CN105669701A - 一种头孢泊肟酯中间体的合成方法 - Google Patents

一种头孢泊肟酯中间体的合成方法 Download PDF

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

本发明公开了一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物。本发明的合成步骤可以省略7ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤成本低，所用各个物料廉价易得，收率和纯度高，有利于工业化生产、污染小。

Description

一种头孢泊肟酯中间体的合成方法
技术领域
本发明属于头孢泊肟酯中间体制备技术领域，具体涉及一种头孢泊肟酯中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法。
背景技术
头孢泊肟酯为口服第三代头孢菌素，抗菌谱广，进入体内后经非特异性酶水解为头孢泊肟发挥抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有广范围的抗菌谱，对β-内酰酶稳定。
头孢泊肟酸是头孢泊肟酯的前提中间体，专利WO2013041999A曾经报道用价格昂贵的甲基磺酸和7-氨基头孢菌素酸进行合成，但是按照文献报道收率和纯度较低，而且中间体7-氨基-3甲氧基甲基-3头孢烯羧酸在合成完后抽滤很困难，产品发粘，无法进行量化生产，并且文献报道从水中出来直接合成下一步，不进行烘干，这样收率很低，并且在中试无法进行。
发明内容
为解决以上技术问题，本发明通过用低成本的氯磺酸制成甲氧基磺酸，并且用二甲基甲酰胺抑制内酯和杂质的生产，并且后处理进行改进，因此成本低，所用各个物料廉价易得，收率高，纯度可以＞98%，有利于工业化生产、污染小。
本发明采用以下技术方案：
本发明所述(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的结构式如下：
所述化合物(Ⅰ)的合成方法，包括以下步骤：
1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；
2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；
3）（2）步得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物（Ⅰ）；
进一步优选地，上述合成方法中：
所述步骤（1）是用氯磺酸与甲醇反应，温度为10℃～25℃；
所述步骤（2）中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5℃，分两次加硼酸三甲酯；
所述步骤（3）中依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反应温度为0~5℃，用浓盐酸调节PH析料。
上述合成步骤中化学反应方程式为：
1）
2）
3）
相对于现有技术，本发明的有益效果在于：
1）本发明的合成方法，首先用氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸；然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，并且后处理反滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到目标产物；
2）本发明省略了现有合成工艺中7-ACA的3-位、7-位保护和脱除，减少步骤降低成本；
3）本发明所用原材料价格低廉，产品收率和纯度高，后处理不复杂，容易进行放大化生产。
具体实施方式
下面结合实施例来对本发明进行详细描述，但本发明要求保护的范围并不限于实施例所表述的范围。
实施例1
本发明的中间体(6R,7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-甲氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸的合成方法具体包括以下步骤：
1）容器中加入甲醇0.99mol，降温至10℃，滴加氯磺酸0.8mol，滴完后通氮气4h，除去反应中产生的氯化氢气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸。
2）容器内加入50g甲氧基磺酸，2g二甲基甲酰胺，降温至15~20℃，滴加入11.4g硼酸三甲酯/甲醇混合溶液（质量比为7:3），同时降温至0~5℃；加入20g7-ACA，反应2h；再加入10.8g硼酸三甲酯/甲醇混合溶液，反应3h。反应液中滴加到200g水和30g甲醇中，用浓氨水调PH=3.5，析料，过滤，40℃真空烘料，即得到松散白色化合物（Ⅱ）12.0g。本步骤中摩尔收率66.88%，液相纯度95~96%。
3）容器内依次加入325.0g四氢呋喃，20.0g化合物（Ⅱ），降温至-5~0℃，加入12.8g三乙胺，搅拌溶解澄清，再加入30.0g化合物（Ⅲ），控制0~5℃反应2h。用200g异丙醇/水混合溶液（质量比1:3）萃取三次，水层用活性炭脱色，用浓盐酸调节PH=2.4，析料，过滤，40℃烘料，即得到类白色化合物（Ⅰ）29.0g。本步骤中摩尔收率82.86%，液相纯度98~98.5%。
实施例2
本发明实施例1中产物的鉴定
鉴定方法：布鲁克AvanceIII400MHZ超导核磁共振谱仪；
分析方法：LC（液相色谱纯度），岛津LC-10ATVP。安捷伦C-18色谱柱，流动相：甲醇:缓冲溶液（磷酸二氢钾、磷酸氢二钠、四丁基溴化铵）=1:3，流速1mL/min，检测波长240nm。
ESI-MS(m/z)：
428.0[M+1]+,450.0[M+Na]+,854.8[2M+1]+,876.8[2M+Na]+；
1HNMR:(400MHz,DMSO-d6)
δ3.20(s,3H),3.46(d,J=18,1H),3.58(d,J=18,1H),3.84(s,3H),
4.17(s,2H),5.14(s,1H),5.75(s,1H),6.75(s,1H),9.62(d,J=18,1H)
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种头孢泊肟酯中间体（化合物Ⅰ）的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）以化合物氯磺酸为原料，与甲醇反应得到甲氧基磺酸；
2）在甲氧基磺酸的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯发生醚化反应得到化合物（Ⅱ）；
3）将步骤（2）中得到的化合物（Ⅱ）与AE活性酯（化合物（Ⅲ））进行对接得到目标产物（Ⅰ）；
其中，化合物（Ⅰ）的结构式为：
化合物（Ⅱ）的结构式为：
化合物（Ⅲ）的结构式为：
。
2.根据权利1要求所述的合成方法，其特征在于：
所述步骤（1）是用氯磺酸与甲醇反应，温度为10℃～25℃；
所述步骤（2）中的醚化反应是在甲氧基磺酸的作用下进行的，反应温度为0~5℃，分两次加硼酸三甲酯；
所述步骤（3）中依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ）、三乙胺、化合物（Ⅲ），反应温度为0~5℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1）在容器中加入甲醇，降温至10℃，滴加氯磺酸，滴完后通氮气4h，除去反应中产生的氯化氢气体，浓缩除去甲醇得到甲氧基磺酸；
2）在容器内依次加入甲氧基磺酸、二甲基甲酰胺，降温至15~20℃，滴加入硼酸三甲酯/甲醇混合溶液（质量比为7:3），同时降温至0~5℃；加入7-ACA，反应2h；再加入硼酸三甲酯/甲醇混合溶液，反应3h；然后将反应液滴加到10-20%的甲醇溶液中，用浓氨水调PH=3.5，析料，过滤，40℃真空烘料，即得到松散白色化合物（Ⅱ）；
3）在容器内依次加入四氢呋喃、化合物（Ⅱ），降温至-5~0℃，加入三乙胺，搅拌溶解澄清，再加入化合物（Ⅲ），控制0~5℃反应2h；用异丙醇/水混合溶液（质量比1:3）萃取三次，水层用活性炭脱色，用浓盐酸调节PH=2.4，析料，过滤，40℃烘料，即得到类白色化合物（Ⅰ）。
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