CN101437805B - 苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸，其生产方法及其用途 - Google Patents

苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸，其生产方法及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101437805B
CN101437805B CN2007800162659A CN200780016265A CN101437805B CN 101437805 B CN101437805 B CN 101437805B CN 2007800162659 A CN2007800162659 A CN 2007800162659A CN 200780016265 A CN200780016265 A CN 200780016265A CN 101437805 B CN101437805 B CN 101437805B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
medicine
active ingredient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2007800162659A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101437805A (zh
Inventor
E·德福萨
M·弗尔曼
T·克拉邦德
V·德罗素
G·黑斯勒
S·施滕格林
G·哈施克
A·赫林
S·巴托施克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Sanofi Aventis SpA
Original Assignee
Sanofi Aventis SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis SpA filed Critical Sanofi Aventis SpA
Publication of CN101437805A publication Critical patent/CN101437805A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN101437805B publication Critical patent/CN101437805B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸及其生理相容性盐。本发明还涉及式(I)的化合物及其生理相容性盐，其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10、m和X如说明书中所定义。所述的化合物适合于例如糖尿病的治疗。

Description

苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸,其生产方法及其用途
本发明涉及苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸及其生理耐受性盐。 
现有技术中已经描述了类似结构的化合物(参见WO94/08962)。 
本发明基于提供展示出治疗有用作用的化合物的目的。该目的特别在于发现适合于治疗高血糖症和糖尿病的新颖的化合物。 
本发明由此涉及式I的化合物及其生理耐受性盐， 
Figure G2007800162659D00011
其中含义为： 
R1  为H或(C1-C6)-烷基； 
R6、R7、R8、R9、R10彼此独立为H、F、Cl、Br、CN、CF3、OH、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、O苯基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、OBn、SO3H、SO2NR3R4、NR3R4或SO2-N-哌啶基，其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次，并且其中苯环上邻位上基团R6、R7、R8、R9、R10中的两个在每种情况中可以共同构成基团-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-； 
m为0、1、2或3； 
X为键、(C2-C10)-亚烷基、(C3-C12)-环烷基、(C1-C8)-亚烷基-(C3-C12)- 环烷基-(C1-C8)-亚烷基、(C1-C8)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)- 
环烷基-(C1-C8)-亚烷基、(C2-C8)-亚烯基-(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)- 
亚烷基、(C1-C8)-亚烷基-(C3-C12)-环烷基-(C2-C8)-亚烯基、(C2-C8)- 
亚烯基-(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C2-C8)-亚烯基、(C2-C10)- 
亚烯基或(C2-C10)-亚炔基，其中亚烷基、环烷基、亚烯基和亚炔基 
可以被R5取代一次或多次； 
R2   为OH、F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次； 
R3、R4彼此独立为H或(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl或Br取代一次或多次； 
R5  为NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基。 
优选式I的化合物及其生理耐受性盐，其中一个或多个基团具有如下含义： 
R1为H或(C1-C6)-烷基； 
R6、R7、R8、R9、R10彼此独立为H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或NR3R4，其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次，并且其中苯环上邻位上基团R6、R7、R8、R9、R10中的两个在每种情况中可以共同构成基团-CH＝CH-CH＝CH-； 
m为0； 
X  为(C2-C10)-亚烷基，其中亚烷基可以被R5取代一次或多次； 
R3、R4彼此独立为H或(C1-C6)-烷基； 
R5  为NH2、NH(C1-C4)-烷基、N[(C1-C4)-烷基]2、F、Cl、Br、CN、OH、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基。
特别优选式I的化合物及其生理耐受性盐，其中一个或多个基团具有如下含义： 
R1  为H； 
R6、R7、R8、R9、R10彼此独立为H、F、Cl、Br、CF3、OCH3、OCF3、OCHF2、SCH3、SCF3、苯基、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基或NR3R4，其中烷基和苯基可以被R2取代一次或多次，并且其中苯环上邻位上基团R6、R7、R8、R9、R10中的两个在每种情况中可以共同构成基团-CH＝CH-CH＝CH-； 
m  为0、1、2或3； 
X  为-(CH2)2-； 
R2 为F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次； 
R3、R4  彼此独立为H或(C1-C6)-烷基。 
如果基团或取代基在式I的化合物中出现一次以上，那么它们可以均彼此独立地具有所述的含义并且为相同或不同的。 
基团X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基可以为直链或支链的。 
本发明涉及盐、外消旋物、外消旋混合物和纯对映体和非对映体形式的式I化合物及其混合物。 
生理耐受性盐特别适合于医疗应用，因为它们在水中溶解度大于起始或碱性化合物的溶解度。这些盐必须具有生理耐受性阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的生理耐受性酸加成的盐为：无机酸的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸；和有机酸的盐，所述的有机酸诸如，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对-甲苯磺酸和酒石酸。胆碱盐特别优选用于医疗目的。 
合适的生理耐受性碱式盐为铵盐、碱金属盐(诸如钠和钾盐)、碱土金 属盐(诸如镁和钙盐)、锌盐和氨丁三醇盐(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、胆碱、葡甲胺或乙二胺的盐。 
与生理不耐受性阴离子或阳离子形成的盐作为制备或纯化生理耐受性盐的有用中间体和/或在非治疗中应用，例如体外应用同样属于本发明的范围。 
本发明的另一个方面为本发明化合物的前体药物。这类前体药物可以在体内被代谢成本发明的化合物。这些前体药物自身可以为活性的或无活性。 
本发明的化合物还可以以各种多晶型物，例如作为无定形和晶体的多晶型的形式存在。本发明化合物的所有多晶型形式均属于本发明的范围并且为本发明的另一个方面。 
下文所有涉及的“式(I)的化合物”均意指本文所述的式(I)的化合物及其本文所述的盐和溶剂合物。 
式(I)的化合物及其生理耐受性盐代表了用于治疗血液中脂质浓度升高、代谢综合征、糖尿病、胰岛素抵抗，LDL、HLD和VLDL调节异常或心血管障碍和脂类代谢障碍，尤其是高脂血症的理想药物。 
还可以将式(I)的化合物与另一种活性组分联合施用。 
式(I)化合物实现所需生物作用所必需的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物，指定的用途，施用方式和患者的临床情况。每日剂量一般在0.1mg-100mg(一般为0.1mg-50mg)每天和每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可以包含，例如0.01-100mg，一般为0.02-50mg。就上述情况的预防或治疗而言，式(I)化合物可以作为其自身使用，但优选它们以与可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，载体必须为可接受的，其含义是它与组合物中的其它组分相容并且对患者健康无害。载体可以为固体或液体或它们两者并且优选将化合物配制成单剂量，例如作物片剂，其包含0.05％-95％重量的活性组分。其它药物活性物质同样可以存在，包括式(I)的其它化合物。可以通过公知的制药方法之一生产本发明的药物组合物，这些方法主要由混合组分与药理学可接受载体和/或赋 形剂组成。 
本发明的药物组合物为适合于口服和经口(例如舌下)施用的那些，不过，最合适的施用方式在每一个体情况中取决于所治疗病症的性质和严重性和在每种情况中使用的式(I)的化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐胃酸和胃液的制剂。耐胃液的合适的包衣材料包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型共聚物。 
用于口服施用的合适的药物化合物可以为：独立单位的形式，诸如，例如胶囊、扁囊剂、含片(suckable tablet)或片剂，它们各自包含定量的式(I)的化合物；粉末或颗粒；在水或非水液体中的溶液或混悬液；或水包油型或油包水型乳剂。如上所述，可以通过任意合适的制药方法制备这些组合物，所述的方法包括如下步骤：其中使活性组分和载体(可以由一种或多种额外的组分组成)保持接触。一般通过均匀和均匀性混合活性组分与液体和/或细粉固体载体，如果需要此后使产物成形来生产这些组合物。因此，例如，可以通过压制或模制化合物、如果合适与一种或多种额外的组分的粉末或颗粒生产片剂。可以通过将自由流动形式的化合物，诸如，例如粉末或颗粒压片，如果合适与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂在合适的机器中混合生产压制片。可以通过模制粉末形式的化合物并且在合适的机器中用惰性液体稀释剂润湿生产模制片。 
适合于经口(舌下)施用的药物组合物包括：含片，其包含式(I)的化合物与矫味剂，一般为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶；和软锭剂，其包含在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶中的化合物。 
与其它药物的组合 
可以将本发明的化合物单独或与一种或多种额外的对代谢紊乱或通常与之相关的障碍具有有益作用的药理活性物质联合施用。这类药物的实例为： 
1.降血糖的药物，抗糖尿病药，
2.治疗血脂异常的活性组分， 
3.抗动脉粥样硬化药， 
4.减肥药， 
5.抗炎活性组分， 
6.用于治疗恶性肿瘤的活性组分， 
7.抗血栓形成活性组分， 
8.用于治疗高血压的活性组分， 
9.用于治疗心力衰竭的活性组分，和 
10.用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症的活性组分。 
可以将它们与本发明的式I化合物联用以便特别在作用上起到协同性的改善。可以通过对患者分别施用活性组分或组合产品形式施用活性组分的组合，在所述的组合产品中，在一种药物制剂中存在多种活性组分。 
适合于组合产品的活性组分的额外实例特别为：Rote Liste 2006，chapter 12中提及的所有抗糖尿病药；Rote Liste 2006，chapter 1中提及的所有减肥药/减食欲药；Rote Liste 2006，chapter 58中提及的所有降脂药。可以将它们与本发明式I的化合物组合以便特别在作用上起到协同性改善。可以通过对患者分别施用活性组分或组合产品形式施用活性组分组合，在所述的组合产品中，在药物制剂中存在多种活性组分。下文提及的大部分活性组分披露在USP Dictionary of USAN和International DrugNames，US Pharmacopeia，Rockville 2001中。 
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物，诸如，例如
Figure G2007800162659D00061
(参阅www.lantus.com)或HMR1964或描述在WO2005005477(Novo Nordisk)中的那些，速效胰岛素(参见US6,221,633)，可吸入胰岛素，诸如，例如 
Figure G2007800162659D00062
或口服胰岛素，诸如，例如IN-105(Nobex)或Oral-lynTM(GenerexBiotechnology)，GLP-1衍生物，诸如，例如依泽那太，长效GLP-1衍生物或披露在Novo Nordisk A/S的WO98/08871或WO2005027978，Zealand的WO01/04156或Beaufour-Ipsen的WO00/34331中的那些，醋酸普兰林肽(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)和口服有效降血糖活性组 分。 
口服有效的降血糖活性组分优选包括 
磺酰脲类， 
双胍类， 
氯茴苯酸类， 
噁唑烷二酮类， 
噻唑烷二酮类， 
糖苷酶抑制剂， 
糖原磷酸化酶抑制剂， 
胰高血糖素拮抗剂， 
葡糖激酶活化剂， 
果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂， 
葡萄糖转运蛋白4调节剂(GLUT4)， 
谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂， 
GLP-1激动剂， 
钾通道开放剂，诸如，例如披露在Novo Nordisk A/S的WO97/26265和WO99/03861中的那些， 
二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂， 
胰岛素致敏物， 
涉及刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂， 
葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收调节剂， 
11β-HSD1抑制剂， 
蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂， 
钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)调节剂， 
改变脂质代谢的化合物，诸如抗高血脂活性组分和抗脂血活性组分， 
降低食物摄取的化合物， 
增加产热的化合物， 
PPAR和RXR调节剂，和
对β细胞ATP-依赖性钾通道起作用的活性组分。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂一起施用，诸如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀或L-659699。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：胆固醇吸收抑制剂，诸如，例如依折麦布、替奎安、帕马苷、FM-VP4(二氢谷甾醇/油菜甾醇抗坏血酸基磷酸盐；Forbes Medi-Tech，WO2005042692)、MD-0727(MicrobiaInc.，WO2005021497)或WO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)、WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)中所述的化合物。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：PPARγ激动剂，诸如，例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、Gl262570、R-483或CS-011(rivoglitazone)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：PPARα激动剂，诸如，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101或DRF-10945。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：混合的PPARα/γ激动剂，诸如，例如莫格列他、tesaglitazar、naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE8042、AVE8134、AVE0847或如PCT/US00/11833、PCT/US00/11490、DE10142734.4或J.P.Berger等在TRENDS in Pharmacological Sciences28(5)，244-251，2005中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：PPARδ激动剂，诸如，例如GW-501516。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：metaglidasen或MBX-2044或其它部分PPARγ激动剂/拮抗剂。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：贝特，诸如，例如非诺贝特，氯贝丁酯或苯扎贝特。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：MTP抑制剂，诸如，例如英普他派、BMS-201038、R-103757或描述在WO2005085226中的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：CETP抑制剂，诸如，例如torcetrapib或JTT-705。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：胆汁酸吸收抑制剂(例如，参见US6,245,744、US6,221,897或WO00/61568)，诸如，例如HMR1741或描述在DE 10 2005 033099.1和DE 10 2005 033100.9中的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：聚合胆汁酸吸收剂，诸如，例如考来烯胺或考来维仑。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：LDL受体诱导物(参见US6,342,512)，诸如，例如HMR1171、HMR1586或描述在WO2005097738中的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：Omacor
Figure G2007800162610D0033152052QIETU
(ω-3脂肪酸；二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的高浓缩乙酯类)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：ACAT抑制剂，诸如，例如阿伐麦布。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：抗氧化剂，诸如，例如OPC-14117，普罗布考，生育酚，抗坏血酸，β-胡萝卜素或硒。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：维生素，诸如，例如维生素B6或维生素B12。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：脂蛋白脂酶调节剂，诸如，例如ibrolipim(NO-1886)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：ATP柠檬酸裂合酶抑制剂，诸如，例如SB-204990。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用： 角鲨烯合成酶抑制剂，诸如，例如BMS-188494或如WO2005077907中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：脂蛋白(a)拮抗剂，诸如，例如gemca bene(CI-1027)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：HM74A受体激动剂，诸如，例如烟酸。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：脂酶抑制剂，诸如，例如奥利司他或cetilistat(ATL-962)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：胰岛素。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：磺酰脲，诸如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：双胍，诸如，例如二甲双胍。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：氯茴苯酸，诸如，例如瑞格列奈或那格列奈。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：噻唑烷二酮，诸如，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或披露在Dr.Reddy′s Research Foundation的WO 97/4109中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：α-糖苷酶抑制剂，诸如，例如米格列醇或阿卡波糖。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：对β细胞ATP-依赖性钾通道起作用的活性组分，诸如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：上述化合物中的一种以上，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波糖、 瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀的组合等。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：糖原磷酸化酶抑制剂，诸如，例如PSN-357或FR-258900或描述在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31或WO2005067932中的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：胰高血糖素受体拮抗剂，诸如，例如A-770077、NNC-25-2504或如WO2004100875或WO2005065680中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：葡糖激酶活化剂，诸如，例如RO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50或例如由Prosidion在WO2004072031、WO2004072066、WO05103021或WO06016178中所述的那些，Roche在WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939或WO 04052869中所述的那些，Novo Nordisk在EP1532980、WO03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145或WO 05123132中所述的那些，Merck/Banyu在WO 03080585、WO 03097824、WO04081001、WO 05063738或WO 05090332中所述的那些，Eli Lilly在WO04063194中所述的那些或Astra Zeneca在WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360或WO 05121110中所述的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：糖原异生抑制剂，诸如，例如FR-225654。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：果糖-1，6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂，诸如，例如CS-917。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)调节剂，诸如，例如KST-48(D.-O.Lee等：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，例如在WO2004101528中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，诸如，例如vildagliptin(LAF-237)、sitagliptin(MK-0431)、saxagliptin(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW-825964X或如WO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：11-β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂，诸如，例如BVT-2733或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877或WO2005097759中所述的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂，例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/或DE102004060542.4中所述。
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：钠依赖性葡萄糖转运蛋白1或2(SGLT1、SGLT2)调节剂，诸如，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268和SAR 7226或例如在WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：激素敏感性脂酶(HSL)抑制剂，例如在WO2005073199中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：乙酰-CoA羧化酶(ACC)抑制剂，诸如，例如描述在WO199946262、WO200372197、WO2003072197或WO2005044814中所述的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂，诸如，例如如WO2004074288中所述的那些。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：糖原合酶激酶3β(GSK-3β)抑制剂，例如在US2005222220、WO2005085230、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727或WO2004046117中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂，诸如，例如ruboxistaurin。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：内皮缩血管肽A受体拮抗剂，诸如，例如avosentan(SPP-301)。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：“I-κB激酶”抑制剂(IKK抑制剂)，例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022553或WO2005097129中所述。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用： 糖皮质激素受体调节剂，象在WO2005090336中所述的那些一样。 
在本发明的另一个实施方案中，将式I的化合物与如下化合物一起施用：CART调节剂(参见“Cocaine-amphetamine-regulated transcriptinfluences energy metabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A.等：Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；NPY拮抗剂，诸如，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺盐酸盐(CGP71683A)； 
肽YY3-36(PYY3-36)或类似化合物，诸如，例如CJC-1682(与人血清清蛋白通过Cys34缀合的PYY3-36)，CJC-1643(在体内与血清白蛋白缀合的PYY3-36的衍生物)或描述在WO2005080424中的那些；大麻素受体1拮抗剂，诸如，例如利莫那班、SR147778或例如在EP0656354、WO00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509或WO2005077897中所述的那些；MC4激动剂(例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、 RY764、CHIR-785、PT-141或描述在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159，WO2004072076或WO2004072077中所述的那些； 
阿立新受体拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A)或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403或WO2005075458)中所述的那些； 
组胺H3受体激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO00/63208)或描述在WO200064884、WO2005082893中的那些)； 
CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO00/66585))； 
CRF BP拮抗剂(例如urocortin)； 
urocortin激动剂； 
β3激动剂(诸如，例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO01/83451))； 
MSH(促黑激素)激动剂； 
MCH(黑色素-浓缩激素)受体拮抗剂(诸如，例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430或诸如描述在WO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027或FR2868780)中的化合物；
CCK-A激动剂(诸如，例如{2-[4-(4-氯-2，5--二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525)、SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)； 
5-羟色胺再摄取抑制剂(例如右芬氟拉明)； 
混合血清素能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO00/71549)； 
5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)； 
5-HT2C受体激动剂(诸如，例如APD-356、BVT-933或描述在WO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304或WO2005082859中的那些)； 
5-HT6受体拮抗剂，例如描述在WO2005058858中； 
铃蟾肽受体激动剂(BRS-3激动剂)； 
甘丙肽受体拮抗剂； 
生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)； 
生长激素-释放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))； 
生长激素促分泌素受体拮抗剂(葛瑞林拮抗剂)诸如，例如A-778193或描述在WO2005030734中的那些； 
TRH激动剂(例如，参见EP0462884)； 
解偶联蛋白2或3调节剂； 
瘦蛋白激动剂(例如，参见Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as apotential approach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)； 
DA激动剂(溴隐亭或Doprexin)； 
脂酶/淀粉酶抑制剂(例如象在WO00/40569中所述的那些一样)； 
二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂，例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492或WO2005013907中所述；
脂肪酸合酶抑制剂(FAS)，诸如，例如C75或描述在WO2004005277中的那些； 
胃泌酸调节素； 
油酰基-雌酮； 
或甲状腺激素受体激动剂，诸如，例如：KB-2115或描述在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421或WO2005092316中的那些。 
在本发明的一个实施方案中，额外的活性组分为瘦蛋白； 
例如，参见“Perspectives in the therapeutic use of leptin”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion onPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。 
在本发明的一个实施方案中，额外的活性组分为右旋苯丙胺或苯丙胺。 
在本发明的一个实施方案中，额外的活性组分为芬氟拉明或右芬氟拉明。 
在本发明的另一个实施方案中，额外的活性组分为西布曲明。 
在本发明的一个实施方案中，额外的活性组分为mazindole或芬特明。 
在本发明的一个实施方案中，将式I的化合物与填充剂一起施用，优选不溶性填充剂(例如，参见Carob/Caromax
Figure G2007800162659D00171
(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001Sep-Oct)，18(5)，230-6)。C aromax为来自Nutrinova，Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark 65926Frankfurt/Main)的含角豆胶的产品。与
Figure G2007800162659D00172
的组合可能在一种制剂中或通过分别施用式I的化合物和
Figure G2007800162659D00173
进行。在这方面还可以将以食品的形式，诸如，例如在焙烤食品或早餐小面包中施用。 
可以理解本发明化合物与上述化合物中的一种或多种和任选一种或多种额外的药理活性物质的每一种合适的组合均被视为落入本发明提供的保护范围。
Figure G2007800162659D00181
Figure G2007800162659D00191
Figure G2007800162659D00201
Figure G2007800162659D00211
本发明进一步涉及式I的立体异构体混合物和式I的纯立体异构体和式I的非对映体与纯非对映体的混合物。通过色谱法进行混合物的分离。 
下述实施例用于说明本发明，但不限于此。 
表1： 
Figure G2007800162659D00221
Figure G2007800162659D00222
Figure G2007800162659D00231
Figure G2007800162659D00241
Figure G2007800162659D00251
Figure G2007800162659D00261
如下测试化合物的活性： 
使用表达GPCR GPR40的重组细胞的体外FLIPR测定 
通过FLIPR技术(“Fluorescence Imaging Plate Reader”，MolecularDevices Corp.)进行功能试验测定。为了该目的，测定表达GPCR GPR40的重组HEK293细胞中激动剂诱导的胞内Ca2+浓度改变。 
为了进行研究，将细胞接种在96孔微量滴定板(60000个细胞/孔)中并且使其生长过夜。取出培养基并且将细胞在含荧光染料fluo-4的缓冲液中孵育。在使用染料进行这种加载后，洗涤细胞，加入测试物质并且在FLIPR仪器中测定胞内Ca2+浓度改变。将结果表示为相对于对照组的百分比改变(0％：无测试物质加入；100％：加入10μM参比激动剂亚油酸)。 
表2：生物活性 
  
实施例 ％活化100μM
29 92
36 97
45 111
48 111
82 90
91 100
97 96
  
101 96
129 89
138 100
144 87
145 79
从表中显而易见式I的化合物活化GPR40受体，且由此非常适合于治疗高血糖症和糖尿病。胰岛素释放因式I化合物而增加(参见Itoh等，Nature2003，422，173-176)。 
式I的化合物还可以表现出对GPR120受体的相应作用。 
例如，可以通过使式II合适的原料(合成为文献中众所周知的)与式III的异硫氰酸酯类反应生成式IV的化合物而制备式I的化合物。 
Figure G2007800162659D00281
该方法充分描述在文献中。 
例如，可以通过经选择合适的去硫试剂，诸如，例如黄色HgO(Journalof Chemical Research，Synopses2001，(4)，138-139)，PbO(Journal ofPharmaceutical Sciences1964，53(5)，538-44)，AgNO3/NH4OH(KhimiyaGeterotsiklicheskikh Soedinenii1981，(5)，604-7)，KO2(Chemistry Letters1986，(8)，1291-4)，N，N’-二环己基羰基二酰亚胺(DE3006671)，甲基碘/s-可力丁(Tetrahedron Letters2001，42(34)，5853-5856)或对-甲苯磺酰氯/NaOH(Tetrahedron 2004，60，9883-9888)将式IV合适的原料(就取代的(2-羟基苯基)硫脲)(合成为文献中众所周知的)转化成与相应的式I的2-氨基苯并噁唑类制备式I的化合物。 
还可以通过Jong Yeon Hwang和Young-Dae Gong(J.Comb.Chem. 2006，出版中)描述的聚合物结合的巯基苯并噁唑类的合成，通过使式II的2-氨基苯酚类与CS2和例如Merrifield树脂在有二异丙基羰基二酰亚胺存在下反应将式I的化合物转化成式V的化合物， 
Figure G2007800162659D00291
随后将硫氧化成砜并且与式VI的苯胺类反应而得到式I的化合物。 
Figure G2007800162659D00292
实施例的一般制备如下详细描述： 
实验部分： 
一般实验方案： 
将0.25mmol氨基苯酚溶于1.5ml 4:1甲苯/二甲基甲酰胺中，并且加入0.275mmol合适的异氰酸酯。然后将该混合物在80℃和搅拌下加热1小时。在完全转化成硫脲后，加入0.375mmol黄色HgO并且在80℃下持续搅拌2小时。在完全转化后，冷却该混合物并且与0.3g硫醇清除剂(SiO2-结合的丙硫醇，Aldrich)混合并且在室温下再搅拌12小时。然后通过硅藻土过滤，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(Waters C18，X-Terra，10μm，30×100mm，乙腈/(水+0.1％TFA)，10％乙腈-90％，在4分钟内)。 
通过LC/MS分析化合物。通过LC/MS，所有实施例的合适的分子峰(M+H)均可检测。

Claims (9)

1.式I的化合物及其生理耐受性盐，
Figure FSB00000686429600011
其中含义为：
R1为H；
R6、R7、R8、R9、R10彼此独立为H、F、Cl、Br、CF3或(C1-C6)-烷基；
m为0；
X为-(CH2)2-；
R2为F、Cl、Br、CN、OCH3、OCF3、CH3、CF3、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基，其中烷基可以被OH、F、Cl、Br或CN取代一次或多次；
条件是排除化合物3-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)丙酸。
2.包含如权利要求1所述的化合物中的一种或多种的药物。
3.包含如权利要求1所述的化合物中的一种或多种和至少一种额外的活性组分的药物。
4.如权利要求3所述的药物，包含如下组分作为额外的活性组分：PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂或PPARδ激动剂。
5.如权利要求3所述的药物，包含如下组分作为额外的活性组分：降血糖活性组分、HMGCoA还原酶抑制剂或胰岛素类。
6.如权利要求1所述的化合物在制备降血糖药物中的用途。
7.如权利要求1所述的化合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途。
8.如权利要求1所述的化合物在制备增加胰岛素释放的药物中的用途。
9.制备包含如权利要求1所述化合物中的一种或多种的药物的方法，其包括混合所述活性组分与药学上合适的载体并且将该混合物转化成适合于施用的形式。
CN2007800162659A 2006-05-11 2007-04-30 苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸，其生产方法及其用途 Expired - Fee Related CN101437805B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102006021878.7 2006-05-11
DE102006021878A DE102006021878A1 (de) 2006-05-11 2006-05-11 Phenylamino-benzoxazol substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2007/003806 WO2007131622A1 (de) 2006-05-11 2007-04-30 Phenylamino-benzoxazol substituierte carbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101437805A CN101437805A (zh) 2009-05-20
CN101437805B true CN101437805B (zh) 2012-05-30

Family

ID=38371048

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2007800162659A Expired - Fee Related CN101437805B (zh) 2006-05-11 2007-04-30 苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸，其生产方法及其用途

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20090149519A1 (zh)
EP (1) EP2024347B1 (zh)
JP (1) JP2009536629A (zh)
KR (1) KR20090006846A (zh)
CN (1) CN101437805B (zh)
AR (1) AR060990A1 (zh)
AU (1) AU2007250213B2 (zh)
BR (1) BRPI0711448A2 (zh)
CA (1) CA2651660A1 (zh)
CO (1) CO6241107A2 (zh)
CY (1) CY1113177T1 (zh)
DE (1) DE102006021878A1 (zh)
DK (1) DK2024347T3 (zh)
ES (1) ES2391203T3 (zh)
HK (1) HK1131978A1 (zh)
HR (1) HRP20120829T1 (zh)
IL (1) IL195179A0 (zh)
MA (1) MA30402B1 (zh)
MX (1) MX2008014102A (zh)
MY (1) MY148258A (zh)
NO (1) NO20085068L (zh)
NZ (1) NZ572692A (zh)
PL (1) PL2024347T3 (zh)
PT (1) PT2024347E (zh)
RS (1) RS52450B (zh)
RU (1) RU2434003C2 (zh)
SI (1) SI2024347T1 (zh)
TW (1) TW200812987A (zh)
UY (1) UY30338A1 (zh)
WO (1) WO2007131622A1 (zh)
ZA (1) ZA200808490B (zh)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7465804B2 (en) 2005-05-20 2008-12-16 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for their use in treating metabolic disorders
AU2006291234A1 (en) 2005-09-14 2007-03-22 Amgen Inc. Conformationally constrained 3- (4-hydroxy-phenyl) - substituted-propanoic acids useful for treating metabolic disorders
CA2662305C (en) 2006-09-07 2012-04-17 Amgen Inc. Heterocyclic gpr40 modulators
EP2061760A1 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Amgen, Inc Benzo-fused compounds for use in treating metabolic disorders
EP2139843B1 (en) 2007-04-16 2013-12-25 Amgen, Inc Substituted biphenyl phenoxy-, thiophenyl- and aminophenylpropanoic acid gpr40 modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20100090249A (ko) 2007-10-10 2010-08-13 암젠 인크 치환된 비페닐 ｇｒｐ４０ 조절제
WO2009145829A1 (en) * 2008-04-01 2009-12-03 University Of Massachusetts Type iii secretion inhibitors, analogs and uses thereof
JP2011515341A (ja) 2008-03-06 2011-05-19 アムジエン・インコーポレーテツド 代謝障害の治療に有用な立体配座的に制限されたカルボン酸誘導体
EP2358656B1 (en) 2008-10-15 2014-01-01 Amgen, Inc Spirocyclic gpr40 modulators
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011140190A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Infinity Pharmaceuticals Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2013538215A (ja) 2010-08-31 2013-10-10 エスエヌユー アールアンドディービー ファウンデーション ＰＰＡＲδアゴニストの胎児再プログラミング用途
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013039140A1 (ja) * 2011-09-14 2013-03-21 第一三共株式会社 縮合へテロ環誘導体
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2911655A1 (en) 2012-10-24 2015-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Tpl2 kinase inhibitors for preventing or treating diabetes and for promoting -cell survival
US9957219B2 (en) 2013-12-04 2018-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3102198B1 (en) 2014-02-06 2020-08-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic compounds
US10426818B2 (en) 2015-03-24 2019-10-01 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
AU2019222644B2 (en) 2018-02-13 2021-04-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
CN112041311B (zh) 2018-04-19 2023-10-03 吉利德科学公司 Pd-1/pd-l1抑制剂
EP4234030A3 (en) 2018-07-13 2023-10-18 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
AU2020206036A1 (en) 2019-01-11 2021-08-05 Naegis Pharmaceuticals Inc. Leukotriene synthesis inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2450042A1 (de) * 1973-10-23 1975-04-24 Lilly Industries Ltd Neue benzoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4025637A (en) * 1973-10-23 1977-05-24 Lilly Industries, Ltd. 2,5 OR 2,6 Disubstituted benzoxazoles
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
EP0664792B1 (en) * 1992-10-14 2000-01-05 Merck & Co. Inc. Fibrinogen receptor antagonists
ES2201452T3 (es) * 1997-03-14 2004-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de la enzima impdh.
EP1133484A2 (en) * 1998-07-23 2001-09-19 AstraZeneca AB Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
DE60027700T2 (de) * 1999-02-16 2007-05-03 Aventis Pharma Ltd., West Malling Bicyclische verbindungen und ihre verwendung als integrinrezeptorliganden
GB0001346D0 (en) * 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2002036553A2 (en) * 2000-11-04 2002-05-10 Aventis Pharma Limited Substituted alkanoic acids
IL156064A0 (en) * 2000-12-28 2003-12-23 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitors
JP4805552B2 (ja) * 2003-05-30 2011-11-02 武田薬品工業株式会社 縮合環化合物
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
US7470712B2 (en) * 2004-01-21 2008-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Amino-benzazoles as P2Y1 receptor inhibitors
JP2006056830A (ja) * 2004-08-20 2006-03-02 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ２−アリールアミノベンゾオキサゾール誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2450042A1 (de) * 1973-10-23 1975-04-24 Lilly Industries Ltd Neue benzoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
HK1131978A1 (en) 2010-02-12
JP2009536629A (ja) 2009-10-15
EP2024347B1 (de) 2012-08-01
US20090149519A1 (en) 2009-06-11
EP2024347A1 (de) 2009-02-18
IL195179A0 (en) 2009-08-03
PT2024347E (pt) 2012-10-09
NZ572692A (en) 2011-03-31
SI2024347T1 (sl) 2012-11-30
US20130303578A1 (en) 2013-11-14
NO20085068L (no) 2009-02-04
AR060990A1 (es) 2008-07-30
WO2007131622A1 (de) 2007-11-22
CA2651660A1 (en) 2007-11-22
CO6241107A2 (es) 2011-01-20
KR20090006846A (ko) 2009-01-15
AU2007250213A1 (en) 2007-11-22
RU2008148838A (ru) 2010-06-20
US8748465B2 (en) 2014-06-10
PL2024347T3 (pl) 2013-01-31
UY30338A1 (es) 2008-01-02
MA30402B1 (fr) 2009-05-04
DK2024347T3 (da) 2012-10-29
MY148258A (en) 2013-03-29
AU2007250213B2 (en) 2013-04-11
MX2008014102A (es) 2008-11-14
HRP20120829T1 (hr) 2012-11-30
ES2391203T3 (es) 2012-11-22
TW200812987A (en) 2008-03-16
RS52450B (en) 2013-02-28
CN101437805A (zh) 2009-05-20
DE102006021878A1 (de) 2007-11-15
BRPI0711448A2 (pt) 2011-11-08
ZA200808490B (en) 2009-10-28
RU2434003C2 (ru) 2011-11-20
CY1113177T1 (el) 2016-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101437805B (zh) 苯基氨基-苯并噁唑取代的羧酸，其生产方法及其用途
CN101421251B (zh) 4,5-二苯基-嘧啶基氨基取代的羧酸、其生产方法及其作为药物的用途
US7709490B2 (en) 4,5-diphenyl-pyrimidinyl substituted carboxylic acids, method for the production and use thereof as medicaments
US7709494B2 (en) 4,5-diphenyl-pyrimidinyl-oxy or -mercapto substituted carboxylic acids, method for the production and use thereof as medicaments
KR101489168B1 (ko) 벤질 그룹으로 치환된 신규한 1,4-벤조티에핀-1,1-디옥사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제의 제조방법 및 이의 용도
US8106023B2 (en) 1,4-benzothiepin-1, 1-dioxide derivatives with improved properties method for producing the same, drugs containing said compounds and the use thereof
US8101583B2 (en) 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with fluorine, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
US8003677B2 (en) 2-heteroaryl-pyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and their use as SCD inhibitors
US7923468B2 (en) 1,4-benzothiepin-1,1-dioxide derivatives which are substituted with cyclohexyl groups, method for producing the same, drugs containing said compounds and use thereof
CN101796017A (zh) (羧基亚烷基苯基)苯基草酰胺、其生产方法以及作为药物的用途
CN101291932A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物
CN101796018A (zh) (环丙基苯基)苯基草酰胺类化合物、其生产方法以及作为药物的用途
CN101646655A (zh) 作为脂肪酶和磷脂酶抑制剂的咪唑烷甲酰胺衍生物
CN101784528A (zh) 阿唑络林衍生物、其制备方法、包含这些化合物的药物和其用途
CN102482312A (zh) 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途
IL204555A (en) (carboxylalkylene-phenyl) phenyl-oxalamides, method for the production thereof, and use of same as a medicatment

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1131978

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1131978

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20120530

Termination date: 20140430