CN106366097A - 一种头孢妥仑匹脂的制备方法 - Google Patents

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3

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Abstract

本发明公开了一种重要的抗生素头孢妥仑匹脂的合成方法，以7‑ATCA为原料，在碱催化下，与AE活性酯对接得到头孢妥仑匹酸；然后用碳酸氢钠成盐；最后在碱性条件下与头孢妥仑匹脂发生取代反应；得到相应的2,2‑二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)‑7‑[(Z)‑2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑甲氧基亚氨乙酰氨基]‑3‑[(Z)‑2‑(4‑甲基‑1,3‑噻唑‑5‑基)乙烯基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑甲酸酯。本发明成本低、操作简单，纯度高，各原料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。

Description

一种头孢妥仑匹脂的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种头孢妥仑匹脂的制备方法。
背景技术
头孢妥仑匹酯是1994年由日本明治制果株式会社研制的第四代头孢菌素类抗生素，化学名称为：2,2-二甲基丙酰氧甲基 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯。具有广谱、高效的抗菌活性，尤其对细菌耐药性较强的呼吸道感染有极强的抗菌效果。该药作用机制为抑制细菌细胞壁合成，作为前体药物，本身并无活性，经口服后被胃肠道内的酯酶代谢成头孢妥仑而发挥抗菌作用。具有抗菌谱宽、疗效显著、安全稳定，口服吸收好、体内分布广等特点。
发明内容
本发明提供了一种头孢妥仑匹脂的制备方法，成本低、纯度高，所用各个物料廉价易得，有利于工业化生产、污染小。
本发明所述的头孢妥仑匹脂，即:2,2-二甲基丙酰氧甲基 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯的结构式如下:
本发明提供结构式为（Ⅰ）的化合物即2,2-二甲基丙酰氧甲基 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯的合成方法，该方法包括以下步骤：
a)以7-ATCA即化合物（Ⅱ）为原料，在亚硫酸催化下，与AE活性酯即化合物（Ⅲ）发生取代反应得到结构式为（Ⅳ）的化合物；
b) 上述步骤（a）所得的化合物（Ⅳ），与碳酸氢钠反应得到化合物（Ⅴ）；
C）上述步骤（b）所得的化合物（Ⅴ），在碱性条件下，与特戊酸碘甲酯即化合物（Ⅵ）反应得到目标化合物（Ⅰ）；
上述合成方法中，所述步骤（a）中取代反应所用的碱为三乙胺，反应温度在0～5℃；所述7-ATCA与AE活性酯和三乙胺的摩尔比为1：1~1.3：1.2~1.6，优选为1：1.14：1.40。
所述步骤（b）中反应所用盐为碳酸氢钠，反应温度为30～35℃；所述步骤（c）中反应所述碱为乙酸钠，反应温度-25～-20℃；所
述化合物（Ⅴ）与特戊酸碘甲酯和乙酸钠的摩尔比为1：0.9~1.25：0.9~1.2，优选为1：1.09：1.01。
所述目标化合物（Ⅰ）是用无水甲醇结晶的。
上述合成步骤中的化学式为:
a）
b）
c）
本发明提供的2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯的合成方法与其他合成方法相比，具有成本低，合成操作简单，易于工业化，另外，本发明的产品纯度（LC)可以达到99%，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例的范围。
实施例1：头孢妥仑匹脂的合成
三口瓶中加入二氯甲烷100mL，化合物（Ⅱ）10g，化合物（Ⅲ），降温至0~5℃，滴加三乙胺4.6g，0~5℃反应4h；用250mL的水和乙醇的混合液萃取三次；活性炭脱色；用5%盐酸调PH=2.5，过滤得到化合物（Ⅳ），收率:80%~85%，LC:97%~99%。
三口瓶中加入化合物（Ⅳ）12.5g，加15mL丙酮和水（2:1）的混合溶液，溶解澄清，加碳酸氢钠8.25g；30~35℃下反应4h；过滤得到通式为（Ⅴ）的化合物，收率:85%~90%，LC:98%~99.8%。
三口瓶中加入化合物（Ⅴ）10g，加入N,N-二甲基甲酰胺80mL，溶解澄清，降温到-25~ -20℃，加乙酸钠，搅拌，滴加化合物（Ⅵ）；-25~ -20℃℃下反应2h。加50mL水淬灭反应；用200mL二氯甲烷萃取三次；5%硫代硫酸钠洗两次，饱和氯化钠洗两次；无水硫酸镁干燥，活性炭脱色；减压浓缩至干，加20mL甲醇结晶；得到通式为（Ⅰ）的化合物，收率:60%，LC:98%~99%。
实施例2 本发明实施例1中产物的鉴定
鉴定方法：布鲁克Avance III 400MHz超导核磁共振谱仪
分析方法：LC（液相色谱纯度)；岛津LC-10AT VP，岛津C-18色谱柱，流动相：0.79g乙酸铵加500ml水溶解，加HAC调PH=5，取225ml溶液与37.5mlAN、137.5mlJCH混合溶液；流速1ml/min，检测波长230nm。
LC-MS：（m/z）621[M+H]；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.06（s，9H）,2.37（s，3H）,3.44（d，J=18.8Hz，1H）,3.57（d，J=18.8Hz，1H）,3.84（s，3H）,5.30（d，J=4.8Hz，1H）,5.69（d，J=6.0Hz，1H），5.76（d，J=6.0Hz，1H）,5.90（dd，J=4.8、8.0Hz，1H）,6.32（d，J=11.6Hz，1H）,6.75（d，J=12.0Hz，1H）,6.75（s，1H）,7.24（s，2H）,8.94（s，1H）,9.70（d，J=8.0Hz，1H）。
本发明提供的2,2-二甲基丙酰氧甲基(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯的合成方法与其他合成方法相比，具有成本低，合成操作简单，易于工业化，另外，本发明的产品纯度（LC)可以达到99%，因此该方法提供的产品在纯度方面有很大优势。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种结构式（Ⅰ）所示的头孢妥仑匹脂的制备方法，其特征在于：以7-ATCA为原料，在碱催化下，与AE活性酯对接得到头孢妥仑匹酸；然后用碳酸氢钠成盐；最后在碱性条件下与头孢妥仑匹脂发生取代反应；得到相应产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
a:)以7-ATCA即化合物（Ⅱ）为原料，在碱性条件催化下，与AE活性酯即化合物（Ⅲ）发生取代反应得到结构式为（Ⅳ）的化合物；
b)上述步骤（a）所得的化合物（Ⅳ），与碳酸氢钠反应得到化合物（Ⅴ）；
c：上述步骤（b）所得的化合物（Ⅴ），在碱性条件下，与特戊酸碘甲酯即化合物（Ⅵ）反应得到目标化合物（Ⅰ）。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（a）中取代反应所用的碱为三乙胺，反应温度在0～5℃。
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述7-ATCA与AE活性酯和三乙胺的摩尔比为1：1~1.3：1.2~1.6。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（b）中反应所用盐为碳酸氢钠，反应温度为30～35℃。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（c）中反应所述碱为乙酸钠，反应温度不超过-20℃。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述化合物（Ⅴ）与特戊酸碘甲酯和乙酸钠的摩尔比为1：0.9~1.25：0.9~1.2，反应温度-25～-20℃。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：目标化合物（Ⅰ）用无水甲醇结晶。
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