CN102725285A - (3-氟-2-羟基)丙基功能性化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含该芳香基衍生物作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种（3-氟-2-羟基）丙基功能化芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含其作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物组合物。，本发明的芳基衍生物通过(3-氟-2-羟基)丙基功能化增加其极性，因此含有所述芳香基衍生物的药物能轻易地渗透进血管膜，从而增加药效。因为本发明芳香基衍生物能够很强地与β-淀粉样物相结合，经过同位素标记后，所述芳香基衍生物就可以作为以非侵入方式诊断早期阿兹海默症的诊断试剂。此外，本发明所述芳香基衍生物与低分子量的β-淀粉样多肽结合，配合抑制恶性、高分子量β-淀粉样蛋白斑块的形成，因此可有效地作为用于治疗诸如阿兹海默症的脑退化性疾病的治疗药剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种 (3-氟-2-羟基)丙基功能化的芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含其作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物。
背景技术
由于老年人口的数量增加以及饮食习惯的负面变化，退化性脑疾病诸如：阿兹海默症、巴金森氏症、杭丁顿舞蹈症、葛雷克氏症及其类似疾病等，迅速地增加。其中，阿兹海默症，亦称为老年痴呆，是具有代表性的退化性脑疾病，它会引起记忆丧失、认知损伤以及若延长的话由并发症造成的死亡。阿兹海默症可能相对早的发生在40岁至50岁的年龄阶段。并随着年龄的增加盛行率也增加，在85岁至90岁的人群中达到40-50%。
包括阿兹海默症的各种退化性脑疾病的许多研究正在被报道并且针对各种潜在机制的药物正在开发之中。然而，现今可用的药物仅能减缓疾病的进程而不能治疗疾病。因此，目前，早期诊断对获得最佳预后是最理想的。因为退化性疾病的病理性变化开始于症状出现大约七年前，早期诊断和治疗是必要的。
有两种关于阿兹海默症起因的假设。在阿兹海默症病人的脑组织中已经发现了淀粉样斑块及神经纤维缠结（NFT）。当淀粉样蛋白沉积时，该淀粉样斑块形成于神经细胞外，并且由于τ蛋白（tau protein）的累积，神经原纤维缠结会在神经细胞内部形成。β-淀粉样物的存在会导致生化过程的显著变化，因此由小神经胶质细胞（microglia）诱导其它蛋白质之沈积并活化吞噬作用（phagocytosis），最终造成神经细胞的损失以及认知损伤。β-淀粉样斑块的聚集在观察到临床症状之前就已经发生了很长一段时间。目前“用于阿兹海默症诊断的最小微观标准（minimal microscopic
criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease）”是基于脑中侦测到的β-淀粉样斑块数量。该斑块主要由在β折叠（β sheet）结构中排列的39至43胺基酸组成的β-淀粉样肽所组成。其中，由于额外的疏水性胺基酸残基的存在，β-淀粉样物42比β-淀粉样物40更具毒性且更容易形成斑块。
因此，具有选择性并能够很强地结合β-淀粉样集合体（aggregates）的化合物可成为抑制β-淀粉样斑块形成并停止阿兹海默症进程的治疗药剂，或用于可用作诊断阿兹海默症的β-类淀粉集合体的分子探针。直到最近，不可能在罹患或疑似罹患阿兹海默症的患者活着时知道β-类淀粉斑块是否在其脑部存在。阿兹海默症仅可根据脑组织的染色来确定性地测定。通过用化学式I代表的硫代黄素S（thioflavin S）或化学式II代表的刚果红（congo red ）染色脑组织，脑中淀粉样物的存在可轻易地检测出来。当用刚果红染色时，该淀粉样物因淀粉样蛋白质的β折叠而显现黄绿色。
迄今已报导的放射性配合物（Radioligand）已知能与β-淀粉样斑块的三个不同位置相结合：刚果红（化学式II）-结合位置、硫代黄素T（化学式III）-结合位置以及FDDNP（化学式IV）-结合位置。其中，硫代黄素T与β-淀粉样斑块的结合位置是研究最为积极的。
硫代黄素S，在老化斑块侦测中具有最高的敏感度，通常用于侦测阿兹海默症患者死亡后的脑组织中的淀粉样斑块。
相反地，以化学式III代表的硫代黄素T（thioflavin T）通常作为一种用于研究如何将可溶性淀粉样蛋白转变成β折叠结构的原纤维集合体（fibrillar aggregates）的试剂。尽管硫代黄素T能很强地与β-淀粉样斑块结合，但因硫代黄素T以离子盐的形式存在，所以当其被注射进血流时却不能良好地通过血脑屏障（blood-brain barrier）。
近来，具有硫代黄素T的2-芳香基苯并噻唑（2-arylbenzothiazole）结构但不带电荷的电中性衍生物已经被开发出来。此类衍生物能够很强的与β-淀粉样斑块结合且能轻易地通过血脑屏障壁。在那之后，各种有2-芳香基苯并噻唑特征的具有二芳基（diaryl）或接合的二芳基结构的类似物被大量研究者开发。它们经放射性同位素（如：F-18、C-11、I-123、I-125等）标记后用于侦测活体内的β-淀粉样斑块并研究其分布。
[11C]PIB（化学式V，匹兹堡化合物B）是一种离子盐硫代黄素T的中性衍生物。它很强地与β-类淀粉斑块结合并用C-11标记作为一种放射药剂使用于正电子放射断层造影术（positron emission tomography
(PET)）。然而，由于C-11的半衰期只有20分钟，限制了诊断试剂的制备与开发。因此，致力于获得以F-18（半衰期＝110分钟）为标志的分子探针的研究正在进行之中。然而，以F-18标志的化合物由于亲脂性的增加，常常不易通过血脑屏障，且难以获得清晰的脑影像。
最近，具有含F-18的短长度乙二醇的二苯乙烯（stilbene）衍生物（化学式VIII，[18F]BAY94-9172或[18F]florbetaben）已被报导。由于该乙二醇基能够降低亲脂性的原因，所述二苯乙烯衍生物已知能轻易地通过血脑屏障。
有些近来可利用的脑疾病相关药物缺乏亲脂性(logP)，因此不能通过血脑屏障。logP值为2到3即能有效通过所述血脑屏障。然而，通过亲核性取代获得的F-18-标记的化合物由于额外引入的烷基基团，增加了亲脂性，因此难以通过血脑屏障。
本案发明人已找到了一种能解决这个问题的F-18-标记的化合物。其已了解到，通过在F-18标记的烷基残基中引入羟基，具有适当logP值的化合物可以被提供，并且可使其轻易地通过血脑屏障。
发明内容
【技术问题】
本发明一个方面提供了一种种能轻易地通过血脑屏障的芳香基衍生物或其一药学可接受盐。
本发明另一方面提供了一种制造所述芳香基衍生物的方法。
本发明另一方面提供了一种所述芳香基衍生物的前驱物。
本发明另一方面提供了一种以F-18标记所述芳香基衍生物的前驱物的方法。
本发明另一方面提供了一种用于诊断或治疗脑退化性疾病的药学组合物，所述组合物包含有上述芳香基衍生物或其药学可接受盐作为一活性成分。
【技术方案】
依据本发明的一个方面，其提供了一种由化学式1所示的取代为(3-氟-2-羟基)丙基功能化的芳香基衍生物或其药学可接受盐。
其中，
，X和F与在具体实施例中的定义是相同的。
依据本发明的另一方面，其提供一种所述芳香基衍生物的前驱物的方法。
依据本发明的另一方面，其提供一种用于诊断或治疗脑退化性疾病的药学组合物，所述组合物包含有上述芳香基衍生物或其药学可接受盐作为一活性成分。
【有益效果】
通过 (3-氟-2-羟基)丙基的引入，本发明公开的衍生物极性增加且因此能轻易地通过所述血脑屏障。再者，因为它能与β-淀粉样物很强地结合，所以在用同位素标记后，可作为以非侵入方式侦测早期阿兹海默症的诊断试剂。此外，它能够与低分子量的β-淀粉样多肽集合体结合并且能够且抑制恶性、高分子量β-淀粉样斑块的形成，所以所述衍生物可作为医治脑退化性疾病、如阿兹海默症的治疗药剂。
附图说明
本发明的上述或其他方面、特征、优势，通过下面结合所附附图的具体描述将变得更加易于理解其中：
图1显示了实施例2的化合物((R/S)-1-2)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图2显示了实施例3的化合物((S)-1-2)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图3显示了实施例4的化合物((R)-1-2)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图4显示了实施例7的化合物((R/S)-1-5)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图5显示了实施例8的化合物((S)-1-5)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图6显示了实施例9的化合物((R)-1-5)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图7显示了实施例10的化合物([18F](R/S)-1-2)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图8显示了实施例11的化合物([18F](R/S)-1-3)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图9显示了实施例12的化合物([18F](R/S)-1-4)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图10显示了实施例13的化合物([18F](R/S)-1-5)的手性HPLC)分析/纯化结果；
图11显示了实施例10的化合物[18F](R/S)-1-2)
在鼠体内的生物分布曲线；
图12显示了实施例11的化合物[18F](R/S)-1-3)
在鼠体内的生物分布曲线；
图13显示了实施例12的化合物[18F](R/S)-1-4)
在老鼠体内的生物分布曲线；以及
图14显示了实施例13的化合物[18F](R/S)-1-5)
在老鼠体内的生物分布曲线。
具体实施方式
本发明具体实施例将被阐述：
本发明提供了由化学式1所示的 (3-氟-2-羟基)丙基功能化的、具有光学活性或外消旋性的芳香基衍生物，或其药学可接受盐：
其中：
F为18F或19F；
X为O、N或单键；
Ar1和Ar2分别为未经取代的、或一或多个
或NR1R2取代的C5-12芳香基；或未经取代的、一或多个
或NR1R2取代的、并包含一或多个选自于O、S和N元素组的元素的C5-12杂芳基（heteroaryl）；
R1和R2分别为H或C1-4烷基；
(A)为
、
、苯基或单键；并且A和B分别为C或N。
优选地，F可为18F或19F；X可为O、N或一单键；可为
；Ar1和Ar2可分别选自苯并噻吩(benzothiophene)、 苯并噻唑(benzothiazole)、苯并呋喃(benzofuran)、吲哚(indole)、苯并咪唑(benzimidazole)、异吲哚酮(isoindolone)、咪唑并吡啶(imidazolopyridine)、萘(naphthalene)、喹啉(quinoline)、喹喔啉(quinoxaline)、喹唑啉(quinazoline)、苯基(phenyl)、吡啶(pyridine)、嘧啶(pyrimidine)、哒嗪(pyridazine)及吡嗪(pyrazine)，其为未取代或被一个或多个甲胺取代；(A) 可为
、
或一单键，且A和B可分别为C或N。
更优选地，F可为18F或19F；X可为O、N或一单键；
可为
；Ar1选自
、
、
、和
；的组，X1可为CH或N，X2 可为S、O或NH，Y1、Y2和Y3 可分别为C或N，Z1、Z2、Z3和Z4可分别为C或N；Ar2可以是
，R1和R2可分别为H、胺、甲胺或二甲胺；A可为
、
或单键，并且A和B可分别为C或N。
由化学式1所示的新型芳香基衍生物的优选的例子如下：
(1) 2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基] 苯并噻吩(2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)；
(2) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)；
(3) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)；
(4) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩，(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)；
(5) 2-[4-(N-一甲基)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩，(2-[4-(N-monomethyl)aminopyridazin-6-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)；
(6) 2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基] 苯并噻唑(2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiazole)；
(7) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiazole)；
(8) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiazole)；以及
(9) 2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiazole)。
上述化合物结构式在表1中列出。
【表1】
| 化合物 | 结构式 |
| 1 |  |
| 2 |  |
| 3 |  |
| 4 |  |
| 5 |  |
| 6 | |
| 7 |  |
| 8 |  |
| 9 |  |
由化学式1所示的新型芳香基衍生物可以药学可接受盐的形式使用。该盐可为由各种药学或生理上可接受的有机或无机酸组成的酸加成盐。适合的有机酸例子包括：羧酸（carboxylic acid）、膦酸、磺酸、醋酸、丙酸、辛酸（octanoic acid）、癸酸（decanoic acid）、乙醇酸（glycolic acid）、乳酸、反丁烯二酸（fumaric acid）、琥珀酸、已二酸（adipic acid）、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、谷氨酸、天冬胺酸、马来酸（maleic acid）、苯甲酸（benzoic acid）、水杨酸、 酞酸（phthalic acid）、苯乙酸（phenylacetic acid）、苯磺酸、2-萘磺酸（2-naphthalenesulfonic acid）、甲基磺酸、乙基磺酸、十二烷基磺酸（dodecylsulfonic acid）等。适合的无机酸包括：氢氯酸、硫酸、磷酸等。
除了该药学可接受盐外，由本发明化学式1所示的芳香基衍生物可以包括按通常应用的方法所制备的任何盐、水合物及溶剂化物。
本发明还提供了一种制造化学式1所示的芳香基衍生物的方法。
优选地，本发明所述的芳香基衍生物可以按照流程1至3制备得到。
制备方法
1
如流程1所示，本发明所述的芳香基衍生物可以按以下步骤制备：
将化学式12所示的化合物在有机溶剂中与烯丙基化合物反应以制备由化学式13所代表的化合物（步骤1）；
将化学式13所示的化合物在锇（osmium）催化剂存在下的有机溶剂中进行二羟基化（dihydroxylating）以制备由化学式14所代表的二醇衍生物（步骤2）；
将化学式14所示的结果化合物在有机溶剂中与磺酰氯（sulfonyl chloride）或磺酸酐（sulfonic anhydride）反应以制备由化学式15所示的磺酸酯（sulfonate）衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所示的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所示的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所示的化合物（步骤5）；并将氟化后所得的化合物去除保护基（步骤6）：
【流程1】
其中，：
、X和F与化学式1中所定义的相同；
LG为离去基团；
R选自甲基、三氟甲基、对-甲苯基和对-硝基苯基的组，
P1选自于下列物质的所组：酰胺保护基（如：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、邻硝苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基(acetoacetyl)、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基（3-(p-hydroxyphenyl)propionyl）、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基（2-methyl-2-(o-nitrophenoxy)propionyl）、2-甲基- (邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基（2-methyl-(o-phenylazophenoxy)propionyl）、4-氯丁酰基、邻硝基桂皮酰基（o-nitrocinnamoyl）、吡啶甲酰基（picolinoyl）、苯甲酰基（benzoyl）或酞酰基（phthalyl））；胺甲酸酯（carbamate）保护基（ 如：甲氧羰基、9-氟甲氧羰基（9-fluorenylmethoxycarbonyl）、2,2,2-三氯乙氧羰基、1,1-二甲基丙炔氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基 、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤乙氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、叔丁氧基羰基、氯丁氧羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-金刚烷氧羰基（1-adamantyloxycarbonyl）、乙烯氧基羰氧基、烯丙基氧基羰基、肉桂氧基羰基（cinnamyloxycarbonyl）、8-喹啉基氧基羰基（8-quinolyloxycarbonyl）、羟基哌啶基氧羰基（hydroxypiperidinyloxycarbonyl）、苄氧羰基（benzyloxycarbonyl）、对硝基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基、2,4-二氯基苄氧羰基 、5-苯并恶唑基甲氧羰基（5-benzoxazolylmethoxycarbonyl）、9-蒽基甲氧羰基 （9-anthrylmethoxycarbonyl）、二苯基甲氧羰基或异烟碱氧基羰基（isonicotinyloxycarbonyl），以及其它保护基（如：烯丙基、苯甲酰甲基（phenacyl）、3-乙酰氧基丙基（3-acetoxypropyl）、甲氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基乙酰氧甲基（pivaloyloxymethyl）、四氢吡喃基（tetrahydropyranyl）、2,4-二硝基苯基、苄基、邻硝基苄基、双（对甲氧基苯基）-甲基、三苯甲基、（对甲氧基苯基）二苯甲基、二苯基-4-吡啶甲基（diphenyl-4-pyridylmethyl）、2-皮考啉基N-氧化物（2-picolyl N-oxide）、苯亚甲基（benzylidene）、对硝苯亚甲基、亚水杨基（salicylidene）、5,5-二甲基-3-氧基-1-环己烯基、硝基、氧化物（oxide）、二苯基磷酰基（diphenylphosphinyl）、二甲硫基磷酰基、苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基（o-nitrobenzenesulfenyl）、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄基磺酰基（benzylsulfonyl）、三氟甲基磺酰基或苯甲酰甲基磺酰基（phenacylsulfonyl），
P2为一保护基，选自下列物质制成的组：C1-6烷基、甲氧基甲基、甲硫甲基（methylthiomethyl）、芐氧基甲基、对甲氧基芐氧基甲基、(3,4-二甲氧基苄氧基)甲基、对硝基芐氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、薄荷烷氧基甲基（menthoxymethyl）、1,4-二恶烷-2-基（1,4-dioxan-2-yl）、四氢吡喃基、四氢噻喃基tetrahydrothiopyranyl、四氢呋喃基、四氢噻喃基（tetrahydrothiopyranyl）、1-乙氧乙基、叔丁基、环己基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基、烯丙基、苄基、异戊二烯基（prenyl）、桂酰基（cinnamyl）、对氯苯基、对甲氧苯基p-methoxyphenyl、对硝苯基、2,4-二硝苯基、对甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、2,6-二甲氧苄基、邻硝苄基、三苯甲基和对甲氧苯基二苯基甲基（p-methoxyphenyldiphenylmethyl）；以及
化学式1a被包含在化学式1中。
步骤1中，将化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与烯丙基化合物反应以制备化学式13所代表的化合物。由化学式12所代表的芳香基衍生物可由商业上购得、使用已知反应合成或依据本发明实施例部分所述的方法合成。该碱可以为氢化钠(NaH)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)等，优选地，可使用碳酸铯。有机溶剂可为四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)等，优选地，可使用二甲基甲酰胺。该烯丙基化合物可为烯丙基氯、烯丙基溴、烯丙基磺酸类（allyl sulfonate）等，优选地，可使用烯丙基溴。
本发明涉及一种 (3-氟-2-羟基)丙基功能化的芳香基衍生物或其药学可接受盐和其制备方法，以及包含其作为活性成分用于诊断或治疗脑退化性疾病的药物。
举例来说，由化学式13所代表的经烯丙基溴取代的芳香基化合物可通过将化学式12所代表的该芳香基衍生物和碳酸铯溶解于二甲基甲酰胺中，并添加烯丙基溴，后在室温至80℃条件下搅拌该混合物30分钟至3小时而制得。
若X为NH，在如上述引入芳香基团后，可引入保护基P1。此处，P1同于流程图1所定义的。
步骤2中，将步骤1中所获得的化学式13所代表的芳香基化合物在锇催化剂存在下溶于一有机溶剂，并将其产物二羟基化以制备二醇衍生物。该有机溶剂可为叔丁醇、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水或其混合物。优选地，可使用四氢呋喃/水的混合物。所述催化剂可为四氧化锇 (OsO4(VIII))、锇酸钾(K2OsO4(VI))等，优选地，可使用锇酸钾。可使用N-甲基吗啉N-氧化物(N-methylmorpholine N-oxide，NMO)、铁氰化钾(K3Fe(CN)6)、过硫酸氢钾(oxone)、硫酸铈(IV)铵 (Ce(NH4)4(SO4)4)等作为共氧化剂（co-oxidant）。优选地，可使用铁氰化钾。可使用1,4二氮杂双环[2.2.2]辛烷（1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane，DABCO)或生物碱(alkaloid)如：辛可尼汀（cinchonide）作为叔胺配体，优选地，若由化学式13所代表的化合物为一外消旋物（racemate），则可使用DABCO；此外，若其为光学活性化合物，则可使用生物碱。此外，若使用锇酸钾作为催化剂，则其中也可包含碳酸钾。
用于有效的非对称二羟基化反应（dihydroxylation）的所开发的AD-mix α或AD-mix β可使用于流程图1的步骤2。
优选地，步骤1中所得的化学式13所代表的芳香基化合物可溶解于四氢呋喃/水（4/1）的混合物，且添加AD-mix α或AD-mix β后，该混合物可在室温下搅拌3至48小时以获得由化学式14所代表的二醇衍生物。
步骤3中，将步骤2中所得的化学式14所代表的二醇基化合物在一有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备磺酸酯衍生物。该有机溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、吡啶(pyridine)等，优选地，可使用二氯甲烷。所述碱可以为三乙胺、二异丙基乙胺(diisopropylethylamine，DIEA)、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、柯林碱(collidine)、 4-(二甲胺基)吡啶(4-(dimethylamino)pyridine，DMAP)、1,5-二氮杂双环[4,3,0]壬－5－烯(1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene，DBN)、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳－7－烯(1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU)等，优选地，可使用三乙胺。所述磺酰基试剂可以为甲磺酰氯(CH3SO2Cl)、对甲苯磺酰基氯(p-CH3C6H4SO2Cl)、对硝基苯磺酰基氯(p-NO2C6H4SO2Cl)、聚乙二醇磺酰基氯(CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2SO2Cl)、聚苯乙烯磺酰基氯、其酸酐、无水三氟甲磺酸酯(CF3SO2)O)等，优选地，可使用甲磺酰氯。
优选地，将步骤2所得的化学式14所代表的二醇化合物溶解于二氯甲烷中，其后在冷却到0℃后循序地添加甲磺酰氯和三乙胺，并在0℃下搅拌该混合物30分钟即可获得由化学式15所代表的磺酸酯（sulfonate）衍生物。
步骤4中，在酸性催化剂存在下的一有机溶剂中，在步骤3所得的化学式15所代表的磺酸酯化合物的第二羟基处引入一保护基。该溶剂可为二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃等，优选地，可使用四氢呋喃。保护基P2同于流程图1所定义的，优选地，可使用3,4-二氢-2H-吡喃(3,4-dihydro-2H-pyran，DHP)。该酸性催化剂可以为吡啶基对甲苯磺酸酯(pyridinium
p-toluenesulfonate，PPTS)、对甲苯磺酸(TsOH)、路易斯酸等，优选地，可使用吡啶基对甲苯磺酸酯。
优选地，具有引入的3,4,5,6-四氢-2H-吡喃基(3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyranyl, THP)的、由化学式16所代表的磺酸酯衍生物，可通过将步骤3所得的、由化学式15所代表的磺酸酯化合物与吡啶基对甲苯磺酸酯溶解于二氯甲烷中，添加二氢吡啶（DHP），并在室温下搅拌该混合物约3小时而制得。
步骤5中，将步骤4中所获得的化学式16所代表的磺酸酯化合物在一有机溶剂中进行氟化。该有机溶剂可为乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、叔醇（如：叔丁醇和叔戊醇）或等，优选地，可使用叔戊醇。该氟化试剂可为氟化铯(CsF)、氟化四丁铵 (tetrabutylammonium
fluoride，TBAF)等，优选地，可使用氟化四丁铵。
优选地，由化学式17所代表的氟基衍生物可通过将步骤4获得的化学式16所代表的磺酸酯化合物与氟化四丁铵溶解于叔戊醇中，并在100~120℃条件下加热30分钟至3小时而制得。
步骤6中，将步骤5中所获得的化学式17所代表的氟基化合物在有机溶剂中去保护基以获得由化学式1(1a)所代表的化合物。该有机溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈或其类似物。具体地说，可使用四氢呋喃/甲醇的混合物。其中所需酸性催化剂可以是布仑斯惕酸（Brønsted acid）水溶液或路易斯酸的水溶液。具体地说，可使用2N HCl的水溶液。
优选地，由化学式1所代表的化合物可通过溶解步骤5获得的化学式17所代表的氟化化合物于四氢呋喃/甲醇混合物中，并添加2 N HCl，后在60~80℃条件下加热30分钟至3小时而制得。
依据流程图1所示的制备方法，可进一步包含用其他取代基代替该芳香基衍生物的取代为(3-氟-2-羟基)丙氧基或取代为N-(3-氟-2-羟丙基)胺基的步骤。这种进一步的取代可按照通常的应用方法来实施。
制备法
2
如流程图2所示，本发明所述的芳香基衍生物可以按以下步骤制备：
将化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与化学式18所代表的(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基（(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-
yl)methyl）衍生物反应以制备由化学式19所代表的化合物（步骤1'）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，将化学式19所代表的结果化合物的缩酮(ketal)保护基移除以制备由化学式14所代表的化合物（步骤2'）；
将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯（sulfonyl chloride）或磺酸酐（sulfonic anhydride）反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯（sulfonate）衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物（步骤5）；然后将所得的氟化化合物去除保护基（步骤6）：
【流程2】
其中：
步骤1'中，将由化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与由化学式18所代表的(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基 （(2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan-4-yl)methyl）衍生物反应以制备由化学式19所代表的化合物。该碱可以是氢化钠(NaH)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)等，优选地，可使用碳酸铯。该有机溶剂可以是四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO) 等，优选地，可使用二甲基甲酰胺。该(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基衍生物可以是(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基氯、(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基溴、 (2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基磺酸酯等，优选地，可使用(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基磺酸酯。当使用光学活性(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基磺酸酯或(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基磺酸酯时，所产生的由化学式19所代表的该芳香基化合物可具光学活性（optically pure）。
优选地，将由化学式12所代表的芳香基衍生物与碳酸铯溶解于二甲基甲酰胺中，并添加(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基磺酸酯，在室温至80℃条件下搅拌该混合物30分钟至3小时即可获得由化学式13所代表的芳香基化合物。
若X为NH，在如上述加入芳香基团后，可导入一保护基P1。此处，P1 如同流程图1中所定义的。
步骤2'中，将步骤1中所获得的化学式19所代表的芳香基化合物在酸性催化剂存在下的有机溶剂中反应以移除其缩酮保护基。该有机溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、水或其混合物等，优选地，可使用甲醇/水的混合物。该催化剂可以是布仑斯惕酸、路易斯酸、树脂或其类似物。具体地说，可使用Dowex 50WX2（强酸）。
优选地，将步骤1'所获得的化学式19所代表的芳香基化合物溶解于甲醇中，先加水接着再加入Dowex 50WX2，并在室温至60℃条件下搅拌该混合物3至24小时即可获得由化学式14所代表的二醇衍生物。
后续步骤3至6与流程图1中所述的方式相同。
制备法
3
如流程图3所示，本发明所述的芳香基衍生物可按以下步骤制备：
将由化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与由化学式20所代表的2-环氧乙烷基甲基（2-oxiranylmethyl）衍生物反应以制备由化学式21所代表的化合物（步骤1"）；
在酸性或碱性环境下的有机溶剂中，将由化学式21所代表的芳香基化合物的环氧化物环打开以制备由化学式14所代表的化合物（步骤2"）；
将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰氯（sulfonyl chloride）或磺酸酐（sulfonic anhydride）反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯（sulfonate）衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物（步骤5）；然后
将所得的氟化化合物去除保护基（步骤6）：
【流程图3】
其中
步骤1"中，将由化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与由化学式20所代表的该2-环氧乙烷基甲基（2-oxiranylmethyl）衍生物反应以制备由化学式21所代表的化合物。该碱可以是氢化钠(NaH)、碳酸钾(K2CO3)、碳酸铯(Cs2CO3)
等，优选地，可使用碳酸铯。该有机溶剂可以是四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO) 等，优选地，可使用二甲基甲酰胺。该2-环氧乙烷基甲基衍生物可以是2-环氧乙烷基甲基氯化物(表氯醇，epichlorohydrin)、2-环氧乙烷基甲基溴化物(表溴醇，epibromohydrin)、2-环氧乙烷基甲基磺酸酯（2-oxiranylmethyl sulfonate）等，优选地，可使用2-环氧乙烷基甲基氯化物。当使用光学活性(R)-2-环氧乙烷基甲基磺酸酯或(S)-2-环氧乙烷基甲基磺酸酯时，所产生的由化学式21所代表的芳香基化合物可具光学活性（optically pure）。
具体地说，将由化学式12所代表的芳香基衍生物与碳酸铯溶解于二甲基甲酰胺中，并添加2-环氧乙烷基甲基氯化物，在室温至80℃条件下搅拌该混合物30分钟至3小时即可获得由化学式21所代表的芳香基化合物。
若X为NH，在如上述加入该2-环氧乙烷基甲基团后，可引入一保护基P1。此处，P1如同流程图3所定义的。
步骤2"中，在酸性或碱性环境下的有机溶剂中，将步骤1"中所获得的化学式21所代表的芳香基化合物的环氧化物环打开。该有机溶剂可以是四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、水或其混合物，优选地，可使用四氢呋喃/水的混合物。酸性催化剂可以是布忍斯特酸、路易斯酸、树脂等，优选地，可使用4M 硫酸水溶液。
优选地，将步骤1"中所获得的由化学式21所代表的芳香基化合物溶解于四氢呋喃中，先加水接着再加入4 M硫酸水溶液，并在室温至60℃条件下搅拌该混合物3至24小时即可获得由化学式14所代表的二醇衍生物。
而且，步骤1"中所获得的化学式21所代表的芳香基化合物的环氧化物环可以在碱性环境下打开。在这种情况下，该有机溶剂包含四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、水或其混合物。优选地，可使用二甲亚砜/水的混合物。该碱可以是NaOH、KOH、KOAc/KOH、TBAOH等，优选地，可使用KOAc/KOH之混合物。
优选地，向包含有步骤1"中所获得的化学式21所代表的芳香基化合物以及醋酸钾(KOAc)的反应器中添加二甲亚砜，并在室温下搅拌约30分钟至12小时，后添加0.2M氢氧化钾水溶液（aqueous potassium hydroxide），接着在室温下搅拌30分钟至3小时即可获得由化学式14所代表的二醇衍生物。
如果该芳香基化合物有光学活性，则使用流程图3的步骤1"中的碱所获得的1,2-二醇化合物可维持光学活性。
此外，本发明提供了一种由化学式16所代表的用18F标记的芳香基衍生物或其药学可接受盐的前驱物。
其中和X如同化学式1中所定义的，且R、P1和P2如同流程图1中所定义的。
本发明所述的前驱物可按流程图1所示进行制备。
本发明所述的基衍生物的前驱物可如流程图1的步骤5和6所述，用18F标记。该标记可以采用利用或不利用聚合物匣（polymer cartridge）的各种方法来得到。
若使用聚合物匣，当用甲醇脱水时，在回旋加速器（cyclotron）中所产生的[18F]氟化物/[18O]H2O水溶液会通过Chromafix或烷基季铵盐(quaternary alkylammonium，QMA)匣而捕获该匣中的[18F]氟化物。然后，含有TBAHCO3或TBAOMs的甲醇溶液流向该匣以洗提该匣中捕获的[18F]氟化物。接着，当氮气通过溶液时，在100~120℃加热1~3分钟则其中的水和甲醇将被完全地移除。因此，将准备好的用于以18F标志的由化学式2所代表的前驱物添加到反应器中，并加入反应溶剂使其溶解。在100~130℃加热该反应混合物3~30分钟后，当氮气通过该反应混合物时，上述反应溶剂在相同温度下被移除。其后，将乙腈添加到残余物中以溶解剩余化合物。在添加1N HCl并在50~100℃加热2~10分钟且冷却至室温后，该混合物被1N碳酸氢钠水溶液中和。对该中和混合物添加蒸馏水后，将所得反应混合物通过C-18匣(SepPak) 并用蒸馏水清洗。使用乙腈洗提残留在该C-18匣的化合物后，一部分或其全部可进行高效液相色谱分析(HPLC)以分离含18F标志的化合物。
若不使用聚合物匣，则将 [18F]氟化物/[18O]H2O水溶液添加到反应器中。接着，添加TBAHCO3或TBAOH后，当氮气通过溶液时，添加了乙腈并加热至100~120℃将使水被完全地移除。重复添加与移除乙腈的程序3-4次直到水被完全移除。将准备好的用于以18F标志的由化学式2所代表的前驱物添加到反应器中，并假如反应溶剂使其溶解。在100~130℃加热该反应混合物3~30分钟后，当氮气通过该反应混合物时，上述反应溶剂在相同温度下被移除。其后，将乙腈添加到残余物中以溶解剩余化合物。在添加1N HCl并在50~100℃加热2~10分钟且冷却至室温后，该混合物被1 N碳酸氢钠水溶液中和。对该中和混合物添加蒸馏水后，将所得反应混合物通过C-18匣 (SepPak)并用蒸馏水清洗。使用流动的乙腈洗提残留在该C-18匣的化合物后，一部分或其全部可进行HPLC以分离含18F标志的化合物。
本发明另外还提供了一种用于诊断或治疗脑退化性疾病的药学合成物，该合成物包含有化学式1所代表的芳香族衍生物或其药学可接受盐作为活性成分。
该脑退化性疾病可以是阿兹海默症。
阿兹海默症(AD)是痴呆症的最常见形式，且临床上诊断通常基于其病理特征。病理上，可观察到各种形态变化。其中两种最重要的形态变化是：老化斑块以及神经原纤维退化广泛地分布在新皮质中。神经原纤维退化可由起因于异常磷酸化成对缠绕的τ丝（tau filament）造成的神经纤维缠结以及神经纤维网线(neuropil thread)来观察。上述老化斑块由淀粉样物所组成。而β-淀粉样物(Aβ)的沈积在阿兹海默症中扮演了极其重要的角色。大量实验证据支持聚合的β-淀粉样蛋白质，也就是老化斑块的主要成分，是阿兹海默症的主要成因这一理论。
β-淀粉样物是命名为淀粉样物前驱蛋白(amyloid precursor protein，APP)的第I型完整膜蛋白（Integral membrane protein）在蛋白酶作用下的代谢物。它是由包含胞外区域（extracellular domain）和膜内区域的39-43个胺基酸所组成的肽段。依据公认的假说，Aβ诱导神经元的死亡过程如下所示：当APP逐渐经蛋白质水解分离形成Aβ，Aβ聚合成块，从而产生β-折叠。当其进一步聚合时，将形成老化斑块且最终导致该神经元死亡。因此，如果能够在老化斑块或神经原纤维缠结形成前发现β-淀粉样物，就可以较早诊断出阿兹海默症。
依据本发明化学式1所代表的芳香基衍生物对β-淀粉样多肽的结合能力测试的实验，本发明所公开的化合物对β-淀粉样物比[11C]PIB化合物显示出更强的结合亲和力（Ki），如表2所示。特别是实施例1、2、5和6中的化合物分别显示了1.20nM、0.49nM、0.42nM和1.06nM的优越的结合亲和力。尤其是，本发明所公开的衍生物同时具有对β-淀粉样物的优异的结合亲和力以及抑制[125I]TZDM (48)（其已知对β-淀粉样多肽具有很强的结合能力）的结合的能力。
此外，依据一研究以F-18标志的化学式1所代表的芳香基衍生物在活体内分布情况的实验，如表3所示，本发明所公开的将羟基引入到其丙基残基处的芳香基衍生物显示出非常大的到脑部的初始流入率，以及通过血脑障壁的良好的渗透速率。
因此，本发明所公开的由化学式1所代表的芳香族衍生物可作为预防或治疗由β-淀粉样物引起的阿兹海默症的有效药剂。而且，本发明所公开的由化学式1所代表的芳香族衍生物，是以放射性同位素（如：18F或11C）标志的，所以可用作阿兹海默症诊断的放射性药物。
由化学式1所代表的芳香族衍生物或其药学可接受盐，可针对临床目的以各种剂型口服或非经肠道（parenterally）给药。这些剂型通常会使用常见的稀释剂或赋形剂（如：填充剂、增稠剂、黏合剂、湿润剂、崩解剂(disintegrant)、表面活性剂等）来制作。
用于口服的固态制剂产品可采用片剂、药丸、粉末、颗粒、胶囊、锭剂(troches)等形式。此类固态制剂产品的制作，除了包含一种或多种由化学式1所代表的芳香族衍生物或其药学可接受盐外，还要结合至少一种赋形剂（如：淀粉、碳化钙、蔗糖、乳糖或明胶）。此外，还可使用润滑剂（如：硬脂酸镁、云母（talc）等）。用于口服的液态制剂产品可包括悬浮液、内服的液体药剂、乳液、糖浆等。除了简单的稀释剂（如：水或液态石蜡）外，还可包含各种赋形剂（如：润湿剂、甜味料、芳香剂、防腐剂等）。
用于肠胃外投药的制剂产品可包括无菌水溶液、无水溶液、悬浮液、乳液、冻干粉剂、栓剂等。可注射的丙二醇、聚乙二醇、植物油（如：橄榄油）、酯类（如：油酸乙酯）等适合于作为无水溶液及悬浮液。栓剂的基本材料可包含Witepsol、聚乙二醇、吐温61、可可脂、月桂脂、甘油、明胶等。
由化学式1所代表的芳香族衍生物或其药学可接受盐用于人类病患的给药剂量取决于年龄、体重、性别和病患身体状态、给药路径及疾病严重程度。对于体重为70公斤的成年病患，标准剂量为0.1mg/天到1000mg/天、优选为1mg/天到500mg/天，根据医师或药剂师的指示以单一剂量或每天分成不同剂量施予。
【实施方式】
下面将对本发明的实施例进行详细描述。然而，对本领域技术人员而言，本发明并不限制于以下所公开的具体实施例，而可以以各种方法实施。
制备实施例
1
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
羟苯并噻吩（
2-[4-(N-methyl-
N-BOC)aminophenyl]-6-hydroxybenzothiophene
）的制备
步骤
1
：
6-(
叔丁基二甲基硅烷氧基
)
苯并噻吩
-2-
硼酸（
6-(t-butyldimethylsilyloxy)benzothiophene-2-boronic
acid
）的制备
6-羟苯并噻吩(22，8.55克，56.9毫摩尔)与咪唑(4.65克，68.3毫摩尔)溶解于二氯甲烷(120毫升)，并在0℃下缓慢加入溶解于二氯甲烷(50毫升)的TBDMS-Cl (9.73克，62.6毫摩尔)。在0℃下搅拌该反应混合物1小时。加入水后转移所得溶液到分液漏斗，二氯甲烷将会分层。将剩余的有机化合物用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠除水后，减压去除溶剂。最后经柱层析法得到液态的6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(23，13.6克，90%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.26 (s, 6H), 1.05 (s,
9H), 6.94 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 5.6
Hz), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ -4.4, 18.2, 25.7, 112.6,
118.6, 123.4, 123.9, 124.0, 134.1, 140.9, 153.0.
在-78℃及氮气环境下，将溶于己烷的2.5M正丁基锂（n-butyllithium）(23毫升，57.5毫摩尔)缓慢加入到溶解于无水四氢呋喃(150毫升)的6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(23，13.6克，51.0毫摩尔)。15分钟后，在室温下搅拌该混合物1小时。再次冷却到-78℃后，缓慢加入硼酸三异丙酯(triisopropyl borate；(i-PrO)3B；14.0毫升，62.0毫摩尔)。接着，缓慢加热至室温并搅拌3个小时后，加入水以骤冷该反应。用乙酸乙酯萃取其有机化合物并使用硫酸钠脱水后，最后经柱层析法得到目标化合物6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24，9.75克，62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22 (s, 6H), 0.97 (s, 9H),
6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80
(d, J = 8.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ -4.5, 18.0, 25.6, 112.1,
118.3, 124.7, 130.7, 132.5, 135.5, 144.2, 153.1.
步骤
2
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]6-(
叔丁基二甲基硅烷氧基
)
苯并噻吩（
2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-(t-butyldimethylsilyloxy)benzothiophen
）的制备
将步骤1中获得的6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24，300毫克，0.973毫摩尔)溶解于PEG 400(7毫升)，并在室温下缓慢加入4-(N-甲基-N-BOC) 胺基-1-碘苯(4-(N-methyl-N-BOC)amino-1-iodobenzene)
(27，295毫克，0.885毫摩尔)、碳酸钾(207毫克，1.459毫摩尔)以及溶解于PEG 400(7毫升)的(Pd(OAc)2)(5毫克，0.020毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物3小时并加入水后，用乙酸乙酯萃取其有机化合物。再用硫酸钠处理收集到的乙酸乙酯溶液，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)-胺苯基]-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(30，255毫克，71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.01 (s, 6H), 0.78 (s,
9H), 1.23 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 6.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J =
3.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J =
8.4 Hz, 2H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ -4.4, 18.2, 25.7, 28.3,
29.7, 37.1, 112.5, 118.6, 118.9, 124.0, 125.6, 126.3, 131.4, 135.3, 140.7,
141.4, 143.4, 153.2, 154.6.
步骤
3
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
羟苯并噻吩（
2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-hydroxybenzothiophene
）的制备
将步骤2获得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(30，377毫克，0.717毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；188毫克，0.717毫摩尔)溶解于四氢呋喃。在室温下搅拌该混合物30分钟后，加入水。然后用乙酸乙酯萃取生成物并使用硫酸钠脱水。最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-羟苯并噻吩(12-1，232毫克，91%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.28 (s,
3H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.56-7.61
(m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.2, 37.1, 107.3, 114.5,
118.9, 124.1, 125.7, 126.1, 131.7, 134.0, 140.0, 140.9, 142.9, 154.4.
制备例
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
羟苯并噻吩（
2-[2-(N-methyl-
N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-hydroxybenzothiophene
）的制备
步骤
1
：
6-(
叔丁基二甲基硅烷氧基
)
苯并噻吩
-2-
硼酸（
6-(t-butyldimethylsilyloxy)benzothiophene-2-boronic
acid
）的制备
6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24)可以制备例1中步骤1的方法制备。
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-(
叔丁基二甲基硅烷氧基
)
苯并噻吩（
2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-(t-butyldimethylsilyloxy)
benzothiophene
）的制备
将步骤1中获得的6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24，300毫克，0.973毫摩尔)溶解于PEG400(5毫升)，并在室温下缓慢加人2-(N-甲基-N-BOC)胺基-5-碘吡啶(2-(N-methyl-N-BOC)amino-5-iodopyridine)(28，358毫克，1.070毫摩尔)、K2CO3(202毫克，1.459毫摩尔)以及溶解于PEG400(5毫升)的Pd(OAc)2(4.4毫克，0.02毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物3小时并加入水后，用乙酸乙酯萃取其有机化合物。然后再用硫酸钠处理收集到的乙酸乙酯溶液，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(31，318毫克，69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.23 (s, 6H), 1.01 (s,
9H), 1.54 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 6.90 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J =
3.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.86 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ -4.4, 18.2, 25.7, 28.3,
34.1, 81.4, 122.5, 118.7, 119.0, 119.5, 124.1, 126.0, 134.3, 135.1, 137.9,
140.7, 144.5, 153.4, 154.3, 154.4.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
羟苯并噻吩（
2-[2-(N-methyl-
N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-hydroxybenzothiophene
）的制备
该目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻吩(12-2，194毫克，90%)可以制备例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(31，295毫克，0.606毫摩尔)与氟化四丁铵(TBAF；159毫克，0.606毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 5.11 (s,
1H), 6.90 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.2 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.2, 29.6, 34.3, 81.6,
107.3, 114.8, 119.1, 119.7, 124.3, 126.4, 133.9, 134.3, 136.5, 141.2, 144.3,
154.1, 154.3, 154.7.
制备例
3
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-
羟苯并噻吩
(2-[3-(N-
methyl-N-BOC)aminopyridazin-6-yl]-6-hydroxybenzothiophene)
的制备
步骤
1
：
6-(
叔丁基二甲基硅烷氧基
)
苯并噻吩
-2-
硼酸（
6-(t-butyldimethylsilyloxy)benzothiophene-2-boronic
acid
）的制备
6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24)的制备与制备例1中步骤1的方法相同。
步骤 2 ： 2-[3-(N- 甲基 -N-BOC) 胺哒嗪 -6- 基 ]-6-( 叔丁基二甲基硅烷氧基 ) 苯并噻吩（2-[3-(N-methyl-N-BOC)aminopyridazin-6-yl]-6-(t-butyldimethylsilyloxy)
benzothiophene）的制备
除了使用步骤1获得的6-(第三丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩-2-硼酸(24，902毫克，2.92毫摩尔)、3-(N-甲基-N-BOC)胺基-6-碘哒嗪(29，652毫克，1.947毫摩尔)、K2CO3(303毫克，2.19毫摩尔)以及Pd(OAc)2(20毫克，0.029毫摩尔)之外，目标化合物2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(32)可以制备例1中步骤2的相同方法制备。所得的反应混合物无需分离直接进行下列步骤。
步骤
3
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-
羟苯并噻吩
(2-[3-(N-methyl-N-
BOC)aminopyridazin-6-yl]-6-hydroxybenzothiophene)
的制备
将步骤2获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-(叔丁基二甲基硅烷氧基)苯并噻吩(32)的反应混合物溶解于THF(30毫升)。加入TBAF(1.145克，4.38毫摩尔)后，在室温下搅拌该混合物3小时。再加水后，用乙酸乙酯萃取其有机化合物并使用硫酸钠脱水，最后经柱层析法产生黄色固态的目标化合物2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-羟苯并噻吩(12-3，628毫克，90%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3 and CD3OH (4
drops)) δ 1.56 (s, 9H), 3.59 (s,
3H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3
and CD3OH (4 drops)) δ 28.1, 34.4, 82.4, 107.5, 115.0,
122.3, 123.1, 123.2, 125.0, 133.4, 137.0, 142.7, 151.8, 153.9, 155.6, 156.7.
制备例
4
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
羟苯并噻吩的制备
步骤
1
：
N-(4-
甲氧苯基
)-4-
硝苯甲酰胺
(N-(4-methoxyphenyl)-4-
nitrobenzamide)
的制备
将4-硝苯甲酰氯(34，7.534克，185.57毫摩尔)加入到溶解于吡啶(50毫升)的对甲氧苯胺(33，5.00克，40.60毫摩尔)后，在100℃加热该反应混合物2小时。再加入水与液态4N HCl(300毫升)，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠脱水，最后经柱层析法产生目标化合物N-(4-甲氧苯基)-4-硝苯甲酰胺(36，8.594克，78%)。
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 9.76 (br s, 1H), 8.35 (d,
J = 9.2 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J
= 9.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H);
13C NMR (50 MHz, acetone-d6)
δ 164.2, 157.4, 150.4,
142.0, 132.9, 129.7, 124.3, 122.7, 114.6, 55.6.
步骤
2
：
N-(4-
甲氧苯基
)-6-
甲氧苯并噻唑
(N-(4-methoxyphenyl)-6-
methoxybenzothiazole)
的制备
将步骤1获得的N-(4-甲氧苯基)-4-硝苯甲酰胺(36，8.479克，31.14毫摩尔)与劳森试剂(Lawesson，7.558g，18.69毫摩尔)溶解于氯苯(20毫升)中回流反应（reflux）6小时。待冷却到室温后，过滤反应所得沉淀物并减压移除溶剂而产生N-(4-甲氧苯基)-4-硝基苯硫酰胺(39，6.0克，67%)。
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 3.83 (s, 3H), 7.00 (d, J
= 9.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.28 (d, J =
9.0 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, acetone-d6)
δ 55.7, 114.5, 124.1,
126.0, 129.2, 133.6, 149.3, 149.5, 159.0, 195.5.
将N-(4-甲氧苯基)-4-硝基苯硫酰胺(39，6.0克，20.81毫摩尔)浸泡在乙醇(1毫升)中并加入30%的氢氧化钠水溶液(6.66克，166.48毫摩尔)。用水（60毫升）稀释所得反应混合物，并在90℃下缓慢加入溶解于水(50毫升)的K3Fe(CN)6(18.0g，41.62毫摩尔)。在90℃条件下加热该反应混合物1小时并冷却到室温后，过滤所得沉淀物并用水清洗。再将剩余沉淀物溶解于乙酸乙酯中并用硫酸钠脱水后，经柱层析法产生黄色固态的目标化合物2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(41，1.718克，30%)。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 7.18 (dd, J
= 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26
(d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6)
δ 55.9, 104.9, 116.8,
124.2, 124.6, 127.9, 136.9, 138.6, 148.0, 148.4, 158.2, 162.0.
步骤
3
：
2-[4-(N-
一甲基
)
胺苯基
]-6-
甲氧苯并噻唑（
2-[4-(N-monomethyl)
aminophenyl]-6-methoxybenzothiazole
）的制备
将SnCl2(5.798克，30.58毫摩尔)加入到溶解在乙醇(300毫升)中的由步骤2获得的2-(4-硝基苯基)-6-甲氧基苯并噻唑(41，1.459克，5.10毫摩尔)。在氮气气氛下，将所得反应混合物回流反应（refluxed）4小时，并减压去除溶剂。其后，将剩余混合物溶解于乙酸乙酯中，并且分别经1N NaOH水溶液(50毫升)与水(100 毫升)清洗后，再用硫酸钠脱水。最后减压蒸馏去除溶剂，即可得到黄色固态的2-(4-胺苯基)-6-甲氧苯并噻唑(43，1.305克，99%)而无需进一步纯化。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 3.87 (s, 3H), 3.97 (br s,
2H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 55.8, 104.2, 114.8,
115.0, 122.9, 124.1, 128.7, 135.8, 148.8, 157.2, 166.1.
将2-(4-胺苯基)-6-甲氧苯并噻唑(43，779毫克，3.04毫摩尔)和三聚甲醛(487毫克，15.2毫摩尔)溶于甲醇，后加入0.5M的甲醇钠(30毫升，15.2毫摩尔)。再将所得反应混合物在室温下搅拌4小时后，加入NaBH4 (1.0克，26.5毫摩尔)，然后回流加热1.5小时。用减压蒸馏法去除甲醇，将残余物溶于乙酸乙酯(100毫升)并加水。再用乙酸乙酯萃取其有机化合物后，用硫酸钠去除水并减压去除溶剂，最后柱层析法产生黄色固态的目标化合物2-[4-(N-一甲基)胺苯基)-6-甲氧苯并噻唑(44，588毫克，72%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 2.88 (s, 3H), 3.86 (s,
3H), 4.10 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H),
7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 30.3, 55.7, 104.3, 112.0,
114.9, 122.7, 128.7, 135.7, 148.8, 151.2, 157.1, 166.4.
步骤
4
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
羟苯并噻唑的制备
将三溴化硼(1.0 M溶于CH2Cl2，10.5毫升，10.5毫摩尔)加入到溶解在二氯甲烷(25毫升)中的由步骤3获得的2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-甲氧苯并噻唑(44，588毫克，2.06毫摩尔)，将该混合物在室温下搅拌12小时。反应后，小心地加入水和碳酸氢钠水溶液，再利用二氯甲烷萃取其有机化合物。接着，使用硫酸钠脱水分后，即可产生黄色固态的2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-羟苯并噻唑(45，530毫克，99%)而无需进一步纯化。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
6.38 (brd, J = 5.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.2
Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 9.70 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 29.3, 106.7, 111.4,
115.4, 120.4, 122.3, 128.1, 135.1, 147.3, 152.0, 154.8, 164.4.
将2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-羟苯并噻唑(45，520毫克，2.03毫摩尔)溶解于四氢呋喃(15毫升)中，并依次加入(BOC)2O(974毫克，4.46毫摩尔)和N,N-二甲基胺吡啶(DMAP；496毫克，4.06毫摩尔)。在室温下搅拌所得反应混合物16小时并减压移除溶剂后，将混合物再次溶解于二氯甲烷(40毫升)中。然后，加入哌啶(piperidine)(4.0毫升，40.6毫摩尔)，将该反应混合物在室温下搅拌1小时，并加入氯化铵水溶液。再用二氯甲烷萃取其有机化合物并用硫酸钠去除水，最后经柱层析法产生白色固态的目标化合物2-[2-(N-一甲基胺基) 啶基-5-基]-6-羟苯并噻唑(2-[2-(N-monomethylamino)pyridin-5-yl]-6-hydroxybenzothiazole)
(12-4，519毫克，72%)。
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 1.47 (s, 9H), 3.31 (s,
3H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51-1.45 (m, 3H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, acetone-d6)
δ 28.4, 37.2, 80.9, 107.5,
116.8, 124.5, 126.2, 127.8, 131.0, 137.3, 147.0, 154.6, 156.6, 164.3.
制备例
5
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
羟苯并噻唑的制备
步骤
1
：
6-
氯
-N-(4-
甲氧苯基
)
烟碱酰胺
(6-chloro-N-(4-methoxyphenyl)
nicotinamide)
的制备
将6-氯烟碱酰氯(35，17.6克，100.0毫摩尔)加入到溶解于吡啶溶液(150毫升)的对甲氧基苯胺(33，12.3克，100.0毫摩尔)中，对该反应混合物以120℃加热3小时。冷却到室温并加入水后，将产生的灰色沉淀过滤并用5%碳酸氢钠水溶液进行清洗。然后，减压去除溶剂以获得目标化合物6-氯-N-(4-甲氧苯基)烟碱酰胺(37，16.0克，60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.71 (s, 3H), 6.90 (dd, J
= 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H),
8.26 (dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.31 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 55.2, 113.8, 122.0,
124.1, 130.0, 131.6, 138.9, 149.2, 152.6, 155.8, 162.4.
步骤
2
：
6-(N-
一甲基胺
)-N-(4-
甲氧苯基
)
烟碱酰胺
(6-(N-monomethylamino)-
N-(4-methoxyphenyl)nicotinamide)
的制备
将甲醇(20毫升)、三乙胺(1.59毫升，11.4毫摩尔)和一甲基胺(2.0 M于MeOH，19毫升，38.0毫摩尔)加入到包含有步骤1所制得的6-氯-N-(4-甲氧苯基)烟碱酰胺(37，2.0g，7.61毫摩尔)的压力管中。在100℃下搅拌隔夜后冷却到室温，由过滤法移走其产物。在减压下去除溶剂后即可获得目标化合物6-(N-一甲基胺)-N-(4-甲氧苯基)烟碱酰胺(38，1.76g，90%)而无需进一步纯化。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.77 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.68 (d,
J = 2.2 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H);
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6)
δ 27.8, 55.2, 113.6, 117.8,
121.8, 122.0, 132.5, 135.8, 148.7, 155.2, 160.8, 164.0.
步骤
3
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
甲氧苯并噻唑（
2-[2-(N-monomethyl)
aminopyridin-5-yl]-6-methoxybenzothiazole
）的制备
N-(4-甲氧苯基)-6-(N-一甲基胺)烟碱硫酰胺(40，404毫克，50%)可以制备例4中步骤2的相同方式，使用步骤2获得的6-(N-一甲基胺)-N-(4-甲氧苯基)烟碱酰胺(38，760毫克，2.95毫摩尔)以及劳森试剂(Lawesson’sreagent，739毫克，1.77毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.73 (s, 3H), 6.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (d, J =
4.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H),
11.18 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 27.9, 55.2, 113.5, 125.4,
126.1, 133.2, 136.7, 147.7, 157.0, 160.7, 193.9.
目标化合物2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-甲氧苯并噻唑(42，650毫克，88%)可以制备例4中步骤4的相同方式，使用6-(N-一甲基胺)-N-(4-甲氧苯基)烟碱硫酰胺(40，740毫克，2.71毫摩尔)、30%NaOH水溶液(867毫克，21.7毫摩尔)以及溶于水(12毫升)的K3Fe(CN)6(3.6g，10.8毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.78 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 7.02 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J =
8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 27.8, 55.7, 104.9, 107.9,
115. 3, 117.4, 122.4, 134.8, 135.0, 147.3, 148.0, 156.9, 160.5, 163.3.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC-
胺基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
羟苯并噻唑的制备
将步骤3获得的2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-甲氧苯并噻唑(42，650毫克，2.40毫摩尔)溶解于[bmim][BF4](13毫升)并加入溴酸(48%，2.4毫升)后，将该反应混合物加热保持在130℃隔夜。冷却至室温并加入水和碳酸氢钠溶液后，过滤所获得的固体并用水进行清洗。然后减压去除溶剂，以甲醇和二氯甲烷溶剂进行再结晶产生棕色固态的2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻唑(46，550毫克，89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (d, J = 4.4 Hz, 3H),
6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (dq, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 4.4 Hz,
1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 2.0
Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 28.5, 107.4, 108.6,
116.2, 118.2, 123.2, 135.3, 135.6, 147.8, 150.2, 155.8, 161.1, 162.8.
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻唑(12-5，350毫克，46%)可以制备例4中步骤4的相同方式，使用2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻唑(46，550毫克，2.14毫摩尔)、(BOC)2O(589毫克，2.56毫摩尔)以及N,N-二甲基胺吡啶(DMAP；261毫克，2.14毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45 (s, 9H), 3.32 (s,
3H), 6.96 (dq, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz,
2H), 8.25 (dq, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.4, 1.0 Hz, 1H), 9.88 (s,
1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 28.4, 34.5, 82.0, 107.5,
117.0, 119.0, 124.1, 125.3, 135.9, 136.5, 146.0, 147.6, 153.9, 156.4, 156.6,
160.9.
制备例
6
：
6-[(R/S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸
(6-[(R/S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyloxy]benzothiophene-2-
boronic acid)
的制备
步骤
1
：
6-[(R/S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
(6-[(R/S) (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyloxy]benzothiophene)
的制备
将二甲基甲酰胺(10毫升)加入到包含有6-羟苯并噻吩(22，619毫克，4.12毫摩尔)、(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基甲烷磺酸((R/S)-18a，1.04g，4.95毫摩尔)以及Cs2CO3（1.61g，4.95毫摩尔）的反应器中。将该反应混合物在100℃下搅拌6小时后冷却至室温。加入水后，用乙酸乙酯进行萃取，再用饱和氯化铵水溶液进行清洗，并使用硫酸钠去除水，最后经柱层析法产生液态的6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R/S)-25，1.08g，99%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.48 (s,
3H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 4.47-4.58 (m, 1H), 7.02 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4
Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 25.4, 26.8, 66.9, 69.3,
74.0, 105.8, 109.8, 114.7, 123.4, 124.0, 124.1, 134.0, 156.3.
步骤
2
：
6-[(R/S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸
(6-[(R/S)-(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyloxy]benzothiophene-2-boronic
acid)
的制备
在-78℃及氮气气氛下，将溶于己烷的2.5M正丁基锂（n-butyllithium）(1.75毫升，4.37毫摩尔)缓慢加入到溶于无水四氢呋喃(150毫升)的由步骤1获得的6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R/S)-25，1.05g，3.97毫摩尔)中。15分钟后，将所得混合物在室温下搅拌1小时。再次冷却到-78℃后，将硼酸三异丙酯(triisopropyl borate；(i-PrO)3B；1.10毫升，4.77毫摩尔)缓慢加入。然后缓慢加热至室温并搅拌3小时，接着加入水以骤冷该反应。再用乙酸乙酯萃取其有机化合物并用硫酸钠进行干燥，最后经柱层析法产生目标化合物6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((R/S)-26，880毫克，72%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 1H), 1.51 (s,
3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.47-4.51 (m,
1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.04 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 67.0, 69.5,
74.1, 105.3, 110.2, 115.7, 125.9, 135.1, 136.9, 146.8, 158.0.
制备例
7
：
6-[(R)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸的制备
步骤
1
：
6-[(R)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R)-25，1.36g，89%)可以制备例6中步骤1的相同方法，使用6-羟苯并噻吩(22，867毫克，5.77毫摩尔)、(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基甲烷磺酸((R)-18a，1.33g，6.35毫摩尔)和Cs2CO3(2.26g，6.93毫摩尔)而获得其液态形式。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H),
3.89-4.04 (m, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 4.47-4.58 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2
Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3) δ 25.4, 26.8, 66.9, 69.3,
74.0, 105.8, 109.8, 114.7, 123.4, 124.0, 124.1, 134.0, 156.3.
步骤
2
：
6-[(R)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸的制备
目标化合物6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((R)-26，960毫克，44%)可以制备例6中步骤2的相同方法，使用由步骤1获得的6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R)-25，1.865g，7.06毫摩尔)，以及溶于己烷的2.5 M正丁基锂(5.6毫升，14.1毫摩尔)和硼酸三异丙酯((i-PrO)3B；3.2毫升，13.92毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 1H), 1.51 (s,
3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.47-4.51 (m,
1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.04 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 67.0, 69.5,
74.1, 105.3, 110.2, 115.7, 125.9, 135.1, 136.9, 146.8, 158.0.
制备例
8
：
6-[(S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸的制备
步骤
1
：
6-[(S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((S)-25，1.42g，95%)可以制备例6中步骤1的相同方法，使用6-羟苯并噻吩(22，844毫克，5.62毫摩尔)、(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基甲烷磺酸((S)-18a，1.30 g，6.18毫摩尔)和Cs2CO3(2.20
g，6.74毫摩尔)而获得其液态形式。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.48 (s,
3H), 3.89-4.04 (m, 2H), 4.09-4.23 (m, 2H), 4.47-4.58 (m, 1H), 7.02 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4
Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 25.4, 26.8, 66.9, 69.3,
74.0, 105.8, 109.8, 114.7, 123.4, 124.0, 124.1, 134.0, 156.3.
步骤
2
：
6-[(S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
-2-
硼酸的制备
目标化合物6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((R)-26，610毫克，48%)可以制备例6中步骤2的相同方法，使用由制备例3获得的6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((S)-25，1.10g，4.16毫摩尔)，以及溶于己烷的2.5M正丁基锂(3.33毫升，8.32毫摩尔)和硼酸三异丙酯((i-PrO)3B；1.91毫升，8.31毫摩尔) 而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 1H), 1.51 (s,
3H), 3.90-3.94 (m, 2H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.47-4.51 (m,
1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.04 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 67.0, 69.5,
74.1, 105.3, 110.2, 115.7, 125.9, 135.1, 136.9, 146.8, 158.0.
实施例
1
：
2-[4-(N-
一甲基
)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
步骤
1
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
烯丙氧基苯并噻吩
(2-[4-(N-methyl-
N-BOC)aminophenyl]-6-allyloxybenzothiophene)
的制备
将烯丙基溴(0.062毫升，0.716毫摩尔)和Cs2CO3(388g，1.192毫摩尔)添加到由制备例1获得的、溶于二甲基甲酰胺(DMF；5毫升)的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-羟苯并噻吩(12-1，212毫克，0.596毫摩尔)中，并在100℃下加热1小时而得到2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-1)。所制得的该化合物可使用于后续步骤而不需纯化。
步骤
2
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
)-6-((R/S)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
依次将四氧化锇(OsO4，4wt%的水溶液，0.038毫升，0.006毫摩尔)、氧化甲基玛琳(105毫克，0.894毫摩尔)与DABCO (5毫克，0.045毫摩尔)添加到步骤1所制得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-1)中，在45℃下反应24小时。对该反应混合物加水后，用乙酸乙酯萃取其有机化合物并用硫酸钠进行干燥，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-1，200毫克，78%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.47 (s, 9H), 3.28 (s,
3H), 3.73 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H),
4.07-4.11 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.30 (s, 1H),
7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.60-7.63 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3
+ CD3OD) δ 28.2, 37.1, 63.4, 69.5, 70.3, 80.7, 105.9, 114.7, 118.8, 124.1, 125.6,
126.1, 131.4, 135.0, 140.8, 141.2, 143.2, 154.7, 156.3
步骤
3
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-
methanesulfonyloxy-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将步骤2获得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-1，180毫克，0.419毫摩尔)溶解于二氯甲烷(13毫升)并冷却至-10℃后，依次加入二异丙基乙胺(DIPEA；0.088毫升，0.503毫摩尔)和甲磺酰氯(MsCl；0.036毫升，0.461毫摩尔)。将该反应混合物在-10℃下搅拌30分钟后，加入水，再用乙酸乙酯萃取其产物并用硫酸钠进行干燥，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟丙氧基]苯并噻吩(15-1，103毫克，48%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.09 (s,
3H), 3.29 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.47 (m, 3H), 6.97 (dd, J =
8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 3H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 37.1, 37.6, 68.2,
70.2, 80.7, 106.0, 114.6, 118.8, 124.3, 125.6, 126.3, 131.2, 135.4, 140.8,
141.7, 143.5, 154.6, 155.8.
步骤
4
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-[(R/S)-
3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiophene))
的制备
将步骤3获得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(15-1，100毫克，0.197毫摩尔)与吡啶基对甲苯磺酸酯(PPTS；10毫克，0.039毫摩尔)溶解于二氯甲烷(3毫升)后，加入二氢吡喃(DHP；33.4毫升，0.394毫摩尔)后，在室温下搅拌该反应混合物17小时。加水到该反应混合物中，再用二氯甲烷萃取其有机化合物并用硫酸钠进行干燥，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩(16-1，110毫克，94%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.52-1.64
(m, 4H), 1.74-1.83 (m, 2H), 3.05 (s, 1.5H), 3.19 (s, 1.5H), 3.29 (s, 3H),
3.48-3.61 (m, 2H), 3.83-4.07 (m, 2H), 4.10-4.21 (m, 2H), 4.24-4.46 (m, 2H),
4.51-4.61 (m, 1H), 4.83-4.97 (m, 1H), 6.98 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.34
(m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.59-7.67 (m, 3H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 19.5, 19.7, 25.2, 25.4,
28.3, 29.7, 30.56, 30.62, 30.7, 37.1, 37.4, 37.5, 37.6, 62.9, 67.3, 68.2, 68.4,
70.2, 72.6, 73.0, 80.6, 94.6, 98.9, 99.3, 105.9, 106.0, 114.6, 114.7, 118.7,
118.8, 124.2, 124.3, 125.6, 126.26, 126.27, 131.17, 131.23, 135.1, 135.2,
135.4, 140.8, 141.4, 141.5, 141.7, 143.45, 143.47, 143.51, 154.6, 155.8,
156.00, 156.08.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[4-(N-
一甲基
)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiophene)
的制备
将由步骤4获得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩(16-1，120毫克，0.203毫摩尔)与氟化四丁铵(TBAF；63毫克，0.243毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)并在100℃下搅拌6小时。待冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.5毫升)和四氢呋喃(2毫升)，再将该混合物在80℃下搅拌30分钟。冷却至室温后，加入水，用饱和碳酸氢钠水溶液进行处理，用乙酸乙酯萃取其有机化合物并用硫酸钠进行干燥，最后经柱层析法产生目标化合物2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(1-1，65毫克，81%)。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H),
4.04-4.15 (m, 3H), 4.49 (dddd, J = 47.9, 23.6, 9.2, 4.8 Hz, 2H), 4.69 (d, J =
4.8 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (dd, J = 8.4,
2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, THF-d8)
δ 30.3, 69.5 (d, J = 19.3
Hz), 69.8 (d, J = 7.4 Hz), 85.2 (d, J = 168.9 Hz), 106.6, 112.6, 115.1, 116.4,
123.4, 124.0, 127.7, 136.5, 140.9, 143.9, 151.0, 157.1.
实施例
2
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy] benzothiophene)
的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
烯丙氧基苯并噻吩的制备
2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-2，520毫克，1.31毫摩尔，72%)可以实施例1中步骤1的相同方法，使用由制备例2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻吩(12-2，650毫克，1.82毫摩尔)而制得。这样制得的该化合物可直接使用于后续步骤而不需纯化。
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
将由步骤1制得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-2，520毫克，1.31毫摩尔)溶解于四氢呋喃/水(5毫升/5毫升)中。依次加入四氧化锇(OsO4，4wt%水溶液，0.082毫升，0.013毫摩尔)、氧化甲基玛琳(105毫克，1.965毫摩尔)与DABCO (5毫克，0.045毫摩尔)后，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-2，470毫克，83%)即可以实施例1中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 3.43 (s,
3H), 3.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 6.98
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.64 (d,
J = 2.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 29.7, 34.2, 63.9,
69.6, 70.4, 81.5, 105.9, 114.8, 118.7, 119.4, 124.3, 125.9, 134.2, 134.9,
137.9, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.4.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(15-2，430毫克，77%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-2，470毫克，1.10毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA;0.23毫升，1.32毫摩尔)与甲磺酰氯(MsCl；0.094毫升，1.21毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.55 (s, 9H), 3.01 (s,
3H), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.51 (m, 3H), 7.50 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.2, 34.2, 37.5, 67.9,
68.4, 70.5, 81.5, 106.0, 114.8, 118.8, 119.4, 124.4, 125.9, 134.3, 135.1,
138.1, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.0.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]-
6-[(R/S)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiophene)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(15-2，117毫克，0.230毫摩尔)之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻吩(16-2，103毫克，75%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.56-1.61
(m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 3.05 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.44 (s, 3H),
3.54-3.59 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.26-4.44 (m, 2H),
4.49-4.59 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.5, 25.2, 28.3, 29.7,
30.57, 30.63, 34.1, 37.46, 37.50, 62.9, 66.8, 67.3, 68.9, 69.5, 72.6, 73.0,
81.4, 98.9, 99.3, 105.9, 106.0, 114.9, 118.7, 119.4, 124.3, 125.8, 134.3,
134.9, 135.0, 138.0, 138.1, 140.9, 144.5, 154.2, 154.8, 156.2, 156.3.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩(16-2，80毫克，0.135毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；43毫克，0.162毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)并在100℃下搅拌6小时。待冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.27毫升)和四氢呋喃(1.08毫升)，再以实施例1的步骤5与6的相同方式获得目标化合物2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(1-2，35毫克，78%)（如图1）。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 3.59 (s, 3H), 4.10-4.19
(m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, THF-d8)
δ 28.6, 69.5 (d, J = 20.1
Hz), 69.7 (d, J = 7.5 Hz), 85.2 (d, J = 168.9 Hz), 106.6, 107.7, 115.3, 117.3,
119.7, 124.2, 134.9, 136.2, 140.7, 141.0, 146.5, 157.3, 160.3.
实施例
2-1
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
步骤
1'
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩
2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-
(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyloxy]benzothiophene
的制备
将溶解于PEG 400(5毫升)的制备例6获得的6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((R/S)-26，315毫克，1.022毫摩尔)，在室温下缓慢加入到溶解于PEG400（5毫升)中的2-(N-甲基-N-BOC)胺基-5-碘吡啶(28，410毫克，1.227毫摩尔)、K2CO3(212毫克，1.533毫摩尔)与Pd(OAc)2(11毫克，0.045毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物3小时并加入水后，用乙酸乙酯萃取其有机化合物。再用硫酸钠处理收集到的乙酸乙酯溶液，最后经柱层析法产生目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R/S)-19-1，200毫克，42%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.49 (s,
3H), 1.54 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H),
4.11-4.14 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4
Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 28.6, 34.4,
67.1, 69.5, 74.2, 81.7, 106.1, 110.1, 115.3, 118.9, 119.7, 124.5, 126.1, 134.5,
135.1, 138.2, 141.1, 144.8, 154.5, 154.7, 156.8.
步骤
2'
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
将Dowex 50WX2(66毫克)树脂加入到步骤1’获得的溶解于10%H2O/MeOH (2毫升)的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R/S)-19-1，60毫克，0.128毫摩尔)后，在40℃下搅拌该反应混合物25小时。过滤该反应混合物并减压去除溶剂，再以柱层析法产生目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-2,3-二羟丙氧基]苯并噻吩(14-2，32毫克，58%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 3.43 (s,
3H), 3.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 6.98
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.64 (d,
J = 2.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 29.7, 34.2, 63.9,
69.6, 70.4, 81.5, 105.9, 114.8, 118.7, 119.4, 124.3, 125.9, 134.2, 134.9,
137.9, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.4.
步骤
3'
至步骤
6'
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
除了使用在步骤2’中获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(470毫克，1.10毫摩尔)之外，目标化合物可以实施例2中步骤3至步骤6的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 3.59 (s, 3H), 4.10-4.19
(m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, THF-d8)
δ 28.6, 69.5 (d, J = 20.1
Hz), 69.7 (d, J = 7.5 Hz), 85.2 (d, J = 168.9 Hz), 106.6, 107.7, 115.3, 117.3,
119.7, 124.2, 134.9, 136.2, 140.7, 141.0, 146.5, 157.3, 160.3.
实施例
3
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiophene)
的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S) -(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((S)-19-1，1.00克，76%)可以实施例2-1中步骤1'的相同方法，使用制备例7获得的6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((S)-26，860毫克，2.79毫摩尔)、2-(N-甲基-N-BOC)胺基-5-碘吡啶(1.40毫克，4.19毫摩尔)、K2CO3(771毫克，5.58毫摩尔)和Pd(OAc)2(31毫克，0.127毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.49 (s,
3H), 1.54 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H),
4.11-4.14 (m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4
Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 28.6, 34.4,
67.1, 69.5, 74.2, 81.7, 106.1, 110.1, 115.3, 118.9, 119.7, 124.5, 126.1, 134.5,
135.1, 138.2, 141.1, 144.8, 154.5, 154.7, 156.8.
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
除了使用步骤1'获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((S)-19-1，900毫克，1.91毫摩尔)与Dowex 50WX2树脂(900毫克)之外，2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-2,3二羟基丙氧基]苯并噻吩((R)-14-2，160毫克，20%)可以实施例2中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 3.43 (s,
3H), 3.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 6.98
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.64 (d,
J = 2.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 29.7, 34.2, 63.9,
69.6, 70.4, 81.5, 105.9, 114.8, 118.7, 119.4, 124.3, 125.9, 134.2, 134.9,
137.9, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.4.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((S)-15-2，118毫克，62%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩((R)-14-2，160毫克，0.372毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA；0.097毫升，0.557毫摩尔)与甲磺酰氯(MsCl；0.032毫升，0.409毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.55 (s, 9H), 3.01 (s,
3H), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.51 (m, 3H), 7.50 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.2, 34.2, 37.5, 67.9,
68.4, 70.5, 81.5, 106.0, 114.8, 118.8, 119.4, 124.4, 125.9, 134.3, 135.1,
138.1, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.0.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]
-6-[(S)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiophene)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((S)-15-2，117毫克，0.216毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.040毫升，0.432毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；11毫克，0.042毫摩尔）之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻吩((S)-16-2，100毫克，78%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.56-1.61
(m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 3.05 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.44 (s, 3H),
3.54-3.59 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.26-4.44 (m, 2H),
4.49-4.59 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.5, 25.2, 28.3, 29.7,
30.57, 30.63, 34.1, 37.46, 37.50, 62.9, 66.8, 67.3, 68.9, 69.5, 72.6, 73.0,
81.4, 98.9, 99.3, 105.9, 106.0, 114.9, 118.7, 119.4, 124.3, 125.8, 134.3,
134.9, 135.0, 138.0, 138.1, 140.9, 144.5, 154.2, 154.8, 156.2, 156.3.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩((S)-16-2，170毫克，0.287毫摩尔)与及氟化四丁铵(TBAF；92毫克，0.344毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)并在100℃下搅拌6小时。待冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.6毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式获得目标化合物2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((S)-1-2，72毫克，76%)（如图2）。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 3.59 (s, 3H), 4.10-4.19
(m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, THF-d8)
δ 28.6, 69.5 (d, J = 20.1
Hz), 69.7 (d, J = 7.5 Hz), 85.2 (d, J = 168.9 Hz), 106.6, 107.7, 115.3, 117.3,
119.7, 124.2, 134.9, 136.2, 140.7, 141.0, 146.5, 157.3, 160.3.
实施例
4
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiophene)
的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R) -(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧五环烷
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R)-19-1，650毫克，76%)可以实施例2-1中步骤1'的相同方法，使用6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩-2-硼酸((R)-26，560毫克，1.82毫摩尔)、2-(N-甲基-N-BOC)胺基-5-碘吡啶(911毫克，2.73毫摩尔)、K2CO3(502毫克，3.63毫摩尔)和Pd(OAc)2(20毫克，0.082毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 3H), 1.49 (s,
3H), 1.54 (s, 9H), 3.44 (s, 3H), 3.92-3.95 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.11-4.14
(m, 1H), 4.17-4.21 (m, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H),
7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.1, 28.6, 34.4,
67.1, 69.5, 74.2, 81.7, 106.1, 110.1, 115.3, 118.9, 119.7, 124.5, 126.1, 134.5,
135.1, 138.2, 141.1, 144.8, 154.5, 154.7, 156.8.
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
除了使用步骤1获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲氧基]苯并噻吩((R)-19-1，850毫克，1.806毫摩尔)和Dowex 50WX2树脂(850毫克)之外，2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-2,3二羟基丙氧基]苯并噻吩((S)-14-2，300毫克，39%)可以实施例2中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 3.43 (s,
3H), 3.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 6.98
(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.64 (d,
J = 2.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 29.7, 34.2, 63.9,
69.6, 70.4, 81.5, 105.9, 114.8, 118.7, 119.4, 124.3, 125.9, 134.2, 134.9,
137.9, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.4.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((R)-15-2，430毫克，77%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩((S)-14-2，300毫克，0.697毫摩尔)、二异丙基乙胺(DIPEA；0.146毫升，0.836毫摩尔)和甲磺酰氯(MsCl；0.059毫升，0.767毫摩尔)而获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 1.55 (s, 9H), 3.01 (s,
3H), 3.43 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.30-4.51 (m, 3H), 7.50 (dd, J =
8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 7.87 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.2, 34.2, 37.5, 67.9,
68.4, 70.5, 81.5, 106.0, 114.8, 118.8, 119.4, 124.4, 125.9, 134.3, 135.1,
138.1, 140.9, 144.5, 154.3, 154.4, 156.0.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]
-6-[(R)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiophene)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((R)-15-2，180毫克，0.354毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.067毫升，0.708毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；18毫克，0.069毫摩尔）之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻吩((R)-16-2，200毫克，95%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (s, 9H), 1.56-1.61
(m, 4H), 1.74-1.86 (m, 2H), 3.05 (s, 1.5H), 3.10 (s, 1.5H), 3.44 (s, 3H),
3.54-3.59 (m, 1H), 3.93-4.09 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.26-4.44 (m, 2H),
4.49-4.59 (m, 1H), 4.83-4.88 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4
Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.5, 25.2, 28.3, 29.7,
30.57, 30.63, 34.1, 37.46, 37.50, 62.9, 66.8, 67.3, 68.9, 69.5, 72.6, 73.0,
81.4, 98.9, 99.3, 105.9, 106.0, 114.9, 118.7, 119.4, 124.3, 125.8, 134.3,
134.9, 135.0, 138.0, 138.1, 140.9, 144.5, 154.2, 154.8, 156.2, 156.3.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩((R)-16-2，140毫克，0.283毫摩尔)与氟化四丁铵(TBAF；76毫克，0.283毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)并在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.5毫升)和四氢呋喃(4.0毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式获得目标化合物2-[3-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩((R)-1-2，55毫克，70%)（如图3）。
1H NMR (400 MHz, THF-d8) δ 3.59 (s, 3H), 4.10-4.19
(m, 3H), 4.40-4.61 (m, 2H), 4.81 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 6.42 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H);
13C NMR (100 MHz, THF-d8)
δ 28.6, 69.5 (d, J = 20.1
Hz), 69.7 (d, J = 7.5 Hz), 85.2 (d, J = 168.9 Hz), 106.6, 107.7, 115.3, 117.3,
119.7, 124.2, 134.9, 136.2, 140.7, 141.0, 146.5, 157.3, 160.3.
实施例5 ： 2-[3-(N- 一甲基 ) 胺哒嗪 -6- 基 ]-6-[(R/S)-3- 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻吩 (2-[3-(N-monomethyl)aminopyridazin-6-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene) 的制备
步骤
1
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-
烯丙氧基苯并噻吩
(2-[3-(N-
methyl-N-BOC)aminopyridazin-6-yl]-6-allyloxybenzothiophene)
的制备
2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-3)可以实施例1中步骤1的相同方式，使用制备例3中获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-羟苯并噻吩(12-3，628毫克，1.73毫摩尔)、烯丙基溴(251毫克，2.07毫摩尔)与Cs2CO3(1.2g，3.46毫摩尔)而制得。这样制得的化合物可使用于后续步骤而不需纯化。
步骤2：2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩的制备
依次将四氧化锇(OsO4，4wt%水溶液，0.108毫升，0.017毫摩尔)、氧化甲基玛琳(304毫克，2.595毫摩尔)与DABCO (4毫克，0.034毫摩尔)加入到步骤1制得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-3)后，目标化合物2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-3，256毫克，34%)即可以实施例1中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.56 (s, 9H), 3.60 (s,
3H), 3.82 (m, 2H), 4.09 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J =
2.2 Hz, 1H), 7.73 (m, 3H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 28.5, 34.6, 63.9, 69.8,
70.6, 82.6, 106.1, 115.4, 122.1, 123.1, 123.3, 125.2, 134.6, 138.7, 142.8,
151.7, 154.1, 157.1, 157.4.
步骤
3
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩的制备
目标化合物2-[3-(N-甲基-N-BOC) 胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(15-3，139 mg，50%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC) 胺哒嗪-6-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-3，236毫克，0.550毫摩尔)、甲磺酰氯(MsCl；0.047毫升，0.601毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA；0.114毫升，0.660毫摩尔)而制得且需立即进行以下反应。
步骤
4
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[3-(N-methyl-N-BOC)aminopyridazin-
6-yl]-6-[(R/S)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiophene)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(15-3，139毫克，0.270毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.040毫升，0.540毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；14毫克，0.054毫摩尔）之外，目标化合物2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻吩(16-3，132毫克，82%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.53 (s, 9H), 3.02 (d, J
= 5.2 Hz, 3H), 3.6 (s , 3H), 4.3 (m., 8H), 4.9 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.7 (m, 3H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 19.8, 25.5, 28.5, 30.8,
30.9, 34.6, 37.7, 37.8, 63.2, 66.9, 67.4, 69.1, 69.8, 72.7, 73.2, 82.6, 99.2,
99.6, 106.0, 106.2, 115.37, 115.40, 122.0, 123.0, 123.3, 125.20, 125.22, 134.6,
134.7, 142.8, 151.7, 154.1, 157.1, 157.2, 157.3.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[3-(N-
一甲基
)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[3-(N-monomethyl)aminopyridazin-6-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将由步骤4获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻吩(16-3，132毫克，0.22毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；43毫克，0.33毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)，并在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.6毫升)和四氢呋喃(2.0毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式即可获得目标化合物2-[3-(N-一甲基)胺哒嗪-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩(1-3，63毫克，86%)。
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 3.03 (d, J = 1.4 Hz, 3H),
4.17 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.92
(d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.6 Hz,
1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3
& CD3OD) δ 30.2, 68.3 (d, J = 7.4 Hz), 68.6 (d, J = 19.4 Hz), 84.1 (d, J = 169 Hz),
106.0, 114.7, 114.9, 119.7, 124.6, 124.9, 125.5, 134.7, 139.7, 141.9, 147.2,
156.9, 158.7.
实施例6 ： 2-[4-(N- 一甲基 ) 胺苯基 ]-6-[(R/S)-3- 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻唑 (2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiazole) 的制备
步骤
1
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-
烯丙氧基苯并噻唑
(2-[4-(N-methyl-
N-BOC)aminophenyl]-6-allyloxybenzothiazole)
的制备
2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-烯丙氧基苯并噻唑(13-4)可以实施例1中步骤1的相同方式，使用制备例4中获得的2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-羟苯并噻唑(12-4，519毫克，1.46毫摩尔)、烯丙基溴(0.152毫升，1.75毫摩尔)和Cs2CO3(951
mg，2.92毫摩尔)而制得。这样制得的化合物可使用于后续步骤而不需纯化。
步骤
2
：
2-[3-(N-
甲基
-N-BOC)
胺哒嗪
-6-
基
]-6-[(R/S)-2,3-
二羟丙氧基
)
苯并噻吩的制备
依次将四氧化锇(OsO4，4wt%水溶液，0.092毫升，0.015毫摩尔)、氧化甲基玛琳(256毫克，2.190毫摩尔)与DABCO(4毫克，0.030毫摩尔)加入到步骤1制得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-烯丙氧基苯并噻唑(13-4)中后，目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻唑(14-4，495毫克，78%)即可以实施例1中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (200 MHz, acetone-d6) δ 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H),
7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
7.15 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.24-4.01 (m, 4H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.73-3.66
(m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (s, 9H);
13C NMR (50 MHz, acetone-d6)
δ 165.1, 158.3, 154.5,
149.6, 147.1, 137.2, 130.9, 127.9, 126.1, 124.3, 117.1, 106.0, 80.9, 71.3,
71.1, 64.0, 37.1, 28.4.
步骤
3
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-methanesulfonyloxy
-2-hydroxypropoxy]benzothiazole)
的制备
目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(15-4，300毫克，51%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[3-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻吩(14-4，495毫克，1.15毫摩尔)、甲磺酰氯(MsCl；0.098毫升，1.26毫摩尔)和二异丙基乙胺(DIPEA；0.240毫升，1.38毫摩尔)而获得其白色固体形态。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.09 (s,
3H), 3.31 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.42-4.51 (m,
2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 28.2, 37.0, 37.5, 37.8,
66.5, 68.0, 68.5, 79.2, 81.0, 105.1, 115.7, 123.6, 125.2, 127.4, 130.0, 136.2,
145.8, 149.0, 154.3, 156.0, 165.5.
步骤
4
：
2-[4-(N-
甲基
-N-BOC)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[4-(N-methyl-N-BOC)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-
methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiazole)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(15-4，272毫克，0.54毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.147毫升，1.60毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；68毫克，0.27毫摩尔）之外，目标化合物2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻唑(16-4，278毫克，88%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 1.65-1.52
(m, 4H), 1.83-1.75 (m, 2H), 3.05 (s, 1.5H), 3.07 (s, 1.5H) 3.32 (s, 3H),
3.63-3.50 (m, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 4.38-4.13 (m, 3H), 4.61-4.44 (m, 2H),
4.90-4.80 (m, 1H), 7.09 (dm, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.94 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, CDCl3)
δ 19.4, 25.1, 28.2, 30.48,
30.54, 36.9, 37.37, 37.42, 62.9, 64.2, 67.0, 67.4, 68.8, 69.5, 72.5, 72.8,
80.8, 99.0, 99.2, 105.1, 105.2, 115.8, 123.6, 125.2, 127.3, 130.1, 136.2,
145.8, 148.9, 149.0, 154.2, 156.2, 156.3, 165.2, 165.3.
步骤
5
与
6
：
2-[4-(N-
一甲基
)
胺苯基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[4-(N-monomethyl)aminophenyl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiazole)
的制备
将由步骤4获得的2-[4-(N-甲基-N-BOC)胺苯基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻唑(16-4，80毫克，0.135毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；53毫克，0.20毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)中，接着在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.40毫升)和四氢呋喃(1.6毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式即可获得目标化合物2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(1-4，35毫克，78%)。
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (d, J = 4.8 Hz, 3
H), 4.18-3.98 (m, 3H), 4.51 (dm, J = 46.8 Hz, 2H), 5.49 (d, J = 3.6 Hz, 1H),
6.41 (brs, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.64
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H);
13C NMR (50 MHz, DMSO-d6)
δ 29.4, 67.7 (d, J = 19.4
Hz), 68.8 (d, J = 7.6 Hz), 84.5 (d, J = 166.6 Hz), 105.8, 111.5, 115.5, 120.3,
122.3, 128.4, 135.1, 148.5, 152.2, 155.8, 165.9.
实施例7 ： 2-[2-(N- 一甲基 ) 胺吡啶 -6- 基 ]-6-[(R/S)-3- 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻唑 (2-[3-(N-monomethyl)aminopyridazin-6-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiazole) 的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-
烯丙氧基苯并噻唑的制备
2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-烯丙氧基苯并噻吩(13-5)可以实施例1中步骤1的相同方式，使用制备例5中获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻唑(12-5，310毫克，0.867毫摩尔)、烯丙基溴(0.111毫升，1.30毫摩尔)和Cs2CO3(571 毫克，1.73毫摩尔)而制得。这样制得的化合物可使用于后续步骤而不需纯化。
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-2,3-
二羟丙氧基
]
苯并噻唑的制备
将四氧化锇(OsO4，4wt%水溶液，0.057毫升，0.009毫摩尔)、氧化甲基玛琳(152毫克，1.30毫摩尔)和DABCO(2毫克，0.018毫摩尔)加入到由步骤1制得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-烯丙氧基苯并噻唑(13-5)中后，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻唑(14-5，320毫克，95%)即可以实施例1中步骤2的相同方式获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 2.44 (t, J
= 5.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H),
4.16-4.24 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J =
2.6 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 63.5, 69.8,
70.3, 81.9, 105.4, 116.0, 118.3, 123.7, 124.9, 135.1, 136.1, 146.1, 148.9,
154.1, 156.5, 156.7, 162.6.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(15-5，189毫克，50%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R/S)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻唑(14-5，320毫克，0.742毫摩尔)、甲磺酰氯(MsCl；0.063毫升，0.815毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.155毫升，0.890毫摩尔)而获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 3H), 3.04 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38-4.58
(m, 3H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d,
J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 37.6, 68.2,
68.6, 70.2, 81.9, 105.3, 115.9, 118.3, 123.8, 124.8, 135.2, 136.1, 146.1,
149.1, 154.1, 156.3, 156.5, 162.8.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-
[(R/S)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiazole)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(15-5，250毫克，0.491毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；92毫克，0.981毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；25毫克，0.098毫摩尔）之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻唑(16-5，260毫克，89%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 9H), 1.49-1.64
(m, 3H), 1.72-1.83 (m, 3H), 3.05 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 3.46 (s, 3H),
3.50-3.56 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1.5H), 4.24-4.33 (m, 1.5H),
4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.47-4.57 (m, 1.5H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H),
7.37 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 8.8,
2.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.8, 25.4, 25.6, 28.5,
30.8, 30.9, 34.3, 37.7, 37.8, 63.2, 67.3, 67.7, 69.1, 69.8, 72.8, 73.2, 77.0,
77.3, 77.6, 82.0, 99.3, 99.6, 105.4, 105.5, 116.3, 118.5, 124.0, 125.10,
125.13, 135.4, 136.4, 146.3, 149.1, 149.2, 154.3, 156.68, 156.72, 156.80,
156.72, 156.8, 162.76, 162.82.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[3-(N-monomethyl)aminopyridazin-6-yl]-6-[(R/S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiazole)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻唑(16-5，150毫克，0.253毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；43毫克，0.303毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)中，接着在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.63毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式获得目标化合物2-[4-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑(1-5，60毫克，71%)（如图4）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 3H), 4.51 (dm, J = 47.6 Hz, 2H), 6.57
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 28.5, 68.2 (d, J = 19.4
Hz), 69.4 (d, J = 7.5 Hz), 85.0 (d, J = 167.3 Hz), 106.4, 116.3, 118.1, 123.1,
125.6, 135.4, 135.6, 147.9, 148.8, 156.7, 161.2, 164.2.
实施例8 ： 2-[2-(N- 一甲基 ) 胺吡啶 -5- 基 ]-6-[(S)-3- 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻唑 (2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiazole) 的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S) -(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧戊环
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻唑的制备
将由制备例5获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-羟苯并噻唑(12-5，50毫克，0.14毫摩尔)和Cs2CO3 (137毫克，0.42毫摩尔)添加到无水二甲基甲酰胺(0.6毫升)中。然后，再加入溶解于无水二甲基甲酰胺(0.2毫升)的(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基甲烷磺酸 ((R)-18a，45毫克，0.21毫摩尔)。在100℃加热该反应混合物1小时后冷却至室温，并加入冰块。再用乙酸乙酯进行萃取并用硫酸钠对收集到的有机层进行脱水，最后经柱层析法产生目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯并噻唑((S)-19-2，66毫克，98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 3H), 1.48 (s,
3H), 1.55 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J =
9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz,
1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.92 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4
Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.0, 28.5, 34.3,
67.0, 69.6, 74.1, 82.0, 105.4, 110.1, 116.3, 118.4, 123.9, 125.1, 135.3, 136.3,
146.3, 149.1, 154.3, 156.0, 157.0, 162.6.
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-2,3-
二羟丙氧基
]
苯并噻唑的制备
将Dowex 50WX2(75毫克)树脂加入到步骤1获得的溶解于10% H2O/MeOH(3毫升)的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)羟基]苯并噻唑((S)-19-2，150毫克，0.32毫摩尔)后，将该反应混合物在50℃下搅拌10小时，接着冷却至室温。过滤所得反应混合物并减压去除溶剂，最后经柱层析法产生目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-2,3-二羟丙氧基]苯并噻唑((R)-14-5，58毫克，42%)。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 2.44 (t, J
= 5.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H),
4.16-4.24 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J =
2.6 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 63.5, 69.8,
70.3, 81.9, 105.4, 116.0, 118.3, 123.7, 124.9, 135.1, 136.1, 146.1, 148.9,
154.1, 156.5, 156.7, 162.6.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基)苯并噻唑((S)-15-5，370毫克，63%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-((R)-2,3-二羟丙氧基)苯并噻唑((R)-14-5，500毫克，1.16毫摩尔)、甲磺酰氯(MsCl；0.099毫升，1.27毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.404毫升，2.32毫摩尔)而获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 3H), 3.04 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38-4.58
(m, 3H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d,
J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 37.6, 68.2,
68.6, 70.2, 81.9, 105.3, 115.9, 118.3, 123.8, 124.8, 135.2, 136.1, 146.1,
149.1, 154.1, 156.3, 156.5, 162.8.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]
-6-[(S)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiazole)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑((S)-15-5，370毫克，0.73毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.133毫升，1.45毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；37毫克，0.15毫摩尔）之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻唑((S)-16-5，420毫克，97%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 9H), 1.49-1.64
(m, 3H), 1.72-1.83 (m, 3H), 3.05 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 3.46 (s, 3H),
3.50-3.56 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1.5H), 4.24-4.33 (m, 1.5H),
4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.47-4.57 (m, 1.5H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H),
7.37 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 8.8,
2.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.8, 25.4, 25.6, 28.5,
30.8, 30.9, 34.3, 37.7, 37.8, 63.2, 67.3, 67.7, 69.1, 69.8, 72.8, 73.2, 77.0,
77.3, 77.6, 82.0, 99.3, 99.6, 105.4, 105.5, 116.3, 118.5, 124.0, 125.10,
125.13, 135.4, 136.4, 146.3, 149.1, 149.2, 154.3, 156.68, 156.72, 156.80,
156.72, 156.8, 162.76, 162.82.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(S)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiazole)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻唑((S)-16-5，380毫克，0.64毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；205毫克，0.77毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)中，接着在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(1.5毫升)和四氢呋喃(5.0毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式即可获得目标化合物2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑((S)-1-5，160毫克，75%)（如图5）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 3H), 4.51 (dm, J = 47.6 Hz, 2H), 6.57
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 28.5, 68.2 (d, J = 19.4
Hz), 69.4 (d, J = 7.5 Hz), 85.0 (d, J = 167.3 Hz), 106.4, 116.3, 118.1, 123.1,
125.6, 135.4, 135.6, 147.9, 148.8, 156.7, 161.2, 164.2.
实施例9 ： 2-[2-(N- 一甲基 ) 胺吡啶 -5- 基 ]-6-[(R)-3- 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻唑 (2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-hydroxypropoxy]
benzothiazole) 的制备
步骤
1
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-(2,2-
二甲基
-1,3-
二氧戊环
-4-
基
)
甲氧基
]
苯并噻唑的制备
除了使用(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基甲烷磺酸((S)-18a)而非(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基甲烷磺酸之外，2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基]苯并噻唑((R)-19-2，63毫克，94%)可以实施例8中步骤1的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 3H), 1.48 (s,
3H), 1.55 (s, 9H), 3.46 (s, 3H), 3.93 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J =
9.6, 5.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz,
1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz,
1H), 7.92 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 8.24 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4
Hz);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 25.6, 27.0, 28.5, 34.3,
67.0, 69.6, 74.1, 82.0, 105.4, 110.1, 116.3, 118.4, 123.9, 125.1, 135.3, 136.3,
146.3, 149.1, 154.3, 156.0, 157.0, 162.6.
步骤
2
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(S)-2,3-
二羟丙氧基
]
苯并噻唑的制备
除了使用溶解于10% H2O/MeOH (3毫升) 的步骤1获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)]甲氧基]苯并噻唑((R)-19-2，150毫克，0.32毫摩尔)之外，2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-2,3-二羟丙氧基]苯并噻唑((S)-14-5，90毫克，65%)可以实施例8中步骤2的相同方法获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 9H), 2.44 (t, J
= 5.9 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.82-3.95 (m, 2H),
4.16-4.24 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.80 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 8.30 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 9.01 (d, J =
2.6 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 63.5, 69.8,
70.3, 81.9, 105.4, 116.0, 118.3, 123.7, 124.9, 135.1, 136.1, 146.1, 148.9,
154.1, 156.5, 156.7, 162.6.
步骤
3
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
甲磺酰氧基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑的制备
目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑((R)-15-5，169毫克，80%)可以实施例1中步骤3的相同方法，使用由步骤2获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(S)-2,3-二羟丙氧基]]苯并噻唑((S)-14-5，180毫克，0.42毫摩尔)、甲磺酰氯(MsCl；0.036毫升，0.46毫摩尔)和二异丙基乙胺(0.146毫升，0.84毫摩尔)而获得。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.62 (s, 3H), 3.04 (d, J
= 5.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.21 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.38-4.58
(m, 3H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 9.02 (d,
J = 2.2 Hz, 1H);
13C NMR (125 MHz, CDCl3)
δ 28.3, 34.1, 37.6, 68.2,
68.6, 70.2, 81.9, 105.3, 115.9, 118.3, 123.8, 124.8, 135.2, 136.1, 146.1,
149.1, 154.1, 156.3, 156.5, 162.8.
步骤
4
：
2-[2-(N-
甲基
-N-BOC)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
甲磺酰氧基
-2-(
四氢吡喃
-2-
基氧基
)
丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[2-(N-methyl-N-BOC)aminopyridin-5-yl]-6-
[(R)-3-methanesulfonyloxy-2-(tetrahydropyran-2-yloxy)propoxy]benzothiazole)
的制备
除了使用由步骤3获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑((R)-15-5，308毫克，0.61毫摩尔)、二氢吡喃(DHP；0.111毫升，1.21毫摩尔)和吡啶基对甲苯磺酸酯（PPTS；31毫克，0.12毫摩尔）之外，目标化合物2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基] 苯并噻唑((R)-16-5，335毫克，93%)可以实施例1中步骤4的相同方法获得。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.58 (s, 9H), 1.49-1.64
(m, 3H), 1.72-1.83 (m, 3H), 3.05 (s, 1.5H), 3.06 (s, 1.5H), 3.46 (s, 3H),
3.50-3.56 (m, 1H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.12-4.21 (m, 1.5H), 4.24-4.33 (m, 1.5H),
4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.47-4.57 (m, 1.5H), 4.81-4.85 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H),
7.37 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 8.23 (dd, J = 8.8,
2.8 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H);
13C NMR (100 MHz, CDCl3)
δ 19.8, 25.4, 25.6, 28.5,
30.8, 30.9, 34.3, 37.7, 37.8, 63.2, 67.3, 67.7, 69.1, 69.8, 72.8, 73.2, 77.0,
77.3, 77.6, 82.0, 99.3, 99.6, 105.4, 105.5, 116.3, 118.5, 124.0, 125.10,
125.13, 135.4, 136.4, 146.3, 149.1, 149.2, 154.3, 156.68, 156.72, 156.80,
156.72, 156.8, 162.76, 162.82.
步骤
5
与步骤
6
：
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R)-3-
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻唑
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R)-3-fluoro-2-
hydroxypropoxy]benzothiazole)
的制备
将由步骤4获得的2-[2-(N-甲基-N-BOC)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-甲磺酰氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]苯并噻唑((R)-16-5，150毫克，0.253毫摩尔)和氟化四丁铵(TBAF；81毫克，0.303毫摩尔)溶解于叔戊醇(3毫升)中，接着在100℃下搅拌6小时。冷却至室温后，减压去除溶剂并加入4M HCl(0.63毫升)和四氢呋喃(2.5毫升)，再以实施例1的步骤5和6的相同方式获得目标化合物2-[5-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑((R)-1-5，60毫克，71%)（如图6）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (d, J = 4.8 Hz, 3H),
3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.00-4.12 (m, 3H), 4.51 (dm, J = 47.6 Hz, 2H), 6.57
(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H),
7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H),
8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ;
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
δ 28.5, 68.2 (d, J = 19.4
Hz), 69.4 (d, J = 7.5 Hz), 85.0 (d, J = 167.3 Hz), 106.4, 116.3, 118.1, 123.1,
125.6, 135.4, 135.6, 147.9, 148.8, 156.7, 161.2, 164.2.
测试例
1
：利用β
-
淀粉样多肽的结合测定法
1-1
：β
-
淀粉样
(A
β
1-42
)
原纤维的制备
将β-类淀粉胜肽（Aβ1-42，Bachem，1毫克）完全地溶解于DMSO(1 mL)中，添加磷酸盐缓冲液(pH 7.4，9 mL)后搅匀。在37℃下培养60分钟后所产生的β-淀粉样原纤维将分装在多个e-管（e-tube）中，每一管中含量为0.5 mL并在-80℃下储存在冰箱中。
1-2
：β
-
淀粉样
(A
β
1-42
)
原纤维的鉴定
为了调查β-类淀粉原纤维是否成功地由β-淀粉样多肽产生，将5μM硫代黄素T(ThT，150微升)添加到β-淀粉样原纤维(50微升)，且ThT与该β-淀粉样原纤维结合后的荧光强度通过使用分光光度计在λex/λem=450nm/480nm条件下测量。
1-3
：
2-[4-(N,N-
二甲基
)
胺苯基
]-6-[125I]
碘苯并噻唑的合成
将含有溶解于乙醇（1ml）的前驱物化合物(47，1 mg)的溶液50 μL置于一玻璃试管中，并向其中加入30%的过氧化氢(50 μL)、1N HCl (50 μL)以及乙醇(200 μL)。然后，将1.0 mCi/100 μL的[125I]NaI加入到其中。盖住该玻璃试管并在室温下放置10分钟。10分钟后，加入饱和NaHSO4水溶液(100 μL)终止该反应，使用乙酸乙酯(500μL×2)萃取进入有机层的产物，并用硫酸钠干燥，且当高纯度氮气通过该溶液时，其中有机溶剂将在室温下从结果溶液中被移除。在完全地移除有机溶剂并加入乙醇(200 μL)稀释后，将所得混合物进行高效液相层析(HPLC)。最终获得89%含有放射性化学药剂I-123的目标化合物2-[4-(N,N-二甲基)胺苯基]-6-[125I]碘苯并噻唑(48，[125I]TZDM)。
1-4
：结合能力的测试
1-4-1. [125I]TZDM
(48)
的解离常数
(K d)
将浓度为10 nM（最终反应浓度）的β-淀粉样(Aβ1-42) 原纤维置于一12mm×75 mm的硅硼玻璃试管中。加入125I-标志的TZDM(48，50 μL，0.046-5.9 pM)并加入10%的乙醇直到总体积为1mL后，将所得混合物在室温下保温培养3小时。3小时后，使用细胞捕获器(Brandel M-24R)将与β-类淀粉(Aβ1-42)原纤维相结合的[125I]TZDM (48)从未与之相结合的[125I]TZDM (48)中分离出来后，用γ计数器测量其γ辐射，于是便可以计算解离常数K d。用2 μM ThT测试非特异性结合。
[125I]TZDM (48)的解离常数(K d)为0.13 nM。
1-4-2.
抑制性结合能力的测试
将10%的乙醇(0.850 mL)置于一12mm×75mm硅硼玻璃试管中。添加β-淀粉样(Aβ1-42) 原纤维(50 μL，最终反应浓度=10 nM)后，再加入本发明所公开的化合物（即实施例1至9中制备的化合物，50 μL）作为抑制剂(50 μL，该反应溶液的最终浓度=1 μM)。为了进行对照（对照组），添加化学式V代表的[11C]PIB化合物。然后，加入125I-标志的TZDM(48，50 μL，最终浓度=0.05 nM)，所得反应混合物需在室温下保温培养3小时。3小时后，使用细胞捕获器将与β-淀粉样(Aβ1-42)原纤维相结合的[125I]TZDM (48)从未与之相结合的[125I]TZDM (48)中分离出来后，用γ计数器测量γ辐射。用2 μM ThT测试非特异性结合。
[125I]TZDM的结合亲和力如表2中所示。
【表2】
如表2所示，本发明所公开的化合物显示出比控制组化合物[11C]PIB更强的对β-淀粉样物的结合亲和力(Ki)。尤其，实施例1、2、5、6和8的化合物分别显现出1.20nM、0.49nM、0.42 nM、1.06 nM和0.16 nM的优异的结合亲和力。特别是，本发明所公开的衍生物在对β-淀粉样物具有优异的结合亲和力的同时还能够抑制[125I]TZDM (48)（其已知对β-淀粉样多肽具有很强的结合亲和力）与β-淀粉样物的结合。
因为本发明所公开的化合物能够强烈地与β-淀粉样物相结合，所以在用同位素标志后，可以用作以非侵入方式早期侦测阿兹海默症的诊断试剂。另外，由于它们能与低分子量的β-淀粉样物多肽集合体结合并且能够抑制恶性、高分子量β-淀粉样物斑块的形成，所以可以有效地作为用于治疗脑退化性疾病（如：阿兹海默症）的治疗药剂。
实施例
10
：以
F-18
标志的
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-[18F]
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-
[18F]fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
将[18F]氟化物置于一烷基季铵盐匣后，用甲醇洗脱剂(0.7 mL)将[18F]氟化物洗脱到包含有四丁基铵碳酸氢盐(TBAHCO3，0.08 mL)的反应器中。当氮气通过反应混合物并加热到100℃从上述洗出液中移除溶剂后，添加乙腈(0.5 mL)以从该反应器完全地脱水。需要1.5至2分钟以完全脱水。将实施例2中步骤4获得的前驱物（5mg）溶解于四氢呋喃(0.05 mL)和叔戊醇 (1.0 mL)中，接着添加到上述反应器中。在120℃搅拌该反应混合物20分钟后，当氮气通过该溶液并加热到100℃时，反应溶剂将被移除。加入1N HCl水溶液(0.5毫升)并在100℃搅拌5分钟后，通过加入2 N NaOH水溶液 (0.25 mL)，所得反应溶液被中和，且通过高效液相色谱层析可以获得目标化合物。
使用放射性薄层层析(radio-TLC)扫瞄器测量的[18F]氟化产率为23.27%，且所示化合物的放射性化学药剂产率为16.95%（衰变校正（decay-corrected））。整体合成时间包含纯化为65分钟。
实施例
11
：以
F-18
标志的
2-[3-(N-
一甲基
)
胺哒嗪
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-[18F]
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridazin-5-yl]-6-[(R/S)-3-
[18F]fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
目标化合物可以实施例10的相同方法获得，除了需要将[18F]氟化物(468.8 MBq)置于一烷基季铵盐匣中然后将[18F]氟化物洗脱到一反应器中，并使用实施例5中步骤4获得的前驱物。
使用放射性薄层层析扫瞄器测量的[18F]氟化产率为14.08%，且所得化合物的放射性化学药剂产率为8.59%（衰变校正（decay-corrected））。整体合成时间包含纯化为55分钟。
实施例 12 ：以 F-18 标志的 2-[3-(N- 一甲基 ) 胺苯基 ]-6-[(R/S)-3-[18F] 氟基 -2- 羟基丙氧基 ] 苯并噻吩 (2-[2-(N-monomethyl)aminopyridazin-5-yl]-6-[(R/S)-3-
[18F]fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene) 的制备
目标化合物可以实施例10的相同方法获得，除了需要将[18F]氟化物(1.49 GBq)置于一烷基季铵盐匣中然后将[18F]氟化物洗提到一反应器中，并使用实施例6中步骤4获得的前驱物。
所得化合物的放射性化学药剂产率为16.95%（衰变校正（decay-corrected））。整体合成时间包含纯化为70分钟。
实施例
13
：以
F-18
标志的
2-[2-(N-
一甲基
)
胺吡啶
-5-
基
]-6-[(R/S)-3-[18F]
氟基
-2-
羟基丙氧基
]
苯并噻吩
(2-[2-(N-monomethyl)aminopyridin-5-yl]-6-[(R/S)-3-
[18F]fluoro-2-hydroxypropoxy]benzothiophene)
的制备
目标化合物可以实施例10的相同方法获得，除了需要将[18F]氟化物(1.49 GBq)置于一烷基季铵盐匣中然后将[18F]氟化物洗提到一反应器中，并使用实施例7中步骤4获得的前驱物。
所得化合物的放射性化学药剂产率为40.17%（衰变校正（decay- corrected））。整体合成时间包含纯化为66分钟。
实施例10到13中所制得的化合物经高效液相色谱层析鉴定后，结果显示于图7到10。
测试例
2
：
F-18-
标志化合物的活体内分布测试
在大脑中起作用的药物应该可以通过血脑屏障。举例来说，一种用于治疗包括阿兹海默症在内的脑疾病的药物需要迅速地通过血脑屏障，且未与β-淀粉样物相结合的化合物应该能够快速地透过血脑屏障被释放出脑部。
为了测试本发明所公开的具有(3-氟-2-羟基)丙基的芳香基衍生物是否能通过血脑屏障，进行下列实验。
将实施例10到13中以F-18-标志的芳香基衍生物或不具有羟基的2-(4-(N-一甲基)胺苯基)-6-(3-[18F]氟基丙氧基)苯并噻吩（作为控制组），施加到SD大鼠
体内，测量其在脑中的峰值浓度以及在2分钟([2分])和30分钟([30分])时的浓度，并定量地比较药物动力特性。
[2分]/[30分]的比值小于1则表示该相关化合物不能良好地通过血脑屏障。数值越大则表示越容易通过血脑屏障。
结果显示于表3和图11到14。
【表3】
由表3和图11到14所示，在丙基残基处不具羟基的2-(4-(N-一甲基)胺苯基)-6-(3-[18F]氟基丙氧基)苯并噻吩显示出非常低的初始脑流入（在2分钟处），且其[2分]/[30分]的比值小于或等于1。这也就意味着，该化合物无法良好地通过血脑屏障。
相反地，具有将一羟基引入其丙基残基处的实施例10所产生化合物显示出非常迅速的初始脑流入，且其[2分]/[30分]比值等于7.5。这也就意味着，该化合物具有非常适合通过血脑屏蔽的logP值和极性值。
该比值为在丙基残基处不含有羟基的化合物的8.1倍，且证实了该羟基比在丙基残基处不含有羟基的化合物更容易通过血脑屏障。同样含有羟基的实施例12和13所产生的化合物也显示出优异的[2 min]/[30 min]比值。
因此，通过动物实验证实本发明所公开的化合物的(3-氟-2-羟基)可轻易地用F-18标志，并具有足以作为一种脑疾病诊断药剂的药物动力学性质。含有(3-氟-2-羟基)丙基的上述化合物对除了阿兹海默症外的各种退化性脑疾病的开发是有效的。
本发明所公开的化合物可以被制备成各种剂型。下列配方例仅作为某些包含本发明所公开的化合物作为活性成分的非限制配方实例。
配方例
1
：药片的制备
由化学式1所代表的化合物
5.0mg
乳糖
14.1mg
交联聚乙烯吡咯烷酮（Crospovidone）USNF
0.8mg
硬脂酸镁
0.1mg
烯吡咯啶酮USNF以及硬脂酸镁混合，接着压成药片。
配方例
2
：胶囊的制备
由化学式1所代表的化合物
5.0mg
乳糖
14.8mg
聚乙烯吡咯烷酮（Polyvinylpyrrolidone）
10.0mg
硬脂酸镁
0.2mg
筛选由化学式1所代表的化合物，将其与乳糖、聚乙烯吡咯啶酮以及硬脂酸镁混合。所得混合物依照常见应用胶囊的制备方法而调和，接着填充到明胶胶囊中。
配方例
3
：注射液的制备
由化学式1所代表的化合物
100mg
甘露醇
180mg
Na2HPO4·12H2O
26mg
蒸馏水
2974mg
将由化学式1所代表的化合物与甘露醇和Na2HPO4·12H2O一起溶解于蒸馏水。调整pH为约7.5并灭菌后，依据常见应用方法而制备注射液。
Claims (12)
1.一种由化学式1所代表的取代为(3-氟-2-羟基)丙基的芳香基衍生物，其具有光学活性或外消旋性，或其药学可接受盐：
其中，
F为18F或19F；
X为O、N或一单键；
Ar1和Ar2分别为未经取代的、或经一个或多个或 NR1R2取代的C5-12芳香基；或者是未经取代的、或经一个或多个或NR1R2取代的、并包含一或多个选自于O、S和N元素组的元素的C5-12杂芳基；
R1和R2分别为H或C1-4烷基；
(A)为
、
、苯基或单键；并且
A和B分别为C或N。
2.根据权利要求1所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，
其中
F为18F或19F；
X为O、N或一单键；
Ar1和Ar2分别选自苯并噻吩、 苯并噻唑、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、异吲哚酮、咪唑并吡啶、萘、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、苯基、吡啶、嘧啶、哒嗪或、吡嗪，其未经取代或经一或多个甲胺取代；
(A)为
、
或一单键；并且
A和B分别为C或N。
3.根据权利要求1所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，
其中
F为18F或19F；
X为O、N或一单键；
为；
Ar1选自
、
、
、
和
；
X1为CH或N；
X2为S、O或NH；
Y1、Y2和Y3分别为C或N；
Z1、Z2、Z3和Z4分别为C或N；
Ar2为
；
R1和R2分别为H、胺、甲胺或二甲胺；
(A)为
、或单键；并且
A和B分别为C或N。
4.根据权利要求1所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，其中所述芳香基衍生物选自：
2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基] 苯并噻吩；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩；
2-[4-(N-一甲基)胺嗒-6-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻吩；
2-[4-(N-一甲基)胺苯基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基] 苯并噻唑；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R/S)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑；
2-[2-(N-一甲基)胺吡啶-5-基]-6-[(R)-3-氟基-2-羟基丙氧基]苯并噻唑。
5.根据权利要求1所述的芳香基衍生物或其药学可接受盐，其特征在于，一种制造所述的芳香基衍生物的方法，包含由流程图1所代表的下列步骤：
将化学式12所代表的化合物在有机溶剂中与丙烯基化合物反应以制备由化学式13所代表的化合物（步骤1）；
将化学式13所代表的化合物在锇催化剂存在下的有机溶剂中进行二羟基化以制备由化学式14所代表的二醇衍生物（步骤2）；
将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的化合物（步骤5）；并将氟化后所得的化合物去除保护基（步骤6）：
【流程图1】
其中
LG为一离去基；
R选自甲基、三氟甲基、对-甲苯基和对-硝基苯基；
P1选自于下列基团：酰胺保护基，如：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝苯基乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、乙酰乙酰基、3-苯基丙酰基、3-(对羟苯基)丙酰基、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰基、2-甲基- (邻苯基偶氮苯氧基)丙酰基、4-氯丁酰基、邻硝基桂皮酰基、吡啶甲酰基、苯甲酰基或酞酰基；氨基甲酸酯保护基，如：甲氧羰基、9-氟基甲氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、1,1-二甲基丙炔氧羰基、1-甲基-1-苯基乙氧羰基
、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、1,1-二甲基-2-卤乙氧羰基、1,1-二甲基-2-氰基乙氧羰基、叔丁氧基羰基、氯丁氧羰基、1-甲基环丁氧基羰基、1-金刚烷基氧基羰基、乙烯氧基羰氧基、烯丙基氧基羰基、肉桂氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、羟基啶基氧羰基、苄氧羰基、对硝基苄氧羰基、3,4-二甲氧基-6-硝基苄氧羰基、2,4-二氯基苄氧羰基
、5-苯甲酰恶唑基甲氧羰基、9-蒽基甲氧羰基、二苯基甲氧羰基或异烟碱氧基羰基；以及其它保护基，如：烯丙基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、甲氧基甲基、芐氧基甲基、三甲基乙酰氧甲基、四氢吡喃基、2,4-二硝苯基、苄基、邻硝苄基、双（对甲氧基苯基）-甲基、三苯甲基、（对甲氧基苯基）二苯甲基、二苯基-4-吡啶甲基、2-皮考啉基N-氧化物、苯亚甲基、对硝苯亚甲基、亚水杨基、5,5-二甲基-3-氧基-1-环己烯基、硝基、氧化物、二苯基磷酰基、二甲硫基磷酰基、苯次磺酰基、邻硝次磺酰基、2,4,6-三甲基苯磺酰基、甲苯磺酰基、苄基磺酰基、三氟甲基磺酰基或苯甲酰甲基磺酰基；
P2为一保护基，选自于：C1-6烷基、甲氧基甲基、二甲硫醚基、芐氧基甲基、对甲氧基芐氧基甲基、(3,4-二甲氧基苄氧基) 甲基、对硝芐氧基甲基、4-甲氧基苯氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、薄荷烷氧基甲基、1,4-二恶烷-2-基、四氢吡喃基、四氢噻吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吡喃基、1-乙氧乙基、第三丁基、环己基、1-(2-氰基乙氧基)乙基、2,2,2-三氯乙基、丙烯基、苄基、异戊二烯基、桂酰基、对氯苯基、对甲氧苯基、对硝苯基、2,4-二硝苯基、对甲氧苄基、3,4-二甲氧苄基、2,6-二甲氧苄基、邻硝苄基、三苯甲基和对甲氧苯基二苯基甲基；并且
化学式1a包含在权利要求1中所述的化学式1中。
6.根据权利要求1所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于，一种制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程图2所代表的下列步骤：
将化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与化学式18所代表的(2,2-二甲基-1,3-二氧五环烷-4-基)甲基衍生物反应以制备由化学式19所代表的化合物（步骤1'）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，将化学式19所代表的结果化合物的缩酮保护基移除以制备由化学式14所代表的化合物（步骤2'）；
将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物（步骤5）；然后
将所得的氟化化合物去除保护基（步骤6）：
【流程图2】
其中
7.根据权利要求1所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于，一种制造所述芳香基衍生物的方法，包含由流程图3所代表的下列步骤：
将由化学式12所代表的芳香基衍生物在碱存在下的有机溶剂中与由化学式20所代表的2-环氧乙烷基甲基衍生物反应以制备由化学式21所代表的化合物（步骤1"）；
在酸性或碱性环境下的有机溶剂中，将由化学式21所代表的芳香基化合物的环氧化物环打开以制备由化学式14所代表的化合物（步骤2"）；
将化学式14所代表的结果化合物在有机溶剂中与磺酰基氯或磺酸酐反应以制备由化学式15所代表的磺酸酯衍生物（步骤3）；
在酸性催化剂存在下的有机溶剂中，在化学式15所代表的结果化合物的第二羟基处引入一保护基以制备由化学式16所代表的化合物（步骤4）；
在有机溶剂中氟化由化学式16所代表的结果化合物（步骤5）；然后
将所得的氟化化合物去除保护基（步骤6）：
【流程图3】
其中
，F和X如权利要求1中所述的化学式1中所定义，LG、R、P1和P2如权利要求5所述的流程图1中所定义，且化学式1a包含于权利要求1所述的化学式1中。
8.一种芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于包含一种以18F标志的所述芳香族衍生物或其药学可接受盐类的前驱物，由化学式16所代表：
其中：
和X如权利要求1所述的化学式1中所定义，且R、P1和P2如权利要求5所述的流程图1中所定义。
9.根据权利要求1所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐类，其特征在于包含一种以所述芳香族衍生物或其药学可接受盐类作为活性成分的用于诊断或治疗脑退化性疾病药学组合物。
10.根据权利要求9所述的用于诊断或治疗脑退化性疾病的药学组合物，其特征在于，所述脑退化性疾病为阿兹海默症。
11.一种用于诊断或治疗脑退化性疾病的方法，包括，按照诊断上或治疗上需要的根据权利要求1所述的芳香族衍生物或其药学可接受盐的剂量，将其施予需要诊断或治疗脑退化性疾病的病患。
12.根据权利要求11所述的用于诊断或治疗脑退化性疾病的方法，其特征在于，所述脑退化性疾病为阿兹海默症。
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