CN103665002A - 一种头孢妥仑匹酯的制备方法 - Google Patents

一种头孢妥仑匹酯的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，特别涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯为起始原料，经过缩合、酯化反应得到头孢妥仑匹酯。本发明方法工艺简单、收率高，无强腐蚀溶剂使用，适合工业化生产。

Description

一种头孢妥仑匹酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，特别涉及一种头孢妥仑匹酯的制备方法。 
背景技术
头孢妥仑匹酯为第三代口服头孢菌素，由日本明治制果株式会社首创。1994年4月在日本上市，2001年4月在中国上市，商品名为美爱克。目前在国内上市销售的剂型为薄膜衣片。适应症为葡萄球菌属、链球菌属、消化链球菌属、卡他布兰汉球菌、痤疮丙酸杆菌、大肠杆菌、枸橼酸杆菌属、克雷白杆菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属(奇异变形杆菌、普通变形杆菌)、摩根杆菌属、普罗威登斯菌属、流感嗜血杆菌、拟杆菌属中对头孢妥仑匹脂敏感菌引起的下述感染症：①毛囊炎、疖、疖肿症、痈、传染性脓疱疮、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管(结)炎、化脓性甲沟炎、瘭疽、皮下脓肿、汗腺炎、感染性粉瘤、慢性脓皮病；②乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤及手术创面等浅在性继发性感染；③咽喉炎(咽喉脓肿)、急性支气管炎、扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、慢性支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸道疾患继发感染、肺炎、肺化脓症；④肾盂肾炎、膀胱炎；⑤胆囊炎、胆管炎；⑥子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎；⑦中耳炎、副鼻窦炎；⑧眼睑炎、麦粒肿、眼睑脓肿、泪囊炎、睑板腺炎；⑨牙周炎、牙冠周炎、颌炎。 
目前头孢妥仑匹酯的合成方法主要有以下两种： 
方法一：EP0175610是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过5步反应得到头孢妥仑匹酯，总摩尔收率21.3%，总重量收率27.1%。，其路线如下： 
Figure BDA0000440918860000021
该方法合成路线较长，且需要使用五氯化磷，腐蚀性强；收率低，其总收率约为7.6%。 
方法二：WO2005016936以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，经过5步反应得到头孢妥仑匹酯；总摩尔收率26.3～30.4%，总重量收率33.5～38.7%。其合成路线如下： 
Figure BDA0000440918860000031
该方法收率较高，但需要使用具有强挥发性及腐蚀性的三氟乙酸等。 
上述头孢妥仑匹酯的合成方法都存在一定的弊端，所以需要开发一种工艺简单、收率高，适合工业化生产的方法。 
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中所存在的收率不佳，试剂腐蚀性强的不足，提供一种工艺简单、收率高，适合工业化大生产的头孢妥仑匹酯合成方法。 
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案： 
一种合成头孢妥仑匹酯的方法，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯（AE活性酯）为起始原料，经过缩合、酯化反应得到头孢妥仑匹酯。发明人发现在酯化过程中，钠盐的选择性不好，导致收率低，改用锂盐后，收率得到很大提高。 
具体的来说，本发明的一个实施方案中，头孢妥仑匹酯的制备方法，包括以下步骤： 
（1）式Ⅱ化合物与式Ⅲ在碱性条件下缩合，并与叔丁醇锂成盐得到，式Ⅳ： 
（2）式Ⅳ化合物与2,2-二甲基丙酸碘代甲酯发生酯化反应得到，式Ⅰ： 
Figure BDA0000440918860000042
进一步，步骤（1）所述碱性条件是在反应溶液中添加有机碱，所述有机碱为甲胺、乙胺、乙醇胺、三乙胺、正丁胺、叔丁胺中的一种或几种。 
进一步，步骤（1）中的缩合反应是在极性非质子溶剂中进行的。优选的，所述极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯等。 
具体的来说，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）是将7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯 溶于有机溶剂，降温至-10～0℃，加入有机碱。加水，分液，收集水层，加入盐酸调节pH至2～3，离心至干。滤饼用丙酮溶解，加入叔丁醇锂反应1-3小时，过滤，干燥滤饼得到化合物式Ⅳ。 
进一步，步骤（2）中将式Ⅳ化合物和2,2-二甲基丙酸碘代甲酯溶于DMSO，在-20～-10℃下保温反应3-6小时，加入乙酸乙酯及2%硫代硫酸钠水溶液，分液，收集乙酸乙酯层真空浓缩至干，加入低分子醇分散固体物，离心收集固相物即式Ⅰ化合物。所述二甲亚砜（DMSO）还可以用二甲基甲酰胺（DMF）代替。优选的，乙酸乙酯可用乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷等代替。所述低分子醇为甲醇，乙醇，异丙醇中的一种或者几种，优选为乙醇。 
与现有技术相比，本发明的有益效果：本发明方法无需使用强腐蚀性试剂，且我们在实验中惊奇的发现，式Ⅳ化合物的锂盐在后续酯化的过程中收率有很大的提高。该工艺简单、收率高，适合头孢妥仑匹酯的商业化大生产。 
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。 
实施例1 
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸锂的制备 
在反应瓶中投入7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸200g、2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯240g、二氯甲烷2000ml，降温至0℃，滴加乙胺120g。加入水，分液，水层用稀盐酸调pH至2.8，离心至干。滤饼用丙酮5000ml溶解完全，加入叔丁醇锂130g反应1小时，过滤，产品经干燥得到标题化合物270g，收率80.0%。 
实施例2 
在反应瓶中投入7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸200g、2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯240g、二氯甲烷2000ml，降温至0℃，滴加三乙胺145g。加入水，分液，水层用稀盐酸调pH至2.8，离心至干。滤饼用丙酮5000ml 溶解完全，加入叔丁醇锂130g反应1小时，过滤，产品经干燥得到标题化合物276g，收率82.1%。 
实施例3 
在反应瓶中投入7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸200g、2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯240g、二氯甲烷2000ml，降温至0℃，滴加三乙醇胺157g。加入水，分液，水层用稀盐酸调pH至2.8，离心至干。滤饼用丙酮5000ml溶解完全，加入叔丁醇锂130g反应1小时，过滤，产品经干燥得到标题化合物254g，收率74.3%。 
实施例4 
(-)-(6R,7R)-2,2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氧基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸酯的制备 
在反应瓶中投入(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钾200g，DMSO2000ml，降温至-20℃，加入2,2-二甲基丙酸碘代甲酯90g，保温反应5小时。加入乙酸乙酯及2%硫代硫酸钠水溶液，分液，乙酸乙酯层真空浓缩至干，加入无水乙醇分散固体物，得到标题化合物216g，收率94.7%。 
IR（KBr）：3400.5（m，VN-H），3198.0（m，VN-H2），2966.5（m，VCH3）,2821.9（w，VOCH3），1786.1（s，VC=O），1687.7（s，VC=O），1616.3（m，VC=N），1531.5（s，VC=C），1469.8（m，δOCH3），1371.4（s，δCH3），1033.8（s，δC-O） 
1HNMR（CDCl3，500MHz）：1.22（S，9H），2.42（S，3H），3.30～3.35（d，2H），4.00（S，3H），5.20（d，1H），5.68（S，2H），5.78～5.83（ABq，2H），6.11（1H），6.35（d，1H），6.65（d，1H），6.73（S，1H），8.24（d，1H），8.55（S，1H）。 

Claims (8)

1.一种合成头孢妥仑匹酯的方法，以7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯为起始原料，经过缩合、酯化反应得到头孢妥仑匹酯。
2.如权利要求1所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，包括以下步骤：
（1）式Ⅱ化合物与式Ⅲ在碱性条件下缩合，并与叔丁醇钾成盐得到，式Ⅳ：
Figure FDA0000440918850000011
（2）式Ⅳ化合物与2,2-二甲基丙酸碘代甲酯发生酯化反应得到，式Ⅰ：
Figure FDA0000440918850000012
3.如权利要求1所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，步骤（1）所述碱性条件是在反应溶液中添加有机碱。
4.如权利要求3所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，所述有机碱为甲胺、乙胺、乙醇胺、三乙胺、正丁胺、叔丁胺中的一种或几种。
5.如权利要求1所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，步骤（1）中的缩合反应是在极性非质子溶剂中进行的。
6.如权利要求5所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，所述极性非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
7.如权利要求1所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，步骤（1）是将7-氨基-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-3-头孢烯-4-羧酸和2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯溶于有机溶剂，降温至-10～0℃，加入有机碱反应；加水，分液，收集水层，加入盐酸调节pH至2～3，离心至干；滤饼用丙酮溶解，加入叔丁醇钾反应1-3小时，过滤，干燥滤饼得到化合物式Ⅳ。
8.如权利要求1所述合成头孢妥仑匹酯的方法，其特制在于，步骤（2）中将式Ⅳ化合物和2,2-二甲基丙酸碘代甲酯溶于DMSO，在-20～-10℃下保温反应3-6小时，加入乙酸乙酯及2%硫代硫酸钠水溶液，分液，收集乙酸乙酯层真空浓缩至干，加入低分子醇分散固体物，离心收集固相物即式Ⅰ化合物。
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