JP3328720B2 - ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 - Google Patents

２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規オキサゾリジンジオン誘導体、その製
造法およびそれを含んでなる糖尿病治療剤に関するもの
であり、医薬の分野において用いられるものである。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病の治療剤としては、従来から種々
のビグアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合
物が用いられてきた。しかし、ビグアナイド系化合物は
乳酸アシド−シスを引き起こすため現在ほとんど用いら
れておらず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血
糖低下作用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起
こし、使用上の注意が必要である。またこのような欠点
のない血糖および血中脂質低下作用を有するチアゾリジ
ンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体が知
られている。たとえば、５位に置換基を有する２，４−
オキサゾリジンジオン誘導体として、公開特許公報平３
−１７０４７８、ＷＯ９２０２５２０−Ａ１に一連の５
−（置換ベンジル）−２，４−オキサゾリジンジオン誘
導体が、特許公報昭６２−３０９９３に５位が脂環式炭
化水素で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体が、また特許公報昭６３−３５６３２に５位が置換芳
香環等で置換された２，４−オキサゾリジンジオン誘導
体が記載されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、２，４
−オキサゾリジンジオン誘導体について種々検討を加え
た結果、２，４−オキサゾリジンジオン環の５位置換基
として、たとえば２−（置換フェニルまたは置換ピリジ
ル）エチル基、３−（置換フェニルまたは置換ピリジ
ル）プロピル基、４−（置換フェニルまたは置換ピリジ
ル）ブチル基、５−（置換フェニルまたは置換ピリジ
ル）ペンチル基など、末端に置換フェニルまたは置換ピ
リジルを有する２価の直鎖状または分枝状の炭素鎖を有
する新規誘導体が血糖及び血中脂質低下作用を有するこ
とを見いだし、本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は １．一般式
【化１２】 〔式中、Ｒはそれぞれ置換されていてもよい炭化水素残
基または複素環基を、Ｙは−ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−
または−ＮＲ3−（ただしＲ3は置換されていてもよいア
ルキル基を示す。）で示される基を、ｍは０または１
を、ｎは０，１または２を、ＸはＣＨまたはＮを、Ａは
炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基をそれぞれ示
す。Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子またはアルキル基
を示すかまたはＲ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含
んでいてもよい５または６員の複素環を形成しているこ
とを示す。ＬおよびＭはそれぞれ水素原子を示すかまた
はＬとＭが互いに形成して両者で１個の結合手を形成す
るものとする。〕で表される２，４−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩、 ２．一般式（Ｉ）で表される２，４−オキサゾリジンジ
オン誘導体またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成
分として含有してなる医薬組成物、および ３．一般式（Ｉ）で表わされる化合物の製造法、であ
る。
【０００５】上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物はつ
ぎの式で表わされる化合物を含む。
【化１３】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕化合物の薬効
の強さおよび毒性などを考慮すると一般式（Ｉ−Ａ
１），（Ｉ−Ａ２）および（Ｉ−Ａ３）で表わされる化
合物の中でも（Ｉ−Ａ１）および（Ｉ−Ａ２）で表わさ
れる化合物が好ましく、（Ｉ−Ａ１）で表わされる化合
物が最も好ましい。上記一般式（Ｉ）中、ＬとＭが互い
に結合して両者で１個の結合手を形成する場合、一般式
（Ｉ）は一般式
【化１４】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味し、ま
たＬおよびＭがそれぞれ水素原子を示すとき、一般式
（Ｉ）は一般式
【化１５】 〔式中、各記号は前記と同意義である。〕を意味する。
前記一般式（Ｉ−Ｂ１）で表わされる化合物にはオキサ
ゾリジンジオン環の５位の二重結合に関し、（Ｅ）体お
よび（Ｚ）体が存在する。一般式（Ｉ−Ｂ１）および
（Ｉ−Ｂ２）で表わされる化合物の中でも一般式（Ｉ−
Ｂ１）で表わされる化合物が好ましい。上記一般式
（Ｉ）において、Ｒ1，Ｒ2で示されるアルキル基として
は、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロ
ピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のもの
があげられる。Ｒ1，Ｒ2としてはそれぞれ水素原子であ
るかまたはＲ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んで
いてもよい５または６員の複素環を形成する場合が好ま
しいが、Ｒ1，Ｒ2がそれぞれ水素原子であるのが最も好
ましい。
【０００６】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ1とＲ2が互
いに結合して窒素原子を含んでいてもよい５または６員
の複素環を形成する場合、具体的には、たとえばつぎの
一般式で表わされる化合物が含まれる。 (１)Ｒ1とＲ2が互いに結合して５員の複素環を形成して
いる。
【化１６】 (２)Ｒ1とＲ2が互いに結合して６員の複素環を形成して
いる。
【化１７】 (３)Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んで５員の
複素環を形成している。
【化１８】 （４)Ｒ1とＲ2が互いに結合して窒素原子を含んで６員
の複素環を形成している。
【化１９】
【化２０】 〔式中、Ｄは水素原子または低級アルキル基を示し、そ
の他の記号は前記と同意義である。〕上記化合物（Ｉ−
Ｃ１）〜（Ｉ−Ｃ８）の中でも（Ｉ−Ｃ１），（Ｉ−Ｃ
２），（Ｉ−Ｃ３）および（Ｉ−Ｃ６）で表わされる化
合物が好ましい。
【０００７】前記一般式（Ｉ）中、Ｒとしては置換され
ていてもよい複素環基が好ましい。Ｒで表される置換さ
れていてもよい炭化水素残基における炭化水素残基とし
ては、脂肪族炭化水素残基、脂環族炭化水素残基、脂環
族−脂肪族炭化水素残基、芳香脂肪族炭化水素残基、芳
香族炭化水素残基、芳香複素環−脂肪族炭化水素残基が
挙げられ、該脂肪族炭化水素残基としては炭素数１〜８
のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、t.−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t.−ペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルな
ど炭素数１〜８の飽和脂肪族炭化水素残基、たとえばエ
テニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プ
ロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、４−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、
１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２,４−ヘキサジエ
ニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニ
ル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−
ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニ
ル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２，４−ヘキサ
ジイニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オク
チニルなど炭素数２〜８の不飽和脂肪族炭化水素残基
が、該脂環族炭化水素残基としては炭素数３〜７のも
の、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど炭素数３
〜７の飽和脂環族炭化水素残基および１−シクロペンテ
ニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、
１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シ
クロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘ
プテニル、３−シクロヘプテニル、２,４−シクロヘプ
タジエニルなど炭素数５〜７の不飽和脂環族炭化水素残
基が、該脂環族−脂肪族炭化水素残基としては上記脂環
族炭化水素残基と脂肪族炭化水素残基とが結合したもの
のうち、炭素数４〜９のもの、たとえばシクロプロピル
メチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、
シクロペンチルメチル、２−シクロペンテニルメチル、
３−シクロペンテニルメチル、シクロヘキシルメチル、
２−シクロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメ
チル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロヘプチルエチルなど
が、該芳香脂肪族炭化水素残基としては、たとえばベン
ジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニル
プロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロピ
ルなど炭素数７〜９のフェニルアルキル、α−ナフチル
メチル、α−ナフチルエチル、β−ナフチルメチル、β
−ナフチルエチルなど炭素数１１〜１３のナフチルアル
キルが、該芳香族炭化水素残基としては、たとえばフェ
ニル、ナフチル（α−ナフチル，β−ナフチル）などが
挙げられる。該芳香複素環−脂肪族炭化水素残基として
は、以下に例示する複素環基と上記脂肪族炭化水素残基
とが結合したものが挙げられる。
【０００８】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される置換さ
れていてもよい複素環基における複素環基としては、た
とえば１個の硫黄原子、窒素原子または酸素原子を含む
５〜７員複素環基、２〜４個の窒素原子を含む５〜６員
複素環基、１〜２個の窒素原子および１個の硫黄原子ま
たは酸素原子を含む５〜６員複素環基が挙げられ、これ
らの複素環基は２個以下の窒素原子をふくむ６員環、ベ
ンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環と縮合して
いてもよい。このような複素環基の具体例としては、例
えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２
−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニ
ル、６−ピリミジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダ
ジニル、２−ピラジニル、２−ピロリル、３−ピロリ
ル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダ
ゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、イソチアゾ
リル、イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾ
リル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサ
ゾリル、５−オキサゾリル、１，２，４−トリアゾ−ル
−３−イル、１，３，４−トリアゾ−ル−２−イル、
１，２，３−トリアゾ−ル−４−イル、テトラゾ−ル−
５−イル、ベンズイミダゾ−ル−２−イル、インド−ル
−３−イル、ベンズピラゾ−ル−３−イル、１Ｈ−ピロ
ロ〔２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ
〔２，３−ｂ〕ピリジン−６−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｃ〕ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ
〔４，５−ｂ〕ピラジン−２−イル等が挙げられる。こ
れらの中でもオキサゾリルが好ましい。
【０００９】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水
素残基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に置
換基を１〜３個有していてもよい。かかる置換基として
は、脂肪族鎖式炭化水素基、脂環式炭化水素基、アリー
ル基、芳香族複素環基、非芳香族複素環基、ハロゲン原
子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいアシル基、置換されていてもよいヒドロ
キシル基、置換されていてもよいチオール基、エステル
化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。かか
る脂肪族鎖式炭化水素基としては、炭素数１〜１５の直
鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例えばアルキ
ル基、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基、アルケ
ニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基、ア
ルキニル基、好ましくは炭素数２〜１０のアルキニル基
などが挙げられる。アルキル基の好適な例としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１
−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１,１−
ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメ
チルブチル、２−エチルブチル、ヘキシル、ペンチル、
オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルケニ
ル基の好適な例としては、例えばビニル、アリル、イソ
プロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２
−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４
−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキ
セニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセ
ニル、５−ヘキセニルなどが挙げられる。アルキニル基
の好適な例としては、例えばエチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニルなどが挙げられる。該脂環式炭化水素基としては、
炭素数３〜１２の飽和または不飽和の脂環式炭化水素
基、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基などが挙げられる。シクロアルキ
ル基の好適な例としては、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロオクチル、ビシクロ〔２.２.１〕ヘプチ
ル、ビシクロ〔２.２.２〕オクチル、ビシクロ〔３.２.
１〕オクチル、ビシクロ〔３.２.２〕ノニル、ビシクロ
〔３.３.１〕ノニル、ビシクロ〔４.２.１〕ノニル、ビ
シクロ〔４.３.１〕デシルなどが挙げられる。シクロア
ルケニル基の好適な例としては、例えば２−シクロペン
テン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−
シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−
イルなどが挙げられる。シクロアルカジエニル基の好適
な例としては、例えば２,４−シクロペンタジエン−１
−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、２,５
−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。該
アリール基とは、単環式または縮合多環式芳香族炭化水
素基を意味し、好適な例としては炭素数６〜１４のも
の、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナン
トリル、アセナフチレニルなどが挙げられ、なかでもフ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００１０】該芳香族複素環基の好適な例としては、例
えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,
２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリ
ル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４
-チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,
３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニルなどの芳香族単環式複素環基；例え
ばベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕
チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダ
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、
１,２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、
１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ
リル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾ
リニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニルなどの芳香族縮
合複素環基などが挙げられる。
【００１１】該非芳香族複素環基の好適な例としては、
例えばオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、モルホリノなどが挙げられる。該ハロゲンの
例としてはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素があげら
れ、とりわけフッ素および塩素が好ましい。該置換され
ていてもよいアミノ基としては、無置換のアミノの他、
炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニ
ル、炭素数１〜１０のアシルまたは芳香族基が１または
２個アミノ基（−ＮＨ2基）に置換したもの（例、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジアリルアミノ、シクロヘキシ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルアミノ等）があげられる。該置換されていてもよい
アシルには無置換のアシルおよび置換されたアシルがあ
り、無置換のアシルとしては、ホルミルの他たとえば炭
素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のアルケニル
または炭素数６〜１２の芳香族基とカルボニル基の結合
したもの（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘ
キサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブタ
ノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シ
クロヘプタノイル、クロトニル、２−シクロヘキセンカ
ルボニル、ベンゾイル、ニコチノイル等）があげられ
る。置換されたアシルとしては、前記無置換のアシルに
たとえば炭素数１〜３のアルキル、たとえば炭素数１〜
３のアルコキシ、ハロゲン（例、塩素，臭素など）、ニ
トロ、ヒドロキシ、アミノなど置換したものが挙げられ
る。
【００１２】該置換されていてもよいヒドロキシル基と
しては、無置換のヒドロキシル基の他に置換されたヒド
ロキシル基すなわちヒドロキシル基に適宜の置換基を有
するものがあり、置換されたヒドロキシル基としては、
例えばアルコキシ、アルケニルオキシ、アラルキルオキ
シ、アシルオキシなどに加えてアリールオキシなど水酸
基の保護基で保護されたものがあげられる。該アルコキ
シとしては、炭素数１〜１０のアルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシ、シクロブト
キシ、シクロペントキシ、シクロヘキシルオキシなど）
が好ましい。アルケニルオキシとしては、アリル（ally
l）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、
３−ヘキセニルオキシ、２−シクロペンテニルメトキ
シ、２−シクロヘキセニルメトキシなど炭素数１〜１０
のものが、アラルキルオキシとしては、例えばフェニル
−Ｃ1-4アルキルオキシ（例、ベンジルオキシ、フェネ
チルオキシなど）があげられる。アシルオキシとして
は、炭素数２〜４のアルカノイルオキシ（例、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、is
o−ブチリルオキシなど）が好ましい。アリールオキシ
としてはフェノキシ、４−クロロフェノキシなどがあげ
られる。
【００１３】該置換されていてもよいチオール基として
は、チオール基の他にこのチオール基に適宜の置換基を
有したもの、特にチオール基の保護基で保護されたもの
が挙げられる。その具体例としては、例えばアルキルチ
オ、アラルキルチオ、アシルチオなどがあげられる。ア
ルキルチオとしては、炭素数１〜１０のアルキルチオ
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチ
ルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチ
ルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチ
オ、ノニルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチ
オ、シクロヘキシルチオなど）が好ましい。アラルキル
チオとしては、例えばフェニル−Ｃ1-4アルキルチオ
（例、ベンジルチオ、フェネチルチオなど）があげられ
る。アシルチオとしては、炭素数２〜４のアルカノイル
チオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ｎ−ブチ
リルチオ、iso−ブチリルチオなど）が好ましい。該エ
ステル化されていてもよいカルボキシル基としては、た
とえばアルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボ
ニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，ブ
トキシカルボニルなどの炭素数２〜５のもの），アラル
キルオキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボ
ニルなど），アリールオキシカルボニル（たとえばフェ
ノキシカルボニル，ｐ−トリールオキシカルボニルな
ど）などがあげられる。Ｒで示される炭化水素残基上お
よび複素環基上の置換基の中でもフェニル、ナフチル、
フリール、チエニル、Ｃ1-3アルキルが特に好ましい。
【００１４】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表される炭化水
素残基および複素環基上の置換基は、それらが脂環式炭
化水素基，アリール基，芳香族複素環基，非芳香族複素
環基であるときはさらにそれぞれ適当な置換基を１個以
上、好ましくは１〜３個有していてもよく、該置換基と
しては、例えば低級アルキル基（炭素数１〜４のも
の）、低級アルケニル基（炭素数２〜５のもの）、低級
アルキニル基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキル
基（炭素数３〜７のもの）、アリール基（フェニル，ナ
フチルなど）、芳香族複素環基（チエニル，フリル，ピ
リジル，オキサゾリル，チアゾリルなど）、非芳香族複
素環基（テトラヒドロフリル，モルホリノ，ピペリジ
ノ，ピロリジノ，ピペラジノなど）、アラルキル基（炭
素数７〜９のもの）、アミノ基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）
アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルア
ミノ基、アミジノ基、炭素数２〜５のアシル基、カルバ
モイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル
基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルカルバモイル基、
スルファモイル基、Ｎ−モノ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスル
ファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルスルフ
ァモイル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニ
ル基（炭素数２〜５のもの）、ヒドロキシル基、低級ア
ルコキシ基（炭素数１〜４のもの）、低級アルケニルオ
キシ基（炭素数２〜５のもの）、シクロアルキルオキシ
基（炭素数３〜７のもの）、アラルキルオキシ基（炭素
数７〜９のもの）、アリールオキシ基（フェニルオキ
シ，ナフチルオキシなど）、メルカプト基、低級アルキ
ルチオ基（炭素数１〜４のもの）、アラルキルチオ基
（炭素数７〜９のもの）、アリールチオ基（フェニルチ
オ，ナフチルチオなど）、スルホ基、シアノ基、アジド
基、ニトロ基、ニトロソ基、ハロゲン（フッ素，塩素，
臭素，ヨウ素）などが挙げられる。
【００１５】ｍは０または１を示すが０が好ましい。ｎ
は０，１または２を示すが１が好ましく０が最も好まし
い。ｍが０、かつｎが０のときはＲ1が置換している炭
素とＲとが直接結合していることを示す。ｍが０でｎが
１または２のときはＲと−（ＣＨ2）n−が直接結合して
いることを、またｍが１でｎが０のときはＲ1が置換し
ている炭素とＹが直接結合していることを示す。Ｙは−
ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＨ）−または−ＮＲ3−を示すが、
−ＣＨ（ＯＨ）−，−Ｎ（Ｒ3）−が好ましい。Ｒ3で示
される置換されていてもよいアルキル基のアルキル基と
しては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−
プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチルなど炭素数１〜４の
ものがあげられ、置換基としては、たとえばハロゲン
（フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），炭素数１〜４のアル
コキシ基（たとえばメトキシ，エトキシ，プロポキシ，
ｎ−ブトキシ，ｔ−ブトキシなど），ヒドロキシ基，ニ
トロ基，炭素数１〜４のアシル基（たとえばホルミル，
アセチル，プロピオニルなど）などがあげられる。Ａで
示される炭素数１〜７の２価の脂肪族炭化水素残基は直
鎖状、分枝状のいずれでもよく、また飽和不飽和のいず
れでもよい。その具体例としては、たとえば−ＣＨ
2−，−ＣＨ（ＣＨ3）−，−（ＣＨ2）2−，−ＣＨ（Ｃ
2Ｈ5）−，−（ＣＨ2）3−，−（ＣＨ2）4−，−（ＣＨ
2）5−，−（ＣＨ2）6−，−（ＣＨ2）7−の飽和のも
の、たとえば−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ
−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−Ｃ（Ｃ2Ｈ5）＝ＣＨ
−，−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ2−ＣＨ2−
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2
−などの不飽和のものでもよい。中でも炭素数１〜４の
飽和のものが好ましく、−ＣＨ2ＣＨ2−が最も好まし
い。一般式（Ｉ−８）中、Ｄで示される低級アルキル基
としては、たとえばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｎ−ブチルなど炭素数１〜４のものがあげ
られる。
【００１６】本発明の化合物（Ｉ）の塩としては薬学的
に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有
機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性ま
たは酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と
の塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミン
などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール
酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク
酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩
基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギ
ニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性
アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギ
ン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの
塩の中でもナトリウム塩、カリウム塩が最も好ましい。
【００１７】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容しうる塩は毒性が低く血糖および血中脂質低下作
用およびインスリン感受性増強作用を有し、そのままも
しくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦形剤、
増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して糖尿病
治療剤、血圧降下剤として用いることができる。本発明
化合物（Ｉ）は低毒性で、例えば、実施例１８の化合物
を１日当たり１５ｍｇ／ｋｇの割合で４日間マウスに経
口投与した場合、体重および肝臓重量には、コントロー
ルに対し何等変化は認められなかった。また 実施例１
８で製造した化合物を、１００ｍｇ／ｋｇの割合で経口
投与または５０ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内投与しても死
亡例は認められなかった。投与方法は通常例えば錠剤、
カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む）、散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるが、
場合によっては注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経
口的に投与できる。投与量は成人に経口投与する場合１
日０.０５〜１０mg/kgであり、この量を１日１回〜３回
投与するのが望ましい。本発明の化合物（Ｉ）は、薬学
的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤などの固形製剤；またはシロップ剤、注射剤な
どの液状製剤として経口または非経口的に投与すること
ができる。
【００１８】薬学的に許容される担体としては、製剤素
材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いら
れ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊
剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等
張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また
必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤など
の製剤添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例
としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デン
プン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられ
る。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイ
ドシリカなどが挙げられる。結合剤の好適な例として
は、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、
デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン
などが挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えば
デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリ
ウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げ
られる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、ア
ルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ
油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好
適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジ
ル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロー
ル、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例とし
ては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリ
ル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシ
チン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モ
ノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えば
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、
ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分
子などが挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例
えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールな
どが挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリ
ン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液など
が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベ
ンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例
としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロ
ロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコ
ール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗
酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコル
ビン酸などが挙げられる。
【００１９】以下に本発明の化合物（Ｉ）の製造法につ
いて述べる。Ａ法
【化２１】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕化合物（Ｉ
−Ｂ１）は、化合物（II）と２，４−オキサゾリジンジ
オンの縮合により製造される。この反応は塩基の存在下
溶媒中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキ
シエタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソ
プロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、酢酸が挙げられる。該塩基としては、
ナトリウムアルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、
ナトリウムエトキシド等）、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、水素化ナトリウム、酢酸ナトリウムやピペリジ
ン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の２級アミン類が用いら
れる。２，４−オキサゾリジンジオンの使用量は、化合
物（II）に対して１〜１０モル当量、好ましくは１〜５
モル等量である。塩基の使用量は、化合物（II）に対し
て０．０１〜５モル当量、好ましくは０．０５〜２モル
等量である。本反応は０〜１５０℃、好ましくは２０〜
１００℃で０．５〜３０時間かけて行われる。本法によ
り製造される化合物（Ｉ−Ｂ１）は、２，４−オキサゾ
リジンジオン環５位の二重結合に関し、（Ｅ）体および
（Ｚ）体の混合物として得られることもある。
【００２０】Ｂ法
【化２２】 〔式中、Ｚは水素原子、低級アルキル基またはアラルキ
ル基を示し、その他の記号は前記と同意義を有する。〕
前記一般式（III）中、Ｚで表わされる低級アルキル基
としては、炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチルが挙げられる。Ｚで表わされ
るアラルキル基としては、アリール基を置換基として有
するアルキル基（アリールアルキル基）を意味する。該
アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなど
が挙げられ、これらは前記低級アルキル基（炭素数１〜
４のもの）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）、水酸基、ニトロ基等の置換基を有していてもよ
い。該アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルな
ど炭素数１〜４のものがあげられる。該アラルキル基の
好適な例としては、例えば、ベンジル、フェネチル、３
−フェニルプロピル、（１−ナフチル）メチル、（２−
ナフチル）メチルなどが挙げられ、なかでもベンジル、
フェネチルなどが好ましい。化合物（III）をシアン酸
アルカリ金属、例えばシアン酸カリウムまたはシアン酸
ナトリウムと反応させることにより化合物（Ｉ−Ｂ２）
のアルカリ金属塩が得られ、これを酸で処理することに
より化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造することができる。化合
物 (III) とシアン酸アルカリ金属の反応は適宜の溶媒
中で行われる。該溶媒としては、通常メタノール、エタ
ノール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキ
シエタノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニト
リルまたはこれらの混合溶媒が用いられる。シアン酸ア
ルカリ金属の使用量は、化合物（III）に対し、１〜１
０モル等量、好ましくは１〜５モル等量である。反応温
度は、０〜１５０℃、好ましくは１０〜１２０℃、反応
時間は０．５〜５０時間である。このようにして得た化
合物（Ｉ−Ｂ２）のアルカリ金属塩は、常法により酸で
処理して化合物（Ｉ−Ｂ２）を製造する。本酸処理は、
適宜の溶媒あるいは溶媒なしで行われる。該溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、２−メトキシエタノール、ブタノール等のア
ルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エチル、ア
セトニトリルまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。酸
としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸等の無機酸を
過剰に用いることが好ましいが、酢酸、クエン酸、酒石
酸等の有機酸も用いることができる。このようにして得
られる２，４−オキサゾリジンジオン誘導体（Ｉ−Ｂ
２）は公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒
抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどに
より単離精製することができる。
【００２１】Ｃ法
【化２３】 〔式中、Ａ1は炭素数１〜７の直鎖状または分枝状の２
価の飽和脂肪族炭化水素残基を、他の記号は前記と同意
義を示す。〕Ａ1で示される炭素数１〜７の直鎖状また
は分枝状の２価の飽和脂肪族炭化水素残基としてはＡで
示される２価の脂肪族炭化水素残基のうち飽和のものを
いう。化合物（Ｉ−Ｂ１）を還元反応に付すことにより
化合物（Ｉ−Ｂ２ａ）を製造することができる。本還元
反応は、常法に従い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０
気圧の水素雰囲気中で行われる。該溶媒としては、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、２−メトキシエタノール等のアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチル
エーテル、イソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル類、クロロホルム、ジクロロ
メタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられる。
触媒としては、ニッケル化合物、などの金属、パラジウ
ム、白金、ロジウムなどの遷移金属触媒等を用いること
により有利に行われる。反応温度は、０〜１００℃、好
ましくは１０〜８０℃、反応時間は０．５〜５０時間で
ある。このようにして得られる２，４−オキサゾリジン
ジオン誘導体（Ｉ−Ｂ２ａ）は公知の分離精製手段例え
ば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、ク
ロマトグラフィーなどにより単離精製することができ
る。
【００２２】Ｄ法
【化２４】 〔式中、Ｂは低級アルコキシ、低級アルキルチオまたは
低級アシルオキシを、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕Ｂで表わされる低級アルコキシとしてはたとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシなど炭素数１〜４のものが、低級アルキルチオ基
としてはたとえばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ｉ−プロピルチオ、ブチルチオなど炭素数１〜４の
ものが、低級アシルオキシとしてはたとえばアセチルオ
キシ、プロピオニルオキシなど炭素数１〜４のものが挙
げられる。２つのＢが互いに結合してエチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシ、ジチオトリメチレン等を形成
していてもよい。すなわち、式（IV）の−ＣＨ(Ｂ)2 は
保護されたアルデヒド基を意味する。化合物（IV）と
２，４−オキサゾリジンジオンとを縮合して化合物（Ｉ
−Ｂ１）を製造する。本縮合反応は、Ａ法における化合
物（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様
にして行なわれる。
【００２３】Ｅ法
【化２５】 〔式中、Ｑは脱離基を、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕Ｑで表わされる脱離基としては、ハロゲン原子
（塩素、臭素、ヨウ素）、メタンスルホニルオキシ、ベ
ンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ等が挙げられる。化合物（Ｖ）と化合物（VI）とを縮
合して化合物（Ｉ−Ｄ１）を製造する。この反応は、常
法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒
としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジ
メトキシエタンなどのエーテル類、アセトン、２−ブタ
ノンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラ
クロロエタンおよびこれらの混合溶媒があげられる。該
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
カリウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属塩、
ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ンなどのアミン類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
などの金属水素化物、ナトリウムエトキシド、ナトリウ
ムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどがあげられ
る。これら塩基の使用量は化合物（Ｖ）に対し１〜５モ
ル程度が好ましい。本反応は通常−５０℃〜１５０℃好
ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間
は、０．５〜３０時間である。
【００２４】Ａ法の原料化合物（II）は、例えばＦ法に
よって製造される。Ｆ法
【化２６】 〔式中、Ｒ4およびＲ5は同一または異なって低級アルキ
ル基を、Ｒ6は水素原子または低級アルキル基を、ｑは
０、１または２を表し、他の記号は前記と同意義を有す
る。〕Ｒ4、Ｒ5およびＲ6で表わされる低級アルキル基
としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる。こ
の方法では、まずカルボニル誘導体（VII）をホスホノ
酢酸誘導体またはω−ホスホノカルボン酸誘導体（VII
I）と反応させて不飽和エステル誘導体（IX）を製造す
る。（VII）と（VIII）の反応は、常法に従い塩基の存
在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒としては例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど
のエーテル類、メタノール、エタノール、プロパノール
などのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラ
クロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられる。該塩
基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどのア
ルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナトリウム、水
素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等
が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（VIII）に対
し１〜５モル程度が好ましい。化合物（VIII）の使用量
は、化合物（VII）に対し１〜５モル、好ましくは１〜
３モル程度である。本反応は通常−５０℃〜１５０℃、
好ましくは約−１０℃〜１００℃で行われる。反応時間
は、０．５〜３０時間である。
【００２５】ついで化合物（IX）を還元反応に付し、ア
ルコール誘導体（Ｘ）を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができる。例えば、金属水素化物
による還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランお
よび置換ボランによる還元等が用いられる。すなわち、
この反応は化合物（IX）を還元剤で処理することにより
行われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等）、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化
合物およびジボランなどが挙げられるが、水素化ジイソ
ブチルアルミニウムを用いることにより有利に行われ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲン
化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシ
エタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの混合溶媒な
どが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反応
温度は−２０℃〜１５０〜、とくに０℃〜１００℃が好
適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度である。つ
いで化合物（Ｘ）を酸化反応に付し、不飽和カルボニル
誘導体（II−１）を製造する。本酸化反応は、自体公知
の方法で行うことができる。例えば、二酸化マンガンに
よる酸化、クロム酸による酸化、ジメチルスルホキシド
による酸化等が用いられる。すなわち、この反応は化合
物(Ｘ）を酸化剤で処理することにより行われる。酸化
剤としては、二酸化マンガン、無水クロム酸等が用いら
れるが、二酸化マンガンを用いることにより有利に行わ
れる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中
で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエ
タン、１,１,２,２−テトラクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシ
ドあるいはこれらの混合溶媒などが酸化剤の種類により
適宜選択して用いられる。反応温度は−２０℃〜１５０
〜、とくに０℃〜１００℃が好適であり、反応時間は、
約１〜２４時間程度である。ついで化合物（II−１）を
還元反応に付し、化合物（II−２）を製造する。本還元
反応はＣ法と同様に行なわれる。
【００２６】このようにして得られるアルデヒド誘導体
（II−１），（II−２）は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマ
トグラフィーなどにより単離精製することができる。Ｆ
法の原料化合物（VII）は、例えばケミカル ファーマ
シューチカル ビューレチン(Chemical ＆ Pharmaceuti
cal Bulletin)、３９巻、１４４０頁（１９９０年）、
公開特許公報 平４−２２５９７８号、公開特許公報
昭６１−８５３７２号、公開特許公報 昭６１−２７１
２８７号、公開特許公報 昭６３−１３９１８２号、公
開特許公報 平３−１７０４７８号、ＷＯ９１１９４９
６−Ａ１、ＥＰ−４２８３１２−Ａ、公開特許公報 平
１−２９９２８９号、公開特許公報昭６３−２３０６８
９号等に記載の方法に従って合成できる。ピリジンアル
デヒド誘導体（VII−１）は、例えばＧ法に従って製造
することができる。
【００２７】Ｇ法
【化２７】 〔式中、Ｑ′はハロゲン原子を示し、他の記号は前記と
同意義を有する。〕Ｑ′で表わされるハロゲン原子とし
ては、例えば塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。本法で
は、まず２−クロロ−５−ニトロピリジンをアルコール
誘導体（XI）と反応させて化合物（XII）を製造する。
２−クロロ−５−ニトロピリジンと化合物（XI）は、常
法に従い塩基の存在下適宜の溶媒中で行われる。該溶媒
としては例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどのエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジク
ロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２
−テトラクロロエタン及びこれらの混合溶媒があげられ
る。該塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどのアルカリ金属塩、ピリジン、トリエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物、ナトリ
ウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−
ブトキシド等が挙げられ、これら塩基の使用量は化合物
（XI）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通常
−５０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００℃
で行われる。反応時間は、０．５〜３０時間である。
【００２８】ついで化合物（XII）を還元反応に付し、
アミン誘導体（XIII）を製造する。本還元反応は、自体
公知の方法で行うことができるが、金属触媒を用いる接
触還元により有利に行われる。本接触還元は、常法に従
い溶媒中、触媒の存在下、１〜１５０気圧の水素雰囲気
中で行われる。該溶媒としては、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、イソプロパノール、２−メトキシエ
タノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１，
２，２−テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸エチル、酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
またはこれらの混合溶媒が挙げられる。触媒としては、
ニッケル化合物、などの金属、パラジウム、白金、ロジ
ウムなどの遷移金属触媒等を用いることにより有利に行
われる。反応温度は、０〜１００℃、好ましくは１０〜
８０℃、反応時間は０．５〜５０時間である。ついで化
合物（XIII）を自体公知のサンドマイヤー反応に付し、
ハロゲン誘導体（XIV）を製造する。本反応では、まず
化合物（XIII）を溶媒中塩酸、臭化水素酸またはヨウ化
水素酸の存在下、亜硝酸ナトリウム（NaNO2）水溶液を
滴下することによりジアゾ化し、ついでハロゲン化ナト
リウムまたはハロゲン化カリウム水溶液と反応させ、化
合物（XIV）を製造する。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２
−メトキシエタノール等のアルコール類、アセトン、２
−ブタノン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温
度は、−５０℃〜１００℃、好ましくは−２０〜６０
℃、反応時間は０．５〜５０時間である。ついで化合物
（XIV）をブチルリチウム、sec.−ブチルリチウム、ter
t.−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウ
ム、フェニルマグネシウムブロミド等で処理した後、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）と反応させて
化合物（VII−１）を製造する。
【００２９】Ｆ法における中間化合物（IX）の一部は、
例えばＨ法によっても製造される。Ｈ法
【化２８】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本反応は、
適宜の溶媒中、塩基の存在下に行われる。該溶媒として
は例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭
化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシ
エタンなどのエーテル類、メタノール、エタノール、プ
ロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、アセトニ
トリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロ
ロエタン、アセトン、２−ブタノン及びこれらの混合溶
媒があげられる。該塩基としては、たとえばアルカリ金
属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（たとえば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウムなど）、アルカリ金属
炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩
（重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、アルカリ
金属酢酸塩（たとえば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム
等）などの無機塩基、トリアルキルアミン（たとえばト
リメチルアミン、トリエチルアミンなど）、ピコリン、
Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５
−ジアザビシクロ〔４,３,０〕ノン−５−エン、１，４
-ジアザビシクロ〔２，２，２〕ノン−５−エン、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−７−ウンデセンな
どの有機塩基が挙げられる。これら塩基の使用量は化合
物（XV）に対し１〜５モル程度が好ましい。本反応は通
常−２０℃〜１５０℃、好ましくは約−１０℃〜１００
℃で行われる。
【００３０】Ｈ法の原料化合物（XV）の合成法は、例え
ばケミカル アンド ファーマシューチカル ビュレチ
ン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３０
巻、３５６３頁（１９８２年）；ケミカル アンド フ
ァーマシューチカル ビュレチン（Chemical ＆ Pharma
ceutical Bulletin）、３０巻、３５８０頁（１９８２
年）；ケミカル アンド ファーマシューチカル ビュ
レチン（Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin）、３
２巻、２２６７頁（１９８４年）；アルツナイミッテル
−フォルシュング／ドラッグ リサーチ（Arzneimittel
−Forschung／Drug Research）、４０巻、３７頁（１９
９０年）；ジャーナル オブ メディシナル ケミスト
リー（Journal of Medicinal Chemistry）、３５巻、２
６１７頁（１９９２年）、公開特許公報昭６１−２６７
５８０号、公開特許公報昭６１−２８６３７６号、公開
特許公報昭６１−８５３７２号、特許公報平２−３１０
７９号、公開特許公報昭６２−５９８１号等に記載され
ている。Ｂ法に用いられる化合物（III）は、例えばＩ
法に従って製造される。Ｉ法
【化２９】 〔式中、Ａ2は結合手または炭素数１〜５の２価の脂肪
族炭化水素残基を、Ａ3は結合手または炭素数１〜５の
２価の飽和脂肪族炭化水素残基を示し、その他の記号は
前記と同意義を有する。〕Ａ2で示される炭素数１〜５
の２価の脂肪族炭化水素残基はＡで示される２価の脂肪
族炭化水素残基のうち炭素数１〜５のものをいう。Ａ3
で示される２価の飽和脂肪族炭化水素残基はＡ2で示さ
れるもののうち飽和のものをいう。
【００３１】本法では、まず化合物（II−３）とピルビ
ン酸を縮合して化合物（XVI）を製造する。化合物（II
−３）とピルビン酸を縮合反応は、Ａ法における化合物
（II）と２，４−オキサゾリジンジオンの反応と同様の
塩基の存在下、含水アルコール中で行われる。ついで化
合物（XVI）をエステル化反応に付し、化合物（XVII）
を製造する。本エステル化反応はそれ自体公知の方法で
行うことができ、例えば化合物（XVII）とアルコール
（Ｒ4ＯＨ）を酸の存在下に直接反応させてエステル化
する方法あるいは化合物（XVI）の反応性誘導体、例え
ば酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミド）、
イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、炭酸ジメチル
との無水物、炭酸ジエチルとの無水物、炭酸ジイソブチ
ルとの無水物など）などをアルコール（Ｒ4ＯＨ）と適
宜反応させる方法などが用いられる。ついで化合物（XV
II）を接触還元反応に付し、化合物（XVIII）を製造す
る。本接触還元反応はＣ法と同様に行われる。ついで化
合物（XVIII）を還元反応に付し、化合物（III−１）を
製造する。本還元反応はそれ自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、金属水素化物による還元、金属水素
錯化合物による還元、ジボランおよび置換ボランによる
還元、接触水素添加等が用いられる。すなわち、この反
応は化合物（XVIII）を還元剤で処理することにより行
われる。還元剤としては、水素化ホウ素アルカリ金属
（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム
等）、水素化リチウムアルミニウムなどの金属水素錯化
合物、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ
化合物（水素化トリフェニルスズ等）、ニッケル化合
物、亜鉛化合物などの金属および金属塩、パラジウム、
白金、ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接
触還元剤およびジボランなどが挙げられるが、なかでも
水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム等）を用いることにより有利
に行われる。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機
溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジク
ロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタンなど
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、などのエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、２
−メトキシエタノールなどのアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類、あるいはこれらの
混合溶媒などが還元剤の種類により適宜選択して用いら
れる。反応温度は−２０℃〜１５０℃，とくに０℃〜１
００℃が好適であり、反応時間は、約１〜２４時間程度
である。
【００３２】Ｄ法の原料化合物（IV）およびＡ法の原料
化合物（II）は、例えばＪ法によっても製造される。Ｊ法
【化３０】 本法では、まず化合物（VII）と化合物（XIX）とを縮合
して化合物（IV−１）を製造する。本縮合反応は、Ｆ法
における化合物（VII）と化合物（VIII）の反応と同様
にして行われる。ついで化合物（IV−１）を還元反応に
付し、（IV−２）とする。本還元反応は、Ｃ法における
化合物（Ｉ−Ｂ１）の接触還元反応と同様にして行われ
る。化合物（IV−２）は、さらに含水溶媒中、酸で処理
することにより脱保護基を行い、アルデヒド誘導体（II
−４）に導くことができる。該溶媒としては、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等のアルコール類、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニ
トリル、アセトン、２−ブタノン、酢酸等と水との混合
溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭
化水素酸等の無機酸の他、ｐ−トルエンスルホン酸等が
挙げられる。化合物（II）および（IV）の一部は、例え
ばＫ法によっても製造される。
【００３３】Ｋ法
【化３１】 本反応は、Ｅ法と同様にして行なわれる。Ｅ法で製造し
た化合物のうち一部は、さらに還元することにより、化
合物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造することができる。Ｌ法
【化３２】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本法では、
Ｅ法で製造した化合物（Ｉ−Ｂ２ａ１）を還元して化合
物（Ｉ−Ｂ２ａ２）を製造する。本反応は、Ｉ法の（XV
III）から（III−１）への還元反応と同様にして行なわ
れる。化合物（II−２），（II−４）は、Ｍ法を用いる
ことによっても製造される。Ｍ法
【化３３】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕たとえば、
化合物（IX）の接触還元反応によって製造される化合物
（XXII）は、Ｆ法の（IX）から（Ｘ）への反応と同様に
して化合物（XXIII）を製造する。ついで化合物（XXII
I）を酸化反応に付すことにより、化合物（II−２），
（II−４）を製造する。
【００３４】（XXIII）から（II−２），（II−４）へ
の酸化反応は、自体公知の酸化反応に従って行われる。
例えば、酸化クロム−硫酸−ピリジンからなるジョーン
ズ（Jones）酸化、酸化クロム−ピリジン錯体を用いる
コリンズ（Collins）酸化、クロロクロム酸ピリジニウ
ム（ＰＣＣ）による酸化、二クロム酸ピリジニウム（Ｐ
ＤＣ）による酸化等のクロム酸酸化、活性化ＤＭＳＯに
よる酸化、オキソアンモニウム塩による酸化等が用いら
れる。光学活性体の場合は活性化ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）酸化により有利に行われる。活性化ＤＭＳ
Ｏ酸化は、ＤＭＳＯと親電子試薬の共存下溶媒中で行わ
れる。該溶媒としては、エチルエーテル、イソプロピル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロ
ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、
ピリジン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、親電子
試薬の種類により適宜選択されて使用される。活性化Ｄ
ＭＳＯ酸化には、用いられる親電子試薬により、ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）法、無水酢酸法、
五酸化リン法、塩素法、三酸化硫黄−ピリジン法、ケテ
ンイミン−エナミン法、酢酸水銀（II）法等と呼ばれる
ものが存在する。本酸化反応は、三酸化硫黄−ピリジン
法により有利に行われる。すなわちトリエチルアミンの
存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体をＤＭＳＯの活性化
試薬として用いる酸化反応である。本反応は、ジメチル
スルホキシドを溶媒として用いても行われる。トリエチ
ルアミンおよび三酸化硫黄−ピリジン錯体の使用量は、
化合物（XXIII）に対し１〜１０モル等量、好ましくは
２〜５モル等量であり、−７０℃〜８０℃、好ましくは
−２０℃〜４０℃で行われる。反応時間は、０．５〜１
０時間である。
【００３５】このようにして得られるアルデヒド誘導体
（II−２），（II−４）は公知の分離精製手段例えば濃
縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、クロマトグラ
フィーなどにより単離精製することができる。なお、化
合物（II−２），（II−４）は、常法によりアルデヒド
基を、アセタール化、ジチオアセタール化等を行って、
化合物（IV−２）を製造し、化合物（Ｉ）の製造に用い
ることもできる。化合物（XXII）のうち、ベンゾオキサ
ゾール誘導体（XXII−１）は、例えばＮ法にしたがって
製造することができる。Ｎ法
【化３４】 〔式中、各記号は前記と同意義を有する。〕本反応は、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。該溶媒と
しては、例えばキシレン、トルエン，ベンゼン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン，ジオキサン等のエ
ーテル類、ジクロロベンゼン，クロロベンゼン，メチレ
ンクロリド等のハロゲン化炭化水素類などが挙げられ
る。これらの溶媒は１種または２種以上適当な割合で混
合して用いてもよい。本反応は、通常化合物（XXIV）お
よび（XXV）と上記溶媒との混合液を加熱することによ
り行われる。加熱温度は通常約３０〜２００℃、好まし
くは約５０〜約１８０℃である。
【００３６】本反応は、脱水剤の存在下におこなっても
よい。脱水剤としては、例えば五酸化リン，オキシ塩化
リンなどの脱水作用を有するリン化合物が用いられる。
脱水剤の使用量は、化合物（XXIV）に対し約１〜約１０
モル当量、好ましくは約１〜約４モル当量である。オキ
シ塩化リンを用いる場合、大過剰量のオキシ塩化リンを
溶媒として用いることもできる。五酸化リンを用いる場
合、ヘキサメチルジシロキサン｛〔(ＣＨ3)3Ｓｉ〕
2Ｏ｝などを添加することにより、本反応はさらに有利
に行われる。この際、ヘキサメチルジシロキサンは、五
酸化リンに対し約２〜約４モル当量用いるのが好まし
い。反応時間は、約１〜約３０時間、好ましくは約１〜
約１０時間である。
【００３７】
【発明の効果】本発明にかかる化合物（Ｉ）はすぐれた
血糖および血中脂質低下作用を有する。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２，日本クレア）に０．
００５％混合し、ＫＫＡy−マウス(９〜１４週令）に自
由に４日間与えた。この間、水は自由に与えた。血液を
眼窩静脈そうから採取し、血漿を用いてグルコースとト
リグリセライドを酵素法によりそれぞれイアトロケム−
ＧＬＵ（Ａ）およびイアトロ−ＭＡ７０１ ＴＧ キット
（ヤトロン社）を用いて定量した。それぞれの薬物投与
群の値は、薬物非投与群に対する低下率（％）で表し、
〔表１〕に示した。
【表１】 ───────────────────────────── 化合物 血糖低下作用 脂質低下作用 （実施例番号） （％） （％） ───────────────────────────── １８ ４９ ４１ １９ ５０ ３６ ２３ ３９ ３３ ２４ ５６ ５３ ２６ ４２ ３２ ２７ ５３ １５ ２９ ６１ ８３ ３０ ５７ ７０ ３２ ６３ ６０ ３３ ４５ ５９ ３４ ４３ ５１ ３５ ４２ ３２ ３６ ５６ ４８ ４３ ５８ ７５ ５２ ５４ ８２ ５６ ３２ ２４ ６０ ５４ ７７ ───────────────────────────── このように本発明に係る２，４−オキサゾリジンジオン
誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中脂質低下作用を有
し、糖尿病治療剤、高脂血症治療剤、高血圧治療剤など
医薬品として有用である。
【００３８】
【実施例】
実施例１ （Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフ
ェニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナムアル
デヒド（１．２０ｇ）、２，４−オキサゾリジンジオン
（０．５２５ｇ）、ピペリジン（０．０９ｇ）およびエ
タノール（２０ｍｌ）の混合物を還流下に５時間加熱し
た。反応混合物は、水に注ぎ２Ｎ塩酸で酸性化後、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロ
マトグラフィ−で精製した。クロロホルム−メタノール
（５０：１）で溶出する部分より、５−〔４−〔２−
〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキ
サゾリル〕エトキシ〕シンナミリデン〕−２，４−オキ
サゾリジンジオン（０．５１，３４％）を得た。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。淡黄色プリズム
晶。融点 ２１３〜２１４℃。
【００３９】実施例２〜実施例７ 実施例１と同様にして、〔表２〕の化合物を得た。
【表２】
【００４０】実施例８ 実施例１と同様にして、５−〔３−〔２−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕
−５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オ
キサゾリジンジオンを得た。エタノール−クロロホルム
−イソプロピルエーテルから再結晶した。淡黄色結晶。
融点 ２０４〜２０５℃。 実施例９ ２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
１，３−ジオキサン（２．０ｇ）、２，４−オキサゾリ
ジンジオン（０．９９ｇ）、ピペリジン（０．２１ｇ）
および酢酸（５０ml）の混合物を還流下に２４時間加熱
した。反応混合物は、減圧下に濃縮し残留物に酢酸エチ
ルを加えた。酢酸エチル層は、炭酸水素ナトリウム水溶
液、２Ｎ塩酸、水の順に洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）し
た。濃縮後残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフ
ィーで精製した。クロロホルム−酢酸エチル（５：１）
で溶出する部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フ
ェニル〕ブチリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオン
（０．５５ｇ，２６％）を得た。エチルエーテル−メタ
ノールから再結晶した。無色針状晶。融点 １５２〜１
５３℃。
【００４１】実施例１０〜実施例１３ 実施例１と同様にして〔表３〕の化合物を得た。
【表３】
【００４２】実施例１４ 実施例１と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン
−５−イル〕アクロレインと２，４−オキサゾリジンジ
オンとの反応により５−〔３−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン−
５−イル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾ
リジンジオンを得た。収率４４％。ジクロロメタン−メ
タノールから再結晶した。淡黄色針状晶。融点 ２３７
−２３９℃。 実施例１５ 実施例１と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−アールと
２，４−オキサゾリジンジオンとの反応により５−〔５
−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエ
ニリデン〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収
率３１％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶し
た。黄色針状晶。融点 ２０９−２１１℃。
【００４３】実施例１６ ５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェ
ニル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕シンナミリデ
ン〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２９ｇ）、
パラジウム−炭素（１０％，０．１ｇ）およびジオキサ
ン（５０ｍｌ）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に
付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）で溶出す
る部分より５−〔３−〔４−〔２−〔５−メチル−２−
（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オン（０．２８ｇ，９６％）を得た。ジクロロメタン−
メタノ−ルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １
４９〜１５０℃。 元素分析値 C25H26N2Ｏ5 として 計算値：Ｃ，６９．１１； Ｈ，６．０３； Ｎ，６．
４５ 実験値：Ｃ，６９．１８； Ｈ，６．０１； Ｎ，６．
４６
【００４４】実施例１７〜実施例２２ 実施例１６と同様にして、〔表４〕の化合物を得た。
【表４】
【００４５】実施例２３ 実施例１６と同様に、５−〔３−〔２−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−
５−ピリジル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキ
サゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−〔３−
〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピル〕−２，
４−オキサゾリジンジオンを得た。クロロホルム−メタ
ノ−ル−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色結
晶。融点 １６９〜１７１℃。 元素分析値 C23H23N3Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏ として 計算値：Ｃ，６４．１８； Ｈ，５．６２； Ｎ，９．
７６ 実験値：Ｃ，６４．３１； Ｈ，５．７０； Ｎ，９．
４８ 実施例２４ ２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕酪
酸 エチルエステル（０．４５ｇ）、粉末シアン酸カリ
ウム（０．２４ｇ）およびブタノ−ル（２０ｍｌ）の混
合物を４日間還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物を２Ｎ塩酸で酸性化して酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。クロロホルム−メタノ−ル（１００：３）
で溶出する部分より５−〔２−〔４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェ
ニル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．
２８ｇ，６３％）を得た。ジクロロメタン−エタノ−ル
から再結晶した。無色プリズム晶。融点 １９３〜１９
４℃。 元素分析値 C23H22N2Ｏ5 として 計算値：Ｃ，６７．９７； Ｈ，５．４６； Ｎ，６．
８９ 実験値：Ｃ，６７．９２； Ｈ，５．６１； Ｎ，６．
６４ 実施例２５ ５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ブチリデン〕
−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３８ｇ）、パラ
ジウム−炭素（１０％，０．２ｇ）およびテトラヒドロ
フラン（４０ml）の混合物を、３気圧、室温で接触還元
に付した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。クロロホルム−メタノール（１００：３）で溶出す
る部分より、５−〔４−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕
ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２５
ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−メタノールから
再結晶した。無色プリズム晶。融点１３６−１３７℃。
【００４６】実施例２６〜実施例２９ 実施例１６と同様にして〔表５〕の化合物を得た。
【表５】
【００４７】実施例３０ 実施例１６と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフ
ラン−５−イル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジン
ジオンを得た。収率８０％ ジクロロメタン−メタノー
ルから再結晶した。無色針状晶。融点 １８４−１８５
℃。 実施例３１ 実施例１６と同様にして、５−〔５−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエニリデン〕−２，
４−オキサゾリジンジオンを接触還元反応に付し、５−
〔５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕ペンチル〕−２，
４−オキサゾリジンジオンを得た。収率７７％。ジクロ
ロメタン−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融
点 １５７−１５８℃。 実施例３２ 実施例２４と同様にして５−〔２−〔４−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕エチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。
収率３５％。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム晶。融点 １５８−１５９℃。 実施例３３ ５−〔５−（４−ヒドロキシフェニル）ペンチル〕−
２，４−オキサゾリジンジオン（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（４０ｍｌ）溶液に油
性水素化ナトリウム（６０％，０．２８ｇ）を加え室温
で１５分間かきまぜた。ついで４−クロロメチル−５−
メチル−２−フェニルオキサゾール(０.８５ｇ）を加
え、７０℃で２時間かきまぜた。反応混合物を水に注い
で２ＮＨＣｌで酸性化後、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後溶媒を留去し
た。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−クロロホルム（１：５，ｖ／ｖ）
で溶出する部分より５−〔５−〔４−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニル〕ペ
ンチル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．８６
ｇ，５８％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １２０
−１２１℃。
【００４８】実施例３４ 実施例３３と同様にして５−〔４−〔４−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。
収率３２％。ジクロロメタン−イソプロピルエーテルか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 １８６−１８７
℃。 実施例３５ ４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
エチル〕フエノキシアセチル〕−５−メチル−２−フェ
ニルオキサゾール（１．８ｇ）、２，４−オキサゾリジ
ンジオン（０．９２５ｇ）、ピペリジン（０．１２ｇ）
および酢酸（３０ｍｌ）の混合物を還流下に１５時間加
熱した。反応混合物は減圧下に濃縮し、残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後溶
媒を留去した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（１：３
０，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−
２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕−２，
４−オキサゾリジンジオンを得た。この５−〔３−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロピリデン〕
−２，４−オキサゾリジンジオンをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）に溶かし、パラジウム−炭素
（５％，０．３ｇ）を加え、接触還元反応に付した。触
媒を濾別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留油状物はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分より５−
〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕プロ
ピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．３２ｇ，
１６％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）:1.7-2.1(4H,m), 2.63(2H,
t,J=7Hz), 2.74(3H,s), 4.84(1H,dd,J=7&4.5Hz), 5.37
(2H,s), 6.92(2H,d,J=9Hz), 7.09(2H,d,J=9Hz), 7.45-
7.55(3H,m), 7.95-8.1(3H,m).
【００４９】実施例３６ ５−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）−２−オキソエトキシ〕フェニル〕
プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン（０．２
ｇ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍｌ）−エタ
ノール（５ｍｌ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．
０３ｇ）を加え室温で１時間かきまぜた。反応混合物に
２ＮＨＣｌおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後溶媒を留去
した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１，ｖ／
ｖ）で溶出する部分より５−〔３−〔４−〔２−ヒドロ
キシ−２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキ
サゾリジンジオン（０．１６ｇ，８０％）を得た。ジク
ロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無
色針状晶。融点 １４６−１４７℃。
【００５０】実施例３７〜実施例５０ 実施例３３と同様にして〔表６〕，〔表７〕の化合物を
得た。
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】実施例５１ ４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（４．００ｇ）、
２，４−オキサゾリジンジオン（２．８６ｇ）、ピペリ
ジン（０．６０ｇ）およびエタノール（５０ｍｌ）の混
合物を還流下に２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。酢酸エチル−クロロホルム（１：４）で溶出する部
分より得られる結晶をテトラヒドロフラン（１００ｍ
ｌ）に溶解し、パラジウム−炭素（５％，１．４０ｇ）
を加えて１気圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別
し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。クロロホルム−メタ
ノール（１００：２）で溶出する部分より５−〔３−
〔４−〔２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ〕エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサ
ゾリジンジオン（１．１０ｇ，２１％）を得た。ジクロ
ロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 １２６−１２７℃。 実施例５２ 実施例５１と同様にして、５−〔３−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）−５−
ピリジル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオン
を油状物として得た。収率２２％。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.7-2.15(4H,m), 2.48(3
H,s), 2.61(2H,t,J=7Hz),4.84(1H,dd,J=6.5&4.5Hz), 5.
27(2H,s), 6.76(1H,d,J=8.5Hz), 7.3-7.5(4H,m),7.95-
8.1(3H,m), 8.84(1H,br s). 実施例５３ 実施例３５と同様にして、５−〔４−〔４−〔５−メチ
ル−２−（２−ナフチル）−４−オキサゾリルメトキ
シ〕フェニル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオ
ンを得た。収率２２％。ジクロロメタン−メタノールか
ら再結晶した。無色プリズム晶。融点 １６３−１６４
℃。
【００５３】実施例５４ 実施例３５と同様にして、５−〔３−〔２−（２−ナフ
チルメチル）ベンゾオキサゾール−５−イル〕プロピ
ル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。収率１３
％。ジクロロメタン−メタノールから再結晶した。無色
プリズム晶。融点 １５１−１５２℃。 実施例５５ 実施例１と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕−２−プロペニリデン〕−２，４−オキサゾリジン
ジオンを得た。クロロホルム−メタノールから再結晶し
た。無色針状晶。融点 ２２９−２３０℃。 実施例５６ 実施例１６と同様にして、５−〔３−〔３−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。無色針状
晶。融点 １３４−１３５℃。 実施例５７ 実施例５１と同様にして、５−〔３−（４−イソプロポ
キシフェニル）プロピル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.65-
2.15(4H,m), 2.62(2H,t,J=7Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7&4.5Hz), 6.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.06(2H,d,J
=8.5Hz), 8.00(1H,broad s).
【００５４】実施例５８ 実施例５１と同様にして、５−〔５−（４−イソプロポ
キシフェニル）ペンチル〕−２，４−オキサゾリジンジ
オンを油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.32(6H,d,J=6Hz), 1.3-
2.1(8H,m), 2.54(2H,t,J=7.5Hz), 4.4-4.6(1H,m), 4.84
(1H,dd,J=7.5&4.5Hz), 6.80(2H,d,J=8.5Hz), 7.05(2H,
d,J=8.5Hz), 7.98(1H,broad s). 実施例５９ 実施例３５と同様にして、２−〔３−（４−イソプロポ
キシフェニル）プロピル〕−１，３−ジオキソランと
２，４−オキサゾリジンジオンとの反応につづく接触還
元反応により、５−〔４−（４−イソプロポキシフェニ
ル）ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを得た。
ジクロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 ８１−８２℃。 実施例６０ 実施例５１と同様にして、５−〔３−〔４−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）フェニ
ル〕ブチル〕−２，４−オキサゾリジンジオンを淡黄色
非晶質粉末として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25(3H,d,J=6.8Hz), 1.3
0-2.00(4H,m), 2.43(3H,s), 2.55-2.80(1H,m), 4.67-4.
83(1H,m), 4.97(2H,s), 6.95(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2H,
d,J=8.8Hz), 7.35-7.53(3H,m), 7.92-8.10(2H,m).
【００５５】実施例６１ 実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベン
ゾ〔ｂ〕チエニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率７６％。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色プリズム晶。融点 １
５４−１５５℃。 実施例６２ 実施例３３と同様にして、５−〔３−〔４−（２−ベン
ゾ〔ｂ〕フラニル）−５−メチル−４−オキサゾリルメ
トキシ〕フェニル〕プロピル〕−２，４−オキサゾリジ
ンジオンを得た。収率７０％。ジクロロメタン−イソプ
ロピルエーテルから再結晶。無色針状晶。融点 １６５
−１６６℃。
【００５６】製剤例１（錠剤の製造例） （１）５−〔３−〔２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４− オキサゾリル）エトキシ〕−５−ピリジル〕プロピル〕− ２，４−オキサゾリジンジオン １０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロ−スカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １２０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）１０ｍｇを含有する
錠剤１０００錠を製造する。 製剤例２（錠剤の製造例） （１）５−〔２−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル −４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕エチル〕− ２，４−オキサゾリジンジオン ３０ｇ （２）乳糖 ５０ｇ （３）トウモロコシデンプン １５ｇ （４）カルボキシメチルセルロ−スカルシウム ４４ｇ （５）ステアリン酸マグネシウム １ｇ １０００錠 １４０ｇ （１），（２），（３）の全量および３０ｇの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
ｇの（４）及び１ｇの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することにより、一錠当たり（１）３０ｍｇを含有する
錠剤１０００錠を製造する。
【００５７】参考例１ 水素化ナトリウム（油性、６０％、０．３２ｇ）をホス
ホノ酢酸トリエチル（１．７９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（４０ｍｌ）の溶液に０℃で少量づつ加
え、１５分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２−
〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキ
サゾリル〕エトキシ〕ベンズアルデヒド（２．４４ｇ）
を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を氷−水
に注いで２Ｎ塩酸で中和し、析出結晶をろ取した。酢酸
エチル−ヘキサンから再結晶し、（Ｅ）−４−〔２−
〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オキ
サゾリル〕エトキシ〕けい皮酸エチル（２．５２ｇ，８
５％）を得た。無色針状晶。融点９０〜９１℃。 参考例２〜参考例６ 参考例１と同様にして、〔表８〕の化合物を得た。
【表８】
【００５８】参考例７ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．
５Ｍ，９．３ｍｌ）を（Ｅ）−４−〔２−〔５−メチル
−２−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エ
トキシ〕けい皮酸エチル（２．４８ｇ）のジクロロメタ
ン（５０ｍｌ）縣濁液に０℃で滴下した。室温で２時間
かきまぜた後、氷冷下にメタノ−ル（３ｍｌ）ついで水
（３０ｍｌ）を加えた。混合物はセライト層を通してろ
過した。有機層は、水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮
した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−
で精製した。酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出す
る部分より（Ｅ）−３−〔４−〔２−〔５−メチル−２
−（３−メチルフェニル）−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕フェニル〕−２−プロペン−１−オ−ル（１．４４
ｇ，６５％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色プリズム晶。融点 １１６
〜１１７℃。
【００５９】参考例８〜参考例１３ 参考例７と同様にして、〔表９〕の化合物を得た。
【表９】
【００６０】参考例１４ 活性化二酸化マンガン（２．８ｇ）を（Ｅ）−３−〔４
−〔２−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−
４−オキサゾリル〕エトキシ〕フェニル〕−２−プロペ
ン−１−オ−ル（１．４ｇ）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）溶液に加え、室温で２時間かきまぜた後、セライト
層を通してろ過した。ろ液を濃縮し、（Ｅ）−４−〔２
−〔５−メチル−２−（３−メチルフェニル）−４−オ
キサゾリル〕エトキシ〕シンナムアルデヒド（１．２７
ｇ，９１％）を得た。ジクロロメタン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶した。無色針状晶。融点 １１０〜１
１１℃。 参考例１５〜参考例２０ 参考例１４と同様にして、〔表１０〕の化合物を得た。
【表１０】
【００６１】参考例２１ ４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ〕ベンズアルデヒド（３．０ｇ）および
ピルビン酸（３．４４ｇ）のメタノ−ル（８０ｍｌ）溶
液に炭酸ナトリウム（４．１４ｇ）の水（８０ｍｌ）溶
液を滴下した。混合物を７０−８０℃で２４時間かきま
ぜた後水に注いで、酢酸エチルで洗浄した。水層を濃塩
酸で酸性下して析出結晶をろ取した。この結晶を含塩化
水素エタノ−ル（５％，１５ｍｌ）に加え、混合物を３
０分還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
はクロロホルムに溶かして水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）
後、濃縮した。残留物をシリカゲル カラムクロマトグ
ラフィ−で精製した。酢酸エチル−クロロホルム（１：
９）で溶出する部分より（Ｅ）−４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベン
ジリデンピルビン酸エチル（１．０ｇ，２５％）を得
た。ジクロロメタン−エタノ−ルから再結晶した。淡黄
色針状晶。融点 ９９〜１００℃。 参考例２２ （Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕ベンジリデンピルビン酸エチ
ル（０．８５ｇ）、パラジウム−炭素（１０％，０．１
ｇ）およびジオキサン（８０ｍｌ）の混合物を、１気
圧、室温で接触還元に付した。触媒をろ別し、ろ液を減
圧下に濃縮した。残留物をエタノ−ル（２０ｍｌ）に溶
かし、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ）
を加え、室温で１時間かきまぜた。反応混合物を水に注
いで１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、濃縮した。残留
物をシリカゲル カラムクロマトグラフィ−で精製し
た。クロロホルム−酢酸エチル（９：１）で溶出する部
分より、２−ヒドロキシ−４−〔４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェ
ニル〕酪酸エチル（０．５５ｇ，６４％）を得た。エチ
ルエーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融
点 ６７〜６８℃。
【００６２】参考例２３ ２−クロロ−５−ニトロピリジン（２５ｇ）、２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エタノ−
ル（３２．１ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液に、氷冷
下油性水素化ナトリウム（６０％，６．９２ｇ）を少量
づつ加えかきまぜた。反応混合物は、室温でさらに１５
時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル層は、水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を
留去した。残留する結晶をろ取、エタノ−ルから再結晶
して２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（２５．４
ｇ，４９％）を得た。黄褐色結晶。融点 １１０．５〜
１１１．５℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ4 として 計算値：Ｃ，６２．７６； Ｈ，４．６５； Ｎ，１
２．９２ 実験値：Ｃ，６２．８０； Ｈ，４．５８； Ｎ，１
２．９６ 参考例２４ ２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ〕−５−ニトロピリジン（１３．４
ｇ）、パラジウム炭素（５％，１．５ｇ）および酢酸エ
チル（２００ｍｌ）−メタノ−ル（１５０ｍｌ）の混合
物を室温、１気圧で接触還元を行った。触媒をろ別し、
ろ液を減圧下に濃縮、残留結晶をろ取し５−アミノ−２
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ピリジン（１１．４ｇ，９３％）を得
た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶した。褐色結晶。
融点 １０７．０〜１０８．０℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2 として 計算値：Ｃ，６９．１４； Ｈ，５．８０； Ｎ，１
４．２３ 実験値：Ｃ，６９．０１； Ｈ，５．９４； Ｎ，１
３．９９
【００６３】参考例２５ ５−アミノ−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（１０．０
ｇ）、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（８．４７ｍｌ）およびアセト
ン（１００ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム(NaN
O2)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を１０℃以下
の温度で滴下した。１０℃で３０分かきまぜた後、ヨウ
化カリウム(KI)（２．４６ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液を
滴下した。反応混合物は、さらに３０〜３５℃で１時
間、３５〜４０℃で１時間かきまぜた後減圧下に濃縮し
た。残留物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去し、
残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィ−に付した。
酢酸エチル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部
分より、５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（７．
２２ｇ，５２％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶した。無色結晶。融点 １０５〜１０６℃。 元素分析値 Ｃ17Ｈ15Ｎ2Ｏ2Ｉ として 計算値：Ｃ，５０．２６； Ｈ，３．７２； Ｎ，６．
９０ 実験値：Ｃ，５０．２２； Ｈ，３．８９； Ｎ，６．
７８ 参考例２６ ５−ヨ−ド−２−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン（２．５ｇ）の
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液にｎ-ブチルリチ
ウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，４．６１ｍｌ）を窒素
気流下、−６５℃で滴下した。混合物を同温度で１５分
間かきまぜた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．
７１ｍｌ）を滴下した。冷却浴を除去し、さらに３０分
かきまぜた後、塩化アンモニウム飽和水溶液（６ｍｌ）
を加えた。反応混合物は、水に注いで酢酸エチルで抽出
した。酢酸エチル層は水洗、乾燥(MgSO4)後減圧下に溶
媒を留去し、５−ホルミル−２−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ピリジン
（１．５ｇ，７９％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶した。無色結晶。融点 ９９〜１００℃。 元素分析値 Ｃ18Ｈ16Ｎ2Ｏ3 として 計算値：Ｃ，７０．１２； Ｈ，５．２３； Ｎ，９．
０９ 実験値：Ｃ，６９．９４； Ｈ，５．３８； Ｎ，８．
９４
【００６４】参考例２７ 参考例１と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−５−ピリジル〕アクリル酸メチルを得た。酢酸エ
チルから再結晶した。無色結晶。融点 １３８〜１３９
℃。 参考例２８ 参考例７と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エトキ
シ〕−５−ピリジル〕−２−プロペン−１−オ−ルを得
た。酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶し
た。無色結晶。融点１１５〜１１６℃。 参考例２９ 参考例１４と同様にして、（Ｅ）−３−〔２−〔２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル〕エト
キシ〕−５−ピリジル〕アクロレインを得た。酢酸エチ
ル−ヘキサンから再結晶した。無色結晶。融点 １３８
〜１３９℃。 参考例３０ ２−ブロモ−３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピ
オン酸メチル（１５．０ｇ）、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（６．２
ｇ）およびトルエン（２００ｍｌ）の混合物を７０℃で
２時間かきまぜた。反応混合物は、酢酸エチル（２００
ｍｌ）に注いで、２ＮＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄、
乾燥(MgSO4)後減圧下に溶媒を留去、４−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕
けい皮酸メチル（１０．８ｇ，８８％）を得た。酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶。融点 １
１４〜１１５℃。
【００６５】参考例３１ 水素化ナトリウム（油性、６０％、０．７８ｇ）を〔２
−（１，３−ジオキサン−２−イル）エチル〕トリフェ
ニルホスホニウム ブロミド（８．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（１００ml）の溶液に室温で少量ず
つ加え、３０分同温度でかきまぜた。ついで、４−〔２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ〕ベンズアルデヒド（５．０ｇ）を加え、室温で
１５時間、ついで７０℃で５時間かきまぜた。反応混合
物を氷−水に注いで２Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は、水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後残
留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し
た。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出する部分よ
り、（Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕
−２−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．１ｇ，
７７％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.95-2.
25(1H,m), 2.37(3H,s),2.66(1H,ddd,J=7&5&2Hz), 2.98
(2H,t,J=6.5Hz), 3.7-3.85(2H,m), 4.0-4.3(4H,m), 4.6
3(1H,t,J=5Hz), 5.64(1H,dt,J=11.5&7Hz), 6.48(1H,br
d,J=11.5Hz), 6.85(2H,d,J=9Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz),
7.35-7.5(3H,m), 7.9-8.0(2H,m).
【００６６】参考例３２ （Ｚ）−２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２
−プロペニル〕−１，３−ジオキサン（５．０ｇ）、パ
ラジウム−炭素（５％，０．１ｇ）およびエタノール
（１００ml）の混合物を、１気圧、室温で接触還元に付
した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残留物
をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製した。
ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出する部分より、
２−〔３−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕プロピル〕−
１，３−ジオキサン（４．８ｇ，９６％）を得た。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.25-1.4(1H,m), 1.5-1.8
(4H,m), 1.9-2.2(1H,m),2.37(3H,s), 2.54(2H,t,J=7H
z), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 3.65-3.85(2H,m), 4.0-4.15
(2H,m), 4.21(2H,t,J=6.5Hz), 4.50(1H,t,J=5Hz), 6.80
(2H,d,J=9Hz), 7.06(2H,d,J=9Hz), 7.35-7.5(3H,m), 7.
9-8.0(2H,m). 参考例３３~参考例３６ 参考例１と同様にして〔表１１〕の化合物を得た。
【表１１】
【００６７】参考例３７ 参考例１と同様に、５−ホルミル−２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン
とホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、（Ｅ）−３
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ルメチル）ベンゾフラン−５−イル〕アクリル酸エチル
を得た。収率７４％。エーテル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶。融点 １５０−１５１℃。 参考例３８ 参考例１と同様に、（Ｅ）−４−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕シンナム
アルデヒドとホスホノ酢酸トリエチルとの反応により、
５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，４−ペンタジ
エン酸エチルを得た。収率５６％。エーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色針状晶。融点１０２−１０３℃。 参考例３９ ４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメ
トキシ）ベンズアルデヒド（２．９ｇ）、ピルビン酸ナ
トリウム（３．３ｇ）、炭酸ナトリウム（３．２ｇ）、
水（８０ｍｌ）およびメタノール（８０ｍｌ）の混合物
を還流下に６時間かきまぜた。反応混合物を減圧下に約
１／３に濃縮し酢酸エチルで抽出した。水層を濃塩酸で
酸性化し、析出結晶をろ取、（Ｅ）−４−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリ
デンピルビン酸（１．６ｇ，４４％）を得た。クロロホ
ルム−メタノールから再結晶した。無色針状晶。融点１
９７−１９８℃。
【００６８】参考例４０ （Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸（１．３ｇ）
およびエタノール（５０ｍｌ）の混合物に濃硫酸（０．
１ｍｌ）を加え還流下に８時間加熱後、反応混合物を水
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は、水
洗、乾燥（ＭｇＳＯ4 ）後溶媒を留去し、残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（１：３，ｖ／ｖ）で溶出する部分より
（Ｅ）−４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメトキシ）ベンジリデンピルビン酸エチル（１．
２ｇ，８６％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結
晶した。淡黄色プリズム晶。融点 １１０−１１１℃。 参考例４１ 参考例２２と同様にして、（Ｅ）−４−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジリデ
ンピルビン酸エチルより２−ヒドロキシ−４−〔４−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキ
シ）フェニル〕酪酸エチルを油状物として得た。収率８
９％。 ＮＭＲ（δ ppm in CDCl3）：1.28(3H,t,J=7Hz), 1.8-
2.2(2H,m), 2.43(3H,s),2.71(2H,t,J=7Hz), 2.84(1H,d,
J=5.2Hz), 4.1-4.3(1H,m), 4.21(2H,q,J=7Hz), 4.97(2
H,s), 6.94(2H,d,J=9Hz), 7.13(2H,d,J=9Hz), 7.4-7.5
(3H,m), 7.95-8.1(2H,m).
【００６９】参考例４２〜参考例４５ 参考例７と同様にして〔表１２〕の化合物を得た。
【表１２】 参考例４６ 参考例７と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラン
−５−イル〕アクリル酸エチルを還元して（Ｅ）−３−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル
メチル）ベンゾフラン−５−イル〕−２−プロペン−１
−オールを得た。収率５７％。ジクロロメタン−ヘキサ
ンから再結晶した。無色針状晶。融点 １５６−１５７
℃。 参考例４７ 参考例７と同様に、（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ〕フェニル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルを還元
して（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−
２，４−ペンタジエン−１−オールを得た。収率６３
％。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶した。無色鱗
片状晶。融点１３２−１３３℃。
【００７０】参考例４８〜参考例５１ 参考例１４と同様にして〔表１３〕の化合物を得た。
【表１３】 参考例５２ 参考例１４と同様に、（Ｅ）−３−〔２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリルメチル）ベンゾフラ
ン−５−イル〕−２−プロペン−１−オールより（Ｅ）
−３−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリルメチル）−ベンゾフラン−５−イル〕アクロレイ
ンを得た。収率９３％。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶した。無色針状晶。融点 １３６−１３７℃。
【００７１】参考例５３ 参考例１４と同様に、（Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕
フェニル〕−２，４−ペンタジエン−１−オールより
（Ｅ，Ｅ）−５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕フェニル〕−２，
４−ペンタジエン−１−アールを得た。収率８２％。ジ
クロロメタン−ヘキサンから再結晶した。黄色プリズム
晶。融点１３３−１３４℃。 参考例５４ ４−ブロモアセチル−５−メチル−２−フェニルオキサ
ゾール（２．６０ｇ）、４−〔２−（１，３−ジオキソ
ラン−２−イル）エチル〕フェノール（１．８２ｇ）、
炭酸カリウム（１．２８ｇ）および２−ブタノン（６０
ｍｌ）の混合物を７０〜８０℃で２０時間かきまぜた。
反応混合物を水に注いで析出する結晶を濾取し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。クロロホル
ム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）で溶出する部分
より４−〔４−〔２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）エチル〕フェノキシアセチル〕−５−メチル−２−
フェニルオキサゾール（２．０８，５７％）を得た。ジ
クロロメタン−イソプロピルエーテルから再結晶した。
無色プリズム晶。融点 １１９−１２０℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 荒木 英則 (56)参考文献 特開 平３−170478（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／19704（ＷＯ，Ａ２) 国際公開92／2520（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 263/00 - 263/62 C07D 277/00 - 277/84 C07D 413/00 - 413/14 C07D 417/00 - 417/14 C07D 491/00 - 491/052 C07D 498/00 - 498/04 A61K 31/00 - 31/80 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェ
    ニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕
    −２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含有し
    てなる糖尿病治療剤。
  2. 【請求項２】５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェ
    ニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕
    −２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含有し
    てなる高脂血症治療剤。
  3. 【請求項３】５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェ
    ニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕
    −２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含有し
    てなる血糖低下作用剤。
  4. 【請求項４】５−〔３−〔４−（５−メチル−２−フェ
    ニル−４−チアゾリルメトキシ）フェニル〕プロピル〕
    −２，４−オキサゾリジンジオンまたはその塩を含有し
    てなる血中脂質低下作用剤。
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