JP2009539806A - ２，５−二置換ピペリジン - Google Patents

２，５−二置換ピペリジン Download PDF

Info

Publication number
JP2009539806A
JP2009539806A JP2009513701A JP2009513701A JP2009539806A JP 2009539806 A JP2009539806 A JP 2009539806A JP 2009513701 A JP2009513701 A JP 2009513701A JP 2009513701 A JP2009513701 A JP 2009513701A JP 2009539806 A JP2009539806 A JP 2009539806A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
alk
optionally
alkylated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2009513701A
Other languages
English (en)
Inventor
ヘーロルト，ペーター
マー，ロバート
シュトゥッツ，シュテファン
チンケ，ヴィンチェンツォ
リオティエ，イザベル
イェラコビッチ，スティエパン
クィルムバハ，ミヒャエル
マルツィ，クリスティアーネ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Speedel Experimenta AG
Original Assignee
Speedel Experimenta AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Experimenta AG filed Critical Speedel Experimenta AG
Publication of JP2009539806A publication Critical patent/JP2009539806A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本出願は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ１およびＸはそれぞれ明細書中に詳細に定義されたとおりである）の２，５−二置換ピペリジン、それらの製造および医薬、特にレニン阻害剤としての使用、およびこれらの化合物を含む医薬製剤に関する。

Description

本発明は、置換ピペリジンの医薬、特にレニン阻害剤としての使用、新規な置換ピペリジン、それらの製造方法、および置換ピペリジンを含む医薬製剤に関する。
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば、ＷＯ９７／０９３１１で公知である。しかしながら、特にレニン阻害に関しては、高度に有効な活性成分が依然として必要とされている。この点に関して、薬物動態学的特性の改良は、最も重要である。より良好なバイオアベイラビリティに関するこれらの特性は、例えば吸収、代謝安定性、可溶性、または親油性である。
したがって、本発明は、医薬として、特にレニン阻害剤として使用するための、一般式（Ｉ）：
Figure 2009539806
（式中、
Ｒは、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１〜４個のアシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、あるいはオキソで置換されており；
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく；
Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−（ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである）であり；ここで、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アシル、またはアリール−Ｃ１−８アルキルである）
の２，５−二置換ピペリジンまたはその薬学的に使用できる塩、プロドラックもしくは１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体で置き換えられている化合物に関する。
式（Ｉ）の化合物内の上記（および下記）の置換基−Ｘ−の結合は、上で示されているように記載した場合、左から右に配置されている置換基−Ｘ−を有するピペリジン環から始まる。例えば、「−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−」を意味するＸを有する式（Ｉ）の化合物の一部分「−Ｘ−Ｒ１」は、「−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１」である。
上記（および下記）のＣ０−８アルキル基における「Ｃ０アルキル」の意味は、結合であるか、または、末端に位置する場合には、水素原子である。
上記（および下記）のＣ０−８アルコキシ基における「Ｃ０アルコキシ」の意味は、「−Ｏ−」であるか、または、末端に位置する場合には、−ＯＨ基である。
本発明は、さらに、一般式（Ｉ）：
Figure 2009539806
（式中、
Ｒは、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１〜４個のアシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、あるいはオキソで置換されており；
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく；
Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−（ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである）であり；ここで、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アシル、またはアリール−Ｃ１−８アルキルであり；
ここで、
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒは−ＣＯ−結合置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒが、Ｏ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキルである（その各々が場合により置換されている）場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１は、カルボニル化試薬に起因する置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、または−ＮＲ２−ＣＯ−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、ジフェニルメチル置換基またはフェニル（ヘテロアリール）メチル置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒは、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、Ｃ２−８アルケニル置換基、Ｃ１−８アルキル置換基、Ｃ２−８アルキニル置換基、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
Ｒが、Ｃ１−８アルキル−またはアリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである場合、Ｘは−Ａｌｋ−ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、Ｒ１が０〜２個のメトキシで置換されているフェニルである場合、Ｒは、Ｃ０−８アルキル−またはアリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル置換基または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されていてもよい、アミノ置換の単環の窒素ヘテロアリールである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が、場合により置換されているピリジンである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
Ｒが、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキルである場合、Ｒ１は、その各々が場合により置換されている、４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基、４−アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基、４−アミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、４−アミノピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、または４−アミノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基ではなく；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、Ｒ１が、場合により置換されている２−ベンゾチアゾールである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキル置換基、Ｃ１−８ハロアルキル置換基またはカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−Ａｌｋ−であり、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒは、場合により置換されているＣ０−８アルキル化カルバモイル−Ｃ０−８アルキル置換基または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ−ＮＲ２−であり、Ｒ１がピラゾリルである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、ヒドロキシ−またはＣ１−８アルコキシ−置換Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であり、Ｒが、インドール−３−イル−Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、アリール置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、場合によりヒドロキシ−、シアノ−、Ｃ１−８アルキルカルボニル−もしくはアリール置換されているＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルまたは場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキルではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒが、Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、９員の［４．３．０］二環ではなく；
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、場合により置換されているＣ１−８アルキル置換基、カルバモイル置換基、ヘテロアリールカルボニル置換基、または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル置換基ではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒが、Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、場合により置換されている１−ナフチルではなく；
Ｘが、−Ｓ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合によりヒドロキシル、アルコキシまたはオキソで置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基、または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−ＮＲ２−（ＣＨ）２である場合、Ｒは、その各々が場合によりヒドロキシル、アルコキシまたはオキソで置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基、または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−ＣＯ−であり、Ｒ１が、場合により置換されている３−キノリン−４−オリルである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
Ｒが、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキルまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化またはヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキルである場合、Ｘは、−Ａｌｋ−ではなく；
Ｘが、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−である場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
Ｘが、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−Ｏ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、ヒドロキシ置換Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではない）
の新規な２，５−二置換ピペリジンおよびその塩、特にその薬学的に使用できる塩を提供する。
Ｃ１−８アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルであり、ならびにＣ１−８アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシである。Ｃ１−８アルキレンジオキシ基は、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１−８アルカノイル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。シクロアルキルとは、炭素原子３〜１２個を有する飽和環式炭化水素基、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルであり、これらは、一置換または多置換されていてもよい。このようなシクロアルキル基上の置換基の例は、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、トリフルオロメトキシ、またはトリフルオロメチルである。Ｃ１−８アルキレン基は、直鎖状または分岐状であり得、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルプロピル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンであり；Ｃ２−８アルケニレン基は、例えば、ビニレンおよびプロペニレンであり；Ｃ２−８アルキニレン基は、例えば、エチニレンであり；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１−８アルカノイル基、またはベンゾイル等のアロイル基である。
アリールとは、一置換または多置換されていてもよい単環式または多環式の芳香族基、例えば、フェニル、置換フェニル、ナフチル、または置換ナフチルを意味する。そのようなアリール基上の置換基の例は、Ｃ１−８アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシルおよびＣ１−８アルキレンジオキシであり、場合により、ハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルで置換されている、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１−８アルキルまたはフェニル−Ｃ１−８アルコキシである。アリールまたはヘテロシクリル基上の置換基のさらなる例は、オキシド、オキソ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−Ｃ１−８アルコキシ、２，３−ジメトキシプロポキシ、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１−８アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１−８アルキル、シクロプロピル−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ピコリルオキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１−８アルキル、カルバモイル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、アセトアミジニル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル−Ｃ１−８アルカノイル、アリール−Ｃ１−８アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１−８アルカノイルであり；また、場合により、ハロゲン−、Ｃ１−８アルキル−、Ｃ１−８アルコキシ−またはジヒドロキシ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルで置換されている、ピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１−８アルキル、ピリジル−Ｃ１−８アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１−８アルキル、ピリミジニル−Ｃ１−８アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１−８アルキル、チエニル−Ｃ１−８アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１−８アルキル、フリル−Ｃ１−８アルコキシである。
ヘテロシクリルという用語は、特に（不飽和ヘテロシクリル基の場合には）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロもしくはハロゲンで、またはアリール基について上で定義されたような置換基で各々一置換または多置換されていてもよく、または（飽和ヘテロシクリル基の場合には）アルキルもしくはアルコキシで置換されていてもよい、１〜４個の窒素原子および／または１もしくは２個の硫黄もしくは酸素原子を有する、単環式または二環式の、飽和および不飽和の複素環式基を意味する。ヘテロシクリル基の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノニル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、カルバゾリル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロリジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、チアゾリル、チエニル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、またはトリアゾリルである。置換ヘテロシクリル基の例は、２，２−ジメチル−３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−アリール−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル、２−アリール−２−メチル−２Ｈ−クロメン−６−イル、２−オキソベンゾイミダゾリル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、１−オキソピリジル、２−オキソテトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、チエニルオキサジアゾリル、フラニルオキサジアゾリル、ベンジルオキサジアゾリルまたはフェニルオキサゾリルである。飽和ヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソアゼパニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニルなどである。二環式のヘテロシクリル基の例は、２−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、２−オキサビシクロ［３．１．０］ヘプタニルまたは３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサニルである。
Ｒ、Ｒ１およびＲ２の場合におけるアリール、アロイルおよびヘテロシクリル基は、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキル、またはヘテロシクリル、例えばピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシまたはＮ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ならびにまた、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキル、および−アルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニルなど、あるいは−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ基（ここで、ＮＲｘは、モノもしくはジ−Ｃ１−８アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、またはＮ−メチルピペラジノ基である）によりさらに置換されていてもよい。
ポリヒドロキシアルキルという用語は、２〜８個のヒドロキシル基により置換されていてもよいＣ１−７アルキル基、例えば、グリセリル、アラビチル、ソルビチル等を意味する。
ハロゲンまたはハロという用語は、例えば、フッ素、塩素もしくは臭素、またはフッ素、塩素もしくは臭素で一置換もしくは多置換されている基を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有し、したがって、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物、ジアステレオマーラセミ化合物の混合物の形態で、またはメソ化合物として存在してもよい。本発明はこれらの形態を全て包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ化合物またはジアステレオマーラセミ化合物の混合物は、慣用の方法により、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
式（Ｉ）の化合物における個々のキラル中心の立体配置は、選択的に反転しうる。例えば、求核性置換基、例えばアミノまたはヒドロキシル基を有する不斉炭素の立体配置は、場合により、結合した求核性基を好適な離核性脱離基に前もって変換して、元の置換基を再導入する試薬との二分子求核置換をすることにより反転することができる。あるいは、ヒドロキシル基を有する不斉炭素の立体配置は、欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２３６７３４に記載の方法に類似の、酸化および還元により反転することができる。同じく有利なものは、ヒドロキシル基をより反応性の種に官能化し、続いてこの基を、立体配置を反転させてヒドロキシル基で置換することである。
塩は、本質的に、薬学的に使用できるまたは非毒性の、式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に使用できる塩」は、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
単離および精製の目的で、薬学的に好適ではない塩も使用しうる。
塩形成性基を持つ化合物の塩は、主として、酸または塩基の付加から得られる。複数の塩形成性基が存在する場合、混合塩もしくは内部塩であってもよい。
そのような塩は、例えば、酸性官能基、例えばカルボキシル基を含有する式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、この官能基と好適な塩基との塩、例えば周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａ、およびＩＩｂ族の金属の非毒性塩、例えばアルカリ金属塩、特にリチウム、ナトリウム、もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、特にマグネシウムもしくはカルシウム塩、さらに亜鉛塩およびアンモニウム塩であり；また、有機アミン、例えば場合によりヒドロキシ置換されているモノ−、ジ−もしくはトリアルキルアミン、特にモノ−、ジ−もしくはトリ低級アルキルアミン、または四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−、もしくはトリエチルアミン、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−もしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンもしくは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−ヒドロキシ（低級アルキル）アミン、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、または水酸化テトラブチルアンモニウム等の水酸化四級アンモニウムとの塩である。塩基性官能基、例えばアミノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば好適な無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、一方もしくは双方のプロトンが置換した硫酸、一個以上のプロトンが置換したリン酸、例えばオルトリン酸もしくはメタリン酸、一個以上のプロトンが置換したピロリン酸、または有機カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸またはＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、パモン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、さらにまた、アミノ酸、例えば上記のα−アミノ酸、さらには、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフトール−２−ベンゼンスルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセレート、グルコース−６−ホスフェート、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートを形成）との、あるいは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩である。酸性官能基および塩基性官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、また、内部塩をも形成しうる。
塩は、公知の方法により、他の塩から得てもよい。形式上、酸の付加により得られる塩は、生成する無機塩が不溶性であり、したがって反応平衡から除去される好適な溶媒中で、例えば、好適な金属塩、例えば他の酸のナトリウム、バリウムまたは銀塩で処理することにより得うるし、また、形式上塩基の付加により得られる塩は、遊離酸への変換と塩の再形成により得うる。
式（Ｉ）の化合物は、それらの塩を含んで、水和物の形態で得てもよく、またはそれらが再結晶された溶媒を含んでいてもよい。
好ましい本発明の化合物は、一般式（ＩＡ）：
Figure 2009539806
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＸは、各々、式（Ｉ）の化合物について上で定義されたとおりである）のものである。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒが、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、カルバゾリル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルおよび［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルから選択され、その各々が、１〜４個のアシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、あるいはオキソで置換されており、
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい、化合物である。
式（Ｉ）、より好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒ１が、アリールまたはヘテロシクリルであり、その各々が上で特定されているように置換されており、
Ｘが、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−（ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンであり；Ｒ２は、水素またはＣ１−８アルキルである）である、
化合物のものである。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々が、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されている、
化合物である。
Ｒは、特に好ましくは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されている。
Ｒは、極めて特に好ましくは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されている、場合によりＮ−モノ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜２個のヘテロシクリルあるいは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイルで置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、特に好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび６−オキサ−スピロ［２．５］オクタニルから好ましく選択される飽和ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル置換基はさらに置換されていてもよい。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、カルバゾリル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルまたは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルであり、その各々が、１〜４個のＣ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、オキシド、またはオキソで置換されており、
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基はさらに、飽和炭素原子で、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい、
化合物である。
Ｒ１は、好ましくは、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、２Ｈ−クロメニル、カルバゾリル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはキノリニルであり、その各々は、１〜４個のＣ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、オキシド、またはオキソで置換されており、
ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基はさらに、飽和炭素原子で、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい。
Ｒ１は、特に好ましくは、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々は、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい。
Ｒ１は、極めて特に好ましくは、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されている、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルであり、
ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｘが、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−（ここで、Ａｌｋは、Ｃ１−８アルキレンである）である、化合物である。
Ｘは、特に好ましくは−Ｏ−Ａｌｋ−であり、極めて特に好ましくは−Ｏ−ＣＨ２−である。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒが、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々が、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、特に好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび６−オキサ−スピロ［２．５］オクタニルからなる群より好ましく選択される飽和ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル置換基はさらに置換されていてもよく；
Ｒ１が、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々が、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく、
Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−である、
化合物である。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒが、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々が、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１が、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々が、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく、
Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−である、
化合物である。
式（Ｉ）、特に好ましくは式（ＩＡ）の化合物のさらに好ましい群、およびその塩、好ましくはその薬学的に使用できる塩は、
Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されている、場合によりＮ−モノ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々が、非置換であるか、または、１〜２個のヘテロシクリルあるいは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイルで置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、特に好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび６−オキサ−スピロ［２．５］オクタニルからなる群より好ましく選択される飽和ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル置換基はさらに置換されていてもよく；
Ｒ１が、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々が、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく、
Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−である、
化合物である。
上記の化合物群は、限定的なものと見なされるべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部を、目的にかなう様式で、例えば、相互にまたは上で与えられた定義で交換することにより、あるいはそれらを省略することにより、一般的な定義をより具体的な定義に置き換えることが可能である。範囲、例えば１〜４が示されている場合には、両方の端点はその範囲に含まれる。好ましさは、式（Ｉ）および（ＩＡ）の化合物の使用ならびに式（Ｉ）または（ＩＡ）の化合物を含む薬学的製品にも、等しく適用される。
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で調製することもできる。鏡像体への分離は、それ自体公知の方法により、好ましくは、合成の初期段階で光学的に活性な酸、例えば（＋）−もしくは（−）−マンデル酸との塩形成および分別結晶によるジアステレオマー塩の分離によるか、あるいは好ましくは、後期段階でキラル補助成分、例えば（＋）−もしくは（−）−カンファノイルクロリドでの誘導体化、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、そしてその後のキラル補助成分との結合の切断のいずれかにより、行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、含まれているピペリジンの絶対配置を決定するために、慣用の分光学的方法により分析することができ、その中でも、単結晶についてのＸ線分光法が、特に好適な方法をもたらす。
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物は、文献公知の調製法に類似した方法で調製することができる。式（ＩＡ）の光学的に純粋な化合物の好ましい調製法は、以下の例示のスキームに従う、アスパラギン酸誘導体とメルドラム酸との反応と、引き続く、ジアステレオ選択的なα−水酸化による、ピペリジン塩基構造、例えば６（Ｓ）−ヒドロキシメチルピペリジン−３（Ｒ）−オール［４０６９４５−５８−２］の生成からなる。
Figure 2009539806
ａ）メルドラム酸、ＥＤＣ、ＤＭＡＰ、ＣＨ２Ｃｌ２；ｂ）ＮａＢＨ４、ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＨ、（１０：１）；（ｃ）トルエン、還流；ｄ）ＬｉＨＭＤＳ、（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン；ｅ）ＨＣｌ／ジオキサン；ｆ）ＬＨＡ、還流
さらなる詳細および別の調製法は、J. Org. Chem. 67 (2002), 8440-8449およびLieb. Ann./Recueil (1997), 1267-1272ならびにそこに引用されている文献に詳述されている。特定の調製方法の変形の詳細は、実施例に見出すことができる。
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物には、１個以上の原子が、安定な非放射性同位体に；例えば、水素原子が重水素に交換された化合物も含まれる。
本明細書に記載された化合物のプロドラッグ誘導体とは、インビボ投与時に、化学的または生理学的なプロセスにより元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的ｐＨに到達した時に、または酵素的変換により、元の化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体は、例えば、容易に入手可能なカルボン酸のエステル、チオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここで、アシル基は本明細書中で上で定義された通りである。好ましいものは、生理学的な媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に使用できるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級ω−（アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）アルキルエステルもしくは低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステルなどの、一置換または二置換された低級アルキルエステルであり；また、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルが、慣習的に使用される。
遊離化合物とプロドラッグ誘導体と塩化合物との間の密接な関係のゆえに、本発明におけるある特定の化合物には、可能でありかつ適切である場合には、そのプロドラッグ誘導体および塩形態も包含される。
式（Ｉ）または式（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩は、天然酵素レニンに対する阻害作用を有する。後者は、腎臓から血液へ移り、そこで、アンジオテンシノーゲンを切断してデカペプチド、アンジオテンシンＩを生成し、これは、次いで、肺、腎臓およびその他の器官においてオクタペプチド、アンジオテンシンＩＩへと切断される。アンジオテンシンＩＩは、動脈収縮により直接的に、また、細胞外液の容量の増大に関連している、副腎からのナトリウムイオンの放出を阻害するホルモン、アルドステロンの放出によって間接的に、血圧を上昇させる。この上昇は、アンジオテンシンＩＩ自体の作用、または切断産物としてそれから形成されるヘプタペプチド、アンジオテンシンＩＩＩの作用に起因し得る。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの生成を減少させ、その結果として、より少ない量のアンジオテンシンＩＩの生成をもたらす。この活性ペプチドホルモンの濃度の減少が、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接の原因であり、このことが、レニン阻害剤を、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療に好適なものにしている。
レニン阻害剤の効果を検出する一つの実験方法は、異なる系（ヒト血漿、合成または天然のレニン基質と共に使用される精製されたヒトレニン）においてアンジオテンシンＩの生成の減少が測定されるインビトロ試験によるものである。使用される一つのインビトロ試験は、以下の、Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, p.39-44に従うものである。この試験は、ヒト血漿におけるアンジオテンシンＩの生成を測定する。生成されたアンジオテンシンＩの量が、その後のラジオイムノアッセイにおいて決定される。アンジオテンシンＩの生成に対する阻害剤の効果が、種々の濃度のこれらの物質を添加することにより、この系において試験される。ＩＣ５０とは、アンジオテンシンＩの形成を５０％低下させる特定の阻害剤の濃度を意味する。本発明の化合物は、約１０−３〜１０−１０mol/lの最小濃度でインビトロ系におけるＩＣ５０阻害作用を示す。本発明の例証として、実施例２５、２６、４２、５２および８９の化合物は、アンジオテンシンＩの生成を、約７４〜２８０４・１０−９mol/lの範囲のＩＣ５０値で阻害する。
塩分を抑制した動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒトレニンは、他の種のレニンとは異なる。ヒトレニンと霊長類レニンとは酵素活性領域において実質的に相同的であるため、ヒトレニンの阻害剤は、霊長類（マーモセット、Callithrix jacchus）を使用して試験される。使用される一つのインビトロ試験は、以下のとおりである：試験化合物を、通常のケージ内で、束縛なしで、意識のある約３５０gの体重を有する両方の性別の正常血圧マーモセットについて試験する。血圧および心拍数を、下行大動脈中のカテーテルを使用して測定し、放射測定的に記録する。内因性のレニンの放出が、１週間の減塩食と、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg/kg）の単回筋肉内注射との組み合わせにより、刺激される。フロセミドの注射から１６時間後に、試験物質を、注射カニューレによって大腿動脈に直接的に投与、または懸濁物もしくは溶液として胃管栄養法により胃に投与のいずれかにより投与して、血圧および心拍数に対するそれらの効果を評価する。本発明の化合物は、i.v.では約０．００３〜約０．３mg/kgの用量で、そして経口では約０．３〜約３０mg/kgの用量で、記載のインビボ試験において、血圧を有効に低下させる。
式（Ｉ）または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびそれらの薬学的に使用できる塩は、医薬、特にヒト用医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、経腸的に、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、もしくは懸濁剤の剤形で、経鼻的に、例えば、点鼻薬の形態で、経直腸的に、例えば、坐剤の形態で、または経皮的に、例えば、軟膏もしくはパッチの形態で、投与することができる。投与は、非経口的に、例えば、注射剤の形態で、筋肉内または静脈内に行うこともできる。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するためには、式（Ｉ）または好ましくは式（ＩＡ）の化合物およびそれらの薬学的に使用できる塩を、薬学的に不活性の無機または有機の賦形剤を用いて製剤化しうる。
例えば、錠剤、コーティング錠、および硬ゼラチンカプセル剤のために使用できるこのような賦形剤は、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等であり得る。
軟ゼラチンカプセル剤のための好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体および液体のポリオール等である。
液剤およびシロップ剤の製造のための好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。
注射剤のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、胆汁酸、レシチン等である。
坐剤のための好適な賦形剤は、例えば、天然油または硬化油、ロウ、脂肪、半固体または液体のポリオール等である。
医薬製剤は、さらに、保存剤、可溶化剤、粘性増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧改変用の塩、緩衝液、コーティング剤または酸化防止剤を含んでいてもよい。それらは、その他の治療的に有益な物質をも含み得る。
本発明は、さらに、高血圧、心不全、さらにまた、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、および脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のための、式（Ｉ）、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物およびその薬学的に使用できる塩の使用を提供する。
式（Ｉ）、または好ましくは式（ＩＡ）の化合物、およびそれらの薬学的に使用できる塩は、心血管作用を有する１つ以上の薬剤、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等のようなα−およびβ−遮断薬；ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナン等のような血管拡張薬；アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等のようなカルシウム拮抗薬；シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等などのＡＣＥ阻害剤；ピナシジルのようなカリウム活性化剤；ケタンセリンのような抗セロトニン作動薬；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬；およびまた、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルサリドン等のような利尿薬；メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；ならびに糖尿病または急性もしくは慢性腎不全などの腎障害に関連しているヒトおよび動物における高血圧、心不全、または血管疾患の処置に適しているその他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。そのような組み合わせは、別々に、または複数の成分を含む製剤中で、使用することができる。
式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用することができるさらなる物質は、ＷＯ０２／４０００７の１頁のクラス（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（およびその中にさらに列挙された好ましいものおよび例）、ならびにＷＯ０３／０２７０９１の２０頁および２１頁に詳述された物質である。
用量は、広い範囲内で変動し得、当然、個々の各症例における個々の状況に適応させる必要がある。一般に、経口投与については、成人（７０kg）１人あたり約３mg〜約３g、好ましくは約１０mg〜約１g、例えば約３００mgの１日用量で、例えば等しいサイズである、好ましくは１〜３回分に分割されることが適切であるが、適切であることが見出された場合には、明示された上限を超えてもよく；通常、子供は、年齢および体重に相応してより低い用量を受容する。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示している。温度は全て℃で、圧力はミリバールで報告される。他に断りがなければ、反応は室温で実施した。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが、溶媒系Ａ中で測定されることを意味している。互いに対する溶媒の比は、常に容量部で報告される。目的生成物および中間体の化学名は、プログラムAutoNom 2000（自動命名法）を用いて作成された。全ての化合物の絶対配置を示す。立体化学的な帰属が確定しない場合には、立体中心の反対の立体配置を括弧内に示す。
Ａ）Hypersil BDS C-18（５μm）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm：
Ｉ ５分＋２．５分間で、水＊９０％／アセトニトリル＊１０％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％に（１．５ml／分）
II ４０分間で、水＊９５％／アセトニトリル＊５％〜水＊０％／アセトニトリル＊１００％に（０．８ml／分）
＊ トリフルオロ酢酸０．１％を含有
Ｂ）Supelco Discovery HS C18（３μm）(#569250-U)でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４．６×５０mm：
III ５分間で、水＊９０％／アセトニトリル＊１０％から水＊１０％／アセトニトリル＊９０％に、次に１分間で水＊１％／アセトニトリル＊９９％に（２．２ml／分）
＊ トリフルオロ酢酸０．０５％を含有
下記の略語を用いる：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおける出発点からの物質が移動した距離対溶離剤の分離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分で表す）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
一般的方法Ａ：（Ｎ−Ｔｏｓ脱保護）
リン酸二水素ナトリウム０．４４mmolおよびナトリウムアマルガム（１０％Ｎａ）０．９０mmolを、メタノール１０ml中の「トシルアミド」０．０９mmolの溶液に、室温にて順次加えた。反応混合物を２〜１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を除去し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｂ：（アミドカップリングＩ）
トリエチルアミン５．０mmol及びトリプロピルホスホン酸無水物［68957-94-8］１．２mmol（酢酸エチル中５０％）を、ジクロロメタン２０ml中の「酸」１．０mmol及び「アミン」１．２mmolの溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１〜３時間撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ、最後にブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｃ：（ニトリル加水分解）
エタノール５５ml及び２M ＮａＯＨ ５５ml中の「ニトリル」３．５mmolの懸濁液を８０℃で２１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を１M ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。残渣をジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌ、最後にブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を残渣から得た。
一般的方法Ｄ：（ニトリルによるメシラートの置換）
ジメチルスルホキシド３ml中の「メシラート」０．５mmol及びシアン化ナトリウム５．５mmolの溶液を６０℃で２０時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を残渣から得た。
一般的方法Ｅ：（アルコールメシル化）
トリエチルアミン５mmol及び塩化メタンスルホニル２mmolを、０℃で、ジクロロメタン１０ml中の「アルコール」１mmolの溶液に徐々に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１M ＨＣｌで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を残渣から得た。
一般的方法Ｆ（ＢＨ ３ でのラクタムの還元）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）の溶液２〜４mmolを、室温で、テトラヒドロフラン８００ml中の「ラクタム」１．０mmolの溶液に加えた。反応混合物を、５０℃に２〜８時間加熱し、メタノール１０mlと混合し、濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｇ（Ｏ−ＴＩＰＳ脱保護）
フッ化テトラブチルアンモニウム３００mmol（テトラヒドロフラン中１M）を、テトラヒドロフラン１ｌ中の「ＴＩＰＳエーテル」１６０mmolの溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、反応混合物をブラインで希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｈ：（アルコール−ハロメチルアリールカップリング）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００ml中の「アルコール」２３５mmol、「ハロメチルアリール」２３５mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム２８２mmolの溶液を、室温で１５分間撹拌した。水素化ナトリウム（油中６０％分散体）２３９mmolを少量ずつ加え、次に混合物を室温で３時間撹拌した。氷水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｉ：（Ｏ−ＴＩＰＳ保護）
イミダゾール１．１８５mol及びトリイソプロピルシリルクロリド２６１mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７ｌ中の「アルコール」２３８mmolの溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を１M ＨＣｌ及び水と混合した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｊ：（Ｎ−トシル化）
４−トルエンスルホニルクロリド１２．４３mmolを、酢酸エチル２００ml中の「アミン」１１．３mmol及び２M Ｎａ２ＣＯ３溶液２００mlの混合物に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｋ：（臭素化）
ブロモトリメチルシラン６０mmolを、２０〜２５℃で、クロロホルム１２５ml中の「ベンジルアルコール」４０mmolの溶液にゆっくりと滴下した。添加後、反応混合物を蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｌ：（ＢＨ ３ での酸の還元）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）の溶液９．４mmolを、室温で、テトラヒドロフラン５０ml中の「酸」４．７mmolの溶液に加えた。反応混合物を５０℃に１７時間加熱し、メタノール１０mlと混合し、濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｍ：（アルコールアルキル化）
水素化ナトリウム（油中６０％分散体）２３９mmolを、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド８００ml中の「アルコール」２３５mmolの溶液に少量ずつ加え；混合物を室温で１時間撹拌した。その後、「ハロアルキル」２３５mmol、適切なら、ヨウ化テトラブチルアンモニウム４７mmolを加え、混合物を室温で更に３時間撹拌した。氷水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｎ：（アミドカップリングII）
トリエチルアミン９８mmol及び「酸クロリド」２１．６mmolを、ジクロロメタン３００ml中の「アミン」１９．６mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水及びジクロロメタンで希釈した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｏ：（アジド還元）
Ｐｄ／Ｃ（１０％）０．３mmolを、メタノール１．５ｌ中の「アジド」２６．２mmolの溶液に加えた。転換が完了するまで、水素雰囲気下、標準気圧で混合物を水素化し、次に混合物を触媒から濾過し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を、残渣から得た。
一般的方法Ｐ：（アジドによるメシラートの置換）
ジメチルスルホキシド５ml中の「メシラート」０．５mmol及びナトリウムアジド５．５mmolの溶液を、室温で２０時間撹拌した。その後、混合物を水及びtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。水相をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を、残渣から得た。
一般的方法Ｑ：（アミドアルキル化）
水素化ナトリウム（油中６０％分散体）２４６mmolを、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド１ｌ中の「第一級アミド」１２３mmolの溶液に少量ずつ加え；混合物を室温で１時間撹拌した。その後、「ハロアルキル」１．５９molを加え、混合物を室温で更に３時間撹拌した。１M ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をtert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｒ：（アルコキシドによるメシラートの置換）
水素化ナトリウム（油中６０％分散体）２８mmol及び３−メトキシフェノール［150-19-6］５６mmolを、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ml中の「メシラート」１４mmolの溶液に加え；混合物を９０℃で８時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチル／テトラヒドロフラン（１０：１）（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｓ：（ＢＨ ３ でのカルボニルの還元）
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１M）の溶液２mmolを、室温で、テトラヒドロフラン１０ml中の「カルボニル」１．０mmolの溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタノール１０mlと混合し、濃縮した。２つのジアステレオマーの標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｔ：（ハロゲン化アルキルマグネシウムのワインレブ（Ｗeinreb）アミドへの添加）
「ハロゲン化アルキルマグネシウム」の溶液１．７０５mmolを、０℃で、テトラヒドロフラン３ml中の「ワインレブ（Ｗeinreb）アミド」０．３４mmolの溶液に加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、１M ＫＨＳＯ４でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｕ：（チオラートによるメシラートの置換）
ジメチルスルホキシド５ml中の「メシラート」０．５mmol及び「ナトリウムチオラート」２mmolの溶液を、７０℃で２０時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び１M ＮａＨＣＯ３で希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｖ：（還元的アミノ化）
エタノール５０ml中の「ケトン」１．５７mmol、「アミン」３．１４mmol、シアノ水素化ホウ素ナトリウム４．７１mmol及び酢酸１．５７mmolの溶液を、室温で１９時間撹拌した。混合物をジクロロメタン及び１M ＮａＯＨで希釈し、相を分離した。水相をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を、残渣から得た。
一般的方法Ｗ：（ハロゲン化アリールのホルミル化）
ブチルリチウム１９．１９mmol（ヘキサン中１．６Ｍ）を、−７８℃で、テトラヒドロフラン５０ml中の「ハロゲン化アリール」１７．４４５mmolの溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３４．８９mmolでクエンチした。混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、１M ＨＣｌを加えて、反応をこの温度で停止した。混合物を室温に温め、１M ＮａＯＨで中和し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｘ：（ジメチルカルバミン酸カップリング）
水素化ナトリウム（油中６０％分散体）８．７mmolを、室温でテトラヒドロフラン１０ml中の「アルコール」１．４５mmolの溶液に少量ずつ加え；混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、ジメチルカルバモイルクロリド５．０８mmolを加え、混合物を室温で更に３時間撹拌した。氷水を加え、混合物をジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
一般的方法Ｙ：（塩素化）
ピリジン６．４０ml及びジクロロメタン１００ml中の「ベンジルアルコール」４０mmolの溶液を、０〜５℃で、ジクロロメタン２０ml中の予冷した塩化チオニル７．６５mlの溶液にゆっくりと滴下した。反応混合物を０℃で、次に室温で、それぞれ１時間撹拌し、次に氷水２００mlに注いだ。混合物をジクロロメタン（２×２００ml）で抽出した。有機相を、１M炭酸水素ナトリウム水溶液（２×２００ml）及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得た。
実施例１
Ｎ−（（Ｒ（又はＳ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１−メチルエチル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
方法Ａと同様にして、Ｎ−｛（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
方法Ｎと同様にして、（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルアミン及び２，２−ジメチルプロピオニルクロリドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルアミン
方法Ｏと同様にして、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ（又はＳ））−２−アジドプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ（又はＳ））−２−アジドプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
１，３−ジメチルテトラヒドロピリミジン−２−オン（ＤＭＰＵ）５ml中の（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルメタンスルホネート２．１１mmolの溶液をアジ化ナトリウム２１．１mmolと混合し、次に反応混合物を８０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、少量のシリカゲルにより濾過し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｄ）（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルメタンスルホネート
方法Ｅと同様にして、（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（ｉ）（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール及び
（ii）（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン１５ml中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒド２．７６mmolの溶液を、０℃で、メチルマグネシウムブロミド５．５２mmol（ジエチルエーテル中３M）と混合し、次に反応混合物を室温に温めた。１時間後、反応混合物を１Ｎ重硫酸カリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｆ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム８．６０mmol（ジクロロメタン中１M）を、−３０℃で、ジクロロメタン１００ml中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトニトリル５．０６mmolの溶液に滴下した。２時間後、反応混合物を１N ＨＣｌでクエンチした。有機相を水で抽出し、水相をジクロロメタンでそれぞれ抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を、残渣から、褐色の樹脂として得た。Ｒｔ＝４．７６（勾配Ｉ）。
ｇ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトニトリル
方法Ｄと同様にして、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート１０．６mmolを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８５（勾配Ｉ）。
ｈ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート
方法Ｅと同様にして、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール９．９１mmolを反応させた。粗標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．８３（勾配Ｉ）。
ｉ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール
方法Ｇと同様にして、４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６．６６mmolを反応させた。標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．４２（勾配Ｉ）。
ｊ）４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ｆと同様にして、４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン６．７３mmolを反応させた。粗標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（１：３ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝６．３０（勾配Ｉ）。
ｋ）４−（３−メトキシプロピル）−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−３−イルオキシメチル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
方法Ｈと同様にして、（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−オール１１mmolと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857272-02-7］１１mmolとを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（１：３ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝６．８４（勾配Ｉ）。
ｌ）（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８５ml中の（３Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール０．０１８molの溶液を、室温で、イミダゾール０．０９mol及びトリイソプロピルシリルクロリド０．０２molと混合した。２０、２３及び３９時間後に、更なるトリイソプロピルシリルクロリド（１．８、９及び４．５mmol）を加えた。合計４２時間後、反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄−橙色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．７０（勾配III）。
ｍ）（３Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−オール
先行する段階からの（３Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシ−メチルピペリジン−３−オール約６mmolを含む水溶液（２８．５ml）を、濃ＨＣｌ ０．５mlでｐＨ８にして、次に炭酸ナトリウム３９．６mmolを加えた。テトラヒドロフラン３０ml中のｐ−トルエンスルホニルクロリド９mmolの溶液を室温で滴下し、次に三相混合物を７０℃に加熱した。１６時間後及び１８時間後に、更なるｐ−トルエンスルホニルクロリド（３mmol）を加えた。合計２２時間後、反応混合物を４０℃に冷却し、蒸発により濃縮した。水性残渣を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相を、１０％炭酸ナトリウム溶液（２×）及びブラインで順次洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン−メタノール＝４：１＋２５％濃アンモニアの１％）；Ｒｔ＝１．８２（勾配III）。
ｎ）（３Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチルピペリジン−３−オール
水素化アルミニウムリチウム２．５mmolをテトラヒドロフランに懸濁し、テトラヒドロフラン中のベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−２−カルボキシラート１．０mmolの溶液を６６℃で滴下した。添加が終了した後、混合物を６６℃で更に２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、水でクエンチし、３N ＨＣｌで酸性化した。テトラヒドロフランをロータリエバポレーターで除去した。黄色の懸濁液を酢酸エチルに取り、有機相を２N ＨＣｌで洗浄した。合わせた水相を３０％ＮａＯＨでｐＨ＞１１にし、得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄した。粗標記化合物を含む黄色の溶液を、直接次の段階で使用した。Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン−メタノール＝４：１＋２５％濃アンモニアの１％）。
ｏ）ベンジル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−２−カルボキシラート
室温のジクロロメタン４８ml中のベンジルtert−ブチル（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−６−オキソピペリジン−１，２−ジカルボキシラート［480460-75-1］０．０１７molの溶液を、トリフルオロ酢酸１２mlと混合し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に滴下し、次にジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、白色−黄色の結晶質固体として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝３．１７（勾配III）。
以下の化合物を、実施例１に記載の方法により、同様にして調製した：
２ Ｎ−（（Ｓ（又はＲ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチルプロピオンアミド
（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール（実施例１ｅ（ｉ））から出発。
実施例１５
６−｛（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロピル］ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
方法Ａと同様にして、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシエトキシ）−２−メチルプロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
室温のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−オール０．５４mmolの溶液を、水素化ナトリウム２．６８mmol（油中６０％分散体）と混合し、反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を１−クロロ−２−メトキシエタン８．０２mmol及びヨウ化テトラブチルアンモニウム０．１１mmolと混合し、９０℃に加熱した。１９時間後、反応混合物を室温に冷却し、注意深く水と混合し、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｂ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−オール
室温のテトラヒドロフラン１０ml中の１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オン２．４５mmolの溶液を、メチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中３M）２．４５mmolと混合した。４時間後、反応混合物を１Ｎ重硫酸カリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｃ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オン
０℃のジメチルスルホキシド１０ml及びジクロロメタン５０ml中の（Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール（実施例１ｅ（ｉ，ii））５．０mmolの溶液を、トリエチルアミン２５．０mmol及びピリジン−三酸化硫黄錯体１６．５mmol（少量ずつ、５分間かけて）と混合し、次にゆっくりと室温に温めた。３時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、１Ｎ重硫酸カリウム溶液でｐＨ２．５に酸性化し、ジエチルエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機相を、水及び５％炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
実施例１６
２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチルエチルジメチルカルバマート
方法Ａと同様にして、２−［５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチルジメチルカルバマートを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）２−［５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチルジメチルカルバマート
室温のテトラヒドロフラン３ml中の１−［５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロパン−２−オール（実施例１５ｂ）０．５１mmolの溶液を水素化カリウム２．０５mmol（油中６０％分散体）と混合し、反応混合物を１時間撹拌した。ジメチルカルバモイルクロリド５．１３mmolを加え、反応混合物を室温で更に一晩撹拌した。１９時間後、反応混合物を０℃に冷却し、注意深くエタノールでクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
実施例１７
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル］−プロピオンアミド
方法Ａと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド０．０１３mmolを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（２００：２０：１ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．３８（勾配Ｉ）。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
室温のジクロロメタン２ml中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸０．０１６mmolの溶液を、（１−クロロ−２−メチルプロペニル）ジメチルアミン０．０３２mmolと混合し、１．５時間撹拌し、次にテトラヒドロピラン−４−イルアミン０．０８０mmolと混合した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．７４（勾配Ｉ）。
ｂ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸
室温のメタノール１．５ml及びテトラヒドロフラン１．５ml中のメチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナート０．０３７mmolの溶液を４N ＮａＯＨ ２mlと混合し、次に６０℃に加熱した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと４N ＨＣｌに分配した。水相を酢酸エチル（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８４（勾配Ｉ）。
ｃ）メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナート
−７８℃のテトラヒドロフラン２０ml中のメチル（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオナート（実施例５３ｃ）０．６４mmolの溶液をリチウムジイソプロピルアミド０．８０mmolの溶液（テトラヒドロフラン中０．５M）と５分間以内に混合し、１．５時間撹拌し、次にヨウ化メチル２．９６mmolと混合した。２時間後、反応混合物を０．５M ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機相を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３４（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．４７（勾配Ｉ）。
メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオナート（実施例１７ｃ）の代替的な合成：
−７８℃のテトラヒドロフラン２．５ml中のイソ酪酸メチル４．５２mmolの溶液をリチウムジイソプロピルアミド４．５２mmolの溶液（シクロヘキサン中０．５M）と混合し、３０分間撹拌した。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）９．０４mmol及びテトラヒドロフラン２．５ml中の６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．１３mmolの溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で更に３０分間、−１０℃で３０分間及び０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、−１０℃にて、弱酸性反応となるまで１M ＨＣｌでクエンチし、次に酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により褐色の油状物として得た。
ｄ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ml中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート（実施例１ｈ）１．７５mmol及び臭化リチウム１７．５mmolの混合物を６５℃で一晩撹拌した。１６時間後、更なる臭化リチウム（１７．５mmol）を加えた。合計１９時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．４２（勾配Ｉ）。
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７ｃ）の代替的な合成
方法Ｈと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル６．７７mmolと６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857272-02-7］７．１０mmolとを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１４（勾配Ｉ）。
ｅ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル１１．０３mmolの溶液をメタノール１００mlに溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１０％）１．０３mmolをアルゴン下で加えた。反応系を水素で３回パージし、反応混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次にハイフロ（Hyflo）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．０７（勾配Ｉ）。
ｆ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル
カリウムtert−ブトキシド４４．２０mmol及び１８−クラウン−６ ２．２１mmolの溶液を乾燥テトラヒドロフラン２００mlに溶解し、−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン５０ml中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル１１．０５mmolの溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にヨードメタン４４．２０mmolを加え、反応混合物を更に１．５時間撹拌し、次に０．２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を室温にし、０．２Ｎ ＨＣｌで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．４３（勾配Ｉ）。
ｇ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム２８．４８mmolを、メタノール５００ml中の（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アクリル酸メチルエステル１４．２４mmol及び塩化ニッケル六水和物１．４２４mmolの溶液に、ゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にハイフロ（Hyflo）で濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．０３（勾配Ｉ）。
ｈ）（Ｅ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−アクリル酸メチルエステル
テトラヒドロフラン２００ml中の水素化ナトリウム２１．０７mmol（油中６０％）の懸濁液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン４０ml中のトリメチルホスホノアセタート２２．４７mmolの溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後テトラヒドロフラン４０ml中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−カルボアルデヒド１４．０４４mmolを加えた。１時間後、反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．０１（勾配Ｉ）。
ｉ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−カルボアルデヒド
ジクロロメタン１００ml中の塩化オキサリル２０．８４４mmolの溶液を、−７８℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド４１．６９mmolで処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次にジクロロメタン３０ml中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール１３．９０mmolの溶液を滴下し、反応混合物を−７８℃で更に１時間撹拌した。次に、トリエチルアミン９７．２７mmolを加え、反応混合物を３０分間かけて室温にし、０．５Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標記化合物をベージュ色の粘着性固体として得た。Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．７８（勾配Ｉ）。
ｈ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール
方法Ｇに従って、（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン２１．１２３mmolを、フッ化テトラブチルアンモニウム２５．３５mmolと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン１：１）；Ｒｔ＝４．３４（勾配Ｉ）。
ｉ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン
方法Ｈに従って、（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピル−シラニルオキシメチルピペリジン−３−オール（実施例１ｌ）２５．１３mmolを、４−メトキシベンジルクロリド２７．６４３mmolと反応させて、標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝７．０１（勾配Ｉ）。
以下の化合物を、実施例１７に記載の方法により、同様にして調製した：
１８ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イルプロパン−１−オン
１９ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
２０ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（Ｓ）−１−ピペリジン−３−イルメチルプロピオンアミド
２１ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（Ｒ）−１−ピペリジン−３−イルメチルプロピオンアミド
２２ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（Ｒ）−１−ピペリジン−２−イルメチルプロピオンアミド
２３ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（Ｓ）−１−ピペリジン−２−イルメチルプロピオンアミド
２４ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド
２５ Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
２６ Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
２７ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−１−（３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イル）メチル］プロピオンアミド
２８ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルプロピオンアミド
２９ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド
３０ Ｎ−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
３１ Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシプロピル）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
３２ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−プロピオンアミド
３３ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）メチル］プロピオンアミド
３４ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−オキサスピロ［２．５］オクタ−１−イル）メチル］プロピオンアミド
９４ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［スピロ［（４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド及び
９５ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［スピロ［（４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン）−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
Figure 2009539806
６−ブロモメチルスピロ［４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オンから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）６−ブロモメチルスピロ［４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オン
Figure 2009539806
四塩化炭素２０ml中のスピロ［４−（３−メトキシプロピル）−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン］−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オン２．０８６mmolの溶液を７０℃で加熱し、Ｎ−ブロモスクシンイミド３．３３８mmol、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）０．０７３mmol及び過酸化ベンゾイル０．０５２mmolで処理した。反応混合物を８０℃で６０時間撹拌し、次に０℃に冷却し、ハイフロ（Hyflo）で濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．３８（勾配Ｉ）。
ｂ）スピロ［４−（３−メトキシプロピル）−６−メチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン］−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オン
Figure 2009539806
アセトニトリル８０ml中の６−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オン６．７２mmolの溶液を、１−クロロ−３−メトキシプロパン［36215-07-3］１３．４４mmol、フッ化カリウム担持酸化アルミニウム（alox）３７．０３mmol及びヨウ化カリウム０．１３４mmolで処理した。反応混合物を１８時間撹拌し、室温に冷却し、ハイフロ（Hyflo）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．２９（勾配Ｉ）。
ｃ）６−メチルスピロ［４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−２，４’−（テトラヒドロピラン）］−３−オン
Figure 2009539806
酢酸６０ml及び水６ml中の４−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸１９．３９mmolの溶液を、５０℃にて、鉄粉１１０．５５mmolで処理した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、ハイフロ（Hyflo）で濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン及び水で洗浄した。相を分離し、水相をジクロロメタンで再抽出した（３×）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．５２（勾配Ｉ）。
ｄ）４−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロピラン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン７０ml中の４−メチル−２−ニトロフェノール１９．３９mmolの溶液に、粉末状のＮａＯＨ１６５mmolを加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１７５mmolを加え、混合物を０℃に冷却した。クロロホルム７８mmolを滴下し、反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンに分配した。水相をジクロロメタン（３×）で再抽出した。水相を４Ｍ ＨＣｌで酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した（３×）。これらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）。
９６ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド及び
９７ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
Figure 2009539806
６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
Figure 2009539806
テトラヒドロフラン１０ml中の４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸４．２３６mmolの溶液をトリエチルアミン４．８７１mmolで処理し、０℃に冷却した。クロロギ酸エチル４．６６mmolを滴下し、反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ 冷ＨＣｌで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×）で再抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この中間体をテトラヒドロフラン（１０ml、洗液を含む）に再溶解し、０℃で水４ml中の水素化ホウ素ナトリウム１０．６mmolの溶液に滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。これにより、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝３．２２（勾配Ｉ）。
ｂ）４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸
Figure 2009539806
実施例１７ｂの手順に従って、４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル４．３８９mmolを反応させた。標記化合物を白色の固体として単離した。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．４８（勾配Ｉ）。
ｃ）４−（３−メトキシプロピル）−２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009539806
実施例９４ｂの手順に従って、２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル１０．７６mmolを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．３０（勾配Ｉ）。
ｄ）２−スピロシクロプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル
Figure 2009539806
実施例９４ｃの手順に従って、４−（１−メトキシカルボニルシクロ−プロポキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル１１．２２mmolを反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．５６（勾配Ｉ）。
ｅ）４−（１−メトキシカルボニルシクロプロポキシ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル
０℃の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド１０ml中の水素化ナトリウム２０．８１mmolの懸濁液に、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のメチル１−ヒドロキシ−１−シクロプロパンカルボキシラート１７．３４mmolの溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後メチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート２７．７４mmolを加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を高粘度の黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．１８（勾配Ｉ）。
９８ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［９−（３−メトキシプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
［９−（３−メトキシプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル］メタノールから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）［９−（３−メトキシプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−２−イル］メタノール
テトラヒドロフラン６５ml中の９−（３−メトキシプロピル）−９Ｈ−カルバゾール−２−カルボン酸メチルエステル［925930-95-6］８．３０７mmolの溶液を０℃に冷却し、１時間かけて水素化アルミニウムリチウム８３．０７mmolで処理した。次に、反応物を室温で２時間撹拌し、水６ml、続いて２Ｎ ＮａＯＨ ２ml及び水２０mlで注意深くクエンチした。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、ハイフロ（Hyflo）で濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．１８（勾配Ｉ）。
実施例３５
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
方法Ａと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
実施例２３ａと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸とＣ−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸
実施例１７ｂと同様にして、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−ピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナートを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナート
実施例１７ｃ（代替的合成）と同様にして、４−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジンとイソ酪酸メチルとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）４−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン
実施例１７ｄと同様にして、（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナートを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチルメタンスルホナート
方法Ｅと同様にして、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］メタノール
方法Ｇと同様にして、２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−４−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］ピリジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｇ）２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−４−［（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチルピペリジン−３−イルオキシメチル］ピリジン
方法Ｈと同様にして、（３Ｒ，６Ｓ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチルピペリジン−３−オール（実施例１ｌ）及び４−ブロモメチル−２−（４−メトキシブチル）−６−メチル−ピリジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｈ）４−ブロモメチル−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン
方法Ｋと同様にして、［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］メタノールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｉ）［２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−イル］メタノール
方法Ｓと同様にして、２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｊ）２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン−４−カルボアルデヒド
方法Ｗと同様にして、４−ブロモ−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｋ）４−ブロモ−２−（４−メトキシブチル）−６−メチルピリジン
テトラヒドロフラン１ml中の４−ブロモ−２−（４−メトキシブタ−１−イニル）−６−メチルピリジン０．２０８mmolの溶液をトリエチルアミン０．２０８mmol及び酸化白金水和物０．００８mmolと混合し、水素雰囲気下、標準気圧で４時間水素化した。混合物を触媒から濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。清澄な溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｌ）４−ブロモ−２−（４−メトキシブタ−１−イニル）−６−メチルピリジン
ジイソプロピルアミン１．２mmol及び４−メトキシブチン［158878-83-2］１．１mmolを、ジオキサン３．６ml中の２，４−ジブロモ−６−メチルピリジン［79055-52-0］１mmol、ヨウ化銅（Ｉ）０．０７mmol及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド０．０７mmolの混合物に加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、水で希釈した。混合物をtert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
以下の化合物を、実施例３５に記載の方法により、同様にして調製した：
３６ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（４−メトキシブチル）−５−メチルベンジルオキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
１−ブロモ−３−（４−メトキシブチル）−５−メチルベンゼンから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）１−ブロモ−３−（４−メトキシブチル）−５−メチルベンゼン
エタノール１ml中の１−ブロモ−３−（（Ｅ，Ｚ）−４−メトキシブタ−１−エニル）−５−メチルベンゼン０．２０８mmolの溶液をパラジウム担持炭（１０％）０．００８mmolと混合し、水素雰囲気下、標準気圧で２時間水素化した。混合物を触媒から濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｂ）１−ブロモ−３−（（Ｅ，Ｚ）−４−メトキシブタ−１−エニル）−５−メチルベンゼン
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド３．４５mmolを、０℃で、テトラヒドロフラン７．５ml中の（３−メトキシプロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド［111088-69-8］３．４５mmolの懸濁液に加えた。溶液を０℃で３０分間撹拌し、３−ブロモ−５−メチルベンズアルデヒド［1611-92-3］２．３mmolを加えた。反応混合物を３０分間かけて室温に温め、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。混合物を１M炭酸水素ナトリウム溶液（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
３７ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［172900-73-1］から出発。
３８ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメンから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン
１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン１．７２０mlを、室温で、ジクロロメタン５ml中の［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノール０．２２５ｇの溶液に滴下した。反応溶液を室温で６０分間撹拌し、次に蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により得て、直ちに次の段階で使用した。
ｂ）［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−イル］メタノール
乾燥テトラヒドロフラン６０ml中の４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド５．２００ｇの溶液を、０℃で、少量ずつ水素化ホウ素リチウム０．２９４ｇと混合した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にメタノール５ml及び水５０mlと混合し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．７９（勾配Ｉ）。
ｃ）４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−２Ｈ−クロメン−６−カルボアルデヒド
メタノール１００ml中の６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−クロマン−４−オール７．５００ｇの溶液を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．５６０ｇと混合した。反応溶液を１時間かけて加熱還流し、次に室温で１６時間かけて撹拌した。反応溶液を蒸発により濃縮し、標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（１：２ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．７３（勾配Ｉ）。
ｄ）６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチルクロマン−２−オール
テトラヒドロフラン６０ml中の６−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２，２−ジメチルクロマン−４−オン［221301-35-5］５．７００ｇの溶液を、３−メトキシプロピルマグネシウムクロリド溶液［14202-12-1］３６ml（テトラヒドロフラン中約１．８４Ｍ）と混合した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。粗生成物を黄色を帯びた油状物として得て、更に精製することなく次の段階で使用した。Ｒｔ＝５．６６（勾配Ｉ）。
３９ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-71-1］から出発。
４０ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］メタノールから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］メタノール
方法Ｆと同様にして、６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-72-2］を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
４１ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチルプロピオンアミド
６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-71-1］から出発。
４２ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−フルオロ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
４−クロロメチル−１−フルオロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［857272-79-8］から出発。
４３ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［３−（３−メトキシプロポキシ）−４−メチルベンジルオキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
４−クロロメチル−２−（３−メトキシプロポキシ）−１−メチルベンゼン［857272-46-9］から出発。
実施例４４
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
方法Ａと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
実施例１７ａと同様にして、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸とＣ−（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオン酸
実施例１７ｂと同様にして、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナートを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナート
方法Ｆと同様にして、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナートを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナート
方法Ｈと同様にして、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチルプロピオナートと６−ブロモメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）６−ブロモメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
７０℃の四塩化炭素５０ml中の４−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン４．４mmolの溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド４．４mmolと混合した。反応混合物を９０℃に加熱し、次に２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）０．０９mmol及び過酸化ジベンゾイル０．０９mmolと混合した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過により清澄化し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｆ）４−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
アセトニトリル１５０ml中の２，６−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン７．２２mmol、１−クロロ−３−メトキシプロパン１４．４５mmol、フッ化カリウム担持酸化アルミニウム７．２３ｇ及びヨウ化カリウム０．１４mmolの懸濁液を、還流下、７２時間かけて撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過により清澄化し、濾液を蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｇ）２，６−ジメチル−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
酢酸２６ml及び水１．５ml中のメチル２−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）−２−フェニルプロピオナート６．２７mmolの溶液を、５０℃で、少量ずつ鉄粉３６mmolと混合した。４時間後、反応混合物を室温に冷却し、濾過により清澄化し、濾液をブライン（３×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｈ）メチル２−（４−メチル−２−ニトロフェノキシ）−２−フェニルプロピオナート
室温のアセトニトリル２５ml中の４−メチル−２−ニトロフェノール［119-33-5］２４．１４mmolの溶液を、炭酸セシウム３６．２２mmol及びアセトニトリル１０ml中のメチル２−ブロモ−２−フェニルプロピオナート［84892-13-7］の溶液と混合した。２４時間還流した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過により清澄化し、濾液を蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
以下の化合物を実施例４４に記載の方法により、同様にして調製した：
４５ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナート［198287-11-5］から出発。
４６ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル（３−フルオロフェニル）オキソアセタート［110193-59-4］から出発。
４７ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル（３，５−ジフルオロフェニル）オキソアセタート［208259-57-8］から出発。
４８ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
メチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピオナート［13448-80-1］から出発。
４９ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
メチル（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナートから出発。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）メチル（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナート
室温のトルエン１ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシジフェニルメチル）−ピロリジン−３−オール［648424-86-6］０．０４mmolの溶液をジメチル亜鉛０．０３６mmol（ヘキサン中１M）と混合し、３０分間撹拌し、イソプロパノール（トルエン０．１ml中８．２５ml）と混合し、更に３０分間撹拌し、次に−２０℃に冷却した。反応混合物をメチル（３−クロロ−フェニル）オキソアセタート［34966-50-2］０．４０mmolと混合し、次にゆっくりと（３０時間かけて）ジメチル亜鉛０．９６mmol（ヘキサン中１M）と混合した。１２時間後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
５０ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
メチル（Ｓ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナート（実施例４９ａと同様にして、メチル（３−フルオロフェニル）オキソアセタート［185030-42-6］から調製）から出発。
５１ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
メチル（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナート（実施例４９ａと同様にして、メチル（３，５−ジフルオロフェニル）オキソアセタート［259739-92-9］から調製）から出発。
５２ （Ｓ）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
工程ｃを省いて、実施例４８と同様。
１１３ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−４−（３−メトキシ−プロピル）−２−メチル−２−ピリジン−４−イル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９ａと同様にして、オキソ−ピリジン−４−イル−酢酸エチルエステル［156093-78-6］を用いて合成）から出発。
１１４ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｓ）−４−（３−メトキシ−プロピル）−２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９ａと同様にして、オキソ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸エチルエステル［861160-58-9］を用いて合成）から出発。
１１５ ３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［（Ｒ）−２−メトキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例４９ａと同様にして、３−メトキシ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル［89364-44-3］を用いて合成）から出発。
実施例５３
（Ｒ（又はＳ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
方法Ａに従って、（Ｒ（又はＳ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド０．４３６mmolを反応させた。標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝１１．７５（勾配II）。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（Ｒ（又はＳ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
方法Ｂに従って、（Ｒ（又はＳ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸０．８６５mmolを反応させた。標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝１９．０５（勾配II）。
ｂ）（Ｒ（又はＳ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸
室温のメタノール１０ml中のメチル（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオナート０．８１mmolの溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２M）１０mlと混合し、混合物を６５℃に加熱した。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、メタノールを蒸発により濃縮し、残渣を４N ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、褐色の樹脂として得た。Ｒｔ＝１９．６０（勾配II）。
ｃ）メチル（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオナート
−７８℃のテトラヒドロフラン２０ml中のメチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオナート０．８９mmolの溶液を、１０分間かけて、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１M）と混合した。１時間後、反応混合物を、−７８℃で、ヨードメタン２．０５mmolと混合した。１時間後、反応混合物を−７８℃にて０．５N ＨＣｌでクエンチし、室温に温め、ジクロロメタン（２×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．４０（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．３２（勾配Ｉ）。
ｄ）メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオナート
０℃のメタノール４０ml中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオン酸２．３８mmolの溶液を、ゆっくりとトリメチルシリルジアゾメタン２２．８mmol（ヘキサン中２M）と混合した。２、１６及び１８時間後、更なるトリメチルシリルジアゾメタン（４mmol）を、各場合１５分間以内で加えた。合計２０時間後、反応混合物を硫酸マグネシウム七水和物でクエンチし、１時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発により濃縮した。標記化合物を、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により、黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．１３（勾配Ｉ）。
ｅ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオン酸
方法Ｃと同様にして、３−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル２．７９mmolを反応させた。標記化合物を褐色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３７（１０：１ ジクロロメタン−メタノール）；Ｒｔ＝４．５４（勾配Ｉ）。
ｆ）３−［（２Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオニトリル
方法Ｄと同様にして、２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチルメタンスルホナート２．７３mmolを反応させた。標記化合物を橙色−褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（１：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．９４（勾配Ｉ）。
ｇ）２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エチルメタンスルホナート
方法Ｅと同様にして、２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−エタノール２．７２mmolを反応させた。標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（２：１ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝４．９１（勾配Ｉ）。
ｈ）２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］エタノール
実施例１ｆと同様にして、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド（実施例１ｆ）４．６３mmolを反応させた。標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．５４（勾配Ｉ）。
実施例５４
（Ｓ（又はＲ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
方法Ａと同様にして、（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド０．０６６mmolを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（２００：２０：１ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．１３（勾配Ｉ）。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
実施例１７ａと同様にして、（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸０．０８７mmolを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．６５（勾配Ｉ）。
ｂ）（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオン酸
０℃のテトラヒドロフラン４ml及び水０．５ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン０．０６９mmolの溶液に、水酸化リチウム０．１５２mmol、続いて３０％過酸化水素０．３mlを加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液１０mlでクエンチし、室温で３０分間撹拌した。０．１N ＨＣｌを、ｐＨ＝２になるまで加えた。反応混合物をジクロロメタン（３×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を明褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．６６（勾配Ｉ）。
ｃ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン
方法Ｆに従って、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ（又はＲ））−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソプロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシ−メチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．４６８mmolを反応させた。標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．７９（勾配Ｉ）。
ｄ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ（又はＲ））−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−２−メチル−３−オキソ−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
０℃のジクロロメタン１０ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン０．７９９mmol及び２，２，２−トリクロロアセトイミド酸４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル０．９５９mmolの溶液をスカンジウムトリフラート０．０４０mmolで処理し、０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタン３０mlで希釈し、水３０mlで洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ml）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．４９（勾配Ｉ）。
ｅ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン
メタノール３ml及びテトラヒドロフラン２ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン１．１２８mmol及び５％パラジウム担持炭０．１１３mmolの溶液を、大気圧で１８時間水素化した。次に、反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．６４（勾配Ｉ）。
ｆ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２−メチルプロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン
−７８℃のテトラヒドロフラン１４ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン２．２４１mmolの溶液に、リチウムジイソプロピルアミド２．６８９mmolを加えた。反応混合物を、−７８℃で４５分間、次に−４０℃で２０分間撹拌した。混合物を再び−７８℃に１０分間冷却し、その後ヨウ化メチル１１．２０５mmolを加えた。反応混合物を、−７８℃で１時間、次に−４０℃で１８時間撹拌した。それを、−４０℃にて、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。室温で一度、それをジクロロメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水相をジクロロメタン（３×）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン）；Ｒｔ＝５．７４（勾配Ｉ）。
ｇ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオニル｝オキサゾリジン−２−オン
ジエチルエーテル２０ml及びジクロロメタン３ml中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオン酸５．５４１mmol及びトリエチルアミン６．０９５mmolの溶液を−７８℃に冷却した。塩化ピバロイル５．５４１mmolを加え、反応混合物を−７８℃で５分間、次に０℃で１時間撹拌し、次に再び−７８℃に冷却した。その間、（Ｓ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン６．６４９mmolをテトラヒドロフラン２０mlに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム６．３７２mmol（ヘキサン中１．６Ｍ）を滴下し、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。先に述べた混合無水物の溶液を、カニューレを介して移し、テトラヒドロフラン５mlで洗浄した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に氷浴内に移し、１．５時間、次に室温で０．５時間撹拌した。それを１N塩化アンモニウムでクエンチし、ジクロロメタン（４×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーに（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）より精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．２６（勾配Ｉ）。
ｈ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
実施例１７ｂに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオン酸メチルエステル（実施例２３ｇ）４．１１６mmolを反応させた。標記化合物を無色の粘着性油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２．１）；Ｒｔ＝４．４８（勾配Ｉ）。
ｉ）２，２，２−トリクロロアセトイミド酸４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル
０℃のジクロロメタン１５ml中の６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシプロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857272-03-8］３．９８mmolの溶液に、５０％ＫＯＨ水溶液１５ml、続いて硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．１９９mmol及びトリクロロアセトニトリル４．７７６mmolを加えた。反応混合物を激しく０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。次に、それをジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、標記化合物を黄色のガムとして得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）。
以下の化合物を、実施例５３及び５４に記載の方法により、同様にして調製した：
５６ （Ｓ（又はＲ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオンアミド
５９ （Ｒ（又はＳ））−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロピオンアミド
６２ （Ｓ（又はＲ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
６３ （Ｒ（又はＳ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−クロロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシプロピオナート［198287-11-5］から出発。
６４ （Ｒ（又はＳ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル（３−フルオロフェニル）オキソアセタート［110193-59-4］から出発。
６８ （Ｓ（又はＲ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
エチル（３，５−ジフルオロフェニル）オキソアセタート［208259-57-8］から出発。
７９ （Ｒ（又はＳ））−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジルオキシ］ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）プロピオンアミド
４−ブロモメチル−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［172900-73-1］から出発。
８０ （Ｒ（又はＳ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ブチルアミド
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロピオナート（実施例５３ｄ）から出発（実施例５３ｃと同様の工程で）。
実施例８４
１−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）ウレア
方法Ａと同様にして、１−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−３−（テトラヒドロピラン−４−イル）ウレアを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）１−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）ウレア
テトラヒドロフラン１ml中の６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．２２１mmol及び４−アミノテトラヒドロピラン２．２１mmolの溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｂ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
テトラヒドロフラン４ml中の３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例１７ｂ）０．３９８mmol及びトリエチルアミン０．９９５mmolの溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸エチル０．７９６mmolを加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に水２ml中のアジ化ナトリウム７．９６mmolの溶液を０℃で加えた。反応溶液を０℃で４５分間撹拌した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。残渣をトルエン２mlに取り、１１５℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発により濃縮した。粗標記化合物を、残渣から得た。
実施例８７
４−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ブタン−２−オン
方法Ａと同様にして、４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ブタン−２−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３，３−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ブタン−２−オン
ジエチルエーテル５ml中のテトラヒドロピラン−４−イルアミン０．６mmolの溶液を、室温で、ジエチルエーテル５ml中の１−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン０．２mmolの溶液と混合した。８時間後、反応混合物を１５％ＮａＯＨと混合し、有機相を水及びブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
ｂ）１−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３，３−ジメチルブタン−２−オン
−１００℃のテトラヒドロフラン２０ml及びジエチルエーテル２０ml中のクロロヨードメタン２．２４mmolの溶液を、ｎ−ブチルリチウム１．１２mmol（ヘキサン中１．６Ｍ）と混合した。１時間後、メチル３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオナート（実施例１７ｃ）０．３２mmolを加えた。反応混合物を１時間かけて−７８℃に加熱し、ブラインに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮した。標記化合物を、Ｒｆ値に基づいて、残渣から、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により同定した。
実施例８８
Ｎ−（２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチルエチル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
方法Ａに従って、Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド０．１６３mmolを反応させて、標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア）；Ｒｔ＝３．３４（勾配Ｉ）。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）Ｎ−｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
ジクロロメタン５ml中のテトラヒドロピラニル−４−酢酸［85064-61-5］０．５１１mmolの溶液を、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン１．０２３mmolで処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。第二のフラスコ中で、ジクロロメタン１０ml中の２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルアミン０．３４１mmolの溶液をトリエチルアミン１．０２３mmolで処理し、０℃に冷却した。酸塩化物の溶液をこの第二のフラスコに滴下し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を暗黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２０（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．９４（勾配Ｉ）。
ｂ）２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチルアミン
メタノール２０ml中の｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝カルバミン酸ベンジルエステル１．３８３mmol及びパラジウム担持炭０．１３８mmolの溶液を、大気圧及び室温で２時間水素化した。次に、反応混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア）；Ｒｔ＝４．２２（勾配Ｉ）。
ｃ）｛２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチルエチル｝カルバミン酸ベンジルエステル
６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−イソシアナト−２−メチルプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例８４ａ）１．４８４mmol及びベンジルアルコール２９．６８mmolの混合物を１２０℃で２時間撹拌し、次に室温に冷却した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を黄色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７１（勾配Ｉ）。
実施例８９
Ｎ−（（Ｒ（又はＳ））−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝−２−メチルプロピル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
方法Ａに従って、Ｎ−｛（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド０．０６６mmolを反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．２６（勾配Ｉ）。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
実施例８８ａの手順に従って、（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピルアミン０．３９３mmolを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４６（ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．７７（勾配Ｉ）。
ｂ）（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピルアミン
方法Ｏに従って、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ（又はＳ））−２−アジド−３−メチルブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．３９３mmolを反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．２９（勾配Ｉ）。
ｃ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｒ（又はＳ））−２−アジド−３−メチルブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
メタンスルホン酸（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピルエステル０．４１２mmol及びアジ化ナトリウム２．０６mmolの溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２．１）；Ｒｔ＝５．９５（勾配Ｉ）。
ｄ）メタンスルホン酸（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチルプロピルエステル
方法Ｅに従って、（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３−メチルブタン−２−オール０．４１２mmolを反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．２７（勾配Ｉ）。
ｅ）（ｉ）（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３−メチルブタン−２−オール及び
（ii）（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−３−メチルブタン−２−オール
−１５℃の乾燥テトラヒドロフラン１０ml中の［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒド（１ｆ）１．５６mmolの溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド３．１２mmolを加えた。反応混合物を−１５℃〜０℃で３時間、次に室温で１時間撹拌した。それを飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４及び０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．３４及び５．２０（勾配Ｉ）。
実施例８９及び４０と同様にして、以下の化合物を合成した：
１００ Ｎ−（（Ｒ（又はＳ））−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル｝−２−メチルプロピル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
１０２ ４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ（又はＳ））−１−（（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イルメチル）−２−メチルプロピル）アミド
実施例９９
Ｎ−（（Ｓ（又はＲ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル｝−１−メチルエチル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
方法Ａに従って、Ｎ−｛（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチル｝−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）アセトアミド
実施例８８ａの手順に従って、（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルアミンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）（Ｓ（又はＲ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン
方法Ｏに従って、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ（又はＲ））−２−アジドプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ（又はＲ））−２−アジドプロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３−４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例８９ｃの手順に従って、メタンスルホン酸（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルエステルを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）メタンスルホン酸（Ｒ（又はＳ））−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−１−メチルエチルエステル
方法Ｅに従って、（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（ｉ）（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール及び
（ii）（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］プロパン−２−オール
実施例８９ｅの手順に従って、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］アセトアルデヒドをメチルマグネシウムブロミドと反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド
標記化合物を、実施例１ｆの合成と同様にして、６−クロロメチル−４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-71-1］から出発して調製した。
実施例９９の合成と同様にして、以下の化合物を調製した：
１０１ ４−メトキシシクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ（又はＲ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシプロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−２−イル）−１−メチルエチル）アミド
１０４ テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（（Ｓ（又はＲ））−２−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−アミド
実施例１０３
４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メチル−２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般的方法Ａに従って、４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メチル−２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メチル−２−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール０．７０mmolの溶液を、室温にて、水素化ナトリウム０．７０mmol（油中６０％分散体）で処理し、３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のメタンスルホン酸２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル０．１４mmolの溶液を加え、反応混合物を４０℃で温めた。２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）メタンスルホン酸２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル
一般的方法Ｅに従って、１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
実施例１５ｂの手順に従って、１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン
実施例１５ｃの手順に従って、（Ｓ，Ｒ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（実施例９９ｅ）を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１０５
（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
一般的方法Ａに従って、（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例１７ａの手順に従って、（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
実施例５４ｂの手順に従って、（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ（又はＲ））−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン
実施例５４ｃの手順に従って、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ（又はＲ））−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｓ（又はＲ））−３−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−２−メトキシ−３−オキソ−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
実施例５４ｄの手順に従って、（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メトキシ−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン及び２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステルを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メトキシ−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン
実施例５４ｅの手順に従って、（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−メトキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン
乾燥ジクロロメタン１０ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン０．２mmolの溶液に、０℃で、４Åモレキュラーシーブ（５００mg）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ナフタレン−１，８−ジアミン（２mmol）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（１．８mmol）を順次加えた。室温で３時間撹拌後、反応物を、水（２０ml）を加えてクエンチした。層を分離し、水相をtertブチル−メチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機溶液を飽和硫酸銅水溶液（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｇ）（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン
−７８℃のテトラヒドロフラン１５ml中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−｛３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニル｝−オキサゾリジン−２−オン（実施例５４ｇ）０．２５mmolの溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド０．３０mmolで処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次に−４０℃で１５分間撹拌し、その後再び−７８℃に冷却した。テトラヒドロフラン５ml中の３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン［63160-13-4］０．３３mmolの溶液を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液１００mlでクエンチした。一度、室温にて、反応混合物をtertブチル−メチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン、硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｈ）２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル
実施例５４ｊの手順に従って、６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-72-2］を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１０５の合成と同様にして、以下の化合物を調製した：
１０６ （Ｒ（又はＳ））−２−メトキシ−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例１０７
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−プロピオンアミド
一般的方法Ａに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）（ｉ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−プロピオンアミド及び
（ii）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−プロピオンアミド
実施例１７ａの手順に従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸及び１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルアミン［854697-78-2］を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
実施例１７ｂの手順に従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを反応させた。標記化合物を淡紫色の樹脂として単離した。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．２８（勾配Ｉ）。
ｃ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−２−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
一般的方法Ｆに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを反応させた。標記化合物を黄色の油状物として単離した。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７９（勾配Ｉ）。
ｄ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
一般的方法Ｈに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７ｅ）と６−クロロメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン［857281-71-1］とを反応させた。標記化合物を無色の油状物として単離した。Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ３：１）；Ｒｔ＝５．４８（勾配Ｉ）。
実施例１０８
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
一般的方法Ａに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−プロピオンアミド
実施例１７ａの手順に従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例１０７ｂ）とＣ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）Ｃ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン
０℃の乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド３．１mmolの溶液を、アルゴン下、水素化アルミニウムリチウム１２．４mmolで処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、それを水２ml、続いて３N ＮａＯＨ ４mlでクエンチした。混合物をハイフロ（Hyflo）で濾過した。濾液を水で希釈し、tertブチル−メチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸アミド
乾燥酢酸エチル１０ml中の（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸３．５mmol及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３．５mmolの溶液を、アルゴン下、室温で４時間撹拌した。次に、それを水酸化アンモニウム１０mlでクエンチし、反応混合物を更に１７時間撹拌した。相を分離した。有機層を水（２×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
実施例５４ｂの手順に従って、（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（ｉ）（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オン及び
（ii）（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オキサゾリジン−２−オン
実施例５４ｇの手順に従って、シス−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸と（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）シス３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
酢酸５０ml及び濃ＨＣｌ １０ml中のシス−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル９．８mmolの溶液を８０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。水相を酢酸エチル（３×）で再抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｇ）シス−Ｓ−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
アセトニトリル７０ml中のメタンスルホン酸３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル１０．５mmolの溶液に、シアン化テトラブチルアンモニウム２１mmolを加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌し、次に室温に冷却し、水４００mlで希釈し、酢酸エチル（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｈ）メタンスルホン酸シス−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
ジクロロメタン８０ml中の（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オール［3174-64-9］１０．５mmolの溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン１４．７mmol及びメタンスルホニルクロリド１１．３mmolで処理した。反応混合物を３時間撹拌して、温度をゆっくりと室温に温めた。水を加え、反応混合物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１０９
３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
方法Ａに従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例１７ａの手順に従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例１０７ｂ）とＣ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）Ｃ−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メチルアミン
実施例１０８ｂ、１０８ｃ、１０８ｄ、１０８ｅ及び１０８ｆの手順に従って、標記化合物をシス−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリルから得た。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）シス−３−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル
テトラヒドロフラン６５ml中のシス−Ｓ−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニトリル（Tetrahedron, 1994, 50 (4), 1261）８．２mmolの溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム９．０２mmol（ヘキサン中０．６Ｍ）で処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後トリフルオロ−メタンスルホン酸メチルエステル１６．４mmolを加えた。反応混合物を−４０℃に温め、この温度で４時間撹拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を室温に温め、tertブチル−メチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１１０
１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−シクロプロパンカルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
方法Ａに従って、１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド
実施例１７ａの手順に従って、１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸
ジクロロメタン２０ml中の１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル２．６１mmolの溶液を、０℃にて、トリフルオロ酢酸１３．０５mmolで処理した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次に水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−シクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル
−７８℃のテトラヒドロフラン５０ml中のシクロプロパンカルボン酸tert−ブチルエステル［87661-20-9］５．００mmolの溶液を、リチウムジイソプロピルアミン５．５mmolで処理した。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、その後テトラヒドロフラン１０ml中の６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６．００mmolの溶液を加えた。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次に４時間かけて室温に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をtertブチル−メチルエーテル（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物を得て、それをＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例１７ｄの手順に従って、［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル］−メタノール（実施例４０ａ）から出発。
実施例１１１
Ｎ−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−３−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
方法Ａに従って、Ｎ−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）Ｎ−（４−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例１７ａの手順に従って、３−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例１０７ｂ）とＣ−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メチルアミンとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）Ｃ−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−メチルアミン
実施例１０８ｂ及び１０８ｃの手順に従って、標記化合物を、４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸［73873-59-3］から得た。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１１２
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ（又はＲ））−１−｛（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−プロピル）−アミド
方法Ａに従って、４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピル｝−アミドを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
出発物質を以下の通り調製した：
ａ）４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピル｝−アミド
実施例８８ａの手順に従って、（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルアミンとトランス−４−メトキシシクロヘキサン−カルボン酸［73873-61-7］を反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルアミン
方法Ｏに従って、６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ（又はＲ））−２−アジド−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）６−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（（Ｓ（又はＲ））−２−アジド−ブチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例８９ｃの手順に従って、メタンスルホン酸（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステルを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）メタンスルホン酸（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル
方法Ｅに従って、（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オールを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）（ｉ）（Ｒ（又はＳ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール及び
（ii）（Ｓ（又はＲ））−１−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール
実施例８９ｅの手順に従って、［（２Ｓ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド（実施例１ｆ）とエチルマグネシウムブロミドとを反応させた。標記化合物をＲｆ値に基づいて同定した。
Figure 2009539806
Figure 2009539806

Figure 2009539806

Figure 2009539806

Claims (12)

  1. レニン阻害特性を有する医薬を製造するための、一般式（Ｉ）：
    Figure 2009539806
    （式中、
    Ｒは、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１〜４個のアシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、あるいはオキソで置換されており；
    ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく；
    Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−（ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである）であり；ここで、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アシル、またはアリール−Ｃ１−８アルキルである）
    の化合物またはその薬学的に使用できる塩、プロドラックもしくは１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体で置き換えられている化合物。
  2. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2009539806
    （式中、
    Ｒは、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり、その各々は、１〜４個のアシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、アシル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−アシル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルコキシ）−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）−Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミジニル、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、ジ−Ｃ１−８アルキルアミノカルボニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルコキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、カルボキシ−Ｃ１−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１−８アルキル、オキシド、あるいはオキソで置換されており；
    ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく；
    Ｘは、−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−、または−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−Ａｌｋ−（ここで、Ａｌｋは、場合によりハロゲンで置換されていてもよいＣ１−８アルキレンである）であり；ここで、
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、アシル、またはアリール−Ｃ１−８アルキルであり；
    ここで、
    Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｒは−ＣＯ−結合置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒが、Ｏ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル（その各々は場合により置換されている）である場合、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１は、カルボニル化試薬に起因する置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、または−ＮＲ２−ＣＯ−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、ジフェニルメチル置換基またはフェニル（ヘテロアリール）メチル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｒは、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、Ｃ２−８アルケニル置換基、Ｃ１−８アルキル置換基、Ｃ２−８アルキニル置換基、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
    Ｒが、Ｃ１−８アルキル−またはアリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルである場合、Ｘは−Ａｌｋ−ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、Ｒ１が０〜２個のメトキシで置換されているフェニルである場合、Ｒは、Ｃ０−８アルキル−またはアリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル置換基または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されていてもよい、アミノ置換の単環の窒素ヘテロアリールである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ１が、場合により置換されているピリジンである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
    Ｒが、場合により置換されているＯ−Ｃ１−８アルキル化カルボキシル−Ｃ０−８アルキルである場合、Ｒ１は、その各々が場合により置換されている、４−アミノピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基、４−アミノピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基、４−アミノピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、４−アミノピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル置換基、または４−アミノピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−６−イル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−であり、Ｒ１が、場合により置換されている２−ベンゾチアゾールである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキル置換基、Ｃ１−８ハロアルキル置換基またはカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−Ａｌｋ−であり、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒは、場合により置換されているＣ０−８アルキル化カルバモイル−Ｃ０−８アルキル置換基または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−Ｏ−または−Ａｌｋ−ＮＲ２−であり、Ｒ１がピラゾリルである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、ヒドロキシ−またはＣ１−８アルコキシ−置換Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−Ａｌｋ−であり、Ｒが、インドール−３−イル−Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、アリール置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、場合によりヒドロキシ−、シアノ−、Ｃ１−８アルキルカルボニル−もしくはアリール−置換されているＣ２−８アルケニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキルまたは場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキルではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−Ｏ−、−Ｏ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−Ｓ−、−Ｓ−Ａｌｋ−、−Ａｌｋ−ＮＲ２−、−ＮＲ２−Ａｌｋ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−または−ＮＲ２−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒが、Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、９員の［４．３．０］二環ではなく；
    Ｘが、−ＣＯ−ＮＲ２−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、場合により置換されているＣ１−８アルキル置換基、カルバモイル置換基、ヘテロアリールカルボニル置換基または場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル置換基ではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−ＣＯ−であり、Ｒが、Ｃ１−８アルキルである場合、Ｒ１は、場合により置換されている１−ナフチルではなく；
    Ｘが、−Ｓ−Ａｌｋ−または−Ｏ−Ａｌｋ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているアリールである場合、Ｒは、その各々が場合によりヒドロキシル、アルコキシまたはオキソで置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−ＮＲ２−（ＣＨ）２である場合、Ｒは、その各々が場合によりヒドロキシル、アルコキシまたはオキソで置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基または場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ａｌｋ−ＮＲ２−ＣＯ−であり、Ｒ１が、場合により置換されている３−キノリン−４−オリルである場合、Ｒは、Ｃ１−８アルキルではなく；
    Ｒが、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキルまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化またはヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキルである場合、Ｘは、−Ａｌｋ−ではなく；
    Ｘが、−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２−、−Ａｌｋ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−または−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ２−である場合、Ｒは、その各々が場合により置換されている、Ｃ１−８アルキル置換基、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル置換基、またはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル置換基ではなく；
    Ｘが、−Ｏ−Ａｌｋ−または−Ａｌｋ−Ｏ−であり、Ｒ１が、場合により置換されているフェニルである場合、Ｒは、ヒドロキシ置換Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル置換基ではない）
    の化合物またはその塩、特にその薬学的に使用できる塩。
  3. 一般式（ＩＡ）：
    Figure 2009539806
    の請求項１または２記載の化合物またはその薬学的に使用できる塩（式中、Ｒ、Ｒ１およびＸは、各々、請求項１または２記載の式（Ｉ）の化合物について定義されたとおりである）。
  4. Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されている、
    請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ１が、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、２Ｈ−クロメニル、カルバゾリル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２，３−ジヒドロインドリル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリル、［１，５］ナフチリジル、フェニル、フタラジニル、ピリジル、ピリミジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、テトラヒドロイソキノリル、［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルまたは［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジルであり、その各々は、１〜４個のＣ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルカノイル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール−Ｃ０−８アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１−８アルコキシ、シアノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリール、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル、オキシド、またはオキソで置換されており、
    ここで、Ｒ１がヘテロシクリルであり、少なくとも１個の飽和炭素原子を含有する場合、このヘテロシクリル基は、飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよい、
    請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒが、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているアミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＯ−Ｃ１−８アルキル化されているカルボキシル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されているかまたは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、アリールカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化または−アリール化されているスルファモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−スルホニル−Ｃ０−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキルカルボニル、Ｃ０−８アルキルカルボニル−（Ｎ−Ｃ０−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルスルファニル、Ｃ１−８アルキルスルフィニル、Ｃ１−８アルキルスルホニル、アリール−Ｃ０−８アルコキシ、アリール、アリールアミノ、アリール−Ｃ０−８アルキルスルホニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヒドロキシル、ホスホニル、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているアミノ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているスルファモイル、場合によりＮ−モノ−、−ジ−もしくは−トリ−Ｃ１−８アルキル化されているかまたはヘテロシクリルで置換されているウレイド、場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているアミノ−Ｃ０−８アルキルカルボニル、オキソ、あるいはトリフルオロメチルで置換されており；
    Ｒ１が、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々は、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
    ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく、
    Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−である、
    請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒが、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−８アルキル、場合によりＮ−モノ−Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキル化されている、場合によりＮ−モノ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイル−Ｃ０−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキルまたはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０−８アルキルであり、その各々は、非置換であるか、または、１〜２個のヘテロシクリルあるいは場合によりＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−８アルキル化されているか、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−アリール化されているかまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−ヘテロシクリル−Ｃ０−８アルキル化されているカルバモイルで置換されており、ここで、ヘテロシクリルは、特に好ましくは、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、３−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルおよび６−オキサ−スピロ［２．５］オクタニルからなる群より好ましく選択される飽和ヘテロシクリルであり、そのヘテロシクリル置換基はさらに置換されていてもよく；
    Ｒ１が、２Ｈ−クロメニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニルまたはカルバゾリルであり、その各々は、１〜４個のＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ０−８アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン−アリールまたはオキソで置換されており、
    ここで、ヘテロシクリル基の飽和炭素原子がさらに、その２つの末端がこの飽和炭素原子上に固定されているＣ２−８アルキレン鎖でこの飽和炭素原子上で置換されていてもよく、したがってスピロ環を形成してもよく、ここで、アルキレン鎖の１個のＣＨ２基は酸素で置き換えられていてもよく；
    Ｘが、−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. 医薬を製造するための、請求項２記載の、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に使用できる塩の使用。
  9. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のための医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に使用できる塩の使用。
  10. 請求項１〜７のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に使用できる塩の治療有効量を使用することによる、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄、または脳卒中の予防、進行の遅延、または治療のための方法。
  11. レニン阻害特性を有し、請求項１〜７のいずれか一項記載の、一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に使用できる塩および慣用の賦形剤を含む医薬製剤。
  12. ａ）請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）もしくは（ＩＡ）の化合物またはその薬学的に使用できる塩および、ｂ）心血管作用を有する少なくとも一つの薬剤よりなる、個々の要素から構成された製剤またはキットの形態の、レニン阻害特性を有する薬学的組み合わせ。
JP2009513701A 2006-06-08 2007-06-07 ２，５−二置換ピペリジン Pending JP2009539806A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH9372006 2006-06-08
PCT/EP2007/055627 WO2007141318A1 (en) 2006-06-08 2007-06-07 2,5-disubstituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009539806A true JP2009539806A (ja) 2009-11-19

Family

ID=38508746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009513701A Pending JP2009539806A (ja) 2006-06-08 2007-06-07 ２，５−二置換ピペリジン

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090306062A1 (ja)
EP (1) EP2044059A1 (ja)
JP (1) JP2009539806A (ja)
CN (1) CN101448824A (ja)
AR (1) AR061265A1 (ja)
BR (1) BRPI0712430A2 (ja)
CA (1) CA2660667A1 (ja)
IL (1) IL195631A0 (ja)
TW (1) TW200815425A (ja)
WO (1) WO2007141318A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR058885A1 (es) 2005-12-30 2008-02-27 Novartis Ag Compuestos de piperidina 3,5-sustituidos
AU2008267287B2 (en) 2007-06-25 2012-02-16 Novartis Ag N5-(2-ethoxyethyl)-N3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
AU2008339351B2 (en) 2007-12-19 2013-02-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic derivative
WO2009106599A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
CN102482256B (zh) 2009-06-24 2014-11-26 大日本住友制药株式会社 N-取代的环状氨基衍生物
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150526A (en) * 1995-09-07 2000-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivative having renin inhibiting activity
WO2001098266A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
WO2004089903A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
WO2004108391A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Husky Injection Molding Systems Ltd. Cooling tube with a low friction coating
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
WO2006125974A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
WO2006134378A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200833687A (en) * 2005-03-31 2008-08-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
CA2615611C (en) * 2005-07-22 2011-09-27 Pfizer Inc. Indazole derivatives

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6150526A (en) * 1995-09-07 2000-11-21 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivative having renin inhibiting activity
WO2001098266A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
WO2004089903A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as renin inhibitors for the treatment of hypertension
WO2004108391A1 (en) * 2003-06-09 2004-12-16 Husky Injection Molding Systems Ltd. Cooling tube with a low friction coating
WO2006032466A2 (en) * 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
WO2006042150A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
WO2006125974A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Astrazeneca Ab Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
JP2008542249A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ 抗細菌活性を持つアミノピペリジンキノリン及びそのアザ等立体類似体
WO2006134378A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
JP2008543819A (ja) * 2005-06-16 2008-12-04 アストラゼネカ アクチボラグ 多剤耐性菌の感染症の治療用化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012045424; Ｒｏｈｉｔ　Ｂ．　Ｋｏｌｈａｔｋａｒ　ｅｔ　ａｌ．: Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．４６, 2003, ｐ．２２０５-２２１５ *
JPN6012045429; Ａｌｏｋｅ　Ｋ．　Ｄｕｔｔａ　ｅｔ　ａｌ．: Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．１１, 2001, ｐ．２３３７-２３４０ *

Also Published As

Publication number Publication date
AR061265A1 (es) 2008-08-13
US20090306062A1 (en) 2009-12-10
CA2660667A1 (en) 2007-12-13
EP2044059A1 (en) 2009-04-08
CN101448824A (zh) 2009-06-03
IL195631A0 (en) 2009-09-01
BRPI0712430A2 (pt) 2012-07-03
TW200815425A (en) 2008-04-01
WO2007141318A1 (en) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7687495B2 (en) Substituted piperidines
JP4842262B2 (ja) レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
US20090270380A1 (en) 3,4,5-Substituted Piperidines as Renin Inhibitors
EP1863802B1 (en) Substituted piperidines as renin inhibitors
CA2749212C (en) Isoxazole / o-pyridine derivatives with ethyl and ethenyl linker
JP2009539806A (ja) ２，５−二置換ピペリジン
JP2009523762A (ja) 置換４−フェニルピペリジン類
KR20100036384A (ko) 5-ｈｔ2ａ 및 ｄ3 수용체의 이중 조절제
WO2009050253A1 (en) Trisubstituted piperidines
ES2352564T3 (es) Piperidinas sustituidas.
EP1897879A2 (en) 2,4,5 substituted piperidines as renin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20100329

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120904

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20130226