CN101384583A - 氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途 - Google Patents

氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101384583A
CN101384583A CNA2007800057794A CN200780005779A CN101384583A CN 101384583 A CN101384583 A CN 101384583A CN A2007800057794 A CNA2007800057794 A CN A2007800057794A CN 200780005779 A CN200780005779 A CN 200780005779A CN 101384583 A CN101384583 A CN 101384583A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
compound
ring
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2007800057794A
Other languages
English (en)
Inventor
L·施温克
S·施滕格林
M·戈塞尔
G·黑斯勒
T·哈克
P·伦宁格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Sanofi Aventis SpA
Original Assignee
Sanofi Aventis SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis SpA filed Critical Sanofi Aventis SpA
Publication of CN101384583A publication Critical patent/CN101384583A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及氮杂环基－取代的芳基二氢异喹啉酮和它们的衍生物及其生理学上耐受的盐和生理学功能衍生物、它们的制备、包含至少一种本发明的氮杂环基－取代的芳基二氢异喹啉酮或其衍生物的药物和本发明的氮杂环基－取代的芳基二氢异喹啉酮和它们的衍生物作为MCH拮抗剂的用途。

Description

氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途
本发明涉及氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮和它们的衍生物及其生理学上耐受的盐和生理学功能衍生物、它们的制备、包含至少一种本发明的氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮或其衍生物的药物和本发明的氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮和它们的衍生物作为药物的用途。
现有技术已经描述过在总体结构上与本申请所述氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮和它们的衍生物相似并且具有药理作用的化合物。因而，例如，WO 01/72712描述了Xa因子的抑制剂，其具有取代的异喹啉酮基本结构。WO 2005/103039公开了2-(3-氨基吡咯烷-1-基)吡啶，其具有MCH拮抗作用，用于治疗肥胖。
现有技术描述过具有MCH拮抗作用用于治疗肥胖的化合物(实例：WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2005042541、WO2003033476、WO2003033480、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044)。
本发明的目的是提供引起哺乳动物体重减轻并且适合用于预防和治疗肥胖和糖尿病以及它们的多种后遗症的化合物。
已经令人惊奇地发现了一系列调控MCH受体活性的化合物。具体而言，这些化合物以MCH1R拮抗作用为特征。
本发明因此涉及式I化合物，
Figure A200780005779D00241
其中各含义为：
R1、R1’、R1”、R1”’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、  CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、  CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
优选彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
其中优选至少两个、特别优选至少三个或全部原子团R1、R1’、R1”和R1”’是H；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R8、R10、R11
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R12、R13
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R14是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选是H、(C1-C6)-烷基；
x  是0、1、2、3、4、5、6；
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R15和R16、R17和R18
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R20、R22、R23
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；优选彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R24、R25
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26是H、(C1-C6)-烷基、芳基；优选H、(C1-C6)-烷基；
x’是0、1、2、3、4、5、6；
Y  是  C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；优选C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H；
X  是S、O、C(R30)＝C(R30’)；优选S、C(R30)＝C(R30’)；特别优选C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
A 是价键或者具有1至8个成员的连接基团，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环丙基、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
优选价键或者具有1至6个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
特别优选价键或者具有1至5个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
非常特别优选价键或者具有1至5个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团，其中该连接基团不含有O-CO基团；
R31、R34、R34’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B 是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环、三环或螺环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；
优选H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
特别优选H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
非常特别优选H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
Q 是单环、二环、三环或螺环的饱和或部分不饱和的环结构，其具有一个氮原子和0-3个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该结构的环可以是螺连、稠合或桥连的，并且其中该环系可以被一个或多个下列取代基取代：F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q包含总计至少两个N原子；
Q优选经由基团Q的环氮原子与基团
Figure A200780005779D00291
连接；
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；优选H、(C1-C6)-烷基；特别优选H；
o、p彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2、3、4；
R47、R48
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代基、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R53、R54
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R53优选是：
H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54优选是：
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0至3个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R53、R54非常特别优选是：
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0至2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R58、R59
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
优选OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
本发明涉及式I化合物的外消旋物、对映体富集的混合物和纯对映体的形式，和它们的非对映体及其混合物。
式I化合物以与相似结构的化合物相比在水性介质中表现出提高的溶解度、同时具有高活性为特征。优选的本发明的化合物特别以hERG通道的低阻滞为特征。优选的本发明的化合物与现有技术的化合物相比还表现出提高的代谢稳定性。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’、R31、R32、R33、R34、R34’、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77和R78中的烷基、链烯基和炔基原子团可以是直链的、支链的和/或任选被取代基如(C1-C4)-烷氧基或卤素取代的。这也适用于烷基、链烯基和炔基是另一基团的一部分、例如烷氧基的一部分(例如(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基))的情况。适合的卤素是氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，特别优选氟。
烷基的实例有：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。其中包括这些原子团的正异构体和支链异构体，例如异丙基、异丁基、异戊基、仲丁基、叔丁基、新戊基、3，3-二甲基丁基等。除非另有描述，否则术语烷基还包括未取代的或者任选被一个或多个另外的原子团、例如被1、2、3或4个相同或不同的原子团如(C1-C4)-烷氧基或卤素取代的烷基。被卤素取代的烷基的实例有氟代烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、3-氟丙-1-基、2，2，1，1-四氟乙基。而且，另外的取代基有可能出现在烷基原子团的任意所需位置。除非另有定义，否则烷基原子团优选是未取代的。
环烷基在本申请的上下文中表示环烷基和环烷基烷基(继而被环烷基取代的烷基)，其中环烷基具有至少3个碳原子。环烷基原子团的实例有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。多环系统在适当时也是可能的，例如十氢萘基、降冰片烷基、莰烷基或金刚烷基。环烷基原子团可以是未取代的或者任选被一个或多个另外的如上文针对烷基原子团例举的原子团取代。除非另有定义，否则环烷基原子团优选是未取代的。
链烯基和炔基的实例有：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、2-丁炔基或3-丁炔基。
环烯基在本申请的上下文中表示环烯基原子团和环烯基烷基原子团(被环烯基取代的烷基)，它包含至少三个碳原子。环烯基的实例由是：环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
链烯基原子团和环烯基原子团可以在直链或支链中具有一至三条共轭或非共轭双键(也就是二烯基和三烯基原子团)，优选一条双键。这同样适用于炔基原子团中的叁键。链烯基和炔基原子团可以是未取代的或者任选被一个或多个另外的如上文针对烷基原子团例举的原子团取代。除非另有定义，否则链烯基和炔基原子团优选是未取代的。
芳基在本发明中表示从不包含环杂原子的单环或二环芳族化合物衍生的原子团。如果芳基是指不是单环的系统，则第二个环可以是饱和形式(全氢化形式)或部分不饱和形式(例如二氢化形式或四氢化形式)，只要各形式是已知的和稳定的。术语芳基在本发明中也包括例如其中两个环都是芳族的二环原子团和其中只有一个环是芳族的二环原子团。芳基的实例有：苯基、萘基、二氢茚基、1，2-二氢萘基、1，4-二氢萘基、茚基或1，2，3，4-四氢萘基。除非另有定义，芳基原子团优选是未取代的。芳基特别优选是苯基或萘基。
杂芳基原子团表示从包含环杂原子、优选N、O或S的单环或二环芳族化合物衍生的原子团。在其它方面，关于芳基原子团的规定也适用于杂芳基原子团。
“三环”表示具有3个环的结构，所述3个方面通过一条以上的价键连接在一起。这类系统的实例有：具有3个环的稠合系统和具有稠合环系的螺环系统。
多环基团(二环、三环或螺环结构)在本申请的上下文中表示从螺烷、稠合环系或桥连环系衍生的基团。螺烷以两个环为特征，这两个环只有一个共用碳原子，并且两个环的环平面彼此垂直。在稠合环系中，两个环连接在一起，该连接方式使得它们具有两个共用原子。这种连接类型包括“单边稠合”。桥连环系是在环的两个不相邻原子之间具有碳原子和/或杂原子桥的环系。
“化学上合理的原子团”在本发明的上下文中表示在室温和环境压力下稳定的原子团。在本发明的上下文中，式I化合物的基团A的定义中的“化学上合理的原子团”优选表示在基团的各成员之间没有杂原子-杂原子价键的基团。
“非芳族”环在本申请的上下文中优选表示饱和或部分不饱和的环。在这一点上，本申请的部分不饱和的环具有一条或者在适当时具有多条双键，但是所述部分不饱和的环不是芳族的。术语“非芳族”在本申请的上下文中也包括“非杂芳族”环。
式I化合物可以具有一个或多个不对称中心。式I化合物因此可以以它们的外消旋物、对映体富集的混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物的形式存在。本发明涵盖式I化合物的所有这些异构形式。这些异构形式可以借助已知方法获得，即使在有些情况下没有明确描述也是如此。
因为它们的水溶解度大于初始或基本化合物，药学上可接受的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐和有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸的盐。适合的药学上可接受的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)和氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有药学上不可接受的阴离子例如三氟乙酸根的盐同样属于本发明的范围，它们作为有用的中间体可用于制备或纯化药学上可接受的盐和/或用在非治疗性例如体外应用中。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”表示本发明的式I化合物的任意生理学上耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳动物例如人后能(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢产物。
生理学功能衍生物也包括本发明的化合物的前体药物，例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的那些。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以是有活性的或无活性的。
本发明的化合物也可以以各种多晶型形式存在，例如以无定形和结晶多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式都属于本发明的范围，是本发明的另一方面。
下文所有对“式I化合物”的称谓表示如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
如果原子团或取代基可以在式I化合物中出现一次以上，则它们可以彼此独立地都具有所规定的含义，并且可以是相同的或不同的。
化合物I中的符号优选彼此独立地具有下列含义：
R1、R1’、R1”、R1”’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、CO(C1-C6)-烷基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(C1-C6)-烷基；
特别优选H、F、甲基、O-甲基、CO-甲基；
其中优选至少两个、特别优选至少三个或全部原子团R1、R1’、R1”和R1”’是H。
R2 是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H。
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；其中
R27、R27’、R28、R28’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H。
X 是S、C(R30)＝C(R30’)；优选C(R30)＝C(R30’)；其中
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、
O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H。
A 是价键或者具有1至6个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
特别优选价键或者具有1至5个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
非常特别优选价键或者具有1至5个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团，其中该连接基团不包含O-CO基团；
特别是优选价键、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O；
特别是非常优选O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O；其中
R31、R34、R34’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基。
B 是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
特别优选H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
非常特别优选H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
在一个优选的实施方案中，B是：
B 是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环、三环或螺环的非芳族环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；
优选H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环或螺环的非芳族环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；
特别优选H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环的非芳族环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代；非常特别优选(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环的非芳族环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羟基、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代；
特别是优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、选自以下的单环：
Figure A200780005779D00401
其中该环系可以被F、CF3、CN、甲基、乙基、甲氧基、氧代基、羟基、SO2-甲基取代一次或两次；
特别是非常优选羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、选自以下的单环：
Figure A200780005779D00402
其中该环系可以被F、甲基、乙基、甲氧基、羟基取代一次或两次；
其中
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43具有上文提到的含义。
特别优选的实施方案是其中B-A具有如下含义的化合物：
Figure A200780005779D00411
或
Figure A200780005779D00412
其中该环可以被甲基或OH取代一次。
另一个特别优选的实施方案是其中B-A具有如下含义的化合物：
Figure A200780005779D00413
或
Figure A200780005779D00414
Q 是单环、二环、三环或螺环的饱和或部分不饱和的环结构，其具有一个氮原子和0-3个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该结构的环可以是螺连、稠合或桥连的，并且其中该环系可以被一个或多个下列取代基取代：F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q包含总计至少两个N原子；
Q优选经由基团Q的环氮原子与基团
Figure A200780005779D00415
连接；其中
R44是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；特别优选H；
o、p彼此独立地是0、1、2、3、4；
R47、R48
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代基、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，
该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还可以包含0至3个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R53、R54非常特别优选是：
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还可以包含0至2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R58、R59
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2、3、4；特别优选0、1、2；非常特别优选0、1；
R60是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环进一步具有取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
在一个优选的实施方案中，Q是：
单环、二环或螺环的饱和或部分不饱和的环结构，其具有一个氮原子和0-3个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该结构的环可以是螺连、稠合或桥连的，并且其中该环系可以被(C(R45)(R46))o-R47取代，其中Q包含总计至少两个N原子，并且Q经由基团Q的环氮原子与基团
Figure A200780005779D00441
连接，
其中
R45、R46
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；优选H；
o、p是0、1；优选0；
R47是N(R53)(R54)；
R53、R54是
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其可以包含0至2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R58、R59、R64、R67是
H、(C1-C6)-烷基、OH；
R60是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环进一步具有取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R74、R76、R77
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R76和R77
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子。
在一个特别优选的实施方案中，Q是：
Q 是如下通式的基团：
其中环D具有下列含义：
饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；饱和的6-11元氮杂二环或螺环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
Q优选是：
Figure A200780005779D00461
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q特别优选是：
Figure A200780005779D00471
其中这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q非常特别优选是：
Figure A200780005779D00472
其中除了R53以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q还非常特别优选是：
Figure A200780005779D00481
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q还非常特别优选是：
Figure A200780005779D00482
其中这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
特别是Q优选是：
Figure A200780005779D00491
其中这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
其中原子团R45、R53和R54和符号o具有上述含义。
在另一个优选的实施方案中，各含义为：
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基；
R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53 和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R45是H、(C1-C6)-烷基；
q、r是0、1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。
在另一个优选的实施方案中，各含义为：
R53、R54彼此独立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
或者
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
在另一个优选的实施方案中，各含义为：
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成6至10元的二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含义：
Y 是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；其中
R27、R27’、R28、R28’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基；优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H；且
X  是C(R30)＝C(R30’)；其中
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、
N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H；
式I化合物的其它原子团和基团具有上述含义。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含义：
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；优选
C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；且
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；优选H；
且
X  是S、O；优选S。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中Y和X具有下列含义：
Y 是C(R29)＝C(R29’)；
R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；优选H；
且
X 是S、O、C(R30)＝C(R30’)；优选S、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(CR24R25)x’-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明涉及式Ia化合物
其中Q是基团
Figure A200780005779D00522
且
基团中的环D具有下列含义：
饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-
N(R53)(R54))；饱和的6-11元氮杂二环或螺环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
Q优选是：
Figure A200780005779D00541
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、
OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q特别优选是：
Figure A200780005779D00551
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、
OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q特别优选是：
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、
OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
Q非常特别优选是：
其中除了R53以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基的取代基取代；上述基团Q优选没有进一步的取代基；
R45 是H、(C1-C6)-烷基；优选H；
o 是0、1、2、3、4、5、6；优选0、1、2；特别优选0、1；非常特别优选0；
R53、R54
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R53优选是：
H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54优选是：
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54优选与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还可以包含0至3个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、CON(R65)(R66)、羟基、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-烷基、N(R69)(R70)或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R53、R54非常特别优选是：
(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还可以包含0至2个另外的选自氧、氮和硫的杂原子，其中该杂环环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R64)、羟基、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基取代；
R58、R59
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、  O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
优选OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
式Ia化合物中的另外的原子团和基团具有上述含义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Q和X具有下列含义：
Q 是基团
Figure A200780005779D00591
其中基团
Figure A200780005779D00592
具有上述含义；且
X 是S或O；优选S。
本发明的另一个方面因而是式Ib化合物，
其中
X 是S或O；优选S；
Q 是
Figure A200780005779D00594
其中
Figure A200780005779D00595
具有上述含义；
式Ib化合物中的另外的原子团和基团具有上述含义。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中Y、X和Q具有下列含义：
Y 是C(R29)＝C(R29’)；其中
R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基；优选H、(C1-C6)-烷基，特别优选H；
X  是C(R30)＝C(R30’)；其中
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
优选H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
特别优选H、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基；
非常特别优选H、F、Cl、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基；
特别是非常特别优选H；且
Q 是基团其中基团
Figure A200780005779D00602
具有上述含义。
本发明的另一个方面因而是式Ic化合物，
Figure A200780005779D00603
其中式Ic化合物中的原子团和基团具有上述含义，其中Q是具有上述含义的式
Figure A200780005779D00604
的基团。
非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R29)＝C(R29')；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是
Figure A200780005779D00611
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物
Y 是C(R29)＝C(R29’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的6-11元氮杂螺环，其包含要素N(R53)；
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物
Y 是C(R29)＝C(R29’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的单环的5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R53、R54
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30’)；
Q 是
Figure A200780005779D00621
R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；
R58、R59
彼此独立地是H、OH；
q、r彼此独立地是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其包含0至3个另外的选自O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基，例如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30’)；
Q 是饱和的6-11元螺环，其包含要素N(R53)；
R53是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；
R58、R59
彼此独立地是H、OH；
q 是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其包含0至3个另外的选自O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30’)；
Q 是饱和的单环的5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45是H；
o 是0、1、2；
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；
R54 是(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；
R58、R59彼此独立地是H、OH；
q 是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其不包含杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45是H；
o 是0、1、2；
R53是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；
R54是(C(R58)(R59))q＊-R60'；
q＊  是0；
R60’是SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其不包含杂原子，并且该3-12元环被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45是H；
o 是0、1、2；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成5至6元单环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
o 是0、1、2；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4或7元单环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
另一个非常特别优选的本发明的实施方案是其中各含义如下的化合物：
Y 是C(R27)(R27')C(R28)(R28’)；
X 是C(R30)＝C(R30')；
Q 是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成6至10元的二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
本发明通式I的化合物可以类似于本领域技术人员已知的方法加以制备。制备本发明通式I的化合物的合适方法如例如下文所述(特别是参见方法A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V、W、X、Y、Z、AA、AB、AC、AD、AE、AF、AH、AI、AJ、AK、AL和流程图1至5)。
制备本发明通式I的化合物的新的反应顺序包括下列步骤：
i)将在邻位烷基化、优选甲基化的芳族羧酸二金属化，生成二价阴离子，用醛或者释放醛的试剂如低聚甲醛捕捉所生成的二价阴离子，生成相应的取代的芳族羧酸，其在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基，在适宜的情况下，通过消除水由在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基的取代的芳族羧酸制备相应的二环内酯；
ii)随后使在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基的取代的芳族羧酸或者在适宜的情况下相应的二环内酯与卤化剂反应，生成相应的卤代烷基-取代的芳酰基卤化物；
iii)随后使卤代烷基-取代的芳酰基卤化物与芳族伯胺反应，随后通过加入碱将所得的反应产物环化，得到吡啶酮-稠合的芳族化合物；和
iv)在适宜的情况下使吡啶酮-稠合的芳族化合物进一步反应；
生成式I化合物。
根据通式I的化合物的取代方式，在步骤iii)中的反应之后直接得到所需化合物，或者在适宜的情况下需要进一步反应(步骤iv))，目的是得到所需的通式I化合物。用于进行上述方法的各步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。
所述步骤的优选实施方案以及在这些步骤中所采用的起始物质的制备是本领域技术人员已知的，如下文和例如所述流程图和方法以及实施例中所述。
本发明进一步涉及式I化合物和它们的药物组合物作为MCH受体配体的用途。本发明的MCH受体配体特别适合作为MCH1R活性的调控剂。
MCH在调节能量平衡中的作用现在已有详尽的文献记载(Qu，D.等人Nature 1996，380，243-7；Shimada，M.等人Nature 1998，396，670-4；Chen，Y等人Endocrinology 2002，143，2469-77；Endocrinology 2003，144，4831-40；Review：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511；Shi，Y.，Peptides 2004，25，1605-11)。
还表明MCH拮抗剂能对中枢相关障碍例如焦虑状态、抑郁具有有益的影响(Borowsky，B.等人Nature Medicine 2002，8，825-30；Review：G.Hervieu，Expert Opin.Ther.Targets 2003，7，495-511；Chaki，S.等人，DrugDev.Res.2005，65，278-290；Dyck，B.，Drug Dev.Res.2005，65，291-300)。
这类化合物特别适合用于治疗和/或预防
1.肥胖
2.糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括预防与其相关的后遗症。
就此而言，具体的方面有
-高血糖，
-胰岛素抵抗的改善，
-葡萄糖耐量的改善，
-胰腺β细胞的保护，
-大血管和微血管障碍的预防
3.血脂异常和其后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管障碍等，尤其是以下列因素中的一种或多种为特征的那些(但不局限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度、高餐后血浆甘油三酯浓度，
-低HDL胆固醇浓度
4.各种其它可能与代谢综合征相关的病症，如：
-血栓形成、易凝和促血栓形成阶段(动脉和静脉)，
-高血压，
-心力衰竭，例如(但不局限于)心肌梗死、高血压性心脏病或心肌病后心力衰竭
5.精神病学适应症，如
-抑郁，
-焦虑状态，
-昼夜节律紊乱，
-情感障碍，
-精神分裂症，
-成瘾性障碍。
制剂
式I化合物达到所需生物学作用所必需的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床情况。日剂量一般为0.001mg至100mg(通常0.01mg至50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.001mg至1.0mg/kg，其可适宜地以10ng-100ng/kg/分钟输注施用。用于这些目的的适合的输液可含有例如每毫升0.1ng至10mg、通常1ng至10mg。单剂量可含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿可含有例如1mg至100mg，可口服施用的单剂量制剂如片剂或胶囊剂可含有例如0.05-1000mg，通常0.5-600mg。就上述病症的治疗而言，式I化合物可以以化合物本身的形式被使用，但是它们优选地是含有可接受的载体的药物组合物的形式。当然载体必须是可接受的，含义是其与组合物中的其它成分相容并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体，优选与化合物一起配制成单剂量，例如片剂，其可含有0.05％-95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法之一制备，这些方法基本上由混合各成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂组成。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，但是最适合的施用方式在每种个体情况下取决于所要治疗的病症的性质与严重性和在每种情况中使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也被本发明的范围所涵盖。优选耐酸-和耐胃液-制剂。适合的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的合适的药物制剂可以是独立单元例如胶囊剂、扁囊剂、吮吸片(suckable tablet)或片剂的形式，其各自含有确定量的至少一种式I化合物；粉末或颗粒的形式；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者水包油型或油包水型乳剂的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以用任何适合的制药方法来制备，所述方法包括其中使活性成分与载体(其可以包含一种或多种另外的成分)相接触的步骤。组合物一般是通过将活性成分与液体和/或研细的固体载体进行均匀和均质混合、之后如果必要将该产品成型来制备的。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒(在适宜的情况下还包含一种或多种另外的成分)压制或模制来制备。压制片可以通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式的化合物(在适宜的情况下其混合有粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂)在合适的机器中进行压片来制备。模制片可以通过将粉末形式的并且用惰性液体稀释剂润湿的化合物在合适的机器中进行模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有至少一种式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的吮吸片以及包含在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂(pastille)。
适于胃肠外施用的药物组合物优选包括至少一种式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可通过皮下、肌内或皮内注射进行施用。这些制剂可优选通过将化合物与水混合并使所得溶液无菌和与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1-5重量％的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选是单剂量栓剂的形式。它们可通过将至少一种式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并且将所得混合物成形来制备。
适于局部用于皮肤的药物组合物优选是软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和这些物质中两种或两种以上的组合。活性成分一般以组合物重量的0.1-15％、例如0.5-2％的浓度存在。
也可以透皮施用。适于透皮使用的药物组合物可以是适于与患者表皮长期紧密接触的单贴剂的形式。该类贴剂适宜地含有溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的在酌情缓冲的水性溶液中的活性成分。合适的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。活性成分特别是可以通过电转运或离子电渗疗法被释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：368(1986)中所述。
式I化合物的特点在于对脂类代谢的有益作用，它们特别适合在哺乳动物中用于减轻体重和用于在体重减轻后维持减轻的体重，和作为减食欲剂(anorectic agent)。所述化合物的特点在于可作为选择性MCH1R拮抗剂，它们毒性低、对代谢酶的影响小并且它们鲜有副作用。具体而言，本发明优选的化合物以hERG通道的低阻滞为特征。另外，优选的式I化合物可显著溶于水性系统，因而特别适合用于药物开发。此外，在从良好耐受的载体中口服施用后在体内试验模型中实现了药理作用。
所述化合物可以单独或者与其它减轻体重或减食欲活性成分组合使用。这类另外的减食欲活性成分如例如Rote Liste，第1章体重减轻剂/食欲抑制剂项下所述，也可以包括增加生物体能量周转、从而导致体重减轻的化合物或者以增加热量摄取不引起脂肪积存扩大和正常热量摄取引起生物体脂肪积存减少的方式影响生物体全身代谢的化合物。所述化合物适合用于预防、特别是治疗超重或肥胖。所述化合物还适合用于预防、特别是治疗II型糖尿病、动脉硬化和用于使脂类代谢正常化以及用于治疗高血压。
与其它药物的组合
本发明的化合物可单独施用或者与一种或多种另外的药理学活性物质组合施用，它们例如对代谢紊乱或经常与之有关的障碍具有有益作用。这类药物的实例有
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药物，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成活性成分，
8.治疗高血压的活性成分，
9.治疗心力衰竭的活性成分，和
10.治疗和/或预防由糖尿病导致的或者与糖尿病有关的并发症的活性成分，
11.治疗神经变性疾病的活性成分，
12.治疗中枢神经系统疾病的活性成分，
13.治疗药物-、尼古丁-和酒精-成瘾的活性成分
14.镇痛药
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于实现活性的协同性提高。活性成分组合的施用可以通过将活性成分分别施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来进行。
下面列出了适合用于组合产品的活性成分的实例：
在Rote Liste 2006，第12章中提到的所有抗糖尿病药；在Rote Liste2006，第1章中提到的所有体重减轻剂/食欲抑制剂；在Rote Liste 2006，第58章中提到的所有降脂剂。下文提及的大多数活性成分都公开在USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中。
抗糖尿病药包括：胰岛素和胰岛素衍生物，例如
Figure A200780005779D00711
(参见www.lantus.com)或
Figure A200780005779D00712
或WO 2005005477(诺和诺德公司(NovoNordisk))中所述的那些；速效胰岛素(参见US 6，221,633)；可吸入胰岛素，例如
Figure A200780005779D00713
或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯生物技术公司(Generex Biotechnology))；GLP-1衍生物，例如exenatide、liraglutide或在诺和诺德公司A/S的WO 98/08871或WO2005027978中、在泽兰公司(Zealand)的WO 01/04156中或在博福-益普生制药有限公司(Beaufour-Ipsen)的WO 00/34331中公开的那些、醋酸普兰林肽(Symlin；阿米林制药公司(Amylin Pharmaceuticals))；以及口服有效的降血糖活性成分。
活性成分优选包括
磺酰脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类(meglitinides)，
噁二唑烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
葡糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶活化剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调控剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如在诺和诺德公司A/S的WO 97/26265和WO99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素增敏剂，
参与刺激葡糖异生(gluconeogenesis)和/或糖原分解的肝酶的抑制剂，萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖再吸收的调控剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调控剂，
改变脂类代谢的化合物，如抗高脂血(antihyperlipidemic)活性成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加热产生的化合物，
PPAR和RXR调控剂，和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/菜油甾醇抗坏血酰磷酸酯；福布斯医药技术公司(Forbes Medi-Tech)，WO2005042692)、MD-0727(麦克百公司(Microbia Inc.)，WO2005021497)组合施用或者与WO2002066464(寿制药株式会社(KotobukiPharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck ＆ Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康公司(AstraZeneca AB))中所述的化合物组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂例如莫格他唑(muraglitazar)、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030或者WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或J.P.Berger等人，TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与PPARδ激动剂例如GW-501516或者WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与metaglidasen或与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757或者WO2005085226中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与CETP抑制剂例如torcetrapib或JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(例如参见US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)例如HMR 1741或者DE 10 2005033099.1和DE 102005033100.9中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与聚合型胆汁酸吸附剂例如消胆胺或考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US 6,342,512)例如HMR1171、HMR1586或者WO2005097738中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与
Figure A200780005779D00741
(ω-3脂肪酸；高度浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙基酯)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与维生素例如维生素B6或维生素B12组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与脂蛋白脂酶调控剂例如ibrolipim(NO-1886)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494或者WO2005077907中所述的那些组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如gemcabene(CI-1027)组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与HM74A受体激动剂例如烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中，至少一种式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他或西替利司他(cetilistat)(ATL-962)组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中，至少一种式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈或那格列奈组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与噻唑烷二酮类例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或者在Dr.Reddy's ResearchFoundation的WO 97/41097中公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺酰脲类和二甲双胍组合施用、与磺酰脲类和阿卡波糖组合施用、与瑞格列奈和二甲双胍组合施用、与胰岛素和磺酰脲类组合施用、与胰岛素和二甲双胍组合施用、与胰岛素和曲格列酮组合施用、与胰岛素和洛伐他汀组合施用等。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与影响肝葡萄糖产生的物质例如PSN-357或FR-258900或者WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂例如A-770077、NNC-25-2504或者WO2004100875或WO2005065680中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与葡糖激酶活化剂组合施用，所述葡糖激酶活化剂例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如在WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的那些。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与葡糖异生抑制剂例如FR-225654组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂例如CS-917组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调控剂例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂例如WO2004101528中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂组合施用，所述二肽基肽酶IV抑制剂例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或者WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE10 2005 012873.4中所述的那些。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂组合施用，所述11-3-羟基类固醇脱氢酶1抑制剂例如  BVT-2733  或者例如  WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂例如WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE 10 2004060542.4中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)的调控剂例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010、AVE 2268和SAR 7226或者例如WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630中或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与GPR40调控剂组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与激素-敏感性脂酶(HSL)抑制剂例如WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂例如WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂例如WO2004074288中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂组合施用，所述糖原合成酶激酶3β抑制剂例如US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述的那些。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与蛋白激酶C β(PKC β)抑制剂例如ruboxistaurin组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与内皮素A受体拮抗剂例如avosentan(SPP-301)组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)例如WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与糖皮质激素受体调控剂例如WO2005090336中所述的那些组合施用。
在另一个实施方案中，至少一种式I化合物与下列物质组合施用：CART调控剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice)”Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基]酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似化合物，例如CJC-1682(经由Cys34与人血清白蛋白轭合的PYY3-36)、CJC-1643(在体内与血清白蛋白轭合的PYY3-36衍生物)或者WO2005080424中所述的那些；
大麻素受体1拮抗剂(例如利莫那班、SR147778或者例如EP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些)；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))或者LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或者WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076或WO2004072077中所述的那些；
食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或者例如WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458中所述的那些)；
组胺H3受体激动剂(例如ABT-834、ABT-239、3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208)或者WO200064884、WO2005082893、FR2870846、WO2005037810、Celanire，S.等人，Drug Discovery Today 2005，10，1613-1627中所述的那些)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))；
MSH(促黑激素)激动剂；
MCH(黑色素浓集激素)受体拮抗剂(例如NGD-4715、AMG-076、NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者诸如WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780中所述的化合物)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)或SSR-125180)；
血清素再摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)；
混合型血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或者WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中所述的那些)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))；
生长激素促分泌物受体拮抗剂(ghrelin拮抗剂)，例如A-778193或者WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)；
解偶联蛋白2或3调控剂；
瘦素激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.用作治疗肥胖的潜在手段的瘦素激动剂(Leptin agonists as a potential approach to the treatment ofobesity).Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)；
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569中所述的那些)；
二酰基甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述的那些；
脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75或者WO2004005277中所述的那些；
肽胃泌酸调节素(oxyntomodulin)；
油酰-雌酮；
或者甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或者WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中所述的那些。
在一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用展望(Perspectives in the therapeutic use of leptin)”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，另外的活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与膨胀剂(bulking agent)、优选不溶性膨胀剂(参见例如
Figure A200780005779D00831
(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品(Carob pulp preparation for treatment ofhypercholesterolemia)，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)组合施用。Caromax是一种由位于Industiepark Hoechst，65926 Frankfurt/Main的诺维营养剂和食品添加剂有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties ＆ Food Ingredients GmbH)提供的含角豆胶的产品)。可以在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和
Figure A200780005779D00832
来实现与
Figure A200780005779D00833
的组合。就此而言，
Figure A200780005779D0083180905QIETU
也可以以食物产品的形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒(muesli bar)的形式施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂例如WO2004094429中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与CB2(大麻素受体2)激动剂例如US2005/143448中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与H1(组胺受体1)激动剂例如WO2005101979中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与丁氨苯丙酮(Bupropion)例如WO2006017504中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与阿片类(Opiat)受体拮抗剂例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与中性内肽酶抑制剂例如WO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022或WO2002047670中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与NPY(神经肽Y)调控剂例如WO2002047670中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与钠/氢交换蛋白抑制剂例如WO2003092694中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与糖皮质素受体调控剂例如WO2005090336中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与烟碱受体激动剂例如WO2004094429中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与NRI(去甲肾上腺素再摄取抑制剂)例如WO2002053140中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与MOA(E-β-甲氧基丙烯酸酯)例如segeline或者例如WO2002053140中所述的那些组合施用。
在一个实施方案中，至少一种式I化合物与抗血栓形成活性成分例如氯吡格雷组合施用。
Figure A200780005779D00841
Figure A200780005779D00851
Figure A200780005779D00852
                              CS-011
                              利格列酮
Figure A200780005779D00853
Figure A200780005779D00861
Figure A200780005779D00871
Figure A200780005779D00881
Figure A200780005779D00891
在一个实施方案中，式I化合物与对冠脉循环和血管系统具有作用的药物例如ACE抑制剂(例如雷米普利)、作用于血管紧张素-肾素系统的药物、钙拮抗剂、β阻滞剂等组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎作用的药物组合施用。
在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物组合施用。
不言而喻，本发明的化合物与一种或多种上述化合物以及任选一种或多种其它药理学活性物质的每种适合的组合均被包括在本发明的范围内。
试验模型
利用各种试验模型可以测试本发明的化合物作为活性药物成分的适合性。下文以举例方式描述了这类试验模型。
在体外对MCH受体的影响；MCH1R拮抗剂的功能IC50值的测定
类似于Audinot等人(J.Biol.Chem.276，13554-13562，2001)的描述进行人MCH受体的cDNA的克隆、表达人MCH受体的重组HEK293细胞系的制备和重组细胞系的功能测定。但是与该参考文献的差异是使用来自EDGE生物系统公司(EDGE Biosystems)(USA)的质粒pEAK8来构建表达载体。用于转染的宿主是名为“PEAK稳定细胞”的转化HEK细胞系(同样来自EDGE生物系统公司)。利用仪器生产商的方案借助来自分子装置公司(Molecular Devices)(USA)的FLIPR仪器在本发明的配体的存在下在加入激动剂(MCH)后进行细胞钙流量的功能测量。本发明的化合物显著抑制(＞30％)由激动剂诱发的信号，其浓度为100μM，优选10μM，特别优选1μM，非常特别优选100nM，非常非常特别优选10nM。
除了功能活性以外，还可按照Audinot等人(Br.J.Pharmacol.2001，133，371-378)测定对MCH1R的亲和性。本发明优选的化合物的IC50小于1μM，特别优选小于100nM，非常特别优选小于10nM，非常非常特别优选小于1nM。
雌性NMRI小鼠的乳摄入
测试对雌性NMRI小鼠的减食欲作用。撤除饲料24小时后，腹膜内或者优选通过管饲口服施用供试物质。将动物单独笼养，使其自由饮水，在施用产物后30分钟提供炼乳。每半小时测定炼乳消耗量，测定7小时，观察动物的总体状况。与介质处理的对照动物比较所测得的乳消耗量。
介质本身对食物摄入没有影响。用于施用的优选的耐受介质是例如羟乙基纤维素(0.5％，在水中)或Solutol HS15(5％，在羟乙基纤维素(0.5％，在水中)中)。
雌性Wistar大鼠的食物和水摄入
作为测试对NMRI小鼠的减食欲作用的替代选择，也可以类似地使用体重约220-250g的雌性Wistar大鼠。在研究开始之前，使动物适应实验环境。在一个实施方案中，使动物自由接近饲料和水，直至实验开始。在另一个实施方案中，在施用前24小时撤除动物饲料。对于供试物质的研究而言，将动物单独笼养，使其自由接近饲料和水。利用计算机辅助系统(TSE Drinking ＆ Feeding Monitor)历经22小时每30分钟连续测量饲料摄入量和水摄入量。与介质处理的对照动物比较测得的饲料和水消耗量。
饮食诱发的肥胖小鼠和标准饲喂小鼠的体重增加
对于这些研究而言，使5周龄(断奶期)的雄性C57BL6J小鼠适应标准供养饮食或者高脂并因此高能量的饮食。12周后，正常饲喂的苗条小鼠通常已经达到约25g的体重，脂肪饲喂的小鼠已经达到约35g的体重。单独笼养动物，逐一测定饲料摄入量和水摄入量。在实验期间使其自由接近饲料和水。口服使用在介质中的供试物质，并且总是与平行包括的介质对照比较测试。介质本身对饲料摄入没有影响，介质通常为羟乙基纤维素(0.5％，在水中)或Solutol HS15(5％，在羟乙基纤维素(0.5％，在水中)中)。每组饮食诱发的肥胖小鼠都保留一组相应的苗条小鼠。
通过分别重新称量所供应的饲料和水，在第一周的每一天、然后每周一次测定饲料消耗量和水消耗量。每天测量体重。
在处置之前和结束时采集血样，以便测定提供关于中间代谢变化的信息的血清参数。另外，还可借助阻抗测量(TOBEC法)来测定活体动物的体脂含量。
微核试验(体外)
微核试验(体外)的目标是在有或没有S9肝组织匀浆的代谢活化作用下检查供试化合物是否具有在各种细胞系或原代培养物中引发微核(小的膜-结合DNA片段)形成的潜力。通过着丝点的免疫化学标记或者通过用FISH对DNA片段染色(荧光原位杂化)方法该试验系统使得可区分供试化合物的诱裂与非整倍诱变(aneugenic)潜力。
简要描述：在96孔微量滴定板中将细胞用供试化合物处理。处理时间通常在有代谢活化作用时为3小时或者在没有代谢活化作用时为24小时。处理结束后24小时，将细胞分离、固定并染色。根据以生长百分比表示的相对细胞生长或者考虑与阴性对照相比的种群倍增的倍增时间评估供试化合物的细胞毒性。最高供试浓度应当显示存活细胞少于30％，或者应当是观察到供试化合物沉淀的浓度。每种供试浓度应当进行一式两份的测定。该实验的精确详细说明参见Kirsch-Volders等人(Mutation Res.2003，540，153-163)。
评价：结构上或数量上的染色体损害被报道为在三种可分析的供试浓度下在全部1000个细胞中具有微核的细胞数量的增加。在下列情况下试验结果被视为阳性：
a)具有微核的细胞数量的增加与阴性对照(溶剂或未处理的)相比是显著的，或者
b)微核的数量与阴性对照相比浓度依赖性地增加至生物学上相关的程度。
阳性对照必须与阴性对照相比显示明显的统计学上显著的作用。
本发明优选的化合物在微核试验中是阴性的。
AMES II试验
AMES II试验的目标是检查供试化合物是否具有诱变潜力。
简要描述：在有或没有S9肝组织匀浆的代谢活化作用下，在384孔微量滴定板中，将混和细菌菌株(混和菌株，6种不同的鼠伤寒沙门氏杆菌(Salmonella typhimurium)菌株，各自在组氨酸操纵子中具有错义点突变)和用于检测移码突变的鼠伤寒沙门氏杆菌菌株TA98用各种浓度的供试物质处理(精确的实验描述参见文献：P.Gee，D.M.Maron，B.N.Ames；Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1994，91，11606和Flückiger-Isler等人；Mutation Res.2004，558，181和其引用的文献)。
诱变性供试化合物导致回复突变，从而恢复内源性组氨酸生物合成的功能性。突变的细菌因而能够分裂和扩充成细菌集落。
评价：如果由于细菌的突变导致了细菌生长增加，那么在生长培养基中酶被消化。结果，培养基的pH下降，所加入的指示剂(溴甲酚紫)的颜色从淡紫色变为黄色。如果其中在一浓度下观察到颜色变化的孔的数量与对照相比显著增加，则试验结果被视为阳性。
本发明优选的化合物在AMES II试验中是阴性的。
细胞毒性试验
a)LDH释放
LDH(乳酸脱氢酶)释放试验的目标是检查化合物是否损害细胞壁的完整性，从而可以导致细胞死亡。
简要描述：用比色法测量由细胞损害引起的从细胞溶胶进入细胞上清液的LDH活性。将细胞用供试化合物处理。按照生产商的信息，取出50微升培养物上清液，与反应溶液混合(LDH药盒，罗氏公司(Roche)，Mannheim)。LDH催化乳酸根向丙酮酸根转化。在此期间，NAD+被还原为NADH/H+。在所加入的黄递酶以及加入的黄色四唑鎓盐的影响下，后者继而还原为红色的甲
评价：通过测量在492nm下的吸光度对甲
Figure A200780005779D00932
进行定量(例如用TECAN SPECTRAFluor Plus)。
本发明优选的化合物在低于10μM的浓度下显示没有显著的LDH活性增加。特别优选的化合物在低于50μM的浓度下显示没有增加。更进一步优选的化合物在低于250μM的浓度下显示没有增加。
b)细胞内ATP含量
该试验的目标是测定总的细胞内ATP含量，其是能量水平、因而是细胞活力的量度。
简要描述：在微量滴定板的孔中，将100μL细胞培养基与100μLCellTiter-Glo试剂混合(按照生产商的说明：Promega Technical BulletinNo.228，CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assay)。将培养物在室温下振荡2分钟，然后温育10分钟，直至发光信号已稳定。
评价：记录发光，对一秒求积分(例如用TECAN SPECTRAFluorPlus)。
本发明优选的化合物在低于10μM的浓度下显示没有显著的ATP水平减少。特别优选的化合物在低于50μM的浓度下显示没有减少。更进一步优选的化合物在低于250μM的浓度下显示没有减少。
c)中性红摄取
该试验的目标是测量活体细胞的溶酶体/内体和空泡对中性红(NR)的摄取，其是细胞数量和活力的定量量度。
简要描述：将细胞用150μL预加热的磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤，与100μL NR培养基一起于37℃在含有7.5％二氧化碳的湿化气氛中温育3小时。温育后，除去NR培养基，将细胞用150μL PBS洗涤。除去PBS，然后加入正好150μL乙醇/冰醋酸溶液。振荡10分钟后，从细胞中提取染料，得到均匀的染料溶液。精确的试验描述参见文献(E.Borenfreund，J.A.Puerner，Toxicol.Lett.1985，24(2-3)，119-124)。
评价：使用微量滴定板读数器在540nm下测定染料溶液的吸收，为乙醇/冰醋酸溶液的吸收之差。
HERG通道阻滞
该试验的目标是测定供试化合物阻滞心hERG通道的浓度范围。hERG通道负责人心脏的Ikr电流，它的阻滞与潜在致命的心律失常有关。
未来表达编码hERG通道的cDNA，将其克隆到pCDNA3载体(英杰公司(Invitrogen))中。使用脂转染胺(lipofectamine)(GIBCO/BRL，GrandIsland，NY)将中国仓鼠卵母细胞(CHO，美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection)，Rockville，MD)用hERG cDNA转染，使用G418(GIBCO/BRL，Grand Island，NY；500μg/mL)对其进行选择。在95％空气/5％二氧化碳的气氛中，在HAM F-12培养基上培养稳定表达hERG通道的CHO细胞，所述HAM F-12培养基补充有10％天然牛血清、1X青霉素/链霉素和500μg/mL G418。
在实验前18-24小时，将选择用于膜片钳实验的细胞接种在塑料载体上。利用Axopatch 200B放大器(艾森仪器公司(Axon Instruments)，FosterCity，CA)借助全细胞型膜片钳技术的变型在室温下记录hERG通道电流。从TW150F玻璃毛细管(世界精密仪器公司(World PrecisionInstruments)，Sarasota，FL)制备电极(3-6兆欧电阻)，填充入吸移管溶液(120mM天冬氨酸钾，20mM KCl，4mM Na2ATP，5mM HEPES，1mMMgCl2；用KOH调节至pH 7.2)。用正电压脉冲(20mV)、然后用负脉冲(-40mV)诱导hERG通道电流，记录下来供后面的分析。一旦用对照溶液(130mM NaCl，5mM KCl，2.8mM NaOAc，1mM MgCl2，10mM HEPES；10mM葡萄糖，1mM CaCl2；用NaOH调节至pH7.4)冲洗过的细胞的hERG通道电流稳定下来，就向细胞灌注溶解在上述对照溶液中的供试化合物(稀释供试化合物的10或100mM DMSO溶液，以便DMSO含量不超过0.1％)。连续跟踪电流，直至不发生进一步的变化。用递增浓度的供试化合物重复相同的操作。测量每种浓度和每个细胞的最大hERG电流幅度，单位为皮安(pA)。在同一细胞中比较每种浓度的供试化合物以pA为单位的最大幅度与纯对照溶液的最大幅度，计算为对照值的％。
评价：在表达hERG通道的3-5个CHO细胞中测试各种浓度的供试化合物。利用非线性最小方差回归得到IC50(GraphPAD Software，SanDiego，CA)。
一般选择性
为了使不希望的副作用的危险最小，需要保持活性药物成分对生物学上重要的功能单元(例如受体、离子通道和酶；关于列表，参见例如Whitebread，S.等人；Drug Discovery Today 2005，10，1421-33和Rolland，C.等人；J.Med.Chem.2005，48，6563-6574)的非选择性作用尽可能地小。可以用各种专门化装置(例如Cerep、Panlabs)在大量体外试验系统中进行一般选择性试验。
本发明的式I化合物作为选择性MCH1R拮抗剂相对于其它蛋白质的亲和性表现出至少30、优选100、更优选300、进而更优选1000倍的选择性系数。这类蛋白质的实例有血清素受体亚型(例如5-HT2a受体)、毒蕈碱受体亚型(例如M1受体)、肾上腺素能受体亚型(例如ARα1a)、钠和钙通道(例如L-型钙通道)。
在水性系统中的溶解度
物质在水性溶剂系统中的适当溶解度是(可再现的)药理作用的重要先决条件。可以借助各种方法测定在水性系统中的溶解度。下面给出了溶液沉淀法(“动态溶解度”)和研究固体样品溶解至平衡的方法(“热力学溶解度”)的合适实例。
a)动态溶解度
在96孔微量滴定板中，将供试化合物的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)吸移至200μL水性供试溶液(例如磷酸盐缓冲盐水，10x，1M，西格玛公司(Sigma)，调至10mM，pH 7.4)中，利用浊度计(例如Nephelostar Galaxy，BMG Labtech)在所得6.25μM的供试化合物理论浓度下测量浊度。然后通过加入另外的DMSO溶液(2.5mM；0.5μL)将供试化合物在水性供试溶液中的浓度升高至12.5μM的理论值，重复浊度测量。进一步加入DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；然后9 x 1μL，10mM，导致理论浓度为25μM，50μM，100μM，150μM，200μM，250μM，300μM，350μM，400μM，450μM和500μM)，在其间进行浊度测量，从而完成测量过程。
评价：将来自浊度计的浊度值对供试化合物在水性供试溶液中的理论浓度作图。一旦在理论浓度下检测到显著的浊度(例如超出水性供试溶液的对照值的5倍)，低于该值的浓度水平被规定为供试化合物在供试溶液中的溶解限度。因而，最大可能测量范围以＜6.25μM、6.25-500μM和＞500μM的数值出现。
本发明优选的化合物在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中显示出至少12.5μM、更优选至少50μM、进而更优选至少250μM的动态溶解度。
b)热力学溶解度
与校准线中，从供试化合物在DMSO中的系列稀释液(500μM，100μM，50μM，10μM和1μM)的HPLC UV测量得到的积分UV吸收显示与浓度线性相关。将供试化合物(500μg)与水性供试溶液(250μL)一起在封闭的容器(容量1.5mL)中振荡16小时(微量离心管摇床(Eppendorfthermoshaker)，1400rpm，25℃，遮盖避光)。然后使样品在最大转速下离心，最后过滤上清液。借助HPLC UV测量直接分析经过过滤的上清液样品(见上)。在稀释(1体积份上清液，39体积份供试溶液)后分析进一步的样品。
评价：在所构建的校准线的基础上从所得的上清液样品的积分UV吸收计算未稀释上清液中的供试化合物浓度，规定为供试化合物在各水性供试溶液中的溶解度。
水性供试溶液的实例是去离子水或者具有各种pH值的水性磷酸盐缓冲液(例如pH 1.2；pH 4.0；pH 6.8；pH 7.4；pH 9.0)，它们可以通过用标准方法稀释和用磷酸或氢氧化钠溶液调节而从商购溶液(磷酸盐缓冲盐水，10x，西格玛公司)制备。
本发明优选的化合物在磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中显示出至少12.5μM、更优选至少50μM、进而更优选至少250μM的溶解度。
渗透性
在CACO-2/TC7细胞中进行渗透性试验，该细胞已在BectonDickinson滤器(24孔，未涂层)上培养21天(具有高葡萄糖含量的DMEM/Glutamax I/Gibco，HEPES 25mM，1％ NEAA，10％ FBS，40μg/mL庆大霉素；37℃周围温度；95％湿度和10％CO2含量)。在20μM供试化合物浓度(1％DMSO的HBSS溶液)下用pH梯度(顶端：pH 6.5和0.5％BSA；底侧：pH 7.4和5％BSA)测试渗透性。借助LCMS/MS进行分析。试验系统和实验操作参考的进一步描述参见Balimane，P.V.；DrugDiscovery Today 2005，10(5)，335-343。
CYP酶的抑制
根据生产商的推荐(参见网址http://www.bdbiosciences.com)用重组酶(从贝克-迪克森公司(Becton Dickinson)获得)和荧光底物(BD/Gentest)测定CYP酶的抑制。试验系统和实验操作参考的进一步描述参见Zlokarnik，G.；Drug Discovery Today 2005，10(21)，1443-1450。
代谢稳定性
通过于37℃温育供试化合物(5μM)与微粒体肝级分(含0.1％w/v BSA的1mg/mL蛋白质；1mM NADPH，0.5％DMSO)来测定代谢稳定性。借助LCMS/MS在温育0和20分钟时进行分析。试验系统和实验操作参考的进一步描述参见Plant，N.；Drug Discovery Today 2004，9(7)，328-336和Lau，Y.Y.等人；Pharmaceutical Res.2002，19(11)，1606-1610。
实施例
下文给出的制备的实例和方法仅用于解释本发明的目的，但不限制本发明。在下列流程图中符号R代表变量B-A，R’代表变量R1、R1’、R1”、R1”’和Q。
本发明的式I化合物可以利用原则上已知的反应加以制备。因而，异喹诺酮例如可按照Alvarez，M.等人，Science of Synthesis 2005，15，839-906所述的方法制备。制备异喹诺酮的新反应顺序(流程图1)包括：首先使取代的苯甲酸衍生物进行邻-金属化，再用例如甲基碘捕捉所生成的二价阴离子(方法C2)。由此获得的2-甲基-苯甲酸可以再被金属化两次，这次用例如低聚甲醛捕捉二价阴离子(方法C1)。2-(2-羟基乙基)-苯甲酸或者通过酸-催化的分子内脱水由它们得到的二环内酯与亚硫酰氯的反应生成2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯，为主要中间体(方法B)。它们通过与(芳族)伯胺反应、然后向反应混合物中加入强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)而环化为所需的异喹诺酮(方法A)。
流程图1
Figure A200780005779D00981
作为替代选择，可通过流程图1a中所示的途径从2-(2-羟基乙基)-苯甲酸得到异喹诺酮。将2-(2-羟基乙基)-苯甲酸用酸处理，生成相应的异苯并二氢吡喃酮，它们可以用例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)处理，以实现苄型溴化，然后可以通过用例如三乙胺处理而反应生成相应的异苯并吡喃酮。异苯并二氢吡喃酮与芳族胺的三甲基铝-催化的开环得到2-(2-羟基乙基)苯甲酰苯胺(方法AG)，一方面通过转移醇官能至离去基团(例如甲磺酸酯)再用碱处理可以将其转化为二氢异喹诺酮。此外，可以首先用氧化剂如戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂氧化2-(2-羟基乙基)苯甲酰苯胺，然后通过用酸处理反应生成异喹诺酮(方法AF)。在用酸处理后借助三甲基铝也可以将异苯并吡喃酮直接转化为异喹诺酮(方法AJ)。此外，可以通过氢化将异喹啉酮转化为二氢异喹啉酮。
流程图1a
Figure A200780005779D00991
在异喹诺酮合成的另一种变体(流程图1b)中，可以使2-甲基-苯甲酸与芳族胺按照酰胺连接的许多方法之一反应，首先生成2-甲基-苯甲酰苯胺(例如经由酰氯或TOTU-介导的方法；方法P)。然后可以将它们用强碱双去质子化(例如2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LTMP))并且与酰化试剂(例如N-甲酰基吗啉或N-甲氧基-N-甲基-乙酰胺)反应。然后用酸处理，生成所需的异喹诺酮(方法Q)。
流程图1b
Figure A200780005779D01001
在异喹诺酮合成的另一种新变体中，可以使3-羟基-异苯并二氢吡喃-1-酮(它也可以是2-(2-氧代-乙基)-苯甲酸的形式)在高温下与芳族胺反应(流程图1c；方法AK)。3-羟基-异苯并二氢吡喃-1-酮可以例如通过氧化含有二氢茚骨架的相应前体来得到。
流程图1c
Figure A200780005779D01011
必需的取代的芳族胺可以如下得到：对适合的氟代-硝基苯用氮杂环进行亲核取代(方法E)，然后还原硝基(方法D或F)(流程图2)。在这种情况下，PG(也是可裂解的基团)是对于方法E、F或D的条件而言一般无反应性的基团。实例包括烷基和氨基甲酸酯基(carbamate)。
流程图2
Figure A200780005779D01012
作为氮杂环的变体，也可以对相应的卤素-取代的异喹啉酮进行过渡金属-介导的胺化(流程图2a，方法R或R1)。
流程图2a
Figure A200780005779D01021
N-PG基团可以通过已知方法以各种方式加以修饰(参见例如流程图3)。作为实例可以提及氨基甲酸酯烷基化(方法I)、然后进行氨基甲酸酯裂解(方法H)。使通过用碱性N-H基团裂解氨基甲酸酯获得的化合物与大量亲电试剂反应(例如乙烯基砜；方法G)或者进行还原性烷基化(方法J)。
流程图3
通过简单的烷基化(方法X)或者通过用环氧化物进行的烷基化(方法U)连接N-取代基的其它选择如流程图3a所示。
流程图3a
还有另一种新的可能性是氮杂环基-羰基化合物与各种胺的还原性胺化(流程图3b；方法J1)。如果必要的话，形成的对映体混合物可以通过手性相色谱法分离。
流程图3b
Figure A200780005779D01032
另一种可能的二氢异喹啉酮骨架的取代的变体尤其是官能团的修饰(流图程4)。例如，醚可以被裂解(方法L)，所得的OH基团可以与各种烷基化剂反应(方法K)。将OH基团转化为三氟甲磺酸酯后，可在不使用(例如方法N)或者使用过渡金属催化剂(方法M和O)的情况下用亲核试剂进行普通的取代反应。
流程图4
作为替代选择，按照流程4a，通过与亲电试剂Ar-X反应可以将羟基-异喹啉酮进行官能化，它们容易发生亲核芳族取代(方法AB)。亲电试剂如环氧化物(方法T)和在Mitsunobu条件下被活化的醇(方法Y)也同样是适合的。三氟甲磺酸酯也提供了另外的可能变体。例如，钯-催化的烷氧基化作用和所得酯的皂化作用之后，生成羧酸，它们可以例如通过方法P转化为相应的酰胺。在过渡金属催化下，三氟甲磺酸酯基团也可以被置换为胺和酰胺(方法R)。
所用通用方法的说明可以在例如下列位置找到：
方法A、B、C1、C2、D、E在实施例1中；
方法F、G和H根据表1；
方法I在实施例13中；
方法J/J1在实施例15/253中；
方法K/K1在实施例17/253中；
方法L/L1在实施例17/270中；
方法N在实施例24中；
方法M在实施例27中；
方法O在实施例37中；
方法P在实施例46中；
方法Q在实施例66中；
方法R/R1在实施例90/340中；
方法S在实施例24中；
方法T/T1在实施例141/274中；
方法U、V、W和X在表11中；
方法Y在实施例212中；
方法Z在实施例230中；
方法AA在实施例235中；
方法AB在实施例237中；
方法AC、AD和AE在实施例253中；
方法AF和AG在实施例288中；
方法AH/AH1在表15中/在实施例338中；
方法AI在表19中；
方法AJ在实施例322中；
方法AK在实施例357中；
方法AL在实施例358中。
一般性解释
a)绘制结构式的方式
在给定实例的结构式中，为清楚起见，仅描绘非氢原子。
b)盐形式
很多本发明的化合物是碱，能够与适宜强度的酸生成盐。这些化合物在经过使用含三氟乙酸的流动相的HPLC色谱法进行纯化后，特别可以是三氟乙酸氢盐(hydrotrifluoroacetate)的形式。通过将盐的溶液例如用碳酸钠溶液简单地处理可以将这些盐转化为所示的游离碱。
c)表征数据的单位
所给出的分子量的单位是“g/mol”。在质谱中观察到的峰是摩尔分子离子质量与分子离子电荷的整数商(m/z)。
实施例1
6-丁氧基-2-[3-氯-4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01071
方法A
将[1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(98mg)在THF(3mL)中的溶液滴加到4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯(100mg)在THF(4mL)中的溶液中。向所得的混悬液中加入氢化钠(55％，在油中；40mg)，在60℃下加热3小时。另外一种可能是在室温下采用叔丁醇钾作为碱。冷却后，过滤除去沉淀，浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为442.01(C25H32ClN3O2)；MS(ESI)：442(M+H+)。
方法B
4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯
将亚硫酰氯(5g)冷却至-10℃，逐份加入4-丁氧基-2-(2-羟基乙基)苯甲酸(1.0g)，以便内部温度不上升至-3℃以上。在0℃下20分钟后，将混合物加热至回流达4小时。在旋转蒸发器中除去挥发物，将残余物与甲苯(20mL)混合两次，重蒸发。所得油状物无需进一步纯化即可进一步反应。
方法C1
4-丁氧基-2-(2-羟基乙基)苯甲酸
在-78℃下，将4-丁氧基-2-甲基苯甲酸(2.5g)在THF(15mL)中的溶液滴加到LDA(从二异丙基胺(4.86g)和正丁基锂(32mL；1.5M己烷溶液)新鲜制备)在THF(50mL)中的溶液中。10分钟后，加入低聚甲醛(1.44g)，使混合物缓慢升温至室温。4小时后，加入水(10mL)，在旋转蒸发器中除去挥发性有机组分。使残余物在水与乙醚之间分配。将水相与二氯甲烷混合，小心地用0℃盐酸酸化。浓缩有机相，得到所需产物，分子量为238.29(C13H18O4)；MS(ESI)：239(M+H+)。
方法C2
4-丁氧基-2-甲基苯甲酸
将4-丁氧基苯甲酸(10g)、N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(13.2g)与THF(75mL)的混合物冷却至-90℃，历经30分钟的过程加入仲丁基锂(81mL；1.4M己烷溶液)。另外30分钟后，使混合物升温至-78℃，滴加甲基碘(12.8mL)在THF(10mL)中的溶液。使反应混合物升温至室温，混合物用水水解，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经硅胶色谱纯化。以这种方式得到产物，分子量为208.26(C12H16O3)；MS(ESI)：209(M+H+)。
方法D
[1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将锌粉(3.0g)逐份加入到冷却至0℃的[1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺(1.9g)在冰醋酸(50mL)中的溶液中。加入完全后，将混合物在室温下搅拌30分钟，然后抽吸滤出不溶物。在旋转蒸发器中浓缩滤液，使残余物在氢氧化钠溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为239.75(C12H18CIN3)；MS(ESI)：240(M+H+)。
方法E
[1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.79g)、二甲基吡咯烷-3-基胺(2.60g)、碳酸钾(3.82g)与DMF(35mL)的混合物在室温下搅拌4小时。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐酸(2M)萃取，萃取液用氢氧化钠溶液(2M)碱化。用乙酸乙酯萃取，得到有机相，将其干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为269.73(C12H16CIN3O2)；MS(ESI)：270(M+H+)。
通过方法A从适当的2-(2-氯乙基)苯甲酰氯和适当的苯胺得到表1中的举例性化合物。
表1
Figure A200780005779D01091
Figure A200780005779D01101
4-甲氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯
4-甲氧基-2-甲基苯甲酸首先借助方法C与低聚甲醛反应，产物然后借助方法B与亚硫酰氯反应。
类似地得到4-甲基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯。
方法F
[1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
将二甲基[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺(5.0g)与氢氧化钯(II)(20％，在碳上；0.9g)在乙醇(150mL)中的混悬液在氢气氛(大气压)下剧烈搅拌3小时。然后过滤除去催化剂，浓缩滤液。以这种方式得到产物，分子量为205.31(C12H19N3)；MS(ESI)：206(M+H+)。借助方法E从1-氟-4-硝基苯和二甲基吡咯烷-3-基胺得到二甲基[1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]胺。
类似于方法F，制备了下列本胺化合物：
[1-(4-氨基-3-甲基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
4-((3aS＊，6aS＊)-5-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)苯基胺；
4-(4-甲基[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基胺；
[1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺；
4-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)苯基胺；
3-氯-4-(7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)苯基胺(借助方法F，在加入溴化锌(10mol％)的乙酸乙酯中用钯(10％，在碳上)还原)。
[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺
在方法F的条件下，将[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺去氯化，再还原硝基为胺。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为297.42(C14H23N3O2S)；MS(ESI)：298(M+H+)。由于脱卤化反应不完全，也分离到[(R)-1-(4-氨基-2-氯苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺。以这种方式得到产物，分子量为331.87(C14H22ClN3O2S)；MS(ESI)：332(M+H+)。
方法G
[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]-(2-甲磺酰基乙基)甲基胺
将[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺(384mg)、甲磺酰基乙烯(318mg)与甲醇(5mL)的混合物在室温下搅拌12小时。蒸发除去挥发物，残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为361.85(C14H20CIN3O4S)；MS(ESI)：362(M+H+)。
方法H
[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基胺
将[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(560mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液与三氟乙酸(2mL；作为替代选择可以使用HCl的二噁烷或丙醇-2溶液)混合，在室温下搅拌5小时。使反应混合物在二氯甲烷与碳酸钠溶液之间分配。将有机相干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为255.71(C11H14CIN3O2)；MS(ESI)：256(M+H+)。
借助方法E，从2-氯-1-氟-4-硝基苯和甲基-(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯得到了[(R)-1-(2-氯-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
实施例13
6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01121
使用氯化氢(6N异丙醇溶液)裂解氨基甲酸酯，得到{(R)-1-[4-(6-丁氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯。以这种方式得到产物，分子量为411.52(C24H30FN3O2)；MS(ESI)：412(M+H+)。
{(R)-1-[4-(6-丁氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氟苯基]吡咯烷-3-基}甲基氨基甲酸叔丁酯
4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯借助方法A与[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯反应。以这种方式得到产物，分子量为511.64(C29H38FN3O4)；MS(ESI)：512(M+H+)。
[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
在方法F的条件下氢化[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯。以这种方式得到产物，分子量为309.39(C16H24FN3O2)；MS(ESI)：310(M+H+)。
方法I
[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将氢化钠(0.6g)逐份加入到[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(4.09g)在DMF(10mL)中的溶液中。气体放出停止后，滴加碘甲烷(2.37mL)。12小时后，使混合物在水与乙酸乙酯/己烷(1∶1)之间分配，将有机相干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为339.37(C16H22FN3O4)；MS(ESI)：340(M+H+)。
借助方法E从1，2-二氟-4-硝基苯和(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯得到[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。
实施例14
6-丁氧基-2-(3-氟-4-{(R)-3-[(2-甲磺酰基乙基)甲基氨基]吡咯烷-1-基}苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮借助方法G与甲磺酰基乙烯反应。以这种方式得到产物，分子量为517.67(C27H36FN3O4S)；MS(ESI)：518(M+H+)。
实施例15
6-丁氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01141
方法J
将N，N-二异丙基乙基胺(11.5mg)、乙酸(5.3mg)、甲醛(37％水溶液；7.2mg)和氰基硼氢化钠(5.6mg；也可以采用聚合物-键合的材料作为替代选择)相继加入到6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(盐酸盐；40mg)在THF(2mL)中的溶液中。12小时后，除去挥发物，残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为425.55(C25H32FN3O2)；MS(ESI)：426(M+H+)。
实施例16
6-丁氧基-2-{3-氟-4-[(R)-3-(异丙基甲基氨基)吡咯烷-1-基]苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01142
借助方法J将6-丁氧基-2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(盐酸盐)用丙酮进行还原性烷基化。以这种方式得到产物，分子量为453.61(C27H36FN3O2)；MS(ESI)：454(M+H+)。
实施例17
6-环丙基甲氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01151
方法K
将2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(50mg)在NMP(1.5mL)中的溶液与碳酸铯(44mg)和环丙基甲基溴(18.3mg)混合，在60℃下加热5小时。将反应混合物过滤，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)：424(M+H+)。
方法L
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(9.3g)与溴化氢(48％强度的水溶液；140mL)的混合物在100℃下加热12小时。冷却反应溶液，用氢氧化钠溶液(4N)调节至pH10。抽吸滤出沉淀，用水洗至中性，干燥。以这种方式得到产物，分子量为369.44(C21H24FN3O2)；MS(ESI)：370(M+H+)。
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
2-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯甲酰氯借助方法A与[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺反应。以这种方式得到产物，分子量为383.47(C22H26FN3O2)；MS(ESI)：384(M+H+)。
[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
借助方法F氢化[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺。以这种方式得到产物，分子量为223.30(C12H18FN3)；MS(ESI)：224(M+H+)。
[(R)-1-(2-氟-4-硝基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺
2-二氟-4-硝基苯借助方法E与二甲基-(R)-吡咯烷-3-基胺反应。以这种方式得到产物，分子量为253.28(C12H16FN3O2)；MS(ESI)：254(M+H+)。
1，2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮借助方法K与适当的烷基卤化物反应，得到表2中的举例性化合物。
表2
Figure A200780005779D01161
实施例24
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-甲基哌啶-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01171
方法N
将三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(75mg)与4-甲基哌啶(0.7mL)的混合物在100℃下加热4小时。蒸发除去挥发物。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为450.60(C27H35FN4O)；MS(ESI)：451(M+H+)。
方法S
三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯
在0℃下，将三氟甲磺酸酐(2.06g)加入到2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.5g)与吡啶(0.64g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中。30分钟后，使混合物在水与二氯甲烷之间分配，有机相经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为501.50(C22H23F4N3O4S)；MS(ESI)：502(M+H+)。
实施例25
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01172
三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯借助方法N与4-甲氧基哌啶反应。以这种方式得到产物，分子量为466.60(C27H35FN4O2)；MS(ESI)：467(M+H+)。
实施例26
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-哌啶-1-基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯借助方法N与哌啶反应。以这种方式得到产物，分子量为436.58(C26H33FN4O)；MS(ESI)：437(M+H+)。
实施例27
6-环丙基乙炔基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01182
方法M
将乙炔基环丙烷(10.5mg)、三苯膦(8.4mg)、碳酸铯(104mg)、双(三苯膦)氯化钯(II)(5.6mg)和碘化铜(I)(6.1mg)相继加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(80mg)在NMP(2mL)中的溶液中。将混合物在85℃下加热4小时。浓缩反应溶液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为417.53(C26H28FN3O)；MS(ESI)：418(M+H+)。
三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯与适当的炔烃借助方法M反应，得到表3中的举例性化合物。
表3
Figure A200780005779D01191
实施例37
6-(4-氯苯基)-2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01201
方法O
将4-氯苯基硼酸(18.7mg)、碳酸铯(39mg)在水/乙醇(0.5mL/0.5mL)中的溶液和四(三苯膦)钯(13.8mg)相继加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(60mg)在甲苯(2mL)中的溶液中。将混合物加热至回流达2小时。冷却后，分离出有机相，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为463.99(C27H27ClFN3O)；MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例38
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(4-氟苯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01202
三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯借助方法O与4-氟苯基硼酸反应。以这种方式得到产物，分子量为447.53(C27H27F2N3O)；MS(ESI)：448(M+H+)。
实施例39
2-{4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡咯烷-1-基]苯基}-6-丁氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01203
6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与1-哌嗪-1-基乙酮借助方法J反应。以这种方式得到产物，分子量为490.65(C29H38N4O3)；MS(ESI)：491(M+H+)。
6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将6-丁氧基-2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(1.40g)、对-甲苯磺酸(57mg)与丙酮(40mL)的混合物在回流下沸腾12小时，然后浓缩。使残余物在碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分配。将有机相干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为378.48(C23H26N2O3)；MS(ESI)：379(M+H+)。
6-丁氧基-2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基胺与4-丁氧基-2-(2-氯乙基)苯甲酰氯借助方法A反应。以这种方式得到产物，分子量为438.57(C26H34N2O4)；MS(ESI)：439(M+H+)。
4-(1，4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7-基)苯基胺
将三甲基氯硅烷(9.3g)缓慢加入到1-苄基-3-吡咯烷酮(5.0g)在二氯甲烷(30mL)与乙二醇(2.67g)中的溶液中。18小时后，将混合物倒入氢氧化钠溶液(1N)中。分离出有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。将残余物溶于甲醇(30mL)，加入甲酸铵(5.2g)和氢氧化钯(10％，在碳上，300mg)。将混合物在回流下沸腾8小时，过滤，浓缩。残余物与4-氟硝基苯借助方法E反应。最后借助方法F进行氢化。以这种方式得到产物，分子量为220.27(C12H16N2O2)；MS(ESI)：221(M+H+)。
借助方法J从6-丁氧基-2-[4-(3-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮和适当的胺类似地得到了表4中的实施例。
表4
Figure A200780005779D01221
实施例46
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸环戊基甲基酰胺
Figure A200780005779D01222
方法P
在0℃下，将TOTU(49.5mg)加入到2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸(60mg)在N，N-二异丙基乙基胺(26μL)与NMP(1mL)中的混合物中。10分钟后，加入环戊基甲基胺(15mg)，将混合物搅拌4小时。然后使反应混合物在碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为478.62(C28H35FN4O2)；MS(ESI)：479(M+H+)。
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸
将2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯(0.80g)、氢氧化钠(78mg)、甲醇(20mL)与水(10mL)的混合物在回流下沸腾2小时，然后浓缩。以这种方式得到产物，分子量为397.45(C22H24FN3O3)；MS(ESI)：398(M+H+)。
2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-甲酸甲酯
将三乙胺(1.0g)、然后Pd(dppf)Cl2(365mg)加入到三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基酯(2.5g)、DMF(50mL)与甲醇(25mL)的混合物中。将混合物于50℃在高压釜中在CO气氛(5bar)下加热6小时。使冷却和解压的反应混合物在水与乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为411.48(C23H26FN3O3)；MS(ESI)：412(M+H+)。
实施例47
6-丁氧基-2-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2H-异喹啉-1-酮
在-78℃下，将正丁基锂(2.6M甲苯溶液；0.70mL)加入到N，N-二异丙基胺(184mg)在THF(30mL)中的溶液中。10分钟后，加入4-丁氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2-甲基苯甲酰胺(0.30g)，将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后升温至-20℃。加入DMF(53mg)，在另外30分钟后将反应混合物用盐酸水解。使反应混合物在碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)：424(M+H+)。
4-丁氧基-N-[4-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-2-甲基苯甲酰胺
4-丁氧基-2-甲基苯甲酸与[1-(4-氨基-2-氟苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺借助方法P反应。以这种方式得到产物，分子量为413.54(C24H32FN3O2)；MS(ESI)：414(M+H+)。
实施例48
6-[4-((R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)苯基]-2-对甲苯基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮
首先，3-甲基-5-对甲苯基噻吩-2-甲酸与低聚甲醛借助方法C1反应，然后借助方法B将产物用亚硫酰氯处理。最后使所得的3-(2-氯乙基)-5-对甲苯基噻吩-2-羰基氯与[(R)-1-(4-氨基苯基)吡咯烷-3-基]二甲基胺借助方法A反应。以这种方式得到产物，分子量为431.60(C26H29N3OS)；MS(ESI)：432(M+H+)。
3-甲基-5-对甲苯基噻吩-2-甲酸
将3-甲基-5-对甲苯基噻吩-2-甲醛(2.6g)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液与磷酸二氢钠(5.77g)的水溶液混合，加入氨基磺酸(1.87g)。在10℃下，以使温度不升高至10℃以上的方式滴加亚氯酸钠(1.52g)在水(20mL)中的溶液。加入完全后20分钟，加入亚硫酸钠(1.98g)，将混合物搅拌15分钟。将反应混合物用盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为232.30(C13H12O2S)；MS(ESI)：233(M+H+)。
3-甲基-5-对甲苯基噻吩-2-甲醛
5-溴-3-甲基噻吩-2-甲醛(Spinelli，D.等人，J.Chem Soc.Perkin Trans.2，1972，(12)，1866-9)与4-甲基苯基硼酸借助方法J反应。以这种方式得到产物，分子量为216.30(C13H12OS)；MS(ESI)：217(M+H+)。
实施例49
6-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-2-对甲苯基-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮
3-(2-氯乙基)-5-对甲苯基噻吩-2-羰基氯与4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)苯基胺借助方法A反应。以这种方式得到产物，分子量为431.60(C26H29N3OS)；MS(ESI)：432(M+H+)。
按照方法N，三氟甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基酯与各种胺反应。得到表5中列举的化合物。
表5
Figure A200780005779D01261
借助方法A从相应的2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯和相应的苯胺得到表6中的实施例化合物。
表6
Figure A200780005779D01271
按照方法E和F通过在适合的4-氟-硝基苯上用相应的胺进行取代、之后进行硝基官能团的催化氢化制备了所需的本胺化合物。
(R)-[1，3′]联吡咯烷的制备
将甲磺酰氯(24.5g)滴加到在冰浴上冷却的(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(40g)与吡啶(17g)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中，15分钟后除去冰浴。在室温下另外2小时后，使混合物在乙酸乙酯与水之间分布。将有机相用稀盐酸洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。向粗的甲磺酸酯((S)-3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)中加入吡咯烷(20mL)，在100℃油浴温度下加热。冷却后，使混合物在乙酸乙酯与水之间分布。浓缩有机相。将残余物溶于二氯甲烷(150mL)，加入过量盐酸(5N 2-丙醇溶液)。12小时后，在旋转蒸发器中除去挥发性组分。以这种方式得到产物，分子量为140.23(C8H16N2)；MS(ESI)：141(M+H+)，为二盐酸盐。
相似地从(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯得到(S)-[1，3′]联吡咯烷(为二盐酸盐)。
在取代反应步骤中利用(S)-2-甲基-吡咯烷，得到(2S，3′S)-2-甲基-[1，3]联吡咯烷。
实施例66
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-丁氧基-2H-异喹啉-1-酮
方法Q
在-78℃下，将正丁基锂(2.6M甲苯溶液；5.0mL)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(2.2mL)在THF(30mL)中的溶液中。10分钟后，加入4-N-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺(1.8g)在THF(10mL)中的溶液，将混合物在-78℃下搅拌40分钟。向深红色溶液中加入N-甲酰基吗啉(1.2g)，另外30分钟后将反应混合物加热至室温，加入盐酸(6N水溶液，10mL)。4小时后，在旋转蒸发器中蒸馏除去THF，使残余物在碳酸钠溶液与乙酸乙酯之间分布。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化。以这种方式得到产物，分子量为449.57(C27H32FN3O2)；MS(ESI)：450(M+H+)。
N-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺
4-丁氧基-2-甲基-苯甲酸与(R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基胺按照方法P反应。以这种方式得到产物，分子量为439.58(C26H34FN3O2)；MS(ESI)：440(M+H+)。
实施例67
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01291
首先，4-丁氧基-2-甲基-苯甲酸与(R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-苯基胺按照方法P反应。所得酰胺与N-甲酰基吗啉按照方法Q反应。以这种方式得到产物，分子量为431.58(C27H33N3O2)；MS(ESI)：432(M+H+)。
相似地，使4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸反应得到2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮。以这种方式得到产物，分子量为389.50(C24H27N3O2)；MS(ESI)：390(M+H+)。
实施例68
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01292
首先，4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸与[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺按照方法P反应。所得酰胺与N-甲酰基吗啉按照方法Q反应。以这种方式得到产物，分子量为381.45(C22H24FN3O2)；MS(ESI)：382(M+H+)。
相似地，使用(R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基胺得到产物2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(分子量407.49(C24H26FN3O2)；MS(ESI)：408(M+H+))。
实施例69
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-3-甲基-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01301
在-78℃下，将正丁基锂(2.6M甲苯溶液；1.2mL)加入到2，2，6，6-四甲基哌啶(0.51mL)在THF(30mL)中的溶液中。10分钟后，加入4-N-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-4-丁氧基-2-甲基-苯甲酰胺(0.4g)在THF(5mL)中的溶液，将混合物在-78℃下搅拌20分钟。向深红色溶液中加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(207mg)，另外30分钟后，将反应混合物加热至室温。2小时后，在旋转蒸发器中蒸馏除去THF，使残余物在水与乙酸乙酯之间分布。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱和制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为445.61(C28H35N3O2)；MS(ESI)：446(M+H+)。
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-甲酸与各种胺按照方法P反应。产物总结在表7中。
表7
Figure A200780005779D01311
实施例76
2-{2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-N-甲基-乙酰胺
Figure A200780005779D01312
按照方法K，将{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用2-氯-N-甲基-乙酰胺烷基化，将产物用氯化氢(5N 2-丙醇溶液)处理，释放出胺。以这种方式得到产物，分子量为426.50(C23H27FN4O3)；MS(ESI)：427(M+H+)。
{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
按照方法L，将{(R)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯用溴化氢处理。将粗产物(5.5g)溶于1，4-二噁烷(50mL)和水(50mL)，加入碳酸氢钠(2.6g)，最后加入Boc2O(3.38g)。3小时后，在旋转蒸发器中除去1，4-二噁烷，使残余物在水与乙酸乙酯之间分布。有机相经硫酸钠干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为455.53(C25H30FN3O4)；MS(ESI)：456(M+H+)。{(R)-1-[2-氟-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
按照方法B，使2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯与[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯反应。以这种方式得到产物，分子量为469.56(C26H32FN3O4)；MS(ESI)：470(M+H+)。
通过使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯或{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯与相应的烷基化剂(氯化物、溴化物或甲磺酸酯)反应、然后裂解中间体氨基甲酸酯相似地得到表8中列举的产物。
表8
Figure A200780005779D01331
Figure A200780005779D01341
实施例77中的烷基化剂是溴代乙酸甲酯。甲基酯也在氨基甲酸酯裂解步骤中被裂解。
{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯
按照方法P，使[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯与4-甲氧基-2-甲基苯甲酸反应，按照方法Q构造异喹啉酮骨架。然后按照方法L裂解甲基醚。最后，所得氨基酚与Boc2O(碳酸氢钠水溶液/1，4-二噁烷)反应。以这种方式得到产物，分子量为453.52(C25H28FN3O4)；MS(ESI)：454(M+H+)。
甲磺酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基酯
在-15℃下，将甲磺酰氯(12，1g)加入到(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)-甲醇(10,0g)与吡啶(55mL)的混合物中，在室温下搅拌1.5小时。将混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸氢钾溶液(20％)和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。以相似的方式得到甲磺酸(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基酯。以这种方式得到产物，分子量为180，05(C6H1204S)；MS(ESI)：181(M+H+)。
实施例9O
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01351
方法R
在氩气下，将乙酸钯-II(0.22mg)、9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨(5.8mg)和碳酸铯(49mg)加入到三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基酯(50mg)、2-吡咯烷酮(10.2mg)与1，4-二噁烷(3mL)的混合物中，在100℃下加热5小时。冷却反应混合物，浓缩，经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为436.53(C25H29FN4O2)；MS(ESI)：437(M+H+)。
相似地从三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基酯和相应的酰胺或胺得到了表9中列举的产物。
表9
Figure A200780005779D01361
Figure A200780005779D01371
Figure A200780005779D01381
三氟-甲磺酸2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基酯与1-乙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮的反应得到两种产物(实施例97和100)。
按照文献(O.Wong等人，Heterocycles 1987，26(12)，3153-8)的教导得到了1-乙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮。
1-乙基-咪唑烷-2-酮
按照方法F氢化1-乙基-1，3-二氢-咪唑-2-酮。以这种方式得到产物，分子量为114.15(C5H10N2O)；MS(ESI)：115(M+H+)。
(S)-六氢-吡咯并[1，2-c]咪唑-3-酮
将C-(S)-1-吡咯烷-2-基-甲基胺(512mg)、1，1’-羰基二咪唑(0.83g)与二氯甲烷(5mL)的混合物搅拌18小时，然后浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为126.16(C6H10N2O)；MS(ESI)：127(M+H+)。
5-甲基-噁唑烷-2-酮
将1，1’-羰基二咪唑(21.6g)逐份加入到1-氨基-2-丙醇(10劫与二氯甲烷(100mL)的混合物中。2小时后，抽滤出所得沉淀，用THF吸收。将THF溶液在回流下加热6小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯与盐酸(1Ｎ)之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为101.11(C4H7NO2)；MS(ESI)：102(M+H+)。
通过使相应的三氟甲磺酸酯与相应的末端炔烃反应按照方法M得到了表10中列举的产物。
表10
Figure A200780005779D01411
Figure A200780005779D01421
三氟-甲磺酸2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯
按照方法S，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯与三氟甲磺酸酐反应。以这种方式得到产物，分子量为585.58(C26H27N3O6)；MS(ESI)：586(M+H+)。
相似地从相应的酚得到下列三氟甲磺酸酯：
三氟-甲磺酸2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基酯；
三氟-甲磺酸2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基酯。
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
按照方法L，使2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与溴化氢反应。以这种方式得到产物，分子量为395.48(C23H26FN3O2)；MS(ESI)：396(M+H+)。
相似地从2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮得到2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮。
(S)-戊-1-炔-3-醇
按照文献(T.Künstler等人，Tetrahedron：Asymmetry 1993，4(7)，1645-50)的教导，使外消旋的戊-1-炔-3-醇与N-甲苯磺酰基-L-苯基丙氨酸反应，通过从乙醇/己烷中结晶分离出非对映体酯，皂化旋光纯的结晶性酯。
实施例141
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(2-羟基-3-甲基-丁氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01431
方法T
将2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(50mg)、2-异丙基-环氧乙烷(12mg)、2，3，4，6，7，8，9，10-八氢-嘧啶并[1，2-a]氮杂
Figure A200780005779D0143163959QIETU
(21mg)与甲苯(1mL)的混合物在120℃浴温下加热。4小时后，再次加入等量的环氧化物和辅助性碱，在120℃下加热另外8小时。冷却反应混合物，浓缩，经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为455.58(C26H34FN3O3)；MS(ESI)：456(M+H+)。
作为替代选择，可以使用氟化铯作为辅助性碱，以DMF作为溶剂。
通过使相应的酚与相应的环氧化物反应按照方法T得到了表11中列举的产物。
表11
Figure A200780005779D01441
Figure A200780005779D01451
Figure A200780005779D01471
就实施例170和173的制备而言，在反应中使用相应的Boc-保护的氨基酚(分别为{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯或{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯)，最后通过用氯化氢(5N 2-丙醇溶液)处理从中间体烷基化产物裂解氨基甲酸酯。1-氧杂-螺[2.3]己烷
将亚甲基-环丁烷(5.0g)与二氯甲烷(20mL)的混合物在冰浴上冷却，逐份加入间-氯过苯甲酸(12.7g)。在加入结束时，在室温下搅拌另外3小时，滤出所得沉淀。小心蒸馏除去溶剂，残余物直接进一步反应。2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮
按照方法L，将2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮用溴化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为375.47(C23H25N3O2)；MS(ESI)：376(M+H+)。
6-羟基-2-{4-[(S)-7-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法U
将2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.50g)、氧化异丁烯(0.10g)、溴化锂(0.12g)与NMP(1mL)的混合物在65℃下加热5小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯与水之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为435.57(C26H33N3O3)；MS(ESI)：436(M+H+)。
2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
按照方法L，将(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯用溴化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为363.46(C22H25N3O2)；MS(ESI)：364(M+H+)。
(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法A，使2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯与(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯反应。以这种方式得到产物，分子量为477.61(C28H35N3O4)；MS(ESI)：478(M+H+)。
(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法F氢化(S)-7-(4-硝基-苯基)-2，7-二二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯。以这种方式得到产物，分子量为317.43(C18H27N3O2)；MS(ESI)：318(M+H+)。
(S)-7-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
方法V
将碳酸氢钠(8.83g)在水(200mL)中的溶液加入到搅拌的(S)-2-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷(13.0g)与1，4-二噁烷(100mL)的混合物中，然后加入Boc2O(11.5g)。12小时后，向反应混合物中加入乙酸乙酯，分离各相。将有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为347.42(C18H25N3O4)；MS(ESI)：348(M+H+)。
(S)-2-(4-硝基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷
按照方法E，使1-氟-4-硝基-苯与(S)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷反应。以这种方式得到产物，分子量为247.30(C13H17N3O2)；MS(ESI)：248(M+H+)。
(S)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷
方法W
将(S)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮(20.0g)逐份加入到氢化铝锂(17.2g)与THF(300mL)的混合物中。加入结束后，在回流下沸腾12小时。由于反应不完全，加入另外的氢化铝锂(8.6g)，在回流下沸腾另外12小时。用另外的氢化铝锂(4.3g)重复该操作。将混合物冷却至-10℃，小心滴加水(10mL)、浓氢氧化钠溶液(10mL)和水(10mL)。抽滤出固体组分，用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液。以这种方式得到产物，分子量为126.20(C7H14N2)；MS(ESI)：127(M+H+)。
(S)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮
借助手性相色谱(Daicel Chiralpak AS20；洗脱剂乙醇/甲醇1∶1)，将外消旋的2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮(C.G.Overberger等人，J.Org.Chem.1981，46，2757-64和T.P.Culbertson等人，J.Med.Chem.1990，33，2270-75)分离为对映体。后洗脱的对映体显示阳性比旋度。因此，与文献(M.Kajtar等人，Collect.Czech.Chem.Commun.1982，47，936-49)比较后，它被指定为(R)-构型。先洗脱的对映体因此是(S)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-3，8-二酮。
6-羟基-2-{4-[(S)-7-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮
按照方法U，使2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与2，2-二甲基-环氧乙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为433.56(C26H31N3O3)；MS(ESI)：434(M+H+)。
2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮
按照方法L，将(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯用溴化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为361.45(C22H23N3O2)；MS(ESI)：362(M+H+)。
(S)-7-[4-(6-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法Q，使(S)-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯与N-甲酰基吗啉反应。以这种方式得到产物，分子量为475.59(C28H33N3O4)；MS(ESI)：476(M+H+)。
(S)-7-[4-(4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰基氨基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法P，使(S)-7-(4-氨基-苯基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯与4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸反应。以这种方式得到产物，分子量为465.60(C27H35N3O4)；MS(ESI)：466(M+H+)。
2-{4-[(S)-7-(3-氟-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法X
将2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.20g)、1-溴-3-氟-丙烷(76mg)、碳酸氢钠(10mg)与NMP(5mL)的混合物在50℃下加热15小时。使反应混合物在乙酸乙酯与水之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为423.54(C25H30FN3O2)；MS(ESI)：424(M+H+)。
2-{4-[(S)-7-(3-氟-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮
按照方法X，使2-[(S)-4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-苯基]-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与1-溴-3-氟-丙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为421.52(C25H28FN3O2)；MS(ESI)：422(M+H+)。
实施例178
6-环丙基甲氧基-2-{3-氟-4-[7-(2-氟乙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01511
按照方法X，使6-环丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-异喹啉-1-酮与1-溴-2-氟-乙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为479.57(C28H31F2N3O2)；MS(ESI)：480(M+H+)。
6-环丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-异喹啉-1-酮
按照方法H，使氨基甲酸酯裂解为7-[4-(6-环丙基甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-氟苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯。以这种方式得到产物，分子量为433.53(C26H28FN3O2)；MS(ESI)：434(M+H+)。7-[4-(6-环丙基甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-2-氟苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
将7-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg)、溴甲基-环丙烷(70mg)、碳酸铯(170mg)与NMP(5mL)的混合物在60℃下加热4小时。冷却反应混合物，在乙酸乙酯与水之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为533.65(C31H36FN3O4)；MS(ESI)：534(M+H+)。
7-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法E，使2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯与1，2-二氟-4-硝基-苯反应。按照方法F氢化所得硝基化合物。所得苯胺与4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸按照方法P反应。所得酰胺与N-甲酰基吗啉按照方法Q反应。按照方法L将所得异喹啉酮用溴化氢处理。最后，所得氨基酚与Boc2O按照方法V反应。以这种方式得到产物，分子量为479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)：480(M+H+)。
实施例179
2-{3-氟-4-[7-(2-氟乙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01521
按照方法X，使2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮与1-溴-2-氟-乙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为509.60(C29H33F2N3O3)；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
按照方法K，使7-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯与2-溴甲基-四氢呋喃反应，然后按照方法H用氯化氢裂解氨基甲酸酯。以这种方式得到产物，分子量为463.56(C27H30FN3O3)；MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例180
6-环丙基甲氧基-2-{3-氟-4-[7-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01522
按照方法U，使6-环丙基甲氧基-2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-2H-异喹啉-1-酮与2，2-二甲基-环氧乙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为505.64(C30H36FN3O3)；MS(ESI)：506(M+H+)。
实施例181
2-{3-氟-4-[7-(2-羟基-2-甲基-丙基)-2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基]-苯基}-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01531
按照方法U，使2-[4-(2，7-二氮杂-螺[4.4]壬-2-基)-3-氟苯基]-6-四氢呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮与2，2-二甲基-环氧乙烷反应。以这种方式得到产物，分子量为535.66(C31H38FN3O4)；MS(ESI)：536(M+H+)。
通过使相应的酚按照方法K与相应的烷基化剂(溴化物、甲磺酸酯)反应得到的产物列在表12中。
表12
Figure A200780005779D01541
Figure A200780005779D01551
2-[3-氯-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
按照方法L，将2-[3-氯-4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮用溴化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为385.90(C21H24ClN3O2)；MS(ESI)：386(M+H+)。
2-[4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
按照方法A，使[1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺与2-(2-氯乙基)-4-甲氧基-苯甲酰氯反应。按照方法L将所得二氢异喹啉酮用溴化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为351.45(C21H25N3O2)；MS(ESI)：352(M+H+)。
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮
在方法F的条件下，氢化6-苄氧基-2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮，伴有苄基的氢解。以这种方式得到产物，分子量为405.50(C24H27N3O3)；MS(ESI)：406(M+H+)。
6-苄氧基-2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2H-异喹啉-1-酮
按照方法Q，使4-苄氧基-N-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺与N-甲酰基吗啉反应。以这种方式得到产物，分子量为495.63(C31H33N3O3)；MS(ESI)：496(M+H+)。
4-苄氧基-N-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺
按照方法P，使4-苄氧基-2-甲基-苯甲酸与(R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基胺反应。以这种方式得到产物，分子量为485.63(C30H35N3O3)；MS(ESI)：486(M+H+)。
(R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-甲氧基-苯基胺
按照方法E，使1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯与(R)-[1，3′]联吡咯烷反应。按照方法F氢化所得硝基化合物。以这种方式得到产物，分子量为261.37(C15H23N3O)；MS(ESI)：262(M+H+)。
2-碘甲基-3-甲基-四氢呋喃
按照文献(R.D.Evans等人，Synthesis 1988，862-8)的教导，使3-甲基-戊-4-烯-1-醇与六氟磷酸双(三甲基吡啶)碘反应。
相似地从相应的不饱和醇得到下列碘化物：
2-碘甲基-3-甲基-氧杂环丁烷；
2-碘甲基-氧杂环丁烷；
2-碘甲基-5-甲基-四氢呋喃。
实施例211
2-{3-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01581
按照方法J1，使2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与哌啶-4-醇反应。以这种方式得到产物，分子量为509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)：510(M+H+)。
实施例212
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-甲氧基-丁氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01582
方法Y
将三苯膦(聚合物；156mg)、2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.10g)与THF(7mL)的混合物搅拌15分钟。然后加入偶氮二甲酸二叔丁酯(0.10g)在THF(1mL)中的溶液，搅拌另外10分钟。然后加入3-甲氧基-丁烷-1-醇(35mg)，搅拌12小时。抽滤出聚合物，浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为455.58(C26H34FN3O3)；MS(ESI)：456(M+H+)。
通过使相应的酚与相应的醇反应按照方法Y得到的产物列在表13中。
表13
Figure A200780005779D01591
Figure A200780005779D01601
实施例230
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羟基-戊基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法Z
将2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羟基-戊-1-炔基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(20mg)、钯(10％，在碳上；5mg)与甲醇的混合物在氢气氛(气囊瓶)下剧烈搅拌5小时。抽滤出催化剂，浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为439.58(C26H34FN3O2)；MS(ESI)：440(M+H+)。
更短的反应时间可以得到仅部分氢化的产物作为主要产物：
2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-(3-羟基-戊-1-烯基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01611
分子量437.56(C26H32FN3O2)；MS(ESI)：438(M+H+)。
实施例231
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((R)-3-羟基-丁基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01612
按照方法Z氢化2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((R)-3-羟基-丁-1-炔基)-2H-异喹啉-1-酮。以这种方式得到产物，分子量为449.57(C27H32FN3O2)；MS(ESI)：450(M+H+)。
实施例232
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((S)-3-羟基-戊基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01621
按照方法Z氢化2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((S)-3-羟基-戊-1-炔基)-2H-异喹啉-1-酮。以这种方式得到产物，分子量为463.60(C28H34FN3O2)；MS(ESI)：464(M+H+)。
实施例233
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊基-2H-异喹啉-1-酮
按照方法Z氢化2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊-1-炔基-2H-异喹啉-1-酮。以这种方式得到产物，分子量为447.60(C28H34FN3O)；MS(ESI)：448(M+H+)。
实施例234
2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(2-羟基-丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01623
按照方法K，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯与溴丙酮反应。将所得酮(500mg)溶于乙醇(10mL)，加入硼氢化钠(37mg)。1小时后，将反应混合物用水水解，用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。按照方法V将所得的醇(((R)-1-{2-氟-4-[6-(2-羟基-丙氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯)用氯化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为413.50(C23H28FN3O3)；MS(ESI)：414(M+H+)。
实施例235
2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(2-甲氧基-丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01631
方法AA
将氢化钠(55％，在油中，20mg)加入到((R)-1-{2-氟-4-[6-(2-羟基-丙氧基)-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-苯基}-吡咯烷-3-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.20g)与NMP(5mL)的混合物中。当气体停止放出时，加入甲基碘(55mg)。1小时后使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。
按照方法V将所得的醚用氯化氢处理。以这种方式得到产物，分子量为427.52(C24H30FN3O3)；MS(ESI)：428(M+H+)。
实施例236
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(2-甲氧基-丁氧基)-2H-异喹啉-1-酮
按照方法AA，使2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(2-羟基-丁氧基)-2H-异喹啉-1-酮与甲基碘反应。以这种方式得到产物，分子量为479.60(C28H34FN3O3)；MS(ESI)：480(M+H+)。
实施例237
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(吡啶-2-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01641
方法AB
将2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮(100mg)、2-氯吡啶(58mg)、叔丁醇钾(57mg)与NMP(1mL)的混合物于180℃用微波照射加热30分钟。冷却粗混合物，经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为470.55(C28H27FN4O2)；MS(ESI)：471(M+H+)。
实施例238
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-(噻唑-2-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01642
按照方法AB，使2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与2-溴噻唑反应。以这种方式得到产物，分子量为476.58(C26H25FN4O2S)；MS(ESI)：477(M+H+)。
实施例239
2-{2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基}-戊酸乙酯
Figure A200780005779D01651
按照方法K，使{(R)-1-[2-氟-4-(6-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯与2-溴-戊酸乙酯反应，然后按照方法H通过用氯化氢处理来裂解2-(2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-戊酸乙酯中的氨基甲酸酯。以这种方式得到产物，分子量为481.57(C27H32FN3O4)；MS(ESI)：482(M+H+)。
实施例240
2-[3-氟-4-((R)-3-甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-(1-羟甲基-丁氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01652
将硼氢化锂(22mg)加入到2-(2-{4-[(R)-3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-基]-3-氟苯基}-1-氧代-1，2-二氢-异喹啉-6-基氧基)-戊酸乙酯(300mg)与THF(5mL)的混合物中。12小时后，加入甲醇(1mL)，使混合物在水与乙酸乙酯之间分布。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化。按照方法H通过用氯化氢处理来裂解所得醇中的氨基甲酸酯。以这种方式得到产物，分子量为439.53(C25H30FN3O3)；MS(ESI)：440(M+H+)。
实施例241
6-丁氧基-2-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01661
按照方法R，使2-(4-溴苯基)-6-丁氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与二甲基-(R)-吡咯烷-3-基-胺反应。以这种方式得到产物，分子量为407.56(C25H33N3O2)；MS(ESI)：408(M+H+)。
2-(4-溴-苯基)-6-丁氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
按照方法A，使4-溴-苯基胺与4-丁氧基-2-(2-氯乙基)-苯甲酰氯反应。以这种方式得到产物，分子量为374.28(C19H20BrNO2)；MS(ESI)：374(M+H+)。
实施例242
2-(4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-丁氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01662
按照方法J，使6-丁氧基-2-[4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与吡咯烷反应。以这种方式得到产物，分子量为433.60(C27H35N3O2)；MS(ESI)：434(M+H+)。
实施例243
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((3R＊，4R＊)-4-羟基-四氢-吡喃-3-基氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01671
按照方法T，使2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷反应，以氟化铯作为辅助性碱。以这种方式得到产物，分子量为493.58(C28H32FN3O4)；MS(ESI)：494(M+H+)。
3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷
按照文献的教导，首先将四氢-吡喃-4-醇用甲磺酰氯转化为相应的甲磺酸酯，然后用DBU处理反应得到3，6-二氢-2H-吡喃(M.J.Suto等人，J.Med.Chem.1991，34，2484-88)。用MCPBA环氧化，得到3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷(G.Berti等人，Tetrahedron 1974，30，4013-20)。
实施例244
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((Z)-戊-1-烯基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01672
将2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-戊-1-炔基-2H-异喹啉-1-酮(2.7g)、喹啉(0.4g)、吡啶(50mL)与钯(5％，在碳酸钡上；100mg)的混合物在氢气氛(气囊瓶)下剧烈搅拌2小时。抽滤出催化剂，浓缩滤液。残余物经过硅胶色谱纯化。以这种方式得到产物，分子量为445.59(C28H32FN3O)；MS(ESI)：446(M+H+)。
实施例245
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((1R＊，2S＊)-1，2-二羟基-戊基)-2H-异喹啉-1-酮
首先，将四氧化锇(叔丁醇溶液，0.1当量)加入到2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-((Z)-戊-1-烯基)-2H-异喹啉-1-酮(0.10g)与THF(10mL)的混合物中，然后加入N-甲基-吗啉-N-氧化物(89mg)在水(1mL)中的溶液。48小时后浓缩反应混合物，残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为479.60(C28H34FN3O3)；MS(ESI)：480(M+H+)。
通过使2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与相应的醇反应得到的产物列在表14中。
表14
Figure A200780005779D01691
实施例253
2-{3-氟-4-[3-(3-氟-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01701
方法J1
将乙酸(30.0mg)和1M氰基硼氢化钠的THF溶液(1MTHF溶液；0.5mL)加入到2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(235.8mg)与3-氟-丙基胺(38.6mg)在甲醇/二氯甲烷(5mL/3mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌8h。然后在真空中除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和水吸收。将乙酸乙酯相用水洗涤若干次，然后经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。  以这种方式得到产物，分子量为485.25(C27H33F2N3O3)；MS(ESI)：486(M+H+)。
2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法AD
将2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(8.4g)与对-甲苯磺酸(3.4g)在丙酮/水(80mL/40mL)中的混合物在70℃下加热12h。然后在真空中除去丙酮，水相用碳酸氢钠溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为424.47(C24H25FN2O4)；MS(ESI)：425(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法K1
将2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(6.9g)、(S)-2-甲磺酰基甲基-四氢呋喃(3.9g)与碳酸铯(17.6g)在DMF(81.6mL)中的混合物在75℃下加热过夜。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。将有机相用水洗涤若干次，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为468.53(C26H29FN2O5)；MS(ESI)：469(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法AE
将碳酸钾(2.5g)加入到2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(7.2g)与苯硫酚(2g)在NMP(80.2mL)中的混合物中。将小份反应混合物各自于200℃在微波中加热20min。然后向混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为384.41(C21H21FN2O4)；MS(ESI)：385(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法AC
将2-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酸(6.1g)与亚硫酰氯(22.5mL)的混合物在回流下加热4h。然后在真空中除去亚硫酰氯以及所加入的甲苯。将残余物溶于THF(55.6mL)，加入4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺(7.4g)。将反应混合物冷却至0℃，加入叔丁醇钾(7.0g)。然后使反应混合物缓慢升温至室温，在该温度下搅拌3h。在真空中除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯/水吸收。将乙酸乙酯相用10％柠檬酸溶液洗涤，经硫酸钠干燥，然后在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为398.43(C22H23FN2O4)；MS(ESI)：399(M+H+)。
4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺
按照方法F，利用Pd/C还原7-(2-氟-4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷。以这种方式得到产物，分子量为238.26(C12H15FN2O2)；MS(ESI)：239(M+H+)。
7-(2-氟-4-硝基-苯基)-1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷
方法E1
将碳酸钾(6.9g)加入到3，4-二氟硝基苯(8.0g)与1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬烷(12.9g)在乙腈(34.6mL)中的混合物中，将反应混合物在75℃下加热2h。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为268.24(C12H13FN2O4)；MS(ESI)：269(M+H+)。
相似地合成了表15中的化合物。
表15
Figure A200780005779D01731
Figure A200780005779D01741
Figure A200780005779D01751
3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
方法AH
将Pd/C(5％)(7.4mg)加入到3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷(240mg)在甲醇(20mL)中的溶液中。将溶液在室温、氢气氛(常压)下搅拌6h。在Celite上过滤反应混合物，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为83.07(C5H9N)；MS(ESI)：84(M+H+)。
3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷
在0℃下，将碘(2.27g)在THF(27.9mL)中的溶液在40min内滴加到硼氢化钠(818mg)在干燥THF(45mL)中的溶液中。然后在该温度下滴加3-苄基-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(750mg)在THF(11.1mL)中的溶液。然后将反应混合物在回流下加热6h。将混合物冷却至0℃，小心地加入3N HCl。然后用2N氢氧化钠溶液中和反应溶液。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为173.12(C12H15N)；MS(ESI)：174(M+H+)。
2-氮杂-二环[3.1.0]己烷
方法H1
将2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(960mg)与4M HCl的二噁烷溶液(26mL)的混合物在室温下搅拌15min。然后，在预先加入甲苯后，在真空中除去溶剂。所得粗产物经过硅胶色谱纯化(梯度：90∶10∶1∶1至70∶30∶5∶5；二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水)。以这种方式得到产物，分子量为83.07(C5H9N)；MS(ESI)：84(M+H+)。
2-氮杂-二环[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯
在-78℃下，将TMEDA(0.11mL)缓慢滴加到仲丁基锂(1.4M；0.52mL)与THF(1.8mL)的混合物中。然后在-78℃下搅拌另外30min，然后缓慢滴加4-氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg)在少量THF中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2h，然后缓慢恢复至室温。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。
4-氯-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-氯-哌啶盐酸盐(156.1mg)、二碳酸二叔丁酯(240mg)、三乙胺(0.1mL)与催化量的DMAP在THF(2mL)中的混合物在65℃下加热6h。然后将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸洗涤。有机相经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。
实施例270
2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01761
6-羟基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与(R)-2-甲磺酰基甲基-四氢呋喃按照方法K1反应。以这种方式得到产物，分子量为523．68(C30H41N3O5)；MS(ESI)：524(M+H+)。
6-羟基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与1-甲氧基-丙烷-2-酮按照方法J1反应。以这种方式得到产物，分子量为439.56(C25H33N3O4)；MS(ESI)：440(M+H+)。
2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
方法L1
将4-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在48％ HBr(10mL)中的溶液在80℃下搅拌48h。将混合物用氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为367.45(C21H25N3O3)；MS(ESI)：368(M+H+)。
4-[2-甲氧基-4-(6-甲氧基-1-氧代-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯基]-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
6-甲氧基-异苯并二氢吡喃-1-酮与4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯按照方法AC反应。以这种方式得到产物，分子量为481.60(C27H35N3O5)；MS(ESI)：482(M+H+)。
4-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
按照方法E和F使1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯与[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯反应，然后氢化所得的硝基化合物。以这种方式得到产物，分子量为321，42(C17H27N3O3)；MS(ESI)：322(M+H+)。
6-甲氧基-异苯并二氢吡喃-1-酮
在-78℃下，将1.6M正丁基锂的己烷溶液(145.9mL)滴加到二异丙基胺(33.5mL)在干燥THF(190mL)中的溶液中。然后使反应混合物升温至室温达5min，然后再次冷却至-78℃，滴加4-甲氧基-2-甲基苯甲酸在干燥THF中的溶液(210mL)。在该温度下搅拌10min后，加入低聚甲醛(7g)。然后使反应混合物恢复至室温，在该温度下搅拌4h。向反应混合物中加入水，然后在真空中除去THF，然后用乙醚萃取水相。水相用浓HCl酸化，滤出所得沉淀，用水洗涤若干次。以这种方式得到产物，分子量为178.06(C10H10O3)；MS(ESI)：179(M+H+)。
相似地合成了表16中的化合物：
表16
Figure A200780005779D01781
实施例274
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01782
方法T1
将6-羟基-2-{3-甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(39mg)、(S)-(-)-1，2-环氧丁烷(epoxybutane)(15mg)与氟化铯(32mg)在DMF(0.5mL)中的混合物在130℃下搅拌4h。加入水后，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为511.67(C29H41N3O5)；MS(ESI)：512(M+H+)。
相似地合成了下列化合物：
Figure A200780005779D01791
实施例276
2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
6-羟基-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与(R)-2-甲磺酰基甲基-四氢呋喃按照方法K1反应。以这种方式得到产物，分子量为523.68(C30H41N3O5)；MS(ESI)：524(M+H+)。
6-羟基-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
将2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(193mg)与氧化异丁烯(300mg)在NMP(0.8mL)中的溶液在65℃下搅拌16h。反应混合物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为439.56(C25H33N3O4)；MS(ESI)：440(M+H+)。
相似地合成了表17中的化合物：
表17
Figure A200780005779D01801
实施例280
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
6-羟基-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与(S)-(-)-1，2-环氧丁烷按照方法T1反应。以这种方式得到产物，分子量为511.67(C29H41N3O5)；MS(ESI)：512(M+H+)。
相似地合成了下列化合物：
Figure A200780005779D01811
实施例282
2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01812
6-羟基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与(R)-2-甲磺酰基甲基-四氢呋喃按照方法K1反应。以这种方式得到产物，分子量为435.57(C26H33N3O3)；MS(ESI)：436(M+H+)。6-羟基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与48％HBr按照方法L1反应。以这种方式得到产物，分子量为351.45(C21H25N3O2)；MS(ESI)：352(M+H+)。
6-甲氧基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
6-甲氧基-异苯并吡喃-1-酮与4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基胺按照方法AC反应。以这种方式得到产物，分子量为365.48(C22H27N3O2)；MS(ESI)：366(M+H+)。
相似地合成了表18中的化合物：
表18
实施例286
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01822
6-羟基-2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与(S)-(-)-1，2-环氧丁烷按照方法T1反应。以这种方式得到产物，分子量为423.56(C25H33N3O3)；MS(ESI)：424(M+H+)。
相似地合成了下列化合物：
Figure A200780005779D01831
实施例288
2-[4-(3-氮杂环丁烷-1-基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01832
2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与氮杂环丁烷按照方法J1反应。以这种方式得到产物，分子量为463.23(C27H30FN3O3)；MS(ESI)：464(M+H+)。
2-[3-氟-4-(3-氧代-吡咯烷-1-基)-苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮按照方法AD反应。以这种方式得到产物，分子量为422.16(C24H23FN2O4)；MS(ESI)：423(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与(R)-甲磺酸四氢呋喃-2-基甲基酯按照方法K1反应。以这种方式得到产物，分子量为466.19(C26H27FN2O5)；MS(ESI)：467(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮按照方法AE反应。以这种方式得到产物，分子量为382.13(C21H19FN2O4)；MS(ESI)：383(M+H+)。
2-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮
方法AF
将戴斯-马丁高价碘化合物(Dess-Martin periodinane)(7g)加入到N-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-2-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺(4.6g)在二氯甲烷(279mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加入另外的戴斯-马丁高价碘化合物(1.4g)，在室温下搅拌另外4h。然后向反应溶液中加入5％Na2S2O3溶液，然后用水洗涤有机相。二氯甲烷相经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为396.15(C22H21FN2O4)；MS(ESI)：397(M+H+)。
N-[4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基]-2-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
方法AG
在0℃下，将2M三甲基铝的甲苯溶液(14.9mL)滴加到4-(1，4-二氧杂-7-氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-3-氟苯基胺(5.3g)在二氯甲烷(100.8mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌30min。然后滴加6-甲氧基-异苯并二氢吡喃-1-酮(3.8g)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后小心地加入饱和罗谢尔盐溶液，将混合物在室温下搅拌1h。水相用二氯甲烷萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为416.17(C22H25FN2O5)；MS(ESI)：417(M+H+)。
相似地合成了表19中的化合物：
表19
Figure A200780005779D01851
Figure A200780005779D01861
Figure A200780005779D01871
Figure A200780005779D01881
Figure A200780005779D01891
3-甲基-吡咯烷-3-醇
方法AI
在0℃下，将1.6M甲基锂的乙醚溶液(4.2mL)滴加到1-苄基-吡咯烷-3-酮(1g)在THF(6.7mL)中的溶液中。使反应混合物恢复至室温，在该温度下搅拌2h。然后向混合物中加入饱和氯化铵溶液，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。按照方法AH在去苄基化条件中氢化1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-醇。
4-甲基-哌啶-4-醇
1-苄基-哌啶-4-酮与甲基锂按照方法AI反应，按照方法AH在去苄基化条件中氢化所得的1-苄基-4-甲基-哌啶-4-醇。以这种方式得到产物，分子量为115.1(C6H13NO)；MS(ESI)：116(M+H+)。
实施例322
2-{3-氟-4-[(R)-3-(2-羟基-2-甲基-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
方法AJ
在0℃下，将2M三甲基铝的甲苯溶液(0.213mL)加入到1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇(76mg)与二氯甲烷(2.1mL)的混合物中，在0℃下搅拌15min。然后在室温下搅拌30min，然后加入6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2-异苯并吡喃-1-酮(70mg)在二氯甲烷(0.9mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3h，由于反应不完全，加入另外的三甲基铝溶液(0.23mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，小心地加入饱和罗谢尔盐溶液，在室温下搅拌1h。然后用二氯甲烷萃取水相若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。将残余物溶于甲醇，加入4M HCl的二噁烷溶液。将该混合物在室温下搅拌1h，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为495.25(C28H34FN3O4)；MS(ESI)：496(M+H+)。
1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇
按照方法F使用Pd/C还原1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-2-甲基-丙烷-2-醇。以这种方式得到产物，分子量为267.17(C14H22FN3O)；MS(ESI)：268(M+H+)。
2-甲基-1-[(R)-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基氨基]-丙烷-2-醇
将LiBr(153.6mg)和氧化异丁烯(85.1mg)加入到(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基胺(100mg)在NMP(2mL)中的溶液中，将反应混合物在80℃下加热2d。然后向混合物中加入乙酸乙酯和水。水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为297.15(C14H20FN3O3)；MS(ESI)：298(M+H+)。
(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基胺
[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯按照方法H反应。以这种方式得到产物，分子量为225.09(C10H12FN3O2)；MS(ESI)：226(M+H+)。
6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2-异苯并吡喃-1-酮
6-羟基-2-异苯并吡喃-1-酮与(R)-2-甲磺酰基甲基-四氢呋喃按照方法K1反应。以这种方式得到产物，分子量为246.09(C14H14O4)；MS(ESI)：247(M+H+)。
6-羟基-异苯并二氢吡喃-1-酮
方法L2
在0℃下，将1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(101mL)加入到6-甲氧基-异苯并吡喃-1-酮(8.9g)在二氯甲烷(178mL)中的溶液中。然后除去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物冷却至0℃，加入水，水相用乙酸乙酯萃取若干次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为162.03(C9H6O3)；MS(ESI)：163(M+H+)。
6-甲氧基-异苯并吡喃-1-酮
将6-甲氧基-异苯并二氢吡喃-1-酮(15.1g)、NBS(27g)与过氧化苯酰(500mg)在四氯甲烷(250mL)中的溶液在回流下加热3h，同时用光照射。过滤混合物，浓缩滤液。将残余物溶于三乙胺(100mL)，在室温下搅拌48h。使反应混合物在水与乙酸乙酯之间分布，用浓盐酸调节至pH1。分离有机相，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理。以这种方式得到产物，分子量为176.17(C10H8O3)；MS(ESI)：177(M+H+)。
相似地合成了表20中的化合物：
表20
Figure A200780005779D01931
按照方法E和F从相应的氟代-硝基苯和胺制备下列本胺化合物：
2-甲基-4-((3aR＊，6aR＊)-5-甲基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-苯基胺；
3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基胺；
N-[1-(4-氨基-苯基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
N-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺(采用2-氯-1，3-二氟-4-硝基-苯作为原料)；
[1-(4-氨基-3-氯-苯基)-吡咯烷-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯；
N-[1-(4-氨基-3-氟-苯基)-哌啶-3-基]-N-甲基-乙酰胺(采用2-氯-1，3-二氟-4-硝基-苯作为原料)；
4-(1-苄基-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基胺；
2-甲基-4-((2S，3′S)-2-甲基-[1，3′]联吡咯烷-1′-基)-苯基胺。
实施例334
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01941
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-异苯并吡喃-1-酮与3-甲氧基-4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯基胺按照方法AJ反应。以这种方式得到产物，分子量为451.57(C22H33N3O4)；MS(ESI)：452(M+H+)。
6-((S)-2-羟基-丁氧基)-异苯并吡喃-1-酮
将6-羟基-异苯并吡喃-1-酮(405mg)、(S)-(-)-1，2-环氧丁烷(361mg)、氟化铯(1.1g)与DMF(5mL)的混合物在130℃下搅拌4h。加入水后用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为234.25(C13H14O4)；MS(ESI)：235(M+H+)。
相似地合成了下列化合物：
Figure A200780005779D01942
实施例336
2-[4-(3-甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
将N-甲基-N-[1-(4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-哌啶-3-基]-乙酰胺(552mg)在20％硫酸中的溶液(以甲醇作为增溶剂)在90℃下搅拌16h。将混合物用2N NaOH中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为433.56(C26H31N3O3)；MS(ESI)：434(M+H+)。
相似地合成了下列化合物：
Figure A200780005779D01952
实施例338
2-[4-(1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01961
方法AH1
将披氢氧化钯碳(20％；14mg)加入到2-[4-(1-苄基-1，7-二氮杂-螺[4.4]壬-7-基)-2-甲基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(105mg)在乙醇(5mL)中的溶液中，在氢气氛中氢化该混合物16h。过滤混合物，浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为459.59(C28H33N3O3)；MS(ESI)：460(M+H+)。
实施例339
2-((R)-3-乙酰基-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01962
6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并吡喃-1-酮与1-((R)-5-氨基-2-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-乙酮按照方法AJ反应。以这种方式得到产物，分子量为501.63(C30H35N3O4)；MS(ESI)：502(M+H+)。
1-((R)-5-氨基-2-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-苯基)-乙酮
在室温下，将甲基溴化镁(1.4M THF溶液，1mL)加入到5-氨基-2-(R)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(100mg)在THF(1mL)中的溶液中，将混合物在室温下搅拌8h。将反应溶液用1N HCl酸化后，用乙酸乙酯洗涤，水相用NaOH调至碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为237.38(C16H23N3O)；MS(ESI)：238(M+H+)。
5-氨基-2-(R)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
按照方法F用Pd/C还原2-(R)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺。以这种方式得到产物，分子量为318.42(C17H26N4O2)；MS(ESI)：319(M+H+)。
2-(R)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺
2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺与(R)-[1，3′]联吡咯烷按照方法E1反应。以这种方式得到产物，分子量为348.41(C17H24N4O4)；MS(ESI)：349(M+H+)。
2-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基-苯甲酰胺
将2-氟-5-硝基-苯甲酸(5g)在亚硫酰氯(6mL)中的混合物在回流下加热2h。在真空中除去过量的亚硫酰氯，将残余物溶于二氯甲烷(50mL)。在0℃下相继加入N，O-二甲基羟胺(3.95g)和三乙胺(8.2g)，搅拌5min。加入水后，将混合物用乙醚萃取，用1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为228.18(C9H9FN2O4)；MS(ESI)：229(M+H+)。
实施例340
2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D01981
方法H2
将[1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(26mg)在二氯甲烷/TFA1：1(2mL)中的溶液在室温下搅拌3h。在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为423.49(C24H26FN3O3)；MS(ESI)：424(M+H+)。
[1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
方法R1
将2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮(75mg)、乙酸钯(II)(3mg)、BINAP(14mg)、碳酸铯(82mg)与吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(48mg)在脱气甲苯(2mL)中的混合物在100℃下搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，浓缩滤液。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为523.61(C29H34FN3O5)；MS(ESI)：524(M+H+)。
2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并吡喃-1-酮与4-溴-3-氟苯基胺按照方法AJ反应。以这种方式得到产物，分子量为418.27(C20H17BrFNO3)；MS(ESI)：418和420(M+H+)。
相似地合成了表21中的化合物：
表21
Figure A200780005779D01991
Figure A200780005779D02001
实施例353
2-[4-((3R＊，4R＊)-3-二甲基氨基-4-甲氧基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02002
2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与((3R＊，4R＊)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺按照方法R1反应。以这种方式得到产物，分子量为481.57(C27H32FN3O4)；MS(ESI)：482(M+H+)。
相似地合成了表22中的化合物：
表22
实施例356
2-[4-(3-二甲基氨基-3-甲基-吡咯烷-1-基)-3-氟苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02012
2-(4-溴-3-氟苯基)-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与二甲基-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-胺按照方法R1反应。以这种方式得到产物，分子量为465.57(C27H32FN3O3)；MS(ESI)：466(M+H+)。
二甲基-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-胺
将(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺按照方法AH1去苄基化。以这种方式得到产物，分子量为128.22(C7H16N2)；MS(ESI)：129(M+H+)。
(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-二甲基胺
将(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯(682mg)在含水甲酸/含水甲醛1:2(7mL)中的溶液在90℃下搅拌4h。将混合物用氢氧化钠溶液中和，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为218.34(C14H22N2)；MS(ESI)：219(M+H+)。
(1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯
将1-苄基-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸(500mg)、三乙胺(231mg)与二苯基磷酰基叠氮化物(640mg)在叔丁醇(15mL)中的溶液在95℃下搅拌4h。加入水后，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理。以这种方式得到产物，分子量为290.41(C17H26N2O2)；MS(ESI)：291(M+H+)。
实施例357
2-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-甲基-苯基]-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02021
方法AK
将3-羟基-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮(50mg)与[(S)-1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基胺(62mg)在NMP(1mL)中的溶液于200℃在微波条件下加热15min。加入水后，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为447.58(C27H33N3O3)；MS(ESI)：448(M+H+)。
3-羟基-6-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮
在0℃下，将高碘酸的水溶液(0.5M；5.2mL)加入到2-羟基-5-[(R)-I-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-1-酮(581mg)在水/THF 1:1(12mL)的溶液中，将溶液在0℃下搅拌1h。加入水后，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为264.28(C14H16O5)；MS(ESI)：265(M+H+)。
2-羟基-5-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-1-酮
将乙酸1-氧代-5-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-2-基酯(1.02g)与碳酸钾(264mg)在甲醇(1mL)中的混合物在室温下搅拌1h。加入水后，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为248.28(C14H16O4)；MS(ESI)：249(M+H+)。
乙酸1-氧代-5-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-2-基酯
将5-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-1-酮(1.25g)、乙酸酐(3mL)、乙酸铅(3.58g)与乙酸(3mL)的混合物在100℃下搅拌48h。加入碳酸钠溶液后，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理。以这种方式得到产物，分子量为290.32(C16H18O5)；MS(ESI)：291(M+H+)。
5-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-二氢茚-1-酮
将5-羟基二氢茚酮(80mg)与甲磺酸(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基酯(107mg)在DMF(1mL)中的溶液在70℃下搅拌16h。加入水后，用乙醚萃取，经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经过硅胶色谱处理。以这种方式得到产物，分子量为232.28(C14H16O3)；MS(ESI)：233(M+H+)。
实施例358
2-环丙基乙炔基-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮
方法AL
将乙炔基-环丙烷(39，3mg)与吗啉(517，9mg)在二噁烷/水(0.69mL/0.016mL)中的溶液加入到位于热氩冲洗过的烧瓶中的2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮(50mg)、双(三叔丁基膦基)钯(6.1mg)与碘化铜(2.3mg)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯和水吸收。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为405.56(C24H27N3OS)；MS(ESI)：406(M+H+)。
2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮
在0℃下，将NaH(60％，在油中；175，4mg)分小份加入到5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-甲酸[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺(612，2mg)在THF(3，1mL)中的溶液中。使混合物升温至室温，搅拌过夜。向混合物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为420.37(C19H22BrN3OS)；MS(ESI)：420，422(M+H+)。
5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-甲酸[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-酰胺
向[(R)-1-(4-氨基-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(349mg)与三乙胺(0.25mL)在THF(4mL)中的混合物中滴加5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-羰基氯(489，6mg)在THF(3mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2h。然后在真空中除去溶剂，然后向残余物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为456.84(C19H23BrClN3OS)；MS(ESI)：456，458(M+H+)。
5-溴-3-(2-氯-乙基)-噻吩-2-羰基氯
将2-溴-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮(400mg)、氢氧化锂(246.7mg)在THF/水/甲醇(1.7mL/1.7mL/0.2mL)中的混合物在室温下搅拌6h。然后将反应混合物用2N HCl酸化，水相用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，除去溶剂。将所得粗产物与亚硫酰氯(6.2mL)一起加热至回流达2h。加入甲苯，在真空中除去挥发性组分。重复该步骤两次。
2-溴-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮
向2-三甲基硅烷基-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮(1.1g)在DMF(23.4mL)中的溶液中逐份加入N-溴琥珀酰亚胺(2.6g)。将混合物加热至60℃达14h。然后向混合物中加入水和乙酸乙酯。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为233.08(C7H5BrO2S)；MS(ESI)：232，234(M+H+)。
2-三甲基硅烷基-4，5-二氢-噻吩并[2，3-c]吡喃-7-酮
将3-(2-羟基-乙基)-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸(4.1g)与对-甲苯磺酸(577.9mg)在甲苯(100mL)中的混合物加热至100℃达6h。在真空中除去溶剂，将残余物用水和乙酸乙酯吸收。水相用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。以这种方式得到产物，分子量为226.37(C10H14O2SSi)；MS(ESI)：227(M+H+)。
3-(2-羟基-乙基)-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸
在-78℃下，将二异丙基胺(9，4g)加入到正丁基锂(1.6M己烷溶液，43.7mL)在THF(67mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min，然后冷却至-78℃，加入3-甲基-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸(5.0g)在THF(40mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后加入低聚甲醛(3.2g)。升温至室温后，加入水和乙酸乙酯。将水相用HCl(10％)略微酸化，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为244.39(C10H16O3SSi)；MS(ESI)：245(M+H+)。
3-甲基-5-三甲基硅烷基-噻吩-2-甲酸
在-78℃下，将二异丙基胺(3.1g)加入到正丁基锂(1.6M己烷溶液；19.3mL)在THF(69mL)中的溶液中。将混合物在0℃下搅拌10min，然后冷却至-78℃，加入3-甲基-噻吩-2-甲酸(2.0g)在THF(40mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1h。升温至室温后，加入水和乙酸乙酯。将水相用HCl(10％)中和，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并有机相，经硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂。粗产物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为214.36(C9H14O2SSi)；MS(ESI)：215(M+H+)。
借助方法AL从2-溴-6-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡啶-7-酮和相应的炔烃制备的产物列在表23中。
表23
Figure A200780005779D02071
实施例364
2-{3-氟-4-[(R)-3-(3-甲氧基-丙基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02072
2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与1-溴-3-甲氧基丙烷借助方法X反应。以这种方式得到产物，分子量为497.62(C28H36FN3O4)；MS(ESI)：498(M+H+)。
2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
[(R)-1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯借助方法H去保护。以这种方式得到产物，分子量为425.51(C24H28FN3O3)；MS(ESI)：426(M+H+)。
[(R)-1-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯与6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮借助方法AC反应。以这种方式得到产物，分子量为525.63(C29H36FN3O5)；MS(ESI)：526(M+H+)。
[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
借助方法AH氢化[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。以这种方式得到产物，分子量为295.36(C15H22FN3O2)；MS(ESI)：296(M+H+)。
6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮
6-羟基-异苯并二氢吡喃-1-酮与甲磺酸(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基酯借助方法K1反应。  以这种方式得到产物，  分子量为248.28(C14H28FN3O3)；MS(ESI)：249(M+H+)。
6-羟基-异苯并二氢吡喃-1-酮
6-甲氧基-异苯并二氢吡喃-1-酮借助方法L2去保护。以这种方式得到产物，分子量为164.16(C9H8O3)；MS(ESI)：165(M+H+)。
实施例365
2-{3-氟-4-[(R)-3-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02091
2-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-3-氟-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮与四氢-吡喃-4-酮借助方法J1反应。以这种方式得到产物，分子量为509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)：510(M+H+)。
实施例366
2-{3-氟-4-[(R)-3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02092
1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇与6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮借助方法AC反应。以这种方式得到产物，分子量为523.65(C30H38FN3O4)；MS(ESI)：524(M+H+)。
1-[(R)-1-(4-氨基-2-氟-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇
借助方法AH还原1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基}-4-甲基-哌啶-4-醇。以这种方式得到产物，分子量为293.39(C16H24FN3O)；MS(ESI)：294(M+H+)。
1-[(R)-1-(2-氟-4-硝基-苯基)-吡咯烷-3-基]-4-甲基-哌啶-4-醇
4-甲基-1-(R)-吡咯烷-3-基-哌啶-4-醇与3，4-二硝基氟苯借助方法E1反应。以这种方式得到产物，分子量为323.37(C16H22FN3O3)；MS(ESI)：324(M+H+)。
4-甲基-1-(R)-吡咯烷-3-基-哌啶-4-醇
(R)-3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯借助方法H去保护。以这种方式得到产物，分子量为184.28(C10H20N2O)；MS(ESI)：185(M+H+)。
(R)-3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向4-甲基-哌啶-4-醇(2.2g)与(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g)在乙腈(54mL)/NMP(30mL)/DMF(5mL)中的混合物中加入碳酸钾(9.2g)。将混合物在80℃下搅拌12h。加入乙酸乙酯和水。将水相酸化，用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为284.40(C15H28N2O3)；MS(ESI)：285(M+H+)。
(S)-3-(甲苯-4-磺酰氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向对-甲苯磺酰氯(10.0g)在干燥二氯甲烷(40mL)中的混合物中加入(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.8g)在干燥二氯甲烷(15mL)中的溶液。加入DMAP(1.1g)和三乙胺(6.1g)。将混合物在0℃下搅拌3h。然后使反应混合物达到室温，搅拌12h。将混合物用1N HCl酸化。将有机层用1N HCl洗涤两次，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次。有机层经硫酸钠干燥，浓缩。以这种方式得到产物，分子量为341.43(C16H23NO5S)；MS(ESI)：342(M+H+)。
实施例367
2-{4-[4-(3-氟-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02111
向2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮(50mg)与1-溴-3-氟-丙烷(18mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸铯(54mg)，将混合物搅拌过夜。粗混合物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基}-2H-异喹啉-1-酮
4-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯与三氟乙酸借助方法H2反应，生成所需产物，分子量为449.55(C26H31N3O4)；MS(ESI)：450(M+H+)。
4-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并吡喃-1-酮与4-(4-氨基-2-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯借助方法AJ反应，生成所需产物，分子量为549.67(C31H39N3O6)；MS(ESI)：550(M+H+)。
类似地得到表24中的化合物。
表24
Figure A200780005779D02121
实施例370
4-(2-甲氧基-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-甲酸3-氟-丙基酯
Figure A200780005779D02122
向2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮(50mg)与1-溴-3-氟-丙烷(18mg)在DMF(1mL)中的溶液中加入碳酸铯(54mg)，将混合物搅拌过夜。粗混合物经制备型HPLC纯化。以这种方式得到产物，分子量为553.64(C30H36FN3O6)；MS(ESI)：554(M+H+)。
实施例371
2-{3-甲氧基-4-[4-(四氢-吡喃-4-基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02131
2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与四氢-吡喃-4-酮借助方法J反应，生成所需产物，分子量为533.67(C31H39N3O5)；MS(ESI)：534(M+H+)。
类似地得到了下列化合物。
Figure A200780005779D02132
实施例373
2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-3-甲氧基-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02133
2-(4-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-3-甲氧基-苯基)-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与2，2-二甲基-环氧乙烷借助方法U反应，生成所需产物，分子量为521.66(C30H39N3O5)；MS(ESI)：522(M+H+)。
实施例374
2-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02141
2-[4-(2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与1-溴-2-甲氧基-乙烷借助方法X反应，生成所需产物，分子量为509.63(C29H36FN3O4)；MS(ESI)：510(M+H+)。
2-[4-(2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮
6-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯与三氟乙酸借助方法H2反应，生成所需产物，分子量为451，55(C26H30FN3O3)；MS(ESI)：452(M+H+)。
6-(2-氟-4-{1-氧代-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-苯基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-异苯并二氢吡喃-1-酮与6-(4-氨基-2-氟-苯基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯借助方法AC反应，生成所需产物，分子量为551，66(C31H38FN3O5)；MS(ESI)：552(M+H+)。
6-(4-氨基-2-氟-苯基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
按照方法E和F，使1，2-二氟-4-硝基-苯与2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯反应，并且氢化。以这种方式得到产物，分子量为321，40(C17H24FN3O2)；MS(ESI)：322(M+H+)。
2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯
使化合物6-苄基-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛烷(EP417631)与boc酸酐反应(方法V)，然后用披钯碳作为催化剂通过氢解去苄基化(方法AH)。
类似地得到了表25中的化合物。
表25
Figure A200780005779D02151
实施例377
2-{3-氟-4-[2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02152
2-[4-(2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与1-甲氧基-丙烷-2-酮借助方法J反应，生成所需产物，分子量为523.65(C30H38FN3O4)；MS(ESI)：524(M+H+)。
实施例378
2-{3-氟-4-[2-(1-羟基-环丁基甲基)-2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基]-苯基}-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02153
2-[4-(2，6-二氮杂-螺[3.4]辛-6-基)-3-甲氧基-苯基]-6-[(S)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲氧基]-2H-异喹啉-1-酮与1-氧杂-螺[2.3]己烷借助方法U反应，生成所需产物，分子量为535.66(C31H38FN3O4)；MS(ESI)：536(M+H+)。
实施例379
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-((2R，3S)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02161
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与(2R，3S)-2-羟甲基-四氢-呋喃-3-醇借助方法Y反应。以这种方式得到产物，分子量为493.58(C28H32FN3O4)；MS(ESI)：494(M+H+)。
实施例380
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-(3-羟基-1，3-二甲基-丁氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02162
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与2-甲基-戊烷-2，4-二醇借助方法Y反应。以这种方式得到产物，分子量为493.63(C29H36FN3O3)；MS(ESI)：494(M+H+)。
实施例381
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-([1，3]二氧杂环戊烷-2-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02171
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与2-溴甲基-[1，3]二氧杂环戊烷借助方法K反应。以这种方式得到产物，分子量为479.56(C27H30FN3O4)；MS(ESI)：480(M+H+)。
实施例382
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-2H-异喹啉-1-酮
Figure A200780005779D02172
2-((R)-4-[1，3′]联吡咯烷-1′-基-3-氟-苯基)-6-羟基-2H-异喹啉-1-酮与4-溴甲基-四氢-吡喃借助方法K反应。以这种方式得到产物，分子量为491.61(C29H34FN3O3)；MS(ESI)：492(M+H+)。
表26总结了用上述钙固定测定法所得的结果。
表26
 
实施例编号     IC50/μM 实施例编号     IC50/μM 实施例编号     IC50/μM
001     0,99      154    0,18    287     1,96     
014     1,07      168     1,39      303     0,38     
024     1,19    176    0,31      321     0,15   
039     0,23      202     0,50      324     0,20     
045     0,22      206     0,20      326     0,22     
084     6,24      210    0,36      327     3,69     
095     3,41      219    1,46      341     1,60     
099     1,68      224     1,42      353     23,82    
106    4,21      246     13,04     354     0,22     
112    7,54      251     0,41      356     1,14   
136    0,10    264     0,59      361     2,56    

Claims (54)

1.式I化合物
Figure A200780005779C00021
其中各含义为:
R1、R1’、R1”、R1”’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R3和R4、R5和R6
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R8、R10、R11
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R12、R13
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R14  是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x    是0、1、2、3、4、5、6；
R2   是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
R15、R16、R17、R18、R19、R21
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R15和R16、R17和R18
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R20、R22、R23
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、芳基；
R24、R25
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R26  是H、(C1-C6)-烷基、芳基；
x’  是0、1、2、3、4、5、6；
Y    是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、CN、(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基；
X   是S、O、C(R30)＝C(R30’)；
R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、(C0-C8)-亚烷基-芳基、O-(C0-C8)-亚烷基-芳基、S-芳基、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x’-O(R26)；
A   是价键或者具有1至8个成员的连接基团，其中所述成员选自O、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、亚环丙基、C≡C，从而导致化学上合理的原子团；
R31、R34、R34’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R32、R33
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH、O-(C1-C6)-烷基；
B   是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环、三环或螺环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3或S-(C1-C6)-烷基；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R38和R39、R42和R43
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
Q   是单环、二环、三环或螺环的饱和或部分不饱和的环结构，其具有一个氮原子和0-3个另外的选自N、O和S的杂原子，其中该结构的环可以是螺连、稠合或桥连的，并且其中该环系可以被一个或多个下列取代基取代:F、OH、CF3、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48，其中Q包含总计至少两个N原子；
R44 是H、(C1-C8)-烷基；
R45、R46
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、OH、(C3-C8)-环烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
o、p彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C8)-烷基、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、具有0至3个选自N、O和S的杂原子的3-10元环系，其可以被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R56)、氧代基、OH；
R49、R50、R51、R52、R55、R56
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R49和R50
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
R53、R54
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-O(C1-C8)-烷基；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R58、R59
彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71彼此独立地是H、(C1-C6)-烷基；
或者
R69和R70
任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
q、r彼此独立地是0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、S-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烯基、O-(C3-C8)-环烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-烷基和COOH；
R72、R73、R74、R76、R77、R78
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
或者
R72和R73、R76和R77
彼此独立地任选与它们所键合的氮原子一起构成5-6元环，除了该氮原子以外，该环还可以包含0-1个另外的选自NH、N-(C1-C6)-烷基、氧和硫的杂原子；
和其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的化合物，其中B具有下列含义:
B   是H、N(R35)(R36)、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-炔基、3至10元的单环、二环、三环或螺环，其可以包含0至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3。
3.权利要求1所述的化合物，其中B具有下列含义:
B   是H、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、CON(R38)(R39)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基、N(R42)(R43)或SO2CH3取代。
4.权利要求1所述的化合物，其中B具有下列含义:
B   是(C1-C8)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、3至10元的单环、二环或螺环的非芳族环，其可以包含0至3个选自氧、氮和硫的杂原子，其中该环系可以另外被F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、氧代基、CO(R37)、羟基、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-烷基或SO2CH3取代。
5.权利要求1至4中任意一项所述的化合物，其中Q是:
Q   是如下通式的基团:
其中环D具有下列含义:
饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；饱和的6-11元氮杂二环或螺环，其包含要素N(R53)或C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))。
6.权利要求1至5中任意一项所述的化合物，其中Q是:
Figure A200780005779C00082
Figure A200780005779C00091
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。
7.权利要求1至6中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、CO-(C1-C8)-烷基、CO-O(C1-C8)-烷基；
R54 是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(C(R61)(R62))r-R63、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基；
或者
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-烷基；
R45 是H、(C1-C6)-烷基；
q、r是0、1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是OH、F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其可以包含一个或多个选自N、O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、N(R76)(R77)和SO2(C1-C6)-烷基。
8.权利要求1至7中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R53、R54彼此独立地是(C1-C8)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基；
或者
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
9.权利要求1至8中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成6至10元的二环或螺环，除了该氮原子以外，该环还包含0至2个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、N(R67)CO(C1-C6)-烷基或SO2(C1-C6)-烷基。
10.权利要求1至10中任意一项所述的化合物，其中Q具有下列含义:
Figure A200780005779C00111
其中除了R53以外该基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。
11.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中Q具有下列含义:
其中除了R53、R54以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。
12.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中Q具有下列含义:
Figure A200780005779C00121
其中除了R53以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。
13.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中Q具有下列含义:
Figure A200780005779C00122
其中除了R53以外这些基团可以任选被一个或多个选自F、OH、氧代基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基的取代基取代。
14.权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中Y是:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
R27、R27’、R28、R28’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C6)-炔基。
15.权利要求1至14中任意一项所述的化合物，其中X是:
X   是S或C(R30)＝C(R30’)。
16.权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中X是:
X   是C(R30)＝C(R30’)。
17.权利要求1至15中任意一项所述的化合物，其中X和Y具有下列含义:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)、C(R29)＝C(R29’)；
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
且
X   是S、O。
18.权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中Y具有下列含义:
Y   是C(R29)＝C(R29’)；
R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基。
19.权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其具有式Ia:
Figure A200780005779C00131
20.权利要求1至13中任意一项所述的化合物，其中X和Y具有下列含义:
Y   是C(R29)＝C(R29’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)。
21.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R29)＝C(R29’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是
R53   是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。
22.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R29)＝C(R29’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的6-11元氮杂螺环，其包含要素N(R53)；
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60。
23.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R29)＝C(R29’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R53、R54
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；或者R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4至10元的单环、二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
24.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是
Figure A200780005779C00151
R53 是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；
R58、R59
彼此独立地是H、OH；
q、r彼此独立地是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其包含0至3个另外的选自O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
25.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的6-11元螺环，其包含要素N(R53)；
R53 是(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C(R58)(R59))q-R60；
R58、R59
彼此独立地是H、OH；
q   是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其包含0至3个另外的选自O和S的杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
26.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45 是H；
o   是0、1、2；
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；
R54 是(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、CO(R57)、CO(C(R61)(R62))r-R63；
R58、R59          彼此独立地是H、OH；
q   是1、2、3、4；
R60、R63
彼此独立地是F、O-(C1-C6)-烷基、N(R74)CO(C1-C6)-烷基、SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其不包含杂原子，并且该3-12元环可以包含进一步的取代基如F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
27.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45 是H；
o   是0、1、2；
R53 是H、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-链烯基、(C3-C8)-炔基、(C(R58)(R59))q-R60；
R54 是(C(R58)(R59))q＊-R60’；
q＊ 是0；
R60’是SO2(C1-C6)-烷基、3-12元的单环、二环或螺环，其不包含杂原子，并且该3-12元环被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、氧代基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基和SO2(C1-C6)-烷基。
28.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R45 是H；
o   是0、1、2；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成5至6元单环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
29.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
o   是0、1、2；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成4或7元单环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
30.权利要求1至9中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
Y   是C(R27)(R27’)C(R28)(R28’)；
X   是C(R30)＝C(R30’)；
Q   是饱和的单环5-7元氮杂环，其包含要素C(R45)((CH2)o-N(R53)(R54))；
R53和R54与它们所键合的氮原子一起构成6至10元的二环或螺环，除了该氮原子以外，其还包含0至3个另外的选自N、O和S的杂原子，并且可以另外被一个或多个下列取代基取代:F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C6)-烷基、CO(R64)、氧代基、OH、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、羟基-(C1-C4)-烷基、N(R67)CO(R68)、SO2(C1-C6)-烷基。
31.权利要求1至30中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’
彼此独立地是H、(C1-C8)-烷基；
R2、R30、R30’
彼此独立地是H、F、Cl、O-(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷基。
32.权利要求1至31中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R2、R27、R27’、R28、R28’、R29、R29’、R30、R30’
是H。
33.权利要求1至32中任意一项所述的化合物，其中各含义为:
R1、R1’、R1”、R1”’
彼此独立地是H、F、Cl、甲基、O-甲基、CO-甲基。
34.权利要求1至33中任意一项所述的化合物，其中A具有下列含义:
A   是价键或者具有1至6个成员的连接基团，其中所述成员选自O、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)＝C(R34’)、C≡C，从而导致化学上合理的原子团。
35.权利要求1至34中任意一项所述的化合物，其中A具有下列含义:
A   是价键、O、NH、CH(OH)、CH2、CO、C≡C、HC＝CH、CH2-O、CH(CH3)-O、CO-CH(CH3)-O、CO-NH、NH-CO、N(CH3)-CO、COCH2O、CH(OH)CH2O、O-CO-NH、C(OH)(CH3)-C≡C、COCH2CH2O。
36.权利要求1至35中任意一项所述的化合物，其中B具有下列含义:
B   是羟基-(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷基、(C1-C4)-烷氧基-(C1-C4)-烷基、选自以下的单环:
Figure A200780005779C00191
其中该环系可以被F、CF3、CN、甲基、乙基、甲氧基、氧代基、羟基、SO2-甲基取代一次或两次。
37.权利要求1至36中任意一项所述的化合物，其中B-A具有下列含义:
Figure A200780005779C00201
或
Figure A200780005779C00202
其中该环可以被甲基或OH取代一次。
38.权利要求1至36中任意一项所述的化合物，其中B-A具有下列含义:
Figure A200780005779C00203
或
Figure A200780005779C00204
39.制备权利要求1至38中任意一项所述的式I化合物的方法，其包括下列步骤:
i)将在邻位烷基化、优选甲基化的芳族羧酸二金属化，生成二价阴离子，用醛或者释放醛的试剂如低聚甲醛捕捉所生成的二价阴离子，生成相应的取代的芳族羧酸，其在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基，在适宜的情况下，通过消除水由在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基的取代的芳族羧酸制备相应的二环内酯；
ii)随后使在羧酸基团的邻位具有羟基烷基取代基的取代的芳族羧酸或者在适宜的情况下相应的二环内酯与卤化剂反应，生成相应的卤代烷基-取代的芳酰基卤化物；
iii)随后使卤代烷基-取代的芳酰基卤化物与芳族伯胺反应，随后通过加入碱将所得的反应产物环化，得到吡啶酮-稠合的芳族化合物；和
iv)在适宜的情况下使吡啶酮-稠合的芳族化合物进一步反应；
生成式I化合物。
40.制备权利要求1至38中任意一项所述的其中Y具有含义CH＝CH、X具有含义CH＝CH的式I化合物的方法，其包括下列步骤:
使异苯并吡喃-酮与芳族胺进行由三甲基铝介导的反应(方法AJ):
其中R具有基团B-A的含义，R’具有基团R1、R1’、R1”、R1”’和Q的含义。
41.药物，其包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物。
42.药物，其包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物和一种或多种对代谢紊乱或与其相关的障碍具有有益作用的活性成分。
43.药物，其包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物和一种或多种抗糖尿病药。
44.药物，其包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物和一种或多种脂类调控剂。
45.药物，其包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物和一种或多种抗肥胖剂。
46.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
47.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求11所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防其中牵涉胰岛素抵抗的障碍的用途。
48.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防糖尿病和与其相关的后遗症的用途。
49.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防血脂异常及其后遗症的用途。
50.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的用途。
51.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的式I化合物用于治疗和/或预防肥胖和与其相关的后遗症的用途。
52.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的化合物与至少一种其它活性成分组合用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的用途。
53.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的化合物与至少一种其它活性成分组合用于治疗和/或预防其中牵涉胰岛素抵抗的障碍的用途。
54.权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的化合物与至少一种其它活性成分组合用于治疗和/或预防肥胖的用途。
55.制备包含一种或多种权利要求1至38中一项或多项所述的或者如权利要求39或40所述制备的化合物的药物的方法，其包括混合活性成分与药学上适合的载体和将该混合物转化为适于施用的形式。
CNA2007800057794A 2006-02-15 2007-02-13 氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途 Pending CN101384583A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006007045 2006-02-15
DE102006007045.3 2006-02-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101384583A true CN101384583A (zh) 2009-03-11

Family

ID=38191074

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2007800057794A Pending CN101384583A (zh) 2006-02-15 2007-02-13 氮杂环基-取代的芳基二氢异喹啉酮、它们的制备方法和它们作为药物的用途

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8822495B2 (zh)
EP (1) EP1987020B1 (zh)
JP (1) JP5175228B2 (zh)
KR (1) KR20080095877A (zh)
CN (1) CN101384583A (zh)
AR (1) AR059458A1 (zh)
AU (1) AU2007214709A1 (zh)
BR (1) BRPI0707872A2 (zh)
CA (1) CA2636873A1 (zh)
CR (1) CR10160A (zh)
EC (1) ECSP088680A (zh)
IL (1) IL193340A0 (zh)
MA (1) MA30221B1 (zh)
NI (1) NI200800217A (zh)
NZ (1) NZ570503A (zh)
RU (1) RU2008136898A (zh)
TN (1) TNSN08326A1 (zh)
TW (1) TW200800908A (zh)
UY (1) UY30166A1 (zh)
WO (1) WO2007093364A1 (zh)
ZA (1) ZA200805939B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725285A (zh) * 2009-10-29 2012-10-10 Futurechem株式会社 (3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含该芳香基衍生物作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物
CN103086894A (zh) * 2013-02-25 2013-05-08 武汉迪可表面技术有限公司 一种电镀添加剂3-甲基-3-氨基丁炔的合成方法
CN103238060A (zh) * 2010-12-01 2013-08-07 纳尔科公司 用于测定减轻原油蒸馏装置腐蚀的系统参数的方法和装置

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005316314B2 (en) 2004-12-17 2011-06-23 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists
US7728031B2 (en) * 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
CA2652524A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
JP5198439B2 (ja) 2006-06-08 2013-05-15 イーライ リリー アンド カンパニー 新規なｍｃｈ受容体アンタゴニスト
US9604931B2 (en) 2007-01-22 2017-03-28 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
CN101641013B (zh) 2007-01-22 2014-07-30 Gtx公司 核受体结合剂
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2009036132A1 (en) 2007-09-11 2009-03-19 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole n-oxides
AR068745A1 (es) * 2007-10-08 2009-12-02 Panacea Biotec Ltd Una composicion en forma de dosificacion farmaceutica oral de unidad de alta dosis de micofenolato sodico, metodo para utilizar dicha composicion y sus usos
BRPI0818581A2 (pt) * 2007-10-17 2015-07-21 Sanofi Aventis Carboxamidas n-fenil-bipirrolidina substituídas e uso terapêutico das mesmas
MX2010004003A (es) * 2007-10-17 2010-04-30 Sanofi Aventis N-fenil-pirrolidinilmetlipirrolidin amidas sustituidas y uso terapeutico de las mismas.
US8034806B2 (en) 2007-11-02 2011-10-11 Vanderbilt University Bicyclic mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
CN102137836B (zh) 2008-07-28 2015-08-26 赛丹思科大学 用于治疗代谢疾病的化合物
AR074466A1 (es) * 2008-12-05 2011-01-19 Sanofi Aventis Piperidina espiro pirrolidinona y piperidinona sustituidas y su uso terapeutico en enfermedades mediadas por la modulacion de los receptores h3.
WO2010147234A1 (en) * 2009-06-18 2010-12-23 Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. Diarylamide-spirodiamine derivative
WO2011143161A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heterocycloalkyl bipyrrolidinylphenyl amide derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143155A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143150A1 (en) * 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted phenyl cycloalkyl pyrrolidine (piperidine) spirolactams and amides, preparation and therapeutic use thereof
WO2011143162A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Sanofi Substituted n-heteroaryl bipyrrolidine carboxamides, preparation and therapeutic use thereof
EP2569303A1 (en) * 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-alkyl and n-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
EP2569304A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
MX341446B (es) 2010-06-24 2016-08-19 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de fosfodiesterasas (pdes).
TWI570122B (zh) * 2011-06-22 2017-02-11 武田藥品工業股份有限公司 稠合雜環化合物之結晶
SG11201600891UA (en) 2013-08-08 2016-03-30 Galapagos Nv Thieno[2,3-c]pyrans as cftr modulators
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CA3112073A1 (en) * 2018-10-11 2020-04-16 Basf As Aromatic compounds and pharmaceutical uses thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
DK0590455T3 (da) * 1992-09-28 2001-01-22 Hoechst Ag Antiarrytmiske og cardioprotektive substiuerede 1(2H)-isoquinoliner, fremgangsmåde til deres fremstilling, lægemiddel indeh
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2003045313A2 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co. Inc. 2-aminoquinoline compounds
DE10238865A1 (de) * 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2004052371A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 7Tm Pharma A/S Cyclic quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
CA2521832A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic mchr1 antagonists
CN1871242A (zh) * 2003-10-23 2006-11-29 葛兰素集团有限公司 作为mch r1拮抗剂用于治疗肥胖症、糖尿病、抑郁症和焦虑的3－(4－(氨基苯基)噻吩并嘧啶－4－酮衍生物
WO2005103039A1 (en) * 2004-04-15 2005-11-03 Neurocrine Biosciences, Inc. 2- (3-aminopyrrolidin-1-yl) pyridines as melanin-concentrating hormone receptor an tagonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102725285A (zh) * 2009-10-29 2012-10-10 Futurechem株式会社 (3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含该芳香基衍生物作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物
CN102725285B (zh) * 2009-10-29 2015-05-20 Futurechem株式会社 (3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法,以及包含该芳香基衍生物作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物
CN103238060A (zh) * 2010-12-01 2013-08-07 纳尔科公司 用于测定减轻原油蒸馏装置腐蚀的系统参数的方法和装置
CN103238060B (zh) * 2010-12-01 2016-04-20 纳尔科公司 用于测定减轻原油蒸馏装置腐蚀的系统参数的方法和装置
CN103086894A (zh) * 2013-02-25 2013-05-08 武汉迪可表面技术有限公司 一种电镀添加剂3-甲基-3-氨基丁炔的合成方法
CN103086894B (zh) * 2013-02-25 2014-10-01 武汉迪可表面技术有限公司 一种电镀添加剂3-甲基-3-氨基丁炔的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008136898A (ru) 2010-03-20
EP1987020A1 (en) 2008-11-05
NZ570503A (en) 2010-07-30
AR059458A1 (es) 2008-04-09
EP1987020B1 (en) 2012-10-03
ECSP088680A (es) 2008-09-29
TNSN08326A1 (en) 2009-12-29
MA30221B1 (fr) 2009-02-02
NI200800217A (es) 2010-02-10
IL193340A0 (en) 2009-05-04
US20090264403A1 (en) 2009-10-22
TW200800908A (en) 2008-01-01
WO2007093364A1 (en) 2007-08-23
JP5175228B2 (ja) 2013-04-03
US8822495B2 (en) 2014-09-02
KR20080095877A (ko) 2008-10-29
JP2009526793A (ja) 2009-07-23
UY30166A1 (es) 2007-09-28
CA2636873A1 (en) 2007-08-23
CR10160A (es) 2008-10-06
AU2007214709A1 (en) 2007-08-23
ZA200805939B (en) 2009-12-30
BRPI0707872A2 (pt) 2011-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5175228B2 (ja) 新規なアザシクリル置換アリールジヒドロイソキノリノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
CN101421251B (zh) 4,5-二苯基-嘧啶基氨基取代的羧酸、其生产方法及其作为药物的用途
US8673917B2 (en) 2-heteroaryl-pyrrolo [3,4-C]pyrrole derivatives, and use thereof as SCD inhibitors
US7709490B2 (en) 4,5-diphenyl-pyrimidinyl substituted carboxylic acids, method for the production and use thereof as medicaments
EP1987006B1 (en) Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
US8828991B2 (en) Azacyclyl-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
EP1987042B1 (en) Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
CN101663306A (zh) 2-杂芳基-吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其作为scd抑制剂的用途
CN101291932A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
CN101646655A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
CN101784528A (zh) 阿唑络林衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物和其用途
MX2008010121A (en) Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
MX2008010119A (en) Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments
MX2008010064A (en) Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1129664

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20090311

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1129664

Country of ref document: HK