.00g(3.407mmol), 2-푸란붕산 0.784g(6.800mmol) 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐 0.196g(0.170mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 진공하에서 증발시키고, 물로 희석하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 0.800g(이론치의 84%)
C14H13ClO4(M= 280.710)
계산치: molpeak(M+H)+: 281/283
실측치: molpeak(M+H)+: 281/283 (Cl)
Rf 값: 0.56(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
130b) (2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세트산
물 5㎖ 중 NaOH 0.40g(10.00mmol)을 순수한 EtOH 20㎖ 중 에틸(2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세테이트(130a) 0.280g(2.672mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, 반농축된 수성 HCl로 pH 1로 산성화시킨다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.630g(이론치의 93%)
C12H9ClO4(M= 252.656)
계산치: molpeak(M-H)-: 251/253
실측치: molpeak(M-H)-: 251/253 (Cl)
130c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세트산(130b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다..
수율: 0.380g(이론치의 79%)
C24H26Cl2N-2O4(M= 477.392)
계산치: molpeak(M+H)+: 477/479/481
실측치: molpeak(M+H)+: 477/479/481(Cl2)
Rf 값: 0.70(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 131:
131a) 에틸(2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세테이트
에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 및 티오펜-2-붕산으로부터 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.730g(이론치의 72%)
C14H13ClO3S (M= 296.775)
계산치: molpeak(M+H)+: 297/299
실측치: molpeak(M+H)+: 297/299 (Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
131b) (2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세트산
에틸(2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세테이트(131a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.600g(이론치의 95%)
C12H9ClO3S (M= 268.721)
계산치: molpeak(M+H)+: 267/269
실측치: molpeak(M+H)+: 267/269 (Cl)
131c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세트산(131b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.410g(이론치의 83%)
C24H26Cl2N-2O3S (M= 493.456)
계산치: molpeak(M+H)+: 491/493/495
실측치: molpeak(M+H)+: 491/493/495(Cl2)
Rf 값: 0.64(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 132:
132a) 에틸 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-아세테이트
에틸 브로모-아세테이트 및 2-메톡시-4-브로모페놀로부터 중간체 생성물 Z2a와 유사하게 제조한다.
수율: 3.600g(이론치의 83%)
C11H13BrO4(M= 289.128)
계산치: molpeak(M+H)+: 289/291
실측치: molpeak(M+H)+: 289/291(Br).
132b) 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-아세트산
에틸 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-아세테이트(132a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 3.250g(정량적 수율)
C9H9BrO4(M= 289.128)
계산치: molpeak(M+H)+: 261/263
실측치: molpeak(M+H)+: 261/263 (Br).
132c) 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
당해 생성물을 2-(4-브로모-2-메톡시-페녹시)-아세트산(132b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.050g(이론치의 20%)
C21H26BrClN-2O4(M= 485.809)
계산치: molpeak(M+H)+: 485/487/489
실측치: molpeak(M+H)+: 485/487/489 (BrCl)
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 133:
133) 2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
MeOH 10㎖ 중 2-(2-아미노-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드(실시예 65) 0.280g(0.570mmol) 및 라네이 니켈 50mg의 현탁액을 5시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(Alox, N, act. II-III, 구배 디클로로메탄/MeOH 49:1->19:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 0.180g(이론치의 69%)
C21H25ClF3N3O3 (M= 459.900)
계산치: molpeak(M+H)+: 460/462
실측치: molpeak(M+H)+: 460/462(Cl)
Rf 값: 0.42(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 134:
134a) 에틸(3,2'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트
에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 및 2-클로로페닐붕산으로부터 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 1.070g(이론치의 97%)
C16H14Cl2O3 (M= 325.194)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
134b) (3,2'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산
에틸(3,2'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트(134a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.900g(이론치의 92%)
C14H10Cl2O3 (M= 297.140)
계산치: molpeak(M-H)-: 295/297/299
실측치: molpeak(M-H)-: 295/297/299 (Cl2)
134c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(3,2'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트아미드
당해 생성물을 (3,2'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산(134b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.250g(이론치의 48%)
C26H27Cl3N-2O3 (M= 521.876)
계산치: molpeak(M+H)+: 521/523/525/527
실측치: molpeak(M+H)+: 521/523/525/527(Cl3)
Rf 값: 0.65(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 135:
135a) 에틸(3,4'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트
에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 및 4-클로로페닐붕산으로부터 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.430g(이론치의 68%)
C16H14Cl2O3 (M= 325.194)
Rf 값: 0.62(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
135b) (3,4'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산
에틸(3,4'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트(135a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.299g(이론치의 76%)
C14H10Cl2O3 (M= 297.140)
계산치: molpeak(M-H)-: 295/297/299
실측치: molpeak(M-H)-: 295/297/299 (Cl2)
135c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(3,4'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트아미드
당해 생성물을 (3,4'-디클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산(135b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.280g(이론치의 60%)
C26H27Cl3N-2O3 (M= 521.876)
계산치: molpeak(M+H)+: 521/523/525/527
실측치: molpeak(M+H)+: 521/523/525/527(Cl3)
Rf 값: 0.48(Alox, 디클로로메탄/MeOH 50:1).
실시예 136:
136a) 에틸(2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세테이트
에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 및 피리딘-3-붕산으로부터 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.420g(이론치의 58%)
C16H14ClNO3 (M= 291.737)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:3).
136b) (2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세트산
물 10㎖ 중 NaOH 250mg(6.250mmol)을 순수한 EtOH 40㎖ 중 에틸(2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세테이트 0.400g(1.371mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 수성 HCl(1M)로 pH 7.5로 산성화시키고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척한다.
수율: 0.269g(이론치의 74%)
C13H10ClNO3 (M= 263.683)
계산치: molpeak(M+Na)+: 264/266
실측치: molpeak(M+Na)+: 264/266(Cl3)
136c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세트산(136b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.328g(이론치의 75%)
C25H27Cl2N3O3 (M= 488.418)
계산치: molpeak(M+H)+: 488/490/492
실측치: molpeak(M+H)+: 488/490/492(Cl2)
Rf 값: 0.47(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 137:
137a) (4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산
TFA 1.5㎖를 디클로로메탄 20㎖ 중 3급-부틸 (4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트 0.750g(2.000mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 1M 수성 NaOH 및 EtOAc로 희석한다. 침전물을 여과제거하고, 80℃에서 진공하에서 건조시킨다.
수율: 0.522g(정량적 수율)
C14H11ClO3 (M= 262.695)
계산치: molpeak(M-H)-: 261/263
실측치: molpeak(M-H)-: 261/263 (Cl)
137b) 2-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아세트아미드
당해 생성물을 (4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-아세트산(137a) 및 4-피페리딘-일메틸-페닐아민으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.140g(이론치의 40%)
C26H27ClN2O2(M= 434.970)
계산치: molpeak(M+H)+: 435/437
실측치: molpeak(M+H)+: 435/437(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 138:
138a) 에틸(3-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트
에틸(4-브로모-2-클로로-페녹시)-아세테이트(Z26) 및 4-플루오로-페닐붕산으로부터 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.850g(이론치의 81%)
C16H14ClFO3 (M= 308.740)
계산치: molpeak(M+H)+: 309/311
실측치: molpeak(M+H)+: 309/311(Cl)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
138b) (3-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-아세트산
에틸(3-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-아세테이트(138a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.520g(이론치의 67%)
C14H10ClFO3 (M= 280.685)
계산치: molpeak(M-H)-: 279/281
실측치: molpeak(M-H)-: 279/281(Cl)
138c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(3-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-아세트아미드
당해 생성물을 (3-클로로-4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-아세트산(138b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.440g(이론치의 87%)
C26H27Cl2FN2O3 (M= 505.421)
계산치: molpeak(M+H)+: 505/507/509
실측치: molpeak(M+H)+: 505/507/509 (Cl2)
Rf 값: 0.46(Alox, 디클로로메탄/MeOH 50:1).
실시예 139:
139a) 에틸(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세테이트
휘니그 염기 20㎖ 중 2-브로모-4-트리플루오로메틸-페놀 2.650g(11.000mmol) 및 에틸 브로모-아세테이트 1.47㎖(13.20mmol)의 용액을 5시간 동안 120℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 100:0->19:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 2.80g(이론치의 78%)
C11H10BrF3O3 (M= 327.100)
계산치: molpeak(M+H)+: 327/329
실측치: molpeak(M+H)+: 327/329 (Br)
Rf 값: 0.85(실리카 겔, 디클로로메탄).
139b) (2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산
에틸(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세테이트(139a)로부터 실시예 130b와 유사하게 제조한다.
수율: 2.150g(이론치의 84%)
C9H6BrF3O3 (M= 299.046)
계산치: molpeak(M-H)-: 297/299
실측치: molpeak(M-H)-: 297/299 (Br)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
139c) 2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
당해 생성물을 (2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(139b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.450g(이론치의 86%)
C21H23BrClF3N2O3 (M= 523.781)
계산치: molpeak(M+H)+: 523/525/527
실측치: molpeak(M+H)+: 523/525/527(BrCl)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 140:
140a) 1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-피롤리딘
탄산칼륨 10.50g(74.452mmol)을 아세토니트릴 150㎖ 중 1-브로모메틸-2-클로로-4-니트로-벤젠 7.400g(29.543mmol) 및 피롤리딘 5.00㎖(59.300mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 디클로로메탄 200㎖로 희석하고, 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 EtOAc 중에 흡입시키고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 6.100g(이론치의 86%)
C11H13ClN2O2(M= 240.691)
계산치: molpeak(M+H)+: 241/243
실측치: molpeak(M+H)+: 241/243 (Cl)
Rf 값: 0.38(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 2:1).
140b) 3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민
MeOH 30㎖ 중 1-(2-클로로-4-니트로-벤질)-피롤리딘(140a) 1.00g(4.155mmol) 및 라네이 니켈 100mg의 현탁액을 실온 및 10psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.840g(이론치의 96%)
C11H15ClN2(M= 210.709)
계산치: molpeak(M+H)+: 211/213
실측치: molpeak(M+H)+: 211/213 (Cl)
Rf 값: 0.78(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/사이클로헥산/진한 수성 암모니아 75:15:15:1).
140c) N-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐아민(140b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.360g(이론치의 51%)
C20H19Cl2F3N2O2(M= 447.288)
계산치: molpeak(M+H)+: 447/449/451
실측치: molpeak(M+H)+: 447/449/451(Cl2)
Rf 값: 0.58(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 350:75:75:10).
실시예 141:
141a) N,N,N-트리메틸-N-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민
1-플루오로-4-니트로벤젠 3.600g(25.514mmol) 및 N,N,N-트리메틸-에틸렌-1,2-디아민 8.00㎖(62.948mmol)를 1시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시킨다. 당해 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에테르로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 5.771g(정량적 수율)
C11H17N3O2(M= 223.277)
계산치: molpeak(M+H)+: 224
실측치: molpeak(M+H)+: 224
Rf 값: 0.32(실리카 겔, EtOAc/EtOH/진한 수성 암모니아 50:10:1).
141b) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸벤젠-1,4-디아민
EtOH 중 N,N-트리메틸-N-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민(141a) 5.770g(25.842mmol) 및 Pd/C(10%) 0.60g의 현탁액을 4.5시간 동안 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가로 즉시 반응시킨다.
수율: 3.162g(이론치의 63%)
C11H19N3 (M= 1943.294)
141c) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-{4-[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-페닐}-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸벤젠-1,4-디아민(141b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.110g(이론치의 37%)
C20H23ClF3N3O2(M= 429.873)
계산치: molpeak(M+H)+: 430/432
실측치: molpeak(M+H)+: 430/432(Cl)
Rf 값: 0.37(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 142:
142a) N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드
아세트산 무수물 500㎖ 중 N,N-디메틸-N-(4-니트로-페닐)-에탄-1,2-디아민 50g(0.239mol)의 용액을 3.5시간 동안 130℃에서 교반하고, 진공하에서 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨로 중화시킨다. 잔사를 EtOAc로 완전히 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다.
수율: 58.36g(이론치의 97%)
C12H17N3O3 (M= 251.288)
계산치: molpeak(M+H)+: 252
실측치: molpeak(M+H)+: 252
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
142b) N-(4-아미노-페닐)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드
-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-니트로-페닐)-아세트아미드)(142a)로부터 출발하여 실시예 141b와 유사하게 제조한다.
수율: 50.66g(이론치의 99%)
C12H19N3O (M= 221.305)
계산치: molpeak(M+H)+: 222
실측치: molpeak(M+H)+: 222
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
142c) N-{4-[아세틸-(2-디메틸아미노-에틸)-아미노]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 N-(4-아미노-페닐)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-아세트아미드(142b)로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.200g(이론치의 64%)
C21H23ClF3N3O3 (M= 457.884)
계산치: molpeak(M+H)+: 458/460
실측치: molpeak(M+H)+: 458/460 (Cl)
Rf 값: 0.64(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 143:
143) N-[2-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
클로로포름산-이소프로필에스테르 0.141㎖(1.080mmol)를 순수한 THF 20㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 0.254g(0.982mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.119㎖(1.080mmol)의 용액에 -10℃에서 적가하고, 당해 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한다. 2-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z27b) 0.250g(1.031mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공하에서 증발시킨다. 물을 가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 교반한다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.210g(이론치의 45%)
C21H23Cl2F3N2O3 (M= 479.330)
계산치: molpeak(M+H)+: 479/481/483
실측치: molpeak(M+H)+: 479/481/483 (Cl2)
Rf 값: 0.67(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
실시예 144:
144) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디메틸아미노-아세틸아미노)-페닐]-아세트아미드
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 N-(4-아미노-페닐)-2-디메틸아미노-아세트아미드로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다.
수율: 0.270g(이론치의 64%)
C19H19ClF3N3O3 (M= 429.830)
계산치: molpeak(M+H)+: 430/432
실측치: molpeak(M+H)+: 430/432(Cl)
Rf 값: 0.82(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
실시예 145:
145) N-{3-클로로-4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
휘니그 염기 2㎖ 중 N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 0.145g(0.300mmol) 및 2,5-디하이드로-1H-피롤 30.6㎕(0.400mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 교반하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 디클로로메탄/MeOH 20:0->19:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 85mg(이론치의 60%)
C21H19Cl2F3N2O3 (M= 475.298)
계산치: molpeak(M+H)+: 475/477/479
실측치: molpeak(M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 값: 0.35(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 146:
146) 에틸 1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실레이트
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 에틸 피페리딘-4-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 190mg(이론치의 82%)
C25H27Cl2F3N2O5(M= 563.406)
계산치: molpeak(M+H)+: 563/565/567
실측치: molpeak(M+H)+: 563/565/567(Cl2)
Rf 값: 0.52(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 147:
147) 3급-부틸 [1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 3급-부틸 피롤리딘-3-일-카바미네이트로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 230mg(이론치의 95%)
C26H30Cl2F3N3O5(M= 592.447)
계산치: molpeak(M+H)+: 592/594/596
실측치: molpeak(M+H)+: 592/594/596(Cl2)
Rf 값: 0.55(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 148:
148) N-{4-[2-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-클로로-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
TFA 0.80㎖(10.380mmol)를 디클로로메탄 2㎖ 중 3급-부틸 [1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-3-일]-카바미네이트(실시예 147) 0.230g(0.340mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 분쇄한다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다. 당해 생성물을 비스-트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 230mg(이론치의 94%)
C21H22Cl2F3N3O3 * 2 C2HF3O2(M= 720.378)
계산치: molpeak(M+H)+: 492/494/496
실측치: molpeak(M+H)+: 492/494/496(Cl2)
Rf 값: 0.45(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 149:
149) 1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실산
수성 NaOH(1M) 2㎖를 EtOH 4㎖ 중 에틸 1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실레이트(실시예 146) 150mg(0.270mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 수성 HCl(1M) 2㎖로 중화시키고, 진공하에서 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 4:1)로 정제한다.
수율: 100mg(이론치의 69%)
C23H23Cl2F3N2O5(M= 535.351)
계산치: molpeak(M+H)+: 535/537/539
실측치: molpeak(M+H)+: 535/537/539 (Cl2)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 4:1).
실시예 150:
150) 에틸(S)-1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-카복실레이트
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 에틸(S)-피롤리딘-2-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 200mg(이론치의 89%)
C24H25Cl2F3N2O5(M= 549.378)
계산치: molpeak(M+H)+: 549/551/553
실측치: molpeak(M+H)+: 549/551/553 (Cl2)
Rf 값: 0.53(Alox, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
실시예 151:
151) (S)-1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-카복실산
에틸(S)-1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-카복실레이트(실시예 150)로부터 출발하여 실시예 149와 유사하게 제조한다.
수율: 114mg(이론치의 30%)
C22H21Cl2F3N2O5(M= 521.324)
계산치: molpeak(M+H)+: 521/523/525
실측치: molpeak(M+H)+: 521/523/525(Cl2).
실시예 152:
152) N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐아민(Z29b)으로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 330mg(이론치의 68%)
C22H25Cl2F3N2O3 (M= 493.357)
계산치: molpeak(M+H)+: 493/495/497
실측치: molpeak(M+H)+: 493/495/497(Cl2).
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 153:
153) 3급-부틸 [1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 3급-부틸 피롤리딘-2-일메틸-카바미네이트로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다.
수율: 280mg(정량적 수율)
C27H32Cl2F3N3O5(M= 606.474)
계산치: molpeak(M-H)-: 604/606/608
실측치: molpeak(M-H)-: 604/606/608(Cl2).
Rf 값: 0.85(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 154:
154) N-{4-[2-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-클로로-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
3급-부틸 [1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피롤리딘-2-일메틸]-카바미네이트(실시예 153)로부터 출발하여 실시예 148와 유사하게 제조한다.
수율: 280mg(정량적 수율)
C22H24Cl2F3N3O3 * C2HF3O2(M= 734.405)
계산치: molpeak(M-H)-: 504/506/508
실측치: molpeak(M-H)-: 504/506/508(Cl2).
Rf 값: 0.14(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 155:
155) N-{3-클로로-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
포름알데히드(물 중 37%) 0.46㎖(6.080mmol)를 MeOH 7㎖ 중 N-{4-[2-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-클로로-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(실시예 154) 250mg(0.340mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 수소화붕소나트륨 103mg(2.720mmol)을 배치식으로 가하고 당해 혼합물을 추가로 16시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡입시킨다. 유기 상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 49:1)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 170mg(이론치의 94%)
C24H28Cl2F3N3O3 (M= 534.410)
계산치: molpeak(M+H)+: 534/536/538
실측치: molpeak(M+H)+: 534/536/538(Cl2).
Rf 값: 0.58(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 156:
156) N-[3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z30b)으로부터 출발하여 실시예 143와 유사하게 제조한다.
수율: 0.310g(이론치의 60%)
C21H23BrClF3N2O3 (M= 523.781)
계산치: molpeak(M+H)+: 523/525/527
실측치: molpeak(M+H)+: 523/525/527(BrCl).
Rf 값: 0.64(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
실시예 157:
157) N-{3-클로로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 4-메톡시-피페리딘으로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 0.200g(이론치의 94%)
C23H25Cl2F3N2O4(M= 521.368)
계산치: molpeak(M+H)+: 521/523/525
실측치: molpeak(M+H)+: 521/523/525(Cl2).
Rf 값: 0.75(Alox, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
실시예 158:
158) N-{3-클로로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
N-[4-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z28b) 및 4-하이드록시-피페리딘으로부터 출발하여 실시예 145와 유사하게 제조한다.
수율: 0.190g(이론치의 91%)
C22H23Cl2F3N2O4(M= 507.341)
계산치: molpeak(M+H)+: 507/509/511
실측치: molpeak(M+H)+: 507/509/511(Cl2).
Rf 값: 0.55(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
실시예 159:
159) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐아민(Z31a)으로부터 출발하여 실시예 143와 유사하게 제조한다.
수율: 0.410g(이론치의 45%)
C21H23ClF3N3O5(M= 489.883)
계산치: molpeak(M+H)+: 490/492
실측치: molpeak(M+H)+: 490/492(Cl).
Rf 값: 0.46(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 160:
160) N-[3-아미노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드(실시예 160) 330mg(0.674mmol) 및 라네이 니켈 200mg의 현탁액을 실온 및 3bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.310g(정량적 수율)
C21H25ClF3N3O3 (M= 459.900)
계산치: molpeak(M+H)+: 460/462
실측치: molpeak(M+H)+: 460/462(Cl).
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 161:
161) N-[3-아세틸아미노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
아세트산 무수물 10㎖ 중 N-[3-아미노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(실시예 160) 100mg(0.217mmol)의 용액을 3시간 동안 100℃에서 교반하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 합하고, EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 교반한다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.108g(정량적 수율)
C23H27ClF3N3O4(M= 501.938)
계산치: molpeak(M+H)+: 502/504
실측치: molpeak(M+H)+: 502/504(Cl).
Rf 값: 0.42(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 162:
162) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메탄설포닐아미노-페닐]-아세트아미드
피리딘 5㎖ 중 N-[3-아미노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(실시예 160) 100mg(0.217mmol)의 용액을 메탄설포닐클로라이드 18㎕(0.239mmol)에 0℃에서 가하고, 당해 혼합물을 서서히 실온으로 가열하고, 3시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 동결건조시킨다.
수율: 0.080g(이론치의 87%)
C22H27ClF3N3O5S (M= 537.990)
계산치: molpeak(M+H)+: 538/540
실측치: molpeak(M+H)+: 538/540 (Cl).
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 163:
163a) 2-(4-브로모-페닐아미노)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아세트아미드
당해 생성물을 (4-브로모-페닐아미노)-아세트산 및 4-디메틸아미노메틸-페닐아민으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 1.340g(이론치의 28%)
C17H20BrN3O (M= 362.272)
계산치: molpeak(M+H)+: 362/364
실측치: molpeak(M+H)+: 362/364(Cl).
Rf 값: 0.68(Alox, 디클로로메탄/MeOH 19:1).
163b) 2-(4'-클로로-비페닐-4-일아미노)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아세트아미드
2-(4-브로모-페닐아미노)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아세트아미드(실시예 163a) 및 4-클로로-페닐-붕산으로부터 출발하여 실시예 130a와 유사하게 제조한다.
수율: 0.160g(이론치의 41%)
C23H24ClN3O (M= 393.920)
계산치: molpeak(M+H)+: 394/396
실측치: molpeak(M+H)+: 394/396(Cl).
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 164:
164a) (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸-아민
N,N-디메틸-포름아미드-디메틸아세탈 7.04㎖(59.059mmol)를 DMF 10㎖ 중 2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아민 2.100g(10.738mmol)의 용액에 질소 분위기하에서 가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안 60℃ 및 16시간 동안 실온에서 교반한다. 수소화붕소나트륨 1.421g(37.583mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 추가로 3시간 동안 60℃에서 교반한다. 포화 수성 중탄산나트륨 가하고, 당해 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 30℃에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤리움 에테르)하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 1.100g(이론치의 49%)
C8H7ClF3N (M= 209.600)
계산치: molpeak(M+H)+: 210/212
실측치: molpeak(M+H)+: 210/212(Cl).
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 9:1).
164b) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-[(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-아세트아미드
DMF 2㎖ 중 2-브로모-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드-하이드로브로마이드 0.200g(0.450mmol) 및 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸-아민(실시예 164a) 0.141g(0.675mmol)의 용액을 100℃로 2시간 동안 마이크로파에서 가열한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, DMF 3㎖로 희석하고, HPLC-MS(안정한 결합 C18; 3.5㎛; 물:아세토니트릴:포름산 9:1:0.01->1:9:0.01 9분 동안)로 정제한다 . 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 36mg(이론치의 15%)
C22H26Cl2F3N3O2 * CH2O2(M= 538.399)
계산치: molpeak(M+H)+: 492/494/496
실측치: molpeak(M+H)+: 492/494/496(Cl2).
Rf 값: 0.69(실리카 겔, EtOAc/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:1).
실시예 165:
165a) 에틸(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐-아미노)-아세테이트
에틸 브로모아세테이트 0.566㎖(5.000mmol)를 휘니그 염기 10㎖ 중 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸-아민 0.95g(4.266mmol)의 용액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 물을 가하고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용한다.
수율: 1.200g(이론치의 57%)
C11H11ClF3NO3 (M= 297.663)
Rf 값: 0.68(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
165b) (2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐-아미노)-아세트산
에틸 [(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-메틸-아미노]-아세테이트(실시예 165a)로부터 출발하여 중간체 생성물 Z2b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.630g(이론치의 97%)
C9H7ClF3NO3 (M= 209.600)
계산치: molpeak(M+H)+: 210/212
실측치: molpeak(M+H)+: 210/212(Cl).
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 9:1).
165c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐-아미노)-아세트산(실시예 165b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.220g(이론치의 44%)
C21H24Cl2F3N3O3 (M= 494.345)
계산치: molpeak(M-H)-: 492/494/496
실측치: molpeak(M-H)-: 492/494/496(Cl).
Rf 값: 0.48(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 166:
166a) 에틸(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세테이트
2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아민 및 에틸 브로모아세테이트로부터 출발하여 실시예 165a와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 20:0->19:1)로 정제한다.
수율: 0.980g(이론치의 82%)
C11H11F4NO2(M= 265.209)
계산치: molpeak(M+H)+: 266
실측치: molpeak(M+H)+: 266
Rf 값: 0.72(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
166b) (2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트산
에틸(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세테이트(실시예 166a)로부터 출발하여 중간체 생성물 Z2b와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 구배 디클로로메탄/MeOH 20:0->19:1)로 정제한다.
수율: 0.670g(이론치의 79%)
C9H7F4NO2(M= 237.155)
계산치: molpeak(M-H)-: 236
실측치: molpeak(M-H)-: 236.
166c) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트산(실시예 166b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 당해 생성물을 수득한다.
수율: 0.150g(이론치의 32%)
C21H24ClF4N3O2(M= 461.891)
계산치: molpeak(M+H)+: 462/464
실측치: molpeak(M+H)+: 462/464(Cl)
실시예 167:
167a) 에틸(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세테이트
2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아민 및 에틸 브로모아세테이트로부터 출발하여 실시예 166a와 유사하게 제조한다. .
수율: 1.200g(이론치의 36%)
C11H11BrF3NO2(M= 326.115)
Rf 값: 0.72(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
167b) (2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트산
에틸(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세테이트(실시예 167a)로부터 출발하여 중간체 생성물 Z2b와 유사하게 제조한다.
수율: 0.438g(정량적 수율)
C9H7BrF3NO2(M= 298.061)
계산치: molpeak(M-H)-: 296/298
실측치: molpeak(M-H)-: 296/298.
167c) 2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
당해 생성물을 (2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트산(실시예 167b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 수득한다.
수율: 0.300g(이론치의 84%)
C21H24BrClF3N3O2(M= 522.797)
계산치: molpeak(M+H)+: 522/524/526
실측치: molpeak(M+H)+: 522/524/526(BrCl)
Rf 값: 0.45(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 168:
168a) 2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤즈일아민
진한 메탄올계 암모니아 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤조니트릴 1.000g(4.865mmol) 및 라네이 니켈 100mg의 현탁액을 20시간 동안 실온 및 3bar에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시킨다.
수율: 0.870g (이론치의 85%)
C8H7ClF3N (M= 209.600)
계산치: molpeak(M+H)+: 210/212
실측치: molpeak(M+H)+: 210/212(Cl)
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 페트롤리움 에테르/EtOAc 2:1).
168b) 1-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤질)-우레아
CDT 0.770g(4.457mmol)을 순수한 THF 50㎖ 중 2-클로로-4-트리플루오로메틸-벤즈일아민(실시예 168a) 0.870g(4.151mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한다. 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z1b) 1.080g(4.449mmol)을 가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡입시킨다. 유기 상을 15% 수성 탄산칼륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 조 생성물을 디이소프로필에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과제거하고, 디이소프로필에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.570g (이론치의 29%)
C21H24Cl2F3N3O2(M= 478.346)
계산치: molpeak(M+H)+: 478/480/482
실측치: molpeak(M+H)+: 478/480/482(Cl2)
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/사이클로헥산/진한 수성 암모니아 70:15:15:2).
실시예 169:
169) 1-(4'-클로로-비페닐-4-일메틸)-3-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-우레아
C-(4'-클로로-비페닐-4-일)-메틸아민 및 4-피페리딘-1-일메틸-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 168b와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 디클로로메탄/MeOH 98:2)로 정제한다.
수율: 0.390g (이론치의 90%)
C26H28ClN3O (M= 433.986)
계산치: molpeak(M+H)+: 434/436
실측치: molpeak(M+H)+: 434/436(Cl)
Rf 값: 0.42(Alox, 디클로로메탄/MeOH 39:1).
실시예 170:
170) N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
4-메틸피페리딘 0.24㎖(2.000mmol)를 순수한 THF 5㎖ 중 N-(3-클로로-4-클로로메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z32b) 0.206g(0.500mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.214g(이론치의 90%)
C22H23Cl2F3N2O2(M= 475.342)
계산치: molpeak(M+H)+: 475/477/479
실측치: molpeak(M+H)+: 475/477/479 (Cl2)
Rf 값: 0.66(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
실시예 171:
171) N-(3-클로로-4-디에틸아미노메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
N-(3-클로로-4-클로로메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드(Z32b) 및 디에틸아민으로부터 출발하여 실시예 170과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 페트롤리움 에테르로부터 재결정화한다.
수율: 0.154g(이론치의 69%)
C20H21Cl2F3N2O2(M= 449.304)
계산치: molpeak(M+H)+: 449/451/453
실측치: molpeak(M+H)+: 449/451/453 (Cl2)
Rf 값: 0.53(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
실시예 172:
172) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
DMF 10㎖ 중 (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 0.544g(2.103mmol), 4-피페리딘-1-일메틸-페닐아민 0.440g(2.313mmol), TBTU 0.736g(2.313mmol), HOBt 0.313g(2.313mmol) 및 트리에틸아민 1.025㎖(7.361mmol)를 3시간 동안 실온에서 교반하고, 냉수 및 소량의 EtOAc 위로 쏟아 붓는다. 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, 80℃에서 진공하에서 건조시킨다.
수율: 0.154g(이론치의 69%)
C27H27ClN2O (M= 430.982)
계산치: molpeak(M+H)+: 431/433
실측치: molpeak(M+H)+: 431/433 (Cl)
Rf 값: 0.31(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 173:
173) 3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-프로피온아미드
EtOAc 50㎖ 중 (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드(실시예 172) 0.200g(0.464mmol) 및 라네이 니켈 100mg의 현탁액을 실온 및 50psi에서 수소화시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 분쇄한다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, 50℃에서 진공하에서 건조시킨다.
수율: 55mg(이론치의 27%)
C27H29ClN2O (M= 432.998)
계산치: molpeak(M+H)+: 433/435
실측치: molpeak(M+H)+: 433/435(Cl)
Rf 값: 0.23(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 174:
174) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-아크릴아미드
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 및 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1)로 정제한다.
수율: 0.410g(이론치의 61%)
C27H28ClN3O (M= 445.997)
계산치: molpeak(M+H)+: 446/448
실측치: molpeak(M+H)+: 446/448(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 175:
175) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-아크릴아미드
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 및 4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 제조한다.
수율: 0.350g(이론치의 58%)
C25H25ClN2O (M= 404.944)
계산치: molpeak(M+H)+: 405/407
실측치: molpeak(M+H)+: 405/407(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 176:
176) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-메틸-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 및 메틸-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아민으로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 제조한다.
수율: 0.200g(이론치의 45%)
C28H29ClN2O (M= 445.009)
계산치: molpeak(M+H)+: 445/447
실측치: molpeak(M+H)+: 445/447(Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 177:
177) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 0.270g(1.060mmol) 및 2-클로로-N'-(2-디에틸아미노-에틸)-벤젠-1,4-디아민(Z42b) 0.260g(1.080mmol)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.340g(이론치의 67%)
C21H24Cl2N3O2(M= 478.346)
계산치: molpeak(M+H)+: 478/480/482
실측치: molpeak(M+H)+: 478/480/482(Cl2)
Rf 값: 0.45(Alox, 디클로로메탄/MeOH 45:1).
실시예 178:
178a) 3급-부틸 {4-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴로일아미노]-벤질}-카바미네이트
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-카바미네이트로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 MeOH로 교반하고, 침전물을 여과제거하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 1.000g(이론치의 72%)
C27H27ClN2O3 (M= 462.981)
계산치: molpeak(M+H)+: 463/465
실측치: molpeak(M+H)+: 463/465(Cl)
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
178b) (E)-N-(4-아미노메틸-페닐)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴아미드
TFA 5㎖를 순수한 디클로로메탄 50㎖ 중 3급-부틸 {4-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴로일아미노]-벤질}-카바미네이트 0.950g(2.050mmol)의 현탁액에 실온에서 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 톨루엔과 합하고, 다시 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과제거하고, 진공하에서 80℃에서 건조시킨다. 당해 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 0.930g(이론치의 95%)
C22H19ClN2O * C2HF3O2(M= 476.887)
계산치: molpeak(M+H)+: 363/365
실측치: molpeak(M+H)+: 363/365(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 179:
179) N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로-메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 0.270g(1.060mmol) 및 2-클로로-N'-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-벤젠-1,4-디아민(Z43d) 0.290g(1.080mmol)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다.
수율: 0.360g(이론치의 67%)
C23H26Cl2F3N3O2(M= 503.384)
계산치: molpeak(M+H)+: 504/506/508
실측치: molpeak(M+H)+: 504/506/508(Cl2)
Rf 값: 0.44(Alox, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
실시예 180:
180a) 3급-부틸 {4-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴로일아미노]-벤질}-메틸-카바미네이트
(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴산 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-메틸-카바미네이트(Z33b)로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 MeOH로 교반하고, 침전물을 여과제거하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.620g(이론치의 43%)
C28H29ClN2O3 (M= 477.008)
계산치: molpeak(M+H)+: 477/479
실측치: molpeak(M+H)+: 477/479 (Cl)
Rf 값: 0.80(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
180b) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
3급-부틸 {4-[(E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-아크릴로일아미노]-벤질}-메틸-카바미네이트(실시예 179)로부터 출발하여 실시예 178과 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 0.540g(이론치의 87%)
C23H21ClN2O * C2HF3O2(M= 490.914)
계산치: molpeak(M+H)+: 377/379
실측치: molpeak(M+H)+: 377/379 (Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 181:
181) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
포름알데히드(물 중 37%) 1.00㎖를 포름산 1㎖ 중 (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드(실시예 180) 0.100g(0.280mmol)의 용액에 0℃에서 가하고, 당해 혼합물을 1시간 동안 실온에서 및 2시간 동안 90℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 수성 상을 EtOAc로 완전히 추출한다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시키고, 잔사를 에테르로 교반한다. 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, 진공하에서 100℃에서 건조시킨다.
수율: 81mg(이론치의 74%)
C24H23ClN2O (M= 390.917)
계산치: molpeak(M+H)+: 391/393
실측치: molpeak(M+H)+: 391/393 (Cl)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 182:
182) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-피리딘-2-일-아크릴아미드
(E)-3-피리딘-2-일-아크릴산 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z2b)로부터 출발하여 실시예 172와 유사하게 실온에서(72시간) 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1)로 정제하고, 페트롤리움 에테르로부터 재결정화한다.
수율: 0.930g(이론치의 50%)
C20H24ClN3O2(M= 373.886)
계산치: molpeak(M+H)+: 374/376
실측치: molpeak(M+H)+: 374/376(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 183:
183) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 및 4-피페리딘-1-일메틸-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 143와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/진한 수성 암모니아 50:10:0.1)로 정제한다.
수율: 0.450g(이론치의 52%)
C26H26ClN3O (M= 431.970)
계산치: molpeak(M+H)+: 432/434
실측치: molpeak(M+H)+: 432/434(Cl)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 184:
184) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-아크릴아미드
(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 및 4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐아민으로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/진한 수성 암모니아 50:10:0.1)로 정제한다.
수율: 0.140g(이론치의 45%)
C24H24ClN3O (M= 405.931)
계산치: molpeak(M+H)+: 406/408
실측치: molpeak(M+H)+: 406/408(Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 185:
185) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-메틸-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 및 메틸-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아민으로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/EtOH/진한 수성 암모니아 50:10:0.1)로 정제한다.
수율: 0.300g(이론치의 67%)
C27H28ClN3O (M= 445.997)
계산치: molpeak(M+H)+: 446/448
실측치: molpeak(M+H)+: 446/448(Cl)
Rf 값: 0.70(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 186:
186) (E)-N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 0.250g(1.000mmol) 및 2-클로로-N'-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-벤젠-1,4-디아민(Z43d) 0.270g(1.000mmol)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조하고, 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III 구배 디클로로메탄/MeOH 100:0-> 49:1)로 정제한다.
수율: 0.220g(이론치의 44%)
C24H26Cl2F3N3O (M= 500.396)
계산치: molpeak(M+H)+: 500/502/504
실측치: molpeak(M+H)+: 500/502/504(Cl2)
Rf 값: 0.70(Alox, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
실시예 187:
187a) 3급-부틸 (4-{(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴로일아미노}-벤질)-메틸-카바미네이트
(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 및 3급-부틸 (4-아미노-벤질)-카바미네이트로부터 출발하여 실시예 182와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 MeOH로 교반하고, 침전물을 여과제거하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.620g(이론치의 86%)
C27H28ClN3O3 (M= 477.996)
계산치: molpeak(M+H)+: 478/480
실측치: molpeak(M+H)+: 478/480 (Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
187b) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
3급-부틸 (4-{(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴로일아미노}-벤질)-메틸-카바미네이트로부터 출발하여 실시예 178b와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 0.500g(이론치의 81%)
C22H20ClN3O * C2HF3O2(M= 491.901)
계산치: molpeak(M+H)+: 378/380
실측치: molpeak(M+H)+: 278/380 (Cl)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 188:
188) (E)-N-(3-클로로-4-디에틸아미노메틸-페닐)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 3-클로로-4-디에틸아미노메틸-페닐아민(Z35b)으로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1)로 정제한다.
수율: 0.192g(이론치의 43%)
C21H21Cl2F3N2O (M= 445.316)
계산치: molpeak(M+H)+: 445/447/449
실측치: molpeak(M+H)+: 445/447/449 (Cl2)
Rf 값: 0.53(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1).
실시예 189:
189) (E)-N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐아민(Z36b)으로부터 출발하여 실시예 143와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1)로 정제한다.
수율: 0.176g(이론치의 37%)
C23H23Cl2F3N2O (M= 471.354)
계산치: molpeak(M+H)+: 471/473/475
실측치: molpeak(M+H)+: 471/473/475(Cl2)
Rf 값: 0.47(Alox, 디클로로메탄/MeOH 50:1).
실시예 190:
190a) 3급-부틸 (4-{(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴로일아미노}-벤질)-카바미네이트
3급-부틸 (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴산(Z34b) 및 (4-아미노-벤질)-메틸-카바미네이트(Z33b)로부터 출발하여 실시예 182와 유사하게 제조한다. 조 생성물을 MeOH와 교반하고, 침전물을 여과제거하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.610g(이론치의 88%)
C26H26ClN3O3 (M= 463.968)
계산치: molpeak(M+H)+: 464/466
실측치: molpeak(M+H)+: 464/466(Cl)
Rf 값: 0.60(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
190b) (E)-N-(4-아미노메틸-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드
3급-부틸 (4-{(E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴로일아미노}-벤질)-카바미네이트(실시예 186)로부터 출발하여 실시예 178과 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 트리플루오로아세테이트 염으로서 수득한다.
수율: 0.600g(이론치의 99%)
C21H18ClN3O * C2HF3O3 (M= 477.874)
계산치: molpeak(M-H)-: 362/364
실측치: molpeak(M-H)-: 362/364(Cl)
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 191:
191) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-아크릴아미드
모르폴린 80㎕(0.930mmol)를 THF 20㎖ 중 (E)-N-(4-클로로메틸-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드(Z38b) 0.130g(0.310mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안 50℃에서 및 5시간 동안 75℃에서 교반한다. 추가로 모르폴린 200㎕를 가하고, 당해 혼합물을 5시간 동안 70℃ 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1)로 정제한다. 당해 생성물을 에테르로 교반하고, 침전물을 여과제거하고, 진공하에서 70℃에서 건조시킨다.
수율: 80mg(이론치의 60%)
C251H24ClN3O2(M= 433.942)
계산치: molpeak(M+H)+: 434/436
실측치: molpeak(M+H)+-: 434/436(Cl)
Rf 값: 0.50(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1).
실시예 192:
192) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-N-(4-아미노메틸-페닐)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-아크릴아미드(실시예 190)로부터 출발하여 실시예 181과 유사하게 제조한다.
수율: 0.120g(이론치의 56%)
C23H22ClN3O (M= 391.904)
계산치: molpeak(M+H)+: 392/394
실측치: molpeak(M+H)+: 392/394(Cl)
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH/진한 수성 암모니아 90:10:0.1).
실시예 193:
193) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 2-클로로-N'-(2-디에틸아미노-에틸)-벤젠-1,4-디아민(Z42b)으로부터 출발하여 DMF 중에서 실시예 143과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 디클로로메탄/MeOH 49:1)로 정제하고, 에테르/페트롤리움 에테르 중에서 분쇄한다.
수율: 0.215g(이론치의 45%)
C22H24Cl2F3N3O (M= 474.357)
계산치: molpeak(M+H)+: 474/476/478
실측치: molpeak(M+H)+: 474/476/478(Cl2)
Rf 값: 0.58(Alox, 디클로로메탄/MeOH 49:1).
실시예 194:
194) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아민(Z44d)으로부터 출발하여 DMF 중에서 실시예 143과 유사하게 제조한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 침전물을 여과제거하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다. 잔사를 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.278g(이론치의 60%)
C22H23Cl2F3N2O (M= 459.343)
계산치: molpeak(M+H)+: 459/461/463
실측치: molpeak(M+H)+: 459/461/463 (Cl2)
Rf 값: 0.32(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1).
실시예 195:
195) (E)-N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로필)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
디에틸아민 2㎖ 중 (E)-N-[4-(3-브로모-프로필)-3-클로로-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(Z45d) 0.290g(0.603mmol)의 용액을 밀봉된 반응 용기에서 마이크로파에서 5분 동안 100℃로 가열한다. 당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 에테르로 분쇄하고, 침전물을 여과제거하고, 에테르로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.180g(이론치의 63%)
C23H25Cl2F3N2O (M= 473.370)
계산치: molpeak(M+H)+: 473/475/477
실측치: molpeak(M+H)+: 473/475/477(Cl2)
Rf 값: 0.33(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 196:
196a) N-[4-(N-3급-부톡시카보닐-2-메틸아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 260mg(1.00mmol), N-메틸모르폴린 0.120㎖(1.10mmol), 이소부틸 클로로포르메이트 0.140㎖(1.10mmol) 및 4-(N-3급-부톡시카보닐-2-메틸아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민(Z40b) 330mg(1.10mmol)으로부터 실시예 143과 유사하게 제조한다.
수율: 0.54g(이론치의 100%)
C23H25Cl2F3N2O5(M= 537.36)
계산치: molpeak(M-H)-: 535/537/539
실측치: molpeak(M-H)-: 535/537/539 (Cl2)
Rf 값: 0.75(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 19:1)
196b) N-[4-(2-메틸아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 N-[4-(N-3급-부톡시카보닐-2-메틸아미노-에톡시)-3-클로로-페닐아민]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드 560mg(1.04mmol)으로부터 실시예 115와 유사하게 수득한다. .
수율: 0.43g(이론치의 94%)
C18H17Cl2F3N2O3 (M= 437.24)
계산치: molpeak(M+H)+: 437/439/441
실측치: molpeak(M+H)+: 437/439/441
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 197:
197) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-아세트아미드
(E)-N-[4-(3-브로모-프로필)-3-클로로-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(Z45d) 0.290g(0.603mmol) 및 4-메틸피페리딘 0.270g(2.614mmol)을 밀봉된 반응 용기에서 마이크로파에서 5분 동안 100℃로 가열한다.
당해 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 형성된 침전물을 여과제거하고, 1N NaOH 수용액으로 교반하고, 물로 세척하고, HV 중에서 건조시킨다.
수율: 0.280g(이론치의 93%)
C25H27Cl2F3N2O (M= 499.408)
계산치: molpeak(M+H)+: 499/501/503
실측치: molpeak(M+H)+: 499/501/503 (Cl2)
Rf 값: 0.33(Alox, 디클로로메탄/MeOH 30:1).
실시예 198:
198) N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐아민(Z39b) 100mg(0.44mmol)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 51mg(이론치의 25%)
C22H26ClF3N2O3 (M= 458.91)
계산치: molpeak(M+H)+: 459/461
실측치: molpeak(M+H)+: 459/461
Rf 값: 0.4(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 199:
199) (E)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐아민(Z39b) 100mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 44mg(이론치의 22%)
C23H26ClF3N2O2(M= 454.92)
계산치: molpeak(M+H)+: 454/456
실측치: molpeak(M+H)+: 455/456
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 200:
200) (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐아민(Z31a) 110mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 27mg(이론치의 13%)
C22H23ClF3N3O4(M= 485.89)
계산치: molpeak(M+H)+: 485/487
실측치: molpeak(M+H)+: 486/488
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 201:
201) N-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 100mg(0.40mmol) 및 4-디에틸아미노메틸-페닐아민(제조를 위한 참조: WO 01/27081) 80mg(0.44mmol)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 92mg(이론치의 50%)
C20H22ClF3N2O2(M= 414.85)
계산치: molpeak(M+H)+: 414/416
실측치: molpeak(M+H)+: 415/417
Rf 값: 0.25(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 202:
202) (E)-N-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-디에틸아미노메틸-페닐아민(제조를 위한 참조: WO 01/27081) 80mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 27mg(이론치의 15%)
C21H22ClF3N2O (M= 410.87)
계산치: molpeak(M+H)+: 410/412
실측치: molpeak(M+H)+: 411/413
Rf 값: 0.15(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 203:
203) N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z5b) 90mg(0.44mmol)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 45mg(이론치의 23%)
C21H24ClF3N2O3 (M= 444.88)
계산치: molpeak(M+H)+: 444/446
실측치: molpeak(M+H)+: 445/447
Rf 값: 0.3(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 204:
204) (E)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐아민(Z5b) 90mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 35mg(이론치의 18%)
C22H24ClF3N2O2(M= 440.89)
계산치: molpeak(M+H)+: 440/442
실측치: molpeak(M+H)+: 441/443
Rf 값: 0.2(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 205:
205) N-[4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
당해 생성물을 (2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐아민(제조를 위한 참조: WO 99/52869) 100mg(0.44mmol)으로부터 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 48mg(이론치의 23.8%)
C22H26ClF3N2O3 (M= 458.91)
계산치: molpeak(M+H)+: 458/460
실측치: molpeak(M+H)+: 459/61
Rf 값: 0.40(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 206:
206) (E)-N-[4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐아민(제조를 위한 참조: WO 99/52869) 100mg(0.40mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 33mg(이론치의 16%)
C23H26ClF3N2O2(M= 454.92)
계산치: molpeak(M+H)+: 454/456
실측치: molpeak(M+H)+: 455/7
Rf 값: 0.39(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 207:
207) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-N-메틸-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-메틸아민(Z125b) 110mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 38mg(이론치의 18%)
C23H25Cl2F3N2O2(M= 489.36)
계산치: molpeak(M+H)+: 487/489/491
실측치: molpeak(M+H)+: 489/91/93
Rf 값: 0.48(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 208:
208) (E)-N-{4-[N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-아미노]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-메틸-벤젠-1,4-디아민(Z141b) 90mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 34mg(이론치의 18%)
C21H23ClF3N3O (M= 425.88)
계산치: molpeak(M+H)+: 425/427
실측치: molpeak(M+H)+: 426/8
Rf 값: 0.29(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 209:
209) (E)-N-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아민(제조를 위한 참조: WO 01/27081) 90mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 27mg(이론치의 14%)
C22H24ClF3N2O (M= 424.89)
계산치: molpeak(M+H)+: 424/426
실측치: molpeak(M+H)+: 425/27
Rf 값: 0.30(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 210:
210) (E)-N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 100mg(0.40mmol) 및 3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로필옥시)-페닐아민(Z29b) 110mg(0.44mmol)으로부터 실시예 119와 유사하게 제조한다. 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 38mg(이론치의 18%)
C23H25Cl2F3N2O2(M= 489.36)
계산치: molpeak(M+H)+: 489/491
실측치: molpeak(M+H)+: 489/91/93
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 211:
211) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐아민(Z44d)으로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 5:2->1:1)로 정제한다 .
수율: 0.258g(이론치의 65%)
C21H23Cl2F3N2O2(M= 463.331)
계산치: molpeak(M+H)+: 463/465/467
실측치: molpeak(M+H)+: 463/465/467(Cl2)
Rf 값: 0.46(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)
실시예 212:
212) N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐아민(Z46c)으로부터 출발하여 실시예 143와 유사하게 제조한다. 당해 반응 혼합물을 냉수로 쏟아 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출한다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1->1:1)로 정제한다.
수율: 0.218g(이론치의 52%)
C23H25Cl2F3N2O2(M= 489.369)
계산치: molpeak(M+H)+: 489/491/493
실측치: molpeak(M+H)+: 489/491/493 (Cl2)
Rf 값: 0.46(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)
실시예 213:
213) (E)-N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
(E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 및 3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐아민(Z46c)으로부터 출발하여 DMF 중에서 실시예 143과 유사하게 제조한다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 3:1->2:1)로 정제하고, 페트롤리움 에테르로 분쇄한다.
수율: 0.240g(이론치의 51%)
C24H25Cl2F3N2O (M= 485.381)
계산치: molpeak(M+H)+: 485/487/489
실측치: molpeak(M+H)+: 485/487/489 (Cl2)
Rf 값: 0.38(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)
실시예 214:
214) 에틸 5-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트
(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산(Z2b) 및 에틸 5-아미노-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트로부터 출발하여 실시예 143과 유사하게 제조한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에서 증발시킨다. 칼럼 크로마토그래피(Alox, neutral, act. II-III, 구배 페트롤리움 에테르/EtOAc 70:30->50:50)로 정제하여 당해 생성물을 수득한다.
수율: 1.220g(이론치의 59%)
C24H28ClF3N2O5(M= 516.949)
계산치: molpeak(M+H)+: 517/519
실측치: molpeak(M+H)+: 517/519 (Cl)
Rf 값: 0.62(Alox, 페트롤리움 에테르/EtOAc 2:1)
실시예 215:
215) 5-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조산
1M NaOH 수용액 4.00㎖를 EtOH 30㎖ 중 에틸 5-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-2-(2-디에틸아미노-에톡시)-벤조에이트 1.00g(1.934mmol)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한다. 1M 수성 HCl 4.00㎖를 가하고, 다시 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 당해 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 물과 합하고, 침전물을 여과제거한다.
수율: 0.220g(이론치의 23%)
C22H24ClF3N2O5(M= 488.895)
계산치: molpeak(M+H)+: 487/489
실측치: molpeak(M+H)+: 487/489 (Cl)
Rf 값: 0.36(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
실시예 216:
216) (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아크릴아미드
당해 생성물을 (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산(Z37b) 0.100g(0.400mmol) 및 4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐아민 0.121g(0.440mmol)으로부터 출발하여 일반적인 수행 방법 I에 따라서 제조한다. 조 생성물을 HPLC(안정한 결합 C18; 3.5 m; 물/아세토니트릴/포름산 9:1:0.01->1:9:0.01 9분 동안)로 정제하고, 당해 생성물을 포메이트 염으로서 수득한다.
수율: 41mg(이론치의 20%)
C23H26ClF3N2O3 * CH2O2(M= 516.949)
계산치: molpeak(M+H)+: 471/473
실측치: molpeak(M+H)+: 471/473 (Cl)
Rf 값: 0.35(실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 9:1)
다음 화합물 상기 실시예와 유사하게 제조할 수 있다:
다음 화합물 상기 실시예와 유사하게 제조할 수 있다:
MCH-수용체 길항 활성을 결정하기 위한 몇 가지 시험 방법이 다음에 기재될 것이다. 또한, 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 기타 시험 방법, 예를 들면, 문헌[참조: Hoogduijn M et al. in "Melanin-containing hormone and its receptor are expressed and functional in human skin", Biochem. Biophys. Res Commun. 296 (2002) 698-701]에 기재된 바와 같이 cAMP 생성의 MCH-수용체-매개된 억제를 억제함으로써 시험하는 방법, 및 문헌[참조: Karlsson OP and Lofas S. in "Flow-Mediated On-Surface Reconstitution of G-protein Coupled Receptors for Applications in Surface Plasmon Resonance Biosensors", Anal. Biochem. 300 (2002), 132-138]에 기재된 바와 같이, 플라스몬 공명에 의해 길항 물질의 존재하에서 MCH 수용체에 대한 MCH의 결합을 바이오센서로 측정함으로써 시험하는 방법을 사용한다. MCH 수용체에 대한 길항 활성을 시험하는 기타 방법들이 위에서 정의한 참조 문헌 및 특허 문헌에 포함되어 있고, 사용된 시험 방법에 관한 설명이 본원에 삽입되어 있다.
MCH-1 수용체 결합 시험
방법: hMCH-1R 형질감염된 세포에 대한 MCH 결합
종: 사람
시험 세포: CHO/Galpha16 세포 내로 안정적으로 형질감염된 hMCH-1R
결과: IC50 값
사람 hMCH-1R로 안정적으로 형질감염된 CHO/Galpha16 세포로부터의 막을 주사기(바늘 0.6 x 25mm)를 사용하여 재현탁시키고, 시험용 완충액(50mM HEPES, 10mM MgCl2, 2mM EGTA, pH 7.00; 0.1% 소 혈청 알부민(프로테아제 무함유), 0.021% 바시트라신, 1㎍/㎖ 아프로티닌, 1㎍/㎖ 루이펩틴 및 1μM 포스포르아미돈) 중에서 희석시켜 5 내지 15㎍/㎖ 농도로 만든다.
상기 막 분획(1 내지 3㎍의 단백질을 함유한다) 200 마이크로리터를 100pM의 125I-티로실 멜라닌 농축성 호르몬(NEN으로부터 시판 중인 125I-MCH)과 함께 주위 온도에서 60분 동안 항온 배양하고, 최종 용적 250 마이크로리터 중의 시험 화합물의 농도를 증가시킨다. 항온 배양 후, 0.5% PEI 처리된 유리 섬유 필터(GF/B, Unifilter Packard)를 통하여 세포 수거기를 이용하여 상기 반응물을 여과시킨다. 이어서, 신틸레이터 물질(Packard Microscint 20)을 측정용 장치(TopCount of Packard)에 부가한 후, 필터 상에 잔존하는 막-결합된 방사능을 결정한다.
비-특이적 결합도는 상기 항온 배양 기간 동안 1 마이크로몰 MCH의 존재하에 결합된 방사능의 양으로서 규정된다.
농도 결합 곡선에 대한 분석은 1개의 수용체 결합 부위를 추정하여 수행한다.
표준:
표지되지 않은 MCH는 수용체와 결합하기 위해 표지된 125I-MCH와 경쟁하며, IC50 값은 0.06 내지 0.15nM이다. 방사성 리간드의 KD 값은 0.156nM이다.
MCH-1 수용체-결합된 Ca 2+ 동원 시험
방법: 사람 MCH(FLIPR384)를 이용한 칼슘 동원 시험
종: 사람
시험 세포: hMCH-1R로 안정적으로 형질감염된 CHO/Galpha16 세포
결과: 제1 측정치: 기준치(MCH 10-6M)의 자극 %
제2 측정치: pKB 값
시약:
HBSS(10x) (GIBCO)
HEPES 완충액(1M) (GIBCO)
플루로닉(Pluronic) F-127 (Molecular Probes)
Fluo-4 (Molecular Probes)
프로베네시드(Probenecid) (Sigma)
MCH (Bachem)
소 혈청 알부민 (Serva)
(프로테아제 무함유)
DMSO (Serva)
Ham's F12 (BioWhittaker)
FCS (BioWhittaker)
L-글루타민 (GIBCO)
하이그로마이신 B (GIBCO)
PENStrep (BioWhittaker)
제오신 (Invitrogen)
클로날 CHO/Galpha16 hMCH-R1 세포를 Ham's F12 세포 배양 배지(L-글루타민 함유; BioWhittaker; Cat.No.: BE12-615F)에서 배양한다. 이는 500ml당 10% FCS, 1% PENStrep, 5ml L-글루타민(200mM 스톡 용액), 3ml 하이그로마이신 B(PBS 중의 50mg/ml) 및 1.25ml 제오신(100㎍/ml 스톡 용액)을 함유한다. 실험하기 하루 전날, 상기 세포를 384-웰 미세역가 판(투명한 기재로 검게 벽을 침; Costar 제작) 상에 한 구멍당 2500개 세포 밀도로 도말하고, 37℃, 5% CO2 및 95% 상대 습도 하에 상기 배지에서 밤새 배양한다. 실험 당일에, 상기 세포를 2mM Fluo-4 및 4.6mM 프로베니시드가 부가된 세포 배양 배지와 함께 37℃에서 45분 동안 항온 배양한다. 형광 염료로 채운 후, 0.07% 프로베니시드와 조합시킨 한크스(Hanks) 완충 용액(1 x HBSS, 20mM HEPES)으로 4회 세척한다. 시험용 물질을 2.5% DMSO와 조합된 한크스 완충 용액에 희석시킨다. FLIPR384 장치(Molecular Devices; 여기 파장: 488nm; 방출 파장: 밴드패스 510 내지 570nm)에서의 마지막 세척 단계 후, 자극되지 않은 세포의 배경 형광을 384-웰 미세역가 판 내에서 5분 동안 해당 물질의 존재하에 측정한다. 세포를 자극하기 위해, MCH를 0.1% BSA를 수반한 한크스 완충액에서 희석시키고, 마지막 세척 단계 후 35분에 384-웰 세포 배양 판 내로 피펫팅한 다음, 상기 FLIPR384 장치에서 MCH-자극된 형광을 측정한다.
데이타 분석:
제1 측정치: 상대 형광 마이너스 배경의 피크로서 세포성 Ca2+ 동원을 측정하고, 이를 기준치(MCH 10-6M)의 최대 시그날의 비율(%)로서 나타낸다. 이러한 측정치는 시험용 물질의 가능한 모든 증강 효과를 동정하기 위해 제공된다.
제2 측정치: 상대 형광 마이너스 배경의 피크로서 세포성 Ca2+ 동원을 측정하고, 이를 기준치(MCH 10-6M)의 최대 시그날의 비율(%)(시그널은 100%로 표준화시킨다)로서 나타낸다. GraphPad 프리즘 2.01 곡선 프로그램을 사용하여, 시험용 물질(규정 농도)의 존재하 및 부재 하에서의 MCH 투여량 활성 곡선의 EC50 값을 그래프 상으로 결정한다. MCH 길항제는 MCH 자극 곡선을 플롯된 그래프에서 우측으로 이동하게 만든다.
억제는 pKB 값으로서 표시된다:
pKB = log(EC50(시험용 물질 + MCH) /EC50(MCH)-1)-log c(시험용 물질)
본 발명에 따르는 화합물(이의 염 포함)은 상기한 시험에서 MCH-수용체 길항 활성을 나타낸다. 상기한 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여, 약 10-10 내지 10-5M, 특히 10-9 내지 10-6M의 투여량 범위에서 길항 활성을 수득한다.
상기한 MCH-1 수용체 결합 시험을 사용하여, 다음 IC50 값을 결정하였다:
해당 화합물의실시예 번호 구조 IC50 값
12 41nM
34 17nM
몇몇 제형 실시예가 다음에 기재될 것이며, 여기서는 용어 "활성 물질"이 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물(이의 염 포함)을 의미한다. 기재된 하나 이상의 활성 물질과의 조합물 중의 하나인 경우, 용어 "활성 물질"에 부가의 활성 물질이 포함되기도 한다.
실시예 A
1mg 활성 물질을 함유하는 분말 흡입용 캅셀제
조성:
분말 흡입용 캅셀제 1개당 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
락토스 20.0mg
경질 젤라틴 캅셀 50.0mg
71.0mg
제조방법:
활성 물질을 흡입에 필요한 입자 크기로 분쇄시킨다. 이와 같이 분쇄된 활성 물질을 락토스와 함께 균질하게 혼합한다. 이 혼합물을 경질 젤라틴 캅셀 내로 충진시킨다.
실시예 B
1mg 활성 물질을 함유하는, 레스피마트(Respimat®)에 대한 흡입 가능한 용제
조성:
1개 분무제는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.002mg
이나트륨 에데테이트 0.0075mg
15.0㎕가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질과 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시키고, 이를 레스피마트® 카트릿지 내로 충진시킨다.
실시예 C
1mg 활성 물질을 함유하는, 분무기용의 흡입 가능한 용제
조성:
1개 바이알은 다음을 함유한다:
활성 물질 0.1g
염화나트륨 0.18g
벤즈알코늄 클로라이드 0.002g
20.0ml가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질, 염화나트륨 및 벤즈알코늄 클로라이드를 물에 용해시킨다.
실시예 6
1mg 활성 물질을 함유하는, 추진제형 계측 용량 에어로졸
조성:
1개 분무제는 다음을 함유한다:
활성 물질 1.0mg
레시틴 0.1%
50.0㎕가 되도록 부가되는 양의 추진제 가스
제조방법:
미분된 활성 물질을 레시틴과 추진제 가스의 혼합물에 균질하게 현탁시킨다. 이러한 현탁액을 계측 밸브가 장착된 가압 용기 내로 옮긴다.
실시예 E
1mg 활성 물질을 함유하는 비내 분무제
조성:
활성 물질 1.0mg
염화나트륨 0.9mg
벤즈알코늄 클로라이드 0.025mg
이나트륨 에데테이트 0.05mg
0.1ml가 되도록 부가되는 양의 정제수
제조방법:
활성 물질과 부형제를 물에 용해시키고, 이를 상응하는 용기에 옮긴다.
실시예 F
5ml당 5mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 5mg
글루코스 250mg
사람 혈청 알부민 10mg
글리코푸롤 250mg
5ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
글리코푸롤과 글루코스를 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 기재된 용적으로 만든 다음, 질소 가스 하에 앰풀 내로 옮긴다.
실시예 G
20ml당 100mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 100mg
인산이수소 일칼륨
=KH2PO4 12mg
인산수소 이나트륨
=Na2HPO4·2H2O 2mg
염화나트륨 180mg
사람 혈청 알부민 50mg
폴리솔베이트 80 20mg
20ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
폴리솔베이트 80, 염화나트륨, 인산이수소 일칼륨 및 인산수소 이나트륨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 기재된 용적으로 만든 다음, 앰풀 내로 옮긴다.
실시예 H
10mg의 활성 물질을 함유하는 동결건조물
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 300mg
사람 혈청 알부민 20mg
제조방법:
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 기재된 용적으로 만들며, 바이알 내로 옮긴 다음, 동결 건조시킨다.
동결건조물에 대한 용매:
폴리솔베이트 80 = 트윈(Tween) 80 20mg
만니톨 200mg
10ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
폴리솔베이트 80과 만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 앰풀에 옮긴다.
실시예 I
20mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
활성 물질 20mg
락토스 120mg
옥수수 전분 40mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
포비돈 K 25 18mg
제조방법:
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 균질하게 혼합하고, 포비돈의 수용액과 함께 과립화하며, 이를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 정제 압착기에서 압축시켜, 정제 중량 200mg으로 만든다.
실시예 J
20mg의 활성 물질을 함유하는 캅셀제
조성:
활성 물질 20mg
옥수수 전분 80mg
고도로 분산된 실리카 5mg
마그네슘 스테아레이트 2.5mg
제조방법:
활성 물질, 옥수수 전분 및 실리카를 균질하게 혼합하고, 이를 마그네슘 스테아레이트와 혼합하며, 이 혼합물을 캅셀 충진기로 크기 3 경질 젤라틴 캅셀 내로 충진시킨다.
실시예 K
50mg의 활성 물질을 함유하는 좌제
조성:
활성 물질 50mg
1700mg이 되도록 부가되는 충분량의 경질 지방(Adeps solidus)
제조방법:
경질 지방을 약 38℃에서 용융시키고, 분쇄된 활성 물질을 상기 용융된 경질 지방에 균질하게 분산시키며, 약 35℃로 냉각시킨 후, 이를 냉각 주형에 따라 붓는다.
실시예 L
1ml당 10mg의 활성 물질을 함유하는 주사 용제
조성:
활성 물질 10mg
만니톨 50mg
사람 혈청 알부민 10mg
1ml가 되도록 부가되는 양의 주사용 수
제조방법:
만니톨을 주사용 수(WfI)에 용해시키고, 사람 혈청 알부민을 가하며, 활성 성분을 가열하면서 용해시키고, WfI를 이용하여 기재된 용적으로 만든 다음, 질소 가스 하에 앰풀 내로 옮긴다.
본 발명은 신규한 아미드 화합물, 생리학적으로 허용되는 이의 염 뿐만 아니라 MCH 길항제로서의 이들의 용도, 및 MCH에 의해 유발되거나 몇몇 다른 방식으로 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질병을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 제제를 제조하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 섭식 행위(eating behaviour)에 영향을 미치고, 포유류의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 조성물 및 약제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 배경
음식물을 섭취하고 이를 체내에서 전환시키는 과정은 살아있는 모든 생명체가 생명을 유지하는데 필수적이다. 따라서, 음식물 섭취와 전환에 있어 편차가 생기면, 대개 문제가 발생하고 질병에 이르게 된다. 특히 산업화가 진행된 나라에서 사람의 생활 양식과 영양 상의 변화로 인해, 최근 10년간 비만 인구가 급증하였다. 비만 환자의 경우, 비만으로 인해 운동량이 제한되어 삶의 질을 저하시키는데 직접적인 영향을 미친다. 비만이, 예를 들어, 당뇨병, 이상지질혈증 (dyslipidaemia), 고혈압, 동맥경화증 및 관상 심장 질환 등의 기타 질환을 종종 유발시키는 부가 요인이다. 또한, 고체중 만으로도 지지기와 운동기(mobility apparatus) 상의 변형 증가를 가져와, 관절염 또는 골관절염과 같은 질환과 만성 통증을 유발시킬 수 있다. 따라서, 비만은 사회적으로 건강 상의 심각한 문제가 된다.
비만이란 용어는 과도한 지방 조직을 의미한다. 이와 관련하여, 비만은 기본적으로, 건강 상의 위험을 유발시킬 정도로 증가된 수준의 비만도로서 간주된다. 가장 최근의 분석에서는, 정상적인 개인과 비만으로 고통받는 개인을 구별하는 것이 엄밀하게 가능하지 않았지만, 비만을 수반하는 건강 상의 위험은 비만도가 증가함에 따라 지속적으로 상승되는 것으로 추정된다. 편의상 본 발명에서는, 체중(kg)을 키(미터)의 제곱으로 나눈 값으로 정의되는 체질량 지수(Body Mass Index: BMI)가 25 이상, 보다 특히 30 이상인 개인을 비만으로 고통받고 있다고 간주하는 것이 바람직하다.
신체적인 활동과 영양 상의 변화 이외에는, 체중을 효과적으로 감소시키기 위해 선택할 만한 설득력 있는 치료법이 현재까진 없다. 그러나, 비만이 심각하면서도 심지어 치명적인 질환으로 발전할 위험이 크기 때문에, 비만을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제학적 활성 물질을 획득하고자 하는 것이 보다 중요해진다. 극히 최근에 보고된 바 있는 한 가지 접근법이 MCH 길항제의 치료학적 용도이다[참조: WO 01/21577, WO 01/82925].
멜라닌-농축성 호르몬(MCH)은 19개 아미노산으로 이루어진 사이클릭 뉴로펩티드이다. 이는 주로 포유류의 시상하부에서 합성되어, 시상하부 신경원 투사에 의해 뇌의 다른 부분으로 이동한다. 사람에게서의 이의 생물학적 활성은 로돕신-관련 당단백질-커플된 수용체(GPCR) 계열로부터의 2가지 상이한 GPCR, 즉 MCH 수용체 1 및 2(MCH-1R, MCH-2R)를 통하여 매개된다.
동물 모델을 대상으로 한 MCH 기능에 관한 연구 결과, 에너지 균형을 조절하는데 있어서, 즉 대사 활성과 음식물 섭취를 변화시키는데 있어서의 상기 펩티드의 역할에 대한 우수한 징후가 제공되었다[1,2]. 예를 들어, 랫트에서 MCH를 심실내 투여한 후, 음식물 섭취량이 대조군 동물에 비해 증가하였다. 추가로, 대조군 동물보다 더 많은 양의 MCH를 생산하는 형질전환성 랫트에게 고지방 식이를 제공할 경우, 이러한 동물은 실험 상의 MCH 수준 변화가 없는 동물에 비해 상당히 더 많은 체중 증가를 보였다. 랫트의 시상하부에서의 MCH mRNA의 양과 음식물에 대한 욕구 증가 상태 간에는 명확한 상관관계가 있는 것으로 또한 밝혀졌다. 그러나, MCH 녹아웃(knock-out) 마우스를 대상으로 한 실험이 MCH의 기능을 보여주는데 특히 중요하다. 상기 뉴로펩티드의 상실로 인해, 동물은 지방 질량 감소와 함께 마르게 되고, 대조군 동물 보다 음식물 섭취량이 상당히 더 적어진다.
설치류에서의 MCH의 식욕 감퇴 효과는 G∀s-커플된 MCH-1R을 통하여 매개된다[3-6]. 영장류, 페릿(ferret) 및 개와는 달리, 설치류에서는 지금까지 어떠한 제2의 수용체도 밝혀진 바 없었다. MCH-1R을 상실한 후, 녹아웃 마우스는 대조군 동물과 비교해서 더 낮은 지방 질량과 증가된 에너지 전환율을 나타내며, 고지방 식이가 공급된 경우에도 체중 증가를 나타내지 않는다. 에너지 균형을 조절하는데 있어서의 MCH-MCH-1R 시스템의 중요성에 관한 또 다른 징후는 수용체 길항제(SNAP-7941)를 이용한 실험으로부터 비롯된다[3]. 장기간에 걸친 시도에서, 상기 길항제로 처리된 동물은 상당 량의 체중 감소를 나타낸다.
식욕 감퇴 효과 이외에도, MCH-1R 길항제 SNAP-7941은 랫트에 대한 행위 실험에서 부가의 불안증 제거 효과와 항우울 효과를 성취한다[3]. 따라서, MCH-MCH-1R 시스템이 에너지 균형 조절에 관여할 뿐만 아니라 정동(affectivity)에도 관여한다는 명백한 징후가 있다.
문헌:
다음 특허 문헌에는 특정의 아민 화합물이 MCH 길항제로서 제안되어 있다. 따라서, WO 01/21577[다케다(Takeda)]에는 비만 치료용 MCH 길항제로서의 다음 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
상기 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고,
X는 스페이서(spacer)이며,
Y는 결합 또는 스페이서이고,
Ar은 비-방향족 환과 융합될 수 있는 방향족 환이며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이며, R1과 R2는 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수 있고 R2는 Ar과 함께 스피로사이클릭 환을 형성할 수도 있고, R2는 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수도 있다.
또한, WO 01/82925(다케다)에는 비만 치료용 MCH 길항제로서의 화학식의 화합물이 기재되어 있다:
상기 화학식에서,
Ar1은 사이클릭 그룹이고,
X 및 Y는 스페이서 그룹을 나타내며,
Ar은 임의로 치환된 융합된 폴리사이클릭 방향족 환이며,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 탄화수소 그룹이며, R1과 R2는 인접한 N 원자와 함께 N-함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고, R2는 인접한 N 원자 및 Y와 함께 N-함유 헤테로 환을 형성할 수도 있다.
EP 073 016 A1[출원인: 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)]에서, 하기 화학식의 1-아릴옥시-3-알킬아미노-2-프로판올이 특히 심장 또는 관상 치료제로서 또는 혈압 강하제로서 사용하도록 제안된다. 그러나, MCH-길항 활성을 갖는 화합물을 언급하지는 않는다.
상기식에서,
R1은 아릴옥시알킬렌일 수 있다.
US 3,994,900에는 특히 디하이드로퀴놀리논 유도체를 합성하기 위한 출발 물질로서 n-(4-알콕시-페닐)-3-페닐-아크릴아미드, n-(4-알킬티오-페닐)-3-페닐-아크릴아미드, n-(4-알킬설피닐-페닐)-3-페닐-아크릴아미드 및 n-(4-알킬설포닐-페닐)-3-페닐-아크릴아미드가 언급되어 있다.
DE 1088955에는 특히 화합물 N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-페닐-아크릴아미드 및 N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드가 언급되어 있다.
WO 00/06153에는 CCR5 수용체 활성을 갖는 화합물을 제안하고, 특히 화합물 3-(3,4-디클로로-페닐)-N-[3-(2-디이소프로필아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐]-아크릴아미드가 언급되어 있다.
FR 1176918에는 화합물 (N-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드) 및 N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드가 언급되어 있다.
문헌[참조: A. P. Tamiz et al., J. Med. Chem. 42 (17), 1999, 3412-3420]에는 화합물 (3-(4-클로로-페닐)-N-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-아크릴아미드)가 언급되어 있다.
DE 3016827에는 심장혈관 시스템에 효과적인 화합물에 관련되는 화합물 N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-이소부티르아미드, 사이클로펜탄카복실산{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-아미드 및 2-(4-클로로-페녹시)-N-(2-{4-[2-하이드록시-3-(2-페닐아세틸아미노-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-에틸)-아세트아미드가 특히 55쪽에 언급되어 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 특히 MCH 길항제로서의 활성을 갖는 신규한 아미드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치고, 특히 포유류에게서 체중 감소를 달성시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위해 사용될 수 있는 신규한 아미드 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 추가로 MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다. 특히, 본 발명의 목적은 대사 장애, 예를 들면, 비만 및/또는 당뇨병 뿐만 아니라 비만 및 당뇨병과 연관되는 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 기타 목적은 본 발명에 따르는 화합물의 유리한 용도를 입증하는 것과 연관이 있다. 또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 아미드 화합물을 제조하는 방법을 제공하기 위한 것이다. 본 발명의 기타 목적은 위에서 정의한 내용과 후술되는 설명으로부터 당해 분야의 숙련가들에게 명백하다.
발명의 주제
본 발명의 첫번째 목적은 화학식 I의 아미드 화합물, 이의 호변체, 부분입체이성질체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염을 포함한다.
상기 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 치환되지 않거나 R11 그룹에 의해 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3 위치 또는 4 위치의 -CH2- 그룹은 -O-, -S-, -NH-, -N(C1-4-알킬)- 또는 -N(CO-O-C1-4-알킬)-에 의해 대체될 수 있다) 또는, 치환되지 않거나 그룹 R12에 의해 일치환되거나 다치환되거나/되고 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나,
R1 및 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서,
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 헤테로원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 상기한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이의 결합이
- 단일 또는 이중 결합,
- 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자,
- 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공동으로 인접한 C 및/또는 N 원자,
- 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통해 형성되는 방법으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
R3은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬이고,
X는 C1-8-알킬렌 브릿지이고, 여기서,
- -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
- 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 각각의 경우 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 O 및 S 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 대체될 수 있고,
여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 부착되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 브릿지 X는 또한 추가로 R2와 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R2에 부착되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
알킬렌 브릿지의 2개의 C 원자 또는 1개의 C 원자 및 1개의 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
W는 -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- 및 -NR8-CR6aR6b-로부터 선택되고,
Z는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌이고, 여기서, 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지와 함께 결합될 수 있고,
여기서, 알킬렌 브릿지의 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 그룹은 함께 결합되어 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,
Y는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
여기서, R1는 그룹 X 및 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 Y에 부착되어 Y로 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나/있고,
X는 Y에 부착되어 Y로 융합된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
A는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
B는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
b는 0 또는 1이고,
Cy는
- 포화된 3원 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 불포화된 4원 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
- 페닐 그룹,
- 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화된 4원 내지 7원 또는 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- 2개 이상의 N 원자 또는 1개 또는 2개의 N 원자 및 1개의 O 또는 1개의 S 원자를 헤테로원자로서 갖는 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
- 하나 이상의 동일하거나 상이한 N, O 및/또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 그룹으로부터 선택된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
여기서, 상기한 4원, 5원, 6원 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환에 융합된 2개의 공동으로 인접한 C 원자를 통해 부착될 수 있고,
상기한 5원, 6원 또는 7원 그룹에서, 1개 또는 2개의 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹에 의해 대체될 수 있고,
상기한 포화된 6원 또는 7원 그룹은 또한 이미노, N-(C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, C1-4-알킬-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 환 시스템으로서 존재할 수 있고,
상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환되고, 페닐 그룹의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고,
R4는 R17에 제공된 의미 중 하나, C2-6-알케닐 또는 C3-6-알키닐이고,
R6a 및 R6b는 H, C1-4-알킬 또는 CF3이고,
R7a, R7b, R7c 및 R7d는 H, F, C1-4-알킬 또는 CF3이고,
R8은 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬이고,
R10는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C1-3-알콕시, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐이고,
R11은 C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO 또는 Cy이고,
R12는 R20에 제공된 의미 중 하나이고,
R13은 카복시를 제외하고는 R17에 제공된 의미 중 하나이고,
R14는 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬, R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬-, R15-SO2-NH-C1-3-알킬-, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
R17은 R16에 제공된 의미 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, 디옥소란-2-일, -CHO, C1-4-알킬카보닐, 카복시, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, R22-C1-3-알킬 또는 R22에 기재된 의미 중 하나이고,
R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C1-4-알킬설포닐이고,
R22는 페닐-C1-3-알콕시, OHC, HO-N=HC, C1-4-알콕시-N=HC, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복실, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬-아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬-아미노카보닐, 페닐-아미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이고,
여기서, 상기한 그룹 및 잔기, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, R10 내지 R22, 특히, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 추가로 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 하나 이상의 페닐 환은 추가로 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나/있고, 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
존재하는 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각 생체내에서 분해될 수 있는 그룹으로 대체될 수 있고,
단, (M1) Y가 -CN에 의해 치환된 페닐렌이고, X가 -CH2-CH(OH)-CH2-O-이고, Z가 단일 결합이고, R1이 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R2 및 R3이 H인 경우, W는 -CR6aR6b-O-가 아니고,
(M2) W가 -CH=CH-이고, Y가 페닐렌 그룹이고, Z가 단일 결합인 경우, 그룹 Y의 페닐렌 환에서 브릿지 X 및 Z는 서로에 대해 파라 위치이고,
(a) 페닐렌을 의미하는 그룹 Y는 적어도 일치환되는 조건,
(b) b는 0이고, 그룹 A는 적어도 이치환되는 조건 및
(c) b는 1인 조건의 하나 이상을 충족하고;
(M3)
N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
N-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
3-(4-클로로-페닐)-N-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-아크릴아미드를 포함한다,
N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-이소부티르아미드,
사이클로펜탄카복실산{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-아미드 또는
2-(4-클로로-페녹시)-N-(2-{4-[2-하이드록시-3-(2-페닐아세틸아미노-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-에틸)-아세트아미드를 포함하지 않는다.
본 발명은 또한 개별적인 광학 이성체, 개별적인 에난티오머 또는 라세미체의 혼합물, 호변체 및 유리 염기 또는 약리학적으로 안전한 산을 포함하는 상응하는 산 부가 염의 형태에 관한 것이다. 본 발명의 주제는 또한 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염을 포함하고, 여기서, 수소원자는 중수소로 치환된다.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같고 후술되는 바와 같은 본 발명에 따르는 아미드 화합물의 생리학적으로 허용되는 염을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 임의로 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 부형제와 함께 함유하는 조성물을 포함된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유류의 섭식 행위에 영향을 미치기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유류의 체중을 감소시키고/시키거나 체중 증가를 예방하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 MCH-수용체 길항 활성, 특히 MCH-1 수용체 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 MCH에 의해 유발되거나 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질환을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 또한 대사 장애 및/또는 섭식 장애, 특히 비만, 병적과식, 신경성 병적과식, 악액질, 식욕 부진, 신경성 식욕 부진 및 과식증을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도이다.
또한, 본 발명은 비만과 연관된 질환 및/또는 장애, 특히 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신경병, 당뇨병 신장병증 포함), 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 고혈압성 뇌출혈, 심부전증, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 무릎관절염(gonitis)을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 고지질혈증, 연조직염, 지방 축적증, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 감정 장애, 정동 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬 장애를 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 비뇨기 장애, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 긴박증, 야간빈뇨증 및 야뇨증을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 본 발명에 따르는 염을 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제 내에 혼입시키는 것을 특징으로 하여, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 본 발명에 따르는 아미드 화합물 및/또는 상응하는 염으로부터 선택된 제1 활성 물질 뿐만 아니라, 당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질, 비만 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 고지질혈증(동맥경화증 포함) 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을, 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Claims (31)

  1. 화학식 I의 아미드 화합물, 이의 호변체, 부분입체이성질체, 에난티오머, 이들의 혼합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 치환되지 않거나 R11 그룹에 의해 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹(여기서, 5원, 6원 또는 7원 사이클로알킬 그룹의 3 위치 또는 4 위치의 -CH2- 그룹은 -O-, -S- 또는 -NR13-에 의해 대체될 수 있다) 또는, 치환되지 않거나 그룹 R12에 의해 일치환되거나 다치환되거나/되고 니트로에 의해 일치환된 페닐 또는 피리디닐 그룹이거나,
    R1 및 R2는 C2-8-알킬렌 브릿지를 형성하고, 여기서,
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 헤테로원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -SO-, -(SO2)-, -C=N-O-R18-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13-에 의해 대체될 수 있고,
    여기서, 상기한 알킬렌 브릿지에서 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고,
    여기서, 상기한 알킬렌 브릿지는 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이의 결합이
    - 단일 또는 이중 결합,
    - 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자,
    - 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공동으로 인접한 C 및/또는 N 원자,
    - 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자를 통해 형성되는 방법으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-4-알킬이고,
    X는 C1-8-알킬렌 브릿지이고, 여기서,
    - -CH2- 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 각각의 경우 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 O 및 S 원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 방법으로 -O-, -S-, -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 대체될 수 있고,
    여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 부착되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서, 브릿지 X는 또한 추가로 R2와 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R2에 부착되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    알킬렌 브릿지의 2개의 C 원자 또는 1개의 C 원자 및 1개의 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
    C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
    W는 -CR6aR6b-O-, -CR7a=CR7c-, -CR6aR6b-NR8-, -CR7aR7b-CR7cR7d- 및 -NR8-CR6aR6b-로부터 선택되고,
    Z는 단일 결합 또는 C1-4-알킬렌이고, 여기서, 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지와 함께 결합될 수 있고,
    여기서, 알킬렌 브릿지의 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 그룹은 함께 결합되어 카보사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    Y는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
    여기서, R1는 그룹 X 및 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 Y에 부착되어 Y로 융합된 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나/있고,
    X는 Y에 부착되어 Y로 융합된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    A는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
    B는 Cy에 기재된 의미 중 하나이고,
    b는 0 또는 1이고,
    Cy는
    - 포화된 3원 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
    - 불포화된 4원 내지 7원 카보사이클릭 그룹,
    - 페닐 그룹,
    - 헤테로원자로서 N, O 또는 S 원자를 갖는 포화된 4원 내지 7원 또는 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
    - 2개 이상의 N 원자 또는 1개 또는 2개의 N 원자 및 1개의 O 또는 1개의 S 원자를 헤테로원자로서 갖는 포화되거나 불포화된 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 그룹,
    - 하나 이상의 동일하거나 상이한 N, O 및/또는 S로부터 선택된 헤테로원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 5원 또는 6원 그룹으로부터 선택된 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    여기서, 상기한 4원, 5원, 6원 또는 7원 그룹은 페닐 또는 피리딘 환에 융합된 2개의 공동으로 인접한 C 원자를 통해 부착될 수 있고,
    상기한 5원, 6원 또는 7원 그룹에서, 1개 또는 2개의 인접하지 않은 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CO-, -C(=CH2)-, -(SO)- 또는 -(SO2)- 그룹에 의해 대체될 수 있고,
    상기한 포화된 6원 또는 7원 그룹은 또한 이미노, N-(C1-4-알킬)-이미노, 메틸렌, C1-4-알킬-메틸렌 또는 디-(C1-4-알킬)-메틸렌 브릿지를 갖는 브릿지 환 시스템으로서 존재할 수 있고,
    상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환되고, 페닐 그룹의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 R17에 제공된 의미 중 하나, C2-6-알케닐 또는 C3-6-알키닐이고,
    R6a 및 R6b는 H, C1-4-알킬 또는 CF3이고,
    R7a, R7b, R7c 및 R7d는 H, F, C1-4-알킬 또는 CF3이고,
    R8은 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬 또는 C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬이고,
    R10는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 카복시, C1-4-알콕시카보닐, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C1-3-알콕시, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알콕시, 아미노카보닐, C1-4-알킬-아미노카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐이고,
    R11은 C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO 또는 Cy이고,
    R12는 R20에 제공된 의미 중 하나이고,
    R13은 카복시를 제외하고는 R17에 제공된 의미 중 하나이고,
    R14는 할로겐, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬, R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-O-CO-NH, R15-SO2-NH, R15-O-CO-NH-C1-3-알킬-, R15-SO2-NH-C1-3-알킬-, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
    R15는 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐 또는 피리디닐-C1-3-알킬이고,
    R16은 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐, C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, 아미노-C2-6-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬이고,
    R17은 R16에 제공된 의미 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리디닐, 디옥소란-2-일, -CHO, C1-4-알킬카보닐, 카복시, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알콕시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
    R18 및 R19는 서로 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고,
    R20은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, R22-C1-3-알킬 또는 R22에 기재된 의미 중 하나이고,
    R21은 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C1-4-알킬설포닐이고,
    R22는 페닐-C1-3-알콕시, OHC, HO-N=HC, C1-4-알콕시-N=HC, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복실, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬-아미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬-아미노카보닐, 페닐-아미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, C1-4-알킬-카보닐-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이고,
    여기서, 상기한 그룹 및 잔기, 특히 A, B, W, X, Y, Z, R1 내지 R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, R10 내지 R22, 특히, 각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 추가로 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 추가로 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 하나 이상의 페닐 환은 추가로 서로 독립적으로 F, Cl, Br, I, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 아미노, C1-3-알킬아미노, 디-(C1-3-알킬)-아미노, 아세틸아미노, 아미노카보닐, 시아노, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노-C1-3-알킬, C1-3-알킬아미노-C1-3-알킬- 및 디-(C1-3-알킬)-아미노-C1-3-알킬로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체를 가질 수 있거나/있고, 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
    존재하는 카복시 그룹의 H 원자 또는 N 원자에 결합된 H 원자는 각각 생체내에서 분해될 수 있는 그룹으로 대체될 수 있고,
    단, (M1) Y가 -CN에 의해 치환된 페닐렌이고, X가 -CH2-CH(OH)-CH2-O-이고, Z가 단일 결합이고, R1이 1 내지 10개의 C 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이고, R2 및 R3이 H인 경우, W는 -CR6aR6b-O-가 아니고,
    (M2) W가 -CH=CH-이고, Y가 페닐렌 그룹이고, Z가 단일 결합인 경우, 그룹 Y의 페닐렌 환에서 브릿지 X 및 Z는 서로에 대해 파라 위치이고,
    (a) 페닐렌을 의미하는 그룹 Y는 적어도 일치환되는 조건,
    (b) b는 0이고, 그룹 A는 적어도 이치환되는 조건 및
    (c) b는 1인 조건의 하나 이상을 충족하고;
    (M3)
    N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
    N-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)-페닐]-3-페닐-프로피온아미드,
    3-(4-클로로-페닐)-N-{2-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-에틸}-아크릴아미드,
    N-{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-이소부티르아미드,
    사이클로펜탄카복실산{2-[3-(4-{2-[2-(4-클로로-페녹시)-아세틸아미노]-에틸}-페녹시)-2-하이드록시-프로필아미노]-에틸}-아미드 또는
    2-(4-클로로-페녹시)-N-(2-{4-[2-하이드록시-3-(2-페닐아세틸아미노-에틸아미노)-프로폭시]-페닐}-에틸)-아세트아미드를 포함하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, 치환되지 않거나 그룹 R11에 의해 치환된 C1-8-알킬 또는 C3-7-사이클로알킬 그룹, 또는 그룹 R12에 의해 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환되거나/되고, 니트로에 의해 일치환된 페닐 그룹이거나,
    R1 및 R2가
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -CH=N- 또는 -CH=CH-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 서로 독립적으로 -O-, -S-, -CO-, -C(=CH2)- 또는 -NR13에 의해 대체될 수 있어서 헤테로원자가 서로 직접적으로 연결되지 않는 C2-8-알킬렌 브릿지를 형성하고,
    여기서, 상기한 알킬렌 브릿지에서, 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고,
    여기서, 상기한 알킬렌 브릿지는 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있어서 알킬렌 브릿지와 그룹 Cy 사이의 결합이
    - 단일 또는 이중 결합,
    - 스피로사이클릭 환 시스템을 형성하는 공동의 C 원자,
    - 융합된 비사이클릭 환 시스템을 형성하는 2개의 공유되는 인접한 C 및/또는 N 원자, 또는
    - 브릿지 환 시스템을 형성하는 3개 이상의 C 및/또는 N 원자을 통해 형성되고,
    X가
    - -CH2 그룹은 -CH=CH- 또는 -C≡C-에 의해 대체될 수 있거나/있고,
    - 1개 또는 2개의 -CH2- 그룹은 각각의 경우 2개의 O, S 또는 N 원자 또는 O 및 S 원자가 직접적으로 함께 결합되지 않는 방법으로 서로 독립적으로 -O-, -S- -(SO)-, -(SO2)-, -CO- 또는 -NR4-에 의해 대체될 수 있는 C1-8-알킬렌 브릿지이고,
    여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    알킬렌 브릿지의 2개의 C 원자 또는 1개의 C 및 1개의 N 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
    C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    Z가 단일 결합, C1-4-알킬렌이고, 여기서, 2개의 인접한 C 원자는 추가의 C1-4-알킬렌 브릿지에 의해 함께 결합될 수 있고,
    여기서, 알킬렌 브릿지의 C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-6-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,
    b가 0이고,
    R10이 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, C1-4-알콕시, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬, 아미노, C1-4-알킬-아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 아미노-C1-3-알킬, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알킬, 아미노-C1-3-알콕시, C1-4-알킬-아미노-C1-3-알콕시, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C1-3-알콕시 또는 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C1-3-알콕시이고,
    R14가 할로겐, C1-6-알킬, R15-O, R15-O-CO, R15-CO, R15-CO-O, R16R17N, R18R19N-CO, R15-O-C1-3-알킬-, R15-O-CO-C1-3-알킬, R15-CO-C1-3-알킬, R15-CO-O-C1-3-알킬, R16R17N-C1-3-알킬, R18R19N-CO-C1-3-알킬 또는 Cy-C1-3-알킬이고,
    R15가 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 페닐 또는 페닐-C1-3-알킬이고,
    R17이 R16에 제공된 의미 중 하나이거나, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐, 하이드록시카보닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬카보닐아미노-C2-3-알킬, N-(C1-4-알킬카보닐)-N-(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬, C1-4-알킬설포닐, C1-4-알킬설포닐아미노-C2-3-알킬 또는 N-(C1-4-알킬설포닐)-N(C1-4-알킬)-아미노-C2-3-알킬이고,
    R20이 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, 하이드록시-C1-4-알킬, R22-C1-3-알킬 또는 R22에 기재된 의미 중 하나이고,
    R21이 C1-4-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-C1-4-알콕시-C2-6-알킬, ω-C1-4-알킬-아미노-C2-6-알킬, ω-디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-6-알킬, ω-사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, C1-4-알킬-카보닐, 카복실, C1-4-알콕시-카보닐 또는 C1-4-알킬설포닐이고,
    R22가 페닐, 페닐-C1-3-알콕시, C1-4-알콕시, C1-4-알킬티오, 카복실, C1-4-알킬카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 아미노카보닐, C1-4-알킬아미노-카보닐, 디-(C1-4-알킬)-아미노카보닐, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-카보닐, C1-4-알킬-설포닐, C1-4-알킬-설피닐, C1-4-알킬-설포닐아미노, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디-(C1-4-알킬)-아미노, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노, 페닐-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-4-알킬)-페닐-C1-3-알킬-아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 페닐카보닐아미노, 페닐카보닐메틸-아미노, 하이드록시-알킬아미노카보닐, (4-모르폴리닐)카보닐, (1-피롤리디닐)-카보닐, (1-피페리디닐)카보닐, (헥사하이드로-1-아제피닐)카보닐, (4-메틸-1-피페라지닐)카보닐, 메틸렌디옥시, 아미노카보닐-아미노 또는 알킬아미노카보닐아미노이고,
    여기서, 그룹 및 잔기 R3, R4, R6a, R6b, R7a, R7b, R7c, R7d, R8, R11, R12, R16, R18, R19, W, Y, A, Cy는 제1항에 기재된 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, C1-6-알킬, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, ω-하이드록시-C2-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C2-3-알킬, C1-4-알콕시-카보닐-C1-4-알킬, 카복실-C1-4-알킬, 아미노-C2-4-알킬, C1-4-알킬-아미노-C2-4-알킬, 디-(C1-4-알킬)-아미노-C2-4-알킬, 사이클로-C3-6-알킬렌이미노-C2-4-알킬, 피롤리디닐, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐, 피롤리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피롤리디닐-C1-3-알킬, 피페리디닐, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐, 피페리디닐-C1-3-알킬, N-(C1-4-알킬)-피페리디닐-C1-3-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 피리딜 또는 피리딜-C1-3-알킬이고,
    여기서, 상기한 그룹 및 잔기에서, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    페닐 또는 피리딜 그룹이 제1항에 정의된 그룹 R12에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 니트로에 의해 일치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1 및 R2가 R1R2N-이 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 2,5-디하이드로-1H-피롤, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 피페라진으로부터 선택된 그룹이고, 유리 이민 작용기가 R13, 피페리딘-4-온, 피페리딘-4-온-옥심, 피페리딘-4-온-O-C1-4-알킬-옥심, 모르폴린 및 티오모르폴린에 의해 치환되는 방법으로 제1항에 따른 알킬렌 브릿지를 형성하고,
    여기서, 제1항에 따라서, 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있거나/있고, 상기한 그룹은 제1항에 기재된 방법으로 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 카보- 또는 헤테로사이클릭 그룹 Cy에 의해 치환될 수 있거나/있고,
    R13, R14 및 Cy가 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 이 다음 화학식의 그룹 중 하나에 따라 정의되는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물:
    상기 화학식에서,
    그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클의 하나 이상의 H 원자는 R14에 의해 대체될 수 있고, 그룹 R1R2N-에 의해 형성된 헤테로사이클에 부착된 환은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 환의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
    X' 및 X''는 서로 독립적으로 단일 결합 또는 C1-3-알킬렌이고,
    그룹 Y가 X' 또는 X''에 C 원자를 통해 결합되는 경우, -C1-3-알킬렌-O-, -C1-3-알킬렌-NH- 또는 -C1-3-알킬렌-N(C1-3-알킬)-이고,
    X''는 추가로 -O-C1-3-알킬렌-, -NH-C1-3-알킬렌- 또는 -N(C1-3-알킬)-C1-3-알킬렌-일 수 있고,
    그룹 Y가 X''에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -NH-, -N(C1-3-알킬)- 또는 -O-일 수 있고,
    여기서, X' 및 X''에 대한 상기한 정의에서, 각각의 경우, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬- 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
    X' 및 X''에서, 서로 독립적으로 각각의 경우, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    여기서, R2, R10, R13, R14, R18, R20, R21 및 X는 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는다.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    X가 직쇄 C1-4-알킬렌 브릿지이고,
    그룹 Y가 X에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, C2-4-알킬렌옥시 또는 C2-4-알킬렌-NR4이고,
    여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 브릿지 X는 또한 추가로 R2와 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R2에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    X에서, C 원자는 R10에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자가 각각의 경우 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체가 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
    상기한 그룹 및 잔기에서, 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    R1, R4 및 R10은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH2-NR4-CO-이고,
    그룹 Y가 X에 C 원자를 통해 결합되는 경우, 또한 -CH2-CH=CH-, -CH2-C≡C-, -CH2-CH2-O-, -CH2-CH2-CH2-O- 또는 -CH2-CH2-NR4- 또는 -CH2-CH2-CH2-NR4-이고,
    여기서, 브릿지 X는 R1과 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R1에 결합되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 브릿지 X가 또한 추가로 R2와 X에 부착된 N 원자를 포함하는 R2에 연결되어 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고,
    X에서, C 원자는 R10, 바람직하게는 하이드록시, ω-하이드록시-C1-3-알킬, ω-(C1-4-알콕시)-C1-3-알킬 및/또는 C1-4-알콕시 그룹에 의해 치환될 수 있거나/있고, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-7-사이클로알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-3-알킬, C4-7-사이클로알케닐 및 C4-7-사이클로알케닐-C1-3-알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 C1-4-알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고, 여기서, 2개의 알킬 및/또는 알케닐 치환체는 함께 결합되어 카보사이클릭 환 시스템을 형성할 수 있고,
    각각의 경우 하나 이상의 C 원자는 F에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있거나/있고, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 Cl 또는 Br에 의해 일치환될 수 있고,
    R1, R4 및 R10은 제1항 또는 제2항에 기재된 의미 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Z가 단일 결합, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고, 여기서, 1개 또는 2개의 C 원자는 서로 독립적으로 F, CH3 또는 CF3에 의해 일치환되거나 이치환될 수 있거나/있고, Cl에 의해 일치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서,
    W가 -CH2-O-, -CH2-NR8-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고,
    여기서, 각각의 경우 1개 또는 2개의 C 원자가 서로 독립적으로 F, CH3 또는 CF3에 의해 치환될 수 있고,
    R8이 제1항 또는 제2항에 기재된 의미 중 하나를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 Y가 2가 사이클릭 그룹 페닐, 피리디닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐 또는 테트라하이드로-이소퀴놀리닐로부터 선택되고,
    여기서, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 N 원자에서 R21에 의해 치환될 수 있고,
    여기서, R1은 Y에 부착될 수 있거나/있고, X는 제1항에 기재된 바와 같은 Y에 부착될 수 있고,
    X, R1, R20 및 R21이 제1항에 기재된 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 그룹 Y가 하기의 2가 사이클릭 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물:
    상기식에서,
    상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고, 여기서, R20 및 R21은 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서,
    그룹 A가 페닐, 피리딜 또는 나프틸이고,
    여기서, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있거나/있고, 하나 이상의 NH 그룹은 R21에 의해 치환될 수 있고,
    R20 및 R21이 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, b가 0인 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서,
    b가 1이고, B가 페닐, 푸라닐, 티에닐 및 피리딜로부터 선택되고,
    여기서, 상기한 사이클릭 그룹은 하나 이상의 C 원자에서 R20에 의해 일치환되거나 다치환될 수 있고, 페닐 그룹의 경우 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있고,
    R20이 제1항 또는 제2항에 기재된 의미를 갖는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서,
    Y가 제11항에 정의된 바와 같고,
    A가 제12항에 정의된 바와 같고,
    B가 제14항에 정의된 바와 같고,
    b가 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  16. 제15항에 있어서,
    R1 및 R2가 제3항 또는 제4항에 정의된 바와 같고,
    X가 제7항에 정의된 바와 같고,
    W가 제9항에 정의된 바와 같고,
    Z가 제8항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R20이 F, Cl, Br, I, OH, 시아노, C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아미노, C1-3-알킬-아미노, 디-C1-3-알킬-아미노, 카복시 또는 C1-4-알콕시-카보닐이고, 여기서, 반복되어 나타나는 치환체 R20은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있고, 페닐 환의 경우, 또한 추가로 니트로에 의해 일치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 아미드 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 하기한 화학식의 그룹으로부터 선택된 아미드 화합물 및 이의 염.
    (1) N-[3-클로로-4-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (2) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-시아노-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (3) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
    (4) N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로프-1-이닐)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (5) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-2,3-디메틸-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
    (6) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[1-(2-디에틸아미노-에틸)-1H-인돌-5-일]-아세트아미드
    (7) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아세트아미드
    (8) 2-(3-클로로-비페닐-4-일옥시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (9) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (10) 2-(4-3급-부틸-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (11) 3-클로로-4-{[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐카바모일]-메톡시}-벤조산-메틸에스테르
    (12) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2,4-디브로모-페녹시)-아세트아미드
    (13) 2-(4-브로모-2-클로로-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (14) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(4-요오도-2-메틸-페녹시)-아세트아미드
    (15) 메틸 (2-{2-클로로-4-[2-(2,4-디클로로-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸아미노)-아세테이트
    (16) N-[3-클로로-4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (17) N-{3-클로로-4-[2-(에틸-프로필-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (18) N-{3-클로로-4-[2-(에틸-메틸-아미노)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (19) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-디메틸아미노-페녹시)-아세트아미드
    (20) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
    (21) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
    (22) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-푸란-2-일-페녹시)-아세트아미드
    (23) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-티오펜-2-일-페녹시)-아세트아미드
    (24) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-피리딘-3-일-페녹시)-아세트아미드
    (25) 2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (26) N-{3-클로로-4-[2-(2,5-디하이드로-피롤-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (27) 에틸 1-(2-{2-클로로-4-[2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세틸아미노]-페녹시}-에틸)-피페리딘-4-카복실레이트
    (28) N-[3-클로로-4-(3-디에틸아미노-프로폭시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (29) N-{4-[2-(2-아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-3-클로로-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (30) N-{3-클로로-4-[2-(2-디메틸아미노메틸-피롤리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (31) N-[3-브로모-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (32) N-{3-클로로-4-[2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (33) N-{3-클로로-4-[2-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-에톡시]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (34) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-니트로-페닐]-아세트아미드
    (35) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메톡시-페닐아미노)-아세트아미드
    (36) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-아세트아미드
    (37) 2-(2-브로모-4-트리플루오로메틸-페닐아미노)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에톡시)-페닐]-아세트아미드
    (38) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
    (39) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (40) N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (41) (E)-3-(4'-클로로-비페닐-4-일)-N-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-아크릴아미드
    (42) (E)-3-[5-(4-클로로-페닐)-피리딘-2-일]-N-(4-피페리딘-1-일메틸-페닐)-아크릴아미드
    (43) (E)-N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸아미노]-페닐}-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
    (44) (E)-N-[3-클로로-4-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
    (45) 2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-아세트아미드
    (46) (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메틸-페닐]-아크릴아미드
    (47) (E)-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(2-디에틸아미노-에톡시)-3-메톡시-페닐]-아크릴아미드
    (48) (E)-N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
    (49) N-[3-클로로-4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
    (50) N-{3-클로로-4-[2-(4-메틸-피페리딘-1-일)-에틸]-페닐}-2-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트아미드
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 아미드 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
  20. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 조성물.
  21. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 포유 동물의 섭식 행위에 영향을 주는 용도.
  23. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 포유 동물의 체중을 감소시키거나/시키고 체중 증가를 방지하기 위한 용도.
  24. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 MCH 수용체 길항 활성을 갖는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  25. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 MCH에 의해 유발되거나 몇몇 다른 방식으로 MCH와 연관되어 유발되는 증상 및/또는 질병을 예방 및/또는 치료하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  26. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 대사장애 및/또는 섭식장애, 특히 비만, 병적과식, 신경성 병적과식, 악액질, 식욕부진, 신경성 식욕부진 및 과식증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  27. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 비만, 특히 당뇨병, 특히 유형 II 당뇨병, 당뇨병 망막증, 당뇨병 신경병, 당뇨병 신장병증을 포함하는 당뇨병의 합병증, 인슐린 내성, 병리학적 글루코즈 내성, 고혈압성 뇌출혈, 심부전증, 심혈관계 질환, 특히 동맥경화증 및 고혈압, 관절염 및 무릎관절염을 수반하는 병 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  28. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 고지혈증, 연조직염, 지방 축적증, 악성 비만세포증, 전신성 비만세포증, 감정 장애, 정동 장애, 우울증, 불안증, 수면 장애, 생식 장애, 성적 장애, 기억력 장애, 간질, 치매 형태 및 호르몬 장애의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  29. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염의 비뇨기 문제, 예를 들면, 요실금, 과민성 방광, 긴박증, 야간빈뇨 및 야뇨증의 예방 및/또는 치료에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한 용도.
  30. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염을 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 비화학적 방법으로 혼입시킴을 특징으로 하는, 제20항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 조성물 또는 약제학적 조성물의 제조방법.
  31. 제1항에 따른 단서 조건 (M1), (M2) 및 (M3)에 의해 제외된 화합물을 포함하는 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 하나 이상의 아미드 화합물 및/또는 제19항에 따른 염으로부터 선택된 제1 활성 물질 및
    당뇨병 치료용 활성 물질, 당뇨병 합병증 치료용 활성 물질, 바람직하게는 MCH 길항제 이외의 비만 치료용 활성 물질, 고혈압 치료용 활성 물질, 동맥경화증을 포함하는 고지혈증 치료용 활성 물질, 관절염 치료용 활성 물질, 불안 상태 치료용 활성 물질 및 우울증 치료용 활성 물질로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 활성 물질을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
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