BRPI0711448A2 - ácidos carboxìlicos substituìdos com fenilamino-benzoxazol, método para a produção dos mesmos e seus usos como medicamentos - Google Patents
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Abstract
áCIDOS CARBOXìLICOS SUBSTITUìDOS COM FENILAMINO-BENZOXAZOL, MéTODO PARA A PRODUçãO DOS MESMOS E SEUS USOS COMO MEDICAMENTOS. A presente invenção refere-se aos ácidos carboxílicos substituidos com fenilamino-benzoxazol e aos seus sais fisiologicamente compatíveis. A invenção também refere-se aos compostos de fórmula (I), em que R1, R2, R6, R7, R8, R9, R10, m e X são definidos como na descrição, e aos seus sais fisiologicamente compatíveis. Os referidos compostos são adequados, por exemplo, para o tratamento de diabetes.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "ÁCIDOS CARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS COM FENILAMINO-BENZOXAZOL, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DOS MESMOS E SEUS USOS COMO MEDICAMENTOS"
A presente invenção se refere aos ácidos carboxílicos substituí- dos com fenilaminobenzoxazoi e sais fisioiogicamente tolerados dos mesmos.
Compostos de estrutura similar foram descritos na técnica ante- rior (vide WO 94/08962).
A invenção foi baseada no objetivo de fornecer compostos, os quais apresentem um efeito terapeuticamente utilizável. O objetivo foi, parti- cularmente, encontrar novos compostos adequados para o tratamento da hiperglicemia e diabetes.
A invenção, conseqüentemente, se refere aos compostos de formula I,
<formula>formula see original document page 2</formula>
no qual os significados são
R1 H ou alquila C1-C6,
R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, O-fenila, COOH, COO- alquila C1-C6, CO-alquila C1-C6, alquila C1-C6, O-alquila C1-C6, OBn, SO3H, S02NR3R4, NR3R4 οΰ S02-N-piperidinila, onde alquila e fenila podem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radi- cais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- ou -CH=CH-CH=CH-; m O, 1, 2 ou 3; X ligação, alquileno C2-C10, cicloalquila C3-C12, alquileno C1-C8- cicloalquila C3-C12-alquileno C1-C8, alquileno C1-C8-Cialoalquila C3-C12, ciclo- alquila C3-C12-alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8-cicloalquila C3-C12- alquileno C1-C8, alquileno C1-C8-cicloalquila C3-C12-alquenileno C2-C8, al- quenileno C2-C8-cicloalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12-alquenileno C2-C8, alquenileno C2-C10 ou alquinileno C2-C10, onde alquileno, cicloalquila, alque- nileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes com R5;
R2 OH1 F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquila C1-C6 ou O- alquila C1-Ce, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F,Cl,Br ou CN;
R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1-C6, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F, Cl ou Br;
R5 NH2, NH-alquila C1-C4, N[alquila C1-C4]2, F, Cl, Br, CN, OH, O- alquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos dos mesmos.
É dada preferência aos compostos de fórmula I, nos quais um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1 H ou alquila C1-C6,
R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, alquila C1-C6, O-alquila C1- C6, ou NR3R4, onde alquila e fenila podem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radicais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -CH=CH-CH=CH-;
m 0;
X alquileno C2-C10, onde alquileno pode ser substituído uma ou mais vezes com R5;
R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1-C6;
R5 NH2, NH-alquila C1-C4, N[alquila C1-C4]2, F, Cl, Br, CN, OH, O- alquila C1-C6, alquila C1-C6l alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6;
e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
É dada referência particular aos compostos de fórmula I1 nos quais um ou mais radicais têm os seguintes significados:
R1 H;
R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H1 F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, alquila C1-C6, O-alquila CrC6 ou 5 NR3R4, onde alquila e fenila podem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radicais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -CH=CH- CH=CH-;
m O,1,2 ou 3;
X -(CH2)2-;
R2 F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquila CrC6 ou O-alquila C1-Ce, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F, Cl, Br ou CN;
R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1-C6;
e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
Se os radicais ou substituintes puderem ocorrer mais de uma vez nos compostos de fórmula I, eles podem, todos independentemente um do outro, ter o significado estabelecido e serem idênticos ou diferentes.
Os radicais alquila, alquenila, alquinila, alquileno, alquenileno e alquinileno nos radicais X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 podem ser ou de cadeia linear ou ramificados.
A invenção se refere aos compostos de fórmula I na forma de sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e diastereoisô- meros e misturas dos mesmos.
Sais fisiologicamente tolerados são, devido à sua solubilidade em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou básicos, particu- larmente adequados para aplicações médicas. Esses sais devem ter um â- nion ou cátion fisiologicamente tolerado. Sais de adição de ácidos fisiologi- camente tolerados adequados dos compostos da invenção são sais de áci- dos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico, meta- fosfórico, nítrico, sulfônico e sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como, por e- xemplo, ácido acético, ácidos benzenossulfônico, benzóico, cítrico, etanos- sulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, lático, lactobiônico, maléi- co, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico e tartárico. O sal de cloro é particularmente preferivelmente usado para propósitos médicos.
Sais básicos tolerados fisiologicamente adequados são os sais de amônio, sais de metais alcalinos (tais como sais de sódio e potássio), sais de metais alcalino-terrosos (tais como sais de magnésio e cálcio), sais de zinco e sais de trometamol (2-amino-2-hidroximetila-1,3-propanodiol), sais de dietanolamina, lisina, arginina, colina, meglumina ou etilenoçJiamina.
Sais com um ânion ou cátion fisiologicamente não-tolerado, do mesmo modo, pertencem à estrutura da invenção como intermediários úteis para preparar ou purificar sais fisiologicamente tolerados e/ou para usos não-terapêuticos, por exemplo, aplicações in vitro.
Outro aspecto da invenção são pró-fármacos dos compostos da invenção. Tais pró-fármacos podem ser metabolizados in vivo em um com- posto da invenção. Esses pró-fármacos podem por si só ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em várias formas polimórficas, por exemplo, como formas polimórficas amorfas ou cris- talinas. Todas as formas polimórficas dos compostos de acordo com a in- venção pertencem à mesma estrutura da invenção e são outro aspecto da invenção.
Todas as referências dos "composto(s) de fórmula (I)" de agora em diante se referem ao(s) composto(s) de fórmula (I) conforme aqui descri- to, e os sais e solvatos dos mesmos conforme aqui descrito.
Os compostos de fórmula (I) e os sais fisiologicamente tolera- dos dos mesmos seus representam produtos farmacêuticos ideais para o tratamento de concentrações lipídicas elevadas no sangue, da síndrome me- tabólica, diabetes, resjstência à insulina, desregulação de LDL, HDL e VLDL ou distúrbios cardiovasculares e distúrbios de metabolismo lipídico, especi- almente hiperlipidemia. 0(s) composto(s) de fórmula (I) podem também ser administrados juntamente com outros ingredientes ativos.
A quantidade de um composto de fórmula (I) necessária para alcançar o efeito biológico desejado depende de uma variedade de fatores, por exemplo, do composto específico escolhido, do uso tencionado, do modo de administração e da condição clínica do paciente. A dose diária está ge- ralmente na faixa de 0,1 mg até 100 mg (tipicamente de 0,1 mg até 50 mg) por dia e por quilo de peso corporal, por exemplo, de 0,1 a 10 mg/Kg/dia. Os comprimidos ou cápsulas podem conter, por exemplo, de 0,01 até 100 mg, tipicamente de 0,02 a 50 mg. Para a profilaxia ou terapia das condições aci- ma mencionadas, os compostos de fórmula (I) podem ser usados como o próprio composto, porém eles estão preferivelmente na forma de uma com- posição farmacêutica com um veículo aceitável. O veículo deve, claramente, ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para a saúde do paciente. O veículo pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e ser preferivelmente formulado com o composto como uma dose individual, por exemplo, como um comprimido, o qual pode conter de 0,05% a 95% em peso do ingrediente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente ativas podem da mesma forma estar presen- tes, incluindo outros compostos de fórmula (I). As composições farmacêuti- cas da invenção podem ser produzidas por um dos métodos farmacêuticos
conhecidos, os quais essencialmente consistem na mistura dos ingredientes com veículos e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade- quadas para a administração oral e peroral (por exemplo, sublingual), embo- ra o modo mais adequado de administração dependa de cada caso individu- al na natureza e severidade da condição a ser tratada e da, natureza do composto de fórmula (I) usado em cada caso. As formulações revestidas e formulações de liberação lenta revestidas também pertencem à estrutura da invenção. É dada preferência às formulações resistentes ao ácido e ao suco gástrico. Revestimentos adequados resistentes ao suco gástrico compreen- dem acetatoftalato de celulose, acetatoftalato de polivinila, ftalato de hidroxi- propilmetilcelulose e polímeros aniônicos do ácido metacrílico e de metacri- lato de metila.
compostos farmacêuticos adequados para administração oral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo, cáp- sulas, cachets, comprimidos chupáveis ou comprimidos, cada um dos quais contendo uma quantidade diferente do composto de fórmula (I); como pós ou grânulos,· como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não- aquoso; ou como uma emulsão óleo-em-água ou água-em-óleo. Essas com- posições podem conforme já mencionado, ser preparadas por qualquer mé- todo farmacêutico adequado o qual inclua uma etapa no qual o ingrediente ativo e o veículo (o qual pode consistir em um ou mais ingredientes ativos) sejam colocados em contato. As composições são geralmente produzidas pela mistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou veículo sólido finamente dividido, depois do que o produto é modelado caso necessário. Deste modo, por exemplo, um comprimido pode ser produ- zido pela compressão ou moldagem de um pó ou grânulos da composição, quando apropriado com um ou mais ingredientes adicionais. Comprimidos compressos podem ser produzidos pela compressão do composto na forma de fluxo livre tal como, por exemplo, pó ou grânulos, onde apropriado mistu- rado com um ligante, glidante, diluente inerte e/ou um (ou mais) agente(s) ativos de superfície/dispersantes em uma máquina adequada. Comprimidos moldados podem ser produzidos pela moldagem do composto, o qual está na forma de pó e é umidificado com um diluente líquido inerte, em uma má- quina adequada.
Composições farmacêuticas, as quais são adequadas para a administração peroral (sublingual) compreendem comprimidos chupáveis os quais contêm um composto de fórmula (I) com um flavorizante, normalmente sacarose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas as quais compreendem o composto em uma base inerte, tal como gelatina e glicerol ou sacarose e goma arábica.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas adi- cionais as quais têm, por exemplo, efeitos benéficos nos distúrbios ou dis- túrbios metabólicas freqüentemente associadas com eles. Exemplos de tais medicamentos são
1. Medicamentos os quais reduzam a glicose sangüínea, antidiabéti- cos,
2. Ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. Medicamentos antiateroscleróticos,
4. Agentes antiobesidade,
5. Ingredientes ativos antiinflamatórios,
6. Ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos,
7. Ingredientes ativos antitrombóticos,
8. Ingredientes ativos para.o tratamento de pressão sangüínea eleva- da,
9. Ingredientes ativos para o tratamento de falência cardíaca e
10. Ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção de compli- cações causadas por diabetes ou associados com diabetes.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção da Fór- mula I, particularmente para uma melhora sinergística no efeito. A adminis- tração da combinação do ingrediente ativo pode ocorrer ou pela administra- ção separada dos ingredientes ativos para o paciente ou na forma de produ- tos de combinação nos quais uma pluralidade de ingredientes ativos estão presentes em uma preparação farmacêutica.
Outros exemplos de ingredientes ativos adequados para produtos de combinação são, particularmente:
Todos os antidiabéticos os quais são mencionados na Lista Rote 2006, capítulo 12; todo os agentes/supressores de apetite redutores de peso os quais são mencionados na Lista Rote, 2006, capítulo 1; todos os agentes redutores de lipídeo os quais são mencionados na Lista Rote 2006, capítulo 58. Eles podem ser combinados com o composto da invenção de fórmula I, particularmente para-uma melhoria sinergística no efeito. A combinação de ingrediente ativo pode ser administrada ou pela administração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma de produtos de combinação, nos quais uma pluralidade dos ingredientes ativos está presente em uma prepa- ração farmacêutica. A maioria dos ingredientes ativos mencionados de agora em diante são descritos pelo Dicionário USP de USAN e Nomes de Fárma- cos Internacionais, Farmacopéia Americana, Rockville, 2001.
Antidiabéticos incluem insulina e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus® (vide WWW.lantus.com) ou HMR 1964 ou aqueles descri- tos em W02005005477 (Novo Nordisk), insulinas de ação rápida (vide US 6.221.633), insulinas inaláveis tais como, por exemplo, Exubera® ou insuli- nas orais tais como, por exemplo, IN-105 (Nobex) ou Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), derivados de GLP-1 tais como, por exemplo, exenatide, Iira- glutide ou aqueles os quais tenham sido descritos em W098/08871 ou W02005027978 de Novo Nordisk A/S, em W001/04156 de Zealand ov em WOOO/34331 de Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), e ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente eficazes.
Os ingredientes hipoglicêmicos oralmente eficazes incluem preferi- velmente sulfoniluréias, biguanidinas,
meglitinidas,
oxadiazolidinodionas,
tiazolidinodionas,
inibidores da glicosidase,
inibidores da glicogênio fosforilase,
antagonistas do glucagon,
ativadores da glicoquinase,
inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase,
moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4),
inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase (GFAT), ( agonistas GLP-1,
abridores do canal de potássio tais como, por exemplo, aqueles os quais foram descritos em WO 97/26265 e WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S,
inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP-IV), sensibilizadores de insulina,
inibidores das enzimas hepáticas envolvidas na estimulação de glico- neogênese e/ou glicogenólise, moduladores da absorção de glicose, do transporte de glicose e da reabsorção de glicose,
inibidores da Ι1β-HSD1,
inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B),
moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2),
compostos os quais alteram o metabolismo lipídico, tais como ingre- dientes ativos antiiperlipidêmicos e ingredientes ativos antilipidêmicos,
compostos os quais reduzam a ingestão de comida,
compostos os quais aumentem a termogênese,
moduladores PPAR e RXR e
ingredientes ativos os quais ajam no canal de potássio dependente de ATP das células beta.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da HMGCoA redutase tal co- mo sinvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatinà, atorvastatina, cerivas- tatina, rosuvastatina ou L-659699.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção de colesterol tal como, por exemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitosta- nol/fosfato de campesterolascorbila; Forbes Medi-Tech, W02005042692), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497) ou com compostos conforme des- critos em WO2002066464 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.), WO2005062824 (Merck & Co.) ou WO2005061451 e WO2005061452 (As- traZeneca AB).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR gama tal como, por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501, GI 262570, R-483 ou CS-011 (rivoglitazona).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR alfa tal como, por e- xemplo, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 ou DRF-10945. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR alfa/gama misturado tal como, por exemplo, muraglitazar, tesaglitazar, naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, ou conforme descrito em PCT/US0Ò/11833, PCT/US00/11490, DE10142734.4 ou em J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista PPAR delta tal como, por exemplo, GW-501516.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com metaglidasen ou com MBX-2044 ou outro agonista/agonistas PPAR gama parciais.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um fibrato tal como, por exemplo, fenofi- brato, clofibrato ou bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor MTP tal como, por exemplo, implitapida, BMS-201038, R-103757 ou aqueles descritos em WO2005085226.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor CETP tal como, por exemplo, torcetrapib ou JTT-705.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da absorção cie ácido biliar (vide, por exemplo, US 6.245.744, US 6.221.897 ou WOOO/61568), tal como, por exemplo, HMR 1741 ou aqueles conforme descritos em DE 10 2005 033099.1 e DE 10 2005 033100.9.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um adsorvente de ácido biliar polimérico tal como, por exemplo, colestiramina ou colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um indutor do receptor de LDL (vide US 6.342.512) tal como, por exemplo, HMR1171, HMR1586 ou aqueles descri- tos em WO2005097738.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com OmacoKs) (ácidos graxos ômega 3; éste- res etílicos altamente concentrados de ácido eicosapentaenóico e do ácido docosaexaenóico).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor ACAT tal como, por exemplo, avasimiba.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antioxidante tal como, por exemplo, OPC-14117, probucol, tocoferol, ácido ascórbico, β-caroteno ou selênio.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma vitamina tal como, por exemplo, vi- tamina B6 ou vitamina B12,
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um modulador da lipoproteína Iipase tal como, por exemplo, ibrolipim (NO-1886).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da ATP citrato Iiase tal como, por exemplo, SB-204990. Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor dá esqualeno sin- tetase tal como, por exemplo, BMS-188494 ou conforme descrito em WO2005077907.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antagonista da lipoproteína tal como, por exemplo, gemcabeno (CI-1027).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um agonista do receptor HM74A tal como, por exemplo, ácido nicotínico.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da Iipase tal como, por exem- plo, orlistat ou cetilistat (ATL-962).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com insulina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma sulfoniluréia tal como, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glípizida ou glimepirida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina. '
V. Em outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma meglitinida tal como, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com uma tiazolidinediona tal como, por exem- plo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descritos em WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, particu- larmente 5-[[4-[3,4-diidro-3-metila-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenila]metila]- 2,4-tiazolidinodiona.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da Oglicosidase tal como, por exemplo, miglitol ou acarbose.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um ingrediente ativo o qual age no canal de potássio dependente de ATP das células beta tais Comor.-por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ou repaglinida.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com mais de um dos compostos anteriormente mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoniluréia e met- formina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina, insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona, insulina e lovastatina, etc.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da glicogênio fosforilase tal como, por exemplo, PSN-357 ou FR-258900 ou aqueles conforme descritos em W02003084922, W02004007455, W02005073229-31 ou W02005067932.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com antagonistas do receptor de glucagon tais como, por exemplo, A-770077, NNC-25-2504 ou conforme descrito em W02004100875 ou W02005065680.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com ativadores da glicoquinase tais como, por exemplo, RO-4389620, LY-212Í260 (W02004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 ou aqueles que são conforme descrito, por Prosidion em W02004072031, W02004072066, WO 05103021 ou WO 06016178, pela Roche em WO 00058293, WO 00183465, WO 00183478, WO 00185706, WO 00185707, WO 01044216, GB 02385328, WO 02008209, WO 02014312, WO 0246173, WO 0248106, DE 10259786, WO 03095438, US 04067939 ou WO 04052869, por Novo Nordisk em EP 1532980, WO 03055482, WO 04002481, WO 05049019, WO 05066145 ou WO 05123132, pela Merck/Banyu em WO 03080585, W003097824, WO 04081001, WO 05063738 ou WO 05090332, por Eli Lilly em WO 04063194, ou por Astra Zeneca em WO 01020327, WO 03000262, WO 03000267, WO 03015774, WO 04045614, WO 04046139, WO 05044801, WO 05054200, WO 05054233, WO 05056530, WO 05080359, WO 05080360 ou WO 05121110.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da gliconeogênese tal como, por exemplo, FR-225654.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase (FBPase) tal como, por exemplo, CS-917.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é adminis- trado em combinação com moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT 4) tais como, por exemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim. Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da glutamina-frutose-6- fosfatoamido transferase (GFAT)1 conforme são descritos, por exemplo, em W02004101528.
Em uma modalidade da inyenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da dipeptidilpeptidase IV (DPP- IV) tais como, por exemplo, vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X ou conforme são descritos em' W02003074500, W02003106456, W0200450658, W02005058901*, W02005012312, W02005012308, PCT/EP2005/007821,
PCT/EP2005/008005, PCT/EP2005/008002, PCT/EP2005/008004, PCT/EP2005/008283, DE 10 2005 012874.2 ou DE 10 2005 012873.4.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1 (Ι ΐβ-HSDI) tais como, por exemplo, BVT-2733 ou aqueles conforme são' descritos, por exemplo, em W02Ò0190090-94, W0200343999,- W02004112782, W0200344000, W0200344009, W02004112779, WÓ2004113310, W02004103980, W02004112784, W02003065983, W02003104207, W02003104208, W02004106294, W02004011410, W02004033427, W02004041264, W02004037251, W02004056744, W02004065351, W02004089367, W02004089380, W02004089470-71, W02004089896, W020050.16877 ou W02005097759.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I è administrado em combinação com inibidores da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), conforme são descritos por exemplo em W0200119830-31, W0200117516, W02004506446, W02005012295, PCT/EP2005/005311, PCT/EP2005/005321, PCT/EP2005/007151, PCT/EP2005/ ou DE 10 2004 060542.4.
Em üma modalidade'da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do transportador de glicose dependente de sódio 1 ou 2 (SGLT1, SGLT2) tais como, por exemplo, KGA- 2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268 e SAR 7226 ou conforme são descritos, por exemplo, em WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630 ou por A. L. Handlon em Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531 -1540.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da Iipase sensível a hormônio (HSL) conforme descrito, por exemplo, em WO2005073199.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da aceti-CoA carboxilase (ACC) tais como, por exemplo, aqueles conforme descritos em WO199946262, WO200372197, WO2003072197 ou WO2005044814.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da fosfoenolpiruvato carboxi- quinase (PEPCK) tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO2004074288.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da beta-glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3 beta), conforme descrito, por exemplo, em US2005222220, WO2005085230, PCT/EP2005/005346, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727 ,ou WO2004046117.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um inibidor da proteína quinase C beta (PKC beta) tal como, por exemplo, ruboxistaurina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com um antagonista do receptor de endotelina A tal como, por exemplo, avosentano (SPP-301).
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com inibidores da Ί-kappaB quinase" (inibido- res IKK), conforme são descritos, por exemplo, em W02001000610, W02001030774, W02004022553 ou W02005097129.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com moduladores do receptor de glicocorticói- de, como aqueles descritos, por exemplo, em W02005090336.
Em uma outra modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com os moduladores CART (vide "Cocaine- amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et ai.: Hormone and Metaboib Rese- arch (2001), 33(9), 554-558); antagonistas do NPY tais como, por exemplo, cloridrato de {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metila]cicloexilmetila}amido do ácido naftaleno-1 -sulfônico (CGP 71683A); peptídeo YY3 - 36 (PYY3 - 36) ou compostos análogos, tais como, por exemplo, CJC-1682 (PYY3-36 con- jugado com a albumina de soro humano via Cys34), CJC-1643 (derivado de PYY3-36, o qual se conjuga in vivo com a albumina do soro) ou aqueles con- forme são descritos em W02005080424; antagonistas do receptor canabi- nóide 1 tais como, por exemplo, rimonabant, SR147778 ou aqueles confor- me são descritos, por exemplo, na EP 0656354, WO 00/15609, W002/076949, W02005080345, W02005080328, W02005080343, W02005075450, W02005080357, W0200170700, W02003026647-48, W0200302776, W02003040107, W02003007887, W02003027069, US6.509.367, W0200132663, W02003086288, W02003087037, W02004048317, W02004058145, W02003084930, W02003084943, W02004058744, W02004013120, W02004029204, W02004035566, W02004058249, W02004058255, W02004058727, W02004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, W02004096209, W02004096763, W02004096794, W02005000809, W02004099157, US20040266845, W02004110453, W02004108728, W02004000817, W02005000820, US20050009870, W0200500974, W02004111033-34, W0200411038-39, W02005016286, W02005007111, W02005007628, US20050054679, W02005027837, W02005028456, W02005063761-62, W02005061509 ou W02005077897; agonistas MC4 (por exemplo, [2-(3a- benzila^-metila-S-oxo^.S.Sa^.ey-hexaidropirazol^.S-cJpiridin-õ-ilaJ-l-í^ clorofenila)-2-oxoetila]amida; de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2- carboxílico (WO 01/91752)) ou LB53280, LB53279, LB53278 ou THIQ, MB243, RY7.64, CHIR-785, PT-141 ou aqueles que estão descritos em W02005060985, W02005009950, W02004087159, W02004078717, W02004078716, W02004024720, US20050124652, W02005051391, W02004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, W020Ü4005324, W0200^037797, W02005042516, W02005040109, W02005030797, US20040224901, W0200501921, W0200509184, W02005000339, EP1460069, W02005047253, W02005047251, EP1538159, W02004072076 ou W02004072077; antagonistas do receptor de oxerina (por exemplo, cloridrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-ila)-3-[1,5]naftiridin-4- iluréia (SB-334867-A) ou aqueles conforme descritos, por exemplo, em W0200196302, W0200185693, W02004085403 ou W02005075458); ago- nistas do receptor de histamina H3 (por exemplo, sal do ácido 3-cicloexila-1- (4,4-dimetila-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-ila)propan-1 -ona oxálico (WO 00/63208) ou aqueles conforme são descritos em W0200064884, W02005082893); antagonistas CRF (por exemplo, [2-metila-9-(2,4,6- trimetilfenila)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-ila]dipropilamina (WO 00/66585)); antagonistas de CRF BP (por exemplo, urocortina); agonistas da urocortina;
agonistas β3 (tal como, por exemplo, cloridrato de 1 -(4-cloror3- metanossulfonilmetilfenila)-2-[2-(2,3-dimetila-1H-indol-6-ilóxi)etilamino]etanol (WO 01/83451));
agonistas de MSH (hormônio estimulante e melanócito); antagonistas do receptor de MCH (hormônio concentrador de melani- na) (tais como, por exemplo, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 ou compostos tais como os que são descritos em W02003/15769, W02005085200, W02005019240, W02004011438, W02004012648, W02003015769, W02004072025, W02005070898, W02005070925, W02004039780, W02003033476, W02002006245, W02002002744, W02003004027 ou FR2868780);
agonistas CCK-A (tais como, por exemplo, sal do ácido trifluoracético do ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenila)-5-(2-cicloexiletila)tiazol-2- ilcarbamoila]-5,7-dimetilindol-1-ila}acético (WO 99/15525), SR-146131 (WO 0244150) ou SSR-125180);
inibidores da recaptação de serotonina (por exemplo, dexfenf Iurami- na);
compostos serotoninérgicos e noradrenérgicos misturados (por e- xemplo, WO 00/71549);
agonistas do receptor de 5-HT, por exemplo, sal do ácido 1-(3- etilbenzofuran-7-ila)piperazino oxálico (WO 01/09111);
agonistas do receptor 5-HT2C (tais como, por exemplo, APD-356, BVT-933 ou aqueles conforme são descritos em W0200077010, W020077001 -02, W02005019180. W02003064423, W0200242304 ou W02005082859);
antagonistas do receptor de 5-HT6, conforme são descritos, por e- xemplo, em W02005058858;
agonistas do receptor de bombesina (agonistas BRS-3);
antagonistas do receptor de galanina;
hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimento humano ou AOD-9604);
compostos liberadores do hormônio dò crescimento (6-benzilóxi-1-(2- diisopropilaminoetilcarbamoila)-3,4-diidro-1 H-isoquinolino-2-carboxilato , de butila terciário (WO 01/85695));
antagonistas do recepto do secretagogo do hormônio do crescimento (antagonistas de grelina) tais como, por exemplo, A-778193 ou como aque- les descritos em W02005030734;
agonistas TRH (vide, por exemplo, EP 0 462 884);
moduladores da proteína de desacoplamento 2 ou 3;
agonistas da Ieptina (vide, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Mat- thew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
agonistas DA (bromocriptina ou doprexina);
inibidores da lipase/amilase (como aqueles descritos, por exemplo, em WO 00/40569);
inibidores das diacilglicerol O-aciltransferases (DGATs) conforme descrito, por exemplo, em US2004/0224997, W02004094618, W0200058491, W02005044250, W02005072740, JP2005206492 ou W02005013907;
inibidores da ácido graxo sintase (FAS) tais co.rio, por exemplo, C75 ou aqueles conforme descritos em W02004005277;
oxintomodulina;
oleoilestrona;
ou agonistas do receptor do hormônio da tireóide tais como, por e- xemplo: KB-2115 ou aqueles conforme descritos em W020058279, W0200172692, W0200194293, W02003084915, W02004018421 ou" W02005092316.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é leptina; vide, por exemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é dexanfetamina ou anfetamina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é fenfluramina ou dexfenfluramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo é mazindol ou fentermina.
Em uma modalidade da invenção, o composto de fórmula I é administrado em combinação com agentes volumosos, preferivelmente com agentes volumosos insolúveis (vide, por exemplo, Carob/CaromaxD (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, AD- VANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6). Caromax é um produ- to contendo carob da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hõchst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Ca- romax® é possível em uma preparação ou pela administração separada dos compostos de fórmula I e Caromax®. Caromax® pode, nessa seqüência ló- gica, também ser administrado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo, em produtos assados ou em barras de muesli.
Será entendido que toda a combinação adequada dos' compos- tos da invenção com um ou mais dos compostos anteriormente menciona- dos e opcionalmente um ou mais outras substâncias farmacologicamente ativas será considerada como caindo dentro da proteção conferida pela pre- sente invenção.
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Oleoil estrona
A invenção ainda se refere tanto às misturas de estereoisômeros de fórmula I quanto aos estereoisômeros puros de fórmula I, e às misturas de diastereoisômeros de fórmula I quanto aos diastereoisômeros puros. A separação das misturas ocorre cromatograficamente.
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invenção, sem entretanto restringi-la. Tabela 1:
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<table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table>
A atividade dos compostos foi testada como se segue:
Ensaio FLIPR in vitro com células recombinantes, as quais ex- pressam GPCR GPR40
Os ensaios de testagem de função foram executados através da téc- nica FLIPR ("Leitor de Placa por Visualização de Fluorescência", Molecular Devices Corp.). Para esse propósito, alterações induzidas por agonistas na concentração intracelular de Ca2+ em células HEK293 recombinantes, as quais expressaram o GPCR GPR40 foram determinadas.
Para as investigações, as células foram semeadas em placas de mi- crotitulação de 96 cavidade (60000 células/cavidade) e deixadas crescer de um dia para o outro. O meio foi removido e as células foram incubadas em tampão, o qual continha o corante fluorescente fluo-4. Depois dessa carga com corante, as células foram lavadas, a substância teste foi adicionada e as alterações na concentração de Ca2+ intracelular foram medidas no ins- trumento FLIPR. Os resultados foram apresentados como a alteração por- centual em relação ao controle (0%: nenhuma substância de teste adiciona- da; 100%: 10 □M de agonista de referência ácido linoléico adicionado).
Tabela 2: Atividade biológica
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É evidente a partir da tabela que os compostos de fórmula I ativam o receptor GPR40 e, deste modo, são muito adequados para o tratamento de hiperglicemia e de diabetes. À liberação dé insulina é aumentada pelos compostos de fórmula I (vide Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
Os compostos de fórmula I também podem apresentar um efeito cor- respondente no receptor GPR120.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados, por exemplo, pela reação dos materiais de partida adequados de fórmula II (as sínteses são suficientemente bem conhecidas na literatura) çòm isotiocianatos de fórmula III para produzir os compostos de fórmula IV.
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esse processo é adequadamente descrito na literatura.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados, por exemplo, pela conversão de materiais de partida adequados (no caso de (2- hidroxifenila)tiouréias substituídas) de fórmula IV (as sínteses são suficien- temente bem conhecidas na literatura) por uma escolha de um reagente dessulfurizante adequado tal como, por exemplo, HgO amarelo (Journal of Chemical Research, Synopses 2001, (4), 138-139), PbO (Journal of Pharmaceutical Sciences 1964, 53 (5), 538-44), AgNO3ZNH4OH (Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii 1981, (5), 604-7), KO2 (Chemistry Letters 1986, (8), 1291-4), N,N-dicicloexiícarbonildiimida (DE 3006671), iodeto de metila/s-colidina (Tetrahedron Letters 2001, 42 (34), 5853-5856), ou cloreto de p-toluenossulfonila/NaOH (Tetrahedron 2004, 60, 9883-9888) nos 2- aminobenzoxazóis correspondentes de fórmula I.
Os compostos de fórmula I também podem ser convertidos pela síntese descrita por JongYeon Hwang and Young-Dae Gong (J. Comb. Chem. 2006, in press) dos mercaptobenzoxazóis ligados ao polímero pela reação de 2-aminofenóis de fórmula II com CS2 e, por exemplo, resina Merri- field na presença de diisopropilcarbonildiimida nos compostos de fórmula V,
<formula>formula see original document page 33</formula>
pela subseqüente oxidação do enxofre em sulfona e pela reação com anilinas de fórmula Vl produz os compostos de fórmula I.
<formula>formula see original document page 33</formula>
A preparação geral dos exemplos está descrita em detalhes a- baixo:
Seção experimental:
Protocolo experimental geral:
0,25 mmol de um aminofenol é dissolvido em 1,5 mL de 4:1 tolu- eno/dimetilformamida e 0,275 mmol do isocianato apropriado é adicionado. A mistura é, a seguir,'aquecida a 80°C com agitação por 1 hora. Depois da completa conversão em tiouréia, 0,375 mmol de HgO amarelo é adicionado e a agitação continua a 80°C por 2 horas. Depois de completada a conver- são, a mistura é esfriada e misturada com 0,3 g de removedorde tiol (propa- notiol ligado a S1O2, Aldrich) e agitada em temperatura ambiente por mais 12 horas. Ela é; a seguir, filtrada em Celite, concentrada e purificada por HPLC preparativo (Waters Ci8, X-Terra, 10 Dm1 30 χ 100 mm, acetonitrila/(água + TFA 0,1%), acetonitrila 10% até 90% em 4 minutos).
Os compostos foram analisados por LC/MS. O pico molecular apropriado (Μ + H) foi detectável por LC/MS com todos os exemplos.
Claims (7)
1. Composto de fórmula I <formula>formula see original document page 35</formula> no qual os significados são R1 H ou alquila C1-C6, R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, CN, CF3, OH, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, O-fenila, COOH, COO-alquila CrC6, CO-alquila C1-C6, alquila C1-C6, O-alquila C1-C6, OBn, SO3H, S02NR3R4, NR3R4 ou SO2-N-PippridiniIai onde alquila e fenila po- dem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radicais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -O-CH2-O-, -O-(CH2)2-O- ou -CH=CH- CH=CH-; m 0,1, 2 ou 3; X ligação, alquileno C2-C10, cicloalquila C3-C12, alquileno C1-C8-cicloalquila C3-C12-alquileno C1-C8, alquileno C1-C8-cialoalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12-alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8-cicloalquila C3-C12- alquileno C1-C8, alquileno C1-C8-cicloalquila C3-C12-alquenileno C2-C8, al- quenileno C2-C8-cicloalquila C3-C12, cicloalquila C3-C12-alquenileno C2-C8, alquenileno C2-C10 ou alquinileno C2-C10, onde alquileno, cicloalquila, alque- nileno e alquinileno podem ser substituídos uma ou mais vezes com R5; R20K F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquila C1-C6 ou O-alquila C1-C6, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F, Cl, Br ou CN; R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1- C6, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH1 F, Cl ou Br; R5NH2, NH-alquila C1-C4, N[alquila C1-C4]2, F1 Cl1 Br1 CN1 OH1 0-alquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6 ou alquinila C2-C6; e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a Fórmula I, de acordo com a rei- vindicação I, no qual os significados são r R1H ou alquila C1-C6, R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H1 F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, alquila C1-C6, Ο- alquila C1-C6, ou NR3R4, onde alquila e fenila podem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radicais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -CH=CH-CH=CH-; m O, 1, 2 ou 3; X alquileno C2-C10, onde alquileno pode ser substituído uma ou mais vezes por R5; R2F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquila C1-C6 or O- alquila C1-C6, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F, Cl, Br ou CN; R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1- C6; R5NH2, NH-alquila C1-C4, N[alquila CrC4]2, F, Cl, Br, CN, OH, O-alquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6Ou alquinila C2-C6; e os sais fisiologicamente aceitáveis do mesmos.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 ou -2, no qual os significados são R1H; R6, R7, R8, R9, R10, independentemente um do outro, H, F, Cl, Br, CF3, OCH3, OCF3, OCHF2, SCH3, SCF3, fenila, alquila C1-C6, O- alquila C1-C6, ou NR3R4, onde alquila e fenila podem ser substituídas uma ou mais vezes por R2, e onde em cada caso dois dos radicais R6, R7, R8, R9, R10, em uma posição adjacente no anel fenila, podem juntos formar um radical -CH=CH-CH=CH-; m O1 1,2 ou 3; X -(CH2)2-; R2F, Cl, Br, CN, OCH3, OCF3, CH3, CF3, alquila C1-C6 or O- alquila C1-C6, onde alquila pode ser substituída uma ou mais vezes por OH, F, Cl, Br ou CN; R3, R4, independentemente um do outro, H ou alquila C1- C6; e os sais fisiologicamente tolerados dos mesmos.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, para uso como um medicamento.
5. Fármaco, compreendendo um ou mais dos compostos con- forme reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 a 3.
6. Fármaco compreendendo um ou mais dos compostos con- forme reivindicados em uma ou mais das reivindicações 1 a 3 e pelo menos outro ingrediente ativo.
7. Fármaco, de acordo com a Reivindicação 6, o qual compre- ende como outro ingrediente ativo um ou mais antidiabéticos, ingredientes ativos hipoglicêmicos, inibidores da HMGCoA redutase, inibidores da absor- ção do colesterol, agonistas PPAR gama, agonistas PPAR alfa, agonistas PPAR alfa/gama, agonistas PPAR delta, fibratos, inibidores de MTP, inibido- res da absorção do ácido biliar, inibidores de CETP, adsorventes do ácido biliar poliméricos, indutores do receptor LDL, inibidores de ACAT, antioxidan- tes, inibidores da lipoproteína lipase, inibidores de ATP-citrato liase, inibido- res de esqualeno sintetase, antagonistas da lipoproteína, agonistas do re- ceptor de HM74A, inibidores da lipase, insulinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, tiazolidinedionas, inibidores da D-glicosidase, ingredientes ati- vos os quais agem rto canal de potássio dependente de ATP das células beta, inibidores da glicogênio fosforilase, antagonistas do receptor de gluca- gon, ativadores da glicoquinase, inibidores da gliconeogênese, inibidores da frutose-1,6-bisfosfatase, moduladores do transportador de glicose 4 (GLUT4), inibidores da glutamina-frutose-6-fosfato amidotransferase, inibido-
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