JPH1084987A

JPH1084987A - 光学活性化合物の製造法

Info

Publication number: JPH1084987A
Application number: JP24668796A
Authority: JP
Inventors: Toru Yamano; 徹山野; Katsuhiko Miwa; 勝彦三輪; Mitsuru Kawada; 満川田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-18
Filing date: 1996-09-18
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【課題】糖尿病治療剤として有用なオキサゾリジンジオ
ン誘導体の原料化合物として有用な光学活性化合物の製
造法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を；Ｙは−ＣＯ−等を；ｍは０または１
を；ｎは０，１または２を；Ｒ¹およびＲ⁴は同一又は異
なって水素原子等を；Ａは２価のＣ_1-7脂肪族炭化水素
基を；環Ｅはさらに１ないし２個の置換基を有していて
もよいベンゼン環を示す。〕で表される化合物を、パン
酵母および加水分解酵素阻害剤の存在下に、還元反応に
付すことを特徴とする一般式（IV）【化２】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物の光学活性体の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖および血中脂
質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用なオキサゾ
リジンジオン誘導体の原料化合物として有用な光学活性
化合物の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】血糖および血中脂質低下作用を有し、糖
尿病治療剤として有用なオキサゾリジンジオン誘導体と
しては、例えばEP-A 710659に記載の化合物が知られて
いる。該化合物のなかでも、とりわけ光学活性体のなか
に、優れた活性を有するものがある。EP-A 710659に
は、該光学活性体を製造する際に原料化合物として用い
られる光学活性化合物の製造法として、例えばパン酵母
によるケトンのアルコールへの不斉還元、光学活性−DI
OP／〔Rh(COD)Cl₂〕₂,Ph₂SiH₂によるケトンのアルコー
ルへの不斉還元、キラル触媒〔(Cinchonidine, Pt-Al₂O
₃)、(Quinidine, Pt-Al₂O₃)、(Cinchonidine, Pt-Al
₂O₃)、(光学活性-BINAP, RuCl₂)等〕を用いる不斉水素
添加によるケトンのアルコールへの不斉還元等が挙げら
れる旨記載されている。しかし、EP-A 710659には、一
般的な不斉還元法が列挙されているに過ぎず、具体的な
実施例や実施態様の記載はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】糖尿病治療剤として有
用なオキサゾリジンジオン誘導体の原料化合物として用
いられる光学活性化合物を製造するにあたり、高収率か
つ高純度で目的物を得ることのでき、工業的な大量生産
に有利な製造法が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【化４】〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を；Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
ル基を示す）で示される基を；ｍは０または１を；ｎは
０，１または２を；Ｒ¹およびＲ⁴は同一又は異なって水
素原子またはＣ_1-4アルキル基を；Ａは２価のＣ_1-7脂肪
族炭化水素基を；環Ｅはさらに１ないし２個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物を、パン酵母および加水分解酵素阻害剤の存在下に、
還元反応に付すことを特徴とする一般式（IV）

【化５】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物の光学活性体の製造法に関する。

【０００５】一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されて
いてもよい炭化水素基における炭化水素基としては、脂
肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族−脂肪族炭
化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が
挙げられる。該脂肪族炭化水素基としては、炭素数１〜
８のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素基（例、アルキル
基等）、およびエテニル、１−プロペニル、２−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペン
テニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチル
−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素基（例、アルケニル基、アルキニル基等）
が挙げられる。該脂環族炭化水素基としては、炭素数３
〜７のもの、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭
素数３〜７の飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルキ
ル基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペン
テニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニ
ル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１
−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シク
ロヘプテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素
数５〜７の不飽和脂環族炭化水素基（例、シクロアルケ
ニル基、シクロアルカジエニル基等）が挙げられる。

【０００６】該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上
記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したも
の（例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニ
ル−アルキル基、シクロアルキニル−アルキル基等）の
うち、炭素数４〜９のもの、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、２−
シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数７
〜１３のもの、例えばベンジル、フェネチル、１−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、１−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α
−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチル
エチルなどが挙げられる。該芳香族炭化水素基として
は、炭素数６〜１４のもの、例えばフェニル、ナフチル
（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙げられる。

【０００７】一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換されて
いてもよい複素環基における複素環基としては、例えば
１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む５〜７
員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員複素環
基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子または酸
素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これらの複
素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環
または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合していてもよ
い。このような複素環基の具体例としては、例えば、２
−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミ
ジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピ
リミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２
−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−イミ
ダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−
ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオ
キサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チ
アゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−
オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル、１，２，３
−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−５−イル、
ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル−３−イ
ル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾ
リルが好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒは好ましくは置換
されていてもよい複素環基である。Ｒはさらに好ましく
は置換されていてもよいオキサゾリル基である。

【０００８】一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素基
および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置換基を
１〜３個有していてもよい。かかる置換基としては、例
えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。該脂
肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直鎖状
または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えば炭素数１〜
１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭
素数２〜１０のアルキニル基などが挙げられる。アルキ
ル基の好適な例としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチ
ル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、t.−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イ
ソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチル
ブチル、３,３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、
ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノニル、デシルなどが
挙げられる。アルケニル基の好適な例としては、例えば
ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２
−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニ
ル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メ
チル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３
−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−
ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルなどが挙
げられる。アルキニル基の好適な例としては、例えばエ
チニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。

【０００９】該脂環式炭化水素基としては、炭素数３〜
１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチル、ビシクロ
〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.１〕オクチ
ル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ〔３.３.
１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビシクロ
〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニ
ル基の好適な例としては、例えば２−シクロペンテン−
１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロ
ヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルな
どが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１−イ
ル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５−シ
クロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該アリ
ール基としては炭素数６〜１４のもの、例えばフェニ
ル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチルなどが好ましい。

【００１０】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,
２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００１１】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲン原
子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換さ
れていてもよいアミノ基としては、炭素数１〜１０のア
ルキル、炭素数２〜１０のアルケニル、炭素数１〜１０
のアシルまたは芳香族基によりモノ−もしくはジ−置換
されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換されたア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、
ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ等が挙げられ
る。

【００１２】該置換されていてもよいアシル基におい
て、アシル基としては、(i)ホルミルの他、(ii)例えば
炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０のアルケニ
ルまたは炭素数６〜１２の芳香族基がカルボニル基と結
合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロト
ニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニ
コチノイル等）が挙げられる。置換されたアシルとして
は、前記アシル基に例えば炭素数１〜３のアルキル、炭
素数１〜３のアルコキシ、ハロゲン（例、塩素，フッ
素，臭素など）、ニトロ、ヒドロキシル、アミノなどが
置換したものが挙げられる。

【００１３】該置換されていてもよいヒドロキシル基に
おいて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばア
ルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシ
ルオキシ、アリールオキシなどが挙げられる。アルコキ
シの好適な例としては、炭素数１〜１０のもの、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルケニルオキシの
好適な例としては、炭素数２〜１０のもの、例えばアリ
ル（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニル
オキシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニル
メトキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げら
れる。アラルキルオキシの好適な例としては、炭素数７
〜１０のもの、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキ
シなどが挙げられる。アシルオキシの好適な例として
は、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシなど）などが挙げられる。アリールオキシ
の好適な例としては、炭素数６〜１４のもの、例えばフ
ェノキシ、４−クロロフェノキシなどが挙げられる。

【００１４】該置換されていてもよいチオール基として
は、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ
などが挙げられる。アルキルチオの好適な例としては、
炭素数１〜１０のアルキルチオ、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロ
ブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ
などが挙げられる。アラルキルチオの好適な例として
は、炭素数７〜１０のもの、例えばベンジルチオ、フェ
ネチルチオなどが挙げられる。アシルチオの好適な例と
しては、炭素数２〜４のアルカノイルチオ、例えばアセ
チルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチ
リルチオなどが挙げられる。

【００１５】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数２〜５のアルコキシカルボニル（例え
ばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキ
シカルボニル，ブトキシカルボニルなど），炭素数８〜
１０のアラルキルオキシカルボニル（例えばベンジルオ
キシカルボニルなど），炭素数７〜１５のアリールオキ
シカルボニル（例えばフェノキシカルボニル，ｐ−トリ
ールオキシカルボニルなど）などが挙げられる。Ｒで示
される炭化水素基上および複素環基上の置換基の中でも
フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、Ｃ_1-3アルキ
ルが特に好ましい。

【００１６】一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水素基
および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭化水素
基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素環基で
あるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以上、好
ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基として
は、例えば炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６の
アルケニル基、炭素数２〜６のアルキニル基、炭素数３
〜７のシクロアルキル基、炭素数６〜１４のアリール基
（例、フェニル，ナフチルなど）、芳香族複素環基
（例、チエニル，フリル，ピリジル，オキサゾリル，チ
アゾリルなど）、非芳香族複素環基（例、テトラヒドロ
フリル，モルホリノ，ピペリジノ，ピロリジノ，ピペラ
ジノなど）、炭素数７〜９のアラルキル基、アミノ基、
Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ基、炭素数２〜８のアシルアミノ
基（例、アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ベンゾ
イルアミノなど）、アミジノ基、炭素数２〜８のアシル
基、カルバモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルカル
バモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイ
ル基、スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキル
スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルスル
ファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコ
キシカルボニル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜４のア
ルコキシ基、炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素
数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のア
ラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基
（例、フェニルオキシ，ナフチルオキシなど）、メルカ
プト基、炭素数１〜４のアルキルチオ基、炭素数７〜９
のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基
（例、フェニルチオ，ナフチルチオなど）、スルホ基、
シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン
（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）などが挙げられる。一
般式（Ｉ）中、Ｒはさらに好ましくはフェニル、ナフチ
ル、フリル、チエニルまたはＣ_1-3アルキル基から選ば
れる１〜３個の置換基を有していてもよいオキサゾリ
ル，チアゾリルまたはトリアゾリル基である。一般式
（Ｉ）中、Ｒは特に好ましくはフェニル、ナフチル、フ
リル、チエニルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されてい
てもよいオキサゾリル基である。

【００１７】一般式（Ｉ）中、Ｒ¹またはＲ⁴で示される
Ｃ_1-4アルキル基としては、メチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチ
ル，t.−ブチルが挙げられる。Ｒ¹としては水素原子が
好ましい。Ｒ⁴としては、Ｃ_1-4アルキル基が好ましい。
ｍは０または１を示すが０が好ましい。ｎは０，１また
は２を示すが０または１が好ましく０が最も好ましい。
Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−を示
すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³−が好ましい。
Ｒ³で示される置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基に
おいて、Ｃ_1-4アルキル基としては、前記したＲ¹または
Ｒ⁴で示されるＣ_1-4アルキル基と同様のものが用いられ
る。また、その置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４の
アルコキシ基（例えばメトキシ，エトキシ，プロポキ
シ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.−ブ
トキシなど），ヒドロキシル基，ニトロ基，炭素数１〜
４のアシル基（例えばホルミル，アセチル，プロピオニ
ルなど）などが挙げられる。

【００１８】Ａで示される２価のＣ_1-7脂肪族炭化水素
基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和
のいずれでもよい。その具体例としては、例えば−CH₂
−，−CH(CH₃)−，−(CH₂)₂−，−CH(C₂H₅)−，−(CH₂)
₃−，−(CH₂)₄−，−(CH₂)₅−，−(CH₂)₆−，−(CH₂)₇
−の飽和のもの、例えば−CH＝CH−，−C(CH₃)＝CH−，
−CH＝CH−CH₂−，−C(C₂H₅)＝CH−，−CH₂−CH＝CH−C
H₂−，−CH₂−CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH＝CH−CH＝CH
−CH₂−，−CH＝CH−CH＝CH−CH＝CH−CH₂−などの不飽
和のものが挙げられる。なかでも炭素数１〜４の飽和の
ものが好ましく、−CH₂−または−(CH₂)₂−がさらに好
ましい。Ａは特に好ましくは−(CH₂)₂−である。

【００１９】一般式（Ｉ）中、環Ｅは置換可能な任意の
位置に１ないし２個の置換基を有する。このような置換
基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル
基，ニトロ基および置換されていてもよいアミノ基が挙
げられる。これらは、いずれもＲで示される炭化水素基
および複素環基の置換基として述べたものと同様のもの
が用いられる。環Ｅすなわち部分構造式

【化６】〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいヒドロキシル基，
ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ
基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示
す。Ｒ²で示される置換されていてもよいヒドロキシル
基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，お
よび置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも
Ｒで示される炭化水素基および複素環基の置換基として
述べたものと同様のものが挙げられる。Ｒ²は、好まし
くは置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲ
ン原子である。Ｒ²は、さらに好ましくは置換されてい
てもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくはＣ_1-4
アルコキシ基である。

【００２０】一般式（Ｉ）で表される化合物（以下、化
合物（Ｉ）と略記する）の好ましい例としては、例え
ば、Ｒがフェニル，ナフチル，フリル，チエニルまたは
Ｃ_1-3アルキルで置換されていてもよいオキサゾリル
基；ｍが０；ｎが０または１；Ｒ¹が水素原子；環Ｅす
なわち部分構造式

【化７】かつＲ²がＣ_1-4アルコキシ基；Ａが−(CH₂)₂−である化
合物が挙げられる。

【００２１】化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては、
例えば5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメ
トキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタン酸エチ
ルエステルが挙げられる。一般式（Ｉ）で表される化合
物は、EP-A 612743およびEP-A 710659に記載の方法によ
り製造することができる。

【００２２】本発明の製造法において、化合物（Ｉ）
を、パン酵母および加水分解酵素阻害剤の存在下に、還
元反応に付すことにより、化合物（IV）が製造される。
パン酵母は、試薬として市販されているものを用いれば
よい。また、パン酵母の形状は、特に限定されず、乾燥
状またはペースト状のいずれであってもよい。パン酵母
の使用量は、化合物（Ｉ）に対し、１〜100重量倍、好
ましくは５〜20重量倍である。

【００２３】パン酵母を用いる場合、適当な担体に固定
化して用いることが好ましい。該担体としては、例えば
ポリウレタン、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウ
ム、アルギン酸マグネシウム等）、ポリアクリルアミド
ゲル、セルロース等が挙げられる。また、固定化は自体
公知の方法により行えばよい。例えば、パン酵母をポリ
ウレタンに固定化して用いる場合は、パン酵母を水に懸
濁し、得られる懸濁液とポリウレタンプレポリマーとを
混合することにより、パン酵母を固定化したポリウレタ
ンを製造することができる。このように、パン酵母を適
当な担体に固定化して用いることにより、さらに高純度
で、目的とする光学活性化合物を製造することができ
る。

【００２４】加水分解酵素阻害剤は、加水分解を阻害す
る酵素を失活させ、実質的に加水分解を阻害する化合物
であり、該加水分解酵素阻害剤としては、例えばブタン
スルホニルフルオライド、ジイソプロピルフルオロリン
酸、フェニルメチルスルホニルフルオライド、ヨードア
セトアミド、二価の金属塩（例、ZnCl₂，CaCl₂，MgCl₂
等）等が挙げられ、なかでもブタンスルホニルフルオラ
イドが好ましい。加水分解酵素阻害剤の使用量は、化合
物（Ｉ）に対し、0.01〜10重量倍、好ましくは0.1〜１
重量倍である。

【００２５】還元反応は、化合物（Ｉ）、パン酵母およ
び加水分解酵素阻害剤を、水または有機溶媒中で混合す
ることにより行われる。該有機溶媒は、反応を阻害しな
いものであればよく、具体的には、メタノール，エタノ
ール，プロパノール，イソプロパノール等のアルコール
類；ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素
類；ジエチルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジオ
キサン，テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホ
ルム，ジクロロメタン，1,1,2,2-テトラクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル，酢酸メチル等の
エステル類；酢酸；N,N-ジメチルホルムアミド，ジメチ
ルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等
のスルホキシド類等が挙げられる。有機溶媒は、好まし
くはエーテル類であり、とりわけジエチルエーテルが好
ましい。上記した水または有機溶媒は、その２種以上を
適宜の割合で混合して用いてもよい。水または有機溶媒
の使用量は、化合物（Ｉ）１重量部に対し、通常１〜10
000倍容量、好ましくは10〜1000倍容量である。反応温
度は、通常０〜100℃、好ましくは５〜40℃、さらに好
ましくは15〜30℃である。反応時間は、通常0.5〜100時
間、好ましくは１〜50時間、さらに好ましくは５〜20時
間である。還元反応において、化合物（Ｉ）、パン酵母
および加水分解酵素阻害剤の添加時期は特に限定されな
いが、あらかじめパン酵母と加水分解酵素阻害剤とを混
合し、ついで化合物（Ｉ）を添加することにより、より
高収率で目的化合物を得ることができる。このようにし
て得られる化合物（IV）は、公知の分離精製手段、例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。

【００２６】本発明の製造法によれば、血糖および血中
脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用なオキサ
ゾリジンジオン誘導体、とりわけ(R)-(＋)-5-[3-[4-[2-
(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メト
キシフェニル]プロピル]-2,4-オキサゾリジンジオンの
原料化合物として用いられる光学活性化合物を実質的に
純粋に得ることができる。

【００２７】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および参考例を挙
げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱
しない範囲で変化させてもよい。ＮＭＲスペクトルは内
部または外部基準として、テトラメチルシランを用い
て、日立社製、Ｒ−９０Ｈ型スペクトロメーターで測定
し、全δ値をppmで示した。光学活性体の光学純度は、
鏡像体過剰率（％e.e.）で評価した。該鏡像体過剰率
は、以下に示す条件下での高速液体クロマトグラフィー
を用い、次式により求めた。鏡像体過剰率（％e.e.）＝［（Ｒ）−（Ｓ）］／
［（Ｒ）＋（Ｓ）］［式中、（Ｒ）および（Ｓ）は、鏡像体の絶対配置、お
よび各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面
積を示す］（高速液体クロマトグラフィー条件）カラム：CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業株式会社製)
（粒径：10μm；カラム径：4.6mm；カラム長：250m
m）移動層：n-ヘキサン／2-プロパノール＝80／20（v／v）流速：0.5ml/min 温度：35℃ 検出：UV254nm なお、実施例中の各記号は次の意味を示す。ｓ：シングレット（singlet）ｄｄ：ダブル・ダブレット（double doublet）ｍ：マルチプレット（multiplet）ｔ：トリプレット（triplet）ｑ：カルテット（quartet）ｂｒ：ブロード（broad）Ｊ：カップリング定数（coupling constant）Ｈｚ：ヘルツ（Herz）

【００２８】

【実施例】

実施例１(R)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメト
キシ]-3-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸エ
チルエステル（以下、化合物Ａと略記する）の製造化合物Ａの製造パン酵母 400mgを水 10mlに懸濁させ、さらにブタンス
ルホニルフルオライド5mgを添加し、25℃で１時間撹拌
した。懸濁液に、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキ
サゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペン
タン酸エチルエステル（以下、化合物Ａ’と略記する）
20mgおよびエタノール 2mlを加え、25℃で18時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、濃縮乾固した。
残渣をＨＰＬＣにより分析したところ、実質的に純粋な
標記化合物 16.8mg（収率84.0％）を得た。鏡像体過剰
率は、91.0％e.e.であった。さらに、シリカゲルクロマ
トグラフィー（60mg、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒
（容積比＝１：１））を用いて精製を行い、標記化合物
の針状白色結晶15.2mgを得た。

【００２９】参考例１化合物Ａの製造ブタンスルホニルフルオライドを添加しない以外は実施
例１と同様にして、実質的に純粋な標記化合物 9.6mg
（収率48.0％）を得た。さらに、実施例１と同様にして
精製を行い、標記化合物の針状白色結晶 8mgを得た。¹ H-NMR(CDCl₃ 90MHz)：δ 1.2(1H,t,J=7Hz)，1.5-1.9
(4H,m)，2.4(3H,s)，2.5-2.9(3H,m)，3.8(3H,s)，4.2(2
H,q,J=7Hz)，4.2(1H,br,s)，5.0(2H,s)，6.5(1H,dd,J=
2,3Hz)，6.7(2H,m)，6.9(2H,m)，7.5(1H,m) IR(KBr)：3300，1730 cm^-1 m.p.：69-71℃

【００３０】

【発明の効果】本発明の製造法によれば、血糖および血
中脂質低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用なオキ
サゾリジンジオン誘導体の原料化合物として用いられる
光学活性化合物を、高収率かつ高純度で得ることがで
き、工業的な大量生産に有利である。また、本発明の製
造法によれば、光学活性化合物を簡便な操作で、効率よ
く得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を；Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−（Ｒ³は置換されていてもよいＣ_1-4アルキ
ル基を示す）で示される基を；ｍは０または１を；ｎは
０，１または２を；Ｒ¹およびＲ⁴は同一又は異なって水
素原子またはＣ_1-4アルキル基を；Ａは２価のＣ_1-7脂肪
族炭化水素基を；環Ｅはさらに１ないし２個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物を、パン酵母および加水分解酵素阻害剤の存在下に、
還元反応に付すことを特徴とする一般式（IV）【化２】〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物の光学活性体の製造法。
【請求項２】Ｒが置換されていてもよい複素環基である
請求項１記載の製造法。
【請求項３】Ｒがフェニル、ナフチル、フリル、チエニ
ルまたはＣ_1-3アルキル基で置換されていてもよいオキ
サゾリルである請求項２記載の製造法。
【請求項４】部分構造式【化３】〔式中、Ｒ²は置換されていてもよい水酸基、ハロゲン
原子、置換されていてもよいアシル基、ニトロ基または
置換されていてもよいアミノ基を示す。〕である請求項
１記載の製造法。
【請求項５】Ｒ²が置換されていてもよい水酸基である
請求項４記載の製造法。
【請求項６】Ｒ²がＣ_1-4アルコキシ基である請求項５記
載の製造法。
【請求項７】ｍが０である請求項１記載の製造法。
【請求項８】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載の製造
法。
【請求項９】一般式（Ｉ）で表される化合物が５−［４
−［２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ルメトキシ］−３−メトキシフェニル］−２−オキソペ
ンタン酸エチルエステルである請求項１記載の製造法。
【請求項１０】加水分解酵素阻害剤がブタンスルホニル
フルオライドである請求項１記載の製造法。
【請求項１１】パン酵母を担体に固定化して用いる請求
項１記載の製造法。