CN106365997A - 一种1‑碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法 - Google Patents

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王作弟
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C68/06—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids from organic carbonates

Abstract

本发明公开了头孢类抗生素头孢泊肟酯的一种中间体1‑碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法，将1‑氯乙基异丙基碳酸酯溶于乙酸乙酯中，加碘化钠、TBAB、氯化钙加热回流反应3h得到目标产物1‑碘乙基异丙基碳酸酯，送样气相检测纯度＞95%，粗品摩尔收率＞90%，不经过蒸馏可以直接用于下步合成。本发明合成产品纯度高，收率高并且不需要进行高真空蒸馏可以直接合成下一步，为头孢泊肟酯的大规模生产及成本控制提供了保证。

Description

一种1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体技术领域，具体涉及一种1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法。
背景技术
头孢泊肟酯(cefpodoxime proxetil,Banan)的化学名为(6R,7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(z)-甲氧亚氨基)乙酰胺基]-3-甲氧甲基)-3-头孢烯-4-羧酸-1-(异丙氧羰基氧)乙酯,为一前药,由肠壁酯酶迅速水解为具有抗菌活性的头孢泊肟而发挥作用。具有广谱抗菌活性，对多种革兰氏阴、阳性菌均有效与其它抗生素相比，其抗菌活性较头孢克洛、头孢呋辛、头孢克脖为优。是第三代头孢菌素中第一个口服衍生物、每天给药二次。已在1989年由日本三共、日本葛兰素公司以商品名Banan首次在日本上市。国内试用对临床常见致病菌引起的各种感染都有满意的临床疗效Ⅲ。
本发明涉及的是头孢泊肟酯合成的一种重要中间体，即4位侧链中间体1- 碘乙基氯甲酸异丙酯的合成。文献报道其合成方法有多种，但经实验研究，均收率很低，达不到文献纯度和收率，难于工业化生产。
1-碘乙基异丙基碳酸酯，目前关于其合成方法的报道较多，但都存在各种问题。中图分类号：TQ225.52，文献标识码：A，文章编号：1009-9212(2003)05-0030-02，此文献以甲苯为反应介质 ,以四丁基溴化铵作相转移催化剂，由1-氯乙基异丙基碳酸酯和碘化钠合成1-碘乙基异丙基碳酸酯的工艺条件，最终产物收率只有60%，含量87.8%。
有以丙酮为反应介质，在回流温度下由1-氯乙基异丙基碳酸酯和碘化钠合成1-碘乙基异丙基碳酸酯，反应完用乙醚提取，实测最终产物收率只有51%。还有以乙腈为反应介质，以四丁基溴化铵和DMF作催化剂，由1-氯乙基异丙基碳酸酯和碘化钠合成1-碘乙基异丙基碳酸酯的工艺条件，实测最终产物收率只有70%，含量68.8%。
上述方法存在收率低，纯度不高等缺点，工业化生产难以进行。
发明内容
本发明提供了一种1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法，解决了现有技术制备1-碘乙基异丙基碳酸酯纯度低、收率低问题，为后续产品的品质和成本提供了保证。本发明的粗品，产品收率及纯度高，可以不用高真空蒸馏可以直接进行下步合成。
本发明采用以下技术方案：
一种1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法，其特征在于：以1-氯乙基异丙基碳酸酯为原料，与碘化钠发生取代反应制得，所述反应中还需加入氯化钙，所述反应中的溶剂为乙酸乙酯，以四丁基溴化铵为催化剂。所述反应温度保持在75~80℃，回流反应3h。
所述1-氯乙基异丙基碳酸酯：碘化钠：氯化钙的摩尔比为1：0.9~1.4：0.1~0.5。上述合成的化学式为:
本发明提供的1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成方法与其他合成方法相比，摩尔收率高；此外，本发明的产品纯度（GC)可以达到98%，因此该方法提供的产品在成本和纯度方面有很大优势。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1：1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成
三口瓶加入200g乙酸乙酯，搅拌下加入50g1-氯乙基异丙基碳酸酯、40g碘化钠、四丁基溴化铵1g、氯化钙12g，加热回流搅拌反应3h。然后降温至T=25℃，加入150g的25%硫代硫酸钠，搅拌洗涤静置分层，EA层再用50g饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层。EA层加入无水硫酸镁干燥。有机相减压蒸馏，得到淡黄色液体。
收率:90%∽95%，GC:98%。
实施例2：1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成
三口瓶加入200g乙酸乙酯，搅拌下加入50g 1-氯乙基异丙基碳酸酯、55g碘化钠、四丁基溴化铵1.5g、氯化钙6g，加热回流搅拌反应,3h。然后降温至T=25℃，加入150g的25%硫代硫酸钠，搅拌洗涤静置分层，EA层再用50g饱和氯化钠溶液洗涤，静置分层。EA层加入无水硫酸镁干燥。有机相减压蒸馏，得到淡黄色液体。
收率:80%∽83%，GC:94%。
实施例3 本发明实施例1中产物的鉴定
鉴定方法：布鲁克Avance III 400MHz 超导核磁共振谱仪
分析方法：LC（液相色谱纯度)、岛津LC-10AT VP、岛津C-18色谱柱
流动相：乙腈：水=65：35，流速2ml/min。
1HNMR(CDCl3) δ1.32(6H，d，CH(CH3)2)，2.18(3H，d，CHICH3)，4.82 (1H，septet，CH(CH3)2)，6.68(1H，q，CHICH3)。
本发明提供的1-碘乙基异丙基碳酸酯的合成方法与其他合成方法相比，具有产物纯度高、收率高有点，有利于工业化生产。因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种1-碘乙基异丙基碳酸酯的制备方法，其特征在于：以1-氯乙基异丙基碳酸酯为原料，与碘化钠发生取代反应制得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应中的溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应中还需加入氯化钙。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应中以四丁基溴化铵为催化剂。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述反应温度保持在75~80℃，回流反应3h。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述1-氯乙基异丙基碳酸酯：碘化钠：氯化钙的摩尔比为1：0.9~1.4：0.1~0.5。
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