CN102482256A - N-取代的环状氨基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DPA00001515273100011
其中R1a是任选取代C1-6烷基等；R1m是氢原子等；G1，G2，G3和G4是(i)等((i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是氧等)；R1b是任选取代的C1-6烷基等；R1c和R1d各自独立地是任选取代的C1-6烷基等；R2是任选取代C1-6烷基等；R3a，R3b，R3c，和R3d各自独立地是基团：-A-B(A是单键等，B是氢原子等)等；n是1等；R5是C1-4烷氧基羰基等，它们可用作肾素抑制剂。

Description

N-取代的环状氨基衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的N-取代的环状氨基衍生物。具体地说，它涉及作为肾素抑制剂有效的N-取代的环状氨基衍生物。进一步，本发明涉及高血压治疗剂，其包括作为肾素抑制剂有效的N-取代的环状氨基衍生物。
背景技术
肾素-血管紧张素(RA)系统是激素系统，它对于维持血压和身体内的电解质平衡是重要的，并且对于循环系统疾病例如高血压、充血性心力衰竭、肾病症的发展和进程起着重要的作用。
作为RA系统的重要组分的肾素是天冬氨酸蛋白酶，它主要从肾脏分泌到血液中并且特异性地分解在肝脏中产生的血管紧张素原以产生血管紧张素I。血管紧张素I通过在肺和血管内皮细胞中存在的血管紧张素转化酶(ACE)被转化成血管紧张素II。血管紧张素II不仅收缩血管，而且刺激肾上腺而促进醛固酮的分泌。醛固酮作用于肾脏使之保藏钠并消除钾。这些级联引起血压的增大(非专利文件1)。
最近，已经表明RA系统组分也存在于局部位点，这些位点包括周缘组织或中枢组织如心脏、血管、肾、肾上腺、脂肪，并且肾素(原)受体有可能作为附加的新组分在局部RA系统的活化中起重要作用(非专利文件2)，并且局部(组织)RA系统的重要性已经被人们认识到。已经表明的是，循环RA系统牵涉短期的循环控制，而组织RA系统有可能通过在心脏、肾脏、血管等中诱导长期的各种器官再造(organremodeling)来引起器官损害如心脏肥大、动脉硬化、肾病症(非专利文件3)。
RA系统抑制剂包括ACE抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)。已经表明这些药剂(尤其是前者)不仅可用作高血压的治疗剂，而且可用作心血管疾病和肾疾病如心力衰竭和糖尿病性肾病变的治疗剂，并且这些药剂已经在临床上得到广泛应用(非专利文件4，非专利文件5)。
有多个RA系统抑制步骤，并且在它们之中，肾素位于RA系统的上游并限制该级联。因此，肾素的抑制在理论上是非常引人关注的途径(非专利文件6，非专利文件7)。实际上，已经表明最近开发的肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)在预期用于高血压患者的临床试验中显著地抑制血浆肾素活性，并且与其它RA系统抑制剂相比显示出优异的降血压效果(非专利文件8，非专利文件9，非专利文件10)。
作为其中在环状氨基的环中的氮原子被取代的化合物组，具有下式的化合物组是已知的(专利文件1)：
[化学式1]
Figure BPA00001515273300021
其中R1是氢原子，C1-6烷基，-C(A)D，C3-8环烷基，芳基，杂，芳基-C1-4烷基，或杂-C1-4烷基，R2是芳基或杂芳基，A是S或O，D是氢原子，卤素原子，C1-6烷基，芳基，芳基-C1-4烷基，或杂-C1-4烷基，n是0或1，前提条件是如果n是1，则m是0或1，前提条件是如果n是2，则m是0，*是手性中心，R3是氢原子，C1-6烷基等。然而，从“R2”中的芳基或杂芳基骨架来看，这一化合物在结构上不同于本发明化合物。
作为具有环状氨基的肾素抑制剂，具有哌啶环的衍生物(专利文件2和3)，具有吡咯烷环的衍生物(专利文件4)已经被报道可有效作为肾素抑制剂。公开在这些文件中的化合物在结构上的特征在于它们全部具有一种部分结构，其中氨基经由羰基或亚甲基链键合于哌啶环和吡咯烷环的3位上，并且在哌啶环和吡咯烷环的环中的氮原子是未被取代的。已经报道的是，在吡咯烷环或哌啶环的3-位上具有氨基羰基的化合物组可有效作为肾素抑制剂(专利文件5-12)。然而，所有这些化合物组在结构上的特征在于在环状氨基(包括吡咯烷环，哌啶环)的环中的氮原子是未被取代的。因此，它们与下面所述的本发明的区别在于，在环状氨基的环中的氮原子是未被取代的或被特定的取代基所取代的。
[专利文件1]WO2006/064336小册子
[专利文件2]WO2006/069788小册子
[专利文件3]WO2006/094763小册子
[专利文件4]WO2006/066896小册子
[专利文件5]WO2008/093737小册子
[专利文件6]WO2008/136457小册子
[专利文件7]WO2008/153135小册子
[专利文件8]WO2009/005002小册子
[专利文件9]WO2009/014217小册子
[专利文件10]WO2009/072649小册子
[专利文件11]WO2009/078481小册子
[专利文件12]WO2009/154300小册子
[非专利文件1]Nat Rev Drug Discov.1(8)：p.621-36(2002)
[非专利文件2]Curr Hypertens Rep.6(2)：p.129-32(2004)
[非专利文件3]Physiol.Rev.86：p.747-803，(2006)
[非专利文件4]Curr Diab Rep.6(1)：p.8-16，(2006)
[非专利文件5]J Hypertens Suppl.23(1)：S9-17，(2005)
[非专利文件6]J Exp Med.106(3)：p.439-53，(1957)
[非专利文件7]J Am Soc Nephrol 16：p.592-599(2005)
[非专利文件8]Hypertension 42(6)：p.1137-43，(2003)
[非专利文件9]Circulation 111(8)：p.1012-8，(2005)
[非专利文件10]J Hypertens.24(Suppl 4)：S82.AbstractP4.269，(2006)。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供新型化合物，它具有优异的肾素抑制效果并显示很少的副作用。
根据为了解决该问题所进行的广泛研究，本发明人已经发现，其中在环状氨基的环中的氮原子具有特定的取代基的下列化合物或其药学上可接受的盐(下面如果需要简称本发明化合物)令人吃惊地显示优异的肾素抑制效果，并且可减少不良作用如由炎症诱导作用所引起的作用或症状，因此已经实现了本发明。
本发明描述如下。
第1项：式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式2]
Figure BPA00001515273300041
其中R1a是卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C6-10芳硫基，任选取代的C1-6烷基磺酰基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C5-6环烯基氧基，任选取代的氨基，任选取代的氨基羰基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-10芳基羰基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的C7-14芳烷氧基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R1m是氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，或C3-6环烷氧基；
G1，G2，G3和G4是下列(i)至(v)中的任何一种(其中，
(i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，以及G4是-C(R1x)(R1y)-，-SO2-，氧，硫，或不存在，
(ii)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在(其中在G1和G3中的R1b各自是独立的)，
(iii)G1是氧，G2是-CH2-，G3是氧，和G4不存在，
(iv)G1是氧，G2是-CH2-，G3是-CH2-，和G4是氧，或
(v)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3和G4是-C(R1d)＝C(R1y)-)；
R1b是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基；
R1c和R1d各自独立地相同或不同，是氢原子，卤素原子，羟基，羧基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的氨基羰基，任选取代的饱和杂环基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的氨基羰基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-10芳基羰基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，氰基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳氧基，任选取代的C7-14芳烷氧基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的氨基，任选取代的饱和杂环基氧基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或下式的基团：
[化学式3]
Figure BPA00001515273300051
(其中，
R1e，R1f，R1g，R1h和R1i各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)C1-4烷基(其中该基团可任选被5-至6-元饱和杂环基氧基，C1-4烷氧基(其中烷氧基可任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)，或1至3个氟原子所取代)，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1至3个卤素原子，C1-4烷氧基或C1-6烷基氨基羰基取代)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(g)5-至6-元饱和杂环基氧基，
(h)C1-6烷基氨基羰基，
(i)羟基，或
(j)C1-4烷基磺酰基，或
R1e，R1h和R1i各自独立地是氢原子，以及R1f和R1g彼此结合以形成稠环)，或选择性地，
R1c和R1d彼此结合以形成下式的基团：
[化学式4]
Figure BPA00001515273300061
(其中D是氧，硫，-SO2-，-NR4a-，-NR4aCO-，-NR4aSO2-，-NR4aCONR4a-，-CH(R4b)-，或-CH(R4b)CH2-，
R4a是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，或任选取代的C6-10芳基磺酰基，
R4b是氢原子，卤素原子，羟基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C7-14芳烷氧基，或任选取代的氨基羰基氧基，
p和q各自独立地相同或不同，为0，1或2)；
R1x和R1y各自独立地相同或不同，为氢原子，卤素原子，或C1-4烷基，或选择性地，
R1x和R1y彼此结合以形成下式的基团：
[化学式5]
Figure BPA00001515273300062
(其中R1z是氢原子，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基，r是1，2，3或4)；
R2是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R3a，R3b，R3c和R3d各自独立地相同或不同，为卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，或基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sSO2-，-(CH2)sCO-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sO-CO-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-或-(CH2)sSO2N(R4c)-，
B是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或任选取代的饱和杂环基，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-和-(CH2)sSO2N(R4c)-，则R4c和B可以彼此结合以形成环，
R4c是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，
s是0，1或2，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，则s是0或2，
前提条件是，如果A是-(CH2)sCON(R4c)-，则s是1或2)，或选择性地，
R3a，R3b，R3c和R3d中的任何两个是氢原子，以及另外两个彼此与相邻的杂环基一起相结合以形成桥连的环；
n是0，1或2；
R5是
1：C1-6烷基(其中该基团被下列基团取代：
(a)氨基，
(b)羟基，或
(c)下式的基团：
[化学式6]
Figure BPA00001515273300081
(其中R6是
(i)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(ii)C3-6环烷基，或
(iii)C6-10芳基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)))，
2：C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)氨基，或
(b)羟基)
3：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式7]
Figure BPA00001515273300082
(其中R6具有与以上所定义的相同的定义))，或
4：下式的基团：
[化学式8]
Figure BPA00001515273300083
(其中R7和R8各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基，C3-6环烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，5-至6-元饱和杂环基，或5-至6-元饱和杂环基氧基所取代)，
(c)C3-10环烷基(其中该基团可任选被1-2个氟原子，或C1-4烷氧基所取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团可任选被卤素原子，或C6-10芳基(其中该芳基可任选被卤素原子或C1-4烷氧基取代)所取代)，
(e)5-至6-元饱和杂环基，或
(f)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)，
R9是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
1-3个氟原子，
羟基，
C1-4烷氧基，
羧基，
5-至6-元饱和杂环基，
C3-6环烷基，
C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷氧基羰基氨基，
氨基，
单或二-(C1-6烷基)氨基，
5-至7-元环状胺，
1至2个硝酰基，
氨基羰基，或
5-至7-元环状氨基羰基)，
(b)C3-10环烷基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(c)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰氧基取代)，
(d)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
第2项：第1项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1，G2，G3和G4是下列(i)或(ii)之一(其中，
(i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是-C(R1x)(R1y)-，-SO2-，氧，硫，或不存在，或
(ii)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在)。
第3项：第1或3项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，以及G4是-CH2-，-C(CH3)(CH3)-，-SO2-，氧，或硫。
第4项：第3项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是氧。
第5项：第3项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是硫。
第6项：第3项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是-CH2-。
第7项：第2项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4不存在。
第8项：第2项的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在。
第9项：第1至8项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1m在下式(A)至(C)的任何键接位置上键接于相邻的环上：
[化学式9]
第10项：第9项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1m在下式(A)或(B)的任一键接位置上键接于相邻的环上：
[化学式10]
Figure BPA00001515273300111
第11相：第1至10项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是选自下列基团中的一种基团：
1：卤素原子；
2：氰基；
3：C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)C3-6环烷氧基)；
4：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，或
(b)C3-6环烷基)；
5：C3-6环烷基；
6：C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，或
(b)C1-4烷氧基)；和
7：5-至6-元单环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)。
第12项：第1至11项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是卤素原子，氰基，任选被1至3个氟原子取代的C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
第13项：第12项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基。
第14项：第13项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是甲基或三氟甲基。
第15项：第1至14项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m是氢原子，卤素原子，或C1-6烷氧基。
第16项：第15项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m是氢原子。
第17项：第1至16项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是
1：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的两个基团取代：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，或C1-4烷氧基取代)，
(c)氰基，
(d)三氟甲基，
(e)三氟甲氧基，
(f)C3-6环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：1-2个氟原子，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C1-4烷氧基)，
(g)C3-6环烷氧基，
(h)甲酰胺基，
(i)C1-4烷基羰基氨基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(j)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(k)C3-6环烷基羰基氨基，
(l)(C3-6环烷基C1-4烷基)羰基氨基，
(m)C1-4烷硫基羰基氨基，
(n)C1-4烷氧基羰基氨基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(o)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(p)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，
(q)C1-6烷基氨基羰基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(r)二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(s)C3-6环烷基氨基羰基，
(t)C1-6烷基氨基羰基氨基，
(u)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，
(v)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(w)C1-4烷基羰氧基，
(x)C1-4烷氧基羰基，
(y)C1-6烷基磺酰基，
(z)C1-4烷基磺酰基氨基，
(aa)5-至6-元饱和杂环基，
(ab)羧基，和
(ac)C1-6烷基氨基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代))；
2：C2-6链烯基(其中该基团可任选被卤素原子取代)；
3：C2-6炔基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)；
4：5-至6-元单环杂芳基C1-4烷基；或
5：C3-6环烷基。
第18项：第1至17项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是(a)C1-6烷基，它任选被下列基团取代：C1-4烷氧基，任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基羰基氨基，或C1-4烷氧基羰基氨基；或(b)5-至6-元杂芳基C1-4烷基。
第19项：第18项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
第20项：第19项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是3-甲氧基丙基。
第21项：第19项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是4-甲氧基丁基。
第22项：第18项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是任选被C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基，该C1-4烷基羰基氨基任选被1-3个氟原子取代。
第23项：第22项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是2-(乙基羰基氨基)乙基。
第24项：第22项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是2-(二氟乙酰基氨基)乙基。
第25项：第18项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是任选被C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基。
第26项：第25项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是2-(甲氧基羰基氨基)乙基。
第27项：第1至26项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是氢原子、卤素原子或任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
第28项：第1-27项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是氢原子或C1-6烷基。
第29项：第28项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是C1-6烷基。
第30项：第1至29项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是选自下列基团中的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：氰基；
4：C2-6链烯基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C6-10芳基)；
5：C2-6炔基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C6-10芳基)；
6：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(其中该基团可任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
卤素原子，
氰基，
任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代的C3-6环烷氧基，
单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基，
任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基，
C1-4烷基羰基，
5-至7-元环状氨基羰基，
羟基，
C1-4烷氧基，
5-至6-元饱和杂环基，和
C1-4烷氧基羰基)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的1-3个基团所取代)，
(h)单-或二-取代氨基(其中该基团被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
C1-6烷基，
C3-6环烷基，
任选被氨基羰基取代的C3-6环烷基C1-4烷基，
C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷基羰基，
任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代的C3-6环烷基羰基，
任选被C1-4烷基取代的5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基，
5-至6-元饱和杂环基羰基，
5-至6-元饱和杂环基氧基羰基，
5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基羰基，和
C1-4烷基磺酰基)，
(i)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代中的相同或不同的1-4个基团所取代)，
(j)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(k)4-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C1-4烷基取代)，
(l)氨基羰基氧基(其中氨基被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
任选被5-至6-元饱和杂环基取代的C1-6烷基，
任选被羟基取代的C3-6环烷基，和
5-至6-元饱和杂环基)，
(m)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被1-2个氟原子取代)，
(n)5-至7-元环状氨基羰基C1-4烷氧基，
(o)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基C1-4烷氧基，
(p)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的基团取代)，
(q)5-至6-元饱和杂环基C1-4烷氧基(其中杂环基可任选被C1-4烷基取代)，
(r)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中杂环基可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的1-2个基团所取代)，
(s)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(t)羧基，
(u)C1-4烷氧基羰基，
(v)C6-10芳基羰基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(w)C1-4烷氧基羰基氨基，
(x)C6-10芳氧基羰基氨基(其中芳基可任选被卤素原子取代)，
(y)5-至6-元单环杂芳基氧基羰基氨基，和
(z)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)；
7：C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基，或
(c)C1-4烷氧基)；
8：C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，和
(e)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；
9：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)C1-4烷氧基羰基氨基，
(b)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(c)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(d)5-至7-元环状氨基羰基)；
10：C3-6环烷氧基；
11：任选被C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基氧基；
12：单-或二-取代氨基羰基(其中氨基可任选被C1-6烷基取代，该C1-6烷基任选被5-至6-元饱和杂环基取代)；
13：5-至7-元环状氨基羰基(其中该基团可任选被选自下列基团中的基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，和
(c)任选被卤素原子取代的C6-10芳基)；
14：饱和杂环基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-4个基团所取代：
(a)C1-4烷基，
(b)任选被1-3个卤素原子取代的C6-10芳基，和
(c)氧代)；
15：饱和杂环基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)；
16：5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，和
(c)任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代的C1-4烷氧基)；
17：5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基；
18：氨基(其中氨基可任选被下列基团取代：
(a)C3-6环烷基C1-4烷基(其中环烷基可任选被氨基羰基取代)，
(b)C1-4烷基羰基(其中烷基可任选被C1-4烷氧基取代)，
(c)C3-6环烷基羰基(其中环烷基可任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，或
(d)5-至6-元饱和杂环基氧基羰基)；
19：羟基，和
20：下式的基团：
[化学式11]
Figure BPA00001515273300181
第31项：第1至30项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是选自下列基团中的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)羟基，
(c)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自羟基，C1-4烷氧基，5-至6-元饱和杂环基，和C1-4烷氧基羰基中的1-2个基团所取代)，
(d)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的1-3个基团所取代)，
(e)C1-6烷基氨基羰基氧基，
(f)(5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基)氨基羰基氧基，或
(g)5-至7-元环状氨基羰基氧基)；
4：氨基羰基；
5：单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基；
6：N-(5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基；
7：5-至7-元环状氨基羰基；
8：任选被C1-4烷氧基取代的C7-14芳烷基；
9：5-至6-元饱和杂环基；
10：C3-6环烷基；
11：C3-6环烷氧基；和
12：下式的基团：
[化学式12]
Figure BPA00001515273300191
第32项：第1至31项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是任选被选自下列基团中的一种基团取代的C1-6烷基：
1：1-3个卤素原子，
2：羟基，
3：C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的1-2个基团所取代：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基，
(c)5-至6-元饱和杂环基，和
(d)C1-4烷氧基羰基)，
4：C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的1-3个基团所取代)，
5：C1-6烷基氨基羰基氧基，
6：(5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基)氨基羰基氧基，和
7：5-至7-元环状氨基羰基氧基。
第33项：第1至32项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
第34项：第1至31项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是下式的基团：
[化学式13]
第35项：第34项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i各自独立地相同或不同，是选自下列基团中的基团：
1：氢原子，
2：卤素原子，
3：氰基，
4：C1-4烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)5-至6-元饱和杂环基氧基，
(b)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基或C3-6环烷氧基取代)，或
(c)1-3个氟原子)，
5：C1-4烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)C1-6烷基氨基羰基)，
6：C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
7：5-至6-元饱和杂环基氧基，
8：C1-6烷基氨基羰基，
9：羟基，和
10：C1-4烷基磺酰基。
第36项：第35项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i各自独立地相同或不同，是选自下列基团中的基团：氢原子，卤素原子，氰基，任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，羟基，和C1-4烷基磺酰基。
第37项：第36项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1e、R1f、R1g、R1h和R1i各自独立地相同或不同，是选自氢原子、卤素原子和C1-4烷氧基中的基团。
第38项：第36项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是选自下列基团中的任何基团：
[化学式14]
Figure BPA00001515273300211
第39项：第1至26项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此相结合形成下式的基团：
[化学式15]
Figure BPA00001515273300212
第40项：第39项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4a选自氢原子，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，和C6-10芳基磺酰基。
第41项：第39项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4b是(a)氢原子，(b)卤素原子，(c)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基，(d)任选被选自氟原子和氰基中的1-3个基团取代的C7-14芳烷氧基，或(e)任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基氧基。
第42项：第39至41项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中D，p和q是下列(i)至(iii)中的任何一种(其中
(i)D是氧，且p和q是相同的且是2，
(ii)D是-CH2-，且p和q是相同的且是1或2，或
(iii)D是-CH2CH2-，且p和q是相同的且是0或1)。
第43项：第1至26项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此相结合形成下式的基团：
[化学式16]
Figure BPA00001515273300221
第44项：第1至43项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自下列基团中的一种基团：(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基(其中C1-6烷基可任选被1-3个卤素原子取代，和C3-6环烷基可任选被卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；(b)任选被卤素原子或C1-4烷基取代的C3-6环烷基；(c)C2-6链烯基；和(d)任选被卤素原子取代的C7-10芳烷基。
第45项：第44项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。
第46项：第45项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是异丙基。
第47项：第1至46项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d各自独立地是基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，或-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，
B是选自下列基团中的一种基团：
1：氢原子；
2：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C3-6环烷基(其中该基团可任选被选自卤素原子，羟基，C1-4烷氧基和C3-6环烷基羰基氨基中的相同或不同的1-2个基团所取代)，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)羧基，
(f)C1-4烷氧基羰基，
(g)饱和杂环基(其中该环可任选被选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基氨基，和氧代中的相同或不同的1-3个基团取代)，
(h)氨基羰基(其中氨基可任选被C1-4烷基，C3-6环烷基，或C3-6环烷基C1-4烷基取代)，和
(i)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子，C1-4烷基，任选被C1-4烷氧基取代的C6芳基，任选被1-3个卤素原子取代的C6芳氧基和氧代))；
3：C2-6链烯基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)氟，或
(b)C1-6烷基)；
4：C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，
(c)羟基，或
(d)C1-4烷氧基)；
5：C6芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-4个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷基(其中C1-4烷基可任选被选自下列基团中的一种基团取代：
5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
单-C1-6烷基氨基(其中C1-6烷基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
5-至6-元饱和杂环基氨基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基取代)，
5-至6-元饱和杂环基氧基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基，或5-至10-元单环或多环杂芳基取代)，
C6芳氧基(其中该芳基可任选被选自卤素原子和C1-4烷基中的相同或不同的1-3个基团取代)，
C1-4烷氧基，和
C3-6环烷氧基)，
(c)C1-4烷氧基(其中C1-4烷氧基可任选被选自下列基团中的一种基团取代：
C1-4烷氧基，
C6芳氧基(其中该芳基可任选被C1-4烷基或1-3个卤素原子取代)，
任选被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基，
任选被C1-4烷基取代的C3-6环烷氧基，
苯基氨基(其中苯基可任选被1-3个卤素原子取代)，和
任选被1-3个卤素原子取代的C7-10芳烷基氧基)，
(d)C6芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子，氰基，C1-4烷基，和C1-4烷氧基中的1-3个基团取代)，
(e)C7-10芳烷基氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子和C1-4烷氧基中的1-3个基团取代)，
(f)5-至7-元环状氨基(其中环状氨基可任选被下列基团取代：
(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基，或
C6芳氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子，和任选被羟基取代的C1-4烷基))，
(g)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中该环可任选被下列基团取代：
任选被1-3个卤素原子取代的C6芳基，
5-至10-元单环或多环杂芳基，
5-至6-元饱和杂环基羰基，或
氧代)，
(h)5-至6-元单环杂芳氧基(其中杂芳基可任选被C1-4烷基取代)，
(i)5-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
(j)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被C6芳基取代)，和
(k)C6芳基)；
6：C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-4烷基，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被1-2个卤素原子取代)，
(g)C1-4烷氧基羰基，
(h)氨基羰基，
(i)C6-10芳基(其中该芳基可任选被1-3个卤素原子取代)和
(j)C1-4烷基磺酰基)；
7：5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被卤素原子取代)；
8：5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基(其中该基团可任选被卤素原子或C1-4烷基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)取代)；和
9：饱和杂环基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基取代)，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，和-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，则R4c和B可彼此相结合以形成环)。
第48项：第1至47项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d在由下式表示的取代位置上键接于哌啶环：
[化学式17]
Figure BPA00001515273300251
第49项：第48项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b和R3d全部是基团：-A-B
(其中A是单键，和B是氢原子)；
R3c是基团：-A-B
(其中A是单键，或-(CH2)sO-，和B是氢原子，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基)。
第50项：第49项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是基团：-A-B
(其中A是单键，和B是任选取代的C6-10芳基)。
第51项：第49项的化合物或其药学上可接受的盐，其中B是任选取代的C6-10芳基，或任选取代的C7-14芳烷基。
第52项：第49项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3c是基团：-A-B
(其中A是-(CH2)sO-，和B是氢原子，任选取代的C6-10芳基，或任选取代的C7-14芳烷基)。
第53项：第48项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3c和R3d全部是基团：-A-B
(其中A是单键，和B是氢原子)；
R3b是基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，或-(CH2)sSO2N(R4c)-，
B是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，或任选取代的5-至6-元饱和杂环基)。
第54项：第48项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b和R3c各自独立地是基团：-A-B
(其中A是单键，和B是氢原子)；
R3d是基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，或-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，
B是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基或任选取代的5-至6-元饱和杂环基)。
第55项：第54项的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R3d中的A是-(CH2)sN(R4c)CO-。
第56项：第54或54项的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R3d中的B是任选取代的C1-6烷基。
第57项：第55项的化合物或其药学上可接受的盐，其中在R3d中的B是任选被1-3个卤素原子取代的C7-14芳烷基。
第58项：第54至57项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中s是2。
第59项：第1-58项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是氢原子，被1-3个卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，任选被1-2个卤素原子取代的C3-6环烷基或C7芳烷基。
第60项：第59项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是被1-3卤素原子取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基。
第61项：第60项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4c是C3-6环烷基。
第62项：第1至48项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d全部是基团：-A-B(其中A是单键，和B是氢原子)。
第63项：第1至47项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
第64项：第1至63项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式18]
Figure BPA00001515273300281
其中R6与以上所定义的相同。
第65项：第1至64项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是下式的基团：
[化学式19]
Figure BPA00001515273300282
其中R6与以上所定义的相同。
第66项：第65项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是甲基。
第67项：第1至63项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是下式的基团：
[化学式20]
Figure BPA00001515273300283
(其中R7和R8各自独立地相同或不同，为氢原子或C1-4烷基，和
R9是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，氨基，羟基，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基氨基，或1-2个硝酰基取代)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
第68项：第67项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢原子，和R8是甲基。
第69项：第67或68项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
(a)C1-4烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：氨基，羟基，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧基羰基，或C1-4烷氧基羰基氨基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-4烷基羰基，
(d)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基羰氧基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基。
第70项：第69项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
1：C1-4烷基，
2：C3-6环烷基，
3：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
4：C3-6环烷氧基，或
5：5-至6-元饱和杂环基氧基。
第71项：第70项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
1：C1-4烷基，或
2：C1-6烷氧基。
第72项：第1项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300291
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(异丁酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300301
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300302
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环己基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300303
嗪-6-基}羰基)氨基]哌嗪-1-甲酸[(2-甲基丙酰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300304
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300305
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(乙酰氧基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300306
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300307
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300309
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(乙氧基羰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003010
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环丙基甲氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003011
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环丁氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300311
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(戊烷-3-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300313
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环戊基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300314
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300315
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300316
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300317
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-(乙酰氧基)丙烷-2-基酯，
2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-(L-缬氨酰基)哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺，
N-[(3R)-1-(L-丙氨酰)哌啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺，
N-{(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300322
嗪-6-甲酰胺，
N-[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300323
嗪-6-甲酰胺，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300324
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300325
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300327
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
2，2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺，
2，2，7-三甲基-3-氧代-N-{(3R)-1-[(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300329
嗪-6-甲酰胺，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA000015152733003210
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300331
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300332
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300333
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300334
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300335
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300336
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300337
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300338
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300339
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA000015152733003310
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300341
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300342
嗪-2，1’-环丁烷1-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300343
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300344
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300346
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300347
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300348
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300349
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003410
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
丁烷二酸叔丁基1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300351
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
4-氧代-4-{1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基)羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙氧基}丁酸，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300353
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300354
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(甘氨酰氧基)乙基酯，
吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300355
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300356
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300357
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300358
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(L-缬氨酰基氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300359
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羟基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003510
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-({[2-(乙酰氧基)苯基]羰基}氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003511
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-氧代丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300361
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300362
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300363
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300364
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300365
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300366
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300367
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300368
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300369
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733003610
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基氧基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300372
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300373
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300374
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300375
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300377
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300378
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300383
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300384
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300385
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300387
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300388
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300389
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA000015152733003810
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA000015152733003811
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300391
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环丙基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[6，7-双(硝酰基)庚酰基]氧基}乙基酯，和
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300393
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环己基羰基)氧基]乙基酯。
第73项：第1项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300394
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300395
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300396
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300397
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300398
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300399
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300401
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300403
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，和
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300404
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。
第74项：第1项的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300405
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(异丁酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300406
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300407
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300408
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300409
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300411
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300412
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300413
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300415
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300417
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300418
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300419
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733004110
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300422
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300423
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300424
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300425
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300426
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300427
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300428
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300429
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA000015152733004211
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300431
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300432
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300434
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300435
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300436
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273300438
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙酰基)氧基]乙基酯，和
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273300439
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环丙基乙酰基)氧基]乙基酯。
第75项：式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式21]
Figure BPA00001515273300441
其中R12a是任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基；
G42是氧，或硫；
R12b是任选被C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)；
R12c是C1-6烷基，
R12d是任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，或选择性地，
R12c和R12d彼此相结合以形成下式的基团：
[化学式22]
Figure BPA00001515273300442
R52是
1：C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)氨基，或
(b)羟基)，
2：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式23]
其中R62是
(a)C1-4烷基，或
(b)C6-10芳基)，或
3：下式的基团：
[化学式24]
Figure BPA00001515273300452
其中R72和R82各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)C1-4烷基，或
(c)C3-10环烷基，
R92是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(d)C3-6环烷基氧基，或
(e)5-至6-元饱和杂环基氧基。
第76项：药物组合物，它包括第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
第77项：肾素抑制剂，它包括第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
第78项：由肾素抑制引起的疾病的治疗剂，它包括第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
第79项：第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在肾素抑制剂的制造中的用途。
第80项：第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在由肾素抑制所引起的疾病的治疗剂的制造中的用途。
第81项：治疗由肾素抑制引起的疾病的方法，该方法包括将有效量的第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要的患者。
第82项：药物，它包括第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列药物组(A)中的至少一种或多种的药物联合：
其中药物组(A)是由以下组成：胰岛素制剂，胰岛素耐受性的改进剂，α-葡糖苷酶抑制剂，缩二胍制剂，胰岛素促分泌素，GLP-1，GLP-1类似物，蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂，β3激动剂，DPPIV抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，神经营养因子，PKC抑制剂，AGE抑制剂，活性氧清除剂，脑血管扩张剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，ACAT抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，中枢性减肥药，胰脂肪酶抑制剂，肽类减食欲剂，胆囊收缩素激动剂，黄嘌呤衍生物，噻嗪类制剂，抗醛固酮制剂，碳酸酐酶抑制剂，氯苯磺酰胺制剂，阿佐酰胺，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，和呋塞米。
第83项：第82项的药物，其中药物组(A)是由以下组成：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
第84项：第83项的药物，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
第85项：治疗由肾素抑制效果所引起的疾病的方法，它包括将有效量的第1-75项中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与选自第81项中所定义的药物组(A)中的至少一种或多种药物联合给药于需要的患者。
第86项：第85项的方法，其中药物组(A)是由下列药物组成的组：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
第87项：第86项的方法，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
第88项：第1-75项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐与选自第81项中所定义的药物组(A)中的至少一种或多种的药物的联合给药的用途。
第89项：第88项的用途，其中药物组(A)是由下列药物组成的组：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
第90项：第89项的用途，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
第91项：式(III)的中间化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式25]
Figure BPA00001515273300471
其中R23是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R33a、R33b、R33c和R33d各自独立地相同或不同，为卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，或下列基团：-A3-B3
(其中A3是单键，-(CH2)s3O-，-(CH2)s3N(R43c)-，-(CH2)s3SO2-，-(CH2)s3CO-，-(CH2)s3COO-，-(CH2)s3N(R43c)CO-，-(CH2)s3N(R43c)SO2-，-(CH2)s3N(R43c)COO-，-(CH2)s3OCON(R43c)-，-(CH2)s3O-CO-，-(CH2)s3CON(R43c)-，-(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)-，或-(CH2)s3SO2N(R43c)-，
B3是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或任选取代的饱和杂环基，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3N(R43c)-，-(CH2)s3OCON(R43c)-，-(CH2)s3CON(R43c)-，-(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)-，和-(CH2)s3SO2N(R43c)-，则R43c和B3可彼此相结合以形成环，
R43c是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，
s3是0，1或2，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3N(R43c)-，s3是0或2，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3CON(R43c)-，s3是1或2)，或选择性地
R33a、R33b、R33c和R33d中的任何两个是氢原子，另外两个彼此与相邻的杂环基一起相结合以形成桥连的环；
R53是
1：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式26]
Figure BPA00001515273300481
(其中R63是
(a)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)
(b)C3-6环烷基，或
(c)C6-10芳基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)))，或
2：下式的基团：
[化学式27]
Figure BPA00001515273300491
(其中R73和R83各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基，C3-6环烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，5-至6-元饱和杂环基，或5-至6-元饱和杂环基氧基所取代)，
(c)C3-10环烷基(其中该基团可任选被1-2个氟原子，或C1-4烷氧基所取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团可任选被卤素原子，或C6-10芳基(其中该芳基可任选被卤素原子或C1-4烷氧基取代)所取代)，
(e)5-至6-元饱和杂环基，或
(f)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)，和
R93是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
1-3个氟原子，
羟基，
C1-4烷氧基，
羧基，
5-至6-元饱和杂环基，
C3-6环烷基，
C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷氧基羰基氨基，
氨基，
单或二-(C1-6烷基)氨基，
5-至7-元环状胺，
1至2个硝酰基，
氨基羰基，或
5-至7-元环状氨基羰基)，
(b)C3-10环烷基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(c)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰氧基取代)，
(d)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
第92项：第91项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是C1-6烷基或C3-6环烷基。
第93项：第92项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是C1-6烷基。
第94项：第93项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是异丙基。
第95项：第91至94项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R33a、R33b、R33c和R33d各自独立地是基团：-A3-B3(其中A3是单键，和B3是氢原子)。
第96项：第91至94项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R53是C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式28]
Figure BPA00001515273300501
)。
第97项：第91至94项中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R53是下式的基团：
[化学式29]
Figure BPA00001515273300511
其中R73和R83各自独立地相同或不同，为氢原子或C1-4烷基，
R93是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，氨基，羟基，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基氨基，或1-2个硝酰基取代)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷基氧基，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基。
如果必要，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐下面被称为“本发明化合物”。
本发明化合物显示优异的肾素抑制效果，并且可用作高血压的治疗剂。本发明化合物可以在认为该化合物直接接触的部分(例如，具体地说，可能暴露于高浓度的化合物的口腔，消化道如胃肠道等)中减少不良作用，如由炎症诱导效果所引起的作用或症状。本发明化合物也可减少心脏毒性作用的不良作用，并且已经有望用于改进药物动力学。因此，本发明化合物作为由肾素抑制效果引起的疾病的治疗剂是优异的。
具体实施方式
下面更详细解释本发明。在此“取代基”的定义中碳的数量可以描述为例如“C1-6”等。具体地说，表述“C1-6烷基”与具有1-6个碳原子的烷基是同义的。在此，没有限定术语“任选取代的”或“取代”的基团是指“未被取代的”基团。例如，“C1-6烷基”是指“未被取代的C1-6烷基”。
在此使用的术语“基团”是指一价基团。例如，“烷基”是指一价饱和烃基团。在此术语“基团”取代基的表述中可以省略。如有可能，在“任选取代的”或“取代的”基团中取代基的数量是1或更多，但是不限于此。除非另作说明，各基团的定义也适用于属于其它基团的一部分或其它基团的取代基的任何基团。
“卤素原子”包括，例如，氟原子，氯原子，溴原子或碘原子等。
“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。优选的一种包括“C1-4烷基”等。“C1-6烷基”的具体例子包括，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。
在“B”中的″C1-6烷基″包括这样的一些基团，其中在饱和烃基团的一个碳上形成具有C2-C4的环。具体的例子包括，例如，下列基团等。同时，这种情况同样适用于C7-14芳烷基的烷基部分。
[化学式30]
“C2-6链烯基”是指具有2-10个碳原子和1个双键的直链或支链不饱和烃基团。具体的例子包括，例如，乙烯基，丙烯基，甲基丙烯基，丁烯基或甲基丁烯基等。
在“B”中的“C2-6链烯基”包括下列基团。
[化学式31]
“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子和1个三键的直链或支链不饱和烃。例如，具体的例子包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，戊炔基或己炔基等。
“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状饱和烃基团。例如，优选的一种包括“C3-6环烷基”等。“C3-10环烷基”的具体例子包括，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基或降冰片基等。
在“B”中的“C3-10环烷基″包括饱和双环型环。具体的例子包括，例如，下列基团等。
[化学式32]
Figure BPA00001515273300531
在“B”中的“C3-10环烷基”包括与芳族环稠合的化合物。具体的例子包括，例如，下列基团等。
[化学式33]
“C3-6环烷基C1-4烷基”是指其中“C3-6环烷基”键接于“C1-4烷基”上的基团。具体的例子包括，例如环丙基甲基，环丁基甲基，环戊基甲基，环己基甲基等。
“C5-6环烯基”是指具有1个双键的环状不饱和烃基团。具体的例子包括1-环戊烯基，1-环己烯基等。
“C6-10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳族烃基团。优选的一种包括“C6芳基”(苯基)等。“C6-10芳基”的具体例子包括，例如苯基，1-萘基或2-萘基等。
“C7-14芳烷基”是指“C6-10芳基C1-4烷基”和其中该“烷基”被该“芳基”取代的基团。优选的一种包括“C7-10芳烷基”(C6芳基C1-4烷基)。“C7-14芳烷基”的具体例子包括，例如苄基，2-苯基乙基，1-苯基丙基或1-萘基甲基等。
在“B”中“C7-14芳烷基”的C1-4烷基结构部分包括这样的基团，其中在C1-4烷基的任何一个碳上形成具有C2-C4的环。
“杂芳基”包括，例如，含有选自氮、硫或氧中的相同或不同一个或多个(例如1-4个)杂原子的5-至10-元单环或多环基团。优选的一种包括，例如，含有选自氮、硫或氧中的一个杂原子的5-至6-元单环基团。“杂芳基”的具体例子包括，例如吡咯基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并
Figure BPA00001515273300541
唑基，苯并噻唑基，呋喃基，
Figure BPA00001515273300542
唑基，噻唑基，异
Figure BPA00001515273300543
唑基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪，嘧啶基，哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，三唑基，三嗪基，四唑基，吲哚基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，二苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹喔啉基，噌啉基，喹唑啉基，吲唑基，萘啶基(naphthylidyl)，喹啉氧基(quinolinolyl)或异喹啉氧基(isoquinolinolyl)等。
“杂芳基C1-4烷基”是指该“烷基”被该“杂芳基”取代的基团。该杂芳基部分包括与在杂芳基中所述的相同具体例子。例如，它包括“杂芳基C1-4烷基”。特别，它包括2-吡啶基甲基等。
“C1-6烷氧基”的“C1-6烷基”部分与在“C1-6烷基”中所限定的相同。优选的一种包括“C1-4烷氧基”等。“C1-6烷氧基”的具体例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。
“C1-6烷硫基”的“C1-6烷基”部分与在“C1-6烷基”中所限定的相同。优选的一种包括“C1-4烷硫基”等。“C1-6烷硫基”的具体例子包括，例如甲基硫基，乙基硫基，丙基硫基，异丙基硫基，丁基硫基，仲丁基硫基，叔丁基硫基，戊基硫基或己基硫基等。
“C1-6烷基磺酰基”的“C1-6烷基”部分与在“C1-6烷基”中所限定的相同。优选的一种包括“C1-4烷基磺酰基”等。“C1-6烷基磺酰基”的具体例子包括，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，戊基磺酰基或己基磺酰基等。
“C6-10芳硫基”的“C6-10芳基”部分与在“C6-10芳基”中所限定的相同。“C6-10芳硫基”的具体例子包括，例如苯硫基，1-萘基硫基或2-萘基硫基等。
“C3-10环烷氧基”的“C3-10环烷基”部分与在“C3-10环烷基”中所限定的相同。优选的一种包括“C3-6环烷氧基”等。“C3-10环烷氧基”的具体例子包括环丙氧基，环丁氧基，环戊基氧基，环己氧基，环庚基氧基，金刚烷基氧基或降冰片基氧基等。
“C5-6环烯基氧基”的“C5-6环烯基”部分与在“C5-6环烯基”中所限定的相同。具体的例子包括1-环戊烯基氧基等。
“C6-10芳氧基”的“C6-10芳基”部分与在“C6-10芳基”中所限定的相同。“C6芳氧基”(例如，苯基氧基)是优选的。“C6-10芳氧基”的具体例子包括苯氧基，1-萘氧基或2-萘氧基等。
“C7-14芳烷氧基”(例如，C6-10芳基C1-4烷氧基)的“C7-14芳烷基”部分与在“C7-14芳烷基”中所限定的相同。优选的一种包括“C7-10芳烷氧基”(例如，“苯基C1-4烷基”)等。“C7-14芳烷氧基”的具体例子包括，例如苄氧基，苯基乙氧基，萘基甲氧基等。
“杂芳氧基”是指其中该“芳烷氧基”的“芳烷基”部分被“杂芳基”替代的基团。例如，它包括“5-至10-元单环或多环杂芳氧基”等。
“C1-4烷氧基磺酰基”的“C1-4烷氧基”部分与在“C1-4烷氧基”中所限定的相同。例如，它包括甲氧基磺酰基等。
“C3-6环烷氧基磺酰基”的“C3-6环烷氧基”部分与在“C3-6环烷氧基”中所限定的相同。例如，它包括环丙基氧基磺酰基等。
“C6-10芳基氧基磺酰基”的“C6-10芳基”部分与在“C6-10芳基”中所限定的相同。例如，它包括苯氧基磺酰基等。
“C1-4烷氧基羰基”是指其中“C1-4烷氧基”键接于羰基上的基团。特别是，它包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，2-丙氧基羰基或叔丁氧基羰基等。
“C3-6环烷氧基羰基”是指其中“C3-6环烷氧基”键接于羰基上的基团。特别是，C3-6环烷氧基部分包括与在环烷氧基中所述的相同基团。
“C1-4烷基羰基”是指其中“C1-4烷基”键接于羰基上的基团。特别是，它包括乙酰基，丙酰基或丁酰基等。
“C3-10环烷基羰基”是指其中“C3-10环烷基”键接于羰基上的基团。优选，它包括“C3-6环烷基羰基”等，并且“C3-10环烷基羰基”的例子包括环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，金刚烷基羰基或降冰片基羰基等。
“C3-10环烷基C1-4烷基羰基”是指其中“C3-10环烷基C1-4烷基”键接于羰基上的基团。具体的例子包括环丙基甲基羰基等。
“C6-10芳基羰基”是指其中“C6-10芳基”键接于羰基上的基团。“C6-10芳基”部分与在“C6-10芳基”中所限定的相同。优选的一种包括“C6芳基羰基”(例如，苯基羰基)。“C6-10芳基羰基”的具体例子包括，例如苯甲酰基，1-萘甲酰基或2-萘甲酰基等。
“C1-4烷基羰氧基”的“C1-4烷基”部分与在“C1-4烷基”中所限定的相同。具体的例子包括，例如甲基羰基氧基，乙基羰基氧基，异丙基羰基氧基等。
“C3-6环烷基羰基氧基”的“C3-6环烷基”部分与在“C3-6环烷基”中所限定的相同。具体例子包括，例如环丙基羰基氧基，环丁基羰基氧基，环戊基羰基氧基等。
“C3-6环烷基C1-4烷氧基”是指其中“C1-4烷氧基”被“C3-6环烷基”取代的基团。具体的例子包括，例如，环丙基甲氧基等。
“C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基”的“C3-6环烷基C1-4烷氧基”部分与以上所限定的相同。具体的例子包括，例如，环丙基甲氧基羰基等。
“C1-4烷基羰基氨基”是指其中氨基被一个“C1-4烷基羰基”取代的基团。具体的例子包括，例如，甲基羰基氨基等。同时，“C1-4烷基”可任选被1-3个氟原子取代。
“C1-4烷硫基羰基氨基”是指其中“C1-4烷基羰基”的羰基被硫代羰基替代的基团。具体的例子包括，例如，甲基硫代羰基氨基等。
“N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”是指其中“C1-4烷基羰基氨基”的氨基被“C1-6烷基”取代的基团。具体的例子包括，例如，N-甲基-N-乙基羰基氨基等。
“C3-6环烷基羰基氨基”是指其中氨基被一个“C3-6环烷基羰基”取代的基团。具体的例子包括，例如，环丙基羰基氨基等。
“C3-6环烷基C1-4烷基羰基氨基”是指其中氨基被一个“C3-6环烷基C1-4烷基羰基”取代的基团。具体的例子包括，例如，环丙基甲基羰基氨基等。
“C1-4烷氧基羰基氨基”是指其中氨基被一个“C1-4烷氧基羰基”取代的基团。具体的例子包括，例如甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基等。同时，“C1-4烷基”可任选被1-3个氟原子取代。
“N-(C1-6烷基)-N-(C1-4烷氧基羰基)-氨基”是指其中“C1-4烷氧基羰基氨基”的氨基被“C1-6烷基”取代的基团。具体的例子包括，例如N-甲基-甲氧基羰基氨基等。
“C1-4烷基磺酰基氨基”是指其中氨基被一个“C1-4烷基磺酰基”取代的基团。具体的例子包括，例如甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基等。
“C1-4烷基磺酰基氨基羰基”是指其中羰基被“C1-4烷基磺酰基氨基”取代的基团。具体的例子包括，例如甲基磺酰基氨基等。
“饱和杂环”包括，例如，具有选自氮、氧或硫等中的相同或不同的1-3个原子的5-至6-元饱和杂环。氮、氧和硫中的每一个是构成环的原子。特别是，它包括吡喃基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氧代硫代吗啉基，六亚甲基亚胺基，
Figure BPA00001515273300571
唑烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，氧代咪唑烷基，二氧代咪唑烷基，氧代
Figure BPA00001515273300572
唑烷基，二氧代
Figure BPA00001515273300573
唑烷基，二氧代噻唑烷基，四氢呋喃基或四氢吡啶基等。在该基团中，构成环的氮原子不是“基团”的键合部位。换句话说，该基团不包括例如吡咯烷子基等的实例。
“5-至6-元饱和杂环基”包括基本骨架是“5-至6-元饱和杂环基”的饱和双环型环和饱和螺环。具体的例子包括下列“基团”等。
[化学式34]
Figure BPA00001515273300574
该“饱和杂环基”可与6-元芳族烃或6-元不饱和杂环基形成稠环。例如，它包括双环型11-或12-元“饱和杂环基”，其中5-至6-元“饱和杂环”与6-元芳族烃或6-元不饱和杂环基稠合。该6-元芳族烃包括苯等。该6-元不饱和杂环基包括吡啶，嘧啶或哒嗪等。特别是，它包括二氢吲哚基，二氢异吲哚基，二氢嘌呤基，二氢噻唑并嘧啶基，二氢苯并二
Figure BPA00001515273300581
烷，异吲哚啉，吲唑基，吡咯烷基，四氢喹啉基，十氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢异喹啉基，四氢萘啶啉基或四氢吡啶并氮杂卓基等。
“饱和杂环基氧基”的“饱和杂环基”部分与在“饱和杂环基”中所限定的相同。特别是，它包括4-吡喃基氧基等。
“饱和杂环基羰基”是指其中“饱和杂环基”键接于羰基上的基团。特别是，它包括4-吡喃基羰基等。
“饱和杂环基C1-4烷基”是指其中“饱和杂环基”键接于“C1-4烷基”上的基团。特别是，它包括4-吡喃基甲基等。
“饱和杂环基C1-4烷氧基”是指其中“饱和杂环基”键接于“C1-4烷氧基”上的基团。特别是，它包括4-吡喃基甲氧基等。
“饱和杂环基氧基羰基”的“饱和杂环基氧基”部分与以上限定相同。特别是，它包括4-吡喃基氧基羰基等。
“饱和杂环基C1-4烷基羰基”的“饱和杂环基C1-4烷基”部分与以上限定相同。特别是，它包括4-吡喃基甲基羰基等。
“任选取代的氨基”是指氨基，单-或二-取代氨基，以及5-至7-元环状氨基。
“单-或二-取代氨基”是指被选自下列基团中的相同或不同1-2个基团取代的氨基：“C1-6烷基”，“C3-6环烷基”，“C3-6环烷基C1-4烷基”，“C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基”，“C1-4烷基羰基”，“饱和杂环基”，“饱和杂环基C1-4烷基”，“饱和杂环基羰基”，“饱和杂环基氧基羰基”，“饱和杂环基C1-4烷基羰基”，和“苄基”。
“单-或二-取代氨基”的具体例子包括，例如，
“单-或二-(C1-6烷基)-取代氨基”(例如，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等)，
“单-或二-(C3-6环烷基)-取代氨基”(例如，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，二环丙基氨基，二环丁基氨基，二环戊基氨基等)，
“单(C3-6环烷基C1-4烷基)-取代氨基”(例如，环丙基甲基氨基，环丁基甲基氨基，环戊基甲基氨基等)，
“(C1-4烷基)(苄基)-取代氨基”(例如，N-甲基-N-苄基氨基，N-乙基-N-苄基氨基等)，
“(C3-6环烷基)(苄基)-取代氨基”(例如，N-环丙基-N-苄基氨基，N-环戊基-N-苄基氨基，N-环己基-N-苄基氨基等)，
“C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基氨基”(例如，环丙基甲氧基羰基氨基等)，
“5-至6-元饱和杂环基氨基”(例如，3-吡咯烷基氨基等)，
“饱和杂环基C1-4烷基羰基氨基”(例如，(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)，
“N-(C1-6烷基)-N-(饱和杂环基C1-4烷基羰基)-氨基”(例如，N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)，
“饱和杂环基羰基氨基”(例如，4-吡喃基羰基氨基等)，
“N-(C1-6烷基)-N-(饱和杂环基羰基)-氨基”(例如，N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)氨基等)，
“N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如，N-甲基-N-甲基羰基氨基等)，
“(饱和杂环基氧基羰基)氨基”(例如，3-四氢呋喃基氧基羰基氨基等)，
“N-(饱和杂环基C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如，N-甲基-N-(4-吡喃基甲基)氨基等)，
“N-(饱和杂环基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如，N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)氨基等)，
“N-(饱和杂环基C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”(例如，N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)，
“N-(饱和杂环基氧基羰基)-N-(C3-6环烷基)-氨基”(例如，N-环丙基-N-(4-吡喃基氧基羰基)氨基等)，
“N-(饱和杂环基C1-4烷基羰基)-N-(C3-6环烷基)-氨基”(例如，N-环丙基-N-(4-吡喃基甲基羰基)氨基等)等。
同时，“单-或二-(C1-6烷基)-取代氨基”的“C1-6烷基”部分可任选被C1-6烷氧基，单-C1-6烷基羰基氨基(其中C1-6烷基可任选被1-3个氟原子取代)，或单-C1-6烷氧基羰基氨基取代。
“4-至7-元环状氨基”是指4-至7-元环状氨基。这是指其中在环中的氮原子直接是“基团”的结合部位的基团。优选的一种是5-至7-元基团，更优选5-或6-元基团。具体的例子包括，例如吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，硫代吗啉氧化物，硫代吗啉二氧化物，哌嗪子基，2-吡咯烷酮-1-基等。该环可任选被例如卤素原子、C1-4烷基或任选被C1-4烷氧基取代的C6芳基等所取代。
“5-至7-元环状氨基”可以与6-元芳族烃或6-元不饱和杂环基形成稠环。具体的例子包括下列“基团”等。
[化学式35]
Figure BPA00001515273300601
在“任选取代的C1-6烷基”中的取代基包括，例如，
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(其中该基团可任选被卤素原子、羟基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：氟原子，C1-4烷氧基或C3-6环烷基)，
(f)C3-6环烷氧基，
(g)C6芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的基团取代)，
(h)苄氧基，
(i)甲酰基，
(j)C1-4烷基羰基，
(k)C3-6环烷基羰基，
(l)苯基羰基，
(m)苄基羰基，
(n)甲酰基羰基氧基，
(o)C1-4烷基羰氧基，
(p)C3-6环烷基羰基氧基，
(q)羧基，
(r)C1-4烷氧基羰基，
(s)C3-6环烷氧基羰基，
(t)氨基，
(u)单取代氨基(其中该基团被下列基团取代：
(u1)C1-6烷基，
(u2)C3-6环烷基，
(u3)C3-6环烷基C1-4烷基，
(u4)苄基，
(u5)C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基，
(u6)C1-4烷基羰基，
(u7)C3-6环烷基羰基，
(u8)饱和杂环基C1-4烷基，
(u9)饱和杂环基羰基，
(u10)饱和杂环基氧基羰基，
(u11)饱和杂环基C1-4烷基羰基，或
(u12)C1-4烷基磺酰基)，
(v)二-取代氨基(其中该基团被选自以上(u1)至(u12)的相同或不同的2个基团取代)，
(w)5-至7-元环状氨基，
(x)任选取代的氨基羰基，
(y)任选取代的氨基羰基氧基，或
(z)饱和杂环基(其中该环可任选被下列基团取代：例如，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰基氨基等)等。同时，该取代基不限于以上列举的取代基。换句话说，除了以上列出的基团之外，下面所述的(f801)至(f826)和(b120)至(b128)也包括在取代基之内。
“任选取代的氨基羰基”是指其中“任选取代的氨基”键接于羰基上的基团。在此，“取代氨基”是指单取代氨基，二取代氨基或5-至7-元环状氨基。
“单-或二-取代氨基羰基”的具体例子包括这样的基团，其中“单-或二-氨基羰基”部分与在“单-或二-取代氨基”的具体例子中所例举的基团相同。
“5-至7-元环状氨基羰基”可任选被C6-10芳氧基取代。具体的例子包括3-苯基氧基吡咯烷子基羰基等。
“C1-6烷基氨基羰基氨基”是指被一个“单-(C1-6烷基)取代氨基羰基”取代的氨基。具体的例子包括甲基氨基羰基氨基等。
“N-(C1-6烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基”是指“C1-6烷基氨基羰基氨基”的氨基被“C1-6烷基”取代的基团。具体的例子包括，例如N-甲基氨基羰基-N-甲基-氨基等。
“C1-6烷基氨基硫代羰基氨基”是指其中在“C1-6烷基氨基羰基氨基”中的羰基被硫代羰基替代的基团。具体的例子包括甲基氨基硫代羰基氨基等。
“任选取代的氨基羰基氧基”的“任选取代的氨基羰基”部分与在“任选取代的氨基羰基”中所限定的相同。具体的例子包括，例如氨基羰基氧基等。
“5-至7-元环状氨基羰基氧基”的“5-至7-元环状氨基羰基″结构部分与以上所限定的相同。具体的例子包括吡咯烷子基羰基氧基等。
“5-至7-元环状氨基羰基C1-4烷氧基”是指其中“C1-4烷氧基”被“5-至7-元环状氨基羰基”取代的基团。具体的例子包括1-吗啉代羰基-1，1-二甲基-甲氧基等。
在“B”中“任选取代的C1-6烷基”的优选取代基是选自下列基团中的基团：
(a2)卤素原子，
(b2)C3-6环烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团取代：
(b21)卤素原子，
(b22)羟基，
(b23)C1-4烷氧基，和
(b24)C3-6环烷基羰基氨基)，
(c2)羟基，
(d2)C1-4烷氧基，
(e2)C3-6环烷氧基，
(f2)C6芳氧基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)，
(g2)羧基，
(h2)C1-4烷氧基羰基，
(i2)氨基(其中该基团可任选C1-6烷基或苄基取代)，
(j2)氨基羰基(其中该氨基部分可任选被下列基团取代：
(j21)C1-6烷基，
(j22)C3-6环烷基，或
(j23)C3-6环烷基C1-4烷基)，
(k2)C3-6环烷基羰基氨基，
(l2)饱和杂环基(其中该环可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团取代：
(l21)C1-4烷基，
(l22)C1-4烷氧基，
(l23)C1-4烷基羰基氨基，和
(l24)氧代)，和
(m2)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：
(m21)卤素原子，
(m22)C1-4烷基，
(m23)任选被C1-4烷氧基取代的C6芳基，
(m24)任选被1-3个卤素原子取代的C6芳氧基，和
(m25)氧代)。
对于其中“A”是单键，和“B”是被“单-(C1-6烷基)-取代氨基”取代的C1-6烷基的情况，在氨基部分中的“C1-6烷基”可任选被氨基羰基、单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基或5-至6-元环状氨基羰基取代，以及在氨基部分中“C1-6烷基”的具体例子包括下列基团。
[化学式36]
在“B”中“任选取代的C1-6烷基”的取代基可以任选被选自以上(a2)至(m2)中的相同或不同的至少1个至3个基团取代。例如，对于其中“A”是单键的情况，该基团可以同时任选被以上(b2)和(j2)的2个取代基所取代。此外，例如，对于其中“A”不是单键的情况，该基团可以同时任选被以上(b2)和(d2)的2个取代基所取代。
该情况的具体例子包括例如下列“基团”等。
[化学式37]
Figure BPA00001515273300641
在“任选取代的C1-6烷氧基”中的取代基包括，例如，选自在“任选取代的C1-6烷基”中的(a)至(z)中的一种基团等(其中在(u)、(v)、(x)和(y)中的取代氨基的取代基限于C1-4烷基和C3-6环烷基)。
在“任选取代的C2-6链烯基”和“任选取代的C2-6炔基”中的取代基包括，例如，选自在“任选取代的C1-6烷基”中的(a)至(s)的基团以及C1-4烷基(其中C1-4烷基可任选被羟基取代)中的一种基团等。
在“任选取代的C3-10环烷基”和“任选取代的C3-10环烷氧基”中的取代基包括，例如，选自在“任选取代的C1-6烷基”中的(x)的基团，卤素原子，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，和C6-10芳基(其中该芳基可任选被卤素原子，C1-4烷基，羟基，或C1-4烷氧基取代)中的一种基团等。
在“任选取代的C5-6环烯基”和“任选取代的C5-6环烯基氧基”中的取代基包括，例如，选自在“任选取代的C1-6烷基”中的(a)至(s)的基团以及硝基中的一种基团等。
在“任选取代的C1-4烷基羰基”和“任选取代的C3-10环烷基羰基”中的取代基包括，例如，选自在“任选取代的C1-6烷基”中的(a)至(h)的基团，硝基，C1-4烷基羰基氨基和C1-4烷氧基羰基氨基中的一种基团等。
在“任选取代的C1-6烷硫基”，“任选取代的C1-6烷基磺酰基”，和“任选取代的C1-4烷氧基羰基”中的取代基包括，例如，选自于卤素原子，羟基，硝基，氰基，或在“任选取代的C1-6烷基”中的(d)至(h)的基团中的一种基团等。
在“任选取代的C6-10芳基”，“任选取代的C6-10芳氧基”，“任选取代的C6-10芳基羰基”，“任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基”和“任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳氧基”中的取代基包括，例如，选自下列基团中的基团：
(a3)卤素原子，
(b3)硝基，
(c3)氰基，
(d3)C1-4烷基(其中该基团可任选被例如卤素原子，羟基或氨基取代)，
(e3)羟基，
(f3)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(f31)C1-4烷氧基，
(f32)任选被C1-4烷基取代的C3-6环烷基，或
(f33)任选被卤素原子取代的C6芳氧基)，
(g3)C3-6环烷氧基，
(h3)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的基团取代)，
(i3)C6-10芳基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(i31)卤素原子，
(i32)任选被羧基取代的C1-4烷基，或
(i33)任选被例如氟原子、羟基或羧基取代的C1-4烷氧基)，
(j3)磺酰基，
(k3)C1-4烷氧基磺酰基，
(l3)C3-6环烷氧基磺酰基，
(m3)C6-10芳基氧基磺酰基(其中该芳基可任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的基团取代)，
(n3)苄基氧基磺酰基，
(o3)5-至6-元单环杂芳氧基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)，
(p3)饱和杂环基氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(p31)任选被卤素原子取代的C6芳基，或
(p32)饱和杂环基羰基)，
(q3)氨基(其中该基团可任选被选自以上(u1)至(u12)中的相同或不同的1-2个基团所取代)，
(r3)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被C6芳基取代)，
(s3)任选取代的氨基羰基，和
(t3)任选取代的氨基羰基氧基等。同时，该取代基不局限于取代基的以上例举，并且除以上列举的基团之外，下面所述的(e1201)至(e1211)也包括在该取代基当中。
在“任选取代的C7-14芳烷基”和“任选取代的C7-14芳烷基氧基”中芳基部分的取代基包括，例如，选自下列基团中的基团：
(a4)卤素原子，
(b4)氰基，
(c4)C1-4烷基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子取代)，
(d4)羟基，
(e4)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子取代)，
(f4)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被1-2个卤素原子取代)，
(g4)羧基，
(h4)C1-4烷氧基羰基，
(i4)C6-10芳基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子或C1-4烷氧基取代)，
(j4)C6-10芳氧基，
(k4)C7-10芳烷基氧基，
(l4)氨基羰基(其中该氨基部分任选被C1-6烷基取代)，
(m4)C1-4烷基磺酰基氨基，和
(n4)C1-4烷基磺酰基等。
以上(a4)至(n4)的取代基可以任选在C7-14芳烷基的C1-4烷基部分上被取代(例如，C6-10芳基C1-4烷基)。
“任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基”的杂芳基部分的取代基包括作为在“任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基”中作为取代基所列举的基团。
“饱和杂环基”和“饱和杂环”的取代基包括，例如，
(a5)卤素原子，
(b5)羟基，
(c5)硝基，
(d5)氰基，
(e5)C1-4烷基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子或C1-4烷氧基取代)，
(f5)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子等取代)，
(g5)羧基，
(h5)C1-4烷氧基羰基，
(i5)C3-6环烷氧基羰基，
(j5)氨基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)，
(k5)C6芳基(其中该基团任选被C1-4烷氧基取代)，
(l5)氨基羰基，
(m5)C1-4烷基羰基氨基，
(n5)氧代，或
(o5)硫代等。
该“饱和杂环基”或“饱和杂环”可任选被以上取代基当中的相同或不同的两个基团取代。
在“B”中的优选的“任选取代的饱和杂环基”是，例如，“具有选自氮、氧和硫中的相同或不同的1-3个杂原子的5-至6-元饱和杂环基”。
下面说明在式(I)的化合物中的“G1”，“G2”，“G3”和“G4”的定义。其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4不存在的化合物是指下式的化合物：
[化学式38]
Figure BPA00001515273300681
其中各定义与在第1项中的定义相同。
其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在的化合物是指下式的化合物：
[化学式39]
其中各定义与在第1项中的定义相同。
其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是-C(R1x)(R1y)-的化合物是指下式的化合物：
[化学式40]
Figure BPA00001515273300683
其中各定义与在第1项中的定义相同。在化合物中，“R1c”和“R1x”可彼此结合而键接在一起。换句话说，该定义包括下式的化合物，其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，以及G3和G4是-C(R1d)＝C(R1y)-：
[化学式41]
Figure BPA00001515273300691
其中各定义与在第1项中的定义相同。
接着说明“R1x和R1y彼此结合以形成下式的基团”
[化学式42]
Figure BPA00001515273300692
该定义是指下式的螺环(其中实线是由R1x和R1y限定的部分，和虚线是由G1至G4限定的骨架结构部分)。
[化学式43]
Figure BPA00001515273300693
然后说明在“基团：-A-B”中的“A”的键接位置。其中A是-(CH2)SO-，和B是氢原子的“基团：-A-B”例如是指“基团：-(CH2)sO-H”。
“如果A是-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-和-(CH2)sSO2N(R4c)-，则R4c和B可彼此相结合形成环”意指“N(R4c)-”部分形成“5-至6-元环状氨基”。具体的例子包括，例如，下式的基团：
[化学式44]
Figure BPA00001515273300701
当“R4c和B可彼此相结合形成环”时的环可以与C6芳基，5-至6-元杂芳基，或5-至6-元饱和杂环形成稠环。具体的例子包括下式的基团：
[化学式45]
Figure BPA00001515273300702
该环状氨基可任选被与在“饱和杂环基”中所述的相同取代基取代。具体的例子包括4-羟基哌啶子基；2-甲氧基吗啉代；4-甲酰基哌啶子基；4-甲氧基羰基哌啶子基；4-氨基羰基哌啶子基；4-N-甲基氨基哌啶子基；3-苯基吡咯烷子基；4-二甲基氨基哌啶子基等。
在式(I)的化合物中，如果A是-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，则R4c可以各自是各自独立并且不同的。在这种情况下的具体例子包括其中A是“-(CH2)sNHCON(CH3)-”的实例等。
“R3a，R3b，R3c和R3d中的任何两个是氢原子，和另外两个各自与相邻的杂环基一起相结合以形成桥连的环”意指另外两个基团与被它们所取代的杂环(吡咯烷环，哌啶环等)形成桥连的环。该定义的具体例子包括下式的基团。
[化学式46]
Figure BPA00001515273300711
现在说明在式(I)的化合物中各定义的优选实例。
现在说明在下式的部分结构中的定义：
[化学式47]
其中各定义与以上所定义的相同。
“G1”，“G2”，“G3”和“G4”的优选实例是
(i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是-C(R1x)(R1y)-，-SO2-，氧，硫，或不存在，或
(ii)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在。
“G1”，“G2”，“G3”和“G4”的优选实例是：G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在。
“G1”，“G2”，“G3”和“G4”的更优选的实例是：G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是-C(R1x)(R1y)-，氧，或硫。
“G4”优选是-C(R1x)(R1y)-，以及R1x和R1y优选是氢原子或C1-4烷基。
“G4”优选是氧或硫。
“R1a”包括选自下列基团中的一种基团：
(a6)卤素原子，
(b6)氰基，
(c6)C1-6烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，C1-4烷氧基，或C3-6环烷氧基取代)，
(d6)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，或C3-6环烷基取代)，
(e6)C3-6环烷基，
(f6)C3-6环烷氧基(其中该基团任选被1-2个氟原子或C1-4烷氧基取代)和
(g6)5-至6-元单环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)。
“R1a”优选是选自卤素原子，氰基，任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基，和C1-6烷氧基中的一种基团。更优选的一种是C1-6烷基。
“R1a”优选是在下式所示的位置上取代：
[化学式48]
Figure BPA00001515273300721
“R1b”包括
(a7)C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的两个基团取代：
(a701)羟基，
(a702)氰基，
(a703)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，或C1-4烷氧基取代)，
(a704)三氟甲基，
(a705)三氟甲氧基，
(a706)C3-6环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：1-2个氟原子，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C1-4烷氧基)，
(a707)C3-6环烷氧基，
(a708)甲酰胺基，
(a709)C1-4烷基羰基氨基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)，
(a710)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(a711)C3-6环烷基羰基氨基，
(a712)(C3-6环烷基C1-4烷基)羰基氨基，
(a713)C1-6烷硫基羰基氨基，
(a714)C1-4烷氧基羰基氨基(其中烷氧基可任选被1-3个氟原子取代)，
(a715)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(a716)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，
(a717)C1-6烷基氨基羰基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)，
(a718)二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(a719)C3-6环烷基氨基羰基，
(a720)C1-6烷基氨基羰基氨基，
(a721)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，
(a722)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(a723)C1-4烷基羰氧基，
(a724)C1-4烷氧基羰基，
(a725)C1-6烷基磺酰基，
(a726)C1-4烷基磺酰基氨基，
(a727)5-至6-元饱和杂环基，
(a728)羧基，和
(a729)C1-6烷基氨基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代))，
(b7)C2-6烯基(其中该基团可任选被卤素原子取代)，
(c7)C2-6炔基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(d7)5-至6-元单环杂芳基C1-4烷基，或
(e7)C3-6环烷基。以上(a7)C1-6烷基可任选被相同或不同的取代基取代。
“R1b”优选是被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，和更优选3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
“R1b”优选是被C1-6烷基羰基氨基取代的C1-6烷基，和更优选2-(乙基羰基氨基)乙基。
“R1b”优选是被C1-4烷氧基羰基氨基取代的C1-6烷基，和更优选2-(甲氧基羰基氨基)乙基。
“R1c”和“R1d”各自独立地是选自下列基团中的相同或不同的一种基团：
(a8)氢原子，
(b8)卤素原子，
(c8)氰基，
(d8)C2-6链烯基(其中该基团可任选被C6-10芳基取代，该C6-10芳基任选被C1-4烷氧基取代)，
(e8)C2-6炔基(其中该基团可任选被C6-10芳基取代，该C6-10芳基任选被C1-4烷氧基取代)，
(f8)C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(f801)1-3个卤素原子，
(f802)氰基，
(f803)C3-6环烷基(其中该基团可任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(f804)羟基，
(f805)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(f80511)卤素原子，
(f80512)氰基，
(f80513)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被单或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代)，
(f80514)单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，
(f80515)C1-6烷基磺酰基，
(f80516)任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基，
(f80517)C1-4烷基羰基，
(f80518)5-至7-元环状氨基羰基，
(f80519)羟基，
(f80520)C1-4烷氧基，
(f80521)5-至6-元饱和杂环基，和
(f80522)C1-4烷氧基羰基)，
(f806)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(f8061)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代))，
(f807)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：
(f8071)卤素原子，
(f8072)氰基，和
(f8073)C1-4烷氧基)
(f808)氨基(其中氨基被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(f80811)C1-6烷基，
(f80812)C3-6环烷基，
(f80813)C3-6环烷基C1-4烷基(其中环烷基可任选被氨基羰基取代)，
(f80814)C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基，
(f80815)C1-4烷基羰基，
(f80816)C3-6环烷基羰基(其中环烷基可任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，
(f80817)5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基(其中杂环基可任选被C1-4烷基取代)，
(f80818)5-至6-元饱和杂环基羰基，
(f80819)5-至6-元饱和杂环基氧基羰基，
(f80820)5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基羰基，和
(f80821)C1-4烷基磺酰基)，
(f809)5-至7-元环状氨基(其中环状氨基可任选被选自C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代中的相同或不同的1-4个基团所取代)，
(f810)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(f811)4-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C1-4烷基取代)，
(f812)氨基羰基氧基(其中氨基被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(f8121)C1-6烷基(其中该基团可任选被5-至6-元饱和杂环基取代)，
(f8122)C3-6环烷基(其中该基团可任选被羟基取代)，和
(f8123)5-至6-元饱和杂环基)，
(f813)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被1-2个氟原子取代)，
(f814)5-至7-元环状氨基羰基C1-4烷氧基，
(f815)单或二-(C1-6烷基)氨基羰基C1-4烷氧基，
(f816)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的1-2个基团取代)，
(f817)5-至6-元饱和杂环基C1-4烷氧基(其中杂环基可任选被C1-4烷基取代)，
(f818)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的1-2个基团取代)，
(f819)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(f820)羧基，
(f821)C1-4烷氧基羰基，
(f822)C6-10芳基羰基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(f823)C1-4烷氧基羰基氨基，
(f824)C6-10芳氧基羰基氨基(其中芳基可任选被卤素原子取代)，
(f825)5-至6-元单环杂芳基氧基羰基氨基，和
(f826)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)，
(g8)C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(g81)卤素原子，
(g82)羟基，或
(g83)C1-4烷氧基)，
(h8)C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(h81)卤素原子，
(h82)氰基，
(h83)羟基，
(h84)C1-4烷氧基，和
(h85)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(i8)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(i81)C1-4烷氧基羰基氨基，
(i82)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(i83)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(i83)5-至7-元环状氨基羰基)，
(j8)C3-6环烷氧基，
(k8)C7-14芳烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(l8)单-或二-取代氨基羰基(其中氨基可任选被C1-6烷基取代，该C1-6烷基任选被5-至6-元饱和杂环基取代)，
(m8)5-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被选自卤素原子，C1-4烷氧基，和任选被卤素原子取代的C6-10芳基中的基团所取代)，
(n8)饱和杂环基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-4个基团所取代：
(n81)C1-4烷基，
(n82)任选被1-3个卤素原子取代的C6-10芳基，或
(n83)氧代)，
(o8)饱和杂环基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)
(p8)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(p81)卤素原子，
(p82)任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，和
(p83)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代))，
(q8)5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，
(r8)氨基(其中氨基可任选被下列基团取代：
(r81)C3-6环烷基C1-4烷基(其中环烷基可任选被氨基羰基取代)，
(r82)C1-4烷基羰基(其中烷基可任选被C1-4烷氧基取代)，
(r83)C3-6环烷基羰基(其中环烷基可任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，或
(r84)5-至6-元饱和杂环基氧基羰基)，
(s8)羟基，和
(t8)下式的基团：
[化学式49]
Figure BPA00001515273300781
其中R1e，R1f，R1g，R1h和R1i与以上定义的相同。
“R1c”优选是选自下列基团中的基团：
(a9)氢原子，
(b9)卤素原子，和
(c9)任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
“R1d”优选是选自以上(a8)至(t8)中的一种基团。
“R1d”更优选是选自下列基团中的一种基团：
(a10)氢原子，
(b10)卤素原子，
(c10)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(c101)1-3个卤素原子，
(c102)羟基，
(c103)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自羟基，C1-4烷氧基，5-至6-元饱和杂环基，和C1-4烷氧基羰基中的1-2个基团所取代)，
(c104)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的1-3个基团所取代)，
(c105)C1-6烷基氨基羰基氧基，
(c106)(5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基)氨基羰基氧基，或
(c107)5-至7-元环状氨基羰基氧基)，
(d10)氨基羰基，
(e10)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(f10)N-(5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基)-N-(C1-6烷基)-氨基羰基，
(g10)5-至7-元环状氨基羰基，
(h10)C7-14芳烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(i10)5-至6-元饱和杂环基，
(j10)C3-6环烷基，
(k10)C3-6环烷氧基，和
(l10)下式的基团：
[化学式50]
Figure BPA00001515273300791
其中R1e，R1f，R1g，R1h和R1i与以上定义的相同。
优选，“R1e”，“R1f”，“R1g”，“R1h”和“R1i”各自独立地相同或不同，为
(a11)氢原子，
(b11)卤素原子，
(c11)氰基，
(d11)C1-4烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(d111)5-至6-元饱和杂环基氧基，
(d112)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)，或
(d113)1-3个氟原子)，
(e11)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(e111)1-3个卤素原子，
(e112)C1-4烷氧基，或
(e113)C1-6烷基氨基羰基)，
(f11)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(f111)C1-4烷氧基)，
(g11)5-至6-元饱和杂环基氧基，
(h11)C1-6烷基氨基羰基，
(i11)羟基，或
(j11)C1-4烷氧基磺酰基。
优选，R1e，R1f，R1g，R1h和R1i各自独立地相同或不同，为氢原子，卤素原子，或C1-4烷氧基。
“R1e，R1h和R1i是氢原子，以及R1f和R1g彼此相结合以形成稠环”意指R1f和R1g与它们所键接的苯基一起形成二环或三环型稠环。该稠环可以是5-至6-元饱和环或不饱和环，并且该环可含有氮，氧或硫中的至少一种。该环可任选被C1-4烷基，羟基或氧代取代。
“R1e，R1h和R1i是氢原子，以及R1f和R1g彼此相结合以形成稠环”的具体例子包括选自下列化合物基团中的一种基团等。
[化学式51]
[化学式52]
Figure BPA00001515273300821
R1c和R1d优选彼此结合以形成下式的基团：
[化学式53]
Figure BPA00001515273300822
其中实线是由R1c和R1d限义的部分，和虚线是由G1至G4限义的骨架部分。
其中“D”是氧或硫以及p和q是0的基团是指R1c和R1d彼此相结合以形成氧代或硫代。
在“D”中的“-NR4aCONR4a-”中的各R4a是独立的。
在“D”中的“-CH(R4b)CH2-”可以是“-CH2CH(R4b)-”。如果“D”是-SO2-，-NR4aCO-，-NR4aSO2-，-NR4aCONR4a-，则“p”和“q”都不是0。如果“D”是“-CH(R4b)-”和“R4b”是卤素原子，则“-CH(R4b)-”的氢原子可以被卤素原子替代。
R1c和R1d彼此相结合形成的基团的具体例子包括下列组的结构式。
[化学式54]
Figure BPA00001515273300831
“R4a”优选是选自氢原子，C1-6烷基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基磺酰基，和C6-10芳基磺酰基中的一种基团。
“R4b”优选是选自于下列基团中的一种基团：氢原子；卤素原子；任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基；任选被选自氟原子和氰基中的1-3个基团取代的C7-14芳烷氧基；和任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基氧基，和更优选氢原子。
“D”，“p”和“q”优选是下列(i)至(iii)中的任何一种：
(i)“D”是氧，以及“p”和“q”是相同的且是2，
(ii)“D”是-CH2-，以及“p”和“q”是1或2，或
(iii)“D”是-CH2CH2-，以及“p”和“q”是0或1。更优选，“D”是-CH2-，以及“p”和“q”是1。
在式(I)的化合物中，下式的部分结构：
[化学式55]
Figure BPA00001515273300841
包括，例如，选自下列组中的部分结构。
[化学式56]
“R2”包括选自下列基团中的一种基团：
(a100)氢原子，
(b100)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：卤素原子；任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基)，
(c100)C3-6环烷基(其中该基团可任选被卤素原子或C1-4烷基取代)，
(d100)C2-6链烯基，和
(e100)C7-10芳烷基(其中该基团可任选被卤素原子取代)。
“R2”优选是C1-6烷基，更优选异丙基。
优选的“B”是选自下列基团中的一种基团：
(a12)氢原子，
(b12)C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的1-3个基团取代：
(b120)卤素原子，
(b121)C3-6环烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团取代：
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)C1-4烷氧基，和
(iv)C3-6环烷基羰基氨基)，
(b122)羟基，
(b123)C1-4烷氧基，
(b124)羧基，
(b125)C1-4烷氧基羰基，
(b126)饱和杂环基(其中该环可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)C1-4烷氧基，
(iii)C1-4烷基羰基氨基，和
(iv)氧代)，
(b127)氨基羰基(其中氨基可任选被下列基团取代：
(i)C1-4烷基，
(ii)C3-6环烷基，或
(iii)C3-6环烷基C1-4烷基)，和
(b128)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：
(i)卤素原子，
(ii)C1-4烷基，
(iii)任选被C1-4烷氧基取代的C6芳基，
(iv)任选被1-3个卤素原子取代的C6芳氧基，和
(v)氧代))，
(c12)C2-6链烯基(其中该基团可任选被选自氟原子和C1-6烷基中的1-2个基团取代)，
(d12)C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(d121)卤素原子，
(d122)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，
(d123)羟基，或
(d124)C1-4烷氧基)，
(e12)C6芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：
(e1201)卤素原子，
(e1202)C1-4烷基(其中C1-4烷基可任选被选自下列基团中的一种基团取代：
(i)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被C6芳基取代，该C6芳基任选被1-3个卤素原子取代)，
(ii)单-C1-6烷基氨基(其中C1-6烷基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧任选被1-3个卤素原子取代)，
(iii)5-至6-元饱和杂环基氨基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基取代)，
(iv)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基或5-至10-元单环或多环杂芳基取代)，
(v)C6芳氧基(其中芳基可任选被选自卤素原子和C1-4烷基中的相同或不同的1-3个基团取代)，
(vi)C1-4烷氧基，和
(vii)C3-6环烷氧基)，
(e1203)C1-4烷氧基(其中C1-4烷氧基可任选被选自下列基团中的一种基团取代
(i)C1-4烷氧基，
(ii)C6芳氧基(其中芳基可任选被选自C1-4烷基和卤素原子中的1-3个基团取代)，
(iii)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)，
(iv)苯基氨基(其中苯基可任选被1-3个卤素原子取代)，和
(v)C7-10芳烷氧基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子取代))，
(e1204)C6芳氧基(其中芳基可任选被选自下列基团中的1-3个基团取代：
(i)卤素原子，
(ii)氰基，
(iii)C1-4烷基和
(iv)C1-4烷氧基)，
(e1205)C7-10芳烷氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子和C1-4烷氧基中的1-3个基团取代)，
(e1206)5-至7-元环状氨基(其中该环可任选被下列基团取代：
(i)(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基，或
(ii)C6芳氧基(其中芳基可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子，和任选被羟基取代的C1-4烷基))，
(e1207)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中该环可任选被下列基团取代：
(i)任选被1-3个卤素原子取代的C6芳基，
(ii)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(iii)5-至6-元饱和杂环基羰基，
(iv)氧代)，
(e1208)5-至6-元单环杂芳氧基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)
(e1209)5-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧任选被1-3个卤素原子取代)，
(e1210)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被C6芳基取代)，和
(e1211)C6芳基)，
(f12)C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(f120)卤素原子，
(f121)氰基，
(f122)C1-4烷基，
(f123)羟基，
(f124)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(f125)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被1-2个卤素原子取代)，
(f126)C1-4烷氧基羰基，
(f127)氨基羰基，
(f128)C6-10芳基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子取代)和
(f129)C1-4烷基磺酰基)，
(g12)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被卤素原子取代)，
(h12)5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基(其中该基团任选被下列基团取代：
(h121)卤素原子，或
(h122)C1-4烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代))，和
(i12)饱和杂环基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基取代)。
在“B”中的(e1203)的“被C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基”的取代基包括下列基团。
[化学式57]
“R4c”优选是选自下列基团中的一种基团：氢原子，被1-3个卤素原子或C3-6环烷基取代的C1-6烷基，C3-6环烷基和C7芳烷基。更优选的一种是氢原子，或C3-6环烷基。
“R5”优选是
1：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式58]
Figure BPA00001515273300902
其中R6与以上所定义的相同，或
2：下式的基团：
[化学式59]
Figure BPA00001515273300903
其中R7和R8与以上定义相同。
“R5”优选是被下式的基团取代的甲氧基羰基：
[化学式60]
Figure BPA00001515273300904
其中R6与以上定义的相同。
“R6”优选是C1-4烷基。
“R5”优选是下式的基团：
[化学式61]
Figure BPA00001515273300911
其中R7，R8和R9与以上定义的相同。
优选，“R7”和“R8”各自独立地相同或不同，为氢原子或C1-4烷基。
“R7”优选是氢原子，和“R8”优选是C1-4烷基。
“R9”优选是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
1-3个氟原子，
羟基，
C1-4烷氧基，
羧基，
C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷氧基羰基氨基，
氨基，或
1-2个硝酰基)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基取代)，
(d)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基。
“R9”更优选是
(a)C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(d)C3-6环烷氧基，或
(e)5-至6-元饱和杂环基氧基。
“R9”进一步优选是
(a)C1-6烷基，或
(b)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)。
本发明化合物的进一步优选的实例包括下式的化合物。
具体地说，本发明是如下这些。
(1)式(IIa)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式62]
Figure BPA00001515273300921
[在式中，G42，R12a，R12c，R12d和R62与以上定义相同]。
(2)式(IIb)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式63]
Figure BPA00001515273300922
[在式中，G42，R12a，R12c，R12d和R62与以上定义相同]。
(3)式(IIc)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式64]
Figure BPA00001515273300931
[在式中，G42，R12a，R12c，R12d，R72，R82和R92与以上定义相同]。
(4)式(IId)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式65]
[在式中，G42，R12a，R12c，R12d，R72，R82和R92与以上定义相同]。
在以上(1)至(4)(即，式IIa至式IId)的化合物中的各取代基的各优选的实例与在式(I)的化合物中的各取代基的各优选的实例相同。
以上式(III)的优选的中间化合物包括下列所说明的化合物。在该化合物中R33a、R33b、R33c、R33d、R63、R73、R83和R93的各定义与在式(I)的化合物中各取代基的各优选的实例相同。
(5)式(IIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式66]
Figure BPA00001515273300941
[在式中，R63与以上定义的相同]。
(6)式(IIIb)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式67]
Figure BPA00001515273300942
[在式中，R73、R83和R93与以上定义的相同]。
除以上优选的实例之外，本发明还包括下列化合物。
(7)式(Ia)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式68]
Figure BPA00001515273300943
[在式中，R1a，R1m，G1，G2，G3，G4，R2，R3a，R3b，R3c，R3d，n和R5与以上第1项中定义相同。前提条件是，如果在G3中的R1c和R1d彼此相结合形成以上第1项的下式的基团：
[化学式69]
Figure BPA00001515273300951
则R4b不是羟基。在R5中的R9不是被1-3个氟原子、C3-6环烷基或1-2个硝酰基取代的C1-6烷基；被C1-4烷基取代的C6-10芳基；和被羟基取代的C1-4烷基羰基]。
(8)式(Ib)的化合物，或其药学上可接受的盐。
[化学式70]
Figure BPA00001515273300952
[在式中，R1a，R1m，G1，G2，G3，G4，R2，R3a，R3b，R3c，R3d，n和R5与以上第1项中定义相同。前提条件是，如果在G3中的R1c和R1d彼此相结合形成以上第1项的下式的基团：
[化学式71]
Figure BPA00001515273300953
则R4b是羟基。在R5中的R9是被1-3个氟原子、C3-6环烷基或1-2个硝酰基取代的C1-6烷基；被C1-4烷基取代的C6-10芳基；和被羟基取代的C1-4烷基羰基]。
在以上(7)和(8)(即，式(Ia)至式(Ib))的化合物中各取代基的各定义和各优选实例与在式(I)的化合物中的各定义和该定义的各优选实例相同。
“药学上可接受的盐”包括，例如无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐或硝酸盐，或有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，草酸盐，丁二酸，乳酸盐，苹果酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，对-甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等。
本发明包括式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明还包括其水合物或溶剂化物如乙醇化物。此外，本发明包括每一种晶形。
式(I)的化合物也可作为互变异构体存在。因此，本发明还包括式(I)的化合物的互变异构体。
本发明化合物可具有至少一个不对称碳原子。因此，本发明不仅包括本发明化合物的外消旋物，而且包括其旋光异构体。当本发明化合物具有两个或多个不对称碳原子时，可存在立体异构体。因此，本发明还包括其立体异构体和其混合物。
由于苯基和羰基之间的旋转阻碍，在本发明化合物中可存在轴向手性。由于该轴向手性，所以本发明也包括下通式的立体异构体。
[化学式72]
Figure BPA00001515273300961
本发明化合物可以作为下表的化合物No.1至1304来说明，并且也可以作为其中“R5”被下列部分结构P1至P174中任何一个替代的化合物来说明。在下表中，例如，No.1(T1：Q144；T2：Q144；T3：Q182；T4：Q263)的化合物是指下列化合物。
[化学式73]
Figure BPA00001515273300971
[化学式74]
Figure BPA00001515273300972
[化学式75]
Figure BPA00001515273300981
[化学式76]
Figure BPA00001515273300991
[化学式77]
Figure BPA00001515273301001
[化学式78]
Figure BPA00001515273301011
[化学式79]
Figure BPA00001515273301021
[化学式80]
Figure BPA00001515273301031
[化学式81]
Figure BPA00001515273301041
[化学式82]
Figure BPA00001515273301051
[化学式83]
[化学式84]
Figure BPA00001515273301071
[化学式85]
Figure BPA00001515273301081
[化学式86]
Figure BPA00001515273301091
[化学式87]
Figure BPA00001515273301092
[化学式88]
Figure BPA00001515273301101
[化学式89]
Figure BPA00001515273301111
[化学式90]
Figure BPA00001515273301121
[化学式91]
Figure BPA00001515273301131
[化学式92]
Figure BPA00001515273301141
[化学式93]
Figure BPA00001515273301151
[化学式94]
Figure BPA00001515273301161
[化学式95]
Figure BPA00001515273301171
[化学式96]
Figure BPA00001515273301172
[化学式97]
Figure BPA00001515273301181
[化学式98]
Figure BPA00001515273301191
[化学式99]
Figure BPA00001515273301201
[化学式100]
Figure BPA00001515273301211
[化学式101]
Figure BPA00001515273301221
[化学式102]
Figure BPA00001515273301231
[化学式103]
Figure BPA00001515273301241
[化学式104]
Figure BPA00001515273301251
[化学式105]
Figure BPA00001515273301261
[化学式106]
Figure BPA00001515273301271
[化学式107]
Figure BPA00001515273301281
在上表中的缩写符号是指任选地选自下列部分结构式中的部分结构。
[化学式108]
Figure BPA00001515273301291
[化学式109]
Figure BPA00001515273301301
[化学式110]
Figure BPA00001515273301311
[化学式111]
Figure BPA00001515273301321
[化学式112]
Figure BPA00001515273301331
[化学式113]
Figure BPA00001515273301341
[化学式114]
[化学式115]
[化学式116]
Figure BPA00001515273301371
[化学式117]
Figure BPA00001515273301381
[化学式118]
Figure BPA00001515273301391
[化学式119]
Figure BPA00001515273301401
[化学式120]
Figure BPA00001515273301411
[化学式121]
Figure BPA00001515273301421
[化学式122]
Figure BPA00001515273301431
[化学式123]
Figure BPA00001515273301441
[化学式124]
Figure BPA00001515273301451
[化学式125]
Figure BPA00001515273301461
[化学式126]
Figure BPA00001515273301471
[化学式127]
本发明的式(I)的化合物的制备说明如下，但是本发明不限于这些。另外，在此可以使用下列缩写，以便简化本发明的叙述。
Boc：叔丁氧基羰基
Cbz：苄氧基羰基
TMS：三甲基甲硅烷基
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
SEM：2-[(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙酰基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：异丙基
Bu：丁基
i-Bu：异丁基
t-Bu：叔丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺酰基
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙基氧基羰基
Tf：三氟甲烷磺酸盐。
式(I)的化合物可以通过已知的合成方法的组合从已知的化合物来合成。例如，它可以按照下列方式来合成。根据起始原料的类型，式(I)的化合物可以通过任意选择的下列方法的组合来合成。
制备例1
式(I)的化合物或它的盐通过例如下列方法来制备。
[化学式128]
[在反应历程中，n，G1，G2，G3，G4，R1a，R1m，R3a，R3b，R3c，R3d，R2和R5与以上第1项中定义相同，R300是C1-6烷基，X1是羟基或氯原子，X2是碘原子，溴原子，氯原子，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基，X3是碘原子，甲烷磺酰基氧基，溴原子或三氟甲烷磺酰基氧基，X4是羟基或氯原子，R120是氟原子或C1-3烷氧基，m104是0，1，2或3的整数，以及Y1是Cbz、Boc或Alloc]。
1)步骤1
当X1是羟基时，化合物(1-3)可以通过缩合剂的使用，在碱(如果需要的话)存在下，在惰性溶剂中使化合物(1-1)与化合物(1-2)进行反应来合成。在一些情况下也可以使用相转移催化剂。
该碱可以使用通常用于普通反应中的任何普通的碱，但不限于这些。它包括，例如，有机碱如N-甲基吗啉，三乙基胺，二异丙基乙基胺，三丁基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，二甲基氨基吡啶，或甲基吡啶，或无机碱如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，或氢化钠等。该相转移催化剂包括，例如，季铵盐类如四丁溴化铵或苄基三乙基溴化铵，或冠醚如18-冠-6-醚等。
该缩合剂可以是公开于Jikken-Kagaku-Koza(由The ChemicalSociety of Japan，Maruzen编辑)第22卷中的缩合剂等。
该惰性溶剂包括，例如，醚型溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1，4-二
Figure BPA00001515273301511
烷或1，2-二甲氧基乙烷，烃型溶剂如己烷，庚烷，甲苯，苯或二甲苯，卤代烃型溶剂如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷，酮型溶剂如丙酮，或非质子性溶剂如乙腈，N，N′-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六亚甲基磷酰胺等，以及可以是它们的混合溶剂。反应温度在约-70℃至约80℃的范围内选择。
当X1是氯原子时，化合物(1-3)可以通过在碱(如果需要的话)存在下，在惰性溶剂中使化合物(1-2)与化合物(1-1)进行反应来合成。该碱包括，例如，有机碱如N-甲基吗啉，三乙胺，二异丙基乙胺，三丁基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，二甲基氨基吡啶，或甲基吡啶。该碱通常以相对于其中X1是氯原子的化合物(1-1)为1-20当量的用量使用。该惰性溶剂包括卤代烃型溶剂如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷等。反应温度在约-10℃至约50℃的范围内选择。
其中X1是氯原子的化合物(1-1)可以通过在惰性溶剂中，在存在或不存在添加剂的情况下，使其中X1是羟基的化合物(1-1)与草酰氯或亚硫酰氯进行反应来合成。该添加剂包括二甲基甲酰胺，二乙基甲酰胺等。该惰性溶剂包括卤代烃型溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿等。反应温度在约-10℃至约50℃的范围内选择。其中X1是氯原子的化合物(1-1)可以在反应完成之后，通过在烃型溶剂如苯或甲苯存在下在减压下浓缩反应溶液来获得。
该步骤也可以参考文献(例如，Tetrahedron 61，10827(2005)等)中的方法来进行。
化合物(1-3)的取代基，R3a，R3b，R3c和R3d，也可以通过使用制备例2-18、21、31和32的方法被转化成制备例2-18的取代基。
2)步骤2
化合物(1-12)可以按照与制备例1的步骤8类似的方式从化合物(1-3)制备。
3)步骤3
化合物(1-2)可以按照与制备例1的步骤8类似的方式从化合物(1-4)制备。在化合物(1-5)中当R2是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基时，化合物(1-2)可以按照与文献(J.Org.Chem.71，6522(2006)等)的方法类似的方式从化合物(1-4)制备。
4)步骤4
化合物(1-2)可以按照与文献(例如J.Org.Chem.61，3849(1996)，J.Org.Chem.68，4120(2003)，J.Org.Chem.63，370(1998)，J.Org.Chem.70，2195(2005)等)的方法类似的方式从化合物(1-4)制备。具体地说，举例说明下列制备方法。
化合物(1-2)可以在惰性溶剂中在存在或不存在乙酸的情况下，通过使用选自化合物(1-8)、化合物(1-9)和化合物(1-10)中的一种化合物，和硼氢化物化合物如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢钠，与化合物(1-4)的还原胺化来制备。该惰性溶剂包括卤代烃型溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷，醇溶剂如甲醇或乙醇，醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二烷或1，2-二甲氧基乙烷等。该硼氢化物化合物通常以相对于化合物(1-4)为1-3当量的用量使用。反应温度在约-10℃至约40℃的范围选择。
5)步骤5
化合物(1-2)可以按照与制备例1的步骤4类似的方式从化合物(1-6)制备。
6)步骤6
化合物(34-1)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(1-12)制备。
7)步骤7
其中X1是氯原子的化合物(1-1)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(1-13)制备。
8)步骤8
化合物(1-14)可以在惰性溶剂中在碱存在下，通过使化合物(1-7)与化合物(1-13)进行反应来制备。该碱包括碱金属盐如碳酸氢钠，碳酸钾或氢氧化钠，有机碱类如三乙基胺或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或碱金属醇盐如叔丁醇钾等。当X3是氯原子或溴原子时，可以使用添加剂如碘化钠或碘化钾。该惰性溶剂包括，例如，醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001515273301522
烷，非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或卤代烃型溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷等，并且可以是它们的混合溶剂。反应温被在约0℃至约150℃的范围内选择。
9)步骤9
化合物(1-15)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(1-14)制备。
10)步骤10
化合物(1-12)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(1-15)制备。
11)步骤11
式(I)的化合物或它的盐可以通过例如制备例34、35、36或37的方法从化合物(34-1)制备。
制备例2
在式(1-4)的化合物之中，式(2-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式129]
[在反应历程中，Y1如以上所定义，Y2是Cbz、Boc或Alloc，以及R100与在以上第1项中限定的B相同]。
1)步骤1
化合物(2-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(2-1)制备。化合物(2-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(2-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(2-2)制备。
制备例3
在式(1-4)的化合物之中，式(3-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式130]
Figure BPA00001515273301541
[在反应历程中，Y1和Y2与以上定义相同，X3是氯原子或溴原子，R101是C1-4烷基，以及R102和R103各自相同或不同，为氢原子，C1-4烷基，C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-4烷基]。
1)步骤1
化合物(3-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(2-1)制备。化合物(2-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2-3
化合物(3-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(3-2)制备。
3)步骤4
化合物(3-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(3-5)制备。
制备例4
在式(1-4)的化合物之中，式(4-3)和(4-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式131]
Figure BPA00001515273301551
[在反应历程中，Y1和Y2与以上定义相同，R104与以上第1项中定义的B相同，R105与以上第1项中定义的R4c相同，或R104和R105可以彼此相结合形成环，和X4是碘原子，溴原子，氯原子，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基，或对-甲苯磺酰基氧基]。
1)步骤1
化合物(4-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(2-1)制备。化合物(2-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(4-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(4-2)制备。
3)步骤3
化合物(4-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(4-2)制备。
4)步骤4
化合物(4-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(4-5)制备。
制备例5
在式(1-4)的化合物之中，式(5-4)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式132]
Figure BPA00001515273301561
[在反应历程中，Y1和Y2与以上定义相同，R106是C1-4烷基，以及R107与以上第1项中定义的B相同。跨越键的取代基是指在第48项中的R3a、R3b、R3c或R3d的任何位置上被取代。这同样适用于下面的一般反应历程]。
1)步骤1
化合物(5-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(5-1)制备。化合物(5-1)可以按照与文献(例如WO97/18813，WO02/10172，Tetrahedron Letters 46，7495(2005)，WO02/02525等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(5-3)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(5-2)制备。
3)步骤3
化合物(5-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(5-3)制备。
制备例6
在式(1-4)的化合物之中，式(6-5)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式133]
Figure BPA00001515273301571
[在反应历程中，Y1、Y2和R106与以上定义相同，R108是C1-4烷基，以及R109与以上第1项中定义的B相同]。
1)步骤1
化合物(6-1)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(5-1)制备。化合物(5-1)可以按照与文献(例如WO97/18813，WO02/10172，Tetrahedron Letters 46，7495(2005)，WO02/02525，J.Org.Chem.70，6956(2005)等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(6-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989，J.Org.Chem.57，7194(1992)等)的方法类似的方式从化合物(6-1)制备。
3)步骤3-4
化合物(6-4)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(6-2)制备。
4)步骤5
化合物(6-5)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(6-4)制备。
制备例7
在式(1-4)的化合物之中，式(7-4)、(7-6)和(7-8)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式134]
Figure BPA00001515273301581
[在反应历程，R105、X4、Y1和Y2与以上定义相同，X5是羟基或氯原子，以及R110和R111各自独立地与以上第1项中定义的B相同]。
1)步骤1
化合物(7-3)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989，Chem.Pharm.Bull.40，102(1992)，J.Med.Chem.26，507(1983)等)的方法类似的方式从化合物(7-1)制备。化合物(7-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(7-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(7-3)制备。
3)步骤3
化合物(7-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(7-3)制备。
4)步骤4
化合物(7-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(7-5)制备。
5)步骤5
化合物(7-7)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989，J.Org.Chem.61，3849(1996)，J.Org.Chem.68，4120(2003)，J.Org.Chem.63，370(1998)，J.Org.Chem.70，2195(2005)等)的方法类似的方式从化合物(7-1)制备。
6)步骤6
化合物(7-8)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(7-7)制备。
制备例8
在式(1-4)的化合物之中，式(8-4)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式135]
Figure BPA00001515273301601
[在反应历程中，R101、R102、R103、X3、Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(8-1)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989，SyntheticCommunications 34，219(2004)等)的方法类似的方式从化合物(7-1)制备。化合物(7-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2-3
化合物(8-3)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(8-1)制备。
3)步骤4
化合物(8-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(8-3)制备。
制备例9
在式(1-4)的化合物之中，式(9-4)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式136]
Figure BPA00001515273301611
[在反应历程，R101，R102，R103，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1-3
化合物(9-3)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(8-1)制备。
2)步骤4
化合物(9-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(9-3)制备。
制备例10
在式(1-4)的化合物之中，式(10-4)和(10-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式137]
[在反应历程中，R102，R103，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(10-2)可以按照与文献(例如Tetrahedron：Asymmetry 16，2599(2005)等)的方法类似的方式从化合物(7-1)制备。化合物(7-1)可以按照与文献(例如WO05/028467等)的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(10-3)可以按照与文献(例如Tetrahedron：Asymmetry 16，2599(2005)等)的方法类似的方式从化合物(10-2)制备。
3)步骤3
化合物(10-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(10-3)制备。
4)步骤4
化合物(10-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(10-3)制备。
5)步骤5
化合物(10-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(10-5)制备。
制备例11
在式(1-4)的化合物之中，式(11-3)和(11-5)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式138]
Figure BPA00001515273301631
[在反应历程中，R104，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(11-2)可以按照与文献(例如，WO01/057044等)的方法类似的方式，通过使化合物(7-1)与化合物(11-1)进行反应来制备。
2)步骤2
化合物(11-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(11-2)制备。
3)步骤3
化合物(11-4)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(11-2)制备。
4)步骤4
化合物(11-5)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(11-4)制备。
制备例12
在式(1-4)的化合物之中，式(12-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式139]
Figure BPA00001515273301641
[在反应历程中，R104、Y1和Y2与以上定义相同，R112与在以上第1项中定义的R4c相同，其中R104和R112可以彼此相结合形成环，m100a是0或1，和m100b是1或2]。
1)步骤1
化合物(12-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(12-1)制备。
2)步骤2
化合物(12-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(12-2)制备。
制备例13
在式(1-4)的化合物之中，式(13-4)和(13-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式140]
[在反应历程中，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同，A100是-SO2-或-CO-，B100与以上第1项中定义的B相同，以及m101是0或1的整数]。
1)步骤1-2
化合物(13-3)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(13-1)制备。
2)步骤3
化合物(13-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(13-3)制备。
3)步骤4
化合物(13-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(13-3)制备。
4)步骤5
化合物(13-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(13-5)制备。
制备例14
在式(1-4)的化合物之中，式(14-2)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式141]
Figure BPA00001515273301661
[在反应历程中，R104，R112，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(14-1)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(6-1)制备。
2)步骤2
化合物(14-2)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(14-1)制备。
制备例15
在式(1-4)的化合物之中，式(15-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式142]
Figure BPA00001515273301671
[在反应历程中，R104，R112，R108，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1-2
化合物(15-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(6-2)制备。
2)步骤3
化合物(15-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(15-2)制备。
制备例16
在式(1-4)的化合物之中，式(16-4)和(16-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式143]
Figure BPA00001515273301681
[在反应历程中，Y1和Y2与以上定义相同，m100c是0-4的整数，和R113是以上(a)至(z)中任何一种，前提条件是它限于在以上化合物(16-4)中的(a)-(s)中的任何一个]。
1)步骤1
化合物(16-2)可以按照与文献(例如Tetrahedron：Asymmetry 17，993(2006)，Comprehensive Organic transformation，R.C.Larock，VCHpublisherInc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(16-1)制备。
2)步骤2
化合物(16-3)可以按照与文献(例如Tetrahedron：Asymmetry 8，3685(1997)，J.Org.Chem.61，6033(1996)，JP-A-8-12605，Comprehensive Organic transformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(16-2)制备。
3)步骤3
化合物(16-4)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(16-3)制备。
4)步骤4
化合物(16-5)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(16-3)制备。
5)步骤5
化合物(16-6)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(16-5)制备。
制备例17
在式(1-4)的化合物之中，式(17-3)和(17-5)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式144]
Figure BPA00001515273301691
[在反应历程，R104，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同，以及m102是0或1的整数]。
1)步骤1
化合物(17-2)可以按照与文献(例如，WO01/057044等)的方法类似的方式，通过使化合物(17-1)与化合物(11-1)进行反应来制备。
2)步骤2
化合物(17-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(17-2)制备。
3)步骤3
化合物(17-4)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(17-2)制备。
4)步骤4
化合物(17-5)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(17-4)制备。
制备例18
在式(1-4)的化合物之中，式(18-5)和(18-7)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式145]
Figure BPA00001515273301701
[在反应历程中，R105，X4，Y1和Y2与以上定义相同，m103是0或1的整数，以及R114与以上1项中定义的B相同]。
1)步骤1
化合物(18-2)可以按照与文献(例如Tetrahedron Letters 43，4275(2002)等)的方法类似的方式从化合物(18-1)制备。
2)步骤2
化合物(18-4)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(18-2)制备。
3)步骤3
化合物(18-5)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(18-4)制备。
4)步骤4
化合物(18-6)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(18-4)制备。
5)步骤5
化合物(18-7)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley&Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(18-6)制备。
制备例19
在式(1-4)的化合物之中，式(19-13)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式146]
Figure BPA00001515273301711
[在反应历程中，R115与以上第1项中定义的B相同]。
1)步骤1-8
化合物(19-11)可以按照与文献(例如，WO06/039325等)的方法类似的方式从化合物(19-1)制备。
2)步骤9-10
化合物(19-13)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(19-11)制备。
制备例20
在式(1-4)的化合物之中，式(20-8)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式147]
Figure BPA00001515273301721
[在反应历程中，R2与以上第1项中定义相同，以及R116是任选取代的C6-10芳基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基]。
1)步骤1-5
化合物(20-7)可以按照与文献(例如Bioorganic & MedicinalChemistry 13，59(2005)等)的方法类似的方式从化合物(20-1)制备。
2)步骤6
化合物(20-8)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(20-7)制备。
制备例21
在式(1-4)的化合物之中，式(21-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式148]
Figure BPA00001515273301731
[在反应历程中，m100a，R112，A100，B100，Y1和Y2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(21-2)可以按照与制备例13的步骤2类似的方式从化合物(21-1)制备。化合物(21-1)可以按照与制备例12的方法类似的方式制备。
2)步骤2
化合物(21-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(21-2)制备。
制备例22
在式(1-14)的化合物之中，式(22-2)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式149]
Figure BPA00001515273301732
[在反应历程中，G4，R1b，R1c，R1d和R300与以上定义相同，和X6是卤素原子]。
1)步骤1
化合物(22-2)可以通过使化合物(22-1)与选自N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺中的一种化合物在惰性溶剂中在乙酸钠存在下进行反应来制备。该惰性溶剂包括，例如，有机酸如乙酸或丙酸。反应温度在约-20℃至约50℃的范围内选择。
制备例23
在式(1-14)的化合物之中，式(23-3)和(23-6)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式150]
Figure BPA00001515273301741
[在反应历程中，G4，R1b，R1c，R1d和R300与以上定义相同，R208和R209是氢原子和烷基，R400是烷基，和Z1是下式的基团：
[化学式151]
Figure BPA00001515273301742
[其中R200是氢原子或C1-4烷基，或两个R200可彼此相结合以形成1，2-亚苯基，R201、R202、R203、R204、R205和R206各自独立地是氢原子或C1-2烷基，m是0或1的整数，以及M+是钾离子、钠离子或铵离子]。
1)步骤1
化合物(23-3)可以通过使化合物(23-1)与化合物(23-2)在惰性溶剂中在Pd催化剂和无机碱存在下进行反应来制备。无机碱包括碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，或碳酸钾等。该Pd催化剂包括二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯，或二氯·[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯二氯甲烷络合物等。惰性溶剂包括水，四氢呋喃，或醚型溶剂如1，4-二
Figure BPA00001515273301751
烷或1，2-二甲氧基乙烷等。通常选择水和醚型溶剂的混合溶剂。反应温度在约50℃至约120℃的范围内选择。
2)步骤2
化合物(23-5)可以按照与文献(例如Eur.J.Org.Chem.5，1075(2004)，WO07/39142，J.Org.Chem.67，8424(2002)，OrganicLetters 4，107(2002)，Organic Letters 3，393(2001)，Tetrahedron 58，465(2002)等)的方法类似的方式从化合物(23-1)制备。下面说明制备方法的例子。
化合物(23-5)可以通过使化合物(23-1)与其中Z1是B(OH)2的化合物(23-4)在Pd催化剂和碱存在下在惰性溶剂中进行反应来制备。惰性溶剂包括水，或醚型溶剂如四氢呋喃，1，4-二
Figure BPA00001515273301752
烷或1，2-二甲氧基乙烷，并且通常选择水和醚型溶剂的混合溶剂。该碱包括碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾等。Pd催化剂包括二氯二苯基膦基合钯，或四(三苯基膦)合钯等。反应温度在约50℃至约150℃的范围内选择。
3)步骤3
化合物(23-6)可以通过在惰性溶剂中在披钯碳或氢氧化钯存在下使化合物(23-5)氢化来制备。惰性溶剂包括，例如，醇溶剂如甲醇、乙醇或2-丙醇等。反应温度在约0℃至约50℃的范围内选择。
制备例24
在式(1-14)的化合物之中，式(24-1)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式152]
Figure BPA00001515273301761
[在反应历程中，G4，R1b，R1c，R1d和R300与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(24-1)可以按照与文献(例如Synth.Commun.24，887(1994)，Organic Letters 9，1711(2007)，Tetrahedron Lett.40，8193(1999)，Tetrahedron Lett.45，1441(2004)等)的方法类似的方式从化合物(23-1)制备。
制备例25
在式(1-13)的化合物之中，式(25-4)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式153]
Figure BPA00001515273301762
[在反应历程中，R1a，R1c和R1d与以上定义相同，R401是C1-6烷基，和R402是C1-2烷基]。
1)步骤1
化合物(25-3)可以在惰性溶剂中在膦和缩合剂存在下通过使化合物(25-1)与化合物(25-2)进行反应来制备。该膦包括三苯基膦等，该惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1，4-二
Figure BPA00001515273301763
烷或1，2-二甲氧基乙烷等，和该缩合剂包括偶氮二甲酸二异丙基酯等。反应温度在约0℃至约80℃的范围内选择。
2)步骤2
例如，它能够通过下列制备过程(i或ii)来进行。
i.化合物(25-4)可以通过使铁和化合物(25-3)在惰性溶剂中进行反应来制备。该惰性溶剂包括例如水，乙酸，或醇溶剂如甲醇，乙醇或2-丙醇等，并且可以是它们的混合溶剂。反应温度在约30℃至约100℃的范围内选择。
ii.化合物(25-4)可以通过在惰性溶剂中在披钯碳或氢氧化钯存在下使化合物(25-3)氢化来制备。该惰性溶剂包括例如醇溶剂如甲醇，乙醇或2-丙醇，或醚型溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1，4-二
Figure BPA00001515273301771
烷或1，2-二甲氧基乙烷等。反应温度在约0℃至约50℃的范围内选择。
制备例26
在式(1-14)的化合物之中，式(26-5)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式154]
Figure BPA00001515273301772
[在反应历程中，X3，R1a，R1b，R1c，R1d，R401和R402与以上定义相同，并且X6是溴原子或碘原子]。
1)步骤1
化合物(26-2)可以通过使化合物(26-1)与化合物(25-2)以及氢化钠在惰性溶剂中在存在或不存在冠醚的情况下进行反应来制备。冠醚包括15-冠醚等，且惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1，4-二
Figure BPA00001515273301781
烷，或1，2-二甲氧基乙烷等。反应温度在约0℃至约50℃的范围内选择。
2)步骤2
化合物(26-3)可以按照与制备例25的步骤2类似的方式从化合物(26-2)制备。
3)步骤3
化合物(26-4)可以通过使化合物(26-3)与化合物(1-7)在惰性溶剂中在无机碱存在下进行反应来制备。无机碱包括碳酸钾或氢化钠等。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃，二乙醚，1，4-二
Figure BPA00001515273301782
烷或1，2-二甲氧基乙烷，或腈型溶剂如乙腈或丙腈等。反应温度在约30℃至约100℃的范围内选择。
4)步骤4
化合物(26-5)可以通过在一氧化碳的气氛下，在惰性溶剂中用甲醇或乙醇，有机碱，辅助配体和乙酸钯处理化合物(26-4)来制备。该辅助配体包括二苯基膦基丙烷等。有机碱包括N，N-二异丙基乙基胺等。惰性溶剂包括例如酰胺型溶剂如二甲基乙酰胺等。反应温度在约70℃至约150℃的范围内选择。
制备例27
在式(1-3)的化合物之中，式(27-7)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式155]
Figure BPA00001515273301791
[在反应历程中，n，R401，Y1，R1a，R1c，R1d，R3a，R3b，R3c，R3d和R2与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(27-2)可以例如通过使化合物(27-1)与乙酸酐在吡啶溶剂中进行反应来制备。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
2)步骤2
化合物(27-3)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(27-2)制备。
3)步骤3
化合物(27-4)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(27-3)制备。
4)步骤4
化合物(27-5)可以通过使化合物(27-4)与碱在惰性溶剂中在存在或不存在amberlite
Figure BPA00001515273301792
的情况下进行反应来制备。该碱包括无机碱如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，或氢化钠等。惰性溶剂包括例如醇如甲醇，乙醇或2-丙醇等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
5)步骤5
化合物(27-6)可以按照与制备例1的步骤1类似的方式从化合物(27-5)制备。
6)步骤6
化合物(27-7)可以按照与制备例1的步骤6类似的方式从化合物(27-6)制备。
制备例28
在式(1-13)的化合物之中，式(28-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式156]
Figure BPA00001515273301801
[在反应历程中，R1a，R1c，R1d，R401和R300与以上定义相同，和X7是溴原子或氯原子]。
1)步骤1
化合物(28-3)可以按照与文献(例如Chem.Pharm.Bull.46，1716(1998)等)的方法类似的方式从化合物(28-1)制备。
制备例29
在式(1-13)的化合物之中，式(29-4)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式157]
Figure BPA00001515273301811
[在反应历程中，X5，X7，R1a，R1c，R1d，R401和R300与以上定义相同]。
1)步骤1
化合物(29-2)可以按照与文献(例如Synth.Commun.27，2943(1997)，J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，691(1988)等)的方法类似的方式从化合物(29-1)制备。
2)步骤2和3
化合物(29-4)可以按照与文献(例如，WO2005/082872等)的方法类似的方式从化合物(29-2)制备。
制备例30
在式(1-13)的化合物之中，式(30-5)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式158]
Figure BPA00001515273301821
[在反应历程中，X3，R1a，R1b，R1c，R1d和R300与以上定义相同，R403是C1-6烷基，X8是碘原子，溴原子，氯原子或三氟甲烷磺酰基氧基，和X9是碘原子，溴原子，氯原子，甲烷磺酰基氧基，三氟甲烷磺酰基氧基或对-甲苯磺酰基氧基]。
1)步骤1
化合物(30-2)可以按照与文献(例如J.Am.Chem.Soc.123，6989(2001)，J.Org.Chem.70，4360(2005)，Synth.Commun.29，591(1999)等)的方法类似的方式从化合物(30-1)制备。
2)步骤2
化合物(30-3)可以按照与制备例1的步骤8类似的方式从化合物(30-2)制备。
3)步骤3
化合物(30-5)可以按照与文献(例如，WO2004/096773等)的方法类似的方式从化合物(30-3)制备。
制备例31
在式(1-2)的化合物之中，式(31-3)的化合物或它的盐是通过例如下列方法制备的。
[化学式159]
Figure BPA00001515273301831
[在反应历程中，R112，s，Y1和Y2与以上定义相同，R506与B相同，以及R507与R4c相同]。
1)步骤1
化合物(31-2)可以按照与文献(例如Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 1621，16(2006)，WO99/054321等)的方法类似的方式从化合物(21-1)制备。
2)步骤2
化合物(31-3)可以按照与文献(例如Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons，Inc.)等)的方法类似的方式从化合物(31-2)制备。
制备例32
在式(I)的化合物之中，式(32-17)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式160]
Figure BPA00001515273301841
[在反应历程中，G4，R1a，R1b，R1c，R1d和R2与以上定义相同，并且R600与在第1项中定义的B相同]。
1)步骤1
化合物(32-2)可以通过使丙二酸叔丁基乙基酯与碱在惰性溶剂中进行反应，然后与化合物(32-1)进行反应来制备。该碱包括无机碱如氢化钾或氢化钠等。该惰性溶剂包括，例如非质子性溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六亚甲基磷酰胺等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
2)步骤2
化合物(32-3)可以通过使化合物(32-2)与三氟乙酸在惰性溶剂中进行反应来制备。该惰性溶剂包括例如卤代烃型溶剂如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
3)步骤3
化合物(32-4)可以通过在惰性溶剂中在披钯碳存在下，在氢气的氛围下将化合物(32-3)还原来制备。惰性溶剂包括例如醇溶剂如甲醇或乙醇等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
4)步骤4
化合物(32-5)可以通过使化合物(32-4)与二碳酸二叔丁基酯在惰性溶剂中进行反应来制备。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如二
Figure BPA00001515273301851
烷或四氢呋喃等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
5)步骤5
化合物(32-6)可以通过在惰性溶剂中在氧化铂存在下，在氢气的氛围下将化合物(32-5)还原来制备。惰性溶剂包括例如醇溶剂如甲醇或乙醇等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
6)步骤6
化合物(32-7)可以通过使化合物(32-6)与对-甲氧基苄基氯在惰性溶剂中在无机碱存在下进行反应来制备。无机碱包括碳酸钾或碳酸铯等。该惰性溶剂包括，例如非质子性溶剂如N，N′-二甲基甲酰胺，二甲亚砜或六亚甲基磷酰胺等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。在该步骤中，可以添加碘化钠或碘化钾。
7)步骤7
化合物(32-8)可以按照与制备例1的步骤6类似的方式从化合物(32-7)制备。
8)步骤8
化合物(32-9)可以按照与制备例1的步骤4类似的方式从化合物(32-8)制备。
9)步骤9
化合物(32-10)可以按照与制备例1的步骤10类似的方式从化合物(32-9)制备。
10)步骤10
化合物(32-11)可以通过在惰性溶剂中在披钯碳存在下，在氢气的氛围下将化合物(32-10)还原来制备。惰性溶剂包括例如醇溶剂如甲醇或乙醇等。反应温度在约10℃至约40℃的范围内选择。
11)步骤11
化合物(32-12)可以按照与制备例32的步骤4类似的方式从化合物(32-11)制备。
12)步骤12
化合物(32-13)可以按照与制备例3的步骤2类似的方式从化合物(32-12)制备。
13)步骤13
化合物(32-14)可以通过在惰性溶剂中按顺序进行下列反应(i.至ii.)从化合物(32-13)来制备。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如二烷或四氢呋喃等。
i.化合物(32-13)与氯甲酸乙酯在三乙基胺的存在下进行反应。反应温度在约-10℃至约20℃的范围内选择。
ii.向i.的反应混合物中添加硼氢化钠进行反应。反应温度在约0℃至约20℃的范围内选择。
14)步骤14
化合物(32-15)可以通过化合物(32-14)的Swem氧化来制备。具体地说，向在卤代烃型溶剂如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷中的草酰氯中添加二甲亚砜，然后向其中添加化合物(32-14)，随后添加二异丙基乙基胺。反应温度在约-80℃至约-30℃的范围内选择。
15)步骤15
化合物(32-16)可以按照与制备例1的步骤4类似的方式从化合物(32-15)制备。
16)步骤16
化合物(32-17)可以按照与制备例1的步骤6类似的方式从化合物(32-16)制备。
制备例33
在式(I)的化合物之中，式(33-2)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式161]
Figure BPA00001515273301871
[在反应历程中，G4，R600，R1a，R1b，R1c，R1d，R2和R5与以上定义相同，Z100是C(O)，S(O)2或C(O)N(R601)，以及R601与在第1项中定义的R4c相同]。
1)步骤1
化合物(33-1)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(32-16)制备。
2)步骤2
化合物(33-2)可以按照与制备例1的步骤6类似的方式从化合物(33-1)制备。
制备例34
在式(I)的化合物之中，式(34-5)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式162]
Figure BPA00001515273301881
[在反应历程中，n，G1，G2，G3，G4，R1a，R1m，R3a，R3b，R3c，R3d，R2，R7和R8与以上第1项中定义相同，和R1000与以上第1项中定义的R9相同]。
1)步骤1
化合物(34-3)可以通过使化合物(34-1)与化合物(34-2)在惰性溶剂中在碱存在下进行反应来制备。该碱包括例如有机碱如三乙胺，N-甲基吗啉，二异丙基乙胺，三丁基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，二甲基氨基吡啶，或甲基吡啶。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001515273301882
烷，非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或卤代烃型溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等，并且可以是它们的混合溶剂。反应温度在约-20℃至约40℃的范围内选择。
化合物(34-2)可以通过使用文献的方法等来制备。例如，它可以通过以下方法来制备，其中三光气用相应的酮和醛处理(TetrahedronLetters 30，2033(1989)或Tetrahedron Letters 42，7751(2001)等)等。
2)步骤2
化合物(34-5)可以通过使化合物(34-3)与化合物(34-4)在惰性溶剂中在碳酸银存在下进行反应来制备。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001515273301891
烷，非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或卤代烃型溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等，并且可以是它们的混合溶剂。反应温度在约20℃至约80℃的范围内选择。
制备例35
在式(I)的化合物之中，式(35-3)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式163]
Figure BPA00001515273301892
[在反应历程中，n，G1，G2，G3，G4，R1a，R1m，R3a，R3b，R3c，R3d，R2，R7和R8与以上第1项中定义相同，以及R1001是任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷氧基，任选被C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基，或5-至6-元饱和杂环基]。
1)步骤1
化合物(35-2)可以通过在惰性溶剂中按顺序进行下列反应(i.至ii.)从化合物(34-2)来制备。该惰性溶剂包括例如醚型溶剂如二乙醚，二
Figure BPA00001515273301893
烷或四氢呋喃等。
i.使化合物(34-2)与化合物(35-1)在吡啶存在下进行反应。反应温度在约-10℃至约30℃的范围内选择。
ii.将i.的反应混合物进行过滤，滤液被浓缩。然后，向残留物中添加甲苯，然后向所得溶液中添加碘化钠和四丁溴化铵，然后使混合物进行反应。反应温度在约80℃至约150℃的范围内选择。
2)步骤2
化合物(35-3)可以通过使二氧化碳气体和化合物(35-2)与化合物(34-1)在惰性溶剂中在无机碱存在下进行反应来制备。无机碱包括碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾等。惰性溶剂包括例如二甲基甲酰胺等。反应温度在约0℃至约40℃的范围内选择。
制备例36
在式(I)的化合物之中，式(36-2)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式164]
Figure BPA00001515273301901
[在反应历程中，n，G1，G2，G3，G4，R1a，R1m，R3a，R3b，R3c，R3d和R2与以上第1项中定义相同，R1002是任选被氨基或羟基取代的C1-4烷基，或被下式的基团取代的C1-4烷氧基：
[化学式165]
其中R6与以上定义相同，和X1000是氯原子、羟基或对-硝基苯氧基]。
1)步骤1
化合物(36-2)可以按照与文献(例如Comprehensive Organictransformation，R.C.Larock，VCH publisher Inc.，1989等)的方法类似的方式从化合物(34-1)制备。
制备例37
在式(I)的化合物之中，式(37-3)的化合物或它的盐是例如通过下列方法制备的。
[化学式166]
Figure BPA00001515273301911
[在反应历程中，n，G1，G2，G3，G4，R1a，R1m，R3a，R3b，R3c，R3d，R2和R6与以上第1项中定义相同]。
1)步骤1
化合物(37-2)可以通过使化合物(37-1)与氯甲酸硝基苯基酯在惰性溶剂中在碱存在下进行反应来制备。该碱包括例如有机碱如三乙基胺，N-甲基吗啉，二异丙基乙胺，三丁基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，二甲基氨基吡啶或甲基吡啶。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001515273301912
烷，非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或卤代烃型溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等，并且可以是它们的混合溶剂。反应温度在约-20℃至约40℃的范围内选择。
化合物(37-1)可以通过文献(例如Tetrahedron Letters 43，1161(2002)等)的方法来制备。
2)步骤2
化合物(37-3)可以在惰性溶剂中在添加剂和碱存在下通过使化合物(34-1)与化合物(37-2)进行反应来制备。该碱包括例如有机碱如三乙基胺，N-甲基吗啉，二异丙基乙胺，三丁基胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，吡啶，二甲基氨基吡啶或甲基吡啶。惰性溶剂包括例如醚型溶剂如四氢呋喃或1，4-二
Figure BPA00001515273301921
烷，非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜，或卤代烃型溶剂如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等，并且可以是它们的混合溶剂。该添加剂包括二甲基氨基吡啶等。反应温度在约-10℃至约40℃的范围内选择。
在以上各制备步骤中，当各起始化合物具有反应性基团如羟基、氨基或羧基时，所期望的化合物可以通过在任选地用合适的保护基团保护这些基团(需要反应的部分除外)之后进行反应，然后在进行各反应或几个反应后除去该保护基团而获得。保护羟基、氨基、羧基等的保护基团包括用于合成有机化学领域中的普通保护基团，以及保护基团的引入和除去可以根据普通方法来进行(例如，Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，2nd Ed.，John Wiley &Sons，Inc.(1991))。
例如，羟基的保护基团包括叔丁基二甲基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氢吡喃基等，以及氨基的保护基团包括叔丁氧羰基，苄氧基羰基等。羟基的保护基团可以通过在碱，酸如硫酸、乙酸存在下在溶剂如甲醇水溶液，乙醇水溶液，四氢呋喃水溶液中进行处理被除去。当使用叔丁基二甲基甲硅烷基时，它也可以在溶剂如四氢呋喃中在四丁基氟化铵的存在下被除去。氨基的保护基团可以被除去，例如，当保护基团是叔丁氧羰基时，则它可以在溶剂如四氢呋喃水溶液、二氯甲烷、氯仿、甲醇水溶液中在酸如盐酸、三氟乙酸存在下进行处理而被除去，并且当使用苄氧基羰基时，它可以在溶剂如乙酸中在酸如氢溴酸存在下进行处理而被除去。
羧基的保护基团包括叔丁基酯，原酸酯，酰胺等。这些保护基团可以被除去，例如，当保护基是叔丁基酯时，则它可以在含水的溶剂中在盐酸存在下进行处理而被除去。当使用原酸酯时，则它可以例如通过在溶剂如甲醇水溶液、四氢呋喃水溶液、1，2-二甲氧基乙烷水溶液中用酸处理，随后用碱如氢氧化钠等处理而被除去。当使用酰胺时，则它可以，例如，通过在溶剂如水、甲醇水溶液、四氢呋喃水溶液等中在酸如盐酸、硫酸等存在下进行处理而被除去。
式(I)的化合物包括具有旋光性中心的化合物，并且此类化合物能够以外消旋物的混合物形式或(当使用旋光起始化合物时)以旋光化合物的形式获得。如果需要，所获得的外消旋物能够通过普通方法，或优选通过用旋光拆分试剂处理所形成的非对映异构体的拆分，来物理性地或化学性地拆分成它的光学对映异构体。不同形式的非对映异构体可以通过普通方法例如分级结晶法来拆分。
本发明化合物可以例如通过与药学上可接受的酸在溶剂如水、甲醇、乙醇、丙酮等中混合来转化成它的盐。药学上可接受的酸包括，例如无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等，或有机酸如乙酸，丙酸，草酸，丁二酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，抗坏血酸等。
本发明化合物由于其肾素抑制活性，而可能应用于各种疾病的治疗。公开在本说明书中的化合物可用作高血压的治疗剂。这些化合物也可用于急性和慢性充血性心力衰竭的控制。这些化合物能够预期用于一级和二级肺性高血压症，一级和二级醛甾酮过多症，肾血管高血压，一级和二级肾病(例如，肾小球肾炎，IgA肾病，糖尿病性肾病，高血压性肾病(肾硬化)，肾病综合征，肾衰竭等)，左心室肥厚，左心室纤维化，左室心脏舒张衰竭，左心室衰竭，心房纤维性颤动，不稳定绞痛，心肌梗塞，心肌病，中风，在血管重构后的再狭窄，糖尿病性视网膜病，认知障碍(例如，阿尔茨海默氏疾病，脑血管型痴呆等)的治疗，以及用于血管疾病(例如，偏头痛，雷诺氏(Raynaud)病等)或动脉粥样硬化过程的最小化或预防。另外，这些化合物也可用于与升高的眼内压相关的疾病(例如青光眼等)的治疗。另外，这些化合物对于这些疾病的治疗效果的提高是有效的。
当本发明化合物用于治疗时，它能够以药物组合物的形式经口或胃肠外途径给药(例如，静脉内，皮下或肌内注射，局部，直肠给药，经皮，或经鼻)。口服的组合物包括例如片剂，胶囊剂，丸剂，微粒剂，粉末剂，溶液剂，悬浮液等。肠胃外给药的组合物包括，例如，注射用的水溶液，或油剂，软膏剂，霜剂，洗剂，气溶胶，栓剂，粘合性制剂等。这些制剂可以通过普通的已知方法来制备，并且可以含有通常用于药物领域中的无毒和非活性的载体或赋形剂。
该剂量可以根据各化合物，或各患者的疾病，年龄，体重，性别，状态，或给药途径等来改变，并且本发明化合物或其药学上可接受的盐通常以0.1-1000mg/天的剂量，优选1-300mg/天的剂量给药于成年人(体重：50kg)，该剂量能够一天一次或被分成2个或3个剂量形式来给药。另外，本发明化合物能够以几天一次或几个星期一次来给药。
为了增强药理活性，本发明化合物能够与药物如抗糖尿病药剂，糖尿病性并发症的治疗剂，抗脂血剂，降血压剂，抗肥胖症药，利尿剂(以下简称联用药物)联合使用。本发明化合物和联合药物的给药时间不一定有限制，并且它们可以同时或以一定的时间间隔对患者对象。另外，本发明化合物和联用药物能够以复方药(combination drug)的形式使用。联用药物的剂量可以根据在临床使用中的剂量来任意选择。另外，本发明化合物和联用药物的混合比可以根据所要给药的对象，给药途径，所治疗的疾病，患者的状态，和组合的类型来任意确定。例如，当给药的对象是人时，则联用药物可以以0.01-100重量份/1重量份的本发明化合物的量来使用。
抗糖尿病药包括胰岛素制剂(例如，从牛胰脏或猪胰脏提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母的基因工程获得的人胰岛素制剂等)，胰岛素耐受性的改进药剂(例如，匹格列酮或它的盐酸盐，曲格列酮(troglitazon)，罗格列酮或它的马来酸盐，GI-262570，JTT-501，CC-555，YM-440，KRP-297，S-011等)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(voglibose)，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯等)，缩二胍(例如，二甲双胍等)，胰岛素促泌素(例如，磺脲类如甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，乙酰苯磺酰环已脲，格列吡脲，格列美脲等；瑞格列奈，色那列奈，那格列奈，米格列奈等)，GLP-1，GLP-1类似物(艾塞那肽(exenatide)，利拉鲁肽(liraglutide)，SUN-E7001，AVE010，BIM-51077，CJC1131等)，蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸等)，β3激动剂(例如，GW-427353B，N-5984等)，DPPIV抑制剂(例如，西他列汀，维达列汀，沙格列汀，SYR-322等)。
糖尿病性并发症的治疗剂包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他，依帕司他，折那司他(zenarestat)，唑泊司他，minarestat，非达司他，SK-860，CT-112等)，神经营养因子(例如，NGF，NT-3，BDNF等)，PKC抑制剂(例如，LY-333531等)，AGE抑制剂(例如，ALT946，匹马吉定，pyratoxatin，N-苯甲酰噻唑溴化物(N-phenacylthiazoliumbromide)(ALT766)等)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸等)，脑血管扩张剂(例如，泰必利，脉律定等)。抗脂血剂包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀，辛伐他汀，洛弗斯特丁，阿托伐他汀，氟伐地丁，依塔伐他汀或它们的钠盐等)，角鲨烯合成酶抑制剂，ACAT抑制剂等。降血压剂包括血管紧张素-转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利富马酸盐，阿拉普利，地拉普利盐酸盐，赖诺普利，咪达普利，贝那普利(benazepril)，西拉普利，替莫普利，群多普利，福辛普利钠盐，莫昔普利盐酸盐，培哚普利，喹那普利盐酸盐，雷米普利，螺普利，佐芬普利钙盐等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，奥美沙坦酯，坎地沙坦，氯沙坦，依普沙坦(eprosartan)甲磺酸盐，缬沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，阿奇沙坦酯(azilsartan medoxomil)(TAK-491)，阿奇沙坦(azilsartan)(TAK-536)，非马沙坦(fimasartan)，pratosartan等)，钙拮抗剂(例如，氨氯地平盐酸盐，马尼地平盐酸盐，尼索地平，尼群地平，尼伐地平，苯磺酸氨氯地平，阿雷地平，阿折地平，巴尼地平盐酸盐，贝尼地平盐酸盐，西尼地平，氯维地平，地尔硫卓盐酸盐，依福地平盐酸盐乙醇加合物，非洛地平，依拉地平，拉西地平，乐卡地平盐酸盐，左旋氨氯地平，硝苯吡啶，戊脉安等)，ACE/NEP抑制剂(例如，奥马曲拉，法西多曲等)，β阻断剂(例如，阿替洛尔，比索洛尔，倍他洛尔，美多心安等)，α阻断剂(例如，呱胺甲尿啶，特拉唑嗪，多沙唑嗪，布那唑嗪等)，αβ阻断剂(例如，氨磺洛尔，阿罗洛尔，拉贝洛尔，卡地洛尔等)。
抗肥胖症药包括，例如，中枢性减肥药(例如，苯丁胺，西布曲明，安非泼拉酮，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，SR-141716A等)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利斯特(orlistat)等)，肽类减食欲剂(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子)等)，胆囊收缩素激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849等)。利尿剂包括，例如，黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙等)，噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪，环戊甲噻嗪，三氯噻嗪，氢氯噻嗪，氢氟噻嗪，苯基氢氯噻嗪(bentylhydrochlorothiazide)，戊氟噻嗪，多噻嗪，甲氯噻嗪，苄氟噻嗪，氯噻嗪等)，抗醛固酮制剂(例如，螺内酯，氨苯喋啶，依普利酮等)，碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，强速尿灵，吲达帕胺，美托拉宗等)，阿佐酰胺，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，呋塞米等。
联用药物优选是选自下列药物组(A)中的药物：
药物组(A)是由下列药物组成的组：胰岛素制剂，胰岛素耐受性的改进剂，α-葡糖苷酶抑制剂，缩二胍制剂，胰岛素促分泌素，GLP-1，GLP-1类似物，蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂，β3激动剂，DPPIV抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，神经营养因子，PKC抑制剂，AGE抑制剂，活性氧清除剂，脑血管扩张剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，ACAT抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，中枢性减肥药，胰脂肪酶抑制剂，肽类减食欲剂，胆囊收缩素激动剂，黄嘌呤衍生物，噻嗪类制剂，抗醛固酮制剂，碳酸酐酶抑制剂，氯苯磺酰胺制剂，阿佐酰胺，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，和呋塞米。
优选的药物组(A)是由下列药物组成的组：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
更优选的一个组是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
上述的联用药物能够以这些药物中的至少一种或多种、优选一种至四种、更优选一种至两种、进一步优选这些药物中的一种的混合物，按照任何比率，来使用。
当本发明化合物与联用药物相结合使用时，考虑到这些药物的副作用，这些药物的剂量能够在安全的范围内减少。因此，由这些药物引起的任何可能的副作用都可以安全地抑制。
实施例
本发明利用参考实施例，实施例和实验例更详细地说明，但是本发明不应该被解释为限于这些。另外，在下列参考实施例和实施例中使用的化合物名称不一定基于IUPAC命名。进一步，为了简化该叙述，可以使用一些缩写，并且这些缩写与上述的叙述中的定义相同。
参考实施例1
甲酸1-甲基-2-氧代-2-苯基乙基酯
[化学式167]
Figure BPA00001515273301971
向2-溴-1-苯基丙烷-1-酮(25g)在乙腈(250ml)中的溶液中添加甲酸(7.7ml)，然后在冰冷却下向其中滴加三乙基胺(25ml)。然后，将混合物在室温下搅拌5小时。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到标题化合物(19g)。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
MS(ESI+)179(M+1，10％)。
参考实施例2
2-羟基-1-苯基丙烷-1-酮
[化学式168]
Figure BPA00001515273301972
向参考实施例1的化合物(19g)中添加甲醇(200ml)、水(60ml)和浓盐酸(2.3ml)，然后混合物在室温下搅拌2小时，然后将混合物升温至50℃，并进一步搅拌2小时。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后过滤并浓缩，得到标题化合物(17g)。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
MS(ESI+)151(M+1，9％)。
参考实施例3
4-甲基-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
[化学式169]
Figure BPA00001515273301981
向参考实施例2的化合物(8.5g)在甲苯(75ml)中所形成的溶液中添加三光气(6.4g)，然后在冰冷却下在其中滴加二甲基苯胺(15g)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。然后，将混合物在回流下进一步搅拌4小时。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，得到白色晶体形式的所需产物(6.16g)。
MS(ESI+)177(M+1，14％)。
参考实施例4
4-(溴甲基)-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
[化学式170]
Figure BPA00001515273301982
向参考实施例3的化合物(6.16g)在四氯化碳(150ml)中形成的溶液中添加NBS(6.85g)和过氧化苯甲酰(850mg)，将混合物在77℃下搅拌6小时。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，混合物用氯仿萃取。对乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(9g)。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
MS(ESI+)254(M+1，5％)。
参考实施例5
甲酸(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式171]
Figure BPA00001515273301991
根据公开在参考实施例1中的方法，从参考实施例4中获得的化合物合成标题化合物(3.3g)。
MS(ESI+)221(M+1，15％)。
参考实施例6
4-(羟甲基)-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
[化学式172]
Figure BPA00001515273301992
根据公开在参考实施例2中的方法，从参考实施例5中获得的化合物合成标题化合物(2.04g)。
MS(ESI+)193(M+1，10％)。
参考实施例7
氨基甲酸4-硝基苯基(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式173]
Figure BPA00001515273301993
向参考实施例6的化合物(2.04g)中添加氯甲酸硝基苯基酯(2.0g)和氯仿(30ml)，然后在冰冷却下向其中滴加吡啶。然后，将混合物升温至室温，并且搅拌一夜。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，混合物用氯仿萃取。乙酸乙酯溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到标题化合物(1.95g)。
MS(ESI+)344(M+1，13％)。
参考实施例8
4-(溴甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
[化学式174]
Figure BPA00001515273302001
根据公开在参考实施例4中的方法，从4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮合成标题化合物。
Rf＝0.35(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考实施例9
甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式175]
Figure BPA00001515273302002
根据公开在参考实施例1中的方法，从参考实施例8的化合物合成标题化合物。
Rf＝0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)。
参考实施例10
4-(羟甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮
[化学式176]
Figure BPA00001515273302011
根据公开在参考实施例2中的方法，从参考实施例9的化合物合成标题化合物。
Rf＝0.26(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
参考实施例11
碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基4-硝基苯基酯
[化学式177]
Figure BPA00001515273302012
根据公开在参考实施例7中的方法，从参考实施例10的化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.37(ddd，J＝9.2，3.3，2.2Hz，2H)，7.63(ddd，J＝9.2，3.3，2.1Hz，2H)，5.23(s，2H)，2.23(s，3H)。
参考实施例12
碳酸异丙烯基4-硝基苯基酯
[化学式178]
Figure BPA00001515273302013
向异丙烯基碳酰氯(6.68g)中添加4-硝基苯酚(5g)和氯仿(150ml)，然后在冰冷却下用20分钟的时间向其中滴加吡啶(2.9ml)。然后，将混合物在冰冷却下搅拌15分钟，然后升温至室温，并且进一步搅拌一夜。在反应完成之后，反应溶液相继用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，得到标题化合物(1.41g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31-8.25(m，2H)，7.43-7.24(m，2H)，4.94-4.80(m，2H)，2.04-2.00(s，3H)。
参考实施例13
碳酸1-氯-1-甲基乙基4-硝基苯基酯
[化学式179]
Figure BPA00001515273302021
向参考实施例12的化合物中(1.41g)添加由盐酸在二
Figure BPA00001515273302022
烷(30ml)中形成的4N溶液，然后混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，反应溶液经过浓缩得到标题化合物。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28-8.24(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，2.09(s，6H)。
参考实施例14
乙酸1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙基酯
[化学式180]
Figure BPA00001515273302023
向参考实施例13的化合物(1.88g)中添加乙酸汞(3.76g)和氯仿(180ml)，然后混合物在室温下搅拌6小时。在反应完成之后，将反应溶液相继用水、饱和氯化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(1.96g)。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29-8.24(m，2H)，7.41-7.35(m，2H)，2.06(s，3H)，1.91(s，6H)。
参考实施例15
碳酸1-碘乙基异丙基酯
[化学式181]
Figure BPA00001515273302031
向氯甲酸2-氯乙基酯(10ml)中添加异丙醇(8.6ml)，二乙醚(200ml)，并在冰冷却下向其中滴加吡啶。然后，混合物在冰冷却下搅拌1小时，并且升温至室温，进一步搅拌3小时。在反应完成之后，沉淀的盐用过滤器除去，所得滤液经过浓缩得到残留物(11.7g)，它无需提纯就用于后续反应。向粗产物碳酸1-氯乙基异丙基酯中添加碘化钠(26.3g)、四丁基溴化铵(456mg)和甲苯(150ml)，然后反应混合物回流7小时。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。该乙酸乙酯溶液用水、5％碳酸氢钠水溶液和1％硫代硫酸钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到标题化合物(2.04g)。所获得的粗产物无需进一步提纯就用于后续反应。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77-6.71(q，J＝6.2Hz，1H)，4.96-4.88(quint，J＝6.4Hz，1H)，2.22-2.20(d，J＝6.2Hz，3H)，1.33-1.29(t，J＝6.4Hz，6H)。
参考实施例16
碳酸碘甲基甲基酯
[化学式182]
Figure BPA00001515273302032
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.94(s，2H)，3.85(s，3H)。
参考实施例17
碳酸乙基碘甲基酯
[化学式183]
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(s，2H)，4.30-4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，1.34-1.28(t，6.8Hz，3H)。
参考实施例18
碳酸碘甲基异丙基酯
[化学式184]
Figure BPA00001515273302042
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(s，2H)，4.97-4.89(m，1H)，1.32-1.29(d，6.4Hz，6H)。
参考实施例19
碳酸碘甲基2-甲基丁基酯
[化学式185]
Figure BPA00001515273302043
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.64-5.60(m，2H)，3.72-3.70(m，2H)，0.88-0.85(m，1H)，0.30-0.26(m，2H)，0.05-0.02(m，2H)。
参考实施例20
碳酸环丁基碘甲基酯
[化学式186]
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.62(s，2H)，4.74-4.64(m，1H)，2.15-2.06(m，2H)，1.93-1.80(m，2H)，1.60-1.48(m，1H)，1.41-1.23(m，1H)。
参考实施例21
碳酸碘甲基四氢-2H-吡喃-4-基酯
[化学式187]
Figure BPA00001515273302052
使用氯甲酸氯甲基酯，根据参考实施例15获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(s，2H)，4.92-4.83(m，1H)，3.94-3.87(m，2H)，3.56-3.48(m，2H)，2.02-1.94(m，2H)，1.80-1.63(m，2H)。
参考实施例22
碳酸1-乙基丙基碘甲基酯
[化学式188]
Figure BPA00001515273302061
使用氯甲酸氯甲基酯，根据参考实施例15获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.93(s，2H)，4.69-4.60(quint，J＝6.8Hz，1H)，1.66-1.57(quint，J＝6.8Hz，4H)，0.93-0.88(t，J＝6.8Hz，6H)。
参考实施例23
碳酸环戊基碘甲基酯
[化学式189]
Figure BPA00001515273302062
使用氯甲酸氯甲基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.91(s，2H)，5.16-5.14(m，1H)，1.93-1.56(m，8H)。
参考实施例24
碳酸乙基1-碘乙基酯
[化学式190]
Figure BPA00001515273302063
使用氯甲酸1-氯乙基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.78-6.72(q，J＝6.4Hz，1H)，4.28-4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.21(d，J＝6.2Hz，3H)，1.34-1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
参考实施例25
碳酸环己基1-碘乙基酯
[化学式191]
Figure BPA00001515273302071
使用氯甲酸1-氯乙基酯，根据公开于参考实施例15中的方法获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.76(q，J＝6.2Hz，1H)，4.74-4.61(m，1H)，2.24(d，J＝6.2Hz，3H)，2.13-1.29(m，10H)。
参考实施例26
[(1S)-1-({(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302072
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁基酯
[化学式192]
Figure BPA00001515273302073
向N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302074
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(300mg)中添加N-Boc缬氨酸(158mg)，WSC(210mg)，HOBt(150mg)，三乙胺(0.30ml)和氯仿(5ml)，然后将混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，将溶剂被浓缩，所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯，得到白色无定形的所需标题化合物(440mg)。
MS(ESI+)712(M+1，15％)。
参考实施例27
((1S)-2-{(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302081
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[化学式193]
Figure BPA00001515273302082
使用N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开于参考实施例26中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)684(M+1，15％)。
参考实施例28
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式194]
Figure BPA00001515273302085
在冰冷却下向N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302086
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(3.0g)在氯仿(25ml)中形成的溶液中相继添加三乙胺(0.98ml)和氯甲酸1-氯乙基酯(0.63ml)，然后混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，反应溶液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后将溶剂被浓缩，得到白色无定形的标题化合物(3.55g)。所获得的标题化合物无需进一步提纯就用于后续反应。
MS(ESI+)619(M+1，8％)。
参考实施例29
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302091
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式195]
Figure BPA00001515273302092
使用N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302093
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)565(M+1，10％)。
参考实施例30
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸氯甲基酯
[化学式196]
Figure BPA00001515273302095
使用N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302101
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)551(M+1，10％)。
参考实施例31
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302102
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙基酯
[化学式197]
Figure BPA00001515273302103
使用N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302104
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)593(M+1，11％)。
参考实施例32
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302105
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式198]
Figure BPA00001515273302111
使用N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)577(M+1，8％)。
参考实施例33
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙基酯
[化学式199]
Figure BPA00001515273302114
使用N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302115
嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)605(M+1，12％)。
参考实施例34
(3R)-3-[异丙基({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302116
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式200]
Figure BPA00001515273302121
使用(2S)-N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
MS(ESI+)605(M+1，12％)。
参考实施例35
(3R)-3-(异丙基{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302123
嗪-6-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙基酯
[化学式201]
使用(2S)-N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302125
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
Rf＝0.65(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
参考实施例36
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302131
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰基]氧基}乙基酯
[化学式202]
Figure BPA00001515273302132
向参考实施例29的化合物(300mg)在氯仿(3ml)中形成溶液中添加N-Boc缬氨酸(231mg)和碳酸银(220mg)，然后混合物在50℃下搅拌2小时。反应溶液经由硅藻土过滤，并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/90)提纯，得到标题化合物(208mg)。
MS(ESI+)746(M+1，100％)。
参考实施例37
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[4-(苄氧基)丁酰基]氧基}乙基酯
[化学式203]
Figure BPA00001515273302134
使用参考实施例29的化合物，根据公开在参考实施例36中的方法获得标题化合物。
Rf＝0.36(乙酸乙酯)。
参考实施例38
(3R)-3-[异丙基({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302141
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式204]
Figure BPA00001515273302142
使用N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302143
嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
Rf＝0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)。
参考实施例39
N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式205]
Figure BPA00001515273302145
根据公开在参考实施例50中的方法，从参考实施例65的化合物(8.9g)获得标题化合物(7.9g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.13(brs，2H)，8.17-8.03(m，1H)，7.29-7.12(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，3.87-3.76(m，3H)，3.66-3.62(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，3.29-3.19(m，7H)，2.80-2.63(m，2H)，2.13(s，3H)，2.05-2.03(m，2H)，1.88-1.71(m，3H)，1.49-1.40(m，2H)，1.29-1.23(m，2H)，1.15-1.05(m，6H)，0.97-0.94(m，3H)。
MS(ESI+)489(M++1，100％)。
参考实施例40
(3R)-3-[异丙基({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302151
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-氯乙基酯
[化学式206]
使用参考实施例39的化合物，根据公开在参考实施例28中的方法获得标题化合物。
Rf＝0.32(己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)。
参考实施例41
2-(羟甲基)-N-异丙基-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302153
嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式207]
Figure BPA00001515273302154
RT 2.709分钟(Shim-pack XR-ODS，在水/乙腈中0.1％三氟乙酸，乙腈20-80％7.1分钟，1.0ml/分钟，UV 254nm)。
MS(ESI+)529(M+1，8％)。
下面公开了制备N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302161
嗪-6-甲酰胺盐酸盐和N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302162
嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐的合成方法。根据下面公开的方法也合成其它衍生物。
参考实施例42
(2-溴乙基)氨基甲酸苄基酯
[化学式208]
Figure BPA00001515273302163
向2-溴乙基胺氢溴酸盐(120.0g)在氯仿(1400ml)中形成的溶液中添加三乙基胺(204ml)，然后在冰冷却下向其中缓慢地滴加氯甲酸苄基酯(100ml)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至室温，并进一步搅拌一夜。向反应混合物中添加水，混合物用氯仿萃取两次。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下干燥。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(展开溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝3/1)提纯，得到标题化合物(110g)。
参考实施例43
2，2，7-三甲基-2H-1，4-苯并嗪-3(4H)-酮
[化学式209]
Figure BPA00001515273302165
将6-硝基-间甲酚(30.6g)溶于乙腈(400ml)中，然后在其中添加碳酸铯(163.3g)，将混合物升温至80℃。向混合物中滴加2-溴异丁酸乙基酯(60ml)，将混合物在80℃下搅拌6小时。向该混合物中再次滴加2-溴异丁酸乙基酯(60ml)，将混合物在80℃下进一步搅拌8小时。反应溶液被冷却到室温，并经由硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水(两次)和饱和氯化钠水溶液(一次)洗涤，然后用硫酸钠干燥。将混合物进行过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物。将所获得的粗产物溶于乙醇(100ml)中，然后滴加到由铁(90g)在乙酸(300ml)中形成的溶液中，其中该悬浊液预先并单独升温至75℃。在添加完成之后，混合物在80℃下搅拌5小时，然后经由硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，残留物溶于乙酸乙酯中，相继用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗产物。所获得的粗产物用己烷洗涤，然后通过过滤收集，得到白色晶体形式的标题化合物(32g)。
MS(ESI+)192(M++1，100％)。
参考实施例44
2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302171
嗪-6-甲酸甲基酯
[化学式210]
Figure BPA00001515273302172
将参考实施例43的化合物(9.6g)和氯化铝(13.6g)溶于二氯甲烷(100ml)中，将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，向该混合物中添加草酰氯(6.4ml)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下向该混合物中添加甲醇(20ml)，并将混合物在室温下搅拌1小时，将水(20ml)滴加到其中。向该混合物中添加氯仿和水，然后萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤。然后，有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。向所获得的残留物中添加己烷，然后混合物在50℃下搅拌1小时。混合物被冷却到室温，沉淀物通过过滤被收集，干燥得到标题化合物(11.4g)。
MS(ESI+)250(M++1，100％)。
参考实施例45
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酸甲基酯
[化学式211]
将参考实施例44的化合物(75g)溶于二甲基甲酰胺(150ml)和乙腈(750ml)中，然后向其中添加碳酸铯(198g)、碘化钾(20g)和参考实施例42的化合物(102g)，将混合物在100℃加热下剧烈搅拌5小时。将反应溶液过滤，将水添加到滤液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶3)提纯，得到标题化合物(99g)。
MS(ESI+)427(M++1，37％)。
参考实施例46
4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302182
嗪-6-甲酸
[化学式212]
Figure BPA00001515273302183
将参考实施例45的化合物(94g)溶于四氢呋喃(400ml)和1，4-二
Figure BPA00001515273302184
烷(200ml)中，然后向其中添加10％氢氧化钠水溶液(440ml)，将混合物升温至70℃，并进一步剧烈搅拌5小时。将反应悬浊液冷却到室温，然后将反应混合物的有机溶剂在减压下浓缩。向残留物中添加己烷-二异丙醚(1∶1)，并将混合物进行搅拌。沉淀的白色固体通过过滤被收集。固体用己烷-二异丙醚(1∶1)洗涤，将固体与乙酸乙酯和四氢呋喃混合得到淤浆。所获得的混合物的pH值用2N盐酸水溶液调节至pH 1，然后搅拌1小时。将有机层进行萃取，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(84g)。
MS(ESI+)413(M++1，100％)。
参考实施例47
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式213]
Figure BPA00001515273302192
向参考实施例46的化合物(80g)在二氯甲烷(500ml)中的溶液中添加草酰氯(34ml)和二甲基甲酰胺(2ml)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂，然后向其中添加甲苯，将混合物在减压下浓缩。将所获得的残留物溶于二氯甲烷(300ml)中，并且滴加到由(3R)-3-(异丙基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(51g)和三乙胺(80ml)在二氯甲烷(200ml)中形成的溶液中，混合物在室温下搅拌2小时。将水添加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝2/1)提纯，得到标题化合物(92g)。
MS(ESI+)637(M++1，38％)。
参考实施例48
(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302193
嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式214]
Figure BPA00001515273302201
向参考实施例47的化合物(1.14g)中添加10％披钯碳(500mg)和甲醇(30ml)，将混合物在氢气存在下在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将混合物进行过滤并浓缩。所获得的残留物(900mg)无需提纯就可用于后续反应。
MS(ESI+)503(M++1，29％)。
参考实施例49
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302202
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式215]
Figure BPA00001515273302203
在冰冷却下向参考实施例48的化合物(40g)中添加三乙基胺(16ml)，四氢呋喃(170ml)和丙酰氯(8.8ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，混合物被浓缩，所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/6)提纯，得到无色无定形的标题化合物(41g)。
MS(ESI+)559(M++1，32％)。
参考实施例50
N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302204
嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式216]
Figure BPA00001515273302211
向参考实施例49的化合物(36g)在二烷(130ml)中的溶液中添加由盐酸在二
Figure BPA00001515273302213
烷(65ml)中形成的4N的溶液，将混合物在25℃下搅拌7小时。反应溶液在减压下浓缩，然后向其中添加氯仿，并在减压下浓缩，然后重复这些过程两次，得到标题化合物(31g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00-8.61(m，1H)，7.37-7.31(m，2H)，3.95-3.86(m，2H)，3.62-3.17(m，7H)，1.91-1.63(m，3H)，1.63-1.42(m，8H)，1.23-1.03(m，7H)。
参考实施例51
4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯
[化学式217]
Figure BPA00001515273302214
将4-羟基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(12.9g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)中，然后向其中添加碳酸钾(20.1g)和苄基溴(13.7g)，将混合物在70℃下搅拌4小时。将水添加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。获得的有机层用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将有机层在减压下浓缩。获得的固体用己烷/乙酸乙酯＝10/1洗涤，得到标题化合物(13g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.00-7.30(m，5H)，6.91(s，1H)，5.26(s，2H)，3.87(s，3H)，2.65(s，3H)。
参考实施例52
4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸
[化学式218]
将参考实施例51的化合物(21.3g)溶于四氢呋喃(80ml)和甲醇(80ml)中，然后在其中添加10％氢氧化钠水溶液(42.4ml)，将混合物升温至70℃并剧烈搅拌5小时。反应溶液被冷却到室温，将反应溶剂在减压下浓缩到其一半体积。剩下的反应溶液的pH值被调节到pH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(20g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.82(brs，1H)，8.39(s，1H)，7.51-7.33(m，6H)，5.39(s，2H)，2.64(s，3H)。
参考实施例53
(3R)-3-[[4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲酰基](异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式219]
Figure BPA00001515273302222
根据公开于相应参考实施例47中的方法来合成参考实施例53的化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72-7.65(m，1H)，7.49-7.32(m，5H)，6.98(s，1H)，5.24(s，2H)，4.20-3.78(m，3H)，3.76-3.62(m，1H)，3.28-2.97(m，1H)，2.94-2.62(m，2H)，2.34(brs，3H)，1.85-1.67(m，2H)，1.48(s，9H)，1.44-1.33(m，1H)，1.26-1.06(m，6H)。
参考实施例54
(3R)-3-[(5-氨基-4-羟基-2-甲基苯甲酰基)(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式220]
将参考实施例53的化合物(31.1g)溶于甲醇(300ml)中，然后向其中添加10％披钯碳(30g)，将混合物在氢气气氛下在室温下剧烈搅拌8小时。在反应完成之后，混合物经由硅藻土过滤，滤液在减压下浓缩。将残留物溶于四氢呋喃中，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(23g)。
MS(ESI+)392(M++1，93％)。
参考实施例55
(3R)-3-{异丙基[(7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302232
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式221]
Figure BPA00001515273302233
将参考实施例54的化合物(23.5g)溶于氯仿(200ml)中，然后向其中添加由碳酸氢钠(101g)在水(1200ml)中形成的溶液，然后混合物被冷却到0℃。向该混合物中缓慢地滴加由1-溴环丁烷甲酰氯(70mmol)在二氯甲烷(50ml)中形成的溶液。将混合物在0℃下剧烈搅拌1小时，然后，在25℃下进一步剧烈搅拌2小时。将水添加到反应混合物中，用氯仿萃取两次。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，有机层在减压下浓缩。所获得的残留物无需进一步提纯就可溶于二甲基甲酰胺(400ml)中，然后向其中添加碳酸钾(21g)，将混合物在80℃下剧烈搅拌4小时。将水添加到反应溶液中，然后搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用10％硫酸氢钾水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，将有机层在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)提纯，得到标题化合物(12.5g)。
MS(ESI+)472(M++1，30％)。
参考实施例56
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302241
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
[化学式222]
Figure BPA00001515273302242
将参考实施例55的化合物(12.3g)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，然后向其中添加碳酸铯(15.3g)和参考实施例42的化合物(8.75g)，将混合物在80℃下剧烈搅拌5小时。将混合物进行过滤以除去碳酸铯，将水添加到滤液中，用乙酸乙酯萃取。有机层用1N盐酸和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝1∶2)提纯，得到标题化合物(10.7g)。
MS(ESI+)649(M++1，40％)。
参考实施例57
N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302243
嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式223]
Figure BPA00001515273302251
根据公开在参考实施例48，49，50中的方法来合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89-9.38(br，2H)，7.37-7.08(m，2H)，6.49(br，0.5H)，5.93(br，0.5H)，4.33-3.29(m，12H)，2.88-2.66(m，4H)，2.58-1.78(m，6H)，2.10(s，3H)，1.46-0.89(m，9H)。
参考实施例58
N，N-二苄基-2-溴乙胺
[化学式224]
Figure BPA00001515273302252
向N，N-二苄基-2-氨基乙醇(80.68g)中添加环己烷(500ml)和DMF(12.9ml)，然后向其中滴加亚硫酰溴(83.4g)。将混合物搅拌15小时，然后在冰浴中向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水(三次)和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(72.1g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48-7.39(m，8H)，7.36-7.33(m，2H)，3.74(s，4H)，3.43(m，2H)，2.97(m，2H)。
参考实施例59
2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸甲基酯
[化学式225]
Figure BPA00001515273302253
在室温下向4-羟基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲基酯(6.3g)在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中的溶液中添加18-冠醚-6(79mg)和碳酸钾(8.3g)，然后将混合物在80℃下搅拌1小时。混合物被冷却到室温，然后向反应溶液中添加水和乙酸乙酯，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到标题化合物(7.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.27(s，1H)，6.90(s，1H)，6.08-6.01(m，1H)，5.55-5.50(m，1H)，5.39-5.36(m，1H)，4.75-4.73(m，2H)，3.90(s，3H)，2.68(s，3H)。
参考实施例60
2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯甲酸
[化学式226]
Figure BPA00001515273302261
向参考实施例59的化合物(7.5g)在四氢呋喃(60ml)中的溶液中添加5N氢氧化钠水溶液(7.8ml)，然后将混合物在80℃下搅拌10小时。使反应溶液冷却，并在减压下浓缩以除去四氢呋喃。向所形成的混合物中添加水和氯仿，除去氯仿层。水层的pH值用1N盐酸水溶液调节到约pH 4，得到晶体。所得晶体通过过滤被收集，干燥得到标题化合物(7.1g)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.37(s，1H)，7.31(s，1H)，6.08-6.01(m，1H)，5.48(d，J＝9.4Hz，1H)，5.33(d，J＝7.2Hz，1H)，4.83-4.81(m，2H)，2.62(s，3H)。
参考实施例61
(3R)-3-[{[2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-基氧基)苯基]羰基}(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
[化学式227]
Figure BPA00001515273302271
根据公开在相应参考实施例47中的方法，从参考实施例60的化合物(98.4g)获得标题化合物(163g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，6.92(s，1H)，6.10-6.01(m，1H)，5.55-6.35(m，2H)，4.70(d，J＝4.4Hz，2H)，4.21-3.79(m，3H)，3.77-3.63(m，1H)，3.12-2.64(m，3H)，2.33(brs，3H)，1.86-1.68(m，2H)，1.62-1.37(m，10H)，1.26-1.09(m，6H)。
参考实施例62
2，7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302272
嗪-2-甲酸乙基酯
[化学式228]
向参考实施例61的化合物(176g)在四氢呋喃(1000ml)中的溶液中添加四(三苯基膦)合钯(2.21g)和吗啉(200g)，然后将混合物在室温下搅拌。二十五分钟后，向反应溶液中添加5％硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到(3R)-3-{[(4-羟基-2-甲基-5-硝基苯基)羰基](2-丙基)氨基}-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(156g)。
向所获得的(3R)-3-{[(4-羟基-2-甲基-5-硝基苯基)羰基](2-丙基)氨基}-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(138g)在N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)中的溶液中添加碳酸钾(91g)，2-溴-2-甲基丙二酸二乙基酯(94g)，然后将混合物在80℃下搅拌8小时。使反应溶液冷却至室温，经由硅藻土过滤，并向滤液中添加5％硫酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，将滤液在减压下浓缩得到(5-甲基-4-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-2-硝基苯氧基)丙二酸二乙基甲基酯(205g)。
随后，在90℃下缓慢地向铁(110g)在乙酸(500ml)中的悬浊液中滴加由所获得的(5-甲基-4-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-2-硝基苯氧基)丙二酸二乙基甲基酯(205g)在乙酸(200ml)中形成的溶液。十小时后，使混合物冷却至室温，经由硅藻土过滤，然后将滤液在减压下浓缩。向所获得的残留物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用氯仿萃取。有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。将滤液在减压下浓缩，所得残留物由硅胶色谱法提纯，得到标题化合物(102g)。
Rf＝0.25(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
参考实施例63
4-[2-(二苄基氨基)乙基]-2，7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302281
嗪-2-甲酸乙基酯
[化学式229]
Figure BPA00001515273302282
在室温下向参考实施例62的化合物(107g)在乙腈(450ml)中的溶液中添加碳酸钾(43g)、18-冠醚-6(5.5g)和参考实施例58的化合物(67g)，然后将混合物在80℃下搅拌8小时。使混合物冷却至室温，然后向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，将滤液在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶色谱法提纯，得到标题化合物(133g)。
Rf＝0.51(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
参考实施例64
(3R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
[化学式230]
在室温下向参考实施例63的化合物(2g)在四氢呋喃-水(5ml-3.5ml)的混合物中形成的溶液中添加氢氧化锂一水合物(147mg)。然后，将混合物在60℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温，然后向其中添加5％硫酸氢钾水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，将滤液在减压下浓缩得到4-[2-(二苄基氨基)乙基]-2，7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302293
嗪-2-甲酸(1.9g)。
在氮气氛中，将混合物用冰浴冷却，然后向所获得的4-[2-(二苄基氨基)乙基]-2，7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)氨基甲酰基}-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-2-甲酸(27.2g)在四氢呋喃(75ml)中形成的溶液中添加三乙胺(5.8g)和氯甲酸异丁基酯(6.2g)，然后将混合物搅拌1小时。沉淀的盐被过滤，在冰冷却下将滤液滴加到硼氢化钠(2.9g)在四氢呋喃-乙醇(50ml-50ml)中形成的悬浊液中。将混合物搅拌1小时，然后向其添加饱和氯化铵水溶液，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，将滤液在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶色谱法提纯，得到(3R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-2-(羟甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302301
嗪-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(22.5g)。
在冰冷却下向所获得的(3R)-3-[({4-[2-(二苄基氨基)乙基]-2-(羟甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302302
嗪-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(22.5g)在N，N-二甲基甲酰胺(80ml)中形成的溶液中添加氢化钠(1.6g)和甲基碘(5.5g)。将混合物搅拌30分钟，然后，冷却到室温，然后进一步搅拌2小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，然后混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。通过过滤除去硫酸钠，然后将滤液在减压下浓缩，随后用硅胶色谱法提纯，得到标题化合物(19.2g)。
Rf＝0.59(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
参考实施例65
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302303
嗪-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯
[化学式231]
Figure BPA00001515273302304
向参考实施例64的化合物(19.2g)在乙醇(100ml)中的溶液中添加钯-碳(9.6g)，然后将混合物在氢气氛中在室温下搅拌5小时。通过过滤除去钯-碳，将滤液在减压下浓缩，残留物用硅胶色谱法提纯，得到(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(10.1g)。
根据公开于参考实施例49中的方法，从得到的(3R)-3-[{[4-(2-氨基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302311
嗪-6-基]羰基}(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙基酯(10.1g)获得标题化合物(8.9g)。
Rf＝0.32(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)。
参考实施例66
(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(2-丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺
[化学式232]
Figure BPA00001515273302313
在下列条件下通过HPLC来分离和收集N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302314
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，得到标题化合物。
CHIRALCEL(注册商标)OD-H(0.46cm I.D.×25cm L)，移动相：正己烷/2-丙醇/二乙基胺(50/50/0.1)，流动速率：1.0ml/分钟，温度：40℃，波长：294nm
RT 4.252分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.92-6.72(m，2H)，6.30-6.03(m，1H)，4.14-3.66(m，4H)，3.65-2.61(m，10H)，2.30-2.04(m，5H)，1.97-1.68(m，3H)，1.62-1.43(m，3H)，1.31-0.98(m，9H)。MS(ESI+)489(M++1，100％)。
参考实施例67
(2R)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(2-丙基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302315
嗪-6-甲酰胺
[化学式233]
Figure BPA00001515273302321
通过HPLC来分离和收集N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302322
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，得到标题化合物。
CHIRALCEL(注册商标)OD-H(0.46cm I.D.×25cm L)，移动相：正己烷/2-丙醇/二乙基胺(50/50/0.1)，流动速率：1.0ml/分钟，温度：40℃，波长：294nm
RT 6.501分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(s，0.66H)，6.91(s，0.34H)，6.83(s，0.66H)，6.81(s，0.34H)，6.62-6.54(m，0.66H)，6.07-6.01(m，0.34H)，4.26-3.60(m，6H)，3.56-3.29(m，5H)，3.12-2.76(m，4H)，2.25-1.80(m，7H)，1.53-1.42(m，3H)，1.40-1.26(m，3H)，1.23-1.04(m，6H)。MS(ESI+)489(M++1，100％)。
实施例1
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(异丁酰氧基)乙基酯
[化学式234]
Figure BPA00001515273302324
向参考实施例29的化合物(4g)在氯仿(35ml)中的溶液中添加丙酸(2ml)和碳酸银(2.93g)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。反应溶液经由硅藻土过滤，然后将滤液在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/80)提纯，得到标题化合物(2.5g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.01-7.94(m，1H)，7.33-7.10(m，1H)，6.86-6.84(m，1H)，6.67-6.65(m，1H)，3.85-3.62(m，3H)，3.34-3.01(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.16-2.14(m，3H)，2.04-1.98(m，2H)，1.50-1.35(m，13H)，1.13-0.81(m，18H)。
MS(ESI+)617(M+1，37％)。
实施例2
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302331
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式235]
Figure BPA00001515273302332
向N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐(24g)在四氢呋喃(250ml)中的溶液中添加三乙胺(8ml)，二甲基氨基吡啶(1.2g)和参考实施例11的化合物(15.9g)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将水添加到混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝20/1)提纯，得到标题化合物(9.5g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.03-7.94(m，1H)，7.23-7.08(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，5.02-4.82(m，2H)，3.96-3.83(m，4H)，3.26-3.12(m，3H)，2.78-2.73(m，2H)，2.17-1.98(m，7H)，2.04-1.98(m，2H)，1.50-1.33(m，10H)，1.11-0.98(m，11H)。
MS(ESI+)615(M+1，54％)。
实施例3-20
根据公开在相应参考实施例和实施例1中的方法，合成实施例3，4，6，18，19和20的化合物。使用N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在相应参考实施例和实施例2中的方法合成实施例7的化合物。此外，根据公开在相应参考实施例和实施例5中的方法，合成实施例8，9，10，11，12，13，14，15，16和17的化合物。
[表1]
Figure BPA00001515273302342
[表2]
实施例5
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(异丙氧基羰基)氧基]甲基酯
[化学式236]
Figure BPA00001515273302353
将N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302354
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(540mg)溶于氯仿(10ml)中，然后向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(7.5ml)，将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用氯仿(7.5ml)萃取三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩得到游离胺化合物。然后，将所获得的胺化合物溶于DMF(10ml)中，然后向其中添加碳酸铯(1.07g)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，同时对反应溶液用CO2气体鼓泡。进一步，向该混合物中添加参考实施例18的化合物(266mg)，然后在对混合物用CO2气体鼓泡的同时将混合物搅拌30分钟。然后，鼓泡停止，将混合物进一步在室温下搅拌90分钟。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯，得到白色无定形的标题化合物(430mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.03-7.94(m，1H)，5.71-5.51(m，2H)，4.85-4.73(m，1H)，4.02-3.86(m，4H)，3.66-3.63(m，1H)，3.34-3.11(m，4H)，2.82-2.71(m，1H)，2.16-2.14(m，3H)，2.07-2.00(m，2H)，1.54-0.93(m，25H)。
MS(ESI+)619(M+1，31％)。
[表3]
Figure BPA00001515273302371
[表4]
Figure BPA00001515273302381
实施例21
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302391
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-1-甲基乙基酯
[化学式237]
Figure BPA00001515273302392
将N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302393
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(2.7g)溶于氯仿(10mL)中，然后向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液(7.5mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用氯仿(7.5ml)萃取三次。有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到游离胺化合物。然后，将所获得的胺化合物溶于DMF(35mL)中，然后向其中添加参考实施例14的化合物(1.58g)，然后将混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，向该混合物中添加乙酸乙酯，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。所获得的有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。所获得的残留物由硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)提纯，得到标题化合物(1.21g)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.02-7.99(m，1H)，7.32-7.12(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，4.67-4.56(m，2H)，4.07-3.56(m，5H)，3.22-3.11(m，4H)，2.75-2.53(m，2H)，2.18-2.14(m，3H)，2.04-1.63(m，8H)，1.52-1.36(m，9H)，1.16-0.93(m，10H)。
MS(ESI+)603(M+1，2％)。
实施例22
N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-L-缬氨酰基哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302394
嗪-6-甲酰胺盐酸盐
[化学式238]
Figure BPA00001515273302401
向参考实施例26的化合物(200mg)添加4N盐酸乙酸乙酯溶液(10mL)，然后将混合物在室温下搅拌15分钟。在反应完成之后，将溶剂浓缩，向所获得的残留物中添加二异丙基醚。沉淀的固体通过过滤被收集，然后干燥得到白色无定形的所需标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.17-8.01(m，4H)，7.53-7.32(m，2H)，4.60-3.55(m，4H)，2.74-2.71(m，1H)，2.06-1.90(m，6H)，1.75-1.68(m，2H)，1.52-1.35(m，9H)，1.18-0.82(m，16H)。
MS(ESI+)611(M+1，100％)。
实施例23-29
根据公开在参考实施例和实施例22中的方法，合成实施例23的化合物。根据公开在相应参考实施例和实施例24中的方法，合成实施例25的化合物。根据公开在相应参考实施例实施例1中的方法，合成实施例26的化合物。使用N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302402
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在相应参考实施例和实施例2中的方法来合成实施例27的化合物。根据公开在相应参考实施例和实施例5中的方法，合成实施例28和29的化合物。
[表5]
Figure BPA00001515273302411
[表6]
Figure BPA00001515273302412
实施例24
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-羟基-2-甲基丙基酯
[化学式239]
Figure BPA00001515273302421
向N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302422
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(100mg)中添加2-羟基丙酸(0.08mL)、WSC(70mg)、HOBt(50mg)、三乙胺(0.10mL)和氯仿(4mL)，然后将混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，溶剂被浓缩，所获得的残留物由柱色谱法(氯仿∶甲醇＝95∶5)提纯，得到白色无定形的标题化合物(80mg)。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.13-7.96(m，1H)，7.49-7.27(m，2H)，4.53-3.85(m，3H)，3.70-3.45(m，2H)，3.25-3.18(m，2H)，3.03-2.68(m，2H)，2.08-1.89(m，2H)，1.53-1.40(m，10H)，1.26-0.83(m，14H)。
MS(ESI+)585(M+1，100％)。
[表7]
Figure BPA00001515273302431
实施例30
(3R)-3-[{[2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基]羰基}(异丙基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式240]
Figure BPA00001515273302441
使用N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在实施例2中的方法来合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.15-8.13(m，1H)，7.83-7.61(m，2H)，5.01-4.77(m，2H)，4.04-3.58(m，4H)，3.30-3.15(m，3H)，2.75-2.70(m，2H)，2.16-2.03(m，5H)，1.75-1.30(m，10H)，1.14-0.94(m，10H)。
MS(ESI+)685(M+1，54％)。
实施例31
N-异丙基-2，2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302442
嗪-6-甲酰胺
[化学式241]
Figure BPA00001515273302443
向N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302444
嗪-6-甲酰胺盐酸盐(1.0g)中添加参考实施例8的化合物(344mg)，碳酸钾(45mg)和DMF(30mL)，然后将混合物在室温下搅拌一夜。在反应完成之后，将水添加到反应溶液中，将混合物用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯溶液用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所获得的残留物由柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯，得到白色无定形的标题化合物(300mg)。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.14-8.10(m，1H)，7.52-7.31(m，2H)，4.43-4.32(m，2H)，4.10-3.80(m，4H)，3.71-3.23(m，5H)，2.25-2.22(m，3H)，2.10-1.94(m，4H)，1.54-1.42(m，9H)，1.23-1.87(m，9H)。
MS(ESI+)625(M+1，91％)。
实施例32
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302451
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
[化学式242]
Figure BPA00001515273302452
使用N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302453
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在相应参考实施例和实施例31中的方法来合成标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.09-8.03(m，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.56-7.53(m，3H)，7.17-7.11(m，1H)，6.87-6.85(m，1H)，3.87-2.51(m，13H)，2.14-1.82(m，8H)，1.45-1.35(m，6H)，1.23-1.01(m，9H)。
MS(ESI+)633(M+1，87％)。
实施例33-36
根据公开在相应参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例33，35和36的化合物。根据公开于相应参考实施例和实施例5中的方法来合成实施例34的化合物。
[表8]
Figure BPA00001515273302461
[表9]
Figure BPA00001515273302471
实施例37-38
根据公开于相应参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例37的化合物。根据公开于相应参考实施例和实施例5中的方法来合成实施例38的化合物。
[表10]
Figure BPA00001515273302481
[表11]
Figure BPA00001515273302482
实施例39-43
使用4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302483
嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐和N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302484
嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐，根据公开在相应参考实施例和实施例2中的方法来分别合成实施例39和40的化合物。根据公开在参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例41，42，43的化合物。
[表12]
Figure BPA00001515273302491
[表13]
Figure BPA00001515273302501
实施例44-50
根据公开在实施例2中的方法，使用4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302502
嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐合成实施例44的化合物。根据相应参考实施例和实施例1合成实施例45，46，47，48，49和50的化合物。
[表14]
Figure BPA00001515273302511
[表15]
Figure BPA00001515273302521
实施例51-68
根据公开在相应参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例51，55，57，59，60，61，64，65和68的化合物。根据公开在实施例52和53中的方法，通过使用实施例1的化合物，来合成实施例66和67的化合物。根据公开在相应参考实施例和实施例5中的方法，合成实施例54的化合物。根据公开在实施例56中的方法，分别使用实施例57和参考实施例36的化合物来合成实施例58和62的化合物。
[表16]
Figure BPA00001515273302531
[表17]
Figure BPA00001515273302541
实施例52
[化学式243]
通过使用Chiral Column(CHIRALPAK(注册商标)IC)，在下列分析条件下拆分实施例18的化合物，得到标题化合物和实施例53的化合物。
柱：CHIRALPAK(注册商标)IC(0.46cm I.D.×25cm L)
移动相：己烷/乙醇/甲醇＝70/20/10(v/v)
流动速率：1.0mL/分钟
温度：40℃
波长：294nm
RT：12.185分钟
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.76(m，3H)，6.06-5.91(m，1H)，4.21-3.88(m，5H)，3.82-3.38(m，3H)，3.18-2.71(m，3H)，2.42-2.01(m，7H)，1.91-2.36(m，11H)，1.23-1.02(m，13H)。
MS(ESI+)603(M+1，11％)。
[表18]
Figure BPA00001515273302551
实施例56
[化学式244]
Figure BPA00001515273302552
向实施例55的化合物(110mg)在氯仿(1ml)中的溶液中添加三氟乙酸(1ml)，然后将混合物在25℃下搅拌5小时。将混合物在减压下浓缩得到标题化合物(98mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.91-8.30(m，1H)，8.09-7.90(m，1H)，7.29-7.02(m，1H)，7.90-7.78(m，1H)，6.75-6.48(m，1H)，4.06-3.38(m，5H)，3.32-2.94(m，4H)，2.89-2.61(m，2H)，2.55-2.34(m，2H)，2.20-1.62(m，9H)，1.52-1.22(m，10H)，1.13-0.85(m，9H)。
MS(ESI+)647(M+1，25％)。
[表19]
Figure BPA00001515273302561
实施例63
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302571
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羟基丁酰基)氧基]乙基酯
[化学式245]
Figure BPA00001515273302572
向参考实施例37的化合物(267mg)在乙酸乙酯(3.7ml)中的溶液中添加10％披钯碳(130mg)，然后将混合物在氢气氛围中在室温下搅拌16小时。过滤除去不溶性物质，将滤液在减压下浓缩得到标题化合物(165mg)。
RT 3.432分钟(Shim-pack XR-ODS，在水/乙腈中0.1％三氟乙酸，乙腈20-80％7.1分钟，1.0ml/分钟，UV 254nm)。
MS(ESI+)633(M+1，8％)。
[表20]
Figure BPA00001515273302581
实施例69-76
根据公开在实施例2中的方法，分别通过使用参考实施例41的化合物，N-异丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302591
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-甲酰胺盐酸盐，(2R)-N-异丙基-2-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302593
嗪-6-甲酰胺盐酸盐，合成实施例69，70，71，73的化合物。根据公开在相应参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例72，74，75和76的化合物。
[表21]
[表22]
Figure BPA00001515273302601
实施例77-78
根据公开在实施例2中的方法，分别通过使用4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-N-异丙基-2，2，7-三甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-甲酰胺盐酸盐和N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐，合成实施例77和78的化合物。
[表23]
Figure BPA00001515273302611
[表24]
Figure BPA00001515273302612
实施例79
3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙基酯
[化学式246]
Figure BPA00001515273302622
根据公开在实施例1中的方法，从参考实施例32的化合物(300mg)获得标题化合物(203mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ.7.99-7.88(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，7.15-7.02(m，1H)，6.91-6.77(m，2H)，6.03(brs，1H)，4.25-3.89(m，5H)，3.82-3.39(m，2H)，3.18-2.60(m，3H)，2.51-2.09(m，12H)，2.03-1.56(m，9H)，1.22-0.96(m，9H)。
MS(ESI+)677(M++1，49％)。
实施例80-86
根据公开在相应参考实施例和实施例1中的方法来合成实施例80，84，85，86的化合物。根据公开在实施例2中的方法，通过使用N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302623
嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐，合成实施例81的化合物。根据公开在实施例52，53中的方法，通过使用实施例47的化合物，来合成实施例82，83的化合物。
[表25]
Figure BPA00001515273302631
[表26]
Figure BPA00001515273302641
Figure BPA00001515273302651
实施例87-88
在下列HPLC条件下对实施例60的化合物进行拆分，获得实施例87和88的化合物。
[表27]
Figure BPA00001515273302652
[表28]
实施例89
3-吡啶甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273302662
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶基}羰基)氧基]乙基酯
[化学式247]
Figure BPA00001515273302663
根据公开在参考实施例33和实施例1中的方法，从参考实施例57的化合物合成标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.29-9.13(m，1H)，8.81-8.72(m，1H)，8.36-8.22(m，1H)，7.46-7.33(m，1H)，7.20-7.04(m，1H)，6.92-6.72(m，3H)，6.05(brs，1H)，4.25-3.26(m，6H)，3.18-2.59(m，4H)，2.51-2.09(m，9H)，2.05-1.44(m，9H)，1.31-0.90(m，9H)。
MS(ESI+)664(M++1，100％)。
实施例90-91
根据公开在相应实施例52和53中的方法，通过使用实施例16的化合物，获得实施例90和91的化合物。
[表29]
Figure BPA00001515273302671
[表30]
实施例92
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302682
嗪-6-基}羰基)(2-丙基)氨基]-1-哌啶甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯
[化学式248]
Figure BPA00001515273302683
根据公开在相应参考实施例40和实施例1中的方法，通过使用参考实施例66的化合物，获得标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.93-6.72(m，1H)，5.97(brs，1H)，4.23-3.88(m，5H)，3.82-3.38(m，8H)，3.16-2.74(m，3H)，2.65-2.45(m.1H)，2.31-2.09(m.5H)，1.91-1.69(m，2H)，1.66-1.32(m，8H)，1.30-1.01(m，14H)。
MS(ESI+)647(M+1，82％)。
实施例93-99
在下列HPLC条件下通过收集实施例92的化合物，合成实施例93和94的化合物。根据公开在相应参考实施例33和实施例1中的方法，通过使用参考实施例40的化合物，来合成实施例95的化合物。根据实施例5，通过使用参考实施例57的化合物，合成实施例96的化合物。根据公开在相应实施例1中的方法，通过使用参考实施例57的化合物，合成实施例97的化合物。根据公开在相应实施例1和文献(例如，J.Med.Chem.2008，51，1894等)中的方法，从参考实施例29的化合物合成实施例98和实施例99的化合物。
[表31]
Figure BPA00001515273302701
[表32]
Figure BPA00001515273302711
实施例100
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273302721
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环己基羰基)氧基]乙基酯
[化学式249]
Figure BPA00001515273302722
根据公开在相应实施例1中的方法，从参考实施例28的化合物获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ8.06-8.03(m，1H)，7.60-7.31(m，2H)，6.67-6.65(m，1H)，4.08-3.91(m，3H)，3.33-3.06(m，3H)，2.72-2.68(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.75-0.81(m，35H)。
MS(ESI+)711(M+1，26％)。
除上述实施例的化合物之外，其中在下表的化合物No.1-269中的“R5”被P1至P174的部分结构替代的化合物也可作为实施例的化合物来制备。在这些情况下，例如，No.1(R5：P1)的化合物是指下列化合物。
[表33]
Figure BPA00001515273302731
[表34]
Figure BPA00001515273302741
[表35]
Figure BPA00001515273302751
[表36]
Figure BPA00001515273302761
[表37]
Figure BPA00001515273302771
[表38]
[表39]
Figure BPA00001515273302791
[表40]
Figure BPA00001515273302801
[表41]
Figure BPA00001515273302811
[表42]
Figure BPA00001515273302812
[表43]
Figure BPA00001515273302821
[表44]
[表45]
Figure BPA00001515273302841
[表46]
Figure BPA00001515273302851
[表47]
Figure BPA00001515273302861
[表48]
Figure BPA00001515273302871
[表49]
[表50]
Figure BPA00001515273302891
[表51]
Figure BPA00001515273302901
[表52]
Figure BPA00001515273302911
[表53]
Figure BPA00001515273302921
[表54]
[表55]
Figure BPA00001515273302941
[表56]
Figure BPA00001515273302951
[表57]
Figure BPA00001515273302952
[表58]
其中R5是氢原子的上述化合物No.1-269可以根据如上所述的方法1-33来制备。这些化合物的分析数据示于下表中。
[表59]
Figure BPA00001515273302971
[表60]
Figure BPA00001515273302981
[表61]
Figure BPA00001515273302991
[表62]
Figure BPA00001515273303001
[表63]
Figure BPA00001515273303011
[表64]
Figure BPA00001515273303021
[表65]
Figure BPA00001515273303031
[表66]
Figure BPA00001515273303041
[表67]
[表68]
Figure BPA00001515273303061
[表69]
Figure BPA00001515273303071
[表70]
Figure BPA00001515273303081
[表71]
[表72]
Figure BPA00001515273303101
[表73]
Figure BPA00001515273303111
[表74]
Figure BPA00001515273303121
[表75]
[表76]
Figure BPA00001515273303141
Figure BPA00001515273303151
[表77]
Figure BPA00001515273303161
[表78]
Figure BPA00001515273303171
[表79]
Figure BPA00001515273303191
[表80]
[表81]
Figure BPA00001515273303211
[表82]
Figure BPA00001515273303221
Figure BPA00001515273303231
[表83]
Figure BPA00001515273303241
Figure BPA00001515273303251
[表84]
Figure BPA00001515273303261
实验例1：体外肾素抑制活性分析
重组体人肾素(4.2ng/mL)在含有0.1M NaCl、1mM EDTA和0.1mg/mL BSA的0.1M HEPES缓冲液(pH 7.4)中与基质和试验化合物一起在37℃下反应1小时。作为基质，Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg或DABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS以以下量添加，使得其最终浓度是4μM。在激发波长340nm和荧光波长500nm下通过荧光板读数器来测量提高的荧光强度。在几种浓度的试验化合物存在下抑制50％酶活性所需要的试验化合物的浓度以IC50值的形式进行计算。在该实验例中，在DMSO中稀释试验化合物并进行使用。
[表85]
Figure BPA00001515273303281
Figure BPA00001515273303291
实验例2：通过对大鼠的单次皮下给药来测试刺激
将CD雄性大鼠的腹部皮肤分成四份，对其给药试验化合物(0.1mL)一次，在给药后的第1天和第3天观察给药部位，评价炎症变化。将试验化合物以2％的浓度溶于DMSO和盐水溶液中并进行测定。
[表86]
Figure BPA00001515273303292
炎症的量：*＜**＜***＜****，-没有炎症。
对比实施例1：
4-(4-甲氧基丁基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-3-哌啶基]-N-(2-丙基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273303293
嗪-6-甲酰胺盐酸盐；
对比实施例2：
2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(2-丙基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure BPA00001515273303301
嗪-6-甲酰胺盐酸盐；
对比实施例3：
N-异丙基-7-甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure BPA00001515273303302
嗪-2，1’-环丁烷]-6-甲酰胺盐酸盐；
对比实施例4：
N-异丙基-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺盐酸盐
对比实施例1-4的化合物全部是具有其中氮原子没有被取代的环状氨基部分(精确地说是哌啶环)的化合物，并且当皮下给药时它们引起炎症。另一方面，对于具有其中氮原子被特定的取代基取代的哌啶环的本发明化合物，它的炎症刺激活性降低。即，当给药对比实施例1-4的化合物时，在给药之后的第1天就已诱导并观察到强烈的炎症，并且该强烈的炎症甚至在给药之后的第3天仍然维持。另一方面，当给药本发明化合物时，没有观察到炎症，或当观察到炎症时，它是温和的。
实验例3：使用双转基因大鼠的降血压评价试验，和联用作用试验
通过使用dTGR(双转基因型的：人肾素/血管紧张素原的大鼠转基因型的)，由单种药物或两种药物的单次给药来评价降血压作用。已经报道，在3周龄时dTGR显示严重的高血压，伴随有严重的器官损坏并且最终到8周龄时死亡(Pilz，B.，et al.Hypertension 46(3)：569-576，2005)。为了让它们存活，从3周龄开始，依那普利在dTGR大鼠的饮用水中给药5个星期(30mg/kg/天)。在停用依那普利后，对大鼠廓清药物至少3星期，然后将具有150mmHg或更高的平均血压的24小时平均值的动物用于评价。在药物给药之前24小时的平均值被认为是每一个体的基准值，计算在给药之后平均血压的变化量。各试验化合物是以单种药物或两种药物的形式给药一次。缬沙坦的剂量是2mg/kg，苯磺酸氨氯地平的剂量是5mg/kg，氢氯噻嗪的剂量是20mg/kg，以及实施例2，27，67，81，82，87的化合物的剂量是3mg/kg或10mg/kg。
[表87]
 试验化合物   平均血压的降低量(mmHg)
 缬沙坦   29.5
 实施例27   30.7
 缬沙坦+实施例27   41.2
 实施例87   34.9
 缬沙坦+实施例87   50.0
 苯磺酸氨氯地平   27.5
 实施例81   27.7
 苯磺酸氨氯地平+实施例81   41.4
 实施例67   27.9
 苯磺酸氨氯地平+实施例67   41.0
 氢氯噻嗪   12.5
 实施例82   30.9
 氢氯噻嗪+实施例82   37.1
 实施例2   30.9
 氢氯噻嗪+实施例2   36.6
n＝3，
平均血压的降低量：与在给药之前的数据相比的变化量。
与具有肾素抑制活性的众所周知的化合物(例如，在上述专利文件5中公开的化合物)相比，本发明的化合物在dTGR中显示更优异的降血压作用。另外，本发明的化合物在dTGR中显示出与那些常用降血压药如缬沙坦、苯磺酸氨氯地平或氢氯噻嗪相当或更优异的降血压活性。
考察本发明的化合物与现有的降血压药缬沙坦、苯磺酸氨氯地平或氢氯噻嗪联用的效果。结果，与任何投放市场的药物联合给药的降血压作用得到提高，并且已经证实，本发明的化合物与常用的降血压药的联用是治疗有效的。
产业实用性
本发明的化合物可用作高血压治疗的治疗剂。这些化合物也可用于急性和慢性充血性心力衰竭的控制。这些化合物也预期可用于治疗一级和二级肺性高血压症，一级和二级醛甾酮过多症，肾血管的高血压，一级和二级肾疾病如肾小球肾炎，IgA肾病，糖尿病性的肾病，高血压的肾病(肾硬化)，肾病综合征，肾衰竭，左心室肥厚，左心室纤维化，左室心脏舒张性衰竭，左心室衰竭，心房纤维性颤动，不稳定心绞痛，心肌梗塞，心肌病，中风，在血管重构之后的再狭窄，糖尿病性视网膜病，认知障碍如阿尔茨海默氏病，脑血管性痴呆，以及可用于抑制血管病如偏头痛，雷诺氏病，和动脉粥样硬化进程。另外，这些化合物可用于治疗与升高的眼内压相关的疾病如青光眼。
序列表的单独文本
公开在Seq ID：1中的氨基酸序列是用于肾素抑制活性分析中的氨基酸序列。
公开在Seq ID：2中的氨基酸序列是用于肾素抑制活性分析中的氨基酸序列。
Figure IPA00001515272800011

Claims (57)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中R1a是卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C1-6烷硫基，任选取代的C6-10芳硫基，任选取代的C1-6烷基磺酰基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C5-6环烯基氧基，任选取代的氨基，任选取代的氨基羰基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-10芳基羰基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的C7-14芳烷基氧基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R1m是氢原子，卤素原子，C1-6烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，或C3-6环烷氧基；
G1，G2，G3和G4是下列(i)至(v)中的任何一种(其中，
(i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，以及G4是-C(R1x)(R1y)-，-SO2-，氧，硫，或不存在，
(ii)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在(其中在G1和G3中的R1b各自是独立的)，
(iii)G1是氧，G2是-CH2-，G3是氧，和G4不存在，
(iv)G1是氧，G2是-CH2-，G3是-CH2-，和G4是氧，或
(v)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3和G4是-C(R1d)＝C(R1y)-)；
R1b是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基；
R1c和R1d各自独立地相同或不同，为氢原子，卤素原子，羟基，羧基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-6环烷基，任选取代的氨基羰基，任选取代的饱和杂环基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的氨基羰基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基羰基，任选取代的C6-10芳基羰基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，氰基，任选取代的C6-10芳氧基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳氧基，任选取代的C7-14芳烷基氧基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的氨基，任选取代的饱和杂环基氧基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或下式的基团：
[化学式2]
Figure FPA00001515273200021
(其中，
R1e，R1f，R1g，R1h和R1i各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)卤素原子，
(c)氰基，
(d)C1-4烷基(其中该基团可任选被5-至6-元饱和杂环基氧基，C1-4烷氧基(其中烷氧基可任选被C1-4烷氧基或C3-6烷氧基取代)，或1至3个氟原子所取代)，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1至3个卤素原子，C1-4烷氧基或C1-6烷基氨基羰基取代)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(g)5-至6-元饱和杂环基氧基，
(h)C1-6烷基氨基羰基，
(i)羟基，或
(j)C1-4烷基磺酰基，或
R1e，R1h和R1i各自独立地是氢原子，以及R1f和R1g彼此结合以形成稠环)，或选择性地，
R1c和R1d彼此结合以形成下式的基团：
[化学式3]
Figure FPA00001515273200031
(其中D是氧，硫，-SO2-，-NR4a-，-NR4aCO-，-NR4aSO2-，-NR4aCONR4a-，-CH(R4b)-，或-CH(R4b)CH2-，
R4a是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C1-4烷氧基羰基，任选取代的C1-4烷基磺酰基，或任选取代的C6-10芳基磺酰基，
R4b是氢原子，卤素原子，羟基，任选取代的C1-6烷氧基，任选取代的C3-6环烷氧基，任选取代的C7-14芳烷基氧基，或任选取代的氨基羰基氧基，
p和q各自独立地相同或不同，为0，1或2)；
R1x和R1y各自独立地相同或不同，为氢原子，卤素原子，或C1-4烷基，或选择性地，
R1x和R1y彼此结合以形成下式的基团：
[化学式4]
Figure FPA00001515273200032
(其中R1z是氢原子，卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基，r是1，2，3或4)；
R2是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R3a，R3b，R3c和R3d各自独立地相同或不同，为卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，或基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sSO2-，-(CH2)sCO-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sO-CO-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，或-(CH2)sSO2N(R4c)-，
B是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或任选取代的饱和杂环基，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-和-(CH2)sSO2N(R4c)-，则R4c和B可以彼此结合以形成环，
R4c是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，
s是0，1或2，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，则s是0或2，
前提条件是，如果A是-(CH2)sCON(R4c)-，则s是1或2)，或选择性地，
R3a，R3b，R3c和R3d中的任何两个是氢原子，以及另外两个彼此与相邻的杂环基一起相结合以形成桥连的环；
n是0，1或2；
R5是
1：C1-6烷基(其中该基团被下列基团取代：
(a)氨基，
(b)羟基，或
(c)下式的基团：
[化学式5]
Figure FPA00001515273200051
(其中R6是
(i)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(ii)C3-6环烷基，或
(iii)C6-10芳基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)))，
2：C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)氨基，或
(b)羟基)
3：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式6]
Figure FPA00001515273200052
(其中R6具有与以上所定义的相同意义))，或
4：下式的基团：
[化学式7]
Figure FPA00001515273200053
(其中R7和R8各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基，C3-6环烷基(其中环烷基可任选被C1-4烷氧基取代)，5-至6-元饱和杂环基，或5-至6-元饱和杂环基氧基所取代)，
(c)C3-10环烷基(其中该基团可任选被1-2个氟原子，或C1-4烷氧基所取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团可任选被卤素原子，或(任选被卤素原子或C1-4烷氧基取代的C6-10芳基所取代)，
(e)5-至6-元饱和杂环基，或
(f)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)，
R9是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
1-3个氟原子，
羟基，
C1-4烷氧基，
羧基，
5-至6-元饱和杂环基，
C3-6环烷基，
C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷氧基羰基氨基，
氨基，
单-或二-(C1-6烷基)氨基，
5-至7-元环状胺，
1至2个硝酰基，
氨基羰基，或
5-至7-元环状氨基羰基)，
(b)C3-10环烷基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(c)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰氧基取代)，
(d)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1，G2，G3和G4是下列(i)或(ii)中的任何一种(其中，
(i)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，和G4是-C(R1x)(R1y)-，-SO2-，氧，硫，或不存在，或
(ii)G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-N(R1b)-，和G4不存在)。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中G1是-N(R1b)-，G2是-CO-，G3是-C(R1c)(R1d)-，以及G4是-CH2-，-C(CH3)(CH3)-，-SO2-，氧，或硫。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是氧。
5.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中G4是硫。
6.权利要求1-5中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a和R1m在下式(A)或(B)的任一键接位置上键接于相邻的环上：
[化学式8]
7.权利要求1-6中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是选自下列基团中的一种基团：
1：卤素原子；
2：氰基；
3：C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，
(b)C1-4烷氧基，或
(c)C3-6环烷氧基)；
4：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，或
(b)C3-6环烷基)；
5：C3-6环烷基；
6：C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)1-3个氟原子，或
(b)C1-4烷氧基)；和
7：5-至6-元单环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代)。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是任选被1-3个氟原子取代的C1-6烷基。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1a是甲基或三氟甲基。
10.权利要求1-9中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1m是氢原子。
11.权利要求1-10中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是
1：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的两个基团取代：
(a)羟基，
(b)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，或C1-4烷氧基取代)，
(c)氰基，
(d)三氟甲基，
(e)三氟甲氧基，
(f)C3-6环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：1-2个氟原子，任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，或C1-4烷氧基)，
(g)C3-6环烷氧基，
(h)甲酰胺基，
(i)C1-4烷基羰基氨基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)，
(j)N-(C1-4烷基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(k)C3-6环烷基羰基氨基，
(l)(C3-6环烷基C1-4烷基)羰基氨基，
(m)C1-4烷硫基羰基氨基，
(n)C1-4烷氧基羰基氨基(其中烷氧基可任选被1-3个氟原子取代)，
(o)N-(C1-4烷氧基羰基)-N-(C1-6烷基)-氨基，
(p)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基氧基，
(q)C1-6烷基氨基羰基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代)，
(r)二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(s)C3-6环烷基氨基羰基，
(t)C1-6烷基氨基羰基氨基，
(u)C1-6烷基氨基硫代羰基氨基，
(v)C1-4烷基羰基(其中烷基可任选被C1-4烷氧基取代)，
(w)C1-4烷基羰氧基，
(x)C1-4烷氧基羰基，
(y)C1-6烷基磺酰基，
(z)C1-4烷基磺酰基氨基，
(aa)5-至6-元饱和杂环基，
(ab)羧基，和
(ac)C1-6烷基氨基(其中烷基可任选被1-3个氟原子取代))；
2：C2-6链烯基(其中该基团可任选被卤素原子取代)；
3：C2-6炔基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)；
4：5-至6-元杂芳基C1-4烷基；或
5：C3-6环烷基。
12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是(a)C1-6烷基，它任选被下列基团取代：C1-4烷氧基，任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基羰基氨基，或C1-4烷氧基羰基氨基；或(b)5-至6-元杂芳基C1-4烷基。
13.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是任选被C1-4烷基羰基氨基取代的C1-6烷基，该C1-4烷基羰基氨基任选被1-3个氟原子取代。
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1b是2-(乙基羰基氨基)乙基。
15.权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是氢原子、卤素原子或任选被C1-4烷氧基取代的C1-6烷基。
16.权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c是C1-6烷基。
17.权利要求1-16中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1d是选自下列基团中的一种基团：
1：氢原子；
2：卤素原子；
3：氰基；
4：C2-6链烯基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C6-10芳基)；
5：C2-6炔基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C6-10芳基)；
6：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(a)1-3个卤素原子，
(b)氰基，
(c)C3-6环烷基(其中该基团可任选被卤素原子、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
卤素原子，
氰基，
任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基取代的C3-6环烷氧基，
单-或二-(C1-6烷基)氨基磺酰基，
C1-6烷基磺酰基，
任选被单-或二-(C1-6烷基)取代的氨基羰基，
C1-4烷基羰基，
5-至7-元环状氨基羰基，
羟基，
C1-4烷氧基，
5-至6-元饱和杂环基，和
C1-4烷氧基羰基)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C6-10芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子、氰基和C1-4烷氧基中的相同或不同的1-3个基团所取代)，
(h)氨基(其中氨基被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
C1-6烷基，
C3-6环烷基，
任选被氨基羰基取代的C3-6环烷基C1-4烷基，
C3-6环烷基C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷基羰基，
任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代的C3-6环烷基羰基，
任选被C1-4烷基取代的5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基，
5-至6-元饱和杂环基羰基，
5-至6-元饱和杂环基氧基羰基，
5-至6-元饱和杂环基C1-4烷基羰基，和
C1-4烷基磺酰基)，
(i)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基、C7-14芳烷基和氧代中的相同或不同的1-4个基团所取代)，
(j)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，
(k)4-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C1-4烷基取代)，
(l)氨基羰基氧基(其中氨基被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
任选被5-至6-元饱和杂环基取代的C1-6烷基，
任选被羟基取代的C3-6环烷基，和
5-至6-元饱和杂环基)，
(m)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被1-2个氟原子取代)，
(n)5-至7-元环状氨基羰基C1-4烷氧基，
(o)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基C1-4烷氧基，
(p)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的基团取代)，
(q)5-至6-元饱和杂环基C1-4烷氧基(其中杂环基可任选被C1-4烷基取代)，
(r)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中杂环基可任选被选自C1-4烷基和氧代中的相同或不同的1-2个基团所取代)，
(s)单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基，
(t)羧基，
(u)C1-4烷氧基羰基，
(v)C6-10芳基羰基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，
(w)C1-4烷氧基羰基氨基，
(x)C6-10芳氧基羰基氨基(其中芳基可任选被卤素原子取代)，
(y)5-至6-元单环杂芳基氧基羰基氨基，和
(z)N-(C1-4烷基氨基羰基)-N-(C1-6烷基)氨基)；
7：C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)卤素原子，
(b)羟基，或
(c)C1-4烷氧基)；
8：C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，和
(e)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)；
9：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)C1-4烷氧基羰基氨基，
(b)N-(C1-6烷基磺酰基)-N-(C1-6烷基)氨基羰基，
(c)单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基，或
(d)5-至7-元环状氨基羰基)；
10：C3-6环烷氧基；
11：C7-14芳烷基氧基(其中芳烷基任选被C1-4烷氧基取代)；
12：单-或二-取代氨基羰基(其中氨基可任选被C1-6烷基取代，该C1-6烷基任选被5-至6-元饱和杂环基取代)；
13：5-至7-元环状氨基羰基(其中该基团可任选被选自下列基团中的基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷氧基，和
(c)任选被卤素原子取代的C6-10芳基)；
14：饱和杂环基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-4个基团所取代：
(a)C1-4烷基，
(b)任选被1-3个卤素原子取代的C6-10芳基，和
(c)氧代)；
15：饱和杂环基氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基羰基取代)；
16：5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-2个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被1-3个氟原子取代的C1-4烷基，和
(c)任选被单-或二-(C1-6烷基)氨基羰基)取代的C1-4烷氧基；
17：5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基；
18：氨基(其中氨基可任选被下列基团取代：
(a)C3-6环烷基C1-4烷基(其中环烷基可任选被氨基羰基取代)，
(b)C1-4烷基羰基(其中烷基可任选被C1-4烷氧基取代)，
(c)C3-6环烷基羰基(其中环烷基可任选被C1-4烷基磺酰基氨基取代)，或
(d)5-至6-元饱和杂环基氧基羰基)；
19：羟基，和
20：下式的基团：
[化学式9]
18.权利要求1-14中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此相结合形成下式的基团：
[化学式10]
Figure FPA00001515273200142
19.权利要求18的化合物或其药学上可接受的盐，其中D，p和q是下列(i)至(iii)中的任何一种(其中
(i)D是氧，且p和q是相同的且是2，
(ii)D是-CH2-，以及p和q是相同的且是1或2，或
(iii)D是-CH2CH2-，以及p和q是相同的且是0或1)。
20.权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1c和R1d彼此相结合形成下式的基团：
[化学式11]
Figure FPA00001515273200143
21.权利要求1-20中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是选自下列基团中的一种基团：(a)任选被C3-6环烷基取代的C1-6烷基(其中C1-6烷基可任选被1-3个卤素原子取代，和C3-6环烷基可任选被卤素原子，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代)；(b)任选被卤素原子或C1-4烷基取代的C3-6环烷基；(c)C2-6链烯基；和(d)任选被卤素原子取代的C7-10芳烷基。
22.权利要求21的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基。
23.权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是异丙基。
24.权利要求1-23中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d各自独立地是基团：-A-B
(其中A是单键，-(CH2)sO-，-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sCOO-，-(CH2)sN(R4c)CO-，-(CH2)sN(R4c)SO2-，-(CH2)sN(R4c)COO-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，或-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，
B是选自下列基团中的一种基团：
1：氢原子；
2：C1-6烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C3-6环烷基(其中该基团可任选被选自卤素原子，羟基，C1-4烷氧基和C3-6环烷基羰基氨基中的相同或不同的1-2个基团所取代)，
(c)羟基，
(d)C1-4烷氧基，
(e)羧基，
(f)C1-4烷氧基羰基，
(g)饱和杂环基(其中该环可任选被选自C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷基羰基氨基，和氧代中的相同或不同的1-3个基团取代)，
(h)氨基羰基(其中氨基可任选被C1-4烷基，C3-6环烷基，或C3-6环烷基C1-4烷基取代)，和
(i)5-至7-元环状氨基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子，C1-4烷基，任选被C1-4烷氧基取代的C6芳基，任选被1-3个卤素原子取代的C6芳氧基和氧代))；
3：C2-6链烯基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)氟，或
(b)C1-6烷基)；
4：C3-10环烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
(a)卤素原子，
(b)任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，
(c)羟基，或
(d)C1-4烷氧基)；
5：C6芳基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-4个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)C1-4烷基(其中C1-4烷基可任选被选自下列基团中的一种基团取代：
5-至7-元环状氨基(其中环状氨基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
单-C1-6烷基氨基(其中C1-6烷基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
5-至6-元饱和杂环基氨基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基取代)，
5-至6-元饱和杂环基氧基(其中饱和杂环基可任选被C6芳基，或5-至10-元单环或多环杂芳基取代)，
C6芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子和C1-4烷基中的相同或不同的1-3个基团取代)，
C1-4烷氧基，和
C3-6环烷氧基)，
(c)C1-4烷氧基(其中C1-4烷氧基可任选被选自下列基团中的一种基团取代
C1-4烷氧基，
C6芳氧基(其中该基团可任选被C1-4烷基或1-3个卤素原子取代)，
任选被C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基，
任选被C1-4烷基取代的C3-6环烷氧基，
苯基氨基(其中苯基可任选被1-3个卤素原子取代)，和
任选被1-3个卤素原子取代的C7-10芳烷基氧基)，
(d)C6芳氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子，氰基，C1-4烷基，和C1-4烷氧基中的1-3个基团取代)，
(e)C7-10芳烷基氧基(其中该基团可任选被选自卤素原子和C1-4烷氧基中的1-3个基团取代)，
(f)5-至7-元环状氨基(其中环状氨基可任选被下列基团取代：
(C1-6烷基)(苯基羰基)氨基，或
C6芳氧基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团取代：卤素原子，和任选被羟基取代的C1-4烷基))，
(g)5-至6-元饱和杂环基氧基(其中该环可任选被下列基团取代：
任选被1-3个卤素原子取代的C6芳基，
5-至10-元单环或多环杂芳基，
5-至6-元饱和杂环基羰基，或
氧代)，
(h)5-至6-元单环杂芳氧基(其中杂芳基可任选被C1-4烷基取代)，
(i)5-至7-元环状氨基羰基(其中环状氨基可任选被C6芳氧基取代，该C6芳氧基任选被1-3个卤素原子取代)，
(j)5-至7-元环状氨基羰基氧基(其中环状氨基可任选被C6芳基取代)，和
(k)C6芳基)；
6：C7-14芳烷基(其中该基团可任选被选自下列基团中的相同或不同的1-3个基团所取代：
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)C1-4烷基，
(d)羟基，
(e)C1-4烷氧基(其中该基团可任选被1-3个氟原子取代)，
(f)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被1-2个卤素原子取代)，
(g)C1-4烷氧基羰基，
(h)氨基羰基，
(i)C6-10芳基(其中该基团可任选被1-3个卤素原子取代)和
(j)C1-4烷基磺酰基)；
7：5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被卤素原子取代)；
8：5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基(其中该基团可任选被卤素原子或C1-4烷基(其中C1-4烷基可任选被1-3个氟原子取代)取代)；和
9：饱和杂环基(其中该基团可任选被C1-4烷基取代，该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基取代)，
前提条件是，如果A是-(CH2)sN(R4c)-，-(CH2)sOCON(R4c)-，-(CH2)sCON(R4c)-，和-(CH2)sN(R4c)CON(R4c)-，则R4c和B彼此相结合以形成环)。
25.权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d在由下式表示的取代位置上键接于哌啶环上：
[化学式12]
Figure FPA00001515273200181
26.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3a，R3b，R3c和R3d是基团：-A-B(其中A是单键，和B是氢原子)。
27.权利要求1-26中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
28.权利要求1-27中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式13]
Figure FPA00001515273200182
其中R6与以上所定义的相同)。
29.权利要求1-27中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是下式的基团：
[化学式14]
Figure FPA00001515273200191
(其中R7和R8各自独立地相同或不同，为氢原子或C1-4烷基，和
R9是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，氨基，羟基，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基氨基，或1-2个硝酰基取代)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
30.权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7是氢原子，和R8是甲基。
31.权利要求29或30的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
1：C1-4烷基，
2：C3-6环烷基，
3：C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
4：C3-6环烷氧基，或
5：5-至6-元饱和杂环基氧基。
32.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是
1：C1-4烷基，或
2：C1-6烷氧基。
33.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200192
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(异丁酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200201
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200202
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环己基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200203
嗪-6-基}羰基)氨基]哌嗪-1-甲酸[(2-甲基丙酰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200204
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200205
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(乙酰氧基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200206
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200207
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200208
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200209
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸[(乙氧基羰基)氧基]甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002010
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环丙基甲氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环丁氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200211
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200212
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(戊烷-3-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200213
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(环戊基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200214
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200215
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200216
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200218
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200219
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-(乙酰氧基)丙烷-2-基酯，
2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-(L-缬氨酰基)哌啶-3-基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002110
嗪-6-甲酰胺，
N-[(3R)-1-(L-丙氨酰)哌啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200221
嗪-6-甲酰胺，
N-{(3R)-1-[(2S)-2-羟基丙酰基]哌啶-3-基}-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200222
嗪-6-甲酰胺，
N-[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]-2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200223
嗪-6-甲酰胺，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200224
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200225
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200226
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200227
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸{[(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
2，2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200228
嗪-6-甲酰胺，
2，2，7-三甲基-3-氧代-N-{(3R)-1-[(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-甲酰胺，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA000015152732002210
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200231
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200232
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(乙酰氧基)-2-甲基丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200234
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200238
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA000015152732002311
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200241
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200242
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200243
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200244
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200245
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200246
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200247
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200248
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200249
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002410
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
丁烷二酸叔丁基1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200251
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
4-氧代-4-{1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200252
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙氧基}丁酸，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200253
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(叔丁氧基羰基)甘氨酰]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200254
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(甘氨酰氧基)乙基酯，
吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200255
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200256
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200257
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200258
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(L-缬氨酰基氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200259
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羟基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002510
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-({[2-(乙酰氧基)苯基]羰基}氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002511
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-氧代丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羟基-3-甲基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200264
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200265
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200266
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200267
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200269
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002610
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙酰氧基)丙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732002611
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙酰基氧基)氧基]丙基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200271
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200272
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200273
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200274
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200275
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200276
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200278
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200281
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200282
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200284
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200285
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200286
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200287
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200288
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA000015152732002810
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环丙基乙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200292
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[6，7-双(硝酰基)庚酰基]氧基}乙基酯，和
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200293
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环己基羰基)氧基]乙基酯。
34.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200294
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200295
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200296
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200297
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-7-甲基-3-氧代-3，4-二氢螺[1，4-苯并嗪-2，1’-环丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(羟甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200299
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200301
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200302
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-2，7-双(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-2，2，7-三甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪-6-基)羰基](丙烷-2-基)氨基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并噻嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，和
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200304
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯。
35.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
(3R)-3-[异丙基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(异丁酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200306
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200307
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({2，2-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200308
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200309
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200311
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200312
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200313
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200314
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200315
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200316
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200317
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200318
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200319
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732003110
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200322
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200323
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙酰基)氨基]乙基}-3-氧代-7-(三氟甲基)-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200324
嗪-2，1’-环丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200325
嗪-6-基]羰基}(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200326
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200327
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200328
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200329
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-(丙酰氧基)乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732003210
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA000015152732003211
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200332
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200333
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200334
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200335
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙酰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2，7-二甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200336
嗪-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200337
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-{[(环己氧基)羰基]氧基}乙基酯，
(3R)-3-[({7-甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢螺[1，4-苯并
Figure FPA00001515273200338
嗪-2，1’-环丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙酰基)氧基]乙基酯，和
(3R)-3-[丙烷-2-基({2，2，7-三甲基-3-氧代-4-[2-(丙酰基氨基)乙基]-3，4-二氢-2H-1，4-苯并
Figure FPA00001515273200339
嗪-6-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸1-[(环丙基乙酰基)氧基]乙基酯。
36.药物组合物，它包括权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
37.肾素抑制剂，它包括权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
38.由肾素抑制作用引起的疾病的治疗剂，它包括权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
39.权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在肾素抑制剂的制造中的用途。
40.权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在由肾素抑制作用所引起的疾病的治疗剂的制造中的用途。
41.治疗由肾素抑制作用引起的疾病的方法，该方法包括将有效量的权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐给药于需要的患者。
42.药物，它包括权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐与选自下列药物组(A)中的至少一种或多种的药物的组合：
其中药物组(A)由以下组成：胰岛素制剂，胰岛素耐受性的改进剂，α-葡糖苷酶抑制剂，缩二胍制剂，胰岛素促分泌素，GLP-1，GLP-1类似物，蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂，β3激动剂，DPPIV抑制剂，醛糖还原酶抑制剂，神经营养因子，PKC抑制剂，AGE抑制剂，活性氧清除剂，脑血管扩张剂，HMG-CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，ACAT抑制剂，血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，中枢性减肥药，胰脂肪酶抑制剂，肽类减食欲剂，胆囊收缩素激动剂，黄嘌呤衍生物，噻嗪类制剂，抗醛固酮制剂，碳酸酐酶抑制剂，氯苯磺酰胺制剂，阿佐酰胺，异山梨醇，利尿酸，吡咯他尼，布美他尼，和呋塞米。
43.权利要求42的药物，其中药物组(A)由以下组成：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
44.权利要求43的药物，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
45.治疗由肾素抑制作用所引起的疾病的方法，它包括将有效量的权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐与选自在权利要求42中所定义的药物组(A)中的至少一种或多种药物联合给药于需要的患者。
46.权利要求45的方法，其中药物组(A)由以下组成：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
47.权利要求46的方法，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
48.权利要求1-35中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在与选自在权利要求42中所定义的药物组(A)中的至少一种或多种的药物的联合给药中的用途。
49.权利要求48的用途，其中药物组(A)由以下组成：血管紧张素转化酶抑制剂，血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，ACE/NEP抑制剂，β阻断剂，α阻断剂，αβ阻断剂，噻嗪类制剂，和抗醛固酮制剂。
50.权利要求49的用途，其中药物组(A)是由血管紧张素II拮抗剂，钙拮抗剂，和噻嗪类制剂组成的组。
51.式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
[化学式15]
Figure FPA00001515273200351
其中R23是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基；
R33a、R33b、R33c和R33d各自独立地相同或不同，为卤素原子，羟基，甲酰基，羧基，氰基，或基团：-A3-B3
(其中A3是单键，-(CH2)s3O-，-(CH2)s3N(R43c)-，-(CH2)s3SO2-，-(CH2)s3CO-，-(CH2)s3COO-，-(CH2)s3N(R43c)CO-，-(CH2)s3N(R43c)SO2-，-(CH2)s3N(R43c)COO-，-(CH2)s3OCON(R43c)-，-(CH2)s3O-CO-，-(CH2)s3CON(R43c)-，-(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)-，或-(CH2)s3SO2N(R43c)-，
B3是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2-6链烯基，任选取代的C2-6炔基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C5-6环烯基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基C1-4烷基，或任选取代的饱和杂环基，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3N(R43c)-，-(CH2)s3OCON(R43c)-，-(CH2)s3CON(R43c)-，-(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)-，和-(CH2)s3SO2N(R43c)-，则R43c和B3可彼此相结合以形成环，
R43c是氢原子，任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-10芳基，任选取代的C7-14芳烷基，或任选取代的5-至10-元单环或多环杂芳基，
s3是0，1或2，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3N(R43c)-，s3是0或2，
前提条件是，如果A3是-(CH2)s3CON(R43c)-，s3是1或2)，或选择性地
R33a、R33b、R33c和R33d中的任何两个是氢原子，另外两个彼此与相邻的杂环基一起相结合以形成桥连的环；
R53是
1：C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式16]
Figure FPA00001515273200361
(其中R63是
(a)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)
(b)C3-6环烷基，或
(c)C6-10芳基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)))，或
2：下式的基团：
[化学式17]
Figure FPA00001515273200371
(其中R73和R83各自独立地相同或不同，为
(a)氢原子，
(b)C1-4烷基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基，任选被C1-4烷氧基取代的C3-6环烷基，5-至6-元饱和杂环基，或5-至6-元饱和杂环基氧基所取代)，
(c)C3-10环烷基(其中该基团可任选被1-2个氟原子，或C1-4烷氧基所取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团可任选被卤素原子，或任选被卤素原子或C1-4烷氧基取代的C6-10芳基所取代)，
(e)5-至6-元饱和杂环基，或
(f)5-至10-元单环或多环杂芳基(其中该基团可任选被C1-4烷基，或C1-4烷氧基所取代)，和
R93是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被下列基团取代：
1-3个氟原子，
羟基，
C1-4烷氧基，
羧基，
5-至6-元饱和杂环基，
C3-6环烷基，
C1-4烷氧基羰基，
C1-4烷氧基羰基氨基，
氨基，
单-或二-(C1-6烷基)氨基，
5-至7-元环状胺，
1至2个硝酰基，
氨基羰基，或
5-至7-元环状氨基羰基)，
(b)C3-10环烷基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(c)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基，C1-4烷氧基，或C1-4烷基羰氧基取代)，
(d)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基(其中该基团可任选被下列基团取代：任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基)，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基(其中该基团可任选被C1-4烷氧基取代)，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
52.权利要求51的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是C1-6烷基或C3-6环烷基。
53.权利要求52的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是C1-6烷基。
54.权利要求53的化合物或其药学上可接受的盐，其中R23是异丙基。
55.权利要求51-54中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R33a、R33b、R33c和R33d各自独立地是基团：-A3-B3(其中A3是单键，和B3是氢原子)。
56.权利要求51-55中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R53是C1-4烷氧基羰基(其中该基团被下式的基团取代：
[化学式18]
Figure FPA00001515273200381
)。
57.权利要求51-55中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R53是下式的基团：
[化学式19]
(其中R73和R83各自独立地相同或不同，为氢原子或C1-4烷基，
R93是
(a)C1-6烷基(其中该基团可任选被1-3个氟原子，氨基，羟基，C1-4烷氧基，羧基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷氧基羰基氨基，或1-2个硝酰基取代)，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-4烷基羰基(其中该基团可任选被羟基取代)，
(d)C6-10芳基(其中该基团被C1-4烷基或C1-4烷基羰氧基取代)，
(e)5-至10-元单环或多环杂芳基，
(f)5-至6-元饱和杂环基，
(g)C1-6烷氧基(其中该基团可任选被C3-6环烷基取代)，
(h)C3-6环烷氧基，或
(i)5-至6-元饱和杂环基氧基)。
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