JP3258921B2 - 2,4−オキサゾリジンジオン化合物の製造法 - Google Patents
2,4−オキサゾリジンジオン化合物の製造法Info
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Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、血糖および血中脂
質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、糖
尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾリジンジオン化合
物の製造法、および該化合物を製造する際の原料として
有用な化合物に関する。
質低下作用およびインスリン感受性増強作用を有し、糖
尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾリジンジオン化合
物の製造法、および該化合物を製造する際の原料として
有用な化合物に関する。
【0002】
【従来の技術】血糖および血中脂質低下作用を有し、糖
尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾリジンジオン化合
物は、例えばEP-A 710659,EP-A 612743,WO-A 95/3145
4等に記載されている。
尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾリジンジオン化合
物は、例えばEP-A 710659,EP-A 612743,WO-A 95/3145
4等に記載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】上記2,4-オキサゾリジ
ンジオン化合物を工業的規模で製造するにあたり、再現
性が必ずしも十分でないこと,カラムクロマトグラフィ
ーや低温反応を必要とする工程が多いこと,操作性の困
難な工程が含まれること,収率が十分には高くないなど
の多くの問題点を解決することが望まれている。
ンジオン化合物を工業的規模で製造するにあたり、再現
性が必ずしも十分でないこと,カラムクロマトグラフィ
ーや低温反応を必要とする工程が多いこと,操作性の困
難な工程が含まれること,収率が十分には高くないなど
の多くの問題点を解決することが望まれている。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、 1)一般式(II)
【化6】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を;Yは−CO−,−CH(OH)−また
は−NR3−(R3は置換されていてもよいC1-4アルキ
ル基を示す)で示される基を;mは0または1を;nは
0,1または2を;R1およびR4は同一又は異なって水
素原子またはC1-4アルキル基を;Aは2価のC1-7脂肪
族炭化水素基を;環Eはさらに1ないし2個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする一般
式(I)
たは複素環基を;Yは−CO−,−CH(OH)−また
は−NR3−(R3は置換されていてもよいC1-4アルキ
ル基を示す)で示される基を;mは0または1を;nは
0,1または2を;R1およびR4は同一又は異なって水
素原子またはC1-4アルキル基を;Aは2価のC1-7脂肪
族炭化水素基を;環Eはさらに1ないし2個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする一般
式(I)
【化7】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法; 2)一般式(II)で表される化合物またはその塩; 3)5−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4
−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシフェニル]−
2−ヒドロキシペンタン酸またはその塩;および 4)(R)−(+)−5−[4−[2−(2−フリル)
−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メト
キシフェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸またはその
塩に関する。
物またはその塩の製造法; 2)一般式(II)で表される化合物またはその塩; 3)5−[4−[2−(2−フリル)−5−メチル−4
−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシフェニル]−
2−ヒドロキシペンタン酸またはその塩;および 4)(R)−(+)−5−[4−[2−(2−フリル)
−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メト
キシフェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸またはその
塩に関する。
【0005】一般式(I)〜(III)中、Rで表される
置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基と
しては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族
−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭
化水素基が挙げられる。該脂肪族炭化水素基としては、
炭素数1〜8のもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチ
ル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素基
(例、アルキル基等)、およびエテニル、1−プロペニ
ル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3
−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペンテ
ニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニ
ル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、3−
ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、5−ヘキセニ
ル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−
プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチ
ニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニ
ル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニ
ル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、5−ヘ
キシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなど炭素数
2〜8の不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、
アルキニル基等)が挙げられる。該脂環族炭化水素基と
しては、炭素数3〜7のもの、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど炭素数3〜7の飽和脂環族炭化水素基
(例、シクロアルキル基等)および1−シクロペンテニ
ル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1
−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シク
ロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプ
テニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタ
ジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素基
(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基
等)が挙げられる。
置換されていてもよい炭化水素基における炭化水素基と
しては、脂肪族炭化水素基、脂環族炭化水素基、脂環族
−脂肪族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族炭
化水素基が挙げられる。該脂肪族炭化水素基としては、
炭素数1〜8のもの、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチ
ル、t.−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、t.−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、オクチルなど炭素数1〜8の飽和脂肪族炭化水素基
(例、アルキル基等)、およびエテニル、1−プロペニ
ル、2−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3
−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペンテ
ニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニ
ル、3−メチル−2−ブテニル、1−ヘキセニル、3−
ヘキセニル、2,4−ヘキサジエニル、5−ヘキセニ
ル、1−ヘプテニル、1−オクテニル、エチニル、1−
プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチ
ニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニ
ル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニ
ル、3−ヘキシニル、2,4−ヘキサジイニル、5−ヘ
キシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニルなど炭素数
2〜8の不飽和脂肪族炭化水素基(例、アルケニル基、
アルキニル基等)が挙げられる。該脂環族炭化水素基と
しては、炭素数3〜7のもの、例えばシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルなど炭素数3〜7の飽和脂環族炭化水素基
(例、シクロアルキル基等)および1−シクロペンテニ
ル、2−シクロペンテニル、3−シクロペンテニル、1
−シクロヘキセニル、2−シクロヘキセニル、3−シク
ロヘキセニル、1−シクロヘプテニル、2−シクロヘプ
テニル、3−シクロヘプテニル、2,4−シクロヘプタ
ジエニルなど炭素数5〜7の不飽和脂環族炭化水素基
(例、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基
等)が挙げられる。
【0006】該脂環族−脂肪族炭化水素基としては、上
記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したも
の(例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニ
ル−アルキル基、シクロアルキニル−アルキル基等)の
うち、炭素数4〜9のもの、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2−
シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数7
〜13のもの、例えばベンジル、フェネチル、1−フェ
ニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロ
ピル、1−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α
−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチル
エチルなどが挙げられる。該芳香族炭化水素基として
は、炭素数6〜14のもの、例えばフェニル、ナフチル
(α−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。
記脂環族炭化水素基と脂肪族炭化水素基とが結合したも
の(例、シクロアルキル−アルキル基、シクロアルケニ
ル−アルキル基、シクロアルキニル−アルキル基等)の
うち、炭素数4〜9のもの、例えばシクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シク
ロペンチルメチル、2−シクロペンテニルメチル、3−
シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、2−
シクロヘキセニルメチル、3−シクロヘキセニルメチ
ル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、
シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなどが挙
げられる。該芳香脂肪族炭化水素基としては、炭素数7
〜13のもの、例えばベンジル、フェネチル、1−フェ
ニルエチル、3−フェニルプロピル、2−フェニルプロ
ピル、1−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、α
−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β−ナフチル
エチルなどが挙げられる。該芳香族炭化水素基として
は、炭素数6〜14のもの、例えばフェニル、ナフチル
(α−ナフチル,β−ナフチル)などが挙げられる。
【0007】一般式(I)〜(III)中、Rで表される
置換されていてもよい複素環基における複素環基として
は、例えば1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を
含む5〜7員複素環基、2〜4個の窒素原子を含む5〜
6員複素環基、1〜2個の窒素原子および1個の硫黄原
子または酸素原子を含む5〜6員複素環基が挙げられ、
これらの複素環基は2個以下の窒素原子を含む6員環、
ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環と縮合し
ていてもよい。このような複素環基の具体例としては、
例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニ
ル、6−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダ
ジニル、2−ピラジニル、2−ピロリル、3−ピロリ
ル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダ
ゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサ
ゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
ール−5−イル、1,2,4−トリアゾ−ル−3−イ
ル、1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、テトラゾ−
ル−5−イル、ベンズイミダゾ−ル−2−イル、インド
−ル−3−イル、1H−インダゾ−ル−3−イル、1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、1H−ピ
ロロ〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピラジン−2−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾ
リルが好ましい。一般式(I)〜(III)中、Rは好ま
しくは置換されていてもよい複素環基である。Rはさら
に好ましくは置換されていてもよいオキサゾリル基であ
る。
置換されていてもよい複素環基における複素環基として
は、例えば1個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を
含む5〜7員複素環基、2〜4個の窒素原子を含む5〜
6員複素環基、1〜2個の窒素原子および1個の硫黄原
子または酸素原子を含む5〜6員複素環基が挙げられ、
これらの複素環基は2個以下の窒素原子を含む6員環、
ベンゼン環または1個の硫黄原子を含む5員環と縮合し
ていてもよい。このような複素環基の具体例としては、
例えば、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、
2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニ
ル、6−ピリミジニル、3−ピリダジニル、4−ピリダ
ジニル、2−ピラジニル、2−ピロリル、3−ピロリ
ル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダ
ゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、2−チアゾリル、4−チアゾ
リル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサ
ゾリル、5−オキサゾリル、1,2,4−オキサジアゾ
ール−5−イル、1,2,4−トリアゾ−ル−3−イ
ル、1,2,3−トリアゾ−ル−4−イル、テトラゾ−
ル−5−イル、ベンズイミダゾ−ル−2−イル、インド
−ル−3−イル、1H−インダゾ−ル−3−イル、1H
−ピロロ〔2,3−b〕ピラジン−2−イル、1H−ピ
ロロ〔2,3−b〕ピリジン−6−イル、1H−イミダ
ゾ〔4,5−b〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−c〕ピリジン−2−イル、1H−イミダゾ
〔4,5−b〕ピラジン−2−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾ
リルが好ましい。一般式(I)〜(III)中、Rは好ま
しくは置換されていてもよい複素環基である。Rはさら
に好ましくは置換されていてもよいオキサゾリル基であ
る。
【0008】一般式(I)〜(III)中、Rで表される
炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置
に置換基を1〜3個有していてもよい。かかる置換基と
しては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオ
ール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が
挙げられる。該脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数
1〜15の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、
例えば炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10の
アルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基などが挙
げられる。アルキル基の好適な例としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、t.−ペンチル、1−エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチ
ル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、
2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノ
ニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な
例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、
1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブ
テニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1
−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニ
ル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニ
ル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2
−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロ
ピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、
1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4
−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−
ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルなどが挙
げられる。
炭化水素基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置
に置換基を1〜3個有していてもよい。かかる置換基と
しては、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素
基、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基、非芳香族複素
環基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいアシル基、置換されて
いてもよいヒドロキシル基、置換されていてもよいチオ
ール基、エステル化されていてもよいカルボキシル基が
挙げられる。該脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数
1〜15の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、
例えば炭素数1〜10のアルキル基、炭素数2〜10の
アルケニル基、炭素数2〜10のアルキニル基などが挙
げられる。アルキル基の好適な例としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、t.−ペンチル、1−エチルプロピ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチ
ル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、
2−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、オクチル、ノ
ニル、デシルなどが挙げられる。アルケニル基の好適な
例としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、
1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブ
テニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1
−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニ
ル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニ
ル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2
−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−
ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基の好適な例
としては、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロ
ピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、
1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4
−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−
ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニルなどが挙
げられる。
【0009】該脂環式炭化水素基としては、炭素数3〜
12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ
〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチ
ル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.
1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ
〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニ
ル基の好適な例としては、例えば2−シクロペンテン−
1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロ
ヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルな
どが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イ
ル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シ
クロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。該芳香
族炭化水素基としては炭素数6〜14のもの、例えばフ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、1−
ナフチル、2−ナフチルなどが好ましい。
12の飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、例えばシ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジ
エニル基などが挙げられる。シクロアルキル基の好適な
例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シク
ロオクチル、ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル、ビシクロ
〔2.2.2〕オクチル、ビシクロ〔3.2.1〕オクチ
ル、ビシクロ〔3.2.2〕ノニル、ビシクロ〔3.3.
1〕ノニル、ビシクロ〔4.2.1〕ノニル、ビシクロ
〔4.3.1〕デシルなどが挙げられる。シクロアルケニ
ル基の好適な例としては、例えば2−シクロペンテン−
1−イル、3−シクロペンテン−1−イル、2−シクロ
ヘキセン−1−イル、3−シクロヘキセン−1−イルな
どが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適な例と
しては、例えば2,4−シクロペンタジエン−1−イ
ル、2,4−シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シ
クロヘキサジエン−1−イルなどが挙げられる。該芳香
族炭化水素基としては炭素数6〜14のもの、例えばフ
ェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセ
ナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフェニル、1−
ナフチル、2−ナフチルなどが好ましい。
【0010】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,
2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4
-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,
2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4
-チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,
3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基;例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
1,2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
1,2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,2,4−
トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
【0011】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲン原
子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換さ
れていてもよいアミノ基としては、炭素数1〜10のア
ルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数1〜10
のアシルまたは芳香族基によりモノ−もしくはジ−置換
されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換されたア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、
ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
アミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ等が挙げられ
る。
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲン原
子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換さ
れていてもよいアミノ基としては、炭素数1〜10のア
ルキル、炭素数2〜10のアルケニル、炭素数1〜10
のアシルまたは芳香族基によりモノ−もしくはジ−置換
されていてもよいアミノ基が挙げられる。置換されたア
ミノ基としては、例えばメチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、
ジアリルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニル
アミノ、N−メチル−N−フェニルアミノ等が挙げられ
る。
【0012】該置換されていてもよいアシル基におい
て、アシル基としては、(i)ホルミルの他、(ii)例えば
炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニ
ルまたは炭素数6〜12の芳香族基がカルボニル基と結
合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロト
ニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニ
コチノイル等)が挙げられる。置換されたアシルとして
は、前記アシル基に例えば炭素数1〜3のアルキル、炭
素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン(例、塩素,フッ
素,臭素など)、ニトロ、ヒドロキシル、アミノなどが
置換したものが挙げられる。
て、アシル基としては、(i)ホルミルの他、(ii)例えば
炭素数1〜10のアルキル、炭素数2〜10のアルケニ
ルまたは炭素数6〜12の芳香族基がカルボニル基と結
合したもの(例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロト
ニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニ
コチノイル等)が挙げられる。置換されたアシルとして
は、前記アシル基に例えば炭素数1〜3のアルキル、炭
素数1〜3のアルコキシ、ハロゲン(例、塩素,フッ
素,臭素など)、ニトロ、ヒドロキシル、アミノなどが
置換したものが挙げられる。
【0013】該置換されていてもよいヒドロキシル基に
おいて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばア
ルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシ
ルオキシ、アリールオキシなどが挙げられる。アルコキ
シの好適な例としては、炭素数1〜10のもの、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルケニルオキシの
好適な例としては、炭素数2〜10のもの、例えばアリ
ル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニル
オキシ、3−ヘキセニルオキシ、2−シクロペンテニル
メトキシ、2−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げら
れる。アラルキルオキシの好適な例としては、炭素数7
〜10のもの、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキ
シなどが挙げられる。アシルオキシの好適な例として
は、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ(例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシなど)などが挙げられる。アリールオキシ
の好適な例としては、炭素数6〜14のもの、例えばフ
ェノキシ、4−クロロフェノキシなどが挙げられる。
おいて、置換されたヒドロキシル基としては、例えばア
ルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシ
ルオキシ、アリールオキシなどが挙げられる。アルコキ
シの好適な例としては、炭素数1〜10のもの、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオ
キシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロ
ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルケニルオキシの
好適な例としては、炭素数2〜10のもの、例えばアリ
ル(allyl)オキシ、クロチルオキシ、2−ペンテニル
オキシ、3−ヘキセニルオキシ、2−シクロペンテニル
メトキシ、2−シクロヘキセニルメトキシなどが挙げら
れる。アラルキルオキシの好適な例としては、炭素数7
〜10のもの、例えばベンジルオキシ、フェネチルオキ
シなどが挙げられる。アシルオキシの好適な例として
は、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ(例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブ
チリルオキシなど)などが挙げられる。アリールオキシ
の好適な例としては、炭素数6〜14のもの、例えばフ
ェノキシ、4−クロロフェノキシなどが挙げられる。
【0014】該置換されていてもよいチオール基として
は、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ
などが挙げられる。アルキルチオの好適な例としては、
炭素数1〜10のアルキルチオ、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロ
ブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ
などが挙げられる。アラルキルチオの好適な例として
は、炭素数7〜10のもの、例えばベンジルチオ、フェ
ネチルチオなどが挙げられる。アシルチオの好適な例と
しては、炭素数2〜4のアルカノイルチオ、例えばアセ
チルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチ
リルチオなどが挙げられる。
は、例えばアルキルチオ、アラルキルチオ、アシルチオ
などが挙げられる。アルキルチオの好適な例としては、
炭素数1〜10のアルキルチオ、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、イソブチルチオ、sec.−ブチルチオ、t.−ブチルチ
オ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、ノニルチオ、シクロ
ブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ
などが挙げられる。アラルキルチオの好適な例として
は、炭素数7〜10のもの、例えばベンジルチオ、フェ
ネチルチオなどが挙げられる。アシルチオの好適な例と
しては、炭素数2〜4のアルカノイルチオ、例えばアセ
チルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチ
リルチオなどが挙げられる。
【0015】該エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数2〜5のアルコキシカルボニル(例え
ばメトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキ
シカルボニル,ブトキシカルボニルなど),炭素数8〜
10のアラルキルオキシカルボニル(例えばベンジルオ
キシカルボニルなど),炭素数7〜15のアリールオキ
シカルボニル(例えばフェノキシカルボニル,p−トリ
ルオキシカルボニルなど)などが挙げられる。Rで示さ
れる炭化水素基上および複素環基上の置換基の中でもフ
ェニル、ナフチル、フリル、チエニル、C1-3アルキル
が特に好ましい。
ル基において、エステル化されたカルボキシル基として
は、例えば炭素数2〜5のアルコキシカルボニル(例え
ばメトキシカルボニル,エトキシカルボニル,プロポキ
シカルボニル,ブトキシカルボニルなど),炭素数8〜
10のアラルキルオキシカルボニル(例えばベンジルオ
キシカルボニルなど),炭素数7〜15のアリールオキ
シカルボニル(例えばフェノキシカルボニル,p−トリ
ルオキシカルボニルなど)などが挙げられる。Rで示さ
れる炭化水素基上および複素環基上の置換基の中でもフ
ェニル、ナフチル、フリル、チエニル、C1-3アルキル
が特に好ましい。
【0016】一般式(I)〜(III)中、Rで表される
炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環
式炭化水素基,芳香族炭化水素基,芳香族複素環基,非
芳香族複素環基であるときは、さらにそれぞれ適当な置
換基を1個以上、好ましくは1〜3個有していてもよ
く、該置換基としては、例えば炭素数1〜6のアルキル
基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアル
キニル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数6
〜14の芳香族炭化水素基(例、フェニル,ナフチルな
ど)、芳香族複素環基(例、チエニル,フリル,ピリジ
ル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環
基(例、テトラヒドロフリル,モルホリノ,ピペリジ
ノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、炭素数7〜9のア
ラルキル基、アミノ基、N−モノ(C1-4)アルキルア
ミノ基、N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、炭素
数2〜8のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ,プロ
ピオニルアミノ,ベンゾイルアミノなど)、アミジノ
基、炭素数2〜8のアシル基、カルバモイル基、N−モ
ノ(C1-4)アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C
1-4)アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、N
−モノ(C1-4)アルキルスルファモイル基、N,N−
ジ(C1-4)アルキルスルファモイル基、カルボキシル
基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2〜5の
アルケニルオキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキルオ
キシ基、炭素数7〜9のアラルキルオキシ基、炭素数6
〜14のアリールオキシ基(例、フェニルオキシ,ナフ
チルオキシなど)、メルカプト基、炭素数1〜4のアル
キルチオ基、炭素数7〜9のアラルキルチオ基、炭素数
6〜14のアリールチオ基(例、フェニルチオ,ナフチ
ルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲン(例、フッ素,塩素,臭素,
ヨウ素)などが挙げられる。一般式(I)〜(III)
中、Rはさらに好ましくはフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキル基から選ばれる1〜
3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル,チアゾ
リルまたはトリアゾリル基である。一般式(I)〜(II
I)中、Rは特に好ましくはフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキル基から選ばれる1〜
3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基であ
る。
炭化水素基および複素環基上の置換基は、それらが脂環
式炭化水素基,芳香族炭化水素基,芳香族複素環基,非
芳香族複素環基であるときは、さらにそれぞれ適当な置
換基を1個以上、好ましくは1〜3個有していてもよ
く、該置換基としては、例えば炭素数1〜6のアルキル
基、炭素数2〜6のアルケニル基、炭素数2〜6のアル
キニル基、炭素数3〜7のシクロアルキル基、炭素数6
〜14の芳香族炭化水素基(例、フェニル,ナフチルな
ど)、芳香族複素環基(例、チエニル,フリル,ピリジ
ル,オキサゾリル,チアゾリルなど)、非芳香族複素環
基(例、テトラヒドロフリル,モルホリノ,ピペリジ
ノ,ピロリジノ,ピペラジノなど)、炭素数7〜9のア
ラルキル基、アミノ基、N−モノ(C1-4)アルキルア
ミノ基、N,N−ジ(C1-4)アルキルアミノ基、炭素
数2〜8のアシルアミノ基(例、アセチルアミノ,プロ
ピオニルアミノ,ベンゾイルアミノなど)、アミジノ
基、炭素数2〜8のアシル基、カルバモイル基、N−モ
ノ(C1-4)アルキルカルバモイル基、N,N−ジ(C
1-4)アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、N
−モノ(C1-4)アルキルスルファモイル基、N,N−
ジ(C1-4)アルキルスルファモイル基、カルボキシル
基、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、ヒドロキ
シル基、炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数2〜5の
アルケニルオキシ基、炭素数3〜7のシクロアルキルオ
キシ基、炭素数7〜9のアラルキルオキシ基、炭素数6
〜14のアリールオキシ基(例、フェニルオキシ,ナフ
チルオキシなど)、メルカプト基、炭素数1〜4のアル
キルチオ基、炭素数7〜9のアラルキルチオ基、炭素数
6〜14のアリールチオ基(例、フェニルチオ,ナフチ
ルチオなど)、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ
基、ニトロソ基、ハロゲン(例、フッ素,塩素,臭素,
ヨウ素)などが挙げられる。一般式(I)〜(III)
中、Rはさらに好ましくはフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキル基から選ばれる1〜
3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル,チアゾ
リルまたはトリアゾリル基である。一般式(I)〜(II
I)中、Rは特に好ましくはフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキル基から選ばれる1〜
3個の置換基を有していてもよいオキサゾリル基であ
る。
【0017】一般式(I)〜(IV)中、R1,R4または
R5で示されるC1-4アルキル基としては、メチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,se
c.−ブチル,t.−ブチルが挙げられる。R1およびR5と
しては水素原子が好ましい。R4としては、C1-4アルキ
ル基が好ましい。mは0または1を示すが0が好まし
い。nは0,1または2を示すが0または1が好ましく
0が最も好ましい。Yは−CO−,−CH(OH)−ま
たは−NR3−を示すが、−CH(OH)−または−N
R3−が好ましい。R3で示される置換されていてもよい
C1-4アルキル基において、C1-4アルキル基としては、
前記したR1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基
と同様のものが用いられる。また、その置換基として
は、例えばハロゲン原子(例、フッ素,塩素,臭素,ヨ
ウ素),炭素数1〜4のアルコキシ基(例えばメトキ
シ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシ,イソブトキシ,
sec.−ブトキシ,t.−ブトキシなど),ヒドロキシル
基,ニトロ基,炭素数1〜4のアシル基(例えばホルミ
ル,アセチル,プロピオニルなど)などが挙げられる。
R5で示されるC1-4アルキル基としては、メチル,エチ
ル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソブチル,se
c.−ブチル,t.−ブチルが挙げられる。R1およびR5と
しては水素原子が好ましい。R4としては、C1-4アルキ
ル基が好ましい。mは0または1を示すが0が好まし
い。nは0,1または2を示すが0または1が好ましく
0が最も好ましい。Yは−CO−,−CH(OH)−ま
たは−NR3−を示すが、−CH(OH)−または−N
R3−が好ましい。R3で示される置換されていてもよい
C1-4アルキル基において、C1-4アルキル基としては、
前記したR1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基
と同様のものが用いられる。また、その置換基として
は、例えばハロゲン原子(例、フッ素,塩素,臭素,ヨ
ウ素),炭素数1〜4のアルコキシ基(例えばメトキ
シ,エトキシ,プロポキシ,ブトキシ,イソブトキシ,
sec.−ブトキシ,t.−ブトキシなど),ヒドロキシル
基,ニトロ基,炭素数1〜4のアシル基(例えばホルミ
ル,アセチル,プロピオニルなど)などが挙げられる。
【0018】一般式(I)〜(III)中、Aで示される
2価のC1-7脂肪族炭化水素基は直鎖状、分枝状のいず
れでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよい。その具
体例としては、例えば−CH2−,−CH(CH3)−,−(CH2)2
−,−CH(C2H5)−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH2)5
−,−(CH2)6−,−(CH2)7−の飽和のもの、例えば−CH
=CH−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−CH2−,−C(C2H5)
=CH−,−CH2−CH=CH−CH2−,−CH2−CH2−CH=CH−
CH2−,−CH=CH−CH=CH−CH2−,−CH=CH−CH=CH−
CH=CH−CH2−などの不飽和のものが挙げられる。なか
でも炭素数1〜4の飽和のものが好ましく、−CH2−ま
たは−(CH2)2−がさらに好ましい。Aは特に好ましくは
−(CH2)2−である。
2価のC1-7脂肪族炭化水素基は直鎖状、分枝状のいず
れでもよく、また飽和不飽和のいずれでもよい。その具
体例としては、例えば−CH2−,−CH(CH3)−,−(CH2)2
−,−CH(C2H5)−,−(CH2)3−,−(CH2)4−,−(CH2)5
−,−(CH2)6−,−(CH2)7−の飽和のもの、例えば−CH
=CH−,−C(CH3)=CH−,−CH=CH−CH2−,−C(C2H5)
=CH−,−CH2−CH=CH−CH2−,−CH2−CH2−CH=CH−
CH2−,−CH=CH−CH=CH−CH2−,−CH=CH−CH=CH−
CH=CH−CH2−などの不飽和のものが挙げられる。なか
でも炭素数1〜4の飽和のものが好ましく、−CH2−ま
たは−(CH2)2−がさらに好ましい。Aは特に好ましくは
−(CH2)2−である。
【0019】一般式(I)〜(III)中、環Eは置換可
能な任意の位置に1ないし2個の置換基を有する。この
ような置換基としては、アルキル基、置換されていても
よいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていても
よいアシル基,ニトロ基および置換されていてもよいア
ミノ基が挙げられる。これらは、いずれもRで示される
炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと
同様のものが用いられる。環Eすなわち部分構造式
能な任意の位置に1ないし2個の置換基を有する。この
ような置換基としては、アルキル基、置換されていても
よいヒドロキシル基,ハロゲン原子,置換されていても
よいアシル基,ニトロ基および置換されていてもよいア
ミノ基が挙げられる。これらは、いずれもRで示される
炭化水素基および複素環基の置換基として述べたものと
同様のものが用いられる。環Eすなわち部分構造式
【化8】 〔式中、R2は置換されていてもよいヒドロキシル基,
ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,ニトロ
基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示
す。R2で示される置換されていてもよいヒドロキシル
基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,お
よび置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも
Rで示される炭化水素基および複素環基の置換基として
述べたものと同様のものが挙げられる。R2は、好まし
くは置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲ
ン原子である。R2は、さらに好ましくは置換されてい
てもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくはC1-4
アルコキシ基である。
ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,ニトロ
基または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示
す。R2で示される置換されていてもよいヒドロキシル
基,ハロゲン原子,置換されていてもよいアシル基,お
よび置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも
Rで示される炭化水素基および複素環基の置換基として
述べたものと同様のものが挙げられる。R2は、好まし
くは置換されていてもよいヒドロキシル基またはハロゲ
ン原子である。R2は、さらに好ましくは置換されてい
てもよいヒドロキシル基であり、特に好ましくはC1-4
アルコキシ基である。
【0020】一般式(I)〜(III)で表される化合物
(以下、化合物(I)〜(III)と略記する)の好まし
い例としては、例えば、Rがフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキルから選ばれる1ない
し2個の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル
基;mが0;nが0または1;R1が水素原子;環Eす
なわち部分構造式
(以下、化合物(I)〜(III)と略記する)の好まし
い例としては、例えば、Rがフェニル,ナフチル,フリ
ル,チエニルおよびC1-3アルキルから選ばれる1ない
し2個の置換基で置換されていてもよいオキサゾリル
基;mが0;nが0または1;R1が水素原子;環Eす
なわち部分構造式
【化9】 かつR2がC1-4アルコキシ基;Aが−(CH2)2−である化
合物が挙げられる。
合物が挙げられる。
【0021】化合物(I)〜(III)に関し、それぞれ
の有する不斉炭素に基づく(R)−体、(S)−体の光
学活性体が存在する。化合物(I)〜(III)は、これ
らの光学活性体およびラセミ体を含む。
の有する不斉炭素に基づく(R)−体、(S)−体の光
学活性体が存在する。化合物(I)〜(III)は、これ
らの光学活性体およびラセミ体を含む。
【0022】化合物(I)の好ましい具体例としては、
例えば(R)−(+)−5−[3−[4−[2−(2−
フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−
3−メトキシフェニル]プロピル]−2,4−オキサゾ
リジンジオンが挙げられる。化合物(II)の好ましい具
体例としては、例えば(R)−(+)−2−エトキシカ
ルボニルオキシ−5−[4−[2−(2−フリル)−5
−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシ
フェニル]ペンタン酸アミドが挙げられる。化合物(II
I)の好ましい具体例としては、例えば5−[4−[2
−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメト
キシ]−3−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシペン
タン酸が挙げられ、特に(R)−(+)−5−[4−
[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル
メトキシ]−3−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシ
ペンタン酸が好ましい。
例えば(R)−(+)−5−[3−[4−[2−(2−
フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−
3−メトキシフェニル]プロピル]−2,4−オキサゾ
リジンジオンが挙げられる。化合物(II)の好ましい具
体例としては、例えば(R)−(+)−2−エトキシカ
ルボニルオキシ−5−[4−[2−(2−フリル)−5
−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシ
フェニル]ペンタン酸アミドが挙げられる。化合物(II
I)の好ましい具体例としては、例えば5−[4−[2
−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメト
キシ]−3−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシペン
タン酸が挙げられ、特に(R)−(+)−5−[4−
[2−(2−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリル
メトキシ]−3−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシ
ペンタン酸が好ましい。
【0023】化合物(I)〜(III)の塩としては、薬
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との
塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩
基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機
塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、
カリウム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグ
ネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミ
ニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基
との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジ
アミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な
例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例
としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマ
ール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル
ギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパ
ラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【0024】化合物(I)またはその塩は、化合物(I
I)またはその塩を閉環反応に付すことにより製造され
る。本反応は、化合物(II)またはその塩を、有機溶媒
中、塩基と接触させることにより行われる。有機溶媒
は、反応を阻害しないものであればよく、具体的には、
メチルアルコール,エチルアルコール,プロピルアルコ
ール,イソプロピルアルコールなどのアルコール類;ジ
エチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサ
ン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエチルケ
トンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメタン,
1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;
ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;アセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの
有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用い
てもよい。有機溶媒は、特に好ましくはエチルアルコー
ル,THFまたはDMFである。また、有機溶媒中の化合
物(II)またはその塩の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。塩基と
しては、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ
金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブトキシ
ド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C1-4ア
ルコキシド;トリエチルアミン,トリn-ブチルアミ
ン,1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DB
U),ピリジン,4-ジメチルアミノピリジンなどのアミ
ン類などが挙げられ、なかでもカリウムt-ブトキシド,
トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、例えば
化合物(II)またはその塩に対し、1〜10当量である。
反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは-30〜50℃
である。反応時間は、例えば10分〜20時間である。この
ようにして得られる化合物(I)またはその塩は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。
I)またはその塩を閉環反応に付すことにより製造され
る。本反応は、化合物(II)またはその塩を、有機溶媒
中、塩基と接触させることにより行われる。有機溶媒
は、反応を阻害しないものであればよく、具体的には、
メチルアルコール,エチルアルコール,プロピルアルコ
ール,イソプロピルアルコールなどのアルコール類;ジ
エチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサ
ン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエチルケ
トンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメタン,
1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;
ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;アセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの
有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用い
てもよい。有機溶媒は、特に好ましくはエチルアルコー
ル,THFまたはDMFである。また、有機溶媒中の化合
物(II)またはその塩の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。塩基と
しては、例えば水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ
金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブトキシ
ド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C1-4ア
ルコキシド;トリエチルアミン,トリn-ブチルアミ
ン,1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DB
U),ピリジン,4-ジメチルアミノピリジンなどのアミ
ン類などが挙げられ、なかでもカリウムt-ブトキシド,
トリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、例えば
化合物(II)またはその塩に対し、1〜10当量である。
反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは-30〜50℃
である。反応時間は、例えば10分〜20時間である。この
ようにして得られる化合物(I)またはその塩は、公知
の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶
出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離
精製することができる。
【0025】なお、上記閉環反応および以下の原料化合
物や中間体を製造するための反応において、反応に用い
られる化合物が置換基としてアミノ基,カルボキシル
基,ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチ
ド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入さ
れていてもよい。また、このような保護基は反応後に必
要に応じて除去してもよい。アミノ基の保護基として
は、例えば置換基を有していてもよいC1-6アルキルカ
ルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニルなど)、フェニルカルボニル、C1-6アル
キル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボ
ニル(例えば、ベンズオキシカルボニルなど)、C7-10
アラルキルオキシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキ
シカルボニルなど)、トリチル、フタロイルなどが用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキ
ル−カルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用
いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。カルボ
キシル基の保護基としては、例えば置換基を有していて
もよいC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フ
ェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの
置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキルカルボニル
(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は1ないし3個程度である。
物や中間体を製造するための反応において、反応に用い
られる化合物が置換基としてアミノ基,カルボキシル
基,ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチ
ド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入さ
れていてもよい。また、このような保護基は反応後に必
要に応じて除去してもよい。アミノ基の保護基として
は、例えば置換基を有していてもよいC1-6アルキルカ
ルボニル(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチ
ルカルボニルなど)、フェニルカルボニル、C1-6アル
キル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど)、フェニルオキシカルボ
ニル(例えば、ベンズオキシカルボニルなど)、C7-10
アラルキルオキシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキ
シカルボニルなど)、トリチル、フタロイルなどが用い
られる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例え
ば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキ
ル−カルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用
いられ、置換基の数は1ないし3個程度である。カルボ
キシル基の保護基としては、例えば置換基を有していて
もよいC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど)、フ
ェニル、トリチル、シリルなどが用いられる。これらの
置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキルカルボニル
(例えば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル、ブチルカルボニルなど)、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は1ないし3個程度である。
【0026】ヒドロキシル基の保護基としては、例えば
置換基を有していてもよいC1-6アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど)、フェニル、C7-10アラルキル(例え
ば、ベンジルなど)、C1-6アルキルカルボニル(例え
ば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルな
ど)、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオ
キシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル
など)、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられ
る。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキル、
フェニル、C7-10アラルキル、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は1ないし4個程度である。また、保護
基の導入および除去方法としては、それ自体公知または
それに準じる方法(例えば、プロテクティブ グループ
ス イン オーガニックケミストリー、J. F. W. McOmi
eら、プレネムプレス社に記載の方法)が用いられる。
保護基の除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫
外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用
いられる。
置換基を有していてもよいC1-6アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど)、フェニル、C7-10アラルキル(例え
ば、ベンジルなど)、C1-6アルキルカルボニル(例え
ば、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニルな
ど)、フェニルオキシカルボニル、C7-10アラルキルオ
キシ−カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル
など)、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられ
る。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1-6アルキル、
フェニル、C7-10アラルキル、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は1ないし4個程度である。また、保護
基の導入および除去方法としては、それ自体公知または
それに準じる方法(例えば、プロテクティブ グループ
ス イン オーガニックケミストリー、J. F. W. McOmi
eら、プレネムプレス社に記載の方法)が用いられる。
保護基の除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫
外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジ
チオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウ
ムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用
いられる。
【0027】化合物(II)またはその塩は、例えば化合
物(III)またはその塩を、所望により加水分解した
後、一般式(IV)で表される化合物(以下、化合物(I
V)と略記する)およびアンモニアと反応させることに
より製造される。一般式(IV)において、Xで示される
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられ、なかでも塩素および臭素が好まし
い、
物(III)またはその塩を、所望により加水分解した
後、一般式(IV)で表される化合物(以下、化合物(I
V)と略記する)およびアンモニアと反応させることに
より製造される。一般式(IV)において、Xで示される
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素が挙げられ、なかでも塩素および臭素が好まし
い、
【0028】化合物(III)において、R5がC1-4アル
キル基である場合、まず、加水分解により、R5が水素
原子である化合物を製造し、これを次の反応に付すこと
が好ましい。加水分解は、例えばアルコール類中、塩基
と接触させ、ついで酸と接触させることによって行われ
る。アルコール類としては、例えばメチルアルコール,
エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプロピル
アルコールなどが挙げられ、なかでもエチルアルコール
が好ましい。アルコール類中の化合物(III)またはそ
の塩の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5
〜30(w/w)%である。塩基としては,例えば水酸化
ナトリウム,水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金
属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;
炭酸ナトリウム,炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金
属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブトキシド,
カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C1-4アルコ
キシドなどが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムが好
ましい。塩基の使用量は、例えば化合物(III)または
その塩に対し、1〜10当量である。酸としては、例えば
塩酸,臭化水素酸,硫酸,酢酸などが挙げられ、なかで
も塩酸が好ましい。酸の使用量は、例えば化合物(II
I)またはその塩に対し、1〜10当量である。反応温度
は、例えば-10〜100℃、好ましくは0〜80℃である。反
応時間は、例えば30分〜10時間である。このように加水
分解を行うことにより、R5が水素原子である化合物(I
II)またはその塩を製造することができる。
キル基である場合、まず、加水分解により、R5が水素
原子である化合物を製造し、これを次の反応に付すこと
が好ましい。加水分解は、例えばアルコール類中、塩基
と接触させ、ついで酸と接触させることによって行われ
る。アルコール類としては、例えばメチルアルコール,
エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプロピル
アルコールなどが挙げられ、なかでもエチルアルコール
が好ましい。アルコール類中の化合物(III)またはそ
の塩の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5
〜30(w/w)%である。塩基としては,例えば水酸化
ナトリウム,水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金
属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属;
炭酸ナトリウム,炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金
属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブトキシド,
カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C1-4アルコ
キシドなどが挙げられ、なかでも水酸化ナトリウムが好
ましい。塩基の使用量は、例えば化合物(III)または
その塩に対し、1〜10当量である。酸としては、例えば
塩酸,臭化水素酸,硫酸,酢酸などが挙げられ、なかで
も塩酸が好ましい。酸の使用量は、例えば化合物(II
I)またはその塩に対し、1〜10当量である。反応温度
は、例えば-10〜100℃、好ましくは0〜80℃である。反
応時間は、例えば30分〜10時間である。このように加水
分解を行うことにより、R5が水素原子である化合物(I
II)またはその塩を製造することができる。
【0029】R5が水素原子である化合物(III)または
その塩と化合物(IV)との反応は、有機溶媒中、塩基の
存在下に行われる。有機溶媒は、反応を阻害しないもの
であればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジイソ
プロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラン
(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどのエステル
類;アセトン,メチルエチルケトンなどのケトン類;ク
ロロホルム,ジクロロメタン,1,2-ジクロロエタン,1,
1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水
素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホルムアミ
ド,ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリ
ルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの有機溶
媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。有機溶媒は、特に好ましくはTHFである。また、有
機溶媒中の化合物(III)またはその塩の濃度は、例え
ば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%で
ある。化合物(IV)の好適な例としては、クロロ炭酸メ
チル,クロロ炭酸エチル,クロロ炭酸プロピル,クロロ
炭酸イソプロピル,クロロ炭酸ブチル,ブロモ炭酸メチ
ル,ブロモ炭酸エチル,ブロモ炭酸プロピル,ブロモ炭
酸イソプロピル,ブロモ炭酸ブチルなどが挙げられ、な
かでもクロロ炭酸エチルが好ましい。化合物(IV)の使
用量は、例えば化合物(III)またはその塩に対し、2〜
10当量である。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン,トリn-ブチルアミン,1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデセ-7-エン(DBU),ピリジン,4-ジメチルア
ミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、なかでもトリ
エチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、例えば化合
物(III)またはその塩に対し、2〜10当量である。反応
温度は、例えば-60〜100℃、好ましくは-20〜50℃であ
る.反応時間は、例えば30分〜10時間である。
その塩と化合物(IV)との反応は、有機溶媒中、塩基の
存在下に行われる。有機溶媒は、反応を阻害しないもの
であればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジイソ
プロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラン
(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどのエステル
類;アセトン,メチルエチルケトンなどのケトン類;ク
ロロホルム,ジクロロメタン,1,2-ジクロロエタン,1,
1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化水
素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホルムアミ
ド,ジメチルアセトアミド等のアミド類;アセトニトリ
ルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの有機溶
媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよ
い。有機溶媒は、特に好ましくはTHFである。また、有
機溶媒中の化合物(III)またはその塩の濃度は、例え
ば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%で
ある。化合物(IV)の好適な例としては、クロロ炭酸メ
チル,クロロ炭酸エチル,クロロ炭酸プロピル,クロロ
炭酸イソプロピル,クロロ炭酸ブチル,ブロモ炭酸メチ
ル,ブロモ炭酸エチル,ブロモ炭酸プロピル,ブロモ炭
酸イソプロピル,ブロモ炭酸ブチルなどが挙げられ、な
かでもクロロ炭酸エチルが好ましい。化合物(IV)の使
用量は、例えば化合物(III)またはその塩に対し、2〜
10当量である。塩基としては、例えばトリエチルアミ
ン,トリn-ブチルアミン,1,8-ジアザビシクロ[5.4.
0]ウンデセ-7-エン(DBU),ピリジン,4-ジメチルア
ミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、なかでもトリ
エチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、例えば化合
物(III)またはその塩に対し、2〜10当量である。反応
温度は、例えば-60〜100℃、好ましくは-20〜50℃であ
る.反応時間は、例えば30分〜10時間である。
【0030】上記したR5が水素原子である化合物(II
I)またはその塩と化合物(IV)との反応液中にアンモ
ニアを添加して反応させ、化合物(II)またはその塩を
製造する。アンモニアは、通常水溶液として用いられ
る。この場合、アンモニアの水溶液中の濃度は、例えば
5〜20%である。反応温度は、例えば-60〜100℃、好ま
しくは-10〜50℃である.反応時間は、例えば30分〜10
時間である。このようにして得られる化合物(II)また
はその塩は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。
I)またはその塩と化合物(IV)との反応液中にアンモ
ニアを添加して反応させ、化合物(II)またはその塩を
製造する。アンモニアは、通常水溶液として用いられ
る。この場合、アンモニアの水溶液中の濃度は、例えば
5〜20%である。反応温度は、例えば-60〜100℃、好ま
しくは-10〜50℃である.反応時間は、例えば30分〜10
時間である。このようにして得られる化合物(II)また
はその塩は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。
【0031】化合物(II)またはその塩を製造する際に
原料として用いられる化合物(III)またはその塩は、
例えば次のようにして製造することができる。
原料として用いられる化合物(III)またはその塩は、
例えば次のようにして製造することができる。
【化10】 〔式中、R6はC1-4アルキル基をその他の記号は前記と
同意義を示す〕 上記R6で示されるC1-4アルキル基は、前記したR1,
R4またはR5で示されるC1-4アルキル基と同意義を示
す。
同意義を示す〕 上記R6で示されるC1-4アルキル基は、前記したR1,
R4またはR5で示されるC1-4アルキル基と同意義を示
す。
【0032】化合物(VII)と化合物(VIII)との反応
は、アルコール類中、塩基の存在下に行われる。アルコ
ール類としては、化合物(III)またはその塩を加水分
解する際に用いたアルコール類と同様のものが用いられ
る。アルコール類中の化合物(VII)の濃度は、例えば1
〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%であ
る。塩基としては、例えば水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-
ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属
C1-4アルコキシドなどが挙げられ、なかでもカリウムt
-ブトキシドが好ましい。塩基の使用量は、例えば化合
物(VII)に対し、1〜5当量である。化合物(VIII)の
好適な例としては、シュウ酸ジメチル,シュウ酸ジエチ
ル,シュウ酸ジイソプロピルなどが挙げられ、なかでも
シュウ酸ジエチルが好ましい。化合物(VIII)の使用量
は、例えば化合物(VII)に対し、1〜10当量である。反
応温度は、例えば-10〜100℃、好ましくは10〜80℃であ
る。反応時間は、例えば30分〜10時間である。
は、アルコール類中、塩基の存在下に行われる。アルコ
ール類としては、化合物(III)またはその塩を加水分
解する際に用いたアルコール類と同様のものが用いられ
る。アルコール類中の化合物(VII)の濃度は、例えば1
〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%であ
る。塩基としては、例えば水素化ナトリウムなどの水素
化アルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-
ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属
C1-4アルコキシドなどが挙げられ、なかでもカリウムt
-ブトキシドが好ましい。塩基の使用量は、例えば化合
物(VII)に対し、1〜5当量である。化合物(VIII)の
好適な例としては、シュウ酸ジメチル,シュウ酸ジエチ
ル,シュウ酸ジイソプロピルなどが挙げられ、なかでも
シュウ酸ジエチルが好ましい。化合物(VIII)の使用量
は、例えば化合物(VII)に対し、1〜10当量である。反
応温度は、例えば-10〜100℃、好ましくは10〜80℃であ
る。反応時間は、例えば30分〜10時間である。
【0033】化合物(VI)の脱炭酸反応は、化合物(V
I)を反応を阻害しない溶媒中で加熱することによって
行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば水;
ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド類;ジ
メチルホルムアミド,ジメチルアセトアミド,N-メチル
ピペリドンなどのアミド類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これら
の溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。溶媒は、特に好ましくは水,DMSOである。溶媒
中の化合物(VI)の濃度は、例えば1〜50(w/w)
%、好ましくは5〜20(w/w)%である。反応温度
は、例えば50〜200℃、好ましくは80〜150℃である。反
応時間は、例えば30分〜20時間である。
I)を反応を阻害しない溶媒中で加熱することによって
行われる。反応を阻害しない溶媒としては、例えば水;
ジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド類;ジ
メチルホルムアミド,ジメチルアセトアミド,N-メチル
ピペリドンなどのアミド類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これら
の溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いて
もよい。溶媒は、特に好ましくは水,DMSOである。溶媒
中の化合物(VI)の濃度は、例えば1〜50(w/w)
%、好ましくは5〜20(w/w)%である。反応温度
は、例えば50〜200℃、好ましくは80〜150℃である。反
応時間は、例えば30分〜20時間である。
【0034】化合物(V)の還元反応は、例えばEP-A 7
10659,EP-A 612743,特願平08-282186,特願平08-2821
87に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にしたがって
行われる。該還元反応は、好ましくは特開昭64-68387に
記載されたルテニウム−ホスフィン錯体の存在下に接触
還元することによって行われる。
10659,EP-A 612743,特願平08-282186,特願平08-2821
87に記載の方法あるいはこれに準ずる方法にしたがって
行われる。該還元反応は、好ましくは特開昭64-68387に
記載されたルテニウム−ホスフィン錯体の存在下に接触
還元することによって行われる。
【0035】Aが-(CH)2-である化合物(VII)は、例え
ば次のようにして製造することができる。
ば次のようにして製造することができる。
【化11】 〔式中、Mは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を
示す〕 Mで表される脱離基としては、例えばハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);メタンスルホニ
ルオキシなどのC1-4アルキルスルホニルオキシ基;ベ
ンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキ
シなどのC6-10アリールスルホニルオキシ基などが挙げ
られる。
示す〕 Mで表される脱離基としては、例えばハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素);メタンスルホニ
ルオキシなどのC1-4アルキルスルホニルオキシ基;ベ
ンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキ
シなどのC6-10アリールスルホニルオキシ基などが挙げ
られる。
【0036】本反応は、反応を阻害しない溶媒中、塩基
の存在下に行われる。反応を阻害しない溶媒としては、
例えば水;メチルアルコール,エチルアルコール,プロ
ピルアルコール,イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類;ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,
ジオキサン,テトラヒドロフランなどのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエチルケ
トンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメタン,
1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;
ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;アセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの
溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いても
よい。溶媒は、特に好ましくはエチルアルコール,アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミドである。溶媒中
の化合物(IX)の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、
好ましくは5〜30(w/w)%である。塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ金属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アル
カリ金属;炭酸ナトリウム,炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブト
キシド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C
1-4アルコキシド;トリエチルアミン,1,8-ジアザビシ
クロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン(DBU),ピリジン,4-ジ
メチルアミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、なか
でも炭酸カリウムが好ましい。塩基の使用量は、例えば
化合物(IX)に対し、1〜5当量である。化合物(VIII)
の使用量は、例えば化合物(IX)に対し、1〜5当量であ
る。反応温度は、例えば0〜200℃、好ましくは30〜100
℃である。反応時間は、例えば10分〜20時間である。
の存在下に行われる。反応を阻害しない溶媒としては、
例えば水;メチルアルコール,エチルアルコール,プロ
ピルアルコール,イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール類;ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,
ジオキサン,テトラヒドロフランなどのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエチルケ
トンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメタン,
1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,キシレ
ンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;
ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;アセト
ニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。これらの
溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用いても
よい。溶媒は、特に好ましくはエチルアルコール,アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミドである。溶媒中
の化合物(IX)の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、
好ましくは5〜30(w/w)%である。塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム,水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ金属;炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アル
カリ金属;炭酸ナトリウム,炭酸カリウムなどの炭酸ア
ルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナトリウムt-ブト
キシド,カリウムt-ブトキシドなどのアルカリ金属C
1-4アルコキシド;トリエチルアミン,1,8-ジアザビシ
クロ[5,4,0]ウンデセ-7-エン(DBU),ピリジン,4-ジ
メチルアミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、なか
でも炭酸カリウムが好ましい。塩基の使用量は、例えば
化合物(IX)に対し、1〜5当量である。化合物(VIII)
の使用量は、例えば化合物(IX)に対し、1〜5当量であ
る。反応温度は、例えば0〜200℃、好ましくは30〜100
℃である。反応時間は、例えば10分〜20時間である。
【0037】上記化合物(IX)は、例えば次のようにし
て製造することができる。
て製造することができる。
【化12】 〔式中、R7は保護基を、R8はC1-4アルキル基を、
M’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す〕
M’は脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す〕
【0038】R7で表される保護基としては、例えばメ
チル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソ
ブチル,sec.-ブチル,t.-ブチルなどのC1-4アルキル
基;フェニル,ナフチルなどのC6-10アリール基;ベン
ジル,フェニルエチル,ナフチルメチルなどのC7-12の
アラルキル基などが挙げられる。R8で示されるC1-4ア
ルキル基は、前記したR1,R4またはR5で示されるC
1-4アルキル基と同意義を示す。M’で表される脱離基
は、前記したMで表される脱離基と同意義を示す。
チル,エチル,プロピル,イソプロピル,ブチル,イソ
ブチル,sec.-ブチル,t.-ブチルなどのC1-4アルキル
基;フェニル,ナフチルなどのC6-10アリール基;ベン
ジル,フェニルエチル,ナフチルメチルなどのC7-12の
アラルキル基などが挙げられる。R8で示されるC1-4ア
ルキル基は、前記したR1,R4またはR5で示されるC
1-4アルキル基と同意義を示す。M’で表される脱離基
は、前記したMで表される脱離基と同意義を示す。
【0039】まず、化合物(XIII)を、還元反応に付
し、化合物(XII)を製造する。還元反応は、例えばエ
ーテル類とアルコール類との混合溶媒中、ホウ素系還元
剤を用いて行われる。エーテル類としては、例えばジエ
チルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサン,
テトラヒドロフラン,ジメトキシメタン,ジメトキシエ
タンなどが挙げられ、なかでもテトラヒドロフランが好
ましい。アルコール類としては、例えばメチルアルコー
ル,エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプロ
ピルアルコールなどが挙げられ、なかでもメチルアルコ
ールが好ましい。上記したエーテル類とアルコール類
は、任意の割合で混合して用いることができる。また、
エーテル類とアルコール類との混合溶媒中の化合物(XI
II)の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5
〜20(w/w)%である。ホウ素系還元剤としては、例
えば水素化ホウ素ナトリウム,水素化ホウ素リチウム,
トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、
なかでも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。ホウ素系
還元剤の使用量は、例えば化合物(XIII)に対し、1〜1
0当量である。反応温度は、例えば-10〜100℃、好まし
くは30〜80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時間
である。
し、化合物(XII)を製造する。還元反応は、例えばエ
ーテル類とアルコール類との混合溶媒中、ホウ素系還元
剤を用いて行われる。エーテル類としては、例えばジエ
チルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサン,
テトラヒドロフラン,ジメトキシメタン,ジメトキシエ
タンなどが挙げられ、なかでもテトラヒドロフランが好
ましい。アルコール類としては、例えばメチルアルコー
ル,エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプロ
ピルアルコールなどが挙げられ、なかでもメチルアルコ
ールが好ましい。上記したエーテル類とアルコール類
は、任意の割合で混合して用いることができる。また、
エーテル類とアルコール類との混合溶媒中の化合物(XI
II)の濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5
〜20(w/w)%である。ホウ素系還元剤としては、例
えば水素化ホウ素ナトリウム,水素化ホウ素リチウム,
トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられ、
なかでも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。ホウ素系
還元剤の使用量は、例えば化合物(XIII)に対し、1〜1
0当量である。反応温度は、例えば-10〜100℃、好まし
くは30〜80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時間
である。
【0040】本還元反応は、ルイス酸の存在下に行うこ
とが好ましく、該ルイス酸を用いることにより、化合物
(XII)の収率が向上する。ルイス酸としては、例えば
塩化アルミニウム,塩化コバルト,塩化亜鉛,塩化チタ
ン,三フッ化ホウ素-エーテル錯体などが挙げられ、な
かでも塩化コバルトが好ましい。ルイス酸の使用量は、
例えば化合物(XIII)に対し、0.01〜5当量である。ル
イス酸を用いる場合、還元反応を2段階で行ってもよ
い。すなわち、化合物(XIII)を、エーテル類とアルコ
ール類との混合溶媒中、ホウ素系還元剤を用いて還元し
た後、得られる反応液を濃縮し、濃縮物をエーテル類と
アルコール類との混合溶媒中、ルイス酸存在下にホウ素
系還元剤を用いて還元してもよい。
とが好ましく、該ルイス酸を用いることにより、化合物
(XII)の収率が向上する。ルイス酸としては、例えば
塩化アルミニウム,塩化コバルト,塩化亜鉛,塩化チタ
ン,三フッ化ホウ素-エーテル錯体などが挙げられ、な
かでも塩化コバルトが好ましい。ルイス酸の使用量は、
例えば化合物(XIII)に対し、0.01〜5当量である。ル
イス酸を用いる場合、還元反応を2段階で行ってもよ
い。すなわち、化合物(XIII)を、エーテル類とアルコ
ール類との混合溶媒中、ホウ素系還元剤を用いて還元し
た後、得られる反応液を濃縮し、濃縮物をエーテル類と
アルコール類との混合溶媒中、ルイス酸存在下にホウ素
系還元剤を用いて還元してもよい。
【0041】ついで、得られる化合物(XII)を有機溶
媒中、塩基の存在下に、スルホニル化剤あるいはハロゲ
ン化剤と反応させ、化合物(XI)を製造する。有機溶媒
としては、反応を阻害しないものであればよく、具体的
にはジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル
類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエ
チルケトンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメ
タン,1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミ
ン類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用
いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはテトラヒドロ
フラン,酢酸エチルまたはジクロロメタンである。有機
溶媒中の化合物(XII)の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。塩基と
しては、化合物(II)またはその塩から化合物(I)ま
たはその塩を製造する際に用いた塩基と同様のものが挙
げられる。塩基の使用量は、例えば化合物(XII)に対
し、1〜5当量である。スルホニル化剤としては、例えば
メタンスルホニルクロライド,p-トルエンスルホニル
クロライドなどが挙げられ、なかでもメタンスルホニル
クロライドが好ましい。該スルホニル化剤の使用量は、
例えば化合物(XII)に対し、1〜10当量である。ハロゲ
ン化剤としては、例えば塩化チオニル,塩化スルフリ
ル,オキシ塩化リン,トリフェニルフォスフィン塩素錯
体などが挙げられ、なかでも塩化チオニルが好ましい。
該ハロゲン化剤の使用量は、例えば化合物(XII)に対
し、1〜10当量である。反応温度は、例えば-10〜100
℃、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、例えば10
分〜10時間である。
媒中、塩基の存在下に、スルホニル化剤あるいはハロゲ
ン化剤と反応させ、化合物(XI)を製造する。有機溶媒
としては、反応を阻害しないものであればよく、具体的
にはジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル
類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエ
チルケトンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメ
タン,1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミ
ン類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合して用
いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはテトラヒドロ
フラン,酢酸エチルまたはジクロロメタンである。有機
溶媒中の化合物(XII)の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。塩基と
しては、化合物(II)またはその塩から化合物(I)ま
たはその塩を製造する際に用いた塩基と同様のものが挙
げられる。塩基の使用量は、例えば化合物(XII)に対
し、1〜5当量である。スルホニル化剤としては、例えば
メタンスルホニルクロライド,p-トルエンスルホニル
クロライドなどが挙げられ、なかでもメタンスルホニル
クロライドが好ましい。該スルホニル化剤の使用量は、
例えば化合物(XII)に対し、1〜10当量である。ハロゲ
ン化剤としては、例えば塩化チオニル,塩化スルフリ
ル,オキシ塩化リン,トリフェニルフォスフィン塩素錯
体などが挙げられ、なかでも塩化チオニルが好ましい。
該ハロゲン化剤の使用量は、例えば化合物(XII)に対
し、1〜10当量である。反応温度は、例えば-10〜100
℃、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、例えば10
分〜10時間である。
【0042】化合物(XI)は、ジメチルホルムアミドな
どのアミド類中、シアン化物と反応させて、化合物
(X)を製造する。アミド類中の化合物(XI)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜30(w/
w)%である。シアン化物としては、例えばシアン化ナ
トリウム,シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン
化物;およびシアン化銅などのアルカリ土類金属シアン
化物が挙げられる。シアン化物は、好ましくはアルカリ
金属シアン化物であり、とりわけシアン化ナトリウムが
好ましい。シアン化物の使用量は、例えば化合物(XI)
に対し、1〜5当量である。また、シアン化物は、粉末状
のものを用いることが好ましい。反応温度は、例えば0
〜200℃、好ましくは30〜100℃である。反応時間は、例
えば30分〜10時間である。
どのアミド類中、シアン化物と反応させて、化合物
(X)を製造する。アミド類中の化合物(XI)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜30(w/
w)%である。シアン化物としては、例えばシアン化ナ
トリウム,シアン化カリウムなどのアルカリ金属シアン
化物;およびシアン化銅などのアルカリ土類金属シアン
化物が挙げられる。シアン化物は、好ましくはアルカリ
金属シアン化物であり、とりわけシアン化ナトリウムが
好ましい。シアン化物の使用量は、例えば化合物(XI)
に対し、1〜5当量である。また、シアン化物は、粉末状
のものを用いることが好ましい。反応温度は、例えば0
〜200℃、好ましくは30〜100℃である。反応時間は、例
えば30分〜10時間である。
【0043】このようにして得られる化合物(X)を、
アルコール類中、酸と接触させることにより、化合物
(IX)が製造される。アルコール類としては、化合物
(XIII)から化合物(XII)を製造する際に用いたアル
コール類と同様のものが挙げられ、なかでもエチルアル
コールが好ましい。該アルコール類中の化合物(X)の
濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜30
(w/w)%である。酸としては、例えば塩酸,硫酸な
どの無機酸が挙げられ、なかでも塩酸が好ましく、とり
わけ塩酸ガスが好ましい。酸の使用量は、例えば化合物
(X)に対し、1〜20当量である。反応温度は、例えば-
10〜100℃、好ましくは10〜100℃である。反応時間は、
例えば30分〜10時間である。化合物(X)中のR7がベ
ンジルであり、酸として塩酸を用いる場合、副生物とし
てベンジルクロライドが生成する。このベンジルクロラ
イドは、還元反応によりトルエンとし、さらに反応液を
濃縮することにより除去することができる。該還元反応
は、例えば後述の化合物(XIV)の還元反応と同様にし
て行うことができる。
アルコール類中、酸と接触させることにより、化合物
(IX)が製造される。アルコール類としては、化合物
(XIII)から化合物(XII)を製造する際に用いたアル
コール類と同様のものが挙げられ、なかでもエチルアル
コールが好ましい。該アルコール類中の化合物(X)の
濃度は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜30
(w/w)%である。酸としては、例えば塩酸,硫酸な
どの無機酸が挙げられ、なかでも塩酸が好ましく、とり
わけ塩酸ガスが好ましい。酸の使用量は、例えば化合物
(X)に対し、1〜20当量である。反応温度は、例えば-
10〜100℃、好ましくは10〜100℃である。反応時間は、
例えば30分〜10時間である。化合物(X)中のR7がベ
ンジルであり、酸として塩酸を用いる場合、副生物とし
てベンジルクロライドが生成する。このベンジルクロラ
イドは、還元反応によりトルエンとし、さらに反応液を
濃縮することにより除去することができる。該還元反応
は、例えば後述の化合物(XIV)の還元反応と同様にし
て行うことができる。
【0044】Aが-(CH)2-である化合物(VII)は、例え
ば以下の方法によっても製造することができる。
ば以下の方法によっても製造することができる。
【化13】 〔式中、R9はC1-4アルキル基を、R10はC1-4アルキ
ル基またはC6-12アリール基を、Qはハロゲン原子を、
その他の記号は前記と同意義を示す〕 R9またはR10で表されるC1-4アルキル基は、前記した
R1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基と同意義
を示す。R10で表されるC6-12アリール基としては、例
えばフェニル,ナフチルなどが挙げられる。Qで表され
るハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素が挙げられ、なかでも塩素が好ましい。
ル基またはC6-12アリール基を、Qはハロゲン原子を、
その他の記号は前記と同意義を示す〕 R9またはR10で表されるC1-4アルキル基は、前記した
R1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基と同意義
を示す。R10で表されるC6-12アリール基としては、例
えばフェニル,ナフチルなどが挙げられる。Qで表され
るハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素お
よびヨウ素が挙げられ、なかでも塩素が好ましい。
【0045】まず、化合物(XVII)と化合物(XV)また
は化合物(XVI)とを有機溶媒中、塩基の存在下に反応
させて、化合物(XIV)を製造する。有機溶媒として
は、反応を阻害しないものであればよく、具体的には、
ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサ
ン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン
類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはTHFまた
はDMFである。有機溶媒中の化合物(XVII)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/
w)%である。化合物(XV)の好適な例としては、ジエ
チルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。化合物(X
V)の使用量は、例えば化合物(XVII)に対し、1〜10当
量である。化合物(XVI)の好適な例としては、エトキ
シカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライ
ド,エトキシカルボニルメチルトリ-n-ブチルホスホニ
ウムブロマイドなどが挙げられ、とりわけエトキシカル
ボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライドが好
ましい。化合物(XVI)の使用量は、例えば化合物(XVI
I)に対し、1〜10当量である。塩基としては、例えば水
素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属;ナトリウム
メトキシド,ナトリウムt-ブトキシド,カリウムt-ブト
キシドなどのアルカリ金属C1-4アルコキシドなどが挙
げられ、なかでもカリウムt-ブトキシドが好ましい。塩
基の使用量は、例えば化合物(XVII)に対し、1〜10当
量である。反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは
0〜80℃である。反応時間は、例えば10分〜10時間であ
る。
は化合物(XVI)とを有機溶媒中、塩基の存在下に反応
させて、化合物(XIV)を製造する。有機溶媒として
は、反応を阻害しないものであればよく、具体的には、
ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサ
ン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;酢
酸エチルなどのエステル類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン
類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはTHFまた
はDMFである。有機溶媒中の化合物(XVII)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/
w)%である。化合物(XV)の好適な例としては、ジエ
チルホスホノ酢酸エチルなどが挙げられる。化合物(X
V)の使用量は、例えば化合物(XVII)に対し、1〜10当
量である。化合物(XVI)の好適な例としては、エトキ
シカルボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライ
ド,エトキシカルボニルメチルトリ-n-ブチルホスホニ
ウムブロマイドなどが挙げられ、とりわけエトキシカル
ボニルメチルトリフェニルホスホニウムクロライドが好
ましい。化合物(XVI)の使用量は、例えば化合物(XVI
I)に対し、1〜10当量である。塩基としては、例えば水
素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属;ナトリウム
メトキシド,ナトリウムt-ブトキシド,カリウムt-ブト
キシドなどのアルカリ金属C1-4アルコキシドなどが挙
げられ、なかでもカリウムt-ブトキシドが好ましい。塩
基の使用量は、例えば化合物(XVII)に対し、1〜10当
量である。反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは
0〜80℃である。反応時間は、例えば10分〜10時間であ
る。
【0046】このようにして得られた化合物(XIV)を
還元反応に付し、化合物(VII)を製造する。還元反応
は、例えば有機溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で
水素添加することにより行われる。有機溶媒は、反応を
阻害しないものであればよく、具体的にはメチルアルコ
ール,エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプ
ロピルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテ
ル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒド
ロフラン(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどの
エステル類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香
族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類;アセトニトリルなどのニトリ
ル類などが挙げられる。これらの有機溶媒は、その2種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒
は、特に好ましくはエチルアルコール,THFまたは酢酸
エチルである。有機溶媒中の化合物(XIV)の濃度は、
例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)
%である。パラジウム炭素触媒の使用量は、例えば化合
物(XIV)に対して、例えば1〜50(w/w)%、好まし
くは5〜20(w/w)%である。反応温度は、例えば-10
〜100℃、好ましくは30〜80℃である。反応時間は、例
えば30分〜10時間である。
還元反応に付し、化合物(VII)を製造する。還元反応
は、例えば有機溶媒中、パラジウム炭素触媒の存在下で
水素添加することにより行われる。有機溶媒は、反応を
阻害しないものであればよく、具体的にはメチルアルコ
ール,エチルアルコール,プロピルアルコール,イソプ
ロピルアルコールなどのアルコール類;ジエチルエーテ
ル,ジイソプロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒド
ロフラン(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどの
エステル類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香
族炭化水素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類;アセトニトリルなどのニトリ
ル類などが挙げられる。これらの有機溶媒は、その2種
以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒
は、特に好ましくはエチルアルコール,THFまたは酢酸
エチルである。有機溶媒中の化合物(XIV)の濃度は、
例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)
%である。パラジウム炭素触媒の使用量は、例えば化合
物(XIV)に対して、例えば1〜50(w/w)%、好まし
くは5〜20(w/w)%である。反応温度は、例えば-10
〜100℃、好ましくは30〜80℃である。反応時間は、例
えば30分〜10時間である。
【0047】化合物(XVII)は、例えば次のようにして
製造することができる。
製造することができる。
【化14】 〔式中、R11はC1-4アルキル基またはC6-12アリール
基を、R12およびR13はC1-4アルキル基を、その他の
記号は前記と同意義を示す〕 R11、R12およびR13で表されるC1-4アルキル基は、
前記したR1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基
と同意義を示す。R11で表されるC6-12アリール基は、
上記R10で表されるC6-12アリール基と同意義を示す。
基を、R12およびR13はC1-4アルキル基を、その他の
記号は前記と同意義を示す〕 R11、R12およびR13で表されるC1-4アルキル基は、
前記したR1,R4またはR5で示されるC1-4アルキル基
と同意義を示す。R11で表されるC6-12アリール基は、
上記R10で表されるC6-12アリール基と同意義を示す。
【0048】まず、化合物(XXII)と化合物(XIX)と
を有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、化合物(XVII
I)を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しない
ものであればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジ
イソプロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラ
ン(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどのエステ
ル類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化
水素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホルムアミ
ド(DMF)などのアミド類;アセトニトリルなどのニ
トリル類などが挙げられる。これらの有機溶媒は、その
2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶
媒は、特に好ましくはTHFまたはDMFである。有機溶
媒中の化合物(XXII)の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。化合物
(XIX)の好適な例としては、メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムクロライド,メトキシメチルトリ-n-
ブチルホスホニウムクロライドなどが挙げられ、とりわ
けメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド
が好ましい。化合物(XIX)の使用量は、例えば化合物
(XXII)に対し、1〜5当量である。塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム,ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムt-ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどが挙げら
れ、なかでもカリウムt-ブトキシドが好ましい。塩基の
使用量は、例えば化合物(XXII)に対し、1〜10当量で
ある。反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは20〜
80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時間である。
を有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、化合物(XVII
I)を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しない
ものであればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジ
イソプロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラ
ン(THF)などのエーテル類;酢酸エチルなどのエステ
ル類;ベンゼン,トルエン,キシレンなどの芳香族炭化
水素類;ピリジンなどのアミン類;ジメチルホルムアミ
ド(DMF)などのアミド類;アセトニトリルなどのニ
トリル類などが挙げられる。これらの有機溶媒は、その
2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶
媒は、特に好ましくはTHFまたはDMFである。有機溶
媒中の化合物(XXII)の濃度は、例えば1〜50(w/
w)%、好ましくは5〜20(w/w)%である。化合物
(XIX)の好適な例としては、メトキシメチルトリフェ
ニルホスホニウムクロライド,メトキシメチルトリ-n-
ブチルホスホニウムクロライドなどが挙げられ、とりわ
けメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド
が好ましい。化合物(XIX)の使用量は、例えば化合物
(XXII)に対し、1〜5当量である。塩基としては、例え
ば水素化ナトリウム,ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムt-ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどが挙げら
れ、なかでもカリウムt-ブトキシドが好ましい。塩基の
使用量は、例えば化合物(XXII)に対し、1〜10当量で
ある。反応温度は、例えば-50〜100℃、好ましくは20〜
80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時間である。
【0049】ついで、化合物(XVIII)を、反応を阻害
しない溶媒中、酸と接触させることにより、化合物(XV
II)を製造する。反応を阻害しない溶媒としては、例え
ば水;メチルアルコール,エチルアルコール,プロピル
アルコール,イソプロピルアルコールなどのアルコール
類;ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル
類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエ
チルケトンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメ
タン,1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミ
ン類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド
類;アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合
して用いてもよい。溶媒は、特に好ましくは水,イソプ
ロピルアルコール,THF,酢酸エチルまたはジクロロメ
タンである。溶媒中の化合物(XVIII)の濃度は、例え
ば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%で
ある。酸としては、例えばメタンスルホン酸,p-トル
エンスルホン酸,塩酸,硫酸などが挙げられ、なかでも
p-トルエンスルホン酸,塩酸が好ましい。酸の使用量
は、例えば化合物(XVIII)に対し、0.1〜10当量であ
る。反応温度は、例えば-10〜100℃、好ましくは30〜10
0℃である。反応時間は、例えば10分〜10時間である。
しない溶媒中、酸と接触させることにより、化合物(XV
II)を製造する。反応を阻害しない溶媒としては、例え
ば水;メチルアルコール,エチルアルコール,プロピル
アルコール,イソプロピルアルコールなどのアルコール
類;ジエチルエーテル,ジイソプロピルエーテル,ジオ
キサン,テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル
類;酢酸エチルなどのエステル類;アセトン,メチルエ
チルケトンなどのケトン類;クロロホルム,ジクロロメ
タン,1,2-ジクロロエタン,1,1,2,2-テトラクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素類;ベンゼン,トルエン,
キシレンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミ
ン類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド
類;アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ
る。これらの溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合
して用いてもよい。溶媒は、特に好ましくは水,イソプ
ロピルアルコール,THF,酢酸エチルまたはジクロロメ
タンである。溶媒中の化合物(XVIII)の濃度は、例え
ば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/w)%で
ある。酸としては、例えばメタンスルホン酸,p-トル
エンスルホン酸,塩酸,硫酸などが挙げられ、なかでも
p-トルエンスルホン酸,塩酸が好ましい。酸の使用量
は、例えば化合物(XVIII)に対し、0.1〜10当量であ
る。反応温度は、例えば-10〜100℃、好ましくは30〜10
0℃である。反応時間は、例えば10分〜10時間である。
【0050】また、化合物(XXII)と化合物(XXI)と
を有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、化合物(XX)
を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しないもの
であればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジイソ
プロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラン
(THF)などのエーテル類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン
類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはTHFまた
はDMFである。有機溶媒中の化合物(XXII)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/
w)%である。塩基としては、例えば水素化ナトリウム
などの水素化アルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナ
トリウムt-ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどのア
ルカリ金属C1-4アルコキシドなどが挙げられ、なかで
もナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の使用量は、
例えば化合物(XXII)に対し、1〜10当量である。化合
物(XXI)の使用量は、例えば化合物(XXII)に対し、1
〜5当量である。反応温度は、例えば-10〜100℃、好ま
しくは30〜80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時
間である。
を有機溶媒中、塩基の存在下に反応させ、化合物(XX)
を製造する。有機溶媒としては、反応を阻害しないもの
であればよく、具体的には、ジエチルエーテル,ジイソ
プロピルエーテル,ジオキサン,テトラヒドロフラン
(THF)などのエーテル類;ベンゼン,トルエン,キシ
レンなどの芳香族炭化水素類;ピリジンなどのアミン
類;ジメチルホルムアミド(DMF)などのアミド類;
アセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられる。こ
れらの有機溶媒は、その2種以上を適宜の割合で混合し
て用いてもよい。有機溶媒は、特に好ましくはTHFまた
はDMFである。有機溶媒中の化合物(XXII)の濃度
は、例えば1〜50(w/w)%、好ましくは5〜20(w/
w)%である。塩基としては、例えば水素化ナトリウム
などの水素化アルカリ金属;ナトリウムメトキシド,ナ
トリウムt-ブトキシド,カリウムt-ブトキシドなどのア
ルカリ金属C1-4アルコキシドなどが挙げられ、なかで
もナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の使用量は、
例えば化合物(XXII)に対し、1〜10当量である。化合
物(XXI)の使用量は、例えば化合物(XXII)に対し、1
〜5当量である。反応温度は、例えば-10〜100℃、好ま
しくは30〜80℃である。反応時間は、例えば30分〜10時
間である。
【0051】ついで、得られる化合物(XX)を、加水分
解反応および脱炭酸反応に付すことにより、化合物(XV
II)を製造する。ここで、加水分解反応は、化合物(II
I)またはその塩の加水分解と同様にして行われる。ま
た、脱炭酸反応は、前記した化合物(VI)の脱炭酸反応
と同様にして行われる。
解反応および脱炭酸反応に付すことにより、化合物(XV
II)を製造する。ここで、加水分解反応は、化合物(II
I)またはその塩の加水分解と同様にして行われる。ま
た、脱炭酸反応は、前記した化合物(VI)の脱炭酸反応
と同様にして行われる。
【0052】化合物(I)またはその塩は、毒性が低く
安全で、血糖および血中脂質低下作用およびインスリン
感受性増強作用を有し、糖尿病治療剤として有用であ
る。化合物(I)またはその塩は、例えばEP-A 71065
9,EP-A 612743等に記載の方法〔薬効、投与対象、対象
疾患、投与量、投与経路、投与形態(剤形)〕により、
医薬として用いられる。
安全で、血糖および血中脂質低下作用およびインスリン
感受性増強作用を有し、糖尿病治療剤として有用であ
る。化合物(I)またはその塩は、例えばEP-A 71065
9,EP-A 612743等に記載の方法〔薬効、投与対象、対象
疾患、投与量、投与経路、投与形態(剤形)〕により、
医薬として用いられる。
【0053】
【発明の実施の形態】以下に参考例および実施例を挙げ
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない.また、%は特記しない限り
重量%を、混合溶媒における()内の比率は容積比を示
す。光学活性体の光学純度は、鏡像体過剰率(%e.e.)
で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での
高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求め
た。 鏡像体過剰率(%e.e.)=100×[(R)−(S)]
/[(R)+(S)] [式中、(R)および(S)は、鏡像体の絶対配置、お
よび各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面
積を示す] (高速液体クロマトグラフィー条件) カラム:CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業株式会社製)
(粒径:10μm; カラム径:4.6mm; カラム長:250m
m) 移動層:n-ヘキサン/2-プロパノール=80/20(v/v) 流速:0.5ml/min 温度:35℃ 検出:UV254nm
て本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない.また、%は特記しない限り
重量%を、混合溶媒における()内の比率は容積比を示
す。光学活性体の光学純度は、鏡像体過剰率(%e.e.)
で評価した。該鏡像体過剰率は、以下に示す条件下での
高速液体クロマトグラフィーを用い、次式により求め
た。 鏡像体過剰率(%e.e.)=100×[(R)−(S)]
/[(R)+(S)] [式中、(R)および(S)は、鏡像体の絶対配置、お
よび各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面
積を示す] (高速液体クロマトグラフィー条件) カラム:CHIRALPAK AD(ダイセル化学工業株式会社製)
(粒径:10μm; カラム径:4.6mm; カラム長:250m
m) 移動層:n-ヘキサン/2-プロパノール=80/20(v/v) 流速:0.5ml/min 温度:35℃ 検出:UV254nm
【0054】
参考例1 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド 313.7g(2.0
6モル),ベンジルクロライド 312.9g(2.47モル),炭酸
カリウム 370g(2.68モル)をエチルアルコール(以下、Et
OHと略記する) 3.5Lに加え、加熱還流下に4時間反応さ
せた。反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮
し、氷水 2.5Lを加え、酢酸エチル(2L×2)で抽出し
た。抽出液を水洗(1L×2)後、濃縮乾固した。残渣にジ
イソプロピルエーテル(以下、IPEと略記する)/n-ヘキ
サン(1:1)混合溶媒 1Lを加え、0〜5℃で2時間撹
拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 500mlで
洗浄後、40℃で5時間真空乾燥し、4-ベンジルオキシ-3-
メトキシベンズアルデヒド 398.9g(収率79.9%)を得
た。(融点62〜63℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.84(1H, s, CHO), 7.5-7.3(6H,
m, benzenes'H), 6.99(1H, d, benzenes'H, J=8.10H
z), 5.25(2H, s, φ-CH2O-φ), 3.95(3H, s, φ-OCH3).
6モル),ベンジルクロライド 312.9g(2.47モル),炭酸
カリウム 370g(2.68モル)をエチルアルコール(以下、Et
OHと略記する) 3.5Lに加え、加熱還流下に4時間反応さ
せた。反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮
し、氷水 2.5Lを加え、酢酸エチル(2L×2)で抽出し
た。抽出液を水洗(1L×2)後、濃縮乾固した。残渣にジ
イソプロピルエーテル(以下、IPEと略記する)/n-ヘキ
サン(1:1)混合溶媒 1Lを加え、0〜5℃で2時間撹
拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 500mlで
洗浄後、40℃で5時間真空乾燥し、4-ベンジルオキシ-3-
メトキシベンズアルデヒド 398.9g(収率79.9%)を得
た。(融点62〜63℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.84(1H, s, CHO), 7.5-7.3(6H,
m, benzenes'H), 6.99(1H, d, benzenes'H, J=8.10H
z), 5.25(2H, s, φ-CH2O-φ), 3.95(3H, s, φ-OCH3).
【0055】参考例2 参考例1で得られた4-ベンジルオキシ-3-メトキシベン
ズアルデヒド 420g(1.73モル),トリエチルホスホノ酢
酸 428.2 g(1.91モル)をジメチルホルムアミド(以下、D
MFと略記する) 1.7Lに加えた。得られる混合物に、10
℃以下でカリウムt-ブトキシド(以下、t-BuOKと略記す
る)232.9g(2.08モル)を加え、室温(20〜30℃)で30分
反応させた。反応混合物に氷水 3.4Lを加え、酢酸エチ
ル(2L×2)で抽出した。抽出液を水洗(1L×2)後、減圧
下に約800mlまで濃縮した。得られる濃縮物にIPE/n-ヘ
キサン(1:3)混合溶媒 1Lを加え、0〜10℃で2時間
撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE/n-ヘ
キサン(1:3)混合溶媒(500ml)で洗浄後、40℃で5時
間真空乾燥し、4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイヒ酸
エチル 455g(収率84.0%)を得た。(融点67℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.84(1H, d, φ-CH=CH-, J=16H
z), 7.5-7.3(5H, m, benzenes'H), 7.1-7.0(2H, m, ben
zenes'H), 6.9-6.8(1H, m, benzenes'H), 6.30(1H, d,
φ-CH=CH-, J=16Hz), 5.19(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.26
(2H, q, -CH2-CH3,J=7.2Hz), 3.91(3H, s, φ-OCH3),
1.33(3H, t, -CH2-CH3, J=7.2Hz).
ズアルデヒド 420g(1.73モル),トリエチルホスホノ酢
酸 428.2 g(1.91モル)をジメチルホルムアミド(以下、D
MFと略記する) 1.7Lに加えた。得られる混合物に、10
℃以下でカリウムt-ブトキシド(以下、t-BuOKと略記す
る)232.9g(2.08モル)を加え、室温(20〜30℃)で30分
反応させた。反応混合物に氷水 3.4Lを加え、酢酸エチ
ル(2L×2)で抽出した。抽出液を水洗(1L×2)後、減圧
下に約800mlまで濃縮した。得られる濃縮物にIPE/n-ヘ
キサン(1:3)混合溶媒 1Lを加え、0〜10℃で2時間
撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE/n-ヘ
キサン(1:3)混合溶媒(500ml)で洗浄後、40℃で5時
間真空乾燥し、4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイヒ酸
エチル 455g(収率84.0%)を得た。(融点67℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.84(1H, d, φ-CH=CH-, J=16H
z), 7.5-7.3(5H, m, benzenes'H), 7.1-7.0(2H, m, ben
zenes'H), 6.9-6.8(1H, m, benzenes'H), 6.30(1H, d,
φ-CH=CH-, J=16Hz), 5.19(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.26
(2H, q, -CH2-CH3,J=7.2Hz), 3.91(3H, s, φ-OCH3),
1.33(3H, t, -CH2-CH3, J=7.2Hz).
【0056】参考例3 4-ヒドロキシ-3-メトキシケイヒ酸 50.0g(0.257モル),
炭酸カリウム 88.8g(0.643モル,粉末状)をEtOH 380ml
に加え、加熱還流下に30分間撹拌した。得られる混合物
を穏やかに還流しながらベンジルクロライド 81.3g(0.6
43モル)を約1.5時間で滴下し、加熱還流下に3時間反応
させた。反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮
し、水1Lを加えた後、酢酸エチル(500ml×2)で抽出し
た。抽出液を水洗(200ml×2) 後、減圧下に約120mlまで
濃縮した。得られる濃縮物にIPE/n-ヘキサン(1:
3)混合溶媒 150mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。
析出した結晶をろ取し、これを冷IPE/n-ヘキサン
(1:3)混合溶媒 70mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾
燥し、4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイヒ酸エチル 6
7.7g(収率84.3%)を得た。(融点67℃)
炭酸カリウム 88.8g(0.643モル,粉末状)をEtOH 380ml
に加え、加熱還流下に30分間撹拌した。得られる混合物
を穏やかに還流しながらベンジルクロライド 81.3g(0.6
43モル)を約1.5時間で滴下し、加熱還流下に3時間反応
させた。反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮
し、水1Lを加えた後、酢酸エチル(500ml×2)で抽出し
た。抽出液を水洗(200ml×2) 後、減圧下に約120mlまで
濃縮した。得られる濃縮物にIPE/n-ヘキサン(1:
3)混合溶媒 150mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。
析出した結晶をろ取し、これを冷IPE/n-ヘキサン
(1:3)混合溶媒 70mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾
燥し、4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイヒ酸エチル 6
7.7g(収率84.3%)を得た。(融点67℃)
【0057】参考例4 参考例3で得られた4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイ
ヒ酸エチル 187.4g(0.60モル) 及び水素化ホウ素ナトリ
ウム 126.1g(90%, 3.0モル)をテトラヒドロフラン(以
下、THFと略記する) 1.7Lに加えた。混合物を窒素気流
下穏やかに加熱還流しながら、メチルアルコール(以
下、MeOHと略記する)650mlを約1.5時間で滴下し、加熱
還流下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧
下に約半量まで濃縮し、水 2Lを加えた後、酢酸エチル
(600ml×2)で抽出した。抽出液を水洗(300ml×3)後、約
400mlまで濃縮した。得られる濃縮物にIPE 400mlを加
え、0〜10℃で2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、
これを冷IPE 200mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥した
(第一結晶)。また、ろ液を約100mlまで濃縮し、得られ
る濃縮物にIPE 100mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 50mlで洗浄
後、40℃で5時間真空乾燥した(第二結晶)。第一結晶お
よび第二結晶をあわせて、3-(4-ベンジルオキシ-3-メト
キシフェニル)プロピルアルコール 133.2g(収率81.5%)
を得た。(融点76℃)
ヒ酸エチル 187.4g(0.60モル) 及び水素化ホウ素ナトリ
ウム 126.1g(90%, 3.0モル)をテトラヒドロフラン(以
下、THFと略記する) 1.7Lに加えた。混合物を窒素気流
下穏やかに加熱還流しながら、メチルアルコール(以
下、MeOHと略記する)650mlを約1.5時間で滴下し、加熱
還流下で4時間反応させた。反応終了後、反応液を減圧
下に約半量まで濃縮し、水 2Lを加えた後、酢酸エチル
(600ml×2)で抽出した。抽出液を水洗(300ml×3)後、約
400mlまで濃縮した。得られる濃縮物にIPE 400mlを加
え、0〜10℃で2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、
これを冷IPE 200mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥した
(第一結晶)。また、ろ液を約100mlまで濃縮し、得られ
る濃縮物にIPE 100mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌し
た。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 50mlで洗浄
後、40℃で5時間真空乾燥した(第二結晶)。第一結晶お
よび第二結晶をあわせて、3-(4-ベンジルオキシ-3-メト
キシフェニル)プロピルアルコール 133.2g(収率81.5%)
を得た。(融点76℃)
【0058】参考例5 参考例3で得られた4-ベンジルオキシ-3-メトキシケイ
ヒ酸エチル 25.0g(0.08モル) 及び 水素化ホウ素ナトリ
ウム 16.8g(90%,0.44モル)をTHF 95m1に加えた。混合
物を窒素気流下穏やかに加熱還流しながら、MeOH 87ml
を約2.5時間で滴下し、加熱還流下に1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮し、水 1
50mlを加えた後、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗(300ml×3)後、濃縮乾固した。残留物をTHF
250mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 3.75g(90%,
0.089モル)を加えた。ついで、塩化コバルト6水和物
1.25gをMeOH 125mlに溶解して得られる溶液を2〜5℃で
約20分で滴下し、1時間反応させた。反応終了後、反応
液を冷却し、6N塩酸 50mlと水 370mlを加え、酢酸エチ
ル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗(300ml×3)後、
濃縮乾固し、3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニ
ル)プロピルアルコール 22g(収率100%)を油状物とし
て得た。
ヒ酸エチル 25.0g(0.08モル) 及び 水素化ホウ素ナトリ
ウム 16.8g(90%,0.44モル)をTHF 95m1に加えた。混合
物を窒素気流下穏やかに加熱還流しながら、MeOH 87ml
を約2.5時間で滴下し、加熱還流下に1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧下に約半量まで濃縮し、水 1
50mlを加えた後、酢酸エチル(100ml×2)で抽出した。抽
出液を水洗(300ml×3)後、濃縮乾固した。残留物をTHF
250mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 3.75g(90%,
0.089モル)を加えた。ついで、塩化コバルト6水和物
1.25gをMeOH 125mlに溶解して得られる溶液を2〜5℃で
約20分で滴下し、1時間反応させた。反応終了後、反応
液を冷却し、6N塩酸 50mlと水 370mlを加え、酢酸エチ
ル(100ml×2)で抽出した。抽出液を水洗(300ml×3)後、
濃縮乾固し、3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフェニ
ル)プロピルアルコール 22g(収率100%)を油状物とし
て得た。
【0059】参考例6 参考例5で得られた3-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフ
ェニル)プロピルアルコール 382.8g(1.41モル) とトリ
エチルアミン 202g(2.0モル)を酢酸エチル 2.0Lに加え
た。得られる混合物に、メタンスルホニルクロライド 1
95.0g(1.7モル)を10〜15℃で約1時間で滴下し、ついで
同温度で1時間反応させた。反応終了後、水 2.0Lを加
え、有機層を分液し、水層を酢酸エチル500mlで抽出し
た。抽出液を合わせ、1N-HCl 700ml,水 700ml,飽和食
塩水 700ml,水 700mlで順次洗浄した。洗浄した抽出液
を約400mlまで濃縮し、IPE 400mlを加えて、0〜10℃で2
時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 10
0mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥して、1-(4-ベンジ
ルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-メタンスルホニルプ
ロパン 348.2g(収率70.7%)を得た。(融点86〜87℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.5-7.3(5H, m, benzenes'H),
6.8-6.6(3H, m, benzenes'H), 5.13(2H, s, φ-CH2O-
φ), 4.22(2H, t, -CH2-OSO2-CH3, J=6.4Hz), 3.89(3H,
s, φOCH3), 2.99(3H, s, -CH2-OSO2-CH3), 2.69(2H,
t, φ-CH2-CH2-CH2-,J=7.8Hz), 2.05(2H, dd, φ-CH2-C
H2-CH2-, J=7.8Hz).
ェニル)プロピルアルコール 382.8g(1.41モル) とトリ
エチルアミン 202g(2.0モル)を酢酸エチル 2.0Lに加え
た。得られる混合物に、メタンスルホニルクロライド 1
95.0g(1.7モル)を10〜15℃で約1時間で滴下し、ついで
同温度で1時間反応させた。反応終了後、水 2.0Lを加
え、有機層を分液し、水層を酢酸エチル500mlで抽出し
た。抽出液を合わせ、1N-HCl 700ml,水 700ml,飽和食
塩水 700ml,水 700mlで順次洗浄した。洗浄した抽出液
を約400mlまで濃縮し、IPE 400mlを加えて、0〜10℃で2
時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを冷IPE 10
0mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥して、1-(4-ベンジ
ルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-メタンスルホニルプ
ロパン 348.2g(収率70.7%)を得た。(融点86〜87℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.5-7.3(5H, m, benzenes'H),
6.8-6.6(3H, m, benzenes'H), 5.13(2H, s, φ-CH2O-
φ), 4.22(2H, t, -CH2-OSO2-CH3, J=6.4Hz), 3.89(3H,
s, φOCH3), 2.99(3H, s, -CH2-OSO2-CH3), 2.69(2H,
t, φ-CH2-CH2-CH2-,J=7.8Hz), 2.05(2H, dd, φ-CH2-C
H2-CH2-, J=7.8Hz).
【0060】参考例7 参考例6で得られた1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフ
ェニル)-3-メタンスルホニルプロパン 175g(0.5モル),
シアン化ナトリウム 29.5g(0.60モル,粉末)をDMF 900m
lに加え、80℃で2時間反応させた。反応混合物に水 2.0
Lを加え、酢酸エチル(800ml×2)で抽出した。抽出液を
水洗(500ml×2)後、約200mlまで濃縮した。得られる濃
縮物にIPE 200mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。析
出した結晶をろ取し、これを冷IPE 50mlで洗浄後、40℃
で5時間真空乾燥した(第一結晶)。また、ろ液を乾固近
くまで濃縮し、得られる濃縮物にIPE 100mlを加え、0〜
10℃で2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを
冷IPE 20mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥した(第二結
晶)。第一結晶および第二結晶をあわせて、1-(4-ベンジ
ルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-シアノプロパン 131.
7g(収率93.7%)を得た。(融点78〜79℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.5-7.3(5H, m, benzenes'H),
6.8-6.6(3H, m, benzenes'H), 5.13(2H, s, φ-CH2O-
φ), 3.88(3H, s, φ-OCH3), 2.71(2H, t, φ-CH2-CH2-
CH2-, J=7.4Hz), 2.30(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.6
Hz), 2.05(2H, dd,φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.8Hz).
ェニル)-3-メタンスルホニルプロパン 175g(0.5モル),
シアン化ナトリウム 29.5g(0.60モル,粉末)をDMF 900m
lに加え、80℃で2時間反応させた。反応混合物に水 2.0
Lを加え、酢酸エチル(800ml×2)で抽出した。抽出液を
水洗(500ml×2)後、約200mlまで濃縮した。得られる濃
縮物にIPE 200mlを加え、0〜10℃で2時間撹拌した。析
出した結晶をろ取し、これを冷IPE 50mlで洗浄後、40℃
で5時間真空乾燥した(第一結晶)。また、ろ液を乾固近
くまで濃縮し、得られる濃縮物にIPE 100mlを加え、0〜
10℃で2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これを
冷IPE 20mlで洗浄後、40℃で5時間真空乾燥した(第二結
晶)。第一結晶および第二結晶をあわせて、1-(4-ベンジ
ルオキシ-3-メトキシフェニル)-3-シアノプロパン 131.
7g(収率93.7%)を得た。(融点78〜79℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.5-7.3(5H, m, benzenes'H),
6.8-6.6(3H, m, benzenes'H), 5.13(2H, s, φ-CH2O-
φ), 3.88(3H, s, φ-OCH3), 2.71(2H, t, φ-CH2-CH2-
CH2-, J=7.4Hz), 2.30(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.6
Hz), 2.05(2H, dd,φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.8Hz).
【0061】参考例8 参考例7で得られた1-(4-ベンジルオキシ-3-メトキシフ
ェニル)-3-シアノプロパン 10.1 kg(37.0 モル)をEtOH
40Lに加え、15℃以下で HCl(ガス,222モル)を吹き込
んだ。その後、ゆっくり昇温し、加熱還流下に3時間反
応させた。反応終了後、反応液を減圧下に溶媒が約半量
になるまで濃縮し、残留物に酢酸エチル15Lを加え、10
℃以下で水 10Lを加えた。有機層を分液し、水層を酢
酸エチル15Lで抽出した。ついで、有機層と抽出液を合
わせ、飽和食塩水(15L×3)で洗浄後、18Lまで濃縮し
た。得られる濃縮液に5% Pd-C(wet)(500g)を加え、
水素雰囲気下、40℃で4時間反応させた。反応液からPd
-Cをろ去し、ろ液を濃縮して、4-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)ブタン酸エチル 7.4kg(収量83.9%)を
油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3),δppm:6.8-6.7(3H, m, benzenes'H),
5.52(1H, s, φ-OH), 4.13(2H, q, -COOCH2CH3, 7.1H
z), 3.88(3H, s, φ-OCH3), 2.58(2H, t, φ-CH2-CH2-C
H2-, J=7.5Hz), 2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5H
z), 1.94(2H, dd, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.3Hz), 1.25(3
H, t, -COOCH2CH3, 7.1Hz).
ェニル)-3-シアノプロパン 10.1 kg(37.0 モル)をEtOH
40Lに加え、15℃以下で HCl(ガス,222モル)を吹き込
んだ。その後、ゆっくり昇温し、加熱還流下に3時間反
応させた。反応終了後、反応液を減圧下に溶媒が約半量
になるまで濃縮し、残留物に酢酸エチル15Lを加え、10
℃以下で水 10Lを加えた。有機層を分液し、水層を酢
酸エチル15Lで抽出した。ついで、有機層と抽出液を合
わせ、飽和食塩水(15L×3)で洗浄後、18Lまで濃縮し
た。得られる濃縮液に5% Pd-C(wet)(500g)を加え、
水素雰囲気下、40℃で4時間反応させた。反応液からPd
-Cをろ去し、ろ液を濃縮して、4-(4-ヒドロキシ-3-メト
キシフェニル)ブタン酸エチル 7.4kg(収量83.9%)を
油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3),δppm:6.8-6.7(3H, m, benzenes'H),
5.52(1H, s, φ-OH), 4.13(2H, q, -COOCH2CH3, 7.1H
z), 3.88(3H, s, φ-OCH3), 2.58(2H, t, φ-CH2-CH2-C
H2-, J=7.5Hz), 2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5H
z), 1.94(2H, dd, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.3Hz), 1.25(3
H, t, -COOCH2CH3, 7.1Hz).
【0062】参考例9 参考例8で得られた4-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニ
ル)ブタン酸エチル 6.0kg(25.2モル)をEtOH 32L
に溶解し、ついで4-クロロメチル-2-(2-フリル)-5-メチ
ルオキサゾール 7.3Kg(32.5モル,純度換算),炭酸カリ
ウム 3.83Kg(34.1モル)を加え、加熱還流下に3.5時間反
応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水30Lを
加え、酢酸エチル(15L×2)で抽出した。抽出液を飽和
食塩水(15L×2)で洗浄後、乾燥し、濃縮乾固した。得
られる残渣にIPE 44Lを加え、シリカゲルクロマトグラ
フィー(48L)処理した(溶出溶媒:IPE)。 有効画分〔展開溶媒として酢酸エチル/n−ヘキサン
(1:2)混合溶媒を、シリカゲルとしてシリカゲル60
F254(メルク社製)を用いて薄層クロマトグラフィー
を行った場合のRf値が0.47〕を約15Lまで濃縮し、n-
ヘキサン 30Lを加え、10℃以下で1.5時間撹拌した。析
出した結晶をろ取し、IPE/n-ヘキサン(1:2)混合
溶媒 6Lで洗浄した後、40℃で5時間真空乾燥し、4-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]ブタン酸エチル 6.15Kgを得た。(融
点50〜51℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.54-7.53(1H, m, furans'H),
6.98-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.13(2H, q, -COOCH2
CH3, 7.1Hz), 3.86(3H, s, φ-OCH3), 2.60(2H, t, φ-
CH2-CH2-CH2-, J=7.6Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3),
2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5Hz),1.95(2H, dd,
φ−CH2−CH2−CH2−, J=7.5,
7.4Hz), 1.26(3H, t, −COOC
H2CH3, 7.1Hz).
ル)ブタン酸エチル 6.0kg(25.2モル)をEtOH 32L
に溶解し、ついで4-クロロメチル-2-(2-フリル)-5-メチ
ルオキサゾール 7.3Kg(32.5モル,純度換算),炭酸カリ
ウム 3.83Kg(34.1モル)を加え、加熱還流下に3.5時間反
応させた。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水30Lを
加え、酢酸エチル(15L×2)で抽出した。抽出液を飽和
食塩水(15L×2)で洗浄後、乾燥し、濃縮乾固した。得
られる残渣にIPE 44Lを加え、シリカゲルクロマトグラ
フィー(48L)処理した(溶出溶媒:IPE)。 有効画分〔展開溶媒として酢酸エチル/n−ヘキサン
(1:2)混合溶媒を、シリカゲルとしてシリカゲル60
F254(メルク社製)を用いて薄層クロマトグラフィー
を行った場合のRf値が0.47〕を約15Lまで濃縮し、n-
ヘキサン 30Lを加え、10℃以下で1.5時間撹拌した。析
出した結晶をろ取し、IPE/n-ヘキサン(1:2)混合
溶媒 6Lで洗浄した後、40℃で5時間真空乾燥し、4-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]ブタン酸エチル 6.15Kgを得た。(融
点50〜51℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.54-7.53(1H, m, furans'H),
6.98-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.13(2H, q, -COOCH2
CH3, 7.1Hz), 3.86(3H, s, φ-OCH3), 2.60(2H, t, φ-
CH2-CH2-CH2-, J=7.6Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3),
2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5Hz),1.95(2H, dd,
φ−CH2−CH2−CH2−, J=7.5,
7.4Hz), 1.26(3H, t, −COOC
H2CH3, 7.1Hz).
【0063】参考例10 参考例9で得られた4−[4−[2−(2−フリル)-5-
メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]
ブタン酸エチル 550g(1.38モル),シュウ酸ジエチル 60
5.0g(4.14モル)をEtOH 820mlに溶解した。得られる溶液
に、室温でt-BuOK 309.7g(2.76モル)を加え、50℃で3時
間反応させた。反応液を冷却し、水 2.0Lを加えた後、
2N-HClでpHを6.0に調整した。得られる混合液を酢酸エ
チル(2L×2)で抽出し、水洗(2L×2)後、濃縮乾固し、
油状物を得た。この油状物をジメチルスホキシド/水
(4.2L/420ml)混合溶媒に加え、窒素気流下120℃で7時
間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、氷水 5.5
Lに注ぎ、トルエン(2.5L×2)で抽出し、飽和食塩水(2
L×2)で洗浄した。トルエン層をフロリジール(和光純
薬製、100〜200メッシュ) 1.2kgに通し、トルエンで洗
浄した。洗浄したトルエン層を、以下の条件で高速液体
クロマトグラフィーに付した。 〔カラム:Develosil ODS-UG-3(野村化学製) (カラム径:4.6mm;カラム長:75mm) 移動層:0.05Mリン酸二水素カリウム/アセトニトリル
(1:1)混合溶媒 流速:1.0ml/min 温度:35℃ 検出:UV288nm〕 ついで、高速液体クロマトグラフィーでの保持時間が8.
8分となる画分を集め、これを約800mlになるまで減圧下
濃縮した後、濃縮物にIPE 2.5LとEtOH 160mlを加え、
室温(20〜30℃)で結晶が析出するまで撹拌した。その
後、10℃以下で1時間撹拌し、結晶をろ取した。得られ
る粗結晶を酢酸エチル 400mlとIPE 1.7Lの混合溶媒に
加熱溶解し、徐冷した。得られる溶液に25℃でEtOH 80m
lを加え、ついで5℃以下で2時間撹拌した。析出した結
晶をろ取し、これをIPE 80mlで洗浄した後、40℃で5時
間真空乾燥し、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサ
ゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタ
ン酸エチル 419g(収率71.2%)を得た。1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.53-7.52(1H, m, furans'H),
6.97-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.30(2H, q, -COOCH2
CH3, J=7.1Hz), 3.85(3H, s, φ-OCH3), 2.84(2H, t,
φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.2Hz), 2.61(2H, t, φ-CH2-CH2-
CH2-, J=7.4Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3), 1.95(2H,
dd, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5, 7.4Hz), 1.35(3H, t, -
COOCH2CH3, 7.1Hz).
メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]
ブタン酸エチル 550g(1.38モル),シュウ酸ジエチル 60
5.0g(4.14モル)をEtOH 820mlに溶解した。得られる溶液
に、室温でt-BuOK 309.7g(2.76モル)を加え、50℃で3時
間反応させた。反応液を冷却し、水 2.0Lを加えた後、
2N-HClでpHを6.0に調整した。得られる混合液を酢酸エ
チル(2L×2)で抽出し、水洗(2L×2)後、濃縮乾固し、
油状物を得た。この油状物をジメチルスホキシド/水
(4.2L/420ml)混合溶媒に加え、窒素気流下120℃で7時
間反応させた。反応終了後、反応液を冷却し、氷水 5.5
Lに注ぎ、トルエン(2.5L×2)で抽出し、飽和食塩水(2
L×2)で洗浄した。トルエン層をフロリジール(和光純
薬製、100〜200メッシュ) 1.2kgに通し、トルエンで洗
浄した。洗浄したトルエン層を、以下の条件で高速液体
クロマトグラフィーに付した。 〔カラム:Develosil ODS-UG-3(野村化学製) (カラム径:4.6mm;カラム長:75mm) 移動層:0.05Mリン酸二水素カリウム/アセトニトリル
(1:1)混合溶媒 流速:1.0ml/min 温度:35℃ 検出:UV288nm〕 ついで、高速液体クロマトグラフィーでの保持時間が8.
8分となる画分を集め、これを約800mlになるまで減圧下
濃縮した後、濃縮物にIPE 2.5LとEtOH 160mlを加え、
室温(20〜30℃)で結晶が析出するまで撹拌した。その
後、10℃以下で1時間撹拌し、結晶をろ取した。得られ
る粗結晶を酢酸エチル 400mlとIPE 1.7Lの混合溶媒に
加熱溶解し、徐冷した。得られる溶液に25℃でEtOH 80m
lを加え、ついで5℃以下で2時間撹拌した。析出した結
晶をろ取し、これをIPE 80mlで洗浄した後、40℃で5時
間真空乾燥し、5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサ
ゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-オキソペンタ
ン酸エチル 419g(収率71.2%)を得た。1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.53-7.52(1H, m, furans'H),
6.97-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.30(2H, q, -COOCH2
CH3, J=7.1Hz), 3.85(3H, s, φ-OCH3), 2.84(2H, t,
φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.2Hz), 2.61(2H, t, φ-CH2-CH2-
CH2-, J=7.4Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3), 1.95(2H,
dd, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5, 7.4Hz), 1.35(3H, t, -
COOCH2CH3, 7.1Hz).
【0064】参考例11 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド 269.0g(1.7
68モル),4-クロロメチル-2-(2-フリル)-5-メチルオキ
サゾール 419.3g(2.122モル,純度 88.0%),炭酸カリ
ウム 317.7g(2.298モル)をEtOH 2.0Lに加え、これを70
℃で1時間撹拌した。ついで、EtOH 1.0Lを加え、穏や
かな還流下、81℃でさらに2時間撹拌した。得られる反
応液を約半分になるまで濃縮した後、水約1.5Lを加
え、氷水浴中、1時間撹拌した。析出した茶色粉末をろ
取し、これを水/EtOH(0.60L/0.40L)混合溶媒で洗
浄後、水1.0L,0.50Lで2回洗浄した。洗浄物を、減圧
下、40℃で1日間乾燥させ、茶色粉末状の4-[2-(2-フリ
ル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシベ
ンズアルデヒド 463.6 g(収率83.6%)を得た。
68モル),4-クロロメチル-2-(2-フリル)-5-メチルオキ
サゾール 419.3g(2.122モル,純度 88.0%),炭酸カリ
ウム 317.7g(2.298モル)をEtOH 2.0Lに加え、これを70
℃で1時間撹拌した。ついで、EtOH 1.0Lを加え、穏や
かな還流下、81℃でさらに2時間撹拌した。得られる反
応液を約半分になるまで濃縮した後、水約1.5Lを加
え、氷水浴中、1時間撹拌した。析出した茶色粉末をろ
取し、これを水/EtOH(0.60L/0.40L)混合溶媒で洗
浄後、水1.0L,0.50Lで2回洗浄した。洗浄物を、減圧
下、40℃で1日間乾燥させ、茶色粉末状の4-[2-(2-フリ
ル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシベ
ンズアルデヒド 463.6 g(収率83.6%)を得た。
【0065】参考例12 参考例11で得られた4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オ
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシベンズアルデヒド 18.
8g(60ミリモル)をDMF 200mlに加え、窒素気流下、26℃
で撹拌しながら、メトキシメチルトリフェニルホスホニ
ウムクロライド 24.7g(72ミリモル)を加えた。ついで、
t-BuOK 10.1g(90ミリモル)を少量ずつ加えた。得られる
反応溶液を水約600mlに加え、酢酸エチル(250 ml×4)で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、茶色油
状物の化合物 42.8gを得た。該化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(67:
33))で精製し、黄色粉末状の1-[2-(2-フリル)-5-メチル
-4-オキサゾリルメトキシ]-2-メトキシ-4-(2-メトキシ
ビニル)ベンゼン 14.5g(収率70.8%)を得た。(融点89.
7〜91.2℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 2.39(3H, s, -CH3), 3.66
(3H, s, trans-OCH3), 3.76(3H, s, cis-OCH3), 3.86(3
H, s, fOCH3), 5.02(2H, s,-OCH2-), 5.14(1H, d, J=7.
0, cis-=CH(OCH3)), 5.76(1H, d, J=12.9, trans-=CH(O
CH3)), 6.06(1H,d, J=7.0, cis-fCH=), 6.94(1H, d, J=
12.8, trans-fCH=), 6.50-6.52(1H, q, furyl), 6.72-
6.97(4H, m, aryl, furyl), 7.52-7.53(1H, t, furyl).
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシベンズアルデヒド 18.
8g(60ミリモル)をDMF 200mlに加え、窒素気流下、26℃
で撹拌しながら、メトキシメチルトリフェニルホスホニ
ウムクロライド 24.7g(72ミリモル)を加えた。ついで、
t-BuOK 10.1g(90ミリモル)を少量ずつ加えた。得られる
反応溶液を水約600mlに加え、酢酸エチル(250 ml×4)で
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、茶色油
状物の化合物 42.8gを得た。該化合物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(67:
33))で精製し、黄色粉末状の1-[2-(2-フリル)-5-メチル
-4-オキサゾリルメトキシ]-2-メトキシ-4-(2-メトキシ
ビニル)ベンゼン 14.5g(収率70.8%)を得た。(融点89.
7〜91.2℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 2.39(3H, s, -CH3), 3.66
(3H, s, trans-OCH3), 3.76(3H, s, cis-OCH3), 3.86(3
H, s, fOCH3), 5.02(2H, s,-OCH2-), 5.14(1H, d, J=7.
0, cis-=CH(OCH3)), 5.76(1H, d, J=12.9, trans-=CH(O
CH3)), 6.06(1H,d, J=7.0, cis-fCH=), 6.94(1H, d, J=
12.8, trans-fCH=), 6.50-6.52(1H, q, furyl), 6.72-
6.97(4H, m, aryl, furyl), 7.52-7.53(1H, t, furyl).
【0066】参考例13 参考例12で得られた1-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オ
キサゾリルメトキシ]-2-メトキシ-4-(2-メトキシビニ
ル)ベンゼン 37.6g(0.110モル)、p−トルエンスルホン
酸 3.04g(0.0160モル)をイソプロピルアルコール(以
下、IPAと略記する)/水(250ml/250ml)混合溶媒に
加え、アルゴン気流下、85℃で還流させながら、5時間
撹拌した。反応溶液を約30℃まで冷却した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてpHを6.9に調整し、つい
で酢酸エチル 300ml,200mlで抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、これを食塩水 550mlで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮し、橙色油状物の化合物 51.7gを
得た。この化合物にIPE 60mlを加え、室温で1.5時間撹
拌した後、一晩静置した。析出した粉末をろ取し、これ
をIPEで洗浄し、褐色粉末状の4-[2-(2-フリル)-5-メチ
ル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニルアセ
トアルデヒド 28.8g(収率80.1%)を得た。(融点97.2〜
98.2℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 2.40(3H, s, -CH3), 3.62
(2H, d, J=2.4, -CH2CHO), 3.86(3H, s, -OCH3), 5.04
(2H, s, -CH2O), 6.51-6.52(1H, m, furyl), 6.72-6.76
(3H, m, aryl, furyl), 6.96-7.03(1H, m, aryl), 7.52
-7.53(1H, m, furyl), 9.72(1H, t, J=2.4, -CHO)
キサゾリルメトキシ]-2-メトキシ-4-(2-メトキシビニ
ル)ベンゼン 37.6g(0.110モル)、p−トルエンスルホン
酸 3.04g(0.0160モル)をイソプロピルアルコール(以
下、IPAと略記する)/水(250ml/250ml)混合溶媒に
加え、アルゴン気流下、85℃で還流させながら、5時間
撹拌した。反応溶液を約30℃まで冷却した後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてpHを6.9に調整し、つい
で酢酸エチル 300ml,200mlで抽出した。酢酸エチル層
を合わせ、これを食塩水 550mlで洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濃縮し、橙色油状物の化合物 51.7gを
得た。この化合物にIPE 60mlを加え、室温で1.5時間撹
拌した後、一晩静置した。析出した粉末をろ取し、これ
をIPEで洗浄し、褐色粉末状の4-[2-(2-フリル)-5-メチ
ル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニルアセ
トアルデヒド 28.8g(収率80.1%)を得た。(融点97.2〜
98.2℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 2.40(3H, s, -CH3), 3.62
(2H, d, J=2.4, -CH2CHO), 3.86(3H, s, -OCH3), 5.04
(2H, s, -CH2O), 6.51-6.52(1H, m, furyl), 6.72-6.76
(3H, m, aryl, furyl), 6.96-7.03(1H, m, aryl), 7.52
-7.53(1H, m, furyl), 9.72(1H, t, J=2.4, -CHO)
【0067】参考例14 参考例13で得られた4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オ
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニルアセトアルデ
ヒド 7.09g(0.0216モル),ジエチルホスホノ酢酸エチル
5.34g(0.0238モル)をDMF 50mlに加え、窒素気流下、氷
水浴中、5℃で撹拌した。得られる混合液に、t-BuOK 2.
92g(0.026ミリモル)を少量ずつ5-10℃で10分で加え、1
時間撹拌した。反応液を氷水約150 mlに加え、酢酸エチ
ル 150ml,100mlで2回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、これを食塩水 100mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮し、茶色油状の化合物 8.84gを得
た。この化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(67:33))で精製し、薄黄
色粉末状の4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリル
メトキシ]-3-メトキシフェニル]-1-ブテン酸エチル 5.0
2g(収率58.4%)を得た。(融点81.2〜82.4℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 1.28(3H, t, J=7.2), 2.4
0(3H, s, -CH3), 3.24(d, J=7.0, -CH2-), 3.88(3H, s,
-OCH3), 4.18(2H, q, J=7.2), 5.05(2H, s, -CH2O-),
6.17(1H, dt, J=15.8, 7.0, -CH=CH-), 6.45(1H, d, J=
15.8, CH=CH-), 6.52(1H, m, aryl), 6.83-6.98(4H, m,
aryl), 7.53(1H, m, aryl)
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニルアセトアルデ
ヒド 7.09g(0.0216モル),ジエチルホスホノ酢酸エチル
5.34g(0.0238モル)をDMF 50mlに加え、窒素気流下、氷
水浴中、5℃で撹拌した。得られる混合液に、t-BuOK 2.
92g(0.026ミリモル)を少量ずつ5-10℃で10分で加え、1
時間撹拌した。反応液を氷水約150 mlに加え、酢酸エチ
ル 150ml,100mlで2回抽出した。酢酸エチル層を合わ
せ、これを食塩水 100mlで2回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥、濃縮し、茶色油状の化合物 8.84gを得
た。この化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(67:33))で精製し、薄黄
色粉末状の4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリル
メトキシ]-3-メトキシフェニル]-1-ブテン酸エチル 5.0
2g(収率58.4%)を得た。(融点81.2〜82.4℃)1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):d 1.28(3H, t, J=7.2), 2.4
0(3H, s, -CH3), 3.24(d, J=7.0, -CH2-), 3.88(3H, s,
-OCH3), 4.18(2H, q, J=7.2), 5.05(2H, s, -CH2O-),
6.17(1H, dt, J=15.8, 7.0, -CH=CH-), 6.45(1H, d, J=
15.8, CH=CH-), 6.52(1H, m, aryl), 6.83-6.98(4H, m,
aryl), 7.53(1H, m, aryl)
【0068】参考例15 参考例14で得られた4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オ
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-1-ブテン酸
エチル 31.7g(0.0798モル)にEtOH 170mlおよび10% Pd-
C(wet) 17.0gを順次加え、水素雰囲気下3.5時間反応さ
せた。反応液からPd-Cをろ去し、濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(6
7:33))で精製して、白色粉末の 4-[2-(2-フリル)-5-
メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]
ブタン酸エチル 23.0g(72.3%)を得た。(融点50-51
℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.54-7.53(1H, m, furans'H),
6.98-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.13(2H, q, -COOCH2
CH3, 7.1Hz), 3.86(3H, s, φ-OCH3), 2.60(2H, t, φ-
CH2-CH2-CH2-, J=7.6Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3),
2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5Hz),1.95(2H, dd,
φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5, 7.4Hz), 1.26(3H, t, -COOC
H2CH3, 7.1Hz).
キサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-1-ブテン酸
エチル 31.7g(0.0798モル)にEtOH 170mlおよび10% Pd-
C(wet) 17.0gを順次加え、水素雰囲気下3.5時間反応さ
せた。反応液からPd-Cをろ去し、濃縮後、シリカゲルク
ロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン-酢酸エチル(6
7:33))で精製して、白色粉末の 4-[2-(2-フリル)-5-
メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]
ブタン酸エチル 23.0g(72.3%)を得た。(融点50-51
℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.54-7.53(1H, m, furans'H),
6.98-6.91(2H, m, furans'H), 6.7-6.5(3H, m, benzene
s'H), 5.02(2H, s, φ-CH2O-φ), 4.13(2H, q, -COOCH2
CH3, 7.1Hz), 3.86(3H, s, φ-OCH3), 2.60(2H, t, φ-
CH2-CH2-CH2-, J=7.6Hz), 2.39(3H, s, oxazole-CH3),
2.31(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5Hz),1.95(2H, dd,
φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.5, 7.4Hz), 1.26(3H, t, -COOC
H2CH3, 7.1Hz).
【0069】参考例16 ジルテニウムテトラクロロ ビス[(R)-2,2'-ビス(ジフェ
ニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]トリエチルアミン
(Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3) 0.567g(0.3ミリモル)を
80mlのシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行ってか
ら、塩化メチレン20mlおよび四塩化チタン 0.114g(0.6
ミリモル)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応終了
後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾固して、ビス
[ルテニウム[2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビ
ナフチル]ヘキサクロロチタニウム]トリエチルアミン
([Ru((R)-BINAP)TiCl6]2NEt3)を濃緑色の固体(0.68
g)として得た。100mlオートクレーブに、上記した濃緑
色の固体 0.072g(0.035ミリモル)および5-[4-[2-(2-
フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキ
シフェニル]-2-オキソペンタン酸エチル 3.0g(7.03ミ
リモル)を入れ、充分窒素置換を行ってから、脱気した
エタノール 15mlを入れ、水素圧45kg/cm2で10時間接触
還元を行った。得られる反応液に、エタノール 11mlを
加え、0〜5℃で3時間撹拌晶析して、(R)-(+)-5-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸エチル 2.6
g(収率86.7%、鏡像体過剰率96.0%e.e.)を得た。
ニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル]トリエチルアミン
(Ru2Cl4((R)-BINAP)2NEt3) 0.567g(0.3ミリモル)を
80mlのシュレンク管に入れ、充分窒素置換を行ってか
ら、塩化メチレン20mlおよび四塩化チタン 0.114g(0.6
ミリモル)を加え、室温で3時間かき混ぜた。反応終了
後、減圧下で塩化メチレンを留去し、乾固して、ビス
[ルテニウム[2,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビ
ナフチル]ヘキサクロロチタニウム]トリエチルアミン
([Ru((R)-BINAP)TiCl6]2NEt3)を濃緑色の固体(0.68
g)として得た。100mlオートクレーブに、上記した濃緑
色の固体 0.072g(0.035ミリモル)および5-[4-[2-(2-
フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキ
シフェニル]-2-オキソペンタン酸エチル 3.0g(7.03ミ
リモル)を入れ、充分窒素置換を行ってから、脱気した
エタノール 15mlを入れ、水素圧45kg/cm2で10時間接触
還元を行った。得られる反応液に、エタノール 11mlを
加え、0〜5℃で3時間撹拌晶析して、(R)-(+)-5-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸エチル 2.6
g(収率86.7%、鏡像体過剰率96.0%e.e.)を得た。
【0070】実施例1 (R)-(+)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリ
ルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシペンタ
ン酸エチル 421.2g (0.867モル)をEtOH 2.0Lに溶解
し、2N-NaOH 920ml(1.84モル)を加えて、10〜15℃で2時
間撹拌した。得られる混合液に水2.0Lおよび2N-HCl 97
0mlを加えてpHを2に調整し、室温(20〜30℃)で1時
間、5℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これ
を40℃で8時間真空乾燥して、(R)-(+)-5-[4-[2-(2-フ
リル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシ
フェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸 317.8g(収率91.3
%)を得た。(融点133〜134℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.52-7.51(1H, m, furans'H),
7.00-6.99(2H, m, furans'H), 6.9-6.5(3H, m, benzene
s'H), 6.4-5.4(2H, br, COOH and OH), 4.95(2H,s, φ-
CH2O-φ), 4.25(1H, m, -CH2CH(OH)COOH), 3.81(3H, s,
φ-OCH3), 2.57(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.9Hz),
2.38(3H, s, oxazole-CH3), 1.9-1.6(4H,m, φ-CH2-CH2
-CH2-).
ルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2-ヒドロキシペンタ
ン酸エチル 421.2g (0.867モル)をEtOH 2.0Lに溶解
し、2N-NaOH 920ml(1.84モル)を加えて、10〜15℃で2時
間撹拌した。得られる混合液に水2.0Lおよび2N-HCl 97
0mlを加えてpHを2に調整し、室温(20〜30℃)で1時
間、5℃で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、これ
を40℃で8時間真空乾燥して、(R)-(+)-5-[4-[2-(2-フ
リル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキシ
フェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸 317.8g(収率91.3
%)を得た。(融点133〜134℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.52-7.51(1H, m, furans'H),
7.00-6.99(2H, m, furans'H), 6.9-6.5(3H, m, benzene
s'H), 6.4-5.4(2H, br, COOH and OH), 4.95(2H,s, φ-
CH2O-φ), 4.25(1H, m, -CH2CH(OH)COOH), 3.81(3H, s,
φ-OCH3), 2.57(2H, t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.9Hz),
2.38(3H, s, oxazole-CH3), 1.9-1.6(4H,m, φ-CH2-CH2
-CH2-).
【0071】実施例2 クロロ炭酸エチル 1076ml(11.307モル)をTHF 8Lに溶解
した溶液に、実施例1で得られた(R)-(+)-5-[4-[2-(2-
フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキ
シフェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸 1513g及びトリエ
チルアミン 800g(7.91モル)をTHF 15Lに溶解した液を-
10℃で滴下し、-5〜-10℃で2.5時間反応させた。反応液
に25%アンモニア水溶液 3.0Lを加え、0℃で1.5時間撹
拌後、THF 18Lが留去されるまで濃縮した。得られる濃
縮液に水 20Lおよび酢酸エチル40Lを加えて30分撹拌
し、分液した。酢酸エチル層を水 20L、1.2N-HCl 10L
および水 20Lで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固した。得られる乾固物に酢酸エチ
ル-IPA(1:7.5)混合溶媒 18Lを加え、15℃で1時間
撹拌した。析出した結晶をろ取し、50℃で10時間真空乾
燥して、(R)-(+)-2-エトキシカルボニルオキシ-5-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]ペンタン酸アミド 1680 g(収率94.3
%)を得た。(融点117〜118℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.53(1H, m, furans'H), 7.97-
6.90(2H, m, furans'H),6.35(2H, m, benzenes'H), 6.5
1(1H, m, benzenes'H), 5.70 and 6.10(2H, bs,NH2),
5.01(2H, s, oxazole-CH2O-φ), 5.11-5.07(1H, m, CH2
-CH(O)CO-), 4.23(2H, q, -CH2-, J=7.1Hz), 3.85(3H,
s, φ-OCH3), 3.58(2H, m, φ-CH2-CH2-CH2-), 2.39(3
H, s, oxazole-CH3), 1.96-1.90(4H, m, φ-CH2-CH2-CH
2-), 1.32(3H, t, -CH2-CH3, J=7.1Hz),
した溶液に、実施例1で得られた(R)-(+)-5-[4-[2-(2-
フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-メトキ
シフェニル]-2-ヒドロキシペンタン酸 1513g及びトリエ
チルアミン 800g(7.91モル)をTHF 15Lに溶解した液を-
10℃で滴下し、-5〜-10℃で2.5時間反応させた。反応液
に25%アンモニア水溶液 3.0Lを加え、0℃で1.5時間撹
拌後、THF 18Lが留去されるまで濃縮した。得られる濃
縮液に水 20Lおよび酢酸エチル40Lを加えて30分撹拌
し、分液した。酢酸エチル層を水 20L、1.2N-HCl 10L
および水 20Lで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮乾固した。得られる乾固物に酢酸エチ
ル-IPA(1:7.5)混合溶媒 18Lを加え、15℃で1時間
撹拌した。析出した結晶をろ取し、50℃で10時間真空乾
燥して、(R)-(+)-2-エトキシカルボニルオキシ-5-[4-
[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメトキシ]-3-
メトキシフェニル]ペンタン酸アミド 1680 g(収率94.3
%)を得た。(融点117〜118℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:7.53(1H, m, furans'H), 7.97-
6.90(2H, m, furans'H),6.35(2H, m, benzenes'H), 6.5
1(1H, m, benzenes'H), 5.70 and 6.10(2H, bs,NH2),
5.01(2H, s, oxazole-CH2O-φ), 5.11-5.07(1H, m, CH2
-CH(O)CO-), 4.23(2H, q, -CH2-, J=7.1Hz), 3.85(3H,
s, φ-OCH3), 3.58(2H, m, φ-CH2-CH2-CH2-), 2.39(3
H, s, oxazole-CH3), 1.96-1.90(4H, m, φ-CH2-CH2-CH
2-), 1.32(3H, t, -CH2-CH3, J=7.1Hz),
【0072】実施例3 実施例2で得られた(R)-(+)-2-エトキシカルボニルオ
キシ-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメ
トキシ]-3-メトキシフェニル]ペンタン酸アミド613gをE
tOH 7.0Lに加え、5℃でよく撹拌しながら、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデセー7-エン(DBU)452gを滴下
し、20〜25℃で2.5時間反応させた。反応液に水 6.0L
を加えた後、2N-HClでpHを6に調整し、12時間放置後、1
0℃以下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、50%
EtOH 1.0Lで洗浄した。洗浄物を50℃で13時間真空乾燥
して、(R)-(+)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキ
サゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2,4-オキサゾ
リジンジオン 523.5g(収率99.3%,鏡像体過剰率99.7
%ee)を得た。(融点122〜123℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.25(1H, s, -CONHCO-), 7.52-
7.51(1H, m, furans'H),7.00-6.99(2H, m, furans'H),
6.7-6.5(2H, m, benzenes'H), 6.51-6.5(1H, m,benzene
s'H), 5.03(2H, s, oxazole-CH2O-φ), 4.80-4.76(1H,
m, CH2-CH(O)CO-), 3.84(3H, s, φ-OCH3), 2.61(2H,
t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.1Hz), 2.39(3H,s, oxazole-C
H3), 2.1-1.7(4H, m, φ-CH2-CH2-CH2-).
キシ-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキサゾリルメ
トキシ]-3-メトキシフェニル]ペンタン酸アミド613gをE
tOH 7.0Lに加え、5℃でよく撹拌しながら、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデセー7-エン(DBU)452gを滴下
し、20〜25℃で2.5時間反応させた。反応液に水 6.0L
を加えた後、2N-HClでpHを6に調整し、12時間放置後、1
0℃以下で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、50%
EtOH 1.0Lで洗浄した。洗浄物を50℃で13時間真空乾燥
して、(R)-(+)-5-[4-[2-(2-フリル)-5-メチル-4-オキ
サゾリルメトキシ]-3-メトキシフェニル]-2,4-オキサゾ
リジンジオン 523.5g(収率99.3%,鏡像体過剰率99.7
%ee)を得た。(融点122〜123℃)1 H-NMR(CDCl3),δppm:9.25(1H, s, -CONHCO-), 7.52-
7.51(1H, m, furans'H),7.00-6.99(2H, m, furans'H),
6.7-6.5(2H, m, benzenes'H), 6.51-6.5(1H, m,benzene
s'H), 5.03(2H, s, oxazole-CH2O-φ), 4.80-4.76(1H,
m, CH2-CH(O)CO-), 3.84(3H, s, φ-OCH3), 2.61(2H,
t, φ-CH2-CH2-CH2-, J=7.1Hz), 2.39(3H,s, oxazole-C
H3), 2.1-1.7(4H, m, φ-CH2-CH2-CH2-).
【0073】
【発明の効果】本発明によれば、血糖および血中脂質低
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾ
リジンジオン化合物が高収率で簡便に得られる。また、
本発明の化合物またはその塩は、上記2,4-オキサゾリジ
ンジオン化合物の原料化合物として有用である。
下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な2,4-オキサゾ
リジンジオン化合物が高収率で簡便に得られる。また、
本発明の化合物またはその塩は、上記2,4-オキサゾリジ
ンジオン化合物の原料化合物として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 3/06 A61P 3/06 3/10 3/10 5/50 5/50 C07D 303/48 C07D 303/48 C07M 7:00 C07M 7:00 (56)参考文献 特開 平7−101945(JP,A) 特開 平9−323982(JP,A) 欧州特許出願公開710659(EP,A 1) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 263/00 - 263/62 C07D 303/00 - 303/48 C07D 413/00 - 413/14 C07C 235/00 - 235/88 A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 CA(STN) REGISTRY(STN) WPI(DIALOG)
Claims (28)
- 【請求項1】一般式(II) 【化1】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を;Yは−CO−,−CH(OH)−また
は−NR3−(R3は置換されていてもよいC1-4アルキ
ル基を示す)で示される基を;mは0または1を;nは
0,1または2を;R1およびR4は同一又は異なって水
素原子またはC1-4アルキル基を;Aは2価のC1-7脂肪
族炭化水素基を;環Eはさらに1ないし2個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする一般
式(I) 【化2】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物またはその塩の製造法。 - 【請求項2】Rが置換されていてもよい複素環基である
請求項1記載の製造法。 - 【請求項3】置換されていてもよい複素環基が、フェニ
ル,ナフチル,フリル,チエニルおよびC1-3アルキル
から選ばれる1ないし2個の置換基で置換されていても
よいオキサゾリル基である請求項2記載の製造法。 - 【請求項4】Rがフェニル,ナフチル,フリル,チエニ
ルおよびC 1-3 アルキル基から選ばれる1〜3個の置換
基を有していてもよいオキサゾリル,チアゾリルまたは
トリアゾリル基である請求項1記載の製造法。 - 【請求項5】環Eがベンゼン環である請求項1記載の製
造法。 - 【請求項6】部分構造式 【化3】 〔式中、R2は置換されていてもよい水酸基、ハロゲン
原子、置換されていてもいアシル基、ニトロ基または置
換されていてもよいアミノ基を示す。〕である請求項1
記載の製造法。 - 【請求項7】R2が置換されていてもよい水酸基である
請求項6記載の製造法。 - 【請求項8】置換されていてもよい水酸基がC1-4アル
コキシ基である請求項7記載の製造法。 - 【請求項9】mが0である請求項1記載の製造法。
- 【請求項10】nが0である請求項1記載の製造法。
- 【請求項11】R1が水素原子である請求項1記載の製
造法。 - 【請求項12】Aが-(CH2)2-である請求項1記載の製造
法。 - 【請求項13】一般式(I)で表される化合物が(R)
−(+)−5−[3−[4−[2−(2−フリル)−5
−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシ
フェニル]プロピル]−2,4−オキサゾリジンジオン
である請求項1記載の製造法。 - 【請求項14】一般式(II)で表される化合物またはそ
の塩を、一般式(III) 【化4】 〔式中、R5は水素原子またはC1-4アルキル基を、その
他の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩を、所望により加水分解した後、一般式(I
V):XCOOR4〔式中、Xはハロゲン原子を、R4は前記と同
意義を示す。〕で表される化合物およびアンモニアと反
応させて得る請求項1記載の製造法。 - 【請求項15】一般式(II) 【化5】 〔式中、Rはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素ま
たは複素環基を;Yは−CO−,−CH(OH)−また
は−NR3−(R3は置換されていてもよいC1-4アルキ
ル基を示す)で示される基を;mは0または1を;nは
0,1または2を;R1およびR4は同一又は異なって水
素原子またはC1-4アルキル基を;Aは2価のC1-7脂肪
族炭化水素基を;環Eはさらに1ないし2個の置換基を
有していてもよいベンゼン環を示す。〕で表される化合
物またはその塩。 - 【請求項16】Rが置換されていてもよい複素環基であ
る請求項15記載の化合物。 - 【請求項17】Rがフェニル,ナフチル,フリル,チエ
ニルおよびC 1-3 アルキル基から選ばれる1〜3個の置
換基を有していてもよいオキサゾリル,チアゾリルまた
はトリアゾリル基である請求項15記載の化合物。 - 【請求項18】環Eがベンゼン環である請求項15記載
の化合物。 - 【請求項19】部分構造式 【化6】 〔式中、R 2 は置換されていてもよい水酸基、ハロゲン
原子、置換されていてもいアシル基、ニトロ基または置
換されていてもよいアミノ基を示す。〕である請求項1
5記載の化合物。 - 【請求項20】R 2 が置換されていてもよい水酸基であ
る請求項19記載の化合物。 - 【請求項21】置換されていてもよい水酸基がC 1-4 ア
ルコキシ基である請求項20記載の化合物。 - 【請求項22】mが0である請求項15記載の化合物。
- 【請求項23】nが0である請求項15記載の化合物。
- 【請求項24】R 1 が水素原子である請求項15記載の
化合物。 - 【請求項25】Aが-(CH 2 ) 2 -である請求項15記載の化
合物。 - 【請求項26】(R)−(+)−2−エトキシカルボニ
ルオキシ−5−[4−[2−(2−フリル)−5−メチ
ル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシフェニ
ル]ペンタン酸アミドである請求項15記載の化合物。 - 【請求項27】5−[4−[2−(2−フリル)−5−
メチル−4−オキサゾリルメトキシ]−3−メトキシフ
ェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸またはその塩。 - 【請求項28】(R)−(+)−5−[4−[2−(2
−フリル)−5−メチル−4−オキサゾリルメトキシ]
−3−メトキシフェニル]−2−ヒドロキシペンタン酸
またはその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34829396A JP3258921B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 2,4−オキサゾリジンジオン化合物の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34829396A JP3258921B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 2,4−オキサゾリジンジオン化合物の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH10182623A JPH10182623A (ja) | 1998-07-07 |
JP3258921B2 true JP3258921B2 (ja) | 2002-02-18 |
Family
ID=18396068
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP34829396A Expired - Fee Related JP3258921B2 (ja) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 2,4−オキサゾリジンジオン化合物の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3258921B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7313200A (en) * | 1999-09-16 | 2001-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Alpha-keto esters and processes for the preparation thereof |
-
1996
- 1996-12-26 JP JP34829396A patent/JP3258921B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
JPH10182623A (ja) | 1998-07-07 |
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