CN101291932A - 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如说明书中所定义的式(I)的三唑并吡啶衍生物及其可药用盐和它们作为药物的用途。

Description

作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
本发明涉及式I的三唑并吡啶衍生物、其可药用盐以及它们作为药物物质的用途。
苯并三唑类在很多领域中是已知的，例如在光化学(US 4,255,510，柯达(Kodak)公司)或增食欲素(orexin)拮抗剂(WO 02/090355，SKB)领域。另外，Katritzky等人在J.Org.Chem.1997，62，4155-4158中描述了制备苯并三唑类的合成。
三唑并嘧啶衍生物在WO 02/055083中被描述为嘌呤能受体拮抗剂。
吲唑类在WO 2005/073199中被描述为激素敏感性脂肪酶抑制剂。
还已知的是作为脂肪酶抑制剂的氨基甲酸酯类，例如ShamkantPatkar等人，Paul Woolley，Steffen B.Petterson(编辑)，Lipase(1994)207-227、WO 03/051842或WO 2004/035550。
本发明的目的是提供带来激素敏感性脂肪酶抑制作用或内皮脂肪酶抑制作用的化合物。
本发明涉及式I的三唑并吡啶衍生物，
其中各含义为：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个和至少两个X是＝N-；
W-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、苯氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、硝基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、芳基、杂芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR3R3a或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C5-C16)-烷基、(C5-C12)-环烷基、Y-芳基、Y-杂芳基、Y-(C5-C12)-环烷基、双环，其中芳基、杂芳基、环烷基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是(C1-C3)-亚烷基，其可以被卤素、(C1-C2)-烷基或羟基取代一次或多次；
R2是氢、(C4-C12)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系或者双环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，前提是来自系列-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C12)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂环、(C3-C12)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂环、(C1-C3)-亚烷基-环烷基，其中芳基、杂环或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、NR3R3a；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐，
条件是排除具有如下定义的式I化合物：在4、5和6位的X是＝C(-R-)-且在7位的X是＝N-，W为-(C＝O)-，R为H，且R1和R2形成吗啉；并且
条件是排除具有如下定义的式I化合物：在4和6位的X是＝C(-R-)-且在5和7位的X是＝N-，W为-(C＝O)-，R为芳基、杂芳基或苯氧基。
本发明的目的还有如下定义的式I化合物，其中：
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、硝基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR3R3a或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基。
优选如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W为-(C＝O)-。
特别优选如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W是-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、苯氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、硝基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR3R3a或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C5-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂芳基、双环，其中苯基、杂芳基、环烷基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-，其可以被氟、甲基或羟基取代一次；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO2-，前提是来自系列-O-、-S-、-SO2-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂环、(C3-C7)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂芳基，其中芳基、杂环或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、NR3R3a；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
还特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W是-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基、Y-杂芳基、双环，其中芳基、杂芳基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-，前提是来自系列-O-、-S-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂芳基，其中芳基、杂芳基或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、氨基；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W是-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基，其中苯基可以被取代一次至三次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-，前提是来自系列-O-、-S-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、COOR3、氰基、芳基、环丙基、(C1-C3)-亚烷基-苯基，其中芳基可以被取代一次或多次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、氨基；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：NR1R2是单环饱和5-至6-元环系，其在4位包含来自系列-CHR4-、-CR4R5-、-NR5-、-(C＝O)的原子或基团，或者是双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一个或两个来自系列-CHR4-、-(C＝R4)-、＝(C-R4)＝、-NR5-、-(C＝O)-的基团替换。
非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
R1和R2与载有它们的氮原子一起形成单环饱和5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被来自系列-CHR4-、-NR5的基团替换。
尤其非常特别优选的实施方案是具有如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-
R相同地或不同地是氢、Cl；
NR1R2是哌啶，其在4位包含基团成员-CHR4-；或者是哌嗪，其在4位包含基团成员-NR5；
R4、R5是(C1-C8)-烷基、苯基、-(C1-C2)-亚烷基-苯基、萘基、吡咯烷-2-酮、苯并呋喃基，其中苯基可以被如下基团取代一次、两次或三次：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、苯基、-O-苄基。
尤其特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
NR1R2是哌啶，其在4位包含基团成员-CHR4-；或者是哌嗪，其在4位包含基团成员-NR5；
R4、R5是甲基或苯基，其中苯基可以被如下基团取代一次或两次：甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、苯基、-O-苄基。
还尤其非常特别优选的实施方案是具有如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
R相同地或不同地是氢、Cl；
NR1R2是四氢喹啉或四氢异喹啉，其可以被甲氧基取代一次或两次。
还特别优选具有如下定义的式I化合物，其中R2是氢。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基，其中苯基可以被取代一次至三次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中：
R1是(C6-C8)-烷基、Y-苯基，其中苯基可以被取代一次至三次，其中取代基优选是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢。
还尤其非常特别优选的实施方案是具有如下定义的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
R相同地或不同地是氢、Cl；
R1是己基、Y-苯基，其中苯基可以被甲基取代，优选在2位被取代；
Y是-CH2-；
R2是氢。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中在4、5和6位的X相同地或不同地是＝C(-R)-，且在7位的X是＝N-。
还非常特别优选具有如下定义的式I化合物，其中任选地在4或7位的X为其中R为氢的＝C(-R)-或者为＝N-，且在5或6位的X为其中R不为氢的＝C(-R)-。
本发明涉及它们的盐、外消旋物、外消旋混合物和纯的对映异构体形式的式I化合物，还涉及它们的非对映异构体及其混合物。
取代基R、R1、R2、R3、R3a、R4、R5中的烷基可以是直链或支链的。可以以举例方式提及的有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和十二烷基。卤素为氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
卤代烷基表示被卤素取代一次或多次的烷基。
芳基表示苯基、萘基或联苯基。
芳基可以被适宜基团取代一次或多次，所述基团例如有：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2、NH-(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基团可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
杂环是具有5至12个环成员的单环或双环环系，其中环系中的至少一个原子是来自系列N、O和S的杂原子。该定义还包括其中杂环与苯核稠合的环系。(C5-C7)-杂环是单环环系，(C8-C12)-杂环是双环环系。
杂芳基是杂环的亚集合，是具有5至12个环成员的单环或双环芳香环系，其中环系中的至少一个原子是来自系列N、O和S的杂原子。
优选的杂芳基是噻吩基和吡啶基，特别是噻吩基。
适宜的“杂环”或“杂环基团”有吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]-四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌啉基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基(pyroazolidinyl)、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(6H-1，2，5-thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基为2-、3-和4-吡啶基。噻吩基为2-和3-噻吩基。呋喃基为2-和3-呋喃基。
还包括在内的有这些化合物的相应的N-氧化物，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
杂环基或杂芳族基团可以被适宜基团取代一次或多次，所述基团例如有：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2、NH-(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基团可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
环烷基指包含一个或多个饱和或部分不饱和(具有一条或两条双键)并排他性地由碳原子组成的环系，例如环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烷基可以被适宜基团取代一次或多次，所述基团例如有：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2、NH-(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基团可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2。
双环是具有8至14个环成员的部分不饱和的双环环系，其排他性地包括碳原子作为环成员。可以提及的实例有四氢萘基、α-或β-四氢萘酮、茚满基或茚满-1-酮基。优选的双环基团有四氢萘基和茚满基。
双环基团可以被适宜基团取代一次或多次，所述基团例如有：F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCF3、NO2、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、(C3-C10)-环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2、NH-(CH2)n-芳基、NH-(CH2)n-杂环、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0-6，其中芳基或杂环基团可以被如下基团取代一次至三次：F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH02。
由于水溶性高于起始或基础化合物，可药用盐特别适于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐为无机酸盐和有机酸盐，所述的无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，所述的有机酸例如是乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的可药用碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)、氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
作为用于制备或纯化可药用盐和/或用于非治疗应用、例如体外应用的有用中间体的具有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样属于本发明的范围。
本文所用的术语“生理学功能衍生物”是指施用于哺乳动物(如人)后能够(直接或间接)生成式I化合物或其活性代谢物的本发明式I化合物的任何生理学上耐受的衍生物，例如酯。
生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述。这类前体药物可以被体内代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在，例如以无定形和结晶性多晶型形式存在。本发明的化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围，并且是本发明的另一方面。
下文对“式I化合物”的所有称谓均是指如上所述的式I化合物以及如本文所述的它们的盐、溶剂化物和生理学功能衍生物。
用途
本发明的式I化合物对激素敏感性脂肪酶(HSL)具有出人意料的抑制作用，HSL是脂肪细胞中的一种别构酶，其受胰岛素抑制，负责脂肪细胞中脂肪的破坏并因而负责将脂肪成分转移入血流。因此，该酶的抑制等同于本发明的化合物的胰岛素样作用，其最终导致血中游离脂肪酸和血糖的减少。因此它们可用于代谢紊乱，例如用于非胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病综合征和直接的胰腺损害。
本发明的式I化合物、特别是其中R2为氢的那些还可对内皮脂酶(EL)具有抑制作用。对于EL，优选的底物是HDL，其具有抗动脉粥样硬化活性。HDL水平的降低导致动脉粥样硬化及其后遗症如代谢综合征和冠心病的发展。因此，EL的抑制应导致动脉粥样硬化障碍的预防。
本发明的式I化合物还可对甘油三酯脂酶具有抑制作用。
还已经发现，本发明的式I化合物的抑制作用相对于其它脂酶而言是选择性的。
该类化合物特别适宜用于治疗和/或预防
1.-脂肪酸代谢紊乱和葡萄糖利用紊乱
2.肌细胞、脂肪细胞和肝细胞的胰岛素敏感性障碍(抗胰岛素性)-代谢综合征
3.-糖尿病，尤其是2型糖尿病，包括与之有关的后遗症的预防。
其中的具体方面是：
-高血糖，
-抗胰岛素性增加，
-葡萄糖耐量增加，
-胰腺β细胞的保护
-大-和微血管紊乱的预防
4.血脂异常症和它们的后遗症，例如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管疾病等，尤其是下述一个或多个因素所表征的疾病(但不限于此)：
-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度
-低HDL胆固醇浓度
-低ApoA脂蛋白浓度
-高LDL胆固醇浓度
-低密度LDL胆固醇颗粒
-高ApoB脂蛋白浓度
5.可以与代谢综合征有关的多种其它病症，如：
-肥胖症(超重)，包括向心性肥胖
-血栓形成、凝固性过高和血栓形成前状态(动脉和静脉)
-高血压
-心力衰竭，例如(但不限于)心肌梗塞、高血压性心脏病或心肌病后的心力衰竭
6.其中涉及例如炎性反应或细胞分化的其它疾病或病症：
-动脉粥样硬化，例如(但不限于)冠状动脉硬化，包括心绞痛或心肌梗塞、中风
-血管再狭窄或再闭塞
-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎
-胰腺炎
-其它炎性状态
-视网膜病
-脂肪细胞肿瘤
-脂肪细胞癌，例如脂肉瘤
-实体瘤和赘生物，例如(但不限于)胃肠道癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等
-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤
-血管生成
-神经变性紊乱
-阿尔茨海默病
-多发性硬化症
-帕金森病
-红斑鳞屑性皮肤病，例如银屑病
-寻常痤疮
-由PPAR调节的其它皮肤疾病和皮肤病学病症
-湿疹和神经性皮炎
-皮炎，例如脂溢性皮炎或日光性皮炎
-角膜炎和角化病，例如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病
-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防
-疣，包括湿疣或尖锐湿疣
-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性病乳头瘤、病毒性疣，例如传染性软疣、粘膜白斑病
-丘疹皮肤病，例如扁平苔癣
-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤
-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣
-冻疮
-高血压
-X综合征
-多囊性卵巢综合征(PCOS)
-哮喘
-骨关节炎
-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎
-脉管炎
-消瘦(恶病质)
-痛风
-缺血/再灌注综合征
-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。
制剂
为了达到所需生物学作用而需要的本发明化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量一般为0.3mg至100mg(通常0.3mg至50mg)/天/千克体重，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如3mg至1.0mg/kg，可以合适地以10ng至100ng/千克/分钟输注施用。适于这些目的的输液可以含有例如0.1ng至10mg、通常1ng至10mg/毫升。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿剂可以含有例如1mg至100mg，可以口服施用的单剂量制剂、例如片剂或胶囊剂可以含有例如0.05至1000mg，通常0.5至600mg。对于上述病症的治疗，式I化合物可以以化合物本身的形式使用，但是它们优选是含可接受载体的药物组合物形式。当然载体必须是可接受的，这意味着它与组合物的其它成分是相容的，并且对患者的健康无害。载体可以是固体或液体或者是固体和液体二者，优选与化合物配制成单剂量，例如片剂，所述的单剂量可以含有0.05％至95％重量的活性成分。也可以存在包括其它本发明的化合物在内的其它药学活性物质。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一制备，所述方法主要包括将成分与药理学上可接受的载体和/或赋形剂混合。
本发明的药物组合物是适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠道外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的那些，虽然在每种情况下最适宜的施用方式取决于所治疗病症的性质和严重程度以及在每种情况下所用的式I或II化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸的和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
适于口服施用的药物制剂可以是独立的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂、可吮吸片剂(suckable tablets)或片剂，其中每个单位形式含有确定量的式I化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油型或油包水型乳剂。如已经提及的那样，这些组合物可以通过任何适宜的药学方法制备，所述方法包括使活性成分与载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。一般而言，组合物可以通过以下方法制备：将活性成分与液体和/或微细粉碎的固体载体均匀且均质地混合，如果必要的话，之后使产品成形。因此，例如，片剂可以通过将化合物、酌情与一种或多种另外的成分一起的粉末或颗粒进行压制或模制来制备。压制片可以通过在适宜的机器中将酌情与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合的自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物进行压片来制备。模制片可以通过在适宜的机器中将被惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物模制来制备。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物以及矫味剂、通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的可吮吸片剂，和含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的化合物的锭剂。
适于胃肠道外施用的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂，其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选静脉内施用，但是也可以以注射剂形式皮下、肌内或皮内施用。这些制剂优选可通过将化合物与水混合以及使得到的溶液灭菌并与血液等张来制备。本发明的注射用组合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些组合物可以通过将式I化合物与一种或多种常规的固体载体例如可可脂混合并将所得混合物成形来制备。
适于局部应用于皮肤的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油形式。可使用的载体有凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇和两种或多种这些物质的组合。活性成分的浓度一般为组合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮施用也是可能的。适于透皮应用的药物组合物可以是适宜与患者表皮长期紧密接触的单个贴剂形式。该类贴剂适宜地含有活性成分，所述活性成分处于酌情被缓冲的水溶液中、溶解于和/或分散于胶粘剂中或分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选约3％至15％。特别有可能使活性成分通过电转运或离子导入法来释放，如例如Pharmaceutical Research，2(6)：318(1986)中所述。
式I化合物通过有利地作用于代谢障碍而区别于其它化合物。它们对脂类和糖代谢具有有利的作用，特别是它们可降低甘油三酯水平，适于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化及其多种后遗症。
与其它药物的组合
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种其它药理学活性成分组合施用。具体而言，本发明的化合物可与具有与它们类似的药理学作用的活性成分一起施用。例如，它们可以与对代谢紊乱或常常与之有关的紊乱具有有利作用的活性物质组合施用。这类药物的实例有：
1.降血糖药、抗糖尿病药，
2.用于治疗血脂异常症的活性成分，
3.抗动脉粥样硬化药，
4.抗肥胖剂，
5.抗炎活性成分，
6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，
7.抗血栓形成的活性成分，
8.用于治疗高血压的活性成分，
9.用于治疗心力衰竭的活性成分，以及
10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病有关的并发症的活性成分，
11.用于治疗神经变性疾病的活性成分，
12.用于治疗中枢神经系统疾病的活性成分，
13.用于治疗对药物、尼古丁和酒精的依赖性的活性成分，
14.镇痛药。
它们可以与本发明的式I化合物组合使用，特别是用于活性的协同增强。通过将活性成分分别施用于患者或以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式可以施用活性成分的组合。
特别适于组合产品的其它活性成分有：
Rote Liste 2006(第12章)中所提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006(第1章)中提及的所有减重物质/食欲抑制剂；Rote Liste 2006(第58章)中所提及的所有降脂类物质。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别用于作用的协同增强。活性化合物组合可以通过分别将活性成分施用于患者或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品的形式来施用。下文所列活性成分中的大多数在USAN的USP词典和国际药物名称(International Drug Names)、US药典、Rockville 2001中有公开。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如Lantus
Figure A20068003902800301
(参见www.lantus.com)或HMR 1964或WO2005005477(诺和诺德(Novo Nordisk)公司)中所述的那些、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、可吸入胰岛素，例如Exubera
Figure A20068003902800302
或口服胰岛素，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(杰雷克斯(Generex)生物技术公司)，GLP-1衍生物，例如艾塞那肽(exenatide)、liraglutide(利拉格鲁肽)或下述文献中所述的那些：诺和诺德(NovoNordiskA/S)公司的WO 98/08871或WO2005/027978，西兰(Zealand)公司的WO 01/04156，博福-益普生(Beaufour-Ipsen)公司的WO 00/34331，乙酸普兰林肽(Symlin；安琳(Amylin)药品公司)，以及还有口服有效的降血糖活性成分。
这类活性成分优选包括：
磺脲类，
双胍类，
氯茴苯酸类，
氧杂二氮杂环戊烷二酮类，
噻唑烷二酮类，
糖苷酶抑制剂，
糖原磷酸化酶抑制剂，
胰高血糖素拮抗剂，
葡糖激酶激活剂，
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂，
葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，
GLP-1激动剂，
钾通道开放剂，例如诺和诺德(Novo Nordisk A/S)公司的WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些，
二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV)(DPP-IV)抑制剂，
胰岛素敏化剂，
在刺激葡糖异生和/或糖原分解中有牵连的肝酶的抑制剂，
葡萄糖摄取、葡萄糖转换和葡萄糖再吸收的抑制剂，
11β-HSD1抑制剂，
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，
钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，
改变脂类代谢的化合物，例如具有抗高血脂活性的成分和抗脂血(antilipidemic)活性成分，
减少食物摄取的化合物，
增加热产生的化合物，
PPAR和RXR调节剂，和
作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂组合施用，例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀或L-659699。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂组合施用，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷固醇/菜油甾醇抗坏血酸基磷酸酯；富比士医学科技(Forbes Medi-Tech)公司，WO2005042692)、MD-0727(微生物(Microbia)公司，WO2005021497)或在下述文献中所述的化合物：WO2002066464(日本味之素株式会社(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.))、WO2005062824(默克公司(Merck&Co.))或WO2005061451和WO2005061452(阿斯利康(AstraZeneca AB)公司)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合施用，例如罗西格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl 262570、R-483或CS-011(利格列酮(rivoglitazone))。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂组合施用，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与混合型PPARα/γ激动剂组合施用，例如莫格他唑(muraglitazar)、替格他唑(tesaglitazar)、那威他唑(naveglitazar)、LY-510929、ONO-5129、E-3030或下述文献中所述的那些：WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115和WO2006018116或者J.P.Berger等人，TRENDS inPharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PPARδ激动剂组合施用，例如GW-501516或如WO2005097762、WO2005097786、WO2005097763和WO2006029699中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与metaglidasen(美他达先)或者与MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)组合施用，例如非诺贝特、氯贝特或苯扎贝特。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂组合施用，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或WO2005085226中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂组合施用，例如托彻普(torcetrapib)或JTT-705。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胆汁酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)组合施用，例如HMR 1741或DE 102005033099.1和DE 102005033100.9中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与多聚胆汁酸吸收剂(polymeric bile acid adsorbent)组合施用，例如考来烯胺或考来维仑。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)组合施用，例如HMR1171、HMR1586或WO2005097738中所述的那些。
在一项实施方案中，式I化合物与Omacor
Figure A20068003902800331
(ω-3脂肪酸；高浓缩的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的乙酯)组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂组合施用，例如阿伐麦布。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与抗氧化剂组合施用，例如OPC-14117、普罗布考、生育酚、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与维生素组合施用，例如维生素B6或维生素B12。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶调节剂组合施用，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂组合施用，例如SB-204990。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与鲨烯合酶抑制剂组合施用，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合施用，例如gemcabene(吉卡滨)(CI-1027)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与HM74A受体激动剂组合施用，例如烟酸。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂组合施用，例如奥利司他或西替利司他(Cetilistat)(ATL-962)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰岛素组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与磺脲组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与双胍类组合施用，例如二甲双胍。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸类(meglitinide)组合施用，例如瑞格列奈或那格列奈。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类组合施用，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗西格列酮或瑞迪博士研究基金会(Dr.Reddy′s Research Foundation)在WO 97/41097中所述的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与α-糖苷酶抑制剂组合施用，例如米格列醇或阿卡波糖。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分组合施用，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与一种以上的上述化合物组合施用，例如与磺脲和二甲双胍、磺脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺脲。胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原磷酸化酶抑制剂组合施用，例如PSN-357或FR-258900或下述文献中所述的那些：WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与胰高血糖素受体拮抗剂组合施用，例如A-770077、NNC-25-2504或者例如WO2004100875或WO2005065680中的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖激酶激活剂组合施用，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或者例如下述文献中所述的那些：浦希丁(Prosidion)公司的WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178，罗氏(Roche)公司的WO00058293、WO00183465、WO00183478、WO00185706、WO00185707、WO01044216、GB02385328、WO02008209、WO02014312、WO0246173、WO0248106、DE10259786、WO03095438、US04067939或WO04052869，诺和诺德(Novo Nordisk)公司的EP1532980、WO03055482、WO04002481、WO05049019、WO05066145或WO05123132，默克万有(Merck/Banyu)公司的WO03080585、WO03097824、WO04081001、WO05063738或WO05090332，伊来利利(Eli Lilly)公司的WO 04063194或者阿斯利康(AstraZeneca)公司的WO01020327、WO03000262、WO03000267、WO03015774、WO04045614、WO04046139、WO05044801、WO05054200、WO05054233、WO05056530、WO05080359、WO05080360或WO05121110。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡糖异生抑制剂、例如FR-225654组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与果糖-1，6-二磷酸酶(FBP酶)抑制剂、例如CS-917组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂、例如KST-48(D.-O.Lee等人：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂、例如WO2004101528中所述的那些组合施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV)(DPP-IV)抑制剂组合施用，例如维达列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西他列汀(sitagliptin)(MK-0431)、沙可列汀(saxagliptin)((BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或下述文献中所述的那些：WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE102005012874.2或DE102005012873.4。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与11-β-羟类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂组合施用，例如BVT-2733或者例如下述文献中所述的那些：WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/01294或DE102004060542.4。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠依赖性葡糖转运蛋白1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂组合施用，例如KGA-2727、T-1095和SGL-0010或例如下述文献中所述的那些：WO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon，Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与激素敏感性脂肪酶(HSL)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199或WO03/051842。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂组合施用，例如WO2004074288中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：US2005222220、WO2004046117、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂组合施用，例如鲁伯斯塔(ruboxistaurin)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与内皮素-A受体拮抗剂组合施用，例如avosentan(阿沃西坦)(SPP-301)。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与“I-kappaB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO2005090336中所述的那些。
在本发明的另一项实施方案中，式I化合物与如下物质组合施用：
CART调节剂(参见“可卡因苯丙胺调节转录肽影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”(Cocaine-amphetamine-regulated transcript influencesenergy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice)，Asakawa，A.等人：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；
NPY拮抗剂，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP 71683A)；
肽YY 3-36(PYY3-36)或类似的化合物，例如CJC-1682(经Cys34与人血清白蛋白结合的PYY3-36)、CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内与血清白蛋白结合)或者WO2005080424中所述的那些；
大麻素受体1拮抗剂，例如利莫那班、SR147778或者例如下述文献中所述的那些：EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897；
MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO 01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141或下述文献中所述的那些：WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077或WO2006024390；
增食欲素(orexin)受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如下述文献中所述的那些：WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)；
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)-丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208)或者WO200064884、WO2005082893中所述的那些)；
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))；
CRF BP拮抗剂(例如尿皮质素(urocortin))；
尿皮质素(urocortin)激动剂；
β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))；
MSH(促黑素细胞激素)激动剂；
MCH(黑色素聚集激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或者下述文献中所述的那些化合物：WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2006018280、WO2006018279、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780)；
CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)-噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)；
血清素重摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)；
混合型血清素-和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)；
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；
5-HT2C受体激动剂(例如APD-356、BVT-933或下述文献中所述的那些：WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859)；
5-HT6受体拮抗剂，例如WO2005058858中所述的那些；
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)；
甘丙肽(galanin)受体拮抗剂；
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；
生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基-乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))；
生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长素释放肽拮抗剂)例如A-778193或WO2005030734中所述的那些；
TRH激动剂(参见例如EP0462884)；
解偶联蛋白2或3调节剂；
瘦蛋白(leptin)激动剂(参见例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.“用作治疗肥胖的潜在途径的瘦蛋白激动剂”(Leptin agonists as a potential approach to treatment ofobesity).Drugs of Future(2001)，26(9)，873-881)；
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin(都扑瑞新))；
脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569中所述的那些)；
二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如下述文献中所述的那些：US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907；
脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如C75或WO2004005277中所述的那些；
泌酸调节素；
油酰基-雌酮；或者
甲状腺激素受体激动剂，例如KB-2115或下述文献中所述的那些：WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是瘦蛋白；参见例如“瘦蛋白治疗用途展望”(Perspectives in therapeutic use of leptin)，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是氟苯丙胺或右芬氟拉明。
在本发明的另一项实施方案中，另外的活性成分是西布曲明。
在本发明的一项实施方案中，另外的活性成分是吗吲哚或芬特明。
在一个实施方案中，式I化合物与湿胀剂、优选不溶性湿胀剂(参见例如角豆/Caromax(Zunft H J；等，用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月)，18(5)，230-6)；Caromax是一种由诺维专用营养和食品成分有限公司(Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredients GmbH)，Industiepark Hoechst，65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax
Figure A20068003902800412
来实现与Caromax
Figure A20068003902800413
组合。Caromax
Figure A20068003902800414
在本文中也可以以食物产品形式施用，例如以焙烤产品或穆兹利棒形式施用。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与PDE(磷酸二酯酶)抑制剂组合施用，例如WO2003/077949或WO2005012485中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NAR-1(烟酸受体)激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与CB2(大麻素受体)激动剂组合施用，例如US2005/143448中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与组胺1激动剂组合施用，例如WO2005101979中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与安非他酮组合施用，例如WO2006017504中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与阿片样物质拮抗剂组合施用，例如WO2005107806或WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与中性肽链内切酶抑制剂组合施用，例如下述文献中所述的那些：WO200202513、WO2002/06492、WO2002040008、WO2002040022或WO2002047670。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NPY(神经肽Y)抑制剂组合施用，例如WO2002047670中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与钠/氢交换抑制剂组合施用，例如WO2003092694中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合施用，例如WO2005090336中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与烟碱受体激动剂组合施用，例如WO2004094429中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与NRI(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)组合施用，例如WO2002053140中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与MOA(-β-甲氧基丙烯酸酯)组合施用，例如segeline(施格琳)或者例如WO2002053140中所述的那些。
在本发明的一项实施方案中，式I化合物与具有抗凝血活性的成分组合施用，例如clopidrogel(氯吡格雷)。
可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理学活性物质的每一种适宜组合也被包括在本发明的范围内。
下文给出了在上文中提及的一些研发代码的结构式：
Figure A20068003902800431
Figure A20068003902800441
Figure A20068003902800451
Figure A20068003902800461
Figure A20068003902800471
在下述酶试验体系中测定了本发明的式I化合物的活性。
HSL抑制试验
部分纯化HSL的制备：
按照公开的方法(例如S.Nilsson等人，Anal.Biochem.158，1986，399-407；G.Fredrikson等人，J.Biol.Chem.256，1981，6311-6320；H.Tornquist等人，J.Biol.Chem.251，1976，813-819)通过胶原酶处理由来自未经处理的雄性大鼠(Wistar，220-250g)的附睾脂肪组织获得离体大鼠脂肪细胞。通过每次用50ml匀浆缓冲液(25ml Tris/HCl，pH 7.4，0.25M蔗糖，1mM ETDA，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，10μg/ml抗蛋白酶，20μg/ml抑胃酶肽)漂浮将来自10只大鼠的脂肪细胞洗涤三次，最后加入10ml匀浆缓冲液中。将脂肪细胞于1500rpm和15℃下在玻璃套特富龙(Teflon-in-glass)匀浆器(贝朗(Braun-Melsungen)公司)中匀化10个冲程。将匀浆离心(Sorvall SM24管，5000rpm，10分钟，4℃)。取出顶部脂肪层与沉淀物之间的下层清液并重复进行离心。将由此获得的下层清液再次离心(Sorvall SM24管，20000rpm，45分钟，4℃)。取出下层清液，加入1g肝素-琼脂糖(法玛西亚生物技术公司(Pharmacia-Biotech)，CL-6B，用25mMTris/HCl，pH 7.4、150mM NaCl洗涤5×)。在4℃下孵育60分钟(以15分钟的时间间隔进行振摇)后，将混合物离心(Sorvall SM24管，3000rpm，10分钟，4℃)。通过加入冰醋酸将上清液调至pH 5.2并在4℃下孵育30分钟。通过离心(Sorvall SS34，12000rpm，10分钟，4℃)收集沉淀，将其混悬在2.5ml 20mM Tris/HCl，pH 7.0，1mM EDTA，65mM NaCl，13％蔗糖，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽/抑胃酶肽/抗蛋白酶中。在4℃下用25mMTris/HCl，pH 7.4，50％甘油，1mM DTT，10μg/ml亮抑酶肽，抑胃酶肽，抗蛋白酶将该混悬液透析过夜，然后装载在羟磷灰石(hydroxiapatite)柱(每1ml混悬液0.1g，用10mM磷酸钾，pH 7.0，30％甘油，1mM DTT平衡)上。用四体积的平衡缓冲液以20-30ml/h的流速洗涤该柱。将HSL用一体积含有0.5M磷酸钾的平衡缓冲液洗脱，然后透析(参见上文)并通过在4℃下超滤(Amicon Diaflo PM 10 Filter)浓缩5-至10-倍。部分纯化的HSL可在-70℃下贮存4-6周。
HSL活性试验：
为了制备底物，混合25-50μCi[3H]三油酰基甘油(在甲苯中)、6.8μmol未标记的三油酰基甘油和0.6mg磷脂(磷脂酰胆碱/磷脂酰肌醇3∶1w/v)，用N2干燥，然后通过超声处理(Branson(必能信)250，microtip，设置1-2，2×1分钟，时间间隔1分钟)溶解在2ml 0.1M KPi(pH 7.0)中。加入1ml KPi并重新进行超声处理(4×30秒，在冰上，时间间隔30秒)后，加入1ml 20％BSA(在KPi中)(三油酰基甘油的最终浓度为1.7mM)。为了进行反应，移取100μl底物溶液到100μl HSL溶液(如上制备的HSL，稀释在20mM KPi，pH 7.0，1mM EDTA，1mM DTT，0.02％BSA，20μg/ml抑胃酶肽，10μg/ml亮抑酶肽中)中，在37℃下孵育30分钟。加入3.25ml甲醇/氯仿/庚烷(10∶9∶7)和1.05ml 0.1M K2CO3、0.1M硼酸(pH 10.5)，然后充分混合，最后离心(800×g，20分钟)。进行相分离后，取出一份等量的上层相(1ml)，通过液体闪烁测量测定放射性。
通常在四份独立的混合物中对物质进行测试。通过与未受抑制的对照反应进行比较来测定供试物对HSL酶活性的抑制。由具有至少10种供试物浓度的抑制曲线计算IC50。使用GRAPHIT，Elsevier-BIOSOFT软件包分析数据。
EL抑制试验：
EL作为分泌性蛋白被重组细胞系(CHO，HEK293)以高浓度释放入细胞培养基(条件培养基)中。浓缩后将其用作酶溶液。
用磷脂酶-特异性底物1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省(＝indacene)-3-十一碳酰基)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(生产商：分子探针公司(Molecular Probes))表征内皮脂酶的酶活性和抑制剂的作用。用酶水解该磷脂的A1酯键，释放出荧光染料Bodipy，其可以在通过HPTLC板(硅胶60，默克公司(Merck))薄层色谱法分离后被检测出或者通过测量荧光在反应容器中直接被检测到。通过将100μg 1，2-二(4，4-二氟-5，7-二甲基-4-硼杂-3a，4a-二氮杂-s-引达省-3-十一碳酰基)-sn--甘油基-3-磷酸胆碱(生产商：分子探针公司(Molecular Probes))、2.4mg棕榈酸甘油酯(西格玛公司(Sigma))和7.9mg DOP-胆碱(1，2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)溶于393μl氯仿中、然后转移157μl到新的反应容器中来制备底物溶液。蒸发溶剂后，通过超声处理两次将脂类混合物溶解在4ml 200mM TRIS-HCl，150mM氯化钠，pH＝7.4中。随后的酶促反应在37℃下进行60分钟。为此，将45μl底物溶液与1μl适宜浓度的抑制剂(溶解在DMSO中，用纯DMSO溶液作为对照)和5μl酶溶液(条件培养基)一起进行孵育。然后将3μl测定混合物装载在HPTLC板(硅胶60，默克公司)上，用洗脱剂(乙醚∶石油醚∶乙酸[78∶22∶1])分离释放的荧光染料以进行检测。蒸发洗脱剂后，在荧光扫描仪中读板。观察未受抑制的反应物中荧光染料释放的增加作为酶活性的量度。
酶活性作为所用抑制剂浓度的函数降低，观察到半数最大酶活性的抑制剂浓度被称为IC50。
在这些试验中，实施例的化合物显示出如下IC50值：
  实施例   IC50[μM]HSL   IC50[μM]EL
  1   0.5
  4   0.07
  5   0.3
  14   0.607
  23   0.45
  24   0.175
  25   0.215
  26   0.198
  30   0.585
  31   0.136
  33   0.112
  35   0.78
  37   0.576
  41   0.062
  42   0.159
  43   0.763
  48   0.662
  50   0.367
  51   0.237
  53   0.826
  54   0.74
  55   0.58
  56   0.04
  61   0.03
  62   0.16
  63   0.965
  64   0.03
  66   0.15
  68   1.24
制备方法：
本发明的式I化合物通过本身已知的方法制备，例如通过用氨基甲酰氯III酰化取代或未取代的三唑并吡啶II(方法A)来制备，或者通过使三唑并吡啶II与光气或其等价物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯甲基)酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应并进一步使所得的三唑并吡啶甲酸衍生物与胺IV反应而分两个阶段(方法B)来制备。对于其中R1是氢的化合物，也可以使三唑并吡啶II与适宜的异氰酸酯V R1-N＝C＝O反应。
Figure A20068003902800511
由于在这些反应中通常会释放酸，所以加入碱如吡啶、三乙胺、氢氧化钠溶液或碱金属碳酸盐以加速反应的进行是可取的。该反应可在宽的温度范围内进行。通常已经证明在0℃至所用溶剂的沸点下进行是有利的。所用溶剂的实例有二氯甲烷、THF、DMF、甲苯、乙酸乙酯、正庚烷、二噁烷、乙醚或吡啶。如果使用无水条件，还已经证明在疏质子溶剂如THF或DMF中的强碱如氢化锂、氢化钠或叔丁醇钾是适宜的。
用作起始化合物II的三唑并吡啶衍生物可以自商业途径获得，或者可以通过文献方法制得(例如I.Torrini，G.P.Zecchini，F.Agrosi和M.P.Paradisi，J.Het.Chem.(1986)23，1459-1463；W.v.Bebenburg，G.Steinmetz，K.Thiele，Chem.Zeit.(1979)103，387-399)。
下文详述的实施例用于解释但不限制本发明。
实施例
通用操作方法A
于25℃将仲胺(0.5mmol)在THF(3ml)和吡啶(0.5ml)中的溶液滴加至光气溶液(20％甲苯溶液，550μl)中，并于25℃搅拌1小时。然后将反应混合物真空蒸发至干，将残余物加入THF(5ml)中，加入1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(60mg，0.5mmol)在吡啶(5ml)中的溶液中。将混合物于25℃搅拌16小时，然后真空蒸发至干。
产物以区域异构体的混合物形式获得，所述混合物可通过已知方法、特别是色谱法分离。
4-甲基哌啶-1-羰基氯
将9g(90.75mmol)4-甲基哌啶和13.9ml(100mmol)三乙胺于-30℃加入在甲苯中的54.9ml(100mmol)光气(20％)和100ml THF，搅拌2.5小时后，将反应混合物温热至室温。将反应混合物浓缩，残余物与二氯甲烷混合，过滤，将滤液浓缩。将粗品(12.7g)未经进一步纯化进行反应。
实施例5(方法A)：
(6-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
将6-氯-1H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(200mg，1.29mmol)和4-甲基-哌啶-1-羰基氯(418mg，2.56mmol)溶于10ml吡啶中。然后加入三乙胺(180μl，3.88mmol)，于室温搅拌4小时，放置过夜。将反应混合物浓缩，残余物与水和乙酸乙酯混合。分离出有机相，将水相再次萃取，所合并的有机相用水洗涤并浓缩。将粗品经制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产率：106mg(29％)(6-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮，M+H+：280.2。
实施例3和66：
(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，和
(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮
将5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(500mg，3.23mmol)和3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基氯(950mg，4.85mmol)溶于25ml吡啶中。然后加入三乙胺(675μl，4.85mmol)，于室温搅拌9小时，放置过夜。将反应混合物浓缩，残余物与水和乙酸乙酯混合。分离出有机相，将水相再次萃取，所合并的有机相用水洗涤并浓缩。将粗品经制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。产率：
183mg(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，M+H+：314.03，和
23mg(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮，M+H+：314.03。
实施例1和61：
(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮和(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮
将5-氯-3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(100mg，0.65mmol)溶于10mlTHF中。然后加入三乙胺(135μl，0.97mmol)和4-甲基哌啶-1-羰基氯(146mg，0.9mmol)，于室温搅拌4小时，放置过夜。将反应混合物浓缩，残余物与水和乙酸乙酯混合。分离出有机相，将水相再次萃取，所合并的有机相用水洗涤并浓缩。将粗品经制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。
产率：
25mg(14％)(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮，M+H+：280.04，和
41mg(23％)(5-氯-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-1-基)-(4-甲基哌啶-1-基)-甲酮M+H+：280.04。
实施例57和59：
(4-甲基哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基-甲酮，和
(4-甲基哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-3-基-甲酮
将3H-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(50mg，0.41mmol)溶于10ml吡啶中。然后加入三乙胺(135μl，0.97mmol)和4-甲基哌啶-1-羰基氯(101mg，0.62mmol)，于120℃搅拌5小时，放置过夜。将反应混合物浓缩，残余物与水和乙酸乙酯混合。分离出有机相，将水相再次萃取，所合并的有机相用水洗涤并浓缩。将粗品经制备型HPLC(PR18，乙腈/水0.1％TFA)纯化。
产率：
13mg(13％)(4-甲基哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-1-基-甲酮，M+H+：246.15，和
34mg(33％)(4-甲基哌啶-1-基)-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶-3-基-甲酮M+H+：246.15。
类似地制备下述实施例(通过质谱法进行化合物的鉴定)：
Figure A20068003902800551
Figure A20068003902800561
Figure A20068003902800571
Figure A20068003902800581
Figure A20068003902800591
Figure A20068003902800601
Figure A20068003902800611

Claims (27)

1.式I化合物
Figure A20068003902800021
其中各含义为：
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中至少一个和至少两个X是＝N-；
W-(C＝O)-、-(S＝O)-、-(SO2)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、苯氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、硝基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基巯基、(C1-C6)-烷基亚磺酰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、芳基、杂芳基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR3R3a或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1(C5-C16)-烷基、(C5-C12)-环烷基、Y-芳基、Y-杂芳基、Y-(C5-C12)-环烷基、双环，其中芳基、杂芳基、环烷基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y(C1-C3)-亚烷基，其可以被卤素、(C1-C2)-烷基或羟基取代一次或多次；
R2氢、(C4-C12)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的4-至7-元环系或者双环饱和或部分不饱和的8-至14-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-，前提是来自系列-O-、-S-、-SO-、-SO2-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C12)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂环、(C3-C12)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂环、(C1-C3)-亚烷基-环烷基，其中芳基、杂环或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、NR3R3a；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐，
条件是排除具有如下定义的化合物：在4、5和6位的X是＝C(-R-)-且在7位的X是＝N-，W为-(C＝O)-，R为H，且R1和R2形成吗啉；并且
条件是排除具有如下定义的化合物：在4和6位的X是＝C(-R-)-且在5和7位的X是＝N-，W为-(C＝O)-，R为芳基、杂芳基或苯氧基。
2.如权利要求1所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W为-(C＝O)-。
3.如权利要求1所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-亚烷基、羟基、苯氧基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、氰基、硝基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、苯基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-OH、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-NR3R3a或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、(C5-C12)-环烷基、Y-苯基、Y-杂芳基、双环，其中苯基、杂芳基、环烷基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、(C1-C6)-烷基巯基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-，其可以被氟、甲基或羟基取代一次；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-、-SO2-，前提是来自系列-O-、-S-、-SO2-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂环、(C3-C7)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂芳基，其中芳基、杂环或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、NR3R3a；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
4.如权利要求1或3所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W是-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、COOR3、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、五氟硫基、(C1-C6)-烷基羰基、O-CO-NR3R3a、O-CO-(C1-C6)-亚烷基-CO-O-(C1-C6)-烷基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基、Y-杂芳基、双环，其中芳基、杂芳基或双环可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C2-C12)-烷基氨基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和或部分不饱和的5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：
-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-，前提是来自系列-O-、-S-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基、苄基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、(C1-C3)-卤代烷基、(C1-C3)-卤代烷氧基、COOR3、硝基、氰基、芳基、杂芳基、(C3-C7)-环烷基、(C1-C3)-亚烷基-芳基、(C1-C3)-亚烷基-杂芳基，其中芳基、杂芳基或环烷基可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-芳基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、氨基；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
5.如权利要求1至4所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
W是-(C＝O)-；
R相同地或不同地是氢、卤素、(C1-C6)-烷基、三氟甲基、羟基、氨基、氰基、COOR3、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基、(C1-C6)-烷基羰基或者未取代或单-或多-F-取代的(C1-C6)-烷氧基；
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基，其中苯基可以被取代一次至三次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢、(C5-C10)-烷基；或者
R1和R2与载有它们的氮原子一起可以形成单环饱和5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一至三个来自如下系列的原子或基团替换：-CHR4-、-CR4R5-、＝(C-R4)-、-NR5-、-C(＝O)-、-O-、-S-，前提是来自系列-O-、-S-的两个单元可以不相邻；
R3、R3a相同地或不同地是氢、(C1-C6)-烷基；
R4、R5相同地或不同地是(C1-C10)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、COOR3、氰基、芳基、环丙基、(C1-C3)-亚烷基-苯基，其中芳基可以被取代一次或多次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、O-(C1-C3)-亚烷基-苯基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、单-(C1-C6)-烷基氨基羰基、二-(C2-C8)-烷基氨基羰基、CO-(C1-C6)-烷基、CO-O-(C1-C6)-烷基、氨基；
化合物的互变异构形式及它们的生理上可耐受的盐。
6.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中
NR1R2是单环饱和5-至6-元环系，其在4位包含来自系列-CHR4-、-CR4R5-、-NR5-、-(C＝O)的原子或基团，或者是双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被一个或两个来自系列-CHR4-、-(C＝R4)-、＝(C-R4)＝、-NR5-、-(C＝O)-的基团替换。
7.如权利要求1至6所要求的式I化合物，其中
R1和R2与载有它们的氮原子一起形成单环饱和5-至6-元环系或者双环饱和或部分不饱和的9-至10-元环系，环系的各成员可以被来自系列-CHR4-、-NR5的基团替换。
8.如权利要求1至7所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-
R相同地或不同地是氢、Cl；
NR1R2是哌啶，其在4位包含基团成员-CHR4-；或者是哌嗪，其在4位包含基团成员-NR5；
R4、R5是(C1-C8)-烷基、苯基、-(C1-C2)-亚烷基-苯基、萘基、吡咯烷-2-酮、苯并呋喃基，其中苯基可以被如下基团取代一次、两次或三次：甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、苯基、-O-苄基。
9.如权利要求1至8所要求的式I化合物，其中
NR1R2是哌啶，其在4位包含基团成员-CHR4-；或者是哌嗪，其在4位包含基团成员-NR5；
R4、R5是甲基或苯基，其中苯基可以被如下基团取代一次或两次：甲基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、OH、CF3、NH2、CO-OCH3、CO-CH3、苯基、-O-苄基。
10.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
R相同地或不同地是氢、Cl；
NR1R2是四氢喹啉或四氢异喹啉，其可以被甲氧基取代一次或两次。
11.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中R2是氢。
12.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中：
R1是(C6-C12)-烷基、Y-苯基，其中苯基可以被取代一次至三次，其中取代基是卤素、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、羟基、氨基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷基羰基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)-烷基磺酰基、氨基磺酰基；
Y是-CH2-；
R2是氢。
13.如权利要求1至5所要求的式I化合物，其中：
X相同地或不同地是＝C(-R-)-或＝N-，其中一个X为＝N-；
R相同地或不同地是氢、Cl；
R1是己基、Y-苯基，其中苯基可以被甲基取代，优选在2位被取代；
Y是-CH2-；
R2是氢。
14.如权利要求1至13所要求的式I化合物，其中在4、5和6位的X相同地或不同地是＝C(-R)-，且在7位的X是＝N-。
15.如权利要求1至13所要求的式I化合物，其中任选地在4或7位的X为其中R为氢的＝C(-R)-或者为＝N-，且在5或6位的X为其中R不为氢的＝C(-R)-。
16.药物，包含一种或多种如权利要求1至15所要求的式I化合物。
17.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的药物中的用途。
18.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防其中涉及抗胰岛素性的障碍的药物中的用途。
19.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和与之相关的后遗症的药物中的用途。
20.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂异常症及它们的后遗症的药物中的用途。
21.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与代谢综合征相关的病症的药物中的用途。
22.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与HDL水平降低相关的病症的药物中的用途。
23.权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防动脉粥样硬化紊乱的药物中的用途。
24.与至少一种其它活性成分组合的权利要求1至15所要求的式I化合物在制备用于治疗和/或预防其中涉及抗胰岛素性的障碍的药物中的用途。
25.制备包含一种或多种权利要求1至15所要求的式I化合物的药物的方法，该方法包括将后者与可药用载体混合并将该混合物转化成适于施用的形式。
26.制备权利要求1至15所要求的式I化合物的方法，该方法包括将式II的三唑并吡啶衍生物
a)用式III的氨基甲酰氯酰化；或
b)分两个阶段进行反应，首先与光气或等价物如氯碳酸三氯甲基酯、碳酸二(三氯甲基)酯或氯甲酸4-硝基苯酯反应，在第二步中与式IV的胺反应，其中取代基具有上述含义，并且当适当时通过已知方法分离区域异构体，
Figure A20068003902800101
27.制备权利要求1至5和11至13所要求的其中R2是氢的式I化合物的方法，该方法包括使式II的三唑并吡啶衍生物与式V：O＝C＝N-R1的异氰酸酯反应，并且当适当时通过已知方法分离区域异构体，
Figure A20068003902800102
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