JP2850809B2 - ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血糖および血中脂質
低下作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体およ
びそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するものであり、
医薬の分野において用いられるものである。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点
のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジ
ンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知
られている。たとえば、５位に置換基を有する２，４−
オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平３
−１７０４７８、ＷＯ９２０２５２０−Ａ１に一連の５
−（置換ベンジル）−２，４−オキサゾリジンジオン誘
導体が、特許公報昭６２−３０９９３に５位が脂環式炭
化水素で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体が、また特許公報昭６３−３５６３２に５位が置換芳
香環等で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体が記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、２，４
−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加え
た結果、２，４−オキサゾリジンジオン環の５位置換基
として、たとえば２−（置換フェニル）エチル基、３−
（置換フェニル）プロピル基、４−（置換フェニル）ブ
チル基、５−（置換フェニル）ペンチル基など、末端に
置換フェニルを有する２価の直鎖状または分枝状の炭素
鎖を有する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有
することを見いだし、本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は（１）（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−
フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンまたはその塩、および （２）（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−（２−
フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンまたはその薬理学的に許容しうる塩を有効
成分として含有してなる医薬組成物に関する。 以下に、 １．一般式

【化１】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−
または−ＮＲ³−（ただしＲ³は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。）で示される基を、ｍは０または１
を、ｎは０，１または２を、Ａは炭素数１〜７の２価の
脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示す。Ｒ¹は水素原子ま
たはアルキル基を、環Ｅは１ないし２個の置換基を有す
るベンゼン環を示す。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を
示すかまたはＬとＭが互いに形成して両者で１個の結合
手を形成していてもよい。ただし、部分構造式

【化２】 （式中、Ｒ’はアルキル基を示す。）で表される場合を
除く。〕で表される２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体またはその塩、 ２．一般式（Ｉ）で表される２，４−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、および ３．一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法について
詳述する。

【０００５】上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は次
の式で表わされる化合物を含む。

【化２１】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕 化合物の薬効および毒性などを考慮すると一般式（Ｉ−
Ａ１），（Ｉ−Ａ２）および（Ｉ−Ａ３）で表わされる
化合物の中でも（Ｉ−Ａ１）および（Ｉ−Ａ２）で表わ
される化合物が好ましく、（Ｉ−Ａ１）で表わされる化
合物が最も好ましい。上記一般式（Ｉ）中、ＬとＭが互
いに結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般
式（Ｉ）は一般式

【化２２】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味し、ま
たＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式
（Ｉ）は一般式

【化２３】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味する。
前記一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物にはオキサ
ゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体お
よび（Ｚ）体が存在する。前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表
わされる化合物にはオキサゾリジンジオン環の５位不斉
炭素による（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体が
存在する。前記一般式（Ｉ−Ｂ２）で表わされる化合物
は、これら（Ｒ）−体および（Ｓ）−体の光学異性体お
よびラセミ体を含む。一般式（Ｉ−Ｂ１）および（Ｉ−
Ｂ２）で表わされる化合物の中でも一般式（Ｉ−Ｂ２）
で表わされる化合物が好ましい。

【０００６】Ｒで表される置換されていてもよい炭化水
素残基における炭化水素残基としては、脂肪族炭化水素
残基、脂環族炭化水素残基、脂環族−脂肪族炭化水素残
基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳香族炭化水素残基が挙
げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数１〜８の
もの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなど
炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基（例、アルキル
基等）、たとえばエテニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペ
ンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−メチ
ル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、
２,４−ヘキサジエニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテ
ニル、１−オクテニル、エチニル、１−プロピニル、２
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニ
ル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニ
ル、２，４−ヘキサジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘ
プチニル、１−オクチニルなど炭素数２〜８の不飽和脂
肪族炭化水素残基（例、アルケニル基、アルキニル基
等）が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７の
もの、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数
３〜７の飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルキル
基等）および１−シクロペンテニル、２−シクロペンテ
ニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、
２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シ
クロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘ
プテニル、２,４−シクロヘプタジエニルなど炭素数５
〜７の不飽和脂環族炭化水素残基（例、シクロアルケニ
ル基、シクロアルカジエニル基等）が、該脂環族−脂肪
族炭化水素残基としては上記脂環族炭化水素残基と脂肪
族炭化水素残基とが結合したもの（例、シクロアルキル
−アルキル基、シクロアルケニル−アルキル基、シクロ
アルキニル−アルキル基等）のうち、炭素数４〜９のも
の、たとえばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエ
チル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、２
−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキセニルメチ
ル、３−シクロヘキセニルメチル、シクロヘキシルエチ
ル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルメチル、
シクロヘプチルエチルなどが、該芳香脂肪族炭化水素残
基としては、たとえばベンジル、フェネチル、１−フェ
ニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロ
ピル、１−フェニルプロピルなど炭素数７〜９のフェニ
ルアルキル、α−ナフチルメチル、α−ナフチルエチ
ル、β−ナフチルメチル、β−ナフチルエチルなど炭素
数１１〜１３のナフチルアルキルが、該芳香族炭化水素
残基としては、炭素数６〜１４のもの、たとえばフェニ
ル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが挙
げられる。

【０００７】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換さ
れていてもよい複素環基における複素環基としては、た
とえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む
５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これ
らの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環、ベン
ゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合してい
てもよい。このような複素環基の具体例としては、例え
ば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、
６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニ
ル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２
−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリ
ル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリ
ル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾ
リル、５−オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾー
ル−５−イル、１，２，４−トリアゾ−ル−３−イル、
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−
５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル
−３−イル、１Ｈ−インダゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピ
ロロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリル、チアゾリルおよびトリアゾ
リルが好ましい。一般式（Ｉ）中、Ｒは好ましくは置換
されていてもよい複素環基である。Ｒはさらに好ましく
は置換されていてもよいオキサゾリル基である。

【０００８】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水
素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置
換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基として
は、例えば脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、
アリール基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよい
ヒドロキシ基、置換されていてもよいチオール基、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。
かかる脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５
の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばア
ルキル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、ア
ルケニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル
基、アルキニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルキ
ニル基などが挙げられる。アルキル基の好適な例として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキ
セニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセ
ニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基
の好適な例としては、例えばエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、
炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素
基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキ
ル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチ
ル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ
〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビ
シクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペン
テン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−
シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−
イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適
な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のも
の、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。

【０００９】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,
２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。

【００１０】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲン原
子の例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげ
られ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換さ
れていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの
他、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアル
ケニル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基が１ま
たは２個アミノ基（−ＮＨ₂基）に置換したもの（例、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘ
キシルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、
ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−
フェニルアミノ等）があげられる。該置換されていても
よいアシルには無置換のアシルおよび置換されたアシル
があり、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえ
ば炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケ
ニルまたは炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の
結合したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シク
ロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シク
ロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、ク
ロトニル、２−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイ
ル、ニコチノイル等）があげられる。置換されたアシル
としては、前記無置換のアシルにたとえば炭素数１〜３
のアルキル、たとえば炭素数１〜３のアルコキシ、ハロ
ゲン（例、塩素，フッ素，臭素など）、ニトロ、ヒドロ
キシ、アミノなど置換したものが挙げられる。

【００１１】該置換されていてもよいヒドロキシ基とし
ては、無置換のヒドロキシ基の他に置換されたヒドロキ
シ基すなわちヒドロキシ基に適宜の置換基を有するもの
があり、置換されたヒドロキシ基としては、例えばアル
コキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキシ、アシル
オキシなどに加えてアリールオキシなど水酸基の保護基
で保護されたものがあげられる。該アルコキシとして
は、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec.−ブトキシ、t.−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシな
ど）が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル
（allyl）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオ
キシ、３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメ
トキシ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数２〜
１０のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェ
ニル−Ｃ_1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フ
ェネチルオキシなど）があげられる。アシルオキシとし
ては、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチ
ルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシとし
てはフェノキシ、４−クロロフェノキシなど炭素数６〜
１４のものがあげられる。

【００１２】該置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を
有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたもの
が挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。ア
ルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec.−ブチ
ルチオ、t.−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチル
チオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキル
チオとしては、例えばフェニル−Ｃ_1-4アルキルチオ
（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられ
る。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイル
チオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリル
チオ、イソブチリルチオなど）が好ましい。該エステル
化されていてもよいカルボキシル基としては、無置換の
カルボキシル基の他にたとえばアルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
プロポキシカルボニル，ブトキシカルボニルなどの炭素
数２〜５のもの），アラルキルオキシカルボニル（たと
えばベンジルオキシカルボニルなど炭素数８〜１０のも
の），アリールオキシカルボニル（たとえばフェノキシ
カルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルなど炭素数
７〜１５のもの）などがあげられる。Ｒで示される炭化
水素残基上および複素環基上の置換基の中でもフェニ
ル、ナフチル、フリル、チエニル、Ｃ_1-3アルキルが特
に好ましい。

【００１３】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水
素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭
化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素
環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基と
しては、例えば低級アルキル基（炭素数１〜６のも
の）、低級アルケニル基（炭素数２〜６のもの）、低級
アルキニル基（炭素数２〜６のもの）、シクロアルキル
基（炭素数３〜７のもの）、アリール基（フェニル，ナ
フチルなど）、芳香族複素環基（チエニル，フリル，ピ
リジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複
素環基（テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジ
ノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、アラルキル基（炭
素数７〜９のもの）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）ア
ルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
基、炭素数２〜８のアシルアミノ基（アセチルアミノ，
プロピオニルアミノ，ベンゾイルアミノなど）、アミジ
ノ基、炭素数２〜８のアシル基、カルバモイル基、Ｎ−
モノ（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
（Ｃ_1-4）アルキルカルバモイル基、スルファモイル
基、Ｎ−モノ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、
Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_1-4）アルキルスルファモイル基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（炭素数２〜
８のもの）、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基（炭素数
１〜４のもの）、低級アルケニルオキシ基（炭素数２〜
５のもの）、シクロアルキルオキシ基（炭素数３〜７の
もの）、アラルキルオキシ基（炭素数７〜９のもの）、
アリールオキシ基（フェニルオキシ，ナフチルオキシな
ど）、メルカプト基、低級アルキルチオ基（炭素数１〜
４のもの）、アラルキルチオ基（炭素数７〜９のも
の）、アリールチオ基（フェニルチオ，ナフチルチオな
ど）、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニト
ロソ基、ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）など
が挙げられる。一般式（Ｉ）中、Ｒは特に好ましくはフ
ェニル基、ナフチル基、フリル基、チエニル基またはＣ
_1-3アルキル基から選ばれる１〜３個の置換基を有して
いてもよいオキサゾリル，チアゾリルまたはトリアゾリ
ル基である。

【００１４】前記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹で示されるアル
キル基としてはたとえばメチル，エチル，プロピル，イ
ソプロピル，ブチル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−
ブチルなどの炭素数１〜４のものがあげられる。Ｒ¹と
しては水素原子が好ましい。ｍは０または１を示すが０
が好ましい。ｎは０，１または２を示すが０または１が
好ましく０が最も好ましい。ｍが０、かつｎが０のとき
はＲ¹が置換している炭素とＲとが直接結合しているこ
とを示す。ｍが０でｎが１または２のときはＲと−（Ｃ
Ｈ₂）_n−が直接結合していることを、またｍが１でｎが
０のときはＲ¹が置換している炭素とＹが直接結合して
いることを示す。Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−また
は−ＮＲ³−を示すが、−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ³
−が好ましい。ここにおいて、Ｒ³で示される置換され
ていてもよいアルキル基におけるアルキル基としては、
たとえばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル，sec.−ブチル，t.−ブチルなど炭素
数１〜４のものがあげられ、置換基としては、たとえば
ハロゲン（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜
４のアルコキシ基（たとえばメトキシ，エトキシ，プロ
ポキシ，ブトキシ，イソブトキシ，sec.−ブトキシ，t.
−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニトロ基，炭素数１
〜４のアシル基（たとえばホルミル，アセチル，プロピ
オニルなど）などがあげられる。

【００１５】Ａで示される炭素数１〜７の２価の脂肪族
炭化水素残基は直鎖状、分枝状のいずれでもよく、また
飽和不飽和のいずれでもよい。その具体例としては、た
とえば−ＣＨ₂−，−ＣＨ（ＣＨ₃）−，−（ＣＨ₂）
₂−，−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−，−（ＣＨ₂）₃−，−（Ｃ
Ｈ₂）₄−，−（ＣＨ₂）₅−，−（ＣＨ₂）₆−，−（ＣＨ
₂）₇−の飽和のもの、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ
（ＣＨ₃）＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ（Ｃ
₂Ｈ₅）＝ＣＨ−，−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ₂−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ₂−などの不飽和のものがあげられる。な
かでも炭素数１〜４の飽和のものが好ましく、−ＣＨ₂
−または−ＣＨ₂ＣＨ₂−がさらに好ましい。Ａは特に好
ましくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−である。

【００１６】一般式（Ｉ）中、環Ｅは置換可能な任意の
位置に１ないし２個の置換基を有する。このような置換
基としては、アルキル基、置換されていてもよいヒドロ
キシ基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル
基，および置換されていてもよいアミノ基が挙げられ
る。これらは、いずれもＲで示される炭化水素残基およ
び複素環基の置換基として述べたものと同様のものが用
いられる。環Ｅすなわち部分構造式

【化２４】 〔式中、Ｒ²は置換されていてもよいヒドロキシ基，ハ
ロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，ニトロ基
または置換されていてもよいアミノ基を示す。〕を示
す。Ｒ²で示される置換されていてもよいヒドロキシ
基，ハロゲン原子，置換されていてもよいアシル基，お
よび置換されていてもよいアミノ基としては、いずれも
Ｒで示される炭化水素残基および複素環基の置換基とし
て述べたものと同様のものがあげられる。Ｒ²は、好ま
しくは置換されていてもよいヒドロキシ基またはハロゲ
ン原子である。Ｒ²は、さらに好ましくは置換されてい
てもよいヒドロキシ基であり、特に好ましくは炭素数１
〜４のアルコキシ基である。

【００１７】一般式（Ｉ）中、部分構造式

【化２５】 〔式中、Ｒ’はアルキル基を示す。〕で表される化合物
は、本発明化合物から除かれるが、Ｒ’で示されるアル
キル基としては、Ｒで示される炭化水素残基および複素
環基の置換基として述べたものと同様のものがあげられ
る。

【００１８】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
例としては、例えば、Ｒがフェニル，ナフチル，フリ
ル，チエニルおよびＣ_1-3アルキルから選ばれる１〜３
個の置換基を有していてもよいオキサゾリル、チアゾリ
ルまたはトリアゾリル；ｍが０；ｎが０または１；Ｒ¹
が水素原子；環Ｅすなわち部分構造式

【化２６】 かつＲ²がＣ_1-4アルコキシ基；Ａが−ＣＨ₂ＣＨ₂−；Ｌ
およびＭが水素原子である化合物があげられる。

【００１９】一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい
具体例としては、例えば（Ｒ）−（＋）−５−〔３−
〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕
−２，４−オキサゾリジンジオン，（Ｓ）−（−）−５
−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４
−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プ
ロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン，５−〔３−
〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，
４−オキサゾリジンジオン，５−〔５−〔３−メトキシ
−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオン，５−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−
〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメトキ
シ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンなどが挙げられ、なかでも、（Ｒ）−（＋）−５−
〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロ
ピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンが特に好まし
い。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては薬学的
に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン
などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの
塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。

【００２１】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作
用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままも
しくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、
増量剤などと混合して哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラ
ット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル
等）に対して糖尿病治療剤、血圧降下剤として用いるこ
とができる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）またはその
薬理学的に許容しうる塩は癌細胞増殖抑制作用を有し、
抗癌剤としても用いることができる。本発明化合物
（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例２２の化合物を１日
当たり１０mg／kgの割合で１４日間マウスに経口投与し
た場合、死亡例はなく、また体重および肝臓重量には、
コントロールに対し何等変化は認められなかった。さら
に、後述の実施例１３および実施例２４で得られた化合
物を、それぞれ１日当たり３０mg／kgの割合で４週間ラ
ットに経口投与した場合、死亡例は認められなかった。
投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセ
ル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとし
て経口的に用いられるが、場合によっては注射剤、坐
剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。投与量
は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg/kgであ
り、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。本
発明の化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される担体と配合
し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤；
またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口ま
たは非経口的に投与することができる。

【００２２】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。

【００２３】以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造法につ
いて述べる。Ａ法

【化２７】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 化合物（Ｉ−Ｂ１）は、化合物（II）と２，４−オキサ
ゾリジンジオンの縮合により製造される。この反応は塩
基の存在下溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基
としては、ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムや
ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジ
エチルアミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類
が用いられる。２，４−オキサゾリジンジオンの使用量
は、化合物（II）に対して１〜１０モル当量、好ましく
は１〜５モル当量である。塩基の使用量は、化合物（I
I）に対して０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０
５〜２モル当量である。本反応は０〜１５０℃、好まし
くは２０〜１００℃で０．５〜３０時間かけて行われ
る。本法により製造される化合物（Ｉ−Ｂ１）は、２，
４−オキサゾリジンジオン環５位の二重結合に関し、
（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られることも
ある。このようにして得られる２，４−オキサゾリジン
ジオン誘導体（Ｉ−Ｂ１）は公知の分離精製手段例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００２４】Ｂ法

【化２８】 〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕 前記一般式（III）中、Ｚで表わされる低級アルキル基
としては、炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c.−ブチル、t.−ブチルなど）が挙げられる。Ｚで表わ
されるアラルキル基としては、アリール基を置換基とし
て有するアルキル基（アリールアルキル基）を意味す
る。該アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられ、これらは前記低級アルキル基（炭素
数１〜４のもの）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、ヒドロキシ基、ニトロ基等の置換基を有
していてもよい。該アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピルなど炭素数１〜４のものがあげられる。該
アラルキル基の好適な例としては、例えば、ベンジル、
フェネチル、３−フェニルプロピル、（１−ナフチル）
メチル、（２−ナフチル）メチルなどが挙げられ、なか
でもベンジル、フェネチルなどが好ましい。化合物（II
I）をシアン酸アルカリ金属、例えばシアン酸カリウム
またはシアン酸ナトリウムと反応させることにより化合
物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で
処理することにより化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造すること
ができる。化合物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反
応は適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては、通常メ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、２−メトキシエタノール、ブタノール等のアルコー
ル類、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル
スルホキシド、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒
が用いられる。シアン酸アルカリ金属の使用量は、化合
物（III）に対し、１〜１０モル当量、好ましくは１〜
５モル当量である。反応温度は、０〜１８０℃、好まし
くは３０〜１５０℃、反応時間は０．５〜１００時間で
ある。このようにして得た化合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカ
リ金属塩は、常法により酸で処理して化合物（Ｉ−Ｂ
２）を製造する。本酸処理は、適宜の溶媒あるいは溶媒
なしで行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシ
エタノール、ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエー
テル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチル、アセトニトリルまたはこれ
らの混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、
硝酸、臭化水素酸等の無機酸を過剰に用いることが好ま
しいが、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸も用いるこ
とができる。このようにして得られる２，４−オキサゾ
リジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２）は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００２５】Ｃ法

【化２９】 〔式中、Ａ¹は炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２
価の飽和脂肪族炭化水素残基を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕 Ａ¹で示される炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２
価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはＡで示される２価
の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものが挙げられる。
化合物（Ｉ−Ｂ１）を還元反応に付すことにより化合物
（Ｉ−Ｂ２ａ）を製造することができる。本還元反応
は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧
の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２
−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒
としては、ニッケル化合物などの金属、パラジウム、白
金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより
有利に行われる。反応温度は、０〜１５０℃、好ましく
は１０〜１２０℃、反応時間は０．５〜１００時間であ
る。このようにして得られる２，４−オキサゾリジンジ
オン誘導体（Ｉ−Ｂ２ａ）は公知の分離精製手段例えば
濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロ
マトグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００２６】Ｄ法

【化３０】 〔式中、Ｂは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは
低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Ｂで表わされる低級アルコキシとしてはたとえばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
など炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基として
はたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イ
ソプロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４のもの
が、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオキ
シ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙げ
られる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキシ、
プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成して
いてもよい。すなわち、式（IV）の−ＣＨ(Ｂ)₂ は保護
されたアルデヒド基を意味する。化合物（IV）と２，４
−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物（Ｉ−Ｂ
１）を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合物
（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様に
して行なわれる。本法により製造される化合物（Ｉ−Ｂ
１）は、２，４−オキサゾリジンジオン環５位の二重結
合に関し（Ｅ）体および（Ｚ）体の混合物として得られ
ることもある。このようにして得られる２，４−オキサ
ゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ１）は公知の分離精製手
段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００２７】Ｅ法

【化３１】 〔式中、Ｑは脱離基を、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子（塩素、
臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等が挙
げられる。化合物（Ｖ）と化合物（VI）とを縮合して化
合物（Ｉ−Ｃ１）を製造する。この反応は、常法に従い
塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては
例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタノンなど
のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタ
ンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのア
ミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属
水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウム ｔ.-ブトキシドなどがあげられる。これ
ら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対し１〜５モル当量程
度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好まし
くは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間は、
０．５〜５０時間である。このようにして得られる２，
４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｃ１）は公知の
分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。また、Ｅ法で製造した化合物（Ｉ−
Ｃ１）のうちＲが不飽和結合（炭素−炭素二重結合、炭
素−炭素三重結合）を含む化合物は、Ｃ法と同様の還元
反応に付すことによりＲの不飽和結合（炭素−炭素二重
結合、炭素−炭素三重結合）が還元された化合物を製造
することができる。

【００２８】Ｅ法で製造した化合物のうち（Ｉ−Ｃ２）
は、さらに還元することにより、化合物（Ｉ−Ｃ３）を
製造することができる。Ｆ法

【化３２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、Ｅ法で製造した化合物（Ｉ−Ｃ２）を還元し
て化合物（Ｉ−Ｃ３）を製造する。本還元反応はそれ自
体公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化
物による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボラン
および置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いら
れる。すなわち、この反応は化合物（Ｉ−Ｃ２）を還元
剤で処理することにより行われる。還元剤としては、水
素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミ
ニウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなど
の金属水素化物、有機スズ化合物（水素トリフェニルス
ズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および
金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなどの遷移金属触
媒と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙
げられるが、なかでも水素化ホウ素アルカリ金属（例、
水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）を
用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に
影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、２−メトキシエタノールなどのアルコール
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、あ
るいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類により適宜
選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，
とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、約１
〜２４時間程度である。このようにして得られる化合物
（Ｉ−Ｃ３）は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００２９】Ａ法の原料化合物（II）は、例えばＧ法に
よって製造される。Ｇ法

【化３３】 〔式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は同一または異なって低級アルキ
ル基を、Ｒ⁴は水素原子または低級アルキル基を、ｑは
０、１または２を表し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶で表わされる低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。この方法
では、まずカルボニル誘導体（VII−１）をホスホノカ
ルボン酸誘導体（VIII−１）と反応させて不飽和エステ
ル誘導体（IX−１）を製造する。（VII−１）と（VIII
−１）の反応は、常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中
で行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、
メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコー
ル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、クロロホルム、ジクロロメタン、１,２−ジク
ロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタン及びこ
れらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、ピリ
ジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
のアミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの
金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウム ｔ.-ブトキシド等が挙げられ、これ
ら塩基の使用量は化合物（VIII−１）に対し１〜５モル
当量程度が好ましい。化合物（VIII−１）の使用量は、
化合物（VII−１）に対し１〜５モル当量、好ましくは
１〜３モル当量程度である。本反応は通常−５０℃〜１
５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。
反応時間は、０．５〜３０時間である。

【００３０】ついで化合物（IX−１）を還元反応に付
し、アルコール誘導体（Ｘ−１）を製造する。本還元反
応は、自体公知の方法で行うことができる。例えば、金
属水素化物による還元、金属水素錯化合物による還元、
ジボランおよび置換ボランによる還元等が用いられる。
すなわち、この反応は化合物（IX−１）を還元剤で処理
することにより行われる。還元剤としては、水素化ホウ
素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム等）、水素化リチウムアルミニウムなど
の金属水素錯化合物およびジボランなどが挙げられる
が、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いることによ
り有利に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさな
い有機溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−
ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２
−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−２０℃〜１５０℃、とくに０℃〜１
００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度
である。

【００３１】ついで化合物（Ｘ−１）を酸化反応に付
し、不飽和アルデヒド誘導体（II−１）を製造する。本
酸化反応は、自体公知の方法で行うことができる。例え
ば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸化、
ジメチルスルホキシドによる酸化等が用いられる。すな
わち、この反応は化合物(Ｘ−１）を酸化剤で処理する
ことにより行われる。酸化剤としては、二酸化マンガ
ン、無水クロム酸等が用いられるが、二酸化マンガンを
用いることにより有利に行われる。この反応は、反応に
影響を及ぼさない有機溶媒中で行われる。該溶媒として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香
族炭化水素類、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメ
タン、１,２−ジクロロエタン、１,１,２,２−テトラク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒な
どが酸化剤の種類により適宜選択して用いられる。反応
温度は−２０℃〜１５０℃、とくに０℃〜１００℃が好
適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。つ
いで化合物（II−１）を還元反応に付し、化合物（II−
２）を製造する。本還元反応はＣ法と同様に行なわれ
る。このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−
１），（II−２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減
圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。

【００３２】Ｇ法で製造される化合物のうち（II−３）
は、例えばＨ法に従い炭素鎖を延長した化合物（II−
４）および化合物（II−５）とすることができる。Ｈ法

【化３４】 本法では、Ｇ法と同様にして行われる。すなわち、化合
物（II−３）と化合物（VIII−２）との反応は、Ｇ法に
おける化合物（VII−１）と化合物（VIII−１）との反
応と同様に、化合物（IX−２）の還元反応はＧ法におけ
る化合物（IX−１）の還元反応と同様にして行われる。
さらに化合物（Ｘ−２）の酸化反応は、Ｇ法における化
合物（Ｘ−１）の酸化反応と同様にして化合物（II−
４）に、さらにＧ法における化合物（II−１）の還元反
応と同様にして化合物（II−５）とすることができる。
このようにして得られるアルデヒド誘導体（II−４）お
よび（II−５）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００３３】Ｂ法に用いられる化合物 （III） は、例
えばＩ法に従って製造される。Ｉ法

【化３５】 〔式中、Ａ²は結合手または炭素数１〜６の２価の脂肪
族炭化水素残基を、Ａ³は結合手または炭素数１〜６の
２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、その他の記号は
前記と同意義を有する。〕 Ａ²で示される炭素数１〜６の２価の脂肪族炭化水素残
基はＡで示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち炭素
数１〜６のものを、Ａ³で示される炭素数１〜６の２価
の飽和脂肪族炭化水素残基はＡ²で示されるもののうち
飽和のものをいう。

【００３４】本法では、まず化合物（VII−２）とピル
ビン酸を縮合して化合物（XI）を製造する。化合物（VI
I−２）とピルビン酸を縮合反応は、Ａ法における化合
物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様
にして行われる。ついで化合物（XI）をエステル化反応
に付し、化合物（XII）を製造する。本エステル化反応
はそれ自体公知の方法で行うことができ、例えば化合物
（XI）とアルコール（Ｒ⁶ＯＨ）を酸の存在下に直接反
応させてエステル化する方法あるいは化合物（XI）の反
応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド（酸クロリ
ド、酸ブロミド）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物
（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物、
イソブチル炭酸との無水物など）などをアルコール（Ｒ
⁶ＯＨ）と適宜反応させる方法などが用いられる。つい
で化合物（XII）を接触還元反応に付し、化合物（XII
I）を製造する。本接触還元反応はＣ法と同様に行われ
る。ついで化合物（XIII）を還元反応に付し、化合物
（III−１）を製造する。本還元反応は、Ｆ法と同様に
して行うことができる。このようにして得られる化合物
（III−１）は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフ
ィーなどにより単離精製することができる。

【００３５】Ｄ法に用いられる化合物（IV）は、例えば
Ｊ法に従って製造される。Ｊ法

【化３６】 〔式中、Ｗはハロゲン原子を、ｔは１から６の整数を示
し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕 Ｗで示されるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ
素が挙げられる。本法では、まず化合物（VII−１）と
化合物（XIV）との反応で化合物（IV−１）を製造す
る。本反応は、Ｇ法における化合物（VII−１）と化合
物（VIII−１）の反応と同様にして行われる。ついで、
化合物（IV−１）を還元反応に付し、（IV−２）を製造
する。本還元反応は、Ｃ法と同様にして行われる。この
ようにして得られる化合物（IV−１）および（IV−２）
は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。また化合物（IV−１）お
よび（IV−２）は、それぞれを含水溶媒中酸で処理する
ことにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体（II−
６）および（II−７）とすることができる。該溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアル
コール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、アセトニトリル、アセトン、２−ブタノン、酢酸
等と水との混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、
硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸の他、ｐ−トルエン
スルホン酸等が挙げられる。

【化３７】

【００３６】Ａ法に用いられるアルデヒド誘導体（II）
は、Ｋ法に従っても製造される。Ｋ法

【化３８】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法ではまず、たとえば化合物（IX−１）や化合物（IX
−２）の接触還元反応によって製造される化合物（IX−
３）を還元することにより化合物（Ｘ−３）を製造す
る。本還元反応は、Ｇ法における化合物（IX−１）の還
元反応と同様にして行われる。ついで、化合物（Ｘ−
３）を酸化反応に付し、（II−８）を製造する。化合物
（Ｘ−３）から（II−８）への酸化反応は、自体公知の
酸化反応に従って行われる。例えば、酸化クロム−硫酸
−ピリジンからなるジョーンズ（Jones）酸化、酸化ク
ロム−ピリジン錯体を用いるコリンズ（Collins）酸
化、クロロクロム酸ピリジニウム（PCC）による酸化、
二クロム酸ピリジニウム（PDC）による酸化等のクロム
酸酸化、活性化ＤＭＳＯによる酸化、オキソアンモニウ
ム塩による酸化等が用いられるが、活性化ＤＭＳＯによ
る酸化により有利に行われる。活性化ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）酸化は、ＤＭＳＯと親電子試薬の共存
下溶媒中で行われる。該溶媒としては、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ピリジン、ジメチルスルホキシド等が
挙げられ、親電子試薬の種類により適宜選択されて使用
される。このようにして得られる化合物（II−８）は、
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。なお、化合物（II−８）は、
常法によりアルデヒド基をアセタール化、ジチオアセタ
ール化等を行ってＤ法に用いることができる。

【００３７】Ｇ法の中間体（IX−１）やＫ法の原料化合
物（IX−３）の一部は、例えばＬ法によっても製造され
る。Ｌ法

【化３９】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、まず化合物（XV）と化合物（XVI）との反応
により化合物（XVII）を製造する。本反応は、Ｅ法と同
様にして行われる。ついで化合物（XVII）を還元反応に
付し、化合物（XVIII）を製造する。本還元反応は、自
体公知の方法で行うことができるが、Ｃ法に従うことに
より有利に行われる。

【００３８】ついで化合物（XVIII）を自体公知のメー
ルワイン アリレーション（Meerwein Arylation）反応
に付し（XIX）を製造する。本反応では、まず化合物（X
VIII）を溶媒中ハロゲン化水素酸（HCl, HBr, HI 等）
の存在下亜硝酸ナトリウム（NaNO₂）水溶液を滴下する
ことによりジアゾ化し、ついで銅触媒（例、酸化第一
銅、酸化第二銅、塩化第一銅、塩化第二銅、臭化第一
銅、臭化第二銅など）の存在下アクリル酸エステル（CH
₂＝CHCOOR⁶）と反応させ化合物（XIX）を製造する。該
溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン、２−ブ
タノンあるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は、−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃，
反応時間は０．５〜２０時間である。ついで化合物（XI
X）を脱ハロゲン化水素反応に付し（IX−４）を製造す
る。本反応は、適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われ
る。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタンなどのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢
酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，
１，２，２−テトラクロロエタン、アセトン、２−ブタ
ノン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基として
は、たとえばアルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水
酸化物（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウ
ムなど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなど）、アルカリ土類金属炭酸塩（た
とえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど）、アル
カリ金属重炭酸塩（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム
など）、アルカリ金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム等）などの無機塩基、トリアルキルア
ミン（たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンな
ど）、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、１,５−ジアザビシクロ〔４.３.０〕ノン−
５−エン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕ノン−
５−エン、１,８−ジアザビシクロ〔５.４.０〕−７−
ウンデセンなどの有機塩基が挙げられる。これら塩基の
使用量は化合物（XIX）に対し１〜５モル当量程度が好
ましい。本反応は通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは
約−１０℃〜１００℃で行われる。化合物（IX−４）
は、Ｃ法に従って（IX−５）とすることができる。この
ようにして得られる化合物（IX−４）および（IX−５）
は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００３９】Ｇ法の原料化合物（VII−１）は、例えば
Ｍ法によって製造される。Ｍ法

【化４０】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では、化合物（XX）と化合物（XXI）との反応によ
り化合物（VII−１）を製造する。本反応は、Ｅ法と同
様にして行われる。このようにして得られる化合物（VI
I−１）は、公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃
縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。

【００４０】化合物（Ｉ−Ｂ２）は、以下に記載するＮ
法に従って製造することもできる。本製造法は、特に
２，４−オキサゾリジンジオン環５位の不斉炭素に関す
る光学活性体の製造に有利である。Ｎ法

【化４１】 〔一般式 (XXIII) 中、Ｒ⁷は低級アルキル基または置換
フェニル基を示し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕 上記一般式（XXII），（III），（XXIII）および（XXI
V）で表される化合物は、エステル残基α−位の不斉炭
素による、また一般式（Ｉ−Ｂ２）で表される化合物は
２，４−オキサゾリジンジオン環５位の不斉炭素による
光学活性体を含む。一般式（XXIII）中、Ｒ⁷で表される
低級アルキル基としては、炭素数１〜４のアルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチルなど）が挙げられる。Ｒ⁷で表される置
換フェニル基における置換基としては、前記低級アルキ
ル基（炭素数１〜４のもの）、ハロゲン原子（フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、ニトロ基等が挙げられ
る。

【００４１】本法は、一般式（XXII）で表されるα−ア
セトキシエステルを出発化合物とする２，４−オキサゾ
リジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２）の製造法を提供する。
本法ではまず化合物（XXII）より、α−ヒドロキシカル
ボン酸エステル誘導体（III）を製造する。本反応は自
体公知の方法に従いアルコール（Z-OH）中、酸の存在下
に行われる。アルコール（Z-OH）および酸の使用量は、
通常大過剰である。本反応は通常−８０℃〜１００℃、
好ましくは約−５０℃〜３０℃で行われる。反応時間
は、０．５〜１００時間である。ついで化合物（III）
とクロル炭酸エステル（ClCOOR⁷）との反応後アンモニ
アとの反応により化合物（XXIV）を製造する。化合物
（III）とクロル炭酸エステル（ClCOOR⁷）との反応は、
常法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶
媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロ
ロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基と
しては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカ
リ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチル
アニリン等のアミン類等が挙げられ、これら塩基の使用
量は化合物（III）に対し２〜５モル当量程度が好まし
い。ピリジン、トリエチルアミン等の塩基を溶媒として
使用することもできる。クロル炭酸エステル（ClCOO
R⁷）の使用量は、化合物（III）に対し１〜５モル当
量、好ましくは１〜３モル当量程度である。本反応は通
常−８０℃〜１００℃、好ましくは約−５０℃〜５０℃
で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。

【００４２】ついで生成物（XXIII）をアンモニアとの
反応に付し、化合物（XXIV）を製造する。本反応は通常
適宜の溶媒中でアンモニアの存在下に行われる。該溶媒
としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、1,2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロ
エタン、酢酸エチル及びこれらの混合溶媒があげられ
る。アンモニアとしては、アンモニアガスの導入または
アンモニア水を使用し−１００℃〜５０℃、好ましくは
約−８０℃〜３０℃で行われる。反応時間は、０．５〜
３０時間である。このようにして得られる化合物（XXI
V）を閉環反応に付すことにより 2,4-オキサゾリジンジ
オン誘導体（Ｉ−Ｂ２）を製造する。該閉環反応は、常
法に従い適宜の溶媒中化合物（XXIV）を塩基で処理する
ことにより行われる。該溶媒としては例えばベンゼン、
トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、アセトニトリル
及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩基としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属
塩、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリ
ン、1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕ウンデセ-7-エン（DB
U）、1,5-ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン-5-エン（DBN）
等のアミン類、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメト
キシド、カリウム t.-ブトキシド等が挙げられ、これら
塩基の使用量は化合物（XXIV）に対し１〜５モル当量程
度が好ましい。本反応は通常−８０℃〜５０℃、好まし
くは約−５０℃〜３０℃で行われる。反応時間は、０．
５〜３０時間である。このようにして得られる２，４−
オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２）は公知の分離
精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結
晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製する
ことができる。

【００４３】Ｎ法に用いられる光学活性体を含む化合物
（XXII）および（III）は、例えばＯ法に従って製造す
ることができる。Ｏ法

【化４２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕 本法では化合物（IX-6）を塩基の存在下シュウ酸エステ
ル (COOR⁶)₂ との反応に付す。化合物（IX-6）とシュウ
酸エステル (COOR⁶)₂ との反応は、常法に従い塩基の存
在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、2-メトキシエタノール等のアルコ−ル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロ
メタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、N,N-ジメチルホルムアミドおよびこれらの混
合溶媒が挙げられる。該塩基としてはナトリウムエトキ
シド、ナトリウムメトキシド、カリウム t.-ブトキシド
等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（IX-6）に
対し１〜５モル当量程度が、(COOR⁶)₂ の使用量は化合
物（IX-6）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。本反
応は通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜
１００℃で行われる。反応時間は、０．５〜５０時間で
ある。

【００４４】得られた縮合生成物は脱炭酸反応に付し、
α−ケトエステル（XIII-1）を製造する。本脱炭酸反応
は、含水ジメチルスルホキシド中塩化ナトリウムまたは
塩化リチウム等の存在下加熱することにより行われる。
塩化ナトリウムまたは塩化リチウムの使用量は１〜５モ
ル当量である。反応温度は、５０℃〜１５０℃、好まし
くは約８０℃〜１２０℃である。反応時間は、０．５〜
５０時間である。ついで得られたα−ケトエステル（XI
II-1）を還元反応に付すことにより化合物（III-2）を
製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素
錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる
還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反
応は化合物（XIII-1）を還元剤で処理することにより行
われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化
合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ
化合物（水素トリフェニルスズ等）、ニッケル化合物、
亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、白
金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触
還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも水
素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等）を用いることにより有利
に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロ
エタン、1,1,2,2-テトラクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、2-メトキシエタ
ノールなどのアルコ−ル類、N,N-ジメチルホルムアミド
などのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元
剤の種類により適宜選択して用いられる。反応温度は−
２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１００℃が好適であ
り、反応時間は、約１〜２４時間程度である。

【００４５】化合物（III-2）の光学活性体は、自体公
知の不斉還元反応に従い化合物（XIII-1）より製造する
ことができる。例えば、パン酵母によるケトンのアルコ
ールへの不斉還元、光学活性−DIOP/〔Rh(COD)Cl₂〕₂,P
h₂SiH₂ によるケトンのアルコールへの不斉還元、キラ
ル触媒〔(Cinchonidine, Pt-Al₂O₃)、 (Quinidine, Pt-A
l₂O₃)、 (Cinchonidine, Pt-Al₂O₃)、 (光学活性-BINAP,
RuCl₂) 等〕を用いる不斉水素添加によるケトンのアル
コールへの不斉還元等が挙げられる。化合物（XXII）の
光学活性体は、自体公知の酵素反応による速度論的光学
分割により製造することができる。例えば、化合物（II
I-2）のラセミ体をトルエン中、酢酸ビニル、リパーゼ
の存在下反応させ化合物（XXII）の光学活性体を得るこ
とができる。

【００４６】Ｏ法に挙げられる一般式（IX-6）で表され
る化合物のうち、化合物（IX-9）はＰ法に従ってカルボ
ニル誘導体（VII-3）から誘導することができる。Ｐ法

【化４３】

【化４４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕

【００４７】本法では、まずカルボニル誘導体（VII-
3）をホスホノ酢酸誘導体（VIII-2）と反応させて不飽
和エステル誘導体（IX-7）を製造する。（VII-3）と（V
III-2）との反応は、Ｇ法における化合物（VII-1）と化
合物（VIII-1）との反応と同様にして行われる。ついで
化合物（IX-7）をＧ法における化合物（II-1）の接触還
元反応と同様に処理することにより化合物（IX-8）を製
造する。さらに化合物（IX-8）はＧ法における化合物
（IX-1）の還元反応と同様に処理することによりアルコ
ール誘導体（X-4）を製造する。アルコール誘導体（X-
4）は、自体公知の方法、例えば塩化チオニルによるク
ロル化、三臭化リンによるブロム化または塩化メタンス
ルホニルによるメシル化によりそれぞれ一般式（XXV）
のＱが Cl, Brまたは OSO₂CH₃ の化合物を製造すること
ができる。化合物（XXV）は、適宜の溶媒中シアン化カ
リウムまたはシアン化ナトリウムとの反応で一般式（XX
VI）で表される化合物とする。該溶媒としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、1,
2-ジクロロエタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン、アセ
トン、2-ブタノン及びこれらの混合溶媒があげられる。
シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウムの使用量は
化合物（XXV）に対し１〜５モル当量程度が好ましい。
本反応は通常０℃〜１５０℃、好ましくは約２０℃〜１
００℃で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間であ
る。ついで化合物（XXVI）を加水分解反応に付すことに
よりカルボン酸誘導体（XXVII）を製造する。本加水分
解反応は、好ましくは含水溶媒中水酸化カリウムまたは
水酸化ナトリウムの存在下に行われる。カルボン酸誘導
体（XXVII）は、Ｉ法における化合物（XI）のエステル
化反応と同様に処理することにより化合物（IX-9）を製
造する。このようにして得られるエステル誘導体（IX-
9）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。

【００４８】Ａ法の原料化合物 (II)、Ｄ法の原料化合
物 (IV)、Ｇ法およびＪ法の原料化合物 (VII-1)、Ｉ法
の原料化合物 (VII-2)、化合物 (XIII)、Ｋ法の原料化
合物 (IX-3)、Ｏ法の原料化合物 (IX-6)、Ｐ法の原料化
合物 (VII-3)等は、Ｑ法によっても製造することができ
る。Ｑ法

【化４５】 ［式中、Ｆは -A-CHO、-A-CH(B)₂、-C(R⁴)=O、-A²-CH
O、-A³-CH₂CH₂COOR⁶、-A¹-COOR⁶ または -A-CH₂COOR⁵
を示し、他の記号は前記と同意義を有する。］ 本法では、化合物 (XXVIII) と化合物 (XXIX) との反応
により化合物 （ＸＸＸ）を製造する。本法は自体公知
のミツノブ反応に従って行われる。本反応は、好ましく
はトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエ
チルエステルの存在下溶媒中で行われる。該溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化
水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類およびこれらの混合溶
媒が挙げられる。トリフェニルホスフィンおよびアゾジ
カルボン酸ジエチルエステルの使用量は、それぞれ化合
物 (XXVIII) に対し１〜５モル当量程度が、化合物 (XX
IX) の使用量は化合物 (XXVIII) に対し１〜２モル当量
程度が好ましい。本反応は通常−５０゜Ｃ〜１００゜
Ｃ、好ましくは約−３０゜Ｃ〜８０゜Ｃで行われる。反
応時間は、０．５〜５０時間である。このようにして得
られる化合物 (XXX) は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。

【００４９】Ｅ法の原料化合物 (V) は、例えば以下に
示すＲ法，Ｓ法およびＴ法によって製造される。Ｒ法

【化４６】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］ 本法では、Ａ法、Ｂ法、Ｄ法、またはＮ法に従って製造
されるベンジル体 (I-C4) を脱ベンジル基反応に付すこ
とにより化合物 (V-1) を製造する。本法はＣ法と同様
にして行われる。このようにして得られる化合物 (V-1)
は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００５０】Ｓ法

【化４７】 ［式中、各記号は前記と同意義を有する。］ 本法では、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、またはＮ法に従っ
て製造されるイソプロピル体 (I-C5) を脱イソプロピル
基反応に付すことにより化合物 (V) を製造する。本反
応は、溶媒中四塩化チタン、三塩化チタン、三塩化ホウ
素、または四塩化ケイ素等で処理することにより行われ
る。該溶媒としては、例えば四塩化炭素、クロロホル
ム、ジクロロメタン、1,1,2,2-テトラクロロエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルおよびこれらの
混合溶媒が挙げられる。四塩化チタン、三塩化チタン、
三塩化ホウ素、または四塩化ケイ素等の使用量は、化合
物 (I-C5) に含まれるイソプロポキシ基１個に対し１〜
６モル当量程度が好ましい。本反応は通常−８０゜Ｃ〜
１００゜Ｃ、好ましくは約−５０゜Ｃ〜８０゜Ｃで行わ
れる。反応時間は、０．５〜５０時間である。Ｃ法と同
様にして行われる。このようにして得られる化合物 (V)
は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。

【００５１】Ｔ法 本法では、Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法または
Ｎ法に従って製造される化合物が環Ｅの置換基としてメ
トキシ基を含む場合、脱メチル反応に付すことによりフ
ェノール誘導体を製造する。本反応は、溶媒中塩化アル
ミニウムの存在下アルキルメルカプタン（例、エチルメ
ルカプタン、ドデカメルカプタン等）との反応により行
われる。該溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプ
ロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、1,1,2,2-
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類およびこ
れらの混合溶媒が挙げられる。塩化アルミニウムの使用
量は、メトキシ誘導体に対し５〜２０モル当量程度が、
四塩化チタンの使用量は、メトキシ誘導体に対し５〜２
０モル当量程度が好ましい。本反応は通常−８０゜Ｃ〜
１００゜Ｃ、好ましくは約−５０゜Ｃ〜５０゜Ｃで行わ
れる。反応時間は、０．５〜５０時間である。このよう
にして得られるフェノール誘導体は公知の分離精製手段
例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転
溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することが
できる。

【００５２】

【発明の効果】本発明にかかる化合物（Ｉ）またはその
塩はすぐれた血糖および血中脂質低下作用を有する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．
００５％混合し、KKA^y−マウス（９〜１４週令）に自由
に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を眼
窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとトリ
グリセリドを酵素法により、それぞれイアトロケム−Ｇ
ＬＵ（Ａ）およびイアトロ−ＭＡ７０１ＴＧキット（ヤ
トロン社）を用いて定量した。それぞれの値は、薬物非
投与群に対する低下率（％）で表し、〔表１〕に示し
た。

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 化合物 血糖低下作用 トリグリセリド低下作用 （実施例番号） （％） （％） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ５ ４８ ７２ １５ ５１ ４７ １７ ６１ ７５ ２２ ５７ ５６ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ このように本発明に係るオキサゾリジンジオン誘導体
（Ｉ）は、インスリン非依存性糖尿病モデルマウスにお
いて優れた血糖および血中脂質低下作用を有し、糖尿病
治療剤、高脂血症治療剤、高血圧症治療剤など医薬品と
して有用である。

【００５３】

【実施例】

実施例１ ３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）シンナムアルデヒド（５．５ｇ）、２，４−
オキサゾリジンジオン（６．７ｇ）、ピペリジン（１．
４ｇ）および酢酸（１２０ml）の混合物を還流下に３日
間かきまぜた。反応混合物を冷却後、析出する結晶をろ
取、水、エタノール、イソプロピルエーテルの順に洗浄
し５−〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキ
サゾリルメトキシ）シンナミリデン〕−２，４−オキサ
ゾリジンジオン（２．９ｇ，４３％）を得た。クロロホ
ルム−メタノールから再結晶した。黄色針状晶。融点
２２７〜２２８℃。

【００５４】実施例２〜実施例４ 実施例１と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。

【表２】

【００５５】実施例５ ５−〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）シンナミリデン〕−２，４−オキサゾ
リジンジオン（１．０ｇ）、二酸化白金(PtO₂)（０．２
ｇ）およびテトラヒドロフラン(THF)−酢酸（４：１，
１９０ml）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付し
た。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を
クロロホルムに溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、水の順に洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。クロロ
ホルム層は、減圧下に濃縮し残留物をシリカゲル カラ
ムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−酢酸エ
チル（４：１）で溶出する部分より５−〔３−〔３−メ
トキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オン（０．１９ｇ，１９％）を得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １３４〜
１３５℃。

【００５６】実施例６ ５−〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−チアゾ
リルメトキシ）シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオン（０．７６ｇ）、パラジウム−炭素（５％，
１．０ｇ）およびテトラヒドロフラン(THF)（１００m
l）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付した。触
媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物は、シリ
カゲル カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチル（４：１）で溶出する部分より５−〔３
−〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−チアゾリ
ルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオン（０．２５ｇ，３２％）を得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
９６〜９７℃。 実施例７ 実施例６と同様にして、５−〔３−エトキシ−４−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）
シンナミリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを接
触還元反応に付し、５−〔３−〔３−エトキシ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンを得た。ジクロロメタン−エーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １２９〜１３０℃。

【００５７】実施例８ ５−（４−イソプロポキシ−３−メトキシシンナミリデ
ン）−２，４−オキサゾリジンジオン（７．１ｇ）、パ
ラジウム−炭素（５％，７．１ｇ）およびテトラヒドロ
フラン(THF)（１５０ml）の混合物を、１気圧、室温で
接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮
した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−酢酸エチル（４：１）で溶出
する部分より５−〔３−（４−イソプロポキシ−３−メ
トキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジン
ジオン（４．３ｇ，６０％）を油状物として得た。NMR
（δ ppm in CDCl₃）: 1.35(6H,d,J=6Hz), 1.79-2.05(4
H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz),3.84(3H,s), 4.47(1H,m), 4.8
4(1H,dd,J=7&5Hz), 6.67(1H,dd,J=8&2Hz), 6.69(1H,s),
6.82(1H,d,J=8Hz), 8.33(1H,s)。 実施例９ 油性水素化ナトリウム（６０％，０．３２ｇ）を５−
〔３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）プロ
ピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（１．０ｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)（２０ml）溶液に
０℃で加え、室温で１時間かきまぜた。ついで４−クロ
ロメチル−２−〔（Ｅ）−スチリル〕オキサゾ−ル
（０．８７ｇ）を加え９０℃で３．５時間かきまぜた。
反応混合物を水に注ぎ２Ｎ ＨＣｌで酸性化後、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）後減圧下に濃縮し、５−〔３−〔３−メトキシ−
４−〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオン（１．１ｇ，６６％）を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７８
〜１７９℃。

【００５８】実施例１０ 実施例９と同様にして、５−〔３−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンと４−クロロメチル−２−〔（Ｅ）−スチ
リル〕チアゾ−ルとの反応により、５−〔３−〔３−メ
トキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−チアゾ
リルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサ
ゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点 ２０２〜２０３
℃。 実施例１１ ３−エトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）シンナムアルデヒド（３．０ｇ）、２，４−
オキサゾリジンジオン（１．７ｇ）、ピペリジン（０．
７３ｇ）および酢酸（５０ml）の混合物を還流下に２４
時間かきまぜた。反応混合物は、減圧下に濃縮し析出結
晶をろ取した。ろ液は、酢酸エチルに溶解し、飽和炭素
水素ナトリウム水溶液、水、１Ｎ ＨＣｌ、水の順に洗
浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。酢酸エチル層を減圧下に
濃縮し、残留物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付した。クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出する部分よりさらに結晶を得た。この結晶と先に得
た結晶を合わせてテトラヒドロフラン(THF)（１００m
l）に溶解、パラジウム−炭素（５％，１．０ｇ）を加
えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮した。残留物は、シリカゲル カラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）で溶出する部分より５−〔３−〔３−エ
トキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンを得た。クロロホルム−エーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １１９〜１２０℃。

【００５９】実施例１２ 実施例１１と同様にして、４−〔５−メチル−２−（２
−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メト
キシシンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオ
ンを縮合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−
〔４−〔５−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキ
サゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホ
ルム−メタノール−エーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 １７３〜１７４℃。 実施例１３ 実施例１１と同様にして、４−〔２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキ
シシンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオン
を縮合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−
〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕
−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。ジクロロメタ
ン−エーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１２７〜１２９℃。 実施例１４ 実施例１１と同様にして、３−イソプロポキシ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）シンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオ
ンを縮合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−
〔３−イソプロポキシ−４−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕
−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １２０〜
１２１℃。

【００６０】実施例１５ 実施例１１と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メト
キシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１
−ア−ルと２，４−オキサゾリジンジオンを縮合後、生
成物を接触還元反応に付し、５−〔５−〔３−メトキシ
−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）フェニル〕ペンチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオンを得た。ジクロロメタン−エーテルから再結
晶した。無色プリズム晶。融点１１４〜１１５℃。 実施例１６ 実施例１１と同様にして、４−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）−３−プロポキシシ
ンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンを縮
合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−〔４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）−３−プロポキシフェニル〕プロピル〕−２，４−
オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−エーテルか
ら再結晶した。無色針状晶。融点 １１９〜１２０℃。 実施例１７ 実施例１１と同様にして、３−メトキシ−４−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シン
ナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンを縮合
後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−〔３−メ
トキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色プリズム晶。融点 １６１〜１６２℃。

【００６１】実施例１８ ２−〔５−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチ
ル〕−１，３−ジオキソラン（３．６ｇ）、２，４−オ
キサゾリジンジオン（１．７ｇ）、ピペリジン（０．７
２ｇ）および酢酸（５０ml）の混合物を還流下に１６時
間かきまぜた。反応混合物は減圧下に濃縮、残留物を酢
酸エチルに溶解し、飽和炭素水素ナトリウム水溶液、
水、１ＮＨＣｌ、水の順に洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ₄）し
た。酢酸エチル層を減圧下に濃縮し、残留物は、シリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付した。クロロホル
ム−メタノール（５０：１）で溶出する部分より５−
〔６−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘキシリデ
ン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得
た。この油状物をテトラヒドロフラン(THF)（８０ml）
に溶解、パラジウム−炭素（５％，１．０ｇ）を加えて
１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液
を減圧下に濃縮した。残留物は、シリカゲル カラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール
（５０：１）で溶出する部分より５−〔６−〔３−メト
キシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）フェニル〕ヘキシル〕−２，４−オキサ
ゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−イソプロピルエー
テルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１３〜
１１７℃。 実施例１９ 実施例１８と同様にして、２−〔６−〔３−メトキシ−
４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）フェニル〕ヘキシル〕−１，３−ジオキソラン
と２，４−オキサゾリジンジオンを縮合後、生成物を接
触還元反応に付し、５−〔７−〔３−メトキシ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕ヘプチル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １０９〜１１１℃。

【００６２】実施例２０ 実施例１８と同様にして、２−〔３−〔３−メトキシ−
４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）フェニル〕プロピル〕−１，３−ジオキソラン
と２，４−オキサゾリジンジオンを縮合後、生成物を接
触還元反応に付し、５−〔４−〔３−メトキシ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオ
ンを得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１３５〜１３６℃。 実施例２１ 四塩化チタン(TiCl₄)（１．１ｇ）のジクロロメタン
（５ml）溶液を５−〔３−〔３−イソプロポキシ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オン（０．７ｇ）のジクロロメタン（２５ml）溶液に０
℃で滴下した。室温で１時間かきまぜた後、反応混合物
を２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、室温で１５分間かきまぜた後有
機層を分取し、水層はクロロホルムで抽出した。有機層
を合わせ、水、２Ｎ ＨＣｌ、水の順に洗浄し乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）後濃縮、残留物をシリカゲル カラムクロマ
トグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（５
０：１）で溶出する部分より５−〔３−〔３−ヒドロキ
シ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオン（０．２２ｇ，３４％）を得た。クロロホ
ルム−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １６２〜１６４℃。

【００６３】実施例２２ 実施例１１と同様にして、３−フルオロ−４−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シン
ナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンを縮合
後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−〔３−フ
ルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを得た。ジクロロメタン−メタノール
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８０〜１８
１℃。 実施例２３ 実施例１１と同様にして、４−メトキシ−３−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シン
ナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオンを縮合
後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−〔４−メ
トキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８５〜１８７
℃。

【００６４】実施例２４ （Ｒ）−（＋）−２−カルバモイルオキシ−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタン酸メチル
（２．９２ｇ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、
1,8-ジアザビシクロ〔5.4.0〕-7-ウンデセン（DBU）
（１．５４ｇ）を−５〜０℃で滴下し同温度で１時間か
きまぜた。反応混合物は、２Ｎ ＨＣｌおよび水で洗
浄、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し、（Ｒ）−（＋）−５
−〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４
−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プ
ロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（２．４６
ｇ，９１％）を得た。アセトン−イソプロピルエーテル
から再結晶した。無色針状晶。融点 １２２−１２３
℃。〔α〕_D ＋３９．４°（ｃ＝０．４９５，ＣＨＣ
ｌ₃）。 実施例２５ 実施例２４と同様にして、（Ｓ）−（−）−２−カルバ
モイルオキシ−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５−
メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフ
ェニル〕ペンタン酸メチルより（Ｓ）−（−）−５−
〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロ
ピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。アセト
ン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色針状
晶。融点 １２２−１２３℃。〔α〕_D −３９．８°
（ｃ＝０．５００，ＣＨＣｌ₃）。

【００６５】実施例２６ 実施例９と同様にして、５−〔２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）エチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオンと４−クロロメチル−５−メチル−２−フェ
ニルオキサゾールとの反応により５−〔２−〔４−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）
−３−メトキシフェニル〕エチル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンを得た。酢酸エチル−クロロホルムから再
結晶した。無色プリズム晶。融点 １９４−１９５℃。 実施例２７ 実施例９と同様にして、５−〔３−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンと４−ブロモアセチル−５−メチル−２−
フェニルオキサゾールとの反応により５−〔３−〔３−
メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プ
ロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物とし
て得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.7-2.15(4H,m), 2.63
(2H,t,J=7Hz), 2.73(3H,s), 3.91(3H,s), 4.85(1H,dd,J
=6.5&5Hz), 5.43(2H,s), 6.65(1H,dd,J=8&2Hz), 6.73(1
H,d,J=2Hz), 6.79(1H,d,J=8Hz), 7.45-7.55(3H,m), 7.9
5(1H,br s), 8.0-8.1(2H,m)。 実施例２８ 水素化ホウ素ナトリウム（０．０４５ｇ）を５−〔３−
〔３−メトキシ−４−〔２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
３７ｇ）のテトラヒドロフラン(THF)（５ｍｌ）−エタ
ノール（５ｍｌ）の溶液に室温で少量づつ加えた。さら
に室温で２時間かきまぜた後、反応混合物を水に注いで
２ＮＨＣｌで酸性化、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留油
状物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、
クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）で溶
出する部分より、５−〔３−〔４−〔２−ヒドロキシ−
２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，
４−オキサゾリジンジオン（０．３１ｇ，８３％）を得
た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １５１〜１５２℃。

【００６６】実施例２９ 実施例１１と同様にして、３−メトキシ−４−〔１−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ〕シンアムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジ
オンを縮合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３
−〔３−メトキシ−４−〔１−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。NMR(δ p
pm in CDCl₃): 1.73(3H,d,J=6.5Hz), 1.7-2.1(4H,m),
2.28(3H,s), 2.59(2H,t,J=7Hz), 3.85(3H,s), 4.82(1H,
dd,J=7&4.5Hz), 5.32(1H,q,J=6.5Hz), 6.59(1H,dd,J=8&
2Hz),6.68(1H,d,J=2Hz), 6.78(1H,d,J=8Hz), 7.35-7.5
(3H,m), 7.95-8.1(2H,m), 8.66(1H,br s)。 実施例３０ ５−〔３−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチ
リル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．６４ｇ）、
パラジウム-炭素（５％，１．３ｇ）およびテトラヒド
ロフラン（THF)（３５ｍｌ）の混合物を室温、１気圧で
接触水素添加に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に
濃縮、５−〔３−〔３−メトキシ−４−〔２−（２−フ
ェニルエチル）−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
４３ｇ，６７％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色針状晶。融点 １２２〜１２３℃。 実施例３１ 実施例３０と同様にして、５−〔３−〔３−メトキシ−
４−〔２−〔（Ｅ）−スチリル〕−４−チアゾリルメト
キシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジン
ジオンを室温、１気圧で接触水素添加に付し、５−〔３
−〔３−メトキシ−４−〔２−（２−フェニルエチル）
−４−チアゾリルメトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １３６〜１
３７℃。

【００６７】実施例３２ 実施例９と同様にして、５−〔３−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンと４−クロロメチル−５−メチル−２−フ
ェニルチアゾールとの反応により、５−〔３−〔３−メ
トキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾ
リルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサ
ゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶。融点 １２８〜１２９℃。 実施例３３ 実施例９と同様にして、５−〔３−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンと５−クロロメチル−３−フェニル−１，
２，４−オキサジアゾールとの反応により、５−〔３−
〔３−メトキシ−４−（３−フェニル−１，２，４−オ
キサジアゾール−５−イルメトキシ）フェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１１０〜１１１℃。 実施例３４ ６−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）−
２−ヒドロキシヘキサン酸エチル（１５．２２ｇ）、シ
アン酸カリウム(KCNO)（１３．２６ｇ）およびブタノー
ル（１８０ｍｌ）の混合物を還流下に７２時間かきまぜ
た。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物は水に注いで
２ＮＨＣｌで酸性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去、残留油
状物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し
た。酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分より、５−〔４−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オン（１１．２２ｇ，７４％）を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９２〜
９３℃。

【００６８】実施例３５ 実施例９と同様にして、５−〔４−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオンと４−クロロメチル−５−メチル−２−
〔（Ｅ）−スチリル〕オキサゾールとの反応により、５
−〔４−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチリ
ル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フェニル〕ブチル〕
−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １７
１〜１７２℃。 実施例３６ 実施例９と同様にして、５−〔４−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオンと４−クロロメチル−５−メチル−２−
〔（Ｅ）−スチリル〕チアゾールとの反応により、５−
〔４−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−スチリ
ル〕−４−チアゾリルメトキシ〕フェニル〕ブチル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６７
〜１６８℃。 実施例３７ 実施例３４と同様にして、４−（４−ベンジルオキシ−
３−エトキシフェニル）−２−ヒドロキシブタン酸エチ
ルとシアン酸カリウム(KCNO)との反応により、５−〔２
−（４−ベンジルオキシ−３−エトキシフェニル）エチ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１４３〜１４４℃。

【００６９】実施例３８ 実施例３４と同様にして、４−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシブタン酸エチ
ルとシアン酸カリウム(KCNO)との反応により、５−〔２
−（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）エチ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを油状物として得
た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.95-2.25(2H,m), 2.59-2.
84(2H,m), 3.87(3H,s), 4.58(1H,dd,J=8.2&4.8Hz), 5.1
5(2H,s),6.72-6.86(3H,m), 7.26-7.45(5H,m), 8.52(1H,
br s)。 実施例３９ 実施例９と同様にして、５−〔４−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオンと４−クロロメチル−２−〔（Ｅ）−２−
（２−ナフチル）エテニル〕オキサゾールとの反応によ
り、５−〔４−〔３−メトキシ−４−〔２−〔（Ｅ）−
２−（２−ナフチル）エテニル〕−４−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジン
ジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １６９〜１７０℃。 実施例４０ 実施例１と同様にして、４−ベンジルオキシ−３，５−
ジメトキシシンアムアルデヒドと２，４−オキサゾリジ
ンジオンを縮合により、５−〔３−（４−ベンジルオキ
シ−３，５−ジメトキシ）シンナミリデン〕−２，４−
オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。黄色プリズム晶。融点１８１〜１８２
℃。

【００７０】実施例４１ 実施例９と同様にして、５−〔３−（４−ヒドロキシ−
３，５−ジメトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オ
キサゾリジンジオンと４−クロロメチル−５−メチル−
２−〔（Ｅ）−スチリル〕オキサゾールとの反応によ
り、５−〔３−〔３，５−ジメトキシ−４−〔２−
〔（Ｅ）−スチリル〕−４−オキサゾリルメトキシ〕フ
ェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを
得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 ９４〜９５℃。 実施例４２ １−ドデカンチオール（２．３７ｇ）を塩化アルミニウ
ム（１．５６ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）縣濁液
に０℃で加え１０分間かきまぜた後、５−〔３−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，
４−オキサゾリジンジオン（０．５ｇ）のジクロロメタ
ン（１０ｍｌ）溶液を同温度で滴下した。反応混合物
は、室温で２時間かきまぜた後氷水に注いでジクロロメ
タンで抽出した。ジクロロメタン層は水洗、乾燥(MgS
O₄)後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル カラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−クロロホル
ム（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−
〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリルメトキシ〕−３−ヒドロキシフェニル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２１ｇ，４
３％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから再結晶
した。無色プリズム晶。融点 １５２〜１５３℃。 実施例４３ 実施例１１と同様にして、３−フルオロ−４−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキ
シ〕シンナムアルデヒドと２，４−オキサゾリジンジオ
ンを縮合後、生成物を接触還元反応に付し、５−〔３−
〔３−フルオロ−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
ピリジル）アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。 酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２
４〜１２５℃。

【００７１】 製剤例１（錠剤の製造例） （１）５−〔３−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４− オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４− オキサゾリジンジオン（実施例１７で製造の化合物） １０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １２０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）１０mgを含有する錠
剤１０００錠を製造する。

【００７２】 製剤例２（錠剤の製造例） （１）５−〔３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４− オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−２，４− オキサゾリジンジオン（実施例２２で製造の化合物） ３０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １４０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）３０mgを含有する錠
剤１０００錠を製造する。

【００７３】参考例１ シンナムアミド（２５．３ｇ）および１，３−ジクロロ
アセトン（２０．９ｇ）の混合物を１３０℃で１時間加
熱した。反応混合物に水を注ぎ炭酸カリウムで中和後酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマ
トグラフィーで精製した。エーテル−ヘキサン（１：
５，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、４−クロロメチル−
２−〔（Ｅ）−スチリル〕オキサゾール（１６．９ｇ，
４７％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。
無色針状晶。融点 ７２〜７３℃。 参考例２ チオシンナムアミド（１１．７ｇ）、１，３−ジクロロ
アセトン（９．１ｇ）およびエタノール（１４５ml）の
混合物を還流下に１時間かきまぜた。反応混合物を氷−
水に注ぎ炭酸カリウムで中和後酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し、残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。エーテル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）で溶出する
部分より、４−クロロメチル−２−〔（Ｅ）−スチリ
ル〕チアゾール（９．４ｇ，５６％）を得た。エーテル
−ヘキサンから再結晶した。無色板状晶。融点 ８８〜
８９℃。

【００７４】参考例３ ４−クロロメチル−２−フェニルオキサゾール（１０．
０ｇ）、バニリン（７．９ｇ）、炭酸カリウム（８．６
ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)（９０m
l）の混合物を１００℃で２時間かきまぜた後、氷−水
に注いで析出結晶をろ取した。この結晶をクロロホルム
（４００ml）に溶かし、クロロホルム層は、水洗、乾燥
（ＭｇＳＯ₄）後濃縮した。残留する結晶をろ取し、３
−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）ベンズアルデヒド（１５．４ｇ，９７％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色柱状
晶。融点 １１９〜１２０℃。 参考例４〜参考例１２ 参考例３と同様にして、〔表３〕の化合物を得た。

【００７５】

【表３】

【００７６】参考例１３ 水素化ナトリウム（油性、６０％、１．９３ｇ）をホス
ホノ酢酸トリエチル（１０．８１ｇ）および３−メトキ
シ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）
ベンズアルデヒド（１４．６２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド(DMF)（２３０ml）の溶液に０℃で少量づ
つ加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物は、氷−
水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し、３−メトキシ−４−
（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸
エチル（１７．２４ｇ，９６％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １２８〜
１２９℃。 参考例１４〜参考例１５ 参考例１３と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。

【表４】

【００７７】参考例１６ ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２８％、３．
４ｇ）をホスホノ酢酸トリメチル（３．２ｇ）および３
−エトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）ベンズアルデヒド（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド(DMF)（３０ml）の氷冷溶液に滴下
し、氷冷下に５分間ついで室温で４時間かきまぜた。反
応混合物は、氷−水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し、３−
エトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメト
キシ）けい皮酸メチル（５．５ｇ，９１％）を得た。ク
ロロホルム−エーテルから再結晶した。無色プリズム
晶。融点 １２５〜１２６℃。 参考例１７〜参考例２２ 参考例１６と同様にして、〔表５〕の化合物を得た。

【００７８】

【表５】

【００７９】参考例２３ 参考例１６と同様にして、３−メトキシ−４−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）シン
ナムアルデヒドとホスホノ酢酸トリメチルとの反応によ
り、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メトキシ−４−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕−２，４−ペンタジエン酸メチルを得た。酢酸エチ
ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６６〜１
６７℃。 参考例２４ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．
５Ｍ，７２．２ml）を３−メトキシ−４−（２−フェニ
ル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸エチル（１
６．４ｇ）のテトラヒドロフラン(THF)（２４０ml）溶
液に０℃で滴下した。室温で２時間かきまぜた後氷冷下
にメタノール（７ml）を加え、反応混合物を２ＮＨＣｌ
（６００ml）に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し、（Ｅ）−３−
〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）フェニル〕−２−プロペン−１−オール
（１４．４ｇ，９８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点 １１３〜１１４
℃。 参考例２５〜参考例３２ 参考例２４と同様にして、〔表６〕の化合物を得た。

【００８０】

【表６】

【００８１】参考例３３ 参考例２４と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メト
キシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸メ
チルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還元反応
に付し、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メトキシ−４−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フ
ェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。
酢酸エチルから再結晶した。無色針状晶。融点 １４９
〜１５１℃。 参考例３４ 塩化アルミニウム(AlCl₃)（６．１ｇ）のエーテル（７
０ml）溶液を水素化リチウムアルミニウム(LiAlH₄)
（６．４ｇ）のエーテル（２７０ml）懸濁液に０℃で滴
下し、室温で１０分間かきまぜた。ついで４−イソプロ
ポキシ−３−メトキシけい皮酸エチル（３５．４ｇ）の
エーテル−テトラヒドロフラン(THF)（３：１，２２０m
l）溶液を室温で滴下した。室温で２時間かきまぜた後
氷冷下に水（１７０ml）および６Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄（２３０m
l）を滴下、有機層を分取し、水層はエーテルで抽出し
た。有機層を合わせ、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮
した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で
溶出する部分より、（Ｅ）−３−（４−イソプロポキシ
−３−メトキシフェニル）−２−プロペン−１−オール
（２７．０ｇ，９１％）を得た。NMR（δ ppm in CDC
l₃): 1.37(6H,d,J=6Hz), 1.52(1H,s), 3.87(3H,s),4.30
(2H,dd,J=6&1Hz), 4.52(1H,m), 6.24(1H,dt,J=16&6Hz),
6.55(1H,d,J=16Hz), 6.83(1H,d,J=8Hz), 6.90(1H,dd,J
=8&2Hz), 6.94(1H,d,J=2Hz)。

【００８２】参考例３５ 活性化二酸化マンガン（２８．０ｇ）を（Ｅ）−３−
〔３−メトキシ−４−（２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）フェニル〕−２−プロペン−１−オール
（１３．６ｇ）のクロロホルム（２５０ml）溶液に加
え、室温で８時間かきまぜた後、セライト層を通してろ
過した。ろ液を濃縮し、３−メトキシ−４−（２−フェ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）シンナムアルデヒド
（１１．８ｇ，８８％）を得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点 １４４〜１４５
℃。 参考例３６〜参考例４４ 参考例３５と同様にして、〔表７〕の化合物を得た。

【００８３】

【表７】

【００８４】参考例４５ 参考例３５と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メト
キシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１
−オールを活性化二酸化マンガンによる酸化反応に付
し、（Ｅ，Ｅ）−５−〔３−メトキシ−４−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕−２，４−ペンタジエン−１−ア−ルを得た。酢酸
エチルから再結晶した。無色針状晶。融点 １３３〜１
３４℃。 参考例４６ 四塩化チタン(TiCl₄)（１０．６ｇ）のジクロロメタン
（１０ml）溶液を５−〔３−（４−イソプロポキシ−３
−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリ
ジンジオン（４．３ｇ）のジクロロメタン（１３０ml）
溶液に０℃で滴下した。０℃で１時間かきまぜた後、反
応混合物を２Ｎ ＨＣｌに注ぎ、室温で１５分間かきま
ぜた後有機層を分取し、水層はクロロホルムで抽出し
た。有機層を合わせ、水、２Ｎ ＨＣｌ、水の順に洗浄
し乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮、５−〔３−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）プロピル〕−２，４−オ
キサゾリジンジオン（２．８ｇ，７６％）を得た。エタ
ノール−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １４７〜１４８℃。

【００８５】参考例４７ ３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）シンナムアルデヒド（５．６
ｇ）、パラジウム−炭素（５％，０．５ｇ）およびテト
ラヒドロフラン(THF)（１６０ml）の混合物を、１気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮した。残留物は、シリカゲル カラムクロマ
トグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）
で溶出する部分より、３−〔３−メトキシ−４−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フ
ェニル〕プロピオンアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ８０〜８１
℃。 参考例４８ 〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル〕ト
リフェニルホスホニウム ブロミド（６．７ｇ）のテト
ラヒドロフラン(THF)（６０ml）懸濁液にｎ-ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，９．４ml）を窒素気流
下、−３０℃で滴下した。混合物を同温度で１時間かき
まぜた後、３−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プ
ロピオンアルデヒド（４．１ｇ）のテトラヒドロフラン
(THF)（1０ml）溶液を−３０℃で滴下した。冷却浴を除
去し、さらに室温で１時間かきまぜた後、水に注いで酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgS
O₄)後減圧下に溶媒を留去した。残留物は、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２）で溶出する部分より、２−〔５−〔３−
メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリルメトキシ）フェニル〕−３−ペンテニル〕−
１，３−ジオキソラン（４．５ｇ）を油状物として得
た。この油状物をメタノール（５０ml）−テトラヒドロ
フラン(THF)（３０ml）に溶解し、パラジウム−炭素
（５％，０．５ｇ）を加えて１気圧、室温で接触還元に
付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮、２−〔５
−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペンチル〕−
１，３−ジオキソラン（３．８ｇ，７５％）を得た。酢
酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点
８１〜８２℃。

【００８６】参考例４９ 参考例４８と同様にして、〔２−（１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）エチル〕トリフェニルホスホニウム ブ
ロミドと３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒドとの
反応生成物を接触還元反応に付すことにより、２−〔３
−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕−
１，３−ジオキソランを得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 ７４〜７５℃。 参考例５０ （５−エトキシカルボニルペンチル）トリフェニルホス
ホニウム ブロミド（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン
(THF)（７０ml）懸濁液にｎ-ブチルリチウムのヘキサン
溶液（１．６Ｍ，３．９ml）を窒素気流下、−３０℃で
滴下した。混合物を同温度で３０分間かきまぜた後、３
−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（１．０ｇ）の
テトラヒドロフラン(THF)（1０ml）溶液を−３０℃で滴
下した。５０−６０℃で４時間かきまぜた後、反応混合
物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は
水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去した。残留物
は、シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付し、酢
酸エチル−ヘキサン（１：４）で溶出する部分より、７
−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘプタン酸エチ
ル（９．７ｇ，８５％）を油状物として得た。NMR（δ
ppm in CDCl₃）: 1.25-1.75(11H,m), 2.29(2H,t,J=7.5H
z), 2.40(3H,s), 2.55(2H,t,J=7.6Hz), 3.86(3H,s), 4.
12(2H,q,J=7.1Hz), 5.03(2H,s), 6.65-6.75(2H,m), 6.9
5(1H,d,J=8Hz), 7.38-7.51(3H,m), 7.95-8.08(2H,m)。

【００８７】参考例５１ ７−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘプタン酸エ
チル（９．６ｇ）のテトラヒドロフラン(THF)（５０m
l）溶液を水素化リチウムアルミニウム（０．９６ｇ）
のテトラヒドロフラン(THF)（５０ml）懸濁液に室温で
滴下した。混合物を室温で３０分間かきまぜた後、氷冷
下に水（６ml）を滴下した。不溶物をろ別し、ろ液を濃
縮した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（２：３）で溶出す
る部分より、７−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕
ヘプタノールを得た。クロロホルム−エーテルから再結
晶した。無色針状晶。融点 ７８〜７９℃。 参考例５２ ジメチルスルホキシド(DMSO)（４ｇ）のジクロロメタン
（１０ml）溶液を塩化オキサリル〔(COCl)₂〕（２．９
ｇ）のジクロロメタン（１００ml）溶液に−６０〜−５
０℃で滴下し、同温度で１０分間かきまぜた後、７−
〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘプタノール
（４．３ｇ）のジクロロメタン（１５ml）溶液を滴下し
た。混合物を０℃で３０分間かきまぜた後、トリエチル
アミン（１０．６ｇ）を−２０℃で滴下し、同温度でさ
らに３０分間かきまぜた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)
後減圧下に溶媒を留去した。残留物は、シリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：３）で溶出する部分より、７−〔３−メトキシ−
４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）フェニル〕ヘプタナールを得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ６４
〜６５℃。

【００８８】参考例５３ ７−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘプタナール
（３．８ｇ）、エチレングリコール（１ｇ）、ｐ−トル
エンスルホン酸・１水和物およびトルエン（５０ml）の
混合物を還流下に４時間かきまぜた。冷却後反応混合物
は、水洗、乾燥(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去した。残
留物は、シリカゲル カラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３）で溶出する部分よ
り、２−〔６−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ヘ
キシル〕−１，３−ジオキソラン（３．９ｇ，９４％）
を油状物として得た。NMR（δ ppm in CDCl₃）: 1.20-
1.74(10H,m), 2.40(3H,s), 2.54(2H,t,J=7.6Hz), 3.72-
4.01(4H,m), 3.86(3H,s), 4.84(1H,t,J=4.7Hz), 5.02(2
H,s), 6.62-6.76(2H,m), 6.95(1H,d,J=7.8Hz), 7.36-7.
52(3H,m), 7.95-8.08(2H,m)。 参考例５４ 水素化ナトリウム（油性、６０％、２．２ｇ）を３，４
−ジフルオロニトロベンゼン（８．８ｇ）および５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメタノール（１
０．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)（１
００ml）の溶液に０℃で少量づつ加え、室温で３時間か
きまぜた。反応混合物は、氷−水に注ぎ２Ｎ ＨＣｌで
酸性化し析出結晶をろ取、ジクロロメタン−メタノール
から再結晶して、３−フルオロ−４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ニトロベンゼ
ン（１４．０ｇ，８１％）を得た。無色プリズム晶。融
点１５５〜１５６℃。

【００８９】参考例５５ ３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリルメトキシ）ニトロベンゼン（１３．６
ｇ）、パラジウム−炭素（５％，２．０ｇ）およびテト
ラヒドロフラン(THF)（２００ml）の混合物を、１気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮、３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメトキシ）アニリンを油状物
として得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 2.38(3H,s), 3.53
(2H,broad s), 4.96(2H,s), 6.35(1H,ddd,J=8.5&3&1.5H
z), 6.46(1H,dd,J=12.5&3Hz), 6.91(1H,t,J=9Hz), 7.35
-7.5(3H,m), 7.95-8.1(2H,m)。 参考例５６ 亜硝酸ナトリウム(NaNO₂)（３．１ｇ）の水（５ml）溶
液を３−フルオロ−４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）アニリン（１２．３ｇ）、
ＨＢｒ水（４７％，２８．４ｇ）およびアセトン（１５
０ml）−メタノール（５０ml）の混合物に０〜５℃で滴
下した。同温度で２５分間かきまぜた後、アクリル酸メ
チル（２１．３ｇ）を加え３０〜３５℃に加熱、同温度
で酸化銅(Cu₂O)（０．０５ｇ）を加え激しくかきまぜ
た。反応混合物は、さらに３０分間かきまぜた後減圧下
に濃縮、残留物にアンモニア水を加え酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後減圧
下に溶媒を留去した。残留物は、シリカゲル カラムク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
４）で溶出する部分より、２−ブロモ−３−〔３−フル
オロ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リルメトキシ）フェニル〕プロピオン酸メチル（１４．
２ｇ）を油状物として得た。NMR（δ ppm in CDCl₃）:
2.42(3H,s), 3.16(1H,dd,J=14&7Hz), 3.39(1H,dd,J=14&
8.5Hz), 3.73(3H,s), 4.34(1H,dd,J=8.5&7Hz), 5.05(2
H,s), 6.85-7.0(2H,m), 7.07(1H,t,J=8.5Hz), 7.35-7.5
(3H,m), 7.95-8.05(2H,m)。

【００９０】参考例５７ ２−ブロモ−３−〔３−フルオロ−４−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕
プロピオン酸メチル（１４．1ｇ）、１，８−ジアザビ
シクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン(DBU)（４．８
ｇ）およびトルエン（１５０ml）の混合物を８０−９０
℃で２時間かきまぜた。反応混合物は、２Ｎ ＨＣｌに
注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
(MgSO₄)後減圧下に溶媒を留去し、３−フルオロ−４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）けい皮酸メチル（１０．０ｇ）を得た。ジクロロメ
タン−メタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １６７〜１６８℃。 参考例５８ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．
５Ｍ，３７．２ml）を３−フルオロ−４−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸
メチル（９．３ｇ）のジクロロメタン（２００ml）溶液
に０℃で滴下した。室温で２時間かきまぜた後氷冷下に
２ＮＨＣｌ（２００ml）を滴下しジクロロメタンで抽出
した。ジクロロメタン層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後
濃縮した。残留物は、シリカゲル カラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：５）で
溶出する部分より、（Ｅ）−３−〔３−フルオロ−４−
（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロペン−１−オール（６．９ｇ，８０％）
を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再
結晶した。無色針状晶。融点 １３４〜１３５℃。

【００９１】参考例５９ 参考例３５と同様にして、（Ｅ）−３−〔３−フルオロ
−４−（２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フ
ェニル〕−２−プロペン−１−オールを活性化二酸化マ
ンガンによる酸化反応に付し、３−フルオロ−４−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）
シンナムアルデヒドを得た。ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １３３〜
１３４℃。 参考例６０ 参考例３と同様にして、４−クロロメチル−５−メチル
−２−フェニルオキサゾールとイソバニリンとの反応に
より、４−メトキシ−３−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒドを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １２１〜１２２℃。 参考例６１ 参考例１６と同様にして、４−メトキシ−３−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベン
ズアルデヒドとホスホノ酢酸トリメチルとの反応によ
り、４−メトキシ−３−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）けい皮酸メチルを得た。酢
酸エチル−エーテルから再結晶した。無色針状晶。融点
１３５〜１３６℃。

【００９２】参考例６２ 参考例２４と同様にして、４−メトキシ−３−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）けい
皮酸メチルを水素化ジイソブチルアルミニウムによる還
元反応に付し、（Ｅ）−３−〔４−メトキシ−３−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）
フェニル〕−２−プロペン−１−オールを得た。酢酸エ
チル−エーテルから再結晶した。淡黄色プリズム晶。融
点 １３７〜１３８℃。 参考例６３ 参考例３５と同様にして、（Ｅ）−３−〔４−メトキシ
−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メトキシ）フェニル〕−２−プロペン−１−オールを活
性化二酸化マンガンによる酸化反応に付し、４−メトキ
シ−３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメトキシ）シンナムアルデヒドを得た。酢酸エチル−
エーテルから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 １３６
〜１３７℃。

【００９３】参考例６４ 参考例１３と同様にして、４−〔２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキ
シベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応
により、４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシけい皮酸エチル
を得た。酢酸エチルから再結晶した。融点 １４２−１
４３℃。 参考例６５ 参考例４７と同様にして、４−〔２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキ
シけい皮酸エチルを接触水素添加反応に付し、３−〔４
−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピオン酸エ
チルを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。融
点 ８８−８９℃。 参考例６６ ３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オ
キサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロピ
オン酸エチル（２０ｇ）、水素化ホウ素ナトリウム
（９．８ｇ）およびテトラヒドロフラン(THF)（２００
ｍｌ）の混合物にメタノール（５０ｍｌ）を還流下に２
時間で滴下した。反応混合物は水に注ぎ酢酸エチルで抽
出、酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮
し、３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４
−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プ
ロパノール（１５．５ｇ，８７％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９
９−１００℃。

【００９４】参考例６７ ３−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オ
キサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕プロパ
ノール（１４．５ｇ），トリエチルアミン（５．１６
ｇ）および酢酸エチル（１５０ｍｌ）の混合物に氷冷
下、塩化メタンスルホニル（５．８ｇ）の酢酸エチル
（１０ｍｌ）溶液を滴下した。反応混合物は同温度で３
０分間かきまぜた後、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮
し、メタンスルホン酸〔３−〔４−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕プロピル〕（１６．６ｇ，９４％）
を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プ
リズム晶。融点 １００−１０１℃。 参考例６８ メタンスルホン酸〔３−〔４−〔２−（２−フリル）−
５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキ
シフェニル〕プロピル〕（１６．３ｇ），シアン化ナト
リウム（３．９ｇ）およびN,N-ジメチルホルムアミド(D
MF)（１００ｍｌ）の混合物を８０℃で２時間かきまぜ
た後、水に注ぎ析出する結晶をろ取、４−〔４−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕ブチロニトリル（１２．
５ｇ，９１％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。無色針状晶。融点 ９４−９５℃。 参考例６９ ４−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オ
キサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕ブチロ
ニトリル（３０．０ｇ），４ＮＫＯＨ（１５０ｍｌ）お
よび 2-メトキシエタノール（１５０ｍｌ）の混合物を
還流下に２時間かきまぜた後、氷水に注ぎ濃塩酸で酸性
化して析出する結晶をろ取、４−〔４−〔２−（２−フ
リル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３
−メトキシフェニル〕ブタン酸（３１．０ｇ，９８％）
を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム晶。
融点 １２９−１３０℃。

【００９５】参考例７０ ４−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オ
キサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕ブタン
酸（１０６ｇ），ヨウ化イソプロピル（５８．２ｇ）、
炭酸カリウム（４７．３ｇ）および N,N-ジメチルホル
ムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍｌ）の混合物を６５−７
０℃で４時間かきまぜた後、氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出、酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮し
た。残留物はシリカゲル カラムクロマトグラフィ−に
付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で溶出する部分
より、４−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−
４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕
ブタン酸イソプロピル（１０７ｇ，９１％）を得た。ア
セトン−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点
４５−４６℃。 参考例７１ ４−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オ
キサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕ブタン
酸イソプロピル（１００ｇ）のトルエン（３００ｍｌ）
−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)（３０ｍｌ）溶
液を、シュウ酸ジイソプロピル（８４．３ｇ）、油性水
素化ナトリウム（６０％，１１．６ｇ）およびトルエン
（３００ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)
（３０ｍｌ）の混合物に１００℃で滴下した。同温度で
１時間かきまぜた後反応混合物を氷水−２Ｎ ＨＣｌと
酢酸エチルに分配、酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO₄)
後濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）（４００ｍｌ）−水（４０ｍｌ）に溶解し、塩化ナ
トリウム（１４．１ｇ）を加え１２０℃で１０時間かき
まぜた。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出、酢酸
エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮した。残留
物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）−イソプロパノ
ール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム
(NaBH₄)（１．８３ｇ）を少量ずつ氷冷下に加えた。反
応混合物を０℃で９０分間かきまぜた後氷−水に注ぎ、
２ＮＨＣｌで酸性化後酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層
は水洗、乾燥(MgSO₄)後濃縮した。残留物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：２）で溶出する部分より、（±）−５−〔４
−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキ
シペンタン酸イソプロピル（３５．１ｇ，３３％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 ７５−７６℃。

【００９６】参考例７２ ３Ｌフラスコに（±）−５−〔４−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシペンタン酸イソプ
ロピル（３３．０ｇ）、LIP-301〔シュードモナス エ
スピー（Pseudomonas sp.）由来固定化リパーゼ，TOYOB
O CO., LTD〕（１６．５ｇ）、モレキュラー シーブ４
Ａ（３３ｇ）、トルエン（１６５０ｍｌ）および酢酸ビ
ニル（１５８ｍｌ）を順次加え２３℃で４時間かきまぜ
た。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物はシリカゲル カラムクロマトグラフィ−に付し、
イソプロピルエーテルで溶出する部分より、（Ｒ）−
（＋）−２−アセトキシ−５−〔４−〔２−（２−フリ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−
メトキシフェニル〕ペンタン酸イソプロピル（１５．９
ｇ）を得た。本化合物は、HPLC によるキラル分析で９
６％ｅｅであった。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.22(3H,d,
J=6Hz), 1.26(3H,d,J=6Hz), 1.6-1.95(4H,m), 2.13(3H,
s), 2.40(3H,s), 2.59(2H,t,J=8Hz), 3.86(3H,s), 4.95
(1H,t,J=6Hz), 4.95-5.15(2H,m), 5.03(2H,s), 6.52(1
H,dd,J=3.5&2Hz), 6.65-6.75(2H,m), 6.9-7.0(2H,m),
7.53(1H,dd,J=2&1Hz)。〔α〕_D ＋１２．４°（ｃ＝
２．０，2-propanol）。ついで溶出する部分より、
（Ｓ）−（−）−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロピル
（１９．７ｇ）を得た。本化合物は、HPLC によるキラ
ル分析で８９％ｅｅであった。 参考例７３ ３Ｌフラスコに参考例７２で得た（Ｓ）−（−）−５−
〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサ
ゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒド
ロキシペンタン酸イソプロピル（１９．７ｇ）、LIP-30
1〔シュードモナス エスピー（Pseudomonas sp.）由来
固定化リパーゼ，TOYOBO CO., LTD〕（１６．５ｇ）、
モレキュラー シーブ４Ａ（３３ｇ）、トルエン（１６
５０ｍｌ）および酢酸ビニル（１５８ｍｌ）を順次加え
２３℃で４時間かきまぜた。反応混合物をろ過し、ろ液
を減圧下に濃縮した。残留物はシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−に付し、イソプロピルエーテルで溶出す
る部分より、（Ｓ）−（−）−５−〔４−〔２−（２−
フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−
３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシペンタン酸イ
ソプロピル（１３．９ｇ）を得た。本化合物は、HPLC
によるキラル分析で９８％ｅｅであった。２−プロパノ
ールから再結晶した。無色プリズム晶。融点 ９０−９
１℃。〔α〕_D −２．３５°（ｃ＝２．０，2-propano
l）。

【００９７】参考例７４ （Ｒ）−（＋）−２−アセトキシ−５−〔４−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタン酸イソプロピル
（４．８７ｇ）をメタノール性塩酸（５％，１００ｍ
ｌ）に溶解し室温で１２時間かきまぜた後、水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後濃縮した。残留物はシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）で溶出する部分より、（Ｒ）−（−）−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシ
ペンタン酸メチル（３．２ｇ，７７％）を得た。酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 ８３−８４℃。〔α〕_D −３．０８°
（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）。 参考例７５ （Ｓ）−（−）−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕−２−ヒドロキシペンタン酸イソプロピル
（３．５５ｇ）をメタノール性塩酸（５％，１００ｍ
ｌ）に溶解し室温で１０時間かきまぜた後、水に注ぎ酢
酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）後濃縮した。残留物はシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
１）で溶出する部分より、（Ｓ）−（＋）−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシ
ペンタン酸メチル（３．０３ｇ，９１％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点８０−８１℃。〔α〕_D ＋３．０３°（ｃ＝１．
０，ＣＨＣｌ₃）。

【００９８】参考例７６ （Ｒ）−（−）−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕−２−ヒドロキシペンタン酸メチル（３．１
５ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液に、クロロ炭酸（４
−ニトロフェニル）（２．３ｇ）を室温で少量づつ加え
１時間かきまぜた。反応混合物は、水に注ぎ２ＮＨＣｌ
で酸性化後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮した。残留物はシリカゲ
ル カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチル−ヘ
キサン（１：２）で溶出する部分より、（Ｒ）−（＋）
−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−
オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２
−（４−ニトロフェノキシカルボニルオキシ）ペンタン
酸メチル（４．３ｇ，９８％）を得た。NMR(δ ppm in
CDCl₃): 1.7-2.05(4H,m), 2.41(3H,s), 2.63(2H,t,J=7H
z), 3.81(3H,s), 3.87(3H,s), 5.03(2H,s), 5.06(1H,t,
J=6Hz), 6.53(1H,dd,J=3.5&2Hz), 6.65-6.75(2H,m), 6.
9-7.0(2H,m), 7.41(2H,d,J=9Hz), 7.54(1H,dd,J=2&1H
z), 8.29(2H,d,J=9Hz)。〔α〕_D ＋８．０６°（ｃ＝
１．０，ＣＨＣｌ₃）。 参考例７７ 参考例７６と同様にして、（Ｓ）−（＋）−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−ヒドロキシ
ペンタン酸メチルより（Ｓ）−（−）−５−〔４−〔２
−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメト
キシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−（４−ニトロフ
ェノキシカルボニルオキシ）ペンタン酸メチルを得た。
〔α〕_D−８．０９°（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃）。

【００９９】参考例７８ （Ｒ）−（＋）−５−〔４−〔２−（２−フリル）−５
−メチル−４−オキサゾリルメトキシ〕−３−メトキシ
フェニル〕−２−（４−ニトロフェノキシカルボニルオ
キシ）ペンタン酸メチル（４．２５ｇ）のテトラヒドロ
フラン(THF)（８０ｍｌ）溶液にアンモニア（ガス）を
−６５〜−７０℃で１０分間通じた。反応混合物は、水
−６ＮＨＣｌに注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ₄）後濃縮した。残留物はシ
リカゲル カラムクロマトグラフィ−に付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：１）で溶出する部分より、（Ｒ）−
（＋）−２−カルバモイルオキシ−５−〔４−〔２−
（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
シ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタン酸メチル（３．
０ｇ，８９％）を得た。アセトン−イソプロピルエーテ
ルから再結晶した。無色針状晶。融点 １１０−１１１
℃。〔α〕_D ＋５．３０°（ｃ＝１．０，ＣＨ₃Ｏ
Ｈ）。 参考例７９ 参考例７８と同様にして、（Ｓ）−（−）−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕−２−（４−ニト
ロフェノキシカルボニルオキシ）ペンタン酸メチルより
（Ｓ）−（−）−２−カルバモイルオキシ−５−〔４−
〔２−（２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリル
メトキシ〕−３−メトキシフェニル〕ペンタン酸メチル
を得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色針状晶。融点 １１０−１１１℃。〔α〕_D
−５．４１°（ｃ＝１．０，ＣＨ₃ＯＨ）。

【０１００】参考例８０ ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１５．６ｍ
ｌ）を（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）トリ
フェニルホスホニウム ブロミド（１０．７４ｇ）およ
びテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）の混合物に−１５
℃で滴下した。この混合物を同温度で１時間かきまぜた
後、３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリルメトキシ）ベンズアルデヒド（６．７
４ｇ）を加え５０℃で４時間かきまぜた。反応混合物を
氷水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、
０．１ＮＨＣｌ、水及び飽和食塩水の順に洗浄後乾燥(M
gSO₄)、溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル カ
ラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２−〔２−
〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ビニル〕−１，３
−ジオキソラン（４．８４ｇ）を油状物として得た。こ
の油状物（４．８４ｇ）をテトラヒドロフラン（９０ｍ
ｌ）に溶解し、パラジウム-炭素（５％，５０％ ｗｅ
ｔ，１．８ｇ）を加え室温、１気圧で接触還元反応に付
した。触媒をろ別後、ろ液を濃縮し残留油状物はシリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、２
−〔２−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕エチル〕
−１，３−ジオキソラン（３．０３ｇ，３７％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 ９０〜９１℃。 参考例８１ ２−〔２−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕エチ
ル〕−１，３−ジオキソラン（２．７３ｇ）および酢酸
水溶液（５０％，７５ｍｌ）の混合物を８０℃で３時間
かきまぜた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物は水
に注いで炭酸カリウムで塩基性とした後酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗後乾燥(MgSO₄)、溶媒を
留去し、３−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロ
ピオンアルデヒド（２．０９ｇ，８６％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点
８５〜８６℃。

【０１０１】参考例８２ ３−〔３−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕プロピオンア
ルデヒド（１．７９ｇ）、シアン化ナトリウム（０．３
ｇ）、無水酢酸（０．６２ｇ）、塩化ベンジルトリブチ
ルアンモニウム（０．７９ｇ）、水（１２ｍｌ）および
ジクロロメタン（３５ｍｌ）の混合物を室温で１５時間
かきまぜた。有機層を分取し水洗後乾燥(MgSO₄)、溶媒
を留去した。残留油状物はシリカゲル カラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ
／ｖ）で溶出する部分より、２−アセトキシ−４−〔３
−メトキシ−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリルメトキシ）フェニル〕ブチロニトリル（２．
０ｇ，９４％）を得た。NMR(δ ppm in CDCl₃) : 2.14
(3H,s), 2.12-2.31(2H,m), 2.41(3H,s), 2.78(2H,t,J=8
Hz), 3.87(3H,s), 5.04(2H,s), 5.27(1H,t,J=7Hz), 6.7
0(1H,dd,J=8&2Hz), 6.71(1H,d,J=2Hz), 7.00(1H,d,J=9H
z), 7.42-7.47(3H,m), 7.99-8.04(2H,m)。 参考例８３ ２−アセトキシ−４−〔３−メトキシ−４−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕ブチロニトリル（２．０ｇ）、６ＮＨＣｌ（２４ｍ
ｌ）およびジオキサン（１２ｍｌ）の混合物を還流下に
４時間かきまぜた。反応混合物を水に注いで酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶
媒を留去した。残留油状物にエタノール性塩酸（１０
％，２４ｍｌ）を加え、還流下に１．５時間かきまぜ
た。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO₄)後溶媒を留去、残留
油状物はシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：２，ｖ／ｖ）で溶出す
る部分より、２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）ブタン酸エチル（０．７３ｇ，
６０％）を得た。NMR(δ ppm in CDCl₃) : 1.29(3H,t,J
=7Hz), 1.81-2.17(2H,m), 2.70(2H,t,J=8Hz), 2.84(1H,
d,J=5Hz), 3.88(3H,s), 4.13-4.19(1H,m), 4.22(2H,q,J
=7Hz), 5.50(1H,s),6.70(1H,dd,J=7&2Hz), 6.72(1H,s),
6.84(1H,d,J=9Hz)。

【０１０２】参考例８４ ２−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）ブタン酸エチル（０．７３ｇ）、シアン酸カ
リウム(KCNO)（０．７ｇ）およびブタノール（２５ｍ
ｌ）の混合物を還流下に１８時間かきまぜた。反応混合
物を減圧下に濃縮し、残留物は水に注いで２ＮＨＣｌで
酸性とした後酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、
水洗後乾燥(MgSO₄)、溶媒を留去、残留油状物はシリカ
ゲル カラムクロマトグラフィーに付した。酢酸エチル
−クロロホルム（１：４，ｖ／ｖ）で溶出する部分よ
り、５−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２
ｇ，２８％）を得た。NMR(δ ppm in CDCl₃) : 2.12-2.
16(2H,m), 2.73-2.83(2H,m), 3.89(3H,s), 4.80(1H,dd,
J=8&5Hz), 5.53(1H,s), 6.70(1H,d,J=2Hz), 6.72(1H,d
d,J=7&2Hz), 6.86(1H,d,J=9Hz), 8.21(1H,br s)。 参考例８５ 水素化ホウ素ナトリウム（１．４１ｇ）を４−アセチル
ー５−メチル−２−フェニルオキサゾール（１５．０
ｇ）のエタノール（１００ｍｌ）溶液に０℃で少量づつ
加えた。さらに同温度で１時間、室温で１時間かきまぜ
た後、反応混合物を水に注いで２ＮＨＣｌで中和し１−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタ
ノール（１３．０ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １０１
〜１０２℃。 参考例８６ １−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）
エタノール（５．０ｇ）、バニリン（３．７５ｇ）、ト
リフェニルホスフィン(Ph₃P)（７．１ｇ）およびテトラ
ヒドロフラン(THF)（８０ｍｌ）の混合物に氷冷下アゾ
ジカルボン酸ジエチル(DEAD)（４．７１ｇ）を滴下し
た。室温で８時間かきまぜた後、反応混合物を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ
ーに付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：４，ｖ／ｖ）
で溶出する部分より、３−メトキシ−４−〔１−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕
ベンズアルデヒド（４．４８ｇ，５４％）を得た。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点
１０４〜１０５℃。

【０１０３】参考例８７ 参考例１３と同様にして、３−メトキシ−４−〔１−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ〕ベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの
反応により、３−メトキシ−４−〔１−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕けい皮酸
エチルを得た。アセトン−イソプロピルエーテルから再
結晶した。無色針状晶。融点 １２１−１２２℃。 参考例８８ 参考例２４と同様にして、３−メトキシ−４−〔１−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ〕けい皮酸エチルを水素化ジイソブチルアルミニウ
ムによる還元反応に付し、（Ｅ）−３−〔３−メトキシ
−４−〔１−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ
ールを得た。NMR(δ ppm in CDCl₃) : 1.44(1H,br t,J=
6.5Hz), 1.75(3H,d,J=6.5Hz), 2.28(3H,s), 3.88(3H,
s), 4.25-4.35(2H,m), 5.37(1H,q,J=6.5Hz), 6.23(1H,d
t,J=16&6Hz), 6.52(1H,dt,J=16&1.5Hz), 6.8-6.95(3H,
m), 7.35-7.5(3H,m), 7.95-8.05(2H,m)。 参考例８９ 参考例３５と同様にして、（Ｅ）−３−〔３−メトキシ
−４−〔１−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ
ールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付し、３−
メトキシ−４−〔１−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕シンナムアルデヒドを得
た。アセトン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色針状晶。融点 １５２−１５３℃。

【０１０４】参考例９０ 水素化ナトリウム（油性、６０％、８．４３ｇ）を４−
ベンジルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（４
６．４ｇ）およびホスホノクロトン酸トリエチル（５
０．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(DMF)（１
９０ｍｌ）の溶液０℃で少量づつ加えた。この混合物を
室温で１５時間かきまぜた後、１ＮＨＣｌ（１Ｌ）に注
いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水洗、乾
燥(MgSO₄)後溶媒を留去した。残留油状物はシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキ
サン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より、（Ｅ，
Ｅ）−５−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジエン酸エチル（３８．３ｇ，５
９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。
淡黄色針状晶。融点 ８５〜８６℃。 参考例９１ 参考例４７と同様にして、（Ｅ，Ｅ）−５−（４−ベン
ジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジエン酸エチルを接触還元反応に付し、５−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチルを得
た。NMR(δ ppmin CDCl₃): 1.25(3H,t,J=7Hz), 1.61-1.
66(4H,m), 2.32(2H,t,J=7Hz), 2.56(2H,t,J=7Hz), 3.88
(3H,s), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.46(1H,s), 6.66(1H,dd,J
=8&2Hz), 6.83(1H,d,J=9Hz)。

【０１０５】参考例９２ ５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ペンタ
ン酸エチル（２７．９２ｇ）、臭化ベンジル（２０．８
２ｇ）、炭酸カリウム（２２．９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド(DMF)（１４０ｍｌ）の混合物を９
０℃で１５時間かきまぜた後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー
に付した。酢酸エチル−ヘキサン（１：６，ｖ／ｖ）で
溶出する部分より、５−（４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシフェニル）ペンタン酸エチル（３１．６４ｇ，８
４％）を得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.25(3H,t,J=7H
z), 1.61-1.66(4H,m), 2.32(2H,t,J=7Hz), 2.56(2H,t,J
=7Hz), 3.88(3H,s), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.12(2H,s),
6.64(1H,dd,J=8&2Hz), 6.72(1H,d,J=2Hz), 6.80(1H,d,J
=8Hz), 7.28-7.47(5H,m)。 参考例９３ 参考例７１と同様にして、５−（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシフェニル）ペンタン酸エチルをシュウ酸ジ
エチルと縮合後生成物を脱炭酸反応に付し、さらに水素
化ホウ素ナトリウムによる還元により、６−（４−ベン
ジルオキシ−３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
ヘキサン酸エチルを得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.27
(3H,t,J=7Hz), 1.43-1.79(6H,m), 2.55(2H,t,J=8Hz),
2.73(1H,d,J=6Hz), 3.88(3H,s), 4.12-4.17(1H,m), 4.2
3(2H,q,J=7Hz), 5.12(2H,s), 6.63(1H,dd,J=8&2Hz), 6.
72(1H,d,J=2Hz), 6.79(1H,d,J=8Hz), 7.26-7.46(5H,
m)。

【０１０６】参考例９４ 参考例４７と同様にして、５−〔４−（４−ベンジルオ
キシ−３−メトキシフェニル）ブチル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔４−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ブチル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。 融点 １１５〜１１６℃。 参考例９５ 参考例１３と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−エ
トキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの
反応により、４−ベンジルオキシ−３−エトキシけい皮
酸エチルを得た。イソプロピルエーテル−ヘキサンから
再結晶した。無 色針状晶。融点 ７４．５−７５℃。 参考例９６ 参考例４７と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−エ
トキシけい皮酸エチルを接触還元反応に付し、３−（３
−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸エ
チルを得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.24(3H,t,J=7H
z), 1.44(3H,t,J=7Hz), 2.57(2H,t,J=7.7Hz), 2.87(2H,
t,J=7.7Hz), 4.09(2H,q,J=7Hz), 4.13(2H,q,J=7Hz), 5.
54(1H,s), 6.69(1H,d,J=8.4Hz), 6.70(1H,s), 6.84(1H,
d,J=8.4Hz)。

【０１０７】参考例９７ 参考例９２と同様にして、３−（３−エトキシ−４−ヒ
ドロキシフェニル）プロピオン酸エチルと臭化ベンジル
との反応により、３−（４−ベンジルオキシ−３−エト
キシフェニル）プロピオン酸エチルを得た。NMR(δ ppm
in CDCl₃): 1.23(3H,t,J=7Hz), 1.45(3H,t,J=7Hz), 2.
58(2H,t,J=7.6Hz), 2.87(2H,t,J=7.6Hz), 4.09(2H,q,J=
7Hz), 4.12(2H,q,J=7Hz), 5.11(2H,s), 6.66(1H,dd,J=
8.3&1.9Hz), 6.76(1H,d,J=1.9Hz), 6.82(1H,d,J=8.3H
z), 7.23-7.61(5H,m)。 参考例９８ 参考例９３と同様にして、３−（４−ベンジルオキシ−
３−エトキシフェニル）プロピオン酸エチルより、４−
（４−ベンジルオキシ−３−エトキシフェニル）−２−
ヒドロキシブタン酸エチルを得た。酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 ６２−６３℃。 参考例９９ 参考例４７と同様にして、５−〔２−（４−ベンジルオ
キシ−３−エトキシフェニル）エチル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔２−
（４−ヒドロキシ−３−エトキシフェニル）エチル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １５
４．５〜１５５℃。

【０１０８】参考例１００ 参考例１３と同様にして、３−ベンジルオキシ−４−メ
トキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの
反応により、４−ベンジルオキシ−３−メトキシけい皮
酸エチルを得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。
無色針状晶。融点 ９５−９６℃。 参考例１０１ 参考例４７と同様にして、４−ベンジルオキシ−３−メ
トキシけい皮酸エチルを接触還元反応に付し、３−（３
−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エ
チルを得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): 1.24(3H,t,J=7H
z), 2.57(2H,t,J=7.6Hz), 2.86(2H,t,J=7.6Hz), 3.86(3
H,s), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 5.58(1H,s),6.68(1H,dd,J=
8.2&2Hz), 6.77(1H,d,J=8.2Hz), 6.78(1H,d,J=2Hz)。

【０１０９】参考例１０２ 参考例９２と同様にして、３−（３−ヒドロキシ−４−
メトキシフェニル）プロピオン酸エチルと臭化ベンジル
との反応により、３−（３−ベンジルオキシ−４−メト
キシフェニル）プロピオン酸エチルを得た。ヘキサンか
ら再結晶した。無色針状晶。融点 ４９．５−５０．５
℃。 参考例１０３ 参考例９３と同様にして、３−（３−ベンジルオキシ−
４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチルより、４−
（３−ベンジルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−
ヒドロキシブタン酸エチルを得た。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 ９３−９４℃。 参考例１０４ 参考例４７と同様にして、５−〔２−（３−ベンジルオ
キシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔２−
（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）エチル〕−
２，４−オキサゾリジンジオンを得た。イソプロピルエ
ーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶。融
点 １２１〜１２２℃。

【０１１０】参考例１０５ 参考例９２と同様にして、シリングアルデヒドと臭化ベ
ンジルとの反応により、４−ベンジルオキシ−３，５−
ジメトキシベンズアルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶した。無色柱状晶。融点 ６５−６６
℃。 参考例１０６ 参考例１３と同様にして、４−ベンジルオキシ−３，５
−ジメトキシベンズアルデヒドとホスホノ酢酸トリエチ
ルとの反応により、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメ
トキシけい皮酸エチルを得た。エーテル−ヘキサンから
再結晶した。無色板状晶。融点 ６８−６９℃。 参考例１０７ 参考例３４と同様にして、４−ベンジルオキシ−３，５
−ジメトキシけい皮酸エチルを還元反応に付し、（Ｅ）
−３−（４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−プロペン−１−オールを得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 ７２−
７３℃。

【０１１１】参考例１０８ 参考例３５と同様にして、（Ｅ）−３−（４−ベンジル
オキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン
−１−オールを活性二酸化マンガンによる酸化反応に付
し、４−ベンジルオキシ−３，５−ジメトキシシンナム
アルデヒドを得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色板状晶。融点 １１４−１１５℃。 参考例１０９ 参考例４７と同様にして、５−〔３−（４−ベンジルオ
キシ−３，５−ジメトキシ）シンナミリデン〕−２，４
−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−
〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニ
ル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得
た。エタノール−ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム晶。融点 １５５〜１５６℃。

【０１１２】参考例１１０ 参考例５４と同様にして、３，４−ジフルオロニトロベ
ンゼンと２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エタノールとの反応により、３−フルオロ−４−
〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エ
トキシ〕ニトロベンゼンを得た。酢酸エチル−ヘキサン
から再結晶した。黄色プリズム晶。融点９５−９６℃。 参考例１１１ 参考例５５と同様にして、３−フルオロ−４−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキ
シ〕ニトロベンゼンを接触水素添加反応に付し、３−フ
ルオロ−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エトキシ〕アニリンを油状物として得た。
NMR(δ ppm in CDCl₃): 3.15(3H, s), 3.40-3.55(2H, b
rs), 3.96(2H, t, J=5.4Hz), 4.16(2H, t, J=5.4Hz),
6.30-6.37(1H, m), 6.41-6.58(3H, m), 6.73-6.83(1H,
m), 7.40-7.50(1H, m), 8.12-8.17(1H, m)。 参考例１１２ 参考例５６と同様にして、３−フルオロ−４−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキ
シ〕アニリンより２−ブロモ−３−〔３−フルオロ−４
−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕
エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルを油状物とし
て得た。NMR(δ ppm in CDCl₃): : 3.14(1H,dd, J=7.0H
z, 14.0Hz), 3.15(3H, s), 3.37(1H, dd, J=8.2Hz, 14.
0Hz), 3.73(3H, s), 4.00(2H, t, J=5.4Hz), 4.23(2H,
t, J=5.4Hz), 4.32(1H, dd, J=7.0Hz, 8.2Hz), 6.49-6.
58(2H, m), 6.86-6.96(3H, m), 7.45(1H, ddd, J=1.8H
z, 6.8Hz, 8.8Hz), 8.12-8.16(1H, m)。

【０１１３】参考例１１３ 参考例５７と同様にして、２−ブロモ−３−〔３−フル
オロ−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）
アミノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピオン酸メチルより
３−フルオロ−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピ
リジル）アミノ〕エトキシ〕けい皮酸メチルを得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶。融点 １１０−１１１℃。 参考例１１４ 参考例５８と同様にして、３−フルオロ−４−〔２−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ〕エトキ
シ〕けい皮酸メチルを水素化ジイソブチルアルミニウム
による還元反応に付し、（Ｅ）−３−〔３−フルオロ−
４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オール
を得た。 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色
針状晶。融点８０−８１℃。 参考例１１５ 参考例３５と同様にして、（Ｅ）−３−〔３−フルオロ
−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オール
を活性化二酸化マンガンによる酸化反応に付し、３−フ
ルオロ−４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジ
ル）アミノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒドを得た。
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融
点 ９３−９４℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平６−192091（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−
   （２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
   シ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オ
   キサゾリジンジオンまたはその塩。
2. 【請求項２】（Ｒ）−（＋）−５−〔３−〔４−〔２−
   （２−フリル）−５−メチル−４−オキサゾリルメトキ
   シ〕−３−メトキシフェニル〕プロピル〕−２，４−オ
   キサゾリジンジオンまたはその薬理学的に許容しうる塩
   を有効成分として含有してなる医薬組成物。
3. 【請求項３】血糖低下作用剤である請求項２記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】血中脂質低下作用剤である請求項２記載の
   医薬組成物。
5. 【請求項５】糖尿病治療剤である請求項２記載の医薬組
   成物。
6. 【請求項６】高脂血症治療剤である請求項２記載の医薬
   組成物。