TWI461422B - Ｎ－取代－環狀胺基衍生物 - Google Patents

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TWI461422B
TWI461422B TW099120811A TW99120811A TWI461422B TW I461422 B TWI461422 B TW I461422B TW 099120811 A TW099120811 A TW 099120811A TW 99120811 A TW99120811 A TW 99120811A TW I461422 B TWI461422 B TW I461422B
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Nobuhisa Fukuda
Yoshio Nakai
Takashi Takada
Yohei Ikuma
Hiroyuki Nakahira
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Description

N-取代-環狀胺基衍生物
本發明係關於一種作為醫藥而有用之N-取代-環狀胺基衍生物。更詳細而言，本發明係關於一種作為腎素抑制劑而有效之N-取代-環狀胺基衍生物。進而，本發明係關於一種以作為腎素抑制劑而有效之N-取代-環狀胺基衍生物為有效成分之高血壓治療劑。
腎素-血管收縮素(RA，Renin-Angiotensin)系統係對於血壓或體內之電解質平衡之維持而言較重要的荷爾蒙系統，於高血壓、鬱血性心衰竭、腎損傷等循環系統疾病之發病或進展中亦扮演重要之角色。
作為RA系統之重要成分的腎素係主要自腎臟分泌至血液中之天冬胺酸蛋白酶，其將肝臟中所產生之血管收縮素原特異性地分解，產生血管收縮素I。血管收縮素I藉由肺或血管內皮細胞中所存在之血管收縮素轉換酶(ACE，Angiotensin Converting Enzyme)而轉換為血管收縮素II。血管收縮素II使血管收縮並且刺激腎上腺而促進醛固酮之分泌。醛固酮作用於腎臟而使鈉儲留，使鉀排泄。該等級聯反應導致血壓上升(非專利文獻1)。
近年來指出，可能於心臟、血管、腎臟、腎上腺、脂肪等之末梢組織或中樞組織等之局部亦具有RA系統之成分，進而，腎素(原)受體作為新成分於局部RA系統之活化中擔任重要之角色(非專利文獻2)，局部(組織)RA系統之重要性正不斷得到認識。已指出，相對於與短期之循環調節相關之循環RA系統，組織RA系統可能長期引起心臟、腎臟、血管等各種臟器之重塑，由此造成心肥大、動脈硬化、腎損傷等臟器損傷(非專利文獻3)。
作為抑制RA系統之藥劑，可列舉ACE抑制劑及血管收縮素II受體拮抗劑(ARB，Angiotensin Receptor Blocker)，該等藥劑(特別是前者)不僅作為高血壓之治療藥之有用性得到證明，而且作為心衰竭及糖尿病性腎病等心血管系統疾病及腎疾病之治療藥之有用性亦得到證明，從而被廣泛地應用於臨床(非專利文獻4、非專利文獻5)。
抑制RA系統之步驟有複數個，其中，由於腎素位於RA系統之最上游且對該級聯反應進行限速，因此抑制腎素係於理論上而言極具吸引力之方法(非專利文獻6、非專利文獻7)。實際上已確認，近年來所開發之作為腎素抑制劑之阿利克侖(Aliskiren)於以高血壓患者為對象之臨床試驗中，顯著抑制血漿腎素活性，且表現出媲美其他RA系統抑制劑之優異之降壓效果(非專利文獻8、非專利文獻9、非專利文獻10)。
作為環狀胺基之環內之氮原子經取代之化合物群，已知有以下述式所表示之化合物群：
(式中，R1 為氫原子、C1-6 烷基、-C(A)D、C3-8 環烷基、芳基、含雜原子的基、芳基-C1-4 烷基或雜-C1-4 烷基，R2 為芳基或雜芳基，A為S或O，D為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基或雜-C1-4 烷基，n為0或1，於n為1之情形時，m為0或1，於n為2之情形時，m為0，*為不對稱中心，R3 為氫原子、C1-6 烷基等)(專利文獻1)。但是，該等化合物群之「R2 」中之芳基或雜芳基之骨架的結構與本發明之化合物不同。
又，作為具有環狀胺基之腎素抑制劑，已報告具有哌啶環之衍生物(專利文獻2及3)、具有吡咯啶環之衍生物(專利文獻4)作為腎素抑制劑而有效。該等文獻中所揭示之化合物均以哌啶環及吡咯啶環之3位經由羰基或亞甲基鏈與胺基鍵結之部分結構作為結構上之特徵，並且以哌啶環及吡咯啶環之環內之氮原子未經取代作為特徵。又，已報告吡咯啶環或哌啶環之3位上具有胺基羰基之化合物群作為腎素抑制劑而有效(專利文獻5~12)。但是，該化合物群均以環狀胺基(吡咯啶環、哌啶環等)之環內之氮原子未經取代作為結構上之特徵之一。因此，與下文中將說明之本案發明於環狀胺基之環內之氮原子是否為未經取代、或是否具有特定之取代基這一點上，化學結構不同。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]　國際公開第2006/064336號說明書
[專利文獻2]　國際公開第2006/069788號說明書
[專利文獻3]　國際公開第2006/094763號說明書
[專利文獻4]　國際公開第2006/066896號說明書
[專利文獻5]　國際公開第2008/093737號說明書
[專利文獻6]　國際公開第2008/136457號說明書
[專利文獻7]　國際公開第2008/153135號說明書
[專利文獻8]　國際公開第2009/005002號說明書
[專利文獻9]　國際公開第2009/014217號說明書
[專利文獻10]　國際公開第2009/072649號說明書
[專利文獻11]　國際公開第2009/078481號說明書
[專利文獻12]　國際公開第2009/154300號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]　Nat Rev Drug Discov. 1(8):p.621-36(2002年)
[非專利文獻2]　Curr Hypertens Rep. 6(2):p.129-32(2004年)
[非專利文獻3]　Physiol. Rev. 86:p.747-803,(2006年)
[非專利文獻4]　Curr Diab Rep. 6(1):p.8-16,(2006年)
[非專利文獻5]　J Hypertens Suppl. 23(1):S9-17,(2005年)
[非專利文獻6]　J Exp Med. 106(3):p.439-53,(1957年)
[非專利文獻7]　J Am Soc Nephrol 16:p.592-599(2005年)
[非專利文獻8]　Hypertension 42(6):p.1137-43,(2003年)
[非專利文獻9]　Circulation 111(8):p.1012-8,(2005年)
[非專利文獻10]　J Hypertens. 24(Suppl 4):S82.Abstract P4.269,(2006年)
本發明之課題在於提供一種具有優異之腎素抑制活性、並且副作用較少之新型化合物。
本發明者等人為達成上述課題而進行了努力研究，結果意外發現，環狀胺基之環內之氮原子上具有特定之取代基的下述化合物或其藥學上容許之鹽(以下，視需要有時簡稱為本發明化合物)具有優異之腎素抑制作用，並且可減少源自發炎引發作用之作用或症狀等副作用，從而完成了本發明。
即，本發明如下。
第1項：一種以式(I)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R1a 為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-6 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之C6-10 芳硫基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之C5-6 環烯氧基、可經取代之胺基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、或者可經取代之5~10員之單環式或多環式雜芳基；R1m 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基或C3-6 環烷氧基；G1 、G2 、G3 及G4 為下述(i)~(v)中之任一者(其中，(i) G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-C(R1x )(R1y )-、-SO2 -、氧原子、硫原子或不存在；(ii) G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在(此處，G1 及G3 中之R1b 分別獨立)；(iii) G1 為氧原子，G2 為-CH2 -，G3 為氧原子，以及G4 不存在；(iv) G1 為氧原子，G2 為-CH2 -，G3 為-CH2 -，以及G4 為氧原子；或者(v) G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 及G4 為-C(R1d )=C(R1y )-)；R1b 為可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式之雜芳基C1-4 烷基；R1c 及R1d 分別獨立，相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-6 環烷基、可經取代之胺基羰基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、氰基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之胺基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者以下述式所表示之基：
(其中，R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，為(a)　氫原子、(b)　鹵素原子、(c)　氰基、(d) C1-4 烷基(該基可經5員或6員之飽和雜環氧基、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經C1-4 烷氧基或C3-6 烷氧基取代)、或者1~3個氟原子取代)、(e) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C1-6 烷基胺基羰基取代)、(f) C3-6 環烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(g) 5員或6員之飽和雜環氧基、(h) C1-6 烷基胺基羰基、(i)　羥基、或(j) C1-4 烷基磺醯基，或者R1e 、R1h 及R1i 分別獨立為氫原子，R1f 及R1g 一起而形成縮合環)、或者R1c 及R1d 一起而為以下述式所表示之基：
(其中，D為氧原子、硫原子、-SO2 -、-NR4a -、-NR4a CO-、-NR4a SO2 -、-NR4a CONR4a -、-CH(R4b )-或-CH(R4b )CH2 -，R4a 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基磺醯基或可經取代之C6-10 芳基磺醯基，R4b 為氫原子、鹵素原子、羥基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基或可經取代之胺基羰氧基，p及q分別獨立，相同或不同，為0、1或2)；R1x 及R1y 分別獨立，相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-4 烷基，或者R1x 及R1y 一起而為以下述式所表示之基：
(其中，R1z 為氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，r為1、2、3或4)；R2 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 及R3d 分別獨立，相同或不同，為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基或基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s SO2 -、-(CH2 )s CO-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s O-CO-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-或-(CH2 )s SO2 N(R4c )-，B為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者可經取代之飽和雜環基，於A為-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-及-(CH2 )s SO2 N(R4c )-之情形時，R4c 與B可一起而形成環，R4c 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基，s為0、1或2，於A為-(CH2 )s N(R4c )-之情形時，s為0或2，於A為-(CH2 )s CON(R4c )-之情形時，s為1或2，或者R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之任意兩個為氫原子，剩餘兩個一起而與鄰接之雜環形成橋接環；n為0、1或2；R5 為1：C1-6 烷基(該基經(a)　胺基、(b)　羥基、或者(c)　以下述式所表示之基：
(其中，R6 為(i) C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(ii) C3-6 環烷基、或者(iii) C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷氧基取代))取代)、2：C1-4 烷基羰基(該基可經(a)　胺基、或(b)　羥基取代)、3：C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基：
(其中，R6 之含義與上述相同)取代)、或4：以下述式所表示之基：
(其中，R7 及R8 分別獨立，相同或不同，為(a)　氫原子、(b) C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、5員或6員之飽和雜環、或者5員或6員之飽和雜環氧基取代)、(c) C3-10 環烷基(該基可經1~2個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(d) C6-10 芳基(該基可經鹵素原子或C6-10 芳基(該芳基可經鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)取代)、(e) 5員或6員之飽和雜環基、或者(f) 5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)，R9 為(a) C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、5員或6員之飽和雜環、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、5員~7員之環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基、或者5員~7員之環狀胺基羰基取代)、(b) C3-10 環烷基(該基可經羥基取代)、(c) C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(d) C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(e) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f) 5員或6員之飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基)]。
第2項：如第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G1 、G2 、G3 及G4 為下述(i)或(ii)(其中，(i)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-C(R1x )(R1y )-、-SO2 -、氧原子、硫原子或不存在；或者(ii) G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在)。
第3項：如第1項或第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-CH2 -、-C(CH3 )(CH3 )-、-SO2 -、氧原子或硫原子。
第4項：如第3項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 為氧原子。
第5項：如第3項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 為硫原子。
第6項：如第3項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 為-CH2 -。
第7項：如第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 不存在。
第8項：如第2項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在。
第9項：如第1項至第8項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 及R1m 係於以下述式(A)~(C)所表示之任一鍵結位置鍵結於鄰接之環：
第10項：如第9項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 及R1m 係於以下述式(A)或(B)所表示之任一鍵結位置鍵結於鄰接之環：
第11項：如第1項至第10項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為選自由以下者所組成之群中之1個基：1：鹵素原子；2：氰基；3：C1-6 烷基(該基可經(a)　1~3個氟原子、(b)　C1-4 烷氧基、或者(c)　C3-6 環烷氧基取代)；4：C1-6 烷氧基(該基可經(a)1~3個氟原子、或者(b)C3-6 環烷基取代)；5：C3-6 環烷基；6：C3-6 環烷氧基(該基可經(a) 1~3個氟原子、或者(b) C1-4 烷氧基取代)；以及7：5員或6員之單環式雜芳基(該基可經C1-4 烷基取代)。
第12項：如第1項至第11項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為鹵素原子、氰基、可經1~3個氟原子取代之C1-6 烷基、或C1-6 烷氧基。
第13項：如第12項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為可經1~3個氟原子取代之C1-6 烷基。
第14項：如第13項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為甲基或三氟甲基。
第15項：如第1項至第14項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1m 為氫原子、鹵素原子或C1-6 烷氧基。
第16項：如第15項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1m 為氫原子。
第17項：如第1項至第16項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為1：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)　羥基、(b) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(c)　氰基、(d)　三氟甲基、(e)　三氟甲氧基、(f)　C3-6 環烷基(該基可經1~2個氟原子、可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代)、(g)　C3-6 環烷氧基、(h)　甲醯基胺基、(i)　C1-4 烷基羰基胺基(該基可經1~3個氟原子取代)、(j)　N-(C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(k)　C3-6 環烷基羰基胺基、(l)　(C3-6 環烷基C1-4 烷基)羰基胺基、(m)　C1-4 烷硫基羰基胺基、(n)　C1-4 烷氧基羰基胺基(該基可經1~3個氟原子取代)、(o)　N-(C1-4 烷氧基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(p)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰氧基、(q)　C1-6 烷基胺基羰基(該基可經1~3個氟原子取代)、(r)　二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(s)　C3-6 環烷基胺基羰基、(t)　C1-6 烷基胺基羰基胺基、(u)　C1-6 烷基胺基硫羰基胺基、(v)　C1-4 烷基羰基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(w)　C1-4 烷基羰氧基、(x)　C1-4 烷氧基羰基、(y)　C1-6 烷基磺醯基、(z) C1-4 烷基磺醯基胺基、(aa) 5員或6員之飽和雜環、(ab)　羧基、以及(ac) C1-6 烷基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)所組成之群中之2個基取代)；2：C2-6 烯基(該基可經鹵素原子取代)；3：C2-6 炔基(該基可經C1-4 烷氧基取代)；4：5員或6員之單環式雜芳基C1-4 烷基；或者5：C3-6 環烷基。
第18項：如第1項至第17項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為(a)可經C1-4 烷氧基、可由1~3個氟原子取代之C1-4 烷基羰基胺基、或C1-4 烷氧基羰基胺基取代之C1-6 烷基；或者(b)5員~6員之雜芳基C1-4 烷基。
第19項：如第18項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基。
第20項：如第19項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為3-甲氧基丙基。
第21項：如第19項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為4-甲氧基丁基。
第22項：如第18項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為可經可由1~3個氟原子取代之C1-4 烷基羰基胺基取代之C1-6 烷基。
第23項：如第22項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為2-(乙基羰基胺基)乙基。
第24項：如第22項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為2-(二氟乙醯基胺基)乙基。
第25項：如第18項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為可經C1-4 烷氧基羰基胺基取代之C1-6 烷基。
第26項：如第25項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為2-(甲氧基羰基胺基)乙基。
第27項：如第1項至第26項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 為氫原子、鹵素原子或可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基。
第28項：如第1項至第27項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 為氫原子或C1-6 烷基。
第29項：如第28項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 為C1-6 烷基。
第30項：如第1項至第29項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 為選自由以下者所組成之群中的1個基：1：氫原子；2：鹵素原子；3：氰基；4：C2-6 烯基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)；5：C2-6 炔基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)；6：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)　1~3個鹵素原子、(b)　氰基、(c)　C3-6 環烷基(該基可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、(d)　羥基、(e)　C1-4 烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代之C3-6 環烷氧基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、可經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基羰基、C1-4 烷基羰基、5員~7員之環狀胺基羰基、羥基、C1-4 烷氧基、5員或6員之飽和雜環、以及C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(f)　C3-6 環烷氧基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g)　C6-10 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、以及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種之1~3個基取代)、(h)　單-或二-取代胺基(該基經選自由C1-6 烷基、C3-6 環烷基、可經胺基羰基取代之C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基羰基、可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代之C3-6 環烷基羰基、可經C1-4 烷基取代之5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基、5員或6員之飽和雜環羰基、5員或6員之飽和雜環氧基羰基、5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基羰基、以及C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(i)　5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由C1-4 烷基、C7-14 芳烷基、以及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)、(j)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(k) 4員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經C1-4 烷基取代)、(l)　胺基羰氧基(該胺基經選自由可經5員或6員之飽和雜環取代之C1-6 烷基、可經羥基取代之C3-6 環烷基、以及5員或6員之飽和雜環所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(m)　5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經1~2個氟原子取代)、(n)　5員~7員之環狀胺基羰基C1-4 烷氧基、(o)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基C1-4 烷氧基、(p)　5員或6員之飽和雜環(該基可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種之基取代)、(q)　5員或6員之飽和雜環C1-4 烷氧基(該雜環可經C1-4 烷基取代)、(r)　5員或6員之飽和雜環氧基(該雜環可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(s)　單-或二-C1-4 烷基胺基磺醯基、(t)　羧基、(u)　C1-4 烷氧基羰基、(v)　C6-10 芳基羰基(該芳基可經C1-4 烷氧基取代)、(w)　C1-4 烷氧基羰基胺基、(x)　C6-10 芳氧基羰基胺基(該芳基可經鹵素原子取代)、(y)　5員或6員之單環式雜芳氧基羰基胺基、以及(z)　N-(C1-4 烷基胺基羰基)-N-(C1-6 烷基)胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)；7：C3-10 環烷基(該基可經(a)　鹵素原子、(b)　羥基、或者(c)　C1-4 烷氧基取代)；8：C7-14 芳烷基(該基可經選自由(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c)　羥基、(d)　C1-4 烷氧基、以及(e)　可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)；9：C1-6 烷氧基(該基可經(a)　C1-4 烷氧基羰基胺基、(b)　N-(C1-6 烷基磺醯基)-N-(C1-6 烷基)胺基羰基、(c)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、或者(d)　5員~7員之環狀胺基羰基取代)；10：C3-6 環烷氧基；11：可經C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷氧基；12：單取代或二取代胺基羰基(該胺基可經可由5員或6員之飽和雜環取代之C1-6 烷基取代)；13：5員~7員之環狀胺基羰基(該基可經選自由(a)　鹵素原子、(b)　C1-4 烷氧基、以及(c)　可經鹵素原子取代之C6-10 芳基所組成之群中之基取代)；14：飽和雜環基(該基可經(a)　C1-4 烷基、(b)　可經1~3個鹵素原子取代之C6-10 芳基、以及(c)　側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)；15：飽和雜環氧基(該基可經C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷基羰基取代)；16：5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經(a)　鹵素原子、(b)　可經1~3個氟原子取代之C1-4 烷基、以及(c)　可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代之C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)；17：5員~10員之單環式或多環式之雜芳基C1-4 烷基；18：胺基(該胺基可經(a)　C3-6 環烷基C1-4 烷基(該環烷基可經胺基羰基取代)、(b)　C1-4 烷基羰基(該烷基可經C1-4 烷氧基取代)、(c)　C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代)、或者(d)　5員或6員之飽和雜環氧基羰基取代)；19：羥基；以及20：以下述式所表示之基：
第31項：如第1項至第30項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 係選自由以下者所組成之群中之1個基：1：氫原子；2：鹵素原子；3：C1-6 烷基(該基可經(a)1~3個鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-4 烷氧基(該基可經選自由羥基、C1-4 烷氧基、5員或6員之飽和雜環、以及C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之1~2個基取代)、(d)C6-10 芳氧基(該基可經選自由氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(e)C1-6 烷基胺基羰氧基、(f)(5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基)胺基羰氧基、或者(g)5員~7員之環狀胺基羰氧基取代)；4：胺基羰基；5：單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基；6：N-(5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基)-N-(C1-6 烷基)-胺基羰基；7：5員~7員之環狀胺基羰基；8：可經C1-4 烷氧基取代之C7-14 芳烷基；9：5員或6員之飽和雜環基；10：C3-6 環烷基；11：C3-6 環烷氧基；以及12：以下述式所表示之基：
第32項：如第1項至第31項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 為可經選自由以下者所組成之群中之1個基取代的C1-6 烷基：1：1~3個鹵素原子、2：羥基、3：C1-4 烷氧基(該基可經選自由(a)　羥基、(b)　C1-4 烷氧基、(c)　5員或6員之飽和雜環、以及(d)　C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之1~2個基取代)、4：C6-10 芳氧基(該基可經選自由氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、5：C1-6 烷基胺基羰氧基、6：(5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基)胺基羰氧基、以及7：5員~7員之環狀胺基羰氧基。
第33項：如第1項至第32項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 為可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基。
第34項：如第1項至第31項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 係以下述式所表示之基：
第35項：如第34項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，為選自由以下者所組成之群中之基：1：氫原子、2：鹵素原子、3：氰基、4：C1-4 烷基(該基可經(a) 5員或6員之飽和雜環氧基、(b) C1-4 烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基或C3-6 環烷氧基取代)、或者(c) 1~3個氟原子取代)、5：C1-4 烷氧基(該基可經(a) 1~3個鹵素原子、(b) C1-4 烷氧基、或者(c) C1-6 烷基胺基羰基取代)、6：C3-6 環烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、7：5員或6員之飽和雜環氧基、8：C1-6 烷基胺基羰基、9：羥基、以及10：C1-4 烷基磺醯基。
第36項：如第35項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，為選自由氫原子、鹵素原子、氰基、可經1~3個氟原子取代之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、羥基、以及C1-4 烷基磺醯基所組成之群中的基。
第37項：如第36項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，係選自由氫原子、鹵素原子、以及C1-4 烷氧基所組成之群中。
第38項：如第36項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 為選自以下述式所表示之群中之任一個基：
第39項：如第1項至第26項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 及R1d 一起而為以下述式所表示之基：
第40項：如第39項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4a 係選自由氫原子、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基磺醯基、以及C6-10 芳基磺醯基所組成之群中。
第41項：如第39項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4b 為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基、(d)可經選自由氟原子及氰基所組成之群中之1~3個基取代的C7-14 芳烷氧基、或者(e)可經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基羰氧基。
第42項：如第39項至第41項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中D、p及q為下述(i)~(iii)中之任一者(其中，(i)　D為氧原子，p及q相同且為2；(ii) D為-CH2 -，p及q相同且為1或2；或者(iii) D為-CH2 CH2 -，p及q相同且為0或1)。
第43項：如第1項至第26項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 及R1d 一起而為以下述式所表示之基：
第44項：如第1項至第43項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為選自由以下者所組成之群中之1個基：(a)可經C3-6 環烷基取代之C1-6 烷基(該C1-6 烷基可經1~3個鹵素原子取代，該C3-6 環烷基可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)；(b)可經鹵素原子或C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；(c)C2-6 烯基；以及(d)可經鹵素原子取代之C7-10 芳烷基。
第45項：如第44項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為C1-6 烷基。
第46項：如第45項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為異丙基。
第47項：如第1項至第46項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 分別獨立為基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-或-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-；B為選自由以下者所組成之群中之1個基：1：氫原子；2：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C3-6 環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基羰基胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(c)羥基、(d)C1-4 烷氧基、(e)　羧基、(f)　C1-4 烷氧基羰基、(g)　飽和雜環(該環可經選自由C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基羰基胺基、以及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(h)　胺基羰基(該胺基可經C1-4 烷基、C3-6 環烷基或C3-6 環烷基C1-4 烷基取代)、以及(i)　5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由鹵素原子、C1-4 烷基、可由C1-4 烷氧基取代之C6 芳基、可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)；3：C2-6 烯基(該基可經(a)　氟原子、或者(b)　C1-6 烷基取代)；4：C3-10 環烷基(該基可經(a)　鹵素原子、(b)　可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、(c)　羥基、或者(d)　C1-4 烷氧基取代)；5：C6 芳基(該基可經選自由(a)　鹵素原子、(b)　C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經選自由5員~7員之環狀胺基(該基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、單-C1-6 烷基胺基(該C1-6 烷基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、5員或6員之飽和雜環胺基(該飽和雜環可經C6 芳基取代)、5員或6員之飽和雜環氧基(該飽和雜環可經C6 芳基或者5員~10員之單環式或多環式雜芳基取代)、C6 芳氧基(該芳基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、C1-4 烷氧基、以及C3-6 環烷氧基所組成之群中之1個基取代)、(c)　C1-4 烷氧基(該C1-4 烷氧基可經選自由C1-4 烷氧基、C6 芳氧基(該芳基可經C1-4 烷基或1~3個鹵素原子取代)、可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基、可經C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基氧基、苯基胺基(該苯基可經1~3個鹵素原子取代)、以及可經1~3個鹵素原子取代之C7-10 芳烷基氧基所組成之群中之1個基可經取代)、(d)C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、C1-4 烷基、以及C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(e)　C7-10 芳烷基氧基(該基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(f) 5員~7員之環狀胺基(該環狀胺基可經(C1-6 烷基)(苯基羰基)胺基或C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、及可由羥基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)取代)、(g) 5員或6員之飽和雜環氧基(該環可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳基、5員~10員之單環式或多環式雜芳基、5員或6員之飽和雜環羰基、或者側氧基取代)、(h) 5員或6員之單環式雜芳氧基(該雜芳基可經C1-4 烷基取代)、(i) 5員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、(j) 5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經C6 芳基取代)、以及(k) C6 芳基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)；6：C7-14 芳烷基(該基可經選自由(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c) C1-4 烷基、(d)　羥基、(e) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子取代)、(f) C3-6 環烷氧基(該基可經1~2個鹵素原子取代)、(g) C1-4 烷氧基羰基、(h)　胺基羰基、(i) C6-10 芳基(該芳基可經1~3個鹵素原子取代)、以及(j) C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)；7：5員~10員之單環式或多環式雜芳基(該基可經鹵素原子取代)；8：5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基(該基可經鹵素原子或C1-4 烷基(該烷基可經1~3個氟原子取代)取代)；以及9：飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)；其中，於A為-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-及-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-之情形時，R4c 與B亦可鍵結在一起而形成環)。
第48項：如第1項至第47項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 係於以下述式所表示之取代位置鍵結於哌啶環：
第49項：如第48項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 及R3d 均為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為氫原子)；R3c 為基：-A-B(其中，A為單鍵或-(CH2 )s O-，B為氫原子、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基)。
第50項：如第49項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3c 為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為可經取代之C6-10 芳基)。
第51項：如第49項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中B為可經取代之C6-10 芳基、或可經取代之C7-14 芳烷基。
第52項：如第49項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3c 為基：-A-B(其中，A為-(CH2 )s O-，B為氫原子、可經取代之C6-10 芳基、或可經取代之C7-14 芳烷基)。
第53項：如第48項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3c 及R3d 均為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為氫原子)；R3b 為基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-或-(CH2 )s SO2 N(R4c )-，B為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-6 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、或者可經取代之5員或6員之飽和雜環基)。
第54項：如第48項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 及R3c 分別獨立為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為氫原子)；R3d 為基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-或-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-，B為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者可經取代之5員或6員之飽和雜環基)。
第55項：如第54項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3d 中之A為-(CH2 )s N(R4c )CO-。
第56項：如第54項或第55項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3d 中之B為可經取代之C1-6 烷基。
第57項：如第55項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3d 中之B為可經1~3個鹵素原子取代之C7-14 芳烷基。
第58項：如第54項至第57項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中s為2。
第59項：如第1項至第58項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4c 為氫原子、經1~3個鹵素原子或C3-6 環烷基取代之C1-6 烷基、可經1~2個鹵素原子取代之C3-6 環烷基、或者C7 芳烷基。
第60項：如第59項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4c 為經1~3個鹵素原子取代之C1-6 烷基、或C3-6 環烷基。
第61項：如第60項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R4c 為C3-6 環烷基。
第62項：如第1項至第48項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 均為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為氫原子)。
第63項：如第1項至第47項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為1。
第64項：如第1項至第63項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R5 為C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基：
(式中，R6 之含義與上述相同)取代)。
第65項：如第1項至第64項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R5 為以下述式所表示之基：
(式中，R6 之含義與上述相同)。
第66項：如第65項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R6 為甲基。
第67項：如第1項至第63項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R5 為以下述式所表示之基：
(其中，R7 及R8 分別獨立，相同或不同，為氫原子或C1-4 烷基，R9 為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、胺基、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基或1~2個硝基氧基取代)、(b)C3-10 環烷基、(c)C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(d)C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(e)5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f)5員或6員之飽和雜環基、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基)。
第68項：如第67項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R7 為氫原子，R8 為甲基。
第69項：如第67項或第68項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R9 為(a) C1-4 烷基(該基可經胺基、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷氧基羰基胺基取代)、(b) C3-10 環烷基、(c) C1-4 烷基羰基、(d) C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基羰氧基取代)、(e) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f) 5員或6員之飽和雜環基、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基。
第70項：如第69項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R9 為1：C1-4 烷基、2：C3-6 環烷基、3：C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、4：C3-6 環烷基氧基、或者5：5員或6員之飽和雜環氧基。
第71項：如第70項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R9 為1：C1-4 烷基、或者2：C1-6 烷氧基。
第72項：如第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中：(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環己基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌-1-甲酸[(2-甲基丙醯基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(乙醯基氧基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸[(乙氧基羰基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環丙基甲氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環丁基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(戊烷-3-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環戊基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-(乙醯基氧基)丙烷-2-基酯、2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-(L-纈胺醯基)哌啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、N-[(3R)-1-(L-丙胺醯基)哌啶-3-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、N-{(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]哌啶-3-基}-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、N-[(3R)-1-乙醯基哌啶-3-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、2,2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-{(3R)-1-[(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并]-2,1'-環丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1，4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羥基-3-甲基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、丁二酸第三丁酯1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙酯、4-側氧基-4-{1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙氧基}丁酸、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(第三丁氧基羰基)甘胺醯基]氧基}乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(甘胺醯基氧基)乙酯、吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(L-纈胺醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羥基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-({[2-(乙醯基氧基)苯基]羰基}氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-側氧基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羥基-3-甲基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[2-(羥甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-2,7-雙(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基氧基)氧基]丙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并噻-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環丙基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[6,7-雙(硝基氧基)庚醯基]氧基}乙酯、以及(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環己基羰基)氧基]乙酯。
第73項：如第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中：(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(羥甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-2,7-雙(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并噻-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、以及(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯。
第74項：如第1項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中：(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙醯基)氧基]乙酯、以及(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環丙基乙醯基)氧基]乙酯。
第75項：一種以式(II)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R12a 為可經1~3個氟原子取代之C1-6 烷基；G42 為氧原子或硫原子；R12b 為可經C1-4 烷基羰基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)取代之C1-6 烷基；R12c 為C1-6 烷基；R12d 為可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基、或者R12c 及R12d 一起而為以下述式所表示之基：
R52 為1：C1-4 烷基羰基(該基可經(a)　胺基、或者(b)　羥基取代)、2：C1-4 烷氧基羰基(該基可經以下述式所表示之基取代：[化23]
(其中，R62 為(a)　C1-4 烷基、或者(b)　C6-10 芳基))、或者3：以下述式：
所表示之基(其中，R72 及R82 分別獨立，相同或不同，為(a)　氫原子、(b)　C1-4 烷基、或者(c)　C3-10 環烷基，R92 為(a)　C1-6 烷基、(b)　C3-10 環烷基、(c)　C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(d)　C3-6 環烷基氧基、或者(e)　5員或6員之飽和雜環氧基)]。
第76項：一種醫藥組合物，其含有如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
第77項：一種腎素抑制劑，其含有如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
第78項：一種由腎素抑制所引起之疾病之治療劑，其含有如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
第79項：一種如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造腎素抑制劑。
第80項：一種如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造由腎素抑制所引起之疾病之治療劑。
第81項：一種由腎素抑制所引起之疾病之治療方法，其特徵在於：對需要治療之患者投予如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之有效量。
第82項：一種醫藥，其係組合如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽與選自下述藥劑群(A)中之至少一種以上之藥劑而成者：藥劑群(A)係由胰島素製劑、胰島素抗性改善劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑、GLP-1(Glucagon-Like Peptide-1，類昇糖素胜肽-1)、GLP-1類似物、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑、β3促效劑、DPPIV(Dipeptidyl peptidase IV，二肽基肽酶IV)抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、神經滋養因子、PKC(Protein Kinase C，蛋白激酶C)抑制劑、AGE(Advanced Glycosylation End Products，糖基化終產物)抑制劑、活性氧清除劑、腦血管擴張劑、HMG-CoA(Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A，羥甲基戊二醯輔酶A)還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT(acyl coenzyme A-cholesterol acyltransferase，醯基輔酶A：膽固醇醯基轉移酶)抑制劑、血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP(Angiotensin Converting Enzyme/Neutral Endopeptidase，血管收縮素轉換酶/中性內肽酶)抑制劑、β阻斷劑、a阻斷劑、αβ阻斷劑、中樞性抗肥胖藥、胰脂肪酶抑制劑、肽性食慾抑制劑、膽囊收縮素促效劑、黃嘌呤衍生物、噻系製劑、抗醛固酮製劑、碳酸脫水酶抑制劑、氯苯磺醯胺系製劑、阿佐塞米(azosemide)、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、以及利尿磺胺(furosemide)所組成之群。
第83項：如第82項之醫藥，其中藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、以及抗醛固酮製劑所組成之群。
第84項：如第83項之醫藥，其中藥劑群(A)係由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
第85項：一種由腎素抑制作用所引起之疾病之治療方法，其特徵在於：將如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽的有效量與選自由如第82項所定義之藥劑群(A)中之至少一種以上的藥劑組合而投予給需要治療之患者。
第86項：如第85項之治療方法，其中藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、以及抗醛固酮製劑所組成之群。
第87項：如第86項之治療方法，其中藥劑群(A)係由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
第88項：一種如第1項至第75項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其係與選自由第82項所定義之藥劑群(A)中之至少一種以上的藥劑併用投予。
第89項：如第88項之用途，其中藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、以及抗醛固酮製劑所組成之群。
第90項：如第89項之用途，其中藥劑群(A)係由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
第91項：一種以下述(III)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該以下述(III)所表示之化合物為中間物：
[式中，R23 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基；R33a 、R33b 、R33c 及R33d 分別獨立，相同或不同，為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基或以下之基：-A3- B3 (其中，A3 為單鍵、-(CH2 )s3 O-、-(CH2 )s3 N(R43c )-、-(CH2 )s3 SO2 -、-(CH2 )s3 CO-、-(CH2 )s3 COO-、-(CH2 )s3 N(R43c )CO-、-(CH2 )s3 N(R43c )SO2 -、-(CH2 )s3 N(R43c )COO-、-(CH2 )s3 OCON(R43c )-、-(CH2 )s3 O-CO-、-(CH2 )s3 CON(R43c )-、-(CH2 )s3 N(R43c )CON(R43c )-或-(CH2 )s3 SO2 N(R43c )-，B3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者可經取代之飽和雜環基，於A3 為-(CH2 )s3 N(R43c )-、-(CH2 )s3 OCON(R43c )-、-(CH2 )s3 CON(R43c )-、-(CH2 )s3 N(R43c )CON(R43c )-、以及-(CH2 )s3 SO2 N(R43c )-之情形時，R43c 與B3 亦可鍵結在一起而形成環，R43c 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基，s3為0、1或2，於A3 為-(CH2 )s3 N(R43c )-之情形時，s3為0或2，於A3 為-(CH2 )s3 CON(R43c )-之情形時，s3為1或2)，或者R33a 、R33b 、R33c 及R33d 中之任意兩個為氫原子，剩餘兩個一起而與雜環形成橋接環；R53 為1：C1-4 烷氧基羰基(該基可經以下述式所表示之基取代：
(其中，R63 為(a)　C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(b)　C3-6 環烷基、或者(c)　C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷氧基取代)))、或者2：以下述式：
所表示之基(其中，R73 及R83 分別獨立，相同或不同，為(a)　氫原子、(b)　C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、5員或6員之飽和雜環、或者5員或6員之飽和雜環氧基取代)、(c) C3-10 環烷基(該基可經1~2個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(d) C6-10 芳基(該基可經鹵素原子或C6-10 芳基(該芳基可經鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)取代)、(e) 5員或6員之飽和雜環基、或者(f) 5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)，R93 為(a) C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、5員或6員之飽和雜環、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、5員~7員之環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基、或者5員~7員之環狀胺基羰基取代)、(b) C3-10 環烷基(該基可經羥基取代)、(c) C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(d) C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(e) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f) 5員或6員之飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基)]。
第92項：如第91項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。
第93項：如第92項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為C1-6 烷基。
第94項：如第93項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為異丙基。
第95項：如第91項至第94項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R33a 、R33b 、R33c 及R33d 分別獨立為基：-A3- B3 (其中，A3 為單鍵，B3 為氫原子)。
第96項：如第91項至第94項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R53 為C1-4 烷氧基羰基(該基經下述式取代：
第97項：如第91項至第94項中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R53 為以下述式所表示之基：
(其中，R73 及R83 分別獨立，相同或不同，為氫原子或C1-4 烷基，R93 為(a) C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、胺基、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基或1~2個硝基氧基取代)、(b) C3-10 環烷基、(c) C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(d) C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(e) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f) 5員或6員之飽和雜環基、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基)。
以下，視需要將以式(I)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽總稱為「本發明化合物」。
本發明化合物具有優異之腎素抑制活性，作為高血壓症之治療藥有用。又，本案發明化合物可減輕被認為係該化合物直接接觸之部分(例如，特別是於高濃度下暴露之可能性較高之口腔、腸胃等消化管等)中之源自發炎引發作用的作用或症狀等副作用。又，本發明化合物亦可減輕心臟毒性作用之副作用，亦可期待藥物動態之改善。因此，本發明化合物作為由腎素抑制所引起之疾病之治療藥非常優異。
以下，進一步詳細地說明本發明。於本說明書中，亦存在將「取代基」之定義中之碳的個數例如記作「C1-6 」等的情形。具體而言，「C1-6 烷基」之記法之含義與碳數1至6之烷基相同。又，於本說明書中，關於並未特別聲明「可經取代」或「經取代」之用語之取代基，表示「未經取代」之取代基。例如，所謂「C1-6 烷基」係指「未經取代之C1-6 烷基」。
於本說明書中，「基」之用語表示1價基。例如，「烷基」表示1價之飽和烴基。又，於本說明書中之取代基之說明中，有時亦省略「基」之用語。再者，關於以「可經取代」或「經取代」所定義之基中之取代基的數量，只要可經取代則並無特別限制，為1個或複數個。又，除特別指示之情形以外，各個基之說明亦符合該基為其他基之一部分或取代基的情形。
作為「鹵素原子」，例如可列舉：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。
「C1-6 烷基」表示碳數為1~6之直鏈或分支狀之飽和烴基。較佳可列舉「C1-4 烷基」等。作為「C1-6 烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於「B」中之「C1-6 烷基」中，亦包含於飽和烴基之1個碳上形成包含C2 ~C4 之環的基。作為具體例，例如可列舉下述群所表示之基等。再者，C7-14 芳烷基之烷基部分亦相同：
「C2-6 烯基」表示碳數為2~10，且含有1個雙鍵之直鏈狀或分支狀之不飽和烴基。具體而言，例如可列舉：乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基或甲基丁烯基等。
「B」中之「C2-6 烯基」亦可列舉以下所表示之基：
「C2-6 炔基」表示碳數為2~6、且含有1個三鍵之直鏈狀或分支狀之不飽和烴基。具體而言，例如可列舉：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、戊炔基或己炔基等。
「C3-10 環烷基」表示具有3~10個碳數之環狀之飽和烴基。例如，較佳可列舉「C3-6 環烷基」等。作為「C3-10 環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基或降基等。
「B」中之「C3-10 環烷基」亦包含飽和雙環。作為具體例，例如可列舉下述群所表示之基等：
「B」中之「C3-10 環烷基」中，亦包含與芳香環縮環而成之化合物。作為具體例，例如可列舉以下所表示之基等：
所謂「C3-6 環烷基C1-4 烷基」，係指「C3-6 環烷基」鍵結於「C1-4 烷基」而成之基。作為具體例，例如可列舉：環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基等。
「C5-6 環烯基」表示含有1個雙鍵之環狀之不飽和烴基。作為具體例，可列舉：1-環戊烯基、1-環己烯基等。
「C6-10 芳基」表示具有6~10個碳數之芳香族烴基。較佳可列舉「C6 芳基」(苯基)等。作為「C6-10 芳基」之具體例，例如可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。
所謂「C7-14 芳烷基」，係指「C6-10 芳基C1-4 烷基」，表示於上述「烷基」上取代有上述「芳基」之基。較佳可列舉「C7-10 芳烷基」(C6 芳基C1-4 烷基)。作為「C7-14 芳烷基」之具體例，例如可列舉：苄基、2-苯基乙基、1-苯基丙基或1-萘基甲基等。
「B」中之「C7-14 芳烷基」之C1-4 烷基部分亦包含於C1-4 烷基之任意的1個碳上形成包含C2 ~C4 之環的基。
作為「雜芳基」，例如可列舉5員~10員之單環式或多環式之基等，該基含有1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子或氧原子的同種或不同種之雜原子。較佳為例如可列舉5員或6員之單環式之基等，該基含有1個選自氮原子、硫原子、氧原子中之雜原子。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉：吡咯基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、呋喃基、唑基、噻唑基、異唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、喹啉基、異喹啉基、三唑基、三基、四唑基、吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、二苯并呋喃基、苯并咪唑基、喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、吲唑基、萘啶基、羥喹啉基或異羥喹啉基等。
所謂「雜芳基C1-4 烷基」，係指於上述「烷基」上取代有上述「雜芳基」之基。作為該雜芳基部分，可列舉與上述作為雜芳基所例示之具體例相同者。例如可列舉「雜芳基C1-4 烷基」。具體而言，例如可列舉2-吡啶基甲基等。
「C1-6 烷氧基」之「C1-6 烷基」部分之含義與上述「C1-6 烷基」相同。較佳可列舉「C1-4 烷氧基」等。作為「C1-6 烷氧基」之具體例，可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
「C1-6 烷硫基」之「C1-6 烷基」部分之含義與上述「C1-6 烷基」相同。較佳可列舉「C1-4 烷硫基」等。作為「C1-6 烷硫基」之具體例，例如可列舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、戊硫基或己硫基等。
「C1-6 烷基磺醯基」之「C1-6 烷基」部分之含義與上述「C1-6 烷基」相同。作為較佳例，可列舉「C1-4 烷基磺醯基」等。作為「C1-6 烷基磺醯基」之具體例，例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基或己基磺醯基等。
「C6-10 芳硫基」之「C6-10 芳基」部分之含義與上述「C6-10 芳基」相同。作為「C6-10 芳硫基」之具體例，例如可列舉：苯硫基、1-萘硫基或2-萘硫基等。
「C3-10 環烷氧基」之「C3-10 環烷基」部分之含義與上述「C3-10 環烷基」相同。作為較佳例，可列舉「C3-6 環烷氧基」等。作為「C3-10 環烷氧基」之具體例，可列舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基、金剛烷氧基或降氧基等。
「C5-6 環烯氧基」之「C5-6 環烯基」部分之含義與上述「C5-6 環烯基」相同。作為具體例，可列舉1-環戊烯氧基等。
「C6-10 芳氧基」之「C6-10 芳基」部分之含義與上述「C6-10 芳基」相同。較佳為「C6 芳氧基」(例如苯氧基)。作為「C6-10 芳氧基」之具體例，可列舉：苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基等。
「C7-14 芳烷氧基」(例如C6-10 芳基C1-4 烷基氧基)之「C7-14 芳烷基」部分之含義與上述「C7-14 芳烷基」相同。較佳可列舉「C7-10 芳烷氧基」(例如「苯基C1-4 烷基」)等。作為「C7-14 芳烷氧基」之具體例，例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基等。
作為「雜芳氧基」，係指將上述「芳烷氧基」之「芳烷基」部分取代為「雜芳基」之基。例如可列舉：「5員~10員之單環式或多環式雜芳氧基」等。
「C1-4 烷氧基磺醯基」之「C1-4 烷氧基」部分之含義與上述「C1-4 烷氧基」相同。例如可列舉甲氧基磺醯基等。
「C3-6 環烷氧基磺醯基」之「C3-6 環烷氧基」部分之含義與上述「C3-6 環烷氧基」相同。例如可列舉環丙氧基磺醯基等。
「C6-10 芳氧基磺醯基」之「C6-10 芳基」部分之含義與上述「C6-10 芳基」相同。例如可列舉苯氧基磺醯基等。
「C1-4 烷氧基羰基」表示上述「C1-4 烷氧基」鍵結於羰基而成之基。具體而言，可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、2-丙氧基羰基或第三丁氧基羰基等。
「C3-6 環烷氧基羰基」表示上述「C3-6 環烷氧基」鍵結於羰基而成之基。具體而言，作為C3-6 環烷氧基部分，可列舉上述作為環烷氧基所例示者。
「C1-4 烷基羰基」表示上述「C1-4 烷基」鍵結於羰基而成之基。具體而言，例如可列舉：乙醯基、丙醯基或丁醯基等。
「C3-10 環烷基羰基」表示上述「C3-10 環烷基」鍵結於羰基而成之基。較佳可列舉「C3-6 環烷基羰基」等，作為「C3-10 環烷基羰基」之具體例，可列舉：環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基、金剛烷基羰基或降基羰基等。
「C3-10 環烷基C1-4 烷基羰基」表示上述「C3-10 環烷基C1-4 烷基」鍵結於羰基而成之基。作為具體例，可列舉環丙基甲基羰基等。
「C6-10 芳基羰基」表示上述「C6-10 芳基」鍵結於羰基而成之基。「C6-10 芳基」部分之含義與上述「C6-10 芳基」相同。較佳可列舉「C6 芳基羰基」(例如苯基羰基)。作為「C6-10 芳基羰基」之具體例，例如可列舉：苯甲醯基、1-萘甲醯基或2-萘甲醯基等。
「C1-4 烷基羰氧基」之「C1-4 烷基」部分之含義與上述「C1-4 烷基」相同。作為具體例，例如可列舉：甲基羰氧基、乙基羰氧基、異丙基羰氧基等。
「C3-6 環烷基羰氧基」之「C3-6 環烷基」部分之含義與上述「C3-6 環烷基」相同。作為具體例，例如可列舉：環丙基羰氧基、環丁基羰氧基、環戊基羰氧基等。
「C3-6 環烷基C1-4 烷氧基」表示上述「C3-6 環烷基」取代於「C1-4 烷氧基」上之基。作為具體例，例如可列舉環丙基甲氧基等。
「C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基」之「C3-6 環烷基C1-4 烷氧基」部分之含義與上述相同。作為具體例，例如可列舉環丙基甲氧基羰基等。
所謂「C1-4 烷基羰基胺基」，係指1個上述「C1-4 烷基羰基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉甲基羰基胺基等。再者，「C1-4 烷基」可經1~3個氟原子取代。
所謂「C1-4 烷基硫羰基胺基」，係指將上述「C1-4 烷基羰基」之羰基取代為硫羰基之基。作為具體例，例如可列舉甲基硫羰基胺基等。
所謂「N-(C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」，係指上述「C1-4 烷基羰基胺基」之胺基上取代有上述「C1-6 烷基」之基。作為具體例，例如可列舉N-甲基-N-乙基羰基胺基等。
所謂「C3-6 環烷基羰基胺基」，係指1個上述「C3-6 環烷基羰基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉環丙基羰基胺基等。
所謂「C3-6 環烷基C1-4 烷基羰基胺基」，係指1個上述「C3-6 環烷基C1-4 烷基羰基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉環丙基甲基羰基胺基等。
所謂「C1-4 烷氧基羰基胺基」，係指上述1個「C1-4 烷氧基羰基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉：甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基等。再者，「C1-4 烷基」可經1~3個氟原子取代。
所謂「N-(C1-6 烷基)-N-(C1-4 烷氧基羰基)-胺基」，係指上述「C1-4 烷氧基羰基胺基」之胺基上取代有「C1-6 烷基」之基。作為具體例，例如可列舉N-甲基-甲氧基羰基胺基等。
所謂「C1-4 烷基磺醯基胺基」，係指1個上述「C1-4 烷基磺醯基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉：甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基等。
所謂「C1-4 烷基磺醯基胺基羰基」，係指上述「C1-4 烷基磺醯基胺基」取代於胺基上之基。作為具體例，例如可列舉甲基磺醯基胺基等。
作為「飽和雜環基」，例如可列舉具有1~3個的選自氮原子、氧原子或硫原子中之同種或不同種之原子的5員或6員之飽和雜環基等。上述氮原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。具體而言，可列舉：吡喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、啉基、硫代啉基、二氧雜硫代啉基、六亞甲基亞胺基、唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氧雜咪唑啶基、二氧雜咪唑啶基、氧雜唑啶基、二氧雜唑啶基、二氧雜噻唑啶基、四氫呋喃基或四氫吡啶基等。該基不存在構成環之氮原子成為「基」之結合鍵的情形。即，該基例如不包含N-吡咯啶基等之概念。
「5員或6員之飽和雜環基」中亦包含以「5員或6員之飽和雜環」為基本骨架之飽和雙環基及飽和螺環基。作為具體例，可列舉下述群所表示之「基」等：
上述「飽和雜環基」亦可與6員之芳香族烴或6員之不飽和雜環形成縮合環。例如可列舉：上述5員或6員之「飽和雜環基」與6員之芳香族烴或6員之不飽和雜環縮合而成之二環式之11或12員之「飽和雜環」。作為6員之芳香族烴，可列舉苯等。作為6員之不飽和雜環，可列舉：吡啶、嘧啶或嗒等。具體而言，可列舉：二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫嘌呤基、二氫噻唑并嘧啶基、二氫苯并二氧雜環己基、異吲哚啉基、吲唑基、吡咯啶基、四氫喹啉基、十氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫異喹啉基、四氫萘啶基或四氫吡啶并吖丁啶基等。
「飽和雜環氧基」之「飽和雜環」部分之含義與上述「飽和雜環基」相同。作為具體例，可列舉4-吡喃氧基等。
「飽和雜環羰基」表示上述「飽和雜環基」鍵結於羰基而成之基。作為具體例，可列舉4-吡喃基羰基等。
「飽和雜環C1-4 烷基」表示上述「飽和雜環基」鍵結於「C1-4 烷基」而成之基。作為具體例，可列舉4-吡喃基甲基等。
「飽和雜環C1-4 烷氧基」表示上述「飽和雜環基」鍵結於「C1-4 烷氧基」而成之基。作為具體例，可列舉4-吡喃基甲氧基等。
「飽和雜環氧基羰基」之「飽和雜環氧基」部分之含義與上述相同。作為具體例，可列舉4-吡喃氧基羰基等。
「飽和雜環C1-4 烷基羰基」之「飽和雜環C1-4 烷基」部分之含義與上述相同。作為具體例，可列舉4-吡喃基甲基羰基等。
所謂「可經取代之胺基」，係指胺基、經單-或二-取代之胺基、以及5員~7員之環狀胺基。
「經單-或二-取代之胺基」表示經選自由「C1-6 烷基」、「C3-6 環烷基」、「C3-6 環烷基C1-4 烷基」、「C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基」、「C1-4 烷基羰基」、「飽和雜環」、「飽和雜環C1-4 烷基」、「飽和雜環羰基」、「飽和雜環氧基羰基」、「飽和雜環C1-4 烷基羰基」、以及「苄基」所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代之胺基。
作為「經單-或二-取代之胺基」之具體例，例如可列舉：「經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基」(例如甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基等)、「經單-或二-(C3-6 環烷基)取代之胺基」(例如環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、二環丙基胺基、二環丁基胺基、環二戊基胺基等)、「經單-(C3-6 環烷基C1-4 烷基)取代之胺基」(例如環丙基甲基胺基、環丁基甲基胺基、環戊基甲基胺基等)、「經(C1-4 烷基)(苄基)取代之胺基」(例如N-甲基-N-苄基胺基、N-乙基-N-苄基胺基等)、「經(C3-6 環烷基)(苄基)取代之胺基」(例如N-環丙基-N-苄基胺基、N-環戊基-N-苄基胺基、N-環己基-N-苄基胺基等)、「C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基胺基」(例如環丙基甲氧基羰基胺基等)、「5員或6員之飽和雜環胺基」(例如3-吡咯啶基胺基等)、「飽和雜環C1-4 烷基羰基胺基」(例如(4-吡喃基甲基羰基)胺基等)、「N-(C1-6 烷基)-N-(飽和雜環C1-4 烷基羰基)-胺基」(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)胺基等)、「飽和雜環羰基胺基」(例如4-吡喃基羰基胺基等)、「N-(C1-6 烷基)-N-(飽和雜環羰基)-胺基」(例如N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)胺基等)、「N-(C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」(例如N-甲基-N-甲基羰基胺基等)、「(飽和雜環氧基羰基)胺基」(例如3-四氫呋喃基氧基羰基胺基等)、「N-(飽和雜環C1-4 烷基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基)胺基等)、「N-(飽和雜環羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」(例如N-甲基-N-(4-吡喃基羰基)胺基等)、「N-(飽和雜環C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」(例如N-甲基-N-(4-吡喃基甲基羰基)胺基等)、「N-(飽和雜環氧基羰基)-N-(C3-6 環烷基)-胺基」(例如N-環丙基-N-(4-吡喃氧基羰基)胺基等)、「N-(飽和雜環C1-4 烷基羰基)-N-(C3-6 環烷基)-胺基」(例如N-環丙基-N-(4-吡喃基甲基羰基)胺基等)等。
再者，「經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基」中之「C1-6 烷基」部分可經C1-6 烷氧基、單-C1-6 烷基羰基胺基(該C1-6 烷基可經1~3個氟原子取代)或單-C1-6 烷氧基羰基胺基取代。
「4員~7員之環狀胺基」係指包含4員~7員之環狀之胺基，表示該環之氮原子直接成為「基」之結合鍵的基。較佳為5員~7員，更佳為5員或6員。作為具體例，例如可列舉：N-吡咯啶基、N-哌啶基、N-啉基、硫代-N-啉基、氧化硫代-N-啉基、二氧化硫代-N-啉基、N-哌基、2-吡咯啶酮-1-基等。該環例如可經鹵素原子、C1-4 烷基或可由C1-4 烷氧基取代之C6 芳基等取代。
「5員~7員之環狀胺基」亦可與6員之芳香族烴或6員之不飽和雜環形成縮合環。作為具體例，可列舉以下所表示之「基」等：
作為「可經取代之C1-6 烷基」中之取代基，例如可列舉：(a)　鹵素原子、(b)　氰基、(c) C3-6 環烷基(該基可經鹵素原子、羥基或C1-4 烷氧基取代)、(d)　羥基、(e) C1-4 烷氧基(該基可經氟原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷基取代)、(f) C3-6 環烷基氧基、(g) C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的基取代)、(h)　苄氧基、(i)　甲醯基、(j) C1-4 烷基羰基、(k) C3-6 環烷基羰基、(l)　苯基羰基、(m)　苄基羰基、(n)　甲醯基羰氧基、(o)　C1-4 烷基羰氧基、(p)　C3-6 環烷基羰氧基、(q)　羧基、(r) C1-4 烷氧基羰基、(s) C3-6 環烷氧基羰基、(t)　胺基、(u)　經單-取代之胺基(該基經(u1) C1-6 烷基、(u2) C3-6 環烷基、(u3) C3-6 環烷基C1-4 烷基、或者(u4)　苄基、(u5) C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基、(u6) C1-4 烷基羰基、(u7) C3-6 環烷基羰基、(u8)　飽和雜環C1-4 烷基、(u9)　飽和雜環羰基、(u10)　飽和雜環氧基羰基、(u11)　飽和雜環C1-4 烷基羰基、或者(u12) C1-4 烷基磺醯基取代)、(v)　經二-取代之胺基(該基經選自上述(u1)~(u12)中之同種或不同種之2個基取代)、(w) 5員~7員之環狀胺基、(x)　可經取代之胺基羰基、(y)　可經取代之胺基羰氧基、或者(z)　飽和雜環基(該環可經例如可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基羰基胺基等取代)等。再者，並不限定於該等取代基列表。即，除上述列表以外，以下將說明之(f801)~(f826)及(b120)~(b128)亦包含於該取代基之列表內。
上述所謂「可經取代之胺基羰基」，係指「可經取代之胺基」鍵結於羰基而成之基。其中，「經取代之胺基」表示經單-取代之胺基、經二-取代之胺基或5員~7員之環狀胺基。
作為「經單-或二-取代之胺基羰基」之具體例，可列舉「單-或二-胺基羰基」部分與上述「經單-或二-取代之胺基」之具體例相同者。
「5員~7員之環狀胺基羰基」可經C6-10 芳氧基取代。作為具體例，可列舉3-苯氧基-N-吡咯啶基羰基等。
「C1-6 烷基胺基羰基胺基」表示取代有1個上述「經單-(C1-6 烷基)取代之胺基羰基」之胺基。作為具體例，可列舉甲基胺基羰基胺基等。
所謂「N-(C1-6 烷基胺基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基」，係指於上述「C1-6 烷基胺基羰基胺基」之胺基上取代有「C1-6 烷基」之基。作為具體例，例如可列舉N-甲基胺基羰基-N-甲基-胺基等。
「C1-6 烷基胺基硫羰基胺基」表示將上述「C1-6 烷基胺基羰基胺基」之羰基取代為硫羰基之基。作為具體例，可列舉甲基胺基硫羰基胺基等。
上述「可經取代之胺基羰氧基」之「可經取代之胺基羰基」部分之含義與上述「可經取代之胺基羰基」相同。作為具體例，例如可列舉胺基羰氧基等。
「5員~7員之環狀胺基羰氧基」之「5員~7員之環狀胺基羰基」部分之含義與上述相同。作為具體例，可列舉N-吡咯啶基羰氧基等。
「5員~7員之環狀胺基羰基C1-4 烷氧基」表示上述「5員~7員之環狀胺基羰基」取代於上述「C1-4 烷氧基」上之基。作為具體例，可列舉1-(N-啉基)羰基-1,1-二甲基-甲氧基等。
作為「B」中之「可經取代之C1-6 烷基」之取代基，較佳為選自由以下者所組成之群中之基：(a2)　鹵素原子、(b2)　C3-6 環烷基(該基可經選自由(b21)　鹵素原子、(b22)　羥基、(b23)　C1-4 烷氧基、以及(b24)　C3-6 環烷基羰基胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(c2)　羥基、(d2)　C1-4 烷氧基、(e2)　C3-6 環烷氧基、(f2)　C6 芳氧基(該基可經C1-4 烷基取代)、(g2)　羧基、(h2)　C1-4 烷氧基羰基、(i2)　胺基(該基可經C1-6 烷基或苄基取代)、(j2)　胺基羰基(其中，胺基部分可經(j21)　C1-6 烷基、(j22)　C3-6 環烷基、或者(j23) C3-6 環烷基C1-4 烷基取代)、(k2) C3-6 環烷基羰基胺基、(l2)　飽和雜環(該環可經選自由(l21) C1-4 烷基、(l22) C1-4 烷氧基、(l23) C1-4 烷基羰基胺基、以及(l24)　側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、以及(m2) 5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由(m21)　鹵素原子、(m22) C1-4 烷基、(m23)　可經C1-4 烷氧基取代之C6 芳基、(m24)　可經1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基、以及(m25)　側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)。
於「A」為單鍵，「B」為經「經單-(C1-6 烷基)取代之胺基」取代之C1-6 烷基之情形時，胺基部分之「C1-6 烷基」可經胺基羰基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、或者5員或6員之環狀胺基羰基取代，作為上述胺基部分之「C1-6 烷基」之具體例，可列舉下述基：
「B」中之「可經取代之C1-6 烷基」之取代基可經選自由上述(a2)~(m2)所組成之群中之同種或不同種的至少1~3個基取代。例如於「A」為單鍵之情形時，該基可經上述(b2)及(j2)之2個取代基同時取代。又，例如於「A」為單鍵以外之情形時，該基可經上述(b2)及(d2)之2個取代基同時取代。
作為上述具體例，例如可列舉下述「基」等：
作為「可經取代之C1-6 烷氧基」中之取代基，例如可列舉選自由上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(a)~(z)所組成之群中的1個基等(其中，(u)、(v)、(x)及(y)之取代胺基之取代基限定於C1-4 烷基及C3-6 環烷基)。
作為「可經取代之C2-6 烯基」及「可經取代之C2-6 炔基」中之取代基，例如可列舉選自由上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(a)~(s)之基及C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經羥基取代)所組成之群中的1個基等。
作為「可經取代之C3-10 環烷基」及「可經取代之C3-10 環烷基氧基」中之取代基，例如可列舉選自由上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(x)之基、鹵素原子、可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基及C6-10 芳基(該芳基可經鹵素原子、C1-4 烷基、羥基或C1-4 烷氧基取代)所組成之群中的1個基等。
作為「可經取代之C5-6 環烯基」及「可經取代之C5-6 環烯氧基」中之取代基，例如可列舉選自由上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(a)~(s)及硝基所組成之群中之1個基等。
作為「可經取代之C1-4 烷基羰基」及「可經取代之C3-10 環烷基羰基」中之取代基，例如可列舉選自由上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(a)~(h)之基、硝基、C1-4 烷基羰基胺基及C1-4 烷氧基羰基胺基所組成之群中的1個基等。
作為「可經取代之C1-6 烷硫基」、「可經取代之C1-6 烷基磺醯基」、以及「可經取代之C1-4 烷氧基羰基」中之取代基，例如可列舉選自由鹵素原子、羥基、硝基、氰基或上述「可經取代之C1-6 烷基」中之(d)~(h)之基所組成之群中之1個基等。
作為「可經取代之C6-10 芳基」、「可經取代之C6-10 芳氧基」、「可經取代之C6-10 芳基羰基」、「可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基」及「可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳氧基」中之取代基，例如可列舉選自由以下者所組成之群中之基等：(a3)　鹵素原子、(b3)　硝基、(c3)　氰基、(d3) C1-4 烷基(該基可經例如鹵素原子、羥基或胺基等取代)、(e3)　羥基、(f3) C1-4 烷氧基(該基可經(f31) C1-4 烷氧基、(f32)　可經C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基、或者(f33)　可經鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、(g3) C3-6 環烷基氧基、(h3) C6-10 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的基取代)、(i3) C6-10 芳基(該基例如可經(i31)鹵素原子、(i32)可經羧基取代之C1-4 烷基、或者(i33)可經氟原子、羥基或羧基取代之C1-4 烷氧基取代)、(j3)　磺醯基、(k3) C1-4 烷氧基磺醯基、(l3) C3-6 環烷氧基磺醯基、(m3) C6-10 芳氧基磺醯基(該芳基可經選自由鹵素原子、氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的基取代)、(n3)　苄氧基磺醯基、(o3) 5員或6員之單環式雜芳氧基(該基可經C1-4 烷基取代)、(p3)　飽和雜環氧基(該基可經(p31)　可經鹵素原子取代之C6 芳基、或者(p32)　飽和雜環羰基取代)、(q3)胺基(該基可經選自由上述(u1)~(u12)中之同種或不同種之1~2個基取代)、(r3) 5員~7員之環狀胺基(該基可經C6 芳基取代)、(s3)　可經取代之胺基羰基、以及(t3)　可經取代之胺基羰氧基。
再者，並不限定於該等取代基列表。即，除上述列表以外，以下將說明之(e1201)~(e1211)亦包含於該取代基之列表內。
作為「可經取代之C7-14 芳烷基」及「可經取代之C7-14 芳烷氧基」中之芳基部分之取代基，例如可列舉選自由以下者所組成之群中之基等：(a4)　鹵素原子、(b4)　氰基、(c4) C1-4 烷基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、(d4)　羥基、(e4) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、(f4) C3-6 環烷氧基(該基可經1~2個鹵素原子取代)、(g4)　羧基、(h4) C1-4 烷氧基羰基、(i4) C6-10 芳基(該基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、(j4) C6-10 芳氧基、(k4) C7-10 芳烷氧基、(14)　胺基羰基(該胺基部分可經C1-6 烷基取代)、(m4) C1-4 烷基磺醯基胺基、以及(n4) C1-4 烷基磺醯基。
上述(a4)~(n4)之取代基可取代於C7-14 芳烷基(例如C6-10 芳基C1-4 烷基)中之C1-4 烷基部分。
作為「可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基」之雜芳基部分之取代基，可列舉作為「可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基」中之取代基所例示者。
作為「飽和雜環基」及「飽和雜環」之取代基，例如可列舉：(a5)　鹵素原子、(b5)　羥基、(c5)　硝基、(d5)　氰基、(e5) C1-4 烷基(該基可經1~3個鹵素原子或C1-4 烷氧基取代)、(f5) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子等取代)、(g5)　羧基、(h5) C1-4 烷氧基羰基、(i5) C3-6 環烷氧基羰基、(j5)　胺基(該基可經C1-4 烷基取代)、(k5) C6 芳基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(15)　胺基羰基、(m5)C1-4 烷基羰基胺基、(n5)側氧基、或者(o5)硫酮基等。
該「飽和雜環基」或「飽和雜環」可取代有上述取代基中之同種或不同種之2個基。
作為「B」中之「可經取代之飽和雜環基」，例如較佳為「具有1~3個的選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之同種或不同種的原子之5員或6員之飽和雜環基」。
對式(I)之化合物中之「G1 」、「G2 」、「G3 」及「G4 」之定義進行說明。G1 為-N(R1b )-、G2 為-CO-、G3 為-C(R1c )(R1d )-、以及G4 不存在之化合物係指以下述式所表示之化合物：
(式中之定義與第1項相同)。
G1 為-N(R1b )-、G2 為-CO-、G3 為-N(R1b )-、以及G4 不存在之化合物係指以下述式所表示之化合物：
(式中之定義與第1項相同)。
G1 為-N(R1b )-、G2 為-CO-、G3 為-C(R1c )(R1d )-、以及G4 為-C(R1x )(R1y )-之化合物係指以下述式所表示之化合物：
(式中之定義與第1項相同)。其中，「R1c 」及「R1x 」亦可鍵結在一起。即，上述定義亦包含G1 為-N(R1b )-、G2 為-CO-、G3 及G4 為-C(R1d )=C(R1y )-之以下述式所表示之化合物：
(式中之定義與第1項相同)。
對「R1x 及R1y 一起而為以下述式所表示之基：
」之定義進行說明。該定義係指由下述式所表示之螺環(式中，實線部分為R1x 及R1y 之定義部分，虛線部分表示由G1 ~G4 所定義之骨架部分)：
對「基：-A-B」中之「A」之鍵結位置進行說明。「基：-A-B」例如於A為-(CH2 )s O-、B為氫原子之情形時，表示「基：-(CH2 )s O-H」。
所謂「於A為-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-及-(CH2 )s SO2 N(R4c )-之情形時，R4c 與B鍵結在一起而形成環」，係指「N(R4c )-」部分形成「5員或6員之環狀胺基」。作為具體例，例如包含以下述式所表示之基：
上述「R4c 與B鍵結在一起而形成環」之情形中之環亦可與C6 芳基、5員或6員之雜芳基、或者5員或6員之飽和雜環形成縮合環。作為具體例，包含以下述式所表示之基：
上述中之環狀胺基可經與上述「飽和雜環基」相同之取代基取代。作為具體例，可列舉：4-羥基-N-哌啶基、2-甲氧基-N-啉基、4-甲醯基-N-哌啶基、4-甲氧基羰基-N-哌啶基、4-胺基羰基-N-哌啶基、4-N-甲基胺基-N-哌啶基、3-苯基-N-吡咯啶基、4-二甲基胺基N-哌啶基等。
式(I)之化合物中，於A為-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-之情形時，R4c 可分別獨立而不同。作為上述具體例，可列舉A為「-(CH2 )s NHCON(CH3 )-」等。
所謂「R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之任意兩個為氫原子，剩餘兩個一起而與鄰接之雜環形成橋接環」，係指上述符號之剩餘兩個與該符號所取代之雜環(吡咯啶環、哌啶環等)形成橋接環。作為該定義之具體例，可列舉由以下之結構式所例示之基等：
對以式(I)所表示之化合物中之定義的較佳態樣進行說明。
對以下述式所表示之部分結構中之定義進行說明：
(式中之定義與上述相同)。
「G1 」、「G2 」、「G3 」及「G4 」較佳為以下情形：(i)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-C(R1x )(R1y )-、-SO2 -、氧原子、硫原子或不存在；或者(ii)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在。
「G1 」、「G2 」、「G3 」及「G4 」較佳為G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在之情形。
「G1 」、「G2 」、「G3 」及「G4 」更佳為G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-C(R1x )(R1y )-、氧原子或硫原子之情形。
「G4 」較佳為-C(R1x )(R1y )-，R1x 及R1y 較佳為氫原子或C1-4 烷基。
「G4 」較佳為氧原子或硫原子。
「R1a 」可列舉選自由以下者所組成之群中之1個基：(a6)鹵素原子、(b6)　氰基、(c6)　C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、C1-4 烷氧基或C3-6 環烷氧基取代)、(d6)　C1-6 烷氧基(該基可經1~3個氟原子或C3-6 環烷基取代)、(e6)　C3-6 環烷基、(f6)　C3-6 環烷氧基(該基可經1~2個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、以及(g6)　5員或6員之單環式雜芳基(該基可經C1-4 烷基取代)。
「R1a 」較佳為選自由鹵素原子、氰基、可經1~3個氟原子取代之C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所組成之群中之1個基。更佳為C1-6 烷基。
「R1a 」較佳為於下述式所示之位置取代之情形：[化48]
「R1b 」可列舉：(a7)　C1-6 烷基(該基可經選自由(a701)　羥基、(a702)　氰基、(a703)　C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(a704)　三氟甲基、(a705)　三氟甲氧基、(a706) C3-6 環烷基(該基可經1~2個氟原子、可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、(a707) C3-6 環烷氧基、(a708)　甲醯基胺基、(a709) C1-4 烷基羰基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)、(a710) N-(C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(a711) C3-6 環烷基羰基胺基、(a712) (C3-6 環烷基C1-4 烷基)羰基胺基、(a713) C1-6 烷基硫羰基胺基、(a714) C1-4 烷氧基羰基胺基(該烷氧基可經1~3個氟原子取代)、(a715) N-(C1-4 烷氧基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(a716)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰氧基、(a717) C1-6 烷基胺基羰基(該烷基可經1~3個氟原子取代)、(a718)　二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(a719) C3-6 環烷基胺基羰基、(a720) C1-6 烷基胺基羰基胺基、(a721) C1-6 烷基胺基硫羰基胺基、(a722) C1-4 烷基羰基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(a723) C1-4 烷基羰氧基、(a724) C1-4 烷氧基羰基、(a725) C1-6 烷基磺醯基、(a726) C1-4 烷基磺醯基胺基、(a727) 5員或6員之飽和雜環、(a728)　羧基、以及(a729) C1-6 烷基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)所組成之群中之2個基取代)、(b7) C2-6 烯基(該基可經鹵素原子取代)、(c7) C2-6 炔基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(d7) 5員或6員之單環式雜芳基C1-4 烷基、或者(e7) C3-6 環烷基。上述(a7)C1-6 烷基可經同種或不同種之取代基取代。
「R1b 」較佳為經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基，更佳為3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基。
「R1b 」較佳為經C1-6 烷基羰基胺基取代之C1-6 烷基，更佳為2-(乙基羰基胺基)乙基。
「R1b 」較佳為經C1-4 烷氧基羰基胺基取代之C1-6 烷基，更佳為2-(甲氧基羰基胺基)乙基。
「R1c 」及「R1d 」分別獨立，相同或不同，可列舉選自由以下者所組成之群中之1個基：(a8)　氫原子、(b8)　鹵素原子、(c8)　氰基、(d8) C2-6 烯基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)、(e8) C2-6 炔基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)、(f8) C1-6 烷基(該基可經選自由(f801) 1~3個鹵素原子、(f802)　氰基、(f803) C3-6 環烷基(該基可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、(f804)　羥基、(f805) C1-4 烷氧基(該基可經選自由(f80511)　鹵素原子、(f80512)　氰基、(f80513) C3-6 環烷氧基(該基可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代)、(f80514)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基磺醯基、(f80515) C1-6 烷基磺醯基、(f80516)　可經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基羰基、(f80517) C1-4 烷基羰基、(f80518) 5員~7員之環狀胺基羰基、(f80519)　羥基、(f80520) C1-4 烷氧基、(f80521) 5員或6員之飽和雜環、以及(f80522) C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(f806)　C3 -6 環烷氧基(該基可經(f8061)　C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)取代)、(f807)　C6-10 芳氧基(該基可經選自由(f8071)　鹵素原子、(f8072)　氰基、以及(f8073)　C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)(f808)　胺基(該胺基經選自由(f80811) C1-6 烷基、(f80812) C3-6 環烷基、(f80813) C3-6 環烷基C1-4 烷基(該環烷基可經胺基羰基取代)、(f80814) C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基、(f80815) C1-4 烷基羰基、(f80816) C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代)、(f80817) 5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基(該雜環可經C1-4 烷基取代)、(f80818) 5員或6員之飽和雜環羰基、(f80819) 5員或6員之飽和雜環氧基羰基、(f80820) 5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基羰基、以及(f80821) C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(f809)　5員~7員之環狀胺基(該環狀胺基可經選自由C1-4 烷基、C7-14 芳烷基及側氧基所組成之群中之1~4個基取代)、(f810)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(f811)　4員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經C1-4 烷基取代)、(f812)　胺基羰氧基(該胺基經選自由(f8121)　C1-6 烷基(該基可經5員或6員之飽和雜環取代)、(f8122)　C3-6 環烷基(該基可經羥基取代)、以及(f8123)　5員或6員之飽和雜環所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(f813)5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經1~2個氟原子取代)、(f814)　5員~7員之環狀胺基羰基C1-4 烷氧基、(f815)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基C1-4 烷氧基、(f816)　5員或6員之飽和雜環(該基可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(f817)　5員或6員之飽和雜環C1-4 烷氧基(該雜環可經C1-4 烷基取代)、(f818) 5員或6員之飽和雜環氧基(該基可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(f819)　單-或二-C1-4 烷基胺基磺醯基、(f820)　羧基、(f821) C1-4 烷氧基羰基、(f822) C6-10 芳基羰基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(f823) C1-4 烷氧基羰基胺基、(f824) C6-10 芳氧基羰基胺基(該芳基可經鹵素原子取代)、(f825) 5員或6員之單環式雜芳氧基羰基胺基、以及(f826) N-(C1-4 烷基胺基羰基)-N-(C1-6 烷基)胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(g8) C3-10 環烷基(該基可經(g81)　鹵素原子、(g82)　羥基、或(g83) C1-4 烷氧基取代)、(h8) C7-14 芳烷基(該基可經選自由(h81)　鹵素原子、(h82)　氰基、(h83)　羥基、(h84)　C1-4 烷氧基、以及(h85)　可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(i8)　C1-6 烷氧基(該基可經(i81)　C1-4 烷氧基羰基胺基、(i82)　N-(C1-6 烷基磺醯基)-N-(C1-6 烷基)胺基羰基、(i83)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、或者(i83)　5員~7員之環狀胺基羰基取代)、(j8)　C3-6 環烷氧基、(k8)　C7-14 芳烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(18)　經單-或二-取代之胺基羰基(該胺基可經可由5員或6員之飽和雜環取代之C1-6 烷基取代)、(m8) 5員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經選自由鹵素原子、C1-4 烷氧基及可經鹵素原子取代之C6-10 芳基所組成之群中之基取代)、(n8)飽和雜環基(該基可經選自由(n81)　C1-4 烷基、(n82)　可經1~3個鹵素原子取代之C6-10 芳基、或者(n83)　側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)、(o8)　飽和雜環氧基(該基可經C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷基羰基取代)(p8) 5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經選自由(p81)　鹵素原子、(p82)　可經1~3個氟原子取代之C1-4 烷基、以及(p83) C1-4 烷氧基(該基可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代)所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(q8)5員~10員之單環式或多環式之雜芳基C1-4 烷基、(r8)胺基(該胺基可經(r81) C3-6 環烷基C1-4 烷基(該環烷基可經胺基羰基取代)、(r82) C1-4 烷基羰基(該烷基可經C1-4 烷氧基取代)、(r83) C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代)、或者(r84) 5員或6員之飽和雜環氧基羰基取代)、(s8)　羥基、以及(t8)　以下述式所表示之基：
(R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 與上述相同)。
「R1c 」較佳為選自由(a9)　氫原子、(b9)　鹵素原子、以及(c9)　可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基所組成之群中之基。
「R1d 」較佳為選自由上述(a8)~(t8)所組成之群中之1個基。
「R1d 」更佳為選自由以下者所組成之群中之1個基：(a10)　氫原子、(b10)　鹵素原子、(c10)　C1-6 烷基(該基可經(c101)　1~3個鹵素原子、(c102)　羥基、(c103)　C1-4 烷氧基(該基可經選自由羥基、C1-4 烷氧基、5員或6員之飽和雜環及C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之1~2個基取代)、(c104)　C6-10 芳氧基(該基可經選自由氰基及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(c105)　C1-6 烷基胺基羰氧基、(c106) (5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基)胺基羰氧基、或者(c107)　5員~7員之環狀胺基羰氧基取代)、(d10)　胺基羰基、(e10)　單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(f10) N-(5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基)-N-(C1-6 烷基)-胺基羰基、(g10) 5員~7員之環狀胺基羰基、(h10) C7-14 芳烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(i10) 5員或6員之飽和雜環基、(j10) C3-6 環烷基、(k10) C3-6 環烷氧基、以及(110)　以下述式所表示之基：
(R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 與上述相同)。
「R1e 」、「R1f 」、「R1g 」、「R1h 」及「R1i 」分別獨立，相同或不同，較佳為(a11)　氫原子、(b11)　鹵素原子、(c11)　氰基、(d11) C1-4 烷基(該基可經(d111) 5員或6員之飽和雜環氧基、(d112) C1-4 烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基或C3-6 烷氧基取代)、或者(d113) 1~3個氟原子取代)、(e11) C1-4 烷氧基(該基可經(e111) 1~3個鹵素原子、(e112) C1-4 烷氧基、或者(e113) C1-6 烷基胺基羰基取代)、(f11) C3-6 環烷氧基(該基可經(f111) C1-4 烷氧基取代)、(g11) 5員或6員之飽和雜環氧基、(h11) C1-6 烷基胺基羰基、(i11) 羥基、或者(j11) C1-4 烷氧基磺醯基。
R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，較佳為氫原子、鹵素原子或C1-4 烷氧基。
所謂「R1e 、R1h 及R1i 為氫原子，R1f 及R1g 一起而形成縮合環」，係指R1f 及R1g 與所取代之苯基形成二環性或三環性之縮合環。該縮合環可為5員或6員之飽和環或不飽和環之任一種，該環可含有至少1個氮原子、氧原子或硫原子。該環可經C1-4 烷基、羥基或側氧基取代。
作為「R1e 、R1h 及R11 為氫原子，R1f 及R1g 一起而形成縮合環」之具體例，可列舉選自下述化合物群中之1個基等：
R1c 及R1d 較佳為一起而為以下述式所表示之基：
(式中，實線部分為R1c 及R1d 之定義部分，虛線部分表示由G1 ~G4 所定義之骨架部分)。
於「D」為氧原子或硫原子，p及q為0之情形時，R1c 及R1d 一起而表示側氧基或硫酮基。
「D」中之「-NR4a CONR4a -」之各個R4a 獨立。
「D」中之「-CH(R4b )CH2 -」亦可為「-CH2 CH(R4b )-」。再者，於「D」為-SO2 -、-NR4a CO-、-NR4a SO2 -、-NR4a CONR4a -之情形時，「p」及「q」均不為0。當「D」為「-CH(R4b )-」時，於「R4b 」為鹵素原子之情形時，「-CH(R4b )-」之氫原子亦可被取代為鹵素原子。
作為R1c 及R1d 一起而形成之基之具體例，例如可例示由以下之群所表示之結構式：
「R4a 」較佳為選自由氫原子、C1-6 烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基磺醯基、以及C6-10 芳基磺醯基所組成之群中之1個基。
「R4b 」較佳為選自由氫原子、鹵素原子、可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基、可經選自由氟原子及氰基所組成之群中之1~3個基取代之C7-14 芳烷氧基、以及可經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基羰氧基所組成的群中之1個基，更佳為氫原子。
「D」、「p」及「q」較佳為以下情形：(i) 「D」為氧原子，「p」及「q」相同且為2；(ii) 「D」為-CH2 -，「p」及「q」為1或2；或者(iii) 「D」為-CH2 CH2 -，「p」及「q」為0或1。更佳為「D」為-CH2 -，「p」及「q」為1。
於以式(I)所表示之化合物中，作為以下述式所表示之部分結構：
例如可列舉選自以下之群中之部分結構：
「R2 」可列舉選自由以下者所組成之群中之1個基：(a100)　氫原子、(b100) C1-6 烷基(該基可經鹵素原子或者可由鹵素原子C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基取代)、(c100) C3-6 環烷基(該基可經鹵素原子或C1-4 烷基取代)、(d100) C2-6 烯基、以及(e100) C7-10 芳烷基(該基可經鹵素原子取代)。
「R2 」較佳為C1-6 烷基，特佳為異丙基。
較佳之「B」為選自由以下者所組成之群中之1個基：(a12) 氫原子、(b12) C1-6 烷基(該基可經選自由(b120)　鹵素原子、(b121) C3-6 環烷基(該基可經選自由(i)　鹵素原子、(ii)　羥基、(iii) C1-4 烷氧基、以及(iv) C3-6 環烷基羰基胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(b122)　羥基、(b123) C1-4 烷氧基、(b124)　羧基、(b125) C1-4 烷氧基羰基、(b126) 飽和雜環(該環可經選自由(i) C1-4 烷基、(ii) C1-4 烷氧基、(iii) C1-4 烷基羰基胺基、以及(iv)側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(b127)　胺基羰基(其中，胺基可經(i) C1-4 烷基、(ii) C3-6 環烷基、或者(iii) C3-6 環烷基C1-4 烷基取代)、以及(b128) 5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由(i)　鹵素原子、(ii) C1-4 烷基、(iii)可經C1-4 烷氧基取代之C6 芳基、(iv)可經1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基、以及(v)　側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)所組成之群中之1~3個基取代)、(c12) C2-6 烯基(該基可經選自由氟原子及C1-6 烷基所組成之群中之1~2個基取代)、(d12) C3-10 環烷基(該基可經(d121)　鹵素原子、(d122)　可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、(d123)　羥基、或者(d124) C1-4 烷氧基取代)、(e12) C6 芳基(該基可經選自由(e1201)　鹵素原子、(e1202) C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經選自由(i) 5員~7員之環狀胺基(該基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳基取代)、(ii)　單-C1-6 烷基胺基(該C1-6 烷基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、(iii) 5員或6員之飽和雜環胺基(該飽和雜環可經C6 芳基取代)、(iv) 5員或6員之飽和雜環氧基(該飽和雜環可經C6 芳基或5員~10員之單環式或多環式雜芳基取代)、(v) C6 芳氧基(該芳基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(vi) C1-4 烷氧基、以及(vii) C3-6 環烷氧基所組成之群中之1個基取代)、(e1203)C1-4 烷氧基(該C1-4 烷氧基可經選自由(i) C1-4 烷氧基、(ii) C6 芳氧基(該芳基可經選自由C1-4 烷基及鹵素原子所組成之群中之1~3個基取代)、(iii) C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷基取代)、(iv)　苯基胺基(該苯基可經1~3個鹵素原子取代)、以及(v) C7-10 芳烷基氧基(該基可經1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之1個基取代)、(e1204) C6 芳氧基(該芳基可經選自由(i)　鹵素原子、(ii)　氰基、(iii) C1-4 烷基、以及(iv) C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(e1205) C7-10 芳烷基氧基(該基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(e1206) 5員~7員之環狀胺基(該環可經(i) (C1-6 烷基)(苯基羰基)胺基、或者(ii) C6 芳氧基(該芳基可經選自由鹵素原子及可由羥基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)取代)、(e1207) 5員或6員之飽和雜環氧基(該環可經(i)　可經1~3個鹵素原子取代之C6 芳基、(ii) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(iii) 5員或6員之飽和雜環羰基、(iv)　側氧基取代)、(e1208) 5員或6員之單環式雜芳氧基(該基可經C1-4 烷基取代)(e1209) 5員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、(e1210) 5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經C6 芳基取代)、以及(e1211) C6 芳基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(f12) C7-14 芳烷基(該基可經選自由(f120)　鹵素原子、(f121)　氰基、(f122) C1-4 烷基、(f123)　羥基、(f124) C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子取代)、(f125) C3-6 環烷氧基(該基可經1~2個鹵素原子取代)、(f126) C1-4 烷氧基羰基、(f127)　胺基羰基、(f128) C6-10 芳基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、以及(f129) C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(g12) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基(該基可經鹵素原子取代)、(h12) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基(該基可經(h121)　鹵素原子、或者(h122) C1-4 烷基(該基可經1~3個氟原子取代)取代)、以及(i12)　飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)。
作為「B」中之(e1203)之取代基的「經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷氧基」中，亦包含下述基：
「R4c 」較佳為選自由氫原子、經1~3個鹵素原子或C3-6 環烷基取代之C1-6 烷基、C3-6 環烷基及C7 芳烷基所組成之群中之1個基。更佳為氫原子或C3-6 環烷基。
「R5 」較佳為1：C1-4 烷氧基羰基(該基經下述式所表示之基取代：
(其中，R6 與上述相同))、或者2：以下述式所表示之基：
(R7 及R8 與上述相同)。
「R5 」較佳為經以下述式所表示之基：
(其中，R6 與上述相同)取代之甲氧基羰基。
「R6 」較佳為C1-4 烷基。
「R5 」較佳為以下述式所表示之基：
(R7 、R8 及R9 與上述相同)。
「R7 」及「R8 」分別獨立，相同或不同，較佳為氫原子或C1-4 烷基。
「R7 」為氫原子，「R8 」較佳為C1-4 烷基。
「R9 」較佳為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、胺基、或者1~2個硝基氧基取代)、(b) C3-10 環烷基、(c) C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(d) C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(e) 5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f) 5員或6員之飽和雜環基、(g) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h) C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、或者(i) 5員或6員之飽和雜環氧基。
「R9 」更佳為(a) C1-6 烷基、(b) C3-10 環烷基、(c) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(d) C3-6 環烷基氧基、或者(e) 5員或6員之飽和雜環氧基。
「R9 」特佳為(a) C1-6 烷基、或者(b) C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)。
本發明之更佳態樣中的本發明化合物中，包含由以下之式所表示之化合物。
即，本發明如下。
(1)　一種以式(IIa)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，G42 、R12a 、R12c 、R12d 及R62 與上述相同]。
(2)　一種以式(IIb)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，G42 、R12a 、R12c 、R12d 及R62 與上述相同]。
(3)　一種以下述式(IIc)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，G42 、R12a 、R12c 、R12d 、R72 、R82 及R92 與上述相同]。
(4)一種以式(IId)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，G42 、R12a 、R12c 、R12d 、R72 、R82 及R92 與上述相同]。
上述(1)~(4)中之化合物(式IIa~式IId)中之各取代基的較佳態樣之含義與以式(I)所表示之化合物中之各取代基之較佳態樣相同。
上述式(III)所表示之中間物化合物中之較佳化合物係以下將例示之化合物。再者，該等式中，R33a 、R33b 、R33c 、R33d 、R63 、R73 、R83 及R93 之各定義之較佳態樣與以式(I)所表示之化合物中之各定義中之較佳態樣相同。
(5)一種以式(IIIa)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R63 與上述相同]。
(6)一種以式(IIIb)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R73 、R83 及R93 與上述相同]。
除上述較佳態樣以外，本發明亦包含以下之化合物。
(7)一種以式(Ia)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R1a 、R1m 、G1 、G2 、G3 、G4 、R2 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、n及R5 與上述第1項相同。其中，於G3 中之R1c 及R1d 一起而為以上述第1項中所記載之下述式所表示之基的情形時，將R4b 為羥基之化合物除外：
又，將R5 中之R9 為經1~3個氟原子、C3-6 環烷基或1~2個硝基氧基取代之C1-6 烷基，經C1-4 烷基取代之C6-10 芳基，以及經羥基取代之C1-4 烷基羰基的化合物除外]。
(8)　一種以式(Ib)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽：
[式中，R1a 、R1m 、G1 、G2 、G3 、G4 、R2 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、n及R5 與上述第1項相同；其中，於G3 中之R1c 及R1d 一起而為以上述第1項中所記載之下述式所表示之基的情形時，R4b 為羥基：
又，R5 中之R9 為經1~3個氟原子、C3-6 環烷基或1~2個硝基氧基取代之C1-6 烷基，經C1-4 烷基取代之C6-10 芳基，以及經羥基取代之C1-4 烷基羰基]。
上述(7)及(8)之化合物(式(Ia)~式(Ib))中之各取代基的定義及較佳態樣與以式(I)所表示之化合物之各定義及該定義之較佳態樣相同。
作為「藥學上容許之鹽」，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等無機酸鹽，或者乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等有機酸鹽等。
又，本發明包含以式(I)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽。又，亦包含其水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，亦包含所有態樣之結晶形者。
式(I)之化合物有時亦可能以互變異構物之形式而存在。因此，本發明亦包含式(I)之化合物之互變異構物。
本發明化合物有時亦可能具有至少一個不對稱碳原子。因此，本發明不僅包含本發明化合物之消旋物，亦包含該等化合物之光學活性體。於本發明之化合物具有2個以上之不對稱碳原子之情形時，有時會產生立體異構性。因此，本發明亦包含該等化合物之立體異構物及其混合物。
本發明化合物有時存在由苯基與羰基之受阻轉動所引起之軸性不對稱。由於存在該軸性不對稱，故以下述通式所表示之立體異構物亦包含於本案發明中：
本發明化合物可例示為下述表中所記載之1~1304之化合物，亦可例示為於該化合物中將「R5 」取代成後述P1~P174之部分結構之化合物。於下述表中，例如由No.1(T1 ：Q144；T2 ：Q144；T3 ：Q182；T4 ：Q263)所表示之化合物係指下述化合物：
上述表中之簡略符號係指自以下述所表示之部分結構式所組成之群中適當選擇的部分結構：
以下，舉例對本發明中之以式(I)所表示之化合物之製造法進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，於本說明書中，為簡化記載，有時亦使用以下簡稱。
Boc：第三丁氧基羰基
Cbz：苄氧基羰基
TMS：三甲基矽烷基
TBS：第三丁基二甲基矽烷基
SEM：2-[(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基
Ac：乙醯基
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
i-Pr：異丙基
Bu：丁基
i-Bu：異丁基
t-Bu：第三丁基
Ph：苯基
Bn：苄基
Ms：甲磺醯基
TFA：三氟乙酸
Alloc：烯丙氧基羰基
Tf：三氟甲磺酸酯
以式(I)所表示之化合物可藉由利用公知化合物並組合公知之合成方法而合成。例如可藉由以下方法合成。再者，以式(I)所表示之化合物可藉由根據起始原料之種類適當選擇、組合下示方法而合成。
製造法1
以式(I)所表示之化合物或其鹽例如藉由下述所示之方法製造：
[式中，n、G1 、G2 、G3 、G4 、R1a 、R1m 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、R2 及R5 之含義與上述第1項中之記載相同，R300 表示C1-6 烷基，X1 表示羥基或氯原子，X2 表示碘原子、溴原子、氯原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基，X3 表示碘原子、甲磺醯氧基、溴原子或三氟甲磺醯氧基，X4 表示羥基或氯原子，R120 表示氟原子或C1-3 烷氧基，m104 表示0、1、2或3之整數，Y1 表示Cbz、Boc或Al1oc]。
1)　步驟1
於X1 表示羥基之情形時，式(1-3)之化合物可藉由以下方式合成：於惰性溶劑中，視需要於鹼之存在下使用縮合劑使式(1-1)之化合物與式(1-2)之化合物反應。又，視情形不同，有時亦可使用相轉移觸媒。
作為鹼，只要為通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉：N-甲基啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶或甲基吡啶等有機鹼，或者碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉等無機鹼等。作為相轉移觸媒，例如可列舉：溴化四丁基銨或溴化苄基三乙基銨等四級銨鹽、或者18-冠-6-醚等冠醚等。
作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編，丸善)22卷中所記載者等。
作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑，己烷、庚烷、甲苯、苯或二甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑，丙酮等酮系溶劑，或者乙腈、N,N'-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或六亞甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約-70℃~約80℃之範圍中選擇。
於X1 表示氯原子之情形時，式(1-3)之化合物可藉由以下方式合成：於惰性溶劑中，視需要於鹼之存在下使式(1-2)之化合物與式(1-1)之化合物反應。作為鹼，例如可列舉：N-甲基啉、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶或甲基吡啶等有機鹼。鹼相對於X1 為氯原子之式(1-1)之化合物，通常使用1~20當量。作為惰性溶劑，可列舉：二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等。作為反應溫度，自約-10℃~約50℃之範圍中選擇。
X1 為氯原子之式(1-1)之化合物可藉由以下方式合成：於惰性溶劑中，於添加物之存在或非存在下使X1 為羥基之式(1-1)之化合物與草醯氯或亞硫醯氯反應。作為添加物，可列舉二甲基甲醯胺、二乙基甲醯胺等。作為惰性溶劑，可列舉二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿等鹵化烴系溶劑等。反應溫度係自約-10℃~約50℃之範圍中選擇。反應結束後，於苯或甲苯等烴系溶劑之存在下，將反應溶液於減壓下濃縮，藉此可獲得X1 為氯原子之式(1-1)之化合物。
本步驟亦可參考文獻(例如Tetrahedron 61,10827(2005)等)中所記載之方法。
作為化合物(1-3)之取代基之R3a 、R3b 、R3c 及R3d 亦可利用製造法2~製造法18、製造法21、製造法31及製造法32中所記載之製造方法，而轉變成製造法2~製造法18所示之取代基。
2)　步驟2
可藉由與製造法1中所記載之步驟8相同之方法，由化合物(1-3)製造化合物(1-12)。
3)　步驟3
可藉由與製造法1中所記載之步驟8相同之方法，由化合物(1-4)製造化合物(1-2)。又，於化合物(1-5)之R2 為可經取代之芳基或可經取代之雜芳基的情形時，可藉由與文獻(J. Org. Chem. 71,6522(2006)等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(1-4)製造化合物(1-2)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如J. Org. Chem. 61,3849(1996)、J. Org. Chem. 68,4120(2003)、J. Org. Chem. 63,370(1998)、J. Org. Chem. 70,2195(2005)等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(1-4)製造化合物(1-2)。具體而言，可列舉以下之製造例。
化合物(1-2)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於乙酸之存在或非存在下，進行選自化合物(1-8)、化合物(1-9)及化合物(1-10)之一種化合物與使用三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉等硼氫化合物之化合物(1-4)的還原胺基化反應。作為惰性溶劑，可列舉：二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑、甲醇或乙醇等醇系溶劑、四氫呋喃或1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等。硼氫化合物相對於化合物(1-4)，通常使用1~3當量。反應溫度係自約-10℃~約40℃之範圍中選擇。
5)　步驟5
可藉由與製造法1中所記載之步驟4相同之方法，由化合物(1-6)製造化合物(1-2)。
6)步驟6
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(1-12)製造化合物(34-1)。
7)　步驟7
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(1-13)製造X1 為氯原子之化合物(1-1)。
8)　步驟8
化合物(1-14)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(1-7)與化合物(1-13)反應。作為鹼，可列舉：碳酸氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉等鹼金屬鹽，三乙胺或1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等有機鹼，氫化鈉或氫化鉀等氫化鹼金屬，或者第三丁氧基鉀等烷氧基鹼金屬等。又，於X3 為氯原子或溴原子之情形時，亦可使用碘化鈉或碘化鉀等添加劑。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃或1,4-二烷等醚系溶劑、二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等非質子性溶劑、或者二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約0℃~約150℃之範圍中選擇。
9)　步驟9
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(1-14)製造化合物(1-15)。
10)步驟10
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(1-15)製造化合物(1-12)。
11)步驟11
以式(I)所表示之化合物或其鹽可由化合物(34-1)，藉由例如製造法34、製造法35、製造法36或製造法37所示之方法而製造。
製造法2
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(2-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 之含義與上述記載相同，Y2 表示Cbz、Boc或Alloc，R100 與上述第1項中所記載之B相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(2-1)製造化合物(2-2)。化合物(2-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley ＆ Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(2-2)製造化合物(2-3)。
製造法3
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(3-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，X3 表示氯原子或溴原子，R101 表示C1-4 烷基，R102 及R103 分別相同或不同，為氫原子、C1-4 烷基、C3-6 環烷基或C3-6 環烷基C1-4 烷基]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(2-1)製造化合物(3-2)。化合物(2-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2~步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(3-2)製造化合物(3-5)。
3)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(3-5)製造化合物(3-6)。
製造法4
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(4-3)及式(4-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，R104 之含義與上述第1項中所記載之B相同，R105 之含義與上述第1項中所記載之R4c 相同，或者R104 與R105 鍵結在一起而形成環，X4 表示碘原子、溴原子、氯原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著,VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(2-1)製造化合物(4-2)。化合物(2-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(4-2)製造化合物(4-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(4-2)製造化合物(4-5)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(4-5)製造化合物(4-6)。
製造法5
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(5-4)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，R106 表示C1-4 烷基，R107 之含義與上述第1項中所記載之B相同。再者，橫跨鍵之取代基係指取代於第48項中之R3a 、R3b 、R3c 、R3d 之任一位置；以下之通式亦相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著,VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(5-1)製造化合物(5-2)。化合物(5-1)可藉由與文獻(例如WO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46,7495(2005)、WO02/02525等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(5-2)製造化合物(5-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(5-3)製造化合物(5-4)。
製造法6
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(6-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 、Y2 及R106 之含義與上述記載相同，R108 表示C1-4 烷基，R109 之含義與上述第1項中所記載之B相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(5-1)製造化合物(6-1)。化合物(5-1)可藉由與文獻(例如WO97/18813、WO02/10172、Tetrahedron Letters 46,7495(2005)、WO02/02525、J. Org. Chem.70,6956(2005)等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989、J. Org. Chem. 57,7194(1992)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(6-1)製造化合物(6-2)。
3)　步驟3~步驟4
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(6-2)製造化合物(6-4)。
4)　步驟5
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(6-4)製造化合物(6-5)。
製造法7
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(7-4)、式(7-6)及式(7-8)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，X5 表示羥基或氯原子，R110 及R111 分別獨立，且其含義與上述第1項中所記載之B相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989、Chem. Pharm. Bull. 40,102(1992)、J. Med. Chem. 26,507(1983)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(7-1)製造化合物(7-3)。化合物(7-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(7-3)製造化合物(7-4)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(7-3)製造化合物(7-5)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(7-5)製造化合物(7-6)。
5)　步驟5
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989、J. Org. Chem. 61,3849(1996)、J. Org. Chem. 68,4120(2003)、J. Org. Chem. 63,370(1998)、J. Org. Chem. 70,2195(2005)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(7-1)製造化合物(7-7)。
6)　步驟6
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(7-7)製造化合物(7-8)。
製造法8
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(8-4)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R101 、R102 、R103 、X3 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989、Synthetic Communications 34,219(2004)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(7-1)製造化合物(8-1)。化合物(7-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)　步驟2~步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(8-1)製造化合物(8-3)。
3)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(8-3)製造化合物(8-4)。
製造法9
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(9-4)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R101 、R102 、R103 、R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1~步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(8-1)製造化合物(9-3)。
2)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(9-3)製造化合物(9-4)。
製造法10
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(10-4)及式(10-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R102 、R103 、R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Tetrahedron: Asymmetry 16,2599(2005)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(7-1)製造化合物(10-2)。化合物(7-1)可藉由與文獻(例如WO05/028467等)中所記載之製造法相同之方法製造。
2)步驟2
可藉由與文獻(例如Tetrahedron: Asymmetry 16,2599(2005)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(10-2)製造化合物(10-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley ＆ Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(10-3)製造化合物(10-4)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(10-3)製造化合物(10-5)。
5)　步驟5
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley ＆ Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(10-5)製造化合物(10-6)。
製造法11
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(11-3)及式(11-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R104 、R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如WO01/057044等)中所記載之製造法相同之方法使化合物(7-1)與化合物(11-1)反應，藉此製造化合物(11-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(11-2)製造化合物(11-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(11-2)製造化合物(11-4)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(11-4)製造化合物(11-5)。
製造法12
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(12-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R104 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，R112 之含義與上述第1項中所記載之R4c 相同，其中，R104 及R112 可一起而形成環，m100a 為0或1，m100b 為1或2]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(12-1)製造化合物(12-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(12-2)製造化合物(12-3)。
製造法13
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(13-4)及式(13-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，A100 為-SO2 -或-CO-，B100 之含義與上述第1項中所記載之B相同，m101 表示0或1之整數]。
1)　步驟1~步驟2
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(13-1)製造化合物(13-3)。
2)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(13-3)製造化合物(13-4)。
3)　步驟4
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(13-3)製造化合物(13-5)。
4)　步驟5
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(13-5)製造化合物(13-6)。
製造法14
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(14-2)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R104 、R112 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(6-1)製造化合物(14-1)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(14-1)製造化合物(14-2)。
製造法15
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(15-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R104 、R112 、R108 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1~步驟2
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C、 Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(6-2)製造化合物(15-2)。
2)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(15-2)製造化合物(15-3)。
製造法16
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(16-4)及式(16-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，m100c 為0~4之整數，R113 為上述(a)~(z)之任一者。其中，於化合物(16-4)之情形時，限定於上述(a)~(s)之任一者]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Tetrahedron: Asymmetry 17,993(2006)、Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(16-1)製造化合物(16-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Tetrahedron: Asymmetry 8,3685(1997)、J. Org. Chem. 61,6033(1996)、日本專利特開平8-12605、Comprehensive Organic transformation,R.C. Larock著，VCH pubkisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(16-2)製造化合物(16-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(16-3)製造化合物(16-4)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(16-3)製造化合物(16-5)。
5)　步驟5
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(16-5)製造化合物(16-6)。
製造法17
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(17-3)及式(17-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R104 、R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，m102 表示0或1之整數]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如WO01/057044等)中所記載之製造法相同之方法使化合物(17-1)與化合物(11-1)反應，藉此製造化合物(17-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(17-2)製造化合物(17-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(17-2)製造化合物(17-4)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(17-4)製造化合物(17-5)。
製造法18
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(18-5)及式(18-7)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R105 、X4 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同，m103 表示0或1之整數，R114 之含義與上述第1項中所記載之B相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Tetrahedron Letters 43,4275(2002))等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(18-1)製造化合物(18-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(18-2)製造化合物(18-4)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(18-4)製造化合物(18-5)。
4)　步驟4
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(18-4)製造化合物(18-6)。
5)步驟5
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(18-6)製造化合物(18-7)。
製造法19
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(19-13)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R115 之定義與上述第1項中所記載之B的定義相同]。
1)　步驟1~步驟8
可藉由與文獻(例如WO06/039325等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(19-1)製造化合物(19-11)。
2)　步驟9~步驟10
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(19-11)製造化合物(19-13)。
製造法20
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(20-8)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R2 與上述第1項相同，R116 表示可經取代之C6-10 芳基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基]。
1)　步驟1~步驟5
可藉由與文獻(例如Bioorganic & Medicinal Chemistry l3,59(2005)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(20-1)製造化合物(20-7)。
2)　步驟6
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(20-7)製造化合物(20-8)。
製造法21
以式(1-4)所表示之化合物之中，以式(21-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，m100a 、R112 、A100 、B100 、Y1 及Y2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與製造法13中所記載之步驟2相同之方法，由化合物(21-1)製造化合物(21-2)。化合物(21-1)可藉由與製造法12中所記載之製造方法相同之方法製造。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley & Sons,Inc.)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(21-2)製造化合物(21-3)。
製造法22
以式(1-14)所表示之化合物之中，以式(22-2)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，G4 、R1b 、R1c 、R1d 、及R300 之含義與上述記載相同，X6 表示鹵素原子]。
1)　步驟1
化合物(22-2)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於乙酸鈉之存在下，使化合物(22-1)與選自N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺及N-碘琥珀醯亞胺中之一種化合物反應。作為惰性溶劑，例如可列舉乙酸或丙酸等有機酸等。反應溫度係自約-20℃~約50℃之範圍中選擇。
製造法23
以式(1-14)所表示之化合物之中，以式(23-3)及式(23-6)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，G4 、R1b 、R1c 、R1d 及R300 之含義與上述記載相同，R208 及R209 表示氫原子及烷基，R400 表示烷基，Z1 表示以式所表示之基：
(式中，R200 為氫原子或C1-4 烷基，或者2個R200 一起而形成1,2-伸苯基，R201 、R202 、R203 、R204 、R205 及R206 分別獨立為氫原子或C1-2 烷基，m表示0或1之整數，M+ 表示鉀離子、鈉離子或銨離子)]。
1)　步驟1
化合物(23-3)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於Pd觸媒及無機鹼之存在下，使化合物(23-1)與化合物(23-2)反應。作為無機鹼，可列舉：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等。作為Pd觸媒，可列舉：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀-二氯甲烷錯合物等。作為惰性溶劑，可列舉：水、四氫呋喃或1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等。通常使用水及醚系溶劑之混合溶液。反應溫度係自約50℃~約120℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Eur. J. Org. Chem. EN 5,1075(2004)、WO07/39142、J. Org. Chem. 67,8424(2002)、Organic Letters 4,107(2002)、Organic Letters 3,393(2001)、Tetrahedron 58,465(2002)等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(23-1)製造化合物(23-5)。以下列舉製造例。
化合物(23-5)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於Pd觸媒及鹼之存在下，進行化合物(23-1)與Z1 為B(OH)2 之化合物(23-4)之反應。作為惰性溶劑，可列舉水或者四氫呋喃、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等，通常使用水與醚系溶劑之混合溶液。作為鹼，可列舉：碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀等。Pd觸媒可列舉二苯基膦基二氯化鈀或四(三苯基膦)鈀等。反應溫度係自約50℃~約150℃之範圍中選擇。
3)　步驟3
化合物(23-6)可藉由以下方式製造：於鈀碳或氫氧化鈀之存在下，於惰性溶劑中將化合物(23-5)氫化。作為惰性溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑等。反應溫度係自約0℃~約50℃之範圍中選擇。
製造法24
以式(1-14)所表示之化合物之中，以式(24-1)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，G4 、R1b 、R1c 、R1d 及R300 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Synth. Commun. 24,887(1994)、Organic Letters 9,1711(2007)、Tetrahedron Lett. 40,8193(1999)、Tetrahedron Lett. 45,1441(2004)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(23-1)製造化合物(24-1)。
製造法25
以式(1-13)所表示之化合物之中，以式(25-4)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R1a 、R1c 及R1d 之含義與上述記載相同，R401 表示C1-6 烷基，R402 表示C1-2 烷基]。
1)　步驟1
化合物(25-3)可藉由以下方式製造：於膦及縮合劑之存在下，於惰性溶劑中使化合物(25-1)與化合物(25-2)反應。作為膦，可列舉三苯基膦等，作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等，作為縮合劑，可列舉偶氮二甲酸二異丙酯等。反應溫度係自約0℃~約80℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
例如可藉由下示製造法(i.或ii.)實施。
i.　化合物(25-4)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中使鐵及化合物(25-3)反應。作為惰性溶劑，例如可列舉：水，乙酸，或者甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約30℃~約100℃之範圍中選擇。
ii.　化合物(25-4)可藉由以下方式製造：於鈀碳或氫氧化鈀存在下，於惰性溶劑中將化合物(25-3)氫化。作為惰性溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑，或者四氫呋喃、二乙醚、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等。反應溫度係自約0℃~約50℃之範圍中選擇。
製造法26
以式(1-14)所表示之化合物之中，以式(26-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，X3 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R401 及R402 之含義與上述相同，X6 表示溴原子或碘原子]。
1)　步驟1
化合物(26-2)可藉由以下方式製造：於冠醚之存在或非存在下、且於氫化鈉之存在下，於惰性溶劑中使化合物(26-1)與化合物(25-2)反應。作為冠醚，可列舉15-冠等，作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑等。反應溫度係自約0℃~約50℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
可藉由與製造法25中所記載之步驟2相同之方法，由化合物(26-2)製造化合物(26-3)。
3)　步驟3
化合物(26-4)可藉由以下方式製造：於無機鹼之存在下，於惰性溶劑中使化合物(26-3)與化合物(1-7)反應。作為無機鹼，可列舉碳酸鉀或氫化鈉等。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃、二乙醚、1,4-二烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑，或者乙腈或丙腈等腈系溶劑等。反應溫度係自約30℃~約100℃之範圍中選擇。
4)　步驟4
化合物(26-5)可藉由以下方式製造：於一氧化碳環境下，於甲醇或乙醇、有機鹼、輔助配位基及乙酸鈀之存在下，於惰性溶劑中使化合物(26-4)反應。作為輔助配位基，可列舉二苯基膦基丙烷等。作為有機鹼，可列舉N,N-二異丙基乙胺等。作為惰性溶劑，例如可列舉二甲基乙醯胺等醯胺系溶劑等。反應溫度係自約70℃~約150℃之範圍中選擇。
製造法27
以式(1-3)所表示之化合物之中，以式(27-7)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，n、R401 、Y1 、R1a 、R1c 、R1d 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 及R2 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
化合物(27-2)例如可藉由以下方式製造：於吡啶溶劑中，使化合物(27-1)與乙酸酐反應。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(27-2)製造化合物(27-3)。
3)　步驟3
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(27-3)製造化合物(27-4)。
4)　步驟4
化合物(27-5)可藉由以下方式製造：於Amberlite(註冊商標)之存在或非存在下，於惰性溶劑中使化合物(27-4)與鹼反應。鹼可列舉碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫化鈉等無機鹼等。作為惰性溶劑，例如可列舉：甲醇、乙醇或2-丙醇等醇系溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
5)　步驟5
可藉由與製造法1中所記載之步驟1相同之方法，由化合物(27-5)製造化合物(27-6)。
6)　步驟6
可藉由與製造法1中所記載之步驟6相同之方法，由化合物(27-6)製造化合物(27-7)。
製造法28
以式(1-13)所表示之化合物之中，以式(28-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R1a 、R1c 、R1d 、R401 及R300 之含義與上述記載相同，X7 表示溴原子或氯原子]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Chem. Pharm. Bull. 46,1716(1998)等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(28-1)製造化合物(28-3)。
製造法29
以式(1-13)所表示之化合物之中，以式(29-4)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，X5 、X7 、R1a 、R1c 、R1d 、R401 及R300 之含義與上述記載相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Synth. Commun. 27,2943(1997)、J. Chem. Soc. Perkin Trans 2,691(1988)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(29-1)製造化合物(29-2)。
2)　步驟2及步驟3
可藉由與文獻(例如WO2005/082872等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(29-2)製造化合物(29-4)。
製造法30
以式(1-13)所表示之化合物之中，以式(30-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，X3 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 及R300 之含義與上述記載相同，R403 表示C1-6 烷基，X8 表示碘原子、溴原子、氯原子或三氟甲磺醯氧基，X9 表示碘原子、溴原子、氯原子、甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如J. Am. Chem. Soc. 123,6989(2001)、J. Org. Chem. 70,4360(2005)、Synth. Commun. 29,591(1999)等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(30-1)製造化合物(30-2)。
2)　步驟2
可藉由與製造法1記載之步驟8相同之方法，由化合物(30-2)製造化合物(30-3)。
3)　步驟3
可藉由與文獻(例如WO2004/096773等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(30-3)製造化合物(30-5)。
製造法31
以式(1-2)所表示之化合物之中，以式(31-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，R112 、s、Y1 及Y2 與上述記載相同，R506 與上述B相同，R507 與上述R4c 相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry Letters 1621,16(2006)、WO99/054321等)中所記載之製造法相同之方法，由化合物(21-1)製造化合物(31-2)。
2)　步驟2
可藉由與文獻(例如Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition(John Wiley ＆ Sons,Inc.)等)中所記載之方法等相同之方法，由化合物(31-2)製造化合物(31-3)。
製造法32
以式(I)所表示之化合物之中，以式(32-17)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，G4 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 及R2 與上述記載相同，R600 之定義與第1項中所記載之B之定義相同]。
1)　步驟1
化合物(32-2)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中使丙二酸第三丁基乙酯與鹼反應，進而使化合物(32-1)反應。鹼可列舉氫化鉀或氫化鈉等無機鹼等。作為惰性溶劑，例如可列舉：N,N'-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或六亞甲基磷醯胺等非質子性溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
化合物(32-3)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中使化合物(32-2)與三氟乙酸反應。作為惰性溶劑，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
3)　步驟3
化合物(32-4)可藉由以下方式製造：於氫環境下，於鈀碳之存在下，於惰性溶劑中使化合物(32-3)還原。作為惰性溶劑，例如可列舉甲醇或乙醇等醇系溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
4)　步驟4
化合物(32-5)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，使化合物(32-4)與二碳酸二-第三丁酯反應。作為惰性溶劑，例如可列舉二烷或四氫呋喃等醚系溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
5)　步驟5
化合物(32-6)可藉由以下方式製造：於氫環境下，於氧化鉑之存在下，於惰性溶劑中使化合物(32-5)還原。作為惰性溶劑，例如可列舉甲醇或乙醇等醇系溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
6)　步驟6
化合物(32-7)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於無機鹼之存在下，使化合物(32-6)與對甲氧基苄基氯反應。作為無機鹼，可列舉碳酸鉀或碳酸銫等。作為惰性溶劑，例如可列舉：N,N'-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或六亞甲基磷醯胺等非質子性溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。又，於該步驟中，亦可添加碘化鈉或碘化鉀。
7)　步驟7
可藉由與製造法1中所記載之步驟6相同之方法，由化合物(32-7)製造化合物(32-8)。
8)　步驟8
可藉由與製造法1中所記載之步驟4相同之方法，由化合物(32-8)製造化合物(32-9)。
9)　步驟9
可藉由與製造法1中所記載之步驟10相同之方法，由化合物(32-9)製造化合物(32-10)。
10)　步驟10
化合物(32-11)可藉由以下方式製造：於氫環境下，於鈀碳之存在下，於惰性溶劑中使化合物(32-10)還原。作為惰性溶劑，例如可列舉甲醇或乙醇等醇系溶劑等。反應溫度係自約10℃~約40℃之範圍中選擇。
11)　步驟11
可藉由與製造法32中所記載之步驟4相同之方法，由化合物(32-11)製造化合物(32-12)。
12)　步驟12
可藉由與製造法3中所記載之步驟2相同之方法，由化合物(32-12)製造化合物(32-13)。
13)　步驟13
化合物(32-14)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，由化合物(32-13)而連續地實施以下反應(i.~ii.)。作為惰性溶劑，例如可列舉二烷或四氫呋喃等醚系溶劑等。
i.　於三乙胺之存在下，使化合物(32-13)與氯甲酸乙酯反應。反應溫度係自約-10℃~約20℃之範圍中選擇。
ii.　對i.之反應混合物添加硼氫化鈉進行反應。反應溫度係自約0℃~約20℃之範圍中選擇。
14)　步驟14
化合物(32-15)可藉由實施化合物(32-14)之斯文氧化(Swern oxidation)而製造。具體而言，於二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑中，對草醯氯添加二甲基亞碸，其後添加化合物(32-14)，進而添加二異丙基乙胺。反應溫度係自約-80℃~約-30℃之範圍中選擇。
15)　步驟15
可藉由與製造法1中所記載之步驟4相同之方法，由化合物(32-15)製造化合物(32-16)。
16)　步驟16
可藉由與製造法1中所記載之步驟6相同之方法，由化合物(32-16)製造化合物(32-17)。
製造法33
以式(I)所表示之化合物之中，以式(33-2)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，G4 、R600 、R1a 、R1b 、R1c 、R1d 、R2 及R5 與上述記載相同，Z100 表示C(O)、S(O)2 或C(O)N(R601 )，R601 與第1項中所記載之R4c 相同]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(32-16)製造化合物(33-1)。
2)　步驟2
可藉由與製造法1中所記載之步驟6相同之方法，由化合物(33-1)製造化合物(33-2)。
製造法34
以式(I)所表示之化合物之中，以式(34-5)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，n、G1 、G2 、G3 、G4 、R1a 、R1m 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、R2 、R7 及R8 之含義與上述第1項中之記載相同，R1000 表示上述第1項中所記載之R9 ]。
1)　步驟1
化合物(34-3)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(34-1)與化合物(34-2)反應。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N-甲基啉、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶或甲基吡啶等有機鹼。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃或1,4-二烷等醚系溶劑，二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等非質子性溶劑，或者氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約-20℃~約40℃之範圍中選擇。
化合物(34-2)可藉由使用文獻等中所記載之方法而製造。例如可藉由使三光氣與對應之酮及醛反應之方法(Tetrahedron Letters 30,2033(1989)或Tetrahedron Letters 42,7751(2001)等)等而製造。
2)　步驟2
化合物(34-5)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於碳酸銀之存在下使化合物(34-3)與化合物(34-4)反應。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃或1,4-二烷等醚系溶劑，二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等非質子性溶劑，或者氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約20℃~約80℃之範圍中選擇。
製造法35
以式(I)所表示之化合物之中，以式(35-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，n、G1 、G2 、G3 、G4 、R1a 、R1m 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、R2 、R7 及R8 之含義與上述第1項中之記載相同，R1001 表示可經C3-6 環烷基取代之C1-6 烷氧基、可經C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基、或者5員或6員之飽和雜環基]。
1)　步驟1
化合物(35-2)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，由化合物(34-2)而連續地實施以下反應(i.~ii.)。作為惰性溶劑，例如可列舉二乙醚、二烷或四氫呋喃等醚系溶劑等。
i.　於吡啶之存在下，使化合物(34-2)與化合物(35-1)反應。反應溫度係自約-10℃~約30℃之範圍中選擇。
ii.　過濾i.　之反應混合物，濃縮濾液，對所獲得之濃縮物添加甲苯，對所獲得之溶液添加碘化鈉及溴化四丁基銨進行反應。反應溫度係自約80℃~約150℃之範圍中選擇。
2)　步驟2
化合物(35-3)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於無機鹼之存在下使二氧化碳及化合物(35-2)與化合物(34-1)反應。作為無機鹼，可列舉：碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉或碳酸鉀等。作為惰性溶劑，例如可列舉二甲基甲醯胺等。反應溫度係自約0℃~約40℃之範圍中選擇。
製造法36
以式(I)所表示之化合物之中，以式(36-2)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，n、G1 、G2 、G3 、G4 、R1a 、R1m 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、及R2 之含義與上述第1項中之記載相同，R1002 表示可經胺基或羥基取代之C1-4 烷基、或者經以下述式所表示之基取代之C1-4 烷氧基：
(其中，R6 之含義與上述相同)，X1000 表示氯原子、羥基或對硝基苯氧基]。
1)　步驟1
可藉由與文獻(例如Comprehensive Organic transformation,R. C. Larock著，VCH publisher Inc.,1989等)中所記載之製造方法相同之方法，由化合物(34-1)製造化合物(36-2)。
製造法37
以式(I)所表示之化合物之中，以式(37-3)所表示之化合物或其鹽例如係藉由下示方法製造：
[式中，n、G1 、G2 、G3 、G4 、R1a 、R1m 、R3a 、R3b 、R3c 、R3d 、R2 及R6 之含義與上述第1項中之記載相同]。
1)　步驟1
化合物(37-2)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於鹼之存在下使化合物(37-1)與氯甲酸硝基苯酯反應。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N-甲基啉、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶或甲基吡啶等有機鹼。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃或1,4-二烷等醚系溶劑，二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等非質子性溶劑，或者氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。反應溫度係自約-20℃~約40℃之範圍中選擇。
化合物(37-1)可藉由文獻(例如Tetrahedron Letters 43,1161(2002)等)中所記載之方法製造。
2)　步驟2
化合物(37-3)可藉由以下方式製造：於惰性溶劑中，於添加物及鹼之存在下使化合物(34-1)與化合物(37-2)反應。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N-甲基啉、二異丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雙環[4.3.0]壬-5-烯、1,4-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、吡啶、二甲基胺基吡啶或甲基吡啶等有機鹼。作為惰性溶劑，例如可列舉：四氫呋喃或1,4-二烷等醚系溶劑，二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等非質子性溶劑，或者氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷等鹵化烴系溶劑等，亦可為該等之混合溶劑。作為添加物，可列舉二甲基胺基吡啶等。反應溫度係自約-10℃~約40℃之範圍中選擇。
於以上之各製造步驟中，當各反應之原料化合物含有羥基、胺基或羧基之類的具有反應活性之基時，視需要預先以適當之保護基保護欲反應之部位以外之該等基，實施各反應後或實施若干反應後去除保護基，藉此可獲得目標化合物。作為保護羥基、胺基、羧基等之保護基，只要使用有機合成化學之領域中所使用之通常之保護基即可，此種保護基之導入及去除可依照通常之方法進行(例如Protective Groups in Organic Synthesis,T. W. Greene,P. G. M. Wuts共著，第2版，John Wiley & Sons,Inc.(1991)中所記載之方法)。
例如，作為羥基之保護基，可列舉：第三丁基二甲基矽烷基、甲氧基甲基、四氫吡喃基等，作為胺基之保護基，可列舉：第三丁氧基羰基、苄氧基羰基等。此種羥基之保護基可藉由以下方式去除：於鹼，硫酸、乙酸等酸之存在下，於含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃等溶劑中反應。又，於為第三丁基二甲基矽烷基之情形時，例如亦可於氟化四丁基銨之存在下，於四氫呋喃等溶劑中進行。關於胺基之保護基之去除，於該保護基為第三丁氧基羰基之情形時，例如係藉由在鹽酸、三氟乙酸等酸之存在下，於含水四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、含水甲醇等溶劑中反應而進行；於該保護基為苄氧基羰基之情形時，利用可藉由在氫溴酸等酸之存在下，於乙酸等溶劑中反應而進行。
作為保護羧基之情形時之保護的形態，例如可列舉：第三丁基酯、原酸酯、醯胺等。關於此種保護基之去除，於該保護基為第三丁基酯之情形時，例如係藉由在鹽酸之存在下，於含水溶劑中反應而進行；於該保護基為原酸酯之情形時，例如係藉由在含水甲醇、含水四氫呋喃、含水1,2-二甲氧基乙烷等溶劑中，利用酸進行處理，繼而利用氫氧化鈉等鹼進行處理而進行；於該保護基為醯胺之情形時，例如可藉由在鹽酸、硫酸等酸之存在下，於水、含水甲醇、含水四氫呋喃等溶劑中反應而進行。
以式(I)所表示之化合物亦包含具有光學活性中心者，因此，該等可作為消旋物、或於使用光學活性之起始材料之情形時以光學活性型而獲得。若有必要，則可藉由公知之方法將所獲得之消旋物以物理方式或化學方式分割成該等之光學鏡像體。較佳為藉由使用光學分割劑之反應由消旋物形成非鏡像異構物。不同形態之非鏡像異構物可藉由例如分段結晶等公知之方法分割。
本發明之化合物可藉由在例如水、甲醇、乙醇、丙酮等溶劑中與藥學上容許之酸混合而形成鹽。作為藥學上容許之酸，例如可列舉：鹽酸、氫溴酸、硫酸鹽、磷酸、硝酸等無機酸，或者乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、抗壞血酸等有機酸。
本發明化合物由於其對腎素之抑制作用而可考慮應用於各種疾病之治療。本說明書中所記載之化合物作為高血壓症之治療藥而有用。該等化合物對於急性及慢性鬱血性心衰竭之管理亦有益。期待該等化合物於原發性及續發性肺高血壓症、原發性及續發性醛固酮血症、腎血管性高血壓症、原發性及續發性腎疾病(例如腎小球性腎炎、IgA腎病、糖尿病性腎病、高血壓性腎病(腎硬化症)、腎病症候群、腎衰竭等)、左心室肥大、左心室纖維化、左心室舒張衰竭、左心室衰竭、心房微顫、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心肌病、腦中風、血管再建術後之再狹窄、糖尿病性視網膜病變、感知障礙(例如阿茲海默病、腦血管性癡呆症等)之治療，以及血管疾病(例如偏頭痛、雷諾氏病等)或動脈粥樣硬化過程之最小限之抑制或預防方面亦有用。又，於與高眼壓相關之疾病(例如青光眼等)之治療方面有用。除此以外，於提昇對該等疾病等之治療效果的方面有效。
本發明化合物於用於治療中之情形時，可作為醫藥組合物而口服或非口服(例如靜脈內、皮下或肌肉內注射，局部、經直腸、經皮或經鼻)投予。作為用於口服投予之組合物，例如可列舉：片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、散劑、液劑、懸浮劑等，作為用於非口服投予之組合物，例如可列舉：注射用水性劑、或者油性劑、軟膏劑、乳劑、乳液劑、氣霧劑、栓劑、貼附劑等。該等製劑係使用先前公知之技術製備，可含有製劑領域中通常所使用之無毒性且非活性之載體或賦形劑。
用量係根據各種化合物而不同，且係根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，通常對於成人(體重50 kg)，1日1次或分2至3次投予0.1~1000 mg/日、較佳為1~300 mg/日的本發明化合物或該等之藥學上容許之鹽。又，亦可於數日~數週內投予1次。
為增強本發明化合物之效果，可將其與糖尿病治療劑、糖尿病性併發症治療劑、抗高脂血症劑、降壓劑、抗肥胖劑、利尿劑等藥劑(以下，簡稱為併用藥劑)組合使用。本發明化合物及併用藥劑之投予時期並無限定，可對投予對象同時投予本發明化合物及併用藥劑，亦可錯開時間差而投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。併用藥劑之投予量可將臨床上所使用之用量作為基準而適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予對象為人之情形時，相對於本發明化合物1重量份，只要使用0.01~100重量份之併用藥劑即可。
再者，作為糖尿病治療劑，可列舉：胰島素製劑(例如自牛、豬之胰臟所提取之動物胰島素製劑；利用大腸菌、酵母以基因工程方式合成之人類胰島素製劑等)、胰島素抗性改善劑(例如吡格列酮(pioglitazone)或其鹽酸鹽、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosigkitazone)或其順丁烯二酸鹽、GI-262570、JTT-501、CC-555、YM-440、KRP-297、S-011等)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等)、雙胍劑(例如二甲雙胍等)、胰島素分泌促進劑(例如甲苯磺丁脲、格列吡脲(glibenclamide)、格列齊特(gliclazide)、氯磺丙脲、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)等磺醯脲劑；瑞格列奈(repaglinide)、色那列奈(senaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)等)、GLP-1、GLP-1類似物(艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、SUN-E7001、AVE010、BIM-51077、CJC1131等)、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸等)、β3促效劑(例如GW-427353B、N-5984等)、DPPIV抑制劑(例如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、SYR-322等)。
作為糖尿病性併發症治療劑，可列舉：醛醣還原酶抑制劑(例如托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、折那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)、米那司他(minalrestat)、法地司他(fidarestat)、SK-860、CT-112等)、神經滋養因子(例如NGF(Nerve Growth Factor，神經生長因子)、NT-3、BDNF(Brain-derived neurotrophy factor，腦衍生神經滋長因子)等)、PKC抑制劑(例如LY-333531等)、AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定(pimagedine)、1,7-二甲基黃嘌呤(pyratoxanthine)、N-苯甲醯甲基噻唑鎓-溴化物(ALT766)等)、活性氧清除劑(例如硫辛酸等)、腦血管擴張劑(例如硫必利(tiapride)、美西律(mexiletine)等)。作為抗高脂血劑，可列舉：HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、依他伐他汀(itavastatin)或該等之鈉鹽等)、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑等。作為降壓劑，可列舉：血管收縮素轉換酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、反丁烯二酸依那普利(enalapril fumarate)、阿拉普利(alacepril)、鹽酸地拉普利(delapril hydrochloride)、賴諾普利(lisinopril)、鹽酸咪達普利(imidapril hydrochloride)、鹽酸貝那普利(benazepril hydrochloride)、西拉普利(cilazapril)、鹽酸替莫普利(temocapril hydrochloride)、群多普利(trandolapril)、福辛普利鈉鹽(fosinopril sodium salt)、鹽酸莫昔普利(moexipril hydrochloride)、培哚普利(perindopril)、鹽酸喹那普利(quinapril hydrochloride)、雷米普利(ramipril)、螺普利(spirapril)、佐芬普利鈣(zofenopril calcium salt)等)、血管收縮素II拮抗劑(例如奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、氯沙坦(losartan)、甲磺酸依普羅沙坦(eprosartan mesilate)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齊沙奧美沙坦酯(azilsartan medoxomil)(TAK-491)、阿齊沙坦(TAK-536)、非馬沙坦(fimasartan)、普拉沙坦(pratosartan)等)、鈣拮抗劑(例如鹽酸尼卡地平(nicardipine hydrochloride)、鹽酸馬尼地平(manidipine hydrochloride)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、尼伐地平(nilvadipine)、苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、鹽酸巴尼地平(barnidipine hydrochloride)、鹽酸貝尼地平(benidipine hydrochloride)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、鹽酸地爾硫卓(diltiazem hydrochloride)、鹽酸依福地平乙醇加成物(efonidipine hydrochloride ethanol adduct)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、鹽酸樂卡地平(lercanidipine hydrochloride)、左旋氨氯地平(levamlodipine)、硝苯地平(nifedipine)、維拉帕米(verapamil)等)、ACE/NEP抑制劑(例如奧馬曲拉(omapatrilat)、法西多曲(fasidotril)等)、β阻斷劑(例如阿替洛爾(atenolol)、比索洛爾(bisoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、美托洛爾(metoprolol)等)、α阻斷劑(例如烏拉地爾(urapidil)、特拉唑(terazosin)、多沙唑(doxazosin)、布那唑(bunazosin)等)、αβ阻斷劑(例如氨磺洛爾(amosulalol)、阿羅洛爾(arotinolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)等)。
作為抗肥胖劑，例如可列舉：中樞性抗肥胖藥(例如芬他命(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、安非拉酮(amfepramone)、右旋苯丙胺(dexamphetamine)、馬吲哚(mazindol)、SR-141716A等)、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat)等)、肽性食慾抑制劑(例如瘦體素、CNTF(Ciliary Neurotrophic Factor，睫狀神經滋養因子)等)、膽囊收縮素促效劑(例如林替曲特(lintitript)、FPL-15849等)等。作為利尿劑，例如可列舉：黃嘌呤衍生物(例如水楊酸鈉可可鹼、水楊酸鈣可可鹼等)、噻系製劑(例如乙噻、環戊噻、三氯噻、氫氯噻、氫氟噻、苯甲基氫氯噻、戊氟噻、多噻、甲氯噻、苄氟噻、氯噻等)、抗醛固酮製劑(例如螺內酯、胺苯喋啶、依普利酮(eplerenone)等)、碳酸脫水酶抑制劑(例如乙醯唑胺等)、氯苯磺醯胺系製劑(例如氯噻酮、美夫西特(mefruside)、吲噠帕胺、美托拉宗(metolazone)等)、阿佐塞米(azosemide)、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、利尿磺胺(furosemide)等。
上述併用藥劑較佳為選自下述藥劑群(A)中之藥劑：藥劑群(A)係由胰島素製劑、胰島素抗性改善劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑、GLP-1、GLP-1類似物、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑、β3促效劑、DPPIV抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、神經滋養因子、PKC抑制劑、AGE抑制劑、活性氧清除劑、腦血管擴張劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、中樞性抗肥胖藥、胰脂肪酶抑制劑、肽性食慾抑制劑、膽囊收縮素促效劑、黃嘌呤衍生物、噻系製劑、抗醛固酮製劑、碳酸脫水酶抑制劑、氯苯磺醯胺系製劑、阿佐塞米、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、以及利尿磺胺所組成之群。
更佳之藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、以及抗醛固酮製劑所組成之群。
進而更佳為由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
上述併用藥劑亦可以適當比例組合使用至少一種以上、較佳為1~4種、更佳為1~2種、進而更佳為一種。
於將本發明化合物與併用藥劑組合使用之情形時，該等藥劑之使用量可考慮藥劑之副作用而於安全之範圍內減少。因此，可安全地防止可能由該等藥劑所引起之副作用。
[實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例進一步具體說明本發明，但本發明當然不限定於此。再者，以下之參考例及實施例中所示之化合物名未必係依照IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry，國際純化學暨應用化學聯合會)命名法者。再者，為簡化記載，有時亦使用簡稱，但該等簡稱之含義與上述相同。
參考例1
甲酸1-甲基-2-側氧基-2-苯基乙酯
於2-溴-1-苯基丙烷-1-酮(25 g)之乙腈(250 ml)溶液中添加甲酸(7.7 ml)後，在冰浴冷卻下滴加三乙胺(25 ml)。其後，於室溫下攪拌5小時。反應結束後，向反應溶液中添加水，然後利用乙酸乙酯溶液進行萃取。利用水及食鹽水清洗該乙酸乙酯溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得標題化合物(19 g)。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
MS(ESI+)179(M+1,10%)
參考例2
2-羥基-1-苯基丙烷-1-酮
於參考例1(19 g)中添加甲醇(200 ml)、水(60 ml)、濃鹽酸(2.3 ml)，在室溫下攪拌2小時，其後升溫至50℃後進而攪拌2小時。反應結束後，向反應溶液中添加水，然後利用乙酸乙酯溶液進行萃取。利用水及食鹽水清洗該乙酸乙酯溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得標題之化合物(17 g)。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
MS(ESI+)151(M+1,9%)
參考例3
4-甲基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
於參考例2(8.5 g)之甲苯(75 ml)溶液中添加三光氣(6.4 g)後，於冰浴冷卻下滴加二甲基苯胺(15 g)並在室溫下攪拌3小時，進而於加熱回流條件下攪拌4小時。反應結束後，向反應溶液中添加水，然後利用乙酸乙酯溶液進行萃取。利用1 N鹽酸水溶液清洗該乙酸乙酯溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)將所獲得之殘渣純化，獲得作為白色結晶之目標物(6.16 g)。
MS(ESI+)177(M+1,14%)
參考例4
4-(溴甲基)-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
於參考例3(6.16 g)之四氯化碳(150 ml)溶液中添加NBS(6.85 g)、過氧化苯甲醯(850 mg)，於77℃下攪拌6小時。反應結束後，向反應溶液中添加水，然後利用氯仿溶液進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗該氯仿溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得標題化合物(9 g)。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
MS(ESI+) 254(M+1,5%)
參考例5
甲酸(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
依照參考例1中所記載之方法，由參考例4中所獲得之化合物合成標題之化合物(3.3 g)。
MS(ESI+) 221(M+1,15%)
參考例6
4-(羥甲基)-5-苯基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮
依照參考例2中所記載之方法，由參考例5中所獲得之化合物合成標題化合物(2.04 g)。
MS(ESI+) 193(M+1,10%)
參考例7
(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基胺基甲酸4-硝基苯酯
於參考例6(2.04 g)中添加氯甲酸硝基苯酯(2.0 g)、氯仿(30 ml)，於冰浴冷卻下滴加吡啶。其後，升溫至室溫為止後整夜攪拌。反應結束後，向反應溶液中添加水，然後利用氯仿溶液進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗該氯仿溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(1.95 g)。
MS(ESI+) 344(M+1,13%)
參考例8
4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
依照參考例4中所記載之方法，由4,5-二甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮合成標題化合物。
Rf =0.35(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
參考例9
甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
依照參考例1中所記載之方法，由參考例8之化合物合成標題之化合物。
Rf =0.42(己烷：乙酸乙酯=3：1)。
參考例10
4-(羥甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
依照據參考例2中所記載之方法，由參考例9之化合物合成標題化合物。
Rf =0.26(己烷：乙酸乙酯=1：1)。
參考例11
碳酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基-4-硝基苯基酯
根據參考例7中所記載之方法，由參考例10之化合物合成標題化合物。
1H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)δ8.37(ddd,J=9.2,3.3,2.2 Hz,2H),7.63(ddd,J=9.2,3.3,2.1 Hz,2H),5.23(s,2H),2.23(s,3H)。
參考例12
碳酸異丙烯基-4-硝基苯基酯
於氯碳酸異丙烯酯(6.68 g)中添加4-硝基苯酚(5 g)、氯仿(150 ml)，然後於冰浴冷卻下歷時20分鐘滴加吡啶(2.9 ml)。其後，於冰浴冷卻下攪拌15分鐘後，升溫至室溫為止並攪拌整夜。反應結束後，以1 N鹽酸水溶液、水、飽和食鹽水依序清洗反應溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(1.41 g)。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.31-8.25(m,2H),7.43-7.24(m,2H),4.94-4.80(m,2H),2.04-2.00(s,3H)
參考例13
碳酸1-氯-1-甲基乙基-4-硝基苯基酯
於參考例12(1.41 g)中添加4N鹽酸二烷溶液(30 ml)，於室溫下攪拌整夜。反應結束後，濃縮反應溶液，獲得標題化合物。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.28-8.24(m,2H),7.41-7.36(m,2H),2.09(s,6H)
參考例14
乙酸1-甲基-1-{[(4-硝基苯氧基)羰基]氧基}乙酯
於參考例13(1.88 g)中添加乙酸汞(3.76 g)、氯仿(180 ml)，然後於室溫下攪拌65小時。反應結束後，以水、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液依序清洗反應溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得標題化合物(1.96 g)。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ8.29-8.24(m,2H),7.41-7.35(m,2H),2.06(s,3H),1.91(s,6H)
參考例15
碳酸1-碘乙基-異丙基酯
於氯甲酸2-氯乙酯(10 ml)中添加異丙醇(8.6 ml)、二乙醚(200 ml)，於冰浴冷卻下滴加吡啶。然後，於冰浴冷卻下攪拌1小時，繼而升溫至室溫後攪拌3小時。反應結束後，利用過濾器去除所析出之鹽，濃縮所獲得之溶液，將所獲得之殘渣(11.7 g)直接用於後續反應。於粗產物之碳酸1-氯乙基-異丙基酯中添加碘化鈉(26.3 g)、溴化四丁基銨(456 mg)、甲苯(150 ml)，進行7小時加熱回流。反應後，向反應溶液中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、5%碳酸氫鈉水溶液、1%硫代硫酸鈉水溶液清洗該乙酸乙酯溶液，然後利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮，獲得標題化合物(2.04 g)。所獲得之粗產物係直接用於後續反應。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ6.77-6.71(q,J=6.2 Hz,1H),4.96-4.88(quint,J=6.4 Hz,1H),2.22-2.20(d,J=6.2 Hz,3H)，1.33-1.29(t,J=6.4 Hz,6H)
參考例16
碳酸碘甲基-甲基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.94(s,2H),3.85(s,3H)
參考例17
碳酸乙基-碘甲基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.93(s,2H),4.30-4.23(q,J=6.8 Hz,2H),1.34-1.28(t,6.8 Hz,3H)
參考例18
碳酸碘甲基-異丙基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.93(s,2H),4.97-4.89(m,1H),1.32-1.29(d,6.4 Hz,6H)
參考例19
碳酸碘甲基-2-甲基丁基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.64-5.60(m,2H),3.72-3.70(m,2H),0.88-0.85(m,1H),0.30-0.26(m,2H),0.05-0.02(m,2H)
參考例20
碳酸環丁基-碘甲基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.62(s,2H),4.74-4.64(m,1H),2.15-2.06(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.41-1.23(m,1H)
參考例21
碳酸碘甲基-四氫-2H-吡喃-4-基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.93(s,2H),4.92-4.83(m,1H),3.94-3.87(m,2H),3.56-3.48(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.80-1.63(m,2H)
參考例22
碳酸1-乙基丙基-碘甲基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.93(s,2H),4.69-4.60(quint,J=6.8 Hz,1H),1.66-1.57(quint,J=6.8 Hz,4H),0.93-0.88(t,J=6.8 Hz,6H)
參考例23
碳酸環戊基-碘甲基酯
使用氯甲酸氯甲酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ5.91(s,2H),5.16-5.14(m,1H),1.93-1.56(m,8H)
參考例24
碳酸乙基-1-碘乙基酯
使用氯甲酸1-氯乙基酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ6.78-6.72(q,J=6.4 Hz,1H),4.28-4.21(q,J=7.2 Hz,2H),2.23-2.21(d,J=6.2 Hz,3H),1.34-1.30(t,J=7.2 Hz,3H)
參考例25
碳酸環己基-1-碘乙基酯
使用氯甲酸1-氯乙酯，依照參考例15中所記載之方法獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ6.76(q,J=6.2 Hz,1H),4.74-4.61(m,1H),2.24(d,J=6.2 Hz,3H),2.13-1.29(m,10H)
參考例26
[(1S)-1-({(3R)-3-[{[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-基}羰基)-2-甲基丙基]胺基甲酸第三丁酯
於N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(300 mg)中添加N-Boc纈胺酸(158 mg)、WSC(Water Soluble Carbodiimidazole，水溶性之羰基二咪唑)(210 mg)、HOBt(1-hydroxybenzotriazole,1-羥基苯并三唑)(150 mg)、三乙胺(0.30 ml)、氯仿(5 ml)後於室溫攪拌整夜。反應後，濃縮溶劑，藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得作為白色非晶體之目標物即標題化合物(440 mg)。
MS(ESI+) 712(M+1,15%)
參考例27
((1S)-2-{(3R)-3-[{[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-基}-1-甲基-2-側氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯
使用N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例26中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+)684(M+1,15%)
參考例28
(3R)-3-[{[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
於N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(3.0 g)之氯仿(25 ml)溶液中，於冰浴冷卻下依序添加三乙胺(0.98 ml)、氯甲酸1-氯乙酯(0.63 ml)後，在室溫下攪拌整夜。反應後，利用水及飽和食鹽水清洗反應液後，利用硫酸鎂進行乾燥並濃縮溶劑，藉此獲得作為白色非晶體之標題化合物(3.55 g)。所獲得之標題化合物係不進行進一步之純化而用於後續反應。
MS(ESI+)619(M+1,8%)
參考例29
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
使用N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+)565(M+1,10%)
參考例30
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸氯甲酯
使用N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+)551(M+1,10%)
參考例31
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙酯
使用N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+)593(M+1,11%)
參考例32
(3R)-3-[異丙基({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
使用N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽之化合物，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+)577(M+1,8%)
參考例33
(3R)-3-[異丙基({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙酯
使用N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+) 605(M+1,12%)
參考例34
(3R)-3-[異丙基({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
使用(2S)-N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
MS(ESI+) 605(M+1,12%)
參考例35
(3R)-3-(異丙基{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}胺基)哌啶-1-甲酸1-氯-2-甲基丙酯
使用(2S)-N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽化合物，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
Rf =0.65(氯仿：甲醇=10：1)。
參考例36
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(第三丁氧基羰基)-L-纈胺醯基]氧基}乙酯
於參考例29之化合物(300 mg)之氯仿(3 ml)溶液中添加N-Boc纈胺酸(231 mg)、碳酸銀(220 mg)，於50℃下攪拌2小時。對反應溶液進行矽藻土過濾，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=10/90)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(208 mg)。
MS(ESI+)746(M+1,100%)
參考例37
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[4-(苄氧基)丁醯基]氧基}乙酯
使用參考例29之化合物，依照參考例36中所記載之方法獲得標題化合物。
Rf =0.36(乙酸乙酯)。
參考例38
(3R)-3-[異丙基({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
使用N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照參考例28中所記載之方法獲得標題化合物。
Rf =0.47(氯仿：甲醇=10：1)。
參考例39
N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽
依照參考例50中所記載之方法，由參考例65(8.9 g)獲得標題化合物(7.9 g)。
1H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)δ9.13(brs,2H),8.17-8.03(m,1H),7.29-7.12(m,1H),6.87-6.85(m,1H),3.87-3.76(m,3H),3.66-3.62(m,2H),3.47-3.44(m,1H),3.29-3.19(m,7H),2.80-2.63(m,2H),2.13(s,3H),2.05-2.03(m,2H),1.88-1.71(m,3H),1.49-1.40(m,2H),].29-1.23(m,2H),1.15-1.05(m,6H),0.97-0.94(m,3H)。
MS(ESI+) 489(M+ +1,100%)。
參考例40
(3R)-3-[異丙基({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-氯乙酯
使用參考例39之化合物，依照參考例28中所記載之方法獲得標題之化合物。
Rf =0.32(己烷：乙酸乙酯=1：3)。
參考例41
2-(羥甲基)-N-異丙基-2-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽
RT 2.709 min(Shim-pack XR-ODS,0.1%三氟乙酸之水/乙腈溶液，乙腈20-80% 7.1 min,1.0 ml/min,UV 254 nm)。
MS(ESI+) 529(M+1,8%)。
以下記載N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽、以及N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽之合成法。關於其他衍生物，亦依照下述記載之方法進行合成。
參考例42
(2-溴乙基)胺基甲酸苄酯
於2-溴乙胺氫溴酸鹽(120.0 g)之氯仿(1400 ml)溶液中添加三乙胺(204 ml)後，於冰浴冷卻下緩慢滴加氯甲酸苄酯(100 ml)。於0℃下攪拌1小時後，升溫至室溫，進而攪拌整夜。向反應混合物中添加水，利用氯仿萃取2次。利用飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，然後進行減壓乾燥。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯=3/1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(110 g)。
參考例43
2,2,7-三甲基-2H-1,4-苯并-3(4H)-酮
將6-硝基-間甲酚(30.6 g)溶解於乙腈(400 ml)後，添加碳酸銫(163.3 g)，升溫至80℃。滴加乙基-2-溴異丁酸(60 ml)後，於80℃下攪拌6小時。再次滴加乙基-2-溴異丁酸(60 ml)，於80℃下進而攪拌8小時。將反應液冷卻至室溫為止後，進行矽藻土過濾，然後將濾液減壓濃縮。將殘渣溶解於乙酸乙酯後，利用水清洗2次，利用飽和食鹽水清洗1次，然後利用硫酸鈉進行乾燥。藉由進行過濾、減壓濃縮而獲得粗產物。將粗產物溶解於乙醇(100 ml)後，滴加至另外加溫至75℃之鐵(90 g)之乙酸(30 0ml)溶液中。滴加結束後，於80℃下攪拌5小時，然後進行矽藻土過濾。將濾液減壓濃縮後，將殘渣溶解於乙酸乙酯，然後利用水、飽和碳酸氫鈉水依序進行清洗，然後利用硫酸鈉進行乾燥、過濾、減壓濃縮，藉此獲得粗產物。利用己烷清洗該粗產物，進行濾取，藉此獲得作為白色結晶之標題化合物(32 g)。
MS(ESI+)192(M+ +1,100%)。
參考例44
2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲酸甲酯
將參考例43(9.6 g)、氯化鋁(13.6 g)溶解於二氯甲烷(100 ml)，於0℃下攪拌30分鐘。繼而添加草醯氯(6.4 ml)，於0℃下攪拌2小時。於0℃下添加甲醇(20 ml)，於室溫下攪拌1小時後，滴加水(20 ml)。添加氯仿與水進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層。繼而，利用硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾、減壓濃縮。於所獲得之殘渣中添加己烷，於50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫為止後，進行濾取、乾燥，藉此獲得標題化合物(11.4 g)。
MS(ESI+) 250(M+ +1,100%)。
參考例45
4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲酸甲酯
將參考例44(75 g)溶解於二甲基甲醯胺(150 ml)及乙腈(750 ml)，然後添加碳酸銫(198 g)、碘化鉀(20 g)、參考例42(102 g)，於100℃下劇烈加熱攪拌5小時。過濾反應液後，向濾液中添加水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，然後利用硫酸鈉進行乾燥、過濾、減壓濃縮，對所獲得之殘渣進行矽膠管柱純化(乙酸乙酯/己烷=1：3)，藉此獲得標題之化合物(99 g)。
MS(ESI+)427(M+ +1,37%)。
參考例46
4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲酸
將參考例45(94g)溶解於四氫呋喃(400 ml)及1,4-二烷(200 ml)，添加10%氫氧化鈉水溶液(440 ml)，升溫至70℃，激烈攪拌5小時。將反應懸浮溶液冷卻至室溫，將反應有機溶劑減壓蒸餾去除。向反應混合物中添加己烷-二異丙醚(1：1)進行攪拌，濾取所析出之白色固體。利用己烷-二異丙醚(1：1)清洗固體，利用乙酸乙酯、四氫呋喃將固體製成漿料狀，添加2 N鹽酸使液性成為pH=1後攪拌1小時。對有機層進行萃取，利用飽和食鹽水進行清洗，然後利用硫酸鈉進行乾燥、過濾、減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(84 g)。
MS(ESI+) 413(M+ +1,100%)。
參考例47
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
於參考例46之化合物(80 g)之二氯甲烷(500 ml)溶液中添加草醯氯(34 ml)、二甲基甲醯胺(2 ml)，於室溫下攪拌1小時。減壓蒸餾去除溶劑後，添加甲苯進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(300 ml)，滴加至(3R)-3-(異丙基胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(51 g)、三乙胺(80 ml)之二氯甲烷(200 ml)溶液中後，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鎂進行乾燥、過濾，並進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開劑：己烷/乙酸乙酯=2/1)將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物(92 g)。
MS(ESI+) 637(M+ +1,38%)。
參考例48
(3R)-3- [{[4-(2-胺基乙基)-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
於參考例47(1.14 g)中添加10%鈀/碳(500 mg)、甲醇(30 ml)，於氫之存在下、在室溫下攪拌2小時。反應後，進行過濾及濃縮。將所獲得之殘渣(900 mg)直接用於後續反應。
MS(ESI+)503(M+ +1,29%)。
參考例49
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
對參考例48(40 g)於冰浴冷卻下添加三乙胺(16 ml)、四氫呋喃(170 ml)、丙醯氯(8.8 ml)，於室溫下攪拌1小時。反應後進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/6)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得作為無色非晶體之標題化合物(41 g)。
MS(ESI+)559(M+ +1,32%)。
參考例50
N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-甲醯胺鹽酸鹽
於參考例49(36 g)之二烷(130 ml)溶液中添加4 N鹽酸/二烷溶液(65 ml)，於25℃下攪拌7小時。減壓濃縮反應液後添加氯仿進行減壓濃縮，將該步驟重複2次，獲得標題化合物(31 g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6 )δ9.00-8.61(m,1H),7.37-7.31(m,2H),3.95-3.86(m,2H),3.62-3.17(m,7H),1.91-1.63(m,3H),1.63-1.42(m,8H),1.23-1.03(m,7H)
參考例51
4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
將4-羥基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(12.9 g)溶解於二甲基甲醯胺(200 ml)，添加碳酸鉀(20.1 g)、苄基溴(13.7g)，於70℃下攪拌4小時。向反應混合物中添加水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和鹽化鈉水溶液清洗所獲得之有機層，利用硫酸鈉進行乾燥後，將有機層減壓濃縮。藉由己烷/乙酸乙酯=10/1清洗所獲得之固體，藉此獲得標題化合物(13 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.55(s,1H),8.00-7.30(m,5H),6.91(s,1H),5.26(s,2H),3.87(s,3H),2.65(s,3H)。
參考例52
4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸
將參考例51(21.3 g)溶解於四氫呋喃(80 ml)及甲醇(80 ml)，添加10%氫氧化鈉水溶液(42.4 ml)，升溫至70℃後劇烈攪拌5小時。將反應溶液冷卻至室溫後，將一半反應溶劑減壓濃縮。向剩餘之反應液中添加鹽酸而使液性成為pH=1，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥，對有機層進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(20 g)。
1H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)δ8.82(brs,1H),8.39(s,1H),7.51-7.33(m,6H),5.39(s,2H),2.64(s,3H)。
參考例53
(3R)-3-[[4-(苄氧基)-2-甲基-5-硝基苯甲醯基](異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
依照對應之參考例47中所記載之方法，合成參考例53之化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.72-7.65(m,1H),7.49-7.32(m,5H),6.98(s,1H),5.24(s,2H),4.20-3.78(m,3H),3.76-3.62(m,1H),3.28-2.97(m,1H),2.94-2.62(m,2H),2.34(brs,3H),1.85-1.67(m,2H),1.48(s,9H),1.44-1.33(m,1H),1.26-1.06(m,6H)。
參考例54
(3R)-3-[(5-胺基-4-羥基-2-甲基苯甲醯基)(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將參考例53(31.1 g)溶解於甲醇(300 ml)，添加10%鈀/碳(30 g)，於氫環境下、在室溫下劇烈攪拌8小時。反應結束後，進行矽藻土過濾，減壓濃縮濾液。將殘渣溶解於四氫呋喃，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(23 g)。
MS(ESI+) 392(M+ +1,93%)。
參考例55
(3R)-3-{異丙基[(7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基)羰基]胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將參考例54(23.5 g)溶解於氯仿(200 ml)，添加碳酸氫鈉(101 g)之水溶液(1200 ml)，冷卻至0℃，緩慢滴加1-溴環丁基甲醯氯(70 mmol)之二氯甲烷溶液(50 ml)。於0℃下劇烈攪拌1小時後，進而於25℃下劇烈攪拌2小時。向反應溶液中添加水，利用氯仿萃取2次。利用飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥後，將有機層減壓濃縮。
將所獲得之殘渣不加純化而溶解於二甲基甲醯胺(400 ml)，然後添加碳酸鉀(21 g)，於80℃下劇烈攪拌4小時。向反應溶液中添加水，攪拌1小時後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用10%硫酸氫鉀水溶液、飽和氯化鈉水溶液清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥，然後將有機層減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯=1/1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(12.5 g)。
MS(ESI+) 472(M+ +1,30%)。
參考例56
(3R)-3-[{[4-(2-{[(苄氧基)羰基]胺基}乙基)-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
將參考例55(12.3g)溶解於二甲基甲醯胺(100 ml)，然後添加碳酸銫(15.3g)、參考例42(8.75g)，於80℃下劇烈加熱攪拌5小時。藉由過濾去除碳酸銫，向濾液中添加水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用1 N鹽酸、飽和食鹽水清洗有機層，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾、減壓濃縮，對所獲得之殘渣進行矽膠管柱純化(乙酸乙酯/己烷=1：2)，藉此獲得標題化合物(10.7 g)。
MS(ESI+)649(M+ +1,40%)。
參考例57
N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽
依照參考例48、49、50中所記載之方法合成標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.89-9.38(br,2H),7.37-7.08(m,2H),6.49(br,0.5H),5.93(br,0.5H),4.33-3.29(m,12H),2.88-2.66(m,4H),2.58-1.78(m,6H),2.10(s,3H),1.46-0.89(m,9H)
參考例58
N,N-二苄基-2-溴乙烷胺
於N,N-二苄基-2-胺基乙醇(80.68 g)中添加環己烷(500 ml)、DMF(12.9 ml)，滴加亞硫醯溴(83.4 g)。攪拌15小時後，向反應溶液中於冰浴冷卻下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用水將有機層清洗3次，然後利用飽和食鹽水進行清洗後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，並進行減壓濃縮，藉此獲得標題化合物(72.1 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.48-7.39(m,8H),7.36-7.33(m,2H),3.74(s,4H),3.43(m,2H),2.97(m,2H)。
參考例59
2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-氧基)苯甲酸甲酯
於4-羥基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(6.3 g)之N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)之溶液中，於室溫下添加18-冠-6(79 mg)、碳酸鉀(8.3 g)後，於80℃下加熱攪拌1小時。放置冷卻至室溫後，向反應液中添加水與乙酸乙酯，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉乾燥有機層後，進行過濾，並進行減壓濃縮，獲得標題化合物(7.5 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ8.27(s,1H),6.90(s,1H),6.08-6.01(m,1H),5.55-5.50(m,1H),5.39-5.36(m,1H),4.75-4.73(m,2H),3.90(s,3H),2.68(s,3H)。
參考例60
2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-氧基)苯甲酸
於參考例59(7.5 g)之四氫呋喃(60 ml)之溶液中添加5 N氫氧化鈉水溶液(7.8 ml)，於80℃下加熱攪拌10小時。將反應液放置冷卻後，進行減壓濃縮，去除四氫呋喃後，添加水與氯仿，去除氯仿層。利用1 N鹽酸水使水層之pH值成為4左右，使結晶析出。濾取所生成之結晶，使其乾燥，獲得標題化合物(7.1g)。
1H NMR(400 MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.31(s,1H),6.08-6.01(m,1H),5.48(d,J=9.4 Hz,1H),5.33(d,J=7.2 Hz,1H),4.83-4.81(m,2H),2.62(s,3H)。
參考例61
(3R)-3-[{[2-甲基-5-硝基-4-(2-丙烯-1-氧基)苯基]羰基}(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯
依照對應之參考例47中所記載之方法，由參考例60(98.4 g)獲得標題化合物(163 g)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.63(s,1H),6.92(s,1H),6.10-6.01(m,1H),5.55-6.35(m,2H),4.70(d,J=4.4 Hz,2H),4.21-3.79(m,3H),3.77-3.63(m,1H),3.12-2.64(m,3H),2.33(brs,3H),1.86-1.68(m,2H),1.62-1.37(m,10H),1.26-1.09(m,6H)。
參考例62
2,7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-2-甲酸乙酯
於參考例61(176 g)之四氫呋喃(1000 ml)溶液中添加四(三苯基膦)鈀(2.21 g)、啉(200 g)，於室溫下攪拌。25分鐘後，向反應液中添加5%硫酸氫鉀水溶液與乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾、減壓濃縮，獲得(3R)-3-{[(4-羥基-2-甲基-5-硝基苯基)羰基](2-丙基)胺基}-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(156 g)。
於所獲得之(3R)-3-{[(4-羥基-2-甲基-5-硝基苯基)羰基](2-丙基)胺基}-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(138 g)之N,N-二甲基甲醯胺(1000 ml)溶液中添加碳酸鉀(91 g)、2-溴-2-甲基丙二酸二乙酯(94 g)，於80℃下加熱攪拌8小時。將反應液放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，向濾液中添加5%硫酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯，利用乙酸乙酯進行萃取。利用水、飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾硫酸鈉後，進行減壓濃縮，獲得甲基(5-甲基-4-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-2-硝基苯氧基)丙二酸二乙酯(205 g)。
繼而，於鐵(110 g)之乙酸(500 ml)懸浮液中，於90℃下緩慢滴加所獲得之甲基(5-甲基-4-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-2-硝基苯氧基)丙二酸二乙酯(205 g)之乙酸(200 ml)溶液。10小時後，放置冷卻至室溫後，進行矽藻土過濾，然後減壓濃縮濾液。向所獲得之殘渣中添加氯仿與飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。利用水及飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾。減壓濃縮後，藉由矽膠層析法將殘渣純化，獲得標題化合物(102 g)。
Rf=0.25(正己烷/乙酸乙酯=1/1)
參考例63
4-[2-(二苄基胺基)乙基]-2,7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-2-甲酸乙酯
於參考例62(107 g)之乙腈(450 ml)溶液中，於室溫下添加碳酸鉀(43 g)、18-冠-6(5.5 g)、參考例58(67 g)後，於80℃下加熱攪拌8小時。放置冷卻至室溫後，向反應液中添加飽和氯化銨水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾硫酸鈉後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法將所獲得之殘渣純化，獲得標題化合物(133 g)。
Rf=0.51(正己烷/乙酸乙酯=1/1)
參考例64
(3R)-3-[({4-[2-(二苄基胺基)乙基]2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯
於參考例63(2 g)之四氫呋喃-水(5 ml-3.5 ml)混合溶液中，於室溫下添加氫氧化鋰一水合物(147 mg)。其後，於60℃下加熱攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，向反應液中添加5%硫酸氫鉀水溶液，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾硫酸鈉後，減壓濃縮濾液，獲得4-[2-(二苄基胺基)乙基]-2,7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -2-甲酸(1.9 g)。
於氮環境下，於經冰浴冷卻而獲得之4-[2-(二苄基胺基)乙基]-2,7-二甲基-6-{[(3R)-1-{[(2-甲基-2-丙基)氧基]羰基}-3-哌啶基](2-丙基)胺甲醯基}-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -2-甲酸(27.2 g)之四氫呋喃(75 ml)溶液中添加三乙胺(5.8 g)、氯甲酸異丁酯(6.2 g)，攪拌1小時。過濾所析出之鹽後，將濾液於冰浴冷卻下滴加至硼氫化鈉(2.9 g)之四氫呋喃-乙醇(50 ml-50 ml)懸浮液中。攪拌1小時後，向反應液中添加飽和氯化銨水，然後利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾硫酸鈉後，進行減壓濃縮。藉由矽膠層析法將所獲得之殘渣純化，從而獲得(3R)-3-[({4-[2-(二苄基胺基)乙基]-2-(羥甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(22.5 g)。
於所獲得之(3R)-3-[({4-[2-(二苄基胺基)乙基]-2-(羥甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(22.5 g)之N,N-二甲基甲醯胺(80 ml)溶液中，於冰浴冷卻下添加氫化鈉(1.6 g)及碘甲烷(5.5 g)。攪拌30分鐘後，回到室溫，進而攪拌2小時。向反應液中添加飽和氯化銨水後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥。過濾硫酸鈉，進行減壓濃縮，藉由矽膠層析法進行純化，獲得標題化合物(19.2 g)。
Rf=0.59(正己烷/乙酸乙酯=1/1)
參考例65
(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯
於參考例64(19.2 g)之乙醇(100 ml)溶液中添加鈀-碳(9.6 g)，於氫環境下、在室溫下攪拌5小時。過濾鈀-碳後，減壓濃縮濾液，藉由矽膠層析法進行純化，獲得(3R)-3-[{[4-(2-胺基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(10.1 g)。
依照參考例49中所記載之方法，由所得之(3R)-3-[{[4-(2-胺基乙基)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸2-甲基-2-丙酯(10.1 g)獲得標題化合物(8.9 g)。
Rf=0.32(正己烷/乙酸乙酯=1/3)
參考例66
(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(2-丙基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺
於下述條件下對N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽進行HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)分取，獲得標題化合物。
OD-H(0.46 cmI.D. x 25 cmL)，移動床：正己烷/2-丙醇/二乙胺(50/50/0.1)，流速：1.0 ml/min，溫度：40℃，波長：294 nm
RT 4.252 min
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.92-6.72(m,2H),6.30-6.03(m,1H),4.14-3.66(m,4H),3.65-2.61(m,10H),2.30-2.04(m,5H),1.97-1.68(m,3H),1.62-1.43(m,3H),1.31-0.98(m,9H). MS(ESI+) 489(M+ +1,100%)。
參考例67
(2R)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(2-丙基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺
對N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽進行HPLC分取，獲得標題化合物。
OD-H(0.46 cmI.D. x 25 cmL)，移動床：正己烷/2-丙醇/二乙胺(50/50/0.1)，流速：1.0 ml/min，溫度：40℃，波長：294 nm
RT 6.501 min
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ7.27(s,0.66H),6.91(s,0.34H),6.83(s,0.66H),6.81(s,0.34H),6.62-6.54(m,0.66H),6.07-6.01(m,0.34H),4.26-3.60(m,6H),3.56-3.29(m,5H),3.12-2.76(m,4H),2.25-1.80(m,7H),1.53-1.42(m,3H),1.40-1.26(m,3H),1.23-1.04(m,6H)。MS(ESI+) 489(M+ +1,100%)。
實施例1
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯
於參考例29之化合物(4g )之氯仿(35 ml)溶液中添加丙酸(2 ml)、碳酸銀(2.93 g)，於室溫下攪拌2小時。對反應溶液進行矽藻土過濾，然後進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=20/80)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(2.5 g)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.01-7.94(m,1H),7.33-7.10(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.67-6.65(m,1H),3.85-3.62(m,3H),3.34-3.01(m,3H),2.78-2.70(m,2H),2.16-2.14(m,3H),2.04-1.98(m,2H),1.50-1.35(m,13H),1.13-0.81(m,18H)。
MS(ESI+)617(M+1,37%)。
實施例2
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
於N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(24 g)之四氫呋喃(250 ml)溶液中添加三乙胺(8 ml)、二甲基胺基吡啶(1.2 g)、參考例11(15.9 g)，於25℃下攪拌2小時。添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用飽和食鹽水清洗有機層後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇=20/1)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(9.5 g)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.03-7.94(m,1H),7.23-7.08(m,1H),6.88-6.86(m,1H),5.02-4.82(m,2H),3.96-3.83(m,4H),3.26-3.12(m,3H),2.78-2.73(m,2H),2.17-1.98(m,7H),2.04-1.98(m,2H),1.50-1.33(m,10H),1.11-0.98(m,11H)。
MS(ESI+)615(M+1,54%)。
實施例3~20
依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例3、4、6、18、19、20之化合物。使用N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照對應之參考例及實施例2中所記載之方法，合成實施例7之化合物。依照對應之參考例及實施例5中所記載之方法，合成實施例8、9、10、11、12、13、14、15、16、17之化合物。
實施例5
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸[(異丙氧基羰基)氧基]甲酯
將N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(540 mg)溶解於氯仿(10 mL)，添加飽和碳酸氫鈉水(7.5 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。利用氯仿(7.5 mL)將反應混合物萃取3次。利用硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾、減壓濃縮，藉此獲得游離之胺體。繼而，使所獲得之胺體溶解於DMF(10 ml)，添加碳酸銫(1.07 g)後，一面利用CO2 氣體使反應溶液起泡一面於室溫下攪拌1小時。然後，添加參考例18(266 mg)，一面利用CO2 氣體起泡30分鐘一面進行攪拌，其後停止起泡，進而於室溫下攪拌90分鐘。反應後，向反應溶液中添加水，利用乙酸乙酯溶液進行萃取。利用水及食鹽水清洗該乙酸乙酯溶液，利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得作為白色非晶體之標題化合物(430 mg)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.03-7.94(m,1H),5.71-5.51(m,2H),4.85-4.73(m,1H),4.02-3.86(m,4H),3.66-3.63(m,1H),3.34-3.11(m,4H),2.82-2.71(m,1H),2.16-2.14(m,3H),2.07-2.00(m,2H),1.54-0.93(m,25H)。
MS(ESI+) 619(M+1,31%)。
實施例21
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)-1-甲基乙酯
將N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(2.7 g)溶解於氯仿(10 ml)，添加飽和碳酸氫鈉水(7.5 ml)，於室溫下攪拌30分鐘。利用氯仿(7.5 ml)將反應混合物萃取3次。利用硫酸鈉對有機層進行乾燥、過濾、減壓濃縮，藉此獲得游離之胺體。繼而，使所獲得之胺體溶解於DMF(35 ml)，添加參考例14之化合物(1.58 g)，於室溫下攪拌整夜。反應後，添加乙酸乙酯，利用水及飽和食鹽水進行清洗。利用硫酸鎂將所獲得之有機層乾燥後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯=1/2)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得標題化合物(1.21 g)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.02-7.99(m,1H),7.32-7.12(m,1H),6.88-6.86(m,1H),4.67-4.56(m,2H),4.07-3.56(m,5H),3.22-3.11(m,4H),2.75-2.53(m,2H),2.18-2.14(m,3H),2.04-1.63(m,8H),1.52-1.36(m,9H),1.16-0.93(m,10H)。
MS(ESI+) 603(M+1,2%)。
實施例22
N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-L-纈胺醯基哌啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽
於參考例26(200 mg)中添加4 N鹽酸乙酸乙酯溶液(10 ml)，於室溫下攪拌15分鐘。反應後濃縮溶劑，向所獲得之殘渣添加二異丙醚，濾取所析出之固體並進行乾燥，藉此獲得作為白色非晶體之目標物即標題化合物(160 mg)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.17-8.01(m,4H),7.53-7.32(m,2H),4.60-3.55(m,4H),2.74-2.71(m,1H),2.06-1.90(m,6H),1.75-1.68(m,2H),1.52-1.35(m,9H),1.18-0.82(m,16H)
MS(ESI+)611(M+1,100%)
實施例23~29
依照對應之參考例及實施例22中所記載之方法，合成實施例23之化合物。依照對應之參考例及實施例24中所記載之方法，合成實施例25之化合物。依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例26之化合物。使用N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照對應之參考例及實施例2中所記載之方法，合成實施例27之化合物。依照對應之參考例及實施例5中所記載之方法，合成實施例28、29之化合物。
實施例24
(3R)-3-[{[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-羥基-2-甲基丙酯
於N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(100 mg)中添加2-羥基丙酸(0.08 ml)、WSC(70 mg)、HOBt(50 mg)、三乙胺(0.10 ml)、氯仿(4 ml)，於室溫下攪拌整夜。反應後濃縮溶劑，藉由管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)將所獲得之殘渣純化，藉此獲得作為白色非晶體之標題化合物(80 mg)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.13-7.96(m,1H),7.49-7.27(m,2H),4.53-3.85(m,3H),3.70-3.45(m,2H),3.25-3.18(m,2H),3.03-2.68(m,2H),2.08-1.89(m,2H),1.53-1.40(m,10H),1.26-0.83(m,14H)MS(ESI+) 585(M+1,100%)
實施例30
(3R)-3-[{[2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基]羰基}(異丙基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照實施例2中所記載之方法，合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.15-8.13(m,1H),7.83-7.61(m,2H),5.01-4.77(m,2H),4.04-3.58(m,4H),3.30-3.15(m,3H),2.75-2.70(m,2H),2.16-2.03(m,5H),1.75-1.30(m,10H),1.14-0.94(m,10H)。
MS(ESI+) 685(M+1,54%)。
實施例31
N-異丙基-2,2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺
於N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽(1.0 g)中添加參考例8(344 mg)、碳酸鉀(45 mg)、DMF(30 ml)，於室溫下攪拌整夜。反應後，向反應溶液中添加水，然後利用乙酸乙酯溶液進行萃取。利用水及食鹽水清洗該乙酸乙酯溶液，利用硫酸鎂進行乾燥、過濾、濃縮。藉由管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=1：2)將所獲得之殘渣純化。藉此獲得作為白色非晶體之標題化合物(300 mg)。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.14-8.10(m,1H),7.52-7.31(m,2H),4.43-4.32(m,2H),4.10-3.80(m,4H),3.71-3.23(m,5H),2.25-2.22(m,3H),2.10-1.94(m,4H),1.54-1.42(m,9H),1.23-1.87(m,9H)。
MS(ESI+)625(M+1,91%)。
實施例32
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
使用N-異丙基-2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照對應之參考例及實施例31中所記載之方法，合成標題化合物。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.09-8.03(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.56-7.53(m,3H),7.17-7.11(m,1H),6.87-6.85(m,1H),3.87-2.51(m,13H),2.14-1.82(m,8H),1.45-1.35(m,6H),1.23-1.01(m,9H)。
MS(ESI+) 633(M+1,87%)。
實施例33~36
依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例33、35、36之化合物。依照對應之參考例及實施例5中所記載之方法，合成實施例34之化合物。
實施例37~38
依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例37之化合物。依照對應之參考例及實施例5中所記載之方法，合成實施例38之化合物。
實施例39~43
使用4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽、以及N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并 -2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽，依照對應之參考例及實施例2中所記載之方法，分別合成實施例39、40之化合物。依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例41、42、43之化合物。
實施例44~50
依照實施例2中所記載之方法，使用4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽,合成實施例44之化合物。依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例45、46、47、48、49、50之化合物。
實施例51~68
依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例51、55、57、59、60、61、64、65、68之化合物。依照對應之實施例52、53中所記載之方法，使用實施例1之化合物，獲得實施例66、67之化合物。依照對應之參考例及實施例5中所記載之方法，合成實施例54之化合物。依照實施例56中所記載之方法，使用實施例57、參考例36之化合物，分別獲得實施例58、62之化合物。
實施例52
於以下之分析條件下，使用手性管柱(CHIRALPAK(註冊商標)IC)分割實施例18之化合物，獲得標題化合物與實施例53之化合物。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)IC(0.46 cmI.D. x 25 cmL)，移動床：己烷/乙醇/甲醇=70/20/10(v/v)，流速：1.0 mL/min，溫度：40℃，波長：294 nm
RT 12.185 min
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.95-6.76(m,3H),6.06-5.91(m,1H),4.21-3.88(m,5H),3.82-3.38(m,3H),3.18-2.71(m,3H),2.42-2.01(m,7H),1.91-2.36(m,11H),1.23-1.02(m,13H)。
MS(ESI+) 603(M+1,11%)。
實施例56
於實施例55(110 mg)之氯仿(1 ml)溶液中添加三氟乙酸(1 ml)，於25℃下攪拌5小時，減壓濃縮而獲得標題化合物(98 mg)。
1H NMR(400 MHz,d6 -DMSO)δ8.91-8.30(m,1H),8.09-7.90(m,1H),7.29-7.02(m,1H),7.90-7.78(m,1H),6.75-6.48(m,1H),4.06-3.38(m,5H),3.32-2.94(m,4H),2.89-2.61(m,2H),2.55-2.34(m,2H),2.20-1.62(m,9H),1.52-1.22(m,10H),1.13-0.85(m,9H)。
MS(ESI+) 647(M+1,25%)。
實施例63
(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羥基丁醯基)氧基]乙酯
於參考例37(267 mg)之乙酸乙酯(3.7 ml)溶液中添加10%鈀碳(130 mg)，於氫環境下、在室溫下攪拌16小時。過濾不溶物後，於減壓下濃縮濾液，藉此獲得標題化合物(165 mg)。
RT 3.432 min(Shim-pack XR-ODS,0.1%三氟乙酸之水/乙腈溶液，乙腈20-80% 7.1 min,1.0 ml/min,UV 254 nm)。
MS(ESI+) 633(M+1,8%)。
實施例69~76
依照實施例2中所記載之方法，使用參考例41之化合物、N-異丙基-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽、4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-N-異丙基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽、(2R)-N-異丙基-2-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-2,7-雙(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽，分別合成實施例69、70、71、73之化合物。依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例72、74、75、76之化合物。
實施例77~78
依照實施例2中所記載之方法，使用4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-N-異丙基-2,2,7-三甲基1-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-甲醯胺鹽酸鹽、N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并噻-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽，分別合成實施例77、78之化合物。
實施例79
3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙酯
依照對應之實施例1之方法，由參考例32(300 mg)獲得標題化合物(203 mg)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ.7.99-7.88(m,2H),7.30-7.18(m,2H),7.15-7.02(m,1H),6.91-6.77(m,2H),6.03(brs,1H),4.25-3.89(m,5H),3.82-3.39(m,2H),3.18-2.60(m,3H),2.51-2.09(m,12H),2.03-1.56(m,9H),1.22-0.96(m,9H)。
MS(ESI+) 677(M+ +1,49%)。
實施例80~86
依照對應之參考例及實施例1中所記載之方法，合成實施例80、84、85、86之化合物。依照實施例2中所記載之方法，使用N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽，合成實施例81之化合物。依照對應之實施例52、53中所記載之方法，使用實施例47之化合物，獲得實施例82、83之化合物。
實施例87~88
於下述所示之HPLC條件下分取實施例60之化合物，藉此獲得實施例87及88之化合物。
實施例89
3-吡啶甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶基}羰基)氧基]乙酯
依照參考例33、實施例1中所記載之方法，由參考例57合成標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ9.29-9.13(m,1H),8.81-8.72(m,1H),8.36-8.22(m,1H),7.46-7.33(m,1H),7.20-7.04(m,1H),6.92-6.72(m,3H),6.05(brs,1H),4.25-3.26(m,6H),3.18-2.59(m,4H),2.51-2.09(m,9H),2.05-1.44(m,9H),1.31-0.90(m,9H)。MS(ESI+)664(M+ +1,100%)。
實施例90~91
依照對應之實施例52、53中所記載之方法，使用實施例16之化合物，獲得實施例90、91之化合物。
實施例92
(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(2-丙基)胺基]-1-哌啶甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯
依照對應之參考例40、實施例1中所記載之方法，由參考例66獲得標題化合物。
1H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ6.93-6.72(m,1H),5.97(brs,1H),4.23-3.88(m,5H),3.82-3.38(m,8H),3.16-2.74(m,3H),2.65-2.45(m. 1H),2.31-2.09(m. 5H),1.91-1.69(m,2H),1.66-1.32(m,8H),1.30-1.01(m,14H)。
MS(ESI+) 647(M+1,82%)。
實施例93~99
於下述之HPLC條件下自實施例92之化合物進行分取，合成實施例93、94之化合物。依照對應之參考例33、實施例1中所記載之方法，由參考例40合成實施例95之化合物。依照對應之實施例5中所記載之方法，由參考例57合成實施例96之化合物。依照對應之實施例1中所記載之方法，由參考例57合成實施例97之化合物。依照對應之實施例1、以及文獻(例如J. Med. Chem. 2008,51,1894等)中所記載之方法，由參考例29合成實施例98及99之化合物。
實施例100
(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并 -6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環己基羰基)氧基]乙酯
依照對應之實施例1中所記載之方法，由參考例28獲得標題化合物。
1H NMR(300 MHz,d6 -DMSO)δ8.06-8.03(m,1H),7.60-7.31(m,2H),6.67-6.65(m,1H),4.08-3.91(m,3H),3.33-3.06(m,3H),2.72-2.68(m,2H),2.11-1.97(m,2H),1.75-0.81(m,35H). MS(ESI+) 711(M+1,26%)。
除上述實施例化合物以外，下述表中記載之化合物編號1~269中，將「R5 」取代成P1~P174之部分結構之化合物亦可作為實施例化合物而製造。於此情形時，例如以No.1(R5 ：P1)所表示之化合物係指下述化合物。
上述化合物編號1~269之化合物中，R5 為氫原子之化合物可依照上述製造法1~33製造。該等化合物之機器資料如下表所示。
試驗例1：體外(In vitro)腎素抑制作用測定試驗
使4.2 ng/mL之重組人類腎素與基質、被試驗化合物一併於含有0.1 M之NaCl、1 mM之EDTA(Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，乙二胺四乙酸)及0.1 mg/mL之BSA(Bovine serum albumin，牛血清白蛋白)的pH值為7.4之0.1 M之HEPES緩衝液中於37℃下反應1小時。以最終濃度成為4 μM之方式添加作為基質之Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg、或者DABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS。使用螢光分析儀檢測激發波長340 nm、螢光波長500 nm下之螢光強度之上升，根據添加複數種濃度之被試驗化合物時之酶抑制活性，計算出抑制50%之化合物濃度作為IC50 值。本試驗中所使用之被試驗物質係以DMSO(Dimethyl sulfoxide，二甲基亞碸)溶解後稀釋而使用。
試驗例2：大白鼠單次皮下投予刺激性試驗
將CD系雄性大白鼠之腹部皮下分割為4部位，對各個部位單次投予0.1 ml之被試驗化合物，觀察投予後第1日與第3日之投予部位，觀察發炎狀況之變化。稱量被試驗化合物，並以使濃度成為2%之方式添加DMSO及生理食鹽水進行製備。
發炎之強度*<**<***<****，-：未觀察到發炎
比較例1：4-(4-甲氧基丁基)-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-3-哌啶基]-N-(2-丙基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽；比較例2：2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-3-哌啶基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(2-丙基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽；比較例3：N-異丙基-7-甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-甲醯胺鹽酸鹽；比較例4：N-異丙基-2,2-二甲基-3-側氧基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺鹽酸鹽
比較例1~4之化合物均係環狀胺基(具體而言為哌啶環)之環內之氮原子未經取代之化合物，但當投予至皮下時，具有引發發炎之作用。另一方面，藉由特定之取代基取代哌啶環之環內之氮原子的本發明化合物之發炎引發作用得到減輕。即，比較例1~4之化合物於投予後，在1日後起觀察到較強之發炎之引發，在3日後仍觀察到較強之發炎之持續。另一方面，本發明化合物於投予後，未觀察到發炎、或者發炎減輕。
試驗例3：使用雙轉基因大白鼠之降壓評價試驗、以及併用效果試驗
使用dTGR(雙轉基因大白鼠：基因導入了人類腎素/血管收縮素原之大白鼠)，評價單劑或2劑併用之單次投予時之降壓效果。已報告，dTGR自3週齡起呈現重症高血壓，且伴有重度之臟器損傷，直至8週齡死亡(Pilz,B.,et al. Hypertension 46(3)：569-576,2005)。因此，為延長其壽命，對dTGR自3週齡起歷時5週飲水投予依那普利(30 mg/kg/day)。停止投予依那普利後，進行最少3週之藥物清洗(wash out)，將平均血壓之24小時平均值為150 mmHg以上之動物用於評價。無束縛下之平均血壓係使用遙測系統來測定。針對每個個體，將藥物投予前24小時之平均值作為基礎值，計算出藥物投予後之平均血壓之變化量。再者，對於各被試驗化合物，以2 mg/kg 之纈沙坦，5 mg/kg之苯磺酸氨氯地平，20 mg/kg之氫氯噻，3 mg/kg或10 mg/kg之實施例2、27、67、81、82、87實施單劑或2劑併用之單次投予。
n=3，平均血壓降低值：相對於投予前值之變化量
本發明化合物於dTGR中顯示出較公知之具有腎素抑制作用之化合物(例如上述專利文獻5中所記載之化合物等)更優異之降壓效果。又，於dTGR中，顯示出與現有之降壓劑即纈沙坦、苯磺酸氨氯地平或氫氯噻同等或該程度以上之降壓作用。
對本發明化合物與現有之降壓劑即纈沙坦、苯磺酸氨氯地平或氫氯噻之併用效果進行了研究。其結果為，在與任一降壓劑之併用中，均發現降壓作用之增強，藉由與現有之降壓劑併用使用而獲得的治療上之有用性得到確認。
[產業上之可利用性]
本發明之化合物作為高血壓症之治療藥而有用。該等化合物對於急性及慢性鬱血性心衰竭之管理亦有益。該等化合物被期待於原發性及續發性肺高血壓症、原發性及續發性醛固酮血症、腎血管性高血壓症、原發性及續發性腎疾病(例如腎小球性腎炎、IgA腎病、糖尿病性腎病、高血壓性腎病(腎硬化症)、腎病症候群、腎衰竭等)、左心室肥大、左心室纖維化、左心室舒張衰竭、左心室衰竭、心房微顫、不穩定型心絞痛、心肌梗塞、心肌病、腦中風、血管再建術後之再狹窄、糖尿病性視網膜病變、感知障礙(例如阿茲海默病、腦血管性癡呆症等)之治療，以及血管疾病(例如偏頭痛、雷諾氏病等)或動脈粥樣硬化過程之最小限之抑制或預防方面亦有用。又，在與高眼壓相關之疾病(例如青光眼等)之治療方面有用。
[序列表非關鍵文字]
序列編號：1中所記載之胺基酸序列係腎素抑制作用測定試驗中所使用之胺基酸序列。
序列編號：2中所記載之胺基酸序列係腎素抑制作用測定試驗中所使用之胺基酸序列。

Claims (53)

  1. 一種以式(I)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽： [式中，R1a 為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-6 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C1-6 烷硫基、可經取代之C6-10 芳硫基、可經取代之C1-6 烷基磺醯基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之C5-6 環烯氧基、可經取代之胺基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、或者可經取代之5~10員之單環式或多環式雜芳基；R1m 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基或C3-6 環烷氧基；G1 、G2 、G3 及G4 為下述(i)~(v)中之任一者：(其中，(i)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-C(R1x )(R1y )-、-SO2 -、氧原子、硫原子或不存在； (ii)G1 為-N(R1b )-，G2 為-GO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在(此處，G1 及G3 中之R1b 分別獨立)；(iii)G1 為氧原子，G2 為-GH2 -，G3 為氧原子，以及G4 不存在；(iv)G1 為氧原子，G2 為-CH2 -，G3 為-CH2 -，以及G4 為氧原子；或者(v)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 及G4 為-C(R1d )=C(R1y )-)；R1b 為可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式之雜芳基C1-4 烷基；R1c 及R1d 分別獨立，相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、羧基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-6 環烷基、可經取代之胺基羰基、可經取代之飽和雜環基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之胺基羰基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基羰基、可經取代之C6-10 芳基羰基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、氰基、可經取代之C6-10 芳氧基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之胺基、可經取代之飽和雜環氧基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者以下述式所表示之基： (其中，R1e 、R1f 、R1g 、R1h 及R1i 分別獨立，相同或不同，為(a)氫原子、(b)鹵素原子、(c)氰基、(d)C1-4 烷基(該基可經5員或6員之飽和雜環氧基、C1-4 烷氧基(該烷氧基可經C1-4 烷氧基或C3-6 烷氧基取代)、或者1~3個氟原子取代)、(e)C1-4 烷氧基(該基可經1~3個鹵素原子、C1-4 烷氧基或C1-6 烷基胺基羰基取代)、(f)C3-6 環烷氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(g)5員或6員之飽和雜環氧基、(h)C1-6 烷基胺基羰基、(i)羥基、或(j)C1-4 烷基磺醯基，或者R1e 、R1h 及R1i 分別獨立為氫原子，R1f 及R1g 一起而形成縮合環)，或者R1c 及R1d 一起而為以下述式所表示之基： (其中，D為氧原子、硫原子、-SO2 -、-NR4a -、-NR4a CO-、-NR4a SO2 -、-NR4a CONR4a -、-CH(R4b )-或-CH(R4b )CH2 -，R4a 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C1-4 烷氧基羰基、可經取代之C1-4 烷基磺醯基或可經取代之C6-10 芳基磺醯基，R4b 為氫原子、鹵素原子、羥基、可經取代之C1-6 烷氧基、可經取代之C3-6 環烷氧基、可經取代之C7-14 芳烷氧基或可經取代之胺基羰氧基，p及q分別獨立，相同或不同，為0、1或2)；R1x 及R1y 分別獨立，相同或不同，為氫原子、鹵素原子或C1-4 烷基，或者R1x 及R1y 一起而為以下述式所表示之基： (其中，R1z 為氫原子、鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基，r為1、2、3或4)；R2 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代 之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基；R3a 、R3b 、R3c 、及R3d 分別獨立，相同或不同，為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基或基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s SO2 -、-(CH2 )s CO-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s O-CO-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-或-(CH2 )s SO2 N(R4c )-；B為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者可經取代之飽和雜環基；於A為-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-、-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-及-(CH2 )s SO2 N(R4c )-之情形時，R4c 與B可鍵結在一起而形成環；R4c 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基；s為0、1或2；於A為-(CH2 )s N(R4c )-之情形時，s為0或2，於A為-(CH2 )s CON(R4c )-之情形時，s為1或2)、或者 R3a 、R3b 、R3c 及R3d 中之任意兩個為氫原子，剩餘兩個一起而與鄰接之雜環形成橋接環；n為0、1或2；R5 為1：C1-6 烷基(該基經(a)胺基、(b)羥基、或者(c)以下述式所表示之基： (其中，R6 為(i)C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(ii)C3-6 環烷基、或者(iii)C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷氧基取代))取代)、2：C1-4 烷基羰基(該基可經(a)胺基、或者(b)羥基取代)、3：C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基： (其中，R6 之含義與上述相同)取代)、或者4：以下述式所表示之基： (其中，R7 及R8 分別獨立，相同或不同，為(a)氫原子、(b)C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基、C3-6 環烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、5員或6員之飽和雜環、或者5員或6員之飽和雜環氧基取代)、(c)C3-10 環烷基(該基可經1~2個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(d)C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、或者可由鹵素原子或C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)、(e)5員或6員之飽和雜環基、或者(f)5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)，R9 為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、羥基、C1-4 烷氧基、 羧基、5員或6員之飽和雜環、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、5員~7員之環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基、或者5員~7員之環狀胺基羰基取代)、(b)C3-10 環烷基(該基可經羥基取代)、(c)C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(d)C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(e)5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f)5員或6員之飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g)C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h)C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、或者(i)5員或6員之飽和雜環氧基)]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G1 、G2 、G3 及G4 為下述(i)或(ii)：(其中，(i)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以 及G4 為-C(R1x )(R1y )-、-SO2 -、氧原子、硫原子或不存在；或者(ii)G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-N(R1b )-，以及G4 不存在)。
  3. 如請求項2之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G1 為-N(R1b )-，G2 為-CO-，G3 為-C(R1c )(R1d )-，以及G4 為-CH2 -、-C(CH3 )(CH3 )-、-SO2 -、氧原子或硫原子。
  4. 如請求項3之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 為氧原子。
  5. 如請求項3之化合物或其藥學上容許之鹽，其中G4 為硫原子。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 及R1m 係於以下述式(A)或(B)所表示之任一鍵結位置鍵結於鄰接之環：
  7. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為選自由以下者所組成之群中之1個基：1：鹵素原子、2：氰基、3：C1-6 烷基(該基可經 (a)1~3個氟原子、(b)C1-4 烷氧基、或者(c)C3-6 環烷氧基取代)、4：C1-6 烷氧基(該基可經(a)1~3個氟原子、或者(b)C3-6 環烷基取代)、5：C3-6 環烷基、6：C3-6 環烷氧基(該基可經(a)1~3個氟原子、或者(b)C1-4 烷氧基取代)、以及7：5員或6員之單環式雜芳基(該基可經C1-4 烷基取代)。
  8. 如請求項7之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為可經1~3個氟原子取代之C1-6 烷基。
  9. 如請求項8之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1a 為甲基或三氟甲基。
  10. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1m 為氫原子。
  11. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為1：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)羥基、(b)C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(c)氰基、(d)三氟甲基、 (e)三氟甲氧基、(f)C3-6 環烷基(該基可經1~2個氟原子、可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、或C1-4 烷氧基取代)、(g)C3-6 環烷氧基、(h)甲醯基胺基、(i)C1-4 烷基羰基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)、(j)N-(C1-4 烷基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(k)C3-6 環烷基羰基胺基、(l)(C3-6 環烷基C1-4 烷基)羰基胺基、(m)C1-4 烷硫基羰基胺基、(n)C1-4 烷氧基羰基胺基(該烷氧基可經1~3個氟原子取代)、(o)N-(C1-4 烷氧基羰基)-N-(C1-6 烷基)-胺基、(p)單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰氧基、(q)C1-6 烷基胺基羰基(該烷基可經1~3個氟原子取代)、(r)二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(s)C3-6 環烷基胺基羰基、(t)C1-6 烷基胺基羰基胺基、(u)C1-6 烷基胺基硫羰基胺基、(v)C1-4 烷基羰基(該烷基可經C1-4 烷氧基取代)、(w)C1-4 烷基羰氧基、(x)C1-4 烷氧基羰基、 (y)C1-6 烷基磺醯基、(z)C1-4 烷基磺醯基胺基、(aa)5員或6員之飽和雜環、(ab)羧基、以及(ac)C1-6 烷基胺基(該烷基可經1~3個氟原子取代)所組成之群中之2個基取代)；2：C2-6 烯基(該基可經鹵素原子取代)；3：C2-6 炔基(該基可經C1-4 烷氧基取代)；4：5員~6員之單環式雜芳基C1-4 烷基；或者5：C3-6 環烷基。
  12. 如請求項11之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為(a)可經C1-4 烷氧基、可由1~3個氟原子取代之C1-4 烷基羰基胺基、或C1-4 烷氧基羰基胺基取代之C1-6 烷基；或者(b)5員~6員之雜芳基C1-4 烷基。
  13. 如請求項12之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為可經可由1~3個氟原子取代之C1-4 烷基羰基胺基取代之C1-6 烷基。
  14. 如請求項13之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1b 為2-(乙基羰基胺基)乙基。
  15. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 為氫原子、鹵素原子或可經C1-4 烷氧基取代之C1-6 烷基。
  16. 如請求項15之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 為C1-6 烷基。
  17. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1d 為選 自由以下者所組成之群中的1個基：1：氫原子；2：鹵素原子；3：氰基；4：C2-6 烯基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)；5：C2-6 炔基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)；6：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)1~3個鹵素原子、(b)氰基、(c)C3-6 環烷基(該基可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)、(d)羥基、(e)C1-4 烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代之C3-6 環烷氧基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、可經單-或二-(C1-6 烷基)取代之胺基羰基、C1-4 烷基羰基、5員~7員之環狀胺基羰基、 羥基、C1-4 烷氧基、5員或6員之飽和雜環、以及C1-4 烷氧基羰基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(f)C3-6 環烷氧基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g)C6-10 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、及C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種之1~3個基取代)、(h)胺基(該胺基經選自由C1-6 烷基、C3-6 環烷基、可經胺基羰基取代之C3-6 環烷基C1-4 烷基、C3-6 環烷基C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷基羰基、可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代之C3-6 環烷基羰基、可經C1-4 烷基取代之5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基、5員或6員之飽和雜環羰基、5員或6員之飽和雜環氧基羰基、5員或6員之飽和雜環C1-4 烷基羰基、以及C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、 (i)5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由C1-4 烷基、C7-14 芳烷基、以及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)、(j)單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、(k)4員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經C1-4 烷基取代)、(l)胺基羰氧基(該胺基經選自由可經5員或6員之飽和雜環取代之C1-6 烷基、可經羥基取代之C3-6 環烷基、以及5員或6員之飽和雜環所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(m)5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經1~2個氟原子取代)、(n)5員~7員之環狀胺基羰基C1-4 烷氧基、(o)單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基C1-4 烷氧基、(p)5員或6員之飽和雜環(該基可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種之基取代)、(q)5員或6員之飽和雜環C1-4 烷氧基(該雜環可經C1-4 烷基取代)、(r)5員或6員之飽和雜環氧基(該雜環可經選自由C1-4 烷基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(s)單-或二-C1-4 烷基胺基磺醯基、(t)羧基、 (u)C1-4 烷氧基羰基、(v)C6-10 芳基羰基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、(w)C1-4 烷氧基羰基胺基、(x)C6-10 芳氧基羰基胺基(該芳基可經鹵素原子取代)、(y)5員或6員之單環式雜芳氧基羰基胺基、以及(z)N-(C1-4 烷基胺基羰基)-N-(C1-6 烷基)胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)；7：C3-10 環烷基(該基可經(a)鹵素原子、(b)羥基、或者(c)C1-4 烷氧基取代)；8：C7-14 芳烷基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)羥基、(d)C1-4 烷氧基、以及(e)可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)；9：C1-6 烷氧基(該基可經(a)C1-4 烷氧基羰基胺基、(b)N-(C1-6 烷基磺醯基)-N-(C1-6 烷基)胺基羰基、(c)單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基、或者(d)5員~7員之環狀胺基羰基取代)；10：C3-6 環烷氧基； 11：C7-14 芳烷氧基(該芳烷基可經C1-4 烷氧基取代)；12：單取代或二取代胺基羰基(該胺基可經可由5員或6員之飽和雜環取代之C1-6 烷基取代)；13：5員~7員之環狀胺基羰基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-4 烷氧基、以及(c)可經鹵素原子取代之C6-10 芳基所組成之群中之基取代)；14：飽和雜環基(該基可經(a)C1-4 烷基、(b)可經1~3個鹵素原子取代之C6-10 芳基、以及(c)側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)；15：飽和雜環氧基(該基可經C1-4 烷氧基羰基或C1-4 烷基羰基取代)；16：5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經(a)鹵素原子、(b)可經1~3個氟原子取代之C1-4 烷基、以及(c)可經單-或二-(C1-6 烷基)胺基羰基取代之C1-4 烷氧基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)；17：5員~10員之單環式或多環式之雜芳基C1-4 烷基；18：胺基(該胺基可經(a)C3-6 環烷基C1-4 烷基(該環烷基可經胺基羰基取代)、 (b)C1-4 烷基羰基(該烷基可經C1-4 烷氧基取代)、(c)C3-6 環烷基羰基(該環烷基可經C1-4 烷基磺醯基胺基取代)、或(d)5員或6員之飽和雜環氧基羰基取代)；19：羥基；以及20：以下述式所表示之基：
  18. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 及R1d 一體起而為以下述式所表示之基：
  19. 如請求項18之化合物或其藥學上容許之鹽，其中D、p及q為下述(i)~(iii)中之任一者(其中，(i)D為氧原子，p及q相同且為2；(ii)D為-CH2 -，p及q相同且為1或2；或者(iii)D為-CH2 CH2 -，p及q相同且為0或1)。
  20. 如請求項19之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R1c 及R1d 一起而為以下述式所表示之基：
  21. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為選自由(a)可經C3-6 環烷基取代之C1-6 烷基(該C1-6 烷基可經1~3個鹵素原子取代，該C3-6 環烷基可經鹵素原子、C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)；(b)可經鹵素原子或C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基；(c)C2-6 烯基；以及(d)可經鹵素原子取代之C7-10 芳烷基所組成之群中之1個基。
  22. 如請求項21之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為C1-6 烷基。
  23. 如請求項22之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R2 為異丙基。
  24. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 分別獨立為基：-A-B(其中，A為單鍵、-(CH2 )s O-、-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s COO-、-(CH2 )s N(R4c )CO-、-(CH2 )s N(R4c )SO2 -、-(CH2 )s N(R4c )COO-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-或-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-；B為選自由以下者所組成之群中之1個基：1：氫原子；2：C1-6 烷基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C3-6 環烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-4 烷氧基及C3-6 環烷基羰基胺基所組成之群中之同種或不同種的1~2個基取代)、(c)羥基、(d)C1-4 烷氧基、(e)羧基、(f)C1-4 烷氧基羰基、(g)飽和雜環(該環可經選自由C1-4 烷基、C1-4 烷氧基、C1-4 烷基羰基胺基、以及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、(h)胺基羰基(該胺基可經C1-4 烷基、C3-6 環烷基或C3-6 環烷基C1-4 烷基取代)、以及(i)5員~7員之環狀胺基(該基可經選自由鹵素原子、C1-4 烷基、可經C1-4 烷氧基取代之C6 芳基、可經1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基及側氧基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)；3：C2-6 烯基(該基可經(a)氟原子、或者(b)C1-6 烷基取代)；4：C3-10 環烷基(該基可經(a)鹵素原子、(b)可經C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基、(c)羥基、或者(d)C1-4 烷氧基取代)； 5：C6 芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經選自由5員~7員之環狀胺基(該環狀胺基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、單-C1-6 烷基胺基(該C1-6 烷基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、5員或6員之飽和雜環胺基(該飽和雜環可經C6 芳基取代)、5員或6員之飽和雜環氧基(該飽和雜環可經C6 芳基或者5員~10員之單環式或多環式雜芳基取代)、C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)、C1-4 烷氧基、以及C3-6 環烷氧基所組成之群中之1個基取代)、(c)C1-4 烷氧基(該C1-4 烷氧基可經選自由C1-4 烷氧基、C6 芳氧基(該基可經C1-4 烷基或1~3個鹵素原子取代)、可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基、可經C1-4 烷基取代之C3-6 環烷基氧基、苯基胺基(該苯基可經1~3個鹵素原子取代)、以及可經1~3個鹵素原子取代之C7-10 芳烷基氧基 所組成之群中之1個基可經取代)、(d)C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、C1-4 烷基、以及C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(e)C7-10 芳烷基氧基(該基可經選自由鹵素原子及C1-4 烷氧基所組成之群中之1~3個基取代)、(f)5員~7員之環狀胺基(該環狀胺基可經(C1-6 烷基)(苯基羰基)胺基、或者C6 芳氧基(該基可經選自由鹵素原子、及可經羥基取代之C1-4 烷基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)取代)、(g)5員或6員之飽和雜環氧基(該環可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳基、5員~10員之單環式或多環式雜芳基、5員或6員之飽和雜環羰基、或者側氧基取代)、(h)5員或6員之單環式雜芳氧基(該雜芳基可經C1-4 烷基取代)、(i)5員~7員之環狀胺基羰基(該環狀胺基可經可由1~3個鹵素原子取代之C6 芳氧基取代)、(j)5員~7員之環狀胺基羰氧基(該環狀胺基可經C6 芳基取代)、以及(k)C6 芳基所組成之群中之同種或不同種的1~4個基取代)；6：C7-14 芳烷基(該基可經選自由 (a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-4 烷基、(d)羥基、(e)C1-4 烷氧基(該基可經1~3個氟原子取代)、(f)C3-6 環烷氧基(該基可經1~2個鹵素原子取代)、(g)C1-4 烷氧基羰基、(h)胺基羰基、(j)C6-10 芳基(該基可經1~3個鹵素原子取代)、以及(j)C1-4 烷基磺醯基所組成之群中之同種或不同種的1~3個基取代)，7：5員~10員之單環式或多環式雜芳基(該基可經鹵素原子取代)，8：5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基(該基可經鹵素原子或C1-4 烷基(該C1-4 烷基可經1~3個氟原子取代)取代)，以及9：飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)；其中，於A為-(CH2 )s N(R4c )-、-(CH2 )s OCON(R4c )-、-(CH2 )s CON(R4c )-、及-(CH2 )s N(R4c )CON(R4c )-之情形時，R4c 與B亦可鍵結在一起而形成環)。
  25. 如請求項24之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 、R3c 及R3d 係於以下述式所表示之取代位置鍵結於哌啶環：
  26. 如請求項25之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R3a 、R3b 及R3d 均為基：-A-B(其中，A為單鍵，B為氫原子)。
  27. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中n為1。
  28. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R5 為C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基： (其中，R6 之含義與上述相同)取代)。
  29. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R5 為以下述式所表示之基： (其中，R7 及R8 分別獨立，相同或不同，為氫原子或C1-4 烷基；R9 為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、胺基、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基或1~2個硝基氧基取代)、(b)C3-10 環烷基、(c)C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(d)C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(e)5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f)5員或6員之飽和雜環基、(g)C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h)C3-6 環烷基氧基、或者(i)5員或6員之飽和雜環氧基)。
  30. 如請求項29之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R7 為氫原子，R8 為甲基。
  31. 如請求項29或30之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R9 為1：C1-4 烷基、2：C3-6 環烷基、3：C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、4：C3-6 環烷基氧基、或者5：5員或6員之飽和雜環氧基。
  32. 如請求項31之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R9 為1：C1-4 烷基、或者2：C1-6 烷氧基。
  33. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中： (3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環己基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌-1-甲酸[(2-甲基丙醯基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(乙醯基氧基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二.氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基 胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸[(甲氧基羰基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸[(乙氧基羰基)氧基]甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環丙基甲氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環丁基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(戊烷-3-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(環戊基氧基)羰基]氧基}甲酯、 (3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-(乙醯基氧基)丙烷-2-基酯、2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-N-[(3R)-1-(L-纈胺醯基)哌啶-3-基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、N-[(3R)-1-(L-丙胺醯基)哌啶-3-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、 N-{(3R)-1-[(2S)-2-羥基丙醯基]哌啶-3-基}-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、N-[(3R)-1-乙醯基哌啶-3-基]-2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(丙烷-2-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸{[(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)羰基]氧基}甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜 環戊烯-4-基)甲酯、2,2-二甲基-N-{(3R)-1-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、2,2,7-三甲基-3-側氧基-N-{(3R)-1-[(2-側氧基-5-苯基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]哌啶-3-基}-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-N-(丙烷-2-基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-甲醯胺、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(乙醯基氧基)-2-甲基丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基 氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧 基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羥基-3-甲基丁醯基)氧基]乙酯、 (3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]丙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、丁二酸第三丁酯1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙基酯、4-側氧基-4-{1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙氧基}丁酸、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[N-(第三丁氧基羰基)甘胺醯基]氧基}乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基] 哌啶-1-甲酸1-(甘胺醯基氧基)乙酯、吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(甲氧基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(L-纈胺醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-羥基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-({[2-(乙醯基氧基)苯基]羰基}氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-側氧基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基] 哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(3-羥基-3-甲基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[2-(羥甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙 基]-2,7-雙(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-(丙醯基氧基)丙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸2-甲基-1-[(2-甲基丙醯基氧基)氧基]丙酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并噻-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4- 二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(4-甲氧基丁醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰 基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、吡啶-3-甲酸1-[({(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-基}羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基} 羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環丙基乙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[6,7-雙(硝基氧基)庚醯基]氧基}乙酯、以及(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙 烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環己基羰基)氧基]乙酯。
  34. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中：(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-7-甲基-3-側氧 基-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(羥甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[{[(2R)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-2,7-雙(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-{[(4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-2,2,7-三甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噻-6-基)羰基](丙烷-2-基)胺基}哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4- 二氫螺[1,4-苯并噻-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯、以及(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯。
  35. 如請求項1之化合物或其藥學上容許之鹽，其中該化合物係選自下述化合物群中：(3R)-3-[異丙基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(異丁醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({2,2-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、 (3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、 (3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[4-{2-[(二氟乙醯基)胺基]乙基}-3-側氧基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丙烷]-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[{[(2S)-2-(甲氧基甲基)-2-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙 醯基胺基)乙基]-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基]羰基}(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-(丙醯基氧基)乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、 (3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1R)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({(2S)-2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸(1S)-1-[(2-甲基丙醯基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({2-(甲氧基甲基)-2,7-二甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氧基]乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2- 基)胺基]哌啶-1-甲酸1-{[(環己基氧基)羰基]氧基}乙酯、(3R)-3-[({7-甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫螺[1,4-苯并-2,1'-環丁烷]-6-基}羰基)(丙烷-2-基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(二氟乙醯基)氧基]乙酯、以及(3R)-3-[丙烷-2-基({2,2,7-三甲基-3-側氧基-4-[2-(丙醯基胺基)乙基]-3,4-二氫-2H-1,4-苯并-6-基}羰基)胺基]哌啶-1-甲酸1-[(環丙基乙醯基)氧基]乙酯。
  36. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  37. 一種腎素抑制劑，其含有如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  38. 一種由腎素抑制所引起之疾病之治療劑，其含有如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽作為有效成分。
  39. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造腎素抑制劑。
  40. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽之用途，其用於製造由腎素抑制所引起之疾病之治療劑。
  41. 一種醫藥，其係組合如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽與選自下述藥劑群(A)之至少一種以上之藥劑而成者：藥劑群(A)係由胰島素製劑、胰島素抗性改善劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍劑、胰島素分泌促進劑、GLP-1、 GLP-1類似物、蛋白酪胺酸磷酸酯酶抑制劑、β3促效劑、DPPIV抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、神經滋養因子、PKC抑制劑、AGE抑制劑、活性氧清除劑、腦血管擴張劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑、ACAT抑制劑、血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、中樞性抗肥胖藥、胰脂肪酶抑制劑、肽性食慾抑制劑、膽囊收縮素促效劑、黃嘌呤衍生物、噻系製劑、抗醛固酮製劑、碳酸脫水酶抑制劑、氯苯磺醯胺系製劑、阿佐塞米、異山梨酯、利尿酸、吡咯他尼、布美他尼、以及利尿磺胺所組成之群。
  42. 如請求項41之醫藥，其中藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、以及抗醛固酮製劑所組成之群。
  43. 如請求項42之醫藥，其中藥劑群(A)係由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
  44. 一種如請求項1至35中任一項之化合物或其藥學上容許之鹽在製備治療由腎素抑制所引起之疾病之藥物的用途，其係用於與選自由如請求項41所定義之藥劑群(A)中之至少一種以上的藥劑併用投予。
  45. 如請求項44之用途，其中藥劑群(A)係由血管收縮素轉換酶抑制劑、血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、ACE/NEP抑制劑、β阻斷劑、α阻斷劑、αβ阻斷劑、噻系製劑、 以及抗醛固酮製劑所組成之群。
  46. 如請求項45之用途，其中藥劑群(A)係由血管收縮素II拮抗劑、鈣拮抗劑、以及噻系製劑所組成之群。
  47. 一種以下述(III)所表示之化合物或其藥學上容許之鹽： [式中，R23 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基；R33a 、R33b 、R33c 及R33d 分別獨立，相同或不同，為鹵素原子、羥基、甲醯基、羧基、氰基或基：-A3 -B3 ；(其中，A3 為單鍵、-(CH2 )s3 O-、-(CH2 )s3 N(R43c )-、-(CH2 )s3 SO2 -、-(CH2 )s3 CO-、-(CH2 )s3 COO-、-(CH2 )s3 N(R43c )CO-、-(CH2 )s3 N(R43c )SO2 -、-(CH2 )s3 N(R43c )COO-、-(CH2 )s3 OCON(R43c )-、-(CH2 )s3 O-CO-、-(CH2 )s3 CON(R43c )-、-(CH2 )s3 N(R43c )CON(R43c )-或-(CH2 )s3 SO2 N(R43c )-，B3 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C2-6 烯基、可經取代之C2-6 炔基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C5-6 環烯基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式 雜芳基、可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基C1-4 烷基、或者可經取代之飽和雜環基，於A3 為-(CH2 )s3 N(R43c )-、-(CH2 )s3 OCON(R43c )-、-(CH2 )s3 CON(R43c )-、-(CH2 )s3 N(R43c )CON(R43c )-、以及-(CH2 )s3 SO2 N(R43c )-之情形時，R43c 與B3 亦可鍵結在一起而形成環，R43c 為氫原子、可經取代之C1-6 烷基、可經取代之C3-10 環烷基、可經取代之C6-10 芳基、可經取代之C7-14 芳烷基、或者可經取代之5員~10員之單環式或多環式雜芳基，s3為0、1或2，於A3 為-(CH2 )s3 N(R43c )-之情形時，s3為0或2，於A3 為-(CH2 )s3 CON(R43c )-之情形時，s3為1或2)，或者R33a 、R33b 、R33c 及R33d 中之任意兩個為氫原子，剩餘兩個一起而與鄰接之雜環形成橋接環；R53 為1：C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基取代： (其中，R63 為(a)C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、 (b)C3-6 環烷基、或者(c)C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷氧基取代)))、或者2：以下述式所表示之基： (其中，R73 及R83 分別獨立，相同或不同，為(a)氫原子、(b)C1-4 烷基(該基可經C1-4 烷氧基、可由C1-4 烷氧基取代之C3-6 環烷基、5員或6員之飽和雜環、或者5員或6員之飽和雜環氧基取代)、(c)C3-10 環烷基(該基可經1~2個氟原子或C1-4 烷氧基取代)、(d)C6-10 芳基(該基可經鹵素原子、或者可由鹵素原子或C1-4 烷氧基取代之C6-10 芳基取代)、(e)5員或6員之飽和雜環基、或者(f)5員~10員之單環式或多環式之雜芳基(該基可經C1-4 烷基或C1-4 烷氧基取代)，R93 為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、 5員或6員之飽和雜環、C3-6 環烷基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基、胺基、單-或二-(C1-6 烷基)胺基、5員~7員之環狀胺、1~2個硝基氧基、胺基羰基、或者5員~7員之環狀胺基羰基取代)、(b)C3-10 環烷基(該基可經羥基取代)、(c)C6-10 芳基(該基可經C1-4 烷基、C1-4 烷氧基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(d)C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(e)5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f)5員或6員之飽和雜環基(該基可經可由C1-4 烷氧基取代之C1-4 烷基取代)、(g)C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h)C3-6 環烷基氧基(該基可經C1-4 烷氧基取代)、或者(i)5員或6員之飽和雜環氧基)]。
  48. 如請求項47之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為C1-6 烷基或C3-6 環烷基。
  49. 如請求項48之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為C1-6 烷基。
  50. 如請求項49之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R23 為異丙基。
  51. 如請求項47或48之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R33a 、R33b 、R33c 及R33d 分別獨立為基：-A3 -B3 (其中，A3 為單鍵，B3 為氫原子)。
  52. 如請求項51之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R53 為C1-4 烷氧基羰基(該基經以下述式所表示之基取代：
  53. 如請求項51之化合物或其藥學上容許之鹽，其中R53 為以下述式所表示之基： (其中，R73 及R83 分別獨立，相同或不同，為氫原子或C1-4 烷基，R93 為(a)C1-6 烷基(該基可經1~3個氟原子、胺基、羥基、C1-4 烷氧基、羧基、C1-4 烷氧基羰基、C1-4 烷氧基羰基胺基或1~2個硝基氧基取代)、 (b)C3-10 環烷基、(c)C1-4 烷基羰基(該基可經羥基取代)、(d)C6-10 芳基(該基經C1-4 烷基或C1-4 烷基羰氧基取代)、(e)5員~10員之單環式或多環式雜芳基、(f)5員或6員之飽和雜環基、(g)C1-6 烷氧基(該基可經C3-6 環烷基取代)、(h)C3-6 環烷基氧基、或者(i)5員或6員之飽和雜環氧基)。
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