JP2010037276A - アミド誘導体からなる医薬 - Google Patents
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Abstract
【課題】レニン阻害剤として有用なアミド誘導体からなる医薬を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。[式中、R1aは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;R1bは、置換されたC1−6アルコキシ基等であり;R1cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルコキシ基等であり;R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)CO−等であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等)等であり;R4は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;sは、0等であり;nは、1等である。]
【選択図】なし
【解決手段】式(I)の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。[式中、R1aは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;R1bは、置換されたC1−6アルコキシ基等であり;R1cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルコキシ基等であり;R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;R3a、R3b、R3cおよびR3dは、各々独立して、同一または異なって、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)CO−等であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等)等であり;R4は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基等であり;sは、0等であり;nは、1等である。]
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬として有用なアミド誘導体からなる医薬に関する。
レニン−アンジオテンシン(RA)系は血圧や体内の電解質バランスの維持に重要なホルモンシステムであり、高血圧、鬱血性心不全、腎障害などの循環器系疾患の発症や進展にも重要な役割を演じている。
RA系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンIを産生する。アンジオテンシンIは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる(非特許文献1)。
RA系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンIを産生する。アンジオテンシンIは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる(非特許文献1)。
近年、心臓、血管、腎臓、副腎、脂肪などの末梢組織や中枢組織などの局所にもRA系のコンポーネントが備わっており、さらに新たなコンポーネントとして(プロ)レニン受容体が局所RA系の活性化に重要な役割を担っている可能性が指摘されており(非特許文献2)、局所(組織)RA系の重要性が認識されつつある。短期的な循環調節に係わる循環RA系に対し、組織RA系は長期的に心臓、腎臓、血管などの種々の臓器のリモデリングを惹起することにより、心肥大、動脈硬化、腎障害などの臓器障害をもたらす可能性が指摘されている(非特許文献3)。
RA系を抑制する薬剤としてはACE阻害薬およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)が挙げられるが、これらの薬剤(特に前者)は高血圧のみならず、心不全および糖尿病性腎症などの心血管系疾患および腎疾患の治療薬としても有用性が証明されており、広く臨床応用されている(非特許文献4、非特許文献5)。
RA系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、RA系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである(非特許文献6、非特許文献7)。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のRA系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている(非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)。
RA系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、RA系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである(非特許文献6、非特許文献7)。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のRA系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている(非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)。
種々のレニン阻害剤が報告されており、例えば特許文献1および特許文献2では、ピペリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。特許文献3では、ピロリジン環を有する誘導体がレニン阻害剤として有効であることが報告されている。これらの文献に開示された化合物は、いずれもピペリジン環およびピロリジン環の3位がカルボニル基またはメチレン鎖を介してアミノ基と結合する部分構造を構造上の特徴とする。しかしながら、3−((3−置換フェニル)カルボニルアミノ)ピペリジンを基本骨格とする化合物群が、レニン阻害剤として有用であることは、これまでに知られていない。
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J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
国際公開 第06/069788号 パンフレット
国際公開 第06/094763号 パンフレット
国際公開 第06/066896号 パンフレット
本発明の課題は、優れたレニン阻害活性を有する新規な化合物からなる医薬を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物またはその薬学上許容される塩(以下必要に応じ本発明にかかわる化合物と略称することがある。)が優れたレニン阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。
すなわち本発明は、以下の通りである。
項1:式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項1:式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1−4アルコキシカルボニル基、C1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基であり;
R1bは、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されたC1−6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し;
R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり(但し、R1aが、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基の場合には、R2は水素原子ではない。);
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−の場合には、sは0または2であり、Aが−(CH2)sCON(R4)−の場合には、sは1または2である。)であり;
nは、0、1、または2である。]
項2:R1aが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R1bが、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cが、水素原子;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、5員もしくは6員の飽和へテロ環基、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる医薬。
R1bが、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cが、水素原子;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、5員もしくは6員の飽和へテロ環基、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる医薬。
項3:R1aが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R1bが、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。);
R1cが、水素原子;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、5員もしくは6員の飽和へテロ環基、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルキルオキシ基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R1bが、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。);
R1cが、水素原子;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、5員もしくは6員の飽和へテロ環基、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルキルオキシ基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項4:R1aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項5:R1a、R1bおよびR1cが、
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項1〜項4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容される塩からなる医薬。
項6:R1aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項5に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項7:R1aが、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項6に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項8:R1aが、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項7に記載の化合物、またその薬学上許容される塩からなる医薬。
項9:R1aが、水素原子である項8に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項10:R1aが、ハロゲン原子、シアノ基、またはC1−6アルキル基である項6に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項11:R1aが、C1−6アルキル基である項10に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項12:R1aが、ハロゲン原子である項10に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項13:R1aが、シアノ基である項10に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項14:R1a、R1bおよびR1cが、
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項1〜項4のいずれか一項に記載の化合物、または薬学上許容される塩からなる医薬。
項15:R1aが、水酸基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項14に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項16:R1bが、置換されたC1−6アルコキシ基(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、C1−4アルコキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノまたはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換される。)である項1〜項15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項17:R1bが、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基である項16に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項18:R1bが、3−メトキシプロピルオキシ基である項17に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項19:R1cが、水素原子、またはC1−6アルコキシ基である項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項20:R1cが、C1−6アルコキシ基である項19に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項21:R1aが水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成した項1または項2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項22:縮合環が、5員または6員の飽和環とベンゼン環との縮合環である項21に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項23:縮合環が、下記式で表される部分構造を有する環との縮合環である項22に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、(i)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1e)(R1f)−であり、およびG4は、−CH2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しない原子であるか、
(ii)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1d)−であり、およびG4は、存在しない原子であるか(G1およびG3におけるR1dは、各々独立する。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しない原子であるか、または
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり;
R1dは、水素原子、C6−10アリール基、またはヒドロキシ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基である。尚、該構造式において破線で表される環はベンゼン環を意味する。]
項24:R1dが、C1−6アルコキシまたはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基である項23に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項25:R1dが、C1−6アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基である項24に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項26:R1dが、4−メトキシブチル基である項25に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項27:R1dが、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基である項24に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項28:R1dが、メトキシカルボニルアミノエチル基である項27に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項29:R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C7−10アラルキルオキシ、またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である項23〜項28のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項30:R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子;C1−6アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル基である項29に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項31:R2が、C3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基、またはハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基である項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項32:R2が、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルキル基である項31に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項33:R2が、イソプロピル基である項32に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項34:R3a、R3b、R3c、およびR3dが、各々独立して、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子;置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;C3−10シクロアルキル基;ハロゲン原子、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはフッ素原子、ヒドロキシ、もしくはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C1−4アルコキシで置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、およびC1−4アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;ハロゲン原子、またはC6アリールで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基;C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)である項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子;置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;C3−10シクロアルキル基;ハロゲン原子、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはフッ素原子、ヒドロキシ、もしくはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C1−4アルコキシで置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、およびC1−4アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;ハロゲン原子、またはC6アリールで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基;C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)である項1〜項33のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項35:Bが、水素原子;置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;C3−10シクロアルキル基;ハロゲン原子、C6アリール、またはC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;ハロゲン原子、またはC6アリールで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基;C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項34に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項36:R3a、R3b、R3cおよびR3dが、
で表される置換位置でピペリジン環に結合する項1〜項35に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項37:R3aは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)であり、
R3bは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり、
R3cは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり、
R3dは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、または−(CH2)s2SO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)であり、
R3bは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり、
R3cは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり、
R3dは、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、または−(CH2)s2SO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項38:R3aが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)であり;
R3bが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり;
R3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり;
R3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R3bが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり;
R3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり;
R3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項39:R3a、R3bおよびR3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
R3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)である項36〜項38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、または−(CH2)sCOO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)である項36〜項38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項40:R3cにおけるBが、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項39に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項41:R3cにおいて、Aが、単結合であり;Bが、置換されてもよいC6−10アリール基である項39に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項42:R3a、R3cおよびR3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
R3bが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36または項38に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R3bが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36または項38に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項43:R3bにおいて、Aが、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−である項42に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項44:R3bにおけるBが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項42または項43に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項45:R3a、R3bおよびR3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
R3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項46:R3dにおけるAが、−(CH2)sO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−である項45に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項47:Aが、−(CH2)sN(R4)CO−である項45または項46に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項48:R3dにおけるBが、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項45〜項47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項49:R3dにおけるBが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項45〜項47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項50:R3dにおいて、Aが、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、または−(CH2)sN(R4)COO−であり;
Bが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基であり;
R4が、C3−6シクロアルキル基である項45に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
Bが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基であり;
R4が、C3−6シクロアルキル基である項45に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項51:Bが、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、およびモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;または5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基である項49または項50に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項52:sが2である項1〜項51のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項53:R4が、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項1〜項52のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項54:R4が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C6−10アリール基、C7−14アラルキル基、または5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項53に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項55:R4がC3−6シクロアルキル基である項54に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項56:R3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)である項36に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項57:nが1である項1〜項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項58:式(II)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R12aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、ハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルコキシ基、C3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、アミノカルボニル基、C1−4アルコキシカルボニル基、C1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基であり;
R12bは、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり
(ここにおいて置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。);
R12cは、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基であり;
R22は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されてもよいC6−10アリール基であり(R12aが、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基の場合には、R22は水素原子ではない。);
R32aは、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は、水素原子である。)であり;
R32b、R32cおよびR32dは、各々独立して同一または異なって、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、
B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であるか、あるいはR32b、R32cおよびR32dのいずれか1つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成し;
R42は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基であり;
s2は、0、1または2(但し、A2が−(CH2)s2N(R42)−の場合には、s2は0または2であり、A2が−(CH2)s2CON(R42)−の場合には、s2は1または2である。)である。]
項59:R12aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項58に記載の化合物。またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項60:R12a、R12bおよびR12cが、
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項58または項59に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項61:R12aが、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である項60に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項62:R12aが、水素原子である項61に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項63:R12aが、ハロゲン原子、またはC1−6アルキル基である項61に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項64:R12aが、ハロゲン原子である項63に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項65:R12aが、C1−6アルキル基である項63に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項66:R12aが、シアノ基である項60に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項67:R12a、R12bおよびR12cが、
で表される置換位置でベンゼン環に置換する項58または項59に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項68:R12aが、C3−6シクロアルコキシ基である項67に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項69:R12bが、C1−4アルコキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基である項58〜項68のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項70:R12bが、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基である項69に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項71:R12bが、3−メトキシプロピルオキシ基である項70に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項72:R12cが、C1−6アルコキシ基である項58〜項71のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項73:R22が、C3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルキル基である項58〜項72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項74:R22が、イソプロピル基である項73に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項75:R32aが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は、水素原子である。)であり;
R32bは、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり、
R32cは、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、または−(CH2)s2COO−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり、
R32dが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であるか、あるいはR32b、R32cおよびR32dのいずれか1つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R32bは、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であり、
R32cは、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、または−(CH2)s2COO−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)であり、
R32dが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)であるか、あるいはR32b、R32cおよびR32dのいずれか1つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってピペリジン環と架橋環を形成する項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項76:R32a、R32cおよびR32dが、各々独立して基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、B2は、水素原子である。)であり;
R32bが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R32bが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項77:R32bにおけるB2が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である項76に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項78:R32a、R32bおよびR32dが、各々独立して、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は、水素原子である。)であり、
R32cが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2が、単結合の場合には、B2は、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、A2が、−(CH2)s2O−、または−(CH2)s2COO−の場合には、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R32cが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2が、単結合の場合には、B2は、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、A2が、−(CH2)s2O−、または−(CH2)s2COO−の場合には、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項79:R32cにおけるA2が、単結合の場合において、B2が、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である項78に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項80:R32cが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2が単結合の場合には、B2は、水素原子であり、A2が、−(CH2)s2O−、または−(CH2)s2COO−の場合には、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)である項78に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項81:R32cが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は、置換されてもよいC6−10アリール基ある。)である項78に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項82:R32a、R32bおよびR32cが、各々独立して、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は水素原子である。)であり;
R32dが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2が、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R32dが、基:−A2−B2(ここにおいて、A2が、単結合、−(CH2)s2O−、−(CH2)s2N(R42)−、−(CH2)s2COO−、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2N(R42)COO−、−(CH2)s2OCON(R42)−、−(CH2)s2N(R42)CON(R42)−、または−(CH2)s2CON(R42)−であり、B2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項83:A2が、−(CH2)s2N(R42)CO−である項82に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項84:R32dにおいて、A2が、−(CH2)s2N(R42)CO−、−(CH2)s2N(R42)SO2−、または−(CH2)s2N(R42)COO−であり;
B2が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基であり;
R42が、C3−6シクロアルキル基である項82に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
B2が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基であり;
R42が、C3−6シクロアルキル基である項82に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項85:B2が、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、およびモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;または5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基である項82〜項84のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩からなる医薬。
項86:R42が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC7−14アラルキル基である項58〜項83のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項87:R42が、C3−6シクロアルキル基である項86に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項88:R32a、R32b、R32cおよびR32dが、各々独立して、基:−A2−B2(ここにおいて、A2は、単結合であり、B2は水素原子である。)である項58〜項74のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項89:下記式(III)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R13bは、C1−4アルコキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基であり、
R13cは、C1−6アルコキシ基であるか、あるいはR13aは水素原子であり;R13bおよびR13cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し;
R33dは、基:−A3−B3である(ここにおいて、A3は、−(CH2)s3N(R43)−、−(CH2)s3N(R43)CO−、−(CH2)s3N(R43)SO2−、−(CH2)s3N(R43)COO−、−(CH2)s3OCON(R43)−、−(CH2)s3CON(R43)−、−(CH2)s3N(R43)CON(H)−、または−(CH2)s3SO2N(R43)−であり、
B3は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(但し、A3が−(CH2)s3N(R43)−、−(CH2)s3OCON(R43)−、−(CH2)s3CON(R43)−、および−(CH2)s3SO2N(R43)−の場合には、R43とB3が一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であり;
R43は、C3−6シクロアルキル基であり;
s3は、0、1または2である。]
項90:R13aが、水素原子である項89に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項91:R13aが、ハロゲン原子である項89に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項92:R13aが、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基である項89に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項93:R13aが、シアノ基である項89に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項94:R13bが、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基である項89〜項93のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項95:R13bが、3−プロピルプロピルオキシ基である項94に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項96:縮合環が、下記式で表される部分構造を有する縮合環である項89に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、G13は、−N(R13d)−であり、G23は、−CO−であり、G33は、−C(R13e)(R13f)−であり、およびG43は、酸素原子、または硫黄原子であり;
R13dは、C1−6アルコキシ、またはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R13eおよびR13fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはC7−10アラルキルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。尚、該構造式において破線で表される環はベンゼン環を意味する。]
項97:G43が、酸素原子である項96に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項98:G43が、硫黄原子である項96に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項99:R13dが、4−メトキシブチル基である項96〜項98のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項100:R13dが、メトキシカルボニルアミノエチル基である項96〜項98のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項101:A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−である項89〜項100のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項102:S3が、2である項89〜項101のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
項103:B3が、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、およびモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;または5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基である項89〜項102のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学上許容される塩からなる医薬。
項104:項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
項105:項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
項106:項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
項107:レニン阻害剤製造のための、項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
項108:高血圧症の治療剤の製造のための、項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
項109:治療を必要とする患者に、項1〜項103のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧症の治療方法。
項110:中間体である下記式(VII)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
[式中、R37a、R37b、R37cおよびR37dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、または基:−A7−B7
(ここにおいて、A7は、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7SO2−、−(CH2)s7CO−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、−(CH2)s7O−CO−、−(CH2)s7CON(R47)−、−(CH2)s7N(R47)CON(R47)−、または−(CH2)s7SO2N(R47)−であり、
B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(但し、A7が−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7OCON(R47)−、−(CH2)s7CON(R47)−、−(CH2)s7N(R47)CON(R47)−、および−(CH2)s7SO2N(R47)−の場合には、R47とB7が一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であり;
R47は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
s7は、0、1または2(但し、A7が−(CH2)s7N(R47)−の場合には、s7は0または2であり、A7が−(CH2)s7CON(R47)−の場合には、s7は1または2である。)であり;
R37eは、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり;
R37fは、水素原子、C1−4アルコキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、p−トルエンスルホニル基、またはニトロベンゼンスルホニル基である(但し、R37eが、シクロプロピル基であり、R37fが、t−ブトキシカルボニル基である場合には、
(i)R37a、R37b、およびR37dが、各々独立して、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)であり;R37cが、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7はC6アリール基である。)である化合物、および
(ii)R37a、R37b、R37c、およびR37dが、各々独立して、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)である化合物を除く。)。]
項111:R37eが、イソプロピル基である項110に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項112:R37eが、シクロプロピル基である項110に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項113:R37fが、水素原子である項110〜項112のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項114:R37fが、C1−4アルコキシカルボニル基、またはフェニルオキシカルボニル基である項100〜項112のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項115:R37a、R37bおよびR37dが、各々独立して、基:−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)であり;
R37cが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、または、−(CH2)s7COO−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
R37cが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、または、−(CH2)s7COO−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項116:R37a、R37cおよびR37dが、各々独立して、基:−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)であり;
R37bが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、または−(CH2)s7CON(R47)−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
R37bが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、または−(CH2)s7CON(R47)−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項117:R37a、R37bおよびR37cが、各々独立して、基:−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)であり;
R37dが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、または−(CH2)s7CON(R47)−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
R37dが、基:−A7−B7(ここにおいて、A7が、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、または−(CH2)s7CON(R47)−であり、B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項118:R37dにおけるB7が、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である項117に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
項119:R37a、R37b、R37cおよびR37dが、各々独立して、基:−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)である項110〜項114のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
以下、式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明にかかわる化合物」と総称する。
本発明にかかわる化合物は、優れたレニン阻害活性を有し、高血圧症の治療薬として有用である。
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「C1−6」などと表記する場合もある。具体的には、「C1−6アルキル」なる表記は、炭素数1から6のアルキル基と同義である。また、本明細書において、「置換されてもよい」または「置換された」なる用語を特に明示していない基については、「非置換」の基を意味する。例えば、「C1−6アルキル」とは、「非置換」であることを意味する。
本明細書において「基」なる用語は、特に断らない限り、1価の基を意味する。例えば、「アルキル基」は、1価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における各基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。尚、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、1または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合も包含する。
「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「C1−6アルキル基」は、炭素数1〜6個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。好ましくは、「C1−4アルキル基」が挙げられる。「C1−6アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル等が挙げられる。
「B」における「C1−6アルキル基」には、飽和炭化水素基の1の炭素上でC2〜C4からなる環を形成する基も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
「C2−6アルケニル基」は、炭素数2〜6個を有し、二重結合を1個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「C2−6アルキニル基」は、炭素数2〜6個を有し、三重結合を1個含む直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、具体的には、例えば、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、2−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「C3−10シクロアルキル基」は、炭素数3〜10個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、好ましくは、「C3−6シクロアルキル基」が挙げられる。「C3−10シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。
「B」における「C3−10シクロアルキル基」には、飽和ビシクロ環も包含される。具体例としては、例えば、下記群で表される基等が挙げられる。
「C3−6シクロアルキルC1−4アルキル基」とは、「C3−6シクロアルキル」が「C1−4アルキル」に結合した基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
「C5−6シクロアルケニル基」は、二重結合を1個含む環状の不飽和炭化水素基を意味する。具体例としては、1−シクロペンテニル、1−シクロヘキセニル等が挙げられる。
「C6−10アリール基」は、炭素数6〜10個を有する芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「C6アリール基」(フェニル)が挙げられる。「C6−10アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル等が挙げられる。
「C7−14アラルキル基」とは、「C6−10アリールC1−4アルキル基」を意味し、前記「アルキル基」に前記「アリール基」が置換した基を意味する。好ましくは、「C7−10アラルキル基」(C6アリールC1−4アルキル基)が挙げられる。「C7−14アラルキル基」の具体例としては、例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、1−フェニルプロピルまたは1−ナフチルメチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば、5員〜10員の単環式もしくは多環式の基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から選ばれるヘテロ原子を同種または異なって1個以上(例えば1〜4個)を含む。好ましくは、例えば、5員もしくは6員の単環式の基が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を1個含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。
「ヘテロアリールC1−4アルキル基」とは、前記「アルキル基」に前記「ヘテロアリール基」が置換した基を意味する。該ヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示した具体例と同じものが挙げられる。例えば、「5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル」が挙げられる。具体的には、例えば、2−ピリジルメチルなどが挙げられる。
「C1−6アルコキシ基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルコキシ基」が挙げられる。「C1−6アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
「C1−6アルキルチオ基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルチオ基」が挙げられる。「C1−6アルキルチオ基」の具体例としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルフィニル基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルスルフィニル基」が挙げられる。「C1−6アルキルスルフィニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。
「C1−6アルキルスルホニル基」の「C1−6アルキル」部分は、前記「C1−6アルキル」と同義である。好ましくは、「C1−4アルキルスルホニル基」が挙げられる。「C1−6アルキルスルホニル基」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。
「C6−10アリールチオ基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール」と同義である。「C6−10アリールチオ基」の具体的としては、例えば、フェニルチオ、1−ナフチルチオまたは2−ナフチルチオ等が挙げられる。
「C6−10アリールスルフィニル基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール」と同意義である。「C6−10アリールスルフィニル基」の具体例としては、例えば、フェニルスルフィニル、1−ナフチルスルフィニルまたは2−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「C6−10アリールスルホニル基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール」と同義である。「C6−10アリールスルホニル基」の具体的としては、フェニルスルホニル、トシル、1−ナフチルスルホニルまたは2−ナフチルスルホニルが挙げられる。
「C3−10シクロアルコキシ基」の「C3−10シクロアルキル」部分は、前記「C3−10シクロアルキル」と同義である。好ましくは、「C3−6シクロアルコキシ基」等が挙げられる。「C3−10シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。
「C6−10アリールオキシ基」の「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール」と同義である。「C6アリールオキシ」(フェニルオキシ)が好ましい。「C6−10アリールオキシ基」の具体的としては、フェノキシ、1−ナフチルオキシまたは2−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「C7−14アラルキルオキシ基」とは、「C6−10アリールC1−4アルキルオキシ基」を意味し、「C7−14アラルキル」部分は、前記「C7−14アラルキル」と同義である。好ましくは、「C6アリールC1−4アルキルオキシ基」(「フェニルC1−4アルキル基」)が挙げられる。「C7−14アラルキルオキシ基」の具体例としては、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
「C1−4アルコキシカルボニル基」は、前記「C1−4アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、2−プロポキシカルボニルまたはtert−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「C3−6シクロアルコキシカルボニル基」は、前記「C3−6シクロアルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、C3−6シクロアルコキシ部分としては、前記のシクロアルコキシ基として例示したものが挙げられる。
「C1−4アルキルカルボニル基」は、前記「C1−4アルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「C3−10シクロアルキルカルボニル基」は、前記「C3−10シクロアルキル基」がカルボニル基に結合した基を意味する。好ましくは、「C3−6シクロアルキルカルボニル基」が挙げられ、「C3−10シクロアルキルカルボニル基」の具体例としては、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。
「C6−10アリールカルボニル基」とは、前記「C6−10アリール基」がカルボニル基に結合した基を意味する。「C6−10アリール」部分は、前記「C6−10アリール基」と同義である。好ましくは、「C6アリールカルボニル基」(フェニルカルボニル基)が挙げられる。「C6−10アリールカルボニル基」の具体例としては、例えば、ベンゾイル、1−ナフトイルまたは2−ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」は、前記「ヘテロアリール」がカルボニル基に結合した基を意味する。「へテロアリール」部分が前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。具体例としては、例えば、2−ピリジルカルボニル等が挙げられる。
「C1−4アルキルカルボニルオキシ基」の「C1−4アルキル」部分は、前記「C1−4アルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシなどが挙げられる。
「C3−6シクロアルキルカルボニルオキシ基」の「C3−6シクロアルキル」部分は、前記「C3−6シクロアルキル基」と同義である。具体例としては、例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロブチルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシなどが挙げられる。
「C1−4アルキルカルボニルアミノ基」とは、前記「C1−4アルキルカルボニル基」がアミノ基に1個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
「C1−4アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記「C1−4アルコキシカルボニル基」がアミノ基に1個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。
「C1−4アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記「C1−4アルキルスルホニル基」がアミノ基に1個置換した基を意味する。具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなどが挙げられる。
「飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1〜3個有する5員もしくは6員の飽和ヘテロ環基等が挙げられる。前記窒素原子、酸素原子および硫黄原子はいずれも環を構成する原子である。具体的には、ピラニル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、または1,4−ジヒドロピリジン等が挙げられる。該基は、環を構成する窒素原子が、「基」の結合手となることはない。すなわち、該基には、例えば、ピロリジノ基などの概念は包含されない。
前記「飽和へテロ環基」は、6員の芳香族炭化水素または6員の不飽和へテロ環と縮合環を形成してもよい。例えば、前掲の5員もしくは6員の「飽和ヘテロ環基」と6員の芳香族炭化水素または6員の不飽和へテロ環が縮合した二環式の11もしくは12員の「飽和ヘテロ環」が挙げられる。6員の芳香族炭化水素としては、ベンゼンなどが挙げられる。6員の不飽和へテロ環としては、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等が挙げられる。具体的には、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリニル、インダゾリル、ピロロリジニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニルまたはテトラヒドロピリドアゼピニル等が挙げられる。
「置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基、および5員もしくは6員の環状アミノ基を意味する。
「モノ−置換されたアミノ基」は、「C1−6アルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C3−6シクロアルキルC1−4アルキル」、および「ベンジル」からなる群から選択される1個の基で置換されたアミノ基を意味する。「C1−6アルキル」、「C3−6シクロアルキル」、および「C3−6シクロアルキルC1−4アルキル」は、前掲と同義である。
「モノ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
「モノ−(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ等が挙げられる。
「モノ−(C3−6シクロアルキルC1−4アルキル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ等が挙げられる。
「ジ−置換されたアミノ基」は、「C1−6アルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C3−6シクロアルキルC1−4アルキル」、および「ベンジル」からなる群から選択される同種または異種の2個の基で置換されたアミノ基を意味する。「C1−6アルキル」、「C3−6シクロアルキル」、「C1−4アルキルカルボニル」および「C3−6シクロアルキルカルボニル」は、前掲と同義である。
「ジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる。
「ジ−(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノ等が挙げられる。
「(C1−6アルキル)(ベンジル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、N−メチル−N−ベンジルアミノ、N−エチル−N−ベンジルアミノ等が挙げられる。
「(C3−6シクロアルキル)(ベンジル)で置換されたアミノ基」の具体例としては、例えば、N−シクロプロピル−N−ベンジルアミノ、N−シクロペンチル−N−ベンジルアミノ、N−シクロヘキシル−N−ベンジルアミノ等が挙げられる。
「5員もしくは6員の環状アミノ基」は、5員〜6員からなる環状のアミノ基を意味する。該環の窒素原子が直接「基」の結合手となる基を意味する。具体例としては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノオキシド、チオモルホリノジオキシド、ピペラジノ等が挙げられる。該環は、C1−4アルキル、または水酸基で置換されてもよい。
「置換されてもよいC1−6アルキル基」における置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)C3−6シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、水酸基またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)水酸基、
(e)C1−4アルコキシ基(フッ素原子で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(g)C6アリールオキシ基(該基は、ハロゲン原子、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(h)ベンジルオキシ基、
(i)ホルミル基、
(j)C1−4アルキルカルボニル基、
(k)C3−6シクロアルキルカルボニル基、
(l)フェニルカルボニル基、
(m)ベンジルカルボニル基、
(n)ホルミルカルボニルオキシ基、
(o)C1−4アルキルカルボニルオキシ基、
(p)C3−6シクロアルキルカルボニルオキシ基、
(q)カルボキシル基、
(r)C1−4アルコキシカルボニル基、
(s)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(t)アミノ基、
(u)モノ−置換されたアミノ基(該基は、
(u1)C1−6アルキル基、
(u2)C3−6シクロアルキル基、
(u3)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル基、または
(u4)ベンジル基で置換される。)、
(v)ジ−置換されたアミノ基(該基は、前記(u1)〜(u4)から選択される同種または異種の2個の基で置換される。)、
(w)5員もしくは6員の環状アミノ基、
(x)置換されてもよいアミノカルボニル基、または
(y)置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。尚、前記(x)および(y)におけるアミノは、前記(u)、(v)および(w)と同じである。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)C3−6シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、水酸基またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)水酸基、
(e)C1−4アルコキシ基(フッ素原子で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(g)C6アリールオキシ基(該基は、ハロゲン原子、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(h)ベンジルオキシ基、
(i)ホルミル基、
(j)C1−4アルキルカルボニル基、
(k)C3−6シクロアルキルカルボニル基、
(l)フェニルカルボニル基、
(m)ベンジルカルボニル基、
(n)ホルミルカルボニルオキシ基、
(o)C1−4アルキルカルボニルオキシ基、
(p)C3−6シクロアルキルカルボニルオキシ基、
(q)カルボキシル基、
(r)C1−4アルコキシカルボニル基、
(s)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(t)アミノ基、
(u)モノ−置換されたアミノ基(該基は、
(u1)C1−6アルキル基、
(u2)C3−6シクロアルキル基、
(u3)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル基、または
(u4)ベンジル基で置換される。)、
(v)ジ−置換されたアミノ基(該基は、前記(u1)〜(u4)から選択される同種または異種の2個の基で置換される。)、
(w)5員もしくは6員の環状アミノ基、
(x)置換されてもよいアミノカルボニル基、または
(y)置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。尚、前記(x)および(y)におけるアミノは、前記(u)、(v)および(w)と同じである。
前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」とは、「置換されてもよいアミノ」がカルボニルに結合した基を意味する。ここにおいて、「置換されたアミノ」は、モノ−置換されたアミノ基、ジ−置換されたアミノ基または5員もしくは6員の環状アミノを意味する。モノ−もしくはジ−置換されたアミノの置換基としては、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルC1−4アルキル、またはベンジルが挙げられる。
「モノ−置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、前記「モノ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル基」、または「モノ−(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノカルボニル基」等が挙げられる。
「モノ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
「モノ−(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル、シクロペンチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
「ジ−置換されたアミノカルボニル基」としては、例えば、「(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル基」、「(C1−6アルキル)(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノカルボニル基」、または「(C1−6アルキル)(ベンジル)で置換されたアミノカルボニル基」等が挙げられる。
「(C1−6アルキル)(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、N−メチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−エチルアミノカルボニルなどが挙げられる。
「(C1−6アルキル)(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、N−メチル−N−シクロプロピルカルボニルアミノ、N−メチル−N−シクロブチルカルボニルアミノ、N−メチル−N−シクロペンチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
「(C1−6アルキル)(ベンジル)で置換されたアミノカルボニル基」の具体例としては、例えば、N−メチル−N−ベンジルアミノ、N−エチル−N−ベンジルアミノ等が挙げられる。
「5員もしくは6員の環状アミノカルボニル基」は、C6−10アリールオキシで置換されてもよい。具体例としては、3−フェニルオキシピロリジノカルボニルなどが挙げられる。
前記「置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基」の「置換されてもよいアミノカルボニル」部分は、前記「置換されてもよいアミノカルボニル基」と同義である。具体例としては、例えば、アミノカルボニルオキシ等が挙げられる。
「R1a」における「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子が好ましい。
「R1c」における「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、C1−4アルコキシカルボニルが好ましい。
「R2」における「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、ハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル基が好ましい。
「B」における「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、
(a2)ハロゲン原子、
(b2)C3−6シクロアルキル(ハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c2)水酸基、
(d2)C1−4アルコキシ、
(e2)C3−6シクロアルコキシ、
(f2)C6アリールオキシ(C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g2)カルボキシ、
(h2)C1−4アルコキシカルボニル、
(i2)アミノ(C1−6アルキルまたはベンジルで置換されてもよい。)、および
(j2)アミノカルボニル(アミノ部分は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選択される基が好ましい。
(a2)ハロゲン原子、
(b2)C3−6シクロアルキル(ハロゲン原子、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c2)水酸基、
(d2)C1−4アルコキシ、
(e2)C3−6シクロアルコキシ、
(f2)C6アリールオキシ(C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g2)カルボキシ、
(h2)C1−4アルコキシカルボニル、
(i2)アミノ(C1−6アルキルまたはベンジルで置換されてもよい。)、および
(j2)アミノカルボニル(アミノ部分は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選択される基が好ましい。
「B」が、「モノ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ基」で置換されたC1−6アルキル基の場合には、アミノ部分の「C1−6アルキル」が、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、または5員もしくは6員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい(但し、「A」が単結合であり、「B」が置換されてもよいC1−6アルキル基である場合に限る。(C1−6アルキル)アミノおよび環状アミノ部分は、前掲と同じである。)。前記アミノ部分の「C1−6アルキル」の具体例としては、下記化合物が挙げられる。
「B」における「置換されてもよいC1−6アルキル基」の置換基は、前記群から選択される同種または異種の少なくとも1〜3個の基で置換されてもよい。例えば、「A」が単結合の場合には、該基は、前記(b2)および(j2)の2個の置換基で同時に置換されてもよい。また、「A」が単結合以外である場合には、該基は、前記(b2)および(d2)の2個の置換基で同時に置換されてもよい
前記の具体例として、例えば、下記「基」等が挙げられる。
「置換されてもよいC1−6アルコキシ基」における置換基としては、例えば、前記(a)〜(y)からなる群から選択される1個の基等が挙げられる(ここにおいて、(u)のモノ−置換アミノ基の置換基は、C1−6アルキル基およびC3−6シクロアルキル基に限られ、(v)、(x)および(y)についても同様である。)。
「R1a」における「置換されてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルが好ましい。
「R1b」における「置換されたC1−6アルコキシ基」の置換基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノ、またはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノが好ましい。
「R1c」における「置換されてもよいC1−6アルコキシ基」の置換基としては、ハロゲン原子、C3−6シクロアルキル、C1−4アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、または5員もしくは6員の飽和へテロ環基が好ましい。
「置換されてもよいC2−6アルケニル基」および「置換されてもよいC2−6アルキニル基」における置換基としては、例えば、前記(a)〜(s)からなる群から選択される1個の基等が挙げられる。
「置換されてもよいC3−10シクロアルキル基」および「置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基」における置換基としては、例えば、前記(x)、ハロゲン原子、C1−4アルキルおよびC6−10アリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、水酸基、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基等が挙げられる。
「置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基」における置換基としては、例えば、前記(a)〜(s)およびニトロ基からなる群から選択される1個の基等が挙げられる。
「置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基」および「置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基」における置換基としては、例えば、前記(a)〜(h)およびニトロ基からなる群から選択される1個の基等が挙げられる。
「置換されてもよいC1−6アルキルチオ基」、「置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基」、「置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基」および「置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、および前記(d)〜(h)からなる群から選択される1個の基等が挙げられる。
「置換されてもよいC6−10アリール基」および「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a3)ハロゲン原子、
(b3)シアノ基、
(c3)C1−4アルキル基、
(d3)C1−4アルコキシ基、
(e3)C6−10アリール基(該基は、例えば、
(e31)シアノ、
(e32)カルボキシ、
(e33)カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、または
(e34)フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f3)C6アリールオキシ、
(g3)C7−10アラルキルオキシ(C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(h3)アミノカルボニル(アミノ部分は、C1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(i3)C1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基等が挙げられる。
(a3)ハロゲン原子、
(b3)シアノ基、
(c3)C1−4アルキル基、
(d3)C1−4アルコキシ基、
(e3)C6−10アリール基(該基は、例えば、
(e31)シアノ、
(e32)カルボキシ、
(e33)カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、または
(e34)フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f3)C6アリールオキシ、
(g3)C7−10アラルキルオキシ(C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(h3)アミノカルボニル(アミノ部分は、C1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(i3)C1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基等が挙げられる。
「B」における「置換されてもよいC6−10アリール基」の置換基としては、前記(a3)、(b3)、(c3)、(d3)、(e3)、(f3)、および(g3)からなる群から選択される基が好ましい。
「A」が単結合の場合には、[B]はC6アリール(前記(e3)で定義される同じ置換基を有していてもよい。)で置換されたC6アリール基が好ましい。
「置換されてもよいC6−10アリールオキシ基」および「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基」における置換基としては、前記(a3)〜(i3)等が挙げられる。
「置換されてもよいC7−14アラルキル基」におけるアリール部分の置換基としては、例えば、
(a4)ハロゲン原子、
(b4)シアノ基、
(c4)C1−4アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(d4)水酸基、
(e4)C1−4アルコキシ基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f4)カルボキシ基、
(g4)C1−4アルコキシカルボニル基、
(h4)C6アリール基(C1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(i4)C6アリールオキシ基、
(j4)C7−10アラルキルオキシ基、
(k4)アミノカルボニル基(アミノ部分は、C1−6アルキルで置換されてもよい。)、
(l4)C1−4アルキルスルホニルアミノ基、および
(m4)C1−4アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基等が挙げられる。
(a4)ハロゲン原子、
(b4)シアノ基、
(c4)C1−4アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(d4)水酸基、
(e4)C1−4アルコキシ基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f4)カルボキシ基、
(g4)C1−4アルコキシカルボニル基、
(h4)C6アリール基(C1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(i4)C6アリールオキシ基、
(j4)C7−10アラルキルオキシ基、
(k4)アミノカルボニル基(アミノ部分は、C1−6アルキルで置換されてもよい。)、
(l4)C1−4アルキルスルホニルアミノ基、および
(m4)C1−4アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基等が挙げられる。
前記(a4)〜(m4)の置換基は、C7−14アラルキル基(C6−10アリールC1−4アルキル基)におけるC1−4アルキル部分に置換してもよい。
「R1a」および「R1c」における「置換されてもよいC7−14アラルキル基」の置換基としては、(a4)が好ましい。
「B」における「置換されてもよいC7−14アラルキル基」の置換基としては、(a4)、(b4)、(c4)、(d4)、(e4)、(f4)、(g4)、(k4)、および(l4)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基が好ましい。
「置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基」の置換基としては、前記(a4)〜(m4)等が挙げられる。
「R1a」における「置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基」の置換基としては、(a4)および(k4)等が挙げられる。
「R1c」における「置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基」は、「C7−10アラルキルオキシ基」が好ましい。
「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基」のヘテロアリール部分の置換基としては、「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「B」における「置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基」は、「5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1−4アルキル基」が好ましい。
「飽和へテロ環基」および「飽和ヘテロ環」の置換基としては、例えば、
(a5)ハロゲン原子、
(b5)水酸基、
(c5)ニトロ基、
(d5)シアノ基、
(e5)C1−4アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f5)C1−4アルコキシ基(1〜3個のハロゲン原子などで置換されてもよい。)、
(g5)カルボキシル基、
(h5)C1−4アルコキシカルボニル基、
(i5)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(j5)アミノ基(C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(k5)C6アリール基、
(l5)アミノカルボニル基、
(m5)オキソ基、または
(n5)チオキソ基などが挙げられる。
該「飽和ヘテロ環基」または「飽和ヘテロ環」は、上記置換基において同種または異種の基が2個置換していてもよい。
(a5)ハロゲン原子、
(b5)水酸基、
(c5)ニトロ基、
(d5)シアノ基、
(e5)C1−4アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f5)C1−4アルコキシ基(1〜3個のハロゲン原子などで置換されてもよい。)、
(g5)カルボキシル基、
(h5)C1−4アルコキシカルボニル基、
(i5)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(j5)アミノ基(C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(k5)C6アリール基、
(l5)アミノカルボニル基、
(m5)オキソ基、または
(n5)チオキソ基などが挙げられる。
該「飽和ヘテロ環基」または「飽和ヘテロ環」は、上記置換基において同種または異種の基が2個置換していてもよい。
「R1c」における「置換されてもよい飽和へテロ環基」は、「5員もしくは6員の飽和へテロ環基」が好ましい。
「B」における「置換されてもよい飽和へテロ環基」としては、例えば、「窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同種または異種の原子を1〜3個有する5員もしくは6員の飽和へテロ環基」が好ましい。
「R1aは水素原子であり;R1bおよびR1cは一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する」とは、前記定義の2つが、該定義が置換するベンゼン環とヘテロ原子を少なくとも1個含む二環性の縮合環を形成することを意味する。ここで「二環性の縮合環」とは、5員環とベンゼン環または6員環とベンゼン環との縮合環が挙げられる。前記縮合環における5員環および6員環は、飽和環である。該定義におけるヘテロ原子としては、窒素原子、酸素原子または硫黄原子が挙げられ、窒素原子または酸素原子が好ましい。該原子は同一または異なって2個含んでもよい。
「R1aが水素原子であり;R1bおよびR1c一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する」は、以下の式で表される部分構造を有する化合物が挙げられる。
[式中、(i)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1e)(R1f)−であり、およびG4は、−CH2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しない原子であるか、
(ii)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1d)−であり、およびG4は、存在しない原子であるか(G1およびG3におけるR1dは、各々独立する。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しない原子であるか、または
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり;
R1dは、水素原子、C6−10アリール基、またはヒドロキシ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基である。尚、該構造において破線で表される環はベンゼン環を意味する。]
「R1e」および「R1f」の具体例としては、例えば、
(a6)水素原子、
(b6)ハロゲン原子、
(c6)水酸基、
(d6)シアノ基、
(e6)C3−6シクロアルキル基、
(f6)C1−6アルキル基(該基は、
(f61)C1−6アルコキシ、
(f62)C3−6シクロアルキル、
(f63)C3−6シクロアルキルオキシ、
(f64)C7−10アラルキルオキシ、または
(f65)アミノカルボニル基(C1−6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(g6)C6−10アリール基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(h6)C7−14アラルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(i6)アミノカルボニル基(C1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(j6)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基(C1−4アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。尚、「R1e」および「R1f」は、各々独立して、前記基であってよい。
(a6)水素原子、
(b6)ハロゲン原子、
(c6)水酸基、
(d6)シアノ基、
(e6)C3−6シクロアルキル基、
(f6)C1−6アルキル基(該基は、
(f61)C1−6アルコキシ、
(f62)C3−6シクロアルキル、
(f63)C3−6シクロアルキルオキシ、
(f64)C7−10アラルキルオキシ、または
(f65)アミノカルボニル基(C1−6アルキルで置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(g6)C6−10アリール基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(h6)C7−14アラルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(i6)アミノカルボニル基(C1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(j6)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基(C1−4アルキルで置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。尚、「R1e」および「R1f」は、各々独立して、前記基であってよい。
「基:−A−B」における「A」の結合位置について説明する。「基:−A−B」は、例えば、Aが−(CH2)sO−であり、Bが水素原子である場合は、「基:−(CH2)sO−H」を意味する。
「Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成する」とは、「N(R4)−」部分が「5員もしくは6員の環状アミノ基」を形成することを意味する。具体例としては、例えば、Aは下記式
で表される基を含む。
前記における環状アミノ基は、前掲の「飽和へテロ環基」と同じ置換基で置換されてもよい。具体例としては、4−ヒドロキシピペリジノ;2−メトキシモルホリノ;4−ホルミル−ピペリジノ;4−メトキシカルボニルピペリジノ;4−アミノカルボニルピペリジノ;4−N−メチルアミノピペリジノ;3−フェニルピロリジノ;4−ジメチルアミノピペリジノ等が挙げられる。
「R3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、いずれか2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成する」とは、前記定義の残りの2つが、該定義が置換するヘテロ環(ピロリジン環、ピペリジン環等)と架橋環を形成することを意味する。該架橋環とは、1個の窒素原子と5〜10個の炭素原子を含むビシクロ環またはトリシクロ環、好ましくはビシクロ環を意味し、具体例としては、以下の構造式で例示される基等が挙げられる。
式(I)で表される化合物における各置換基に関し、さらに他の好ましい態様について以下に説明する。
下記部分構造:
における置換基R1a、R1b、およびR1cの好ましい基は以下の通りである。
における置換基R1a、R1b、およびR1cの好ましい基は以下の通りである。
「R1a」は、
(a7)水素原子、
(b7)ハロゲン原子、
(c7)水酸基、
(d7)シアノ基、
(e7)C1−6アルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f7)C2−6アルケニル基、
(g7)C3−6シクロアルキル基、
(h7)C1−6アルコキシ基(該基は、
(h71)ハロゲン原子、
(h72)C1−4アルコキシ、または
(h73)C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(i7)C3−6シクロアルコキシ基、
(j7)C6−10アリール基、
(k7)C6アリールオキシ基、および
(l7)C7−10アラルキルオキシ基(該基は、
(l71)ハロゲン原子、または
(l72)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニルで置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a7)水素原子、
(b7)ハロゲン原子、
(c7)水酸基、
(d7)シアノ基、
(e7)C1−6アルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f7)C2−6アルケニル基、
(g7)C3−6シクロアルキル基、
(h7)C1−6アルコキシ基(該基は、
(h71)ハロゲン原子、
(h72)C1−4アルコキシ、または
(h73)C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(i7)C3−6シクロアルコキシ基、
(j7)C6−10アリール基、
(k7)C6アリールオキシ基、および
(l7)C7−10アラルキルオキシ基(該基は、
(l71)ハロゲン原子、または
(l72)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニルで置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
さらに好ましい「R1a」は、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C1−6アルキル基;ハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルコキシ基;C6アリール基;およびハロゲン原子またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニルで置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ基からなる群から選択される1個である。
さらに好ましい「R1a」は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1個である。
特に好ましい「R1a」は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基およびC1−6アルキル基からなる群から選択される1個である。
「R1b」は、
(a8)C1−6アルキル基(該基は、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換される。)、
(b8)アミノ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(c8)C1−6アルコキシ基(該基は、
(c81)水酸基、
(c82)C1−4アルコキシ基、
(c83)C3−6シクロアルコキシ基、
(c84)トリフルオロメチル基、
(c85)トリフルオロメトキシ基、
(c86)ジフルオロメトキシ基、
(c87)カルボキシ基、
(c88)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または
(c89)C1−4アルキルカルボニルアミノで置換される。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a8)C1−6アルキル基(該基は、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換される。)、
(b8)アミノ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキルで置換されてもよい。)、および
(c8)C1−6アルコキシ基(該基は、
(c81)水酸基、
(c82)C1−4アルコキシ基、
(c83)C3−6シクロアルコキシ基、
(c84)トリフルオロメチル基、
(c85)トリフルオロメトキシ基、
(c86)ジフルオロメトキシ基、
(c87)カルボキシ基、
(c88)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または
(c89)C1−4アルキルカルボニルアミノで置換される。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
「R1b」は、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、およびC1−4アルキルカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基」が好ましい。
更に好ましい「R1b」は、「C1−4アルコキシまたはC1−4アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルコキシ基」である。
特に好ましい「R1b」は、「C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基」である。3−メトキシプロピルオキシ基がより一層好ましい。
「R1c」は、
(a9)水素原子、
(b9)ハロゲン原子、
(c9)水酸基、
(d9)シアノ基、
(e9)C1−6アルキル基(C1−4アルコキシカルボニルで置換されてもよい。)、
(f9)C7−10アラルキル基、
(g9)C1−6アルコキシ基(該基は、
(g91)ハロゲン原子、
(g92)C3−6シクロアルキル、
(g93)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、
(g94)5員もしくは6員の飽和へテロ環、または
(g95)C1−4アルコキシカルボニルで置換されてもよい。)、
(h9)C3−6シクロアルコキシ基、
(i9)C6アリールオキシ基、
(j9)C7−10アラルキルオキシ基(モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよい。)、および
(k9)5員もしくは6員の飽和へテロ環基からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a9)水素原子、
(b9)ハロゲン原子、
(c9)水酸基、
(d9)シアノ基、
(e9)C1−6アルキル基(C1−4アルコキシカルボニルで置換されてもよい。)、
(f9)C7−10アラルキル基、
(g9)C1−6アルコキシ基(該基は、
(g91)ハロゲン原子、
(g92)C3−6シクロアルキル、
(g93)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、
(g94)5員もしくは6員の飽和へテロ環、または
(g95)C1−4アルコキシカルボニルで置換されてもよい。)、
(h9)C3−6シクロアルコキシ基、
(i9)C6アリールオキシ基、
(j9)C7−10アラルキルオキシ基(モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよい。)、および
(k9)5員もしくは6員の飽和へテロ環基からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
更に好ましい「R1c」は、水素原子;ハロゲン原子、C3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、または5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルコキシ基;C6アリールオキシ基;C7−10アラルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。
前記部分構造としては、以下の群から選択される部分構造が好ましい。
特に好ましい「R1c」は、C1−6アルコキシ基である。
下記部分構造:
における好ましい態様は以下の通りである。
[式中、(i)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1e)(R1f)−であり、およびG4は、−CH2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しない原子であるか、
(ii)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1d)−であり、およびG4は、存在しない原子であるか(G1およびG3におけるR1dは、各々独立する。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しない原子であるか、または
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり;
R1dは、水素原子、C6−10アリール基、またはヒドロキシ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはC7−10アラルキルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。尚、該構造において破線で表される環はベンゼン環を意味する。]
(ii)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1d)−であり、およびG4は、存在しない原子であるか(G1およびG3におけるR1dは、各々独立する。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しない原子であるか、または
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり;
R1dは、水素原子、C6−10アリール基、またはヒドロキシ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはC7−10アラルキルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。尚、該構造において破線で表される環はベンゼン環を意味する。]
該定義の具体例としては、以下の構造式で例示される基等が挙げられる。尚、下記構造において破線で表される環は、ベンゼン環を意味し、実線で表される環は、「R1b」および「R1c」が一緒になって前記ベンゼン環と縮合環を形成する環を意味する。
前記部分構造において、「R1d」は、C1−6アルコキシまたはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基が好ましい。
「R1d」は、C1−6アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基が好ましく、4−メトキシブチル基が好ましい。
「R1d」は、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基が好ましく、メトキシカルボニルアミノエチル基が好ましい。
前記部分構造において、G1が、−N(R1d)−であり;G2が、−CO−であり;G3が、−C(R1e)(R1f)−であり;G4が、酸素原子または硫黄原子であり;R1dが、C1−6アルコキシまたはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基であり;R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、C1−6アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基、またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル基で表される化合物が好ましい。
式(I)における好ましい「R2」は、
(a10)C1−6アルキル基(C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(b10)C3−6シクロアルキル基、
(c10)C6アリール基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、および
(d10)C7−10アラルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a10)C1−6アルキル基(C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(b10)C3−6シクロアルキル基、
(c10)C6アリール基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)、および
(d10)C7−10アラルキル基(ハロゲン原子で置換されてもよい。)からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
「R2」は、C1−6アルキル基が好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
基:−A−Bにおける好ましい「B」は、
(a11)水素原子、
(b11)C1−6アルキル基(該基は、前記(a2)〜(j2)からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(c11)C2−6アルケニル基、
(d11)C3−6シクロアルキル基、
(e11)C6アリール基(該基は、前記(a3)〜(i3)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f11)C7−14アラルキル基(該基は、前記(a4)〜(m4)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(g11)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(ハロゲン原子またはC6アリールで置換されてもよい。)、
(h11)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、および
(i11)5員もしくは6員の飽和へテロ環基からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a11)水素原子、
(b11)C1−6アルキル基(該基は、前記(a2)〜(j2)からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(c11)C2−6アルケニル基、
(d11)C3−6シクロアルキル基、
(e11)C6アリール基(該基は、前記(a3)〜(i3)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f11)C7−14アラルキル基(該基は、前記(a4)〜(m4)からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(g11)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(ハロゲン原子またはC6アリールで置換されてもよい。)、
(h11)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、および
(i11)5員もしくは6員の飽和へテロ環基からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
更に好ましい「B」は、
水素原子;
C1−6アルキル基(該基は、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ、またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルで置換されてもよい。);
C2−6アルケニル基;
C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
C7−14アラルキル基(該基は、ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);および
5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1−4アルキル基;
からなる群から選択される1個である。
水素原子;
C1−6アルキル基(該基は、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ、またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルで置換されてもよい。);
C2−6アルケニル基;
C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
C7−14アラルキル基(該基は、ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);および
5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1−4アルキル基;
からなる群から選択される1個である。
式(I)における好ましい「R4」は、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基およびC7アラルキル基からなる群から選択される1個である。
更に好ましい「R4」は、水素原子;およびC3−6シクロアルキル基からなる群から選択される1個、特に好ましくは、C3−6シクロアルキル基である。
本発明の更に好ましい態様における本発明にかかわる化合物には、以下の式で表される化合物が包含される。
(1)下記式(Ia)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R3dおよびnは、項1と同じである。但し、式(Ia)において下記式
で表される化合物は、
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR2は、項1と同じであり;
R3は、前記R3a、R3b、R3c、またはR3dのいずれか一つである(ここにおいて、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、項1と同義である。但し、R3が基:−A−Bである場合には、Aは単結合であり、Bは、置換されてもよいC6アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。該C6アリール基は、3位がシアノ、カルボキシ、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはフッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール基で置換される。)。]である化合物に限る。]
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR2は、項1と同じであり;
R3は、前記R3a、R3b、R3c、またはR3dのいずれか一つである(ここにおいて、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、項1と同義である。但し、R3が基:−A−Bである場合には、Aは単結合であり、Bは、置換されてもよいC6アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。該C6アリール基は、3位がシアノ、カルボキシ、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはフッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール基で置換される。)。]である化合物に限る。]
式(I)で表される化合物を式(Ia)で表される化合物に置き換えた項2〜項57のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(2)下記式(IIa)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R12a、R12b、R12c、R22、R32a、R32b、R32cおよびR32dは、項58と同じである。但し、式(IIa)において下記式
で表される化合物は、
[式中、R12a、R12b、R12cおよびR22は、項58と同じであり;
R32cは、式(Ib)のR3と同義である。]である化合物に限る。]
[式中、R12a、R12b、R12cおよびR22は、項58と同じであり;
R32cは、式(Ib)のR3と同義である。]である化合物に限る。]
式(II)で表される化合物を式(IIa)で表される化合物に置き換えた項59〜項88のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(3)下記式(Ic)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R3dおよびnは、項1と同じである。但し、式(Ic)において下記式
で表される化合物は、
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR2は、項1と同じであり;
R3は、前記R3a、R3b、R3c、またはR3dのいずれか一つである(ここにおいて、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、式(I)と同義である。但し、R3が基:−A−Bである場合には、
(i)Aが−(CH2)sN(R4)CO−、または−(CH2)sN(R4)COO−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(ii)Aが−(CH2)sN(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iii)Aが−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iv)Aが−(CH2)sN(R4)CON(H)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(v)Aが−(CH2)sCON(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基であるか、
(vi)Aが−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、または−(CH2)sCOO−であって;
Bは、水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、または置換されてもよいC6−10アリール基であるか、または
(vii)Aが単結合であって;
Bは、水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基の場合に限る。]である化合物に限る。]
[式中、R1a、R1b、R1cおよびR2は、項1と同じであり;
R3は、前記R3a、R3b、R3c、またはR3dのいずれか一つである(ここにおいて、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、式(I)と同義である。但し、R3が基:−A−Bである場合には、
(i)Aが−(CH2)sN(R4)CO−、または−(CH2)sN(R4)COO−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(ii)Aが−(CH2)sN(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iii)Aが−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iv)Aが−(CH2)sN(R4)CON(H)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(v)Aが−(CH2)sCON(R4)−であって;
Bは項1と同じであり;
R4は、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基であるか、
(vi)Aが−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、または−(CH2)sCOO−であって;
Bは、水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、または置換されてもよいC6−10アリール基であるか、または
(vii)Aが単結合であって;
Bは、水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基の場合に限る。]である化合物に限る。]
式(I)で表される化合物を式(Ic)で表される化合物に置き換えた項2〜項57のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(4)下記式(IIc)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R12a、R12b、R12c、R22、R32a、R32b、R32cおよびR32dは、項58と同じである。但し、式(IIc)において下記式
で表される化合物は、
[式中、R12a、R12b、R12cおよびR22は、項58と同じであり;
R32dは、式(II)と同義である。但し、R32dが基:−A2−B2である場合には、
(i)A2が−(CH2)s2N(R42)CO−、または−(CH2)s2N(R42)COO−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(ii)A2が−(CH2)s2N(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iii)A2が−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2OCON(R42)−、または−(CH2)s2SO2N(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iv)A2が−(CH2)sN(R42)CON(H)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか
(v)A2が−(CH2)s2CON(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基であるか、
(vi)A2が−(CH2)s2SO2−、−(CH2)s2CO−、または−(CH2)s2COO−であり;
B2は水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、または置換されてもよいC6−10アリール基であるか、または
(vii)A2が単結合であって;
B2は水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基の場合に限る。]である化合物に限られる。]
[式中、R12a、R12b、R12cおよびR22は、項58と同じであり;
R32dは、式(II)と同義である。但し、R32dが基:−A2−B2である場合には、
(i)A2が−(CH2)s2N(R42)CO−、または−(CH2)s2N(R42)COO−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(ii)A2が−(CH2)s2N(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iii)A2が−(CH2)s2N(R42)SO2−、−(CH2)s2OCON(R42)−、または−(CH2)s2SO2N(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか、
(iv)A2が−(CH2)sN(R42)CON(H)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基であるか
(v)A2が−(CH2)s2CON(R42)−であって;
B2は項58と同じであり;
R42は、C1−6アルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基であるか、
(vi)A2が−(CH2)s2SO2−、−(CH2)s2CO−、または−(CH2)s2COO−であり;
B2は水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、または置換されてもよいC6−10アリール基であるか、または
(vii)A2が単結合であって;
B2は水素原子、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい飽和へテロ環基の場合に限る。]である化合物に限られる。]
式(II)で表される化合物を式(IIc)で表される化合物に置き換えた項59〜項88のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(5)下記式(Ie)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1a、R1b、R1c、R2、R3a、R3b、R3c、R3dおよびnは、項1と同じである。但し、式(Ie)において式(Ib)および式(Id)で表される化合物は、前掲と同じ化合物に限られる。]
式(I)で表される化合物を式(Ie)で表される化合物に置き換えた項2〜項57のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(6)下記式(IIe)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R12a、R12b、R12c、R22、R32a、R32b、R32cおよびR32dは、項58と同じである。但し、式(IIe)において式(IIb)および式(IId)で表される化合物は、前掲と同じ化合物に限られる。]
式(II)で表される化合物を式(IIe)で表される化合物に置き換えた項59〜項88のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬も本発明に包含される。
(7)下記式(III)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13a、R13b、R13cおよびR33dは、項89と同じである。]
[式中、R13a、R13b、R13cおよびR33dは、項89と同じである。]
前記式(III)で表される化合物において、縮合環が、下記式
[式中、G13、G23、G33、およびG43は、項96と同じである。]で表される部分構造を有する縮合環が好ましい。
[式中、G13、G23、G33、およびG43は、項96と同じである。]で表される部分構造を有する縮合環が好ましい。
下記式(IIIa)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R13bは、C1−4アルコキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R13cは、C1−6アルコキシ基であり;
R33dは、基:−A3−B3である(ここにおいて、A3およびB3は、項89と同じである。)。]
[式中、R13aは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R13bは、C1−4アルコキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R13cは、C1−6アルコキシ基であり;
R33dは、基:−A3−B3である(ここにおいて、A3およびB3は、項89と同じである。)。]
前記式(IIIa)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
前記式(IIIa’)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
式(IIIa)、式(IIIa’)および式(IIIa’’)で表される化合物において、
R13aが、水素原子であり;
R13bは、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R33dが、基:−A3−B3であり(ここにおいて、A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−、または−(CH2)s3N(R43)CON(H)−であり、B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基である。);
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が好ましい。
R13aが、水素原子であり;
R13bは、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R33dが、基:−A3−B3であり(ここにおいて、A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−、または−(CH2)s3N(R43)CON(H)−であり、B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基である。);
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が好ましい。
式(IIIa)および式(IIIa’)で表される化合物において、
R13aが、水素原子であり;
R13bは、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R33dにおけるA3が、−(CH2)2N(R43)CO−の場合には、
B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1−4アルキル基であるか、あるいは
R33dにおけるA3が、−(CH2)2N(R43)CONH−の場合には、
B3が、置換されてもよいC6−10アリール基であり;
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が更に好ましい。
R13aが、水素原子であり;
R13bは、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基であり;
R33dにおけるA3が、−(CH2)2N(R43)CO−の場合には、
B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式へテロアリールC1−4アルキル基であるか、あるいは
R33dにおけるA3が、−(CH2)2N(R43)CONH−の場合には、
B3が、置換されてもよいC6−10アリール基であり;
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が更に好ましい。
(8)下記式(IIIb)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じであり;
R33bは、基:−A2−B2である(ここにおいて、A2およびB2は、項58と同じである。)。]
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じであり;
R33bは、基:−A2−B2である(ここにおいて、A2およびB2は、項58と同じである。)。]
前記式(IIIb)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
前記式(IIIb’)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
(9)下記式(IIIc)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じであり;
R33cは、基:−A2−B2である(ここにおいて、A2およびB2は、項58と同じである。)。]
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じであり;
R33cは、基:−A2−B2である(ここにおいて、A2およびB2は、項58と同じである。)。]
前記式(IIIc)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
前記式(IIIc’)で表される化合物において、下記式で表される立体構造を有する化合物が好ましい。
(10)下記式(IIId)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じである。]
[式中、R13a、R13bおよびR13cは、項89と同じである。]
(11)下記式(IVa)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
式中の定義は、項89と同じであり、各定義における好ましい態様も式(IIIa)および式(IIIa’)で表される化合物と同様である。
式中の定義は、項89と同じであり、各定義における好ましい態様も式(IIIa)および式(IIIa’)で表される化合物と同様である。
(12)下記式(IVb)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R13aおよびR13cは、項89と同じである。]
[式中、R13aおよびR13cは、項89と同じである。]
(13)下記式(Va)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、G1、G2、G3およびG4は、項23と同じである。]
[式中、G1、G2、G3およびG4は、項23と同じである。]
(14)下記式(Vb)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、G13、G23、G33、G43は、項96と同じであり、R33dは、項89と同じである。]
[式中、G13、G23、G33、G43は、項96と同じであり、R33dは、項89と同じである。]
(15)下記式(Vc)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、G13、G23、G33、およびG43は、項96と同じであり、Bは、項35と同じである。]
[式中、G13、G23、G33、およびG43は、項96と同じであり、Bは、項35と同じである。]
式(Vb)および式(Vc)で表される化合物において、
G13、G23、G33、およびG43は、前掲と同じであり;
R33dが、基:−A3−B3であり(ここにおいて、A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−、または−(CH2)s3N(R43)CON(H)−であり;
B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基である。);
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が好ましい。
G13、G23、G33、およびG43は、前掲と同じであり;
R33dが、基:−A3−B3であり(ここにおいて、A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−、または−(CH2)s3N(R43)CON(H)−であり;
B3が、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基である。);
R43が、C3−6シクロアルキル基であり;
s3が、1、または2である化合物が好ましい。
(18)下記式(Vd)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1d、R1eおよびR1fは、項23と同じである。]
[式中、R1d、R1eおよびR1fは、項23と同じである。]
上記式(Vd)における各定義の好ましい態様は、項24〜項30のいずれかの態様と同じである。
(19)下記式(Ve)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
[式中、R1d、R1e、およびR1fは、項23と同じであり、およびBは、項35と同じである。]
式(Vd)および式(Ve)で表される化合物において、
R1dが、C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましい。
R1dが、C1−6アルコキシで置換されたC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−6アルコキシで置換されていてもよいC1−6アルキル基である化合物が好ましい。
前記(1)〜(19)における化合物において、「B」における各置換基の好ましい態様ならびに「B2」および「B3」における各置換基の好ましい態様は、前掲「B」における各置換基の好ましい態様と同義である。
前記式(VII)で表される中間体化合物における好ましい化合物は以下に例示される化合物である。なお、それらの式中、R37a、R37b、R37cおよびR37dの具体例は、式(I)におけるR3a、R3b、R3cおよびR3dの具体例と同じである。式中、「B7」における各定義の好ましい態様は、「B」における各置換基の好ましい態様ならびに「B2」および「B3」における各置換基の好ましい態様と同様である。
式(VII)におけるR37fは、水素原子、水素添加により脱保護可能な保護基、または酸性条件化で脱保護可能な保護基であってもよい。前記保護基としては、目的とする反応生成物に支障をきたさない限り、例えば、「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,John Willey and Sons刊、第4版」に記載されている保護基が挙げられる。
該保護基の具体例としては、カルバメート系保護基(例えば、t−ブトキシカルボニルなどのC1−4アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基など)、アミド系保護基(例えば、トリフルオロアセチル基など)、イミド系保護基(例えば、フタロイル基など)、またはスルホンアミド系保護基(例えば、p−トルエンスルホニル基、または2−ニトロベンゼンスルホニル基など)が挙げられる。
水素添加または酸性条件下で脱保護可能な保護基は、C1−4アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、p−トルエンスルホニル基、またはニトロベンゼンスルホニル基の他に、例えば、下記化合物群から選択される1個の基であってもよい。下記化合物群において、R5aおよびR5bは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ニトロ基、C1−4アルコキシ基、またはC1−4アルキルスルフィニル基を意味する。
中間体化合物(VII)の好ましい化合物を以下に列記する。
(1)下記式(VIIa):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
(1)下記式(VIIa):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
(2)下記式(VIIb):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
(3)下記式(VIIc):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
(4)下記式(VIId):
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
また、前記式(VII)で表される化合物は、下記立体構造を有する化合物が好ましい(式中の記号は、前掲と同じである。)。
なお、以下の記載中、式(F2)、式(F4)、式(F6)、式(F7)、および式(F8)のように結合を実線および破線のくさび形で表記した場合は置換基の絶対配置を表し、式(F1)、式(F3)、および式(F5)のように結合を太線で表記した場合は置換基の相対配置(例えば式(F1)は(±)-cis体を表す)を表すものとする。
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また、本発明には、式(I)で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩からなる医薬が含まれる。また、この水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、あらゆる態様の結晶形のものも包含している。
本明細書における「式(I)の化合物のプロドラッグ」なる用語は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式(I)の化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式(I)の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解を起こして化合物(I)の化合物に変化する化合物のことを意味する。
式(I)の化合物は、互変異性体として存在する場合もあり得る。従って、本発明は、式(I)の化合物の互変異性体も包含する。
本発明にかかわる化合物は、少なくとも一つの不斉炭素原子を有する場合もあり得る。従って、本発明は、本発明にかかわる化合物のラセミ体のみならず、これらの化合物の光学活性体も包含する。本発明の化合物が、2個以上の不斉炭素原子を有する場合、立体異性を生じる場合がある。従って、本発明は、これらの化合物の立体異性体およびその混合物も包含する。
本発明にかかわる化合物は、フェニル基とカルボニルにおける回転障害に起因する軸性不斉が存在する場合がある。この軸性不斉のために下記一般式で表される立体異性体も本願発明に包含される。
本発明にかかわる化合物は、具体的に下記化合物として例示できる。下記表において、例えば、No.1(T1:H;T2:H;T3:H;T4:H;T5:H;T6:Q65;T7:Q211;T8:H;T9:H;T10:Q64)で表される化合物は、下記化合物(製造例1のフリーベース)を意味する。
前記表における簡略記号は、下記で表される部分構造式からなる群から適宜選択される部分構造を意味する。
以下に、本発明における式(I)で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
SEM:2−[(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Pr:プロピル基
i−Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i−Bu:イソブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メタンスルホニル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Alloc:アリルオキシカルボニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
SEM:2−[(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Pr:プロピル基
i−Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i−Bu:イソブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メタンスルホニル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Alloc:アリルオキシカルボニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
式(I)で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。尚、式(I)で表される化合物は、出発原料の種類に応じて、下記に示す方法を適宜選択して、組み合わせることにより合成することができる。
製造法1
式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬は、例えば下記に示される方法によって製造される。
式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩からなる医薬は、例えば下記に示される方法によって製造される。
[式中、R1a、R1b、R1c、R3a、R3b、R3c、R3d、R2、およびnは、前記項1に記載と同義であり、R117は、フッ素原子、C3−6シクロアルキルもしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC1−3アルキル基、またはフッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル基であり、R118は、C1−2アルキル基であり、R119は、フッ素原子、C3−6シクロアルキルもしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC1−5アルキル基、またはフッ素原子もしくはC1−3アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル基を表し、R120は、フッ素原子もしくはC1−3アルコキシ基を表し、m104は、0、1、2、または3の整数を表し、X1は、水酸基または塩素原子を表し、X2は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Y1は、Cbz、BocまたはAllocを表す。]
1)工程1
X1が水酸基を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−2)の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばN−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18−クラウン−6−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、または、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−70℃〜約80℃の範囲から選択される。
X1が水酸基を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−2)の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相関移動触媒を用いることもできる。
塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばN−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基、または、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。相間移動触媒としては、例えばテトラブチルアンモニウムブロミドもしくはベンジルトリエチルアンモニウムブロミド等の四級アンモニウム塩、または、18−クラウン−6−エーテル等のクラウンエーテル等が挙げられる。縮合剤としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)22巻に記載されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチルもしくはジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド・塩酸塩、もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、2,2’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェトリフェニルホスフィンのようなホスフィン類を組み合わせたもの、N,N’−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィン類を組み合わせたもの、または、2−クロロ−1−メチルピリジニウムヨーダイド等の2−ハロ−1−低級アルキルピリジニウムハライド類等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、もしくはキシレンなどの炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、またはアセトニトリル、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−70℃〜約80℃の範囲から選択される。
X1が塩素原子を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−2)の化合物を、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−1)の化合物と反応させることにより合成することができる。塩基としては、例えばN−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。塩基は、X1が塩素原子である式(1−1)の化合物に対して、通常1〜20当量用いる。不活性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−10℃〜約50℃の範囲から選択される。
X1が塩素原子である式(1−1)の化合物は、X1が水酸基である式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルと反応させて合成することができる。添加物としては、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミド等が挙げられる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−10℃〜約50℃の範囲から選択される。反応終了後、ベンゼンもしくはトルエンなどの炭化水素系溶媒の存在下、反応溶液を、減圧下濃縮することにより、X1が水酸基である式(1−1)の化合物を得ることができる。
X1が水酸基である化合物(1−1)は、市販試薬を用いるか、公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができる。例えば、文献(例えばWO06/100036等)に記載された製造法と同様な方法によって、以下の化合物(1−1a)〜化合物(1−1m)を製造することができる。
化合物(1−1)のうち、「二環性の縮合環」として定義される化合物は、例えば、文献(例えばWO04/028467、Chemical & Pharmaceutical Bulletin 46, 1716(1998)、WO04/007491、J. Combinatorial Chemistry 8, 469(2006)等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。化合物(1−3)の置換基である、R3a、R3b、R3cおよびR3dは、製造法2〜製造法18に記載された製造方法を用いて、製造法2〜製造法18に示された置換基に変換することもできる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(1−3)から化合物(I)を製造することができる。
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(1−3)から化合物(I)を製造することができる。
3)工程3
製造法1記載の工程7と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。また、化合物(1−5)のR2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献(J. Org. Chem. 71, 6522(2006)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。
製造法1記載の工程7と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。また、化合物(1−5)のR2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献(J. Org. Chem. 71, 6522(2006)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばJ. Org. Chem. 61, 3849(1996)、J. Org. Chem. 68, 4120(2003)、J. Org. Chem. 63, 370(1998)、J. Org. Chem. 70, 2195(2005)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物(1−2)は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物(1−8)、化合物(1−9)、および化合物(1−10)から1つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物(1−4)との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物(1−4)に対して、通常1〜3当量用いる。反応温度は、約−10℃〜約40℃の範囲から選択される。
文献(例えばJ. Org. Chem. 61, 3849(1996)、J. Org. Chem. 68, 4120(2003)、J. Org. Chem. 63, 370(1998)、J. Org. Chem. 70, 2195(2005)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物(1−2)は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物(1−8)、化合物(1−9)、および化合物(1−10)から1つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物(1−4)との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物(1−4)に対して、通常1〜3当量用いる。反応温度は、約−10℃〜約40℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(1−6)から化合物(1−2)を製造することができる。
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(1−6)から化合物(1−2)を製造することができる。
6)工程6
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−1)から化合物(1−7)を製造することができる。
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−1)から化合物(1−7)を製造することができる。
7)工程7
化合物(1−3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(1−7)を化合物(1−5)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはt−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、X2が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約0℃〜約150℃の範囲から選択される。
化合物(1−3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(1−7)を化合物(1−5)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはt−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、X2が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約0℃〜約150℃の範囲から選択される。
製造法2
式(1−4)で表される化合物のうち、式(2−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1は、前記記載と同義であり、Y2は、Cbz、BocまたはAllocを表し、R100は、前記項1記載のBと同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(2−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(2−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(2−2)から化合物(2−3)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(2−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(2−2)から化合物(2−3)を製造することができる。
製造法3
式(1−4)で表される化合物のうち、式(3−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、X3は、塩素原子または臭素原子を表し、R101は、C1−4アルキル基を表し、R102は、前記項1のBと同義であり、R103は、前記項1のR4と同義であるか、あるいはR102およびR103は一緒になって環を形成する。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(3−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(3−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−2)から化合物(3−5)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−5)から化合物(3−6)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(3−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−2)から化合物(3−5)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−5)から化合物(3−6)を製造することができる。
製造法4
式(1−4)で表される化合物のうち、式(4−3)および式(4−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、R104は、前記項1記載のBと同義であり、R105は、前記項1記載のR4と同義であるか、あるいはR104とR105が一緒になって結合して環を形成し、X4は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表表す。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(4−3)および式(4−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(4−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−5)から化合物(4−6)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(4−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−5)から化合物(4−6)を製造することができる。
製造法5
式(1−4)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、R106は、C1−4アルキル基を表し、R107は、前記項1記載のBと同義である。尚、結合を横切る置換基は、項36におけるR3a、R3b、R3c、R3dのいずれかの位置に置換することを意味する。以下の一般式も同様である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(5−2)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495(2005)、WO02/02525等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−2)から化合物(5−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(5−3)から化合物(5−4)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(5−2)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495(2005)、WO02/02525等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−2)から化合物(5−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(5−3)から化合物(5−4)を製造することができる。
製造法6
式(1−4)で表される化合物のうち、式(6−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1、Y2およびR106は、前記記載と同義であり、R108は、C1−4アルキル基を表し、R109は、前記項1記載のBと同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(6−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(6−1)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495(2005)、WO02/02525、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989, J. Org. Chem. 57, 7194(1992)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(6−2)を製造することができる。
3)工程3〜工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(6−4)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−4)から化合物(6−5)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(6−1)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495(2005)、WO02/02525、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989, J. Org. Chem. 57, 7194(1992)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(6−2)を製造することができる。
3)工程3〜工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(6−4)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−4)から化合物(6−5)を製造することができる。
製造法7
式(1−4)で表される化合物のうち、式(7−4)、式(7−6)、および式(7−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、X5は、水酸基または塩素原子を表し、R110およびR111は、各々独立して、前記項1記載のBと同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(7−4)、式(7−6)、および式(7−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102(1992)、J. Med. Chem. 26, 507(1983)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−3)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−5)から化合物(7−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849(1996)、J. Org. Chem. 68, 4120(2003)、J. Org. Chem. 63, 370(1998)、J. Org. Chem. 70, 2195(2005)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−7)を製造することができる。
6)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−7)から化合物(7−8)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102(1992)、J. Med. Chem. 26, 507(1983)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−3)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−5)から化合物(7−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849(1996)、J. Org. Chem. 68, 4120(2003)、J. Org. Chem. 63, 370(1998)、J. Org. Chem. 70, 2195(2005)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−7)を製造することができる。
6)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−7)から化合物(7−8)を製造することができる。
製造法8
式(1−4)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R101、R102、R103、X3、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219(2004) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(8−1)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(8−3)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−3)から化合物(8−4)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219(2004) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(8−1)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(8−3)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−3)から化合物(8−4)を製造することができる。
製造法9
式(1−4)で表される化合物のうち、式(9−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R101、R102、R103、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(9−4)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(9−3)を製造することができる。
2)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(9−3)から化合物(9−4)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(9−3)を製造することができる。
2)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(9−3)から化合物(9−4)を製造することができる。
製造法10
式(1−4)で表される化合物のうち、式(10−4)および式(10−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R102、R103、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(10−4)および式(10−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599(2005) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(10−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599(2005) 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−2)から化合物(10−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−5)から化合物(10−6)を製造することができる。
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599(2005) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(10−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599(2005) 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−2)から化合物(10−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−5)から化合物(10−6)を製造することができる。
製造法11
式(1−4)で表される化合物のうち、式(11−3)および式(11−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(11−3)および式(11−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、WO05/095357、WO05/085275 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(11−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−4)から化合物(11−5)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、WO05/095357、WO05/085275 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(11−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−4)から化合物(11−5)を製造することができる。
製造法12
式(1−4)で表される化合物のうち、式(12−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、R112は、前記項1記載のR4と同義であり、ここにおいて、R104およびR112は一緒になって環を形成してもよく、m100aは、1、または2である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(12−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(12−1)から化合物(12−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(12−2)から化合物(12−3)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(12−1)から化合物(12−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(12−2)から化合物(12−3)を製造することができる。
製造法13
式(1−4)で表される化合物のうち、式(13−4)および式(13−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、A100は、−SO2−、または−CO−であり、B100は、前記項1記載のBと同義であり、m101は、0、または1の整数を表す。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(13−4)および式(13−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1〜工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−1)から化合物(13−3)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−4)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−5)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−5)から化合物(13−6)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−1)から化合物(13−3)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−4)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−5)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−5)から化合物(13−6)を製造することができる。
製造法14
式(1−4)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、R112、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(14−1)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(14−1)から化合物(14−2)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(14−1)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(14−1)から化合物(14−2)を製造することができる。
製造法15
式(1−4)で表される化合物のうち、式(15−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、R112、R108、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(15−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、R112、R108、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
1)工程1〜工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(15−2)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(15−2)から化合物(15−3)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(15−2)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(15−2)から化合物(15−3)を製造することができる。
製造法16
式(1−4)で表される化合物のうち、式(16−4)および式(16−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、m100bは、0〜4の整数であり、R113は、前記(a)〜(y)のいずれかである。但し、化合物(16−4)の場合は、前記(a)〜(s)のいずれかに限る。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(16−4)および式(16−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993(2006) 、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−1)から化合物(16−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685(1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033(1996)、特開平8−12605、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−2)から化合物(16−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−5)から化合物(16−6)を製造することができる。
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993(2006) 、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−1)から化合物(16−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685(1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033(1996)、特開平8−12605、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−2)から化合物(16−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−5)から化合物(16−6)を製造することができる。
製造法17
式(1−4)で表される化合物のうち、式(17−3)および式(17−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R104、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、m102は、0、または1の整数を表す。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(17−3)および式(17−5)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、WO05/085275等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−1)から化合物(17−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−4)から化合物(17−5)を製造することができる。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989、WO05/085275等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−1)から化合物(17−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−4)から化合物(17−5)を製造することができる。
製造法18
式(1−4)で表される化合物のうち、式(18−5)および式(18−7)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R105、X4、Y1およびY2は、前記記載と同義であり、m103は、0、または1の整数を表し、R114は、前記項1記載のBと同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(18−5)および式(18−7)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばTetrahedron Letters 43, 4275(2002)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−1)から化合物(18−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−2)から化合物(18−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−6)から化合物(18−7)を製造することができる。
文献(例えばTetrahedron Letters 43, 4275(2002)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−1)から化合物(18−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−2)から化合物(18−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、 VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−6)から化合物(18−7)を製造することができる。
製造法19
式(1−4)で表される化合物のうち、式(19−13)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R115は、前記項1記載のBと同義である。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(19−13)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1〜工程8
文献(例えばWO06/039325等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−1)から化合物(19−11)を製造することができる。
2)工程9〜工程10
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−11)から化合物(19−13)を製造することができる。
文献(例えばWO06/039325等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−1)から化合物(19−11)を製造することができる。
2)工程9〜工程10
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−11)から化合物(19−13)を製造することができる。
製造法20
式(1−4)で表される化合物のうち、式(20−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R2は前記項1と同じであり、R116は、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基を表す。]
式(1−4)で表される化合物のうち、式(20−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1〜工程5
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−1)から化合物(20−7)を製造することができる。
2)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−7)から化合物(20−8)を製造することができる。
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−1)から化合物(20−7)を製造することができる。
2)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−7)から化合物(20−8)を製造することができる。
製造法21
式(1−1)で表される化合物のうち、式(21−5)で表される化合物または薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(21−5)で表される化合物または薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R121およびR122は、それぞれ、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子を表し、R123は、C1−4アルキル基を表し、R124は、水酸基、C1−4アルコキシ基、C3−6シクロアルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルボキシ基、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノ基、またはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノ基を表し、m105は、0〜4の整数を表し、X6は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表す。]
1)工程1
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(21−2)を製造することができる。化合物(21−1)は、市販試薬を用いるか、公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができ、例えば、以下の化合物および製造方法が例示できる。
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(21−2)を製造することができる。化合物(21−1)は、市販試薬を用いるか、公知の化合物から公知の方法を用いて製造することができ、例えば、以下の化合物および製造方法が例示できる。
2)工程2
製造法1記載の工程7と同様な方法によって、化合物(21−2)から化合物(21−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−4)から化合物(21−5)を製造することができる。
製造法1記載の工程7と同様な方法によって、化合物(21−2)から化合物(21−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−4)から化合物(21−5)を製造することができる。
製造法22
式(1−4)で表される化合物のうち、式(22−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、m100a、R112、A100、B100、Y1およびY2は、前記記載と同義である。]
1)工程1
製造法13記載の工程2と同様な方法によって、化合物(22−1)から化合物(22−2)を製造することができる。化合物(22−1)は、製造法12に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(22−2)から化合物(22−3)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(22−3)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
製造法13記載の工程2と同様な方法によって、化合物(22−1)から化合物(22−2)を製造することができる。化合物(22−1)は、製造法12に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(22−2)から化合物(22−3)を製造することができる。
製造法23
式(1−1)で表される化合物のうち、式(23−7)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(23−7)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X3、R1d、R1eおよびR1fは、前記記載と同義であり、R401は、C1−6アルキル基を表し、R402は、C1−2アルキル基を表す。]
1)工程1
化合物(23−3)は、ホスフィンおよび縮合剤の存在下、不活性溶媒中、化合物(23−1)と化合物(23−2)を反応させることにより製造することができる。ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、縮合剤としては、アゾジカルボキシリックアシッドジイソプロピルエステル等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約80℃の範囲から選択される。
2)工程2
例えば、下記に示す製造法(i.またはii.)によって実施することができる。
i.化合物(23−4)は、不活性溶媒中、鉄および化合物(23−3)を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
ii.化合物(23−4)は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(23−3)を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
3)工程3
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(23−4)から化合物(23−6)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(23−6)から化合物(23−7)を製造することができる。
1)工程1
化合物(23−3)は、ホスフィンおよび縮合剤の存在下、不活性溶媒中、化合物(23−1)と化合物(23−2)を反応させることにより製造することができる。ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、縮合剤としては、アゾジカルボキシリックアシッドジイソプロピルエステル等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約80℃の範囲から選択される。
2)工程2
例えば、下記に示す製造法(i.またはii.)によって実施することができる。
i.化合物(23−4)は、不活性溶媒中、鉄および化合物(23−3)を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
ii.化合物(23−4)は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(23−3)を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
3)工程3
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(23−4)から化合物(23−6)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(23−6)から化合物(23−7)を製造することができる。
製造法24
式(1−1)で表される化合物のうち、式(24−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(24−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X3、R1d、R1e、R1f、R401およびR402は前記記載と同義であり、X6は、臭素原子またはヨウ素原子を表す。]
1)工程1
化合物(24−2)は、クラウンエーテルの存在下あるいは非存在下、水素化ナトリウム存在下、不活性溶媒中、化合物(24−1)と化合物(23−2)を反応させることにより製造することができる。クラウンエーテルとしては、15−クラウン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法23記載の工程2と同様な方法によって、化合物(24−2)から化合物(24−3)を製造することができる。
3)工程3
化合物(24−4)は、無機塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物(24−3)と化合物(23−5)を反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
4)工程4
化合物(24−5)は、一酸化炭素雰囲気下、メタノールもしくはエタノール、有機塩基、補助配位子および酢酸パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(24−4)を反応させることにより製造することができる。補助配位子としては、ジフェニルホスフィノプロパン等が挙げられる。有機塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約70℃〜約150℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(24−5)から化合物(24−6)を製造することができる。
1)工程1
化合物(24−2)は、クラウンエーテルの存在下あるいは非存在下、水素化ナトリウム存在下、不活性溶媒中、化合物(24−1)と化合物(23−2)を反応させることにより製造することができる。クラウンエーテルとしては、15−クラウン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法23記載の工程2と同様な方法によって、化合物(24−2)から化合物(24−3)を製造することができる。
3)工程3
化合物(24−4)は、無機塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物(24−3)と化合物(23−5)を反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、もしくは1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
4)工程4
化合物(24−5)は、一酸化炭素雰囲気下、メタノールもしくはエタノール、有機塩基、補助配位子および酢酸パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(24−4)を反応させることにより製造することができる。補助配位子としては、ジフェニルホスフィノプロパン等が挙げられる。有機塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約70℃〜約150℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(24−5)から化合物(24−6)を製造することができる。
製造法25
式(1−3)で表される化合物のうち、式(25−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−3)で表される化合物のうち、式(25−8)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X3、R1d、n、R401、Y1、R1e、R1f、R3a、R3b、R3c、R3dおよびR2は、前記記載と同義である。]
1)工程1
化合物(25−2)は、例えば、ピリジン溶媒中、化合物(25−1)と無水酢酸を反応させることにより製造することができる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−2)から化合物(25−3)を製造することができる。
3)工程3
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−3)から化合物(25−4)を製造することができる。
4)工程4
化合物(25−5)は、アンバーライト(登録商標)の存在下もしくは非存在下、不活性溶媒中、化合物(25−4)と塩基を反応させることにより製造することができる。塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−5)から化合物(25−6)を製造することができる。
6)工程6
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(25−6)から化合物(25−7)を製造することができる。
7)工程7
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(25−7)から化合物(25−8)を製造することができる。
1)工程1
化合物(25−2)は、例えば、ピリジン溶媒中、化合物(25−1)と無水酢酸を反応させることにより製造することができる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−2)から化合物(25−3)を製造することができる。
3)工程3
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−3)から化合物(25−4)を製造することができる。
4)工程4
化合物(25−5)は、アンバーライト(登録商標)の存在下もしくは非存在下、不活性溶媒中、化合物(25−4)と塩基を反応させることにより製造することができる。塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(25−5)から化合物(25−6)を製造することができる。
6)工程6
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(25−6)から化合物(25−7)を製造することができる。
7)工程7
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(25−7)から化合物(25−8)を製造することができる。
製造法26
式(24−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
式(24−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によっても製造される。
[式中、X3、R1d、R1e、R1f、R401およびR300は、前記記載と同義であり、X7は、臭素原子または塩素原子を表す。]
1)工程1
文献(例えばChem. Pharm. Bull. 46, 1716 (1998)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(26−1)から化合物(26−3)を製造することができる。
2)工程2
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(26−3)から化合物(26−4)を製造することができる。
3)工程3
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(26−4)から化合物(24−6)を製造することができる。
1)工程1
文献(例えばChem. Pharm. Bull. 46, 1716 (1998)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(26−1)から化合物(26−3)を製造することができる。
2)工程2
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(26−3)から化合物(26−4)を製造することができる。
3)工程3
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(26−4)から化合物(24−6)を製造することができる。
製造法27
式(1−1)で表される化合物のうち、式(27−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(27−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X3、R1d、X7、R1e、R1f、R401、およびR300は、前記記載と同義である。]
1)工程1
文献(例えばSynth. Commun. 27, 2943 (1997)、J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 691 (1988) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(27−1)から化合物(27−2)を製造することができる。
2)工程2および工程3
文献(例えばWO2005/082872 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(27−2)から化合物(27−4)を製造することができる。
3)工程4
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(27−4)から化合物(27−5)を製造することができる。
4)工程5
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(27−5)から化合物(27−6)を製造することができる。
1)工程1
文献(例えばSynth. Commun. 27, 2943 (1997)、J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 691 (1988) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(27−1)から化合物(27−2)を製造することができる。
2)工程2および工程3
文献(例えばWO2005/082872 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(27−2)から化合物(27−4)を製造することができる。
3)工程4
製造法24記載の工程3と同様な方法によって、化合物(27−4)から化合物(27−5)を製造することができる。
4)工程5
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(27−5)から化合物(27−6)を製造することができる。
製造法28
式(1−1)で表される化合物のうち、式(28−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−1)で表される化合物のうち、式(28−6)で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X3、R1d、R1e、R1f、およびR300は、前記記載と同義であり、R403は、C1−6アルキル基を表し、X9は、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはp−トルエンスルホニルオキシ基を表す。]
1)工程1
文献(例えばJ. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)、J. Org. Chem. 70, 4360 (2005),Synth. Commun. 29, 591 (1999) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(28−1)から化合物(28−2)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程8と同様な方法によって、化合物(28−2)から化合物(28−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばWO2004/096773 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(28−3)から化合物(28−5)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(28−5)から化合物(28−6)を製造することができる。
1)工程1
文献(例えばJ. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)、J. Org. Chem. 70, 4360 (2005),Synth. Commun. 29, 591 (1999) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(28−1)から化合物(28−2)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程8と同様な方法によって、化合物(28−2)から化合物(28−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばWO2004/096773 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(28−3)から化合物(28−5)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(28−5)から化合物(28−6)を製造することができる。
製造法29
式(1−2)で表される化合物のうち、式(29−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(1−2)で表される化合物のうち、式(29−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R112、m100aおよびY2は、前記記載と同じであり、R506は、前記項1記載のBと同義であり、R507は、前記項1記載のR4と同義である。]
1)工程1
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、WO99/054321等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(22−1)から化合物(29−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(29−2)から化合物(29−3)を製造することができる。
1)工程1
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、WO99/054321等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(22−1)から化合物(29−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(29−2)から化合物(29−3)を製造することができる。
製造法30
式(I)で表される化合物のうち、式(30−17)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R1d、R1e、R1f、およびR2は、前記記載と同じであり、R600は、前記項1記載のBと同義であり、G4は、CH2、酸素原子、または硫黄原子を表す。]
式(I)で表される化合物のうち、式(30−17)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R1d、R1e、R1f、およびR2は、前記記載と同じであり、R600は、前記項1記載のBと同義であり、G4は、CH2、酸素原子、または硫黄原子を表す。]
1)工程1
化合物(30−2)は、不活性溶媒中、化合物(30−1)と塩基を反応させ、さらにtert-ブチル エチル マロネートを反応させることにより製造することができる。塩基は水素化カリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−2)は、不活性溶媒中、化合物(30−1)と塩基を反応させ、さらにtert-ブチル エチル マロネートを反応させることにより製造することができる。塩基は水素化カリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
2)工程2
化合物(30−3)は、不活性溶媒中、化合物(30−2)とトリフルオロ酢酸を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−3)は、不活性溶媒中、化合物(30−2)とトリフルオロ酢酸を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
3)工程3
化合物(30−4)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(30−3)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−4)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(30−3)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
4)工程4
化合物(30−5)は、不活性溶媒中、化合物(30−4)をジ-tert-ブチルジカルボネートを反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−5)は、不活性溶媒中、化合物(30−4)をジ-tert-ブチルジカルボネートを反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
5)工程5
化合物(30−6)は、水素雰囲気下、酸化白金存在下、不活性溶媒中、化合物(30−5)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−6)は、水素雰囲気下、酸化白金存在下、不活性溶媒中、化合物(30−5)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
6)工程6
化合物(30−7)は、不活性溶媒中、無機塩基存在下、化合物(30−6)とp-メトキシベンジルクロライドを反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。また、本工程においては、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを添加してもよい。
化合物(30−7)は、不活性溶媒中、無機塩基存在下、化合物(30−6)とp-メトキシベンジルクロライドを反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N, N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。また、本工程においては、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを添加してもよい。
7)工程7
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−7)から化合物(30−8)を製造することができる。
8)工程8
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−8)から化合物(30−9)を製造することができる。
9)工程9
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(30−9)から化合物(30−10)を製造することができる。
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−7)から化合物(30−8)を製造することができる。
8)工程8
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−8)から化合物(30−9)を製造することができる。
9)工程9
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(30−9)から化合物(30−10)を製造することができる。
10)工程10
化合物(30−11)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(30−10)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(30−11)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(30−10)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
11)工程11
製造法30記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−11)から化合物(30−12)を製造することができる。
12)工程12
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−12)から化合物(30−13)を製造することができる。
製造法30記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−11)から化合物(30−12)を製造することができる。
12)工程12
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−12)から化合物(30−13)を製造することができる。
13)工程13
化合物(30−14)は、不活性溶媒中、化合物(30−13)から以下の反応(i.〜 ii.)を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
i.トリエチルアミン存在下、化合物(30−13)とエチルクロロホルメートを反応させる。反応温度は、約−10℃〜約20℃の範囲から選択される。
ii.i.の反応混合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムを加え反応させる。反応温度は、約0℃〜約20℃の範囲から選択される。
化合物(30−14)は、不活性溶媒中、化合物(30−13)から以下の反応(i.〜 ii.)を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
i.トリエチルアミン存在下、化合物(30−13)とエチルクロロホルメートを反応させる。反応温度は、約−10℃〜約20℃の範囲から選択される。
ii.i.の反応混合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムを加え反応させる。反応温度は、約0℃〜約20℃の範囲から選択される。
14)工程14
化合物(30−15)は、化合物(30−14)のスワン酸化を実施することにより製造することが出来る。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、オキザリルクロライドに対し、ジメチルスルホキシドを添加し、その後、化合物(30−14)を加え、さらにジイソプロピルエチルアミンを加える。反応温度は、約−80℃〜約−30℃の範囲から選択される。
化合物(30−15)は、化合物(30−14)のスワン酸化を実施することにより製造することが出来る。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、オキザリルクロライドに対し、ジメチルスルホキシドを添加し、その後、化合物(30−14)を加え、さらにジイソプロピルエチルアミンを加える。反応温度は、約−80℃〜約−30℃の範囲から選択される。
15)工程15
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−15)から化合物(30−16)を製造することができる。
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(30−15)から化合物(30−16)を製造することができる。
16)工程16
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−16)から化合物(30−17)を製造することができる。
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(30−16)から化合物(30−17)を製造することができる。
製造法31
式(I)で表される化合物のうち、式(31−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
式(I)で表される化合物のうち、式(31−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、R600、R1d、R1e、R1f、およびR2は、前記記載と同じであり、Z100は、C(O)、S(O)2、C(O)O、もしくはC(O)N(R602)を表し、R601は、前記項1記載のBと同義であり、R602はC1−6アルキル基を表し、G4は、CH2、酸素原子、または硫黄原子を表す。但し、R600は、項1記載のR4と同じものに限る。]
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(30−16)から化合物(31−1)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(31−1)から化合物(31−2)を製造することができる。
1)工程1
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(30−16)から化合物(31−1)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(31−1)から化合物(31−2)を製造することができる。
製造法32
式(I)で表される化合物のうち、式(32−9)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X1、Z100、R600、R601、R1a、R1b、R1c、およびR2は、前記記載と同じである。]
式(I)で表される化合物のうち、式(32−9)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
[式中、X1、Z100、R600、R601、R1a、R1b、R1c、およびR2は、前記記載と同じである。]
1)工程1
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(30−9)から化合物(32−1)を製造することができる。
2)工程2
製造法30記載の工程10と同様な方法によって、化合物(32−1)から化合物(32−2)を製造することができる。
3)工程3
製造法30記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−2)から化合物(32−3)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(32−3)から化合物(32−4)を製造することができる。
5)工程5
製造法30記載の工程13と同様な方法によって、化合物(32−4)から化合物(32−5)を製造することができる。
6)工程6
製造法30記載の工程14と同様な方法によって、化合物(32−5)から化合物(32−6)を製造することができる。
7)工程7
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−6)から化合物(32−7)を製造することができる。
8)工程8
製造法31記載の工程1と同様な方法によって、化合物(32−7)から化合物(32−8)を製造することができる。
9)工程9
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(32−8)から化合物(32−9)を製造することができる。
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(30−9)から化合物(32−1)を製造することができる。
2)工程2
製造法30記載の工程10と同様な方法によって、化合物(32−1)から化合物(32−2)を製造することができる。
3)工程3
製造法30記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−2)から化合物(32−3)を製造することができる。
4)工程4
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(32−3)から化合物(32−4)を製造することができる。
5)工程5
製造法30記載の工程13と同様な方法によって、化合物(32−4)から化合物(32−5)を製造することができる。
6)工程6
製造法30記載の工程14と同様な方法によって、化合物(32−5)から化合物(32−6)を製造することができる。
7)工程7
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−6)から化合物(32−7)を製造することができる。
8)工程8
製造法31記載の工程1と同様な方法によって、化合物(32−7)から化合物(32−8)を製造することができる。
9)工程9
製造法1記載の工程2と同様な方法によって、化合物(32−8)から化合物(32−9)を製造することができる。
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第2版、John Wiley & Sons, Inc.(1991)に記載の方法)。
例えば、水酸基の保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert−ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水1,2−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
式(I)で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。
本発明の化合物は、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。
本発明にかかわる化合物は、そのレニンに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
本発明にかかわる化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的(例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的)に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。例えば、錠剤を製造する場合には、製造例化合物(5g)、乳糖(80g)、トウモロコシデンプン(30 g)、結晶セルロース(25 g)、ヒドロキシプロピルセルロース(3 g)、軽質無水ケイ酸(0.7 g)およびステアリン酸マグネシウム(1.3 g)を常法により混合、造粒し、1錠あたり145 mgで打錠することにより、1000錠を製することができる。
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明にかかわる化合物またはそれらの薬学上許容される塩を、0.1〜1000mg/日、好ましくは1〜300mg/日を1日1回または2ないし3回に分けて投与する。また、数日〜数週に1回投与することもできる。
本発明にかかわる化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤(以下、併用薬剤と略記する)と組み合わせて用いることができる。本発明にかかわる化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明にかかわる化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明にかかわる化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明にかかわる化合物1重量部に対し、併用薬剤を0.01〜100重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤(例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤;大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など)、インスリン抵抗性改善剤(例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、GI−262570、JTT−501、MCC−555、YM−440、KRP−297、CS−011等)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等)、ビグアナイド剤(例、メトホルミン等)、インスリン分泌促進剤(例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤;レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等)、GLP−1、GLP−1アナログ(エキセナタイド、リラグルタイド、SUN−E7001、AVE010、BIM−51077、CJC1131等)、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤(例、バナジン酸等)、β3アゴニスト(例、GW−427353B、N−5984等)、DPPIV阻害剤(例、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、SYR−322等)が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤(例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、SK−860、CT−112等)、神経栄養因子(例、NGF、NT−3、BDNF等)、PKC阻害剤(例、LY−333531等)、AGE阻害剤(例、ALT946、ピマゲジン、ピラトキサチン、N−フェナシルチアゾリウム ブロマイド(ALT766)等)、活性酸素消去薬(例、チオクト酸等)、脳血管拡張剤(例、チアプリド、メキシレチン等)が挙げられる。抗高脂血剤としては、HMG−CoA還元酵素阻害剤(例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等)、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤(例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等)、アンジオテンシンII拮抗剤(例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等)、カルシウム拮抗剤(例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等)、ACE/NEP阻害剤(例、オマパトリラート、ファシドトリル等)、β遮断薬(例、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール等)、α遮断薬(例、ウラピジル、テラゾシン、ドキサゾシン、ブナゾシン等)、αβ遮断薬(例、アモスラロール、アロチノロール、ラベタロール、カルベジロール等)が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬(例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、SR−141716A等)、膵リパーゼ阻害薬(例、オルリスタット等)、ペプチド性食欲抑制薬(例、レプチン、CNTF(毛様体神経栄養因子)等)、コレシストキニンアゴニスト(例、リンチトリプト、FPL−15849等)等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体(例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等)、チアジド系製剤(例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等)、抗アルドステロン製剤(例、スピロノラクトン、トリアムテレン等)、炭酸脱水酵素阻害剤(例、アセタゾラミド等)、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤(例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等)、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
本発明にかかわる化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。
以下に本発明を、参考例、製造例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例および製造例において示された化合物名は、必ずしもIUPAC命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
参考例1
メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾエート
メチル 3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾエート
3−ヒドロキシ−4−メトキシ安息香酸(28.8g)をメタノール(300ml)に溶かし、濃硫酸(1.0ml)を加え18時間加熱還流した。応混合物を放冷し、減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物(30.9g)を白色固体として得た。
参考例2
メチル 4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
メチル 4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例1の化合物(19.7g)をアセトニトリル(250ml)に溶かし、炭酸カリウム(22.4g)、1−ブロモ3−メトキシプロパン(18.5g)を加え6時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、減圧濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物(29.9g)を得た。
参考例3
4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)カルボン酸
4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)カルボン酸
参考例2の化合物(29.9g)をメタノールに溶かし、1N 水酸化ナトリウム水溶液(160ml)を加え室温で5時間撹拌した。応混合物を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。水層に2N塩酸を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで結晶化することにより表題の化合物(24.6g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.76(1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94(s, 3H). 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37(s, 3H),. 2.17-2.11(m, 2H).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.76(1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94(s, 3H). 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37(s, 3H),. 2.17-2.11(m, 2H).
参考例4
4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例3の化合物(2.45g)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、オキサリルクロライド(1.36ml)を加え室温で6時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行い、表題の化合物(2.62g)を白色固体として得た。
4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例3の化合物(2.45g)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、オキサリルクロライド(1.36ml)を加え室温で6時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮することを2度行い、表題の化合物(2.62g)を白色固体として得た。
参考例5
ベンジル(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert-3−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(2.00g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)、クロロぎ酸ベンジル(2.21g)を加え室温で4時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜5/2)により精製し、表題の化合物(3.43g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.28(m, 5H), 5.15(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.59(brs, 1H), 3.69(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.54(m, 2H), 1.43(s, 9H).
MS(ESI+) 335(M++1, 100%)
ベンジル(3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
(R)−tert-3−ブチルピペリジン−3−イルカルバメート(2.00g)をテトラヒドロフラン(10ml)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10ml)、クロロぎ酸ベンジル(2.21g)を加え室温で4時間攪拌した。溶媒を留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜5/2)により精製し、表題の化合物(3.43g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.28(m, 5H), 5.15(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.59(brs, 1H), 3.69(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 1.85(m, 1H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.54(m, 2H), 1.43(s, 9H).
MS(ESI+) 335(M++1, 100%)
参考例6
ベンジル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5の化合物(508mg)をジオキサン(5ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン(5ml)を加え室温で3時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物(373mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 235(M++1, 100%)
ベンジル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5の化合物(508mg)をジオキサン(5ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン(5ml)を加え室温で3時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題の化合物(373mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 235(M++1, 100%)
参考例7
ベンジル(3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例6の化合物(373mg)をジメチルホルムアミド(4ml)に溶かし、炭酸カリウム(315mg)、2−ヨードプロパン(167μl)を加え90℃で4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題の化合物(144mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.29(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.13-4.01(m, 1H), 3.91-3.88(m, 1H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.68(m, 2H), 1.95-1.92(m, 1H), 1.71-1.51(m, 3H), 1.32-1.26(m, 1H), 1.06(brs, 6H).
MS(ESI+) 277(M+1, 100%).
ベンジル(3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例6の化合物(373mg)をジメチルホルムアミド(4ml)に溶かし、炭酸カリウム(315mg)、2−ヨードプロパン(167μl)を加え90℃で4時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題の化合物(144mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.29(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.13-4.01(m, 1H), 3.91-3.88(m, 1H), 2.95-2.92(m, 2H), 2.68(m, 2H), 1.95-1.92(m, 1H), 1.71-1.51(m, 3H), 1.32-1.26(m, 1H), 1.06(brs, 6H).
MS(ESI+) 277(M+1, 100%).
参考例8
ベンジル(3R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例4の化合物(50.9mg)と参考例7の化合物(49.5mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(32.4μl)を加え室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題の化合物(76.9mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.37-7.31(m, 5H), 6.91-6.85(m, 3H), 5.18(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20-4.12(m, 4H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.56(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.10(brs, 1H), 2.78(brs, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.77-1.74(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.26-1.18(m, 6H).
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
ベンジル(3R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.37-7.31(m, 5H), 6.91-6.85(m, 3H), 5.18(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.20-4.12(m, 4H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.56(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.10(brs, 1H), 2.78(brs, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.77-1.74(m, 3H), 1.53(m, 1H), 1.26-1.18(m, 6H).
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
参考例9
ベンジル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(936mg)を合成した。
MS(ESI+) 335(M+1, 100%).
ベンジル(3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(936mg)を合成した。
MS(ESI+) 335(M+1, 100%).
参考例10
ベンジル(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート 塩酸塩
参考例9の化合物(936mg)をジオキサン(3ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン(3ml)を加え室温で14時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮し、表題の化合物(750mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 235(M+1, 100%).
ベンジル(3S)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート 塩酸塩
参考例9の化合物(936mg)をジオキサン(3ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン(3ml)を加え室温で14時間撹拌した。溶媒を留去後、トルエンを加え減圧濃縮し、表題の化合物(750mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 235(M+1, 100%).
参考例11
ベンジル(3S)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例7における参考例6の化合物を参考例10の化合物に代えて、参考例7と同様の方法で、表題の化合物(15.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 277(M+1, 100%).
ベンジル(3S)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例7における参考例6の化合物を参考例10の化合物に代えて、参考例7と同様の方法で、表題の化合物(15.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 277(M+1, 100%).
参考例12
ベンジル(3S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例11の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(10.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
ベンジル(3S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
参考例13
ベンジル 3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(1.92g)を合成した。
MS(ESI+) 321(M+1, 100%).
ベンジル 3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(1.92g)を合成した。
MS(ESI+) 321(M+1, 100%).
参考例14
ベンジル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート
参考例10における参考例9の化合物を参考例13の化合物に代えて、参考例10と同様の方法で、表題の化合物(982mg)を合成した。
MS(ESI+) 221(M+1, 100%).
ベンジル 3−アミノピロリジン−1−カルボキシレート
参考例10における参考例9の化合物を参考例13の化合物に代えて、参考例10と同様の方法で、表題の化合物(982mg)を合成した。
MS(ESI+) 221(M+1, 100%).
参考例15
ベンジル 3−(イソプロピルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例14の化合物(121.5mg)をジクロロメタン(2.8ml)に溶かし、アセトン(122μl)、酢酸(31.6μl)を加え室温で撹拌した。2.5時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(292mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1〜20/1)により精製し、表題の化合物(87.0mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.37-7.28(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.88-2.84(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.08-1.04(m, 6H).
MS(ESI+) 263(M+1, 100%).
ベンジル 3−(イソプロピルアミノ)ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例14の化合物(121.5mg)をジクロロメタン(2.8ml)に溶かし、アセトン(122μl)、酢酸(31.6μl)を加え室温で撹拌した。2.5時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(292mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸水素ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=30/1〜20/1)により精製し、表題の化合物(87.0mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.37-7.28(m, 5H), 5.13(s, 2H), 3.72-3.63(m, 1H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.43-3.36(m, 2H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.88-2.84(m, 1H), 2.14-2.04(m, 1H), 1.72-1.63(m, 1H), 1.18(m, 1H), 1.08-1.04(m, 6H).
MS(ESI+) 263(M+1, 100%).
参考例16
ベンジル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例15の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(125mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.38-7.31(m, 5H), 6.92-6.83(m, 3H), 5.14(s, 2H), 4.12(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96-3.88(m, 3H), 3.81-3.64(m, 2H), 3.56(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.15-2.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 485(M+1, 100%).
ベンジル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピロリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.38-7.31(m, 5H), 6.92-6.83(m, 3H), 5.14(s, 2H), 4.12(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96-3.88(m, 3H), 3.81-3.64(m, 2H), 3.56(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47-3.38(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.15-2.06(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.70(m, 1H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 485(M+1, 100%).
参考例17
ベンジル(2−オキソアゼパン−3−イル)カルバメート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(3.76g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.36-7.30(m, 5H), 6.17(m, 2H), 5.12(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.09(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.13-2.10(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.44-1.37(m, 1H).
MS(ESI+) 263(M+1, 100%).
ベンジル(2−オキソアゼパン−3−イル)カルバメート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(3.76g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.36-7.30(m, 5H), 6.17(m, 2H), 5.12(d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.09(d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.36-4.32(m, 1H), 3.28-3.23(m, 2H), 2.13-2.10(m, 1H), 2.04-1.99(m, 1H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.44-1.37(m, 1H).
MS(ESI+) 263(M+1, 100%).
参考例18
ベンジルアゼパン−3−イルカルバメート
参考例17の化合物(3.76g)をテトラヒドロフラン(28ml)に溶かし、0℃にて1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(35.8mL)を滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に3N塩酸を加え2時間加熱還流を行った。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え分液し、有機層に3N塩酸を加え分液した。合わせた水層に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを11付近とした。これをクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(2.44g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.37-7.30(m, 5H), 5.42(m, 1H), 5.09(s, 2H), 3.81(brs, 1H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.84-2.81(m, 2H), 1.78-1.53(m, 7H).
MS(ESI+) 249(M+1, 100%).
ベンジルアゼパン−3−イルカルバメート
参考例17の化合物(3.76g)をテトラヒドロフラン(28ml)に溶かし、0℃にて1.0Mボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液(35.8mL)を滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に3N塩酸を加え2時間加熱還流を行った。溶媒を留去後、酢酸エチルを加え分液し、有機層に3N塩酸を加え分液した。合わせた水層に2N 水酸化ナトリウム水溶液を加えpHを11付近とした。これをクロロホルムで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(2.44g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.37-7.30(m, 5H), 5.42(m, 1H), 5.09(s, 2H), 3.81(brs, 1H), 2.94-2.87(m, 2H), 2.84-2.81(m, 2H), 1.78-1.53(m, 7H).
MS(ESI+) 249(M+1, 100%).
参考例19
tert−ブチル 3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
参考例18の化合物(2.44g)をテトラヒドロフラン(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.36g)を加え室温で15時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5〜5/2)で精製し、表題の化合物(2.54g)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
参考例18の化合物(2.44g)をテトラヒドロフラン(20ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネート(2.36g)を加え室温で15時間撹拌した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5〜5/2)で精製し、表題の化合物(2.54g)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
参考例20
tert−ブチル 3−アミノアゼパン−1−カルボキシレート
参考例19の化合物(2.54g)をメタノール(20ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(508mg)を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮することで表題の化合物(1.55g)を無色油状として得た。
MS(ESI+) 215(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−アミノアゼパン−1−カルボキシレート
参考例19の化合物(2.54g)をメタノール(20ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(508mg)を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮することで表題の化合物(1.55g)を無色油状として得た。
MS(ESI+) 215(M+1, 100%).
参考例21
tert−ブチル 3−(イソプロピルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例20の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(384mg)を合成した。
MS(ESI+) 215(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−(イソプロピルアミノ)アゼパン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例20の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(384mg)を合成した。
MS(ESI+) 215(M+1, 100%).
参考例22
ベンジル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例21の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(636mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.95-6.86(m, 3H), 4.14(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93-3.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.59-3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47-3.45(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.02(brs, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.16 -2.09(m, 5H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 479(M+1, 100%).
ベンジル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}アゼパン−1−カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.95-6.86(m, 3H), 4.14(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93-3.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.59-3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47-3.45(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.02(brs, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.16 -2.09(m, 5H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 479(M+1, 100%).
参考例23
エチル 1−ベンジル−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−4−カルボキシレート
参考例15と同様の方法で、表題の化合物(3.39g)を粗生成物として合成した。
MS(ESI+) 305(M+1, 100%).
エチル 1−ベンジル−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−4−カルボキシレート
参考例15と同様の方法で、表題の化合物(3.39g)を粗生成物として合成した。
MS(ESI+) 305(M+1, 100%).
参考例24
エチル 1−ベンジル−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート
参考例8における参考例4の化合物を参考例23の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(1.10g)を粗生成物として合成した。
MS(ESI+) 527(M+1, 100%).
エチル 1−ベンジル−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート
MS(ESI+) 527(M+1, 100%).
参考例25
エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート
参考例20における参考例19の化合物を参考例24の化合物に代えて、参考例20と同様の方法で、表題の化合物(1.0g)を粗生成物として合成した。
MS(ESI+) 437(M+1, 100%).
エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート
MS(ESI+) 437(M+1, 100%).
参考例26
1−tert−ブチル 4−エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
参考例19における参考例18の化合物を参考例25の化合物に代えて、参考例19と同様の方法で、表題の化合物(254mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92-6.83(m, 3H), 4.17-3.84(m, 9H), 3.88(s, 3H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.17(brs, 1H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.14-2.07(m, 2H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.67(brs, 1H), 1.47(s, 9H), 1.28-1.08(m, 9H).
MS(ESI+) 537(M+1, 100%).
1−tert−ブチル 4−エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,4−ジカルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92-6.83(m, 3H), 4.17-3.84(m, 9H), 3.88(s, 3H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.17(brs, 1H), 2.85-2.79(m, 1H), 2.14-2.07(m, 2H), 1.94-1.88(m, 1H), 1.67(brs, 1H), 1.47(s, 9H), 1.28-1.08(m, 9H).
MS(ESI+) 537(M+1, 100%).
参考例27
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボン酸
参考例26の化合物(241mg)をテトラヒドロフラン(2ml)、エタノール(1ml)に溶かし、室温で10%水酸化ナトリウム水溶液(1ml)を加え80℃で5時間撹拌した。反応混合物を放冷し、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(239mg)を合成した。
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボン酸
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
参考例28
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例27の化合物(211mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、0℃でトリエチルアミン(231μl)、クロロギ酸エチル(119μl)を加え撹拌した。1時間後、水(1ml)、水素化ホウ素ナトリウム(82.4mg)を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1〜1/3)で精製し、表題の化合物(135mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 495(M+1, 100%).
tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 495(M+1, 100%).
参考例29
tert−ブチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−{[(3−メトキシベンジル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例28の化合物(40.3mg)をジメチルホルムアミド(1.5ml)に溶かし、0℃で水素化ナトリウム(9.8mg)を加え10分撹拌した。テトラブチルアンモニウムヨージド(3.0mg)、3−メトキシベンジルクロライド(35.5μl)を加え室温で6時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1)で精製し、表題の化合物(14.1mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.25-7.22(m, 1H), 6.89-6.81(m, 6H), 4.49(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13-4.04(m, 5H), 3.88(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.25(brs, 1H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.85(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66-1.51(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.19-1.14(m, 6H).
MS(ESI+) 615(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−4−{[(3−メトキシベンジル)オキシ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.25-7.22(m, 1H), 6.89-6.81(m, 6H), 4.49(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42(d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.13-4.04(m, 5H), 3.88(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46-3.42(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.25(brs, 1H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.13-2.05(m, 2H), 1.85(d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66-1.51(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.19-1.14(m, 6H).
MS(ESI+) 615(M+1, 100%).
参考例30
ベンジル 1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(479mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.39-7.30(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.70(brs, 1H), 4.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.46(d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.87-1.81(m, 2H), 1.42(s, 9H).
MS(ESI+) 379(M+1, 100%).
ベンジル 1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、表題の化合物(479mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.39-7.30(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.70(brs, 1H), 4.37(d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.25(d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64(d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.46(d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.21-2.14(m, 2H), 1.87-1.81(m, 2H), 1.42(s, 9H).
MS(ESI+) 379(M+1, 100%).
参考例31
ベンジル 1−アミノ−5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例6における参考例6の化合物を参考例30の化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(370mg)を合成した。
MS(ESI+) 279(M+1, 100%).
ベンジル 1−アミノ−5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例6における参考例6の化合物を参考例30の化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(370mg)を合成した。
MS(ESI+) 279(M+1, 100%).
参考例32
ベンジル 1−(フルオロメチル)−5−(イソプロピルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例31の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(351mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.34(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22(d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.55(d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.45(brs, 2H), 3.06-2.98(m, 1H), 1.85-1.68(m, 4H), 1.25-1.21(m, 1H), 1.05(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.3 Hz, 3H).
MS(ESI+) 321(M+1, 100%).
ベンジル 1−(フルオロメチル)−5−(イソプロピルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例31の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(351mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.32(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.34(d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.22(d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.55(d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.45(brs, 2H), 3.06-2.98(m, 1H), 1.85-1.68(m, 4H), 1.25-1.21(m, 1H), 1.05(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.04(d, J = 6.3 Hz, 3H).
MS(ESI+) 321(M+1, 100%).
参考例33
ベンジル 1−(フルオロメチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例32の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(43.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.41-7.34(m, 5H), 6.91(m, 1H), 6.89-6.86(m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 5.18(d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.28(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 3H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.87(s 3H), 3.60-3.53(m, 2H), 3.38 -3.34(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.14-2.02(m, 4H), 1.83-1.74(m, 1H), 1.42(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 3H).
MS(ESI+) 543(M+1, 100%).
ベンジル 1−(フルオロメチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.41-7.34(m, 5H), 6.91(m, 1H), 6.89-6.86(m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 5.18(d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.28(d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.19-4.09(m, 3H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.87(s 3H), 3.60-3.53(m, 2H), 3.38 -3.34(m, 2H), 3.36(s, 3H), 2.14-2.02(m, 4H), 1.83-1.74(m, 1H), 1.42(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38(d, J = 6.8 Hz, 3H).
MS(ESI+) 543(M+1, 100%).
参考例34
tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例19と同様の方法で、表題の化合物(4.69g)を合成した。
MS(ESI+) 335(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例19と同様の方法で、表題の化合物(4.69g)を合成した。
MS(ESI+) 335(M++1, 100%).
参考例35
tert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20における参考例19の化合物を参考例34の化合物に代えて、参考例20と同様の方法で、表題の化合物(2.62g)を合成した。
MS(ESI+) 201(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−アミノピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20における参考例19の化合物を参考例34の化合物に代えて、参考例20と同様の方法で、表題の化合物(2.62g)を合成した。
MS(ESI+) 201(M++1, 100%).
参考例36
tert−ブチル(3R)−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例35の化合物(198mg)をトルエン(2ml)に溶かし、4−ブロモクロロベンゼン(158mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(90.4mg)、ナトリウム−tert−ブトキシド(133mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(48.5mg)を加え100℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6〜5)で精製し、表題の化合物(196mg)を茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.18(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.62(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.50 -2.41(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 6H).
MS(ESI+) 311(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[(4−クロロフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例35の化合物(198mg)をトルエン(2ml)に溶かし、4−ブロモクロロベンゼン(158mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(90.4mg)、ナトリウム−tert−ブトキシド(133mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(48.5mg)を加え100℃で2時間撹拌した。反応混合物を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6〜5)で精製し、表題の化合物(196mg)を茶色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.18(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.62(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.50 -2.41(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 6H).
MS(ESI+) 311(M++1, 100%).
参考例37
tert−ブチル(3R)−3−{(4−クロロフェニル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例36の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(17.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.12-7.09(m, 2H), 6.57-6.53(m, 2H), 3.94(brs, 1H), 3.71-3.65(m, 2H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(brs, 1H), 1.99-1.96(m, 1H), 1.76-1.70(m, 1H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.45(s, 9H).
MS(ESI+) 534(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{(4−クロロフェニル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.12-7.09(m, 2H), 6.57-6.53(m, 2H), 3.94(brs, 1H), 3.71-3.65(m, 2H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.90(brs, 1H), 1.99-1.96(m, 1H), 1.76-1.70(m, 1H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.45(s, 9H).
MS(ESI+) 534(M+1, 100%).
参考例38
メチル 1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート
メチルプロピオレート(18.6g)をジエチルエーテル(180ml)に溶かし、0℃にてジエチルエーテル(50ml)に溶かした4−メトキシベンジルアミン(27.0g)滴下した。室温で15時間半撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン(1.3L)を加えた。室温にてアクリル酸クロライド(19.6g)を加え12時間加熱還流した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3)で精製し、表題の化合物(27.7g)を黄色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.28(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.67(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.62(s, 4H).
MS(ESI+) 276(M+1, 100%).
メチル 1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソ−1,4,5,6−テトラヒドロピリジン−3−カルボキシレート
メチルプロピオレート(18.6g)をジエチルエーテル(180ml)に溶かし、0℃にてジエチルエーテル(50ml)に溶かした4−メトキシベンジルアミン(27.0g)滴下した。室温で15時間半撹拌した後、溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン(1.3L)を加えた。室温にてアクリル酸クロライド(19.6g)を加え12時間加熱還流した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えジエチルエーテルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3)で精製し、表題の化合物(27.7g)を黄色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.28(s, 1H), 7.21-7.18(m, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.67(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.72(s, 3H), 2.62(s, 4H).
MS(ESI+) 276(M+1, 100%).
参考例39
メチル 1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボキシレート
参考例38の化合物(27.7g)をエタノール(500ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(32.0g)、10%パラジウム−炭素(13.8g)を加え水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2〜1)で精製し、表題の化合物(23.9g)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.18(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.62(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.50 -2.41(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 6H).
MS(ESI+) 278(M+1, 100%).
メチル 1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボキシレート
参考例38の化合物(27.7g)をエタノール(500ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(32.0g)、10%パラジウム−炭素(13.8g)を加え水素雰囲気下室温で4時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2〜1)で精製し、表題の化合物(23.9g)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.18(m, 2H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.62(d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.45(d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.66(s, 3H), 3.44-3.38(m, 2H), 2.83-2.73(m, 1H), 2.62-2.55(m, 1H), 2.50 -2.41(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.04-1.95(m, 6H).
MS(ESI+) 278(M+1, 100%).
参考例40
1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸
参考例39の化合物(23.9g)をテトラヒドロフラン(100ml)、水(400ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(6.90g)を加え室温で8時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加えpHを3以下としクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(21.2g)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 264(M+1, 100%).
1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−カルボン酸
参考例39の化合物(23.9g)をテトラヒドロフラン(100ml)、水(400ml)に溶かし、水酸化ナトリウム(6.90g)を加え室温で8時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加えpHを3以下としクロロホルムで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで表題の化合物(21.2g)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 264(M+1, 100%).
参考例41
tert−ブチル[1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−イル]カルバメート
参考例40の化合物(23.9g)をトルエン(100ml)に溶かしトリエチルアミン(19.6g)を加え80℃で撹拌した。トルエン(100ml)に溶かしたフェニルリン酸アジド(26.6g)を滴下し3時間撹拌した。50℃にて、tert−ブタノール(180ml)、tert−ブトキシカリウム(13.6g)を加え3時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1〜1/3)で精製し、表題の化合物(15.4g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.97-6.94(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.15-4.10(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.59-3.47(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.35-3.27(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.15-2.00(m, 3H), 1.69(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.26-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 335(M+1, 100%).
tert−ブチル[1−(4−メトキシベンジル)−6−オキソピペリジン−3−イル]カルバメート
参考例40の化合物(23.9g)をトルエン(100ml)に溶かしトリエチルアミン(19.6g)を加え80℃で撹拌した。トルエン(100ml)に溶かしたフェニルリン酸アジド(26.6g)を滴下し3時間撹拌した。50℃にて、tert−ブタノール(180ml)、tert−ブトキシカリウム(13.6g)を加え3時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1〜1/3)で精製し、表題の化合物(15.4g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.97-6.94(m, 2H), 6.87-6.85(m, 1H), 4.15-4.10(m, 3H), 3.89(s, 3H), 3.59-3.47(m, 4H), 3.35(s, 3H), 3.35-3.27(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.15-2.00(m, 3H), 1.69(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.26-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 335(M+1, 100%).
参考例42
tert−ブチル[1−(4−メトキシベンジル)−6−チオオキソピペリジン−3−イル]カルバメート
参考例41の化合物(7.35g)をテトラヒドロフラン(55ml)に溶かし、室温でローソン試薬(4.45g)を加え4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4〜1)で精製し、表題の化合物(7.25g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.30-7.28(m, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 5.45(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.99(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.46(brs, 1H), 3.99-3.97(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.55(dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.18(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.68-1.59(m, 1H), 1.39(s, 9H).
MS(ESI+) 351(M+1, 100%).
tert−ブチル[1−(4−メトキシベンジル)−6−チオオキソピペリジン−3−イル]カルバメート
参考例41の化合物(7.35g)をテトラヒドロフラン(55ml)に溶かし、室温でローソン試薬(4.45g)を加え4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=4〜1)で精製し、表題の化合物(7.25g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.30-7.28(m, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 5.45(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.99(d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.46(brs, 1H), 3.99-3.97(m, 1H), 3.80(m, 3H), 3.55(dd, J = 4.8, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.18(m, 1H), 3.09-3.01(m, 1H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.68-1.59(m, 1H), 1.39(s, 9H).
MS(ESI+) 351(M+1, 100%).
参考例43
エチル(2E)−[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イリデン]アセテート
参考例42の化合物(6.40g)をアセトニトリル(18ml)に溶かし、室温でブロモ酢酸エチル(2.43ml)を加え24時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(36ml)、トリフェニルホスフィン(5.75g)、トリエチルアミン(3.82ml)を加え24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5〜3/2)で精製し、表題の化合物(3.07g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.36(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(brs, 1H), 3.80(s, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.08-2.94(m, 2H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.58-1.51(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.21(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 405(M+1, 100%).
エチル(2E)−[5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イリデン]アセテート
参考例42の化合物(6.40g)をアセトニトリル(18ml)に溶かし、室温でブロモ酢酸エチル(2.43ml)を加え24時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン(36ml)、トリフェニルホスフィン(5.75g)、トリエチルアミン(3.82ml)を加え24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=5〜3/2)で精製し、表題の化合物(3.07g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 4.79(s, 1H), 4.54(m, 1H), 4.36(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.27(d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.04(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.93(brs, 1H), 3.80(s, 3H), 3.58-3.50(m, 1H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.08-2.94(m, 2H), 2.07-2.01(m, 1H), 1.58-1.51(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.21(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 405(M+1, 100%).
参考例44
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテートおよびエチル [(rac.)−(2R,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例43の化合物(3.07g)をジクロロメタン(75ml)に溶かし、0℃にてトリフルオロ酢酸(1.69ml)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(715mg)を加え3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/2〜2)で精製し、表題の化合物A(1.48g)、B(1.51g)を無職油状化合物としてそれぞれ得た。
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテートおよびエチル [(rac.)−(2R,5R)−5−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
A:
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.85(brs, 1H), 4.12(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.66(brs, 1H), 3.58(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.06(brs, 1H), 2.71(brd, J = 10.7 Hz, 1H), 2.65(dd, J = 3.7, 14.6 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 8.6, 14.6 Hz, 1H), 2.06(brs, 1H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 407(M+1, 100%).
B:
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86-6.84(m, 2H), 4.85(brs, 1H), 4.13(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68(brs, 1H), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89(brs, 1H), 2.68(dd, J = 4.9, 14.7 Hz, 1H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.43(dd, J = 7.0, 14.7 Hz, 1H), 1.69-1.63(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 407(M+1, 100%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.20(d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.85(brs, 1H), 4.12(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.66(brs, 1H), 3.58(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.06(brs, 1H), 2.71(brd, J = 10.7 Hz, 1H), 2.65(dd, J = 3.7, 14.6 Hz, 1H), 2.43(dd, J = 8.6, 14.6 Hz, 1H), 2.06(brs, 1H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.55-1.48(m, 1H), 1.41(s, 9H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 407(M+1, 100%).
B:
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.18(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86-6.84(m, 2H), 4.85(brs, 1H), 4.13(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.68(brs, 1H), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.89(brs, 1H), 2.68(dd, J = 4.9, 14.7 Hz, 1H), 2.50-2.34(m, 2H), 2.43(dd, J = 7.0, 14.7 Hz, 1H), 1.69-1.63(m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS(ESI+) 407(M+1, 100%).
参考例45
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例6における参考例5の化合物を参考例44Aの化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(1.23g)を合成した。
MS(ESI+) 307(M+1, 100%).
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例6における参考例5の化合物を参考例44Aの化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(1.23g)を合成した。
MS(ESI+) 307(M+1, 100%).
参考例46
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−(イソプロピルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例45の化合物(1.23g)をエタノール(15ml)に溶かし、アセトン(802μl)、酢酸(219μl)を加え60℃で撹拌した。4時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加え室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1〜8/1)により精製し、表題の化合物(966mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.19(m, 2H), 6.86-6.83(m, 2H), 4.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.84-2.71(m, 5H), 2.41(dd, J = 7.8, 14.7 Hz, 1H), 1.91-1.74(m, 3H), 1.49(m, 1H), 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.18(m, 1H), 0.99-0.95(m, 6H).
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−(イソプロピルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例45の化合物(1.23g)をエタノール(15ml)に溶かし、アセトン(802μl)、酢酸(219μl)を加え60℃で撹拌した。4時間後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.14g)を加え室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1〜8/1)により精製し、表題の化合物(966mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.21-7.19(m, 2H), 6.86-6.83(m, 2H), 4.14(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.78(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.26(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.84-2.71(m, 5H), 2.41(dd, J = 7.8, 14.7 Hz, 1H), 1.91-1.74(m, 3H), 1.49(m, 1H), 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.18(m, 1H), 0.99-0.95(m, 6H).
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
参考例47
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例8における参考例7の化合物を参考例47の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(921mg)を合成した。
MS(ESI+) 571(M+1, 100%).
エチル [(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
MS(ESI+) 571(M+1, 100%).
参考例48
[(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]酢酸
参考例27における参考例26の化合物を参考例47の化合物に代えて、参考例27と同様の方法で、表題の化合物(253mg)を合成した。
MS(ESI+) 543(M+1, 100%).
[(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]酢酸
MS(ESI+) 543(M+1, 100%).
参考例49
エチル [(rac.)−(2R,5R)−5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例6における参考例5の化合物を参考例44Bの化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(144g)を合成した。
MS(ESI+) 307(M+1, 100%).
エチル [(rac.)−(2R,5R)−5−アミノ−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例6における参考例5の化合物を参考例44Bの化合物に代えて、参考例6と同様の方法で、表題の化合物(144g)を合成した。
MS(ESI+) 307(M+1, 100%).
参考例50
tert−ブチル(3R)−3−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8の化合物を参考例20と同様の方法で還元し、引き続いて参考例26と同様の方法でBoc化をすることにより、表題の化合物(370mg)を合成した。
MS(ESI+) 423(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 423(M+1, 100%).
参考例51
tert−ブチル(3R)−3−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例50の化合物(99.7mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(18.8mg)を加え撹拌した。10分後、ヨードメタン(29.4μl)を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題の化合物(65.5mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 437(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](メチル)アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例50の化合物(99.7mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(18.8mg)を加え撹拌した。10分後、ヨードメタン(29.4μl)を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題の化合物(65.5mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 437(M+1, 100%).
参考例52
tert−ブチル(3R)−3−(シクロへキシルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例35に、アセトンをシクロヘキサノンに代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(232mg)を合成した。
MS(ESI+) 283(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−(シクロへキシルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例35に、アセトンをシクロヘキサノンに代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(232mg)を合成した。
MS(ESI+) 283(M+1, 100%).
参考例53
tert−ブチル(3R)−3−{シクロへキシル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例52の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(85.3mg)を合成した。
MS(ESI+) 505(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{シクロへキシル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 505(M+1, 100%).
参考例54
tert−ブチル(3R)−3−[(シクロへキシルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(シクロへキシルメチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例35の化合物(191mg)をエタノール(3ml)に溶かし、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(121μl)、酢酸(54.5μl)を加え60℃で撹拌した。3時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(706mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸水素ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題の化合物(246mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 297(M+1, 100%).
参考例55
tert−ブチル(3R)−3−{(シクロへキシルメチル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例54の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(155mg)を合成した。
MS(ESI+) 519(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{(シクロへキシルメチル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 519(M+1, 100%).
参考例56
tert−ブチル(3R)−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(182mg)を合成した。
MS(ESI+) 325(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[(4−クロロベンジル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(182mg)を合成した。
MS(ESI+) 325(M+1, 100%).
参考例57
tert−ブチル(3R)−3−{(4−クロロベンジル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例56の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(279mg)を合成した。
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{(4−クロロベンジル)[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
参考例58
tert−ブチル(3R)−3−{エチル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−{エチル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51におけるヨードメタンをヨードエタンに代えて、参考例51と同様の方法で、表題の化合物(45.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 451(M+1, 100%).
MS(ESI+) 451(M+1, 100%).
参考例59〜60
参考例51と同様の方法で、下記表に記載の化合物を合成した。
参考例51と同様の方法で、下記表に記載の化合物を合成した。
参考例61
1−{[(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセチル}ピペリジン−4−カルボキシアミド
参考例48の化合物(51.0mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(43.2mg)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(54.0mg)、トリエチルアミン(39.3μl)、イソニペコチン酸アミド(15.7mg)を加え、室温で21時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10)で精製し、表題の化合物(47.2mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 653(M+1, 100%).
1−{[(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセチル}ピペリジン−4−カルボキシアミド
MS(ESI+) 653(M+1, 100%).
参考例62
N−[(rac.)−(2S,5R)−6−[2−(ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
参考例61におけるイソニペコチン酸アミドをn−ブチルアミンに代えて、参考例61と同様の方法で、表題の化合物(14.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 598(M+1, 100%).
N−[(rac.)−(2S,5R)−6−[2−(ブチルアミノ)−2−オキソエチル]−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
MS(ESI+) 598(M+1, 100%).
参考例63
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例80における参考例79の化合物を参考例47の化合物に代えて、参考例80と同様の方法で、表題の化合物(442mg)を合成した。
MS(ESI+) 551(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 551(M+1, 100%).
参考例64
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5S)−5−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5S)−5−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキシレート(US Patent5,817,678;475mg)を原料にして、参考例15と同様の方法により、表題の化合物(341mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.50-4.50(brs, 1H), 4.45-4.20(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.78-2.60(m, 2H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.33-1.24(m, 1H), 1.07-1.00(m, 6H).
MS(ESI+) 301([M+H]+, 100%).
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5S)−5−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5S)−5−アミノピペリジン−1,3−ジカルボキシレート(US Patent5,817,678;475mg)を原料にして、参考例15と同様の方法により、表題の化合物(341mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 5.50-4.50(brs, 1H), 4.45-4.20(m, 2H), 3.69(s, 3H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.78-2.60(m, 2H), 2.54-2.49(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.33-1.24(m, 1H), 1.07-1.00(m, 6H).
MS(ESI+) 301([M+H]+, 100%).
参考例65
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例64の化合物(259mg)を原料にして、参考例8と同様の方法により、表題の化合物(480mg)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.84(m, 3H), 4.20-4.17(m, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.20-3.02(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H) 2.14-2.04(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.27-1.21(m, 7H).
MS(ESI+) 523([M+H]+, 95%).
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例64の化合物(259mg)を原料にして、参考例8と同様の方法により、表題の化合物(480mg)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.89-6.84(m, 3H), 4.20-4.17(m, 1H), 4.13-4.10(m, 2H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.20-3.02(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.55-2.50(m, 1H) 2.14-2.04(m, 4H), 1.47(s, 9H), 1.27-1.21(m, 7H).
MS(ESI+) 523([M+H]+, 95%).
参考例66
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例65の化合物(408mg)のメタノ−ル溶液(7.0ml)に、1規定水酸化リチウム水溶液(7.8ml)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮してカルボン酸中間体(0.42g)を得た。得られたカルボン酸(50.8mg)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.5ml)に0℃でN−メチルベンジルアミン(0.0193ml)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(16.8mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(23.0mg)、トリエチルアミン(0.0347ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣を調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/6)により精製することで表題の化合物(39.8mg)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21(m, 5H), 6.90-6.85(m, 3H), 4.70-4.50(m, 2H), 4.30-3.90(m, 6H), 3.87-3.85(m, 4H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.00-2.95(m, 4H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H) 1.45(s, 9H), 1.38-1.24(m, 7H),.
MS(ESI+) 612([M+H]+, 31%).
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−{[ベンジル(メチル)アミノ]カルボニル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.21(m, 5H), 6.90-6.85(m, 3H), 4.70-4.50(m, 2H), 4.30-3.90(m, 6H), 3.87-3.85(m, 4H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.00-2.95(m, 4H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.12-2.09(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H) 1.45(s, 9H), 1.38-1.24(m, 7H),.
MS(ESI+) 612([M+H]+, 31%).
参考例67
(rac.)−(3R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボキシリック アシッド
1−tert−ブチル 3,5−ジメチル(rac.)−(3R,5R)−ピペリジン−1,3,5−トリカルボキシレート(US Patent5,817,678;1.14g)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液(8.0ml)に、水(8.0ml)、水酸化リチウム水溶液(159mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1〜100/3)により精製することで表題の化合物(798mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.51(m, 4H), 3.70(s, 3H), 2.88-2.78(m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.44(s, 9H).
MS(ESI+) 288([M+H]+, 35%).
(rac.)−(3R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−(メトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボキシリック アシッド
1−tert−ブチル 3,5−ジメチル(rac.)−(3R,5R)−ピペリジン−1,3,5−トリカルボキシレート(US Patent5,817,678;1.14g)のエチレングリコールジメチルエーテル溶液(8.0ml)に、水(8.0ml)、水酸化リチウム水溶液(159mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1〜100/3)により精製することで表題の化合物(798mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.75-3.51(m, 4H), 3.70(s, 3H), 2.88-2.78(m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 1.44(s, 9H).
MS(ESI+) 288([M+H]+, 35%).
参考例68
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{[(ベンゾイル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例67の化合物(679mg)、トリエチルアミン(0.360ml)のトルエン溶液(11ml)に、80℃でジフェニルホスホリルアジド(682mg)のトルエン溶液(2.0ml)を滴下した。1時間後、反応液を50℃に冷却し、ベンジルアルコール(0.488ml)を加え、90℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/1)により精製することで表題の化合物(703mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.98-4.95(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.22-2.20(m, 1H), 1.83-1.80(m, 1H), 1.44(s, 9H).
MS(ESI+) 393([M+H]+, 26%).
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{[(ベンゾイル)カルボニル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例67の化合物(679mg)、トリエチルアミン(0.360ml)のトルエン溶液(11ml)に、80℃でジフェニルホスホリルアジド(682mg)のトルエン溶液(2.0ml)を滴下した。1時間後、反応液を50℃に冷却し、ベンジルアルコール(0.488ml)を加え、90℃で3時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/1)により精製することで表題の化合物(703mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.32(m, 5H), 5.10(s, 2H), 4.98-4.95(m, 1H), 4.14-4.05(m, 1H), 3.98-3.94(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.04-2.97(m, 2H), 2.66-2.60(m, 1H), 2.22-2.20(m, 1H), 1.83-1.80(m, 1H), 1.44(s, 9H).
MS(ESI+) 393([M+H]+, 26%).
参考例69
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例68の化合物(609mg)、10%Pd/C(50%wet、207mg)のメタノール懸濁液(9.0ml)を、水素気流下、室温で4時間撹拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣のジクロロメタン溶液(10ml)にアセトン(0.445ml)、酢酸(0.116ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリアセトキシボロヒドリド(1.07g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に5%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1〜100/3)により精製することで表題の化合物(289mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.01-3.90(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.68-3.15(m, 4H), 2.98-2.89(m, 2H), 2.79-2.73(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.82-1.76(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.05-0.99(m, 6H).
MS(ESI+) 301([M+H]+, 30%).
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例68の化合物(609mg)、10%Pd/C(50%wet、207mg)のメタノール懸濁液(9.0ml)を、水素気流下、室温で4時間撹拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣のジクロロメタン溶液(10ml)にアセトン(0.445ml)、酢酸(0.116ml)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にトリアセトキシボロヒドリド(1.07g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に5%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/1〜100/3)により精製することで表題の化合物(289mg)を無色油状物質として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.01-3.90(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.68-3.15(m, 4H), 2.98-2.89(m, 2H), 2.79-2.73(m, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.82-1.76(m, 1H), 1.45(s, 9H), 1.05-0.99(m, 6H).
MS(ESI+) 301([M+H]+, 30%).
参考例70
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
参考例69の化合物(219mg)を原料にして、参考例8と同様の方法により、表題の化合物(61.3mg)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.84(m, 3H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.12(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.68(m, 4H), 3.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19-2.92(m, 2H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.14-2.04(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.27-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 523([M+H]+, 63%).
1−tert−ブチル 3−メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1,3−ジカルボキシレート
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.84(m, 3H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.12(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.05-4.00(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.68(m, 4H), 3.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19-2.92(m, 2H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.14-2.04(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.27-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 523([M+H]+, 63%).
参考例71
エチル(rac.)−(2R,5R)−[5−(イソプロピルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例54におけるシクロヘキサンカルボキシアルデヒドをアセトンに代えて、参考例54と同様の方法で、表題の化合物(1.17g)を合成した。
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
エチル(rac.)−(2R,5R)−[5−(イソプロピルアミノ)−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例54におけるシクロヘキサンカルボキシアルデヒドをアセトンに代えて、参考例54と同様の方法で、表題の化合物(1.17g)を合成した。
MS(ESI+) 349(M+1, 100%).
参考例72
((rac.)−(2S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド
参考例28における参考例26の化合物を参考例63の化合物に代えて、参考例27と同様の方法で、表題の化合物(225mg)を合成した。
MS(ESI+) 523(M+1, 100%).
((rac.)−(2S,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド
MS(ESI+) 523(M+1, 100%).
参考例73
メチル 3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾエート
参考例29における参考例28の化合物を市販のメチル 3−(ヒドロキシ)−4−メトキシベンゾエートに代えて、参考例29と同様の方法で、表題の化合物(2.13g)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69(dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.46(m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.33-7.31(m, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(s, 3H).
メチル 3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾエート
参考例29における参考例28の化合物を市販のメチル 3−(ヒドロキシ)−4−メトキシベンゾエートに代えて、参考例29と同様の方法で、表題の化合物(2.13g)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.69(dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.46(m, 2H), 7.40-7.36(m, 2H), 7.33-7.31(m, 1H), 6.90(d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 3.87(s, 3H).
参考例74
3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾイック アシッド
参考例3における参考例2の化合物を参考例73の化合物に代えて、参考例3と同様の方法で、表題の化合物(1.91g)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.34-7.32(m, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.95(s, 3H).
3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾイック アシッド
参考例3における参考例2の化合物を参考例73の化合物に代えて、参考例3と同様の方法で、表題の化合物(1.91g)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 7.77(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.65(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.34-7.32(m, 1H), 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 3.95(s, 3H).
参考例75
tert−ブチル(3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例35の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(1.49g)を合成した。
MS(ESI+) 243(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例15における参考例14の化合物を参考例35の化合物に代えて、参考例15と同様の方法で、表題の化合物(1.49g)を合成した。
MS(ESI+) 243(M+1, 100%).
参考例76
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例74の化合物(716mg)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、オキサリルクロライド(369μl)を加え室温で4時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン(1.16ml)、参考例73の化合物(671mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2)により精製し、表題の化合物(326mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 483(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(ベンジルオキシ)−4−メトキシベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 483(M+1, 100%).
参考例77
tert−ブチル(3R)−3−[(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20における参考例19の化合物を参考例76の化合物に代えて、参考例20と同様の方法で、表題の化合物(211mg)を合成した。
MS(ESI+) 393(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[(3−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20における参考例19の化合物を参考例76の化合物に代えて、参考例20と同様の方法で、表題の化合物(211mg)を合成した。
MS(ESI+) 393(M+1, 100%).
参考例78
tert−ブチル(3R)−3−[{3−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−4−メトキシベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例77の化合物(60.1mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、2−アセトアミドエタノール(14.8μl)、トリフェニルホスフィン(40.3mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(77.3mg)を加え室温で12時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10)により精製し、表題の化合物(9.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 478(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[{3−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−4−メトキシベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例77の化合物(60.1mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、2−アセトアミドエタノール(14.8μl)、トリフェニルホスフィン(40.3mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(77.3mg)を加え室温で12時間撹拌した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10)により精製し、表題の化合物(9.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 478(M+1, 100%).
参考例79
エチル [(rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
参考例8における参考例7の化合物を参考例71の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(262mg)を合成した。
MS(ESI+) 571(M+1, 100%).
参考例80
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例77の化合物(245mg)をメタノール(5ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(304mg)を加え水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライトろ過後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(2ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を加え、ジ−tert−ブチルジカーボネート(188mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1)により精製し、表題の化合物(206mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 551(M+1, 100%).
エチル [(rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−1−(4−メトキシベンジル)ピペリジン−2−イル]アセテート
MS(ESI+) 571(M+1, 100%).
参考例80
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−(2−エトキシ−2−オキソエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 551(M+1, 100%).
参考例81
((rac.)−(2R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド
参考例27における参考例26の化合物を参考例80の化合物に代えて、参考例27と同様の方法で、表題の化合物(145mg)を合成した。
MS(ESI+) 523(M+1, 100%).
((rac.)−(2R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド
MS(ESI+) 523(M+1, 100%).
参考例82
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物(21.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 579(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 579(M+1, 100%).
参考例83
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル))アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物(16.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 621(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル))アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 621(M+1, 100%).
参考例84
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物(17.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 592(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 592(M+1, 100%).
参考例85
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物(2.3mg)を合成した。
MS(ESI+) 592(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 592(M+1, 100%).
参考例86
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物(6.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 618(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 618(M+1, 100%).
参考例87
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例28における参考例27の化合物を参考例72の化合物に代えて、参考例28と同様の方法で、表題の化合物(120mg)を合成した。
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
参考例88
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例87における参考例72の化合物を参考例81の化合物に代えて、参考例87と同様の方法で、表題の化合物(91.5mg)を合成した。
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 509(M+1, 100%).
参考例89
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンソイル]アミノ}−2−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例87の化合物(56.2mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、モレキュラーシーブス4A(70mg)、N−メチルモルホリン−N−オキサイド(19.4mg)、テトラ−n−プロピルアンモニウムペルルテナート(7.5mg)を加え室温で3時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムを用いてセライトろ過し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=20〜10)により精製し、表題の化合物(37.5mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 507(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンソイル]アミノ}−2−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
MS(ESI+) 507(M+1, 100%).
参考例90
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンソイル]アミノ}−2−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例89における参考例87の化合物を参考例88の化合物に代えて、参考例89と同様の方法で、表題の化合物(43.8mg)を得た。
MS(ESI+) 507(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンソイル]アミノ}−2−(2−オキソエチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例89における参考例87の化合物を参考例88の化合物に代えて、参考例89と同様の方法で、表題の化合物(43.8mg)を得た。
MS(ESI+) 507(M+1, 100%).
参考例91
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例46における参考例45の化合物をシクロプロピルアミンに、アセトンを参考例89の化合物に代えて、参考例46と同様の方法で、表題の化合物(13.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例46における参考例45の化合物をシクロプロピルアミンに、アセトンを参考例89の化合物に代えて、参考例46と同様の方法で、表題の化合物(13.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
参考例92
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例91における参考例89の化合物を参考例90の化合物に代えて、参考例91と同様の方法で、表題の化合物(25.9mg)を合成した。
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例91における参考例89の化合物を参考例90の化合物に代えて、参考例91と同様の方法で、表題の化合物(25.9mg)を合成した。
MS(ESI+) 548(M+1, 100%).
参考例93
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例91の化合物(13.2mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、室温でトリエチルアミン(16.8μl)、フェニルアセチルクロライド(9.6μl)を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10)により精製し、表題の化合物(6.0mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 666(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2S,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例91の化合物(13.2mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、室温でトリエチルアミン(16.8μl)、フェニルアセチルクロライド(9.6μl)を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10)により精製し、表題の化合物(6.0mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 666(M+1, 100%).
参考例94
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例92の化合物(25.9mg)をジクロロメタン(1ml)に溶かし、室温でトリエチルアミン(32.9μl)、フェニルアセチルクロライド(18.7μl)を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(20.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 666(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−オキソ−2−フェニルエチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例92の化合物(25.9mg)をジクロロメタン(1ml)に溶かし、室温でトリエチルアミン(32.9μl)、フェニルアセチルクロライド(18.7μl)を加え2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(20.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 666(M+1, 100%).
参考例95
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例28と同様の方法で、表題の化合物(23.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.84(m, 3H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.12(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.05-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.58-3.52(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.82-1.80(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.28-1.21(m, 6H).
MS(ESI+) 495([M+H]+, 14%).
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例28と同様の方法で、表題の化合物(23.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.84(m, 3H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.12(t, J=6.5 Hz, 2H), 4.05-3.90(m, 3H), 3.88(s, 3H), 3.58-3.52(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.82-1.80(m, 4H), 1.46(s, 9H), 1.28-1.21(m, 6H).
MS(ESI+) 495([M+H]+, 14%).
参考例96
tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(234mg)を合成した。
MS(ESI+) 241(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(234mg)を合成した。
MS(ESI+) 241(M+1, 100%).
参考例97
tert−ブチル 3−{シクロプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例96の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(112mg)を合成した。
MS(ESI+) 463(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−{シクロプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例7の化合物を参考例96の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(112mg)を合成した。
MS(ESI+) 463(M+1, 100%).
参考例98
2−メトキシ−1−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(2.69g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.67(m, 2H), 4.08(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.57(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
2−メトキシ−1−(3−メトキシプロポキシ)−4−メチルベンゼン
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(2.69g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.80(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.70-6.67(m, 2H), 4.08(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.57(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
参考例99
1−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゼン
参考例98の化合物(2.69g)をアセトニトリル(40ml)に溶かし、N−ブロモスクシンイミド(2.50g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6)で精製し、表題の化合物(3.08g)を薄茶色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.05(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.07(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.55(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
1−ブロモ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゼン
参考例98の化合物(2.69g)をアセトニトリル(40ml)に溶かし、N−ブロモスクシンイミド(2.50g)を加え、室温で6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=6)で精製し、表題の化合物(3.08g)を薄茶色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.05(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.07(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 3.55(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
参考例100
3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンズアルデヒド
参考例99の化合物(3.08g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、−78℃にてブチルリチウム(7.3ml、1.6M in Hexane)を加えた。30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.24ml)を加え、徐々に室温とし12時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/2)で精製し、表題の化合物(1.91g)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.19(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.15(t. J = 6.6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.13-2.08(m, 2H).
3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンズアルデヒド
参考例99の化合物(3.08g)をテトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、−78℃にてブチルリチウム(7.3ml、1.6M in Hexane)を加えた。30分後、N,N−ジメチルホルムアミド(1.24ml)を加え、徐々に室温とし12時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=7/2)で精製し、表題の化合物(1.91g)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.19(s, 1H), 7.37(s, 1H), 6.69(s, 1H), 4.15(t. J = 6.6 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.13-2.08(m, 2H).
参考例101
4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゾイック アシッド
参考例100の化合物(1.62g)をt−ブタノ−ル(60ml)、ジクロロメタン(20ml)、水(60ml)に溶かし、リン酸二水素ナトリウム二水和物(6.80g)、2−メチル−2−ブテン(8.66ml)、亜塩素酸ナトリウム(6.04g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、表題の化合物(801mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.65(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.15(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.58(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.15-2.09(m, 2H).
4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゾイック アシッド
参考例100の化合物(1.62g)をt−ブタノ−ル(60ml)、ジクロロメタン(20ml)、水(60ml)に溶かし、リン酸二水素ナトリウム二水和物(6.80g)、2−メチル−2−ブテン(8.66ml)、亜塩素酸ナトリウム(6.04g)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し、表題の化合物(801mg)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.65(s, 1H), 6.71(s, 1H), 4.15(t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.92(s, 3H), 3.58(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.15-2.09(m, 2H).
参考例102
4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(320mg)を合成した。
4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチルベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(320mg)を合成した。
参考例103
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−(フェノキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、フェノール(19mg)、トリフェニルホスフィン(52mg)、及びアゾカルボン酸ジイソプロピルの1.9Mトルエン溶液(105ul)、を加え室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題の化合物(47mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 571(M++1, 45%).
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−(フェノキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、フェノール(19mg)、トリフェニルホスフィン(52mg)、及びアゾカルボン酸ジイソプロピルの1.9Mトルエン溶液(105ul)、を加え室温で24時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題の化合物(47mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 571(M++1, 45%).
参考例104
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、水素化ナトリウム(13mg)を加えて50℃で30分加熱撹拌した後に、臭化ベンジル(43mg)を加え5時間50℃で撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題の化合物(38mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 585(M++1, 41%).
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−[(ベンジルオキシ)メチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、水素化ナトリウム(13mg)を加えて50℃で30分加熱撹拌した後に、臭化ベンジル(43mg)を加え5時間50℃で撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製し、表題の化合物(38mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 585(M++1, 41%).
参考例105
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をジオキサン(0.5ml)に溶かし、フェネチルイソシアネート(145mg)を加えて80℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(41.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 642(M++1, 33%).
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−[({[(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(49mg)をジオキサン(0.5ml)に溶かし、フェネチルイソシアネート(145mg)を加えて80℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(41.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 642(M++1, 33%).
参考例106
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチル−ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例4の化合物を参考例102の化合物に、参考例7の化合物を参考例35の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(483mg)を合成した。
MS(ESI+) 479(M++1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(3R,5S)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチル−ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8における参考例4の化合物を参考例102の化合物に、参考例7の化合物を参考例35の化合物に代えて、参考例8と同様の方法で、表題の化合物(483mg)を合成した。
MS(ESI+) 479(M++1, 100%).
参考例107〜109
参考例61と同様の方法で、下記表に記載の化合物(20.7mg)を合成した。
参考例61と同様の方法で、下記表に記載の化合物(20.7mg)を合成した。
参考例110
tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(73.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 257(M+1, 100%).
tert−ブチル 3−(シクロプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(73.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 257(M+1, 100%).
参考例111
tert−ブチル(3R)−3−{イソブチル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(108mg)を合成した。
MS(ESI+) 479(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソブチル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(108mg)を合成した。
MS(ESI+) 479(M+1, 100%).
参考例112
2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
4,5−ジメトキシ−2−クロロベンズアルデヒドに濃硫酸(23ml)を加え65℃で6時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム(38g)を溶かした氷水に加え、水層を酢酸エチルで2度洗浄した。0℃に冷却した水層に濃塩酸を加えpH1として、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで感想、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2)で精製し、表題の化合物(2.19g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.31(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.67(brs, 1H), 3.99(s, 3H).
2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド
4,5−ジメトキシ−2−クロロベンズアルデヒドに濃硫酸(23ml)を加え65℃で6時間撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム(38g)を溶かした氷水に加え、水層を酢酸エチルで2度洗浄した。0℃に冷却した水層に濃塩酸を加えpH1として、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで感想、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2)で精製し、表題の化合物(2.19g)を白色固体として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.31(s, 1H), 7.47(s, 1H), 6.88(s, 1H), 5.67(brs, 1H), 3.99(s, 3H).
参考例113
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(2.73g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.31(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.15(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.55(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.14-2.09(m, 2H).
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアルデヒド
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(2.73g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.31(s, 1H), 7.42(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.15(t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 3.55(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.14-2.09(m, 2H).
参考例114
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイックアシッド
参考例103と同様の方法で、表題の化合物(495mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.58(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.13(t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイックアシッド
参考例103と同様の方法で、表題の化合物(495mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.58(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.13(t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.12-2.09(m, 2H).
参考例115
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(190mg)を合成した。
2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(190mg)を合成した。
参考例116
tert−ブチル(3R)−3−[[2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(317mg)を合成した。
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[2−クロロ−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(317mg)を合成した。
MS(ESI+) 499(M+1, 100%).
参考例117
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例46と同様の方法で、表題の化合物(11.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 550(M+1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−[2−(イソプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例46と同様の方法で、表題の化合物(11.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 550(M+1, 100%).
参考例118〜119
参考例88と同様の方法で、下記表に記載の化合物(3.2mg)を合成した。
参考例88と同様の方法で、下記表に記載の化合物(3.2mg)を合成した。
参考例120〜124
参考例103と同様の方法で、表題の化合物(24.7mg)を合成した。
参考例103と同様の方法で、表題の化合物(24.7mg)を合成した。
参考例125
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−({[(イソプロピルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例105と同様の方法で、表題の化合物(176.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 580(M++1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−({[(イソプロピルアミノ)カルボニル]オキシ}メチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例105と同様の方法で、表題の化合物(176.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 580(M++1, 100%).
参考例126
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−[({[エチル(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例105の化合物(54mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、55%純度の水素化ナトリウム(11mg) を加えて40℃で30分間撹拌した。その後、ヨウ化エチル(39mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(15.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 670(M++1, 25%).
tert−ブチル(rac.)−(3S,5R)−3−[({[エチル(2−フェニルエチル)アミノ]カルボニル}オキシ)メチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例105の化合物(54mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、55%純度の水素化ナトリウム(11mg) を加えて40℃で30分間撹拌した。その後、ヨウ化エチル(39mg)を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題の化合物(15.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 670(M++1, 25%).
参考例127〜128
参考例126と同様の方法で、下記表に記載の化合物(12.6mg)を合成した。
参考例126と同様の方法で、下記表に記載の化合物(12.6mg)を合成した。
参考例129
tert−ブチル(rac.)−(3R,5R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(1.042g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、フタルイミド(0.37g)、トリフェニルホスフィン(0.66g)、及びアゾカルボン酸ジイソプロピルの1.9Mトルエン溶液(1.33ml)、を加え室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、無色油状化合物(1.269g)を得た。
次にその無色油状化合物(0.59g)をエタノール(10ml)に溶かし、ヒドラジン一水和物(459μl)を加えて50℃で3時間加熱撹拌した。エタノールを減圧留去後、ジエチルエーテルで希釈して不溶の白色固体をろ過で除いた。残渣を濃縮し10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物のアミン体(657mg)を得た。
粗生成物のアミン体(90mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(51μl)を加えてから、イソ吉草酸クロリド(33mg)を滴下して室温で終夜撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)により精製し、表題の化合物(54.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 578(M++1, 20%).
tert−ブチル(rac.)−(3R,5R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−5−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例95の化合物(1.042g)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶かし、フタルイミド(0.37g)、トリフェニルホスフィン(0.66g)、及びアゾカルボン酸ジイソプロピルの1.9Mトルエン溶液(1.33ml)、を加え室温で48時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、無色油状化合物(1.269g)を得た。
次にその無色油状化合物(0.59g)をエタノール(10ml)に溶かし、ヒドラジン一水和物(459μl)を加えて50℃で3時間加熱撹拌した。エタノールを減圧留去後、ジエチルエーテルで希釈して不溶の白色固体をろ過で除いた。残渣を濃縮し10%炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して粗生成物のアミン体(657mg)を得た。
粗生成物のアミン体(90mg)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(51μl)を加えてから、イソ吉草酸クロリド(33mg)を滴下して室温で終夜撹拌した。反応混合物に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル)により精製し、表題の化合物(54.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 578(M++1, 20%).
参考例130〜131
参考例129と同様の方法で、下記表に記載の化合物(76.5mg)を合成した。
参考例129と同様の方法で、下記表に記載の化合物(76.5mg)を合成した。
参考例132
tert−ブチル [(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−イル]カーボネート
参考例18と同様の方法で、表題の化合物(170mg)を合成した。
MS(ESI+) 367(M+1, 100%).
tert−ブチル [(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−イル]カーボネート
参考例18と同様の方法で、表題の化合物(170mg)を合成した。
MS(ESI+) 367(M+1, 100%).
参考例133
(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−アミン 二塩酸塩
参考例10と同様の方法で、表題の化合物(156mg)を合成した。
MS(ESI+) 267(M+1, 100%).
(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−アミン 二塩酸塩
参考例10と同様の方法で、表題の化合物(156mg)を合成した。
MS(ESI+) 267(M+1, 100%).
参考例134
(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−N−イソプロピル−4−フェニルピペリジン−3−アミン
参考例15と同様の方法で、表題の化合物(137mg)を合成した。
MS(ESI+) 309(M+1, 100%).
(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−N−イソプロピル−4−フェニルピペリジン−3−アミン
参考例15と同様の方法で、表題の化合物(137mg)を合成した。
MS(ESI+) 309(M+1, 100%).
参考例135
N−[(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(174mg)を合成した。
MS(ESI+) 531(M+1, 100%).
N−[(rac.)−(3R,4R)−1−ベンジル−4−フェニルピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(174mg)を合成した。
MS(ESI+) 531(M+1, 100%).
参考例136
tert−ブチル (2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−メトキシアセチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をメトキシ酢酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(60mg)を合成した。
MS(ESI+) 620(M+1, 100%)
tert−ブチル (2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(2−メトキシアセチル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をメトキシ酢酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(60mg)を合成した。
MS(ESI+) 620(M+1, 100%)
参考例137
tert−ブチル (2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−メトキシプロパノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3−メトキシプロピオン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(16mg)を合成した。
MS(ESI+) 634(M+1, 100%)
tert−ブチル (2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−メトキシプロパノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3−メトキシプロピオン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(16mg)を合成した。
MS(ESI+) 634(M+1, 100%)
参考例138
tert-ブチル (2R,5R)-2-{2-[シクロプロピル(4-メトキシブタノイル)アミノ]エチル}-5-{イソプロピル[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3−メトキシブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(35mg)を合成した。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
tert-ブチル (2R,5R)-2-{2-[シクロプロピル(4-メトキシブタノイル)アミノ]エチル}-5-{イソプロピル[4-メトキシ-3-(3-メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3−メトキシブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(35mg)を合成した。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
参考例139
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[[4−(ベンゾイロキシ)ブタノイル](シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を4−ベンジルオキシブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(73mg)を合成した。
MS(ESI+) 724(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[[4−(ベンゾイロキシ)ブタノイル](シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を4−ベンジルオキシブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(73mg)を合成した。
MS(ESI+) 724(M+1, 100%)
参考例140
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例139で得られた化合物(72mg)をメタノール(1ml)に溶解し、10%Pd/C(50%wet、100mg)を加えて水素雰囲気下、25℃で3時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過、減圧濃縮して表題の化合物(63mg)を無色油状物質として得た。
MS(ESI+) 634(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例139で得られた化合物(72mg)をメタノール(1ml)に溶解し、10%Pd/C(50%wet、100mg)を加えて水素雰囲気下、25℃で3時間攪拌した。窒素置換後、反応液をセライトろ過、減圧濃縮して表題の化合物(63mg)を無色油状物質として得た。
MS(ESI+) 634(M+1, 100%)
参考例141
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をb−ヒドロキシイソ吉草酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに変えて、表題の化合物(40mg)を合成した。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をb−ヒドロキシイソ吉草酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに変えて、表題の化合物(40mg)を合成した。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
参考例142
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−メチルブト−2−エノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3,3−ジメチルアクリル酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(18mg)を合成した。
MS(ESI+) 630(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−メチルブト−2−エノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物を3,3−ジメチルアクリル酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(18mg)を合成した。
MS(ESI+) 630(M+1, 100%)
参考例143
(2R,5R)−2−{2−[(3−シアノ−3−メチルブタノイル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
参考例61において参考例48の化合物を3−シアノ−3−メチルブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(50mg)を合成した。
MS(ESI+) 657(M+1, 100%)
(2R,5R)−2−{2−[(3−シアノ−3−メチルブタノイル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
参考例61において参考例48の化合物を3−シアノ−3−メチルブタン酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(50mg)を合成した。
MS(ESI+) 657(M+1, 100%)
参考例144
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(シクロヘキシルアセチル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をシクロヘキシル酢酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(30mg)を合成した。
MS(ESI+) 672(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(シクロヘキシルアセチル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をシクロヘキシル酢酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(30mg)を合成した。
MS(ESI+) 672(M+1, 100%)
参考例145
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(4−エトキシ−4−オキソブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をモノエチルコハク酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(25mg)を合成した。
MS(ESI+) 676(M+1, 100%)
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(4−エトキシ−4−オキソブタノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61において参考例48の化合物をモノエチルコハク酸に代え、イソペコチン酸アミドをtert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレートに代えて、表題の化合物(25mg)を合成した。
MS(ESI+) 676(M+1, 100%)
参考例146
4−[[2−((2R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル](シクロプロピル)アミノ]−4−オキソブタン酸
参考例145で得られた化合物(25mg)をエタノール(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(1ml、2M水溶液)を加えて25℃で10時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後水層に塩酸を加えて酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮後、表題の化合物(22mg)を無色液体として得た。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
4−[[2−((2R,5R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル](シクロプロピル)アミノ]−4−オキソブタン酸
参考例145で得られた化合物(25mg)をエタノール(1ml)に溶解し、水酸化ナトリウム(1ml、2M水溶液)を加えて25℃で10時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで洗浄した後水層に塩酸を加えて酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮後、表題の化合物(22mg)を無色液体として得た。
MS(ESI+) 648(M+1, 100%)
参考例147
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(アニリノカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(68.0mg)をジクロロメタン(0.6ml)に溶かし、フェニルイソシアネート(0.027ml)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液にアンモニア水(1.0ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、表題の化合物(62.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.43-7.42(m, 2H), 7.29-7.27(m, 3H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.90-6.85(m, 3H), 4.33-4.16(m, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.98-3.95(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.74-1.55(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 6H), 0.97-0.82(m, 4H).
MS(ESI+) 667(M+1, 85%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(アニリノカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(68.0mg)をジクロロメタン(0.6ml)に溶かし、フェニルイソシアネート(0.027ml)を加え、室温で21時間撹拌した。反応液にアンモニア水(1.0ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/3)で精製し、表題の化合物(62.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.43-7.42(m, 2H), 7.29-7.27(m, 3H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.90-6.85(m, 3H), 4.33-4.16(m, 1H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.98-3.95(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.42-3.36(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.77-2.66(m, 1H), 2.13-2.04(m, 2H), 1.74-1.55(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 6H), 0.97-0.82(m, 4H).
MS(ESI+) 667(M+1, 85%).
参考例148
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(ベンジルスルホニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶かし、α−トルエンスルホニルクロリド(19.1mg)、トリエチルアミン(0.025ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、表題の化合物(33.4mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.33(m, 5H), 6.87-6.84(m, 3H), 4.25(s, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.10(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.98-3.95(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.80-2.82(m, 1H), 2.49-2.40(m, 1H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.65-1.55(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 6H), 0.73-0.70(m, 4H).
MS(ESI+) 702(M+1, 50%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[(ベンジルスルホニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶かし、α−トルエンスルホニルクロリド(19.1mg)、トリエチルアミン(0.025ml)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、表題の化合物(33.4mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.33(m, 5H), 6.87-6.84(m, 3H), 4.25(s, 2H), 4.25-4.15(m, 1H), 4.10(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.98-3.95(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.00(m, 2H), 2.80-2.82(m, 1H), 2.49-2.40(m, 1H), 2.25-2.20(m, 1H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.65-1.55(m, 6H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 6H), 0.73-0.70(m, 4H).
MS(ESI+) 702(M+1, 50%).
参考例149
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(エトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶かし、クロロギ酸エチル(0.009ml)、トリエチルアミン(0.025ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製し、表題の化合物(33.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.89-6.84(m, 3H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.14-4.09(m, 4H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.25-3.20(m, 1H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.13-2.08(m, 3H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.65-1.50(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 9H), 0.75-0.59(m, 4H).
MS(ESI+) 620(M+1, 45%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(エトキシカルボニル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジクロロメタン(0.5ml)に溶かし、クロロギ酸エチル(0.009ml)、トリエチルアミン(0.025ml)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にメタノール(0.1ml)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/4)で精製し、表題の化合物(33.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.89-6.84(m, 3H), 4.25-4.22(m, 1H), 4.14-4.09(m, 4H), 4.00-3.90(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.78(m, 1H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.25-3.20(m, 1H), 3.20-3.05(m, 2H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.13-2.08(m, 3H), 1.80-1.65(m, 4H), 1.65-1.50(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.27-1.17(m, 9H), 0.75-0.59(m, 4H).
MS(ESI+) 620(M+1, 45%).
参考例150
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[{[3−(ブトキシカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例136と同様の方法で、[3−(ブトキシカルボニル)フェニル]酢酸(WO 92/21672)を用いて表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.95-7.90(m, 2H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 6.89-6.85(m, 3H), 4.32-4.28(m, 2H), 4.11(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.93-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.12-2.04(m, 4H), 1.75-1.65(m, 7H), 1.51-1.45(m, 12H), 1.25-1.15(m, 6H), 0.98-0.95(m, 7H).
MS(ESI+) 766(M+1, 100%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[{[3−(ブトキシカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例136と同様の方法で、[3−(ブトキシカルボニル)フェニル]酢酸(WO 92/21672)を用いて表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.95-7.90(m, 2H), 7.51-7.47(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 6.89-6.85(m, 3H), 4.32-4.28(m, 2H), 4.11(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.93-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.12-2.04(m, 4H), 1.75-1.65(m, 7H), 1.51-1.45(m, 12H), 1.25-1.15(m, 6H), 0.98-0.95(m, 7H).
MS(ESI+) 766(M+1, 100%).
参考例151
tert−ブチル(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピル{[3−(カルボキシル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例150の化合物(265mg)をエタノール(150ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液(132ml)を加え室温で6時間撹拌した。エタノールを減圧留去後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで、表題の化合物(249mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.93-7.90(m, 2H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.91-6.82(m, 3H), 4.14-4.08(m, 2H), 4.01-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.15-2.08(m, 3H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.25-1.15(m, 6H), 0.94-0.90(m, 4H).
MS(ESI+) 710(M+1, 98%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピル{[3−(カルボキシル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例150の化合物(265mg)をエタノール(150ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液(132ml)を加え室温で6時間撹拌した。エタノールを減圧留去後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することで、表題の化合物(249mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.93-7.90(m, 2H), 7.49-7.47(m, 1H), 7.40-7.36(m, 1H), 6.91-6.82(m, 3H), 4.14-4.08(m, 2H), 4.01-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.75-3.70(m, 2H), 3.56(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.15-2.08(m, 3H), 1.85-1.65(m, 4H), 1.45(s, 9H), 1.25-1.15(m, 6H), 0.94-0.90(m, 4H).
MS(ESI+) 710(M+1, 98%).
参考例152
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[{[3−(アミノカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.80-7.73(m, 2H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 6.87-6.84(m, 3H), 5.38-5.25(m, 1H), 4.19-3.80(m, 12H), 3.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.80(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.15-2.08(m, 3H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.24-1.13(m, 6H), 0.87-0.79(m, 4H).
MS(ESI+) 709(M+1, 100%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−{2−[{[3−(アミノカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.80-7.73(m, 2H), 7.54-7.51(m, 1H), 7.39-7.34(m, 2H), 6.87-6.84(m, 3H), 5.38-5.25(m, 1H), 4.19-3.80(m, 12H), 3.56(t, J=6.0 Hz, 2H), 3.45-3.40(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.80(m, 3H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.15-2.08(m, 3H), 1.85-1.70(m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.24-1.13(m, 6H), 0.87-0.79(m, 4H).
MS(ESI+) 709(M+1, 100%).
参考例153
tert−ブチル(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピル{[3−(エトキシカルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.92-7.91(m, 2H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 6.89-6.82(m, 3H), 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.11(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.65(m, 2H), 3.55(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 2H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.13-2.04(m, 3H), 1.75-1.65(m, 3H), 1.51-1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22-1.15(m, 6H), 0.95-0.91(m, 4H).
MS(ESI+) 739(M+1, 100%).
tert−ブチル(2R,5R)−2−[2−(シクロプロピル{[3−(エトキシカルボニル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例61と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.92-7.91(m, 2H), 7.51-7.46(m, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 6.89-6.82(m, 3H), 4.35(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.30-4.21(m, 1H), 4.11(t, J=6.4 Hz, 2H), 4.02-3.90(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.85-3.65(m, 2H), 3.55(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.20-2.90(m, 2H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.13-2.04(m, 3H), 1.75-1.65(m, 3H), 1.51-1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22-1.15(m, 6H), 0.95-0.91(m, 4H).
MS(ESI+) 739(M+1, 100%).
参考例154
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−(2−{シクロプロピル [(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93と同様の方法で、表題の化合物(15.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 684(M++1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−(2−{シクロプロピル [(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93と同様の方法で、表題の化合物(15.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 684(M++1, 100%).
参考例155
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[ベンゾイル(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 652(M++1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[ベンゾイル(シクロプロピル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
MS(ESI+) 652(M++1, 100%).
参考例156
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93同様の方法で、表題の化合物(7.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 680(M++1, 100%).
tert−ブチル(rac.)−(2R,5R)−2−{2−[シクロプロピル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例93同様の方法で、表題の化合物(7.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 680(M++1, 100%).
参考例157
メチル 3−ヒドロキシベンゾエート
参考例1と同様の方法で、表題の化合物(525mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.62-7.59(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 5.92(brs, 2H), 3.92(s, 3H).
メチル 3−ヒドロキシベンゾエート
参考例1と同様の方法で、表題の化合物(525mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.62-7.59(m, 2H), 7.34-7.29(m, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 5.92(brs, 2H), 3.92(s, 3H).
参考例158
メチル 3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(738mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.63-7.61(m, 1H), 7.57-7.56(m, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 4.10(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.06(m, 2H).
メチル 3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(738mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.63-7.61(m, 1H), 7.57-7.56(m, 1H), 7.33(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 4.10(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.06(m, 2H).
参考例159
3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(618mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.72-7.69(m, 1H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15(ddd, J = 0.9, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 4.12(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.14-2.05(m, 2H).
3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(618mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.72-7.69(m, 1H), 7.64-7.63(m, 1H), 7.37(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15(ddd, J = 0.9, 2.6, 8.2 Hz, 1H), 4.12(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.14-2.05(m, 2H).
参考例160
3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(85mg)を合成した。
3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル クロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(85mg)を合成した。
参考例161
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(218mg)を合成した。
MS(ESI+) 435(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(218mg)を合成した。
MS(ESI+) 435(M++1, 100%).
参考例162
tert−ブチル((1S)−1−アセチル−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)カルバメート
N5−[(ベンジロキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチン(366mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶かし、0℃にてメチルリチウム(1.6M in ether)(2.7ml)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題の化合物(51mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 365(M++1, 100%).
tert−ブチル((1S)−1−アセチル−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)カルバメート
N5−[(ベンジロキシ)カルボニル]−N2−(tert−ブトキシカルボニル)−L−オルニチン(366mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)に溶かし、0℃にてメチルリチウム(1.6M in ether)(2.7ml)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、表題の化合物(51mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 365(M++1, 100%).
参考例163
tert−ブチル[(3R)−2−メチルピペリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル((1S)−1−アセチル−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)カルバメート(53mg)をメタノール(1.0ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(50mg)を加え水素雰囲気下、0.45MPaで室温にて6時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られた残渣を減圧濃縮することで表題の化合物(30.0mg)を無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
MS(ESI+) 215(M++1, 100%).
tert−ブチル[(3R)−2−メチルピペリジン−3−イル]カルバメート
tert−ブチル((1S)−1−アセチル−4−{[(ベンジロキシ)カルボニル]アミノ}ブチル)カルバメート(53mg)をメタノール(1.0ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(50mg)を加え水素雰囲気下、0.45MPaで室温にて6時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、得られた残渣を減圧濃縮することで表題の化合物(30.0mg)を無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
MS(ESI+) 215(M++1, 100%).
参考例164
ベンジル(2R,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(2S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、ベンジル(2R,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(148mg)、ベンジル(2S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(343mg)を合成した。
MS(ESI+) 349(M++1, 100%).
ベンジル(2R,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
ベンジル(2S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例5と同様の方法で、ベンジル(2R,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(148mg)、ベンジル(2S,3R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(343mg)を合成した。
MS(ESI+) 349(M++1, 100%).
参考例165
ベンジル(2R,3R)−3−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート 塩酸塩
参考例6と同様の方法で、表題の化合物(330mg)を合成した。
MS(ESI+) 249(M++1, 100%).
ベンジル(2R,3R)−3−アミノ−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート 塩酸塩
参考例6と同様の方法で、表題の化合物(330mg)を合成した。
MS(ESI+) 249(M++1, 100%).
参考例166
ベンジル(2R,3R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(107mg)を合成した。
MS(ESI+) 291(M++1, 100%).
ベンジル(2R,3R)−3−(イソプロピルアミノ)−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例54と同様の方法で、表題の化合物(107mg)を合成した。
MS(ESI+) 291(M++1, 100%).
参考例167
tert−ブチル(2R,3R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(110mg)を合成した。
MS(ESI+) 513(M++1, 100%).
tert−ブチル(2R,3R)−3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−2−メチルピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(110mg)を合成した。
MS(ESI+) 513(M++1, 100%).
参考例168
(a) メチル 3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
(b) メチル 3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(a)(2.06g)、(b)(2.18g)を合成した。
(a) 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.15-7.11(m, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.62-6.61(m, 1H), 4.05(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.08-2.02(m, 2H).
(b) 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.22-7.18(d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.66(t, J = 2.3 Hz, 1H),4.09(t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.90(s, 3H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.36(s, 6H), 2.08-2.02(m, 4H).
(a) メチル 3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
(b) メチル 3−ヒドロキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(a)(2.06g)、(b)(2.18g)を合成した。
(a) 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.15-7.11(m, 2H), 6.79(brs, 1H), 6.62-6.61(m, 1H), 4.05(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.89(s, 3H), 3.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.08-2.02(m, 2H).
(b) 1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.22-7.18(d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.66(t, J = 2.3 Hz, 1H),4.09(t, J = 7.1 Hz, 4H), 3.90(s, 3H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.36(s, 6H), 2.08-2.02(m, 4H).
参考例169
3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(2.20g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.24(d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.70(t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.57(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.37(s, 6H), 2.09-2.03(m, 4H).
3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(2.20g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.24(d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.70(t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 4H), 3.57(t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.37(s, 6H), 2.09-2.03(m, 4H).
参考例170
3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(2.20g)を合成した。
3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(2.20g)を合成した。
参考例171
tert−ブチル(3R)−3−[[3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(513mg)を合成した。
MS(ESI+) 523(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(513mg)を合成した。
MS(ESI+) 523(M++1, 100%).
参考例172
メチル 4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(3.49g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.59(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.18(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.61(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.15-2.08(m, 2H).
メチル 4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(3.49g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.59(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.55(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.18(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.61(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.15-2.08(m, 2H).
参考例173
4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(3.10g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.63(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 4.21(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H).
4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(3.10g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.63(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 4.21(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.63(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H).
参考例174
4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(3.57g)を合成した。
4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(3.57g)を合成した。
参考例175
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(5.37g)を合成した。
MS(ESI+) 513(M++1, 50%), 515(M++1, 50%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(5.37g)を合成した。
MS(ESI+) 513(M++1, 50%), 515(M++1, 50%).
参考例176
メチル 3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例29と同様の方法で、表題の化合物(2.44g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.43-7.32(m, 5H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 6.73(t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.07(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.07-2.01(m, 2H).
メチル 3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例29と同様の方法で、表題の化合物(2.44g)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.43-7.32(m, 5H), 7.28-7.27(m, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 6.73(t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.07(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(s, 3H), 2.07-2.01(m, 2H).
参考例177
3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(2.34g)を合成した。
3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(2.34g)を合成した。
参考例178
3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(2.40g)を合成した。
3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(2.40g)を合成した。
参考例179
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(3.58g)を合成した。
MS(ESI+) 541(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(ベンジロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(3.58g)を合成した。
MS(ESI+) 541(M++1, 100%).
参考例180
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20と同様の方法で、表題の化合物(2.46g)を合成した。
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
参考例181
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−フェノキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(84.3mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(52.1μl)、酢酸銅(33.9mg)、フェニルボロン酸(45.6mg)を加えた。室温にて15時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題の化合物(44.4mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 527(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20と同様の方法で、表題の化合物(2.46g)を合成した。
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
参考例181
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−5−フェノキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(84.3mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(52.1μl)、酢酸銅(33.9mg)、フェニルボロン酸(45.6mg)を加えた。室温にて15時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、表題の化合物(44.4mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 527(M++1, 100%).
参考例182
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(65.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 465(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(65.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 465(M++1, 100%).
参考例183
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(86.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 505(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(シクロプロピルメチル)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(86.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 505(M++1, 100%).
参考例184
tert−ブチル(3R)−3−[[3−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(73.5mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(73.5mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
参考例185
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(シクロへキシロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(12.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 533(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[3−(シクロへキシロキシ)−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(12.1mg)を合成した。
MS(ESI+) 533(M++1, 100%).
参考例186
tert−ブチル(3R)−3−[イソプロピル(3−(3−メトキシプロポキシ)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(245mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン(151μl)、トリフルオロスルホン酸無水物(110μl)を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより表題の化合物(266mg)を淡黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 583(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[イソプロピル(3−(3−メトキシプロポキシ)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[3−ヒドロキシ5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(245mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、氷冷下、トリエチルアミン(151μl)、トリフルオロスルホン酸無水物(110μl)を加えた。その後室温で6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製することにより表題の化合物(266mg)を淡黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 583(M+1, 100%).
参考例187
tert−ブチル(3R)−3−(イソプロピル{[5−(3−メトキシプロポキシ)ビフェニル−3−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[イソプロピル(3−(3−メトキシプロポキシ)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(119mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(64.9mg)、フェニルボロン酸(49.7mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46.3mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(59.9mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 511(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−(イソプロピル{[5−(3−メトキシプロポキシ)ビフェニル−3−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[イソプロピル(3−(3−メトキシプロポキシ)−5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ベンゾイル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(119mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(64.9mg)、フェニルボロン酸(49.7mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46.3mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(59.9mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 511(M+1, 100%).
参考例188
エチル 3−ヒドロキシ−4−(フェノキシメチル)ベンゾエート
参考例29と同様の方法で、表題の化合物(9.88g)を合成した。
エチル 3−ヒドロキシ−4−(フェノキシメチル)ベンゾエート
参考例29と同様の方法で、表題の化合物(9.88g)を合成した。
参考例189
エチル 3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(12.06g)を合成した。
エチル 3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(12.06g)を合成した。
参考例190
3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(10.38g)を合成した。
3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(10.38g)を合成した。
参考例191
3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(10.5g)を合成した。
3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(フェノキシメチル)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(10.5g)を合成した。
参考例192
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(ベンジロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(15.41g)を合成した。1
MS(ESI+) 541(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(ベンジロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(15.41g)を合成した。1
MS(ESI+) 541(M++1, 100%).
参考例193
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20と同様の方法で、表題の化合物(3.35g)を合成した。
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例20と同様の方法で、表題の化合物(3.35g)を合成した。
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
参考例194
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブチル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(274mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(113mg)、ブチルボロン酸(81.5mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(60.4mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(8.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 491(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブチル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(274mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(113mg)、ブチルボロン酸(81.5mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(60.4mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(8.1mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 491(M+1, 100%).
参考例195
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−フェノキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(84.3mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(116μl)、酢酸銅(75.9mg)、フェニルボロン酸(102mg)を加えた。室温にて15時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題の化合物(50.7mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−フェノキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ヒドロキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(84.3mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、トリエチルアミン(116μl)、酢酸銅(75.9mg)、フェニルボロン酸(102mg)を加えた。室温にて15時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題の化合物(50.7mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
参考例196
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(2−フェニルエチル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(86.0mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(53.1mg)、フェネチルボロン酸(50.1mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(47.4mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(4.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 539(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(2−フェニルエチル)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(86.0mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(53.1mg)、フェネチルボロン酸(50.1mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(47.4mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(4.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 539(M+1, 100%).
参考例197
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(49.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(49.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
参考例198
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(49.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 505(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロプロピルメトキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(49.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 505(M++1, 100%).
参考例199
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロへキシロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(10.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 533(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロへキシロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(10.2mg)を合成した。
MS(ESI+) 533(M++1, 100%).
参考例200
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(56.4mg)を酢酸(2ml)に溶かし、室温にて酢酸ナトリウム(39.4mg)、臭素(5.9μl)を加えた。12時間後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製することで表題の化合物(60.6mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 571(M++1, 50%), 573(M++1, 50%).
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(56.4mg)を酢酸(2ml)に溶かし、室温にて酢酸ナトリウム(39.4mg)、臭素(5.9μl)を加えた。12時間後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製することで表題の化合物(60.6mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 571(M++1, 50%), 573(M++1, 50%).
参考例201
tert−ブチル(3R)−3−[{[5−イソプロポキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)ビフェニル−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(33.1mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(12.1mg)、フェニルボロン酸(14.1mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(13..1mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(5.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 569(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[{[5−イソプロポキシ−4−(3−メトキシプロポキシ)ビフェニル−2−イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(33.1mg)を1,2−ジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、炭酸ナトリウム(12.1mg)、フェニルボロン酸(14.1mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(13..1mg)を加え加熱還流した。5時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(5.8mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 569(M++1, 100%).
参考例202
tert−ブチル(3R)−3−[[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(57.3mg)を合成した。
MS(ESI+) 579(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−エトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(57.3mg)を合成した。
MS(ESI+) 579(M++1, 100%).
参考例203
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−プロポキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(58.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−プロポキシベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(58.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 493(M++1, 100%).
参考例204
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(2−フルオロエトキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(58.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 497(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(2−フルオロエトキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(58.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 497(M++1, 100%).
参考例205
tert−ブチル(3R)−3−[[5−(3−tert−ブトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−クロロ−4−メトキシベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(108mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、氷冷下、t−ブチル 3−ヒドロキシプロピオレート(56.0μl)、トリフェニルホスフィン(113mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(80.2μl)を加えた。室温で14時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製することで表題の化合物(11.0mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 556(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[5−(3−tert−ブトキシ−3−オキソプロポキシ)−2−クロロ−4−メトキシベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(108mg)をジクロロメタン(2ml)に溶かし、氷冷下、t−ブチル 3−ヒドロキシプロピオレート(56.0μl)、トリフェニルホスフィン(113mg)、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(80.2μl)を加えた。室温で14時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)により精製することで表題の化合物(11.0mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 556(M++1, 100%).
参考例206
tert−ブチル(3R)−3−[{4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]ベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(294mg)をジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、トランス−プロペニルボロン酸(88.5mg)、炭酸ナトリウム(109mg)、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド・ジクロロメタン錯体(84.1mg)を加え3時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(195mg)を薄黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 533(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[{4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]ベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[2−ブロモ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(294mg)をジメトキシエタン(2ml)、水(1ml)に溶かし、トランス−プロペニルボロン酸(88.5mg)、炭酸ナトリウム(109mg)、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド・ジクロロメタン錯体(84.1mg)を加え3時間加熱還流を行った。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(195mg)を薄黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 533(M+1, 100%).
参考例207
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−プロピルベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[{4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]ベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(195mg)をエタノール(4ml)に溶かし、パラジウム−炭素(190mg)を加え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(157mg)を薄黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 535(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−プロピルベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[{4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−[(1E)−プロプ−1−エン−1−イル]ベンゾイル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(195mg)をエタノール(4ml)に溶かし、パラジウム−炭素(190mg)を加え、水素雰囲気下で5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(157mg)を薄黄色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 535(M+1, 100%).
参考例208
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−モルホリン−4−イルベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(162mg)をトルエン(2ml)に溶かし、ナトリウム t−ブトキシド(42.5mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(28.9mg)、BINAP(29.5mg)、モルホリン(30.4μl)を加え加熱還流した。10時間後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製することで表題の化合物(8.7mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 520(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−{イソプロピル[3−(3−メトキシプロポキシ)−4−モルホリン−4−イルベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ブロモ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(162mg)をトルエン(2ml)に溶かし、ナトリウム t−ブトキシド(42.5mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(28.9mg)、BINAP(29.5mg)、モルホリン(30.4μl)を加え加熱還流した。10時間後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製することで表題の化合物(8.7mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 520(M+1, 100%).
参考例209
3−メトキシプロポキシ 4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(191mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.53(s, 1H), 7.88(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.66(m, 2H),4.45(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.27(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.19-2.12(m, 2H), 2.10-2.03(m, 2H).
3−メトキシプロポキシ 4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾエート
参考例2と同様の方法で、表題の化合物(191mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.53(s, 1H), 7.88(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69-7.66(m, 2H),4.45(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.27(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.60(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.54(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 3.37(s, 3H), 2.19-2.12(m, 2H), 2.10-2.03(m, 2H).
参考例210
4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(147mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.55(s, 1H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.73(m, 2H),4.28(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H).
4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(147mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 10.55(s, 1H), 7.91(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75-7.73(m, 2H),4.28(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38(s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H).
参考例211
4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(150mg)を合成した。
4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイルクロライド
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(150mg)を合成した。
参考例212
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(111mg)を合成した。
MS(ESI+) 463(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(111mg)を合成した。
MS(ESI+) 463(M++1, 100%).
参考例213
ジエチル 4−[4−{[[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
チオニルクロライド(21.1μl)のジクロロメタン(0.5ml)溶液に氷冷下、ピリジン(28.7μl)/ジクロロメタン(0.5ml)を滴下した。次にtert−ブチル(3R)−3−[[4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(114mg)/ジクロロメタン(2.0ml)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。エチル 3−アミノクロトネート(91.4μl)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(58.5mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 686(M+1, 100%).
ジエチル 4−[4−{[[(3R)−1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−イル](イソプロピル)アミノ]カルボニル}−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル]−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
チオニルクロライド(21.1μl)のジクロロメタン(0.5ml)溶液に氷冷下、ピリジン(28.7μl)/ジクロロメタン(0.5ml)を滴下した。次にtert−ブチル(3R)−3−[[4−ホルミル−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(114mg)/ジクロロメタン(2.0ml)溶液を滴下し、0℃で1時間撹拌した。エチル 3−アミノクロトネート(91.4μl)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(58.5mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 686(M+1, 100%).
参考例214
tert−ブチル(3R)−3−[[2−クロロ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(86.1mg)を酢酸(1ml)に溶かし、酢酸ナトリウム(60.3mg)、N−クロロスクシンイミド(25.7mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(73.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 527(M+1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[[2−クロロ−4−イソプロポキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[[4−イソプロポキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(86.1mg)を酢酸(1ml)に溶かし、酢酸ナトリウム(60.3mg)、N−クロロスクシンイミド(25.7mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 水酸化ナトリウム水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(73.3mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 527(M+1, 100%).
参考例215
メチル(2−ブロモエチル)カルバメート
2−ブロモエチルアミン臭素酸塩(4.51g)をジクロロメタン(15ml)に溶かし、0℃にてトリエチルアミン(7.67ml)、クロロギ酸メチル(1.87ml)を加えた。室温で12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(478mg)を無色油状化合物として得た。
メチル(2−ブロモエチル)カルバメート
2−ブロモエチルアミン臭素酸塩(4.51g)をジクロロメタン(15ml)に溶かし、0℃にてトリエチルアミン(7.67ml)、クロロギ酸メチル(1.87ml)を加えた。室温で12時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(478mg)を無色油状化合物として得た。
H-NMR(400MHz, CDCl3) 5.09(brs, 1H), 3.69(s, 3H), 3.63-3.57(m, 2H), 3.55-3.46(m, 2H).
参考例216
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−4−メトキシ−5−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(55.0mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(12.9mg)を加えた。15分間撹拌後、メチル(2−ブロモエチル)カルバメート(70.4mg)を加え12時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(54.4mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−4−メトキシ−5−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(55.0mg)をジメチルホルムアミド(1ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(12.9mg)を加えた。15分間撹拌後、メチル(2−ブロモエチル)カルバメート(70.4mg)を加え12時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(54.4mg)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
参考217
メチル 4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート
メチル 4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート(600mg)をアセトニトリル(7.0ml)に溶かし、炭酸カリウム(719mg)、メチル(2−ブロモエチル)カルバメート(473mg)を加え6時間加熱還流した。反応混合物を放冷し水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(754mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 332(M++1, 50%), 334(M++1, 50%).
メチル 4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾエート
メチル 4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート(600mg)をアセトニトリル(7.0ml)に溶かし、炭酸カリウム(719mg)、メチル(2−ブロモエチル)カルバメート(473mg)を加え6時間加熱還流した。反応混合物を放冷し水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製することで表題の化合物(754mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 332(M++1, 50%), 334(M++1, 50%).
参考例218
4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(658mg)を合成した。
MS(ESI+) 318(M++1, 50%), 320(M++1, 50%).
4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}安息香酸
参考例3と同様の方法で、表題の化合物(658mg)を合成した。
MS(ESI+) 318(M++1, 50%), 320(M++1, 50%).
参考例219
メチル {2−[2−ブロモ−5−(クロロカルボニル)フェノキシ]エチル}カルバメート
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(764mg)を合成した。
メチル {2−[2−ブロモ−5−(クロロカルボニル)フェノキシ]エチル}カルバメート
参考例4と同様の方法で、表題の化合物(764mg)を合成した。
参考例220
tert−ブチル(3R)−3−[(4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(542mg)を合成した。
MS(ESI+) 542(M++1, 50%), 544(M++1, 50%).
tert−ブチル(3R)−3−[(4−ブロモ−3−{2−[(メトキシカルボニル)アミノ]エトキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例8と同様の方法で、表題の化合物(542mg)を合成した。
MS(ESI+) 542(M++1, 50%), 544(M++1, 50%).
参考例221
メチル(3−ブロモプロピル)カルバメート
3−ブロモプロピルアミン 臭素酸塩(5.00g)をクロロホルム(80ml)に溶かし、0℃にてトリエチルアミン(5.80g)、クロロギ酸メチル(2.40g)を加えた。室温で12時間撹拌した後に、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/1)により精製することで表題の化合物(3.6g)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 196(M++1, 50%), 198(M++1, 50%).
メチル(3−ブロモプロピル)カルバメート
3−ブロモプロピルアミン 臭素酸塩(5.00g)をクロロホルム(80ml)に溶かし、0℃にてトリエチルアミン(5.80g)、クロロギ酸メチル(2.40g)を加えた。室温で12時間撹拌した後に、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜3/1)により精製することで表題の化合物(3.6g)を無色油状化合物として得た。
MS(ESI+) 196(M++1, 50%), 198(M++1, 50%).
参考例222
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−4−メトキシ−5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(134mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(43.8mg)を加えた。10分間撹拌後、メチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(307mg)を加え6時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(124mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 542(M++1, 100%).
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−4−メトキシ−5−{3−[(メトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ}ベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル(3R)−3−[(2−クロロ−5−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート(134mg)をジメチルホルムアミド(2ml)に溶かし、0℃にて水素化ナトリウム(43.8mg)を加えた。10分間撹拌後、メチル(3−ブロモプロピル)カルバメート(307mg)を加え6時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製することで表題の化合物(124mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+) 542(M++1, 100%).
参考例223
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロペンチロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(201mg)を合成した。
tert−ブチル(3R)−3−[[4−(シクロペンチロキシ)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例51と同様の方法で、表題の化合物(201mg)を合成した。
MS(ESI+) 519(M++1, 100%).
参考例224
メチル 4−(2−エトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)−3−ニトロベンゾエート
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(18.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液に炭酸カリウム(25.1g)、エチル 2−ブロモイソブチレート(20.0g)を加えて80℃で加熱攪拌した。10時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製することで表題の化合物(11.8g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
メチル 4−(2−エトキシ−1,1−ジメチル−2−オキソエトキシ)−3−ニトロベンゾエート
4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸メチル(18.0g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液に炭酸カリウム(25.1g)、エチル 2−ブロモイソブチレート(20.0g)を加えて80℃で加熱攪拌した。10時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製することで表題の化合物(11.8g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
参考例225
メチル 2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート
鉄(12.0g)の酢酸(30ml)懸濁液に、参考例224(11.8g)の酢酸(50ml)/エタノール(50ml)溶液を80℃でゆっくりと滴下し、滴下後80℃で過熱攪拌した。3時間後、反応溶液を25℃に冷却し、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルでリパルブ洗浄し濾取することにより表題の化合物(6.8g)を白色固体で得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
メチル 2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート
鉄(12.0g)の酢酸(30ml)懸濁液に、参考例224(11.8g)の酢酸(50ml)/エタノール(50ml)溶液を80℃でゆっくりと滴下し、滴下後80℃で過熱攪拌した。3時間後、反応溶液を25℃に冷却し、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルでリパルブ洗浄し濾取することにより表題の化合物(6.8g)を白色固体で得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
参考例226
メチル 4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート
メチル 4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシレート
参考例225(1.80g)のN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)溶液に水素化ナトリウム(55%wg、0.40g)、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(1.40g)を加えて80℃で加熱攪拌した。6時間後、反応溶液を25℃に冷却し、反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)により精製することで表題の化合物(1.85g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
MS(ESI+) (M++1, 100%).
参考例227
4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
参考例226の化合物(2.0g)をテトラヒドロフラン(5ml)とメタノール(5ml)に溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え60℃で5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物(1.81g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボン酸
参考例226の化合物(2.0g)をテトラヒドロフラン(5ml)とメタノール(5ml)に溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え60℃で5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、5%硫酸水素カリウムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することにより表題の化合物(1.81g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
参考例228
tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例227の化合物(1.47g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、オキサリルクロライド(0.66ml)、ジメチルホルムアミド(10μl)を加え室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣ジクロロメタン(10ml)に溶かし、tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.51g)、トリエチルアミン(1.2ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題の化合物(2.0g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
参考例227の化合物(1.47g)のジクロロメタン(20ml)溶液に、オキサリルクロライド(0.66ml)、ジメチルホルムアミド(10μl)を加え室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、トルエンを加え減圧濃縮した。得られた残渣ジクロロメタン(10ml)に溶かし、tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.51g)、トリエチルアミン(1.2ml)のジクロロメタン(20ml)溶液に滴下した後、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題の化合物(2.0g)を得た。
MS(ESI+) (M++1, 100%).
製造例1
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
参考例8の化合物(79.6mg)をメタノール(4ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(80mg)を加え水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライトろ過後、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(2ml)に溶かしに4N 塩酸−ジオキサン(2ml)を加えて濃縮することで表題の化合物(60.0mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.83(m, 2H), 3.99(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92(brs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.49-3.47(m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.03-1.91(m, 3H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.16-1.15(m, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%)
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
参考例8の化合物(79.6mg)をメタノール(4ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(80mg)を加え水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。セライトろ過後、クロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をTHF(2ml)に溶かしに4N 塩酸−ジオキサン(2ml)を加えて濃縮することで表題の化合物(60.0mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.85-6.83(m, 2H), 3.99(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.92(brs, 1H), 3.77(s, 3H), 3.66-3.60(m, 1H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.49-3.47(m, 3H), 3.29(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.87-2.81(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.03-1.91(m, 3H), 1.83-1.80(m, 2H), 1.16-1.15(m, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%)
製造例2
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
参考例12の化合物(10.8mg)をメタノール(2ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(8.4mg)を加え水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮することで表題の化合物(9.3mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.90-6.83(m, 3H), 4.12(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.52(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.10-2.87(m, 3H), 2.40(brs, 2H), 2.13-2.07(m, 3H), 1.79-1.70(m, 3H), 1.26-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%)
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3S)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
参考例12の化合物(10.8mg)をメタノール(2ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(8.4mg)を加え水素雰囲気下室温で2時間攪拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧濃縮することで表題の化合物(9.3mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.90-6.83(m, 3H), 4.12(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.91-3.86(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.52(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.10-2.87(m, 3H), 2.40(brs, 2H), 2.13-2.07(m, 3H), 1.79-1.70(m, 3H), 1.26-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%)
製造例3
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−ピロリジン−3−イルベンズアミド
参考例16の化合物(124mg)をメタノール(4ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(18mg)を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。セライトろ過し、溶媒を留去後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することで表題の化合物(50.4mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 6.93-6.86(m, 3H), 4.27-4.11(m, 2H), 4.12(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.68-3.39(m, 3H), 3.57(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.88(brs, 1H), 2.56-2.30(m, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 1.24-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−ピロリジン−3−イルベンズアミド
参考例16の化合物(124mg)をメタノール(4ml)に溶かし、10%パラジウム−炭素(18mg)を加え水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。セライトろ過し、溶媒を留去後、残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することで表題の化合物(50.4mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 6.93-6.86(m, 3H), 4.27-4.11(m, 2H), 4.12(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.68-3.39(m, 3H), 3.57(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 2.88(brs, 1H), 2.56-2.30(m, 2H), 2.16-2.07(m, 2H), 1.24-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
製造例4
N−アゼパン−3−イル−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
参考例22の化合物(378mg)をジオキサン(4ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン溶液(4ml)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて共沸させ、ジオキサンを完全に除去し、表題の化合物(164mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.95-6.86(m, 3H), 4.14(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93-3.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.59-3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47-3.45(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.02(brs, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.16 -2.09(m, 5H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
N−アゼパン−3−イル−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
参考例22の化合物(378mg)をジオキサン(4ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン溶液(4ml)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて共沸させ、ジオキサンを完全に除去し、表題の化合物(164mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.95-6.86(m, 3H), 4.14(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.93-3.92(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87-3.76(m, 2H), 3.59-3.56(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.47-3.45(m, 1H), 3.36-3.35(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.02(brs, 1H), 2.31-2.25(m, 1H), 2.16 -2.09(m, 5H), 2.01-1.98(m, 1H), 1.85-1.82(m, 1H), 1.60-1.56(m, 1H), 1.25(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
製造例5
エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例26の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92-6.87(m, 3H), 4.19-4.12(m, 5H), 3.88(s, 3H), 3.79-3.76(m, 3H), 3.67-3.63(m, 3H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.35-1.08(m, 9H).
MS(ESI+) 437(M++1, 100%).
エチル 3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシレート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例26の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92-6.87(m, 3H), 4.19-4.12(m, 5H), 3.88(s, 3H), 3.79-3.76(m, 3H), 3.67-3.63(m, 3H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.17-2.05(m, 2H), 1.69(m, 2H), 1.35-1.08(m, 9H).
MS(ESI+) 437(M++1, 100%).
製造例6
3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシリック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例27の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(19.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.18-6.89(m, 3H), 4.42-4.15(m, 4H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.75(m, 2H), 3.71-3.62(m, 3H), 3.60-3.48(m, 1H), 3.48-3.36(m, 1H), 3.48(s, 3H), 2.38 -2.02(m, 5H), 1.03(s, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
3−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−4−カルボキシリック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例27の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(19.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.18-6.89(m, 3H), 4.42-4.15(m, 4H), 3.93-3.87(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.81-3.75(m, 2H), 3.71-3.62(m, 3H), 3.60-3.48(m, 1H), 3.48-3.36(m, 1H), 3.48(s, 3H), 2.38 -2.02(m, 5H), 1.03(s, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
製造例7
N−[5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
製造例3における参考例16の化合物を参考例33の化合物に代えて、製造例3と同様の方法で、表題の化合物(9.1mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19(s, 1H), 4.12(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.28(s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.14-2.02(m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88(m, 3H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
N−[5−(フルオロメチル)−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプト−1−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド
製造例3における参考例16の化合物を参考例33の化合物に代えて、製造例3と同様の方法で、表題の化合物(9.1mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.92(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.88(dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.19(s, 1H), 4.12(t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.07(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.68-3.65(m, 1H), 3.57(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.28(s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.14-2.02(m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88(m, 3H), 1.39(d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
製造例8
N−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例28の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(21.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.05-6.98(m, 3H), 4.12-3.98(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.60-3.59(m, 2H), 3.49-3.40(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.16(d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.59-1.37(m, 1H), 1.29-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 395(M++1, 100%).
N−[4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例28の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(21.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.05-6.98(m, 3H), 4.12-3.98(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.60-3.59(m, 2H), 3.49-3.40(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.06-3.03(m, 2H), 2.16(d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.08-2.02(m, 2H), 1.76-1.72(m, 1H), 1.59-1.37(m, 1H), 1.29-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 395(M++1, 100%).
製造例9
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−(4−{[(3−メトキシベンジル)オキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例29の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.16-7.12(m, 1H), 6.87-6.76(m, 6H), 4.45(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.49-3.44(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.11(m, 1H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.42-1.40(m, 1H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS(ESI+) 515(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−(4−{[(3−メトキシベンジル)オキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例29の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.16-7.12(m, 1H), 6.87-6.76(m, 6H), 4.45(d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36(d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.49-3.44(m, 2H), 3.41-3.35(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.11(m, 1H), 2.99-2.93(m, 1H), 2.06-2.03(m, 1H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.76-1.74(m, 1H), 1.42-1.40(m, 1H), 1.12(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.07(d, J = 6.7 Hz, 3H).
MS(ESI+) 515(M++1, 100%).
製造例10
N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[3R−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
参考例37の化合物(17mg)をジオキサン(2ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン溶液(2ml)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することで表題の化合物(2.7mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.22(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85-6.81(m, 2H), 6.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 3.90(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.51(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.03(brd, J = 12.9 Hz, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.05-1.96(m, 3H), 1.96-1.41(m, 4H).
MS(ESI+) 434(M++1, 100%).
N−(4−クロロフェニル)−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[3R−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
参考例37の化合物(17mg)をジオキサン(2ml)に溶かし、4N塩酸/ジオキサン溶液(2ml)を加え、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製することで表題の化合物(2.7mg)を無色油状として得た。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.22(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95(d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85-6.81(m, 2H), 6.62(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.65(m, 1H), 3.90(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.51(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.03(brd, J = 12.9 Hz, 1H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.45-2.37(m, 1H), 2.05-1.96(m, 3H), 1.96-1.41(m, 4H).
MS(ESI+) 434(M++1, 100%).
製造例11
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例82の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(18.9mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 479(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[(2−アミノ−2−オキソエチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例82の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(18.9mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 479(M++1, 100%).
製造例12
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例83の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(16.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 521(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[[2−(ジメチルアミノ)エチル](エチル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例83の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(16.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 521(M++1, 100%).
製造例13
3−ヒドロキシ−N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
3−ヒドロキシ−N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例77の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 293(M++1, 100%).
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 293(M++1, 100%).
製造例14
エチル((rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセテート
製造例10における参考例37の化合物を参考例80に代えて、製造例10と同様の方法で、表題の化合物(7.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
エチル((rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセテート
製造例10における参考例37の化合物を参考例80に代えて、製造例10と同様の方法で、表題の化合物(7.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 451(M++1, 100%).
製造例15
((rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例81の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(5.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423(M++1, 100%).
((rac.)−(2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例81の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(5.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423(M++1, 100%).
製造例16
((rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例72の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(5.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423(M++1, 100%).
((rac.)−(2S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)アセティック アシッド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例72の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(5.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423(M++1, 100%).
製造例17
N−[(rac.)−(3R,6S)−6−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
N−[(rac.)−(3R,6S)−6−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例87の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(2.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
製造例18
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例84の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14.8mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例84の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14.8mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
製造例19
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例86の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(4.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 518(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例86の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(4.5mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 518(M++1, 100%).
製造例20
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例107の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[(シクロプロピルメチル)(プロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例107の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
製造例21
3−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例78の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(11.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 378(M++1, 100%).
3−[2−(アセチルアミノ)エトキシ]−N−イソプロピル−4−メトキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例78の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(11.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 378(M++1, 100%).
製造例22
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例85の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[エチル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例85の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
製造例23
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[シクロプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例93の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[シクロプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例93の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
製造例24
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例94の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(19.4mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.22-7.14(m, 5H), 6.94(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.00(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67-3.53(m, 5H), 3.51-3.40(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.09-3.04(m, 1H), 2.73-2.71(m, 1H), 2.59(brs, 1H), 2.00-1.89(m, 6H), 1.72-1.69(m, 1H), 1.20-1.10(m, 6H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.83(brs, 2H).
MS(ESI+) 566(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例94の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(19.4mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.22-7.14(m, 5H), 6.94(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.00(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.90(s, 2H), 3.78(s, 3H), 3.67-3.53(m, 5H), 3.51-3.40(m, 3H), 3.25(s, 3H), 3.09-3.04(m, 1H), 2.73-2.71(m, 1H), 2.59(brs, 1H), 2.00-1.89(m, 6H), 1.72-1.69(m, 1H), 1.20-1.10(m, 6H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.83(brs, 2H).
MS(ESI+) 566(M++1, 100%).
製造例25
N−[(rac.)−(3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例95の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
N−[(rac.)−(3R,5S)−5−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例95の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.7mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 492(M++1, 100%).
製造例26
N−シクロプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例97の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(101mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.10-7.01(m, 2H), 6.90(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.99(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.41(m, 1H), 3.37-3.24(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.26-2.19(m, 1H), 2.09-1.90(m, 4H), 1.78-1.75(m, 1H), 0.64-0.35(m, 2H), 0.45-0.35(m, 2H).
MS(ESI+) 363(M++1, 100%).
N−シクロプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例97の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(101mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.10-7.01(m, 2H), 6.90(d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.17-4.11(m, 1H), 3.99(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.41(m, 1H), 3.37-3.24(m, 2H), 3.24(s, 3H), 2.92-2.88(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.26-2.19(m, 1H), 2.09-1.90(m, 4H), 1.78-1.75(m, 1H), 0.64-0.35(m, 2H), 0.45-0.35(m, 2H).
MS(ESI+) 363(M++1, 100%).
製造例27
N−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
N−イソプロピル−4−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−2−メチル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド
製造例10における参考例37の化合物を参考例106の化合物に代えて、製造例10と同様の方法で、表題の化合物(254mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.68(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.93-383(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.13(m, 1H), 2.99-2.85(m, 2H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.09-2.05(m, 2H), 1.80-1.54(m, 4H), 1.28-1.07(m, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.68(s, 1H), 6.63(s, 1H), 4.11-4.04(m, 2H), 3.93-383(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.57-3.49(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.13(m, 1H), 2.99-2.85(m, 2H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.23(s, 3H), 2.09-2.05(m, 2H), 1.80-1.54(m, 4H), 1.28-1.07(m, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
製造例28
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例88の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(17.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.75-3.71(m, 1H), 3.67-3.55(m 3H), 3.48(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.13(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.19-1.11(m, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例88の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(17.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.85(m, 2H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.75-3.71(m, 1H), 3.67-3.55(m 3H), 3.48(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.13(dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.08-2.02(m, 1H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.19-1.11(m, 6H).
MS(ESI+) 409(M++1, 100%).
製造例29
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(rac.)−(3R,5S)−5−(フェノキシメチル)ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例103の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(41.8mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.29-7.27(m, 3H), 6.98-6.84(m, 6H), 4.13-4.11(m, 2H), 4.04-3.43(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.88-2.84(m, 3H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.93-1.90(m, 1H), 1.32-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 471(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(rac.)−(3R,5S)−5−(フェノキシメチル)ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例103の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(41.8mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.29-7.27(m, 3H), 6.98-6.84(m, 6H), 4.13-4.11(m, 2H), 4.04-3.43(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.88-2.84(m, 3H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.93-1.90(m, 1H), 1.32-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 471(M++1, 100%).
製造例30
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例104の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34.5mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.37-7.27(m, 5H), 6.88-6.85(m, 3H), 4.47(s, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 4.02-3.34(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.71-2.50(m, 3H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.27-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 485(M++1, 100%).
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ベンジルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例104の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34.5mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.37-7.27(m, 5H), 6.88-6.85(m, 3H), 4.47(s, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 4.02-3.34(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.71-2.50(m, 3H), 2.14-2.06(m, 2H), 1.81-1.78(m, 1H), 1.27-1.17(m, 6H).
MS(ESI+) 485(M++1, 100%).
製造例31
((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル(2−フェニルエチル)カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例105の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(41.0mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.32-7.16(m, 5H), 6.89-6.86(m, 3H), 5.61(bs, 1H), 4.13-4.08(m, 4H), 3.93-3.37(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.80-2.78(m, 2H), 2.70-2.60(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 542(M++1, 100%).
((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル(2−フェニルエチル)カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例105の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(41.0mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.32-7.16(m, 5H), 6.89-6.86(m, 3H), 5.61(bs, 1H), 4.13-4.08(m, 4H), 3.93-3.37(m, 7H), 3.87(s, 3H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.80-2.78(m, 2H), 2.70-2.60(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.19(m, 6H).
MS(ESI+) 542(M++1, 100%).
製造例32〜38
製造例4における参考例22の化合物を参考例51、参考例53、参考例55、参考例57、参考例58〜60に代えて、製造例4と同様の手法で、下記一覧表の化合物を得た。
製造例4における参考例22の化合物を参考例51、参考例53、参考例55、参考例57、参考例58〜60に代えて、製造例4と同様の手法で、下記一覧表の化合物を得た。
製造例39
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[ブチルアミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例62の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.00-6.84(m, 3H), 4.13-4.06(m, 3H), 3.93-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.29-3.12(m, 4H), 2.63-2.50(m, 4H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.51-1.44(m, 2H), 1.38-1.26(m, 8H), 0.94-0.84(m, 4H).
MS(ESI+) 478(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6S)−6−{2−[ブチルアミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例62の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.00-6.84(m, 3H), 4.13-4.06(m, 3H), 3.93-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.56(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.29-3.12(m, 4H), 2.63-2.50(m, 4H), 2.14-2.08(m, 2H), 1.88-1.79(m, 2H), 1.51-1.44(m, 2H), 1.38-1.26(m, 8H), 0.94-0.84(m, 4H).
MS(ESI+) 478(M++1, 100%).
製造例40
メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−カルボキシレート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例70の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(17.9mgmg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423([M+H]+, 69%).
メチル(rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−カルボキシレート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例70の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(17.9mgmg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.61-9.58(m, 1H), 8.93-8.90(m, 1H), 7.00-6.98(m, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.01(t, J=6.6 Hz, 2H), 3.84-3.73(m, 7H), 3.58-3.55(m, 1H), 3.46(t, J=6.2 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.11-3.08(m, 2H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.16-2.13(m, 1H), 1.97-1.93(m, 2H), 1.04-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 423([M+H]+, 69%).
製造例41
(rac.)−(3S,5R)−N−ベンジル−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−メチルピペリジン−3−カルボキサミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例66の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35-9.30(m, 2H), 7.42-7.22(m, 5H), 7.00-6.87(m, 3H), 4.67-4.63(m, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.82-3.77(m, 6H), 3.46(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.19-3.17(m, 1H), 3.05-2.95(m, 2H) 2.90-2.87(m, 2H), 2.80-2.75(m, 1H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.23-0.93(m, 6H).
MS(ESI+) 512([M+H]+, 100%).
(rac.)−(3S,5R)−N−ベンジル−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}−N−メチルピペリジン−3−カルボキサミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例66の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.0mg)を合成した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35-9.30(m, 2H), 7.42-7.22(m, 5H), 7.00-6.87(m, 3H), 4.67-4.63(m, 1H), 4.52-4.49(m, 1H), 4.02-3.98(m, 2H), 3.82-3.77(m, 6H), 3.46(t, J=6.3 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.23(s, 3H), 3.19-3.17(m, 1H), 3.05-2.95(m, 2H) 2.90-2.87(m, 2H), 2.80-2.75(m, 1H), 1.97-1.91(m, 2H), 1.23-0.93(m, 6H).
MS(ESI+) 512([M+H]+, 100%).
製造例42
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル}ピペリジン−3−イル)−3−(メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例130の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(61.5mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44(m, 3H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.86-6.82(m, 3H), 4.07-3.97(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.81-3.61(m, 6H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.60-2.54(m, 4H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.83-1.81(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[(3−メトキシベンゾイル)アミノ]メチル}ピペリジン−3−イル)−3−(メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例130の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(61.5mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.44(m, 3H), 6.99-6.96(m, 1H), 6.86-6.82(m, 3H), 4.07-3.97(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.81-3.61(m, 6H), 3.57-3.52(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.60-2.54(m, 4H), 2.09-2.07(m, 2H), 1.83-1.81(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
製造例43
ベンジル [((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル]カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例131の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(40.8mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32(m, 5H), 6.89-6.85(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 4H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.58-2.17(m, 4H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
ベンジル [((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル]カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例131の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(40.8mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.32(m, 5H), 6.89-6.85(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 4H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.58-2.17(m, 4H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
製造例44
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−3−イル)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例129の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(28.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.85(m, 3H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.59-2.55(m, 3H), 2.20-2.10(m, 6H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.26-1.18(m, 6H), 0.96-0.92(m, 6H).
MS(ESI+) 478(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[(3−メチルブタノイル)アミノ]メチル}ピペリジン−3−イル)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例129の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(28.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.85(m, 3H), 4.11-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.59-2.55(m, 3H), 2.20-2.10(m, 6H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.26-1.18(m, 6H), 0.96-0.92(m, 6H).
MS(ESI+) 478(M++1, 100%).
製造例45
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(rac.)−(3R,4R)−4−フェニルピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例1における参考例22の化合物を参考例129の化合物に代えて、製造例1と同様の方法で、表題の化合物(108mg)を合成した。
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(rac.)−(3R,4R)−4−フェニルピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例1における参考例22の化合物を参考例129の化合物に代えて、製造例1と同様の方法で、表題の化合物(108mg)を合成した。
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
製造例46
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ビフェニル−2−イルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例120の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(28.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.39(m, 4H), 7.35-7.26(m, 3H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.91-6.85(m, 4H), 4.13-4.09(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.87-3.54(m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.65-2.60(m, 3H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.24-1.12(m, 6H).
MS(ESI+) 547(M++1, 100%).
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ビフェニル−2−イルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例120の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(28.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.39(m, 4H), 7.35-7.26(m, 3H), 7.09-7.03(m, 1H), 6.91-6.85(m, 4H), 4.13-4.09(m, 2H), 4.01(s, 3H), 3.87-3.54(m, 8H), 3.34(s, 3H), 2.65-2.60(m, 3H), 2.15-2.08(m, 2H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.24-1.12(m, 6H).
MS(ESI+) 547(M++1, 100%).
製造例47
N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[2−(ベンゾイルオキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例121の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(42.4mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37(m, 3H), 7.31-7.29(m, 2H),6.91-6.84(m, 7H), 5.08(s, 2H), 4.10-4.08(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.78-2.74(m, 3H), 2.12-2.07(m, 2H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.28-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 577(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[2−(ベンゾイルオキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例121の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(42.4mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.37(m, 3H), 7.31-7.29(m, 2H),6.91-6.84(m, 7H), 5.08(s, 2H), 4.10-4.08(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.78-2.74(m, 3H), 2.12-2.07(m, 2H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.28-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 577(M++1, 100%).
製造例48
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ビフェニル−3−イルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例122の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34.8mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.45-7.26(m, 4H), 7.20-7.09(m, 2H), 6.89-6.84(m, 4H), 4.23-4.11(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86-3.62(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.87(m, 2H), 2.11-2.09(m, 2H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.32-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 547(M++1, 100%).
N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(ビフェニル−3−イルオキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例122の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34.8mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.55(m, 2H), 7.45-7.26(m, 4H), 7.20-7.09(m, 2H), 6.89-6.84(m, 4H), 4.23-4.11(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.86-3.62(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.87(m, 2H), 2.11-2.09(m, 2H), 1.96-1.90(m, 2H), 1.32-1.22(m, 6H).
MS(ESI+) 547(M++1, 100%).
製造例49
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(3−フェノキシフェノキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例123の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(44.5mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.00(m, 6H), 6.89-6.85(m, 3H), 6.61-6.50(m, 3H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.85-2.81(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.88-1.86(m, 2H), 1.30-1.20(m, 6H).
MS(ESI+) 563(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−{(rac.)−(3R,5S)−5−[(3−フェノキシフェノキシ)メチル]ピペリジン−3−イル}ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例123の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(44.5mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.00(m, 6H), 6.89-6.85(m, 3H), 6.61-6.50(m, 3H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.85-2.81(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.88-1.86(m, 2H), 1.30-1.20(m, 6H).
MS(ESI+) 563(M++1, 100%).
製造例50
N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[3−(ベンゾイルオキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例124の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(54.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.29(m, 5H), 7.18-7.12(m, 1H), 6.89-6.84(m, 3H), 6.59-6.45(m, 3H), 5.03(s, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.79-3.61(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.89-2.82(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.94-1.90(m, 2H), 1.31-1.21(m, 6H).
MS(ESI+) 577(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,5S)−5−{[3−(ベンゾイルオキシ)フェノキシ]メチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例124の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(54.3mg)を合成した。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.29(m, 5H), 7.18-7.12(m, 1H), 6.89-6.84(m, 3H), 6.59-6.45(m, 3H), 5.03(s, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.79-3.61(m, 6H), 3.57-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.89-2.82(m, 3H), 2.12-2.08(m, 2H), 1.94-1.90(m, 2H), 1.31-1.21(m, 6H).
MS(ESI+) 577(M++1, 100%).
製造例51
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロへキシル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例108の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.00(m,2H), 3.88(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.66-3.55(m, 4H), 3.49(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.83-2.78(m, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.32(brs, 1H), 1.98-1.92(m, 4H), 1.76-1.70(m, 4H), 1.54-1.36(m, 4H), 1.31-1.26(m, 4H), 1.23-1.05(m, 10H).
MS(ESI+) 546(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロへキシル(イソプロピル)アミノ]−2−オキソエチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例108の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.86(m, 2H), 4.00(m,2H), 3.88(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.66-3.55(m, 4H), 3.49(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.16-3.12(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.83-2.78(m, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.32(brs, 1H), 1.98-1.92(m, 4H), 1.76-1.70(m, 4H), 1.54-1.36(m, 4H), 1.31-1.26(m, 4H), 1.23-1.05(m, 10H).
MS(ESI+) 546(M++1, 100%).
製造例52
N−{(rac.)−(3R,6R)−6−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例109の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 4.00(d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.55(m, 3H), 3.49(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.16(dd, J = 5.2, 13.0 Hz, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.63-2.53(m, 3H), 1.93-1.75(m, 5H), 1.20-1.11(m, 6H), 0.66-0.62(m, 2H), 0.44-0.40(m, 2H).
MS(ESI+) 462(M++1, 100%).
N−{(rac.)−(3R,6R)−6−[2−(シクロプロピルアミノ)−2−オキソエチル]ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例109の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 4.00(d,J = 6.3 Hz, 2H), 3.96(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.55(m, 3H), 3.49(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.25(s, 3H), 3.16(dd, J = 5.2, 13.0 Hz, 1H), 2.78-2.72(m, 1H), 2.63-2.53(m, 3H), 1.93-1.75(m, 5H), 1.20-1.11(m, 6H), 0.66-0.62(m, 2H), 0.44-0.40(m, 2H).
MS(ESI+) 462(M++1, 100%).
製造例53
2−クロロ−N−イソプロピル−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例116の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(274mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.96-6.78(m, 2H), 4.03-3.96(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.47(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.03-1.81(m, 5H), 1.48-1.43(m, 1H), 1.20-1.06(m, 6H).
MS(ESI+) 399(M++1, 100%).
2−クロロ−N−イソプロピル−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例116の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(274mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.96-6.78(m, 2H), 4.03-3.96(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.68-3.57(m, 2H), 3.47(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.33-3.29(m, 1H), 3.24(s, 3H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.03-1.81(m, 5H), 1.48-1.43(m, 1H), 1.20-1.06(m, 6H).
MS(ESI+) 399(M++1, 100%).
製造例54
N−{(rac.)−(3R,6R)−6−[2−(シクロへキシルアミノ)エチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例92の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(6.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.87(m, 2H), 4.01-3.95(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.54(m, 5H), 3.48(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.73-2.69(m, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.22-2.17(m, 1H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.79-1.77(m, 1H), 1.19-1.11(m, 7H), 0.86-0.84(m, 4H).
MS(ESI+) 448(M++1, 100%).
N−{(rac.)−(3R,6R)−6−[2−(シクロへキシルアミノ)エチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 二塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例92の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(6.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.94(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.88-6.87(m, 2H), 4.01-3.95(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.70-3.54(m, 5H), 3.48(d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.73-2.69(m, 1H), 2.60(brs, 1H), 2.22-2.17(m, 1H), 1.97-1.91(m, 4H), 1.79-1.77(m, 1H), 1.19-1.11(m, 7H), 0.86-0.84(m, 4H).
MS(ESI+) 448(M++1, 100%).
製造例55
N−イソプロピル−N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[イソプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例118の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21-7.13(m, 5H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.85(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.65-3.54(m, 5H), 3.48(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.12-3.07(m, 1H), 2.59(brs, 1H), 2.00-1.90(m, 6H), 1.75-1.71(m, 1H), 1.22-1.09(m, 7H), 1.05-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 568(M++1, 100%).
N−イソプロピル−N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[イソプロピル(フェニルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例118の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21-7.13(m, 5H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.85(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.65-3.54(m, 5H), 3.48(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 3.12-3.07(m, 1H), 2.59(brs, 1H), 2.00-1.90(m, 6H), 1.75-1.71(m, 1H), 1.22-1.09(m, 7H), 1.05-1.01(m, 6H).
MS(ESI+) 568(M++1, 100%).
製造例56
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例119の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(4.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.13-7.08(m, 2H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.85(m, 2H), 6.80-6.75(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.64-3.43(m, 6H), 3.24(s, 3H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.56(brs, 1H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.71-1.66(m, 1H), 1.21-1.09(m, 7H), 0.93-0.79(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M++1, 100%).
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(4−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例119の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(4.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.13-7.08(m, 2H), 6.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87-6.85(m, 2H), 6.80-6.75(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.82(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.67(s, 3H), 3.64-3.43(m, 6H), 3.24(s, 3H), 3.06-3.02(m, 1H), 2.72-2.67(m, 1H), 2.56(brs, 1H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.71-1.66(m, 1H), 1.21-1.09(m, 7H), 0.93-0.79(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M++1, 100%).
製造例57
((rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル イソプロピルカルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例125の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(32.1mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 6.89-6.87(m, 3H), 5.50-5.48(m, 1H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.70-2.63(m, 3H), 2.15-2.09(m, 3H), 1.78-1.60(m, 2H), 1.29-1.14(m, 12H).
MS(ESI+) 480(M++1, 100%).
((rac.)−(3R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル イソプロピルカルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例125の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(32.1mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 6.89-6.87(m, 3H), 5.50-5.48(m, 1H), 4.14-4.09(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.80-3.62(m, 6H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.70-2.63(m, 3H), 2.15-2.09(m, 3H), 1.78-1.60(m, 2H), 1.29-1.14(m, 12H).
MS(ESI+) 480(M++1, 100%).
製造例58〜59
製造例53における参考例119の化合物を参考例126および参考例127の化合物に代えて、製造例53と同様の方法で、下記表の化合物を合成した。
製造例53における参考例119の化合物を参考例126および参考例127の化合物に代えて、製造例53と同様の方法で、下記表の化合物を合成した。
製造例60
N−イソブチル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例111の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(92.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.95-6.89(m, 3H), 3.99(d,J = 6.2 Hz, 2H), 3.90(brs, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.49(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35(brs, 1H), 3.25(s, 3H), 3.19-3.09(m, 2H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.17(brs, 1H), 1.96-1.93(m, 5H), 1.65(brs, 1H), 0.76(brs, 1H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
N−イソブチル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例111の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(92.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.95-6.89(m, 3H), 3.99(d,J = 6.2 Hz, 2H), 3.90(brs, 1H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.49(d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35(brs, 1H), 3.25(s, 3H), 3.19-3.09(m, 2H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.17(brs, 1H), 1.96-1.93(m, 5H), 1.65(brs, 1H), 0.76(brs, 1H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
製造例61
((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル(3−メチルブチル)(2−フェニルエチル)カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例128の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 612(M++1, 100%).
((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル(3−メチルブチル)(2−フェニルエチル)カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例128の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13.6mg)を合成した。
MS(ESI+) 612(M++1, 100%).
製造例62
ベンジル [((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル]カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例131の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(40.8mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.34-7.32(m, 5H), 6.89-6.85(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 4H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.58-2.17(m, 4H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
ベンジル [((rac.)−(3S,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−3−イル)メチル]カルバメート 塩酸塩
製造例4における参考例22の化合物を参考例131の化合物に代えて、製造例4と同様の方法で、表題の化合物(40.8mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, CDCl3) 7.34-7.32(m, 5H), 6.89-6.85(m, 3H), 5.09(s, 2H), 4.10-4.02(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.79-3.62(m, 4H), 3.58-3.53(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.58-2.17(m, 4H), 2.10-2.07(m, 2H), 1.78-1.76(m, 1H), 1.26-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 528(M++1, 100%).
製造例63
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(メトキシアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(60mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.76(m, 1H), 8.99-8.97(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.30-4.22(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92-3.59(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.53-3.40(m, 5H), 3.28(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.73-2.63(m, 2H), 2.00-1.84(m, 6H), 1.58-1.55(m, 1H), 1.15-1.10(m, 6H), 0.78(m, 4H)
MS(ESI+) 520(M++1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(メトキシアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(60mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.76(m, 1H), 8.99-8.97(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.30-4.22(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92-3.59(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.53-3.40(m, 5H), 3.28(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.73-2.63(m, 2H), 2.00-1.84(m, 6H), 1.58-1.55(m, 1H), 1.15-1.10(m, 6H), 0.78(m, 4H)
MS(ESI+) 520(M++1, 100%).
製造例64
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−メトキシプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.2(m, 1H), 8.6(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58-3.33(m, 9H), 3.23(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.82-2.66(m, 3H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.58-1.56(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H), 0.88-0.76(m, 4H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−メトキシプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(14mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.2(m, 1H), 8.6(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58-3.33(m, 9H), 3.23(s, 3H), 3.22(s, 3H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.82-2.66(m, 3H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.58-1.56(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H), 0.88-0.76(m, 4H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%)
製造例65
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(4−メトキシブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.5(m, 1H), 8.8(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98-3.48(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48-3.24(m, 5H), 3.21(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.95-2.93(m, 1H), 2.76-2.66(m, 3H), 2.55(m, 2H), 1.98-1.82(m, 8H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.58-1.55(m, 1H), 1.18-1.11(m, 6H), 0.86-0.74(m, 4H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(4−メトキシブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(34mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.5(m, 1H), 8.8(m, 1H), 6.99-6.97(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.98-3.48(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.48-3.24(m, 5H), 3.21(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.95-2.93(m, 1H), 2.76-2.66(m, 3H), 2.55(m, 2H), 1.98-1.82(m, 8H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.58-1.55(m, 1H), 1.18-1.11(m, 6H), 0.86-0.74(m, 4H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
製造例66
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(63mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 6.99-6.97(m, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 4.46(m, 1H), 4.23-4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.47(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.47-3.38(m, 6H), 3.23(s, 3H), 2.93(m, 1H), 2.74-2.52(m, 3H), 1.98-1.86(m, 7H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.16-1.10(m, 6H), 0.85-0.83(m, 2H), 0.77-0.76(m, 2H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(4−ヒドロキシブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(63mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 6.99-6.97(m, 1H), 6.91-6.87(m, 2H), 4.46(m, 1H), 4.23-4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.47(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.47-3.38(m, 6H), 3.23(s, 3H), 2.93(m, 1H), 2.74-2.52(m, 3H), 1.98-1.86(m, 7H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.16-1.10(m, 6H), 0.85-0.83(m, 2H), 0.77-0.76(m, 2H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%)
製造例67
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.05-7.03(m, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.67-3.59(m, 4H), 3.57-3.20(m, 3H), 3.32(s, 3H), 2.85-2.82(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.13-2.01(m, 7H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.40-1.21(m, 8H), 1.00-0.98(m, 2H), 0.88-0.85(m, 2H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−3−メチルブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.05-7.03(m, 1H), 6.98-6.95(m, 2H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.94-3.91(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.67-3.59(m, 4H), 3.57-3.20(m, 3H), 3.32(s, 3H), 2.85-2.82(m, 1H), 2.60(m, 2H), 2.13-2.01(m, 7H), 1.86-1.83(m, 1H), 1.71-1.68(m, 2H), 1.40-1.21(m, 8H), 1.00-0.98(m, 2H), 0.88-0.85(m, 2H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
製造例68
N−((3R,6R−6−{2−[シクロプロピル(3−メチル−2−ブテノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.05-7.03(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.22(m, 8H), 3.32(s, 3H), 2.13-2.00(m, 8H), 1.93(s, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.32-1.13(m, 7H), 0.96-0.90(m, 3H), 0.80(m, 2H).
MS(ESI+) 530(M++1, 100%)
N−((3R,6R−6−{2−[シクロプロピル(3−メチル−2−ブテノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.05-7.03(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.76-3.22(m, 8H), 3.32(s, 3H), 2.13-2.00(m, 8H), 1.93(s, 3H), 1.87-1.79(m, 2H), 1.32-1.13(m, 7H), 0.96-0.90(m, 3H), 0.80(m, 2H).
MS(ESI+) 530(M++1, 100%)
製造例69
N4−シクロプロピル−N4−[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチルスクシンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例143で得られた化合物(32mg)をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、25℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、表題の化合物(30mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 6.99-6.98(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.33(m, 6H), 3.23(s, 3H), 3.05-2.71(m, 5H), 1.96-1.85(m, 6H), 1.60(m, 1H), 1.38-1.06(m, 7H), 1.18(s, 6H), 0.86-0.84(m, 2H), 0.77-0.76(m, 2H).
MS(ESI+) 557(M++1, 100%)
N4−シクロプロピル−N4−[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]−2,2−ジメチルスクシンアミド トリフルオロ酢酸塩
参考例143で得られた化合物(32mg)をトリフルオロ酢酸(3ml)に溶解し、25℃で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、表題の化合物(30mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 6.99-6.98(m, 1H), 6.90-6.85(m, 2H), 4.00(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.84(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.33(m, 6H), 3.23(s, 3H), 3.05-2.71(m, 5H), 1.96-1.85(m, 6H), 1.60(m, 1H), 1.38-1.06(m, 7H), 1.18(s, 6H), 0.86-0.84(m, 2H), 0.77-0.76(m, 2H).
MS(ESI+) 557(M++1, 100%)
製造例70
N−((3R,6R)−6−{2−[(シクロヘキシルアセチル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.03(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.40(m, 6H), 3.35(s, 3H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.91-2.68(m, 4H), 2.16-2.00(m, 6H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.33-1.20(m, 14H), 1.03-1.01(m, 2H), 0.90-0.89(m, 2H).
MS(ESI+) 572(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[(シクロヘキシルアセチル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(13mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.03(m, 1H), 6.98-6.96(m, 2H), 4.11-4.06(m, 4H), 3.88(s, 3H), 3.70-3.40(m, 6H), 3.35(s, 3H), 3.27-3.22(m, 1H), 2.91-2.68(m, 4H), 2.16-2.00(m, 6H), 1.87-1.83(m, 1H), 1.33-1.20(m, 14H), 1.03-1.01(m, 2H), 0.90-0.89(m, 2H).
MS(ESI+) 572(M++1, 100%)
製造例71
4−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−4−オキソブタン酸 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.2(m, 1H), 8.6(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58-3.33(m, 9H), 3.23(s, 3H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.82-2.66(m, 3H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.58-1.56(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H), 0.88-0.76(m, 4H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
4−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−4−オキソブタン酸 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(15mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.2(m, 1H), 8.6(m, 1H), 7.00-6.97(m, 1H), 6.89-6.85(m, 2H), 4.01(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.80(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58-3.33(m, 9H), 3.23(s, 3H), 2.96-2.95(m, 1H), 2.82-2.66(m, 3H), 1.98-1.86(m, 6H), 1.58-1.56(m, 1H), 1.23-1.12(m, 6H), 0.88-0.76(m, 4H).
MS(ESI+) 548(M++1, 100%)
製造例72
N−((3R,6R)−6−{2−[[(2−クロロフェニル)アセチル](シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶かし、o−クロロフェニル酢酸(23.4mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.7mg)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(29.8mg)、トリエチルアミン(37.9μl)を加え、室温で21時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(0.5ml)に溶かし、4N塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、表題の化合物(58.3mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.41-7.26(m, 4H), 7.04-6.95(m, 3H), 4.12-4.07(m, 5H), 3.98(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.59-3.55(m, 5H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.01-2.96(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.12-1.98(m, 7H), 1.23-1.01(m, 6H), 1.01-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 600(M++1, 100%)
N−((3R,6R)−6−{2−[[(2−クロロフェニル)アセチル](シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
tert−ブチル−(2S,5R)−2−[2−(シクロプロピルアミノ)エチル]−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシレート(50.0mg)をジメチルホルムアミド(0.5ml)に溶かし、o−クロロフェニル酢酸(23.4mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(19.7mg)、1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・塩酸塩(29.8mg)、トリエチルアミン(37.9μl)を加え、室温で21時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(0.5ml)に溶かし、4N塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:アセトニトリル/トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、表題の化合物(58.3mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.41-7.26(m, 4H), 7.04-6.95(m, 3H), 4.12-4.07(m, 5H), 3.98(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.59-3.55(m, 5H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19-3.14(m, 1H), 3.01-2.96(m, 1H), 2.65-2.58(m, 1H), 2.12-1.98(m, 7H), 1.23-1.01(m, 6H), 1.01-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 600(M++1, 100%)
製造例73
N−[(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(2−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.26-7.23(m, 2H), 7.18-7.16(m, 5H), 4.09-4.02(m, 5H), 3.98-3.3.89(m, 5H), 3.50(s, 3H), 3.72-3.48(m, 5H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.95-2.81(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.12-1.99(m, 7H), 1.23-1.12(m, 6H), 1.02-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M+1, 100%).
N−[(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(2−メトキシフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.26-7.23(m, 2H), 7.18-7.16(m, 5H), 4.09-4.02(m, 5H), 3.98-3.3.89(m, 5H), 3.50(s, 3H), 3.72-3.48(m, 5H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.15-3.10(m, 1H), 2.95-2.81(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.12-1.99(m, 7H), 1.23-1.12(m, 6H), 1.02-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M+1, 100%).
製造例74
N−{(3R,6R)−6−[2−(シクロプロピル{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.69-7.67(m, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.03-6.93(m, 3H), 4.20(s, 2H), 4.09-4.04(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.63-3.50(m, 5H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.12-1.80(m, 7H), 1.28-1.17(m, 6H), 1.05-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 634(M+1, 100%).
N−{(3R,6R)−6−[2−(シクロプロピル{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アセチル}アミノ)エチル]ピペリジン−3−イル}−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.69-7.67(m, 1H), 7.59-7.56(m, 1H), 7.46-7.39(m, 2H), 7.03-6.93(m, 3H), 4.20(s, 2H), 4.09-4.04(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.63-3.50(m, 5H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.19-3.11(m, 1H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.12-1.80(m, 7H), 1.28-1.17(m, 6H), 1.05-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 634(M+1, 100%).
製造例75
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.77-8.72(m, 1H), 8.46-8.40(m, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.11-4.01(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.70-3.49(m, 7H), 3.42-3.38(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.18-1.80(m, 7H), 1.25-1.17(m, 6H), 1.10-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.77-8.72(m, 1H), 8.46-8.40(m, 1H), 7.92-7.86(m, 2H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.11-4.01(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.70-3.49(m, 7H), 3.42-3.38(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.18-1.80(m, 7H), 1.25-1.17(m, 6H), 1.10-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
製造例76
N−[(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.49-7.47(m, 2H), 7.41-7.33(m, 3H), 7.03-6.94(m, 3H), 5.78(s, 1H), 4.10-3.97(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.85-3.76(m, 1H), 3.59-3.55(m, 4H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.44-2.37(m, 1H), 2.06-1.86(m, 7H), 1.23-1.11(m, 6H), 1.01-0.81(m, 4H).
MS(ESI+) 582(M+1, 100%).
N−[(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.49-7.47(m, 2H), 7.41-7.33(m, 3H), 7.03-6.94(m, 3H), 5.78(s, 1H), 4.10-3.97(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.85-3.76(m, 1H), 3.59-3.55(m, 4H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.44-2.37(m, 1H), 2.06-1.86(m, 7H), 1.23-1.11(m, 6H), 1.01-0.81(m, 4H).
MS(ESI+) 582(M+1, 100%).
製造例77
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.39-7.26(m, 5H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.95-4.92(m,1H), 4.67-4.63(m, 1H), 4.14-4.06(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.67-3.55(m, 6H), 3.59-3.55(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 2.06-1.92(m, 7H), 1.23-1.18(m, 6H), 0.94-0.72(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−ヒドロキシ−2−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.39-7.26(m, 5H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.95-4.92(m,1H), 4.67-4.63(m, 1H), 4.14-4.06(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.67-3.55(m, 6H), 3.59-3.55(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.19-3.15(m, 2H), 2.69-2.64(m, 2H), 2.06-1.92(m, 7H), 1.23-1.18(m, 6H), 0.94-0.72(m, 4H).
MS(ESI+) 596(M+1, 100%).
製造例78
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.77-8.71(m, 2H), 8.46-8.40(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.03-6.93(m, 3H), 4.28-4.26(m, 2H), 4.09-4.07(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.49(m, 7H), 3.42-3.38(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.18-1.80(m, 7H), 1.22-1.17(m, 6H), 1.10-0.99(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−3−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.77-8.71(m, 2H), 8.46-8.40(m, 1H), 7.96-7.94(m, 1H), 7.03-6.93(m, 3H), 4.28-4.26(m, 2H), 4.09-4.07(m, 2H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.49(m, 7H), 3.42-3.38(m, 3H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.99-2.89(m, 1H), 2.75-2.62(m, 1H), 2.18-1.80(m, 7H), 1.22-1.17(m, 6H), 1.10-0.99(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
製造例79
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(1H−イミダゾール−5−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.79(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.04-6.93(m, 3H), 4.17(s, 2H), 4.09-4.06(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.49(m, 8H), 3.35(s, 3H), 3.12-3.12(m, 1H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.13-1.98(m, 7H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.09-0.95(m, 4H).
MS(ESI+) 556(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(1H−イミダゾール−5−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.79(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.04-6.93(m, 3H), 4.17(s, 2H), 4.09-4.06(m, 5H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.49(m, 8H), 3.35(s, 3H), 3.12-3.12(m, 1H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.85-2.74(m, 1H), 2.13-1.98(m, 7H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.09-0.95(m, 4H).
MS(ESI+) 556(M+1, 100%).
製造例80
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.75-8.73(m, 2H), 8.00-7.98(m, 2H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.37-4.35(m, 2H), 4.09-3.97(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.62-3.55(m, 6H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.10(m, 1H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.12-1.98(m, 7H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.06-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(ピリジン−4−イルアセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.75-8.73(m, 2H), 8.00-7.98(m, 2H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.37-4.35(m, 2H), 4.09-3.97(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.62-3.55(m, 6H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.21-3.10(m, 1H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.70-2.62(m, 1H), 2.12-1.98(m, 7H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.06-0.98(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
製造例81
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、3−(メタンスルホニルアミノ)フェニル酢酸(WO 2005/105780)を用いて表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.32-7.26(m, 2H), 7.10-6.95(m, 5H), 4.10-3.97(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.64-3.57(m, 6H), 3.35(s, 3H), 3.28-3.15(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.06-2.02(m, 7H), 1.24-1.17(m, 6H), 1.02-0.90(m, 4H).
MS(ESI+) 659(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル({3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}アセチル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、3−(メタンスルホニルアミノ)フェニル酢酸(WO 2005/105780)を用いて表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.32-7.26(m, 2H), 7.10-6.95(m, 5H), 4.10-3.97(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.64-3.57(m, 6H), 3.35(s, 3H), 3.28-3.15(m, 4H), 2.95(s, 3H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.06-2.02(m, 7H), 1.24-1.17(m, 6H), 1.02-0.90(m, 4H).
MS(ESI+) 659(M+1, 100%).
製造例82
N−((3R,6R)−6−{2−[[(3−シアノフェニル)アセチル](シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.66-7.60(m, 3H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.09-4.07(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.62-3.50(m, 6H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.08-1.80(m, 7H), 1.25-1.17(m, 6H), 1.04-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 591(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[[(3−シアノフェニル)アセチル](シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド トリフルオロ酢酸塩
製造例72と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.66-7.60(m, 3H), 7.51-7.48(m, 1H), 7.04-6.94(m, 3H), 4.09-4.07(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.62-3.50(m, 6H), 3.42-3.38(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.08-1.80(m, 7H), 1.25-1.17(m, 6H), 1.04-0.94(m, 4H).
MS(ESI+) 591(M+1, 100%).
製造例83
N−((3R,6R)−6−{2−[(アニリノカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−yl)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
参考例147の化合物をメタノール(0.5ml)に溶かし、4N塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題の化合物(53.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.46-7.42(m, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.08-6.94(m, 4H), 6.88-6.75(m, 2H), 4.10-4.07(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.59-3.51(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.08-1.80(m, 7H), 1.24-1.18(m, 6H), 1.05-0.89(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[(アニリノカルボニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−yl)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
参考例147の化合物をメタノール(0.5ml)に溶かし、4N塩酸1,4−ジオキサン溶液(0.5ml)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することで、表題の化合物(53.7mg)を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.46-7.42(m, 2H), 7.30-7.26(m, 2H), 7.08-6.94(m, 4H), 6.88-6.75(m, 2H), 4.10-4.07(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.68-3.65(m, 4H), 3.59-3.51(m, 4H), 3.33(s, 3H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.75-2.67(m, 1H), 2.08-1.80(m, 7H), 1.24-1.18(m, 6H), 1.05-0.89(m, 4H).
MS(ESI+) 567(M+1, 100%).
製造例84
N−((3R,6R)−6−{2−[(ベンジルスルホニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.43-7.36(m, 5H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.88(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.09-3.93(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.57(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.11-1.85(m, 7H), 1.23-1.18(m, 6H), 0.75-0.70(m, 4H).
MS(ESI+) 620(M+1, 50%).
N−((3R,6R)−6−{2−[(ベンジルスルホニル)(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.43-7.36(m, 5H), 7.03-6.94(m, 3H), 4.88(m, 2H), 4.42(s, 2H), 4.09-3.93(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.57(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.18(m, 2H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.11-1.85(m, 7H), 1.23-1.18(m, 6H), 0.75-0.70(m, 4H).
MS(ESI+) 620(M+1, 50%).
製造例85
エチル シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]カルバメート 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.04-7.01(m, 1H), 6.97-6.94(m, 2H), 4.88(m, 2H), 4.18-4.12(m, 2H), 4.10-4.07(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.57(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.20(m, 2H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.10-2.00(m, 6H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24-1.21(m, 6H), 0.82-0.68(m, 4H).
MS(ESI+) 520(M+1, 100%).
エチル シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]カルバメート 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.04-7.01(m, 1H), 6.97-6.94(m, 2H), 4.88(m, 2H), 4.18-4.12(m, 2H), 4.10-4.07(m, 4H), 3.86(s, 3H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.57(t, J=6.1 Hz, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.20(m, 2H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.10-2.00(m, 6H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24-1.21(m, 6H), 0.82-0.68(m, 4H).
MS(ESI+) 520(M+1, 100%).
製造例86
3−(2−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)安息香酸 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.96-7.91(m, 2H), 7.55-7.42(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.08-4.06(m, 4H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75-3.51(m, 8H), 3.33(s, 3H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 2.20-1.95(m, 4H), 1.87-1.80(m, 4H), 1.23-1.18(m, 6H), 1.10-1.02(m, 4H).
MS(ESI+) 610(M+1, 100%).
3−(2−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)安息香酸 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.96-7.91(m, 2H), 7.55-7.42(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.08-4.06(m, 4H), 4.01-3.98(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.75-3.51(m, 8H), 3.33(s, 3H), 3.29-3.18(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.66-2.54(m, 1H), 2.20-1.95(m, 4H), 1.87-1.80(m, 4H), 1.23-1.18(m, 6H), 1.10-1.02(m, 4H).
MS(ESI+) 610(M+1, 100%).
製造例87
N−((3R,6R)−6−{2−[{[3−(アミノカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.81-7.75(m, 2H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.90-4.88(m, 4H), 4.09-3.91(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.55(m, 6H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.18(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.15-1.90(m, 6H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.23-1.18(m, 6H), 1.04-0.93(m, 4H).
MS(ESI+) 609(M+1, 100%).
N−((3R,6R)−6−{2−[{[3−(アミノカルボニル)フェニル]アセチル}(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.81-7.75(m, 2H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.90-4.88(m, 4H), 4.09-3.91(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.70-3.55(m, 6H), 3.34(s, 3H), 3.27-3.18(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.15-1.90(m, 6H), 1.87-1.80(m, 1H), 1.23-1.18(m, 6H), 1.04-0.93(m, 4H).
MS(ESI+) 609(M+1, 100%).
製造例88
エチル 3−(2−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンゾエート 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.94-7.90(m, 2H), 7.55-7.42(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.33(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-3.90(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.75-3.55(m, 7H), 3.33(s, 3H), 3.20-3.15(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.15-1.90(m, 6H), 1.87-1.75(m, 2H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.02-0.93(m, 4H).
MS(ESI+) 638(M+1, 100%).
エチル 3−(2−{シクロプロピル[2−((2R,5R)−5−{イソプロピル[4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンゾイル]アミノ}ピペリジン−2−イル)エチル]アミノ}−2−オキソエチル)ベンゾエート 塩酸塩
製造例83と同様の方法で、表題の化合物を無色油状化合物として得た。
1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.94-7.90(m, 2H), 7.55-7.42(m, 2H), 7.03-6.91(m, 3H), 4.33(q, J=7.1 Hz, 2H), 4.15-3.90(m, 6H), 3.86(s, 3H), 3.75-3.55(m, 7H), 3.33(s, 3H), 3.20-3.15(m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.70-2.60(m, 1H), 2.15-1.90(m, 6H), 1.87-1.75(m, 2H), 1.37(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.23-1.17(m, 6H), 1.02-0.93(m, 4H).
MS(ESI+) 638(M+1, 100%).
製造例89
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル [(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.22-7.19(m, 2H), 6.97-6.92(m, 3H), 6.87-6.85(m, 2H), 4.00-3.95(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.41(m, 7H), 3.24(s, 3H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.73(brs, 1H), 2.59(brs, 1H), 1.97-1.88(m, 6H), 1.71-1.69(m, 1H), 1.20-1.09(m, 6H), 0.92-0.83(m, 4H).
MS(ESI+) 584(M++1, 100%).
N−[(rac.)−(3R,6R)−6−(2−{シクロプロピル [(4−フルオロフェニル)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン−3−イル]−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.22-7.19(m, 2H), 6.97-6.92(m, 3H), 6.87-6.85(m, 2H), 4.00-3.95(m, 3H), 3.88(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.68-3.41(m, 7H), 3.24(s, 3H), 3.08-3.06(m, 1H), 2.73(brs, 1H), 2.59(brs, 1H), 1.97-1.88(m, 6H), 1.71-1.69(m, 1H), 1.20-1.09(m, 6H), 0.92-0.83(m, 4H).
MS(ESI+) 584(M++1, 100%).
製造例90
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[ベンゾイル(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.46-7.42(m, 5H), 6.95-6.86(m, 3H), 4.01-3.95(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.67-3.54(m, 5H), 3.49-3.41(m, 3H), 3.24(s, 3H), 2.86(brs, 1H), 2.64(brs, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.97-1.91(m, 3H), 1.78(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.24-1.10(m, 7H), 0.54(brs, 2H), 0.42(brs, 2H).
MS(ESI+) 552(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[ベンゾイル(シクロプロピル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(3.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.46-7.42(m, 5H), 6.95-6.86(m, 3H), 4.01-3.95(m, 3H), 3.77(s, 3H), 3.67-3.54(m, 5H), 3.49-3.41(m, 3H), 3.24(s, 3H), 2.86(brs, 1H), 2.64(brs, 1H), 2.22-2.16(m, 1H), 1.97-1.91(m, 3H), 1.78(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.24-1.10(m, 7H), 0.54(brs, 2H), 0.42(brs, 2H).
MS(ESI+) 552(M++1, 100%).
製造例91
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.20-7.10(m, 5H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.47(m, 7H), 3.37-3.30(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.62-2.50(m, 3H), 1.98-1.85(m, 7H), 1.21-1.11(m, 6H), 0.87-0.79(m, 2H), 0.74-0.68(m, 2H).
MS(ESI+) 580(M++1, 100%).
N−((rac.)−(3R,6R)−6−{2−[シクロプロピル(3−フェニルプロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン−3−イル)−N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.20-7.10(m, 5H), 6.94(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.65-3.47(m, 7H), 3.37-3.30(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.07(m, 2H), 2.62-2.50(m, 3H), 1.98-1.85(m, 7H), 1.21-1.11(m, 6H), 0.87-0.79(m, 2H), 0.74-0.68(m, 2H).
MS(ESI+) 580(M++1, 100%).
製造例92
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(193mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.33-7.29(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.84-6.83(m, 2H), 4.03-4.00(m, 3H), 3.84(brs, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 3.53-3.48(m, 2H), 3.27-3.24(m, 5H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.06-1.83(m, 5H), 1.16(brs, 6H).
MS(ESI+) 335(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(193mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.33-7.29(m, 1H), 6.97-6.94(m, 1H), 6.84-6.83(m, 2H), 4.03-4.00(m, 3H), 3.84(brs, 1H), 3.68-3.59(m, 1H), 3.53-3.48(m, 2H), 3.27-3.24(m, 5H), 2.90-2.87(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.06-1.83(m, 5H), 1.16(brs, 6H).
MS(ESI+) 335(M++1, 100%).
製造例93
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(2R,3R)−2−メチルピペリジン−3−イル]ベンズアミド
製造例2と同様の方法で、表題の化合物(1.6mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.91-6.82(m, 3H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.15-4.10(m, 3H), 3.90(s, 3H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.36-3.34(m, 5H), 3.14(brs, 1H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.15-2.00(m, 5H), 1.44-1.33(m, 3H), 1.27-1.18(m, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−メトキシ−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(2R,3R)−2−メチルピペリジン−3−イル]ベンズアミド
製造例2と同様の方法で、表題の化合物(1.6mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 6.91-6.82(m, 3H), 4.24-4.19(m, 1H), 4.15-4.10(m, 3H), 3.90(s, 3H), 3.65-3.55(m, 2H), 3.36-3.34(m, 5H), 3.14(brs, 1H), 3.03-2.95(m, 1H), 2.24(m, 1H), 2.15-2.00(m, 5H), 1.44-1.33(m, 3H), 1.27-1.18(m, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
製造例94
N−イソプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
N−イソプロピル−3,5−ビス(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(338mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) 9.27-9.16(m, 2H), 6.51(t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42(d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.01(t, J = 6.4 Hz, 4H), 3.73-3.59(m, 2H), 3.49-3.40(m, 7H), 3.24(s, 6H), 3.14-3.12(m, 1H), 2.76-2.73(m, 1H), 2.55-2.52(m, 1H), 2.02-1.71(m, 6H), 1.14-1.08(m, 6H).
MS(ESI+) 423(M++1, 100%).
製造例95
4−ブロモ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(83.5mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 4.16(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.74-3.56(m, 4H), 3.35(m, 4H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.75(brs, 1H), 2.11-2.03(m, 3H), 1.94-1.90(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 413(M++1, 50%), 415(M++1, 50%).
4−ブロモ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(83.5mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.63(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 2H), 4.16(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.04-3.90(m, 2H), 3.74-3.56(m, 4H), 3.35(m, 4H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.75(brs, 1H), 2.11-2.03(m, 3H), 1.94-1.90(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 413(M++1, 50%), 415(M++1, 50%).
製造例96
3−(ベンジロキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(50.6mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.43-7.32(m, 5H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.52-6.47(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.05(m, 3H), 3.88(brs, 1H), 3.75-3.53(m, 6H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.04-1.96(m, 3H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.17(brs, 6H).
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
3−(ベンジロキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(50.6mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.43-7.32(m, 5H), 6.66-6.64(m, 1H), 6.52-6.47(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.05(m, 3H), 3.88(brs, 1H), 3.75-3.53(m, 6H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.74(m, 1H), 2.04-1.96(m, 3H), 1.89-1.86(m, 2H), 1.17(brs, 6H).
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
製造例97
3−ヒドロキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.2mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 6.44-6.42(m, 1H), 6.36-6.31(m, 2H), 4.04-4.00(m, 4H), 3.74-3.63(m, 2H), 3.59-3.53(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.73(brs, 1H), 2.09-1.96(m, 3H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
3−ヒドロキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(30.2mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 6.44-6.42(m, 1H), 6.36-6.31(m, 2H), 4.04-4.00(m, 4H), 3.74-3.63(m, 2H), 3.59-3.53(m, 3H), 3.35(s, 3H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.73(brs, 1H), 2.09-1.96(m, 3H), 1.91-1.87(m, 2H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
製造例98
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−5−フェノキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(42.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.41-7.37(m, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 6.63-6.62(m, 2H), 6.43(m, 1H), 4.06-3.94(m, 4H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.59-3.48(m, 3H), 3.37-3.32(m, 4H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.07-1.97(m, 3H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.19(brs, 6H).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−5−フェノキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(42.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.41-7.37(m, 2H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.05-7.03(m, 2H), 6.63-6.62(m, 2H), 6.43(m, 1H), 4.06-3.94(m, 4H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.59-3.48(m, 3H), 3.37-3.32(m, 4H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.07-1.97(m, 3H), 1.87-1.84(m, 2H), 1.19(brs, 6H).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
製造例99
N−イソプロピル−3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(63.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.57-6.56(m, 1H), 6.46(brs, 2H), 4.07-4.04(m, 3H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75-3.66(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.04-1.98(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−メトキシ−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(63.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.57-6.56(m, 1H), 6.46(brs, 2H), 4.07-4.04(m, 3H), 3.93-3.85(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75-3.66(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.96-2.93(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.04-1.98(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 365(M++1, 100%).
製造例100
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(77.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.55(m, 1H), 6.45(m, 2H), 4.07-4.04(m, 3H), 3.93(brs, 1H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.93(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.04-1.99(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.22(brs, 6H), 0.62-0.60(m, 2H), 0.35-0.34(m, 2H).
MS(ESI+) 405(M++1, 100%).
3−(シクロプロピルメトキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(77.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.55(m, 1H), 6.45(m, 2H), 4.07-4.04(m, 3H), 3.93(brs, 1H), 3.83-3.81(m, 2H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.93(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.04-1.99(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.22(brs, 6H), 0.62-0.60(m, 2H), 0.35-0.34(m, 2H).
MS(ESI+) 405(M++1, 100%).
製造例101
3−イソプロピル−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(68.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.54-6.53(m, 1H), 6.44-6.43(m, 2H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.06-4.03(m, 3H), 3.95(brs, 1H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.59-3.52(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.08-1.98(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.30(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
3−イソプロピル−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(68.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.54-6.53(m, 1H), 6.44-6.43(m, 2H), 4.64-4.57(m, 1H), 4.06-4.03(m, 3H), 3.95(brs, 1H), 3.75-3.66(m, 1H), 3.59-3.52(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.08-1.98(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.30(d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.22(brs, 6H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
製造例102
3−(シクロヘキシロキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(68.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.54-6.53(m, 1H), 6.44(m, 2H), 4.32-4.30(m, 2H), 4.06-3.95(m, 4H), 3.57-3.54(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.05-1.89(m, 3H), 1.78(m, 2H), 1.59-1.22(m, 16H).
MS(ESI+) 433(M++1, 100%).
3−(シクロヘキシロキシ)−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(68.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.54-6.53(m, 1H), 6.44(m, 2H), 4.32-4.30(m, 2H), 4.06-3.95(m, 4H), 3.57-3.54(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.94(m, 1H), 2.74(brs, 1H), 2.05-1.89(m, 3H), 1.78(m, 2H), 1.59-1.22(m, 16H).
MS(ESI+) 433(M++1, 100%).
製造例103
N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ビフェニル−3−カルボキシアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.0mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.63-7.60(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 6.89-6.88(m, 1H), 4.18-4.03(m, 4H), 3.74-3.57(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.10-2.02(m, 3H), 1.93(m, 2H), 1.25(brs, 6H).
MS(ESI+) 411(M++1, 100%).
N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ビフェニル−3−カルボキシアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.0mg)を合成した。
1H-NMR(300MHz, MeOD) 7.63-7.60(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.26-7.24(m, 1H), 7.14-7.13(m, 1H), 6.89-6.88(m, 1H), 4.18-4.03(m, 4H), 3.74-3.57(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.10-2.02(m, 3H), 1.93(m, 2H), 1.25(brs, 6H).
MS(ESI+) 411(M++1, 100%).
製造例104
4−(ベンジロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(38.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.46(m, 2H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.14(s, 2H),4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00(brs, 1H), 3.75-3.56(m, 5H), 3.39(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.07-2.01(m, 3H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
4−(ベンジロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(38.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.46(m, 2H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.32-7.28(m, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 5.14(s, 2H),4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00(brs, 1H), 3.75-3.56(m, 5H), 3.39(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.07-2.01(m, 3H), 1.91-1.88(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 441(M++1, 100%).
製造例105
4−ヒドロキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(65.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 4.14-4.11(m, 3H), 4.04(brs, 1H), 3.61-3.52(m, 3H), 3.39-3.35(m, 5H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.78(brs, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.26(brs, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
4−ヒドロキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(65.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.93(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1H), 4.14-4.11(m, 3H), 4.04(brs, 1H), 3.61-3.52(m, 3H), 3.39-3.35(m, 5H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.78(brs, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.92-1.82(m, 2H), 1.26(brs, 6H).
MS(ESI+) 351(M++1, 100%).
製造例106
4−ブチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(8.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21-7.19(m, 1H), 6.87-6.83(m, 2H), 4.35 -4.29(m, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.10-4.06(m, 2H), 3.74-3.65(m, 3H), 3.35-3.32(m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.78-2.62(m, 3H), 2.08-2.01(m, 3H), 1.90(m, 2H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.41-1.24(m, 8H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS(ESI+) 391(M++1, 100%).
4−ブチル−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(8.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21-7.19(m, 1H), 6.87-6.83(m, 2H), 4.35 -4.29(m, 2H), 4.22-4.16(m, 1H), 4.10-4.06(m, 2H), 3.74-3.65(m, 3H), 3.35-3.32(m, 4H), 2.95(m, 1H), 2.78-2.62(m, 3H), 2.08-2.01(m, 3H), 1.90(m, 2H), 1.59-1.54(m, 2H), 1.41-1.24(m, 8H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS(ESI+) 391(M++1, 100%).
製造例107
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−フェノキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(48.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.32-7.28(m, 2H), 7.11-7.02(m, 3H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 4.06-4.03(m, 4H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.23(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.98-2.92(m, 1H), 2.76(brs, 1H), 2.09-2.04(m, 1H), 1.94-1.81(m, 4H), 1.27(brs, 6H).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−フェノキシ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(48.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.32-7.28(m, 2H), 7.11-7.02(m, 3H), 6.97-6.95(m, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 4.06-4.03(m, 4H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.40-3.35(m, 2H), 3.23(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 2.98-2.92(m, 1H), 2.76(brs, 1H), 2.09-2.04(m, 1H), 1.94-1.81(m, 4H), 1.27(brs, 6H).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
製造例108
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(2−フェニルエチル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.4mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.24-7.20(m, 2H), 7.14-7.13(m, 4H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 4.32-4.30(m, 6H), 4.10-4.07(m, 3H), 3.79-3.61(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.95-2.87(m, 5H),2.11-2.05(m, 3H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.23(brs, 6H).
MS(ESI+) 439(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−(2−フェニルエチル)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(9.4mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.24-7.20(m, 2H), 7.14-7.13(m, 4H), 6.89-6.88(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 4.32-4.30(m, 6H), 4.10-4.07(m, 3H), 3.79-3.61(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.95-2.87(m, 5H),2.11-2.05(m, 3H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.23(brs, 6H).
MS(ESI+) 439(M++1, 100%).
製造例109
4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(49.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.17-4.02(m, 4H), 3.77-3.63(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.07-2.00(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.32(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.25(m, 6H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(49.8mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.17-4.02(m, 4H), 3.77-3.63(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.07-2.00(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.32(d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.25(m, 6H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
製造例110
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(48.2mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.99-6.90(m, 3H), 4.14-4.09(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.72-3.59(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.92(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.04(m, 3H), 1.88(m, 2H), 1.24(m, 7H), 0.60(m, 2H), 0.35(m, 2H).
MS(ESI+) 405(M++1, 100%).
4−(シクロプロピルメトキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(48.2mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.99-6.90(m, 3H), 4.14-4.09(m, 2H), 4.00(m, 2H), 3.87(m, 2H), 3.72-3.59(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.92(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.04(m, 3H), 1.88(m, 2H), 1.24(m, 7H), 0.60(m, 2H), 0.35(m, 2H).
MS(ESI+) 405(M++1, 100%).
製造例111
4−(シクロへキシロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(10.0mg)を合成した。
4−(シクロへキシロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(10.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.03-7.01(m, 1H), 6.96-6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 4.34-4.30(m, 2H), 4.11-3.98(m, 4H), 3.80-3.58(m, 3H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.92(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.09-2.01(m, 3H), 1.92-1.80(m, 6H), 1.58-1.53(m, 3H), 1.44-1.35(m, 3H), 1.25(brs, 6H).
MS(ESI+) 433(M++1, 100%).
MS(ESI+) 433(M++1, 100%).
製造例112
2−ブロモ−4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(27.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.18(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.59-4.56(m, 1H), 4.09-4.05(m, 3H), 3.79-3.56(m, 4H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.11-1.99(m, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.35-1.28(m, 9H), 1.19-1.16(m, 3H).
MS(ESI+) 471(M++1, 50%), 473(M++1, 50%).
2−ブロモ−4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(27.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.18(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.59-4.56(m, 1H), 4.09-4.05(m, 3H), 3.79-3.56(m, 4H), 3.39-3.36(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.11-1.99(m, 3H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.35-1.28(m, 9H), 1.19-1.16(m, 3H).
MS(ESI+) 471(M++1, 50%), 473(M++1, 50%).
製造例113
5−イソプロポキシ−N−イソプロピル−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ビフェニル−2−カルボキシアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(6.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.48-7.35(m, 5H), 7.01(s, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.67-4.61(m, 1H), 4.31-4.30(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.78-3.36(m, 6H), 3.31(s, 3H), 2.99-2.85(m, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.38-1.26(m, 9H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 469(M++1, 100%).
5−イソプロポキシ−N−イソプロピル−4−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ビフェニル−2−カルボキシアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(6.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.48-7.35(m, 5H), 7.01(s, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.67-4.61(m, 1H), 4.31-4.30(m, 2H), 4.13(m, 2H), 3.78-3.36(m, 6H), 3.31(s, 3H), 2.99-2.85(m, 1H), 2.09-2.03(m, 3H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.38-1.26(m, 9H), 1.00(d, J = 6.6 Hz, 3H).
MS(ESI+) 469(M++1, 100%).
製造例114
4−エトキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.12-4.02(m, 6H), 3.74-3.57(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.08-2.00(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25(brs, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
4−エトキシ−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.5mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.12-4.02(m, 6H), 3.74-3.57(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.08-2.00(m, 3H), 1.92-1.89(m, 2H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25(brs, 6H).
MS(ESI+) 379(M++1, 100%).
製造例115
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−4−プロポキシベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.1mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.75-3.58(m, 5H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.05-2.00(m, 3H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.26-1.24(m, 6H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−4−プロポキシベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(59.1mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01-3.98(m, 3H), 3.75-3.58(m, 5H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.70(brs, 1H), 2.05-2.00(m, 3H), 1.93-1.78(m, 4H), 1.26-1.24(m, 6H), 1.06(t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS(ESI+) 393(M++1, 100%).
製造例116
4−(2−フルオロエトキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジンn−3−イルl]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(60.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.68-4.66(m, 1H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.25-4.23(m, 1H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00(m, 2H), 3.87-3.55(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.09-2.01(m, 3H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.25(m, 6H).
MS(ESI+) 397(M++1, 100%).
4−(2−フルオロエトキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジンn−3−イルl]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(60.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 4.83-4.78(m, 1H), 4.68-4.66(m, 1H), 4.35-4.30(m, 1H), 4.25-4.23(m, 1H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.00(m, 2H), 3.87-3.55(m, 4H), 3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.09-2.01(m, 3H), 1.93-1.90(m, 2H), 1.25(m, 6H).
MS(ESI+) 397(M++1, 100%).
製造例117
3−[4−クロロ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−メトキシフェノキシ]プロパン酸 塩酸塩
3−[4−クロロ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−メトキシフェノキシ]プロパン酸 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(7.0mg)を合成した。
MS(ESI+) 399(M++1, 100%).
製造例118
4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−2−プロピルベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(12.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.88(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 4.57-4.54(m, 1H), 4.12-4.03(m, 3H), 3.84-3.56(m, 5H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.10-1.98(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.67-1.56(m, 2H), 1.31(t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21-1.17(m, 6H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS(ESI+) 435(M++1, 100%).
4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−2−プロピルベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(12.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 6.88(m, 1H), 6.77-6.73(m, 1H), 4.57-4.54(m, 1H), 4.12-4.03(m, 3H), 3.84-3.56(m, 5H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.34(s, 3H), 2.96(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.51-2.44(m, 2H), 2.10-1.98(m, 3H), 1.91-1.89(m, 2H), 1.67-1.56(m, 2H), 1.31(t, J = 6.0 Hz, 6H), 1.21-1.17(m, 6H), 0.95(t, J = 7.3 Hz, 3H).
MS(ESI+) 435(M++1, 100%).
製造例119
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(12.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.62(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08-4.06(m, 5H), 3.89-3.87(m, 1H), 3.75-3.58(m, 7H), 3.39-3.36(m, 5H), 2.95(m, 1H), 2.78(brs, 1H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 420(M++1, 100%).
N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−4−モルホリン−4−イル−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(12.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.62(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.10(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.31(t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.08-4.06(m, 5H), 3.89-3.87(m, 1H), 3.75-3.58(m, 7H), 3.39-3.36(m, 5H), 2.95(m, 1H), 2.78(brs, 1H), 2.19-2.13(m, 2H), 2.09-2.05(m, 1H), 1.95-1.89(m, 2H), 1.24(brs, 6H).
MS(ESI+) 420(M++1, 100%).
製造例120
ジエチル4−[4−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
製造例10と同様の方法で、表題の化合物(17.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.69(m, 2H), 5.75(s,1H), 5.19(s, 1H), 4.05-3.95(m, 8H), 3.52(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.33(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.00-2.98(m, 2H), 2.70-2.56(m, 3H), 2.26(s, 6H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.34-1.13(m, 12H).
MS(ESI+) 586(M++1, 100%).
ジエチル4−[4−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−(3−メトキシプロポキシ)フェニル−2,6−ジメチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボキシレート
製造例10と同様の方法で、表題の化合物(17.3mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.21(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.69(m, 2H), 5.75(s,1H), 5.19(s, 1H), 4.05-3.95(m, 8H), 3.52(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.33(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.00-2.98(m, 2H), 2.70-2.56(m, 3H), 2.26(s, 6H), 2.06-1.99(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.34-1.13(m, 12H).
MS(ESI+) 586(M++1, 100%).
製造例121
2−クロロ−4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(69.7mg)を合成した。
2−クロロ−4−イソプロポキシ−N−イソプロピル−5−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(69.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.05-7.04(m, 1H), 6.93-6.89(m, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 4.12-4.05(m, 3H), 3.79-3.72(m, 1H), 3.67-3.56(m, 4H), 3.41-3.38(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.97(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.11-1.97(m, 3H), 1.94-1.85(m, 2H), 1.38-1.16(m, 12H).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
MS(ESI+) 427(M++1, 100%).
製造例122
メチル{2−[4−クロロ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル−2−メトキシフェノキシ]エチル}カルバメート 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(50.0mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.08-7.07(m, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.68-3.63(m, 4H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.48-3.45(m, 2H), 3.40-3.37(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.27-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 428(M++1, 100%).
メチル{2−[4−クロロ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル−2−メトキシフェノキシ]エチル}カルバメート 塩酸塩
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.08-7.07(m, 1H), 6.97-6.93(m, 1H), 4.12-4.02(m, 3H), 3.87(s, 3H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.68-3.63(m, 4H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.48-3.45(m, 2H), 3.40-3.37(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.27-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 428(M++1, 100%).
製造例123
メチル{2−[2−ブロモ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]エチル}カルバメート 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(24.9mg)を合成した。
メチル{2−[2−ブロモ−5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]エチル}カルバメート 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(24.9mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.86(dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 4.12(t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.05(brs, 1H), 3.90-3.88(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.59-3.48(m, 3H), 3.35(m, 2H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.76(brs, 1H), 2.12-2.06(m, 1H), 1.97-1.84(m, 2H), 1.23(brs, 6H).
MS(ESI+) 442(M++1, 50%), 444(M++1, 50%).
MS(ESI+) 442(M++1, 50%), 444(M++1, 50%).
製造例124
メチル{3−[5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−メトキシフェノキシ]プロピル}カルバメート 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(114mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.06-7.05(m, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.67-3.57(m, 5H), 3.41-3.28(m, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.85-2.77(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.99-1.84(m, 4H), 1.28-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 442(M++1, 100%).
メチル{3−[5−({イソプロピル [(3R)−ピペリジン−3−イル]アミノ}カルボニル)−2−メトキシフェノキシ]プロピル}カルバメート 塩酸塩
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.06-7.05(m, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 4.13-4.03(m, 3H), 3.86(s, 3H), 3.77-3.72(m, 1H), 3.67-3.57(m, 5H), 3.41-3.28(m, 3H), 2.98-2.91(m, 1H), 2.85-2.77(m, 1H), 2.11-2.07(m, 1H), 1.99-1.84(m, 4H), 1.28-1.16(m, 6H).
MS(ESI+) 442(M++1, 100%).
製造例125
4−(シクロペンチロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(144mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 4.09-4.04(m, 4H), 3.60-3.57(m, 3H), 3.39-3.30(m, 6H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.08-1.99(m, 3H), 1.94-1.79(m, 8H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.26(brs, 6H).
MS(ESI+) 419(M++1, 100%).
4−(シクロペンチロキシ)−N−イソプロピル−3−(3−メトキシプロポキシ)−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]ベンズアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(144mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, MeOD) 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94(d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 4.09-4.04(m, 4H), 3.60-3.57(m, 3H), 3.39-3.30(m, 6H), 2.97-2.90(m, 1H), 2.69(brs, 1H), 2.08-1.99(m, 3H), 1.94-1.79(m, 8H), 1.69-1.64(m, 2H), 1.26(brs, 6H).
MS(ESI+) 419(M++1, 100%).
製造例126
N−イソプロピル−4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシアミド 塩酸塩
製造例4と同様の方法で、表題の化合物(20mg)を合成した。
MS(ESI+) 432(M++1, 100%).
N−イソプロピル−4−(4−メトキシブチル)−2,2−ジメチル−3−オキソ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−カルボキシアミド 塩酸塩
MS(ESI+) 432(M++1, 100%).
製造例127〜135
製造例126の類縁化合物として合成した製造例127〜135の化合物を下記に記載する。
製造例126の類縁化合物として合成した製造例127〜135の化合物を下記に記載する。
上記化合物の物性を以下に示す。
製造例127の化合物:MS(ESI+) 447(M++1, 100%).
製造例128の化合物:MS(ESI+) 516(M++1, 100%).
製造例129の化合物:MS(ESI+) 432(M++1, 100%).
製造例130の化合物:MS(ESI+) 404(M++1, 100%).
製造例131の化合物:MS(ESI+) 418(M++1, 100%).
製造例132の化合物:MS(ESI+) 475(M++1, 100%).
製造例133の化合物:MS(ESI+) 545(M++1, 100%).
製造例134の化合物:MS(ESI+) 418(M++1, 100%).
製造例135の化合物:MS(ESI+) 448(M++1, 100%).
製造例127の化合物:MS(ESI+) 447(M++1, 100%).
製造例128の化合物:MS(ESI+) 516(M++1, 100%).
製造例129の化合物:MS(ESI+) 432(M++1, 100%).
製造例130の化合物:MS(ESI+) 404(M++1, 100%).
製造例131の化合物:MS(ESI+) 418(M++1, 100%).
製造例132の化合物:MS(ESI+) 475(M++1, 100%).
製造例133の化合物:MS(ESI+) 545(M++1, 100%).
製造例134の化合物:MS(ESI+) 418(M++1, 100%).
製造例135の化合物:MS(ESI+) 448(M++1, 100%).
製造例136〜169
製造例1の化合物などの類縁化合物として合成した製造例136〜169の化合物を下記表に記載する。
製造例1の化合物などの類縁化合物として合成した製造例136〜169の化合物を下記表に記載する。
製造例170〜172
製造例126の類縁化合物である製造例170〜172の化合物を下記に記載する。
製造例126の類縁化合物である製造例170〜172の化合物を下記に記載する。
製造例170の化合物である、(2R)−N−イソプロピル−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−N−[(3R)−ピペリジン−3−イル]−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシアミド 塩酸塩は下記に示す製造方法により合成を行った。
tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発原料に、製造例4と同様な方法で、製造例170の化合物(140mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 9.90-9.59 (brs, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz),7.01 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.16-3.70 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.12-1.45 (m, 8H), 1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.32-1.06 (m, 6H).
MS(ESI+) 434(M++1, 100%).
tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートを出発原料に、製造例4と同様な方法で、製造例170の化合物(140mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 9.90-9.59 (brs, 2H), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz),7.01 (brs, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.16-3.70 (m, 4H), 3.48-3.26 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 2.90-2.65 (m, 2H), 2.12-1.45 (m, 8H), 1.38 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 1.32-1.06 (m, 6H).
MS(ESI+) 434(M++1, 100%).
tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレートは下記に示す製造方法により合成を行った。
(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシリック アシッドを出発原料に、参考例228と同様な方法で、tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(149.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.36(m, 1H), 7.09 (brs, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.14-3.74 (m, 5H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 7H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.34-1.08 (m, 6H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%).
(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシリック アシッドを出発原料に、参考例228と同様な方法で、tert−ブチル (3R)−3−(イソプロピル{[(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(149.7mg)を合成した。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) 7.38-7.36(m, 1H), 7.09 (brs, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.14-3.74 (m, 5H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 3.31 (s, 3H), 3.15-2.96 (m, 1H), 2.88-2.65 (m, 2H), 1.82-1.55 (m, 7H), 1.54-1.39 (m, 12H), 1.34-1.08 (m, 6H).
MS(ESI+) 534(M++1, 100%).
(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシリック アシッドは下記に示す製造方法により合成を行った。
エチル (2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(178.3 mg)を出発原料に、参考例3と同様な方法で、(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシリック アシッドを合成した。
MS(ESI+) 310(M++1, 100%).
エチル (2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(178.3 mg)を出発原料に、参考例3と同様な方法で、(2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシリック アシッドを合成した。
MS(ESI+) 310(M++1, 100%).
エチル (2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレートは下記に示す製造方法により合成を行った。
エチル (2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(164.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、1−クロロ−4−メトキシブタン(121mg)、炭酸カリウム(181mg)、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、90℃下攪拌した。冷却後、水を添加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、エチル (2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(178.3mg)を得た。
MS(ESI+) 338(M++1, 100%).
エチル (2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(164.7mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)溶液に、1−クロロ−4−メトキシブタン(121mg)、炭酸カリウム(181mg)、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、90℃下攪拌した。冷却後、水を添加し、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、エチル (2R)−4−(4−メトキシブチル)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(178.3mg)を得た。
MS(ESI+) 338(M++1, 100%).
エチル (2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレートは下記に示す製造方法により合成を行った。
エチル 4−{[(1R)−2−エトキシ−1−メチル−2−オキソエチル]チオ}−3−ニトロベンゾエート(308.8mg)を出発原料に、参考例225と同様な方法で、エチル (2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(164.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 252(M++1, 100%).
エチル 4−{[(1R)−2−エトキシ−1−メチル−2−オキソエチル]チオ}−3−ニトロベンゾエート(308.8mg)を出発原料に、参考例225と同様な方法で、エチル (2R)−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾチアジン−6−カルボキシレート(164.7mg)を合成した。
MS(ESI+) 252(M++1, 100%).
In vitro レニン 阻害作用測定試験
50ngの組換えヒトレニンを0.1M NaCl、1mM EDTAおよび0.1mg/mL BSAを含む0.1M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50%阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
50ngの組換えヒトレニンを0.1M NaCl、1mM EDTAおよび0.1mg/mL BSAを含む0.1M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、もしくはDABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANSを最終濃度4μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50%阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。
化合物Aおよび化合物Bの化学構造式を以下に示す。なお、化合物Aおよび化合物Bは、文献WO06/066896記載の製造例である。
本発明の化合物は高血圧症の治療薬として有用である。これらの化合物は、急性および慢性うっ血性心不全の管理にも有益である。これらの化合物は、一次および二次肺性高血圧症、二次高アルドステロン血症、一次および二次肺性高アルドステロン血症、腎不全、例えば、糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、糸球体硬化症、一次腎疾患、末期腎疾患、腎血管高血圧症、左心室不全、糖尿病性網膜症の治療、および血管障害、例えば片頭痛、レイノー病、並びにアテローム性動脈硬化プロセスを最小に抑制するためにも有用であると期待される。また、高眼内圧に関連した疾患、例えば緑内障の治療に有用である。
配列番号:1に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
配列番号:2に記載のアミノ酸配列は、レニン阻害作用測定試験で用いるアミノ酸配列である。
Claims (44)
- 式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R1bは、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されたC1−6アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、または置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC7−11アリールカルボニル基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールカルボニル基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し;
R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり(R1aが、ハロゲン原子で置換されたC1−6アルコキシ基の場合には、R2は水素原子ではない。);
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であるか、あるいはR3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R4は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
sは、0、1または2(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−の場合には、sは0または2であり、Aが−(CH2)sCON(R4)−の場合には、sは1または2である。)であり;
nは、0、1、または2である。] - R1aが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
R1bは、モノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されたC1−6アルキル基、置換されたC1−6アルコキシ基、または置換されてもよいアミノ基であり(ここにおいて、置換されたC1−6アルコキシ基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換される。)、
R1cが、水素原子;ハロゲン原子;1〜3個のハロゲン原子、またはC3−6シクロアルキル、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノカルボニル、5員もしくは6員の飽和へテロ環基、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルコキシ基;C3−6シクロアルキルオキシ基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基であるか、あるいはR1aは水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成する請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩からなる医薬。 - R1aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルコキシ基、またはC3−6シクロアルコキシ基である請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R1aが、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、またはC3−6シクロアルコキシ基である請求項3に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R1bが、C1−4アルコキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基である請求項1〜請求項4のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R1bが、3−メトキシプロピルオキシ基である請求項5に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R1cが、C1−6アルコキシ基である請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R1aが水素原子であり;R1bおよびR1cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成した請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- 縮合環が、5員または6員の飽和環とベンゼン環との縮合環である請求項8に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- 縮合環が、下記式で表される部分構造を有する環との縮合環である請求項9に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
(ii)G1は、−N(R1d)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1d)−であり、およびG4は、存在しない原子であるか(G1およびG3におけるR1dは、各々独立する。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しない原子であるか、または
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり;
R1dは、水素原子、C6−10アリール基、またはヒドロキシ、C3−6シクロアルキル、C1−6アルコキシ、C3−6シクロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、または置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基である。尚、該構造式において破線で表される環はベンゼン環を意味する。] - R1eおよびR1fが、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルオキシ、C7−11アラルキルオキシ、またはモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である請求項10に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R2が、C3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基、またはハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基である請求項1〜請求項11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R2が、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルキル基である請求項12に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R2が、イソプロピル基である請求項13に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R3a、R3b、R3c、およびR3dが、各々独立して、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、または−(CH2)sSO2N(R4)−であり、
Bは、水素原子;置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;C3−10シクロアルキル基;ハロゲン原子、シアノ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノ、カルボキシ、カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはフッ素原子、ヒドロキシ、もしくはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C1−4アルコキシで置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、C6アリールオキシ、C7−10アラルキルオキシ、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、C1−4アルキルスルホニルアミノ、およびC1−4アルキルスルホニルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;ハロゲン原子、またはC6アリールで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基;C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基;または5員もしくは6員の飽和へテロ環基である(但し、Aが−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sOCON(R4)−、−(CH2)sCON(R4)−、−(CH2)sN(R4)CON(R4)−、および−(CH2)sSO2N(R4)−の場合には、R4とBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)である請求項1〜請求項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。 - R4が、水素原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C6−10アリール基、C7−14アラルキル基、または5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である請求項15に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R3a、R3b、R3cおよびR3dが、
- R3a、R3bおよびR3cが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)であり;
R3dが、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、−(CH2)sN(R4)COO−、−(CH2)sOCON(R4)−、または−(CH2)sCON(R4)−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員もしくは6員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)である請求項17に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。 - Aが、−(CH2)sN(R4)CO−である請求項18に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R3dにおいて、Aが、−(CH2)sN(R4)CO−、−(CH2)sN(R4)SO2−、または−(CH2)sN(R4)COO−であり;
Bが、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基であり;
R4が、C3−6シクロアルキル基である請求項18に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。 - Bが、C3−6シクロアルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、ジ−(C1−6アルキル)アミノ、およびモノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニルからなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基;C2−6アルケニル基;ハロゲン原子、C6アリール、およびC6アリールオキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子、シアノ、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、およびC1−4アルキルスルホニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよいC7−14アラルキル基;または5員もしくは6員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基である請求項18〜請求項20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- sが2である請求項18〜請求項21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R4がC3−6シクロアルキル基である請求項18〜請求項22のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)である請求項1〜請求項17に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- nが1である請求項項1〜請求項17のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- 下記式(III)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R13bは、C1−4アルコキシ、カルボキシ、モノ−C1−6アルキルカルボニルアミノおよびモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択された1個の基で置換されたC1−6アルコキシ基であり、
R13cは、C1−6アルコキシ基であるか、あるいはR13aは水素原子であり;R13bおよびR13cが一緒になって、ヘテロ原子を少なくとも1個以上含んでベンゼン環と縮合環を形成し;
R33dは、基:−A3−B3である(ここにおいて、A3は、−(CH2)s3N(R43)−、−(CH2)s3N(R43)CO−、−(CH2)s3N(R43)SO2−、−(CH2)s3N(R43)COO−、−(CH2)s3OCON(R43)−、−(CH2)s3CON(R43)−、−(CH2)s3N(R43)CON(H)−、または−(CH2)s3SO2N(R43)−であり、
B3は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(但し、A3が−(CH2)s3N(R43)−、−(CH2)s3OCON(R43)−、−(CH2)s3CON(R43)−、および−(CH2)s3SO2N(R43)−の場合には、R43とB3が一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であり;
R43は、C3−6シクロアルキル基であり;
s3は、0、1または2である。] - R13aが、水素原子である請求項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13aが、ハロゲン原子である請求項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13aが、C1−6アルキル基である請求項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13aが、シアノ基である請求項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13bが、C1−4アルコキシで置換されたC1−6アルコキシ基である請求項26〜請求項30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13bが、3−メトキシプロピルオキシ基である請求項31に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- 縮合環が、下記式で表される部分構造を有する縮合環である請求項26に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
R1dは、C1−6アルコキシ、またはモノ−C1−6アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R1eおよびR1fは、各々独立して、同一または異なって、水素原子;ハロゲン原子;、水酸基;シアノ基;C3−6シクロアルキル基;C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル、またはC7−11アラルキルオキシで置換されてもよいC1−6アルキル基;ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール基;ハロゲン原子で置換されてもよいC7−14アラルキル基;モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル基;またはC1−4アルキル基で置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基である。尚、該構造式において破線で表される環はベンゼン環を意味する。] - G43が、酸素原子である請求項33に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- G43が、硫黄原子である請求項33に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- R13dが、4−メトキシブチル基である請求項33〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- A3が、−(CH2)s3N(R43)CO−である請求項26〜請求項36のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- S3が、2である請求項26〜請求項37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
- 請求項1〜請求項38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
- 請求項1〜請求項38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する高血圧症の治療剤。
- 下記式(VII)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩からなる医薬。
(ここにおいて、A7は、単結合、−(CH2)s7O−、−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7SO2−、−(CH2)s7CO−、−(CH2)s7COO−、−(CH2)s7N(R47)CO−、−(CH2)s7N(R47)SO2−、−(CH2)s7N(R47)COO−、−(CH2)s7OCON(R47)−、−(CH2)s7O−CO−、−(CH2)s7CON(R47)−、−(CH2)s7N(R47)CON(R47)−、または−(CH2)s7SO2N(R47)−であり、
B7は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基である(A7が−(CH2)s7N(R47)−、−(CH2)s7OCON(R47)−、−(CH2)s7CON(R47)−、および−(CH2)s7SO2N(R47)−の場合には、R47とB7が一緒になって結合して環を形成してもよい。)。)であり;
R47は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
s7は、0、1または2(−(CH2)s7N(R47)−の場合には、s7は0または2であり、−(CH2)s7CON(R47)−の場合には、s7は1または2である。)であり;
R37eは、イソプロピル基、またはシクロプロピル基であり;
R37fは、水素原子、C1−4アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、p−トルエンスルホニル基、またはニトロベンゼンスルホニル基である(但し、R37eが、シクロプロピル基であり、R37fが、t−ブトキシカルボニル基である場合には、下記の化合物を除く:
(i)R37a、R37b、およびR37dが、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)であり;R37cが、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7はC6アリール基である。)である化合物、および
(ii)R37a、R37b、R37c、およびR37dが、基−A7−B7(ここにおいて、A7は、単結合であり、B7は水素原子である。)である化合物)。] - R37eが、イソプロピル基である請求項41に記載の化合物、またはその塩からなる医薬。
- R37eが、シクロプロピル基である請求項41に記載の化合物、またはその塩からなる医薬。
- R37fが、水素原子である請求項41〜請求項43のいずれか一項に記載の化合物、またはその塩からなる医薬。
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