ES2351605T3 - Compuesto de benzotiazin-3-ona e intermedio para el mismo. - Google Patents

Compuesto de benzotiazin-3-ona e intermedio para el mismo. Download PDF

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ES2351605T3 ES05720093T ES05720093T ES2351605T3 ES 2351605 T3 ES2351605 T3 ES 2351605T3 ES 05720093 T ES05720093 T ES 05720093T ES 05720093 T ES05720093 T ES 05720093T ES 2351605 T3 ES2351605 T3 ES 2351605T3
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compound
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benzothiazin
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methoxyphenyl
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Katsunori Tsuboi
Atsushi Makita
Fumio Samizo
Nobuhisa Fukuda
Yoshihiro Horiuchi
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1): **(Ver fórmula)**donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un ºº átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.

Description

CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso de benzotiazin3-ona o a una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, que es útil como un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
La matriz extracelular constituyente de tejidos conjuntivos, representada por colágeno y proteoglicano es metabolizada por un grupo de proteasas denominadas metaloproteinasa de la matriz (en adelante abreviada MMP en algunos casos). Como MMP, son conocidas en la actualidad 23 enzimas tales como colagenasa (también denominada metaloproteinasa-1 de la matriz o MMP-1), gelatinasa A (también denominada metaloproteinasa-2 de la matriz o MMP-2), estromelisina (también denominada metaloproteinasa-3 de la matriz o MMP-3), gelatinasa B (también denominada metaloproteinasa-9 de la matriz o MMP-9), colagenasa 3 (también denominada metaloproteinasa-13 de la matriz o MMP-13) y metaloproteinasa-1 de la matriz unida a membrana (por ej., MT1-MMP y MMP-14). La cantidad de matriz extracelular en un organismo vivo está estrictamente controlada por inhibidores endógenos de MMP (por ej., inhibidor de tejido de la metaloproteinasa de la matriz). Sin embargo, cuando se perturba tal balance, la actividad enzimática de la MMP aumenta anormalmente, dando lugar a diversas enfermedades acompañadas por la destrucción de tejidos conjuntivos como síntoma.
Como las enfermedades, se ejemplifican artrosis deformante y reumatismo articular crónico que están acompañadas por la destrucción de cartílago articular. Como MMP que participan en artrosis deformante y reumatismo articular crónico, se ejemplifican estromelisina y colagenasa 3, etc. (véase Annals of the Rheumatic Diseases. 59(6):455-61 (2000) y Journal of Clinical Investigation. 99(7):1534-45 (1997)).
Además, las MMP son enzimas capaces de descomponer la membrana basal y de participar en la infiltración de células cancerosas en el endotelio vascular a partir de tejidos periféricos, a saber, metástasis del cáncer. Como tales MMP, se ejemplifican gelatinasas A y B (véase Pancreas. 24(2):169-78 (2002)).
El efecto terapéutico o preventivo de los inhibidores de la MMP sobre las enfermedades ejemplificadas con anterioridad es descrito por J. Exp. Med., 182, 449-457 (1995), Inflamm. Res, 44, S117-S118 (1995), British J. Pharmacol., 121, 540-546 (1997), Inflamm. Res, 44, 144-146 (2000), Am. J. Clin. Oncol., 22, 247-252 (1999), Osteoarthritis and Cartilage, 10, 785-791 (2002), etc. Por lo tanto, los inhibidores de la MMP son considerados efectivos como agentes terapéuticos o preventivos para enfermedades condrodegenerativas (por ej., artrosis deformante, reumatismo articular crónico), cánceres, etc.
�� Como inhibidores de la MMP, numerosos compuestos son conocidos (véase Exp. Opin. Ther. Patents, 8, 259-282 (1998)). Pueden ejemplificarse compuestos de 2-bencilbenzotiazin-3-ona (Panfleto de Publicación Internacional Núm. WO00/63197 y Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-2002-12876).
Sin embargo, aún en la actualidad se desea un inhibidor de la MMP capaz
���
de exhibir un efecto más notable en un organismo vivo.
Por el otro lado, se describe un proceso para producir un compuesto de benzotiazin-3-ona en el panfleto de Publicación Internacional Núm. WO00/63197 y es así bien conocido. Además, se ha reportado un proceso donde un derivado de ácido �-bromocarboxílico se condensa con un derivado de tiofenol en DMF (véase
���
Chem. Pharm. Bull., 39, 2888 (1991)) y un proceso donde el grupo hidroxilo de un ácido �-hidrocarboxílico se convierte a un grupo trifluorometanosulfoniloxi en acetonitrilo, seguido por la condensación con un nucleófilo en un recipiente (véase Tetrahedron. Asymmetry, 3, 715 (1992)). Sin embargo, ha habido un deseo por un proceso para la producción eficiente de un derivado de ácido �-feniltiocarboxílico
���
ópticamente activo con poca racemización.
Como un proceso para un producir un ácido �-hidroxicarboxílico como un intermedio para la producción del compuesto de benzotiazin-3-ona mencionado con anterioridad, son conocidos, por ejemplo, el proceso donde se utiliza levadura de panadero descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-10
���
84987; el proceso donde se lleva a cabo hidrogenación asimétrica catalítica que se describe en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-10-120621, con un derivado de hidantoína descrito en la Publicación No Examinada de Patente Japonesa JP-A-2000-309575; el proceso donde se utiliza reacción de Grignard de un compuesto epóxido quiral descrito en la Publicación No Examinada de Patente
��� Japonesa JP-A-2000-37761; y el proceso donde se utiliza DIP-C1 que se describe en Tetrahedron Lett., 39, 5501 (1998). Sin embargo, ha habido un deseo por un proceso para producir un ácido �-hidroxicarboxílico con una alta pureza óptica en mayor rendimiento. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención es proveer un agente novedoso útil como, por ejemplo, un agente terapéutico o preventivo para enfermedades condrodegenerativas (por ej., artrosis deformante, reumatismo articular crónico), cánceres, etc., un intermedio para la producción del agente y un proceso para
�� producir el agente.
Los inventores de la presente investigaron con gran dedicación con el fin de lograr el efecto mencionado con anterioridad, y, como consecuencia, descubrieron que el compuesto de benzotiazin-3-ona de la presente invención exhibe una excelente actividad farmacológica sobre un modelo animal de artrosis deformante
���
cuando se administra en forma oral. Además, los inventores de la presente descubrieron que dicho compuesto actúa como un profármaco dado que se convierte en un compuesto de ácido carboxílico altamente activo por hidrólisis de su grupo etoxicarbonilo en su metabolismo en un organismo vivo.
Además, los inventores de la presente descubrieron un proceso para
���
producir un intermedio para la producción del compuesto de benzotiazin-3-ona a partir de un derivado de ácido �-hidroxicarboxílico en alto rendimiento, un método para la resolución óptica del ácido �-hidroxicarboxílico de inicio, y similares.
La presente invención se ha logrado sobre la base de los hallazgos mencionados con anterioridad.
���
La presente invención se refiere a los compuestos de benzotiazin-3-ona o sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos, que son útiles como inhibidores de la MMP y se describen a continuación en los apartados [1] a [22]:
[1] Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1):
imagen1
donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un
átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para
uso farmacéutico del mismo;
[2] Un compuesto de benzotiazin-3-ona de acuerdo con [1], caracterizado
�� por estar representado por la fórmula (1S):
imagen1
donde n, R y R1 son lo definido con anterioridad, o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo;
[3] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso
���
farmacéutico del mismo de acuerdo con [1] o [2], donde R1 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metoxi o un grupo trifluorometilo;
[4] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], donde R es un grupo etilo;
���
[5] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [3], donde R es un átomo de hidrógeno;
[6] Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con [4], donde el compuesto representado por la fórmula (1) se selecciona
���
del siguiente grupo de compuestos:
(-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 2-[3-(4-fluoro-fenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4
���
benzotiazin-6-carboxilato de etilo, 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-[3-(4trifluorometilfenil)propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo y 4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxilato de etilo;
[7] Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de
���
acuerdo con [1], donde el compuesto representado por la fórmula (1) es (-)-4-[2
(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxilato de etilo;
[8] Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con [5], donde el compuesto representado por la fórmula (1) se selecciona
�� del siguiente grupo de compuestos:
ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico, ácido 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico, ácido 2-[3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4
���
benzotiazin-6-carboxílico, ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-[3-(4trifluorometilfenil)propil]-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico y ácido 4-[2(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxílico;
[9] Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de
���
acuerdo con [1], donde el compuesto representado por la fórmula (1) es ácido (-)-4[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxílico.
La presente invención también se refiere a:
[10] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de
���
benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [9] como un ingrediente activo;
[11] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [9] para uso como un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz;
���
[12] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [9] para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades condrodegenerativas o enfermedades inflamatorias; y
[13] Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso
���
farmacéutico del mismo de acuerdo con cualquiera de [1] a [9] para uso como un supresor de la metástasis del cáncer; y
[14] Una composición farmacéutica para administración oral que comprende un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con [4], [6] o [7].
Se describen a continuación en los apartados [15] a [22] intermedios que pueden utilizarse para la producción del compuesto de la fórmula (1):
[15] Un compuesto representado por la fórmula (2):
imagen1
�� donde n y R1 son lo definido en la fórmula (1) y R2 es un grupo alquilo de 2 o 3 átomos de carbono, un grupo 4-nitrobencilo o un grupo 2,2,2-tricloroetilo;
[16] Un compuesto de acuerdo con [15], donde el grupo alquilo de 2 o 3 átomos de carbono es un grupo etilo;
[17] Un compuesto de acuerdo con [15] o [16], que tiene una configuración��� S;
[18] Un compuesto de acuerdo con [15] o [16], que tiene una configuración-R;
[19] Un compuesto representado por la fórmula (3):
imagen1
���
donde n y R1 son lo definido en la fórmula (1) y R10 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-nitrobencilo o un grupo 2,2,2-tricloroetilo;
[20] Un compuesto de acuerdo con [19], donde el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo metilo o un grupo etilo;
���
[21] Un compuesto de acuerdo con [19] o [20], que tiene una configuración-S;
[22] Un compuesto de acuerdo con [19] o [20], que tiene una configuración-
R. Se describen a continuación en los apartados [23] y [24] procesos para
���
producir un compuesto de benzotiazin-3-ona de acuerdo con cualquiera de [1] a [9]
o un intermedio para la producción del compuesto:
[23] Un proceso para producir una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (4):
imagen1
donde n, R y R1 son lo definido con anterioridad y R5 es un grupo hidroxilo,
un grupo alcoxi o un grupo hidroxiamino, caracterizado por la oxidación del
compuesto con un reactivo de Sharpless modificado con agua, (-)-8,8
�� (diclorocanforilsulfonil)oxaziridina o (+)-8,8-(diclorocanforilsulfonil)oxaziridina;
[24] Un proceso de producción de acuerdo con [23], caracterizado porque el agente oxidante es (+)-8,8-(diclorocanforilsulfonil)oxaziridina y porque la forma ópticamente activa está representada por la fórmula (4S):
imagen1
��� donde n, R, R1 y R5 son lo definido con anterioridad.
Además, se describen en [25] y [26] procesos para producir un intermedio para la producción de un compuesto de benzotiazin-3-ona y se describe un intermedio para producción en [27]
[25] Un proceso para producir un compuesto representado por la fórmula (9):
imagen2
donde n, R1 y R son lo definido con anterioridad y X1 y R2´ son lo definido a continuación, caracterizado por la reacción de un compuesto representado por la fórmula (5):
imagen1
��� donde n y R1 son lo definido con anterioridad y R2´ es un grupo de protección para grupo carboxilo o un grupo representado por la fórmula (6):
imagen3
imagen4
donde n, R1 y R2´ son lo definido con anterioridad y X2 es un átomo de bromo
o un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y posteriormente haciendo reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la fórmula (8):
imagen1
��� donde X1 es un átomo de halógeno o un grupo nitro y R es lo definido con anterioridad, o una sal del mismo en presencia de una base.
[26] Un proceso de producción de acuerdo con [25], donde X1 es un átomo de bromo o un grupo nitro y X2 es un grupo trifluorometanosulfoniloxi;
[27] Un compuesto representado por la fórmula (3´):
imagen2
donde n, R1 y R3 son lo definido con anterioridad y X5 es un átomo de bromo
o un grupo hidroxilo.
Además, se describen en [28] a [29] procesos para producir un ácido �hidroxicarboxílico ópticamente activo:
[28] Un proceso para producir una forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (10):
imagen1
�� donde n y R1 son lo definido con anterioridad, caracterizado por resolver ópticamente una modificación racémica del compuesto de la fórmula (10) a través de la adición de una �-toliletilamina ópticamente activa a la modificación racémica en un disolvente inerte para formar diastereómeros;
[29] Un proceso de producción de acuerdo con [28], donde la �-toliletilamina
��� ópticamente activa es (-)-�-toliletilamina y la forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (10) es un compuesto con una configuración-S representado por la fórmula (10S):
imagen1
donde n y R1 son lo definido en la fórmula anterior (10), o una sal del mismo.
��� [30] Un proceso de producción de acuerdo con [28], donde la �-toliletilamina ópticamente activa es (+)-�-toliletilamina y la forma ópticamente activa de un compuesto representado por la fórmula (10) es un compuesto con una configuración-R representado por la fórmula (10R):
imagen1
��� donde n y R1 son lo definido en la fórmula anterior (10), o una sal del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el resultado del ensayo de evaluación de capacidad de absorción oral sobre ratas.
MEJOR MODO PARA LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
En la presente memoria descriptiva, el átomo de halógeno para R1 incluye
átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. El átomo de
halógeno para R1 es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alcoxi para R1 es un grupo
�� alcoxi lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos específicos del mismo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropoxi, grupo butoxi, grupo 1-metil-1-propoxi, grupo 1-metil-2-propoxi, grupo 2-metil-1-propoxi, grupo 2metil-2-propoxi, etc. El grupo alcoxi para R1 es preferiblemente un grupo metoxi.
En la presente memoria descriptiva, el grupo haloalquilo para R1 es un
���
grupo haloalquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono que tiene 1 a 5 átomos de halógeno que son iguales o diferentes. Son ejemplos específicos del mismo, grupo trifluorometilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 2-fluoroetilo, etc. R1 es preferiblemente un grupo trifluorometilo.
En la presente memoria descriptiva, el grupo alquilo para R3 es un grupo
���
alquilo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono. Son ejemplos específicos del mismo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, etc. El grupo arilo para R3 incluye grupo fenilo, grupo 1-naftilo, grupo 2-naftilo, grupo bencilo, etc.
Un primer aspecto de la presente invención se dirige a un compuesto representado por la fórmula anterior (1) o a una sal aceptable para uso
���
farmacéutico del mismo.
El compuesto de la fórmula (1) tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición-2 en su esqueleto de benzotiazina, y la fórmula (1) también representa isómeros ópticos gracias a su átomo de carbono asimétrico. El compuesto de la fórmula (1) es preferiblemente una sustancia ópticamente activa, y la configuración
���
referente al átomo de carbono asimétrico es preferiblemente configuración-S (en la presente memoria, los símbolos R y S para expresar la configuración referente al átomo de carbono asimétrico se utilizan de acuerdo con las reglas IUPAC de la nomenclatura de química orgánica. Son ejemplos especialmente preferibles de la sustancia ópticamente activa (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4
���
metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo y ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico.
El compuesto representado por la fórmula (1) de la presente invención puede producirse por una combinación adecuada de un proceso bien conocido tal
���
como el proceso descrito en el panfleto de Publicación Internacional Núm.
WO00/63197, un proceso basado en el mismo y el proceso de la presente invención. Se dan a continuación ejemplos específicos del proceso de producción del compuesto.
Cuando R es un grupo etilo en la fórmula (1), el compuesto puede
�� producirse de acuerdo con cualquiera de los siguientes procesos de producción 1 a
4.
imagen1
R1
donde n y son lo definido con anterioridad; X3 y X4 son independientemente un grupo saliente; y R2” y R4 son independientemente un grupo
���
de protección para grupo carboxilo.
En el proceso de producción 1, como los grupos de protección para grupo carboxilo representados por R2” y R4, se ejemplifican grupos de protección que en general son utilizados por aquellos con experiencia en la técnica y se eliminan bajo condiciones bajo las cuales el éster de etilo no es hidrolizado. Son ejemplos
���
específicos preferibles de los mismos, grupos de protección tales como grupo bencilo, grupo p-nitrobencilo, grupo p-metoxibencilo, grupo terc-butilo, etc. Estos grupos de protección se describen en T.W. Green, “Protective Groups in Organic
Synthesis”, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc. (1999) (en adelante, referido como referencia Green). Como los grupos salientes representados por X3 y X4, se ejemplifican átomos de halógeno tales como átomo de bromo y átomo de yodo y grupos sulfoniloxi. Los grupos sulfoniloxi incluyen grupos haloalquilsulfoniloxi (por
�� ej., grupo trifluorometanosulfoniloxi), grupos alquilsulfoniloxi (por ej., grupo metanosulfoniloxi), y grupos arilsulfoniloxi (por ej., grupo p-toluensulfoniloxi). X4 es preferiblemente un átomo de bromo.
(Etapa 1) Un compuesto de la fórmula (1-3) puede producirse por la reacción de un
���
compuesto de la fórmula (1-1) con un compuesto de la fórmula (1-2) en un disolvente inerte tal como acetonitrilo o THF en presencia de una base adecuada tal como N-metilmorfolina o trietilamina.
(Etapa 2) El grupo de protección para grupo carboxilo (es decir, el grupo representado
���
por R2”) del compuesto de la fórmula (1-3) puede eliminarse bajo condiciones bajo las que el éster de etilo no sea hidrolizado y que se emplean en el método descrito en la “referencia Green” mencionada con anterioridad y similares. Por ejemplo, cuando R2” es un grupo p-nitrobencilo, un compuesto de la fórmula (1-4) puede producirse por la reacción del compuesto de la fórmula (1-3) con un metal tal como
���
hierro o zinc sin un disolvente o en un disolvente hidrofílico tal como THF en
presencia de un ácido tal como ácido acético o cloruro de amonio. (Etapa 3) Un compuesto de la fórmula (1-5) puede producirse por la reacción del
compuesto de la fórmula (1-4) con un éster de glicina en un disolvente inerte tal
���
como cloruro de metileno en presencia de una base tal como trietilamina por el uso de un agente condensante tal como N,N´-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1-etil-3(3´-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) o diimidazol carbonilo (CDI). En este caso, si es necesario, puede añadirse un activador. El activador incluye, por ejemplo, N-hidroxibenzotriazol (HOBt) y N-hidroxisuccinimida (HOSu).
���
(Etapa 4)
Un compuesto de benzotiazin-3-ona de la fórmula (1-6) puede producirse por la adición de un catalizador metálico y un ligando del mismo al compuesto de la fórmula (1-5) en un disolvente inerte tal como tolueno en presencia de un base tal como carbonato de cesio para someter el compuesto de la fórmula (1-5) a
���
amidación intramolecular. Este procedimiento puede llevarse a cabo de acuerdo
con, por ejemplo, el método descrito en Buchwald et al., J. Am. Chem. Soc., Vol. 119 p 8451-8458 (1997). Son ejemplos específicos del catalizador metálico, tris(dibencilidenacetona)paladio(0), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), etc. El ligando incluye, por ejemplo, 1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf) y tris(o-tolilfosfina). Un
�� ejemplo en especial preferible del ligando es dppf.
El disolvente inerte utilizado en la presente no está particularmente limitado. Por ejemplo, puede utilizarse tolueno como el disolvente inerte. El disolvente inerte puede utilizarse en un volumen de 10 a 50 ml, preferiblemente 30 ml a 40 ml, por g del material de inicio. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente
���
limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de 60ºC a 120ºC. El tiempo de reacción puede controlarse adecuadamente tomando la desaparición del material de inicio como una indicación y es normalmente de 3 horas a 8 horas.
(Etapa 5) Un compuesto de la fórmula (1-7) puede producirse por un método
���
adecuadamente seleccionado dependiendo de la clase de porción de éster del compuesto de la fórmula (1-6). Como el método, se ejemplifica el método descrito en R.C. Ralock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd ed., VCH Publications Inc., New York (1999) (de aquí en más referida como referencia
R4
Ralock). Por ejemplo, cuando es un grupo terc-butilo, puede utilizarse
���
opcionalmente un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido hidroclórico en presencia de un barredor tal como sulfuro de dimetilo, anisol o agua, o puede utilizarse un ácido de Lewis tal como tricloruro de boro en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno opcionalmente en presencia de un compuesto de sulfuro tal como sulfuro de dimetilo. Cuando R4 es un grupo bencilo, el compuesto de la
���
fórmula (1-6) puede hidrogenarse en un disolvente inerte tal como etanol en presencia de un catalizador tal como paladio-carbono. Cuando R4 es un grupo nitrobencilo, puede adoptarse el mismo método adoptado en el caso en que R4 es un grupo bencilo, o puede llevarse a cabo la reducción en ácido acético en presencia de zinc o hierro.
���
(Etapa 6)
Después de la activación del grupo carboxilo del compuesto de la fórmula (1-7), el compuesto resultante se hace reaccionar con hidroxilamina o un derivado de hidroxilamina, reacción a través de la que el compuesto de la fórmula (1-7) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (1-8) correspondiente a la fórmula
���
(1) donde R es un grupo etilo. Como un método para la activación del grupo
carboxilo, se ejemplifica una reacción de formación de un enlace amida en general utilizado por aquellos con experiencia en la técnica. Este método se describe, por ejemplo, en la “referencia Ralock” o Nobuo Izumiya et al., “Fundamentals and Practice of Peptide Synthesis”, Maruzen Co., Ltd., 1985. Son ejemplos específicos
�� del método, un método de cloruro de ácido en que se utiliza cloruro de pivaloílo y similares; un método de anhídrido ácido mixto en que se utiliza un cloroformato de alquilo; un método de éster activo en que se utiliza un éster de pentafluorofenilo o similares; y similares. Después de que el grupo carboxilo es activado por un método tal, el compuesto resultante puede hacerse reaccionar con hidroxilamina o un
���
derivado de hidroxilamina. El compuesto de la fórmula (1-8) correspondiente a la fórmula (1) donde R es un grupo etilo puede producirse, por ejemplo, por el tratamiento del compuesto de la fórmula (1-7) con cloroformato de isobutilo en un disolvente inerte tal como THF en presencia de una base tal como N-metilmorfolina, y haciendo reaccionar el compuesto así tratado con un reactivo tal como O
���
trimetilsililhidroxilamina, seguido por la desilización del producto resultante con un ácido tal como ácido hidroclórico diluido. El compuesto de la fórmula (1-1) como un intermedio para la producción del
compuesto de la fórmula (1) es novedoso en sí mismo. El compuesto de la fórmula (1-1) puede producirse, por ejemplo, por el
���
siguiente proceso:
imagen1
donde n, R1, R2” y X3 son lo definido con anterioridad.
Esto significa que, cuando X3 es un grupo sulfoniloxi, el compuesto de la
fórmula (1-1) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1
���
9) con anhídrido de ácido sulfónico o cloruro de sulfonilo en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, cloruro de metileno o THF en presencia de una base tal como trietilamina.
Por el otro lado, cuando X3 es un átomo de bromo, el compuesto de la fórmula (1-1) puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1
���
9) con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina. El compuesto de la fórmula (1-1) también puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (1-9) con bromuro de tionilo o tribromuro de fósforo. Además, cuando X3 es un átomo de
bromo, el compuesto de la fórmula (1-1) también puede producirse por el siguiente proceso:
imagen1
�� donde n, R1 y R2” son lo definido con anterioridad.
Esto significa que, un compuesto de la fórmula (1-10) se diazotiza con nitrito de sodio en una solución acuosa acídica (por ej., una solución acuosa de cloruro de hidrógeno, una solución acuosa de bromuro de hidrógeno o una solución acuosa de ácido sulfúrico), un disolvente ácido orgánico (por ej., ácido acético) o una mezcla
���
del disolvente ácido orgánico mencionado con anterioridad y un disolvente orgánico inerte tal como tolueno, dioxano, THF, o similares, y después el compuesto diazotizado se trata con una solución acuosa de bromuro de potasio, bromuro de sodio o bromuro de litio o similares, a través del que el compuesto de la fórmula (110) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (1-11). El compuesto de la
���
fórmula (1-11) puede convertirse en un compuesto de la fórmula (1-12) por esterificación de acuerdo con un método bien conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Este método se describe en el panfleto de Publicación Internacional Núm. WO00/63.197, Synthesis, 583 (1999), o Tetrahedron Letters, 28, 1993 (1987).
���
El compuesto de la fórmula (1-1) también puede producirse por el proceso bien conocido descrito en Tetrahedron Asymmetry, 6, 1919 (1995).
El compuesto de la fórmula (1-10) es un compuesto bien conocido y puede prepararse por un proceso bien conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Específicamente, puede sintetizarse por el proceso descrito en
���
Tetrahedron, 58, 6117 (2002).
El compuesto de la fórmula (1-9) puede producirse, por ejemplo, por un proceso bien conocido o el proceso descrito en el ejemplo de producción de la presente memoria descriptiva. Se explica un proceso para producir una forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (1-9) en el proceso de producción 6
o 7 descrito a continuación, o similares.
El compuesto de la fórmula (1-6) mencionado con anterioridad puede producirse de acuerdo con el siguiente proceso de producción 2.
�� Proceso de Producción 2
imagen1
donde n, R1, R2”, R4 y X3 son lo definido con anterioridad.
En el presente proceso de producción, como el grupo saliente representado
por X3, se ejemplifican átomos de halógeno tales como átomo de bromo, átomo de
��� yodo, etc.; y grupos sulfoniloxi tales como grupo trifluorometanosulfoniloxi, grupo
metanosulfoniloxi, etc.
(Etapa 1)
Un compuesto de la fórmula (2-2) puede producirse haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula (1-1) con un compuesto de la fórmula (2-1) en un
��� disolvente inerte tal como THF en presencia de una base adecuada tal como N
metilmorfolina o trietilamina.
(Etapa 2)
Un compuesto de la fórmula (2-3) puede producirse haciendo reaccionar el
compuesto de la fórmula (2-2) con hierro o zinc sin un disolvente o en un disolvente
��� tal como tolueno en presencia de ácido acético o cloruro de amonio para llevar a cabo la ciclación. En el proceso de producción 2, como el grupo de protección para grupo carboxilo representado por R2”, se ejemplifican grupos de producción generalmente utilizados por aquellos con experiencia en la técnica. Específicamente, son adecuados grupos de protección tales como grupo metilo, grupo etilo, grupo p-nitrobencilo y similares.
(Etapa 3)
�� El compuesto de la fórmula (1-6) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (2-3) con un compuesto de la fórmula (2-4) en un disolvente inerte tal como dimetilformamida en presencia de una base tal como carbonato de cesio, carbonato de potasio o hidruro de sodio.
El compuesto de la fórmula (1-6) puede convertirse en el compuesto de la
���
fórmula (1-8) por el método descrito en el proceso de producción 1 mencionado con anterioridad.
Un compuesto de la fórmula (3-3) correspondiente a un compuesto de la fórmula (1) donde R es un átomo de hidrógeno puede producirse de acuerdo con el siguiente proceso de producción 3.
���
Proceso de Producción 3
imagen1
donde R1, R4 y n son lo definido con anterioridad, y R7 es un grupo de
protección para grupo carboxilo.
(Etapa 1)
��� Un compuesto de la fórmula (3-2) puede producirse eliminando selectivamente R4 de un compuesto de la fórmula (3-1) y por un método similar al método descrito en la etapa 2 o etapa 5 en el proceso de producción 1 mencionado con anterioridad. En el presente proceso de producción, una combinación de los grupos de protección representados por R4 y R7 puede ser cualquier combinación con la condición de que permita la elección de condiciones bajo las que R7 no sea simultáneamente eliminado con la eliminación de R4. Se utilizan, por ejemplo, una combinación de un éster de etilo y un éster de bencilo (sustituido), una combinación
�� de un éster de etilo y un éster de terc-butilo, una combinación de un éster de bencilo (sustituido) y un éster de terc-butilo, y una combinación de un éster de 2,2,2-tricloroetilo y un éster de terc-butilo. Son adecuadas una combinación de éster de p-nitrobencilo y un éster de terc-butilo, una combinación de un éster de bencilo y un éster de terc-butilo, una combinación de un éster de 2,2,2-tricloroetilo y un éster
���
de terc-butilo, y similares. La referencia a la “referencia Green” es suficiente para determinar condiciones para la protección y desprotección en el caso de cada grupo de protección.
El compuesto de la fórmula (3-1) puede producirse en la misma forma que en el proceso de producción 1.
���
(Etapa 2)
El compuesto de la fórmula (3-3) puede producirse convirtiendo la porción de éster del compuesto de la fórmula (3-2) en un grupo carboxilo por reacción de desprotección. Cuando R7 es un grupo alquilo tal como grupo etilo, el compuesto de la fórmula (3-2) puede hidrolizarse con una solución alcalina acuosa en un
���
disolvente alcohol tal como etanol. Como la solución alcalina acuosa, se ejemplifican una solución acuosa de hidróxido de litio, una solución acuosa de hidróxido de potasio, una solución acuosa de hidróxido de sodio, una solución acuosa de hidróxido de cesio y una solución acuosa de hidróxido de bario. Son ejemplos preferibles de la misma, una solución acuosa de hidróxido de litio, una
���
solución acuosa de hidróxido de potasio y una solución acuosa de hidróxido de sodio.
Cuando el compuesto de la fórmula (3-2) es una sustancia ópticamente activa sintetizada por el proceso de producción descrito a continuación o similares, la racemización procede bajo condiciones de, por ejemplo, la hidrólisis mencionada
���
con anterioridad con la solución alcalina acuosa, de modo que la pureza óptica del compuesto de la fórmula (3-3) disminuye notablemente en algunos casos. Como un método para evitar el progreso de la racemización, se ejemplifica un método de adición de una solución alcalina acuosa 1% a 50% a baja temperatura en disolvente tetrahidrofurano 5 mM a 5M. La temperatura de reacción es, por ejemplo, -25ºC a
���
15ºC, preferiblemente -20ºC a 5ºC, con más preferencia -15ºC a -5ºC. Son
ejemplos preferibles de la solución alcalina acuosa, una solución acuosa de hidróxido de potasio y una solución acuosa de hidróxido de sodio. El número de equivalentes de la sal de metal alcalino añadida es, por ejemplo, 1 a 10 equivalentes, preferiblemente 2 a 5 equivalentes, con más preferencia 2 a 3
�� equivalentes.
También es posible producir el compuesto de la fórmula (3-3) manteniendo la pureza óptica del compuesto de la fórmula (3-2) como material de inicio, por la hidrólisis del compuesto de la fórmula (3-2) con una hidrolasa bien conocida por aquellos con experiencia en la técnica, tal como lipasa o esterasa.
���
El intermedio para producción tal como el compuesto de la fórmula (1-3) como intermedio para producción en el proceso de producción 1, el compuesto de la fórmula (2-2) como intermedio para producción en el proceso de producción 2, o un compuesto de la fórmula (5-7) como intermedio para producción en el proceso de producción 6 descrito en la presente a continuación pueden producirse de
���
acuerdo con el siguiente proceso de producción 4. Un proceso de producción de un compuesto de la fórmula (9) basado en el proceso de producción 4 también está dentro del alcance de la presente invención.
Proceso de Producción 4 Se explica en detalle a continuación un proceso para producir un compuesto
���
de la fórmula (9) como intermedio para la producción de un compuesto de
benzotiazin-3-ona tal como un compuesto de la fórmula (1). (Etapa 1) Un compuesto de la fórmula (5) como material de inicio puede producirse
por el proceso de producción mencionado con anterioridad y el proceso descrito en
���
el ejemplo de producción de la presente memoria descriptiva. En la fórmula (5), fórmula (7) y fórmula (9), n es preferiblemente 3 o 4. Un compuesto de la fórmula (7) puede producirse a partir del compuesto de
la fórmula (5) por el siguiente proceso:
���
donde n, R1, R2´ y X2 son lo definido con anterioridad.
imagen1
Esto significa que, cuando X2 es un grupo trifluorometanosulfoniloxi, el compuesto de la fórmula (7) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (5) con anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico como reactivo trifluorometanosulfonilante en un disolvente inerte en presencia de una base representada por aminas orgánicas tal como trietilamina, N-metilmorfolina, etc. La base puede utilizarse normalmente en una cantidad de 1,0 moles a 1,2 moles por mol del material de inicio.
�� En el proceso de producción 4, los ejemplos preferibles de R2´ son grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, grupo 4-nitrobenciloxi y grupo 2,2,2-tricloroetoxi. Los ejemplos preferibles de los grupos alcoxi mencionados con anterioridad son grupos alcoxi de 2 o 3 átomos de carbono.
En el presente proceso de producción, si bien el disolvente inerte no está
���
particularmente limitado, son preferiblemente utilizables como el disolvente inerte, acetonitrilo, cloruro de metileno, THF, y similares. Un disolvente inerte más preferible es acetonitrilo. El disolvente inerte puede utilizarse en un volumen de 3 ml a 5 ml por g del material de inicio. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de -30ºC a -5ºC.
���
El tiempo de reacción puede controlarse adecuadamente por el monitoreo de la desaparición del material de inicio y, normalmente, toma de 0,5 horas a 2 horas.
Por el otro lado, cuando X2 es un átomo de bromo, el compuesto de la fórmula (7) puede producirse, por ejemplo, por el proceso descrito en el proceso de producción 1 mencionado con anterioridad, es decir, el proceso en que se utiliza
���
trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono como agentes bromantes.
Cuando X2 es un átomo de bromo, un compuesto bien conocido de la fórmula (4-1) (véase Helvetica Chimica Acta, 40, 1812 (1957)) puede bromarse con un agente bromante tal como N-bromosuccinimida como sigue después de la conversión del átomo de hidrógeno sobre el átomo de carbono � del compuesto en
���
un éter de enol sililo por el uso de una base tal como LDA y un agente sililante tal como cloruro de trimetilsililo (Tetrahedron Asymmetry, 6 1919 (1995)):
imagen1
donde n, R1, R2´ y X2 son lo definido con anterioridad.
��� (Etapa 2)
El compuesto de la fórmula (9) puede producirse por la condensación del compuesto de la fórmula (7) con un compuesto de la fórmula (8) en un disolvente inerte en presencia de una base:
imagen1
�� donde n, R1, R2´, R, X1 y X2 son lo definido con anterioridad.
Cuando X2 es un grupo trifluorometanosulfoniloxi, el disolvente inerte no está particularmente limitado. Son ejemplos preferibles del disolvente inerte, acetonitrilo, cloruro de metileno y THF. Un ejemplo más preferible del mismo es THF. En el presente proceso de producción, la etapa 2 puede llevarse a cabo en el
���
mismo sistema que en la etapa 1 sin el aislamiento del producto obtenido en la etapa 1, es decir, el compuesto de la fórmula (7).
Cuando el compuesto de la fórmula (5) y el compuesto de la fórmula (7) son sustancias ópticamente activas, el empleo de DMF o acetonitrilo causa racemización parcial. Sin embargo, se ha descubierto que el empleo de THF hace
���
posible producir el compuesto de la fórmula (9) con una pureza óptica alta en alto rendimiento sin racemización.
El disolvente inerte puede utilizarse en un volumen de 2 ml a 10 ml por g del material de inicio. Como la base, se ejemplifican aminas orgánicas tales como Nmetilmorfolina, trietilamina, etc. La base puede utilizarse normalmente en una
���
cantidad de 1,0 moles a 1,2 moles por mol del material de inicio.
El compuesto de la fórmula (8) puede utilizarse normalmente en una cantidad de 1,0 moles a 1,2 moles por mol del material de inicio. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de -50ºC a 5ºC, preferiblemente -20ºC a 0ºC. El tiempo de reacción
���
puede controlarse adecuadamente por el monitoreo de la desaparición del material de inicio y, normalmente, toma de 0,5 horas a 2 horas.
Por el otro lado, cuando X2 es un átomo de bromo, el compuesto de la fórmula (9) puede producirse, por ejemplo, por el mismo proceso utilizado con anterioridad.
���
El compuesto de la fórmula (8) puede producirse por un proceso bien conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Un ejemplo específico del
proceso es el proceso descrito en el ejemplo de producción de la presente memoria
descriptiva.
Los compuestos de la fórmula (2) y la fórmula (3) mencionados con
anterioridad como intermedios para la producción del compuesto de la fórmula (1)
�� son compuestos novedosos en sí mismos. Esto significa que, el compuesto de la fórmula (2):
imagen1
donde n, R1 y R2 son lo definido con anterioridad, y el compuesto de la siguiente fórmula (3):
imagen2
donde n y R1 son lo definido en la fórmula (1) y R10 es un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo 4-nitrobencilo o
un grupo 2,2,2-tricloroetilo, están dentro del alcance de la presente invención.
En el presente proceso de producción, R1 en la fórmula (2) y la fórmula (3)
���
es preferiblemente un grupo metoxi. Como los grupos alquilo de 2 o 3 átomos de carbono para R2 en la fórmula (2), se ejemplifican grupo etilo, grupo propilo y grupo isopropilo.
El grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono para R10 en la fórmula (3) es un grupo alquilo lineal o ramificado. Son ejemplos específicos del mismo, grupo metilo,
���
grupo etilo, grupo propilo, grupo 1-metiletilo, grupo butilo, grupo 1-metilpropilo, grupo 1,1-dimetiletilo, grupo pentilo, grupo hexilo, etc. R10 es preferiblemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, con más preferencia un grupo metilo o un grupo etilo.
Los compuestos de la fórmula (2) y fórmula (3) son compuestos que tienen
���
un átomo de carbono asimétrico, y la presente invención incluye tanto una mezcla de formas ópticamente activas de cada compuesto (una modificación racémica) como estas sustancias ópticamente activas.
La forma ópticamente activa de cada compuesto puede producirse por el proceso descrito a continuación, y por el uso de una sustancia ópticamente activa tal, puede producirse un compuesto de la fórmula (1) ópticamente activo y un intermedio para la producción de este compuesto.
�� El compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede estar en la forma de un solvato. El disolvente en el solvato incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etc.; cetonas tales como acetona, etc.; éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, etc.; y agua. Si bien la cantidad del disolvente por molécula del compuesto de la
���
fórmula (1) no está particularmente limitada, el solvato es, por ejemplo, uno que contiene 0 a 3 moléculas (específicamente media molécula, 1 molécula, 2 moléculas o 3 moléculas) del disolvente.
El compuesto de la fórmula (1) y un intermedio para la producción de este compuesto pueden purificarse por un método bien conocido por aquellos con
���
experiencia en la técnica. Pueden purificarse, por ejemplo, por cualquiera de diversas cromatografías en columna de fase normal o reversa utilizando gel de sílice, una resina de intercambio iónico, tamiz molecular o similares, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o recristalización. Un disolvente para la recristalización incluye, por ejemplo, disolventes alcohol tales como metanol, etanol,
���
2-propanol, etc.; disolventes apróticos tales como dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, etc.; disolventes éter tales como éter de dietilo, etc.; disolventes éster tales como acetato de etilo, etc.; disolventes hidrocarbonados aromáticos tales como tolueno, etc.; disolventes cetona tales como acetona, etc.; disolventes hidrocarbonados tales como hexano, etc.; disolventes hidrocarbonados
���
halogenados tales como cloroformo, dicloroetano, etc.; y disolventes mezclados de los mismos.
El compuesto de la fórmula (1) puede convertirse en una sal aceptable para uso farmacéutico como sigue. Como la sal aceptable para uso farmacéutico, se ejemplifican sales con adición de base. Las sales con adición de base incluyen
���
sales con base inorgánica tales como sal de sodio, sal de potasio, sal de cesio, sal de amonio, etc.; y sales con base orgánica tales como sal de meglumina, sal de tris(hidroximetil)aminometano, sal de trietilamina, sal de lisina, etc.
El compuesto de la fórmula (1) es un compuesto que tiene un átomo de carbono asimétrico, y la presente invención incluye tanto una mezcla de formas
���
ópticamente activas del compuesto (una modificación racémica) como estas
sustancias ópticamente activas. Cuando el compuesto de la fórmula (1) o un intermedio para la producción de este compuesto es una modificación racémica, la modificación racémica puede resolverse en sustancias ópticamente activas por el método descrito más adelante en la presente memoria descriptiva. Así, la sustancia
�� ópticamente activa puede producirse de acuerdo con cualquiera de los procesos de producción 1 a 3 mencionados con anterioridad. La forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (1) puede producirse utilizando la forma ópticamente activa del intermedio para la producción de la fórmula (1-1) descrita más adelante.
Una forma ópticamente activa de cada uno del compuesto de la fórmula (1)
���
y un intermedio para la producción de este compuesto es preferiblemente producible por cualquiera de los procesos de producción descritos como los siguientes procesos de producción 5 a 8. Esto significa que, los procesos de producción de formas ópticamente activas del compuesto de la fórmula (1), una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo y un intermedio para la producción del
���
compuesto descritos como el proceso de producción 5 a 8 también se encuentran dentro del alcance de la presente invención.
Un intermedio para la producción del compuesto de la fórmula (1) representado por la fórmula (4) puede resolverse ópticamente por la adopción del siguiente proceso de producción 5.
���
Proceso de Producción 5
imagen1
donde n, R, R1 y R5 son lo definido con anterioridad.
En el proceso de producción 5, el grupo alcoxi para R5 no está
particularmente limitado con la condición de que sea un grupo alcoxi utilizado como
��� un grupo de protección para grupo carboxilo. Son ejemplos específicos del mismo, grupo terc-butoxi, grupo benciloxi, etc.
Una modificación racémica del compuesto de la fórmula (4) (correspondiente al compuesto de la fórmula (1) o un intermedio para la producción de este compuesto) puede resolverse ópticamente por la oxidación selectiva de uno de los isómeros ópticos por el tratamiento de la modificación racémica con un agente
�� oxidante ópticamente activo en un disolvente inerte. Como el agente oxidante utilizado en la presente, se ejemplifican el reactivo de Sharpless modificado con agua descrito en Tetrahedron Asymmetry, 8, 13, 2109-2114 (1997), es decir, una mezcla de (+)- o (-)-tartrato de diisopropilo, tetraisopropóxido de titanio, hidroperóxido de terc-butilo, un pequeño volumen de agua y tamiz molecular (4A); y
���
el reactivo de N-sulfoniloxaziridina descrito en J. Org. Chem., 57, 7274 (1992).
Un ejemplo específico del agente oxidante ópticamente activo es (+)-(8,8diclorocanforilsulfonil)oxaziridina. En este caso, una forma-S del compuesto de la fórmula (1) representada por la fórmula (4S) es selectivamente obtenible. Por el otro lado, una forma-R del compuesto de la fórmula (1) representada por la fórmula (4R)
���
es selectivamente obtenible utilizando (-)-(8,8-diclorocanforilsulfonil)oxaziridina como el agente oxidante.
Cuando R es un grupo etilo y R5 es un grupo NHOH o un grupo O-tercbutilo, el compuesto puede estar resuelto ópticamente en forma eficiente por el tratamiento de la modificación racémica con 2 equivalentes del agente oxidante
���
ópticamente activo en cloruro de metileno. Por el otro lado, cuando R es un átomo de hidrógeno y R5 es un grupo NHOH, el compuesto puede estar resuelto ópticamente en forma eficiente por el tratamiento de la modificación racémica con 5 equivalentes del agente oxidante ópticamente activo en acetato de etilo.
El disolvente inerte utilizado en la presente no está particularmente limitado.
���
Por ejemplo, puede utilizarse acetonitrilo, cloruro de metileno y acetato de etilo como el disolvente inerte. La cantidad del disolvente inerte no está particularmente limitada con la condición de que el material de inicio sea soluble en el disolvente inerte. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de 0ºC a 30ºC. El tiempo de reacción puede
���
controlarse adecuadamente por el monitoreo de la desaparición del material de inicio y, normalmente, toma de 1 hora a 10 días.
El compuesto de la fórmula (4) puede regenerarse por la reducción de un compuesto de la fórmula (4-2R) o (4-2S) obtenido por el proceso de producción anterior 5, con tetrayoduro de titanio. Esta reacción se describe en Synlett, 2000,
���
10, 1437-1438.
Un compuesto de la fórmula (5-5), una forma ópticamente activa de un intermedio para la producción del compuesto de la fórmula (1) puede producirse por el siguiente proceso de producción 6.
Proceso de Producción 6
imagen4
donde n, R1 y R2” son lo definido con anterioridad; R8 es un grupo isopropilo,
un grupo isobutilo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo o un grupo
bencilo; y R9 es un átomo de bromo o un grupo hidroxilo.
En la etapa 1 en el esquema de reacción anterior, un compuesto de la
���
fórmula (5-3) puede obtenerse por la condensación de un compuesto de la fórmula (5-1) con un compuesto de la fórmula (5-2) por un método bien conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Esto significa que, el compuesto de la fórmula (5-1) se convierte en un cloruro de ácido por tratamiento con cloruro de oxalilo y después el cloruro de ácido puede hacerse reaccionar con el compuesto
���
de la fórmula (5-2) (un producto comercial). El procedimiento anterior se describe en Tetrahedron Lett., 38, 3853 (19997).
En la etapa 2, un compuesto de la fórmula (5-4) puede obtenerse por el tratamiento del compuesto de la fórmula (5-3) con un agente oxidante o un agente bromante en un disolvente inerte.
���
Esto significa que, cuando R9 es un grupo hidroxilo en la fórmula (5-4), puede utilizarse reactivo de Davis en un disolvente inerte en presencia de una base fuerte. En este caso, R8 es preferiblemente un grupo fenilo. Como la base fuerte utilizada en el presente proceso, se ejemplifica hexametildisilazida de sodio. Como el disolvente inerte, puede utilizarse THF y similares. La cantidad del disolvente
���
inerte no está particularmente limitada con la condición que la totalidad del material de inicio sea soluble en el disolvente inerte. El disolvente inerte puede utilizarse, por
ejemplo, en un volumen de 5 ml a 40 ml por gramo del material de inicio. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de -78ºC a 0ºC, preferiblemente a -78ºC. El tiempo de reacción puede controlarse adecuadamente por el monitoreo de la desaparición del material
�� de inicio y, normalmente, toma de 1 hora a 5 horas.
Por el otro lado, cuando R9 es un átomo de bromo en la fórmula (5-4), el compuesto de la fórmula (5-3) puede bromarse con N-bromosuccinimida como agente bromante después del tratamiento con triflato de dibutilboro y diisopropilamina. En este caso, R8 es preferiblemente un grupo bencilo o un grupo
���
isopropilo.
El disolvente inerte utilizado no está particularmente limitado. Por ejemplo, puede utilizarse como el disolvente inerte cloruro de metileno. La cantidad del disolvente inerte no está particularmente limitada con la condición que la totalidad del material de inicio sea soluble en el disolvente inerte. El disolvente inerte puede
���
utilizarse, por ejemplo, en un volumen de 10 ml a 50 ml por gramo del material de inicio. Si bien la temperatura de reacción no está particularmente limitada, la reacción normalmente se lleva a cabo de -78ºC a 0ºC, preferiblemente a -78ºC. El tiempo de reacción puede controlarse adecuadamente por el monitoreo de la desaparición del material de inicio y, normalmente, toma de 1 hora a 5 horas.
���
En la etapa 3, el compuesto de la fórmula (5-5) puede obtenerse por el tratamiento del compuesto de la fórmula (5-4) con un alcóxido metálico. Por ejemplo, cuando R2” es un grupo metilo, puede utilizarse metóxido de sodio, metóxido de potasio o similares, en metanol.
Cuando R9 es un átomo de bromo en el compuesto de la fórmula (5-4), un
���
compuesto de benzotiazina como intermedio para la producción del compuesto de la fórmula (1) puede obtenerse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
imagen1
donde n, R1 y R8 son lo definido con anterioridad. Esto significa que, la etapa 4 y la etapa 5 pueden llevarse a cabo en la misma forma que la etapa 1 y la etapa 2 en el proceso de producción 2 mencionado
�� con anterioridad.
Una forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (2) puede producirse por el siguiente proceso de producción 7 (véase Tetrahedron Lett., 39, 5501 (1998)).
Proceso de Producción 7
��� La forma ópticamente activa puede producirse por el tratamiento de un compuesto de la fórmula (6-1) con un agente reductor ópticamente activo tal como cloruro de (+)- o (-)-diisopinocanfenilborano (DIP-C1), y después haciendo reaccionar el compuesto tratado con un alcohol en presencia de un ácido tal como ácido sulfúrico para esterificar el grupo carboxilo.
imagen2
donde n, R1 y R2 son lo definido con anterioridad.
Específicamente, una forma (S) de la fórmula (10S) puede producirse por el tratamiento del compuesto de la fórmula (6-1) con cloruro de (+)diisopinocanfenilborano, y una forma (R) de la fórmula (10R) puede producirse por
el tratamiento del compuesto de la fórmula (6-1) con cloruro de (-)diisopinocanfenilborano. El compuesto de la fórmula (10R) o (10S) puede convertirse en, por ejemplo, una sustancia ópticamente activa de la fórmula (2R) o (2S) por esterificación por un
�� método bien conocido.
Una forma ópticamente activa de ácido �-hidroxicarboxílico como intermedio para la producción del compuesto de la fórmula (2) puede producirse por el siguiente proceso de producción 8.
Proceso de Producción 8
imagen2
donde n y R1 son lo definido con anterioridad. En la fórmula (10), fórmula (10S), fórmula (10R), fórmula (11S) y fórmula (11R) en el esquema de reacción anterior, n es preferiblemente 3 o 4. Un compuesto de la fórmula (10) como material de inicio puede producirse
���
por un proceso bien conocido o por el proceso descrito en el ejemplo de producción de la presente memoria descriptiva.
De acuerdo con lo mostrado en el esquema de reacción anterior, una sal de (-)-�-toliletilamina de un compuesto de la fórmula (10S) puede aislarse como una sal diastereomérica por el tratamiento del compuesto de la fórmula (10) con (-)-�
���
toliletilamina en un disolvente inerte. El compuesto de la fórmula (10S) puede producirse por el tratamiento de la sal diastereomérica con un ácido por un método convencional.
Una sal de (+)-�-toliletilamina de un compuesto de la fórmula (10R) puede aislarse como una sal diastereomérica por el tratamiento del compuesto de la
��� fórmula (10) con (+)-�-toliletilamina en un disolvente inerte. El compuesto de la fórmula (10R) puede producirse por el tratamiento de la sal diastereomérica con un ácido por un método convencional.
Específicamente, la resolución óptica del compuesto de la fórmula (10) puede llevarse a cabo por las siguientes etapas:
(Etapa 1) una etapa de disolución del compuesto de la fórmula (10) y una �toliletilamina ópticamente activa en un disolvente inerte, (Etapa 2) una etapa de precipitación de cristales de una sal diastereomérica representada por la fórmula (11S) u (11R), y
�� (Etapa 3) una etapa de aislamiento de los cristales obtenidos en la (Etapa 2).
El disolvente inerte utilizado en la (Etapa 1) no está particularmente limitado con la condición que disuelva el compuesto de fórmula (10). Son ejemplos específicos del mismo, acetona, acetona acuosa, acetonitrilo, tetrahidrofurano
���
(THF), 1,4-dioxano, acetato de etilo, tolueno, alcoholes (por ej., etanol), etc. Son ejemplos preferibles del mismo, acetona y acetona acuosa. El disolvente inerte puede utilizarse en un volumen de 5 ml a 10 ml por gramo del material de inicio.
La cantidad de �-toliletilamina ópticamente activa utilizada es en forma adecuada de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,5 equivalentes, con
���
preferencia 1 equivalente, por equivalente del sustrato.
La temperatura en la formación de la sal por la disolución del compuesto de la fórmula (10) y la �-toliletilamina ópticamente activa oscila de temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente inerte. La reacción normalmente se lleva a cabo de 40ºC a 70ºC. Para mejorar la pureza óptica, la temperatura es
���
preferiblemente una temperatura cercana al punto de ebullición del disolvente.
El tiempo de reacción puede controlarse adecuadamente por el monitoreo de la disolución de la totalidad del material de inicio y, normalmente, toma de 0,5 horas a 2 horas.
Un método para precipitar cristales de la sal de �-toliletilamina representada
���
por la fórmula (11S) o (11R) en la (Etapa 2) no está particularmente limitado, y puede adoptarse un método bien conocido por aquellos con experiencia en la técnica. Por ejemplo, los cristales pueden precipitarse permitiendo que la solución repose. En este caso, el rendimiento puede mejorarse por el enfriamiento de la solución de acuerdo con la necesidad antes de recolectar la sal precipitada por
���
filtración. Además, el disolvente puede adecuadamente destilarse a presión atmosférica o a presión reducida y a temperatura ambiente o sin calentamiento.
En la (Etapa 3), la sal de �-toliletilamina representada por la fórmula (11S) u (11R) puede obtenerse en alta pureza recolectando los cristales formados por filtración, y si es necesario, recristalizando los cristales a partir de un disolvente
���
inerte (por ejemplo, un disolvente alcohol tal como metanol, etanol o 2-propanol; un
disolvente d éter tal como éter de dietilo; un disolvente éster tal como acetato de etilo; un disolvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno; acetonitrilo; o un disolvente mezclado de los mismos). En la presente etapa, el término “alta pureza” significa una pureza de normalmente 90%ee o más, con preferencia 95%ee o más,
�� con más preferencia 98%ee o más.
Si es necesario, la sal de �-toliletilamina representada por la fórmula (11S) u (11R) puede convertirse en el compuesto de la fórmula (10S) o (10R) ácido carboxílico ópticamente activo, respectivamente, por el uso de un ácido tal como ácido hidroclórico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico o similares. Por ejemplo, la
��� desalinización puede llevarse a cabo por la disolución de la sal de �-toliletilamina representada por la fórmula (11S) u (11R) en un disolvente orgánico tal como acetato de etilo, seguido por extracción con solución acuosa de ácido hidroclórico 0,1 a 2N.
El compuesto de la fórmula (10) incluye no sólo una modificación racémica
���
completa (0%ee) que consiste en la forma (+) y la forma (-) en la relación de 1:1 sino también una mezcla de la forma (+) y la forma (-) que tiene un cierto grado de pureza óptica. Por ejemplo, una forma ópticamente activa del compuesto de la fórmula (10) puede producirse por el proceso descrito en el proceso de producción 7 y puede dársele una pureza más alta por el método de acuerdo con la presente
���
invención.
La forma ópticamente activa del compuesto de la presente invención y la forma ópticamente activa del intermedio para la producción del compuesto de la presente invención así obtenidas pueden mejorarse en cuanto a la pureza óptica, por ejemplo, por un método bien conocido por aquellos con experiencia en la
���
técnica.
Específicamente, una sustancia ópticamente activa tal puede separarse por purificación por un método de recristalización fraccional que comprende la formación de una sal con una base ópticamente activa, un método cromatográfico donde se utiliza una columna ópticamente activa, o similares. Como el método de
���
recristalización fraccional mencionado con anterioridad, se ejemplifica un método en donde se forma una sal con una base ópticamente activa (por ej., una amina orgánica tal como �-fenetilamina, �-toliletilamina, quinina, quinidina, cinconidina, cinconina o estricnina) en un disolvente inerte (por ej., un disolvente alcohol tal como metanol, etanol o 2-propanol; un disolvente éter tal como éter de dietilo; un
���
disolvente éster tal como acetato de etilo; un disolvente hidrocarbonado aromático
tal como tolueno; acetonitrilo; o un disolvente mezclado de los mismos). La temperatura a la formación de la sal oscila de temperatura ambiente al punto de ebullición del disolvente. Para mejorar la pureza óptica, la temperatura es preferiblemente una temperatura cercana al punto de ebullición del disolvente. El
�� rendimiento puede mejorarse por el enfriamiento de la solución de acuerdo con la necesidad antes de recolectar la sal precipitada por filtración. En general, la cantidad del ácido o amina ópticamente activo utilizada está adecuadamente en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,0 equivalentes, con preferencia en un intervalo de aproximadamente 1 equivalente por equivalente del
���
sustrato. Si es necesario, una sal ópticamente activa que tiene una alta pureza puede obtenerse recristalizando los cristales a partir de un disolvente inerte (por ejemplo, un disolvente alcohol tal como metanol, etanol o 2-propanol; un disolvente éter tal como éter de dietilo; un disolvente éster tal como acetato de etilo; un disolvente hidrocarbonado aromático tal como tolueno; acetonitrilo; o un disolvente
���
mezclado de los mismos). Si es necesario, la sal obtenida puede tratarse con un ácido o una base por un método convencional para obtener la sustancia ópticamente activa en el estado libre.
Como la columna ópticamente activa utilizada en el método cromatográfico mencionado con anterioridad, pueden utilizarse columnas ópticamente activas
���
generalmente utilizadas por aquellos con experiencia en la técnica. Existe, por ejemplo, un método donde el compuesto de la fórmula (1) (que incluye los compuestos de la fórmula (1-8) y la fórmula (3-3)) está ópticamente resuelto por el uso de, por ejemplo, CHIRACEL (nombre comercial) AD-H o CHIRACEL AS-RH fabricados por DAICEL Chemical Industries Ltd.
���
De las formas ópticamente activas del compuesto de la fórmula (1) de la presente invención, las sustancias ópticamente activas que tienen una configuración-S exhiben mayor actividad. Son ejemplos específicos de tales compuestos, los compuestos del Ejemplo 7 y Ejemplo 14.
Cuando se producen el compuesto de la fórmula (1) y un intermedio para la
���
producción de este compuesto, pueden utilizarse, si es necesario, técnicas para la protección y desprotección generalmente conocidas por aquellos con experiencia en la técnica. Las técnicas para la protección y desprotección se describen en detalle en la “referencia Green” mencionada con anterioridad.
Cuando se utiliza como una medicina, el compuesto de la fórmula (1) o una
sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede administrarse en forma oral o
parenteral y sistemática o local.
Una forma de dosificación en el caso de administración oral incluye, por
�� ejemplo, cápsulas, comprimidos, polvos, píldoras y soluciones. En cuanto a la forma de dosificación en el caso de administración parenteral, el compuesto o la sal puede administrarse en la forma de, por ejemplo, una inyección, preparación transdérmica, preparación trans-nasal o preparación intrarrectal. Como la inyección, se ejemplifican soluciones o suspensiones estériles. La preparación transdérmica
���
incluye cremas, ungüentos, lociones, preparaciones en parche, preparaciones en matriz, etc. La preparación intrarrectal incluye supositorios, enemas (inyección de solución), etc. La preparación trans-nasal incluye aerosoles, gotas nasales, etc.
Cuando el compuesto de la fórmula (1) se utiliza como una preparación para administración local, los ejemplos específicos de la vía de administración del
���
compuesto son administración intraarticular, administración transdérmica, etc.
El compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede formularse en una composición farmacéutica junto con excipientes y aditivos aceptables para uso farmacéutico generalmente utilizados por aquellos con experiencia en la técnica. Los excipientes y aditivos aceptables para
���
uso farmacéutico incluyen vehículos, aglutinantes, materiales saborizantes, tampones, agentes espesantes, agentes colorantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes suspendentes, antisépticos, etc.
Los vehículos aceptables para uso farmacéutico incluyen, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina,
���
dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, celulosa de metilo, celulosa de carboximetilo de sodio, cera de baja fusión, y manteca de cacao. Las cápsulas pueden prepararse por el encapsulamiento del compuesto de la presente invención junto con el vehículo aceptable para uso farmacéutico. El compuesto de benzotiazin-3ona o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la presente invención
���
puede encapsularse junto con el excipiente aceptable para uso farmacéutico mezclado allí con o sin el excipiente. Las píldoras pueden prepararse en la misma forma presentada con anterioridad.
Como una solución para inyección, se ejemplifican soluciones, suspensiones y emulsiones, tal como soluciones acuosas, soluciones de agua-glicol de propileno,
���
y similares. La solución para inyección puede prepararse en la forma de una
solución en un glicol de poli(etileno) y/o glicol de propileno que puede contener agua. Una solución adecuada para la administración oral puede prepararse por la adición del compuesto de la presente invención a agua y la adición a la misma de un agente colorante, un material saborizante, un estabilizador, un edulcorante, un
�� disolvente, un agente espesante y similares de acuerdo con la necesidad. Una solución para la administración también puede prepararse por la adición del compuesto de benzotiazin-3-ona o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de la presente invención a agua junto con un agente dispersante para aumentar la viscosidad. El agente espesante incluye, por ejemplo, gomas naturales o sintéticas
���
aceptables para uso farmacéutico, resinas, celulosa de metilo, celulosa de carboximetilo de sodio, y agentes suspendentes bien conocidos.
La preparación para administración local incluye las soluciones, cremas, aerosoles, pulverizadores, polvos, lociones, ungüentos, etc., mencionados con anterioridad. La preparación ejemplificada con anterioridad para administración
���
local puede producirse por la mezcla del derivado de benzotiazin-3-ona o sal del mismo de la presente invención con un diluyente y un vehículo que son aceptables desde el punto de vista farmacéutico, y convencionalmente utilizados. Cada uno del ungüento y la crema se obtienen, por ejemplo, por la adición de un agente espesante y/o un agente gelante a un ingrediente básico acuoso u oleoso, seguido
���
por la formulación en una composición farmacéutica. El ingrediente básico incluye, por ejemplo, agua, parafinas líquidas, y aceites vegetales (por ej., aceite de maní y aceite de castor). El agente espesante incluye, por ejemplo, parafinas blandas, estearato de aluminio, alcohol cetostearílico, glicol de propileno, glicoles de poli(etileno), lanolina, lanolina hidrogenada, y cera de abejas.
���
En el caso de la loción, pueden añadirse uno o más estabilizantes, agentes suspendentes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes espesantes, agentes colorantes, materiales saborizantes aceptables para uso farmacéutico y similares a un ingrediente básico acuoso u oleoso.
El polvo se obtiene por la formulación del compuesto de la fórmula (1) o una
���
sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en un polvo junto con un ingrediente básico acuoso u oleoso para polvos. El ingrediente básico incluye talco, lactosa, almidón y similares. Pueden obtenerse gotas por la formulación del compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en las gotas junto con un ingrediente básico acuoso o no acuoso y uno o más agentes
dispersantes, agentes suspendentes, disolventes aceptables para uso farmacéutico
y similares.
Si es necesario, la preparación para administración local puede contener
antisépticos e inhibidores de la multiplicación bacteriana, tales como
�� hidroxibenzoato de metilo, hidroxibenzoato de propilo, clorocresol, cloruros de benzalconio, etc.
También es posible administrar a través de la nariz una composición farmacéutica en la forma de una pulverizador de solución, un polvo o gotas, que contiene el derivado de benzotiazin-3-ona o sal del mismo de la presente invención
���
como un ingrediente activo.
Un compuesto de la fórmula (1) donde R es un grupo etilo y una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se caracterizan porque tienen una excelente capacidad de absorción oral y actúan como un profármaco que se convierte en una sustancia altamente activa por la metabolización en un organismo
���
vivo. Esto significa que, de acuerdo con lo mostrado en el siguiente esquema:
imagen1
donde n y R1 son lo definido con anterioridad, un compuesto de la fórmula
(1-8) es metabolizado por enzimas en un organismo vivo para ser convertido en un
metabolito representado por la fórmula (3-3). Cuando el compuesto de la fórmula
���
(1-8) se administra en forma oral, el compuesto de la fórmula (3-3) exhibe una excelente actividad inhibitoria de MMP y tiene una marcada actividad inhibitoria de MMP particularmente contra MMP-3 y MPP-13, en el organismo vivo.
Esto significa que, el compuesto de la fórmula (1-8) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo se administra preferiblemente en forma oral como una
���
preparación para administración sistémica o se administra en forma parenteral como una preparación para administración local. El compuesto de la fórmula (3-3) o una sal aceptable para uso farmacéutico
del mismo se administra preferiblemente en forma parenteral. La dosis y el número de administraciones de una composición farmacéutica
���
que contiene el compuesto de la fórmula (1) (el compuesto de la fórmula (1-8) o la
fórmula (3-3)) o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos varían dependiendo del síntoma, edad, peso corporal, vía de administración, etc. Cuando se administra en forma oral, la composición farmacéutica puede administrarse a un adulto en un dosis en el intervalo de, normalmente, aproximadamente 1 a
�� aproximadamente 1000 mg, con preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg por día en una porción o varias porciones. Cuando se administra como una inyección, la composición farmacéutica puede administrarse a un adulto en un dosis en el intervalo de, normalmente, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg, con preferencia, de aproximadamente 1 a
���
aproximadamente 100 mg por día en una porción o varias porciones.
El compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo es utilizable como un agente terapéutico o preventivo para enfermedades tales como enfermedades condrodegenerativas tales como artrosis deformante y reumatismo articular crónico, cánceres, enfermedades inflamatorias,
���
EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica), asma, esclerosis múltiple, dermatitis, espondilosis, enfermedad periodontal, heridas, mialgia, úlceras, estenosis, trastorno alimenticio, septicemia, etc.
El compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo es preferiblemente útil como, en particular, un agente terapéutico para
���
enfermedades condrodegenerativas y es muy efectivo como, en particular, un agente terapéutico para artrosis deformante.
Cuando se utiliza como un agente terapéutico para una enfermedad específica, el compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede utilizarse en combinación con diversos agentes
���
terapéuticos para dicha enfermedad. En el caso de enfermedades condrodegenerativas, el compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede utilizarse en combinación con inhibidores de TNF-� (que incluyen anticuerpos anti-TNF), metotrexato, leflunomida, hidroxicloroquina, dpenicilamina, fármacos antiinflamatorios no esteroidales (por ej., diclofenac,
���
naproxeno, flubiprofeno e ibuprofeno), inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (por ej., meloxicam y celecoxib), ácidos salicílicos (por ej., aspirina), esteroides (por ej., corticosteroide), inmunosupresores (por ej., ciclosporina y tacrolimus), ácidos hialurónicos (por ej., hyalgan y synvisc), etc. En el caso de cánceres, el compuesto de la fórmula (1) o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo puede
utilizarse en combinación con diversos fármacos anticáncer (por ej., angiostatina,
adriamicina, cisplatina y taxol).
La presente invención se ilustra en forma más concentra con referencia a los
siguientes ejemplos.
�� En los siguientes ejemplos, el término “temperatura ambiente” o “temperatura ambiental” significa una temperatura de 15ºC a 30ºC. Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno. El término “concentración a presión reducida” significa que se utilizó un evaporador giratorio.
���
Si es necesario, el compuesto obtenido deseado puede separarse y purificarse, por ejemplo, por recristalización, reprecipitación, o una combinación adecuada de métodos convencionalmente adaptados para la separación y purificación de un compuesto orgánico (por ejemplo, un método de cromatografía en columna de adsorción que utiliza un soporte tal como gel de sílice, aluminio, o un
���
gel de magnesio-sílice tipo Florisil; un método que utiliza un adsorbente sintético, tal como cromatografía en columna de partición que utiliza un soporte tal como Sephadex LH-20 (fabricado por Pharmacia AB), Amberlite XAD-11 (fabricado por Rohm & Haas Co.) o Diaion HP-20 (fabricado por Mitsubishi Chemical Company); un método que utiliza cromatografía de intercambio iónico; y una cromatografía en
���
columna en fase normal o fase reversa (preferiblemente cromatografía líquida de alto rendimiento) que utiliza gel de sílice o gel de sílice poco alquilado seguido por elución con un eluyente adecuado.
En la siguiente descripción, los datos de RMN se reportan en ppm (�) y se basan en comparación con señales de bloqueo de deuterio a partir de un disolvente
���
para muestra. Se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. CDCl3 denota cloroformo deuterado y DMSO-d6 denota sulfóxido de dimetilo deuterado. Como estos reactivos, se utilizaron reactivos comerciales sin purificación adicional. Las abreviaturas utilizadas en los datos de RMN son como sigue:
s: singulete
���
d: doblete
t: triplete dd: doble doblete
m: multiplete br: ancho
���
brs: singulete ancho
Ejemplo 1 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
�� Etapa A
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió hidruro de sodio (4,65 g, contenido 60%) en pequeñas porciones a una solución de THF (300 ml) que contiene (2)-3-(4metoxifenil)acrilaldehído (10 g) sintetizado por el proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 1 y 2-(dietoxifosforil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato
���
de etilo (21,7 g, sintetizado de acuerdo con el proceso descrito en WO/0063.197). La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó hasta el día siguiente. El mismo aldehído anterior (1,5 g) se añadió a la misma y se agitó por otras 2 horas. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, y se añadieron al residuo acetato de etilo (30 ml), hexano (100 ml), una solución acuosa
���
1 N de ácido hidroclórico (50 ml) y agua (600 ml), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. El sólido se recolectó por filtración y se secó a presión reducida. Se obtuvo 2-[3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-ileden]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (22,43 g) como un sólido amarillo.
RMN-1H (DMSO-d6) �
���
1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,76 + 3,80 (s, 3H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 6,927,08 (m, 4H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,52-7,58 (m, 3H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 10,90 + 10,95 (brs, 1H).
Etapa B
Bajo enfriamiento con hielo, se añadió hidruro de sodio (1,68 g, contenido 60%) en pequeñas porciones a 2-[3-(4-metoxifenil)prop-2-en-1-iliden]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (12,3 g) y DMF (150 ml). Después de 10 minutos, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de 4
�� horas, se añadió gota a gota bromoacetato de terc-butilo (5,7 ml) a la misma bajo enfriamiento con hielo. Después de 1 hora, la mezcla resultante se vertió en una solución acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa oleosa se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
���
hexano/acetato de etilo = 2/1) para obtener un aceite amarillo (14,45 g). A este aceite amarillo se añadieron 1,4-dioxano (200 ml), metanol (200 ml), ácido acético (10 ml) y paladio sobre carbono 10% (10 g, que contenía agua 50%), y la mezcla resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de 12 horas, el sólido se filtró y lavó con acetato de
���
etilo y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (13,16 g) como un aceite amarillo.
RMN-1H (CDCl3) �
���
1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,75-1,98 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,32-4,41 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
Etapa C Bajo enfriamiento con hielo, se añadió gota a gota un complejo de trifluoruro
���
de boro-éter de dietilo (26,6 ml) a una solución de 4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (13,16 g) y sulfuro de dimetilo (26,3 ml) en diclorometano (250 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se agitó hasta el día siguiente. La mezcla se vertió en una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y se
���
extrajo con cloroformo. La capa oleosa se lavó dos veces con una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se obtuvo ácido {6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-4-il}acético (10, 64 g) como un aceite amarillo.
��� RMN-1H (CDCl3) �
1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,75-1,93 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (1, J = 7,2 Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).
�� Etapa D
A -15ºC, se añadió gota a gota cloroformato de isopropilo (2,84 ml) a una solución de ácido {6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-4-il}acético (10, 64 g) y N-metilmorfolina (3,2 ml) en tetrahidrofurano (200 ml). Después de la adición gota a gota a de la totalidad del cloroformato de
���
isopropilo, la mezcla resultante se agitó durante 25 minutos y después se añadió gota a gota O-(trimetilsilil)hidroxilamina (3,52 ml) a la misma. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 0,5N de ácido hidroclórico y se extrajo con acetato de etilo. La capa oleosa se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y después
���
se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 2/3 a 1/3). Al aceite amarillo resultante se añadieron tolueno y hexano para llevar a cabo la cristalización. El sólido obtenido se recolectó por filtración y se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H
���
1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (8,24 g) como un sólido amarillo. RMN-1H (CDCl3) � 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 2H), 2,54
(m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
���
7,52 (br, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (br, 1H), 9,16 (br, 1H). Ejemplo 2 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H
1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
���
2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo se obtuvo por el mismo proceso que en el Ejemplo 1.
imagen1
RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,76 (m, 2H), 7,96 (br, 1H), 8,63 + 9,28 (br, 1H).
�� Ejemplo 3
2-[3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
2-[3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H
���
1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo se obtuvo por el mismo proceso que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 15,6Hz, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
���
7,50 (br, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (br, 1H), 9,27 (br, 1H). Ejemplo 4 (Referencia) 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil}-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
���
4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil}-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo se obtuvo por el mismo proceso que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,2Hz, 3H),1,61 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 4,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 16,4 Hz,
���
1H), 4,70 (d, J = 16,4Hz, 1H), 7,08-7,16 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,0Hz, 2H), 7,73 (m,
imagen1
2H), 7,99 (br, 1H), 9,21 (br, 1H). Ejemplo 5
4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil}-3,4
�� dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo se obtuvo por el mismo proceso que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (DMSO-d6) �: 1,31 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,71 (m, 3H), 2,65 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,2Hz, 2H), 4,37 (d, J = 8,4Hz, 1H), 4,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,52-7,61 (m, 5H), 9,04 + 9,44 (s, 1H), 10,39 + 10,84
���
(s, 1H). Ejemplo 6 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H
1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
���
4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo se obtuvo por el mismo proceso que en el Ejemplo 1.
RMN-1H (DMSO-d6) �: 1,31 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,35-1,54 (m, 5H), 1,73 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 3,63-3,72 (m, 4H), 4,31 (q, J = 7,2Hz, 2H), 4,41 (d, J = 16,8Hz,
���
1H), 4,55 (d, J = 16,8Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,4Hz, 1H),
imagen1
7,60-7,64 (m, 2H), 9,04 + 9,43 (s, 1H), 10,38 + 10,83 (s, 1H). Ejemplo 7 (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
En THF (40 ml) se disolvió ácido {(2S)-6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4
metoxifenil)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il}acético (el compuesto
del Ejemplo de Referencia 11) (2,06 g), y se añadieron cloroformato de isobutilo
�� (0,72 ml) y N-metilmorfolina (0,51 ml) al mismo a -20ºC y se agitó de -10 a -20ºC durante 30 minutos. Después, se añadió O-(trimetilsilil)hidroxilamina (0,87 ml), la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con
���
una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el solvente se destiló a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de un solvente mixto de acetato de etilo y éter de diisopropilo para obtener (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]
���
3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (1,69 g, 99,9% e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Columna: AD-H (CHIRACEL, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: nhexano/alcohol isopropílico/TFA = 80/20/0,1]
���
Punto de fusión: 143,5-144,5ºC [�]D20 = 85,3º(c: 1,0, CHCl3) RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,77-1,93 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,2Hz, 2H), 4,51 (d, J = 16,0Hz 1H), 4,68 (d, J = 16,0Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0Hz,
���
1H), 7,52 (br, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (br, 1H), 9,16 (br, 1H). Ejemplo 8 Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
Al compuesto del Ejemplo 1 (0,51 g) se añadieron THF (10 ml) y agua (10 ml). Después de que la mezcla resultante se enfriara con hielo, se añadió lentamente, gota a gota, a la misma una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de litio (4,4 ml). La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se
�� agitó hasta el día siguiente. Se añadieron una solución acuosa 1N enfriada con hielo de ácido hidroclórico, y acetato de etilo para llevar a cabo la extracción. La capa oleosa se lavó dos veces con una solución 1N de ácido hidroclórico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró a presión reducida. Se añadió cloroformo al residuo, y después de reposo durante 4 días, el sólido
���
precipitado se recolectó por filtración y se secó a presión reducida. Se obtuvo ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxílico (325 mg) como un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) � 1,43 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,38 (d, J = 16,8Hz,
���
1H), 4,54 (d, J = 16,8Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58-7,60
(m, 2H), 9,02+9,43 (s, 1H), 10,36+10,81 (s, 1H), 13,20 (brs, 1H). Ejemplo 9 Ácido 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen2
Ácido 2-[3-(4-clorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico se obtuvo por un proceso similar al descrito
en el Ejemplo 8.
RMN-1H (DMSO-d6) �
���
1,45 (m, 1H), 1,68 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,38 (d, J = 16,4Hz, 2H), 4,56 (d, J = 16,4Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,59-7,61 (m, 2H), 9,03+9,43 (s, 1H), 10,37+10,82 (s, 1H), 13,17 (br, 1H).
Ejemplo 10 Ácido 2-[3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4
���
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
Ácido 2-[3-(4-fluorofenil)propil]-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico se obtuvo por un proceso similar al descrito
�� en el Ejemplo 8. RMN-1H (DMSO-d6) � 1,45 (m, 1H), 1,67 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 4,38 (d, J = 16,8Hz,
2H), 4,55 (d, J = 16,8Hz, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,59 (m, 2H), 9,03+9,43 (s, 1H), 10,37+10,82 (s, 1H), 13,17 (br, 1H).
��� Ejemplo 11 (Referencia)
Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil]3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometoxi)fenil]propil]
��� 3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico se obtuvo por un proceso similar al
descrito en el Ejemplo 8.
RMN-1H (DMSO-d6) �
1,47 (m, 1H), 1,70 (m, 3H), 2,59 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,39 (d, J = 16,8Hz,
2H), 4,56 (d, J = 16,8Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,59 (m,
��� 2H), 9,63+9,43 (s, 1H), 10,37+10,82 (s, 1H), 13,12 (br, 1H). Ejemplo 12 Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-3-oxo-2-{3-[4-(trifluorometil)fenil]propil]
imagen1
3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico se obtuvo por un proceso similar al
descrito en el Ejemplo 8.
RMN-1H (DMSO-d6) �
�� 1,47 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 2,64 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,38 (d, J = 16,8Hz, 2H), 4,56 (d, J = 16,8Hz, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58-7,61 (m, 3H), 9,03+9,44 (s, 1H), 10,37+10,82 (s, 1H), 13,13 (br, 1H).
Ejemplo 13 Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4
��� dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[4-(4-metoxifenil)butil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico se obtuvo por un proceso similar al descrito en el Ejemplo 8.
��� RMN-1H (DMSO-d6) � 1,35-1,56 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,41 (d, J = 16,8Hz, 2H), 4,53 (d, J = 16,8Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,58-7,62 (m, 2H), 9,03+9,43 (s, 1H), 10,36+10,81 (s, 1H), 13,06 (br, 1H).
��� Ejemplo 14
Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
El compuesto del Ejemplo 7 (0,51 g) se añadió a una solución preparada por
��� la adición de N-metilglucamina a una solución acuosa 0,1 M de dihidrógeno-fosfato de sodio para ajustar el pH a 8,0, y la mezcla resultante se agitó a 40ºC. Se añadió esterasa de hígado porcino (250 mg) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 8 horas y después a temperatura ambiente durante 4 días. Una vez filtrada la mezcla de reacción, se añadió hidrógeno-sulfato de potasio (13,0 g) al filtrado, seguido por la extracción con acetato de etilo. La capa oleosa se lavó con una solución acuosa 5% de hidrógeno-sulfato de potasio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro y después
�� se concentró a presión reducida. Se añadieron al residuo THF y éter de diisopropilo para llevar a cabo la cristalización, y el sólido se recolectó por filtración y se secó a presión reducida. Se obtuvo ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico (376 mg, 99%e.e.) como un sólido blanco. Las condiciones del análisis de pureza óptica son
���
las siguientes. [Columna: AD-H (CHIRACEL, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo/tampón de fosfato 0,2M (pH 2) = 25/75] [�]D18 = 92,1º(c: 0,1, EtOH)
RMN-1H (DMSO-d6) �
���
1,43 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,38 (d, J = 16,6Hz, 1H), 4,54 (d, J = 16,8Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 2H), 9,02+9,43 (s, 1H), 10,36+10,81 (s, 1H), 13,20 (brs, 1H).
Ejemplo 15 Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
���
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
En THF (200 ml) se disolvieron 4,59 g (10,0 mmol) del compuesto del
Ejemplo 7 (pureza HPLC 99% y pureza óptica 100%ee), y se añadió KOH-2N (12,5
ml, 25,0 mmol) con agitación a -10ºC (temperatura interna) y se agitó a la misma
���
temperatura durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 0,1N de ácido hidroclórico (500 ml) enfriada a 0ºC y se extrajo dos veces con acetato de etilo (400 + 100 ml). La capa orgánica se recolectó, se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró con un evaporador para obtener 4,65 g de ácido
���
(-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4benzotiazin-6-carboxílico (pureza HPLC 97% y pureza óptica 94%ee) como un sólido amarillo claro.
Ejemplo 16
Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
�� En THF (1 L) se disolvieron 46,0 g (100 mmol) del compuesto del Ejemplo 7 (pureza HPLC 99% y pureza óptica 100%ee), y se añadió KOH-2N (125 ml, 250 mmol) con agitación a -10ºC (temperatura interna) y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 0,2N de ácido hidroclórico (2 L) enfriada a 0ºC y se extrajo dos veces con
���
acetato de etilo (1,5 L + 0,5 L). La capa orgánica se recolectó, se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró con un evaporador para obtener 50,3 g de un sólido amarillo claro (pureza HPLC 97% y pureza óptica 94%ee). Se añadió cloroformo (500 ml) al sólido y la mezcla resultante se calentó a reflujo sobre un
���
baño de aceite. Cuando se disolvió el sólido, el reactor se retiró del baño de aceite, y se añadieron cristales de siembra (un escarbaorejas lleno) del compuesto deseado a la solución de reacción y la mezcla resultante se calentó a reflujo sobre el baño de aceite durante 30 minutos para obtener una suspensión. Después, la suspensión se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los cristales
���
ligeramente marrones precipitados se recolectaron por filtración y se secaron a presión reducida a 50ºC para obtener 35,7 g del compuesto deseado (pureza HPLC 99% y pureza óptica 98%ee) como un producto bruto. El producto bruto se disolvió en etanol (200 ml) y se añadió hexano (200 ml) al mismo con agitación a temperatura ambiente. Después, se añadió hexano (200 ml) gota a gota mientras
���
se añadían cristales de siembra (0,26 g, 0,60 mmol) del compuesto deseado en varias porciones. La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se secaron a presión reducida a 50ºC para obtener 27,0 g de ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
���
(pureza HPLC 99% y pureza óptica 99%ee o más) como cristales blancos. Ejemplo 17 Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico En THF (100 ml) se disolvieron 9,19 g (20,0 mmol) del compuesto del
imagen1
Ejemplo 7 (pureza HPLC 99% y pureza óptica 100%ee), y se añadió NaOH-4N
(12,0 ml, 48,0 mmol) con agitación a -10ºC (temperatura interna) y se agitó a la
�� misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 0,2N de ácido hidroclórico (400 ml) enfriada a 0ºC y se extrajo dos veces con acetato de etilo (300 + 100 ml). La capa orgánica se recolectó, se lavó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y después se concentró con un evaporador para obtener 9,27 g de un
���
sólido amarillo claro (pureza HPLC 97% y pureza óptica 96%ee). El sólido se disolvió en etanol (50 ml) y se añadió pentano (50 ml) al mismo con agitación a temperatura ambiente. Después, se añadió pentano (50 ml) gota a gota mientras se añadían cristales de siembra (0,62 g, 1,44 mmol) del compuesto deseado en varias porciones. La mezcla resultante se agitó hasta el día siguiente a temperatura
���
ambiente. Los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se secaron a presión reducida a 50ºC para obtener 4,75 g de ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico (pureza HPLC 99% y pureza óptica 99%ee o más) como cristales blancos.
Ejemplo de Referencia 1: (2E)-3-(4-Metoxifenil)acril-aldehído
imagen2
Una solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (0,95 concentración molar, 200 ml) se añadió gota a gota a una solución de (2E)-3-(4-metoxifenil)acrilato de metilo (18 g) en THF (150 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y después se vertió en una solución
��� acuosa enfriada con hielo de ácido hidroclórico. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa oleosa se lavó con una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y después con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se
deshidrató sobre sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida. Se obtuvo un sólido blanco (13,67 g). Después, se añadió dióxido de manganeso (38,4 g) a una solución del sólido blanco (7,67 g) en cloroformo (200 ml), y la mezcla resultante se agitó hasta el día
�� siguiente a temperatura ambiente. El sólido se recolectó por filtración a través de Celite con cloroformo y después el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido blanco restante (6 g) se sometió al mismo procedimiento anterior. Los concentrados así obtenidos se combinaron para obtener (2E)-3-(4Metoxifenil)acrilaldehído (13,7 g) como un sólido amarillo.
��� RMN-1H (CDCl3) � 3,86 (s, 3H), 6,61 (dd, J = 15,8, 7,8Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6Hz, 2H), 7,43 (d, J = 15,9Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6Hz, 2H), 9,65 (d, J = 7,7Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 2: ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoico
imagen1
���
Etapa F
Se añadió cloruro de metileno (300 ml) a cloruro de aluminio (185,6 g) y se añadió anisol (100 ml) gota a gota al mismo a 0ºC. Se añadió anhídrido succínico (100 g) en 5 porciones y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La solución de reacción se añadió a una solución acuosa
���
4N de ácido hidroclórico (2 L) y acetato de etilo (1 L) bajo enfriamiento con hielo, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración y se secaron para obtener ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico (160 g) como un sólido blanco.
RMN-1H (DMSO-d6) � 2,56 (t, J = 6,3Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,3Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02-7,07 (m,
���
2H), 7,94-7,98 (m, 2H), 12,14 (brs, 1H).
Etapa G
Después de que se añadiera ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutanoico (40 g) a (no completamente disuelto en) un solvente mezclado de ácido acético (100 ml) y THF (100 ml), se añadió paladio sobre carbono 10% (50%-húmedo) al mismo y la
�� mezcla resultante se agitó durante 9 horas bajo una atmósfera de nitrógeno (0,4 MPa). El catalizador se eliminó por filtración a través de Celite y se añadió tolueno al residuo. El solvente se destiló a presión reducida para obtener ácido 4-(4-metoxifenil)butanoico cuantitativamente.
RMN-1H (CDCl3) �
��� 1,89 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,58 (t, J = 7,4Hz, 2H), 3,73 (s, 3H),
6,78-6,82 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 10,96 (brs, 1H). Etapa H Después de que se añadieran ácido 4-(4-metoxi-fenil)butanoico (200 g) y
ácido sulfúrico concentrado (4 ml) a etanol (400 ml), la mezcla resultante se calentó
���
a reflujo durante 1 hora. Aproximadamente la mitad del disolvente se destiló a presión reducida, y la solución de reacción residual se vertió en una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (1 L). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El solvente se destiló a presión
���
reducida para obtener 4-(4-metoxifenil)butanoato de etilo cuantitativamente. RMN-1H (CDCl3) � 1,24 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,92 (m, 2H), 2,30 (t, J = 7,5Hz, 2H), 2,59 (t, J =
7,4Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,13 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H).
���
Etapa I
Una solución de NaOEt (184 g) en etanol (940 ml) previamente preparada se añadió gota a gota a 4-(4-metoxifenil)butanoato de etilo (200,1 g) y oxalato de dietilo (407 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitación a 50ºC durante 10 horas, la solución resultante se vertió en una solución acuosa 3N enfriada con hielo
���
de ácido hidroclórico (1,8 L). Después de la extracción con acetato de etilo (600 ml 3 veces), la solución extraída se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente, y se recolectó la capa orgánica marrón así separada. Los cristales precipitados en la capa orgánica se recolectaron por filtración y se lavaron con hexano/acetato de etilo = 10/2. Los lavados y la capa orgánica liberada de los
cristales se combinaron y el disolvente se destiló. El residuo se utilizó en el paso
siguiente.
RMN-1H (CDCl3) �
1,25 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7,1Hz, 3H), 2,16-2,28 (m, 2H), 2,59-2,67
�� (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,00 (t, J = 6,9Hz, 1H), 4,19 (q, J=7,1Hz, 2H),4,32 (q,
J=7,1Hz, 2H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,07-7,12 (m, 2H).
Etapa J
El producto descrito con anterioridad (403 g) se disolvió en 1,4-dioxano (675
ml), seguido por la adición al mismo de una solución acuosa 3N de ácido
���
hidroclórico (1100 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 23 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar. Se recolectaron la capa orgánica así separada y una solución extraída obtenida por la extracción de la capa acuosa con acetato de etilo (500 ml), y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se ajustó a pH 9 con una solución acuosa 2N de
���
hidróxido de sodio y el sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua. Después de que se añadiera una solución acuosa 3N de ácido hidroclórico al sólido recuperado para ajustar el pH a 2, el precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua y después se secó para obtener ácido 5-(4-metoxifenil)-2oxopentanoico (144,8 g) como un sólido marrón.
��� RMN-1H (CDCl3) � 1,96 (m, 2H), 2,62 (t, J = 7,4Hz, 2H), 2,93 (t, J = 7,2Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,82-6,86 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 8,02 (brs, 1H). Ejemplo de Referencia 3: Ácido 2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico
���
Se añadieron hidróxido de sodio (24,0 g) y agua (450 ml) a ácido 5-(4metoxifenil)-2-oxopentanoico (66,6 g) (el compuesto del Ejemplo de Referencia 2), y la mezcla resultante se enfrió con hielo. Cuando se añadió a esta suspensión tetrahidroborato de sodio (3,99 g) en porciones, la mezcla de reacción se tornó clara. Después de qua la mezcla de reacción se agitara durante 2 horas, se añadió
���
a la misma una solución acuosa 3N de ácido hidroclórico (300 ml), seguido por la extracción con acetato de etilo (300 ml 2 veces). La capa orgánica se lavó con agua (100 ml 3 veces) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a
imagen1
presión reducida para obtener ácido 2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico (63,4 g)
como un producto bruto.
RMN-1H (CDCl3) �: 1,67-1,80 (m, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 3,79
(s, 3H), 4,28 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (m, 2H).
�� Ejemplo de Referencia 4 Ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
El compuesto del Ejemplo de Referencia 3 ácido 2-hidroxi-5-(4metoxifenil)pentanoico (1,0 g) se disolvió en acetona (10 ml), seguido por la adición
���
de (+)-toliletilamina (0,6 g), y la mezcla resultante se calentó a presión reducida para disolverse completamente. Precipitaron cristales a temperatura ambiente y se recolectaron por filtración como cristales brutos. Los cristales brutos obtenidos se resuspendieron en acetona (10 ml) y la suspensión resultante se calentó a reflujo y después se enfrió lentamente. Los cristales así obtenidos se recolectaron por
���
filtración para obtener sal de (+)-toliletilamina (0,59 g, 98% e.e.) de ácido (2R)-2hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico. Se añadió una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (20 ml) a los cristales blancos obtenidos y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. El precipitado se recolectó por filtración y se secó para obtener ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico (0,36 g) que tiene una
���
pureza óptica de 98%e.e., como un sólido blanco. Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: OJ-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 276 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: n-hexano/etanol/TFA = 90/10/0,2]
��� RMN-1H (CDCl3) �: 1,66-1,92 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 7,03-7,12 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 5: (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de 4nitrobencilo
imagen1
El compuesto del Ejemplo de Referencia 4 (4,21 g, 98%e.e.) se disolvió en DMF (40 ml), y se añadieron bromuro de p-nitrobencilo (4,06 g) y trietilamina (3,2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. La mezcla de
�� reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, y la solución extraída se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se eliminó, seguido por concentración a presión reducida, y el residuo se purificó por una cromatografía sobre columna de gel de sílice (hexano/acetato de
��� etilo = 2/1) para obtener (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de 4-nitrobencilo (5,43 g, 98%e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: AD-RH (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo/agua (50/50)]
��� RMN-1H (CDCl3) �: 1,60-1,90 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 2,68 (d, J = 5,8Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 5,25 (d, J = 13,2Hz, 1H), 5,30 (d, J = 13,2Hz, 1H), 6,796,83 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,8Hz, 2H), 8,19-8,24 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 6: 3-bromo-4-mercaptobenzoato de etilo
imagen1
���
Etapa L
3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (100 g) se disolvió en dimetilformamida (DMF) (500 ml), y se añadió nonahidrato de sulfuro de sodio (132 g) al mismo a 0ºC y después se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (1 L) y se filtró el material insoluble. El filtrado se
���
añadió a una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (700 ml) bajo enfriamiento con hielo y el precipitado se recolectó por filtración. Los cristales así obtenidos se
lavaron con hexano/éter de diisopropilo y agua y después se secaron para obtener
3-bromo-4-mercaptobenzonitrilo (95,0 g) como un sólido amarillo claro.
RMN-1H (400 M DMSO-d6) �
7,72 (s, 2H), 8,14 (s, 1H).
�� Etapa M
3-bromo-4-mercaptobenzonitrilo (10 g) se disolvió en tolueno (50 ml) y cloroformo (80 ml), seguido por la adición al mismo de etanol (3,0 ml), y la mezcla resultante se enfrió a -10ºC. Se burbujeó gas de ácido hidroclórico en la mezcla a través de un burbujeador durante 10 minutos y la mezcla resultante se agitó a la
���
misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó reposar en un refrigerador durante 60 horas y después la finalización de la reacción se confirmó por HPLC (ODS-A212). Se burbujeó nitrógeno seco en la solución de reacción a través de un burbujeador durante 20 minutos y se destiló el gas de ácido hidroclórico. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con tolueno/cloroformo
���
y después se secó para obtener 3-bromo-4-mercaptobencen-carboximidato de etilo
(13,6 g) como un sólido amarillo claro.
RMN-1H (400 M DMSO-d6) �
1,47 (t, J = 7,0Hz, 3H), 4,59 (q, J = 7,0Hz, 2H), 7,83-7,90 (m, 2H), 7,92-7,88
(m, 2H), 8,32 (s, 2H).
���
Etapa N
3-bromo-4-mercaptobencen-carboximidato de etilo (3,00 g) se disolvió en etanol (100 ml), y después se añadieron gota a gota al mismo agua (10 ml) y ácido sulfúrico concentrado (10 ml) a 0ºC y se agitaron hasta el día siguiente a temperatura ambiente. Se añadió zinc (1 g) al sistema de reacción y la mezcla
���
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas para inducir la producción de un monómero. Una vez eliminado el polvo de zinc por filtración a través de Celite, el etanol se destiló a presión reducida, seguido por extracción con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua (x4). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y después se concentró para obtener 3-bromo-4
���
mercaptobencen-carboximidato de etilo (2,58 g) como un sólido amarillo claro. RMN-1H (400 M CDCI3) � 1,39 (t, J = 7,2Hz, 3H), 4,20 (s, 1H), 4,36 (q, J = 7,1Hz, 2H), 7,38 (d, J =
8,2Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 1,8Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 7: Ácido ((2S)-6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4
���
metoxifenil)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il]acético
imagen1
El (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de 4-nitrobencilo (5,43 g) descrito en el Ejemplo de Referencia 5 se disolvió en acetonitrilo (20 ml), seguido
�� por la adición al mismo de anhídrido trifluoroacético (5,1 ml) y después trietilamina (4,2 ml) de -30 a -20ºC, y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente espontáneamente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de
���
hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Una vez que el agente secante se eliminó por filtración, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo (20 ml). Se añadieron al mismo el compuesto descrito en el Ejemplo de Referencia 6 (3-bromo-4-mercaptobenzoato de etilo (4,14 g, 15,7 mmol)) y después
���
piridina (1,28 ml, 15,7 mmol) bajo enfriamiento con hielo. Después de 15 minutos, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio
���
anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el solvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener 3-bromo-4-[((1S)-4-(4metoxifenil)-1-{[(4-nitrobencil)oxi]carbonil}-butil)tio]benzoato de etilo (6,89 g) que tiene una pureza óptica de 99%e.e. Las condiciones del análisis de pureza óptica
���
son las siguientes.
[Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: OJ-R (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo/agua (68/32)]
RMN-1H (CDCl3) �:
�� 1,39 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,65-1,87 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,95 (t, J = 6,9Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1Hz, 2H), 5,17 (d, J = 2,2Hz, 2H), 6,79-6,83 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,78 (dd, J = 8,3, 1,8Hz, 1H), 8,10-8,18 (m, 3H).
Ejemplo de Referencia 8
��� Ácido (2S)-2-{[2-bromo-4-(etoxicarbonil)fenil]tio}-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
Se añadieron zinc (3,73 g) y cloruro de amonio (3,69 g) a agua (34,5 ml), y
se añadió gota a gota bajo enfriamiento con hielo una solución del compuesto de
Ejemplo de Referencia 7 (6,89 g, 99%e.e.) en THF (30 ml). Una vez finalizada la
���
adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. Se añadieron acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se filtró a través de Celite. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se eliminó por
���
filtración y el disolvente se destiló a presión reducida. El ácido (2S)-2-{[2-bromo-4(etoxicarbonil)fenil]tio}-5-(4-metoxifenil)pentanoico (96%e.e.) así obtenido se utilizó en un paso posterior. Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: AD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm;
���
caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico/TFA (90/10/0,1)]
RMN-1H (CDCl3) �: 1,38 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,75-1,96 (m, 3H), 2,03 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,3Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (t, J = 7,1Hz, 1H), 4,37 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,79-6,83 (m, 2H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,3,Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3
���
1,8Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 9
3-bromo-4-({(1S)-4-(4-metoxifenil)-1-[(tercbutoxicarbonilmetilamino)carbonil]butil}tio)benzoato de etilo
imagen1
Se añadieron hidrocloruro de éster de terc-butilo glicina (2,03 g) y
�� dicicloxehilocarbodiimida (DCC) (2,5 g) a una solución de ácido (2S)-2-{[2-bromo-4(etoxicarbonil)fenil]tio}-5-(4-metoxifenil)pentanoico (el compuesto del Ejemplo de Referencia 8) (96%e.e.) en diclorometano (56,4 ml) a -5ºC, y se añadió gota a gota a la misma N-metilomorfolina (1,26 ml). Después de agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadió agua y la mezcla resultante se filtró a
���
través de Celite. El filtrado se extrajo con cloroformo y la solución extraída se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo se purificó por una cromatografía sobre columna de gel de sílice
���
(hexano/acetato de etilo = 3/1) para obtener 3-bromo-4-({(1S)-4-(4-metoxifenil)-1[(terc-butoxicarbonilmetilamino)carbonil]butil}tio)benzoato de etilo (4,83 g, 98%e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: AD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase
���
móvil: n-hexano/alcohol isopropílico/TFA (90/10/0,1)]
RMN-1H (CDCl3) �: 1,38 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,79-1,98 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,62 (t, J = 7,3Hz, 2H), 3,77 (dd, J = 18,2, 4,9Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,85 (t, J = 6,9Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 18,2, 5,6Hz, 1H), 4,36 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,796,83 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,08-7,12 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,88 (dd, J =
���
8,3, 1,8Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 10 (2S)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo El compuesto del Ejemplo de Referencia 9 (4,83 g, 98%e.e.) se disolvió en
imagen1
tolueno (161 ml), y se añadieron al mismo 1,1´-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF,
889 mg) y carbonato de cesio (2,61 g). Después de que la mezcla de reacción se
�� tratara con nitrógeno para reemplazar el aire, se añadió a la misma tris(dibencilidenacetona)paladio(0) (Pd2(dba)3, 366 mg), y la mezcla resultante se agitó a 120ºC. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
���
lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el residuo se purificó por una cromatografía sobre columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 5/1) para obtener (2S)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (2,37
���
g, 95%e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: OD-RH (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 254 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: acetonitrilo/agua (60/50)]
RMN-1H (CDCl3) �: 1,38 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,71
���
(m, 1H), 1,75-1,98 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,32-4,41 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 11 Ácido {(2S)-6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4-metoxi-fenil)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H
���
1,4-benzotiazin-4-il}acético
imagen1
Se añadió agua (6,25 ml) a una solución del compuesto del Ejemplo de Referencia 10 (2,57 g, 95%e.e.) en TFA (25 ml) bajo enfriamiento con hielo.
Después de 5 minutos, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Se añadió tolueno (60 ml) a la solución de reacción y se destiló a presión reducida. Se añadieron tolueno y agua al residuo para llevar a cabo la separación en dos capas, y la capa orgánica se lavó con una solución
�� saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El agente secante se eliminó por filtración y el disolvente se destiló a presión reducida para obtener ácido {(2S)-6-(etoxicarbonil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-2,3-dihidro-4H-1,4-benzotiazin-4-il}acético (2,06 g).
RMN-1H (CDCl3) �: 1,39 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,75
���
1,93 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,2Hz, 2H), 4,59 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,00-7,04 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,71 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 12 (+)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
���
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
Por el uso de (2S)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de 4-nitrobencilo, se sintetizó (+)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo, que tiene una pureza óptica de
��� 99,9%e.e., por el mismo proceso descrito en el Ejemplo 7. La pureza óptica se
determinó por el método descrito en el Ejemplo 7. [�]D20 = +86,1º(c: 1,0, CHCl3) RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,77
1,93 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J =
���
7,2Hz, 2H), 4,51 (d, J = 16,0Hz, 1H), 4,68 (d, J = 16,0Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,52 (br, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,98 (br, 1H), 9,16 (br, 1H).
Ejemplo de Referencia 13 Ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
���
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen1
Por el uso del compuesto del Ejemplo de Referencia 12, se obtuvo ácido 4
[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4
benzotiazin-6-carboxílico (99,9%e.e.) por un proceso similar al proceso descrito en
�� el Ejemplo 14. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo
14. RMN-1H (DMSO-d6) � 1,43 (m, 1H), 1,66 (m, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 4,38 (d, J = 16,8Hz,
1H), 4,54 (d, J = 16,8Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58-7,60
���
(m, 2H), 9,02+9,43 (s, 1H), 10,36+10,81 (s, 1H), 13,20 (brs, 1H). Ejemplo de Referencia 14 (2R)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
���
El compuesto obtenido en la etapa B en el Ejemplo 1 (62 mg) se disolvió en cloruro de metileno (2,5 ml), seguido por la adición de (-)-(8,8diclocanforilsulfonil)oxaziridina (37 mg), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La
���
capa orgánica se recolectó, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró con un evaporador. El residuo se purificó por una cromatografía flash sobre gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1) para obtener (2R)-4-(2-tercbutoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6carboxilato de etilo (15 mg, 85%e.e.) como un aceite amarillo claro. La pureza
���
óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10. Ejemplo de Referencia 15
imagen1
(+)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen1
Por el uso del compuesto del Ejemplo 1, se obtuvo el compuesto del
�� Ejemplo de Referencia 12 (17% y 81%e.e.) por el mismo proceso descrito en el
Ejemplo 14. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo 7. Ejemplo de Referencia 16 Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico
imagen2
El compuesto del Ejemplo 14 (25% y 90%e.e.) se obtuvo por el mismo proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 14, excepto por el uso del compuesto del Ejemplo 8, (+)-(8,8-diclorocanforilsulfonil)oxaziridina y acetato de etilo como disolventes. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo 14.
��� Ejemplo de Referencia 17 (2E,4E)-5-(4-metoxifenil)penta-2,4-dienoato de etilo
imagen1
Después de que NaH (2,7 g, 60%) se lavó con hexano, se añadió tetrahidrofurano (100 ml) al mismo. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y
��� después se añadió gota a gota a la misma fosfonoacetato de trietilo (14,7 ml). Después de 30 minutos, la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0ºC y se añadió gota a gota una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 1 (10 g) en tetrahidrofurano (50 ml). Después de 30 minutos, se añadió una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y después se
�� concentró, y el residuo se cristalizó a partir de etanol-hexano. Los cristales se filtraron y después se secaron para obtener (2E,4E)-5-(4-metoxifenil)penta-2,4dienoato de etilo (11,5 g).
RMN-1H (CDCI3) � 1,31 (t, J = 7,1Hz, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,22 (q, J = 7,1Hz, 2H), 5,94 (d, J =
��� 15,2Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 15,2, 10,7Hz, 1H), 6,82-6,93 (m, 3H), 7,38-7,48 (m, 3H). Ejemplo de Referencia 18 Ácido 5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 17 (11,5 g),
���
tetrahidrofurano (150 ml) y Pd-C 10% (1,5 g) se mezclaron y después se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. Se añadieron etanol (150 ml) y una solución acuosa 1N de hidróxido de potasio (50 ml) al residuo y la mezcla resultante se agitó con calentamiento a 70ºC durante 30 minutos. Se añadió agua a la misma
���
y se concentró el etanol. La solución así obtenida se acidificó con una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y el precipitado formado se filtró y después se secó para obtener ácido 5-(4-metoxifenil)pentanoico (10,2 g).
RMN-1H (CDCI3) � 1,59-1,79 (m, 4H), 2,35-2,41 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,83
���
(m, 2H), 7,09 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 19 (4R)-4-bencil-3-[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona
imagen1
Ácido 5-(4-metoxifenil)pentanoico (el compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 18) (6,2 g) se disolvió en diclorometano (60 ml), y se añadieron cloruro de oxalilo (3,1 ml) y DMF (una gota) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentró, se secó a presión reducida y después se disolvió
�� en tetrahidrofurano (20 ml) para obtener una solución denominada A.
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona (6,4 g) se disolvió en tetrahidrofurano (80 ml) y la solución resultante se enfrió a -78ºC, seguido por la adición gota a gota a la misma de n-butillitio (1,58M, 23 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y después la solución A preparada de acuerdo con lo dicho con anterioridad se
���
añadió gota a gota a la misma. Después de 30 minutos, la mezcla resultante se calentó a 0ºC y se agitó durante otros 30 minutos. Después de que la reacción se haya inactivado con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, y después se concentró, y el residuo se purificó por una cromatografía sobre
���
gel de sílice (300 g, acetato de etilo : hexano = 1 : 3) para obtener (4R)-4-bencil-3
[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (9,0 g). RMN-1H (CDCI3) � 1,63-1,79 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 13,3, 9,6Hz, 1H), 2,88
3,04 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 13,3, 3,3Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,13-4,22 (m, 2H), 4,66
��� (m, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,25-7,36 (m, 3H). Ejemplo de Referencia 20 (4R)-3-[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
imagen1
(4R)-3-[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (2,6 g) se
���
obtuvo a partir de ácido 5-(4-metoxifenil)pentanoico (2 g) y (4)-4-fenil-2oxazolidinona (1,6 g) por un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 19.
RMN-1H (CDCI3) � 1,55-1,70 (m, 4H), 2,54 (t, J = 6,8Hz, 2H), 2,95 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,78 (s,
���
3H), 4,27 (dd, J = 8,9, 3,7Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,9Hz, 1H), 5,41 (dd, 1H, J = 8,9,
3,7Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,26 (m, 5H). Ejemplo de Referencia 21
(4R)-4-bencil-3-[(2R)-2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2
ona
imagen1
(4R)-3-[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de
�� Referencia 19) 81,4 g) se disolvió en diclorometano (25 ml), y se añadieron al mismo bajo enfriamiento con hielo triflato de dibutilborano (1M, 8,3 ml) y diisopropiletilamina (1,6 ml). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota a gota a una solución de N-bromosuccinimida (NBS) (1,1 g) en diclorometano (25 ml) que se había enfriado a -78ºC, vía una cánula.
���
Después de 2 horas, se añadió una solución acuosa de sulfito de sodio y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió cloroformo a la mezcla de reacción para llevar a cabo la separación y extracción. La capa orgánica se secó, se concentró, y después el residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (150 g, acetato de etilo : hexano = 1 : 4) para
���
obtener (4R)-4-bencil-3-[(2R)-2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2
ona (0,9 g).
RMN-1H (CDCI3) �
1,62-1,89 (m, 2H), 2,04-2,22 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 13,5,
9,5Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 13,5, 3,3Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,23 (m, 2H), 4,68 (m,
���
1H), 5,63 (t, J = 6,8Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,22-7,38 (m, 5H). Ejemplo de Referencia 22 4-{[(1S)-1-{[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-4-(4
metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo
���
4-4´-ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo (0,64 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadieron al mismo a temperatura ambiente ditiotreitol (0,24 g) y N-metilmorfolina (0,21 ml). Después de 40 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente, gota a gota, una solución de (4R)-4-bencil3-[(2R)-2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoil]-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de
imagen1
Referencia 21) (0,7 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Después de 2 horas, la reacción se inactivó por la adición de una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y una
�� solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó, concentró, y después el residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (150 g, acetato de etilo : hexano = 1: 4) para obtener 4-{[(1S)-1-{[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3il]carbonil}-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo (0,7 g).
RMN-1H (CDCI3) �
���
1,42 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,78-2,00 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,74 (dd, J = 13,3, 9,7Hz, 1H), 3,30 (dd, J = 13,3, 3,3Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,19-4,30 (m, 2H), 4,42 (q, J = 7,1Hz, 2H), 4,70 (m, 1H), 5,53 (t, J = 7,3Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,5Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,9Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,9Hz, 1H).
���
Ejemplo de Referencia 23
(2S)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6carboxilato de etilo
imagen1
4-{[(1S)-1-{[(4R)-4-bencil-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]carbonil}-4-(4
���
metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo (Ejemplo de Referencia 22) (0,62 g, 0,11 mmol), etanol (10 ml), ácido acético (5 ml) y Pd-C 10% (1,5 g) se mezclaron, y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (40 g,
���
acetato de etilo : hexano = 1: 3) para obtener (2S)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (0,2 g, 98,3%e.e.), es decir, el compuesto descrito en el Ejemplo 7.
Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. Columna: AD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.)
���
Longitud de onda de detección (UV): 276 mm Caudal de flujo: 1,0 ml/min Fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico/TFA = 80/20/0,1
RMN-1H (CDCl3) �
1,40 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,56 (m, 2H),
3,44 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 7,03-7,08 (m,
2H), 7,35 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,5Hz, 1H),
�� 8,52 (s, 1H). Ejemplo de Referencia 24 (4R)-3-[(2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2
ona
imagen1
���
(4R)-3-[5-(4-metoxifenil)pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (Ejemplo de Referencia 20) (1,0 g) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y la solución resultante se enfrió a -78ºC, seguido por la adición al mismo de hexametildisilazida de sodio (1M, 3,4 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de reactivo de Davis (0,9 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de agitación durante 1
���
hora, se añadió una solución de ácido canforsulfónico (1,5 g) en tetrahidrofurano (5 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron a la mezcla de reacción acetato de etilo y agua para llevar a cabo la separación y extracción. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio, agua y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio, se secó, se concentró, y después el
���
residuo se purificó por una cromatografía sobre gel de sílice (100 g, acetato de etilo : hexano = 1 : 3) para obtener (4R)-3-[(2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-4fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,75 g).
RMN-1H (CDCl3) � 1,59 (m, 1H), 1,75-1,92 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,35 (dd, J = 8,7,
���
3,2Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,7Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 8,1, 3,2Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 8,7,
3,2Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,26-7,42 (m, 5H). Ejemplo de Referencia 25 (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoato de metilo
imagen1
(4R)-3-[(2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-pentanoil]-4-fenil-1,3-oxazolidin-2ona (Ejemplo de Referencia 24) (0,23 g) se disolvió en metanol (3 ml), y se añadió
�� metóxido de sodio (una solución 1,2M de metanol, 1 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se inactivó por la adición de una solución saturada acuosa de cloruro de amonio a la mezcla de reacción, y después la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó, se concentró, y después el residuo se purificó por una cromatografía
���
sobre gel de sílice (20 g, acetato de etilo : hexano = 1 : 3) para obtener (2R)-2
hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoato de metilo (0,06 g, 98%, e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes: Columna: OD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.) Longitud de onda de detección (UV): 276 mm
���
Caudal de flujo: 1,0 ml/min Fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico = 90/10 RMN-1H (CDCl3) � 1,60-1,87 (m, 4H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,73 (br, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s,
3H), 4,20 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H).
���
Ejemplo de Referencia 26 Ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
Ácido 5-(4-metoxifenil)-2-oxopentanoico (62,7 g) se disolvió en THF (1 L) y se añadió trietilamina (46,8 ml) al mismo. Se añadió gota a gota una solución de (-)
��� DIP-CI (100 g) en THF (600 ml) mientras se mantenía la temperatura de -25ºC a 35ºC. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, y después se añadió agua (500 ml) a 20ºC o menos. Se añadió una solución acuosa 6N de hidróxido de sodio (120 ml) y se agitó durante 15 minutos. En adelante, se añadió éter de diisopropilo (300 ml) para llevar a cabo la separación en dos capas. La capa acuosa se lavó dos veces con éter de diisopropilo (300 ml) y después se añadió una solución acuosa 6N de ácido hidroclórico, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El
�� disolvente se destiló a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se disolvió en acetonitrilo (640 ml), seguido por la adición al mismo de (+)toliletilamina (39 g), y la mezcla resultante se calentó a reflujo para disolver la amina completamente. Precipitaron cristales a temperatura ambiente y se recolectaron por filtración. Se añadió una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico a los cristales
���
obtenidos, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se cristalizó a partir de una solución mezclada de éter de diisopropilo y hexano (1/1) para obtener ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico (29,8 g, 98%e.e.).
���
La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 4. RMN-1H (300MHz, CDCl3) � 1,70-1,89 (m, 4H), 2,60 (brt, J = 6,6Hz, 2H),
3,79 (s, 3H), 4,27-4,29 (m, 1H), 6,80-6,85 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 27
���
(2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo
imagen1
El compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 26 (134 g, 98%e.e.) se
disolvió en metanol (1072 ml), seguido por la adición al mismo de ácido sulfúrico
concentrado (13,4 ml), y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 1 hora.
���
Aproximadamente una mitad del metanol se destiló a presión reducida y la solución de reacción residual se vertió en agua (1 L). Después de la extracción con acetato de etilo (600 ml + 300 ml), la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló
���
a presión reducida para obtener 2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo cuantitativamente (98%e.e.). Las condiciones del análisis de pureza óptica son las
siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: OD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.); longitud de onda de detección (UV): 276 mm; caudal de flujo: 1,0 ml/min; fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico (90/10)]
RMN-1H (CDCl3) �
�� 1,60-1,87 (m, 4H), 2,55-2,62 (m, 2H), 2,73 (br, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,77 (s,
3H), 4,20 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 28 Ácido (2S)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
���
Ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico se obtuvo por el mismo proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 26, excepto por el uso de (+)-DIP-Cl en lugar de (-)-DIP-Cl, y (-)-toliletilamina en lugar de (+)-toliletilamina. (La pureza óptica fue de 97%e.e.).
La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de
���
Referencia 4. RMN-1H (CDCl3) � 1,60-1,92 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 6,80-6,85 (m,
2H), 7,03-7,12 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 29
���
4,4´-ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo
imagen1
Etapa O
A carbonato de potasio (103 g) se añadió DMF (1 L), y se añadió a la misma
bajo enfriamiento con hielo una solución de ácido 3-nitro-4-clorobenzoico (125 g) en
��� DMF (500 ml). Se añadió yoduro de etilo (116 g) y la mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. La solución de reacción se añadió a una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y los cristales precipitados se recolectaron por filtración, se lavaron con una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico y agua y después se secaron a presión reducida para obtener 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo cuantitativamente.
RMN-1H (CDCl3) �
�� 1,42 (t, J = 7,1Hz, 3H), 4,43 (q, J = 7,1Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4Hz, 1H), 8,17
(dd, J = 8,4, 2,0Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,0Hz, 1H). Etapa P 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo (113 g) se disolvió en etanol (1 L) y se
añadió al mismo tioacetato de potasio (58,9 g) a temperatura ambiente. La mezcla
���
resultante se agitó a 60ºC durante 30 minutos y se enfrió a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recolectaron por filtración. Después de que los cristales se hayan lavado con etanol y después agua, se añadió acetonitrilo (200 ml), y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los cristales se recolectaron por filtración y se secaron
���
para obtener 4,4´-ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo (57,1 g). RMN-1H (400M DMSO-d6) � 1,32 (t, J = 6,8Hz, 6H), 4,35 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 8,01 (m, 2H), 8,15 (m, 2H),
8,94 (s, 2H). Ejemplo de Referencia 30
���
4-{[(1S)-1-metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo
imagen1
El (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo (10 g, 98%e.e.)
sintetizado en el Ejemplo de Referencia 27 se disolvió en acetonitrilo (50 ml),
seguido por la adición de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (9 ml) y
��� después trietilamina (6,5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió a la misma una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida y
el residuo se disolvió en THF (50 ml) (una solución A).
El compuesto del Ejemplo de Referencia 29 (4,4´-ditiobis(3-nitrobenzoato)
de dietilo)) (12,1 g) se añadió a THF (60 ml), y después se añadieron ditiotreitol (4,8
�� g) y N-metilmorfolina (5,9 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos para preparar una solución de 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo. Si bien este 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo era aislable, la solución se utilizó como estaba en la reacción posterior. La solución se añadió gota a gota a la solución de THF A mencionada con anterioridad bajo enfriamiento con hielo y la
���
mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (110 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por extracción con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de sodio
���
anhidro. El solvente se destiló a presión reducida para obtener 4-{[(1S)-1metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo (96%e.e.). Este compuesto se utilizó en un paso posterior sin purificación. Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes. [Condiciones del análisis de pureza óptica: columna: AD-H (Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.)
���
Longitud de onda de detección (UV): 254 mm Caudal de flujo: 1,0 ml/min Fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico/TFA = 95/5/0,1 RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,70-1,98 (m, 3H), 2,05 (m, 1H),
2,62 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, J = 7,0Hz, 1H), 4,41 (q, J=7,1Hz,
���
2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 7,06-7,09 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5,
1,9Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,9Hz, 1H).
Ejemplo de Referencia 31
(2S)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6
carboxilato de etilo
imagen2
Se añadió ácido acético (50 ml) a hierro reducido (8,2 g) y se añadió a 90ºC al mismo una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 30 en tolueno (50 ml, el material insoluble se eliminó por filtración Kiriyama). La mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró a través de Celite. El filtrado se vertió en una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (200 ml). Después de la extracción con acetato de
�� etilo, la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destiló a presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de un disolvente mezclado de éter de diisopropilo (250 ml) y acetato de etilo (50 ml) para obtener (2S)-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (8,71
���
g, 98%e.e.). La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 23.
RMN-1H (CDCl3) �: 1,40 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5Hz,
���
1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,5Hz, 1H), 8,52 (s, 1H). Ejemplo de Referencia 32 (2S)-4-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo
imagen2
El producto mencionado con anterioridad (21,7 g, 98%e.e.) se disolvió en DMF (450 ml) y se añadió al mismo carbonato de cesio (18,33 g) a 4ºC. Se añadió bromoacetato de terc-butilo (21,95 g) y se agitó hasta el día siguiente. Se añadió carbonato de cesio (9,17 g) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
���
durante 2 horas. Después, la solución de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo. Después de la extracción con un solvente mezclado de acetato de etilo (500 ml) y tolueno (200 ml), la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato
���
de sodio anhidro. El solvente se destiló a presión reducida para obtener (2S)-4-(2terc-butoxi-2-oxoetil)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4
benzotiazin-6-carboxilato de etilo (97%e.e.) como un producto bruto. El producto bruto se utilizó en un paso posterior sin purificación. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 10.
RMN-1H (CDCl3) �
�� 1,38 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,60 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,75-1,98 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,32-4,41 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,02-7,06 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,70 (m, 1H).
Ejemplo de Referencia 33 (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoato de etilo
imagen2
Por el uso de ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoico (80%e.e.), se obtuvo cuantitativamente 2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoato de etilo (80%e.e.) por un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 27. Las condiciones del análisis de pureza óptica son las siguientes: Columna: AD-H
���
(Chiralcel, DAICEL Chemical Industries Ltd.)
Longitud de onda de detección (UV): 276 mm Caudal de flujo: 1,0 ml/min Fase móvil: n-hexano/alcohol isopropílico = 90/10 RMN-1H (CDCl3) �
���
1,28 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,60-1,90 (m, 4H), 2,50-2,70 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,15-4,23 (m, 1H), 4,23 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,78-6,84 (m, 2H), 7,067,12 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 34 4-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo
imagen1
Por el uso de ácido (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoato de etilo (80%e.e.) descrito en el Ejemplo de Referencia 33, se obtuvo 4-{[(1S)-1(etoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo (80%e.e.) por un
�� proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 30. La pureza
óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 30. RMN-1H (CDCl3) � 1,22 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,70-1,98 (m, 3H), 2,05 (m,
1H), 2,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,92 (t, J = 7,0Hz, 1H), 4,09-4,26 (m, 2H), 4,42 (q, J
��� = 7,1Hz, 2H), 6,80-6,84 (m, 2H), 7,06-7,10 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,6Hz, 1H), 8,14
(dd, J = 8,5, 1,9Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,9Hz, 1H). Ejemplo de Referencia 35 (2S)-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6
carboxilato de etilo
imagen2
Por el uso de ácido 4-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3nitrobenzoato de etilo (80%e.e.), se obtuvo cuantitativamente (2S)-2-[3-(4metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo (91%e.e.) por un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo de Referencia
��� 30. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de
Referencia 23. RMN-1H (CDCl3) � 1,40 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,80-1,98 (m, 2H), 2,56 (m, 2H),
3,44 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,38 (q, J = 7,1Hz, 2H), 6,78-6,82 (m, 2H), 7,03-7,08 (m,
2H), 7,35 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,5Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,1, 1,5Hz, 1H),
8,52 (s, 1H).
Ejemplo de Referencia 36
Ácido (2S)-2-hidroxi-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen4
Por el uso de (S)-toliletilamina, se obtuvo ácido (2S)-2-hidroxi-5-(4metoxifenil)pentanoico que tiene una pureza óptica de 97%e.e. a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 3 como material de inicio por un proceso similar al proceso descrito en el Ejemplo de Referencia 4. La pureza óptica se
���
determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia 4. RMN-1H (CDCl3) � 1,66-1,92 (m, 4H), 2,61 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,26 (m, 1H), 6,80-6,85 (m,
2H), 7,03-7,12 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 37
���
Ácido 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoico
imagen1
A -5ºC, se añadió lentamente nitrito de sodio (176 mg) a una solución de
bromuro de potasio (591 mg) en una solución acuosa 0,75M de ácido hidrobrómico
y después se añadió a la misma 5-(4-metoxifenil)norvalina (300 mg). Después de
���
agitación a la misma temperatura durante 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 x ml dos veces). La capa orgánica se recolectó, se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 ml), se secó sobre sulfato de sodio, y después se concentró a presión reducida. Se obtuvo ácido 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoico como 355 mg de un
���
producto bruto. RMN-1H (CDCl3) � 1,65-1,84 (m, 2H), 1,95-2,18 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,24 (t,
J = 6,8Hz, 1H), 6,82-6,85 (m, 2H), 7,08-7,11 (m, 2H). Ejemplo de Referencia 38
���
2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo
imagen1
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a una solución del producto bruto de ácido 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoico (Ejemplo de Referencia 37) (1000 mg) en etanol (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se
�� calentó a reflujo durante 2 horas. Después de dejarse enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (30 ml) y una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (30 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica seca se
��� concentró a presión reducida y el producto bruto así obtenido se purificó por HPLC
para obtener 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo (740 mg). RMN-1H (CDCl3) � 1,59-1,81 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,58-2,62 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,18
4,25 (m, 3H), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H).
��� Ejemplo de Referencia 39 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo
imagen1
A una solución de 5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo (Ejemplo de Referencia 18) (100 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadió LHMDS (1,0M en
���
THF, 0,54 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitación a la misma temperatura durante 1 hora, se añadió TMSCl (63 µl) a la misma y la mezcla resultante se agitó durante 50 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió hexano (10 ml). Una vez filtrado el precipitado, el filtrado se concentró
���
nuevamente a presión reducida. Al residuo resultante se añadió dimetilformamida (5 ml), seguido por la adición de NBS (97 mg) a -78ºC, y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente espontáneamente. La mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de sodio (20 ml) y después se secó
���
sobre sulfato de sodio. La capa orgánica seca se concentró a presión reducida y el
producto bruto así obtenido se purificó por cromatografía sobre columna (hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para obtener 2-bromo-5-(4-metoxifenil)pentanoato de metilo (34,2 mg).
RMN-1H (CDCl3) �
�� 1,58-1,68 (m, 1H), 1,72-1,83 (m, 1H), 1,99-2,12 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (dd, 1H, J = 7,8, 6,9Hz), 6,81-6,85 (m, 2H), 7,06-7,12 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 40 4,4´-ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo
imagen2
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendió 4-cloro-3-nitrobenzoato de etilo (60,00 g) en etanol (300 ml) y se añadió NaSH nH2O (c.a. 70% en peso, 21,94 g) bajo enfriamiento con hielo. Después de 30 minutos, la mezcla resultante se agitó durante 1 hora sobre un baño de agua a 20ºC para obtener 4-tio-3
���
nitrobenzoato de etilo. Se añadieron una solución acuosa (agua 780 ml) de NaHCO3 (60,00 g) y después yoduro (33,16 g) al 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo y se agitaron durante 1 hora. Se filtraron los cristales en la mezcla de reacción en forma de una suspensión amarilla homogénea. Después de que los cristales se hayan lavado con etanol/agua (1/1 (v/v), 200 ml), se añadió acetonitrilo (200 ml) a los
���
cristales y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 minutos. Después de que esta mezcla se haya enfriada a temperatura ambiente y agitado durante 2 horas, los cristales se filtraron y lavaron con acetonitrilo/agua (1/1 (v/v), 200 ml). Se añadió agua (400 ml) a los cristales y se agitaron. En adelante, los cristales se filtraron, se lavaron con agua (200 ml) y después se secaron para obtener 4,4´
���
ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo (50,95 g). RMN-1H (400M, DMSO-d6) � 1,32 (t, J = 6,8Hz, 6H), 4,35 (q, J = 7,2Hz, 4H), 8,01 (m, 2H), 8,15 (m, 2H),
8,94 (s, 2H). Ejemplo de Referencia 41
���
4-tio-3-nitrobenzoato de etilo
imagen1
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendió 4-cloro-3-nitrobenzoato de
etilo (1,00 g) en etanol (10 ml) y se añadió NaSH nH2O (c.a. 70% en peso, 0,934 g)
bajo enfriamiento con hielo. Después de 30 minutos, la mezcla resultante se agitó
�� durante 1 hora sobre un baño de agua a 20ºC. El etanol se concentró a la mitad de su volumen original y después se añadió agua a la mezcla de reacción residual, seguido por la extracción con tolueno. La capa orgánica seca se concentró a presión reducida para obtener 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo (1,00 g).
RMN-1H (400M, DMSO-d6) �
���
1,34 (t, J = 7,1Hz, 3H), 4,35 (q, J = 7,1Hz, 2H), 7,94 (m, 1H), 8,06 (m, 1H),
8,61 (s, 1H). Ejemplo de Referencia 42 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo
���
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se suspendió 4,4´-ditiobis(3-nitrobenzoato) de dietilo (22,8 g) en etanol (151 ml), y se añadió tetrahidroborato de sodio (4,79 g) en pequeñas porciones bajo enfriamiento con hielo y se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (554 ml) a la mezcla de reacción bajo enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con tolueno (228 ml
���
x 2). La capa orgánica se lavó con agua (114 ml) y después se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente, a través de lo que se obtuvo cuantitativamente 4-tio-3-nitrobenzoato de etilo como agujas amarillas.
imagen1
Ejemplo de Referencia 43 4-{[(1S)-1-(metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo
imagen2
El (2R)-2-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)pentanoato de metilo (20,0 g, 96%e.e.) sintetizado en el Ejemplo de Referencia 27 se disolvió en acetonitrilo (100 ml), seguido por la adición al mismo de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (17 ml) y después trietilamina (12,3 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla
�� resultante se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió agua (200 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con tolueno (200 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml), una solución saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (200 ml) y agua (200 ml) y después se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente. El aceite marrón así obtenido se
���
disolvió en THF (50 ml) (una solución A).
Una solución del compuesto obtenido en el Ejemplo de Referencia 41 o Ejemplo de Referencia 42 (4-tio-3-nitrobenzoato de etilo) (22,8 g) en THF (50 ml) se añadió gota a gota a la solución A de THF mencionada con anterioridad bajo enfriamiento con hielo. Una solución de N-metilmorfolina (11,1 ml) en THF (120 ml)
���
se añadió lentamente gota a gota a la mezcla de reacción mientras se ponía atención a la generación de calor, y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió una solución acuosa 1N de ácido hidroclórico (220 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por la extracción con tolueno (220 ml x 2). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml), una solución
���
saturada acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio (110 ml x 2) y agua (110 ml x 2) y después se destiló a presión reducida para eliminar el disolvente, a través de lo que se obtuvo 4-{[(1S)-1-(metoxicarbonil)-4-(4-metoxifenil)butil]tio}-3-nitrobenzoato de etilo (95%e.e.). Este compuesto se utilizó en un paso posterior sin purificación. La pureza óptica se determinó por el método descrito en el Ejemplo de Referencia
��� 30. Ejemplo de Formulación 1 Comprimidos (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo 50 mg
���
Lactosa 93 mg Almidón de maíz 40 mg Celulosa de hidroxipropilmetilo 2910 6 mg Carmelosa de calcio 10 mg Estearato de magnesio 1 mg
Los ingredientes anteriores se mezclaron cada uno en una cantidad de 100 veces la cantidad especificada con anterioridad, y se comprimieron 200 mg del polvo mezclado resultante a una presión de 490 N (50 kgf) con una prensa hidráulica (fabricada por Riken Co. Ltd.) para obtener 100 comprimidos que tienen
�� un diámetro de 8 mm y un peso de 200 mg. Ejemplo de Formulación 2 Cápsulas (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro
2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo 100 mg
���
Lactosa 100 mg Almidón de maíz 39 mg Carmelosa de calcio 10 mg Estearato de magnesio 1 mg Los ingredientes anteriores se mezclaron cada uno en una cantidad de 100
���
veces la cantidad especificada con anterioridad, y se empacó el polvo mezclado resultante en cápsulas de Núm. 2 para obtener 100 cápsulas que tienen cada una 250 mg de los contenidos.
Ejemplo de Formulación 3 Inyección
���
Ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4
dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico 50 mg N-metilglucamina 23 mg Cloruro de sodio 22,5 mg Agua para inyección 2404 mg
���
N-metilglucamina (23 mg) y cloruro de sodio (22,5 mg) se mezclaron con ácido (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico (50 mg), y se añadió agua para inyección para llevar a cabo un ajuste. El líquido así obtenido se colocó en un vial para obtener una inyección intraarticular.
���
Ejemplo de Ensayo 1 Ensayo de evaluación de la capacidad de absorción oral Cada uno de los compuestos del Ejemplo 7 y Ejemplo 14 se administró
oralmente a ratas macho (SD) de cepa Crj:CD (Charles River Japan Inc.) de 7 semanas de edad en una dosis de 30 mg/kg sin ayuno.
Se recolectó sangre de cada rata bajo eterización 15 y 30 minutos y 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la administración, y se obtuvo suero a partir de la sangre y se almacenó a -20ºC o menos hasta el análisis. A 50 µl del suero se añadieron 125 µl de metanol y se agitaron, seguido por centrifugación (10.000 rpm, 2 minutos,
�� 4ºC). Al sobrenadante se añadió un volumen igual de una solución acuosa 10 mM de acetato de amonio y la mezcla resultante se sometió a filtración centrífuga a través de Centricut (W-MR, Kurabo Industries Ltd.). Después, se analizaron 10 µl del filtrado por LC-MS/MS. El resultado se muestra en la Fig. 1.
Como resultado, se halló que la biodisponibilidad (BA) en el caso de la
���
administración oral del compuesto del Ejemplo 7 era del 18,4%. Así, se confirmó que el compuesto del Ejemplo 7 es un profármaco que tiene una capacidad de absorción oral superior en comparación con la administración oral del compuesto del Ejemplo 14 (biodisponibilidad: 2,7%).
Ejemplo de Ensayo 2
���
Actividad inhibitoria contra la MMP-13
Como MMP-13, se utilizó una que se había preparado por manipulación genética (por el uso de una librería de ADNc de condrocitos humanos bien conocida como plantilla, se amplificaron fragmentos de ADNc por PCR mediante el uso de cebadores 5´-AATAAGCTTCCACCATGCATCCAGGGGTCCTGGC-3´) (SEC. ID
���
Núm. 1) y 5´-CCGCTCGAGTTACCCCAAATGCTCTTCAGG-3´ (SEC. ID Núm. 2) y cada uno de los fragmentos de ADNc amplificados se insertó en un vector de ADNpc I, y el vector se introdujo en células COS-1 derivadas de riñón Afurikamidorizaru, seguido por el cultivo y la recuperación del sobrenadante de un medio de cultivo) sobre la base de la secuencia de base genética bien conocida de
���
la MMP-13 humana (J. Biol. Chem., 269 (24), 16766-16773 (1994)) y que había sido activada por el mantenimiento de la MMP-13 así preparada a 37ºC durante 2 horas en presencia de 4-aminofenilacetato de mercurio 1 mM.
La actividad inhibitoria contra la MMP-13 humana se midió de acuerdo con el método de C.G. Knight et al. (FEBS Lett., 296 (3), 263-266 (1992)).
���
Esto significa que se colocaron 45 µl de tampón de ensayo (ácido Trishidroclórico 0,1M, cloruro de sodio 0,1M, cloruro de calcio 0,01M, Brigy 35 0,05%, pH = 7,5) en una placa de microtitulación de 96 pocillos para fluorometría, y se añadieron 5 µl de una solución de un compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo. Después, se añadieron 25 µl de la MMP-13 humana activada y 25 µl de
���
una solución de sustrato obtenida por la disolución de una solución 1 mM de (7
metoxicumarin-4-il)acetil-L-propil-L-leucil-glicil-L-leucil-L-[N-(2,4-dinitrofenil)-L-2,3diaminopropionil]-L-alanil-L-argininamida (MCA; SEC. ID Núm. 3) (fabricada por Peptide Laboratories Co., Ltd.) en sulfóxido de dimetilo a una concentración de 80 µM con el tampón de ensayo, y se midió la fluorescencia (ex. 320 nm, em. 405) con
�� un lector de placas de fluorescencia. Después de que la placa de microtitulación se mantuvo a 37ºC durante 12 horas para llevar a cabo la reacción, se midió la fluorescencia con el lector de placas de fluorescencia para determinar la actividad enzimática residual. La actividad inhibitoria contra la MMP-13 del compuesto del Ejemplo 14 fue de 44nM como valor IC50.
���
Ejemplo de Ensayo 3 Ensayo farmacológico sobre modelos de meniscectomía parcial de ratas Se utilizaron ratas macho (IGS) SD de 6 semanas de edad (adquiridas de
Charles River Japan Inc.). Se rasuró el pelaje presente en la porción de la articulación de la rodilla de la pata derecha trasera de cada rata con una máquina
���
rasuradora bajo eterización, y después se hizo una incisión a la piel sobre el costado de la articulación del ligamento colateral lateral a lo largo del ligamento. Después, se hizo una incisión a la fascia y se extirpó el ligamento colateral lateral en una longitud de aproximadamente 3 mm. Posteriormente, se expuso el menisco medio y se retiraron las materias adheridas al menisco. El menisco se levantó con
���
pinzas y se cortó una parte del menisco a lo largo de las pinzas con microtijeras. Se suturaron la fascia y la piel. Una semana después del tratamiento anterior, comenzó la administración de cada compuesto de ensayo. El volumen del compuesto de ensayo administrado fue de 10 ml/kg (disolvente: celulosa de metilo 0,5%) y el compuesto de ensayo se administró oralmente seis veces a la semana durante 3
���
semanas. Una vez medido el peso corporal, se recolectó la tibia de la pata trasera derecha y se fijó en formalina tamponada neutra 10%. Se preparó una sección de parafina como una preparación. Primero, la tibia se incrustó en parafina y después se cortó una sección de un espesor de 6 µm, y la sección se tiñó con safranina O/Fast Green. Una porción de la tibia utilizada para disponer la preparación fue una
���
porción de 3 mm separada del frente donde la degeneración fue más notable cuando se observó visualmente después de la fijación en formalina. Se llevó a cabo una evaluación de acuerdo con lo expuesto a continuación tomando la reducción de la capacidad de tinción del proteoglicano como una indicación de condrodegeneración. La porción de cartílago dentro de la tibia se dividió en 9
���
porciones de acuerdo con lo mostrado en el siguiente dibujo y la reducción de la
capacidad de tinción del proteoglicano en cada porción se da como una puntuación en un ensayo ciego. La puntuación más elevada de cada porción se tomó como 1 y la evaluación se expresó por valores numéricos sobre la base del porcentaje de reducción de la capacidad de tinción (por ejemplo, una puntuación de 0,25 en el
�� caso en que la capacidad de tinción esté reducida en un cuarto de la porción). La puntuación total de las 9 porciones se tomó como la puntuación (0 a 9) de la preparación. Se calculó el promedio de puntuaciones para las ratas de cada grupo y el grado de condrodegeneración de un grupo de control de patología se tomó como 100%. La tasa de inhibición de condrodegeneración de cada compuesto se calculó
��� por la siguiente ecuación: Tasa de inhibición = 1 – (valor de puntuación promedio del grupo tratado con fármaco / valor de puntuación del grupo de control) x 100
Como resultado, el compuesto del Ejemplo 7 mostró una tasa de inhibición de condrodegeneración del 52% en 50 mg/kg, lo que indica que el compuesto de la
��� presente invención tiene una excelente acción farmacológica sobre la artrosis deformante. APLICABILIDAD INDUSTRIAL Gracias a la presente invención, se ha vuelto posible proveer un compuesto novedoso de benzotiazin-3-ona útil como el componente activo de una medicina.
���
Esto significa que, dado que el compuesto de la presente invención exhibe una buena capacidad de absorción oral y que es metabolizado en un organismo vivo para dar un compuesto que tiene una excelente acción inhibitoria contra metaloproteasas de la matriz, es útil como un agente terapéutico o preventivo para artrosis deformante, enfermedades condrodegenerativas tales como reumatismo
���
articular crónico, la metástasis de células cancerosas, y similares o como un agente antiinflamatorio y similares. Además, se ha vuelto posible producir un derivado de ácido 2-tiocarboxílico o un ácido 2-hidroxicarboxílico ópticamente activo, que es un intermedio para producir el compuesto de benzotiazin-3-ona mencionado con anterioridad en alto rendimiento.
���
Texto Libre de Listado de Secuencias SEC. ID Núm. 1: un cebador para PCR SEC. ID Núm. 2: otro cebador para PCR SEC. ID Núm. 3: un péptido sintético
imagen1
imagen1

Claims (10)

1. Un compuesto de benzotiazin-3-ona representado por la fórmula (1):
imagen1
donde n es 3 o 4; R es un grupo etilo o un átomo de hidrógeno; y R1 es un
�� átomo de halógeno, un grupo alcoxi o un grupo haloalquilo o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo.
2. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde en la fórmula (1), R1 es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metoxi o un grupo
���
trifluorometilo.
3. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde en la fórmula (1), la configuración referente al átomo de carbono en la posición-2 es una configuración-S.
���
4. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R es un grupo etilo.
5. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
���
3, donde R es un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula
(1) es (-)-4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4-dihidro2H-1,4-benzotiazin-6-carboxilato de etilo.
���
7. Un compuesto o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto representado por la fórmula
(1) es ácido 4-[2-(hidroxiamino)-2-oxoetil]-2-[3-(4-metoxifenil)propil]-3-oxo-3,4dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-carboxílico.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo
�� con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como un ingrediente activo.
9. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un inhibidor de la metaloproteinasa de la matriz.
10. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso
���
farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades condrodegenerativas o enfermedades inflamatorias.
11. Uso de un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
���
1 a 7 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades condrodegenerativas o enfermedades inflamatorias.
12. Un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un supresor de la metástasis del cáncer.
���
13. Uso de un compuesto de benzotiazin-3-ona o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento para uso como un supresor de la metástasis del cáncer.
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