JP5331883B2 - N−置換−環状アミノ誘導体 - Google Patents
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Description
RA系の重要なコンポーネントであるレニンは、主に腎臓から血液中に分泌されるアスパラギン酸プロテアーゼであり、肝臓で産生されたアンジオテンシノーゲンを特異的に分解し、アンジオテンシンIを産生する。アンジオテンシンIは、肺や血管内皮細胞に存在するアンジオテンシン変換酵素(ACE)によってアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは血管を収縮させるとともに副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促す。アルドステロンは腎臓に作用してナトリウムを貯留させ、カリウムを排泄させる。これらのカスケードが血圧の上昇につながる(非特許文献1)。
RA系を抑制するステップは複数あるが、その中でもレニンは、RA系の最上流に位置し、本カスケードを律速していることから、これを阻害することは理論的にきわめて魅力的なアプローチである(非特許文献6、非特許文献7)。実際、近年開発されたレニン阻害薬であるアリスキレンは、高血圧患者を対象とした臨床試験において、血漿レニン活性を顕著に抑制し、他のRA系抑制薬に匹敵する優れた降圧効果を示すことが確認されている(非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10)。
項1:式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
R1mは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
G1、G2、G3およびG4は、下記(i)〜(v)のいずれかであり(ここにおいて、
(i)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1c)(R1d)−であり、およびG4は、−C(R1x)(R1y)−、−SO2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しないか、
(ii)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1b)−であり、およびG4は、存在しないか(ここに、G1およびG3におけるR1bは、各々独立している。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しないか、
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり、または
(v)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3およびG4は、−C(R1d)=C(R1y)−である。);
R1bは、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールC1−4アルキル基であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、シアノ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または下記式:
R1e、R1f、R1g、R1hおよびR1iは、各々独立して、同一または異なって、
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、
(d)C1−4アルキル基(該基は、5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ、C1−4アルコキシ(該アルコキシは、C1−4アルコキシまたはC3−6アルコキシで置換されてもよい。)、または1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(e)C1−4アルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC1−6アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(g)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ基、
(h)C1−6アルキルアミノカルボニル基、
(i)水酸基、または
(j)C1−4アルキルスルホニル基であるか、または
R1e、R1hおよびR1iが各々独立して水素原子であり、R1fおよびR1gが一緒になって縮合環を形成する。)であるか、あるいはR1cおよびR1dは、一緒になって下記式:
R1xおよびR1yは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−4アルキル基であるか、あるいはR1xおよびR1yが一緒になって下記式:
R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4c)−、−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−、または−(CH2)sSO2N(R4c)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、
Aが−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−、および−(CH2)sSO2N(R4c)−の場合には、R4cとBが一緒になって結合して環を形成してもよく、
R4cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、
sは、0、1または2であり、Aが−(CH2)sN(R4c)−の場合には、sは0または2であり、Aが−(CH2)sCON(R4c)−の場合には、sは1または2である。)
であるか、あるいは
R3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になって隣接するヘテロ環と架橋環を形成し;
nは、0、1または2であり;
R5は、
1:C1−6アルキル基(該基は、
(a)アミノ、
(b)ヒドロキシ、または
(c)下記式:
(i)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(ii)C3−6シクロアルキル基、または
(iii)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)である。)で置換されている。)、
2:C1−4アルキルカルボニル基(該基は、
(a)アミノ、または
(b)ヒドロキシで置換されてもよい。)、
3:C1−4アルコキシカルボニル基(該基は、下記式:
(a)水素原子、
(b)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、5員もしくは6員の飽和へテロ環、または5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該基は、1〜2個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、またはC6−10アリール(該アリールは、ハロゲン原子またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(e)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、または
(f)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)であり、
R9は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、
1〜3個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
カルボキシ、
5員もしくは6員の飽和へテロ環、
C3−6シクロアルキル、
C1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノ、
5員〜7員の環状アミン、
1〜2個のニトロオキシ、
アミノカルボニル、または
5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(d)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)である。]
(ii)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1b)−であり、およびG4は、存在しない。)、項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:ハロゲン原子;
2:シアノ基;
3:C1−6アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、
(b)C1−4アルコキシ、または
(c)C3−6シクロアルコキシで置換されてもよい。);
4:C1−6アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、または
(b)C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。);
5:C3−6シクロアルキル基;
6:C3−6シクロアルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、または
(b)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);および
7:5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基である、項1〜項10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:C1−6アルキル基(該基は、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c)シアノ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)トリフルオロメトキシ、
(f)C3−6シクロアルキル(該基は、1〜2個のフッ素原子、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(g)C3−6シクロアルコキシ、
(h)ホルミルアミノ、
(i)C1−4アルキルカルボニルアミノ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(j)N−(C1−4アルキルカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(k)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ、
(l)(C3−6シクロアルキルC1−4アルキル)カルボニルアミノ、
(m)C1−4アルキルチオカルボニルアミノ、
(n)C1−4アルコキシカルボニルアミノ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(o)N−(C1−4アルコキシカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(p)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルオキシ、
(q)C1−6アルキルアミノカルボニル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(r)ジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(s)C3−6シクロアルキルアミノカルボニル、
(t)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、
(u)C1−6アルキルアミノチオカルボニルアミノ、
(v)C1−4アルキルカルボニル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(w)C1−4アルキルカルボニルオキシ、
(x)C1−4アルコキシカルボニル、
(y)C1−6アルキルスルホニル、
(z)C1−4アルキルスルホニルアミノ、
(aa)5員もしくは6員の飽和へテロ環、
(ab)カルボキシ、および
(ac)C1−6アルキルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)
からなる群から選択される2個の基で置換されてもよい。);
2:C2−6アルケニル基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。);
3:C2−6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
4:5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基;または
5:C3−6シクロアルキル基である、項1〜項16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:水素原子;
2:ハロゲン原子;
3:シアノ基;
4:C2−6アルケニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。);
5:C2-6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。);
6:C1−6アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C3−6シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4アルコキシ(該基は、
ハロゲン原子、
シアノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノスルホニル、
C1−6アルキルスルホニル、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル、
5員〜7員の環状アミノカルボニル、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
5員もしくは6員の飽和ヘテロ環、および
C1−4アルコキシカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(h)モノ−もしくはジ−置換アミノ(該基は、
C1−6アルキル、
C3−6シクロアルキル、
アミノカルボニルで置換されてもよいC3−6シクロアルキルC1−4アルキル、
C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル、
C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよいC3−6シクロアルキルカルボニル、
C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環カルボニル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル、および
C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(i)5員〜7員の環状アミノ(該基は、C1−4アルキル、C7−14アラルキル、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。)、
(j)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(k)4員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(l)アミノカルボニルオキシ(該アミノは、
5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルキル、
ヒドロキシで置換してもよいC3−6シクロアルキル、および
5員もしくは6員の飽和へテロ環
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(m)5員〜7員の環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(n)5員〜7員の環状アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(o)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(p)5員もしくは6員の飽和へテロ環(該基は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(q)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環C1−4アルコキシ(該ヘテロ環は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(r)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該ヘテロ環は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(s)モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル、
(t)カルボキシ、
(u)C1−4アルコキシカルボニル、
(v)C6−10アリールカルボニル(該アリールは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(w)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(x)C6−10アリールオキシカルボニルアミノ(該アリールは、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(y)5員もしくは6員の単環式へテロアリールオキシカルボニルアミノ、および
(z)N−(C1−4アルキルアミノカルボニル)−N−(C1−6アルキル)アミノ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。);
7:C3−10シクロアルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、または
(c)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
8:C7−14アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4アルコキシ、および
(e)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
9:C1−6アルコキシ基(該基は、
(a)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(b)N−(C1−6アルキルスルホニル)−N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(c)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、または
(d)5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。);
10:C3−6シクロアルコキシ基;
11:C1−4アルコキシで置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基;
12:モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル基(該アミノは、5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルキルで置換されてもよい。);
13:5員〜7員の環状アミノカルボニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルコキシ、および
(c)ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール
からなる群から選択される基で置換されてもよい。);
14:飽和へテロ環基(該基は、
(a)C1−4アルキル、
(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール、および
(c)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。);
15:飽和へテロ環オキシ基(該基は、C1−4アルコキシカルボニル、またはC1−4アルキルカルボニルで置換されてもよい。);
16:5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−4アルキル、および
(c)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。);
17:5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールC1−4アルキル基;
18:アミノ基(該アミノは、
(a)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル(該シクロアルキルは、アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C1−4アルキルカルボニル(該アルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−6シクロアルキルカルボニル(該シクロアルキルは、C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよい。)、または
(d)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニルで置換されてもよい。);
19:水酸基;および
20:下記式:
1:水素原子;
2:ハロゲン原子;
3:C1−6アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、
(c)C1−4アルコキシ(該基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、5員もしくは6員の飽和ヘテロ環、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリールオキシ(該基は、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(e)C1−6アルキルアミノカルボニルオキシ、
(f)(5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル)アミノカルボニルオキシ、または
(g)5員〜7員環状アミノカルボニルオキシで置換されてもよい。);
4:アミノカルボニル基;
5:モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基;
6:N−(5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル)−N−(C1−6アルキル)−アミノカルボニル基;
7:5員〜7員の環状アミノカルボニル基;
8:C1−4アルコキシで置換されてもよいC7−14アラルキル基;
9:5員もしくは6員の飽和へテロ環基;
10:C3−6シクロアルキル基;
11:C3−6シクロアルコキシ基;および
12:下記式:
1:1〜3個のハロゲン原子、
2:ヒドロキシ、
3:C1−4アルコキシ(該基は、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−4アルコキシ、
(c)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環、および
(d)C1−4アルコキシカルボニル
からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよい。)、
4:C6−10アリールオキシ(該基は、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
5:C1−6アルキルアミノカルボニルオキシ、
6:(5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル)アミノカルボニルオキシ、および
7:5員〜7員環状アミノカルボニルオキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基である、項1〜項31のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:水素原子、
2:ハロゲン原子、
3:シアノ基、
4:C1−4アルキル基(該基は、
(a)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ、
(b)C1−4アルコキシ(該基は、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルコキシで置換されてもよい。)、または
(c)1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
5:C1−4アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)C1−4アルコキシ、または
(c)C1−6アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。)、
6:C3−6シクロアルコキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
7:5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ基、
8:C1−6アルキルアミノカルボニル基、
9:水酸基、および
10:C1−4アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基である、項34に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(i)Dが、酸素原子であり、pおよびqが、同一で2であるか、
(ii)Dが、−CH2−であり、pおよびqが、同一で1または2であるか、または
(iii)Dが、−CH2CH2−であり、pおよびqが、同一で0または1である。)、項39〜項41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、または−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−であり、
Bは、
1:水素原子;
2:C1−6アルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C3−6シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4アルコキシ、
(e)カルボキシ、
(f)C1−4アルコキシカルボニル、
(g)飽和へテロ環(該環は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(h)アミノカルボニル(該アミノは、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)、および
(i)5員〜7員の環状アミノ基(該基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
3:C2−6アルケニル基(該基は、
(a)フッ素原子、または
(b)C1−6アルキルで置換されてもよい。);
4:C3−10シクロアルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ、または
(d)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
5:C6アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルキル(該C1−4アルキルは、
5員〜7員の環状アミノ(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
モノ−C1−6アルキルアミノ(該C1−6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
5員もしくは6員の飽和へテロ環アミノ(該飽和へテロ環は、C6アリールで置換されてもよい。)、
5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該飽和へテロ環は、C6アリールまたは5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールで置換されてもよい。)、
C6アリールオキシ(該アリールは、ハロゲン原子およびC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
C1−4アルコキシ、および
C3−6シクロアルコキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(c)C1−4アルコキシ(該C1−4アルコキシは、
C1−4アルコキシ、
C6アリールオキシ(該アリールは、C1−4アルキルまたは1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、
C1−4アルキルで置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ、
フェニルアミノ(該フェニルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、および
1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(d)C6アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(e)C7−10アラルキルオキシ(該基は、ハロゲン原子およびC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f)5員〜7員の環状アミノ(該環状アミノは、(C1−6アルキル)(フェニルカルボニル)アミノ、またはC6アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、およびヒドロキシで置換されてもよいC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(g)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ(該環は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリール、5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール、5員もしくは6員の飽和へテロ環カルボニル、またはオキソで置換されてもよい。)、
(h)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールは、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(i)5員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
(j)5員〜7員環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、C6アリールで置換されてもよい。)、および
(k)C6アリール
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。);
6:C7−14アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−4アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(g)C1−4アルコキシカルボニル、
(h)アミノカルボニル、
(i)C6−10アリール(該アリールは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)および
(j)C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
7:5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。);
8:5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基(該基は、ハロゲン原子、またはC1−4アルキル(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)で置換されてもよい。);および
9:飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基であり、
但し、Aが−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、および−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−の場合には、R4cとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)である、項1〜項46のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)
であり;
R3cが、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、または−(CH2)sO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基である。)
である、項48に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、置換されてもよいC6−10アリール基である。)
である、項49に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、−(CH2)sO−であり、Bは、水素原子、置換されてもよいC6−10アリール基、または置換されてもよいC7−14アラルキル基である。)
である、項49に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)
であり;
R3bが、基:−A−B
(ここにおいて、
Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−、または−(CH2)sSO2N(R4c)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)
である、項48に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)
であり;
R3dが、基:−A−B
(ここにおいて、
Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、または−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールC1−4アルキル基または置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環基である。)
である、項48に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
R9は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または1〜2個のニトロオキシで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)
である、項1〜項63のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
(a)C1−4アルキル基(該基は、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、またはC1−4アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−4アルキルカルボニル基、
(d)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基
である、項67または項68のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:C1−4アルキル基、
2:C3−6シクロアルキル基、
3:C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
4:C3−6シクロアルキルオキシ基、または
5:5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基
である、項69に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1:C1−4アルキル基、または
2:C1−6アルコキシ基
である、項70に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
1-(イソブチリルオキシ)エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(2-メチルプロパノイル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペラジン-1-カルボキシレート、
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(アセチルオキシ)メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(メトキシカルボニル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロブチルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(ペンタン-3-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)-2-メチルプロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(アセチルオキシ)プロパン-2-イル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-N-[(3R)-1-(L-バリル)ピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-[(3R)-1-(L-アラニル)ピペリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-{(3R)-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソl-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2-ジメチル-N-{(3R)-1-[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]ピペリジン-3-イル}-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
2,2,7-トリメチル-3-オキソ-N-{(3R)-1-[(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]ピペリジン-3-イル}-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
1-(アセチルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)-2-メチルプロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(メトキシアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ブタンジオエート、
4-オキソ-4-{1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エトキシ}ブタノイック アシド、
1-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(グリシルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ピリジン-3-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(メトキシアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(L-バリルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-ヒドロキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-({[2-(アセチルオキシ)フェニル]カルボニル}オキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-オキソプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[(2R)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイルオキシ)オキシ]プロピル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(4-メチルフェニル)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-メトキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-メトキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[({(3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ピリジン-3-カルボキシレート、
(1S)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(ジフルオロアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(シクロプロピルアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[6,7-ビス(ニトロオキシ)ヘプタノイル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソl-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[(2R)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。
1-(イソブチリルオキシ)エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(ジフルオロアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
1-[(シクロプロピルアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。
G42は、酸素原子、または硫黄原子であり;
R12bは、C1−4アルキルカルボニルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)で置換されてもよいC1−6アルキル基であり;
R12cは、C1−6アルキル基であり、
R12dは、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基であるか、あるいはR12cおよびR12dは、一緒になって下記式:
(a)水素原子、
(b)C1−4アルキル基、または
(c)C3−10シクロアルキル基であり、
R92は、
(a)C1−6アルキル基、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(d)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(e)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)である。]
薬剤群(A)は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、GLP−1、GLP−1アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β3アゴニスト、DPPIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、PKC阻害剤、AGE阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ACE/NEP阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
R33a、R33b、R33c、およびR33dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または次の基:−A3−B3
(ここにおいて、A3は、単結合、−(CH2)s3O−、−(CH2)s3N(R43c)−、−(CH2)s3SO2−、−(CH2)s3CO−、−(CH2)s3COO−、−(CH2)s3N(R43c)CO−、−(CH2)s3N(R43c)SO2−、−(CH2)s3N(R43c)COO−、−(CH2)s3OCON(R43c)−、−(CH2)s3O−CO−、−(CH2)s3CON(R43c)−、−(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)−、または−(CH2)s3SO2N(R43c)−であり、
B3は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、
A3が−(CH2)s3N(R43c)−、−(CH2)s3OCON(R43c)−、−(CH2)s3CON(R43c)−、−(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)−、および−(CH2)s3SO2N(R43c)−の場合には、R43cとB3が一緒になって結合して環を形成してもよく、
R43cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、
s3は、0、1または2であり、A3が−(CH2)s3N(R43c)−の場合には、s3は0または2であり、A3が−(CH2)s3CON(R43c)−の場合には、s3は1または2である。)
であるか、あるいは
R33a、R33b、R33cおよびR33dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になってヘテロ環と架橋環を形成し;
R53は、
1:C1−4アルコキシカルボニル基(該基は、下記式:
(a)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(b)C3−6シクロアルキル基、または
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)である。)
で表される基で置換されている。)、または
2:下記式:
(a)水素原子、
(b)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、5員もしくは6員の飽和へテロ環、または5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該基は、1〜2個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、またはC6−10アリール(該アリールは、ハロゲン原子またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(e)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、または
(f)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)であり、
R93は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、
1〜3個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
カルボキシ、
5員もしくは6員の飽和へテロ環、
C3−6シクロアルキル、
C1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノ、
5員〜7員の環状アミン、
1〜2個のニトロオキシ、
アミノカルボニル、または
5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(d)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)である。]
(ここにおいて、R73およびR83は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−4アルキル基であり、
R93は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または1〜2個のニトロオキシで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)
である、項91〜項94のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
「モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されたアミノ基」(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、
「モノ−もしくはジ−(C3−6シクロアルキル)で置換されたアミノ基」(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ジシクロプロピルアミノ、ジシクロブチルアミノ、シクロジペンチルアミノなど)、
「モノ−(C3−6シクロアルキルC1−4アルキル)で置換されたアミノ基」(例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノなど)、
「(C1−4アルキル)(ベンジル)で置換されたアミノ基」(例えば、N−メチル−N−ベンジルアミノ、N−エチル−N−ベンジルアミノなど)、
「(C3−6シクロアルキル)(ベンジル)で置換されたアミノ基」(例えば、N−シクロプロピル−N−ベンジルアミノ、N−シクロペンチル−N−ベンジルアミノ、N−シクロヘキシル−N−ベンジルアミノなど)、
「C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニルアミノ」(例えば、シクロプロピルメトキシカルボニルアミノなど)、
「5員もしくは6員の飽和ヘテロ環アミノ基」(例えば、3−ピロリジニルアミノなど)、
「飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニルアミノ基」(例えば、(4−ピラニルメチルカルボニル)アミノなど)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−(4−ピラニルメチルカルボニル)アミノなど)、
「飽和へテロ環カルボニルアミノ基」(例えば、4−ピラニルカルボニルアミノなど)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(飽和へテロ環カルボニル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−(4−ピラニルカルボニル)アミノなど)、
「N−(C1−4アルキルカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−メチルカルボニルアミノなど)、
「(飽和へテロ環オキシカルボニル)アミノ基」(例えば、3−テトラヒドロフリルオキシカルボニルアミノなど)、
「N−(飽和へテロ環C1−4アルキル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−(4−ピラニルメチル)アミノなど)、
「N−(飽和へテロ環カルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−(4−ピラニルカルボニル)アミノなど)、
「N−(飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ基」(例えば、N−メチル−N−(4−ピラニルメチルカルボニル)アミノなど)、
「N−(飽和へテロ環オキシカルボニル)−N−(C3−6シクロアルキル)−アミノ基」(例えば、N−シクロプロピル−N−(4−ピラニルオキシカルボニル)アミノなど)、
「N−(飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル)−N−(C3−6シクロアルキル)−アミノ基」(例えば、N−シクロプロピル−N−(4−ピラニルメチルカルボニル)アミノなど)等が挙げられる。
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ基、
(c)C3−6シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子、水酸基またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)水酸基、
(e)C1−4アルコキシ基(該基は、フッ素原子、C1−4アルコキシまたはC3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(g)C6アリールオキシ基(該基は、ハロゲン原子、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(h)ベンジルオキシ基、
(i)ホルミル基、
(j)C1−4アルキルカルボニル基、
(k)C3−6シクロアルキルカルボニル基、
(l)フェニルカルボニル基、
(m)ベンジルカルボニル基、
(n)ホルミルカルボニルオキシ基、
(o)C1−4アルキルカルボニルオキシ基、
(p)C3−6シクロアルキルカルボニルオキシ基、
(q)カルボキシル基、
(r)C1−4アルコキシカルボニル基、
(s)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(t)アミノ基、
(u)モノ−置換されたアミノ基(該基は、
(u1)C1−6アルキル基、
(u2)C3−6シクロアルキル基、
(u3)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル基、または
(u4)ベンジル基、
(u5)C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル基、
(u6)C1−4アルキルカルボニル基、
(u7)C3−6シクロアルキルカルボニル基、
(u8)飽和へテロ環C1−4アルキル基、
(u9)飽和へテロ環カルボニル基、
(u10)飽和へテロ環オキシカルボニル基、
(u11)飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル基、または
(u12)C1−4アルキルスルホニル基で置換される。)、
(v)ジ−置換されたアミノ基(該基は、前記(u1)〜(u12)から選択される同種または異種の2個の基で置換される。)、
(w)5員〜7員の環状アミノ基、
(x)置換されてもよいアミノカルボニル基、
(y)置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基、または
(z)飽和へテロ環基(該環は、例えば、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルカルボニルアミノなどで置換されてもよい。)などが挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはない。すなわち、上記リストに加え、後記で説明する(f801)〜(f826)および(b120)〜(b128)も該置換基のリストに包含される。
(a2)ハロゲン原子、
(b2)C3−6シクロアルキル(該基は、
(b21)ハロゲン原子、
(b22)ヒドロキシ、
(b23)C1−4アルコキシ、および
(b24)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(c2)水酸基、
(d2)C1−4アルコキシ、
(e2)C3−6シクロアルコキシ、
(f2)C6アリールオキシ(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g2)カルボキシ、
(h2)C1−4アルコキシカルボニル、
(i2)アミノ(該基は、C1−6アルキルまたはベンジルで置換されてもよい。)、
(j2)アミノカルボニル(ここに、アミノ部分は、
(j21)C1−6アルキル、
(j22)C3−6シクロアルキル、または
(j23)C3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(k2)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ、
(l2)飽和へテロ環(該環は、
(l21)C1−4アルキル、
(l22)C1−4アルコキシ、
(l23)C1−4アルキルカルボニルアミノ、および
(l24)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、および
(m2)5員〜7員の環状アミノ基(該基は、
(m21)ハロゲン原子、
(m22)C1−4アルキル、
(m23)C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、
(m24)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシ、および
(m25)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される基が好ましい。
(a3)ハロゲン原子、
(b3)ニトロ基、
(c3)シアノ基、
(d3)C1−4アルキル基(該基は、例えば、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノなどで置換されてもよい。)、
(e3)水酸基、
(f3)C1−4アルコキシ基(該基は、
(f31)C1−4アルコキシ、
(f32)C1−4アルキルで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、または
(f33)ハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシ
で置換されてもよい。)、
(g3)C3−6シクロアルキルオキシ基、
(h3)C6−10アリールオキシ基(該基は、ハロゲン原子、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(i3)C6−10アリール基(該基は、例えば、
(i31)ハロゲン原子、
(i32)カルボキシで置換されてもよいC1−4アルキル、または
(i33)フッ素原子、水酸基、またはカルボキシで置換されてもよいC1−4アルコキシ
で置換されてもよい。)、
(j3)スルホニル基、
(k3)C1−4アルコキシスルホニル基、
(l3)C3−6シクロアルコキシスルホニル基、
(m3)C6−10アリールオキシスルホニル基(該アリールは、ハロゲン原子、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(n3)ベンジルオキシスルホニル基、
(o3)5員もしくは6員の単環式へテロアリールオキシ基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(p3)飽和へテロ環オキシ基(該基は、
(p31)ハロゲン原子で置換されてもよいC6アリール、または
(p32)飽和へテロ環カルボニル
で置換されてもよい。)、
(q3)アミノ基(該基は、前記(u1)〜(u12)から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(r3)5員〜7員環状アミノ基(該基は、C6アリールで置換されてもよい。)、
(s3)置換されてもよいアミノカルボニル基、および
(t3)置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基
からなる群から選択される基等が挙げられる。尚、これらの置換基リストに限定されることはなく、上記リストに加え、後記で説明する(e1201)〜(e1211)も該置換基のリストに包含される。
(a4)ハロゲン原子、
(b4)シアノ基、
(c4)C1−4アルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(d4)水酸基、
(e4)C1−4アルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f4)C3−6シクロアルコキシ基(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(g4)カルボキシ基、
(h4)C1−4アルコキシカルボニル基、
(i4)C6−10アリール基(該基は、1〜3個のハロゲン原子またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(j4)C6−10アリールオキシ基、
(k4)C7−10アラルキルオキシ基、
(l4)アミノカルボニル基(該アミノ部分は、C1−6アルキルで置換されてもよい。)、
(m4)C1−4アルキルスルホニルアミノ基、および
(n4)C1−4アルキルスルホニル基
からなる群から選択される基等が挙げられる。
(a5)ハロゲン原子、
(b5)水酸基、
(c5)ニトロ基、
(d5)シアノ基、
(e5)C1−4アルキル基(該基は、1〜3個のハロゲン原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f5)C1−4アルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子などで置換されてもよい。)、
(g5)カルボキシル基、
(h5)C1−4アルコキシカルボニル基、
(i5)C3−6シクロアルコキシカルボニル基、
(j5)アミノ基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(k5)C6アリール基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(l5)アミノカルボニル基、
(m5)C1−4アルキルカルボニルアミノ基、
(n5)オキソ基、または
(o5)チオキソ基などが挙げられる。
該「飽和ヘテロ環基」または「飽和ヘテロ環」は、上記置換基において同種または異種の基が2個置換していてもよい。
下記式:
(i)G1が、−N(R1b)−であり、G2が、−CO−であり、G3が、−C(R1c)(R1d)−であり、およびG4が、−C(R1x)(R1y)−、−SO2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しないか、または
(ii)G1が、−N(R1b)−であり、G2が、−CO−であり、G3が、−N(R1b)−であり、およびG4が、存在しない場合が好ましい。
(a6)ハロゲン原子、
(b6)シアノ基、
(c6)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、C1−4アルコキシ、またはC3−6シクロアルコキシで置換されてもよい。)、
(d6)C1−6アルコキシ基(該基は、1〜3個のフッ素原子、またはC3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(e6)C3−6シクロアルキル基、
(f6)C3−6シクロアルコキシ基(該基は、1〜2個のフッ素原子またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)および
(g6)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a7)C1−6アルキル基(該基は、
(a701)ヒドロキシ、
(a702)シアノ、
(a703)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(a704)トリフルオロメチル、
(a705)トリフルオロメトキシ、
(a706)C3−6シクロアルキル(該基は、1〜2個のフッ素原子、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(a707)C3−6シクロアルコキシ、
(a708)ホルミルアミノ、
(a709)C1−4アルキルカルボニルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(a710)N−(C1−4アルキルカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(a711)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ、
(a712)(C3−6シクロアルキルC1−4アルキル)カルボニルアミノ、
(a713)C1−6アルキルチオカルボニルアミノ、
(a714)C1−4アルコキシカルボニルアミノ(該アルコキシは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(a715)N−(C1−4アルコキシカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(a716)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルオキシ、
(a717)C1−6アルキルアミノカルボニル(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(a718)ジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(a719)C3−6シクロアルキルアミノカルボニル、
(a720)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、
(a721)C1−6アルキルアミノチオカルボニルアミノ、
(a722)C1−4アルキルカルボニル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(a723)C1−4アルキルカルボニルオキシ、
(a724)C1−4アルコキシカルボニル、
(a725)C1−6アルキルスルホニル、
(a726)C1−4アルキルスルホニルアミノ、
(a727)5員もしくは6員の飽和へテロ環、
(a728)カルボキシ、および
(a729)C1−6アルキルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)
からなる群から選択される2個の基で置換されてもよい。)、
(b7)C2−6アルケニル基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(c7)C2−6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d7)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または
(e7)C3−6シクロアルキル基が挙げられる。前記(a7)C1−6アルキル基は、同種または異種の置換基で置換されてもよい。
(a8)水素原子、
(b8)ハロゲン原子、
(c8)シアノ基、
(d8)C2−6アルケニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。)、
(e8)C2−6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。)、
(f8)C1−6アルキル基(該基は、
(f801)1〜3個のハロゲン原子、
(f802)シアノ、
(f803)C3−6シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f804)ヒドロキシ、
(f805)C1−4アルコキシ(該基は、
(f80511)ハロゲン原子、
(f80512)シアノ、
(f80513)C3−6シクロアルコキシ(該基は、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(f80514)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノスルホニル、
(f80515)C1−6アルキルスルホニル、
(f80516)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、
(f80517)C1−4アルキルカルボニル、
(f80518)5員〜7員の環状アミノカルボニル、
(f80519)ヒドロキシ、
(f80520)C1−4アルコキシ、
(f80521)5員もしくは6員の飽和へテロ環、および
(f80522)C1−4アルコキシカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f806)C3−6シクロアルコキシ(該基は、
(f8061)C1−4アルキル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(f807)C6−10アリールオキシ(該基は、
(f8071)ハロゲン原子、
(f8072)シアノ、および
(f8073)C1−4アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)
(f808)アミノ(該アミノは、
(f80811)C1−6アルキル、
(f80812)C3−6シクロアルキル、
(f80813)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル(該シクロアルキルは、アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(f80814)C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル、
(f80815)C1−4アルキルカルボニル、
(f80816)C3−6シクロアルキルカルボニル(該シクロアルキルは、C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよい。)、
(f80817)5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル(該ヘテロ環は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(f80818)5員もしくは6員の飽和へテロ環カルボニル、
(f80819)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニル、
(f80820)5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル、および
(f80821)C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(f809)5員〜7員の環状アミノ(該環状アミノは、C1−4アルキル、C7−14アラルキル、およびオキソからなる群から選択される1〜4個の基で置換されてもよい。)、
(f810)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(f811)4員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(f812)アミノカルボニルオキシ(該アミノは、
(f8121)C1−6アルキル(該基は、5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよい。)、
(f8122)C3−6シクロアルキル(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、および
(f8123)5員もしくは6員の飽和へテロ環
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(f813)5員〜7員の環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(f814)5員〜7員の環状アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(f815)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(f816)5員もしくは6員の飽和へテロ環(該基は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(f817)5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルコキシ(該ヘテロ環は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(f818)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該基は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(f819)モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル、
(f820)カルボキシ、
(f821)C1−4アルコキシカルボニル、
(f822)C6−10アリールカルボニル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(f823)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(f824)C6−10アリールオキシカルボニルアミノ(該アリールは、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f825)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、および
(f826)N−(C1−4アルキルアミノカルボニル)−N−(C1−6アルキル)アミノ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(g8)C3−10シクロアルキル基(該基は、
(g81)ハロゲン原子、
(g82)ヒドロキシ、または
(g83)C1−4アルコキシ
で置換されてもよい。)、
(h8)C7−14アラルキル基(該基は、
(h81)ハロゲン原子、
(h82)シアノ、
(h83)ヒドロキシ、
(h84)C1−4アルコキシ、および
(h85)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(i8)C1−6アルコキシ基(該基は、
(i81)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(i82)N−(C1−6アルキルスルホニル)−N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(i83)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、または
(i83)5員〜7員の環状アミノカルボニル
で置換されてもよい。)、
(j8)C3−6シクロアルコキシ基、
(k8)C7−14アラルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(l8)モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル基(該アミノは、5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルキルで置換されてもよい。)、
(m8)5員〜7員の環状アミノカルボニル基(該環状アミノは、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ、およびハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリールからなる群から選択される基で置換されてもよい。)、
(n8)飽和へテロ環基(該基は、
(n81)C1−4アルキル、
(n82)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール、または
(n83)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。)、
(o8)飽和へテロ環オキシ基(該基は、C1−4アルコキシカルボニル、またはC1−4アルキルカルボニルで置換されてもよい。)
(p8)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、
(p81)ハロゲン原子、
(p82)1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−4アルキル、および
(p83)C1−4アルコキシ(該基は、モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(q8)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールC1−4アルキル基、
(r8)アミノ基(該アミノは、
(r81)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル(該シクロアルキルは、アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(r82)C1−4アルキルカルボニル(該アルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(r83)C3−6シクロアルキルカルボニル(該シクロアルキルは、C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよい。)、または
(r84)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニル
で置換されてもよい。)、
(s8)水酸基、および
(t8)下記式:
(a9)水素原子、
(b9)ハロゲン原子、および
(c9)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基
からなる群から選択される基が好ましい。
(a10)水素原子、
(b10)ハロゲン原子、
(c10)C1−6アルキル基(該基は、
(c101)1〜3個のハロゲン原子、
(c102)ヒドロキシ、
(c103)C1−4アルコキシ(該基は、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、5員もしくは6員の飽和ヘテロ環、およびC1−4アルコキシカルボニルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(c104)C6−10アリールオキシ(該基は、シアノおよびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(c105)C1−6アルキルアミノカルボニルオキシ、
(c106)(5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル)アミノカルボニルオキシ、または
(c107)5員〜7員環状アミノカルボニルオキシ
で置換されてもよい。)、
(d10)アミノカルボニル基、
(e10)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル基、
(f10)N−(5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル)−N−(C1−6アルキル)−アミノカルボニル基、
(g10)5員〜7員の環状アミノカルボニル基、
(h10)C7−14アラルキル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(i10)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(j10)C3−6シクロアルキル基、
(k10)C3−6シクロアルコキシ基、および
(l10)下記式:
(a11)水素原子、
(b11)ハロゲン原子、
(c11)シアノ基、
(d11)C1−4アルキル基(該基は、
(d111)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ、
(d112)C1−4アルコキシ(該基は、C1−4アルコキシ、またはC3−6アルコキシで置換されてもよい。)、または
(d113)1〜3個のフッ素原子
で置換されてもよい。)、
(e11)C1−4アルコキシ基(該基は、
(e111)1〜3個のハロゲン原子、
(e112)C1−4アルコキシ、または
(e113)C1−6アルキルアミノカルボニル
で置換されてもよい。)、
(f11)C3−6シクロアルコキシ基(該基は、
(f111)C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(g11)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ基、
(h11)C1−6アルキルアミノカルボニル基、
(i11)水酸基、または
(j11)C1−4アルコキシスルホニル基が好ましい。
(i)「D」が、酸素原子であり、「p」および「q」が、同一で2であるか、
(ii)「D」が、−CH2−であり、「p」および「q」が、1または2であるか、または
(iii)「D」が、−CH2CH2−であり、「p」および「q」が、0または1である場合が好ましい。更に好ましくは、「D」が−CH2−であり、「p」および「q」が1である。
(a100)水素原子、
(b100)C1−6アルキル基(該基は、ハロゲン原子;ハロゲン原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(c100)C3−6シクロアルキル基(該基は、ハロゲン原子またはC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(d100)C2−6アルケニル基、および
(e100)C7−10アラルキル基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基が挙げられる。
(a12)水素原子、
(b12)C1−6アルキル基(該基は、
(b120)ハロゲン原子、
(b121)C3−6シクロアルキル(該基は、
(i)ハロゲン原子、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)C1−4アルコキシ、および
(iv)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(b122)水酸基、
(b123)C1−4アルコキシ、
(b124)カルボキシ、
(b125)C1−4アルコキシカルボニル、
(b126)飽和へテロ環(該環は、
(i)C1−4アルキル、
(ii)C1−4アルコキシ、
(iii)C1−4アルキルカルボニルアミノ、および
(iv)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b127)アミノカルボニル(ここに、アミノは、
(i)C1−4アルキル、
(ii)C3−6シクロアルキル、または
(iii)C3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)、および
(b128)5員〜7員の環状アミノ基(該基は、
(i)ハロゲン原子、
(ii)C1−4アルキル、
(iii)C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシ、および
(v)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(c12)C2−6アルケニル基(該基は、フッ素原子およびC1−6アルキルからなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(d12)C3−10シクロアルキル基(該基は、
(d121)ハロゲン原子、
(d122)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、
(d123)ヒドロキシ、または
(d124)C1−4アルコキシ
で置換されてもよい。)、
(e12)C6アリール基(該基は、
(e1201)ハロゲン原子、
(e1202)C1−4アルキル(該C1−4アルキルは、
(i)5員〜7員の環状アミノ(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールで置換されてもよい。)、
(ii)モノ−C1−6アルキルアミノ(該C1−6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
(iii)5員もしくは6員の飽和へテロ環アミノ(該飽和へテロ環は、C6アリールで置換されてもよい。)、
(iv)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該飽和へテロ環は、C6アリールまたは5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールで置換されてもよい。)、
(v)C6アリールオキシ(該アリールは、ハロゲン原子およびC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(vi)C1−4アルコキシ、および
(vii)C3−6シクロアルコキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(e1203)C1−4アルコキシ(該C1−4アルコキシは、
(i)C1−4アルコキシ、
(ii)C6アリールオキシ(該アリールは、C1−4アルキルおよびハロゲン原子からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(iii)C3−6シクロアルキルオキシ(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(iv)フェニルアミノ(該フェニルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、および
(v)C7−10アラルキルオキシ(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(e1204)C6アリールオキシ(該アリールは、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ、
(iii)C1−4アルキルおよび
(iv)C1−4アルコキシ
からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(e1205)C7−10アラルキルオキシ(該基は、ハロゲン原子およびC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(e1206)5員〜7員の環状アミノ(該環は、
(i)(C1−6アルキル)(フェニルカルボニル)アミノ、または
(ii)C6アリールオキシ(該アリールは、ハロゲン原子およびヒドロキシで置換されてもよいC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(e1207)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ(該環は、
(i)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリール、
(ii)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール、
(iii)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環カルボニル、
(iv)オキソで置換されてもよい。)、
(e1208)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールオキシ(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)
(e1209)5員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
(e1210)5員〜7員環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、C6アリールで置換されてもよい。)、および
(e1211)C6アリール
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f12)C7−14アラルキル基(該基は、
(f120)ハロゲン原子、
(f121)シアノ、
(f122)C1−4アルキル、
(f123)ヒドロキシ、
(f124)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(f125)C3−6シクロアルコキシ(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(f126)C1−4アルコキシカルボニル、
(f127)アミノカルボニル、
(f128)C6−10アリール(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)および
(f129)C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(g12)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(h12)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基(該基は、
(h121)ハロゲン原子、または
(h122)C1−4アルキル(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、および
(i12)飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基である。
1:C1−4アルコキシカルボニル基(該基は、下記式:
(a)C1−6アルキル基(該基は、
1〜3個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
カルボキシ、
C1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、または
1〜2個のニトロオキシで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキルまたはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(d)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基が好ましい。
(a)C1−6アルキル基、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(d)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(e)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基がより一層好ましい。
「R9」は、
(a)C1−6アルキル基、または
(b)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)が特に好ましい。
(1)下記式(IIa)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
(7)式(Ia)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
Cbz:ベンジルオキシカルボニル基
TMS:トリメチルシリル基
TBS:tert−ブチルジメチルシリル基
SEM:2−[(トリメチルシリル)エトキシ]メチル基
Ac:アセチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Pr:プロピル基
i−Pr:イソプロピル基
Bu:ブチル基
i−Bu:イソブチル基
t−Bu:tert−ブチル基
Ph:フェニル基
Bn:ベンジル基
Ms:メタンスルホニル基
TFA:トリフルオロ酢酸
Alloc:アリルオキシカルボニル基
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
式(I)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。
X1が水酸基を表す場合、式(1−3)の化合物は、式(1−1)の化合物を、不活性溶媒中、縮合剤を用いて、必要に応じて塩基の存在下に、式(1−2)の化合物と反応させることにより合成することができる。また、場合によっては相間移動触媒を用いることもできる。
本工程は、文献(例えばTetrahedron 61, 10827 (2005)等)に記載されている方法を参考にすることもできる。
化合物(1−3)の置換基である、R3a、R3b、R3c、およびR3dは、製造法2〜製造法18、製造法21、製造法31および製造法32に記載された製造方法を用いて、製造法2〜製造法18に示された置換基に変換することもできる。
製造法1記載の工程8と同様な方法によって、化合物(1−3)から化合物(1−12)を製造することができる。
製造法1記載の工程8と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。また、化合物(1−5)のR2が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基である場合、文献(J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。
文献(例えばJ. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(1−4)から化合物(1−2)を製造することができる。具体的には、以下の製造例が挙げられる。
化合物(1−2)は、不活性溶媒中、酢酸の存在下または非存在下、化合物(1−8)、化合物(1−9)、および化合物(1−10)から1つ選択される化合物と、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムまたはシアノボロ水素化ナトリウム等の水素化ホウ素化合物を用いた、化合物(1−4)との還元アミノ化反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、ジクロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。水素化ホウ素化合物は、化合物(1−4)に対して、通常1〜3当量用いる。反応温度は、約−10℃〜約40℃の範囲から選択される。
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(1−6)から化合物(1−2)を製造することができる。
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(1−12)から化合物(34−1)を製造することができる。
7)工程7
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−13)からX1が塩素原子である化合物(1−1)を製造することができる。
化合物(1−14)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(1−7)を化合物(1−13)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、もしくは水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩、トリエチルアミンもしくは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)等の有機塩基、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、またはt−ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属等が挙げられる。また、X3が塩素原子もしくは臭素原子である場合、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウム等の添加剤を用いることもできる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約0℃〜約150℃の範囲から選択される。
9)工程9
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−14)から化合物(1−15)を製造することができる。
10)工程10
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(1−15)から化合物(1−12)を製造することができる。
11)工程11
式(I)で表される化合物またはその塩は、化合物(34−1)から、例えば、製造法34、製造法35、製造法36、または製造法37に示される方法によって、製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(2−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(2−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(2−2)から化合物(2−3)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(3−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(3−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−2)から化合物(3−5)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(3−5)から化合物(3−6)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(4−3)および式(4−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(2−1)から化合物(4−2)を製造することができる。化合物(2−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(4−2)から化合物(4−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(4−5)から化合物(4−6)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(5−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(5−2)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、WO02/02525等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−2)から化合物(5−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(5−3)から化合物(5−4)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(6−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(5−1)から化合物(6−1)を製造することができる。化合物(5−1)は、文献(例えばWO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)、WO02/02525、J. Org. Chem. 70, 6956(2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 57, 7194 (1992)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(6−2)を製造することができる。
3)工程3〜工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(6−4)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(6−4)から化合物(6−5)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(7−4)、式(7−6)、および式(7−8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989、Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992)、J. Med. Chem. 26, 507 (1983)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−3)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−3)から化合物(7−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−5)から化合物(7−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989、J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)、J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)、J. Org. Chem. 63, 370 (1998)、J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(7−7)を製造することができる。
6)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(7−7)から化合物(7−8)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(8−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989、Synthetic Communications 34, 219 (2004) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(8−1)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2〜工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(8−3)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(8−3)から化合物(8−4)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(9−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(8−1)から化合物(9−3)を製造することができる。
2)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(9−3)から化合物(9−4)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(10−4)および式(10−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)から化合物(10−2)を製造することができる。化合物(7−1)は、文献(例えばWO05/028467等)に記載された製造法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−2)から化合物(10−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(10−3)から化合物(10−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(10−5)から化合物(10−6)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(11−3)および式(11−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばWO01/057044等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(7−1)と化合物(11−1)を反応させることにより化合物(11−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(11−2)から化合物(11−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(11−4)から化合物(11−5)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(12−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(12−1)から化合物(12−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(12−2)から化合物(12−3)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(13−4)および式(13−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−1)から化合物(13−3)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−4)を製造することができる。
3)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(13−3)から化合物(13−5)を製造することができる。
4)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(13−5)から化合物(13−6)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(14−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−1)から化合物(14−1)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(14−1)から化合物(14−2)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(15−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(6−2)から化合物(15−2)を製造することができる。
2)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(15−2)から化合物(15−3)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(16−4)および式(16−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 17, 993 (2006)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−1)から化合物(16−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばTetrahedron: Asymmetry 8, 3685 (1997) 、J. Org. Chem. 61, 6033 (1996)、特開平8−12605、Comprehensive Organic transformation, R.C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−2)から化合物(16−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(16−3)から化合物(16−5)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(16−5)から化合物(16−6)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(17−3)および式(17−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばWO01/057044等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−1)と化合物(11−1)を反応させることにより化合物(17−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(17−2)から化合物(17−4)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(17−4)から化合物(17−5)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(18−5)および式(18−7)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばTetrahedron Letters 43, 4275 (2002)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−1)から化合物(18−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−2)から化合物(18−4)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−5)を製造することができる。
4)工程4
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(18−4)から化合物(18−6)を製造することができる。
5)工程5
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(18−6)から化合物(18−7)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(19−13)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばWO06/039325等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−1)から化合物(19−11)を製造することができる。
2)工程9〜工程10
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(19−11)から化合物(19−13)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(20−8)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59 (2005)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−1)から化合物(20−7)を製造することができる。
2)工程6
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(20−7)から化合物(20−8)を製造することができる。
式(1−4)で表される化合物のうち、式(21−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
製造法13記載の工程2と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(21−2)を製造することができる。化合物(21−1)は、製造法12に記載された製造方法と同様な方法によって、製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−2)から化合物(21−3)を製造することができる。
式(1−14)で表される化合物のうち、式(22−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(22−2)は、不活性溶媒中、酢酸ナトリウムの存在下、化合物(22−1)をN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミド、およびN−ヨードスクシンイミドから1つ選択される化合物と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、酢酸またはプロピオン酸等の有機酸等が挙げられる。反応温度は、約−20℃〜約50℃の範囲から選択される。
式(1−14)で表される化合物のうち、式(23−3)および式(23−6)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(23−3)は、不活性溶媒中、Pd触媒および無機塩基存在下、化合物(23−1)と化合物(23−2)と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。Pd触媒としては、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド、または[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド ジクロロメタン錯体等が挙げられる。不活性溶媒としては、水、テトラヒドロフラン、または1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。通常は、水およびエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。反応温度は、約50℃〜約120℃の範囲から選択される。
2)工程2
文献(例えばEur. J. Org. Chem. EN 5, 1075 (2004)、WO07/39142、J. Org. Chem. 67, 8424 (2002)、Organic Letters 4, 107 (2002)、Organic Letters 3, 393 (2001)、Tetrahedron 58, 465 (2002)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、 化合物(23−1)から化合物(23−5)を製造することができる。以下に製造例を挙げる。
化合物(23−5)は、不活性溶媒中、Pd触媒および塩基の存在下、化合物(23−1)とZ1がB(OH)2である化合物(23−4)との反応を行うことにより、製造することができる。不活性溶媒としては、水、またはテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、通常は、水とエーテル系溶媒の混合溶液が使用される。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウム等が挙げられる。Pd触媒は、パラジウムジフェニルホスフィノジクロライド、またはテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。反応温度は、約50℃〜約150℃の範囲から選択される。
3)工程3
化合物(23−6)は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(23−5)を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
式(1−14)で表される化合物のうち、式(24−1)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばSynth. Commun. 24, 887 (1994)、Organic Letters 9, 1711(2007)、Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999)、Tetrahedron Lett. 45, 1441(2004)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(23−1)から化合物(24−1)を製造することができる。
式(1−13)で表される化合物のうち、式(25−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(25−3)は、ホスフィンおよび縮合剤の存在下、不活性溶媒中、化合物(25−1)と化合物(25−2)を反応させることにより製造することができる。ホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約80℃の範囲から選択される。
2)工程2
例えば、下記に示す製造法(i.またはii.)によって実施することができる。
i.化合物(25−4)は、不活性溶媒中、鉄および化合物(25−3)を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、水、酢酸、またはメタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒でもよい。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
ii.化合物(25−4)は、パラジウム炭素または水酸化パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(25−3)を水素添加することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
式(1−14)で表される化合物のうち、式(26−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(26−2)は、クラウンエーテルの存在下あるいは非存在下、水素化ナトリウム存在下、不活性溶媒中、化合物(26−1)と化合物(25−2)を反応させることにより製造することができる。クラウンエーテルとしては、15−クラウン等が挙げられ、不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約50℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法25記載の工程2と同様な方法によって、化合物(26−2)から化合物(26−3)を製造することができる。
3)工程3
化合物(26−4)は、無機塩基の存在下、不活性溶媒中、化合物(26−3)と化合物(1−7)を反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン、もしくは1,2−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、またはアセトニトリルもしくはプロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約30℃〜約100℃の範囲から選択される。
4)工程4
化合物(26−5)は、一酸化炭素雰囲気下、メタノールもしくはエタノール、有機塩基、補助配位子および酢酸パラジウム存在下、不活性溶媒中、化合物(26−4)を反応させることにより製造することができる。補助配位子としては、ジフェニルホスフィノプロパン等が挙げられる。有機塩基としては、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約70℃〜約150℃の範囲から選択される。
式(1−3)で表される化合物のうち、式(27−7)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(27−2)は、例えば、ピリジン溶媒中、化合物(27−1)と無水酢酸を反応させることにより製造することができる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
2)工程2
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(27−2)から化合物(27−3)を製造することができる。
3)工程3
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(27−3)から化合物(27−4)を製造することができる。
4)工程4
化合物(27−5)は、アンバーライト(登録商標)の存在下もしくは非存在下、不活性溶媒中、化合物(27−4)と塩基を反応させることにより製造することができる。塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、もしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、もしくは2−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
5)工程5
製造法1記載の工程1と同様な方法によって、化合物(27−5)から化合物(27−6)を製造することができる。
6)工程6
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(27−6)から化合物(27−7)を製造することができる。
式(1−13)で表される化合物のうち、式(28−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
1)工程1
文献(例えばChem. Pharm. Bull. 46, 1716 (1998)等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(28−1)から化合物(28−3)を製造することができる。
式(1−13)で表される化合物のうち、式(29−4)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばSynth. Commun. 27, 2943 (1997)、J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 691(1988)等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(29−1)から化合物(29−2)を製造することができる。
2)工程2および工程3
文献(例えばWO2005/082872 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(29−2)から化合物(29−4)を製造することができる。
式(1−13)で表される化合物のうち、式(30−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばJ. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)、J. Org. Chem. 70, 4360 (2005)、Synth. Commun. 29, 591(1999) 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(30−1)から化合物(30−2)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程8と同様な方法によって、化合物(30−2)から化合物(30−3)を製造することができる。
3)工程3
文献(例えばWO2004/096773 等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(30−3)から化合物(30−5)を製造することができる。
式(1−2)で表される化合物のうち、式(31−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)、WO99/054321等)に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(21−1)から化合物(31−2)を製造することができる。
2)工程2
文献(例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等)に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物(31−2)から化合物(31−3)を製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、式(32−17)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(32−2)は、tert−ブチル エチル マロネートを不活性溶媒中、塩基と反応させ、さらに化合物(32−1)を反応させることにより製造することができる。塩基は水素化カリウムもしくは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(32−3)は、不活性溶媒中、化合物(32−2)とトリフルオロ酢酸を反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(32−4)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(32−3)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(32−5)は、不活性溶媒中、化合物(32−4)をジ−tert−ブチルジカルボネートを反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(32−6)は、水素雰囲気下、酸化白金存在下、不活性溶媒中、化合物(32−5)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(32−7)は、不活性溶媒中、無機塩基存在下、化合物(32−6)とp−メトキシベンジルクロライドを反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、N,N’−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはヘキサメチレンホスホアミド等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。また、本工程においては、ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムを添加してもよい。
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(32−7)から化合物(32−8)を製造することができる。
8)工程8
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−8)から化合物(32−9)を製造することができる。
9)工程9
製造法1記載の工程10と同様な方法によって、化合物(32−9)から化合物(32−10)を製造することができる。
化合物(32−11)は、水素雰囲気下、パラジウム炭素存在下、不活性溶媒中、化合物(32−10)を還元させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、メタノール、もしくはエタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約10℃〜約40℃の範囲から選択される。
製造法32記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−11)から化合物(32−12)を製造することができる。
12)工程12
製造法3記載の工程2と同様な方法によって、化合物(32−12)から化合物(32−13)を製造することができる。
化合物(32−14)は、不活性溶媒中、化合物(32−13)から以下の反応(i.〜ii.)を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
i.トリエチルアミン存在下、化合物(32−13)とエチルクロロホルメートを反応させる。反応温度は、約−10℃〜約20℃の範囲から選択される。
ii.i.の反応混合物に対し、水素化ホウ素ナトリウムを加え反応させる。反応温度は、約0℃〜約20℃の範囲から選択される。
化合物(32−15)は、化合物(32−14)のスワン酸化を実施することにより製造することが出来る。具体的には、ジクロロメタン、クロロホルム、もしくは1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒中、オキザリルクロライドに対し、ジメチルスルホキシドを添加し、その後、化合物(32−14)を加え、さらにジイソプロピルエチルアミンを加える。反応温度は、約−80℃〜約−30℃の範囲から選択される。
製造法1記載の工程4と同様な方法によって、化合物(32−15)から化合物(32−16)を製造することができる。
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(32−16)から化合物(32−17)を製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、式(33−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著、VCH publisher Inc., 1989等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(32−16)から化合物(33−1)を製造することができる。
2)工程2
製造法1記載の工程6と同様な方法によって、化合物(33−1)から化合物(33−2)を製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、式(34−5)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(34−3)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(34−1)を化合物(34−2)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約−20℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(34−2)は、文献等に記載されている方法を用いることで製造することができる。例えば、対応するケトンおよび、アルデヒドにトリホスゲンを反応させる方法(Tetrahedron Letters 30, 2033 (1989)やTetrahedron Letters 42, 7751 (2001)等)などにより製造することができる。
化合物(34−5)は、不活性溶媒中、炭酸銀の存在下、化合物(34−3)を化合物(34−4)と反応させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約20℃〜約80℃の範囲から選択される。
式(I)で表される化合物のうち、式(35−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(35−2)は、不活性溶媒中、化合物(34−2)から以下の反応(i.〜ii.)を連続的に実施することにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、もしくはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。
i.ピリジン存在下、化合物(34−2)と化合物(35−1)を反応させる。反応温度は、約−10℃〜約30℃の範囲から選択される。
ii.i.の反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた濃縮物に対し、トルエンを加え、得られた溶液に対し、ヨウ化ナトリウムおよびテトラブチルアンモニウムブロミドを加え反応させる。反応温度は、約80℃〜約150℃の範囲から選択される。
2)工程2
化合物(35−3)は、不活性溶媒中、無機塩基の存在下、炭酸ガスおよび化合物(35−2)を化合物(34−1)と反応させることにより製造することができる。無機塩基としては、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、約0℃〜約40℃の範囲から選択される。
式(I)で表される化合物のうち、式(36−2)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
文献(例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等)に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物(34−1)から化合物(36−2)を製造することができる。
式(I)で表される化合物のうち、式(37−3)で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示す方法によって製造される。
化合物(37−2)は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物(37−1)をクロロ蟻酸ニトロフェニルと反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。反応温度は、約-20℃〜約40℃の範囲から選択される。
化合物(37−1)は、文献(例えばTetrahedron Letters 43, 1161(2002)等)に記載されている方法により製造することができる。
2)工程2
化合物(37−3)は、不活性溶媒中、添加物および塩基の存在下、化合物(34−1)を化合物(37−2)と反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒、または、クロロホルム、ジクロロメタンもしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。添加物としては、ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。反応温度は、約-10℃〜約40℃の範囲から選択される。
薬剤群(A)は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、GLP−1、GLP−1アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β3アゴニスト、DPPIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、PKC阻害剤、AGE阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ACE/NEP阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。
1-メチル-2-オキソ-2-フェニルエチル ホルメート
MS (ESI+) 179 (M+1, 10%)
2-ヒドロキシ-1-フェニルプロパン-1-オン
MS (ESI+) 151 (M+1, 9%)
4-メチル-5-フェニル-1,3-ジオキソール-2-オン
MS (ESI+) 177 (M+1, 14%)
4-(ブロモメチル)-5-フェニル-1,3-ジオキソール-2-オン
MS (ESI+) 254 (M+1, 5%)
(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルホルメート
MS (ESI+) 221 (M+1, 15%)
4-(ヒドロキシメチル)-5-フェニル-1,3-ジオキソール-2-オン
MS (ESI+) 193 (M+1, 10%)
4-ニトロフェニル (2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルカルバメート
MS (ESI+) 344 (M+1, 13%)
4-(ブロモメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
Rf = 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル ホルメート
Rf = 0.42 (ヘキサン:酢酸エチル = 3:1).
4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン
Rf = 0.26 (ヘキサン:酢酸エチル = 1:1).
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 4-ニトロフェニル カルボネート
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.37 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.2 Hz, 2H), 7.63 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).
イソプロペニル 4-ニトロフェニル カルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.31-8.25 (m, 2H), 7.43-7.24 (m, 2H), 4.94-4.80 (m, 2H), 2.04-2.00 (s, 3H)
1-クロロ-1-メチルエチル 4-ニトロフェニル カルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.28-8.24 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 2H), 2.09 (s, 6H)
1-メチル-1-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニル]オキシ}エチルアセテート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.29-8.24 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.91 (s, 6H)
1-ヨードエチル イソプロピルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.77-6.71 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96-4.88 (quint, J = 6.4 Hz, 1H), 2.22-2.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.33-1.29 (t, J = 6.4 Hz, 6H)
ヨードメチルメチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.94 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)
エチルヨードメチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.93 (s, 2H), 4.30-4.23 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34-1.28 (t, 6.8 Hz, 3H)
ヨードメチルイソプロピルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.93 (s, 2H), 4.97-4.89 (m, 1H), 1.32-1.29 (d, 6.4 Hz, 6H)
ヨードメチル 2-メチルブチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.64-5.60 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.30-0.26 (m, 2H), 0.05-0.02 (m, 2H)
シクロブチル ヨードメチル カルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.62 (s, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 1H)
ヨードメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル カルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.93 (s, 2H), 4.92-4.83 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 2H)
1-エチルプロピルヨードメチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.93 (s, 2H), 4.69-4.60 (quint, J = 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.57 (quint, J = 6.8 Hz, 4H), 0.93-0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H)
シクロペンチル ヨードメチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.91 (s, 2H), 5.16-5.14 (m, 1H), 1.93-1.56 (m, 8H)
エチル 1-ヨードエチルカルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.78-6.72 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.28-4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34-1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
シクロヘキシル 1-ヨードエチル カルボネート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.76 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.74-4.61 (m, 1H), 2.24 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.13-1.29 (m, 10H)
tert-ブチル [(1S)-1-({(3R)-3-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)-2-メチルプロピル]カルバメート
MS (ESI+) 712 (M+1, 15%)
tert-ブチル((1S)-2-{(3R)-3-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-メチル-2-オキソエチル)カルバメート
MS (ESI+) 684 (M+1, 15%)
1-クロロエチル (3R)-3-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 619 (M+1, 8%)
1-クロロエチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 565 (M+1, 10%)
クロロメチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 551 (M+1, 10%)
1-クロロ-2-メチルプロピル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 593 (M+1, 11%)
1-クロロエチル (3R)-3-[イソプロピル({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 577 (M+1, 8%)
1-クロロ-2-メチルプロピル (3R)-3-[イソプロピル({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 605 (M+1, 12%)
1-クロロエチル (3R)-3-[イソプロピル({(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 605 (M+1, 12%)
1-クロロ-2-メチルプロピル (3R)-3-(イソプロピル{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオルメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
Rf = 0.65 (クロロホルム:メタノール = 10:1).
1-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-L-バリル]オキシ}エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
MS (ESI+) 746 (M+1, 100%)
1-{[4-(ベンジルオキシ)ブタノイル]オキシ}エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-オtリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Rf = 0.36 (酢酸エチル).
1-クロロエチル (3R)-3-[イソプロピル({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Rf = 0.47 (クロロホルム:メタノール = 10:1).
N-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+) 489(M++1, 100%).
1-クロロエチル (3R)-3-[イソプロピル({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
Rf = 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル = 1:3).
2-(ヒドロキシメチル)-N-イソプロピル-2-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩
MS (ESI+) 529 (M+1, 8%).
ベンジル (2-ブロモエチル)カルバメート
2,2,7-トリメチル-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン
メチル 2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート
メチル 4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキシレート
4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボン酸
tert-ブチル (3R)-3-[{[4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-[{[4-(2-アミノエチル)-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-イソプロピル-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾエート
4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾイック アシッド
tert-ブチル (3R)-3-[[4-(ベンジルオキシ)-2-メチル-5-ニトロベンゾイル](イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-[(5-アミノ-4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾイル)(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル (3R)-3-{イソプロピル[(7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
得られた残渣を精製することなく、ジメチルホルムアミド (400 ml)に溶かし、炭酸カリウム(21 g)を加え、80℃で4時間激しく撹拌した。反応溶液に水を加えて、1時間撹拌後、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル = 1/1)で精製することで、表題化合物 (12.5 g)を得た。
tert-ブチル (3R)-3-[{[4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-カルボキサミド 塩酸塩
N,N-ジベンジル-2-ブロモエタンアミン
メチル 2-メチル-5-ニトロ-4-(2-プロペン-1-イロキシ)ベンゾエート
2-メチル-5-ニトロ-4-(2-プロペン-1-イロキシル)安息香酸
2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[{[2-メチル-5-ニトロ-4-(2-プロペン-1-イロキシ)フェニル]カルボニル}(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
エチル 2,7-ジメチル-6-{[(3R)-1-{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジル](2-プロパニル)カルバモイル}-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-2-カルボキシレート
得られた2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-{[(4-ヒドロキシ-2-メチル-5-ニトロフェニル)カルボニル](2-プロパニル)アミノ}-1-ピペリジンカルボキシレート(138g)のN,N-ジメチルホルムアミド(1000ml)溶液に炭酸カリウム(91g)、ジエチル 2-ブロモ-2-メチルマロネート(94g)を加え、80℃下に8時間、加熱攪拌した。反応液を室温に放冷後、セライトろ過を行い、ろ液に5%硫酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、減圧濃縮し、ジエチル メチル(5-メチル-4-{[(3R)-1-{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル](2-プロパニル)カルバモイル}-2-ニトロフェノシキ)プロパンジオエート(205g)を得た。
続いて鉄(110g)の酢酸(500ml)懸濁液に90℃下、得られたジエチル メチル(5-メチル-4-{[(3R)-1-{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル](2-プロパニル)カルバモイル}-2-ニトロフェノシキ)プロパンジオエート(205g)の酢酸(200ml)溶液をゆっくり滴下した。10時間後、室温に放冷後、セライトろ過を行った後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホルムと飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過した。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物(102g)を得た。
エチル 4-[2-(ジベンジルアミノ)エチル]-2,7-ジメチル-6-{[(3R)-1-{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル](2-プロパニル)カルバモイル}-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-2-カルボキシレート
2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[({4-[2-(ジベンジルアミノ)エチル]2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
窒素雰囲気下、氷冷にて得られた4-[2-(ジベンジルアミノ)エチル]-2,7-ジメチル-6-{[(3R)-1-{[(2-メチル-2-プロパニル)オキシ]カルボニル}-3-ピペリジニル](2-プロパニル)カルバモイル}-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-2-カルボキシリック アシド(27.2g)のテトラヒドロフラン(75ml)溶液にトリエチルアミン(5.8g)、クロロギ酸イソブチルエステル(6.2g)を加えて1時間攪拌した。析出した塩をろ過した後、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム(2.9g)のテトラヒドロフラン-エタノール(50ml-50ml)懸濁液に、氷冷下、滴下した。1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[({4-[2-(ジベンジルアミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)ミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート(22.5g)を得た。
得られた2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[({4-[2-(ジベンジルアミノ)エチル]-2-(ヒドロキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)ミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート(22.5g)のN,N-ジメチルホルムアミド(80ml)溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(1.6g)とヨウ化メチル(5.5g)を加えた。30分間攪拌後、室温に戻し、さらに2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過し、減圧濃縮を行い、シラカゲルクロマトグラフィーにて精製を行い、表題化合物(19.2g)を得た。
2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
得られた2-メチル-2-プロパニル (3R)-3-[{[4-(2-アミノエチル)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート(10.1g)から参考例49記載の方法に準じ、表題化合物(8.9g)を得た。
(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-3-ピペリジニル]-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(2-プロパニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド
CHIRALCEL(登録商標) OD-H(0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層:n-ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(50/50/0.1)、流速:1.0 ml/min、温度:40℃、波長:294nm
RT 4.252 min
(2R)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-3-ピペリジル]-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(2-プロパニル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド
CHIRALCEL(登録商標) OD-H(0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層:n-ヘキサン/2-プロパノール/ジエチルアミン(50/50/0.1)、流速:1.0 ml/min、温度:40℃、波長:294nm
RT 6.501 min
1-(イソブチリルオキシ)エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.01-7.94 (m, 1H), 7.33-7.10 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.67-6.65 (m, 1H), 3.85-3.62 (m, 3H), 3.34-3.01 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 3H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 13H), 1.13-0.81 (m, 18H).
MS (ESI+) 617 (M+1, 37%).
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.03-7.94 (m, 1H), 7.23-7.08 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 3.96-3.83 (m, 4H), 3.26-3.12 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 7H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.50-1.33 (m, 10H), 1.11-0.98 (m, 11H).
MS (ESI+) 615 (M+1, 54%).
対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例3、4、6、18、19、20の化合物を合成した。N-イソプロピル-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、対応する参考例および実施例2記載の方法に準じ、実施例7の化合物を合成した。対応する参考例および実施例5記載の方法に準じ、実施例8、9、10、11、12、13、14、15、16、17の化合物を合成した。
[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.03-7.94 (m, 1H), 5.71-5.51 (m, 2H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 1H), 3.34-3.11 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.16-2.14 (m, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.54-0.93 (m, 25H) .
MS (ESI+) 619 (M+1, 31%).
1-(アセチルオキシ)-1-メチルエチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.02-7.99 (m, 1H), 7.32-7.12 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 1H), 4.67-4.56 (m, 2H), 4.07-3.56 (m, 5H), 3.22-3.11 (m, 4H), 2.75-2.53 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 3H), 2.04-1.63 (m, 8H), 1.52-1.36 (m, 9H), 1.16-0.93 (m, 10H).
MS (ESI+) 603 (M+1, 2%).
N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-N-[(3R)-1-L-バリルピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.17-8.01 (m, 4H), 7.53-7.32 (m, 2H), 4.60-3.55 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.06-1.90 (m, 6H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.52-1.35 (m, 9H), 1.18-0.82 (m, 16H)
MS (ESI+) 611 (M+1, 100%)
対応する参考例および実施例22記載の方法に準じ、実施例23の化合物を合成した。対応する参考例および実施例24記載の方法に準じ、実施例25の化合物を合成した。対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例26の化合物を合成した。N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、対応する参考例および実施例2記載の方法に準じ、実施例27の化合物を合成した。対応する参考例および実施例5記載の方法に準じ、実施例28、29の化合物を合成した。
(1R)-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル(3R)-3-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.13-7.96 (m, 1H), 7.49-7.27 (m, 2H), 4.53-3.85 (m, 3H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.03-2.68 (m, 2H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 10H), 1.26-0.83 (m, 14H)
MS (ESI+) 585 (M+1, 100%)
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル]カルボニル}(イソプロピル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.15-8.13 (m, 1H), 7.83-7.61 (m, 2H), 5.01-4.77 (m, 2H), 4.04-3.58 (m, 4H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 5H), 1.75-1.30 (m, 10H), 1.14-0.94 (m, 10H).
MS (ESI+) 685 (M+1, 54%).
N-イソプロピル-2,2-ジメチル-N-{(3R)-1-[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]ピペリジン-3-イル}-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.14-8.10 (m, 1H), 7.52-7.31 (m, 2H), 4.43-4.32 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 4H), 3.71-3.23 (m, 5H), 2.25-2.22 (m, 3H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.54-1.42 (m, 9H), 1.23-1.87 (m, 9H).
MS (ESI+) 625 (M+1, 91%).
(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ8.09-8.03 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 1H), 3.87-2.51 (m, 13H), 2.14-1.82 (m, 8H), 1.45-1.35 (m, 6H), 1.23-1.01 (m, 9H).
MS (ESI+) 633 (M+1, 87%).
対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例33、35、36の化合物を合成した。対応する参考例および実施例5記載の方法に準じ、実施例34の化合物を合成した。
対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例37の化合物を合成した。対応する参考例および実施例5記載の方法に準じ、実施例38の化合物を合成した。
4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-カルボキサミド 塩酸塩、N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、対応する参考例および実施例2記載の方法に準じ、それぞれ実施例39、40の化合物を合成した。対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例41、42、43の化合物を合成した。
実施例2記載の方法に準じ、4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-N-イソプロピルl-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、実施例44の化合物を合成した。対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例45、46、47、48、49、50の化合物を合成した。
対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例51、55、57、59、60、61、64、65、68の化合物を合成した。対応する実施例52、53記載の方法に準じ、実施例1の化合物を用いて、実施例66,67の化合物を取得した。対応する参考例および実施例5記載の方法に準じ、実施例54の化合物を合成した。実施例56記載の方法に準じ、実施例57、参考例36の化合物を用いて、それぞれ実施例58,62の化合物を取得した。
カラム:CHIRALPAK(登録商標) IC (0.46 cmI.D. x 25 cmL)、移動層:ヘキサン/エタノール/メタノール=70/20/10 (v/v)、流速:1.0 mL/min、温度:40℃、波長:294nm
RT 12.185 min
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.95-6.76 (m, 3H), 6.06-5.91 (m, 1H), 4.21-3.88 (m, 5H), 3.82-3.38 (m, 3H), 3.18-2.71 (m, 3H), 2.42-2.01 (m, 7H), 1.91-2.36 (m, 11H), 1.23-1.02 (m, 13H).
MS (ESI+) 603 (M+1, 11%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ8.91-8.30 (m, 1H), 8.09-7.90 (m, 1H), 7.29-7.02 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 1H), 6.75-6.48 (m, 1H), 4.06-3.38 (m, 5H), 3.32-2.94 (m, 4H), 2.89-2.61 (m, 2H), 2.55-2.34 (m, 2H), 2.20-1.62 (m, 9H), 1.52-1.22 (m, 10H), 1.13-0.85 (m, 9H).
MS (ESI+) 647 (M+1, 25%).
1-[(4-ヒドロキシブタノイル)オキシ]エチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
RT 3.432 min (Shim-pack XR-ODS, 0.1%トリフルオロ酢酸 in 水/アセトニトリル, アセトニトリル20-80% 7.1 min, 1.0 ml/min, UV 254 nm).
MS (ESI+) 633 (M+1, 8%).
実施例2記載の方法に準じ、参考例41の化合物、N-イソプロピル-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩、4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-N-イソプロピル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-カルボキサミド 塩酸塩、(2R)-N-イソプロピル-2-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、それぞれ実施例69、70、71、73の化合物を合成した。対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例72、74、75、76の化合物を合成した。
実施例2記載の方法に準じ、4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-N-イソプロピル-2,2,7-トリメチルl-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-カルボキサミド 塩酸塩、N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,1’-シクロブタン]-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、それぞれ実施例77、78の化合物を合成した。
1-{[(4-メチルフェニル)カルボニル]オキシ}エチル 3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI+) 677(M++1, 49%).
対応する参考例および実施例1記載の方法に準じ、実施例80、84、85、86の化合物を合成した。実施例2記載の方法に準じ、N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-カルボキサミド 塩酸塩を用いて、実施例81の化合物を合成した。対応する実施例52、53記載の方法に準じ、実施例47の化合物を用いて、実施例82、83の化合物を取得した。
1-[({(3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジニル}カルボニル)オキシ]エチル 3-ピリジンカルボキシレート
対応する実施例52、53記載の方法に準じ、実施例16の化合物を用いて、実施例90、91の化合物を取得した。
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(2-プロパニル)アミノ]-1-ピペリジンカルボキシレート
MS (ESI+) 647 (M+1, 82%).
実施例92の化合物から下記に記したHPLC条件にて分取し、実施例93、94の化合物を合成した。対応する参考例33、実施例1記載の方法に準じ、参考例40から実施例95の化合物を合成した。対応する実施例5記載の方法に準じ、参考例57から実施例96の化合物を合成した。対応する実施例1記載の方法に準じ、参考例57から実施例97の化合物を合成した。対応する実施例1、および文献(例えばJ. Med. Chem. 2008, 51, 1894など)記載の方法に準じ、参考例29から実施例98および99の化合物を合成した。
1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパニルlアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
4.2ng/mLの組換えヒトレニンを0.1M NaCl、1mM EDTAおよび0.1mg/mL BSAを含む0.1M HEPES buffer pH7.4中で基質、被験化合物とともに37℃で1時間反応させた。基質としてはArg−Glu(EDANS)−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−Lys(DABCYL)−Arg、またはDABCYL−γ−Abu−Ile−His−Pro−Phe−His−Leu−Val−Ile−His−Thr−EDANSを最終濃度4 μMとなるように添加した。励起波長340nm、蛍光波長500nmにおける蛍光強度の上昇を、蛍光プレートリーダを用いて検出し、複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50%阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。本試験で用いた被験物質は、DMSOで溶解後、希釈して用いた。
CD系雄ラットの腹部皮下を4分割し、各1箇所ずつ、被験化合物を0.1ml、単回投与し、投与後1日目と3日目の投与部位を観察し、炎症様変化を観察した。被験化合物は、秤量し、2%濃度になるようにDMSO及び、生理食塩水を加えて調製した。
比較例1:4-(4-メトキシブチル)-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-3-ピペリジニル]-N-(2-プロパニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩;
比較例2:2,2-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-3-ピペリジニル]-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(2-プロパニル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩;
比較例3:N-イソプロピル-7-メチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾオキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-カルボキサミド 塩酸塩;
比較例4:N-イソプロピル-2,2-ジメチル-3-オキソ-N-[(3R)-ピペリジン-3-イル]-4-[2-(プロピオニルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-カルボキサミド 塩酸塩
dTGR(ダブルトランスジェニックラット:ヒトレニン/アンジオテンシノーゲンを遺伝子導入したラット)を用い、単剤あるいは2剤併用による単回投与時の降圧効果を評価した。dTGRは、3週齢から重症高血圧を呈し、また重度の臓器障害を伴い8週齢までに死亡することが報告されている(Pilz, B., et al. Hypertension 46(3):569-576,2005)。そこで、延命させることを目的とし、dTGRに3週齢から5週間エナラプリル(30mg/kg/day)を飲水投与した。エナラプリル休薬後、最低3週間の薬物wash outを行い、平均血圧の24時間平均値が150mmHg以上の動物を評価に用いた。無拘束下の平均血圧は、テレメトリーシステムを用い測定した。各個体毎に薬物投与前24時間の平均値を基礎値とし、薬物投与後の平均血圧の変化量を算出した。なお各被験化合物は、バルサルタンは2mg/kg、アムロジピンべシル酸塩は5mg/kg、ヒドロクロロチアジドは20mg/kg、実施例2,27,67,81,82,87は3mg/kgあるいは10mg/kgを単剤あるいは2剤併用による単回投与を実施した。
本発明化合物と既存の降圧剤であるバルサルタン、アムロジピンベシル酸塩やヒドロクロロチアジドとの併用効果を検討した。その結果、いずれの降圧剤との併用においても降圧作用の増強が認められ、既存の降圧剤との併用使用による治療上の有用性が確認された。
Claims (50)
- 式(I)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩。
R1mは、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−6シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、またはC3−6シクロアルコキシ基であり;
G1、G2、G3およびG4は、下記(i)〜(v)のいずれかであり(ここにおいて、
(i)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1c)(R1d)−であり、およびG4は、−C(R1x)(R1y)−、−SO2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しないか、
(ii)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1b)−であり、およびG4は、存在しないか(ここに、G1およびG3におけるR1bは、各々独立している。)、
(iii)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、酸素原子であり、およびG4は、存在しないか、
(iv)G1は、酸素原子であり、G2は、−CH2−であり、G3は、−CH2−であり、およびG4は、酸素原子であり、または
(v)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3およびG4は、−C(R1d)=C(R1y)−である。);
R1bは、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールC1−4アルキル基であり;
R1cおよびR1dは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−6シクロアルキル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい飽和へテロ環基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、シアノ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式へテロアリールオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい飽和へテロ環オキシ基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または下記式:
R1e、R1f、R1g、R1hおよびR1iは、各々独立して、同一または異なって、
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)シアノ基、
(d)C1−4アルキル基(該基は、5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ、C1−4アルコキシ(該アルコキシは、C1−4アルコキシまたはC3−6アルコキシで置換されてもよい。)、または1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(e)C1−4アルコキシ基(該基は、1〜3個のハロゲン原子、C1−4アルコキシまたはC1−6アルキルアミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(g)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ基、
(h)C1−6アルキルアミノカルボニル基、
(i)水酸基、または
(j)C1−4アルキルスルホニル基であるか、または
R1e、R1hおよびR1iが各々独立して水素原子であり、R1fおよびR1gが一緒になって縮合環を形成する。)であるか、あるいは
R1cおよびR1dは、一緒になって下記式:
(ここにおいて、Dは、酸素原子、硫黄原子、−SO2−、−NR4a−、−NR4aCO−、−NR4aSO2−、−NR4aCONR4a−、−CH(R4b)−、または−CH(R4b)CH2−であり、R4aは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC1−4アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC1−4アルキルスルホニル基、または置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基であり、R4bは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ基、置換されてもよいC7−14アラルキルオキシ基、または置換されてもよいアミノカルボニルオキシ基であり、
pおよびqは、各々独立して、同一または異なって、0、1または2である。)であり;
R1xおよびR1yは、各々独立して、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−4アルキル基であるか、あるいは
R1xおよびR1yが一緒になって下記式:
R2は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり;
R3a、R3b、R3c、およびR3dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sSO2−、−(CH2)sCO−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sO−CO−、−(CH2)sCON(R4c)−、−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−、または−(CH2)sSO2N(R4c)−であり、
Bは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、
Aが−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−、および−(CH2)sSO2N(R4c)−の場合には、R4cとBが一緒になって結合して環を形成してもよく、
R4cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、
sは、0、1または2であり、Aが−(CH2)sN(R4c)−の場合には、sは0または2であり、Aが−(CH2)sCON(R4c)−の場合には、sは1または2である。)
であるか、あるいは
R3a、R3b、R3cおよびR3dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になって隣接するヘテロ環と架橋環を形成し;
nは、0、1または2であり;
R5は、
1:C1−6アルキル基(該基は、
(a)アミノ、
(b)ヒドロキシ、または
(c)下記式:
(i)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(ii)C3−6シクロアルキル基、または
(iii)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)である。)で置換されている。)、
2:C1−4アルキルカルボニル基(該基は、
(a)アミノ、または
(b)ヒドロキシで置換されてもよい。)
3:C1−4アルコキシカルボニル基(該基は、下記式:
4:下記式:
(a)水素原子、
(b)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシ、C3−6シクロアルキル(該シクロアルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、5員もしくは6員の飽和へテロ環、または5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該基は、1〜2個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、または(ハロゲン原子もしくはC1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリール基で置換されてもよい。)、
(e)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、または
(f)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)であり、
R9は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、
1〜3個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
カルボキシ、
5員もしくは6員の飽和へテロ環、
C3−6シクロアルキル、
C1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノ、
5員〜7員の環状アミン、
1〜2個のニトロオキシ、
アミノカルボニル、または
5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(d)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)である。] - G1、G2、G3およびG4が、下記(i)または(ii)である(ここにおいて、
(i)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−C(R1c)(R1d)−であり、およびG4は、−C(R1x)(R1y)−、−SO2−、酸素原子、硫黄原子、または存在しないか、または
(ii)G1は、−N(R1b)−であり、G2は、−CO−であり、G3は、−N(R1b)−であり、およびG4は、存在しない。)、請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - G1が、−N(R1b)−であり、G2が、−CO−であり、G3が、−C(R1c)(R1d)−であり、およびG4が、−CH2−、−C(CH3)(CH3)−、−SO2−、酸素原子、または硫黄原子である、請求項2に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- G4が、酸素原子である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- G4が、硫黄原子である、請求項3に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1aが、
1:ハロゲン原子;
2:シアノ基;
3:C1−6アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、
(b)C1−4アルコキシ、または
(c)C3−6シクロアルコキシで置換されてもよい。);
4:C1−6アルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、または
(b)C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。);
5:C3−6シクロアルキル基;
6:C3−6シクロアルコキシ基(該基は、
(a)1〜3個のフッ素原子、または
(b)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);および
7:5員もしくは6員の単環式ヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基である、請求項1〜請求項6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R1aが、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−6アルキル基である、請求項7に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1aが、メチル基、またはトリフルオロメチル基である、請求項8に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1mが、水素原子である、請求項1〜請求項9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1bが、
1:C1−6アルキル基(該基は、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c)シアノ、
(d)トリフルオロメチル、
(e)トリフルオロメトキシ、
(f)C3−6シクロアルキル(該基は、1〜2個のフッ素原子、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(g)C3−6シクロアルコキシ、
(h)ホルミルアミノ、
(i)C1−4アルキルカルボニルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(j)N−(C1−4アルキルカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(k)C3−6シクロアルキルカルボニルアミノ、
(l)(C3−6シクロアルキルC1−4アルキル)カルボニルアミノ、
(m)C1−4アルキルチオカルボニルアミノ、
(n)C1−4アルコキシカルボニルアミノ(該アルコキシは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(o)N−(C1−4アルコキシカルボニル)−N−(C1−6アルキル)−アミノ、
(p)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルオキシ、
(q)C1−6アルキルアミノカルボニル(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(r)ジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(s)C3−6シクロアルキルアミノカルボニル、
(t)C1−6アルキルアミノカルボニルアミノ、
(u)C1−6アルキルアミノチオカルボニルアミノ、
(v)C1−4アルキルカルボニル(該アルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(w)C1−4アルキルカルボニルオキシ、
(x)C1−4アルコキシカルボニル、
(y)C1−6アルキルスルホニル、
(z)C1−4アルキルスルホニルアミノ、
(aa)5員もしくは6員の飽和へテロ環、
(ab)カルボキシ、および
(ac)C1−6アルキルアミノ(該アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)
からなる群から選択される2個の基で置換されてもよい。);
2:C2−6アルケニル基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。);
3:C2−6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
4:5員〜6員のヘテロアリールC1−4アルキル基;または
5:C3−6シクロアルキル基
である、請求項1〜請求項10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R1bが、(a)C1−4アルコキシ、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−4アルキルカルボニルアミノ、もしくはC1−4アルコキシカルボニルアミノで置換されてもよい、C1−6アルキル基;または(b)5員〜6員のヘテロアリールC1−4アルキル基である、請求項11に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1bが、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−4アルキルカルボニルアミノで置換されてもよい、C1−6アルキル基である、請求項12に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1bが、2−(エチルカルボニルアミノ)エチル基である、請求項13に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1cが、水素原子、ハロゲン原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよいC1−6アルキル基である、請求項1〜請求項14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1cが、C1−6アルキル基である、請求項15に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R1dが、
1:水素原子;
2:ハロゲン原子;
3:シアノ基;
4:C2−6アルケニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。);
5:C2−6アルキニル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6−10アリールで置換されてもよい。);
6:C1−6アルキル基(該基は、
(a)1〜3個のハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C3−6シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4アルコキシ(該基は、
ハロゲン原子、
シアノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC3−6シクロアルコキシ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノスルホニル、
C1−6アルキルスルホニル、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)で置換されてもよいアミノカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル、
5員〜7員の環状アミノカルボニル、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
5員もしくは6員の飽和ヘテロ環、および
C1−4アルコキシカルボニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C6−10アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、シアノ、およびC1−4アルコキシからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(h)アミノ(該アミノは、
C1−6アルキル、
C3−6シクロアルキル、
アミノカルボニルで置換されてもよいC3−6シクロアルキルC1−4アルキル、
C3−6シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルキルカルボニル、
C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよいC3−6シクロアルキルカルボニル、
C1−4アルキルで置換されてもよい5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環カルボニル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニル、
5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルキルカルボニル、および
C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(i)5員〜7員の環状アミノ(該基は、C1−4アルキル、C7−14アラルキル、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。)、
(j)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(k)4員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(l)アミノカルボニルオキシ(該アミノは、
5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルキル、
ヒドロキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、および
5員もしくは6員の飽和へテロ環
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換される。)、
(m)5員〜7員の環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、1〜2個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(n)5員〜7員の環状アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(o)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルC1−4アルコキシ、
(p)5員もしくは6員の飽和へテロ環(該基は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の基で置換されてもよい。)、
(q)5員もしくは6員の飽和へテロ環C1−4アルコキシ(該ヘテロ環は、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(r)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該ヘテロ環は、C1−4アルキルおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(s)モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノスルホニル、
(t)カルボキシ、
(u)C1−4アルコキシカルボニル、
(v)C6−10アリールカルボニル(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(w)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(x)C6−10アリールオキシカルボニルアミノ(該アリールは、ハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(y)5員もしくは6員の単環式へテロアリールオキシカルボニルアミノ、および
(z)N−(C1−4アルキルアミノカルボニル)−N−(C1−6アルキル)アミノ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。);
7:C3−10シクロアルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)ヒドロキシ、または
(c)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
8:C7−14アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4アルコキシ、および
(e)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
9:C1−6アルコキシ基(該基は、
(a)C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
(b)N−(C1−6アルキルスルホニル)−N−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、
(c)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニル、または
(d)5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。);
10:C3−6シクロアルコキシ基;
11:C7−14アラルキルオキシ基(該アラルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
12:モノ−もしくはジ−置換されたアミノカルボニル基(該アミノは、5員もしくは6員の飽和へテロ環で置換されてもよいC1−6アルキルで置換されてもよい。);
13:5員〜7員の環状アミノカルボニル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルコキシ、および
(c)ハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール
からなる群から選択される基で置換されてもよい。);
14:飽和へテロ環基(該基は、
(a)C1−4アルキル、
(b)1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6−10アリール、および
(c)オキソ
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。);
15:飽和へテロ環オキシ基(該基は、C1−4アルコキシカルボニル、またはC1−4アルキルカルボニルで置換されてもよい。);
16:5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)1〜3個のフッ素原子で置換されてもよいC1−4アルキル、および
(c)モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノカルボニルで置換されてもよいC1−4アルコキシ
からなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。);
17:5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリールC1−4アルキル基;
18:アミノ基(該アミノは、
(a)C3−6シクロアルキルC1−4アルキル(該シクロアルキルは、アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C1−4アルキルカルボニル(該アルキルは、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−6シクロアルキルカルボニル(該シクロアルキルは、C1−4アルキルスルホニルアミノで置換されてもよい。)、または
(d)5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシカルボニルで置換されてもよい。);
19:水酸基、および
20:下記式:
からなる群から選択される1個の基である、請求項1〜請求項16のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - D、pおよびqが、下記(i)〜(iii)のいずれかである(ここにおいて、
(i)Dが、酸素原子であり、pおよびqが、同一で2であるか、
(ii)Dが、−CH2−であり、pおよびqが、同一で1または2であるか、または
(iii)Dが、−CH2CH2−であり、pおよびqが、同一で0または1である)、請求項18に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R2が、(a)C3−6シクロアルキルで置換されてもよいC1−6アルキル基(該C1−6アルキルは1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよく、該C3−6シクロアルキルは、ハロゲン原子、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されてもよい。);(b)ハロゲン原子またはC1−4アルキルで置換されてもよいC3−6シクロアルキル基;(c)C2−6アルケニル基;および(d)ハロゲン原子で置換されてもよいC7−10アラルキル基からなる群から選択される1個の基である、請求項1〜請求項20のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R2が、C1−6アルキル基である、請求項21に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R2が、イソプロピル基である、請求項22に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R3a、R3b、R3cおよびR3dが、各々独立して、基:−A−B
(ここにおいて、Aは、単結合、−(CH2)sO−、−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sCOO−、−(CH2)sN(R4c)CO−、−(CH2)sN(R4c)SO2−、−(CH2)sN(R4c)COO−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、または−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−であり、
Bは、
1:水素原子;
2:C1−6アルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C3−6シクロアルキル(該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1−4アルコキシおよびC3−6シクロアルキルカルボニルアミノからなる群から選択される同種または異種の1〜2個の基で置換されてもよい。)、
(c)ヒドロキシ、
(d)C1−4アルコキシ、
(e)カルボキシ、
(f)C1−4アルコキシカルボニル、
(g)飽和へテロ環(該環は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、およびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(h)アミノカルボニル(該アミノは、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキルC1−4アルキルで置換されてもよい。)、および
(i)5員〜7員の環状アミノ基(該基は、ハロゲン原子、C1−4アルキル、C1−4アルコキシで置換されてもよいC6アリール、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシおよびオキソからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
3:C2−6アルケニル基(該基は、
(a)フッ素原子、または
(b)C1−6アルキルで置換されてもよい。);
4:C3−10シクロアルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキル、
(c)ヒドロキシ、または
(d)C1−4アルコキシで置換されてもよい。);
5:C6アリール基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)C1−4アルキル(該C1−4アルキルは、
5員〜7員の環状アミノ(該環状アミノは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
モノ−C1−6アルキルアミノ(該C1−6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
5員もしくは6員の飽和へテロ環アミノ(該飽和へテロ環は、C6アリールで置換されてもよい。)、
5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシ(該飽和へテロ環は、C6アリールまたは5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールで置換されてもよい。)、
C6アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子およびC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)、
C1−4アルコキシ、および
C3−6シクロアルコキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(c)C1−4アルコキシ(該C1−4アルコキシは、
C1−4アルコキシ、
C6アリールオキシ(該基は、C1−4アルキルまたは1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、
C1−4アルキルで置換されてもよいC3−6シクロアルキルオキシ、
フェニルアミノ(該フェニルは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、および
1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC7−10アラルキルオキシ
からなる群から選択される1個の基で置換されてもよい。)、
(d)C6アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、シアノ、C1−4アルキル、およびC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(e)C7−10アラルキルオキシ(該基は、ハロゲン原子およびC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(f)5員〜7員の環状アミノ(該環状アミノは、
(C1−6アルキル)(フェニルカルボニル)アミノ、または
C6アリールオキシ(該基は、ハロゲン原子、およびヒドロキシで置換されてもよいC1−4アルキルからなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。)で置換されてもよい。)、
(g)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ(該環は、
1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリール、
5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール、
5員もしくは6員の飽和へテロ環カルボニル、または
オキソで置換されてもよい。)、
(h)5員もしくは6員の単環式ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールは、C1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(i)5員〜7員の環状アミノカルボニル(該環状アミノは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC6アリールオキシで置換されてもよい。)、
(j)5員〜7員環状アミノカルボニルオキシ(該環状アミノは、C6アリールで置換されてもよい。)、および
(k)C6アリール
からなる群から選択される同種または異種の1〜4個の基で置換されてもよい。);
6:C7−14アラルキル基(該基は、
(a)ハロゲン原子、
(b)シアノ、
(c)C1−4アルキル、
(d)ヒドロキシ、
(e)C1−4アルコキシ(該基は、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)、
(f)C3−6シクロアルコキシ(該基は、1〜2個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
(g)C1−4アルコキシカルボニル、
(h)アミノカルボニル、
(i)C6−10アリール(該基は、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)および
(j)C1−4アルキルスルホニル
からなる群から選択される同種または異種の1〜3個の基で置換されてもよい。);
7:5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基(該基は、ハロゲン原子で置換されてもよい。);
8:5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基(該基は、ハロゲン原子、またはC1−4アルキル(該C1−4アルキルは、1〜3個のフッ素原子で置換されてもよい。)で置換されてもよい。);および
9:飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)
からなる群から選択される1個の基であり、
但し、Aが−(CH2)sN(R4c)−、−(CH2)sOCON(R4c)−、−(CH2)sCON(R4c)−、および−(CH2)sN(R4c)CON(R4c)−の場合には、R4cとBが一緒になって結合して環を形成してもよい。)
である、請求項1〜請求項23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R3a、R3b、R3cおよびR3dが、いずれも基:−A−B(ここにおいて、Aは、単結合であり、Bは、水素原子である。)である、請求項25に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- nが1である、請求項1〜請求項26のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R5が、下記式:
(ここにおいて、R7およびR8は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−4アルキル基であり、
R9は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または1〜2個のニトロオキシで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)
である、請求項1〜請求項27のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R7が、水素原子であり、R8が、メチル基である、請求項29に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R9が、
1:C1−4アルキル基、
2:C3−6シクロアルキル基、
3:C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
4:C3−6シクロアルキルオキシ基、または
5:5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基
である、請求項29または請求項30に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - R9が、
1:C1−4アルキル基、または
2:C1−6アルコキシ基である、請求項31に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。 - 下記化合物群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
1-(イソブチリルオキシ)エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(2-メチルプロパノイル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペラジン-1-カルボキシレート、
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(アセチルオキシ)メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(メトキシカルボニル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
[(エトキシカルボニル)オキシ]メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロプロピルメトキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロブチルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(ペンタン-3-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)-2-メチルプロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-(アセチルオキシ)プロパン-2-イル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-N-[(3R)-1-(L-バリル)ピペリジン-3-イル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-[(3R)-1-(L-アラニル)ピペリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-{(3R)-1-[(2S)-2-ヒドロキシプロパノイル]ピペリジン-3-イル}-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
N-[(3R)-1-アセチルピペリジン-3-イル]-2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(プロパン-2-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
{[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)カルボニル]オキシ}メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソl-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2,2-ジメチル-N-{(3R)-1-[(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]ピペリジン-3-イル}-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
2,2,7-トリメチル-3-オキソ-N-{(3R)-1-[(2-オキソ-5-フェニル-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル]ピペリジン-3-イル}-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-N-(プロパン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-カルボキサミド、
1-(アセチルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(アセチルオキシ)-2-メチルプロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(メトキシアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]プロピル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
tert-ブチル 1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ブタンジオエート、
4-オキソ-4-{1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エトキシ}ブタノイック アシド、
1-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(グリシルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[({(3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ピリジン-3-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(メトキシアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(L-バリルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-ヒドロキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-({[2-(アセチルオキシ)フェニル]カルボニル}オキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-オキソプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(3-ヒドロキシ-3-メチルブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[(2R)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-(プロパノイルオキシ)プロピル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
2-メチル-1-[(2-メチルプロパノイルオキシ)オキシ]プロピル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(4-メチルフェニル)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-メトキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(4-メトキシブタノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[({(3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-イル}カルボニル)オキシ]エチル ピリジン-3-カルボキシレート、
(1S)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(ジフルオロアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(シクロプロピルアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[6,7-ビス(ニトロオキシ)ヘプタノイル]オキシ}エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
1-[(シクロヘキシルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。 - 下記化合物群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-イル)メチル(3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソl-4-イル)メチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-7-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[{[(2R)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-2,7-ビス(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-{[(4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-2,2,7-トリメチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾチアジン-6-イル)カルボニル](プロパン-2-イル)アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート、
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾチアジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。 - 下記化合物群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
1-(イソブチリルオキシ)エチル (3R)-3-[イソプロピル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2,2-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[4-{2-[(ジフルオロアセチル)アミノ]エチル}-3-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロプロパン]-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[{[(2S)-2-(メトキシメチル)-2-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-7-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]カルボニル}(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-(プロパノイルオキシ)エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1R)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
(1S)-1-[(2-メチルプロパノイル)オキシ]エチル (3R)-3-[({(2S)-2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルボニル)オキシ]エチル (3R)-3-[({2-(メトキシメチル)-2,7-ジメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-[(ジフルオロアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[({7-メチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロスピロ[1,4-ベンゾキサジン-2,1’-シクロブタン]-6-イル}カルボニル)(プロパン-2-イル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート、および
1-[(シクロプロピルアセチル)オキシ]エチル (3R)-3-[プロパン-2-イル({2,2,7-トリメチル-3-オキソ-4-[2-(プロパノイルアミノ)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジン-6-イル}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート。 - 請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害剤。
- 請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有するレニン阻害作用に起因する疾病の治療剤。
- レニン阻害剤製造のための、請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
- レニン阻害作用に起因する疾病の治療剤の製造のための、請求項1〜請求項35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩の使用。
- 請求項1〜請求35のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩と、下記薬剤群(A)から選択される少なくとも1種以上の薬剤とを組合わせてなる医薬:
薬剤群(A)は、インスリン製剤、インスリン抵抗性改善剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、GLP−1、GLP−1アナログ、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤、β3アゴニスト、DPPIV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、神経栄養因子、PKC阻害剤、AGE阻害剤、活性酸素消去薬、脳血管拡張剤、HMG−CoA還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、ACAT阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ACE/NEP阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、中枢性抗肥満薬、膵リパーゼ阻害薬、ペプチド性食欲抑制薬、コレシストキニンアゴニスト、キサンチン誘導体、チアジド系製剤、抗アルドステロン製剤、炭酸脱水酵素阻害剤、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、およびフロセミドからなる群である。 - 薬剤群(A)が、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、ACE/NEP阻害剤、β遮断薬、α遮断薬、αβ遮断薬、チアジド系製剤、および抗アルドステロン製剤からなる群である、請求項41に記載の医薬。
- 薬剤群(A)が、アンジオテンシンII拮抗剤、カルシウム拮抗剤、およびチアジド系製剤からなる群である、請求項42に記載の医薬。
- 下記(III)で表される化合物、またはその薬学上許容される塩:
R33a、R33b、R33c、およびR33dは、各々独立して、同一または異なって、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、または基:−A3−B3
(ここにおいて、A3は、単結合、−(CH2)s3O−、−(CH2)s3N(R43c)−、−(CH2)s3SO2−、−(CH2)s3CO−、−(CH2)s3COO−、−(CH2)s3N(R43c)CO−、−(CH2)s3N(R43c)SO2−、−(CH2)s3N(R43c)COO−、−(CH2)s3OCON(R43c)−、−(CH2)s3O−CO−、−(CH2)s3CON(R43c)−、−(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)−、または−(CH2)s3SO2N(R43c)−であり、
B3は、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC5−6シクロアルケニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリールC1−4アルキル基、または置換されてもよい飽和へテロ環基であり、
A3が−(CH2)s3N(R43c)−、−(CH2)s3OCON(R43c)−、−(CH2)s3CON(R43c)−、−(CH2)s3N(R43c)CON(R43c)−、および−(CH2)s3SO2N(R43c)−の場合には、R43cとB3が一緒になって結合して環を形成してもよく、
R43cは、水素原子、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよいC7−14アラルキル基、または置換されてもよい5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基であり、
s3は、0、1または2であり、A3が−(CH2)s3N(R43c)−の場合には、s3は0または2であり、A3が−(CH2)s3CON(R43c)−の場合には、s3は1または2である。)
であるか、あるいは
R33a、R33b、R33cおよびR33dのいずれか2つが水素原子であり、残りの2つが一緒になって隣接するヘテロ環と架橋環を形成し;
R53は、
1:C1−4アルコキシカルボニル基(該基は、下記式:
(a)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)
(b)C3−6シクロアルキル基、または
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)である。)
で表される基で置換されている。)、または
2:下記式:
(ここにおいて、R73およびR83は、各々独立して、同一または異なって、
(a)水素原子、
(b)C1−4アルキル基(該基は、C1−4アルコキシ、C1−4アルコキシで置換されてもよいC3−6シクロアルキル、5員もしくは6員の飽和へテロ環、または5員もしくは6員の飽和へテロ環オキシで置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該基は、1〜2個のフッ素原子、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子もしくはC1−4アルコキシで置換されてもよい、C6−10アリールで置換されてもよい。)、
(e)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、または
(f)5員〜10員の単環式もしくは多環式のヘテロアリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシで置換されてもよい。)であり、
R93は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、
1〜3個のフッ素原子、
ヒドロキシ、
C1−4アルコキシ、
カルボキシ、
5員もしくは6員の飽和へテロ環、
C3−6シクロアルキル、
C1−4アルコキシカルボニル、
C1−4アルコキシカルボニルアミノ、
アミノ、
モノ−もしくはジ−(C1−6アルキル)アミノ、
5員〜7員の環状アミン、
1〜2個のニトロオキシ、
アミノカルボニル、または
5員〜7員の環状アミノカルボニルで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(c)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(d)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよいC1−4アルキルで置換されてもよい。)、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基(該基は、C1−4アルコキシで置換されてもよい。)、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)である。]。 - R23が、C1−6アルキル基、またはC3−6シクロアルキル基である、請求項44に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R23が、C1−6アルキル基である、請求項45に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R23が、イソプロピル基である、請求項46に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R33a、R33b、R33cおよびR33dが、各々独立して、基:−A3−B3(ここにおいて、A3は、単結合であり、B3は水素原子である。)である、請求項44〜請求項47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
- R53が、下記式:
(ここにおいて、R73およびR83は、各々独立して、同一または異なって、水素原子、またはC1−4アルキル基であり、
R93は、
(a)C1−6アルキル基(該基は、1〜3個のフッ素原子、アミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、カルボキシ、C1−4アルコキシカルボニル、C1−4アルコキシカルボニルアミノ、または1〜2個のニトロオキシで置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基、
(c)C1−4アルキルカルボニル基(該基は、ヒドロキシで置換されてもよい。)、
(d)C6−10アリール基(該基は、C1−4アルキル、またはC1−4アルキルカルボニルオキシで置換されている。)、
(e)5員〜10員の単環式もしくは多環式ヘテロアリール基、
(f)5員もしくは6員の飽和へテロ環基、
(g)C1−6アルコキシ基(該基は、C3−6シクロアルキルで置換されてもよい。)、
(h)C3−6シクロアルキルオキシ基、または
(i)5員もしくは6員の飽和ヘテロ環オキシ基である。)
である、請求項44〜請求項48のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学上許容される塩。
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