CZ300691B6 - Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostredek jej obsahující - Google Patents

Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostredek jej obsahující Download PDF

Info

Publication number
CZ300691B6
CZ300691B6 CZ20013592A CZ20013592A CZ300691B6 CZ 300691 B6 CZ300691 B6 CZ 300691B6 CZ 20013592 A CZ20013592 A CZ 20013592A CZ 20013592 A CZ20013592 A CZ 20013592A CZ 300691 B6 CZ300691 B6 CZ 300691B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
alkyl
phenoxymethyl
substituent
Prior art date
Application number
CZ20013592A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013592A3 (cs
Inventor
Fujita@Takashi
Wada@Kunio
Oguchi@Minoru
Honma@Hidehito
Fujiwara@Toshihiko
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20013592A3 publication Critical patent/CZ20013592A3/cs
Publication of CZ300691B6 publication Critical patent/CZ300691B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Derivát aminu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. predstavuje prípadne substituovaný karbamoyl, atd., R.sub.2.n. predstavuje vodík, atd., R.sub.3.n. predstavuje C.sub.1.n.-C.sub.10.n. alkyl, atd., W.sub.1.n., W.sub.2.n., W.sub.3.n. jsou stejné nebo ruzné a každé predstavuje jednoduchou vazbu nebo C.sub.1.n.-C.sub.8.n. alkylen, X, Y a Q predstavují síru, atd., Z predstavuje =CH-, atd., Ar predstavuje benzen, atd. a L predstavuje vodík, atd., nebo jeho farmakologicky prijatelná sul je použitelná jako terapeutické a/nebo preventivní cinidlo pro cukrovku, hyperlipémii, arteriosklerózu, rakovinu, atd.

Description

(57) Anotace:
Derivát aminu obecného vzorce I, ve kterém Ri představuje případně substituovaný karhamoyl, atd., R2 představuje vodík, atd., R3 představuje C ι-C alkyl, atd., Wt, W2, W3 jsou stejné nebo různé a každé představuje jednoduchou vazbu nebo C|C8alkylen, X, Y a Q představují síru, atd., Z představuje ^CH-, atd., Ar představuje benzen, atd. a L představuje vodík, atd., nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl je použitelná jako terapeutické a/nebo preventivní činidlo pro cukrovku, hyperlipémii, artcriosklerózu, rakovinu, atd.
691 B6
(O
Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostředek jej obsahující
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí, které mají vynikající účinky při zlepšování odolností k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánětlivé účinky, imunoregulační účinky, o inhibiční účinky vůči aldosoreduktáze, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenáze, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky io vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku.
Dále se předkládaný vynález týká preventivního a/nebo terapeutického činidla obsahujícího jako aktivní složku uvedené deriváty aminů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukózy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefřopathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), ateroskleróza, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění (jakoje ischemická choroba srdeční) poškození buněk vyvolané ateroskleró20 zou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritídy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastrointestínálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a katarakty.
Dále se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci uvedených derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí a alespoň jednoho druhu RXR aktivátoru, sulfony! močovino vého Činidla, činidla inhibujícího α-glukózidázu, činidla inhibuj ícího o aldosoreduktázu, biguanidinového činidla, slatinové sloučeniny, činidla inhibujícího syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování LDL, antagonisty angiotensinu
II, činidla inhibujícího enzym přeměňující angiotensin, protinádorového činidla a činidla inhibujícího FBPasu (a zejména s výhodou protinádorových činidel a preventivních a/nebo léčebných činidel na cukrovku nebo komplikace související s cukrovkou).
Dosavadní stav techniky
V současnosti byly thiazolídinové sloučeniny, oxazolidinové sloučeniny a podobně popsány jako činidla použitelná pro prevenci nebo léčení různých nemocí, jako je cukrovka a hyperlipémie.
Například jsou oxazolidinové deriváty, které způsobují snížení hladiny cukru a lipidů v krvi, popsány v (1) Japonské přihlášce (Kokai) JP 7-101945 a (2) Japonské přihlášce (Kokai) JP 7165735. Nicméně tyto sloučeniny tak, jak jsou patentově nárokovány v uvedených přihláškách, mají odlišnou strukturu od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že oxazolidindion nese poměrně dlouhou alifatickou uhlovodíkovou skupinu (sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají thiazolidindion- nebo oxazolidindionmethylovou skupinu) a ačkoliv mohou zahrnovat benzimidazolovou nebo imidazopyridinovou skupinu, každá skupina má pouze poměrně malé substituenty, jako jsou uhlovodíky (sloučeniny podle předkládaného vynálezu musí obsahovat benzimidazol nebo imidazopyridin ajejich substituent je poměrně velký a musí zahrnovat aminoskupinu nebo aryl).
Dále jsou azolidindionové deriváty, které působí proti cukrovce, popsány v (3) americkém patentu US 5 985 884. Nicméně sloučeniny tak, jak jsou patentově nárokovány v uvedené přihlášce, také mají odlišnou strukturu od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že nemají benzimidazol nebo imidazopyridin, které nesou aminoskupinu.
Dále jsou thiazolidindionové sloučeniny schopné uspokojivě kontrolovat hladinu cukru v krvi popsány v (4) Japonské přihlášce (Kokai) JP 5-213913. Nicméně sloučeniny tak, jak jsou patentově nárokovány v uvedené přihlášce, také mají odlišnou strukturu od sloučenin podle předkládaného vynálezu v tom, že v případě, že obsahují benzimidazolovou strukturu, pak je také požado5 ván piperidin, a v tom, že jejich substituenty jsou poměrně malé.
Podstata vynálezu io Výsledkem rozsáhlých studií syntézy derivátů aminů ajejich farmakologické aktivity trvající mnoho let, zjistili původci předkládaného vynálezu, že deriváty aminů, které mají novou strukturu, mají vynikající účinky při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánětlivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosoreduktáze, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenáze, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienů, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku s tím, že mají mírné vedlejší účinky a mají vysoký stupeň protinádorové aktivity, což vedlo ke vzniku předkládaného vynálezu.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí preventivního a/nebo terapeutického činidla obsahujícího jako aktivní složku uvedené deriváty aminů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukózy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), ateroskleróza, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění (jako je ischemická choroba srdeční), poškození buněk vyvolané aterosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastrointestinálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a katarakty.
Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků obsahujících kombinaci uvedených derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí a alespoň jednoho druhu RXR aktivátoru, sulfony Imočovinového činidla, činidla inhibujíeího a-glukózidá35 zu, činidla o inhibuj íeího aldosoreduktázu, biguanidi nového činidla, statinové sloučeniny, činidla Ínhibujícího syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování LDL, antagonisty angiotensinu II, činidla Ínhibujícího enzym přeměňující angiotensin, proti nádorového činidla a činidla ínhibujícího FBPasu (a zejména s výhodou proti nádorových činidel a preventivních a/nebo léčebných činidel na cukrovku nebo komplikace související s cukrovkou).
Předkládaný vynález se týká derivátu aminu obecného vzorce I:
kde:
R] je karbamoyl, který připadne nese jeden nebo dva substituenty a popsané dále, thiokarbamoyl, který připadne nese jeden nebo dva substituenty a popsané dále, suifonyl, který nese jeden substituent α popsaný dále nebo karbonyl, který nese jeden substituent a popsaný dále;
R2 a R3 jsou každé vodík nebo Ci až Cjo alkyl;
W|, W2 a W3 jsou každé jednoduchá vazba nebo C| až Ce alkylen;
X, Y a Q jsou každé kyslík nebo síra;
Z je =CH- nebo dusík;
Ar je benzen nebo naftalen;
L představuje 1 až 4 substituenty na cyklu Ar a ten nebo každý ze substituentů je vodík nebo C,ažC6 alkyl;
substituent a představuje (i) Cí až C10 alkyl, (ii) C| až C6 halogenalkyl, (iii) C3 až Cio cykloalkyl, (iv) fenyl (který připadne nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (v) naftyl, (vi) fenyl Ci ažC4 alkyl (který ve fenylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (vii) pyridyl nebo (viii) fenylsulfonyl;
substituent γ představuje (i) Cj až C6 alkyl, (ii) C| až C6 halogenalkyl, (iii) Cf až C6 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) C3 až Ct0 cykloalkyl nebo (ix)
Ct až C4 alkylendioxyl;
nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
V předkládané přihlášce:
„karbamoyl“ označuje H2N(C=O)- a v případě, že tato skupina nese jeden nebo dva substituenty, jeden nebo dva atomy vodíku na dusíku jsou nahrazeny substituenty.
„Thiokarbamoyl“ označuje H2N(C=S)- a v případě, že tato skupina nese jeden nebo dva substituenty, jeden nebo dva atomy vodíku na dusíku jsou nahrazeny substituenty.
„Alkyl“ označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím jednoho atomu vodíku z přímého nebo rozvětveného alifatického uhlovodíku.
„Aryl“ označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím jednoho atomu vodíku vázaného k cyklu aromatického uhlovodíku.
„Aralkyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je jeden atom vodíku z popsaného alkylu nahrazen popsaným arylem.
„Alkylen“ označuje dvoj vaznou skupinu vzniklou odejmutím dvou atomů vodíku z atomu uhlíku přímého nebo rozvětvného alifatického uhlovodíku.
„Halogenalkyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je jeden nebo více atomů vodíku popsaného alkylu nahrazeno halogenem.
„Cykloalkyl“ označuje jednovaznou cyklickou alifatickou uhlovodíkovou skupinu, která je případně kondenzovaná.
„Cykloalkylkarbonyl“ jednovaznou skupinu, ve které je popsaný cykloalkyl substituován karbonylem.
„Arylkarbonyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aryl substituovaný karbonylem.
„Aralky Ikarbony 1“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aralkyl substituován kar45 bonylem.
„Aromatický heterocyklus“ označuje monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, který je aromatický a obsahuje 1 až 3 heteroatomy vybrané ze skupiny sestávající z kyslíku, dusíku a síry.
„Aromatická heterocyklická karbonylová skupina“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aromatický heterocyklus substituován karbonylem.
„Alkyl sulfony“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný alkyl substituovaný sulfonylem.
-3.
„Ary Isulfony I“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aryl substituovaný sulfonylem.
„Aralkylsulfonyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný aralkyl substituovaný sulfonylem.
„Alkoxyl“ označuje jednovaznou skupinu vzniklou odejmutím atomu vodíku z hydroxylu alkoholu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, „Dialkylaminoskupina“ označuje jednovaznou skupinu, ve které jsou dva popsané alkyly, které jsou stejné nebo různé, vázány k atomu dusíku.
„Alkylendioxyl“ označuje dvojvaznou skupinu, ve které jsou oba konce alkylenové skupiny s io přímým nebo rozvětveným řetězcem substituovány atomy kyslíku.
„Alifatický acyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je popsaný alkyl substituovaný karbonylem.
„Alifatický acyloxyl“ označuje jednovaznou skupinu, ve které je atom kyslíku vázán ke karbonylu popsaného alifatického acylu.
označuje, že skupina obsahuje m až n atomů uhlíku,
V případě, že R2, R3 nebo substituent a nebo δ představují „C|-C|0 alkyl“, „Ct-Cjo“ a „alkyl“ odpovídají uvedené definici. Tato skupina zahrnuje methyl, ethyl, přopyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, jcA-pentyl, isopentyI, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpro20 pyl, hexyl, 4-methy 1 pentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl (sekhexyl), 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethy]butyl. 1,1-dimethy Ibutyl, 1.2-dimethylbutyl, 1,3— dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 2-ethyIbutyl, heptyl, 1-methylhexyl, 2-methyIhexyl, 3methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-m ethyl hexyl, 1—propylbutyl, 4,4-dimethvlpentyl, oktyl, 1methylheptyl, 2-methylheptyl, 3-methylheptyl, 4-methylheptyl, 5-methylheptyl, 6-methylhep25 tyl, 1-propylpentyl, 2-ethylhexyl, 5,5-dimethyIhexvl, nonyl, 3-methyloktyl, 4-methy 1 oktyl, 5methyloktyl, 6-methyloktyl, í-propylhexyl, 2-ethylheptyl, 6,6-dímethylheptyl, decyl, Imethylnonyl, 3-methylnonyl, 8-methyInonyl, 3—ethyloktyl, 3,7-dimethyloktyl nebo 7,7— dimethyloktyl. R2 a a jsou s výhodou C]-C8 alkyl, výhodněji Ci-C6 alkyl. R3 a δ jsou s výhodou C|-C8 alkyl, výhodněji C]-C6 alkyl, ještě výhodněji C1-C4 alkyl, ještě výhodněji Ci™C2 alkyl a nej výhodněji methyl.
V případě, že R2, R3 nebo L představují „C6-Ci0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty (β popsané dále)“, v případě, že substituent a představuje „Co-Cio aryl (který případně nese I až 3 substituenty γ popsané dále)“ a v případě, že substituent β představuje „Có-C]0 aryl (který pří35 padne nese 1 až 3 substituenty δ)“, „C6-Cio“ a „aryl“ mají význam, který byl definován výše a vyjádření „která případně nese 1 až 3 substituenty β“, „která případně nese 1 až 3 substituenty y“ a „která případně nese 1 až 3 substituenty δ“ znamená, že skupina nemá žádný substituent (β, γ nebo δ nebo, že skupina nese 1 až 3 substituenty β, γ nebo δ, které jsou stejné nebo různé. Arylová část zahrnuje fenyl, indenyl nebo naftyl.
V případě, že R2, R3 nebo L představují „C7-C16 aralkyl“ (který případně nese na arylové části 1 až 3 substituenty β popsané dále)“, v případě, že substituent a představuje „C7-C16 aralkyl (který případně nese na arylové části 1 až 3 substituenty γ popsané dále)“ a případě, že substituent β představuje „C7-C16 aralkyl (který případně nese na arylové Části 1 až 3 substituenty δ popsané dále)“, „Ct-C16“, „aralkyl“ a vyjádření „který případně nese 1 až 3 substituenty y“ a „který případně nese 1 až 3 substituenty y„ a „který případně nese 1 až 3 substituenty Ó“ mají význam, který byl definován výše. Uvedená aralkylová část zahrnuje benzyl, naftylmethyl, indenylmethyl, 1-fenethyl, 2-fenethyl, 1-naftylethyl, 2-naftylethyl, 1-fenylpropyl, 2-fenylpropyl, 3-fenylpropyl, I-naftyIpropyl, 2-naftylpropyl, 3-naftylpropyl, 1-fenylbutyl, 2-fenyl50 butyl, 3-fenylbutyl, 4-fenylbutyl, 1 -naftylbutyl, 2-naftylbutyl, 3-naftylbutyl, 4-naftyIbutyl, 5™ fenylpentyl, 5-naftylpentyI, 6-fenylhexyl nebo 6-naftylhexyl.
V případě, že Wb W2 nebo W3 představuje „Cj^Cg alkylen“, „C|-C8“ a „alkylen“ mají význam který byl definován výše. Tato skupina zahrnuje methylen, methylmethylen, ethylen, propylen, trimethylen, 1 -methy lethylen, tetramethy len, 1 -methyItrimethylen, 2-methyltrimethylen, 3methyltrimethylen, l-methyl propy len, 1,1-dimethylethylen, pentamethylen, 1-methy Itetra5 methylen, 2-methyltetramethylen, 3-methyltetramethylen, 4-methy Itetramethy len, 1,1-dimethyItrimethylen, 2,2-dimethyltrimethylen, 3,3-dimethyltrimethylen, hexamethylen, 1 -methylpentamethylen, 2-methylpentamethylen, 3-methylpentamethylen, 4-methylpentamethylen, 5-methylpentamethy len, 1,1 -dimethy Itetramethy len, 2,2-dimethyltetramethylen, 3,3-dimethy Itetramethy len, 4,4-d i methy Itetramethy len, heptamethy len, 1 -methy lhexamethy len, 2-methy Ihexato methylen, 5-methylhexamethylen, 3-ethylpentamethylen, oktamethylen, 2-methyIheptamethylen, 5-methylheptamethylen, 2-ethylhexamethylen, 2-ethyl-3-methylpentamethylen nebo 3ethyl-2-methylpentamethylen. Preferován je Ci-C6 alky len s přímým řetězcem, preferovanější je C1-C4 alkylen s přímým řetězcem a ještě preferovanější je Ct-C2 alkylen s přímým řetězcem. Co se týká W3, nej preferovanější je methylen.
V případě, že L nebo substituent β nebo γ představují „C]-C6 alkyl“, „Ci-C6“ a „alkyl“ mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, se£-butyl, /erc-butyl, pentyl, se£-pentyl, isopentyl, 2-methy Ibutyl, neopentyl, l~ethylpropyl, hexyl, 4-methylpentyl (isohexyl), 3-methylpentyl, 2-methyl pentyl, 1-methylpentyl (se^-hexyl),
3,3-dimethylbutyl, 2,2-dtmethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl,
2,3-d imethy Ibutyl nebo 2-ethylbutyl. S výhodou se jedna o C1-C4 alkyl a ještě výhodněji o CjC2 alkyl.
V případě, že substituenty α, β nebo γ představují „C|-C6 halogenalkyl“, „Ci-C6“ a „halogen25 alkyl“ mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje trifluormethyl, trichlormethyl, difluormethyl, dichlormethyl, dibrommethyl, fluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl, 2,2,2-trichlorethyl,
2-bromethyl, 2-chtorethyl, 2-fluorethyl, 2-jodethyl, 3-chíorpropyl, 4-fluorbutyI, 6-jodhexyl nebo 2,2-dibromethyl. S výhodou se jedná o C]-C4 halogenalkyl a ještě výhodněji Ci-C2 halogenalkyl.
V případě, že substituenty α nebo γ představují „C3-C|0 cykloalkyl“, „C3-C!0“ a „cykloalkyl“ mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, eyklohexyl, cykloheptyl, norbomyl nebo adamantyl. S výhodou se jedná o cyklopropyl, cyklohexyl nebo adamantyl, a výhodněji o eyklohexyl nebo adamantyl.
V případě, že substituenty α nebo 6 představují „C4-Cn cykloalkyl karbonyl“, „C4~Cu“ a „cykloal kylkar bonyl“ mají význam, který již byl uveden. Tato skupina zahrnuje eyklopropylkarbonyl, eyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, cykloheptylkarbonyl, norbomylkarbonyl nebo adamantyl karbonyl a s výhodou C4-C7 cykloalkylkarbonyl.
V případě, že substituent α představuje „C7-C11 arylkarbonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ, kteréjsou popsány dále)“, „C7-C11“, „arylkarbonyl“ a „případně nese 1 až 3 substituenty y“ mají významy, které již byly uvedeny. Arylkarbonylová část zahrnuje benzoyl, 1nebo 2-indankarbonyl nebo 1- nebo 2-naftoyl a s výhodou benzoyl.
V případě, že substituent α představuje /“Cg-Cn aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty y, kteréjsou popsány dále)“, „Cg-Cn“, „aralkylkarbonyl“ a „případně nese 1 až 3 substituenty y“ mají významy, které již byly uvedeny. Aralkyl karbony lová část zahrnuje fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 4-fenyIbutyryl, 5-fenylpentanoyl, 6-fenylhexanoyl, naftyl50 acetyl, 4—naftyIbutyryl nebo 6-naftylhexanoyl, s výhodou se jedná o fenyl-C2-C? alkylkarbonyl aještě výhodněji o fenyl-C2-C5 alkylkarbonyl.
V případě, že substituent α představuje „aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty y, které jsou popsány dále)“, „aromatický heterocyklus“ a „případně nese 1 až 3 substituenty y, mají významy, které již byly uvedeny. Aromatická heterocyklická část zahrnuje
5-členné aromatické heterocyklické skupiny, jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, triazolyl nebo thiadiazolyl; 6členné aromatické heterocyklické skupiny, jako je pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl; nebo 7-členné aromatické heterocyklické skupiny, jako je azepinyl a s výhodou
5- nebo 6-členné aromatické heterocyklické skupiny.
V případě, že substituent a představuje „aromatickou heterocyklickou karbony lovou skupinu“ (která případně nese 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále)“, „aromatická heterocyklická karbonylové skupina“ a „případně nese 1 až 3 substituenty γ“ mají významy, které již byly uveio děny, Aromatická heterocyklická karbonylové část zahrnuje 5-Členný aromatický heterocyklický karbonyl, jako je furylkarbonyl, thienylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, pyrazoly Ikarbony 1, imidazolylkarbonyl, oxazolyIkarbonyI, isoxazolylkarbonyl, thiazolyIkarbony 1, isothiazolylkarbonyl,
1,2,3-oxadiazolylkarbonyl, triazolylkarbonyl nebo thiadiazolyIkarbonyI; 6-členný aromatický heterocyklický karbonyl, jako je pyrany (karbonyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, pyridazinylkarbonyl, pyrimidinyl karbonyl nebo pyrazinyl karbonyl; nebo 7-členný aromatický heterocyklický karbonyl, jako je azepiny Ikarbony 1 a s výhodou se jedná o 5-nebo 6-členný aromatický heterocyklický karbonyl.
V případě, že substituent a představuje „C]-C6 alkylsulfonyl“, „C|-C6“ a „alkyl sulfony“ mají významy, které již byly uvedeny. Alkylsulfonyl zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfónýl, butansulfonyl, isobutansulfonyl, $e£-butansulfonyl, Zerc-butansulfonyl, pentansulfonyl, isopentansulfonyl, 2-methylbutansulfonyl, neopentansulfonyl, 1-ethylpropansulfonyl, hexansulfonyl, 4-methy 1 pentan sulfónýl, 3-methyl pentansulfonyl, 2-methylpentansulfonyl, 3,3-dimethylbutansulfonyl, 2,2-dimethylbutansulfonyl, 1,1-dimethylbutansulfonyl,
1,2-dimethylbutansulfonyl, 1,3-dimethylbutansulfonyl, 2,3-d i methy lbutansulfonyl nebo 2ethylbutansulfonyl, s výhodou se jedná o C,-C4 alkylsulfonyl, výhodněji se jedná o Ct-C2 alkylsulfonyl a nej výhodněji methansulfonyl.
V případě, že substituent a představuje „Ct-C6 halogenalky Isulfony I“, „C]-C6“ a „halogenalky 130 sulfónýl“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje trifluormethansulfonyl, trichlormethansulfonyl, difluormethansulfonyl, dichlormethansulfonyl, dibrommethansulfonyl, fluormethansulfonyl, 2,2,2-trifluorethansulfonyl, 2,2,2-trichlorethansulfonyl, 2-bromethansulfonyl, 2-chlorethansulfonyl, 2-fluorethansulfonyl, 2-jodethansulfonyl, 3-chlorpropansulfonyl, 4fluorbutansulfonyl, 6-jod hexan sulfónýl nebo 2,2~d i bromethan sulfónýl, s výhodou se jedna o Cj35 C4 halogenalky Isulfony 1, výhodněji o C|-C2 halogenalky! sulfónýl a nej výhodněji trifluormethansulfonyh
V případě, že substituent a představuje „C6^Cio arylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ, které jsou popsány dále)“, „Q-Cio“, „arylsulfonyl“ a „případně nese 1 až 3 substituenty y“ mají významy, které již byly uvedeny. Arylsulfonylová část zahrnuje fenylsuifonyl, indenylsulfonyl nebo naftylsulfonyl, a s výhodou se jedná o fenylsulfonyl.
V případě, že substituent a představuje „Ct-^Ció aralkyIsulfony 1 (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty y, které jsou popsány dále)“, „aralkylsulfonyl“ a „případně nese 1 až 3 substituenty y“ mají významy, které již byly uvedeny. Aralkylsulfonylová část zahrnuje benzylsulfonyl, naftylmethylsulfonyl, indenylmethylsulfonyl, 1-fenethy Isulfony 1, 2fenethylsulfonyl, 1-naftylethylsulfonyl, 2-naftyíethylsulfonyl, 1-fenylpropylsulfonyl, 2-fenylpropylsulfonyl, 3-fenylpropy Isulfony), 1-naftylpropylsulfonyl, 2-naftyl propyl sulfónýl, 3-naftylpropyl sulfónýl, f-feny Ibuty Isulfony 1, 2-fenylbutylsulfonyl, 3-fenylbutyisulfonyl, 4-fenylbutyl50 sulfónýl, 1-naftyIbuty 1 sulfónýl, 2-naftylbutylsulfonyl, 3-naftylbuty Isulfony I,4-naftylbutylsulfonyl, 5-fenylpentylsulfonyl, 5-naftylpentylsulfonyl, 6-fenylhexylsulfonyl nebo 6-naftylhexylsuIfonyl, s výhodou se jedná o fenyl-Ci^C6 alkylsulfonyl, a ještě výhodněji o fenyl-Ci-C4 alkylsulfonyl.
V případě, že substituent β nebo γ představuje ..C|-C6 alkoxyl“, „C|-C6“ a „alkoxyl“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje methoxyl, ethoxyl, propoxyl, isopropoxyl, butoxyl, isobutoxyl, .ve^-butoxyl, fórc-butoxyl, pentyloxyl, isopentyloxyl, 2-methy 1 butoxy 1. neopentyloxyl, 1-ethylpropoxyl, hexyloxyl, 4-methylpentyloxyl, 3-methyl pentyloxyl, 25 methylpenty loxy 1, 3,3-dimethylbutoxyl, 2,2-dimethylbutoxyl, 1, 1-dimethy ibutoxyl, 1,2dimethylbutoxyl, 1,3-dimethylbutoxyl, 2,3-dimethylbutoxyl nebo 2-ethylbutoxyl, s výhodou se jedná o Ct-C4 alkoxyl a ještě výhodněji se jedná o C,-G alkoxyl.
V případě, že substituent β nebo γ představuje „halogen“, pak se jedná o fluor, chlor, brom nebo ío jod. S výhodou se jedná o fluor, chlor nebo brom a ještě výhodněji o fluor nebo chlor.
V případě, že substituent γ nebo 5 představuje „C6-<io aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 C|-C6 alkyly, Ci-C6 halogenalkyly, Ci-C* alkoxyly a halogeny)“, Ci~C6 alkyly, C|-C6 halogenalkyly, C)-C6 alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše i5 v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného arylu, který byl popsán výše jako arylová část, zahrnuje tato skupina substituenty, jakoje 4-methylfenyl, 4methylnaftyl, 3,4-dimethylfenyl, 2,3,4-trimethylfenyl, 4-propyl fenyl, 4-propyl naftyl, 2- 3nebo 4-(trifluormethyl)fenyl, 2-, 3-nebo 4-(trifluormethyl)nafíy1, 3,4—bis(trifluormethyl)fenyf
2,3,4-tris(trifluormethyl)fenyl, 4-(tetrafluorpropyl)fenyl, 4-(tetrafluorpropyl)naftyl, 4-methoxy20 fenyl, 4-methoxynaftyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 2,3,4-trimethoxyfenyl, 4-propoxyfenyl. 4-propoxynaftyl, 4-fluorfenyI, 4-fIuomaftyl, 3,4-difluorfenyl nebo 2,3,4-trifluorfenyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, C]-C6 halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly a halogeny), výhodněji fenyl (který případně nese jako substituent jednu skupinu vybranou zC|-C6 alkylů, Ci-C6 halogenalkylů, Ci426 alkoxylů a halogenů) a nejvýhodněji se jedná o fenyl.
V případě, že substituent γ nebo 8 představuje „C6-Ci0 aralkyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, Ci-Có halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly a halogeny)“, C]-C6 alkyly, C|-C6 halogenalkyly, C]-C6 alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsá30 ny výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného aralkylu, kteiý byl popsán výše jako aralkylová část, zahrnuje tato skupina také skupiny, které nesou substituenty, jako je 4-m ethy lbenzyl, 2,3,4—trimethy lbenzyl, 4-methyl fenethyl, 2,3,4—trimethylfenethyl, 4-(4-methylfenyI)butyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)benzy], 3,4-bis(trifluormethy l)benzyl, 2,3,4-trÍs(trÍfluormethyl)benzyl, 4-(tetraf1uorpropyl)benzyl, 4-(trifluormethyl)35 fenethyl, 3,4-bis(trifluormethyl)fenethyl, 2,3,4—tris— (trifluorm ethyl )fenethyl, 4-( tetra fluorpropyl)fenethyl, 4-[4-(trifluonnethyl)fenyl]butyl, 4~[4-(tetrafluorpropyl)fenyl]butyl, 6~[4(trifluormethyl)fenyl]hexyl, 6-[4-(tetrafluorpropyl)fenyl]hexyl, 2-, 3-, nebo 4-(trifluormethyl)naftylmethyl, 4-(tetrafluorpropyl)naftylmethyl, 4-[4-{trifluonnethyl)naftyl]butyl, 4-[4_(tetrafluorpropyl)naftyl]butyl, 4-methoxybenzyI, 2,3,4-trimethoxybenzyl, 4-methoxy fenethyl, 2,3,440 trimethoxyfenethyí nebo 4-(4~methoxyfenyl)butyl, 4-fluorbenzyl, 2,3,4-trifluorbenzyl, 4-fluortěnethyl, 2,3,4-trifluorfenethyl nebo 4-(4~fluorfenyl)butyl, s výhodou se jedná o fenyl-C|426 alkyl (který případně nese ve fenylové části jako substituenty l až 3 C j—C6 alkyly, Ct-Có halogenalkyly, C,-C6 alkoxyly a halogeny), výhodněji fenyl-C]-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, C]-C6 halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly a halogeny), ještě výhodněji fenyl-Cr-C2 alkyl (který případně nese ve fenylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C6 halogenalkyly, Ct-C6 alkoxyly a halogeny), ještě výhodněji feny 142 ,-C2 alkyl (který případně nese ve fenylové části jako substituent jeden C,-CĎ alkyl, C|C6 halogenalkyl, Ci-C6 alkoxyl nebo halogen) a nejvýhodněji fenyl-Ci~C2 alkyl.
V případě, že substituent γ nebo δ představuje „C]-C? alifatický acyl“, „C|-C7“ a „alifatický acyl“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje formy 1, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, akryloyl, methakryloyl nebo krotonoyl, s výhodou se jedná o C|-C5 alifatický acyl, ještě výhodněji o C[-G alifatický acyl a nej výhodněji se jedná o acetyl.
.7.
V případě, že substituent y představuje „C|-C7 alifatický acyloxyl“, „Cj^C7“ a „alifatický acyloxyl“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje formy loxy 1, acetyloxyl, propionyloxyl, butyryloxyl, isobutyryloxyl, valeryloxyl, isovaleryloxyl, pivaloyloxyl, hexanoyloxyl, akryloyloxyl, methakryloyloxyl nebo krotonoyloxyl, s výhodou se jedná o C, alifatický acyl5 oxyl, výhodněji se jedná o C[~C3 alifatický acyloxyl a nej výhodněji se jedná o acetyloxyl.
V případě, že substituent γ představuje „di-(CrC* alkyl)amin“, „Ci-Cř“ a „dialkylamin“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje dimethylamin, diethylamin, dipropylamin, diisopropylamin, dibutylamin, dipentylamin, dihexylamin, V-methyl-;V-ethylamin nebo io TV-ethyl-yV-isopropylamin, s výhodou se jedná o dKCi-C4 alkyl)amin aještě výhodněji se jedná o dHC|-C2 alkyl) amin.
V případě, že substituent γ představuje „C1-C4 alkylendioxyl“, „C1-C4“ a „alkylendioxyl“ mají významy, které již byly uvedeny. Tato skupina zahrnuje methylendioxyl, ethylendioxyl, tri15 methylendioxyl, tetramethylendioxyl nebo propylendioxyl, s výhodou se jedná o C,-C3 alkylendioxyl aještě výhodněji se jedná o C|-C2 alkylendioxyl.
V případě, že substituent δ představuje „Cr-Cu ary Ikarbony l (který případně nese jako substituenty 1 až 3 Cj-C6 alkyly, C,-C6 halogenalkyly, C]-Cfi alkoxyly a halogeny)“, C]-<^ alkyly, Cj20 CŘ halogenalkyly, C]-C6 alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného C7-C11 aromatického acylu, který byl popsán výše jako ary Ikarbony lová část, zahrnuje tato skupina také skupiny, které mají substituenty jako je 4-methy(benzoy 1, 4-methylnaftoyl, 3,4-dimethylbenzoyl, 2,3,4-trimethylbenzoyl, 4-propylbenzoyl, 4-propylnaftoyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)25 benzoyl, 2, 3- nebo 4-(trifluormethyl)naftoyl, 3,4-bis(trifluormethyl)benzoyl, 2,3,4—tris(trífluormethyl)benzoyl, 4-(tetrafluorpropyl)benzoyl, 4-(tetrafluorpropyl)naftovl, 4-meth oxy benzoyl, 4methoxynaftoyl, 3,4-dimethoxybenzoyl, 2,3,4-trimethoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 4-propoxynaftoyl, 4-fluorbenzoyl, 4-fluomaftoyl, 3,4-difluorbenzoyl nebo 2,3,4-trifluorbenzoyl, s výhodou se jedná o benzoyl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 C]-C6 alkyly, C(-C6 halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly a halogeny) a výhodněji se jedná o benzoyl (který případně nese jako substituent jeden Cj-Có alkyl, C]-C6 halogenalkyl, C[-Có alkoxyl nebo halogen).
V případě, že substituent δ představuje „C8-Ci7 aralkyIkarbony 1 (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C)-C6 alkyly, C,-C6 halogenalkyly, C|-C6 alkoxyly a halogeny)“,
Ci-C6 alkyly, C|~C6 halogenalkyly, Ci-C* alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě nesubstituovaného Cg—C]2 aromatického alifatického acylu, který byl popsán jako aralky Ikarbony lová část v definici substituentu a, zahrnuje tato skupina také skupiny, které mají substituenty jako je
4-methyl feny lacetyl, 4-(4-methylfenyl)butyryl, 6-(4-methylnaftyl)hexanoyl, 2-, 3-nebo 4-(tri40 fluormethyl)fenylacetyl, 4-(tetrafluorpropyl)fenyl-acetyl, 4-[4~{trifluormethyl)fenyl]butyryl, 6[4-(trifluormethyl)fenyl]hexanoyl, 4—(trifluormethyl)naftylacetyl, 6-[4-(trifluormethyl)naftyl]hexanoyl, 4-methoxyfenylacetyl, 4-(4-meth oxy feny l)buty ryl, 6-(4-methoxynaftyl)hexanoyl, 4fluorfenylacetyl, 4-(4-fIuorfenyl)butyryl nebo 6-(4-fluomaftyl)hexanoyl, s výhodou se jedná o fenyl-C2-C7 alkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C[-C6 alkyly, Ci-Có halogenalkyly, C]-Cg6 alkoxyly a halogeny) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C2C7 alkylkarbonyl (který případně nese jako substituent jeden Ct-Có alkyl, C|-C6 halogenalkyl, Cj-C6 alkoxyl nebo halogen).
V případě, že substituent δ představuje „aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případné nese jako substituenty 1 až 3 C]-C6 alkyly, C(-C6 halogenalkyly, C[-C6 alkoxyly a halogeny)“, Ct-C6 alkyly, C,-C6 halogenalkyly, C,-Có alkoxyly a halogeny jako substituenty zahrnují ty, které byly popsány výše v jednotlivých definicích pro každou z uvedených skupin. Kromě heteroeyklické karbonylové skupiny, která obsahuje nesubstituovanou aromatickou heterocyklickou část popsanou jako aromatická heterocyklická karbonylová skupina v definici sub55 stituentu a, skupiny, které mají substituenty zahrnují methy lfurylkarbo nyl, methy lth ienylkarboo nyl, methylpyrrolylkarbonyl, methylnikotinoyl, (trifluormethy l)furylkarbonyl, (trifluormethyl)thienylkarbonyl, (trifluormethyl)pyrrolylkarbonyl, (trifl uormethyl )oxazolyl karbony I, (trifluormethyl)thiazolylkarbonyl, (trifluormethyl)nikotinoyl, (tetrafluorpropyl)furylkarbonyl, (tetrafluorpropyl)thienylkarbonyl, (tetrafluorpropyl)pyrrolylkarbonyl. methoxyfurylkarbonyl, methoxy5 thienylkarbonyl, methoxypyrrolylkarbonyl, methoxynikotinoyl, fluorfuryikarbonyl, fluorthienylkarbonyl, fluorpyrrolylkarbonyl nebo fluomikotinoyl, s výhodou se jedná o 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jako substituenty 1 až 3 Cj-C6 alkyly, C|-C6 halogenalkyly, C,-C6 alkoxyly a halogeny), výhodněji se jedná o 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo dva io heteroatomy (které jsou případně vybrány z 1 až 3 C]-C6 alkylů, Ci-C6 halogenalkylů, C|-C6 alkoxylů a halogenů) a nejvýhodněji se jedná o 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu, která obsahuje jeden nebo dva heteroatomy (z nichž jako substituent je jeden případně Ci-C6 alkyl, C|-C6 halogenalkyl, C]-C6 alkoxyl nebo halogen).
Podle definice substituentů γ a δ uvedené výše, v případě, že substituent a představuje „C6-Ci0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ),“ skupiny, které mají substituenty γ zahrnují 23- nebo 4-methylfenyl, dimethylfenyl, tri methyl fenyl, 2-, 3- nebo 4-isopropy Ifenyl, 2,3-, 2,4nebo 3,4-diisopropylfenyI, 2,4,6- nebo 3,4,5-triisopropylfenyl, 2-, 3- nebo 4—(trifluormethyl)fenyl, bis(trifluormethyl)fenyl, tris(trifluormethyl)fenyl, methoxyfenyl, dimethoxyfenyl,
2-, 3- nebo 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4- nebo 3,4-difluorfenyl, 2,4,6- nebo 3,4,5-trifluorfenyl, 2-,
3- nebo 4-chlorfenyl, dichlorfenyl, trichlorfenyl, hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-kyanofenyl, 2-, 3- nebo 4-nitrofenyl, cyklopropyl fenyl, cyklohexy Ifenyl, adamantyl fenyl, bifenyl, (methy Ifenyl)fenyl, [(trifluormethyl)fenyl]fenyl, (methoxyfenyl)fenyl, (fluorfenyl)fenyl, (chlorfenyl)fenyl, benzy Ifenyl, (methylbenzyl)fenyl, [(trifluormethyl )benzyl]fenyl, (methoxybenzyl)fenyl, (fluorbenzyl)fenyl, (chlorbenzyl)fenyl, acetylfenyl, acetyloxyfenyl, aminofenyl, dimethy lam inofenyl, diethylaminofenyl, 3,4- nebo 2,3-methylendioxyfenyl, 3,4-nebo 2,3-ethylendioxyfenyl, methylnaftyl, d i methyl nafty 1, tri methy Inaftyl. i sopropy Inaftyl, diisopropylnaftyl, triisopropylnaftyl, (trifluormethyl)naftyl, bis(trifluormethyl)naftyl, tris(trifluormethyl)naftyl, methoxynaftyl, dimethoxynaftyl, fluomaftyl, difluomaftyl, trifluomaftyl, chlomaftyt, dichlomaftyl, trichlor30 naftyl, kyanonaftyl, nitronaftyl, cyklopropyl nafty 1, cyklohexy Inaftyl, adamantyl nafty 1, fenylnaftyl, (methylfenyl)naftyl, (trifl uormethyl feny l)naftyl, (methoxyfenyl)naftyl, (fluorfenyl)naftyl, (chlorfenyl)naftyl, benzyl naftyl, (methy lbenzyl)naftyl, [(trifluormethy l)benzyl]naftyl, naftyl, acetylnaftyl, acetyloxynaftyl, aminonaftyl, dimethylaminonaftyl, diethylaminonaftyl, methylendioxynaftyl nebo ethylendioxynaftyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o fenyl (ktetý případně nese jeden nebo 2 substituenty γ) a nej výhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden substituenty).
V případě, že substituent a představuje „Ct-Ci* aralkyl (který případně nese I až 3 substituenty γ)skupina, která má substituenty y zahrnuje methylbenzyl, dimethy Ibenzyl, trimethylbenzyl, isopropylbenzyl, diisopropylbenzyl, triisopropylbenzyl, 2-, 3- nebo 4-(trifluormethyl)benzyl, bis(trifluormethyl)benzyl, tris(trifluormethyl)benzyl, methoxy benzyl, dimethoxybenzyl, fluorbenzyl, difluorbenzyl, trifluorbenzyl, chlorbenzyl, dichlorbenzyl, trichlorbenzyl, hydroxybenzyl, kyanobenzyl, nitrobenzyl, cyklopropylbenzyl, cyklohexylbenzyl, adamantyl benzyl, fenylbenzyl, (methy Ifeny l)benzyl, [(trifluormethyl)fenyl]benzyl, (methoxyfenyl)benzyl, (fluorfenyl)benzyl, (chlorfenyl)benzyl, benzylbenzyl, (methylbenzyl)benzyl, [(trifluormethyl)benzyl]benzyl, (methoxybenzyl)benzyl, (fluorbenzyl)benzyl, (chlorbenzyl)benzyl, acetylbenzyl, acetyloxybenzyl, aminobenzyl, dimethylaminobenzyl, diethylaminobenzyl, methylendioxybenzyl, ethylendioxybenzyl, methylfenethyl, dimethylfenethyl, trimethylfenethyl, i sopropy lfenethyl, diisopropylfenethyl, triisopropy Ifenethyl, (trifl uormethyl)fenethyl, bis(trifluormethyl)fenethyl, tris(trifluomnethyl)50 fenethyl, methoxyfenethyl, fluorfenethyl, difluorfenethyl, trifluorfenethyl, chlorfenethyl, hydroxyfenethyl, kyanofenethyl, nitrofenethyl, cyklopropylfenethyl, cyklohexylfenethyl, adamantylfenethyl, feny lfenethyl, benzy lfenethyl, acetylfenethyl, acetyl oxy fenethyl, aminofenethyl, dimethylaminofenethyl, diethylaminofenethyl, methylendioxy fenethyl, ethylendioxyfenethyl, methylnaftylmethylendioxyfenethyl, ethylendioxyfenethyl, methy Inaftyl methyl, dimethy Inaftyl55 methyl, trimethylnaftylmethyl, isopropylnaftylmethyl, diisopropylnaftylmethyl, triisopropyl-9CZ 300691 B6 naftylmethyl, (trifluormethyl)naftylmethyl, bis(trifluormethyl)naftylmethyl, třís(trifluormethy 1)naftylmethyi, methoxynaftylmethyl, ťluornaftyImethyl, difluornaftylmethyl, trifluornaftylmethyl, chlomaftyImethyl, hydroxynaftylmethyl, kyanonaftylmethyl, nitronaftylmethyl, cyklopropylnaftylmethyl, cyklohexylnaftylmethyl, adamantylnaftylmethyl, fenylnaftylmethyl, benzylnaftyl5 methyl, acetyInaftyImethyl, acetyloxynaftylmethyl, aminonaftylmethyl, dimethylaminonaftylmethyl, diethylaminonaftylmethyl, methylendioxynaftylmethyl nebo ethylendioxynaftylmethyl, s výhodou se jedna o fenyl-C]-C6 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o fenyl-C,-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), ještě výhodněji se jedná o fenyl-Cj-C2 alkyl (který případně nese ve fenylové části l io až 3 substituenty γ) a nej výhodnčj i se jedná o fenylCi-C) alkyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituenty).
V případě, že substituent a představuje „C7-C11 arylkarbonyl (který případně nese v arylové části l až 3 substituenty γ),“ skupina, která má substituenty y zahrnuje methylbenzoyl, dimethyl15 benzoyl, trimethylbenzoyl, isopropylbenzoyl, di isopropy lbenzoyl, tri isopropyl benzoyl, (trifluormethyl) benzoyl, methoxy benzoyl, fluorbenzoyl, dífluorbenzoyl, trifluorbenzoyl, chlorbenzoyl, dichlorbenzoyl, hydroxybenzoyl, kyanobenzoyl, nitrobenzoyl, acetylbenzoyl, acety loxy benzoyl, aminobenzoyl, dimethylaminobenzoyl, methylendioxybenzoyl, methylnaftoyl, isopropylnaftoyl, diisopropylnaftoyl, tri isopropyl naftoyl, (trifluormethyl)naftoyl, methoxynaftoyl, fluornaftoyl, difluomaftoyl, trifluomaftoyl, chlomaftoyl, dichlomaftoyl, hydroxynaftoyl, kyanonaftoyl, nitronaftoyl, acetylnaftoyl, acetyloxynaftoyl, aminonaftoyl, dimethylaminonaftoyl nebo methylendioxynaftoyl, s výhodou se jedná o benzoyl (který nese 1 až 3 substituenty y), výhodněji se jedná o benzoyl (který nese jeden až dva substituenty y) a nejvýhodněji se jedná o benzoyl (který nese jeden substituent γ).
V případě, že substituent a představuje „Cs-Cπ aralky lkarbonyl (který případně nese v arylové Části 1 až 3 substituenty γ),“ skupina, která má substituenty y zahrnuje methylfenylacetyl, isopropy lfeny lacetyl, d i isopropy lfeny lacetyl, tri isopropy [fenylacetyl, (tri fluormethy l)feny lacetyl, methoxyfenylacetyl, fluorfeny lacetyl, d i fluorfeny lacetyl, trifluorfenylacetyl, chlorfenylacetyl, dichlorfenylacetyl, hydroxyfeny lacetyl, kyanofe nyl acetyl, nitrofenylacetyl, acetylfenylacetyl, acetyloxyfenylacetyl, aminofenylacetyl, dimethylaminofenylacetyl, methylendioxyfenylacetyl,
4- (methy lfeny l)butyryl, 4-( isopropy lfeny l)butyryl, 4-(d i isopropy lfeny l)butyryl, 4—(tri isopropy 1fenyl)butyryl, 4-[(trifluormethyl)fenyl)butyryl, 4-(fluorfenyl)butyryl, 4-(difluorfenyl)butyryl, 4(tri fluorfeny l)butyryl, 4-(chlorfenyI)butyryl, 4-( hyd roxy feny l)buty ryl, 4-(kyanofeny|)butyryl, 435 (nitrofenyl)butyryl, 4-(acetylfenyl)butyryl, 4-(acetyloxyfenyl)butyryl, 4-ýaminofenyl)butyryl, 4-(dimethylaminofenyl)butyryl nebo 4-(methylendioxyfenyl)butyryl, s výhodou se jedná o fenylC2-C7 alkylkarbonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o fenyl-C2C5 alkylkarbonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl C2C5 alkylkarbonyl (který případně nese jeden substituent γ).
V případě, že substituent a představuje „aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ),“ skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylfuryl, isopropylfuryl, (trifluormethyl)furyí, kyanofuryl, nitrofuryl, fluorfuryl, chlorfuryl, methylthienyl, isopropylthienyl, (trifluormethyl)thienyl, kyanothienyl, nitrothienyl, fluorthienyl, chlorthienyl, methy Ipy rro lyl, iso45 propylpyrrolyl, fluorpyrrolyl, chlorpyrrolyl, methylpyridyí, isopropy (pyridyl, (trifluormethyl)pyridyl, kyanopyridyl, nitropyridyl, fluorpyridyl nebo chlorpyridyl, s výhodou se jedná o
5- nebo 6-ělenný aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o 5- nebo 6 -členný aromatický heterocyklus (který případně nese jeden nebo dva substituenty γ) a nej výhodněji se jedná o 5- nebo 6-členný aromatický heterocyklus (který případně nese jeden substituent γ).
V případě, že substituent a představuje „aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty γ),“ skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylfuryl karbony 1, isopropylfurylkarbonyl, (trifluormethyl)furylkarbonyl, kyanofurylkarbonyl, nitro55 fůry lkarbonyl, fluorfurylkarbonyl, chlorfurylkarbonyl, methylthienylkarbonyl, isopropylthienylCZ 300691 Bó karbonyl, (trifluormethyl)thienylkarbonyl, kyanothienylkarbonyl, nitrothienylkarbony 1, fluorthienylkarbonyl, chlorth i enyl karbonyl, methylpyrrolylkarbonyl, isopropylpyrrolylkarbonyl, (trifluormethyOpyrrolylkarbonyl, kyanopyrrolylkarbonyl, nitropyrrolylkarbonyl, fluorpyrrolylkarbonyl, chlorpyrrolylkarbonyl, methylnikotinoyl, isopropylnikotinoyi, (trifluormethyl)nikotinoyl, kyanonikotinoyl, nitronikotinoyl, fluomikotinoyl nebo chlomikotinoyl, s výhodou se jedná o 5nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji 5- nebo 6-člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jeden nebo dva substituenty γ) a nej výhodněji, se jedná o 5- nebo 6~ člennou aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese jeden substituuj enty).
V případě, že substituent a představuje “C6-<io arylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty y),u skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylfenylsulfonyl, isopropylfenylsulfonyl, (trifluormethyl)fenylsulfonyl, methoxyfenylsulfonyl, fluorfenylsulfonyl, chlor15 feny Isu lfonyl, hydroxyfenyl sulfonyl, kyanofenyl sulfonyl, nitrofenylsulfonyl, cyklohexylfenylsulfonyl, adamantylfenylsulfonyl, bifenylsulfonyl, benzylfenylsulfonyl, acetylfenylsulfonyl, acetyloxyfenylsulfonyl, aminofenylsulfonyl, dimethy laminofeny Isu lfonyl, methy lendioxy feny 1sulfonyl, methylnaftylsulfonyl, d i methylnaftylsu lfonyl, trimethylnafty Isu lfonyl, isopropylnaftylsulfonyl, (trifluormethyl)naftylsulfonyl, methoxynaftyl sulfonyl, fluomaftylsulfonyl, chlomaftyl20 sulfonyl, kyanonaftylsu lfonyl, nitronafty Isu lfonyl, cyklohexylnafty Isu lfonyl, adamantylnaftylsulfonyl, fenylnaftylsulfonyl, benzylnaftylsulfonyl, acetylnaftylsulfonyl, acetyloxy naftyl sulfonyl, aminonaftylsulfonyl, dimethy lam inonaftylsulfonyl nebo methylendioxynaftylsulfonyl, s výhodou se jedná o fenylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o fenylsulfonyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty γ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl25 sulfonyl (který případně nese jeden substituent γ).
V případě, že substituent a představuje „Cr-Ci& aralkylsulfonyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ),“ skupina, která má substituenty γ zahrnuje methylbenzylsulfonyl, isopropylbenzylsulfonyl, (trifluormethyl)benzylsulfonyl, methoxybenzylsulfonyl, fluorbenzyl30 sulfonyl, chlorbenzyl sulfonyl, hydroxybenzy Isu lfonyl, kyanobenzy Isu lfonyl, nitrobenzylsulfonyl, cyklohexylbenzylsulfonyl, adamantylbenzylsulfonyl, fenylbenzylsulfonyl, benzylbenzylsulfonyl, acetylbenzylsulfonyl, acetyloxybenzylsulfonyl, aminobenzylsulfonyl, di methy laminobenzylsulfonyl, methylendioxybenzylsulfonyl, methylfenethyl sulfonyl, i sopropylfenethyl sulfonyl, (trifluormethyl)fenethylsulfonyl, methoxyfenethylsulfonyl, fluorfenethylsulfonyl, chlorfenethyl35 sulfonyl, hydroxyfenethy Isu lfonyl, kyanofenethylsulfonyl, nitrofenethylsulfonyl, cyklohexylfenethylsulfonyl, adamantylfenethyl sulfonyl, fenylfenethylsulfonyl, benzylfenethylsulfonyl, acetylfenethylsulfonyl, acetyloxyfenethylsulfonyl, aminofenethylsulfonyl, dimethylaminofenethylsulfonyl, methylendioxyfenethylsulfonyl, methyl naftyl methy Isu lfonyl, isopropylnaftylmethylsulfonyl, (trifluormethyl)naftylmethylsulfonyl, methoxynaftylmethylsulfonyl, fluomaftyl40 methylsulfonyl, chlomaftylmethytsulfonyl, hydroxynaftylmethylsulfonyl, kyanonaftylmethylsulfonyl, nitronaftylmethylsulfonyl, cyklohexylnaftylmethylsulfonyl, adamantylnaftylmethylsulfonyl, fenylnaftylmethylsulfonyl, benzylnaftylmethylsulfonyl, acetylnaftylmethylsulfonyl, acetyloxynaftylmethylsulfonyl, aminonaftylmethylsulfonyl, dimethylaminonaftylmethylsulfonyl nebo methylendioxynaftylmethylsulfonyl, s výhodou se jedná o fenyl-^-Q alkylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), výhodněji se jedná o fenyl-C|-C4 alkylsulfonyl (který případně nese l až 3 substituenty γ), ještě výhodněji se jedná o fenvl-Cj-Cj alkylsulfonyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C|-C2 alkylsulfonyl (který případně nese jeden substituent γ).
V případě, že substituent β představuje „Có-^Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ),“ skupina, která má substituenty δ zahrnuje methylfenyl, Ísopropyl fenyl, bifenyl, benzylfenyl, acetylfenyl, cyklohexylfenyl, adamantylfenyl, benzoylfenyl, fenylacetylfenyl, nikotinoylfenyl, methylnaftyl, Ísopropylnaftyl, fenylnaftyl, benzylnaftyl, acetylnaftyl, cyklohexyl naftyl, adamantylnaftyl, benzoylnaftyl, fenylacetylnaftyl nebo nikotinoylnaftyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty δ), výhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden
1 nebo dva substituenty Ó) a nej výhodněj i se jedná o fenyl (který případně nese jeden substituent δ)V případě, že substituent β představuje „C7-C16 aralkyl (který případně nese v arylové části
1 až 3 substituenty Ó),“ skupina, která má substituenty δ zahrnuje methylbenzyl, isopropylbenzyl, fenylbenzyl, benzylbenzyl, acetylbenzyl, cyklohexylbenzyl, adamantylbenzyl, benzoylbenzyl, fenylacetylbenzyl, nikotinoylbenzyl, methyIfenethyl, isopropylfenethyl, feny Ifenethyl, benzylfenethyl, acetylfenethyl, cyklohexylfenethyl, adamantylfenethyl, benzoyl fenethyl, fenylacetylfenethyl, nikotinoyIfenethyl, methyInaftylmethy 1, isopropy lnafty lmethy 1, fenyInaftylmethy 1, benio zy Inafty lmethy I, acetylnaftylmethyl, cyklohexylnaftylmethyl, adamantylnaftylmethyl, benzoylnaftylmethyl, fenylacetylnaftylmethyl nebo nikotinoylnaftylmethyl, s výhodou se jedná o fenylC|-C6 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty δ), výhodněji se jedná o fenyl-C|-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty δ), ještě výhodněji se jedná fenyl-C|-C2 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty δ) a nej výhod15 něj i se jedná o fenyl-C|-C2 alkyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent δ).
V případě, že substituent β představuje „amin, který případně nese jeden nebo dva substituenty δ “ zahrnuje tato skupina amin, methylamin, ethylamin, propylamin, isopropyl amin, butylamin, sťA-butylamin, /erc-buty lamin, pentylamin, hexylamin, dimethylamin, diethylamin, N-ethyl-N20 -methylamin, dipropy lamin, dibuty lamin, dipenty lamin, dihexylamin, feny lamin, 1- nebo 2indenylamin, 1- nebo 2-naftylamin, benzylamin, l- nebo 2-naftylmethytamin, 1-indenylmethylamin, 1- nebo 2-fenethy lamin, ]-, 2- nebo 3-fenylpropylamin, 4-fenyl buty lamin, 1fenylbutylamin, 5-fenylpentylamin, 6-fenylhexylamin, dibenzylamin, formylamin, acetylamin, propionylamin, butyrylamin, isobutyrylamin, valerylamin, isovalerylamin, pivaloylamin, hexa25 noylamin, akryloylamin, methakryloy lamin, krotonylamin, cyklopropylkarbonylamin, cyklohexylkarbony lamin, adamantylkarbonylamin, benzoylamin, 1- nebo 2-naftoyIamin, 1-indenkarbony lamin, fenyl acetyl amin, 3-feny Ipropiony lamin, 4-fenyl butyrylamin, 5-fenylpentanoylamin, 6-fenylhexanoy lamin, pyrrolylkarbonylamtn, imidazolylkarbony lamin, pyrazolylkarbonylamin, triazolylkarbonylamin, tetrazolylkarbonylamin, nikotinoylamin, isonikotinoylamin, pyrazi30 nylkarbonylamin, pyrimidinylkarbonylamin, pyridazinylkarbonylamin, thiazolylkarbony lamin, oxazotylkarbonylamin, oxadiazolylkarbonylamin, thiadiazolylkarbonylamin, Ar„V-diacetylamin, AMonnyl-V-liexy lamin, A-acetyl-A-methylamin, A-acetyl-A-et hyl amin, A-acetyl-A-propylamin, A-acetyl-A-buty lamin, A-acetyl-V-pen ty lamin, A-acetyl-A-hexylamin, A-benzoyl-Amethylamin, A-benzoyl-yV-ethylamin, A^-benzoyl-V-propylamin, ,V-benzoyl-V-butylamin, N35 benzoyl-A-pentylamin, A^-benzoyl-A-hexylamin, Α'-benzoyl-N-fenyl amin, N-benzyl-N-benzoylamin, N-hexy l-N- 1-naftoy lamin, N-hexyl-A^-l-naftoylamin, AMiexyl-AMenylacety lamin, V-buty Í-A-nikotinoy lamin, A-hexyl-A-nikotinoy lamin, A-isonikotinoyl-A-hexylamin nebo 4™ trifluormethy lfeny 1 karbamoy lamin, s výhodou se jedná o amin (který je substituovaný jedním nebo dvěma C|—Cio alkyly nebo Ci-C7 alifatickými acyly), výhodněji se jedná o amin (který je substituovaný jedním nebo dvěma C]-C6 alkyly nebo C]-C? alifatickými acyly).
Podle definice substituentů a a β uvedené výše, v případě, že R| představuje „karbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a),“ skupina, která nese substituent zahrnuje methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, butyl karbamoyl, se£-butyl45 karbamoyl, terc-butyl karbamoyl, pentylkarbamoyl, hexyl karbamoyl, decyl karbamoyl, (trifluormethy l)karbamoyl, (tetrafluorpropyl)karbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, cyklopentylkarbamoyl, cyklohexylkarbamoyl, adamantylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, methylfenylkarbamoyt, isopropylfenyl karbamoyl, di isopropy lfeny lkarbamoyl, triisopropylfenylkarbamoyl, 2-, 3-nebo 4-(trifluormethyl)fenylkarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-methoxy feny lkarbamoyl, fluorfeny lkarbamoyl, di50 fluorfeny lkarbamoyl, tri fluorfeny lkarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-ch lorfeny lkarbamoyl, d i ch lorfeny Ikarbamoyl, hydroxyfeny lkarbamoyl, 2,5-d i methy 1-4-hy droxy feny lkarbamoyl, 2,5-terč- butyl—
4-hydroxyfenylkarbamoyl, kyanofenylkarbamoyl, nitrofenylkarbamoyl, cyklopropylfenylkarbamoyl, cyklohexylfenylkarbamoyl, adamantylfenylkarbamoyl, bifenylkarbamoyl, benzy lfeny Ikarbamoyl, acetylfenylkarbamoyl, acetyloxyfeny lkarbamoyl, aminofenylkarbamoyl, dimethylamino55 fenylkarbamoyl, diethylaminofeny lkarbamoyl, methy lendioxy feny lkarbamoyl, ethylendioxy1 fenylkarbamoyl, 1- nebo 2-nafty Ikarbamoy 1, benzyIkarbamoy), methy lbenzyl karbamoyl, isopropylbenzylkarbamoyl, diisopropylbenzylkarbamoyl, triisopropylbenzylkarbamoyk (trifluormethyl)benzylkarbamoyl, methoxybenzylkarbamoyl, fiuorbenzy Ikarbamoy 1, difluorbenzylkarbamoyl, trifluorbenzylkarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzy Ikarbamoy!, dichlorbenzylkarba5 moyl, hydroxybenzylkarbamoyl, kyanobenzylkarbamoyl, nitrobenzylkarbamoyl, cyklopropylbenzy Ikarbamoy I, cyklohexy lbenzylkarbamoyl, adamanty lbenzyl karbamoyl, fenylbenzylkarbamoyl, benzy lbenzyl karbamoyl, acety lbenzylkarbamoyl, acetyloxybenzylkarbamoyl, aminobenzylkarbamoyl, dimethylaminobenzylkarbamoyl, methylendioxybenzylkarbamoyl, fenethylkarbamoyl, (trifluormethyl)fenethylkarbamoyl, ťluorfenethylkarbamoyl, eyklopropylkarbony 1io karbamoyl, cyklohexylkarbonylkarbamoyl, adamantylkarbonyIkarbamoy 1, benzoylkarbamoyl, fenylacetylkarbamoyl, 4-fenylbuty Ikarbamoy 1, pyrrolyl karbamoyl, fůry Ikarbamoy I, thienylkarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylkarbamoyl, pyrrolylkarbonylkarbamoyl, fuiylkarbonylkarbamoyl, thienylkarbonylkarbamoyl, nikotinoylkarbamoyl, methansulfonylkarbamoyl, trifluormethylkarbamoyl, benzen sulfonyl karbamoyl, to luensulfony Ikarbamoy 1 nebo benzy Isulfony Ikar15 bamoyl, s výhodou se jedná o karbamoyl, který nese jeden substítuent a, výhodněji se jedná o karbamoyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou zCi-Cio alkylu, C3-C10 cykloalkylu, C6-Ci0 arylu, který nese l až 3 substituenty γ nebo aralkyl sestávající zCr-C6 alkylu, který je substituovaný C6-Cio ary lem, který sám nese 1 až 3 substituenty γ.
V případě, že Rt představuje „thiokarbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a)“, skupina, která nese substítuent zahrnuje methylthiokarbamoyl, ethylthiokarbamoyl, propylthiokarbamoyl, isopropylthiokarbamoyl, buty lth iokarbamoyt, sefc-butyl thiokarbamoyl, tercbutylthiokarbamoyl, pentylthiokarbamoyl, hexylthiokarbamoyl, decylthiokarbamoyl, cyklopropylthiokarbamoyl, cyklopentylthiokarbamoyl, cyklohexy lth iokarbamoyl, adamanty lth iokarba25 moyl, fenylthiokarbamoyl, methylfenylthiokarbamoyl, isopropylfenylthiokarbamoyl, diisopropylfenylthiokarbamoyl, triisopropylfenylthiokarbamoyl, 2, 3- nebo 4—(tri fluormethyl )feny lth iokarbamoyl, 2- 3- nebo 4-methoxyfeny lth iokarbamoyl, fluorfeny lth iokarbamoyl, difluorfenylth iokarbamoyl, trifluorfeny lth iokarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfeny lth iokarbamoyl, dichlorfenylthiokarbamoyl, 2,5-dimethyM-hydroxyfenylthÍokarbamoyl, 2,5-íerc-butyl-4-hydroxyfenyI30 thiokarbamoyl, hydroxyfeny lth iokarbamoyl, kyanofeny lth iokarbamoyl, nitrofenylthiokarbamoyl, cyklohexylfenylthiokarbamoyl, adamantylfenylthiokarbamoyl, bifenylthiokarbamoyl, benzylfenylthiokarbamoyl, acety Ifenylthiokarbamoyl, acetyloxyfenylthiokarbamoyl, aminofeny lth iokarbamoyl, dimethylaminofenylthiokarbamoyl, methy lendioxy feny lth iokarbamoyl, 1- nebo 2naftylth iokarbamoyl, benzy lth iokarbamoyl, methylbenzy lth iokarbamoyl, isopropylbenzylthio35 karbamoyl, diisopropylbenzylthiokarbamoyl, triisopropylbenzylthiokarbamoyl, (trifluormethylbenzyl)thiokarbamoyl, fluorbenzylthiokarbamoyl, difluorbenzylthiokarbamoyl, trifluorbenzylthiokarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-chlorbenzylthiokarbamoyl, dichlorbenzylthiokarbamoyl, hydroxybenzylthiokarbamoyl, kyanobenzylthiokarbamoyl, nitrobenzylthiokarbamoyl, cyklopropylbenzylthiokarbamoyl, cyklohexylbenzylthiokarbamoyl, adamantylbenzylthiokarbamoyl, acetylbenzyl40 thiokarbamoyl, acetyl oxy benzy Ithiokarbamoyl, aminobenzylthiokarbamoyl, dimethyiaminobenzylthiokarbamoyl, methylendioxybenzylthiokarbamoyl, cyklopropylkarbonylthiokarbamoyl, cyklohexylkarbonylthiokarbamoyl, adamantylkarbonylthiokarbamoyí, benzoy lth iokarbamoyl, fenylacetylthiokarbamoyl, 2-, 3- nebo 4-pyridylthiokarbamoyl, nikotinoylthiokarbamoyl, methansulfonylthiokarbamoyl, trifluormethylthiokarbamoyl, benzensulfonylthiokarbamoyl, toluensulfony lth iokarbamoyl nebo benzylsulfony lth iokarbamoyl, s výhodou se jedná o thiokarbamoyl, který nese jeden substítuent α a výhodněji se jedná o thiokarbamoyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou zCj-Cio alkylu, G^Oio cykloalkylu, C6-<io arylu (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) a Ct-Ci6 aralkylu (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ).
V případě, že Rt představuje „sulfonyl, který nese jeden substítuent a,“ tato skupina zahrnuje methansulfonyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, A^-butansulfonyl, /erc-butansulfonyl, pentansulfonyl, hexansulfonyl, cyklopropansulfonyl, cyklopentansulfonyl, cyklohexansulfonyl, adamantansulfonyl, benzensulfonyl, toluensulfonyl, isopropylben55 zensulfonyl, diisopropylbenzensulfonyl, triisopropylbenzensulfonyl, (trifluormethyl)benzen. π CZ 300691 B6 sulfonyl, fluorbenzensulfonyl, chlorbenzensulfonyl, hydroxybenzensulfonyl, kyanobenzensulfonyl, nitrobenzensulfonyl, eyklohexylbenzensulfonyl, adamantylbenzensulfonyl, acetylbenzensulfonyl, acetyloxybenzensulfonyl, aminobenzensulfonyl, dimethylaminobenzensulfonyl, methylendioxybenzensulfonyl, 1- nebo 2-naftalensulfonyl, fenylmethylsulfonyl nebo pyridin5 sulfonyl a s výhodou se jedná o sulfonyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou z CjC,o alkylu, C3-C10 cykloalkylu, arytu (který případně nese I až 3 substituenty y) nebo C^CU, aralkylu (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ).
V případě, že Ri představuje „karbonyl, který nese jeden substituent a“, skupina, která nese sub10 stituent zahrnuje acetyl, propionyl, butyry 1, isopropylkarbonyl, butyíkarbonyl, se£~buty lkarbonyl, /erc-butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hexylkarbonyl, decylkarbonyl, eyklopropyikarbonyl, cyklopentyl karbonyl, cyklohexyl karbonyl, adamantyl karbonyl, fenyl karbonyl, methyl fenyl karbonyl, isopropy Ifeny Ikarbonyl, di isopropy Ifeny lkarbonyl, triisopropylfenylkarbonyl, 2-, 3-nebo 4(trifluormethylfenyl)karbonyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfenylkarbonyl, fluorfenylkarbonyl, difluor15 fenylkarbonyl, tri fluorfenylkarbonyl, 2-, 3- nebo 4-chlorfenylkarbonyl, dichlorfenyfkarbonyl, 2,5-dimethyM-hydroxyfenylkarbonyl, 2,5-Zerc-butyM-hydroxy feny Ikarbonyl, hydroxyfenylkarbonyl, kyanofenylkarbonyl, nitrofeny Ikarbonyl, cyklohexy Ifeny lkarbonyl, adamantyl fenylkarbonyl, bifeny Ikarbonyl, benzy Ifeny Ikarbonyl, acetylfenylkarbonyl, acetyloxyfenylkarbonyl, aminofenylkarbonyl, dimethylaminofenylkarbonyl, methylendioxyfenylkarbonyl, 1- nebo 220 naftylkarbonyl, benzy lkarbonyl, methyl benzy Ikarbonyl, tsopropylbenzylkarbonyl, diisopropylbenzylkarbonyl, trii sopropyl benzy Ikarbonyl, (trifluormethyl)benzylkarbonyl, fluorbenzylkarbonyl, difluorbenzylkarbonyl, trifluorbenzylkarbonyl, 2-, 3- nebo 4-ehlorbenzylkarbonyl, dichlorbenzy lkarbonyl, hydroxybenzy Ikarbonyl, kyanobenzyIkarbonyl, nitrobenzyl karbonyl, cyklopropylbenzylkarbonyl, cyklohexylbenzylkarbonyl, adamantylbenzylkarbonyl, acetylbenzyl25 karbonyl, acety loxy benzy Ikarbonyl, aminobenzylkarbonyl, dimethylaminobenzylkarbonyl, methylendioxybenzylkarbonyl, cyklopropylkarbonylkarbonyl, cyklohexylkarbonylkarbonyl, adamantylkarbonylkarbonyl, benzoyIkarbonyl, feny lacety lkarbonyl, 2-, 3- nebo 4-pvridylkarbonyl, n i koti noy lkarbonyl, methansul fony Ikarbonyl, trifluormethy lkarbonyl, benzensulfony Ikarbonyl, toluensulfonylkarbonyl nebo benzylsulfonylkarbonyl a s výhodou se jedna o karbonyl, který je substituovaný jednou skupinou vybranou zC|-C|o alkylu, C3-C)0 cykloalkylu, aiylu (který nese 1 až 3 substituenty γ) a C7-C16 aralkylu (který nese v arylové části 1 až 3 substituenty γ).
V případě, že R2, R3 nebo L představuje „CĎ-Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β)“, skupina, která nese substituenty zahrnuje methy Ifeny 1, isopropy Ifeny 1, (trifluormethyl)fenyl, methoxyfenyl, fluorfenyl, chlorfenyl, hydroxyfenyl, bifenyl, benzylfenyl, kyanofenyl, nitrofenyl, aminofenyl, dimethylaminofenyl, diethylaminofenyl nebo 1- nebo 2-naftyl, s výhodou se jedná o fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β), výhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty β) a nejvýhodněji se jedná o fenyl (který případně nese jeden substituent β).
V případě, že R2, R3 nebo L přestavuje „Ct-C,6 aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β)“, skupina, která nese substituenty zahrnuje methylbenzyl, i sopropyl benzy 1, (trifluormethyl)benzyl, methoxybenzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl, hydroxybenzyl, fenylbenzyl, kyanobenzyl, nitrobenzyl, aminobenzyl, dimethy lam inobenzyl, methylfenethyl, i sopropyl fen ethyl, (trifluormethy l)fenethyl, methoxy fen ethyl, fluorfenethyl, chlorfenethyl, hydroxyfenethyl, fenylfenethyl, kyanofenethyl, nitrofenethyl, aminofenethyl, dimethylaminofenethyl, methylnaftylmethyl, isopropylnaftylmethyl, (trifluormethyl)naftylmethyl, methoxynaftylmethyl, fluornaftylmethyl, chlornaftylmethyl, hydroxynaftylmethyi, kyanonaftylmethyl, nitronaftylmethyl, aminonaftylmethyl nebo dimethylaminonaftylmethyl, s výhodou se jedná o fenyl-C|-C6 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenfcy β), výhodněji se jedná o fenyl-C]-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β), ještě výhodněji se jedná o fenyl-CjC2 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β) a nejvýhodněji se jedná o fenyl-C)A22 alkyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β).
4
Derivát aminu podle předkládaného vynálezu obecného vzorce I lze běžným způsobem převést na sůl. Taková sůl zahrnuje anorganické soli, například soli alkalických kovů, jako je sodná, draselná a lithná sůl; soli kovu alkalických zemin, jako je vápenatá sůl a horečnatá sůl; soli kovů, jako je hlinitá sůl, sůl železa, zinečnatá sůl, sůl mědi, nikelnatá sůl a sůl kobaltu; amonná sůl;
aminové soli, jako jsou organické soli, např. fórc-oktylaminová sůl, dibenzylaminová sůl, morfolinová sůl, glukózaminová sůl, fenylglycin alkyl esterová sůl, ethylendiaminová sůl, TV-methylglukaminová sůl, guanidinová sůl, diethylaminová sůl, triethylaminová sůl, dicyklohexylaminová sůl, MíV-dibenzylethylendiaminová sůl, chlorprokainová sůl, prokainová sůl, diethanolaminová sůl, jV-benzyl-AMenethylaminová sůl, piperazinová sůl, tetramethylamonná sůl a tříslo (hydroxymethyl)aminomethanová sůl; sůl s anorganickými kyselinami, například sůl s halogenovodíkovými kyselinami, jako je fluorovodík, chlorovodík, bromovodík a jodovodík; dusitan, chloristan, síran a fosforečnan; sůl s organickými kyselinami, například nižší alkansulfonátová, jako je methansulfonátová, trifluormethansulfonátová a ethansulfonátová sůl; arylsulfonátová, jako je benzensulfonátová a p-toluensulfonátová sůl; sůl s aminokyselinami, jako je glutamát a aspartát; karboxy lát, jako je fumarát, sukcinát, citrát, tartrát, oxalát a maleát; a soli s aminokyselinami, jako je omithinát, glutamát a aspartát, výhodněji sůl s halogenovodíkovou kyselinou a sůl s organickou kyselinou.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu patří různé izomery. Například thiazolidinový kruh a oxazolidinový kruh derivátu aminu obecného vzorce I obsahují asymetrický uhlík a pokud v substituující skupině existuje asymetrický uhlík, pak mají takové sloučeniny optické izomery.
To znamená, že u derivátu aminu obecného vzorce I existují stereoizomery s konfigurací A as konfigurací S. Každý z těchto stereoizomerů nebo sloučenin obsahujících takové stereoizomery v jakémkoliv poměru spadá do předkládaného vynálezu. Tyto stereoizomery lze získat přípravou derivátu aminu obecného vzorce I z opticky aktivních výchozích látek nebo optickou rezolucí připraveného derivátu aminu obecného vzorce I s využitím běžných postupů optického rozlišení.
Derivát aminu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu adsorbuje atmosférickou vlhkost nebo se hydratuje při krystalizaci. Takové sloučeniny také spadají do předkládaného vynálezu v případě, že tvoří hydráty.
Derivát aminu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu někdy adsorbuje jiné druhy rozpouštědel, čímž vzniká solvát a takový solvát také spadá do předkládaného vynálezu.
Navíc zahrnuje předkládaný vynález také všechny tak zvané proléky, což jsou sloučeniny, které se v živém organismu metabolizují a převádějí na deriváty aminů nebo jejich farmakologicky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Dále, příklady léků, které tvoří farmaceutické prostředky vhodnou kombinací derivátů aminů nebo jejich farmakologicky přijatelných solí sloučeniny obecného vzorce 1 podle předkládaného vynálezu, zahrnují sulfonylmočovinová činidla, činidla inhibuj ící α-glukózidázu, činidla inhibující aldosoreduktázu, biguanidinová Činidla, statinové sloučeniny, činidla inhibuj ící syntézu skvalenu, fíbratové sloučeniny, činidla podporující vylučování LDL, antagonisty angiotensinu Π, činidla inhibuj ící enzym přeměňující angiotensin, protinádorová činidla a činidla inhibuj ící FBPasu,
Sulfonylmočovinová činidla označují léky, které podporují vylučování inzulínu, ajejich příklady zahrnují tolbutamid, acetohexamid, tolazamid a chlorpropamid.
Činidla inhibující α-glukózidázu označují léky, které inhibují trávicí enzymy, jako je amyláza, maltasa, α-dextrinasa a skvalasa, a prodlužují trávení škrobu a sacharózy, ajejich příklady zahrnují akarbosu, ;V-(1,3-dihydroxy-2-propyl)valioIamin (generický název: voglibosa) a migritol.
- IS CZ 300691 B6
Činidla inhibující aldosoreduktázu označují léky, které tlumí diabetické komplikace inhibicí rychlosti určujícího enzymu v prvním kroku polyolové cesty, ajejich příklady zahrnují tolrestat, epalrestat, 2,7-difluorspiro(9//-fluoren-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (generický název: iml· restat), 3-f'(4-brom-2-fluorfenyl )methyl]-7-ch lor-3,4-d i hydro-2,4-dioxc^l{2//)-ch i nazo5 lin)racetát (generický název: zenarestat), 6-fluor-2,3-dihydro-2',5’-dioxospiro[4//-l-benzopyran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860), zopolurestat, sorbinil a i- [(3 brom-2-benzolu raný l)sul fonyl] -2,4-imidazolidindÍon (M-l 6209).
Biguanidinová činidla označují léky, které podporují anaerobní glykolysu, zlepšují periferní účiio nek inzulínu, potlačují absorpci glukózy z trávícího traktu, potlačují jatémí glykoneogenezi a potlačují oxidaci mastných kyselin, ajejich příklady zahrnují fenformin, metformin a buformin.
Statinové sloučeniny označují léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi tím, že inhibují hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reduktázu, ajejich příklady zahrnují pravastatin a jeho sodnou sůl, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin a fluvastatin.
Činidla inhibující syntézu skvalenu označují léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi inhibicí syntézy skvalenu, ajejich příklady zahrnují monodraselnou sůl (£)-a-[bis-(2.2-dimethyI-1 oxopropoxy)methoxvJíosfinyl-3-fenoxybenzen- butansulfonátu (BMS-188494).
Fibratové sloučeniny označují léky, které snižují hladinu triacylglycerolů v krvi inhibicí syntézy triacylglycerolů ajejich vylučování v játrech a aktivaci lipoprotein lipasy, ajejich příklady zahrnují bezafibrat, beclobrat, vinifibrat, ciprofíbrat, klinofibrat, klofibrat, klofibrinovou kyselinu, etofibrat, fenofíbrat, gemfibrozil, nikofibrat, pyrifibrat, lonifibrat, simfibrat a theofibrat.
Činidla podporující vylučování LDL označují léky, které snižují hladinu cholesterolu v krvi zvýšením množství receptorů LDL (lipoprotein o nízké hustotě), ajejich příklady zahrnují sloučeninu popsanou v japonské přihlášce (Kokai) JP 7-346144 nebo její soli a konkrétněji amid N-{2[4-bis(4-fluorfenyl)methyl-I-piperazinyl]ethyl}-7,7-di-fenyl-2,4,6-heptatrienové kyseliny.
Statinové sloučeniny, činidla inhibující syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny a činidla podporující vylučování LDL lze nahradit jinými léky, které snižují hladinu cholesterolu a triacylglycerolů v krvi. Příklady takových léků zahrnují deriváty kyseliny nikotinové, jako je nikomol a niceritrol, antioxidanty, jako je probucol a iontově výměnné pryskyřice, jako je colestyramin.
Antagonisté angiotensinu II označují léky, které snižují tlak krve tím, že potlačují zvyšování tlaku krve způsobené angiotensinem II. Příklady takových léků zahrnují draselnou sůl losartanu, candesartan, cilexetil, valsartan, termisartan a ormesartan.
Činidla inhibující enzym přeměňující angiotensin označují léky, které částečně snižují množství cukru v krvi u pacientů s cukrovkou s tím, že také zároveň snižují tlak krve tím, že inhibují angiotensin konvertasu, ajejich příklady zahrnují captopril, enalapril, alacepril, delapril, lamipril, lisinopril, imidapril, benazepril, ceronapril, cilazapril, enalapril-maleát, fosinopril, mobertopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril a trandolaprit.
Činidla inhibující FBPasu označují diabetická terapeutická a/nebo preventivní činidla, která mají inhibiční vliv na fruktosa-l,6-bisfosfatázu (FBPasa), cožje enzym určující rychlost glykoneogenese v játrech.
Derivát aminu obecného vzorce 1 s výhodou zahrnuje (1) derivát aminu nebojeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R| představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent a), suifonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
(2) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Rt představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
(3) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Rt představuje karbamoyl 5 (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
(4) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Rt představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a);
(5) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Rj představuje thiokarbaio moyl (který nese jeden substituent a);
(6) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R| představuje karbonyl (který nese jeden substituent a);
(7) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje vodík, CtC io alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
(8) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje vodík, CiCio alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);
(9) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje vodík nebo 20 Ci-Cio alkyl;
(10) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje vodík neboC,-C6 alkyl;
(l 1) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje vodík;
(12) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje Ci-C6 25 alkyl;
(13) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R3 představuje vodík, Ci-C6 alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
(14) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R3 představuje vodík,
C|-C6 alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);
(15) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R3 představuje vodík nebo C1-C4 alkyl;
(16) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R2 představuje C]-C2 35 alkyl;
(17) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém R3 představuje methyl;
(18) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wb W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo Ct-C6 alkylen;
(19) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wt, W2 a W3 každé před40 stavuje jednoduchou vazbu nebo C|^C4 alkylen;
(20) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wb W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C|-C4 alkylen, a W3 představuje Ct-C2 alkylen;
(21) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wb W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C[ C2 alkylen, a W3 představuje methylen;
(22) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Wb W2 každé představuje jednoduchou vazbu, a W3 představuje methylen;
(23) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
. 17CZ 300691 B6 (24) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
(25) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Z představuje =CH-;
(26) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Z představuje dusík;
(27) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Ar představuje naftalen;
(28) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém Ar představuje benzen;
(29) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a každý substituent je vodík, Ci-Có alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
io (30) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a každý substituent je vodík, C,-C6 alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
(31) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a každý substituent je vodík nebo Ci^C^ alkyl;
(32) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a každý substituent je vodík nebo C[-C4 alkyl;
(33) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém L představuje vodík;
(34) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci—Cjo alkyl, (ii) C5-Ci0 cykloalkyl, (iii) C6-C)0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty
γ), (iv) fenyl-C]-C6 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), (v) fenylkarbonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), (vi) aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (vii) C1-C4 alkyl sulfonyl, (viii) a C|-C4 halogenoalkylsulfonyl nebo (ix) a fenyl sulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y);
(35) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Ci-C8 alkyl, (ii) C5^C]0 cykloalkyl, (iii) C6~C|o aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y), (iv) fenyl-Ct-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y), (v) pyridyl, (vi) methansulfonyl, (vii) trifluormethansulfony 1 nebo (viii) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y);
(36) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) C|-C8 alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C6^CW aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y), (iv) fenyl-C]-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y), (v) pyridyl nebo (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y);
(37) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) Cj-C4 alkyl, (ii) Có-Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y), (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y) nebo (v) pyridyl;
(38) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje (i) C|-C4 alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C6-Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty y), (iv) pyridyl;
(39) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje
C,C4 alkyl;
(40) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje C5-C10 cykloalkyl;
(41) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty y);
(42) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent a představuje pyridyl;
- 18 CZ JUUOMl B6 (43) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) C|—C4 alkyl, (ii) Ci-C2 halogenoalkyl, (iii) C1-C4 alkoxyI, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu nebo (viii) aminoskupinu (která případně nese jeden nebo dva substituenty δ);
(44) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) C1-C4 alkyl, (ií) trifluormethyl, (iii) Cj—C2 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxy! nebo (vi) aminoskupinu;
(45) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent β představuje (i) C1-C4 alkyl, (ii) halogen nebo (iii) hydroxyl;
(46) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Ct-C6 alkyl, (ii) C]-C4 halogenoalkyl, (iii) C1-C5 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) fenyl, (ix) benzyl, (x) C]-C5 alifatický acyl, (xi) aminoskupinu nebo (xii) C1-C4 alkylendioxyl;
(47) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) C|-C6 alkyl, (ii) Ci-C2 halogenoalkyl, (iii) C|-C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ct-C2 alifatický acyl nebo (ix) CT-C4 alkylendioxyl;
(48) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) Ct-C6 alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ct-C4 alkoxyl, (tv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ci~C2 alifatický acyl nebo (ix) C1-C4 alkylendioxyl;
(49) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje (i) C|-C4 alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) halogen nebo (iv) nitroskupinu;
(50) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent γ představuje C1-C4 alkyl nebo halogen;
(51) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent δ představuje (i) C1-C4 alkyl, (ii) fenyl, (iii) benzyl, (iv) C[-C5 alifatický acyl nebo (v) benzoyl;
(52) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl, ve kterém substituent δ představuje C]-C4 alkyl nebo C|-C2 alifatický acyl;
Mezi deriváty aminů obecného vzorce I jsou preferovány sloučeniny, ve kterých R| je vybráno z (1) až (6), R2 je vybráno z (7) až (12), R3 je vybráno z (13) až (17), Wh W2 a W3 jsou vybrány z (18) až (22), X, Y a Q jsou vybrány z (23) a (24), Z je vybráno z (25) a (26), Ar je vybráno z (27) a (28), L je vybráno z (29) až (33), substituent a je vybrán z (34) až (42), substituent β je vybrán z (43) až (45), substituent γ je vybrán z (46) až (50) a substituent δ je vybrán z (51) a (52), ajsou použity ve vhodných kombinacích.
Například jsou z derivátů aminů obecného vzorce I preferovány také následující sloučeniny:
(53) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém R] představuje karhamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
R2 představuje vodík, Cj-Cio alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové Části jeden substituent β);
R3 představuje vodík, Ci-C^ alkyl, fenyl (který případně nese jeden substituent β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části jeden substituent β);
W,, W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C1-C4 alkylen;
X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
Z představuje =CH-;
- 19CZ 300691 B6
Ar představuje benzen;
L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a nebo je každý substituent vodík, C|-Có alkyl, fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
substituent a představuje (i) C(-C8 alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C6-C|0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) fenyl C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) i (v) pyridyl, (vi) methansulfonyl, (vii) triťluormethansulfonyl nebo (viii) fenyl10 sulfonyl (který případně nese ve fenylové částí 1 až 3 substituenty y);
substituent β představuje (i) C|-C4 alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ci-C2 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl nebo (vi) aminoskupinu; a substituent γ představuje (i) Ci-C* alkyl, (ii) C|-C4 halogenalkyl, (iii) Ci-C6 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) fenyl, (ix) benzyl, (x) C1-C5 alifa15 tický acyl, (xi) aminoskupinu nebo (xii) C]-C4 alkylendioxyl;
(54) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém Ri představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
R2 představuje vodík nebo C,-C,o alkyl;
R3 představuje vodík nebo C|-C4 alkyl;
Wb W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C1-C4 alkylen a C3 představuje C|-C2 alky25 len;
X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
Z představuje =CH-;
Ar představuje benzen;
L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu každý substituent znamená vodík nebo C1-C4 alkyl; substituent a představuje (i) C]-C8 alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C6 -Cio aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) fenyl C,-C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části l až 3 substituenty γ), (v) pyridyl nebo (vi) fenylsulfonyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ); a substituenty představuje (i) Ci-C* alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) C]-C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) Ci-C2 alifatický acyl nebo (ix) C|-C4 alkylendioxyl;
(55) derivát aminu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém R] představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
R2 představuje vodík;
R3 představuje C]-C4 alkyl;
Wi, W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C,-C2 alkylen a W3 představuje methylen;
X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
Z představuje =CH-;
-?nLZ JUUOVl BO
Ar představuje benzen;
L představuje vodík; substituent a. představuje (i) C|-C4 alkyl, (ii) C5-C10 cykloalkyl, (iii) C6~
C10 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ) nebo (v) pyridyl; a substituent γ představuje (i) Ci-C6 alkyl, (ii) Ci-C2 halogenalkyl, (iii) Ct~C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) C]-C2 alifatický acyl nebo (ix) CjC4 alkylendioxyl.
io
Dále jsou z derivátů aminů obecného vzorce I preferovány následující sloučeniny:
(56) derivát aminu nebojeho farmakologicky přijatelná sůl, ve kterém Rt představuje karbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden nebo dva substituenty a) nebo sulfonyl (který nese jeden substituent a);
R2 a R3 představují vodík, Ci-Cio alkyl, C6-C]o aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo C7--C16 aralkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty β);
Wi, W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C]-C8 alkylen;
X, Y a Q každé představuje kyslík nebo síru;
Z představuje =CH- nebo dusík;
Ar představuje benzen nebo naftalen;
L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a každý substituent je vodík, Ci-C6 alkyl, C6-Cl0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty β) nebo Ct-Cu aralkyl (který případně nese v arylové části 1 až 3 substituenty β);
substituent a představuje (i) Cj-Cio alkyl, (ii) Ct-Cé halogenalkyl, (iii) C5-C10 cykloalkyl, (iv) Q-C10 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (v) C7—Ci6 aralkyl (který případně nese v aiylové části 1 až 3 substituenty γ),1 (vi) C4“C]t cykloalkyl karbonyl, (vii) Cr-Cn arylkarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ), (viii) Cg-Cp aralkyikarbonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ), (ix) aromatický heterocyklus (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (x) aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která případně nese 1 až 3 substituenty γ), (xi) C[^C6 alkyl sulfonyl, (xii) C|-C6 halogenalkylsulfonyl, (xiii) C6-Cio arylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ) nebo (xiv) Ct-Ci6 aralkylsulfonyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ);
substituent β představuje (i) C]-C6 alkyl, (ii) C|-C6 halogenalkyl, (iii) Cj-€6 alkoxyl, (iv) halo40 gen, (v) hydroxyl, (vi) C6-Ci0 aryl (který případně nese 1 až 3 substituenty S), (vii) C7-C!6 aralkyl (který v arylové části případně nese 1 až 3 substituenty δ), (viii) kyanoskupinu, (ix) nitroskupinu nebo (x) aminoskupínu (která případně nese jeden až dva substituenty 6);
substituent γ představuje (i) Q-Có alkyl, (ii) CtQ halogenalkyl, (iti) Cj-C6 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) a C3-Cio cykloalkyl, (ix) C6-C10 aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 C]-C6 alkyly, Ci-C6 halogenalkyly, C|-C6 alkoxyly nebo halogeny), (x) C7-C16 aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C6 halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly nebo halogeny), (xi) C|-C7 alifatický acyl, (xii) Ct-C7 alifatický acyloxyl, (xiii) aminoskupínu, (xiv) di(C|-C6 alkyl)amin nebo (xv) Cj—C4 alkylendioxyl; a substituent δ představuje (i) Ci-C|0 alkyl, (ii) Cď-Ci0 aryl (který případně nese jako substituenty 1 až 3 C|-C6 alkyly, C]-C6 halogenalkyly, Ci-C6 alkoxyly nebo halogeny), (iii) C7-C16 aralkyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 Cr~C6 alkyly, C|-C6 halogenalkyly, C|-C6 alkoxyly nebo halogeny), (iv) Ci-€7 alifatický acyl, (v) C4-Cu cykloalkylkarbonyl, (vi)
-21 CZ 300691 B6
Cy—Cu arylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty I až 3 C]-C6 alkyly, C^h hatogenalkyly, Ct-Cf, alkoxyly nebo halogeny), (vii) Cg-Cp aralkylkarbonyl (který případně nese v arylové části jako substituenty 1 až 3 C(-C6 alkyly, C|-C6 hatogenalkyly, CrC6 alkoxyly nebo halogeny), (viii) aromatickou heterocyklickou karbonylovou skupinu (která pří5 padne nese jako substituenty 1 až 3 Ci-C6 alkyly, Ci-C$ halogenalkyly, C,-C6 alkoxyly nebo halogeny).
Sloučenina podle předkládaného vynálezu zahrnuje sloučeniny vypsané v tabulkách 1 až 6, ale předkládaný vynález není omezen pouze na tyto sloučeniny.
Sloučeniny uvedené v tabulkách 1 a 2 jsou sloučeniny strukturního vzorce 1-1 a sloučeniny uvedené v tabulkách 3 až 6 jsou sloučeniny strukturních vzorců 1-2 až 1-5. Zkratky v tabulkách mají následující významy:
is Ac: acetyl, Ada(l): l-adamantyl, Ada(l)c: 1-adamantylkarbonyl, Boz: benzoyl, Bu: butyl, tBu: /erc-butyl, Bz: benzyl, Edo: ethylendioxyl, Et: ethyl, Hx: hexyl, cHx: eyklohexyl, cHxc: cyklohexylkarbonyl, MdO: methylendioxyl, Me: methyl, Nic: nikotinoyl, iNic: isonikotinoyl, Np: naftyI, F: fenyl, cPn: cyklopentyl, cPnc: cyklopentylkarbonyl, Pr: propyl, cPrc: cyklopropylkarbonyl group, iPr: isopropyl, Pyr: pyridyl a P.S.Č.: příklad sloučeniny číslo.
ΊΊ
r-t rd rd rd rd Η Η Η rd rd rd rd rd Η
ο ο Ο Ο Ο Ο σ Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο
ο ο ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο
ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο 0 Ο Ο Ο
X X X X X X X X X X X X X X X
X X λ: X! X X X X X X X X X X X
fa fa λ I fa I fa fa i fa fa fa fa 1 fa 1 fa fa i fa 1 fa I
1 <r 1 tr J 1 Ί* tr 1 <r tr tr tr I tr* r tr tr tr tr tr
Η rd rd rd rd rd rd rd H rd rd H i-H rd rd
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
d x
Γ”I ί
X (tí
Η
Η cd >ύ ω
fa
ÍN
I
Η
m ιη ι ι ι rd rd rd
(*1
V0
I r-t fa υ
o CJ g 8 §
o o o O s fa X fa
u u u CJ Φ Φ
X X x 3 X X
O X js § § i 1
u o X X X -rd rl
X rd o fa fa fa TJ TJ
'— X Φ φ φ 1 1
X (0 2 X X X vo tr
X T3 Λ t 1 1 - *.
u rf! & ÍM ΓΊ ÍN
O rd ín n tr
> 00 σ\ rd rd I rd I rd 1
rd i—, H rd 1 H 1 H 1 rd
-15 2,4,6-tri-MePhNHCO
-23CZ 300691 B6
rd iN H |—1 I—1 H rH 1—1 rH H rd i—1 i—1 i—1 rH i—1 H i—1 i—l i—1 i—1 i—1
O o O o o o O O O O O O O o O O O o o o o O
O o o o o o O o O O O O O o o O cH CN ci Ν’ cn vo
O 0 o o o o O O O O O O O o O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 43 41 43
X X X X 04 04 Oí X X X X X X X X X X X X X
I r i 1 t 1 1 1 1 1 i 1 1 l 1 1 1 1 1 1 I
N* N* Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ N* N* N* N* N* N* Ν’ Ν’ Ν’ 'Ρ Ν’
H H H H H H H H H H H i-1 H H 3 H r4 rH i—1 ι-( Η i—1
0) 0) Φ OJ tu tu tu tu flí tu o +J μ X Ν Ν Ν Ν Ν Ν
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ W X CO X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
§
CM
M
X
X
ο X X Η Ο X X 44
U μ μ I υ 3 I
X X X -μ 5J X X Ή
2 •f-Í -Η μ JZ 4J 4-> μ
Γ] 1 I 4J S 1 1 4J
X Ή Ή 1 X -μ -μ 1
μ Ό Ό νο 3 Ό Ό V0
X 1 I X I I
-Η νο Ν’ Ν’ 4J VD Ν’ Ν'
ι Η 1 «- *.
Ν* ÍN m ÍN Ν’ Ο) ω CN
ci o
Cl o o Cl Cl c>
V0 Ε C0 σι ο Η (Ν Cl
Η «μ Η Η (Ν 1 <Ί ί ÍN 1 ÍN
Η Η τ—4 μ 1 ιΗ 1 rd 1 rM
N*
CN
I r-t
X X X X X X X X X X
ro ro (Ί ro ΓΊ ro ro ro ro
X X X X X X X X X X
o 1 ci Cl Cl ci c> U Cl o | C> |
1 CN ci Ν’ Ν’ N· Ν’ N* Ν’ N*
(*>
Pn u
04 ro ro X X u o
Ν’ Ν’ N1
tn VO Γ ® (Ti O iH ÍN O Ν’ m VO
CN CN CN ÍN CN ci ci ci ci ci Cl Cl
H r-l H r4 rH H rd rd rH H iH rH
-37 4 -CF3PhNHCO Η Bz 1,4 - Ph
TI .
cz juuoyi bo
rd rd rd 1-1 rd rd rd rd rd rd rd O CN m n* LD ω r* co rd rd 1—1
O O O i-1 CN n N* Lfl LO τ- 00 O Q o o O o o o O O o
LO r- CO o O o O O O ο O O O o o O o o o O o o
0 O O o O O O O O O O 0 O O O O O O O O o o
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 a 8
x X! X X 8 X! X X! X 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
CM Οι 8 | CM j 8 I CM t 8 1 8 8 I 8 I 8 I 8 1 8 1 8 I 8 8 I 8 1 8 I 8 8 8 8
1 Ν’ N* 1 N* 1 Ν’ 1 Ν’ 1 N1 v Ν’ 1 Ν’ 1 N* 1 <4* 1 N* v N* 4 Ν’ 1 N1 1 N* 1 <r T Ν’ 1 N* rf N* Ν’ rf
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
N N N N N N N N N N N N N N N N N N N <U O) OJ
8 ω ffl m 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 £ Ξ s
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
ooooooooooooooooooo uuuuuuuouuooouoooou S i i i i 1 1 1 1 ! 1 1 1 1 1 1 1 1 i o CJ 8 8 1 CN O c> 8 8 8 1 ΓΊ o o 8 8 1 Ν’
8 ÍH 8 O 1 Ν’ 8 n 8 O 1 N* 8 σι Cp u 1 Ν’ 8 σι Cu ϋ t N* 8 σι 8 O 1 N* 8 rj 8 U 1 Ν’ 8 σι Ui CJ 1 N* 8 n 8 CJ 1 Ν’ 8 η 8 CJ I Ν’ 8 η 8 CJ ( Ν’ 8 n 8 U t Ν’ 8 σι 8 □ t Ν’ 8 rt 8 U í Ν’ 8 m 8 U 1 Ν’ 8 Cl 8 U 1 Ν’ 8 n 8 CJ 1 N* 8 M 8 CJ 1 Ν’ 8 n 8 CJ 1 Ν’ 8 ct 8 CJ 1 N*
r CO <n O rd CN m Ν’ tn LO Γ*· 00 (Λ O rd CN cn Ν’ tn LO r· CO
m m n Ν’ N* r N* N* Ν’ Ν’ Ν’ N* Ν’ N* in ιΛ 1 tn tn ιη tn É tn tn ( in
rd rd rd I rd 1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd 1 rd rd rd rd 1 rd rd rd rd
-25CZ 300691 B6
H H rd H H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd r-l H t—1 Γ—1 r4
O O O O O O O O O O O O O O O O O o σ o o o
O o O O O O O O O O O O O O O O O o o o o o
o o o o O O O O O o O O O O O 0 O O 0 O o o
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X! X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
CU cu CU cu X X X X I X I X X X X X X 1 X 1 X | X I X 1 X F X L X j
1 rf 1 rf í rf 1 rf í vr 1 rf 1 rf 1 rf 1 rf rf rf rf rf rf 1 rf rf rf 1 rf rf rf rf rf
rd rH rd rd rd rd r4 rd rd rd H H H rd rJ rd H rd rd rd rd rd
Φ 0 OJ 0) Φ φ Φ 0) 0 φ 0 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s £ £ 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-59 2,4-di-FPhNHCO
1 O O O O o O O O O
X X rl u ϋ o u U o u u u
X X M X x x x x 3 X
1 1 4J g § § s g X § § X
rl -rl 1 X X X X X X X X X
X Tí ÍO X X X X X X X X X
1 1 “· rd rd rd o o O X X X
ÍO rf rf O u u X X X o u o
·. «. 1 1 1 1 t 1 1 1 1
CM ro CM CM co rf CM co rf CM co rf
O rd CM co rf tn ΙΟ t- CO CA O rd
10 ÍO 1 ÍO J ÍO 1 ÍO ÍO ÍO ÍO ÍO ÍO l> Γ-
1 rd 1 rd 1 rd 1 rd 1 rd rd rd rd rd H H Η
X ti §
o o θ i i I
X Λ ft (Μ Μ X OCX X X ϋ cm co flj
CM ΓΠ rf ΙΩ ÍO Γ— Γ— t— Γ Γ— γιXI cu
Φ
X
I rf '—>
i f
cu x
cu ro
Cu o
i rf i
rf
X
X
X
O
Φ i
M1
I rf co cn t- rI I H H
O
CO
CZ JUUOMl B6
rd rd rd rd rd rd i—1 rd rd rd i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O O O O O O O O O o O O O O O O O o O O O
O O O O O O O O O O o O O O o o O O O O O O
O O O O O o O o O O O O O O O o o O O O O O
X X x X x X X X X X X X X X X X X X X X X X
JZ X 43 43 43 43 43 X X X X X X X X X X X X X X X
cu 1 CU CU CU CU 1 CU I CU 1 CU t cu I cu cu cu cu x « cu * cu cu cu ÍU cu X X
τρ τΡ tP 1 tP 1 TP I TP TP 1 Tí* φ tP Tp TP 1 TP 1 tP 1 TP t TP 1 Tp 1 Tp 1 TP 1 ^* 1 Tp
1—1 rH rd rM rd rH rd rd r-t rd r-1 H rd rd rd rd rd rd rd rd iH
υ a Q) Φ 0) 0 Φ Φ V Φ a> Φ Φ Φ Φ Φ Φ <D Φ Φ OJ OJ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
tp τρ *p τρ *Φ Tp τρ
cn m τρ
O o O o u u i!!
m tí* ín ω
X
X (Ί
0) i
Tp
X
X e»
Jd
X rl
Οι CU O O
Ό
TJ*
Ί3 w
tp m m rd OJ co co
I t r-| r-| m tj* co co
Lf) LO 00 co
O- co co co
I 1 cn co
I oj ω in ví
CAO(TiOOffi?i3\Cri (Ti
I rd i
rd t
rd
O) i
O
O rd
I rd rd
O rd
I rd
CN
O rd
-27CZ 300691 B6
i—l i—1 i—l i—1 t-H i—1 <—i i—1 1-1 i—1 r-1 i—1 rH «—1 H t—1 i—1 i—1 i—i r-1 i—1
o O O o O O o O o O O O O o O o o O O O O O
o O o o O O o o o o O O o o O o o o o O O O
O O O O O O O O O O O o o o O O O O O O O 0
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X ft ft ft ft ft | ft I ft I ft I ft ft I ft ft ft ft I ft i ft I ft 1 ft I ft ft i ft I
1 sr 1 l si* 1 sí* 1 1 sf 1 sf 1 SQ* 1 M* sí* 1 N* st* sp sf 1 sf i sf 1 sl* T S#* 1 st* si* i st* st*
r4 H H H H H H Γ-i T—1 H H H H H r4 r4 r4 H H H i—1 r4
Φ Φ 0) 0) Φ OJ OJ QJ QJ oj QJ QJ OJ QJ OJ QJ QJ 0) 0) Q) QJ QJ
£ s X £ £ £ £ £ £ 2 £ £ £ 2 2 £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O CJ o o
O O Γ4
CJ u
w PC O ÍM ÍM
z z u X X
ft ft u u
X X §
1 1 N X X
rd (N CQ ft ft
O u
X &
N
X
0)
S i
sf
o O O o
CJ u U o
N N N N
CQ CQ CQ ω
d d ω O
ft ft ft QJ
CJ u CJ l £ 1
OJ m i sf 4 sl*
O
O
N
CQ
Cu i
si*
N CQ i—I U i sf
O u
u i
sf
O U n O Pí O U rt o u rt o o X 2 d o o o u d
o ____ fM fM Cl rx Pl .—.
o tx X X X X M
X CJ u o o U ÍM X X CJ
X ΓΊ X ft X ft d X ft d X ft d X ft O CJ X X ft
o QJ ft ft ft QJ ft (—t
X I £ | CJ I CJ 1 u £ j ft u t Si*
si* Si* CN co Si* Sf Sl*
ΓΠ si* tn LO r* CD cn o r4 CM co tn tD
o O o O o O o r-t r4 H r4 H r4 H
r-t H H H 1—1 H H i H H H H r4 r4 H
1 1—1 1 i—1 H I—1 H i—1 1 H r-l H H H H r4 r4
Γ- Η H co i—t r-l cn r-l r-l O CN r4 H ÍN H CN CN H CO CN H sl* <N r-t
H <—1 i—1 i—1 H i~1 H I—1
ne
LZ JUU091 Bt)
H H i—1 i—1 ri i—1 i-l iH H H i—1
O O o o O O O O O O O
O O o o O o O O O O o
O O O O O O o O O O O
i—1 c4 i—l t-1 i—1 T“t 1—1 i—1 r—1 iH
O O O o o o o o o O O
o O O o o o o o o O O
O O O o o o O O O O O
-125 4-HOPh (CH2) jNHCO H Me 1,4-Ph
-126 4-CNPh <CH2) 3NHCO H Me 1,4-Ph
-127 4 -NO2Ph (CH2) 3NHCO H Me 1,4-Ph
S as X X X X X X X X X X X X X X X X X
Jí λ λ xs xs X! x: Jí xs h X! Xí X! Xí xí Xí Xí Xí xí
X 1 cu cu I X I X X X X X X X X X X X X X I X 1 X
sp <P sp sp sp sP sr sr sp sp sr sr 3* sp 1 sp 1 sr sp 1 sP I sp
1—1 rd rd i—f rd H rd rd rd rd rd H rd rd H rd rd rd rd
CD 0 CD 0) Φ JI <d CD CD <D Φ (D CD cu CD Φ Φ CD 0)
s Σ X £ s s s £ £ Σ s X X X X X X X X
as as X X X X X X X X X X X X X X X X X
o cj o o
O CJ O o O CJ O o 0 cj o O CJ O u o u o u u π II cj
X § § o X X X Ky II X
o O O 3 N M N N 3 X X X N II u u
u u cj O N o o o 0 3 N N N o
X X cj 0 X m X X N □ 0 0 v X rt Jí
X X JZI X rt <*> rt o 0 X X X EM rt X X
u υ o fa Φ X X X CD X r-l o X O u CD
h tí á N X cj u u X X u X CJ X X
X X X 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X 1
u υ υ m sp CM co sp Sp sp SP «Ρ sp sp X sp
00 σ\ o 1—1 CM ω sr uo LD > CO σι O H (M Γ0
CM CM n m m co 1Ό m co co co co sp sP sp sr
t-1 t—1 rd i-l 1—1 i-1 t-1 t—l i—1 i-Ί i-l rd i—1 r4 rd rď
i—I H rd i—l H t-4 H i—l r4 i—1 i—l 1 rd 1 rd 1 rd 1 rd 1 1-1
O CJ X X O II CJ o CJ X X o II CJ O CJ X X o II CJ
<n rt rt
X X X
CJ CJ u
h Jí Jí
X X X
rt rt rt
X X X
CJ CJ u
CM ro sp
Sp P rd in sp rd LŮ sp H
rd H i—1
I—1 ι—1 i—4 rd rM Γ“4 rd r—4 i—1 rd 1—(
o o o O o o O o o o o
o o o O o o o o o o o
O O O o O O O O O O O
rd rd r-l r-l rd í-H I—1 i—l rd rd rd
o o O O O o o O O O o
o o O o O o CN CN CN CN CN
O O O O O o o O O O O
-147 4-MeOPh (CHa) C=ONHCO H Me 1,4-Ph
X X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X CM CM CM X 1 CM CM CM CM CM X CM CM CM I CM CM | CM | CM r CM
1 sT 1 SP 1 1 sr 1 ST sT sT sT sr sr sr sr sr 1 sr sr sT 'Ψ sP
v, S W. * ** ·. - * ··
rd rd rd H H rd rd H H r-t r-1 rd rd i—l r-1 1—1 i—l rd i-H
QJ V OJ OJ Φ <D 4> V 4) <U ω 4J <u OJ ω 0 4) OJ 4) 4»
s £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O o u CJ X o
II
O o
II υ
O O CJ L> X X X § o o
II II α o
M Cí
X X CJ U
O
O
X £
o
II u
N
X
Lí n
(X )
Γ0 s
CM l
m
O o o x o o x y x >1
Λ
I ro μ
S
CH (
ro
CM CM i ro ω μ
S
CM i
m
O
CJ o
L>
X CM CM CM l-M ΓΊ μ í*l O ro — ·— ΓΊ X X rd u CM
CM r-d O £ O >1 Φ EM 4) rd o 2 2 2 □ 2 *—* K 4Í
X O X CJ £ CM £ O £ X LI X CJ £ o -rd J2 £
1 1 t 1 1 1 l 1 1 1 1 rl X X 1
sr sT sT sT sr ro lo <0 lo LO LD LD LD LD £ rd U CM sr
00 cn O i—í ÍN ro sr in LD r- 00 cn O rd CN Γ0 in 10 Γ-
sr sr in ω in m in LA Lfi in tn líl LD LD LD LD LD U) ΙΟ
i~d r-l i—4 rd rd i—l rd rd rd rd rd 1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd I
1 rd 1 rd 1 rd 1 rd rd 1 1—1 i rd I rd 1 rd rd 1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd r-d
-168 2,6-di-iPrPhNHCO H Me 1,4-Ph
- rn.
CL JUU091 Βϋ
H H H rd rd rd rd r-1 H i—1 r-l H i—1 t—1 Γ-I I-1 H r-l i—l rd H i—1
O o O o o o o o O O O O O o o o O O O O O o
Ol 01 Ol Ol Ol O) Ol Ol Ol Ol O O o o o o O O o O O o
O O O O o O O O O o O O O o O O O O o O O O
tu tu tu OJ OJ <u <D tu <D <u (U 0
E 1 E I E I Σ t S 1 E 1 E J E E E i E | s
-H rt -rt r Ή 1 -H 1 *rl 1 -rt -r| •r| 1 -H 1 Ή 1 rl
TJ | Ό 1 Ό I tj J TJ t TJ í Tl | TJ | TJ Tí TJ TJ
ko KO KO \D KO KO KO KO KO KO KO KO
X X X X X X X X X X Ol Ol Ol Ol 01 01 o) Ol Ol Ol n Ol
x X X X! X X X X X X X X X X X X X X X X X X
cu 1 X I CU I CU 1 cu t cu I X CU cu cu CU X CU h CU | (U cu | CU « CU CU CU CU CU
NT M< MK M< r m< 1 M* M* m1 M* h Mi 1 1 M* 1 Μ» 1 M« ] vr 1 M* 1 M* 1 M* i M* 1
*» - - *.
H H H H H rd H H rd H H i—1 rd rd H rd rd rd rd r-1 H H
<U (U <U OJ 0 0) (U <U OJ 0 Ol 0 0) 0) tu Φ 0) (U (U tu tu (U
e £ Σ E E s Σ E Σ E E E Σ Σ E E Σ E Σ Σ Σ E
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
x & x £ cu
05 o ί—1 Ol m
KO Γ-
I~1 j Η 1 rd Η rd
1 Γ-Ι 1 rd { r-t Η 1 Η
O O O (j O
cu υ o o
řu I X i i o
-rl X X cu O u
Tí cu cu Cl u X rd
1 i—1 X o X s
M4 u u X X X ttí
- 1 1 1 N X Ό
Ol m M* ffl υ
in VD ω 05 ο
Γ- Γ- Γ- Γ- G0
Η Η rH r-l Η 1 Η Η 1
H H rd rd 1 Η 1 rd J rd
o o X cu o □ cu tu E 1 M* cu h CU rl 1 rt TJ i Ό 01 rd Ϊ Ή h P 1 KO M1 01 O O O u o u 1! 1 o u X tu X 1 M<
CU rt Eq u t Ol CU rt Pu u 1 m cu rt tu u 1 M1
H Ol m M* m KO Γ- 00
CO co co 00 co co ΟΟ ω
rd H j H H H t H H H
rd 1 rd H H 1 rd 1 rd 1 rd i rd
O CO 05 rd rd t t rd rd
i—1 i—1 rd 1—1 I—1 i—I i—1 rH t—1 rd i-H I—t i—( (—1 rH rH C-1 r-1 t—( r-1 r-1
O o o o o o o O O o o o o O o O O O O O o O
O o o o o o o o O o o o a O o o o O O O o O
o O o o o o o O O o o o O O o o o o O o o O
cu φ 2 2 i i •Η ·Η
τ) nd
I I ω 50
CN CN
Φ
I •H
Ό
I
-191 3-CNPhNHCO K Me 1,4-Ph
Λ
X i
M4 i—(
OJ
X
CN ac ac ac X X X X X X X X X X X X X X X X
X x x X X X X X X X X X X X X X X X X X
X i X x j (¾ l Pl i X X x au X Ol au au au 1 X I X 2 & z
1 Ψ 1 sP 1 sP 1 sP 1 sP <4« sP 'ť sP N* M4 Μ» N4 1 N4 1 sp N4 r r- r-
ϊ—( 1—1 rd rd rd rd rd rd rd H r~l i-d rd rd rd H H rd H
0 Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ d)
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
K X X X X X X X X X X X X X X
w W ac ac X X X X X X X X X X X X X X X X
CN rd o
o w
o O X -H 1 o Γ) O Γ J O Cí X o O 8
0 o u u o u X H -rl H h jj l iii Oj Ql Ql O CJ X X X 1 -rl i i i X O
u H 0 X TJ 50 rt (*1 TJ X X σι u
X 2 — Φ 1 X X X X 1 rd £ o w
2 w 2 2 50 sP U u o X SP o O X §
N X X 1 ·» 1 1 1 1 1 1 1 N
m u < X CN CN CN M st4 sP CN sP cn sP ffl
rl st4 ld <0 ců 05 O H CN m SP m 50 i> oo
05 05 05 05 05 05 05 O O O O O o o O o
H t-l rd r-l rd r-l rd CN CN CN ÍN CN CN CN CN CN
rd «—1 rd t—( rd H rd l—t ι—1 H M rd rd rd rd
-212 4-MePhNHCO . CZ DO
i—l >—1 1-1 rd r-l 1—1 i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O o o o o o o o o O O Cí Cl CJ Cl CJ CJ CJ CJ CJ Cl d
O o o o o o o o o O O O O O O O O O O O O O
O o o o o o o o o O O O O O O o O O o O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe X X X X X X X X X X
3 3 3 s X 3 3 3 3 3 3 fe fe I fe fe * fe i fe 1 fe t fe I fe fe I
r* c* r* [ r- t* f* r* r* t- sť J sť sť T sť 1 sr 1 sj4 sť 1 'φ <3* 1 sť
rH rd rd r-4 rd rd T“) r4 H H H rd H rd rd rd rd rd H rd
0 OJ d) Φ Φ Φ Φ (U fl} fl} 0) 0) <u 0 Φ Φ Φ Φ Φ <y Jí
z Σ X X X 2 2 2 2 X 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O
U
X fe
X fe fe -r-l fe -H -H H I P
Ή 1 Ό to i Φ sť
Cí Cl fe m
fe
U fe σι fe u
i fe m
i cj ri sr
O u
fe
fe fe 1 1 rd υ 1
Sť CI *r
m sr fe et
O
2!
U H fe fe fe 5 ot rt rt Jh fe fe fe Cti
O U U fe
- - 1 I I I
Cí c] ci m <r sr
n sp LD kD > 00 CA O rd d m sť tn
rd rd rd rd rd rd rd Cl d Cl Cl d d
CJ CJ d d d d d d I rd d 1 rd Cl d 1 rd d d
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
m m
ci
I
-234 2,4-d±-FPhNHCO H Me 1,4-Ph
-33CZ 300691 B6
rd 1“1 i—l t-4 rd rd 1—1 1—1 H r-í i—l rd H i—l 1-1 i-l i-l i—l i—1 H H i—1
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM O O o
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O o
O O O O O O O O O O O O Q O O O O O O O O O
-235 4-ClPhKHCO H Me 1,4-Ph
3 CQ O □ CQ 4-> □ CQ -U 3 CQ 4-1 I □ CQ 4J 3 CQ 4-1 3 CQ +J □ CQ 4-) 2 CQ 4-1 □ CQ +J I 3 CQ 4-1 } □ CQ 4-1 i 3 CQ 4-1 I 0 CQ 4-1 I 3 CQ 4-> 1
tn X tn CM CM CM CM CM CM CM ÍM CM 1 CM CM CM 1 CM CM CM X X X
X Λ λ Λ X Λ Λ X X X X X X X! X! x X cn X a
cn cn cn cn cn cn cn cn cn i cn cn cn cn cn cn cn cn I cn x X f X I
o* M4 O4 Ό4 'ť 1 M4 M4 M4 M4 O4 'φ Γ' 4 r- I o
* s L. *- bM s. k. ·. < * *
rd rd i—1 i-4 rd rd rd rd rd rd i—1 rd i—1 rd rd rd rd i—1 rd H t-l
Φ OJ <u 4) Φ OJ Φ 4) 4) Φ 4) 4) 4Í Φ 4) Φ 4) 4Í 4Í 4)
£ £ 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O υ
N
PQ (ti τί
UJ t- CO σ O rH ro ni ro η \r -φ
CM ÍM ÍM CM CM CM iiilli r-í H r-l Η Η H
O O O
U U U i 1 1
S CL, CL,
<u 1 *· X cn Cn cn 1 X O X o 03
£ U) M4 O O υ X O4 u O X X ω m
1 ( | 1 ·, 1 1 1 N 4) X
M4 CM CM ÍM ro O4 M4 ÍM O4 rO M4 X £ o
CM co M4 LD LO r- CO σι O 1—t CM co M4 in
vr M4 M4 M4 O4 M4 M* O4 m m in in m m
CM CM CM ÍM CM ÍM ÍM I CM I ÍM i ÍM t CM I ÍM I ÍM i CM 1
rM H H rM T“f H 1 rd 1 rd ♦ H i rd rd 1 rd 1 H i—1
UJ tn _ id.
κ_λ juuoyi do
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd H H H rd H
O O O O O O O O O O O O rd rH H rd r-f rd W H
O O O O o O O O O O O O O O O O O O O O
O O O O O O O O O o o O O O O O O O O O
rd
O
O
X X X X X X X X X X X
Ot a Ot Ot Ot Ot Ot Ot Ot Ot Ot
X I X t X I X 1 X É X i X I X I X X i X 1
1 t r- ( r ¥ r*- Γ- ¥ r*- 1 T ¥ r*
i—1 rd rd rd rd rd (—1 rd rd rd
0 OJ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
X X X X X s X X X X X
X X X X X X X X X X X
a X dJ I 3 » íj I 3 X 4J I d X jJ I 3 X 4J l a X 4J 1 X dJ E Ά X dJ I 3 X dJ
X ÍN ÍN ÍN ÍN ÍN CN (N ÍN ÍN
Ot Λ X X Λ A Λ X X X
X I fa 1 fa J fa fa fa t fa j fa I fa fa
1 r- ¥ tf í tr tr tr 1 tr tr tr tr
rd t—1 r-í rd rd rd rd rd rd H
<D Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X
ti o
ω o
ω
X fa íd fa
Η
I ťi o £* ω ri o
ω (i
O o
ω x
fa fa i
(i o
ω í ‘‘t í1 o
O u
i i
X H 1 ω 3-í fa 3-t fa 3-t fa ω rd X X fa g O ___ O -H 1 fa fa
fa KO X rt rt rt X Ό fa fa « íl rd 0 fa TJ KO rt rt
Φ I v fa fa fa fa fa 1 1—i X O O § *· 2 Φ I w fa fa
X ko tr M O CJ U fa tr CJ O X ω π (tí z X KO tr CJ O
1 fa 1 1 l 1 1 1 1 N w T) 2 1 · <* 1 t
tr CN CN Ή CN m N* N* CN tr m tr X u <! cu tr CN CN CN σι
Γ' ω cn O rd CN ro tr in KO r- co cn o rd CN m tr in KO
m in in KO KO KO KO KO KO KO KO KO tn t> r* I*» > Γ» o
CN ÍN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN ÍM CN 03 CN CN CN CN CN
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd γΊ rd t-1 rd rd rd rd rd
ODHNqd^dD -l· LLZ-35CZ 300691 B6 rd i—( rd rd rd rd rd rd rdOOOOOOOOOOOOOOOO
OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
O O O O O O O O O O O O O o O O O O O O O O
3 3 3 3 3
ffl ffl m X X X
44 | +4 I i 44 I 44 1 44
OJ CN CN CN r CN CN X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X 1 X 1 X l X 1 X X | X | X I X J X i X X X 1 X X X X X X X X X
tP Tp TP tP s vr Tp tP 1 Tp TP τρ 1 TP t Tp 1 tP 1 tP 1 1 Ví* 1 Vť 1 Tp 1 Tp 1 tP
rj rd H H rd rd rd rd rd rd rH H r4 rd 1—1 rd rd i—I rJ rd rd
Φ <D Φ Φ Φ OJ Φ Φ Φ Φ dí OJ 0) <U dJ CU <V Φ <D Φ Φ <u
2 £ £ £ 2 2 2 2 2 2 2 2 s 2 2 2 2 2 2 £ £ 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O X U U £ ' 1 i i »
H X X £ o o
Ό X X Ti U X x i rd s o x z X τρ o u Z g cn υ
cd
Ί3
WWW u o υ rrt iii
X X CU A rj ri m 44 fe x lil x
VD tP O CJ U fe t I t I
N
Tp CN tP m TP X υ X Tp ÍN CN CN n tP
00 σ O rd CN σΊ TP in LP CO σ O rd CN
r* r- CO CO co co CO co CO CO CO co CD σ σ
CN I CN r CN t CN I CN 1 CN 1 ÍN CN CN CN 1 CN CN CN CN CN
rd rd rd rd 1 rd 1 rd rd r-1 1 H 1 H 1 rd 1 r-1 ( rd 1 rM 1 rd
(A
CN i
rd
X w Ui 3 x u u y i i 1 τί x x m i rd a o tp u u 2
-.111 cn τρ η τρ τρ in ld > co σι
ΟΊ CT\ (7Ί ΟΊ Ολ CTi
CN CN CN CN CN ÍN
1“I _ _
JUWJ71 DO
Η ιΗ Η γ4 ΐ—1 Η Η γΗ i—t Η Η I—( Η t—1 ΐ—( •Η ι—1 i—t γΗ rd Η r—1
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο Ο ο Ο Ο Ο Ο ο
ο ο ο Ο ο ο Ο ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο ο
Ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο Ο Ο ο Ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο
φ φ φ φ φ φ φ Φ Φ φ Φ φ Φ φ φ
ε ε 1 ε ε ε ε ε ε ε ε J ε ε 1 ε 1 ε I ε |
ί Η 1 -Η 1 •Η 1 Ή Ή -rl Η Η •Η 1 Ή -Η 1 Η 1 *Η Ή Ή
Ό τί Ό τί X Ό Ό 1 Ό I τ) Ό | TJ É Ό 1 Ό I Τ3 1 I
ϊ ω 1 \£> 1 ιο 1 ω 1 1 tt tt Μ) <0 tt ιο tt tt tt ω
Β Γί οι οι C4 ΟΙ Οί OJ ΟΙ ΟΙ 01 οι οι Ο! οι οι Β Β Β Β Β Β
-300 BzNHCS H Me 1,7-Np
X Λ Β Β Β Λ Λ X Λ X Λ X ΐ X X! X X X X
& CU ίΧι Β Λ tu Β Β Β & cu 1 CU 1 CU | CU Οι 1 (U | CU CU J Cu 1
1 *· 1 'Ρ 1 χΡ χρ χρ χρ χρ 1 xp 1 1 ΧΡ 54« ΧΡ xp Xp
Η γΗ ιΗ 1—1 γ-! r-t Η l-t Η Η Η r-t γΗ γΗ γ-) Η Η Η Η
Φ
SS <υ ε
0) ε
Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
ω
U
ω ώ
υ q
Β CU ω
μ υ
43 cu Β
CU ‘Η (Λ ω ω Β W
Β ω Μ t ο ο Ο X ω (Λ ο
Ο υ CU Ή Β Β Β ω CU U U Β Γ» Μ
Η μ g S S υ Cu Β Β Ο Ο
ω ή Β I 4J X X X Β I S S rj Β ϋϊ
υ ω q Ή I PU CU CU 2 -Η X X CU ω Λ X
Η U CU Ό ω η ďl Λ X Τ3 Λ CU Μ υ η Η Μ CU
ζ Φ 1 Cu fc Cu Οι ΐ ι—t Ο Β Ο >u» Ο φ
φ Η ε tt ΧΡ υ υ υ Cu Μ* υ ο Β 3 ω (d ω ε
>2 τ3 q 1 * 1 1 ι I * 1 1 1 Ν Φ τί X 1
□ CU <ρ οι οι OJ ω ΧΡ <4· OJ χΡ ΓΟ xp Β ε 4 CU χΡ
Η OJ m χΡ ιη tt ο- tt 0Ί ο Η Ν η *Ρ ιη tt [* ω cn
Ο Ο ο Ο Ο Ο ο Ο Ο Η ι—Ι r-t i—Í Η rd Γ“Ι ιΗ Η γ-Ι
m η ro γο γο γο ΓΟ C0 ΓΟ ΓΟ m | Γ0 1 ΓΟ 1 Γ0 ΓΟ ΓΟ 1 γο Γ0 | ω ι
1 1—1 I Η ί—I r—1 r—1 «—i (Η γΗ r-t Η 1 Η Η γΊ Η γ-Ι rH r-t Η Η
-320 2,6-di-iPrPhSO2 Η Me 1,4-Ph
-321 2,4,6-tri-iPrPhSO2 Η Me 1,4-Ph
rd i—1 H i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd I—1 rd rd
O o O o O O O O O O O O O O O O O O O σ O O
O o O o O O O O O CM ÍM ÍM ÍM CM ÍM CM ÍM ÍM CM CM (M ÍM
O o O o O O O O O O O O o O o o O O O O O O
X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X
X L X 1 X i X I X I X X X X X X
f rf 1 f rf 1 rf rf rf 1 rf 1 1 rf 1 rf
s •k *L ·. v
rd r-í rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ 1) QJ Φ lí 0) (D Φ <U 1) <D
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X
X I X 1 X I X X X X r X X X X 1
• rf 4 rf l rf rf rf rf 1 rf rf 1 rf 1 rf 1 rf
- * M » ·. %
rd rd r-t rd H rd rd rd rd rd rd
CU α <P Φ Φ <D <u <D Φ <D OJ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X
-322 2-CF3PhSO2 -323 3-CF3PhSO2
O ω ω X X X H N O co
o X X íd N o O <d íd íd X 1 -rd ot o rd o <d o X X (d (d
co (M X o O CO O 0 •rd H co CO co (d X O o
X O 1 co CO X CO co 1 U rj £ χ; O l CO CO
X ω rd X X X rd X •rd 1 X X X co rt X X
m X X X X rd (d O rd n X X íO M ro X X X X
X X 1 i—1 2 O O co '—1 o <U 1 - X X X X 1 rd 2
u X rf U u 2 co K f0 CO 2 ío rf u u o X rf u υ
1 1 - 1 1 1 N X x X 1 «. X ( 1 t ) 1
rf rf CM rf n rf X u X rf CM CM ÍM ro rf rf ÍM *f ro
rf Ifl ÍO [- CO CA o rd CM
CM CM CM CN CM CM rO m CO
ro i ro 1 fO I ro ro ro ro n Γ0
rd pd rd rd rd rd rd rd rd
Γ0 rf tn ÍD Γ- 00 CA O rd CM ro
ro ro ro ro γο ro Γ0 f <f
ro I ro ro ro ro ro ro CO 1 ro ro ro
rd rd rd rd rd rd rd 1 rd rd rd rd
ι—1 i—I i—1 «μ rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd «μ rd rd
o O O o O a o O O O O O O O O O O O O o O o
CN CN O o O o o O O O O O o O O O o O O o O o
O O O O O o O O O O O O O O O O O O O o o o
X 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
43 43 X Pí Pl Pi Pi Pl Pl Pi Pi Pi Ol 0. Pí £ Pl Λ 3 43 43 43
X X 3 3 1 3 i Z 1 3 3 3 3 3 I 3 | 3 J 3 I 3 I 3 | 3 I X | X t X 1 X I X I
1 N* 1 Ν' 1 í> 1 r- 1 o 1 c- Γ» Γ’ r· r- 1 Γ' 1 r· o r- r r- Ν' Ν* Ν* Ν’
H H Γ-Ι rd rH X rH rd rH rd rH rd H rd rd rd rd r-í Η Η Η ι—1
JJ 0) tu d> Φ Φ (U Φ ω Φ O) OJ a? Φ a 1) 0) Φ φ φ Φ φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
μ μ μ μ μ
X X X X X
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 •μ -μ •μ Ή Ή
-344 4-NO2PtlSO:
ΓΊ Ο X 44 X μ ro Ο υ Ο υ
43 X Ο δ %
X μ X ο 3
Γ4 Ο μ X μ ι •μ μ ro Ο W ro Ο X ro Ο X ro 43 X X ro Ο ro Ο ro Ο X Ο ι U § 43 X X 43 X X
Ο) ro Ο ω m ro ω 43 X -μ Ό t 4J I νο 41 X rt 43 X ro 43 X ro Ο X 43 -μ τ3 X 43 X Μ 43 X 43 X ro ro S X X rt -μ Ό 1 -Η •ϋ
ο ο ο φ * X X X X 1 rd 3 Ο Ο φ X ι ι νο
ω ω ω £ νο Ν’ υ CJ υ X Ν’ υ α 3 X £ υ Ν'
Ν φ &-ι 43 1 1 1 1 1 - I 1 I Ν ι I Ν’ *· ·*
X £ υ X Ν* CN CN (Ν η Ν' Ν’ CN Ν' χ Ν* 3 Ν’ CN CN
LD νο co Ol O rd CN Cl N* X VO r·* CO σι O rd CN X Ν'
Ν' Ν* Ν’ Ν' Ν’ LD X ID X X X X X X X X VO X X X
X ο χ ο χ X Cl Cl Cl Cl Cl Cl X Cl o X X X X X
1 ι t ι ι 1 1 1 t 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1
γΗ rd γΊ r-l rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
-365 3,4-di-FPhNHCO
-39CZ 300691 B6
,—1 τ*Ί rd I—1 rd rd i—1
o o o o O O o
o o o o O O o
O O 0 O O o o
i—l rd rd rd rd rd (—t
O O O o O o o
o O O o O o o
o O O O O o o
ι—1 1—i rH i—1 1—1 i—1 rd <—1
o o o o o o o O
o o OJ 04 04 OI OJ 04
o o o O O O o O
-tri-FPhNHCO iPr Me 1,4-Ph
e E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E
X Λ X X X X! X! xi X X X X X X X X X X X X X
CM | cm & | E | CM i 0. i CM I Cm I CM CM | CM CM CM CM | CM I CM | CM CM CM CM CM
Ψ sr vr 1 1 <3* 1 1 Tť 1 1 M1 t 1 1 1
H rd H rd rd r4 rd rd fH rd rd rd ι—1 <-l ι—1 rd r4 rH rH H r-t
0 <u 0) (U <D Φ <D (D 0 OJ 0> Φ 0) 0) <D <u Φ <D <P Φ (U
2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to
CM cm CM CM Cm CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
-H H -H H H Ή ’γΊ -H -H -H •H Ή Ή -H -H •rl -rd -rl Ή *r| •H
o o o 8 8 x o u u y £ a ε ω o
CJ o o CJ CJ
N N
CM CM CM M X «J E m r*l O N E E
0 2 O E Tí Φ E 0 CQ ι—1 O
’Φ u | E I | £ 1 υ í I £ i U £ E 1 U 1 E
OI <3« 1 1 sř 1 1 <3· 1 1 TT
VD r- ω σι o H Oí Ol a* lil ID r- ω
ID LD vp u? Γ* r- r Γ- o- o- r> r-
oi t Ol J n I 01 Ol Ol Ol η Ol O1 Ol Ol Ol
ι—1 rd W i—1 rd rd Ϊ—f rd rd 1 rd f rd 1 H i rH
o O
o o CJ O
ζί o ů υ
N E X E
E £ CM £
N to rt
o S E CM
£ I CM í U I E
1 Ol 1 Ol
I I οι ’ςρ
Γ
O)
O rd OI Ol Ifl KD Γ-
00 CO CO CO CO co CO ΟΟ
Ol 1 Ol Ol I oi Ol Ol Ol Ol
rH rd rd rd f—ť rd rd rd
. /in .
cz ouuovi bo
Η rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd I—1 rd rd rd rd
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο Ο Ο
Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο ο Ο ο σ
Ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 I 8 1 8 I 8 I 8 | 8 | 8 I 8 1 8 1
1 Ν’ Ν’ Ν* Ν* N* N* N* N* N* Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ J Ν’ N* N* N* N* Ν’ Ν’ Ν’ Ν'
rd rd rd rd r—i rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
φ 0 1) φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ s £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
Μ k id k k k μ k k k k k k k k k k k k k k k
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
-Η -Η -rd •rd -rd •rt •rd -rl •rl •rd -rl rd -r| -rd ld •rl •H •Η •Η -rd •r| •rd
co n
ω u
ΙΌ
CJ cn co n
rd
CO CO CO
tj § CJ s CJ §
2 8 2 8 2 8
8 8 8 I
rd •rd 1 •rd
τί TJ τ)
Ν’ LD Ν’
CN CN Γθ
O rd CN
ca ca CA
n m η
t t I
rd rd rd
ω ω co co co ο ο
8 8 8 l-M M K Ctí 8 m 0 N 8 8 8 Hl k 8
rd O £5 O 8 Π3 Φ 8 Φ 8 rd O 8 O S Φ
u 8 O 8 υ i i £ i U 1 £ J 8 I CJ 1 8 1 i 8 1 8 1 £ 1
Ν’ Ν» Ν’ 1 N* 1 Ν’ ř N* f N1 Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ n Ν»
Ν’ m LO Γ- CD CA O rd CN m Ν’ in LO Γ- co CA
CA CA (A ΙΑ CA CA O O O O O 0 O O 0 O
m | m m m 1 n CN i Ν’ I Ν’ f Ν’ 1 N* N* Ν’ 1 Ν’ 1 Ν» I N* 1 N* 1
1 H rd rd rd rd 1 rd H r-1 1 rd 1 rH rd I (—1 H rd rd rd
-41 CZ 300691 B6
ι—1 Γ-Ι t—1 Η t—1 Η rl r-l Η r-l rd ι—4 Η Γ—1 Η Η i—1 Η r-4 Η i Η
ο ο ο ο ο Ο Ο ο ο Ο ο ο ο σ ο ο Ο Ο Ο Ο ο Ο
ο ο σ ο ο Ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο Ο Ο Ο ο ο
Ο Ο Ο ο ο Ο ο ο ο ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο Ο ο Ο ο ο
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ft ft ft ft ft ft ft ft J ft t ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
4* <f 4 Sf sr Sf Sf 1 sf ί sf ϊ sf Sf sf sf Sf sf sf sf si* sf sf sf sf
Η rd Η rd Η rd Η Η Η Η ι—1 ι—1 i—l rd rd H rd rd r-4 rd 1—1 r-l
Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
Μ Μ Κι Κι Κι Κι Κι Κι Μ Κι Κι Ki Kl Ki h h Ki Ki Kl
ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
Ή -Η -Η Ή Ή Ή •Η rl Ή •Η Η -Η rl •rl -rl -r| -H -r| Ή Ή -rf rl
ω υ
ft (Ο υ
Ν
X σι ft
Ο
Μ
X ο
φ £
ι
CJ
Ο)
Ο
Ο
Ν
X ft
Ν
X
Γ~| υ
ΓΜ O ÍM O ts O
03 CJ 03 03 03
M O 03 X X X
03 N ft ft ft
U O ft ft ft
N ft (Ί £ 03 X X ft -rl 1 •rl 1 r|
u ft d *X) Ό Tl
§ έ* Φ £ ft O 1 sf 1 LD 1 sf
sf Ol Sf Sf sf Sf Sf sf sf Sf Sf sf sf sf sf sf rn sf sf n Ol n
O Η 01 m Sf 01 LD CO 01 O r-l Ol Ol sf Ol LO t- CO 01 o H
1-1 rd r-l r-l i—l 1—1 rl i—l r-l r-t 01 Ol Ol 01 Ol Ol 01 Ol 01 Ol Ol m
Sf sf sf sf Sf sf Sf Sf 1 sf Sf sf sf sf sf Sf Sf Sf Sf Sf Sf
H rd I—1 r-l r-f H ι—1 1—1 1 1—1 rd ι—1 i—1 r-l H H 1 rd t—l rd rd rd r4 i—I
-4? LZ, JUUV9I DO
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
O O O O O O o O O O O O O O O O O O O O O O
0 0 O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
-433 4-ClPhS02 iPr Me 1,4-Ph
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
fe 1 fe I fe | fe 1 fe 1 fe | fe | fe I fe | fe 1 fe 1 fe fe fe fe fe fe fe fe fe 1 fe 1
sl* Sť Sť Sť Sť sť Sť Sť 1 Sť Sť sť sť Sť 1 Sť 1 Sť 1 Sť Sť
r-f rd H rd r—1 rd rd rd rd rd r-l rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
M M h h h μ íd M M M h μ h h
fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe
-H rd rd rd r| rd rd -H -Η Ή Ή rl rd rd •rd -Η rd -rd •rd -rd
fM ÍM ÍM o M O fe « o fl o ΓΜ
O o co co o CO co ÍM O
ω ω X rd ω N N O CQ
X X fe fe N CQ X to N
fe fe CM K fl X rM m O N X
0 O X T3 φ fe Φ X rd
X O X u 2 u 2 fe u
I t I I I I I I I I
ÍM o
ω
ΓΜ CM <M CM CM o fe ri Ci CM ÍM o
O O X CÍ O X fe o O O X
ω co N o co X 1 X X X £
N N X co X fe prd X X X fe
X ffl ÍM k fe pí τ) fe fe fe ÍM
O 2 O >M Φ fe I rd o 55 O
X O X fe 2 u sť u X 0 X
111,11 »1,11 r—I
Sť Sť sť sť sť Sť Sť Sť sť Sť Sť Sť Sť X Sť Sť X sť
sť X kD r CO X O rd OJ X Sť X X r- 00 X o rd X X sť
X X X X X X Sť sť Sť sť Sť sť sť Sť Sť sť X X X X X
Sť | sť | sť | sť | sť l sť I sť f Φ I sť I sť f Sť I sť I Sť I sť i Sť I sť I sť t Sť sť sť sť I
rd rd rd X rd rd rd r-l rd rd 1 rd t—1 J rd 1 rd 1 1—1 1 i—1 rd rd rd 1 rd
-43CZ 300691 B6
i—i rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
o O O O O o O O O o o
o o o O O o o O O o O
o o o O O o o o O o O
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O O O O O O O O O O
O O O O o o O O O O O
o O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X Qt Qt Qt fa fa fa fa fa
fa J fa fa I fa fa 1 fa I fa fa I fa fa L fa | fa X 1 X X X X X X X
tr tr tr tr tr I tr tr tr Lil ιή tn tn in in tn tn
* ·* ·* V *. s » Itt Uh K ha
rd rd r-1 r-1 rd rd rd rd rd rd rd rd CN ÍN CN CN CN ÍN CN CN
X
0) 0 0 Φ Φ Φ Φ OJ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ 2 2 2 £ £ £ 2 2 £
Jd μ M íd μ μ μ μ μ μ
fa fa fa fa fa fa fa cu fa fa fa fa
-rd •H TH H d H rl •d H -d Ή -rd X X X X X X X X
(i 0 <s o co X fa Γ* ft o O ti n π ti o O υ o u X
co co O co co fi O 0 O co η 3 X
3ZJ X rd co N N o co co ω N O X 2
fa fa N X X CO N N N X ω X fa
fi K X m o N X X X rM fi μ fa rt
O X TJ Φ fa Φ X rd 0 § O s o fa
X 1 u | J 2 I u 1 2 | fa I O X } u i X I fa | £ a
N1 tr tr tr tr v tr tr CO tr 1 tr
O o X O U O O X fa fa r
fa fa fa •d
fa fa fa μ
1 1 l jj
d d •rl i
TJ TJ TJ KO
1 I 1 s
KO N* tř
s
CN ÍN co (N
fa rd u
I fa
O
X i
tT
tr in KO 00 o\ O rd ÍN CO tr tn KO c*
in in tn tn in tn KO vn KO KO KO KO KO KO
N* J •r I tr tr tr I tr tr tf tr tr tr tr 1 tr tr
rd rd rd rd rd rd f rd rd rd rd rd 1 rd 1 rd rd
CO Ch O rd
KO KO r-
tr tr tr t tr
rd rd 1 rd rd
ÍN r<r
CO
I*· •T i
rd
-474 4 -CNPhNHCO H Me 2,5-Np
-475 4-NO2PhNHCO H Me 2,5-Np rd rd
Λ Λ
CZ 3UUW1 Bť>
i—1 I—1 H i—1 1—1 r-1 t—1 r-l 1-1 rd rd rd r-t r-t 1—t (—1
o o O O o O O O o o o o o O O o O
o o O o o O O o o o o CM CM CM CM CM CM
O O O Q o O O O o O o O O O O O O
X X X X X X X X
& 04 Ol a a a a 0*
X I X X I X X X | X 1 X I
in in in LD in in in Lf)
* - s v
CM CM CM CM CM CM CM CM
Φ tu tu tu tu tu tu (U
E E s E E E E E
X X X X X X X X
X X X X X X X X X
a fit Ol a fi Pl Ol fi fi
X X X X X X X X X
t 1 1 t 1 I 1 t 1
LD tn Lf) in Lf) Lf) Lf) Lf) lí)
** w * *
CM CM CN CN CM CN CM CM CM
tu Q) tu tu tu tu (U tu (U
Ξ E E E E E E E E
X X X X X X X X X
O u
X
H H H H H H H H H H ΓΠ CM H CM H (Ό H
KO Γ- CO Ch O i—l CM m H tn KO Γ- CO σι O H CM
Γ- Γ- Γ- Γ- CO CO CO CO CO CO co ΟΟ CO CO 05 ch 05
Η t Η 1 Η Η H H I H I H I H 1 H 1 H H H | H I <41 I H | H I
1 i—f 1 rd i—t H r-l 1 rd 1 rd 1 rd 1 r-t 1 rd i—1 H 1 H 1 rd * rd rd Γ-Ι
-45CZ 300691 B6
CN ta
X rd
A
XJ ní
H
ΪΊ
X
Γ4
Pí i-4
X
KJ rd
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X | X X X X X I X X X X ( X i X | X l X I X l X I X f X I X I
1 cn rn cn cn cn 1 cn cn cn cn 1 m cn 1 cn f cn 1 cn cn cn 1 rn 1 m cn
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
0) 0) a> Φ OJ 0 <0 OJ 0) tu OJ tu <u Φ tu (U <U (U 0)
s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o o CJ u
a) -u 2 W
o u o o o o o O X (D X dí 2 1 -rd 8 X íd X X íd X -H 1 -rd
o Γ) o o § o i i i 2 t -H 2 1 Η h 4J 1 X -rd 1 -rd -rd 1 *rd 4J 1
lc X rd o X X X Ό Ό 50 Tí Ό 50
g g X Φ <u <P 1 1 - X 1 1 -
td z 2 2 2 50 SP SP •H 50 P sp
X X Ό q 1 t >. » 1 -
O u X CN cn sp ÍN cn CN sp CN cn CN
rd ÍN
I I
CN CN cn sp m i i i
CN ÍN CN
O rd (N cn tn 50 Γ- CO σι
50 f Γ- CO cn I rd I rd | rd 1 rd i H t rd | rd 1 Η I rd I rd |
CN 1 CN CN 1 CN CN 1 CN 1 CN 1 ÍN t ÍN CN CN 1 CN CN ÍN
ÁC
CL 3UU0N1 HO
rd r-l r-l rd rd H rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O o O O O O O o O O O O O O O O O O O O O
O o o O o O O O O O O O O o O O O O o O O o
O O O O O o o O o O O O O o O O O O o O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
CM I CM 1 CM I CM CM CM CM CM CM CM i CM CM I CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
1 ω 4 ro 1 ro ro ro ro ro ro Γ0 I ro ro 1 ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
0) 0) Φ 0 0) <D <D 0) Φ 0) 0) V 4> (U 4) 4) Qí 4) υ 4) 4) 4)
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O CM CM
U 3 3 x co m g jj u
CM □
X
JJ
I
-d μ
jj ooo o υ υ
O u
o o o § u o o 2 iii?
H μ
O o O CM CM CM
O U O fc Pm Cm oooooooo oouuuuuu i i i i i i i i
CM
3 X X lo FH 1*1 M4 f-M n X X X LO CM CM CM Cm CM CM CM CM
X I 1 Cm Cm Cu CM CM CM 1 1 1 rd rd rd O O O § £
jJ λ LO sf sf O 1 U 1 u | ím ím ím 1 1 1 sf LO Sf N* O I O 1 O | X i X X 1 I □ I
T CN ro CN r CN ro 1 sr 1 1 1 cn σι sf CN CN ro CN 1 CN 1 ro ř Sf T CN 1 ro 1 Sf CN 1 ro
o rd CN ro sf lo LO Γ- 00 cn O rd CN ro sf LD LO Γ- co cn o rd
CN I CN CN j CN CN 1 CN CN I CN CN CN ro 1 ro I ro I ro ro ro ro I γο ro ro sf I <4* I
1 CN CN 1 CN 1 CN v CN t CN 1 CN CN CN CN t ÍN 1 CN 1 CN CN CN CN 1 CN CN CN CN 1 CN N
-47CZ 300691 B6
r4 r4 r4 r4 i-4 r4 r4 t-4 r4 r4
O O O O O O O O O O
O O O O O O O O σ O
O 0 O O O O O 0 O O
r4 r4 i-4 i—1 r4 i-4 r-d i—1 t-4 r4 c4
O O O O O O O o O O α O
o O o O O O O o o o o O
o o o O o O O O o O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
JÍ jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí Jí x: Jí Jí Jí
X X X X X X X X X X X X X i X 1 X I X I X 1 X 1 X | X [ X 1 X I
1 m 1 m l m 1 cn 1 ω 1 m 1 co 1 m 1 co co co co 1 co 1 co m n ΓΊ co σι ro co ro
rd H rd rd i-4 rd r4 r4 r4 r4 t-4 rd H r4 r4 H rd i-4 T—1 i-4 r4 1—1
tu <D CU <D 0 0) 0) 0 0 0 0 0) 0 0 OJ 0 0 0 αι 0 0 0
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-42 4-CNPhNHCO
O O o θ o υ u y in χ χ x rt rt cí Λ o o g x χ χ x υ
CM (O ro ρ m lq >
ρ ρ ρ ρ p lilii CM CM CM CM CM CM
CO CT) O i-t p P lo m lili CM CM CM CM
o
I
P
o o o o u u i 1 !
XXX u u υ < < <
Ρ Ρ P CM CO P
CMCOpUOLOI>CDCriOr4CMCO LnLninLnLf)inLnLfiM?LDvoLo i i I i i 1 i i I i i i CMCMCMCMCMíMCMCMOICMCMÍM _ .1« .
ML JUUOyi bb rd rd rd rd
O o rd rd rd rd
O O O O
O O O rd rd rd rd rd rd rd
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X I X I X J X I X | X X I X X X X X X X X X I X f X I X X X X I
n m m m 1 m CQ 1 CQ CQ CQ n CQ m co CQ CQ 1 CQ J ΓΠ 1 CQ CQ 1 CQ CQ 1 CQ
- *, «, ·, ·,
rd rd rd rd rd rd rd rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
a 0) OJ 0) 0) a) <U Φ Φ tu CU tu tu tu tu (U (U (U tu (U OJ tu
£ 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O O O O u O lil o o υ υ < <
I 1 I cm rn m1 x
X
O
O
X
X O O ω
t
O o o
u u u
CM CQ M4
X X X X i I rd CM
X o
X
X
X o
X
X
N
X tu £
i
M4
N N N
m X X
m m
X X X
o I u I u t
CM 1 CQ J M4
O
υ o
X O u
X υ X
N X 2
X £ N
0 N X
tu X 1—1
£ I X 1 U
1 M4 [ 'fl4 M4
in LO r* CO σ o rd CM CQ M4
UJ LO LO LO LO LO r- r- r- r-
CM CM CM CM CM Λ CM ÍM CM CM <M
in UJ l> 00 σ o rd CM CQ •fl1 in
r r* r- r- co 00 CO CD 00 co
CM CM CM CM CM ÍM 1 CM CM 1 CM CM 1 CM
-49CZ 300691 B6
Η r-f r-Í
Η t-4 οοοοοοοοοοοοοοοοοοοοοο οοοοοοοοοσοοοοοοοοοοοο
ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟ
Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
Β Λ 31 31 31 31 Β 31 31 31 31 31 Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
0ι I Β I Β I Β ι Β I Β I Β Β I Β 1 Β J Β Β I Β 1 Β I 0ι 0ι Β J Β 01 | Β | Β Β 1
σι η Π m ω m m 1 σι 1 σι 1 σι σι 1 σι 1 σ> 1 σι σι 1 σι 1 σι 1 m 1 σι 1 σι 1 σι 1 σι
τ-4 Η Η Η Η t~l γΗ γ-1 γ3 Γ-( Η ι—1 Η 1—i r-t Μ γΜ r-t r-t κ r-t Η
φ Φ Φ Φ Φ φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ φ Φ Φ φ φ Φ Φ Φ Φ
£ £ 2 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
Β Β Β Β Β Β Β Κ Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β Β
Μ Β Ο π Β <i Β fi Β
U Ο U
Β Β Β Β Β Β Β Β
ί*1 η η
Φ 01 0ι 01
£ ι Ο I Ο U I
1 CN στ •1
S £
*4* ο
υ
Ο ο Ο Ο ο
ο ο ϋ ο ο §
§ Γΐ rt rt ΠΊ ο ο
η — —- Π R ο ο υ
Β ο
Λ
Β
U
Β
Οι
Η υ
*4<
η
Β
CJ
Β
0ι
Ο
Β ι
Β
Μ1 á
ΓΊ §
ι
Μ* υ
Μ
0ι υ
ο ο
Β
Β υ
α υ
Ν
Ο
Β
0) £
Ν
Ο
Β
Λ ο
i
CN
Ν Ο Β ι*ι η 01 01
Ο U
I I
σ) *t*
C0
C0
CN
ΓC0
I
CN
O H CN σ» rť tn co Γ-
co OS Ο Η Ο) στ ιη VO Γ- cn 05 O O O o O o o Ο
CO I CO 05 05 Ch 05 05 05 05 05 05 05 rd H t-l rd t-l ι—1 r-| H
(Ν Ο) CN 04 CN CN CN CN CN CN CN CN CN ΓΊ f CN 1 ÍN l CN 1 CN CN 1 ÍN
<η
CZ 3MU691 B6
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
o O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
o O O O O O O O O O O O O O O o O O O o O O
O O O O 0 O o O O O O O O O O o O O O o O O
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
X X X X x X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X 1 X X I X X X X X t X I X X I X X ř X I X 1
l m l m 1 ro 1 m t m 1 ro ro 1 ro ro 1 ro 1 ro ro ro ro ro ro ro m ro m Γ0 ro
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd H rd rd rd rd rd rd
U 0) 0) Φ Φ 0) <U 0) 1) ω <D d) α <D Φ 0> 4) Φ <U <D Φ Φ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a a
O u
o O o O u g CJ
o CJ CJ CJ o
u a a a tg If a
a 2 § a N o CJ
2 N N N o
N 0 0 0 a M X
0 a a a rM M a X
a rd o 2 O U 0)
x CJ a CJ I 2 i _r? 2 t
A-f X
I s
u «
X
U
X
X n
X
U i
Ol
O
U a
Q u
%
CM a
u x
X rt
X u
t
Γ0
O tt
CJ «
a u
X
X n
X cj i
O
CJ o
CJ o
it u
o — II a H o
X x
o <u i
N a
o
Um·**
X x
X i
M*
O
II υ
O
II
CJ o
II
CJ o
II u
o cj o
CJ o
CJ a
Cl a CM a ÍM a r« s O íd >1 M >1 X >1 X íd íd >1
o u u CJ X 1 X
*—* rl pr* 1 m ro X 1
X X X A. X § ro 1 ro
X X X íd —τ' rt O ro —
r—i o 2 o s OJ X rd
CJ a t CJ 4 2 X i 2 ) CJ ) 2 j X I CJ t
1 1 f f 1 ro ÍO ÍO ÍO ÍO ÍO
co Ch o rd O) ro tn co 0Ί o rd 01 ro m ÍO o- αθ ch
o o rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd OJ OJ OJ Ol OJ OJ OJ Ol Ol Ol
rd rd rd rd rd rd rd 1 rd rd rd rd rd rd rd 1 rd 1 rd 1 rd I rd 1 rd I rd 1 rd I rd l
OJ OJ PJ 1 Cd 1 OJ 1 05 1 Ol T OJ 1 Ol CS Ol Od Ol Ol OJ n Ol Ol 01 01 01
-51 CZ 300691 B6 i—1 rd
8 X 8 1 8 X 8 8 X 8 8 X 8 8 X 8 1 8 s 8 X 8 8 X 8 8 X 8 8 X 8 8 X 8 1
1 ΓΠ rn m rn 1 m m m m m m 1 n
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
<u (U tu 4) <t> Φ 4Í <U Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 O
0 0 0 0 8 u i
υ U X 8
8 8 s § k
8 £ 8 8
— - -rl
k k 8 8 k 1
8 I u u 8 -k
8 8 O X 8 •H k
I 1 m O O 8 s 2 1 v
m <n υ O λ 8 rj -rl 1
*“* N χ § 8 rd U 8 Ό to
O 8 O § 0 X <υ 1 fc
8 U 8 υ -H d 2 £ to N*
1 1 Ή 8 X Ό
to to to Κ -rl u (l· Ν' CN CN
8 8 8 8 8 a a a 8 a 8
X X X X X X X X X X 8
8 I 8 I 8 i 8 8 1 8 8 8 8 8 £ 1
m m m cn 1 rn en m m Ϊ m 1 m 1 r
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
OJ (U CU 0) Φ 0) tu 0) tu Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
8 a a a 8 a a a a a a
8 U 8 O 8 u 8 O 8 8 1 •rd w w 8
I 8 i 8 l 8 lil 8 U 8 8
rt rt rt TJ 8 8« g U O
8 8 8 8 1 rd £ O a a
U U U 8 Ν’ O 0 £ £ £ £
1 1 1 t fc. 1 1 1 1 N N
CN n Ν' N* ÍN Ν’ cn Ν' rd CQ a
O rd CN rn Ν» 8 to r- 00 (A O
m n m m rn m cn m m m N
1—1 rd rd rd rd rd l—l rd rd H rd i
OJ CN CN CN CN CN O] CN CN ÍN I CN
rd CN n N* 8 to CO 8 O rd
Ν' Ν' Ν' N* Ν' Ν’ N* Ν' Ν' 8 in
rd rd rd rd 1 rd rd rd rd rd rd 1 rd
OJ CN CN CN CN CN 1 CN CN 1 CN i CN
CL JUUOÍU BO
X rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd t—i rd rd rd rd rd rd rd rd rd ,—1
O O O O O O O O O O o o O O O O O O O O O O
O O O O O O O O o O o o O O O ÍN ÍN CN (N CN CN ÍN
O O O O O O O O o o o o O O O O o 0 o O O O
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
x: X! 3 3 43 43 43 43 x! 3 43 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
X X X X X X X X X 1 X X i X 1 X I X | X X I X X t X t X J X | X |
1 m t n l m X X X 1 1 X I X X I X 1 X r X X m X n ω m X X
H rd H rd rd r-t rd rd rd rd rd rd rd rd H X X rd rd rd rd rd
(U Φ Φ φ ω OJ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
ro
O
ro O CO
rt X ro
0 O
to d CO
Φ d 3
£ rf X
ro O
n CO 3
o X
co μ
3 χ
X -Η
μ 1
Γ4 X Η
O Ή μ
co 1 4J
3 Ή 1
X Ό νο
Φ I
£ 10 Ν’
1 * Ί.
Ν' CN (Ν
ro
O
CO co ω
ro Ο C0 ro Ο C0 ro Ο C0 ro 3 X X η Ο ro Ο Μ Ο C0
3 X η 3 X η 3 X η Ο C0 3 1 Ή Ό C0 3 X C0 S 3 X «
X X X X I X Εζ Ο
Ο υ U X Ν’ ο | I £ 1
CN X Ν' Ν’ ÍN 1 Ν' m 5Ρ
« o
co
N ro
O
CO υ
ro Ο Μ 0
co C0
3
χ Ν X
Ο Φ
Φ co £
τί 3 ι
rf X Ν'
Η
Ή •d
I
X •H μ
4J
I
Ν'
ÍN CN ro
O
CO
X i*i
X o
i
CN
(Ν X Ν’ ω νο C-* ® σι Ο Η <Ν X Ν' ιη νο Ο C0 σι Ο X CN X
ιη ΙΛ ΙΛ U1 ιη L0 ιη ιη νο ΚΟ νο νο νο νο νο νο νο νο Ο Γ- Γ Γ
χ X X X X X χ I χ X 1 τ~Ι X X X | χ X I X ] X 1 χ | X | X I X I X I
ι ÍN 1 (Ν 1 CN 1 CN I (Ν X 1 CN ΓΝ 1 (Ν CN CN CN CN CN (Ν CN ÍN ÍN (Ν CN (Ν X
-53CZ 300691 B6
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
o o O o o o o o rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd 1—1 rd rd rd
X X X X X X X X O O O O O O O O O O o O O O
O 0 0 O O O O O O O o o o o O O O o o O o o
3 3 □ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
X X X X X X X X X X X X X X
JJ JJ | JJ 1 JJ 1 U I jj 1 jj 1 jj jJ jj jj I jj 1 jj jj I
X X 2 3 X X X X ó 1 ko 1 kO ko 1 kO 1 Φ kD i ώ ώ kD kD kD ko
JÍ Jí Jí Jí Jí Jí Λ Jí Jí Jí Jí Jí Jí x: Jí Jí Jí jí Jí Jí Jí Jí
fe I fe I fe 1 fe 1 fe I fe 1 fe I fe ] fe I fe I fe I fe i fe fe I fe i fe I fe I fe I fe i fe 1 fe fe I
X X 1 X t X X 4 X 1 X X 1 X ω 1 X 1 X X 1 X 1 X X X 1 X 1 X 1 X X 1 X
rd rd 1—l rd rd rd rd rd rd rd rd rd id rd rd rd rd rd rd rd rd rd
(U ÚJ OJ <D <D <u tu <D Φ 0) (U Φ 0) 0) tu <D (U ω 0 <D a 0)
s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
(Μ
O
X fe -id o o O
n o n O Jí fe ei (M et o o cj O CJ íd fe 1 rl CJ X CJ X CJ X O fe
X X n fe O O X X M H š ě g CJ fe
Jí x! o 1 X X jz; O 3 3 1 Jj 2 s X 1
fe fe X •rl Jí Jí fe O r-» O 2 -H 1 fe fe fe 3 id
m r*i XJ tJ fe fe ei n s H CJ fe Ό kD n 2 Tí
fe fe fe I H s O o 3 w Φ 1 > fe fe fe fe t
CJ CJ fe sť O o 2 X fl 5 2 kD sť CJ CJ CJ fe sť
1 1 1 - t 1 N íE TJ g 1 «. 1 1 t 1
X sť Sť Ol Μ» X Sť X 0 CU sť Ol Ol OJ X sť Sť OJ
sť X kD r- 00 (A o rd CM X X ko Γ- co CA O H Ol
Γ- Γ- O co ω CO co co ω co ΟΟ ω ω CA CA CA
rd rd I rd Η I H 1 H rd 1 rd t rd H I rd t rd H H i H I rd H H rd
1 OJ 1 OJ CN l Ol 1 Ol Ol 1 Ol r Ol OJ Ol 1 Ol Ol OJ 1 Ol 1 Ol OJ OJ Ol OJ
fe fe rd 3 □ U sť X sť
- 54cz juuoíi do
rd H <—} <—1 1—1 rd t—1 r-l rd 1—1 H H rd t-t rd
H CJ o Cl CJ Cl CM Cl Π Cl Cl O Cl Cl Cl CJ
O O o O o o o O O o o O O o o o
o O O o O O O O o O O O O o O O
P p 3 p P P P P P □ □ p P 2 p p
X X X X X X X X X X X X X X X X
P P P P P P P P P P P P P p P P
1 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1 1 | |
VD vo KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO M?
X Λ X! X X! X X X X X X X X X X X
X I X 1 X I X I X i X I X | X 1 X 1 X I X I X X l X i X | X
m m m 1 Cl 1 Cl Cl Cl t Cl Cl 1 Cl 1 Cl 1 Cl f Cl 1 Cl 1 Cl 1 Cl
H H rd r-t r-l H rd H rd Γ-Ι i-l r-l trt 1—1 trt rd
0) 0) 0) <u 0) <l> OJ Qí QJ QJ QJ OJ OJ QJ ω QJ
s E E E Σ E E E E E S E E E E E
X X X X JE x x χχχχχχχχχ
O u
o o u O u X 0 X rt 1 -rt 1 rt P P
O o o rt 1
U X r-l o X T) KO
X g τ' X QJ 1
3 X ní E KO H
N X TJ X 1 -
X u X H Cl o
o o o 5 y y a o s rd fcM ř±* r i rcm n
KO Ol irt Γ- 01 irt | 00 Ol r-i I 01 Ol rl 1 o o Cl 1 rrt o CM I Cl o Cl
1 Cl Cl Cl Cl Cl CM CM
m h o o Cl CM i i CM CM a a rt rt
X rt X O
rt TJ X X n □
X X t—í E O X
u X H U D a 3
1 1 - 1 1 1 N
H H Cl H Cl H X
LO KO > CO Ol O irt
O O o O o r-l r-l
CM » CM 1 CM i CM k Cl Cl Cl
Cí Cl Cl Cl Cl CM CM
-55CZ 300691 B6 i—f rd r—i r—I i—I rd rd rd rd
OOOOOOOOOOOOOOO
OOOOOOOOOOOOOOO
OOOOOOOOOOOOOOO
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X i X | X I X t X X I X | X B X I X 1 X 1 X I X I X 1 X t
1 sP 1 sP 1 N4 1 sp 1 sP 1 sp T sP I sP 1 sP 1 sP 1 sp 1 sP 1 sP 1 sP 1 sP
K *,
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ tu Φ Φ Φ <u Φ Φ Φ <D OJ Φ Φ Φ 0)
s 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
x X X X X X X X X X X X X X X
O
O
X
O íd
O X cn íd
X rd
X íd
H
o
O o o o
O υ u X
X § X
Φ -P P X
2 X P
X íd
X
-rd
I *rd íd
-P
O X '
U X TÍ 5D
O O O o o o i i i
XXX n rt co XXX
KJ *
cn x
cn m i i cn cn cn sp ΙΠ 5D Γ lili m rn n cn id z
Ό X < x co σ\
I i cn cn (D
2 5D sP U U U
1 ·. 1 1 I
sp ÍN CN CN m SP
O rd CN o sP X
rd i rd i rd l· rd I rd I rd I
1 cn 1 cn í m 1 m 1 cn 1 cn
-CF3PhNHCO H Me 1,4-Ph
C-t i—1 H r4 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O o o o o o O O O O O O O O O O O O O O
O o o o o o O O O O O o o O O O O O O O
O O O 0 o O O O O O o O O O O o O o O O
Φ <D Φ Φ Φ Φ Φ tu tu tu tu (U
£ I £ 1 £ r £ » £ J £ 1 £ 1 £ 1 £ I £ I £ 1 £ |
1 Ή 1 Ή 1 H 1 id 1 Ή r Ή 1 Ή 1 Ή 1 1 rl 1 -rl 1 •rd
Ό I Ό X 1 Ό I Ό f Ό 1 Ό 1 Ό 1 T3 I Ό Ό I Ό
1 LO LO 1 LO LO LO LO LO LO LO LO 1 LO 1 LO
X X X X X X X X CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X I X I X I X i X I X { X X I X 1 X k X i X k X i X i X 1 X i X 1 X t X X J
TP TP TP tP 1 Tp tP tP 1 Tp 1 tP 1 tP 1 tP 1 Tp 1 Tp 1 tP 1 TP Ϊ tP 1 TP F vť 1 tP tP
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
0) CU CU Φ CU <D Φ Φ <U Φ 0) Φ Φ Φ tu <U <u tu (U tu
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
Φ £
I
-rd
T) i
LO
CN
X
X
I
TJ*
O u
in LO > CO σι
rH i rd I rd k rd I rd
ro 1 ro 1 ro 1 ro ro
O
CN
I ro
X
O i
O
O CJ O
O
U
O U U
CJ X z X rd
z U Z t-r
23 u rd v to
N Ή X X
m X -rl u
rd CN Γ0 τρ in
CS 1 CN 1 CN t CN I CN 1
1 ro t ro í ro ro ro
LO
CN t
ro
0 □ X X -rd 1 -ri O U ÍU O CJ ÍU O O X O X O CJ
X -rd kl s X υ X X
z 1 X X X 1 z
X -rl d 1 LD X m X m X Π B •rl T) X
Φ 1 - X X X X l ř—1
£ LO tP u u u X TP u
i « % 1 1 1 1 t 1
TP CN CN CN ro tP Tp CN TP
> 00 σ O rd CN ro TP Ln
CN CN t CN ro ro t ro 1 ro i ro | ro k
ro ro ro í ro ro F ro 1 ro 1 ro ro
U3 ro l
ro
-57CZ 300691 B6
rH r-1 i—1 1-1 1-1 r-l r4 r4 r-4 i—1 H i-4 i—l 1-| r4 r4 rd rd i—l i—1 i—l
O O o o o O O O O o o o O o o O O o o O O O
o o o o o O o o O o o o O o o O O o o O o O
O O ft 03 03 03 03 0) 01 03 03 03 01 01 03 03 ω 03 03 03 03 03
O Φ £ £ I
H TJ
I
LO '37 4-NO2PhNHC0 H Me 1,4-Ph 2,6-di-
CN X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ft I ft | ft I ft I ft J ft I ft i ft r ft I ft I ft 1 ft t ft I ft I ft I ft 1 ft ft I ft t ft I ft
Sf Sf Sf Sf Sf Sf i Sf 1 Sf 1 Sf 1 Sf l Sf 1 Sf 1 Sf 1 Sf 1 sf 1 Sf 1 Sf f Sf 1 Sf 1 Sf
rd i-4 rd i-4 rd rd rd H r4 r4 r4 rd r4 r4 rd r4 r4 r4 r4 rd r4
Φ Φ Φ Φ 0) Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O o o
u CJ CJ
N Φ -U
X £ ω
o o o u u cj ~ - 11 i § § o ft x φ
£
I
•H TJ t L0 ft 1Ί ft m ft ra •H TJ ft
1 ·« ft ft ft ft 1 rd
L0 sf O U o ft Sf u
* 1 1 1 1 1
ÍN ÍN ÍN ω sf Sf ÍN sf
ft £
CJ m
CO σι o rd ÍN (*1 sf ω LO r- co 03 o r4 CN cn sf 03 L0 Γ'
f*3 I m t sf | I sf 1 Sf I sf 1 Sf j Sf 1 sf > Sf I sf I in r 03 I Ol j Ol 03 1 03 1 03 1 01 |
cn cn <*1 fO 1 C'3 4 cn 1 cn 1 cn 1 cn * m 1 m 1 m cn 1 Π3 1 cn cn 1 cn 1 cn 1 m t m
-58 4-N02PhNHCO
CZ 3UU6V1 B6
rd rd rd rd rd rd rd rd rd i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd
o O O O O O O O O o o o o o O O O O
O o O o o o o o o o o o o o o o o O
(Λ cn ω CO ω ω ω Cd ω ω ω w ω cn ω co co CO
<U <U <U OJ <U 0 d) tu (U tu <U OJ <U tu tu
£ I £ I £ I £ I £ £ ( £ I £ t £ I £ 1 £ I £ I £ J £ ( £
Ή •rd Ή •rd •rd -rd rd •fd Ή 1 Ή •rd •rd rd •rd •rd
Ό Tí TJ τ) TJ TJ Ό TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ TJ
KO KD KD KO KO KD KD KO KD KD KD KD KD KO KD
·. -> s s fc. -t fc fc fc .. fc ·%
E E E Ol Ol Ol Ol Ol OJ n Ol OJ OJ OJ OJ Ol CJ Ol
X X X X X X X X X X X X X X X X X X
E E E i E I E t E E 1 E I E 1 E i E E E I E E 1 E I E E I
<3< sf 1 sf 1 I sf *3· 1 *3* i sf r sf 1 sf sf sf 1 sf sf 1 <f l <3* sf 1 sf
fc. fc. fc. fc. fc. fc. fc. fc. fc. v fc. fc. fc. fc. fc, v fc.
rd rd rd rd rd rd rd rd t-d rd rd rd rd rd rd rd rd rd
tu ťU tu tu tu tu tu tu (U tu (U <D tu tu tu tu (U tu
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
E E E E E E E E E E E E E E E E E E
O u
E CM
O E to to E rl t
u E -rl
E -rd to
E 1 -rl Tí 4J 1 co
tu f
£ KO sf
1 fc fc
<f Ol Ol
§ § §
E rt E rt E rt -rl Tí E E E ΓΊ O u
E E E E 1 rd £ O
U O U E sf u U £ £
l t 1 1 * t t 1 N
Ol oi sf sf O) sf oi sf E
01 o rd Ol Ol sf m KO Ο- ω 01 o rd Ol Ol Sf in KO
in KO KD KO KO KO KO KD ΚΟ KO KO o* 0- o* o· r· I o· r>
oi oi oi 01 Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol 1 Ol Ol 01
-59CZ 300691 B6 rdrdrdrdrdrdrdrdrdrdrd ooooooooooooooo ooooooooooooooo ί*ί
OOOOOOOOOOOOOOO
o
Pi
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
CM s CM I CM I CM CM CM I CM I CM Dd I CM I CM CM CM i CM I CM
4 Sf 1 sf 1 Sf Sf Sf 1 Sf 1 Sf Sf 1 sf J sf 1 Sf sf 1 Sf 1 Sf Sf
rd H rd rd rd rd rd rd rd rd rd r-í rd rd rd
ω 0) QJ QJ ω OJ 0) <u QJ 0 QJ 0) QJ QJ QJ
2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X
Sf (U
X rd
X ití
H
Pi ko ω
CM
O O O O
4J ω
CN CO
I I I
Sf Sf Sf sf
Sf in
I
Sf
LO t
Sf
ooo ooo s § i
CI sf
o •H 1 CM CM CM
rd o CM TÍ LO n M n
-*· X <1) 1 ». Cm (Xd X
Oj 2 £ LO Sf O O o
T3 X l 1
c CM Sf CN CN CN o Sf
o rd CN O sf in
co I cn 1 rd rd rd rd rd rd
Sf 1 Sf sř sf sf sf Sf sf
íf\
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd t—1 rd rd rd
O o O O O O O O O O O O O O O O O O o O o O
O o O o O O O O O ÍM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM ÍM CM
O o O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X
x X X X x X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X 1 X X [ X t X | X | X | X
t m4 fl· m4 1 fl4 1 st4 1 fl4 fl4 fl4 fl4 1 fl* fl4 fl4 fl4 A*
rd i—i rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ <1> 4) 4Í Φ 4) Φ 4) Φ Φ <U 4) Ji Ji 4) 1)
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X
O
O
X o
X X o X I I fl* fl*
X
X
O o 8 ου
-η
Ό x
CM
O X -d
X -d d » 4->
£ -d I
X Ό LO
4) i £ w
I fl1 CM ÍM
X n
X o
i
CM
X
M
X o
I co in rd
I fl»
- 3 2 4 - CF3 PhNHCO H Me 1,4-Ph -33 4 -FPhNHCO H Me 1,4-Ph -34 2,4-di-FPhNHCO H Me 1,4-Ph -35 4-ClPhNHCO H Me 1,4-Ph -36 3-CNPhNHCO H Me 1,4-Ph fl4
-3 7 4-N02PhNHC0 H Me 1,4-Ph
rd rd rd rd Ϊ—( rd rd r-1 rd rd rd rd rd rd r-f rd rd rd rd rd rd
O o O O o O Φ o O O O O O O o o O σ O o O
CN o o o o O o o o o O O o o o o O o O o o
O O O O O o o o o o o o o o o o o o O o o
0 dí OJ 0> d) 0 OJ OJ 0) d) OJ di d) d) d)
£ I 2 I £ | £ I £ t £ £ £ I £ £ J £ 1 £ 1 £ I £ I £ J
Ή H 1 Ή Ή -id id Ή -H Ή 1 Ή -H Ή -H
X [ TJ t TJ I TJ TJ TJ [ TJ I TJ l TJ 1 TJ I TJ 1 TJ | X I X X I
KO KD KO KO KO KD KO KO KO KO KO KO KO KO KO
X CN ÍN CN ÍN ÍN ÍN CN ÍN CN ÍN ÍN ÍN ÍN CN CN X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X fa fa fa fa fa
fa I fa fa 1 fa I fa 1 fa 1 fa fa J fa i fa 1 fa fa L fa 1 fa I fa I fa j £ X I £ I £ i X L
í N1 tr f Ν’ J tr 1 tr tr tr ( n* I tr 1 tř 1 tr 1 tr 1 tr •r 1 tr •r r- 1 o 1 r* 1 t I
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
o dJ OJ 0) Φ 0) (tí Φ Φ dJ dJ Φ <u d) OJ d) d) dí dJ dJ dJ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
á o o β š š s 8 £ ° ° 1 cu
X Ό rt rt rt X l - fa fa fa fa ko tr O CJ CJ fa »'•1111 ín cn cn rn tr tr
X
I tr
ÍN iii fa fa rd X cj o i i Ν’ m
O
fa O u O
o U rd U
O X § -* 35
2 § Ctí Z
1 N w X
tr ffl u d! fa
KO
ÍN
co σι o rd ÍN tf in KO Γ co σι o rd ÍN m Ν’ in KO r- co
σι 1 co I Ν’ I tr t tr I tr tr Ν’ tr tr 1 tr tr I m I ΙΛ l Lf) i U) I Lil 1 in [ in I Lfl I in
1 tr 1 tr 1 tr tr 1 tr tr Ν’ tr tr tř Ν’ 4 tf 1 tr I N* 1 Ν’ N1 tf r tf tf tr tr
-67 LZ JUUO71 DO rd rd
O O rd rd r-t rd
O O
I-I rd rd rd rd rd i-I r-t ι—I r-t rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
B 35 35 35 35 35 35 35 35 35
Ot Ot CU CU CU cu cu CU Ot Ot
35 35 35 3: 35 35 3! 35 t
o* 1 θ’ 0» o 0· t> t> r- 1 Γ
rd rd r-l r-l r-l i—l H r-f rH rH
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
ε ε ε ε ε ε ε ε ε ε
0 31 0 3 0 31 31 0 3> 31 31 31
B B B B B B B B B B B B
4J X X X X X X X X X X X
O) OJ O) 04 04 04 04 OJ OJ 04 04 04
X X X X X X X X X X X X
Pt 1 Pt Pt Pt I Pt CU Pt cu Pt Pt Pt CU
1 xp xp xp i XP xp xp xp xp xp xp XP xp
«fe *» «fe
rd H H rH H r-l rH H H H r4
Φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ
ε ε s ε ε ε ε ε ε ε ε ε
-59 2,4,6-tri-iPrPhNHCOH as β as o o o u u u i i i
CU dt tu rt <*> n EU IU IU
U U U
I 1 I rO
35 33 3J
35 35 33 35
O
U
35 35
35 tu
Cu i
-rl
Ό *p t i i xp Γ0 xp
O O θ i a I
Pt CU «
H s o
CJ U 35
Ο Ο U
ο υ — ο
ο § Η U
§ Μ φ §
Ν 35 Ό X
Β U < Pt
Pt
Φ ε
i xp
CU ξ μ
Pt
Pt μ Pt rl 1 -rt 1 *rl μ X O u 35 O CJ O u 35 O u
-Η I Pt Pt cu Ξ
Ό tt n rt n 4h
1 Cu IU Cu Pt
tt xp U u CJ EU
1 1 1 1
04 04 04 ro xp xp
Xp
O
O
τι cu i H cj
O rd 04 ro XP tt tt r- CO (Ti O r4 04 ro xp tt tt 0- CO cn O
tt tt tt tt tt tt tt tt | tt tt θ' I Γ- ι Γ 1 θ' 1 r A t θ' 0- o- r CO
1 xp xp 1 xp 1 xp 1 xp 1 xp xp 1 xp 1 xp 1 xp 1 xp 1 xp t xp xp 1 xp 1 xp 1 xp xp xp xp xp
-63CZ 300691 B6
rd rd rd rd rd rd rd t—l rd i—1 rd rd i—1 i—1 rd rd
rd rd rd o o O O o O o O O o o O o
o o o o o O o o O o O O o o O o
O O O O O O O O O O O O O O O O
0 Φ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
£ £ í £ 1 £ £ I £ £ I £ £ £ | £ £ | £ 1
-rl H •r| -rl Ή •r| 4 -H •rl •r| 1 H -rd 1 *rd 1 *H
tí rn tí CD tí CD τ) | Ό I Xí I TJ 1 TJ 1 TJ 1 J TJ Ό Ό Ό τ) Xí
LM XI t-M X) | l-M Xi 1 LD LD LO LD LO LD LD LD f LD 1 LD 1 LD 1 LD 1 U)
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X rC X! X X X X X X X X X X X X X
X | X X 1 X | X J X I X 1 X J X 1 X 1 X | X X X 1 X X
P P P P P P P P 1 P 1 P 1 P 1 P 1 P J P 1 sť ř
rd X rd rd rd r-1 t—l t—l rd rd rd rd rd rd rd t—1
0 0 0) 0 0 0 0 0 0 0 <u <u 0 0 0 0
£ £ £ 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X X X X X
O
U
X x
n
O
X
i rn ω
ω
U w co cn
U U U § § 1
X rt
O ϋ ω •rd 1 X X
u X rd u X Tí LD ►*< MM rt
X 3 -- X 0 1 u X X
3 Ctí 3 £ LD P u O
N X χ 1 - ». 1 1
X ϋ X P CM CM CM CO
xi ω ω X u u
ÍSS
T3 X X
CM t
ro
rd CM ro P in LD Γ co X o rd CM ro P ΙΛ LO
CĎ | CO 1 co I co | CO 1 CO I CO I co 1 co cn | cn I cn cn cn X X
P P P P P 1 P P P 1 P 1 P 1 P 1 P E P 1 P 1 1
-97 4-N02PhNHCS H Me 1,4-Ph 2,6-dí-98 BzNHCS H Me 1,4-Ph 2,6-diCZ 300691 B6
w >- (CH2)n-
(O
X rk
X (d
H rt rl
OS po
rd ik rd rd ik rd rd rd ik rk <k rd rd rd rd
O O O O O O O O O O O O O O O
O O O O O o O o O o O o O O O
O O O O O O O O O O O O O o O
X a a a a a a a a a a a a a a
X x X X X X X X X X X X X X X
8 8 8 8 8 8 8 8 1 8 r 8 i 8 I 8 I 8 J 8 I 8 t
N* N1 1 Ν’ 1 M* Ν’ 1 N* 1 Ν’ 1 N* 1 Ν’ Ν’ N* TP N1
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
0) Q) CD Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ <L>
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ 2 £ £
a a a a a a a a a a a a a a a
OJ JJ £ W
ÍN
Ν’
0) £
ω k
-H i
-k k
P
I
N* rt
O ρΊ
O rt
O
CO CA
I l
8
1 Ν’ CN CN 1 CN t m 1 Ν’
O rd CN m N* 8
rd rd rd rd rd rd
| | 1 1 1 1
8 8 8 8 8 8
-65 CZ 300691 B6
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
o o o o o o o o o o o o o o o o o o O O o o
o o o o O O o o o CN CN CN (N CN CN CN CN CN CN CN CN CN
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
3 I 3 J 3 j 3 1 Cm I 3 i 3 I 3 CM 1 CM CM I CM t CM 1 3 CM I Οι I 3 I Οι 1 3 3 I 3
N* M1 <P tP N* Ν' Ν' 1 <ř N< J N* J N* 1 Ν' Ν' 1 Ν* 1 Ν' 1 Ν* 1 Ν* Ν' 1 Ν' J Ν'
X rd X rd X X rd rd X rd rd rd rd X rd X X X rd rd
Φ Φ Φ φ Φ 0) <u OJ Φ Φ 0 Φ Φ Φ Φ α Φ Φ Φ <U <U
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
3
U fl·
1
Ν' N1
O o
(ll O
3 i £
-H
Ό
N*
CN
Ν' ro
O £
I
N*
O
O £
N υ
-Η £
ιη νο Γ C0 σι ο χ Ci σι Ν» 3
χ I χ I χ χ rd I CN | ÍN CN (Ν I CN 1 CN
m ιη ιη ιη ιη m ιη ιη 1 ιη 1 ιη 3
*111 —
-Η 1 3 3 3 -Η
3 Ό νο η ro rt Τ3 3
Φ ι ·. 3 3 3 3 ι rd
£ νο Ν' U υ U 3 Ν* U
1 ·. ι I ι ι Ί· I
Ν' ÍN CN CN Ν' Ν' <Ν Ν'
Γ- CÚ 01 Ο χ CN m Ν' 3
(Ν J (Ν 1 ÍN I 3 1 Γθ η χ I σι ί η i
3 3 3 3 3 1 3 3 3 3
-36 3-CNPhNHCO H Me 1,4-Ph
-37 4 -NO2PhNHC0 H Me 1,4-Ph
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
o o O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
CN o O O O O O O O O O O O O o O O O O O O
O O O O O O O O O O O 0 O O 0 O 0 0 O O O
QJ <1) OJ 0) 0) QJ QJ QJ Qí 0) QJ 0) 0) QJ QJ
2 2 I 2 1 2 | 2 | 2 I 2 1 2 1 2 1 2 I 2 f 2 l 2 1 2 I 2 t
1 rd 1 -H 1 -rd 1 H i 1 Ή 1 -H 1 -rd -rd 1 -rd r -rd -rd •rl •rd
TJ 1 Ό I Ό Ό I TJ | τι I τι 1 Tl I TJ TI TJ t Ti TI I TJ I Tl 1
1 LO LO LO LO LO LD LO LD LO LO ť LD LO LD LO LO
X CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X ÍM ÍM a a A
ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM (M ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM ÍM £ £ £ £ £
i 1 t 1 1 t t l 1 1 | t t 1 1 t t t 1 i 1
sf Sf sf *f Sf sf Sf sf sf sf sf sf Sf sf sf Τ’ f- Γ- r- Γ o
rd rd i—1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
0 QJ Qí Q) <U Φ Qí Qí QJ QJ QJ QJ OJ OJ 0) 0) QJ Qí QJ 0) QJ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
O
CJ co cn m cn tn tn — o rd CJ (0
O sf
I rd sf
I
OOO O O CJ l ϊ s
ÍM ÍM ÍM β (·>(*> m
EM Em Em ím x i i i
CN CN O sf
O CJ EM
O O o ÍM CJ CJ W
CN sf
I m sf Sf sf tn lo
Sf Sf
Γ sf
I
O
•rl (M O CJ O
T3 ÍM ÍM « CJ X rd CJ
1 i—1 Z 0 X '-s X
sf u Cj £ £ (0 2
1 1 t N X Ό
CN Sf m Sf m υ cu
cn O rd CN m sf tn KO
Sf tn tn i tn tn tn tn m |
tn m 1 tn tn tn tn in tn
co tn t
tn
-67 CZ 300691 B6
rd rd rd 1—1 rd rd rd rd rd rd 1—1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
O O O O O O O O O O rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd r-1 rd
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
O 0 0 0 O O O O O O 0 0 O O 0 O O O 0 0 O O
a a a a a a a a a X
X X X X X X X X X X
2 1 2 1 2 1 2 2 1 2 J 2 2 1 2 1 2
1 r- 1 t- 1 c- c- 1 Γ- t- t- r 1 t- t-
rd rd rt rd rd rd rd rd rd rd
Φ Φ 0) d) <U fl) (D flj Φ 0
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X a a X X a a X X X
3 3 3 2 3 3 3 3 3 3 □ 3
x X X X X X X X X X X X
P 1 JJ I Jj I JJ I JJ I JJ I JJ } JJ I 4J j JJ 1 JJ 1 JJ I
4 CM 1 CM J CM 1 CM 1 CM 1 CM ( CM 1 CM 1 CM 1 Ol 1 Ol 01
X a 43 X X X 43 43 X X X 43
X X 1 X X I X 1 X I X X 1 X X 1 X 1 X I
1 M1 1 M1 1 vf 4 1 'f 1 1
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
<u o Φ (D d> d) 0) d) d) di d
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X a a a
OOO ooo
jj
1 X X
ÍO ω n
X X
U O
-1 1 1
Ol OJ CO
X .008 o o x υ υ y υ o § o o ~ o a h i u § § g
X Ό X X nt x 1 h a o a 2 x <r u u 2 2 x φ ·* 1 1 1 n a Ό
CM M1 fO X Ort!
OOO U U U ! i i
X X X ή
Μ Μ ΓΊ 43
X X X X
U O O X
I I I I *
CM CM CM ΓΠ M* CM
Ch O rd CM Γ0 vf in \o O 00 ch 0 rd Ol Ol lfl ÍO r~ CO ch O
til 1 ÍO i Φ 1 ÍO ÍO ÍO 1 ÍO ÍO 1 ÍO I ÍO ÍO t- ( > 1 £- I t- I θ' | Γ t— r- 1 r— i r- 1 CO 1
Lfl in 1 Lf) Lfl lfl 1 Lfl lfl Lfl Lf) in lf) I tn 1 Lfl 1 lfl Lf) lf) Lf) lfl 1 Lf) [ lf) Lf) Lf)
£0
CZ 30U691 B6
-81 3-CNPhNHCO H Me 1,4-Ph 2-tBu
r-l rd rd rH r-1 i—I t—f H r-t r-t H r-l r-i i—1 H H r-l
H r-f o o O Q o O O O O O O O O O O
O O o o O O o O O O O o O O O O O
O O O O O O O O O O O o O O O O O
0) 0) w 0) 01 0) d) 0 Φ 0) Φ 0) OJ Φ Φ
£ I £ t £ i £ 1 2 t £ I 2 I 2 I 2 I £ J £ I £ I £ I £ I £ I
1 •H 1 Ή 1 •H ř Ή 1 -rl rl ♦H Ή •H 1 •rl •rl •rl Ή Ή
3 2 TJ TJ TJ TJ TJ T> T) TJ TJ TJ Tí TJ TJ TJ Tí
m m 1 1 l t t 1 1 I t 1 1 1 1 í 1
JJ 1 B CO co CD co co co co CO co CO CO CO CO co co
1 CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN (N ÍN ÍN
B B B B B B B B B B B B B B B B B
B 1 B 1 B B B B B 1 B I B | B | B B I B 1 B B B I B I
I Ν’ 1 Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ N1 1 Ν’ 1 N* 1 Ν’ Ν’ Ν’ I Ν’ 1 Ν’ Ν’ Ν’ Ν’ N*
r-t ι—1 i—1 i—1 t—1 r-t r“l H H r-t H rd rd Η r-t H r-l
Φ <P Q) OJ Qí OJ 0) 0 0) Φ 0) Φ ω <U 0) <D <u
£ £ £ £ £ £ £ £ 2 £ £ £ £ £ £ £ 2
a a X X X X X X X X X X X X X X X
CO
U
CO
O
Β ° « O
O X 2 § ι N
Ν’ X ω
ϋ
CM Ν’ ω
u
•H l
Ή h
, jj •rl I
Ό co i
CO if
CN ÍN
CO o CO u CO U
I 1 1
B n B rt B rt
B U i B O 1 B U
ÍN n Ν»
to CO u sil!
TJ B
B ts >—* J2J O
O u x cn N* m co u
ÍN fO Ν’ in co > co 05 o r-t ÍN <*) Ν’ tn co > co
ω co co co co co co I CO 1 05 1 05 I 05 05 1 05 05 1 05 i 05 I 05 |
ιή tn tn tn lf) lf) tn in in tn tn n in m m tn tn
-69CZ 300691 B6
rd
X l—t
P
X td
H
o o O O O O O O O O O O O O O
O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X 1 X X 1 X i X 1 X 1 X i X * X X X 1
Sp sP t N1 t sP 1 sp 1 sP 1 *P 1 sp 1 sP 1 sP 1 sp 1 sP Sp sp sP
x x X x - - X X X
i—1 rd t—1 rd rd rd rd i—1 rd rd rd rd rd rd ^d
3
<u tu X X <D Φ Φ Φ Φ Φ <u <1) <D úí ít>
s 2 X X 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X Φ 2 X X X X X X X X X X X X X
X
X
íd
X X
X -rd
íd 1
X •rd
•rd M
X 1 Ή JJ 1 X X
rd X Tí 50 r>
X <D 1 x X
n β X <d 2 2 50 SP o
Φ <D 0 <ti JJ X X X Tl X 1 1 X X 1
2 2 2 2 X o ϋ u X CN SP CN ÍN CN
o rd CN ΡΊ sP in
rd CN ω sp in 1 50 I Γ- 1 co I 05 I rd rd 1 rd I rd 1 rd I rd »
1 kO 1 50 J 50 1 50 50 50 50 1 50 50 1 50 50 50 1 50 1 50 1 50
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
O 0 O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X! Jí X! X! Jí XI xí Jí Jí Jí xi Jí Jí Jí 2 xi Jí Jí X X! Jí xi
fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe fe 1 fe 1 fe I fe I fe 1 fe I fe fe fe j fe I fe I
sr 1 M1 1 M1 1 M* 1 Sť 1 *ť 1 sť 1 sť 1 Sť 1 Sť 1 Sť 1 Sť sť 1 Sť *ť Sť Sť Sť Sť sť Sť
v rd rd H rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ fl) Φ fl) Φ fl) <D 0) <D 1) fl) <u OJ ω <U <U fl) Φ <U 1) Φ Φ
2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
á
Xi fe □
Jí fe fe φ ω 2 xj •H -rl Ό Ό
X X
Jí fe Jí fe i rl Jí Jí Jí Jí fe 01 oi Jí Jí fe N N
(Ώ m Jí Ό fe fe fe fe 1 l fe ÍM X X
fe fe fe i rd r-í rd o O O 2 O rd rd
u u fe Sť U u u X X X □ 2 U O
1 1 fe | I 1 1 1 1 1 1 N 1 1
ω Sť Sť OJ OJ oi sť sť sť sť oi Sť X OJ Ol
N m
r-1 u
i
Sť
k k k
w u u Ή S fe ž· £
0 -rl 2 1 1 1
m 2 rl OJ oi sť
kD > oo (A O rd OJ oi sť tn kD θ' OO CA O rd Ol oi Sť tn kD r-
rd rd rd rd OJ 04 OJ OJ 04 Ol OJ OJ 04 Ol oi n oi Ol Ol Ol Ol Ol
1 | ( 1 | 1 | 1 I 1 1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 l 1
kD ω kD kO kD kD ko \Ů kD kD kD kD ko kD kD kD kO ID kD kD ko kD
-71 CZ 300691 B6
ÍM CN CM CM ÍM CM CM CM CM CM ÍM
O 0 0 O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X
X 1 X | X 4 X X X 1 X X X X X
fl* 1 fl* fl* fl* 1 fl* fl* fl* 1 fl· fl1 1 fl*
** ta s ta ta ta ta
rd rd rd rd rd rd rd r-í rd r-í r-í
Φ Φ Φ OJ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
X X X X X X X X X X X
X
X
Jd
X X
X •rl
ni 1 X
X Ή X
-H Jd X
1 4-1 X X X 1
Zt X X H TJ 1 LO X rt X m X ro X -rl TJ t
Φ 1 «. X X X X
N fti £ LO fl* o u u X fl*
X 5 X 1 ·. >. 1 1 1 1 v
u X fl* CM CM CM rn A* fl* ÍM
ců cn o 1—1 ÍM (Q fl* tn LO r- CO
ΓΠ m a* fl* fl* fl· fl* a* fl* fl* fl*
1 1 t 1 1 1 1 1 1 1 1
LO LO LO LO LO LO LO LD LO LO LO
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
fl* fl* fl* fl* fl* fl* fl* fl* fl* fl*
ta * ta ta > s ta ta ta v
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ s £ £ £
X X X X X X X X X X
X X X X 2 X JJ •H Ό 1 m m 1 £ X X M N X N X N X Jj
o X 1 O X 1 5 1 § 1 N rd O 1 rd O 1 rd O 1 S X 1 >1 X I
fl* fl* cn fl* X CM m fl* CM cn
o rd CM m fl* tn LO r· CO σ
in I L/l I tn | m I in 1 in i tn in tn in
VD 1 LO LO LO LO t LO 1 LO 1 LO 1 LO 1 LO
cz jwiovi bď
CN o O O O O O O O O O o O O O O o O o O o O
O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft I ft 1 ft I ft I ft I ft I ft | ft 1 ft | ft | ft | ft 1
1 Ν’ 1 N* 1 N* 1 sf 1 sf 1 N* 1 sf 1 Sf 1 Sf Sf 1 Sf 1 Sf 1 Sf 1 Sf Sf Ν’ Sf Sf N1 N1 Sf Sf
rl rd rd rl rd I—1 <—1 rd rl rd rd r-l rl i—1 r-l H rd rd rd rd rd i-l
Q) 0) Φ 3 X 0) 1) 0) 0 Φ Qí OJ QJ <D QJ ϋ 0) 0) QJ 0 QJ QJ
£ £ £ X X £ £ £ £ £ £ £ 2 £ £ £ £ £ £ £ £ £
M μ H Ki Ki Ki Ki Ki Ki Kl Kl Kl Kl Κι Ki Ki Kl Ki Kl Kl
ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft ft
X •H -H •H rl -rl -H Ή -rl •rl -H -H -rl •H rl Ή rl •d •rl -rl -rl
U 1-1 X ft X ft Ki ft H 1 •rl TJ ft rj
1 •rl Ki X I LO á X ft n X ft ft
X ft n X l •rl TJ X ft X ft
QJ 1 *1 ft ft ft ft 1 Η r-l
ft 1 rl β £ LO Sf u U O ft Ν' u U
OJ QJ QJ QJ X ft X Ό X A 1 - - 1 1 1 1 » 1 ÍN 1 m
sf £ £ £ £ W O υ υ < ft s Sf ÍN ÍN ÍN σι sf Sf ÍN
o rl ÍN m Sf in LO r- co σ\ o H ÍN m sf in LO > CO σι o rd
LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO r· Γ r r C r* Γ- í t Γ* | Γ 1 CO t CO 1
1 LO LO LO 1 LO 1 LO 1 LO 1 VD LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO LO ω LO VO
-73CZ 300691 Bó
o o O o o o o O o o O O O o o O O O o o o o
O O O O 0 O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X x x X
X I X I X | X 1 X X 1 X 1 X I X j X I X X I X 1 X X X I X k X X X X X
’φ rt *3* rt rt rt 1 rt 1 rt 1 rt I rt 1 rt 1 rt 1 X 1 (O 1 o 1 o 1 (O 1 n
rt rd rt rd rd rd rt rt rd rt rt rt rd rd rt rt rt rt rd rd rd rt
QJ Qí 0) QJ OJ OJ QJ QJ OJ 0) 0) OJ 0) <D QJ 0) QJ Qí P X X Φ Φ
E E E Σ S E s E E E E E E s s E E E P X s E
rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-rt -rt •rt *rd -id Ή •rt Ή Ή -rt -rt -rt Ή -rd •rt •rt •rt •rt -rt -id -H •rt
tu m E p -rt -rt TJ TJ i i
X in
X X rt u 1 rt X X O X 1 rt n f O X r rt Cl 1 0 X 1 rt X X X u 1 Cl trt X (H o X N X i—1 LJ 1 CM N X rt u 1 Cl N X rt α 1 rt N 0 X U *rd X υ •η X •rt P X 1 CM P >1 X 1 Cl P >1 X rt X o
1 rt N X 1 rt OJ E QJ E <v E Φ E P W
o rt CM o
CM ci rt tn KO Γ- co Ol o rt ÍM c> rt X KO r- co 01 o O O o
CO 1 00 i ω 1 co oo ΟΟ QO | CO 1 01 f 01 01 Ol 1 σι Ol Ol 01 Ol Ol rd rt rd i—1
KO KO KO KO KO KO KO KO KO KO t KO 1 KO 1 KO l KO t KO t KO 1 KO 1 KO 1 1 KO f 10 1 KO
/1
o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o
o O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X 1 X 1 X X X X X X X X I X | X | X X X 1 X J X X ] X ] X X X
1 n 1 ro 1 ro n (Ό ro ro ro ro l ro ro 1 ro ro ro F ro ro ro ro ro ro CO CO
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
tu tu tu OJ tu Φ (U (U tu tu tu tu tu (U (U tu (U tu tu tu tu tu
2 £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
ki h ki ki ki kd kl kl kl kl ki kt kl kl ki ki kl kl kl kl
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
-rl -H -rl -H •rl -rl -rt -rl •rd -r| -rl -rl •rl •rl -rl -H -r| •id -r| -rd -rl -rd
X
X X X
X X tí
Sd tu m
X X s jj
X -rd -rd -rd
kl ( X Ό Ό
X -rd X 1 1
-rd kl X in LT)
X t -H 4J 1 X X X X X X 1 •rd X X X X co Γ0 X X X
rd X TJ LD π X Tí X X X X 1 1 X ΓΜ
tu 1 X X X X 1 rd rd rd o O O £ O
tí K £ LO sP u u u X Tp υ u u £ ffi £ U £
X X 'O X a f 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 N
u u ríl X X sp CN CN ÍN ro Tp Tp CN CN co <P TP Tp τρ ro tP ffl
Tp in Lí r- co σ O rd CN CO Tp in LO Γ* co σ O rd CN co Tp lf)
o O O o o o rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd CN CN CN CN CN CN
rd rd rd I 1—í rd rd rd rd rd rd rd fl rd rd 1 rd | rd I rd I rd rd rd rd rd rd
ω Ó 1 Lí LD LO LO LO LO KO LO LD LD Lí LO LO vo LO LO LO LO LD LO
-75CZ 300691 B6
o o o o O O O O O O O O O O o O O o o O O o
O o O O O O O O O O O O O O O O O O O O O O
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
X X X X X X X X X a a a a a a a a a a a a a
E E E J E E E | E J E j E t Ol X i X 1 X x 1 m X X X X X X X X X
Ol Ol m Ol ΓΠ n m m 1/1 tn lÁ in tn tn tn in tn la tn l tn
rd rd rd rd rd rd rd rd rd Cd Cd cd fd Cd Cd cd fd Cd cd fd cd Cd
0) Φ 0) 0 Φ Φ <u 0) Φ d tf Φ Qí 0 tl) <u Φ Φ <U <D
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ 4J X £ £ £ £ £ £ £ £ £
to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to to
E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E E
•rl Ή -H -rd -H Ή Ή •cd H -id •rt •rl rl rd -rl •H -η -rd -H -ld -rd Ή
N rd U 1 cd N ffl rd u 1 Ol N E rd u 1 Sf N 0 ffi 0 Ή X u •rd X -H to E i Cd to >1 E 1 Ol to >S E 1 sf dl £ % £ (D £ -P M rt E O E υ £ u rd ní Ό riJ X! E § X E ω £ 1 Sf
KO r* CO σι o rd Cd rn Sf tn KO o- CO σι O rd Cd Ol sf tn KO
Cd Cd fd Cd Ol Ol Ol Ol Ol O) Ol Ol Ol oi Ί» sf sf sf Sf sf sf
rd | | rd | rd | rd I rd 1 ι—1 l rd I—1 rd rd rd rd i rd rd rd r-d 1—1 rd rd rd
KO VD KO KO VO KD KO i KO KD KO 1 Ků 1 KO 1 VO 1 KD 1 KO f KO 1 KO 1 UP 1 KO 1 KO
-147 2,6-di-iPrPh
1/
-148 2,4,6-tri-iPrPh iPr Me 2,5-Np
o O o O o o o o o
O O O O O O O o O
X a a a a a a a a
ft ft 8 a ft a ft ft
£ £ £ £ £ 1 £ i £ £ 1 £ J
8 8 8 8 8 8 8 8 8
CN CN CN CN CN CN CN CN CN
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
s £ £ £ £ £ £ £ £
k k k k k k k k k
8 8 8 8 8 8 8 8 8
-rt -H Ή -k -k -k -rd -k -k
O O O O O O O O O O O O
O O O O O O O O O O O O
a a a a a a a a a a a a
ft ft ft ft ft ft ft ft a fi* a a
£ t £ I £ £ f £ I £ I £ I £ í £ £ £ i £
1 8 1 8 8 8 8 8 in tn in m in 8
CN CN CN CN CN CN CN CN CN (N CN CN
i
X 8 X 8 X 8 1 •k X X X X
rt rt X Ό 8 8 8 8
8 8 8 8 1 rd rd rd O
U | O U I 8 I N1 O | O o fe a |
1 CN V 8 1 Ν’ I N* CN ÍN 8 1 Ν’ Ν’
CA O rd ÍN 8 Ν’ 8 8 >
N· 8 8 8 8 8 8 8 8
rd rd rd rd rd rd rd rd rd
1 r 1 1 1 1 1 1 1
8 8 LO LO LO LO LO 8 8
Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ
£ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £ £
k k k k k k k k k k k k
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
•k -k -k rd k -k •h rd k k •k Ή
X
X 8
8 3
Φ ffl
£ P
-k Ή
tj Ό
8 8
8 8 X X 8 (Ί N N N
1 1 a a a u h
O O £ O rd rd rd £
a t a Q £ O L> u N U -k
1 1 1 N 1 1 t 0 k £ 1
N* N· 8 Ν’ a CN 8 Ν’ a £ •k CN
CO CA O rd CN 8 Ν’ 8 8 r CO (A
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd
1 1 1 1 1 1 t 1 ) 1 1 1
8 8 8 8 8 8 8 8 8 kO 8 8
-77CZ 300691 B6 ž* i
tn ě*
I tn
ÍM ÍM
X •H
X
-H
M >1
X
I
CO
M >9
X i
P
O H l> ΓΗ H l l
LD LD
V uvedených tabulkách zahrnují předkládané sloučeniny především příklady sloučenin číslo:
(1-2) ! (4-[2-[4-(2,4-<lioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)-fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimida zol-6-yloxy]fenyl)-3ethylmočovina, (1-8) 1 -(adarnant- l-y l>-3—(4—[2-[4<2,4—dioxothiazol idin—5-y Imethy l)fenoxy methy 1]—1— methyl-l/í-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-9) 1 —(4—[2—[4—(2,4^dioxothiazolidin—5—y 1 methy l)-fenoxymethyl]-l -methy l-l//-benzimida i o zol-6-y loxy] feny l)-3-feny I močoví na, (1-59) l-(2,4--difluorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylrnethyl)fenoxymethyl]-lmethyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovina, (1-165) l-(adamant-l-yl)-3-[2-(4-[2-[4-(2J4-dioxothiazolidÍn-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l methy f-1//-benzimÍdazol-ó-yloxy]fenyl)ethyl]močovina, (1-172) 1 -[2-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5--y Imethy l)fenoxymethy l]-l -methy 1-177-benzímidazot-6-yloxy]fenyl)ethyl]-3-[4-Ctrifluormethyl)fenyl]mocovina, (1-174) 1-(2,4-dinuorfenv l)-3-[2(4-[2--[4-(24-dioxothÍazolid i n-5-y Imethy l)fenoxy methyl] l-methyl-l/Z-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]močovina, (1-192) l -(4-[2 [4-(2,4-dioxothiazolidin -5-ylmethyl)fenoxyrriethylJ l-methyl-1 //· benzimi20 dazol-6-yloxy]~2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)niočovina, (1-196) 1 -(4-[2-[4-<2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethy 1]-1 -methy l-l//-benzimidazol6-yloxy]ťenyl)-l-hexyl-3-fenylmočovina1 (1-202) 1-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethyl)fenoxymethy 1]-1-methyl-ΙΗ-benzimidazol-6-yloxy]fenyl-l-hexyl-3[4-(trifluonnethyl)fenyl]močovina, (1 -203) 1-(4-(2-(4^2,4-dioxoth iazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethy 1 ]-1 -methyl-1 /Pbenzimidazol-6-yloxy]fenyl-l-hexyl-3-(4~fluorfenyl)močovina, (1 -210) 1 -(adamant-1 -yl}-3-{ 7-(2-(4-(2,4-dioxothiazo lid i n-5-yl methy l)fenoxy methyl]-1 methy l-l//-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-213) 1 -{2,6-di isopropylfenyl)-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methyl-i//-benzirnidazol-ó-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-217) 1 -(7-[2-[4-(2,4-d ioxoth iazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-1/7i o benzimidazol-6-y loxy]naftaten-1 -yl)-3-(4—(trifluormethy l)fenyljmočovina, (1-223) l-benzyI-3-(7-[2-[4-(2,4-dioxothiazolÍ(iin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-niethyl-1Hbenzim idazo 1-6-y loxy] naftalen-1 -y 1 )močov ina, (1-232) l-[4-(2-[2-[4“-(2.4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)íěnoxymethyl]-l-methyl-lHbenzimidazol-6-yloxy]-ethyl)fenyI]-3-[4-{trifluormethyl)fenyl]močovina, is (1-284) 1-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yIoxy]fenyl)-3-cyklohexylthiomočovina, (1-299) t-benzyl-3-(4-[2-(4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//benzimidazol-6-yIoxy]fenyl)thiomočovina, (1-300) 1-benzy 1-3-( 7-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]- l-methyl-1H20 benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)thiomočovina, (1-312) l-(4—chlorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethy 1]-1methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)thiomočovina, (1 -316) #-(4-(2-(4-(2,4~dioxoth iazolidin-5-y lmethy l)fenoxy methyl]-1 -methy 1-1 #-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)methansulfonamid, (2-5) 1-(3-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)-fenoxymethyl]~l-methyl-l//-benzímidazol-6-yloxy]fenyl)-3-hexylmočovina, (2-9) l-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)-fenoxymethyl]-l-methyi-1/7-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina, (2-24) l ý3-[2- [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxymethyiJ-l-methyl-lH-benz30 imidazol-6-yloxy]fenyl}-3-[2-(trÍfluormethyt)fenyl]močovina, (2-26) 1-(3-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]~l-methyl-l #-benzimidazol^6-yloxy]fenyl)-3-[4“{trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-29) 1-(3-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l/f-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina, (2-41) 143-kyanofenvl)-3-(3-[2-[4-(2,4-díoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-lmethyl-l//-benzimidazol-6_yloxy]fenyl)močovina, (2-82) l-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-1/7-benzimidazol-6-yloxy]-fenyl)-3-(4-trifluonnethyl)benzylmočovina, (2-190) l-(2-íerc-butyl-5-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethy!]-l-methyl40 l//-benzimidazol-6-yloxymethyl]fenyl)-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (3-70) 1-(4-(2-(4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-3-methyl-3H-imidazo* [4,5-b]pyridin-5-yl-thio]-2,6-dimethylfenyl)-3-[44trifluonnethyl)fenyl]močovina, (6-1) #-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-ó-yloxy]fenyl]acetamid, (6-4)#-[4-[2-[4-{2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fen0xymethyl]-l“methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]-#-hexylacetamid, (6-7) Amid #-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxymeíhylJ- í-methyl-1 řf~ benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny,
-79Cl 300691 Bó (6-8) Amid jV-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazol id i n-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methy 1-1//benzimidazol-6-yloxy]fenyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, (6-10) W-[4-[2-[4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl-1 //-benzimida zol-6-y loxy ] feny f ] benzam id, (6-11) Amid jV-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-1 -methyl-1Hbenzimidazol-6-yloxy]fenyl]naftalen-2-karboxylové kyseliny, (6-19) 2,4~difluor-jV-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazo]idin-5-y!methyl)fenoxymethyl]~l-methyll//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-21) 3-chIor-A-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl- \Hío benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-36) Λ-[4-[2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy methyl]-!-methyl-1 //-benzimida zol-6-yloxy]fenyl]nikotinamid, (6-37) jV-[4-[2-[4~(2,4-dÍoxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimida zol-6-yloxy]fenyl]isonikotinamid, is (6-51) 3,5-di-/erc-butyl-/V-[2-(4-[2-[4-(2,4-dÍoxothÍazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethy 1]-1methyl~l//-benzÍmidazol-6-yloxy]fenyl)ethyI]“4-hydroxybenzamid, (6-56) 2-(3-chlorfenyl)-A'-[2-[4-[2-[4-{2,4-dioxothiazolidin- 5-yl methyl )fenoxymethyl]-lmethyl-1 //-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]acetamid a (6-59) jV-[2~[4-[2-[4-(2s4-dioxothiazolidin-5-ylmethy l)fenoxymethyl]-l -methyl-1 //-benz20 imidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]nikotinamid nebo jejích farmaceuticky přijatelné soli.
S výhodou zahrnují příklady sloučenin číslo:
(1-2) H4-f2-J4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyI]-l- methyí-l//-benzimida25 zol-6-yloxy]fenyl)-3-ethylmočovÍna, (1 -8) 1 -(adamant-l-y 1)-3-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazol idin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l ~ methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)močovtna, (1-9) l (4-[2-[4-(2,4- dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methy 1-1//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl>-3-fenylmočovina, (1-174) 1 -(2,4-difl uorfeny 1)—3—[2—(4—[2—[4—(2,4-d i oxo thiazol idin-5-y lmethy l)fenoxy methyl] l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]močovina, (1-192) 1-(4-[ 2-[4-(2,4-d’oxothiazol idin-5-y lmethy l)fenoxv methy l]-l -methy 1-1 //-benzimidazol-6-yloxy]-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)močovina, (1-203) M4 [2-[4 <2.4-dioxothiazolidin-5- ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methy 1-1 //-benz35 imidazol 6-v loxy] feny !--l-hexyl-3{4-fluorfenyl)močovina, (1-213) 1 -(2,6—di isopropy Ifenyl)—3—(7—[2—[4—(2,4-dioxothiazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-223) l benzy 1-3 --(7 [2-[4-(2,4 dioxothiazolidin-5-ylmethy])fenoxymethyl]-l-methy 1-1//benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-284) M4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-cyklohexylthiomočovÍna, (1-300) 1-benzy 1-3-( 7-[2[4-(2?4-d ioxothiazol idin-5-yl methyl )fenoxy methyl]-! -methyí-1 Hbenzimidazol-ó-yloxy]naftalen-l-yl)thiomočovina, (1-312)1 -(4-chIorfenyl)-3-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazol idín-5-y lmethy 1 )fenoxy methy 1]-1 45 methyl- l//-benzimidazol-6-y loxy ]-2,6-dimethy Ifeny I)thiomočo vina, (1-316) A-(4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolídin-5-yl methy l)fenoxymethyl]-l-methy 1-1 //-benzimidazol-ó-yloxy]fenyi)methansulfonamid, (2-9) l-(3~[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenylmočovina,
(2-24) 143-(2-(442,4-diúxothiazolidin-5~y Imethy l)fenoxymethyl]-l -methyl-ltf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]moČovina, (2-26) 143424442,4-dÍoxothiazolidin-5~ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-ltf~benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-344~(trifluonnethyl)fenyl]močovina, (2-29) 143424442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-ltf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-344-fluorfenyl)močovina, (2-82) 143424^2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]4-methyl-1 tf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-344-trifluormethyl)benzylmočovina, (6-1) #-[4424442,4-dioxothiazol idín-5-y lmethyl)fenoxymethyl]-1 -methy 1-1 tf-benz1 o imidazol-6-yloxy]feny IJacetamid, (6-4) #44424442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]-#-hexylacetamid, (6-7) Amid #-(4-(2-(442,4—dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//benzimidazoí-6-yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny, (6-10) #44424442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-ltf-benzimidazol-ó-yloxyjfenyljbenzamid, (6-11) Amid #-(4-(24442,4-dtoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-177benzimidazol-6-yloxy]fenyl]naftalen-2-karboxylové kyseliny, (6-19) 2,4-difluor-#-[4-[2-[442,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l-methy Ισο l#-benzimidazol-6-yloxy] fenyl] benzamid, (6-21) 3-chIor-#-[4-[2-[442,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-36) #44-[2-[442,4-dioxothiazoiidin-5-ylmethyl)fen0xymethyI]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]nikotinamid, (6-37) #-[4-[24442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]Ísonikotinamid, (6-51) 3,5-di-fórc-butyl~#4244-[2-[442,4-dÍ0xothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-lmethyl-1//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamid, (6-56) 243-chlorfenyl)-#4244-[2-[442,4-dÍ0xothiazolidÍn-5-ylmethyI)fenoxymethyl]-l30 methyl-ltf-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl]acetamid a (6-59) #-[244424442,4—dioxothiazol idin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl-1 #-benzimidazol-ó-yloxy]fenyl]ethyl]nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Nejvýhodněji zahrnují příklady sloučenin číslo;
(1-2) 144424442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyI]- l-methy l-l #-benzim idazo l-6-y loxy ] feny t)-3-ethy lmočov ί na, (1-8) 14adamant-l-y l)-344-[2-[442,4-dioxothiazol idin-5-ylmethy l)fenoxymethy 1]-1methy 1-1 #-benzimidazol-6-y loxy ] feny l)močo vina, (1-174) 142,4-difluorfenyl)-3-[244424442,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethy 1]1 -methyl-1 //-benzim idazo 1-6-y loxyjfenyljethyljmočovina, (1-223) l-benzyl-347-[24442,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l/ř benzimidazol-6-yloxy]naftalen-l-yl)močovina, (1-284) 144424442,4-dioxothiazolidin-5-y Imethyl)fenoxymethyl]-l-methy 1-1 íf-benz45 imidazol-6-yloxy]fenyl)- 3-cyklohexylthiomočovina, (1-316) #44424442,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l #-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)methansulfonamid, (2-9) 143-[2-[442,4-dioxothíazolidm-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl-1 //-benzímidazol-6-yloxy]fenyl)-3-fenyImočovina,
-81 CZ 300691 B6 (2-24) !-(3-[2-[4-(2,4™dioxothÍazoÍidÍn-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-1 //-benzimidazol-6-yloxyJfenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina, (2-26) 1 -(3-[2-[4-(2,4-d ioxothiazolíd i n-5-yl methy l)fenoxy methy l]-l -methyl-1 fí-benzi m idazo l—6—y loxy] feny I )—3—{4—(tri fl uormethy l)fenyl] močoví na, (2-29) l-(3-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-1 TT-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)-3-(4-fluorfenyl)močovina, (6-1) TV—[4—[2—[ 4-(2,4-d ioxoth iazolidin-5-y lmethy l)fenoxy methy i]-l -methy 1-1 //-benzi m idazo 1—6—y loxy J feny 1 ] acetam íd, (6-7) Amid jV—[4—[2—[4—(2,4-d ioxoth i azo lid i n-5-y lmethy l)fenoxymethyl ]-l -methy 1-1//10 benzimidazol-6~yloxy]fenyl]cyklopentankarboxylové kyseliny, (6-10) JV-[4-[2-[442,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl- l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]benzamid, (6-19) 2,4-difluor-A-[4-[2-[4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyll//-benzimidazol-6-yloxy]fenyí]benzamid, (6-36) TV—[4—[2—(4-(2,4-d ioxothiazo l idi n-5-y I methy l)fenoxy methy 1]-1 methyl-1 //-benzimidazol-6-yloxy]fenyl]nikotinamid, (6-37) TV—[4—[2—[4—(2,4-d ioxoth iazolidin~5-y lmethy l)fenoxymethyl ]-l -methy 1-1 tf-benzimidazol-6-yloxy]fenyI]isonikotinamid, (6-59) Y-[2-[4-[2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benz20 imidazol-6-yloxy]fenyl]ethyl] nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeninu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze připravit podle následujících postupů.
Postup A
V uvedených vzorcích R2, Ra> Wb W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají významy, které již byly uvedeny výše, R4 představuje skupinu vybranou ze substituentů a uvedených v definici skupiny Ri a T představuje kyslík nebo síru.
Postup A je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia, ve které R( představuje karbamoyl nebo thiokarbamoyl, který je případně ve sloučenině obecného vzorce I substituován.
Krok Al je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II s isokyanátem nebo isothiokyanátem obecného vzorce III v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
en
Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichIorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je díethylether, diiso5 propylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je A^V-dimethylforrnamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; nebo směs uvedených rozpouštědel, s výhodou alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, amid nebo směs uvedených rozpouštědel (výhodněji aromatický uhlovodík, ether nebo amid a ještě výhodněji toluen, tetrahydrofuran nebo Y,;V-dimethylfonnamid), io
Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a zerc-butoxid draselný; a roztoky amoniaku, jako je amoniak ve vodě a koncentrovaný amoniak v methanolu.
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je 20 až 150 °C (s výhodou 0 až 60 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 5 dnů (s výhodou 5 až 72 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ia získává z reakční směsi běžným postu25 pem. Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného vzorce Ia nerozpustná sraženina, získá se sloučenina odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Postup B
V uvedených vzorcích R2, R3, Wh W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají významy, které již byly uve40 děny výše, R5 a R^ každé představuje skupinu vybranou ze substituentů a uvedených v definici skupiny Rt a W představuje alkoxy 1, na dusíku substituovaný imidazol nebo p-nitrofenyloxyl.
-83CZ 300691 B6
Postup B je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce lb, ve které R] představuje karbamoyl, který je případně ve sloučenině obecného vzorce I substituován.
Krok Bl je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lb a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že ío se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diísopropyIether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je
Λ'2'V-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriarnid; nebo směs uvedených rozpouštědel, s výhodou amid (zejména výhodně ;VvV-dimethylformamid).
Báze použitelná v předcházející reakci zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a /erc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, V-methylmorfolin, pyridin, 4-(/V,.V-dimethylamino)pyridin, AW-dimethylanilin, N,N-diethylanilin, l,5~diazabicyklo[4.3.0] non-5-en, 1,4— diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a l,8~diazabicyklo[5.4.0]undec~7-en (DBU); s výhodou organický amin (zejména výhodně triethylamin).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je 20 až 150 °C (s výhodou 0 až 60 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 5 dnů (s výhodou 5 až 72 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ib získává z reakční směsi běžným postupem. Například v případě, zeje požadovaná sloučenina obecného vzorce Ib nerozpustná sraženi35 na, získá se sloučenina neutralizací reakční směsi, odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylaeetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddesti lováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Sloučeninu obecného vzorce IV lze získat reakcí chlorkarbonátů nebo Ι,Γ-karbonyldiimidazolů s aminy.
Sloučenina obecného vzorce II je velmi užitečná jako syntetický meziprodukt sloučeniny zahrnující sloučeninu podle předkládaného vynálezu, která má účinek při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, atd., nebo sloučeniny, která májiné účinky. S výhodou je sloučenina obecného vzorce II sloučenina obecného vzorce ΙΓ; ještě výhodněji se jedná o sloučeninu obecného vzorce II.
0.1
V uvedených vzorcích R3, Wb W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které již byly definovány výše.
Postup C
Krok Cl
O
Ry-S-CI O (V)
V uvedených vzorcích R2, R3, Wb W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které již byly definovány výše a R? představuje skupinu vybranou ze substituentů a uvedených v definici skupiny Rb
Postup C je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce lc, ve které R{ je ve sloučenině obecné15 ho vzorce I substituovaný sulfonyl.
Krok C1 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lc a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sulfony Ich loridem obecného vzorce V v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je ;V(iV-dimethylformamíd, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; nebo směs uvedených rozpouštědel, s výhodou amid (zejména výhodně AÚV-dimethylformamid),
Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je mcthoxid lithný, methoxid
-85CZ 300691 B6 sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributy 1amin, diisopropylethylamin, .V-methyl morfolin, pyridin, 4-(;YiV-dimethylamino)pyridin, N.Ndimethylanihn, A'A-diethy lan il in, l,5diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a 1,8-diazabícyklo [5.4.0]undec-7-en (DBU); s výhodou organický amin (zej5 ména výhodně triethylamin).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je 20 až 150 CC (s výhodou 0 až 60 °C).
io Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 5 dnů (s výhodou 5 až 72 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic získává z reakční směsi běžným postupem. Například v případě, že je požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic nerozpustná sraženi15 na, získá se sloučenina odfiltrováním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běž20 nýrni postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografíe s vhodnou mobilní fází.
Postup C1
QYNH o
.0
Krok C’1 R7COCl nebo (R7CO)2O nebo R7CO2H(V’)
V uvedených vzorcích R2, R3, Wi, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar, L a R7 mají stejné významy, které již byly definovány výše.
Postup C‘ je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ic’, ve které R) je ve sloučenině obecného vzorce I substituovaný karbonyl. Krok C’l, který je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce lc', se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V v inertním rozpouštědle a (a) v přítomnosti báze nebo (b) postupem přes aktivní ester nebo (c) postupem pres směsné anhydridy.
(a)
V případě, že sloučenina obecného vzorce V je chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny, (a) je reakce kondenzace sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce V v přítomnosti báze.
Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpo45 kladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a
QÁ petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je ΛζΑΜ i methyl formám i d, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; a směs uvedených rozpouštědel, s výhodou amidy (zejména výhodně ATV-dirnethylformarnid).
Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid io lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, Λ-methylmorfolin, pyridin, 4-(ATV-dimethylamino)pyridin. jV,2V~dimethylaniIin, diethylanilin, l,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo15 [2.2.2]oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec~7-en (DBU); s výhodou organické aminy (zejména výhodně triethylamin).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 až 150 °C (s výhodou 0 až 60 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 5 dnů (s výhodou 5 až 72 hodin).
(b) Postup přes aktivní estery
Postup přes aktivní estery se provádí tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) kondenzačního činidla a báze v inertním rozpouštědle.
Aktivní esterifikaění činidlo se s výhodou používá v přítomnosti kondenzačního činidla, které zahrnuje Λ-hydroxylové sloučeniny, jako je A-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a Nhydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid; disulfidové sloučeniny, jako je dipyridyld i sulfid; karbodiimidy, jako je l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodiimid a dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejná inertní rozpouštědla jako se používají v reakci (a).
Báze použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejné báze jako se používají v reakci (a).
Teplota reakce se v postupu přes aktivní estery mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je-70 až 150 °C (s výhodou -10 až 100 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 až 48 hodin).
(c) Postup přes směsné anhydridy
V případě, že sloučenina obecného vzorce V je karboxylová kyselina, používá se tento postup, so který spočívá v přípravě směsného anhydridu tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V s činidlem tvořícím směsný anhydrid v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle a pak se nechá směsný anhydrid reagovat se sloučeninou obecného vzorce II v inertním rozpouštědle.
-87CZ 300691 B6
Činidlo pro tvorbu směsného anhydridu použitelné v předcházející reakci zahrnuje Ci~C4 alkylhalogen karbonáty, jakoje ethylchlorformiát, ethy leh lorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; Cj-C5 alkanoyl halogenidy, jako je pivaloylchlorid; deriváty di(Cj-C4 alkyl) nebo di(Cft—C]4 aryl) kyanofosfonové kyseliny, jako je diethy Ikyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, s výhodou di(C,5 C4 alkyl) nebo di(CĎ-C i4 aryl) kyanofosfonát (zejména výhodně diethy Ikyanofosfonát).
Inertní rozpouštědlo a báze použitelné v předcházející reakci nejsou nijako konkrétně omezeny, pokud negativně neovlivňují reakci a inertní rozpouštědlo alespoň do určité míry rozpouští výchozí látky a zahrnuje stejná inertní rozpouštědla a báze, které se používají výše v reakci (a).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -50 až 100 °C (s výhodou 0 až 60 °C),
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 72 hodin (s výhodou 1 až 24 hodin).
V postupu C' se po reakci požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic1 získává z reakční směsi běžným postupem, Například v případě, zeje požadovaná sloučenina obecného vzorce Ic nerozpustná sraženina, získá se sloučenina obecného vzorce Ic neutralizací reakční směsi, odfiltrová20 ním a promytím rozpouštědlem. V jiných případech se sloučenina získá přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jakoje krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází. Postup D
V uvedených vzorcích R2, R3, Wi, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které již byly definovány výše a Boc představuje terc-butoxykarbonyl.
_ 22
Postup D je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce II.
Krok Di je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce VIII a provádí se tak, že se nechá rea5 govat reaktivní derivát (halogenid kyseliny, aktivní ester nebo směsný anhydrid) sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninou obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle.
Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a io petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; amidy, jako je formamid, Nf V-di methyl formamid, dimethy lacetam i d a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; a směs uvedených rozpouštědel, s výhodou ether (zejména výhodně tetrahydrofuran).
(a) Postup přes halogenid kyseliny
Postup přes halogenid kyseliny se provádí tak, že se připraví halogenid kyseliny tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s halogenačním činidlem (například thionylchloridem, thionylbromidem, chloridem kyseliny šťavelové, dichloridem kyseliny šťavelové, oxychloridem fosforečným, chloridem fosforitým nebo chloridem fosforečným) v inertním rozpouštědle, a halogenid kyseliny se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze.
Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hyd30 roxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů. jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a /erc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, V-methylmorfolin, pyridin, 4-(ArtV-dimethylamino)pyridin, N,Ndimethylanilin, V.V-diethylaniíin, l,5-diazabicyklo_[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); s výhodou organický amin (zej35 ména výhodně triethylamin).
Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je diehlormethan, chloroform, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethyfenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, VřV-dimethylforrnamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou halogenovaný uhlovodík, ether nebo amid (zejména výhodně diehlormethan, chloro45 form, tetrahydrofuran nebo W-dimcthylfonnamid).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, atd,, ale obvykle je 20 až 150 °C v obou reakcích halogenaěního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI a s výhodou je -10 až 100 °C v reakci halo50 genačního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a -20 až 100 °C v reakci i halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI.
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 až 48 hodin) v obou reakcích halogenaěního činidla se sloučeninou obecného vzorce VII a halogenidu kyseliny se sloučeninou obecného vzorce VI.
-89CZ 300691 B6 (b) Postup přes aktivní estery
Postup přes aktivní estery se provádí tak, že se připraví aktivní ester tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VII s aktivním esterifikačním činidlem v inertním rozpouštědle a aktivní ester se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle.
Aktivní esterifikační Činidlo se s výhodou používá v přítomnosti kondenzačního činidla, které io zahrnuje A-hydroxylové sloučeniny, jako je A-hydroxysukcinimid, l-hydroxybenzotriazol a Nhydroxy-5-norbomen-2,3-dikarboximid; disulfídové sloučeniny, jako je dipyridyldisulfid; karbodiimidy, jako je dicyklohexylkarbodiimid; karbonyldiimidazol; a trifenylfosfin.
Inertní rozpouštědlo použitelné v předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpo15 kladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, díisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxy ethan a di(ethylenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je formamid, A, A-d i methy lformamid, dimethylacetamid a hexa20 methylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou ether nebo amid (zejména výhodně dioxan, tetrahydrofuran nebo A, A-dimethy lformamid).
Báze použitelné v předcházející reakci zahrnuje stejné báze jako se používají v postupu přes halogenid kyseliny.
Teplota reakce se v postupu přes aktivní estery mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -70 až 150 °C (s výhodou -10 až 100 °C) při aktivní esterifikaci a -20 až 100 °C (s výhodou 0 až 50 °C) v reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce VI.
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, Činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 až 48 hodin) v obou reakcích aktivní esterifikace a reakci aktivního esteru se sloučeninou obecného vzorce VI.
(c) Postup přes směsné anhydridy
Postup přes směsné anhydridy se provádí tak, že se připraví směsný anhydrid reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s činidlem na tvorbu směsného anhydridů v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle a směsný anhydrid se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle.
Báze použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena za předpokladu, že se neúčastní reakce, a zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxídy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a terc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributyIamin, diisopropy lethy lamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4(A,A-dímethylamino)pyridin, N,Ndimethylanilin, A.A-diethylanilin. 1,5-diazabÍcyklo-[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]50 oktan (DABCO) a l,8-diazabicykIo[5.4.0]undec-7-en (DBU); s výhodou organický amin (zejména výhodně triethylamin).
Činidlo pro tvorbu směsného anhydridů použitelné v předcházející reakcí zahrnuje C(^C4 alkylhalogenkarbonáty, jako je ethy (chlorkarbonát a isobutylchlorkarbonát; Ci-C5 alkanoyl halogeni55 dy, jako je pivaloylchlorid; deriváty di(C]^C4 alkyl) nebo di(Có-C]4 aryl) kyanofosfonové kyselínn ny, jako je diethylkyanofosfonát a difenylkyanofosfonát, s výhodou di(Ci—C4 alkyl) nebo di(C6C|4 aryl) kyanofosfonát (zejména výhodně diethylkyanofosfonát).
Inertní rozpouštědlo použitelné pro přípravu směsného anhydridu není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a rozpouští do určité míry výchozí látky, a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, 1,2dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; ketony, jako je aceton; amidy, jako je i o formamid, V.AMimethy lformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; sulfoxidy, jako je dímethylsulfoxid a sulfolan; s výhodou ether nebo amid (zejména výhodně tetrahydrofuran nebo A7V-dimethylformamid).
Teplota reakce se při přípravě směsného anhydridu mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -50 až 100 QC (s výhodou 0 až 60 °C).
Doba reakce se při přípravě směsného anhydridu mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 72 hodin (s výhodou 1 až 24 hodin).
Reakce směsného anhydridu a sloučeniny obecného vzorce VI se provádí v přítomnosti nebo bez přítomnosti (s výhodou v přítomnosti) báze v inertním rozpouštědle. Báze a inertní rozpouštědlo použitelné v této reakci je stejné jako v přípravě směsného anhydridu popsané výše.
Teplota reakce se při reakci směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce VI mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, atd., ale obvykle je -30 až 100 °C (s výhodou Oaž 80 °C).
Doba reakce se při reakci směsného anhydridu se sloučeninou obecného vzorce VI mění v závislosti na výchozích látkách, činidle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 5 minut až 24 hodin (s výhodou 30 minut až 16 hodin).
V případě, zeje pro uvedenou reakci použit derivát di(Cj—C4 alkyl) nebo di(C6-Ci4 aryl) kyanofosfonové kyseliny, pak lze provést reakci sloučeniny obecného vzorce VI a sloučeniny obecného vzorce VII přímo v přítomnosti báze.
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce VIII podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například sloučenina obecného vzorce VIII se získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokudje to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok D2 je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce II a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII s kyselinou v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla.
Kyselina použitelná v předcházející reakci není nijak konkrétně omezena s tím, že se jedná o kyselinu, která se používá jako kyselý katalyzátor v běžných reakcích a zahrnuje Bronstedovu kyselinu, jako je anorganická kyselina, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina chloristá nebo kyselina fosforečná; organická kyselina například kyselina octová, kyselina mravenčí, kyselina jantarová, kyselina methansulfonová, kyselina p-91 .
toluensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina trifluoroctová nebo kyselina trifl uormethansulfbnová; nebo Lewisova kyselina, jako je chlorid zinečnatý, chlorid cíničitý, chlorid boritý nebo chlorid bromitý; nebo kyselá iontově výměnná pryskyřice, s výhodou anorganická kyselina nebo organická kyselina (zejména výhodně kyselina chlorovodíková, kyselina octová nebo kyse5 lina trifluoroctová).
Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhloio vodíky, jako je chloroform, dichlormethan, L2-diehlorethan a chlorid uhličitý; estery, jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a d i ethyl karbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, 1-propanol, ísopropanol, 1-butanol, isobutanol, z^rc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy, jako je formamid, M/V-d i methyl formám i d, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda; nebo směsi vody a uvedených rozpouštědel, s výhodou halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol nebo voda (zejména výhodně dichlormethan, 1,4-dioxan, ethanol nebo voda).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až teplota varu rozpouštědla (s výhodou 0 až 50 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce II podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například sloučenina obecného vzorce II se získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečko natým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokudje to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo ehromatografie s vhodnou mobilní fází.
Postup E
V uvedených vzorcích R2, R3, Wh W2; X, Z, Ar, L a Boc mají stejné významy, které již byly definovány výše.
Postup E je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce VI.
_ 09 _
Krok El je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce VI a provádí se tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IX. Uvedená reakce se provádí v inertním rozpouštědle katalytickou redukci nebo obecným postupem pro redukci nitroskupiny, tj. zinkem v kyselině octové, cínem v alkoholu nebo cínem v kyselině chlorovodíkové nebo dithionitem sodným jako redukčním činid5 lem.
Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlo10 vodíky, jako je chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; estery, jako je methylacetát, ethylacetát, propylacetát, butylacetát a diethy lkarbonát; ethery, jako je diethylether, diisopropy lether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethy lether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, Zere-butanol, isoamylalkohol, dí(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy, jako je formamid, W-dimethylfomnainid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; voda; nebo směsi vody a uvedených rozpouštědel, s výhodou halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol nebo voda (zejména výhodně dichlormethan, 1,4-dioxan, ethanol nebo voda),
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 °C až teplota varu rozpouštědla (s výhodou 0 až 50 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité kyselině, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 20 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce VI podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například v případě katalytické redukce se sloučenina obecného vzorce VI získá odfiltrováním katalyzátoru z reakční směsi a oddestilováním rozpouštědla. V ostatních případech se sloučenina obecného vzorce VI získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouš30 tědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo ehromatografie s vhodnou mobilní fází.
Postup F
V uvedených vzorcích R2, R3, Wb W2, X, Z, Ar, L a Boc mají stejné významy, které již byly definovány výše, a Hal představuje halogen.
-93CZ 300691 B6
Postup F je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce IX.
Krok Fl je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce IX a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce XI v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Báze použitelná v předcházející reakci zahrnuje uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan lithný, uhličitan sodný a uhličitan draselný; hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan lithný, hydrogenuhličitan sodný a hydrogenuhličitan draselný; hydridy alkalických kovů, jako je hydrid lithný, hydrid sodný a hydrid draselný; hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný a hydroxid draselný; alkoxidy alkalických kovů, jako je methoxid lithný, methoxid sodný, ethoxid sodný a Zerc-butoxid draselný; a organické aminy, jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, jV-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,Λ-dimethyIamino)pyridin, XW-dimethylanilin, ΑΛ-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,415 diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) a l,8-diazabicyklo[5.4.0Jundec-7-en (DBU); s výhodou hydrid alkalického kovu (zejména výhodně hydrid sodný).
Inertní rozpouštědlo použitelné pro předcházející reakci není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je díethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethy lether; amidy, jako je TV, A-dimethyl formám id, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; a směsi uvedených rozpouštědel, s výhodou amid (zejména výhodně Λ',Α-dimethylformamid).
Teplota reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, atd., ale obvykle je -50 až 200 °C (s výhodou 0 až 120 °C).
Doba reakce se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 24 hodin (s výhodou 1 až 10 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce IX podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce IX získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organic40 kých sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
ni
Postup G
V uvedených vzorcích R3, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar a L mají stejné významy, které jíž byly definovány výše.
Postup G je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce Ha, cožje sloučenina obecného vzorce II, ve které W] představuje jednoduchou vazbu a Ri a R2 jsou vodíky, kterými se liší od postupu
D.
Krok Gl je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce Ha a provádí se tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce XII. Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok El.
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce Ha podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například v případě katalytické redukce se sloučenina obecného vzorce Ha získá odfiltrováním katalyzátoru z reakční směsi a oddestilováním rozpouštědla. V ostatních případech se sloučenina obecného vzorce Ha získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouš20 tědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Postup H
(XII)
V uvedených vzorcích R3, W2, W3, X, Y, Q, Z, Ar, L a Hal mají stejné významy, které již byly definovány výše.
-95CZ 300691 B6
Postup H je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce XII.
Krok Hl je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce XII a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XIII se sloučeninou obecného vzorce XIV v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle. Tento krok se provádí stejně jako výše popsaný krok Fl.
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XII podle předkládaného vynálezu získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XII získá neutralizací io reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestílováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jako je krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografíe s vhodnou mobilní fází.
Postup I
HO2C—W3-0H Krok II (XVI)
N >-W3'OH
N r3 (XVII)
Krok 12
(XVIII) ř^VNxý_W3-Hal
OoN
w2-x z n r3 (XIX)
V uvedených vzorcích R3, W2, W3, X, Z, Ar, L a Hal mají stejné významy, které již byly definovány výše.
Postup I je postup přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX.
Krok II je krok přípravy sloučeniny obecného vzorce XVII a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce XVI v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla v přítomnosti nebo bez přítomnosti báze.
CZ 3UU691 B6
Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; ethery, jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy, jako je formamid, .V,V-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriamid; organické kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid a sulfolan; a směsi uvedených rozpouštědel.
Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, atd., ale obvykle je
0 až 200 °C (s výhodou 50 až 150 °C).
Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XV a sloučeninou obecného vzorce XVI se mění v závislosti na výchozích látkách, použité bázi, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 1 až 50 hodin (s výhodou 5 až 24 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XVII získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XVII získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadova25 nou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jakoje krystalizace, přesrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok 12 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XVIII a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII s halogenačním činidlem (například thionylchlorid, thionylbromid, chlorid kyseliny šťavelové, dichlorid kyseliny šťavelové, oxychlorid fosforečný, chlorid fosfority, chlorid fosforečný, atd.) v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouš35 tědla.
Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVII a halogenačním činidlem není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jako je hexan, heptan, ligroin a petrolether; aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen a xylen; halogenované uhlovodíky, jako je chloroform, diehlorrnethan, 1,2-dichIorethan a chlorid uhličitý; a směsi uvedených rozpouštědel.
Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVH a halogenačním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, použitém rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 až 150°C (s výhodou -10 až 100 °C).
Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVII a halogenačním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 30 minut až 80 hodin (s výhodou 1 až 48 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XVIII získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XVIII získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylacetát, oddělením organické vrstvy obsahující pozado55 vanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým
-97CZ 300691 B6 síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddesti lováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodné kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jakoje krystalizace, presrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází.
Krok 13 je krokem přípravy sloučeniny obecného vzorce XIX a provádí se tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVIII s nitračním činidlem (například, nitrační směs, kyselina dusičná, tetrafluorboritan amonný, atd.) v přítomnosti nebo bez přítomnosti inertního rozpouštědla.
Inertní rozpouštědlo použitelné v reakci mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII a nitračním činidlem není nijak konkrétně omezeno za předpokladu, že nepříznivě neovlivňuje reakci a zahrnuje alifatické uhlovodíky, jakoje hexan, heptan, ligroin a petrolether; halogenované uhlovodíky, jakoje chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan a chlorid uhličitý; ethery, jako je diethyl15 ether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan a di(ethylenglykol)dimethylether; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, terč butanol, isoamylalkohol, di(ethylenglykol), glycerin, oktanol, cyklohexanol a methylcelosolv; amidy, jakoje formamid, XV-dimethylformamid, dimethylacetamid a hexamethylfosfortriarnid; organické kyseliny, jako je kyselina octová a kyselina propionová; sulfoxidy, jako je dimethyl20 sulfoxid a sulfolan; acetonitril; a směsi uvedených rozpouštědel.
Teplota reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII nitračním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, použitém rozpouštědle, atd., ale obvykle je -20 az 100 ŮC (s výhodou 10 až 50 °C).
Doba reakce mezi sloučeninou obecného vzorce XVIII a nitračním činidlem se mění v závislosti na výchozích látkách, použitém rozpouštědle, teplotě reakce, atd., ale obvykle je 15 minut až 48 hodin (s výhodou 30 minut až 24 hodin).
Po reakci se požadovaná sloučenina obecného vzorce XIX získá z reakční směsi běžným postupem. Například se sloučenina obecného vzorce XIX získá neutralizací reakční směsi, odfiltrováním nerozpustných podílů, pokud nějaké v reakční směsi jsou, přidáním organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je ethylaeetát, oddělením organické vrstvy obsahující požadovanou sloučeninu, promytím vodou, atd., vysušením bezvodým síranem horečnatým, bezvodým síranem sodným, bezvodým hydrogenuhličitanem sodným, atd., a oddestilováním rozpouštědla. Takto získanou sloučeninu lze čistit, pokud je to nutné, běžnými postupy, které lze vhodně kombinovat, například způsoby obvykle používanými pro oddělení a čištění organických sloučenin, jakoje krystalizace, presrážení, atd., nebo chromatografie s vhodnou mobilní fází,
Sloučeniny obecného vzorce I ajejích farmakologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající PPAR γ-aktivační účinky, účinky při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizanětlivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosoreduktáze, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenáze, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účinky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na pro 1 iteraci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku a jsou použitelné jako preventivní a/nebo léčivé činidlo pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukózy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), ateroskleróza, těhotenská cukrovka, syndrom polycystických vaječníků, kardiovaskulární onemocnění {jako je ischemická choroba srdeční), poškození buněk vyvolané aterosklerózou nebo ischemickou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocnění, astma, gastroíntestinálních vředů, kachexie, autoimunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporé55 za a katarakty.
no
Dále jsou použitelné farmaceutické prostředky obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmakologicky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu a alespoň jednoho druhu RXR aktivátoru (RXR agonista), činidla inhibujícího α-glukózidázu, činidla inhibujícího aldosreduktázu, biguanidinového činidla, statinové sloučeniny, činidla inhibujícího syn5 tézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování LDL, činidla inhibujícího enzym přeměňující angiotensin a činidla inhibujícího FBPasu (a zejména s výhodou preventivních a/nebo léčivých činidel na cukrovku nebo komplikace souvisej ící s cukrovkou),
V případě, že se sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl podle io předkládaného vynálezu používá do léku nebo preventivního činidla, lze ji podávat samu o sobě nebo ve směsi s vhodným farmakologicky přijatelným excipientem, ředidlem, atd., například pro orální podávání ve formě tablet, kapsulí, granulí, prášků nebo sirupů nebo pro parenterální podávání ve formě injekcí nebo čípků.
Tyto prostředky se připravují dobře známým způsobem za použití aditiv, jako jsou excipienty (které zahrnují organické excipienty, jako jsou deriváty cukrů, např., laktosa, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; deriváty škrobu, např. kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin; deriváty celulózy, např., kiystalická celulóza; arabská guma; dextran; a pullulan; a anorganické excipienty, jako jsou deriváty silikátů, např,, anhydrid kyseliny křemičité o nízké moleku20 lové hmotnosti, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a hlinitan horečnatý metakřemičitan; fosforečnany, např., hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitany, např., uhličitan vápenatý; a sírany, např., síran vápenatý), mazadla (například, kyselina stearová, soli kyseliny stearové s kovy, jako je stearát vápenatý a stearát horečnatý; talek; koloidní oxid křemičitý; vosky, jako je včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany, jako je síran sodný; glykol;
kyselina fumarová; benzoát sodný; DL-leucin; sodné soli mastných kyselin; lauryl sul fáty, jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát horečnatý; kyseliny křemičité, jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a výše uvedené Škrobové deriváty), pojivá (například, hydroxypropy leelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, Macrogol™ a sloučeniny podobné výše uvedeným excipientům), desintegrátory (například, deriváty celulózy, jako je málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, karboxymethylcelulóza vápenatá a vnitřně zesilovaná karboxymethylcelulóza sodná; a chemicky upravený škrob/celulóza, jako je karboxymethylškrob, karboxymethylškrob sodný a zesilovaný polyvinylpyrrolidon), stabilizátory (které zahrnují para-oxybenzoáty, jako je methyIparaben a propylparaben; alkoholy, jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol; benzalkonium-chlorid; fenoly, jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina; a kyselina sorbová), látky korigující smyslově nepříjemné vlastnosti léku (které zahrnují sladidla, kyselící látky, příchutě, atd., běžně používané), ředidla, atd.
Dávkování se mění v závislosti na stavu nemoci, věku pacienta, zvoleném způsobu podávání, atd.
V případě orálního podávání, obsahuje požadovaná jednotková dávka sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti) jako dolní limit a 500 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 50 mg/kg tělesné hmotnosti) jako horní limit, V případě intravenózního podávání, obsahuje požadovaná jednotková dávka sloučeninu podle předkládaného vynálezu v množství 0,005 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 0,05 mg/kg tělesné hmotnosti) jako dolní limit a 50 mg/kg tělesné hmotnosti (s výhodou 5 mg/kg tělesné hmotnosti) jako horní limit. Je žádoucí podávat jednotkovou dávku jednou nebo několikrát denně v závislosti na stavu pacienta.
Příklady provedení vynálezu
Ukázkové nej lepší příklady pro provedení předkládaného vynálezu.
Následující příklady, referenční příklady a testovací příklady jsou zamýšleny jako další ilustrace předkládaného vynálezu a nejsou zde uvedeny jako omezení rámce předkládaného vynálezu.
-99CZ 300691 Bó
Příklad 1 l-(4-{2-[4-(2,4-DioxothÍazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxymethy[]-t-methyl-l //-benzimidazol-6yloxy)-2,6-dimethylfenyl)-3-[4-(trifluomiethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 15 187)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-1 //-benzimidazol-2 -y 1 methoxy]benzyIthiazolidin-2,4-dionu (288 mg), α,α,α-trifluor-p-tolyl-isokyanátu (112 mg), triethylaminu (121 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) byla míchána po dobu io 40 hodin za teploty místnosti, Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a promyta vodou a ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (257 mg, teplota tání 206 až 208 °C).
Příklad 2
1- (4-Chlorfeny 1)-3-( 4-{2-[4-'(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxvmethyl]-l-methy 1-1/7benzímidazol-6~yloxy}-2,6~dimethylfenyl)thiomočovÍna (příklad sloučeniny číslo 1-312)
Směs dihydrochloridu 5-{4~[6-(4-amino-3,5-dimethyIfenoxy)-l-methy 1-1//-benzimidazol2- ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dionu (288 mg), 4-chlorfenylisothiokyanátu (102 mg), triethylaminu (121 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a Čištěna chromatografií na silikagelové koloně mobilní fází směsí ethylacetát : hexan = 3:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (215 mg, teplota tání 160 až 162 °C),
Příklad 3
1-(4-{2-(4-(2,4-Dioxothiazolid i n-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methy H/Z-benzimidazol-óyloxy]-2,6-dimethylfenyl)-3-(4~nÍtrofenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-192)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimethy Ifenoxy )-l-methy 1-1//-benzim idazol-2ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (288 mg), 4-nitrofenylisokyanátu (98 mg), triethy I35 aminu (121 mg), bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml) a bezvodého A7V-dimethyIformamidu (10 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a zředěna vodou. Sraženina byla odfiltrována a pak čištěna chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (182 mg, teplota tání 178 až 180 °C).
Příklad 4
-(4-{ 2-(4-(2,4-Dioxoth Íazolidin-5-ylmethy l)fenoxymethy l]-1 -methyl-1 //-benzim idazol-645 yloxy}fenyl)-3-fenylmočovina (příklad sloučeniny číslo 1-9)
Sloučenina uvedená v titulu (326 mg, teplota tání 164,5 až 168,3 °C) byla získána, stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-1//benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thÍazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisokyanátu (99 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XV-dimethyIformamidu (8 ml).
ΛΛ
Příklad 5
1-(2,4-Difluorfenyl)-3-(4-{2-[4-(2,4--dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl1 tf-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-59)
Sloučenina uvedená v titulu (394 mg, teplota tání 203 °C (rozkl.)) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 2,4-difluorfenylisokyanátu (94 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého A.jV-dimethylformamidu (8 ml).
Příklad 6 l-(4-(2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lží-benzímidazol-615 y loxy} feny l)-3-(fenyl)thiomočovina (příklad sloučeniny Číslo 1-286)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-<4-aminofenoxy>-l-methyl-17/-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisothiokyanátu (113 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého AjV-dimethylformarnidu (8 ml) byla míchána po dobu 4 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl krystalizován ze směsi ethanolu s ethylacetátem (5:1, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (347 mg, teplota tání 129,6 až 130,9 °C).
Příklad 7 l-( 4-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethy l)fenoxvmethyl]-l-methy l-l//-benzimidazol-6yloxy}fenyl}-3~(naftalen-l-yt)thiomočovína (příklad sloučeniny číslo 1-298)
Směs dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-1 -methyl-1//-benz.imidazol-2-y lmethoxv ]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-naftylisothiokyanátu (148 mg), triethylaminu (í 53 mg) a bezvodého MV-d imethy 1 formám idu (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylace35 tát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou ehromatografií na mobilní fází gradientem ethylacetát: hexan = 3:22:14:1 1:0, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (301 mg, teplota tání 185,8 až 188,1 °C).
Příklad 8 !-(4-~{2-[4-(2,4-DÍoxothiazoIidin-5-yImethyl)fenoxymethyI]~l-methyl-ltf-benzimidazol-óyloxy}fenyl)-3-(naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-103)
Sloučenina uvedená v titulu (392 mg, teplota tání 210,7 až 214,4 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-{4-[6-<4-amÍnofenoxy)-l-methyI-lí/benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-naftylisokyanátu (129 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého A^V-dimethylformamidu (8 ml).
Příklad 9
-(4- {2-[4-(2,4-DioxothiazolÍdin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-1/7-ben/.im idazo 1-655 yloxy}fenyl)-3-(cyklohexyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-284)
-101CZ 300691 B6
Sloučenina uvedená v titulu (265 mg, teplota tání 173,1 až 174,0 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5(4-[644-aminofenoxv)-l-methyl-\Hbenzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-lhiazolidin-2,4-dionu (400 mg), cyklohexylisokyanátu s (329 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého ΛζΛΜ imethy Iformamidu (8 ml).
Příklad 10 ío !-(4-{2-[4-(2,4-fDioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-lmethy 1-1//-benzimidazol-6y loxy} feny I)—3—[4—(trifl uormethy i )fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-26)
Sloučenina uvedená v titulu (230 mg, teplota tání 178,6 až 180,2 °C) byla získaná stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-\H15 benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), α,α,α-trifluor-p-tolyl-isokyanátu (144 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XAMimethylformamidu (8 ml).
Přikladli l-Benzyl-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxotbiazolÍdin-5-y Imethy l)fenoxy methy l]-l -methyl- l//-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-299)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-ammofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]25 benzyl}thiazolidÍn-2,4-dionu (400 mg), benzylisothiokyanátu (248 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XV-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezí ethylacetát a vodu. Extrakt byl promýt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen.
Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát: hexan = 2 ? 30 13:14:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (291 mg, teplota tání
174,8 až 177,2 °C).
Příklad 12
-(4-(2-(4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl}-l -methyl-1 //-benzimidazol-6yloxy}fenyl}-3-ethylmočovma (příklad sloučeniny číslo 1-2)
Sloučenina uvedená v titulu (327 mg, teplota tání 226,7 až 230,2 °C) byla získaná stejným postu40 pem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofcnoxy)-l -methyl-l//benzimidazol“2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-<iionu (400 mg), ethylísokyanátu (108 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého AjV dimethylíormarmdu (8 ml).
Příklad 13 (4-(2-(442,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]- lmethyl-1 //-benzimidazol-6yloxy}fenyl)-3-(2,6-diisopropylfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-17)
Sloučenina uvedená v titulu (474 mg, teplota tání 221,5 až 224,9 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 s použitím dihydrochloridu 544-(64'L-aminofenoxy)-l-methyl-lHbenzimidazoI-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidm-2,4-dionu (400 mg), 2,6-diísopropyIfenyl-isokyanátu (247 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XAMimethylformamidu (8 ml).
Příklad 14
I -(Adamant-1 -y 1)-3-(4- {2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-1 -methy I1 tf-benzimídazol-6-yloxy}fenyl)moěovina (příklad sloučeniny číslo 1-8)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 1-adamantylisothiokyanátu (284 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XTV-dimethylforrnamidu (8 ml), byla míchána po dobu 4,5 hodiny za teploty místnosti po dobu 2,5 hodiny při teplotě 50 °C a pak po dobu 4,5 hodiny při teplotě io 80 °C. Reakění směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen.
Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fází gradientem ethylaeetát: hexan = l : 12:13:1 objemově, a produkt byl krystalizován z ethylaeetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (192 mg, teplota taní 164,0 až 166,6 °C).
Příklad 15 l-(4~(2-[4~-(2,4-Dioxothiaz0lidÍn-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l/í-benzimídazol-620 yloxy}enyl)-l-hexyl-3-[4-(triťIuorrnethyl)ťenyl]mocovina (příklad sloučeniny číslo 1-202)
Směs 5-{4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-l-methyl-l//-benzÍmidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazo!idin-2,4-dionu (0,39 g), α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,15 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla ponechána stát po dobu 2 dnů za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen síranem sodným a odpařen. Odparek byl přesrážen ze směsi diethyletheru a di isopropy letheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,37 g, Rf = 0,49, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce s mobilní fází ethylaeetát: hexan = 2:1, objemově).
Příklad 16
-(4-(2-(4-(2,4-Dioxothíazolidin-5-y lmethy l)fenoxy methyl]-! -methy l-lH-benzimidazo 1-6yloxy}fenyl}-l-hexyl-3-(4-fluorfenyl)močovína (příklad sloučeniny číslo 1-203)
Směs 5-(4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-!-methyl-l/í-benzimidazo 1-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4_dionu (0,39 g), 4-fluorfenyIisokyanátu (0,11 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla ponechána stát po dobu 2 dnů za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát: hexan = 3:2, objemově, a produkt byl přesrážen ze směsi ethylaeetátu a diisopropyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,32 g, Rf = 0,45, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce s mobilní fází ethylaeetát : hexan = 2:1, objemově).
Příklad 17 l-(4-{2-[4-(2,4-DioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazoR>50 vloxy ] feny 1)-1-hexy 1-3-fenyl močoví na (příklad sloučeniny číslo 1-196)
Směs 5-(4--(6-( 4-hexylaminofenoxy}--l-triethy!-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolídÍn-2,4-díonu (0,39 g), fenylisokyanátu (95 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla ponechána stát po dobu 2 dnů za teploty místnosti. Reakění směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen
- im CZ 300691 B6 bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan -3:2, objemově, a produkt byl přesrážen ze směsi hexanu a diethyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,30 g, Rf = 0,56, tenkovrstvá chromatografie na siiikagelové destičce s mobilní fází ethylacetát: hexan = 2:1, objemově).
Příklad 18 .V-(4-{2-[4-(2,4Dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fcnoxvmethyl]-l -methy l-l //-benzimidazol-6ín yloxy} fenyl)methansulfonamid (příklad sloučeniny číslo 1-316)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-1-methyl-l//-benzimÍdazol-2-ylmetlioxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), methansulfony Ichloridu (88 mg), triethyiaminu (234 mg) a bezvodého V.V-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 3,5 hodiny za tept5 loty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promýt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát : hexan = 3:14:1 1:0, objemově, a produkt byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (159 mg, teplota tání 224,8 až 226,5 °C).
Příklad 19
N~(4-{2-[4_(2,4-Dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethy l]-l -methy 1-1 //-benzimidazol-ó25 yloxy]fenyl)-p~toluensulfonamid (příklad sloučeniny číslo 1-319)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-amÍnofenoxy )-l-methy l-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazo!idin-2,4-dionu (400 mg), p-toluensulfonylchloridu (153 mg), triethyiaminu (234 mg) a bezvodého MAMimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 2,5 hodiny za tep30 loty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promýt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát : hexan = 2:14:1, objemově, a produkt byl krystalizován ze směsi ethylacetátu a di i sopropy 1etheru, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (237 mg, teplota tání 132,0 až 135,6 °C).
Příklad 20
1-(3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-yl methy l)fenoxymethyl]-l-methy l-l//-benzimidazol-640 yloxy} fenyl)-3-fenyl-močovirta (příklad sloučeniny číslo 2-9)
Sloučenina uvedená v titulu (319 mg, teplota tání 165,3 až 166,8 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-]//~ benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), fenylisokyanátu (99 mg), triethyiaminu (153 mg) a bezvodého AjV-dimethylíormamidu (8 ml).
Příklad 21
1 -(3-{2-[4—(2,4—Dioxoth iazol idin—5-yl methyl) fenoxy methy 1]1—methyl—1//—benzimidazol—6— yloxy}feny 1)—3—[4—(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-26)
Sloučenina uvedená v titulu (362 mg, teplota tání 192,5 až 194,1 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5 -(4-[6 (3-aminofenoxy)-l-methyl-17/1 Π4 benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), α,α,α-trifluor-p-tolyliso· kyanátu (144 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého N,N-á i methy Iformamidu (8 ml).
Příklad 22 l-(3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6yIoxy}fenyl)-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]močovma (příklad sloučeniny číslo 2-25) io Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl }th i azo lidin-2,4-dionu (400 mg), α,α,α-trifluor-m-tolylisokyanátu (149 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého TV, TV-dimethy Iformamidu (4 ml) byla míchána za teploty místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát : hexan = 2:1 ethylacetát, objemově, a produkt byl krystalizován ze směsi methanolu a diisopropyletheru (1 : 3, objemově), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (239 mg, teplota tání 161,8 až 163,4 °C).
Příklad 23 !~(3-{2-[4-(2,4-DioxothiazolÍdin“5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6y loxy} feny l)-3-(4-fluorfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-29)
Sloučenina uvedená v titulu (211 mg, teplota tání 168,7 až 170,9 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)“l-methyl-l//-benzimÍdazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazoíidin-2,4-dionu (400 mg), 4-fluorfenylisokyanátu (109 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého XAMimethylformamidu (4 ml).
Příklad 24 l-(3-{2-[4-(2,4- Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy methy 1]-1 -methy 1-1 //-benzimidazo 1-635 y!oxy}fenyl)-3-[2-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-24)
Sloučenina uvedená v titulu (452 mg, teplota tání 160,7 až 164,4 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití dihydrochloridu 5-{4-[6-{3-aminofenoxy)-l-methyl-l//benzímidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), α,α,α-trifluowj-tolyliso40 kyanátu (210 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého TVTV-dimethylformamidu (8 ml).
Příklad 25 l-(3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fen0xymethyl]-l-methyl_l//-benzimidazol-6yloxy}fenyl)-3-hexylmočovina (příklad sloučeniny číslo 2-5)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-{3-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), hexylisokyanátu (280 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého TV,TV-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 7 hodin za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát: hexan = 3:14:1 ethylacetát ethylacetát: methanol = 15 : l, objemově. Produkt byl
- 105CZ 300691 B6 krystalizován z ethylaeetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (298 mg, teplota tání 143,7 až 146,9 °C).
Příklad 26
143~Kyanofenyl)-3-(3-{2-[4-{2,4-dioxoth iazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethy 1]-1-methy 1I //-benzimidazol 6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-41) io Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)- 1-methyl-1 //-benzimidazol-2-yImethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg), 3-kyanofenylisokyanátu (260 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého Α,Α-dimethylformamidu (8 ml) byl míchán po dobu 4 hodin za teploty místnosti a pak po dobu 2,5 hodiny při teplotě 50 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát: hexan = 3:1 ethylacetát, objemově. Produkt byl kiystalizován z methanolu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (260 mg, teplota tání 148,4 až 154,0 °C).
Příklad 27
1- (3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol_6y loxy} feny l)-3-p-tolylmočovina (příklad sloučeniny číslo 2-12)
Směs kysel inyp-toluové (109 mg), difenyl fosfory laz idu (209 mg), triethylaminu (314 mg) a bezvodého toluenu (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Do reakční směsi byl za teploty místnosti přidán dihydrochlorid 5-{4-[6~(3-“aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol2- ylmethoxy]benzyl}th iazol idin~2,4-dionu (400 mg) a bezvodý N, A-dimethy 1 formám id (4 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát : hexan = 3:23:1 ethylacetát, objemově. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativní HPLC na reverzní fázi mobilní fází gradientem acetonitril : voda = 50:50 55: 45 60 : 40, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (27 mg, teplota tání 173,0 až 175,2 °C).
Příklad 28 l~(Adamant-l-yl)-3-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl1 //-benzimidazol-ó-yloxy} fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-8)
Směs dihydrochloridu 5-(4 [6-(3-am inofenoxy)-l-methy f l//- benzim idazol-2-ylmethoxy]45 benzyl]thiazolidin-2,4-dtonu (400 mg), l-adamantylisokyanátu (142 mg), triethylaminu (153 mg) a bezvodého A.A-dimethylformamidu (4 ml) byla míchána po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen, Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát: hexan = 3 :
14:1 ethylacetát, objemově. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativní HPLC na reverzní fázi mobilní fází gradientem acetonitril: voda = 50 : 50 60 : 40 65 : 35 70 ; 30, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (66 mg, teplota tání 227,1 až 231,4 °C).
ΩΑ _
Příklad 29 l-(Benzo[ 1,3]dioxol-5-yl)-3-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidín“5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l methyl-ltf-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 2-72)
Směs kyseliny píperonylové (133 mg), difenylfosforylazidu (217 mg), triethylaminu (314 mg) a bezvodého toluenu (8 ml) byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 80 °C. Do reakční směsi byl za teploty místnosti přidán dihydrochlorid 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodý N,N- dimethylformamid io (4 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu l hodiny za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen.
Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi gradientem ethylacetát: hexan = 3 : ί 1 : 0, objemově. Produkt nerozpustný ve směsi methanolu a diisopropyletheru (5 : 1) byl odfilt15 rován a dále čištěn preparativní HPLC na reverzní fázi mobilní fází acetonitril : voda = 50 : 50, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (26 mg, teplota tání 179,2 až 182,4 °C).
Příklad 30 l-(3-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)ťenoxymethyl]-l-methyl-l H-benzimidazol-6y loxy} feny 1)-3-(4-( trifluormethyl)benzyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-82)
Do roztoku l,l'-karbonyldiimidazolu (130 mg) v bezvodém AÚV-dimethylformamidu (8 ml) byl přidán 4-(trifluormethyl)benzylamin (135 mg) a výsledná směs byla míchaná po dobu 2 hodin za teploty místnosti. Do reakční směsi byl přidán 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-y!methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dÍon (400 mg) a triethylamin (153 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 60 °C a pak ponechaná stát přes noc za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na mobilní fázi ethylacetátem. Produkt nerozpustný v methanolu byl odfiltrován a dále čištěn preparativní HPLC na reverzní fázi mobilní fází gradientem acetonitril : voda = 50 : 50 60 : 40, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (102 mg, teplota tání 127,9 až 132,4 °C).
Příklad 31
-(2,4-Difluorfenyl)-3-[2-(4_{2-[4-(2,4-dÍoxothiazolídin-5-ylmethyl)fenoxyniethyl]-1 40 methyl-t//-benzimidazol-6~yloxy}fenyl)ethyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-174)
Do směsi dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-amínoethyl)fenoxy]-l -methy 1-1 //--benzimidazo 1-2ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), triethylaminu (65 mg) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (5 ml) byl přidán 2,4-difluorfenylisokyanát (81 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za teploty místnosti a pak ponechána stát po dobu 2 dnů. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a tetrahydrofuranem a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát, sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,2 g, teplota tání 161 až 164 °C).
- 107CZ 300691 B6
Příklad 32
Hydrochlorid 1<2,6—diisopropy Ifeny 1)- 3-[2-(4- {2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močoviny (hydrochlorid pří5 kladu sloučeniny číslo 1-168) l-(2,6-(Diisopropy]fenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l methyl-177-benzim idazol-6-y loxy/fenyl )ethyl] močoví na byla získána stejným postupem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoetzhyl)fenoxy]-l-methyl-l//ío benzimidazol-2-yImethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g), 2,6-diisopropylfenyltsokyanátu (0,14 g), A, A-d i isopropy lethy laminu (0,18 g) a bezvodého A,A-dimethylformamidu (15 ml).
Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4M chlorovodík v ethylacetátu (5 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za teploty místnosti. Do reakční směsí byl přidán diethylether (15 ml) a tato směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Sraženina byla odfiltro15 vána a promyta ethylacetátem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4 g, teplota tání 153 až 155 °C).
Příklad 33
Dihydroehlorid l~(adamant-l~yl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fertoxymethyI]~l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]močoviny (dihydroehlorid příkladu sloučeniny číslo 1-165) l^(Adamant-l-yl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-d Íoxothiazolidin-5-yl methy l)fenoxymethyl]-125 methyl-1 A benzimidazol-6-yloxyJfenyl)ethyl]močovina byla získána stejným způsobem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5-[4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-l-methy 1—1/7— benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), l-adamantyIisokyanátu (94 mg), triethylaminu (65 mg) a bezvodého A, A-dimethy Iformamidu (15 ml). Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4M chlorovodík v dioxanu (10 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Sraženina byla odfiltrována a promyta tetrahydrofuranem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání 174 až 176 °C),
Příklad 34
Hydrochlorid l-[2~(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-~ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močoviny (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-172)
Hydrochlorid l-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyt)fenoxymethyl]-l-methyI-l//benzimidazol-6~yloxy]fenyl)ethyl]~3-(4-trifluormethylfenyl)močoviny byl získán stejným postupem jako v příkladu 31 za použití dihydrochloridu 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-lmethyl-l//-benzimidazol-2-yImethoxy}benzyl)thÍazolidin-2,4-dionu (0,3 g), α,α,α-triřluor-p45 tolyIisokyanátu (97 mg), triethylaminu (65 mg) a bezvodého AAY dimethyIformamidu (5 ml). Do roztoku produktu v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (10 ml) a výsledná směs byla míchána za teploty místnosti po dobu 3 hodin. Do reakční směsi byl přidán diethylether (50 ml) a tato směs byla dále míchána po dobu 30 minut. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání
153 až 156 °C).
AO
Příklad 35
Hydroehlorid 4-chlor-A-12-(4-{2-(4-(2,4-dioxothiazolidín-5-vlmethyl)fenoxymethyl]~lmethy 1-l/í-benzimidazol-6-y loxy} feny l)ethyl]benzensulfonamidu (hydroehlorid příkladu slou5 čeniny číslo 1-342)
Do směsi dihydrochloridu 5-(4-( 6-(4-( 2-aminoethyl)-fenoxy]-l-methyl-1//-benzimidazo 1-2 ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g), A>V-diisoprcpy lethy lam inu (0,27 g) a bezvodého A, ;V-d í methyl formám idu (15 ml) byl přidán 4-chlorbenzensulfonylchlorid (0,15 g) a výsledná ío směs byla míchána po dobu 3,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou a tetrahydrofuranem a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen, Do roztoku odparku v tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 4M chlorovodík v ethylacetátu (5 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1,5 hodiny za teploty místnosti, Do reakční směsi byl přidán diethyl15 ether (10 ml) a tato směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty místnosti a pak byla na dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku. Sraženina byla odfiltrována a promyta acetonem, ethylacetátem a hexanem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,3 g, teplota tání 155 až 160 °C).
Příklad 36
Hydroehlorid A-(2-{4-(2-[4-( 2,4-dioxothiazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methy l-l 77benzimidazol-6-yloxy]fenyl)ethyl}-2,4,6-triisopropylbenzensulfonamidu (hydroehlorid příkla25 du sloučeniny číslo 1-336)
Do směsi dihydrochloridu 5-[4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-l-methyl-lZ7-benzimidazol-2y lmethoxy ] benzy l}th iazol idin-2,4-d ionu (0,3 g), triethylaminu (0,17g) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (10 ml) byl přidán 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid (0,17 g) a výs30 ledná směs byla míchána po dobu 4,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fázi ethylaeetát : hexan - 2 : 1. Do roztoku produktu v ethylacetátu (15 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu
20 minut za teploty místnosti. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,28 g, teplota tání 134 až 136 °C).
Příklad 37
1-(4-(2- {2-(4-(2,4—4 ioxothiazolídin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-177-benzimÍdazol6-yloxy) ethy 1)fenyl]—3—[4—(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-232)
Do směsi 5-(4-(6-(2-(4-aminofenyl)ethoxy]-l-methyl-lH-benzimidazo 1-2-ylmethoxy}45 benzyl)thiazolidin~2,4-dionu (0,4 g) a ;V,A'-dimethyl formám idu (10 ml) byl přidán α,α,α™ trifluor-p-tolylisokyanát (0,17 g), směs byla míchaná po dobu 2 hodin za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byla přidána směs ethylacetátu a diethyletheru (1 : 1, objemově). Sraženina byla odfil50 trována a promyta diethyletherem, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,4 g, teplota tání 145 až 147 °C).
-109CZ 300691 B6
Příklad 38
1-(4- Chk)řfenyi)-3-[4-(2-{2 [4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxvmethyl]--!-methyl5 l//-benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 1-235)
Do směsi 5—(4— {6-[2-(4-ammofeny 1 )ethoxy ]-1 -methy I-1 //-benzi m idazol-2-y 1 methoxy} benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) a V, Λ'-d i methyl formám idu (10 ml) byl přidán 4-chlorfenylisokyanát (0,15 g) a výsledná směs byla míchána po dobu I hodiny za teploty místnosti a io pak byla ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem horečnatým a odpařen, K odparku byl přidán diethylether. Sraženina byla odfiltrována a krystalizována ze směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,37 g, teplota tání 157 až 162 °C).
Příklad 39
Hydrochlorid l-[4-(2-{2-[4-(2,4-dio\othiazolidin-5-ylrnethyl)fenoxyrnethyl]-I-rnethy|-l//20 benzimidazol-6-yloxy]ethyI)fenyl]~344-nÍtrofenyl)močoviny (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 1-237)
Do směsi 5-(4-{ 6-[2-(4-aminofenyl)eth0xy]-l-methyl-1 H-benzimidazol-2-yImethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (4 g) a /V.A-dimethylforrnarnidu (10 ml) byl přidán 4-nitro25 fenyl isokyanát (0,16 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a pak byla ponechána stát přes noc. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem horečnatým a odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát. Sraženina byla odfiltrována a čištěna preparativní HPLC mobilní fází ethylacetát: tetrahydrofuran =4:1, objemově, čímž byla získána 130 [4-(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethy])fenoxymethyl]-1-methyl-l//-benzimidazol-6yloxy}ethyl)fenyl]-3-(4-nitrofenyl)močovina, Do roztoku produktu ve směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1:1, objemově, 10 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 15 minut za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a odparek byl krystalizován ze směsi methanolu a tetrahydrofuranu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,16 g, teplota tání 170 °C (rozkl.)).
Příklad 40 l~(2.6-Diisopropy[fenyl)-3-(7-(2--[4--(2,4-dioxothiazolidin-5-yimethyl)fenoxymethyi]-lmethy 1-1//-benzi midazol-6-y loxy }naftalen-l-yl)močov i na (příklad sloučeniny číslo 1-213)
Do směsi 5-{4-[6~(8-aminonaftalen-2-yloxy)-l-methyl-l //-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidÍn-2,4-dÍonu (0,5 g) a /V,?V-dimethyIformamidu (10 ml) byl přidán 2,6-diiso45 propy lfenyl isokyanát (0,20 g) a výsledná směs byla ponechána stát po dobu 5 dnů za teploty místnosti. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan = 3:23:1, objemově. Produkt byl krystalizován z methanolu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,24 g, teplota tání 164 až 169 °C).
Příklad 41
-(2,4-Difluorfeny 1)-3-( 7-{2-[4-(2,4-<lioxothiazoIidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1-methy IlA-benzimidazol-6~yloxy}naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-219)
Sloučenina uvedená v titulu (0,25 g, teplota tání 222 až 224 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-( 4-[6-( 8-aminonaftalen-2-y loxy)-1-methyl-1 Α-benzim idazol2-y Imethoxy jbenzy 1} th iazol idin-2,4-dionu (0,50 g), 2,4-difluorfenylisokyanátu (0,16 g) a bezvodého A. A-d i methylformamidu (10 ml).
Příklad 42
1- <7-{2-[4-(2,4-DioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyi]-]-methyl-1 A-benzimidazol—615 yloxy]naťtalen-l-yl)-3-[4-(trifluorrnethyl)fenyl]rnočovina (příklad sloučeniny číslo 1-217)
Sloučenina uvedená v titulu (0,27 g, teplota tání 250 až 254 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2“yloxy)-l-methyl-l//-benzimidazol2- ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g), α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,19 g) a 20 bezvodého A. A-d i methylformamidu (10 ml).
Příklad 43 l-(Adamant-1 -y 1)-3-(7- {2-[4-(2,4-dioxothiazolídin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyll//-benzÍmidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-210)
Do roztoku 5“{4-[6-(8-aminonaftalen-2-yloxy)-l-methyl-l A-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g) v bezvodém A,A-dimethyiformamidu (10 ml) byl přidán 130 adamantylisokyanát (0,18 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 dnů za teploty místnosti. Pak byla reakční směs odpařena a odparek byl čištěn HPLC na reverzní fázi mobilní fází acetonitril : voda = 50 : 50 60 : 40 70 : 30 objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,45 g, teplota tání 250 °C (rozkl.)).
Příklad 44 l-Benzyl3-(7-{2-[4-(2,4-diúxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-Í/A-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)thiomočovina (příklad sloučeniny číslo 1-300)
Do roztoku 5-{4-[6-(8-aminonaftalen-2-y loxy )-l-methy l-l//-benzimidazol-2-ylmethoxyjbenzyl]thiazo!idin-2,4-dionu (0,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán benzylisothiokyanát (0,24 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 5,5 hodiny za teploty místnosti a pak po dobu 9 hodin pří teplotě 50 °C, Reakční směs byla odpařena a odparek byl čištěn kolono45 vou chromatografií na silíkagelu mobilní fází ethylacetát: hexan =1:13:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,36 g, Rf = 0,53, tenkovrstvá chromatografie na sílikagelové destičce s mobilní fází ethylacetát: hexan = 3:1, objemově).
Příklad 45
1-Benzy 1-3-( 7-{2-[4-(2.4--dioxoth iazol idin---5-v Irnethvl )fenoxymethyl]~ 1-methyl-1 A-benzimidazo 1-6-y loxy ]naftalen-l-yl)močo vina (příklad sloučeniny číslo 1-223)
- lil CZ 300691 B6
Sloučenina uvedená v titulu (0,32 g, teplota tání 220 až 222 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladu 1 za použití 5-{4-[6-(8 -aminonaftalen-2-yloxy)-l-methyl-l//-benzimÍdazol2-ylmethoxy]benzyi]thiazofidin-2,4-dÍonu (0,3 g), benzylisokyanátu (0,08 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (6 ml).
Příklad 46 l-Benzensulfonyl-347-{2-[4~(2,4-dioxothiazolidÍn~5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methylio l//-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-256)
Do roztoku 5-(4-[6-( 8-aminonaftalen-2-y loxy )-l-methy 1-1 //-benzimidazo 1-2-y Imethoxy ]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán benzensulfonylisokyanát (0,22 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty místnosti.
Reakční směs byla odpařena. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na sílikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan = 3:1, objemově. Produkt byl rekrystalizován z hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (55 mg, teplota tání 199 až 205 °C).
Příklad 47
TV-( 7-{2-[4-( 2,4-D ioxoth i azo I id i n-5-ylm ethy l)fenoxymethyl]-l-methy 1-1//-benzimidazo 1-6y loxy }naftalen-l-yl)-4-methyl benzen sulfonamid (příklad sloučeniny číslo 1-349)
Směs 5-{4-[6-(8-aminonafialen-2-yloxy)-] -methyl-1 //-benzimidazol~2-ylmethoxy]benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (0,4 g), /Moluensulfonylchíoridu (0,30 g), triethylaminu (0,16g) a bezvodého tetrahydrofuranu (8 ml) byla míchána po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C a pak po dobu 2 hodin při teplotě 70 °C. Reakční směs byla odpařena. Do odparku byla přidána voda a sraženina byla promyta vodou a tetrahydrofuraném, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,14 g, teplota tání 137 až 144 °C).
Příklad 48
1—(2—Zerc—Butyl—5—{2—[4—(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l/íbenzimidazol-6-yloxymethyl} fenylj-3-[4_(trifluormethyl)fenyl]moČ0Vina (příklad sloučeniny číslo 2-190)
Směs dihydrochloridu 5-{4-[6-(3-amino—butyl)benzvloxy-1 -methyI-l//-benzimida40 zol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,5 g), a,a,a-trifluor-/Molylisokyanátu (0,17 g), triethylaminu (0,16 g) a bezvodého .V, Λ’-dimethy Iformamidu (10 ml) byla míchána po dobu 19 hodin za teploty místnosti a pak po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní
HPLC na reverzní fázi mobilní fází acetonitril: voda = 55 : 45, objemově. Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylaeetátu a hexanu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,18 g, teplota tání 200 až 202 °C).
Příklad 49 l-[2-/m-Butyl-5(2-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyrriethyl]-l-methyl-1/7benzimidazol-6-yloxy}ethyl)fenyi]-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 2-205)
1 Π
Směs dihydrochloridu 5-(4-{6-[2-(3-amincH4-/erc-butylfenyl)ethoxy]-l-methyl- 1/Y-benzimidazol-2-yl-methoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,40 g), α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanátu (0,13 g), triethylaminu (0,13 g) a bezvodého X/V-dimethylformamidu (8 ml) byla míchána po dobu 24 hodin za teploty místnosti a pak po dobu 2,5 hodiny při teplotě 60 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn preparativní HPLC na reverzní fázi mobilní fází acetonitril: voda = 57 : 43, objemové, obsahující triethylamin (2 % objemová) a kyselinu octovou (2 % objemová), čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,24 g, teplota tání 165 až 167 °C).
io
Příklad 50 !-(4-{2-[4-{2,4-Dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxy-methyl]-3-methyl-3//-imidazo[4,5-b]15 pyridin-5-ylthio}-2,6-dimethyIfenyl}-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]močovina (příklad sloučeniny číslo 3-70)
Směs 5-{4-[5-(3,5-dimethyM-nitroťenylthio)-3-methyl-37/-imidazo[4,5-b]pyridin-2ylmethoxy]benzyl}-thiazolidin-2A-dionu (0,37 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,44 g), ethanolu (10 ml) a 1,4-dioxanu (10 ml) byla intenzivně míchána pod atmosférou vodíku po dobu 7 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla přefiltrována, aby se odstranil katalyzátor, a odpařena. Do roztoku odparku ve směsi bezvodého tetrahydrofuranu a bezvodého ;VjV-dirnethylformamidu (2:1, objemově, 15 ml) byl přidán α,α,α-trifluor-p-tolylisokyanát (0,38 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 5 hodin za teploty místnosti a pak po dobu 4 hodin při teplotě 60 °C. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán hexan a sraženina byla odfiltrována a přesrážena ze směsi ethanolu a diethyletheru, čímž byla získána sloučenina uvedena v titulu (0,12 g, teplota tání 193 až 195 °C).
Příklad 51 l-(4-{2-[4-(2,4-Dioxothiazo1idin-5~ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6yloxy}-2,ó-dimethylfenyl)-3-(4-methoxyfenyl)močovina (příklad sloučeniny číslo 1-189)
Sloučenina uvedená v titulu (201 mg, teplota tání 229 až 231 °C) byla získána postupem popsaným v příkladu 1 za použití 5 -(4-[6-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy}-!-methyl- l/Z-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4~dionu (251 mg), 4-methoxyfenylisokyanátu (89 mg), triethylaminu (61 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml).
Příklad 52 ,V-(4-{ 2-(4-(2,4—Dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-1 //-benzimidazo 1-645 yloxy}fenyl)acetamid (příklad sloučeniny číslo 6-1)
Triethylamin (0,36 ml) a acetylchlorid (0,06 ml) byly přidány do roztoku dihydrochloridu 5-{4[6-(4-amino-fenoxy)-1 -methyl-1//-benzimÍdazol-2-ylmethoxy] benzyl} thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) v bezvodém Λζ/V-d i methyl formám idu (8 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 1 so hodiny za teploty místnosti, Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl odpařen a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fázi gradientem ethylacetát : hexan = 4:1 1:0 ethylacetát : methanol = 10 : 1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (320 mg, bílá amorfní hmota, teplota tání 92 až 95 ŮC).
-113CZ 300691 B6
Příklad 53
Λ'-(4-{2-[ 4-(2.4-Dioxothia/o lid i n-5-yl methyl )fenoxy methy l|-l-methyl· I//-benzim tdazol-65 yloxy} fenyl)benzamid (příklad sloučeniny číslo 6-10)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v přikladu 52 za použití triethylaminu (0,36 ml), benzoylchloridu (0,10 ml), dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl-l//-benzÍmidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého M/V-dimethylform10 amidu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem ethylacetát: hexan =1:12:13:14:1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (247 mg, bílý prášek, teplota tání 200 až 204 °C).
Příklad 54
3-Chlor-V-(4-{2'-[4-(2,4-dioxothiazolidín-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl- l//-benz20 imidazol-ó-yloxy]fenyl]benzamid (příklad sloučeniny číslo 6-21)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml),
3-chlorbenzoylchloridu (0,09 ml), dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl~l//benzimidazol-2-yl-methoxy]benzyI]thiazolídin-2,4-díonu (400 mg) a bezvodého N.N-di25 methylformamidu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází gradientem ethylacetát: hexan = 3:25:2, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (232 mg, bílý prášek, teplota tání 238 až 239 °C).
Příklad 55 .V-(4-{ 2-(4-(2,4-Dioxoth iazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methyl-17/-benzimidazo 1-635 yloxy]fenyl]isonikotinamid (příklad sloučeniny číslo 6-37)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,54 ml), hydrochloridu isonikotinoylchloridu (284 mg), dihydrochloridu 5-(4-[6-(4-amínofenoxy)-lmethyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého
X/V-dimethylformamidu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát a voda. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (306 mg, světle žlutý prášek, teplota táni 222 °C (rozkl.)).
Příklad 56
ΛΜ4-(2-[4-(2,4-Dioxoth iazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l-methy 1-1//-benzim idazol-6yloxy}fenyl)nikotinamid (příklad sloučeniny číslo 6-36) >0 Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,49 ml), hydrochloridu nikotinoylchloridu (195 mg), dihydrochloridu 5-{4-[6-(4-aminofenoxy}-lmethyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého X/V-dimethylformamidu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. K odparku byl přidán ethylacetát a voda. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (297 mg, světle žlutý prášek, teplota tání 213 až 215 °C).
1 A
CZ 3UV691 B6
Příklad 57 s 2,4-Difluor-A7-{4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin--5-ylmethyl)fenox5’methy!]-l-methyl-lHbenzimidazol-6-yloxy}-fenyl)benzamid (příklad sloučeniny číslo 6—19)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml),
2,4-difluorbenzoyIchloridu (0,10 ml), dihydrochloridu 5-{4-[6-<4-aminofenoxy)-l-methyl-IHío benzim idazol-2-yl-methoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dÍonu (400 mg) a bezvodého A/7Vdimethylformamidu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn chromatografií na silikagelu mobilní fázi ethylacetát: hexan = 3:1, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (251 mg, bílý prá15 šek, teplota tání 172 až 174 °C).
Příklad 58
JV-(4-{2-[4-(2,4_DioxothiazolidÍn-5-ylmethyl)fenoxyinethyl]-l-methyl-1 tf-benzimidazol-óyloxy}fenyl)cyklohexankarboxamid (příklad sloučeniny číslo 6-8)
Triethylamin (0,32 ml) a ethylchlorformiát (0,08 ml) byly po kapkách přidány do roztoku cyklohexankarboxylové kyseliny (0,09 ml) v bezvodém ΛζΎ-dimethylformamidu (8 ml). Po 90 minu25 tách míchání byl přidán dihydrochlorid 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methyl~ltf-benzimidazol2-yl-methoxy]benzyl}thiazolidin“2,4-dionu (400 mg) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin za teploty místnosti a pak po dobu 90 minut při teplotě 50 °C na olejové lázni. Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným ao a odpařen. Odparek byl krystalizován z ethylacetátu, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (262 mg, světle oranžový prášek, teplota tání 182 až 184 °C).
Příklad 59 ;V-(4-{2--[4-(2.4-Dioxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-1 //-benzim idazo 1-6yloxy}fenyl)cyklopentankarboxamid (příklad sloučeniny číslo 6-7)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 58 za použití triethylaminu (0,32 ml), 40 ethylchlorformiátu (0,08 ml), cyklopentankarboxylové kyseliny (0,09 ml), bezvodého N,Ndimethylformamidu (8 ml) a dihydrochloridu 5~{4-[6-{4-aminofenoxy}-l-methyl-l//~benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4“dionu (400 mg). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku. Odparek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K odparku byl přidán ethylacetát a voda a nerozpustné podíly byly odfiltrovány, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (236 mg, bílý prášek, teplota tání 227 až 228 °C).
Příklad 60
Λ^4-{2-[4-(2,4-Dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methvl--l//-benzirnidazol6yloxy)fenyl)naftalen-2-karboxamíd (příklad sloučeniny číslo 6-11)
Reakce byla provedena stejným postupem jako v příkladu 52 za použití triethylaminu (0,32 ml), 55 2-naftoy leh loridu (153 mg), dihydrochloridu 5-{4-[6~(4-aminofenoxy)-l-methyl-IH benz-115CZ 300691 B6 imidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a bezvodého X/V-d i methyl formám idu (8 ml). Reakční směs byla odpařena za sníženého tlaku, K odparku byl přidán ethylacetát a voda a nerozpustné podíly byly odfiltrovány, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (337 mg, bílý prášek, teplota tání 221 až 223 °C).
Příklad 61
Hydrochlorid V-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethyl)fenoxymethy l]-l -methyl-1 H10 benzimidazol-6-yloxy} feny l)-Ar-hexy lacetam idu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 6-4)
Směs pyridinu (356 mg), 4-dimethylaminopyridinu (37 mg), anhydridů kyseliny octové (112 mg), 5-{4-[6-(4-hexylaminofenoxy)-l -methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl]thíazolidin-2,4-dionu (502 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml) byla míchána po dobu 14 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan = 3:1. Sloučenina uvedená v titulu (410 mg, teplota tání 125 až 128 °C) byla získána působením 4M chlorovodíku v ethylacetátu (20 ml) na produkt.
Příklad 62
3,5-Di-terc-buty l-V-(4- {2-[4-(2,4-díoxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l -methy 125 l//-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)-4-hydroxybenzamid (příklad sloučeniny číslo 6-25)
Do směsi dihydrochloridu 5-{4~[6-(4-aminofenoxy)-l-methy1-1/ř-benzímidazol-2-ylmethoxy ]benzyl]thiazolidin-2,4-dionu (400 mg) a 3,5-di-Zerc-butyM-hydroxybenzoové kyseliny (204 mg) v bezvodém N,N-dimethylformamidu (8 ml) byl přidán triethylamin (0,32 ml) a hydro30 chlorid l-ethyl-3-(3'-dimethylaminopropyl)karbodíimidu (153 mg). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc za teploty místnosti. Do reakční směsi byl přidán další triethylamin (0,10 ml) a hydrochlorid 1-ethyl-3-<3-di-methylaminopropyl)karbodiimidu (134 mg) a výsledná směs byla míchaná po dobu 8 hodin za teploty místnosti a pak ponechaná stát pres noc za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena za sní35 zeného tlaku a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promýt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan - 2 : 1 3 : 1, objemově, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (176 mg, teplota tání 160 až 162 °C).
Příklad 63
Dihydrochlorid .V-[2(4-{2-[4-(2,d-dioxothiazol id i n-5y lmethv l)fenoxymethyl]-l-methyl·ltf™benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]nikotinamidu (dihydrochlorid příkladu sloučeniny číslo
6-59)
Směs dihydrochloridu 5 <4 {6-[4-(2-aminoethyl)fenoxyj-l-methyl-l//-'benzimida7ol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), triethyiaminu (0,17 g) a bezvodého N,Ndimethylformamidu (15 ml) byla míchána po dobu 30 minut za teploty místnosti. Do této směsi byl přidán hydrochlorid nikotinamidu (0,1 g) a výsledná směs byla po dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku, míchaná po dobu 6 hodin za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi směs ethylacetát : tetrahydrofuran (1:1, objemově) a vody. Extrakt byl promýt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem horečnatým a odpařen. Odparek byl čištěn kapalinovou chromatografií (LiChroprepDlOL (MERCK)) mobilní fází ethylacetát : tetrahydrofuran = 3:1, objemově. Do
I I A roztoku sklovitého produktu v tetrahydrofuranu (5 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (5 ml) a vzniklá smés byla po dobu 30 minut podrobena působení ultrazvuku. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,15 g, světle žlutý prášek, teplota tání 176 až 180 °C (rozkl.)).
Příklad 64
Hydrochlorid 2-(3-chlorfenyl)-#-[2-(4-(2-[442,4-di-oxothiazolidin“5-ylmethyl)fenoxy10 methyl]-i-methyl-l//-benzÍmidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]acetamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny Číslo 6—56)
Sloučenina uvedená v titulu (0,17 g, mléčně bílý prášek, teplota tání 131 až 134 °C) byla získána stejným postupem jako v příkladech 62 a 63 za použití bezvodého triethylaminu (0,106 g), dihyd15 rochloridu 5~(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-l-methyl-l//-benzÍmidazol-2-yl-methoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-díonu (0,3 g), (3-chlor-fenyl)octové kyseliny (0,09 g), hydroehlorídu 1ethyl—3—[ (3'-dimethylamino)propyí]karbodiimidu (WSC*HC1, 0,13 g), 1-hydroxybenzotriazolu (0,11 g), bezvodého #,#-dimethylforrnamidu (10 ml), methanolu (2 ml), 1,4-dioxanu (5 ml) a 4M chlorovodíku v 1,4-dioxanu (2 ml).
Příklad 65
Hydrochlorid 3,5-dÍ-terc-butyl-#-[2-(4~{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxy25 methyl]-l-methyl-l/ř-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]-4-hydroxybenzamidu (hydrochlorid příkladu sloučeniny číslo 6-51)
Směs bezvodého triethylaminu (0,106 g), dihydrochloridu 5-(4-{6-[4—(2 -aminoethyl)fěnoxyJl-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyI)thiazolidin-2,4-dionu (0,3 g), bezvodého #,#-dimethylforrnamidu (10 ml), 3,5-di-rerc-buty 1-4-hydroxy benzoové kyseliny (0,13 g) a hydroehlorídu l-ethyl-3-[(3'-dimethylamino)_propyl]karbodiimidu (WSC*HCI, 0,13 g) byla míchána po dobu 4,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kapalinovou chromatografií na silika35 gelu mobilní fází ethylaeetát: hexan = 4:1, objemově. Do roztoku sklovitého produktu v ethylacetátu (15 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (2 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a odparek byt kiystalizován z acetonu, Čímž byla získána sloučenina uvedená v titulu (0,17 g, světle žlutý prášek, teplota tání 164 až 168 °C).
Referenční příklad 1
Zw-Butyl-#-[5-(4-amino-3,5-dimethylfenoxy)-2-nÍtrofenyl]-#-methylkarbamát
Do suspenze bezvodého ##-dimethylformamidu (30 ml) obsahující hydrid sodný (0,35 g, 55 %, vyjádřeno v procentech hmotnostních) byl přidán 4-amino-3,5-dimethylfenol (1,10 g) a výsledná , směs byla míchána po dobu 15 minut za teploty místnosti. Do této směsi byl po malých částech přidán /erc-butyl-#45-chlor-2-nitrofenyl}-#-methylkarbamát (2,29 g) a výsledná směs so byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 120 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát : hexan =1:3, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,27 g, Rf = 0,24, tenkovrstvá chromatografie na sil ikagelové destičce mobilní fází ethylaeetát: hexan = 1:3, objemově).
-117CZ 300691 B6
Referenční příklad 2
Zerc-Butyl-jV-[544-/Ě?rc-butoxykarbonylamino-3,5-di-methylfenoxy)-2-nitrofenyl]-jVmethylkarbamát
Směs terc-butyl-jV-[5-(4-amino-3,5·'dimethvlfenoxy)-2-nítrofenyl] -Ar-methylkarbaiTiátu (2,27 g), di-/íTc-butyld i karbonátu (0,59 g), triethylaminu (0,59 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (20 ml) byla zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a io odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát : hexan =1 : 10, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,74 g, teplota tání 154 až 156 ĎC).
Referenční příklad 3 terc-Butyl-jY-[2-amino-5-(4-/erc-butoxykarbonylammo-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-JVmethylkarbamát
Do roztoku terc-butyl-A-[5-(4-terc-butoxykarbonylamino-3,5-dimetbylfenoxy)-2-nitrofenyl]~A-methy (karbamátu (1,71 g) v methanolu (100 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí (0,2 g), Výsledná směs byla intenzivně míchána po dobu 11 hodin za teploty místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,56 g, Rf - 0,14, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylaeetát: hexan =1:3, objemově),
Referenční příklad 4 /erc-Buty l-.V-{5-(4-te/r-butoxy karbony lamino-3,5-di-methyl fenoxy )-2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-A-methylkarbamát
Směs /erc-butyl-jV-[2-amino-5-(4-terc™butoxykarbonylamino-3,5-dimethylfenoxy)fenyl]-Amethyl karbamátu (1,56 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (1,05 g), diethyIkyanofosfonátu (0,61 g), triethylaminu (0,38 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (30 ml), byla míchána po dobu 19 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát: hexan =1:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,89 g, Rf = 0,19, tenkovrstvá chromatografie na sili40 kagelové destičce mobilní fází ethylaeetát: hexan = 2:3, objemově).
Referenční příklad 5
5~{4-[6-(4-Amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
Směs /erc-butyl-jV-[5-{4-terc-butoxykarbonylamÍno-3,5-<1 i methy I fenoxy )-2-(4-( 2,4-d i oxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-jV-methylkarbamát (1,88 g) a 4M chloroso vodíku v 1,4-dioxanu (20 ml) byla míchána po dobu 23 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a k odparku byla přidána voda. Výsledná směs byla neutralizována hydrogenuhliěitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát : hexan = 2:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,26 g, teplota tání
2 09 až211°C).
.110
Referenční příklad 6
Dihydrochlorid 5-{4-[6-(4-amíno-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzímidazol-2-ylmethoxy ] benzy I }th iazo lid i n-2,4-d ion u
Směs 5-{4-[6-(4~amino-3,5-dimethylfenoxy)-l-methyl-l//-benzÍmidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dionu (0,25 g) a 4M chlorovodíku v ethylacetátu (50 ml) byla míchána po dobu 24 hodin za teploty místnosti. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a promyt ethylacetátem, čímž byl získán požadovaný produkt (0,25 g, teplota tání 165 až 175 °C).
Referenční příklad 7
Zcrc-Butyl-W-[5-(4-zezr-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nÍtrofenyl]-?V-methytkarbamát
Požadovaná sloučenina (7,7 g, Rf - 0,33, tenkovrstvá chromatografíe na silikagelové destičce mobilní fází toluen : di i sopropy lether =10:1, objemové) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití terc-butyl(4-hydroxyfenyl)karbamátu (15,6 g), Zerc-butyl-V(5-ch!or-2-nitrofenyl)-V-methylkarbamátu (21 g), hydridu sodného (3,22 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého V,;V-dimethyl formám idu (130 ml).
Referenční příklad 8 terc-Butyl-A-[2-amino-5-(4-terc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-A-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (26,2 g, Rf = 0,37, tenkovrstvá chromatografíe na silikagelové destičce mobilní fází hexan : tetrahydrofuran = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití Zerď-butyl-/V-[5-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenoxy)-230 nitrofenyl]-'V-methylkarbamátu (27,7 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,07 g) a směsi tetrahydrofuranu a ethylacetátu (9 : 8, objemově, 130 ml).
Referenční příklad 9 ífc7'c-Butyl-;V-[5-(4-zerc-butoxykarbonylaininofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5~ylmethyl)fenoxyacetyl-amino]fenyl]-V-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (395 mg, Rf = 0,51, tenkovrstvá chromatografíe na silikagelové destičce 40 mobilní fází ethylacetát: hexan = 2:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití Zerc-butyl-V-[2-amino-5-(4-zerc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-N-methy lkarbamátu (500 mg), 4-(2,4-dioxoth iazolidin-5-y Imethy l)fenoxyoctové kyseliny (366 mg), diethyIkyanofosfonátu (212 mg), triethylaminu (132 mg) a bezvodého tetrahydrofuranu (10 ml).
Referenční příklad 10
Dihydrochlorid 5-{4-[6-(4-aminofenoxy)-l-methy l-l/í-benzimidazol-2-yl methoxy ]50 benzyl }thÍazolidin-2,4-dionu
Do roztoku terc,’-butyl-N-[5-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazoiid in-5-y Imethy l)fenoxy acety lamino] feny 1]-M-methy lkarbamátu (27,08 g) v 1,4-dioxanu byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (150 ml). Směs byla míchána po dobu 2 dnů za teploty
-119CZ 300691 Bó místnosti. Nerozpustný podíl byl odfiltrován a promýt ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (14,43 g, teplota tání 195 °C (rozkl.)).
Referenční příklad 11
Zm’-Butyl-A'-{5-f4-(zcrc-butoxykarbonylhexylamino)fenoxy]2-nitrofenyl}-A-methylkarbamát ío Do suspenze hydridu sodného (1,26 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v bezvodém Α',Λ'-dimethylformamidu (100 ml) byl přidán Zerc-butyl-AL[5-(4-fórc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-nitrofenyl]-'V-methylkarbamát (12,1 g). Výsledná směs byla míchána po dobu několika minut za teploty místnosti. K této směsi byl za chlazení ledovou lázní přidán hexylbromid (6,5 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a pak ještě 1 hodinu za teploty místnosti.
Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází toluen : diisopropylether = 100 : 7, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (13,8 g). Rf = 0,32, tenkovrstvá ehromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : diisopropylether = 100:7, objemově).
Referenční příklad 12
Zťrc-Butyl-A-{2-amino-5-[4-(Zcrc'--butoxykarbonylhexylamino)fcnoxy]fenyl}-;V-methylkar25 bamát
Sloučenina uvedená v titulu (13,1 g, Rf = 0,44, tenkovrstvá ehromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : ethylacetát = 3:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 3 za použití Zerc-butyl-V-{5-[4-(Zťrc'-butoxykarbonyl hexy lam ino)30 fenoxy |-2-nitrofěnyl}-A-methylkarbamátu (13,2 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,0 g) a směsi toluen : ethylacetát (140 ml, 1 : 1, objemově).
Referenční příklad 13
5-{4-[6-{4-Hexylammofenoxy)-l-methyl-]//-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}thiazolidin2,4-dion
Směs zm'--butyl-A-[2 amin(^5-(4-Zťrč' butoxykarbonylhexylaminofenoxy)fenylJ-iV methyl40 karbamátu (4,10 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (2,81 g), diethyIkyanofosfonátu (1,63 g), triethylaminu (1,01 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (100 ml) byla míchána po dobu 28 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen, K odparku byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (50 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 66 hodin za teploty místnosti. Do reakční směsi byla přidána voda a pak byla tato směs neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát : hexan -3:2. objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,89 g, teplota tání 177 až 179 QC),
Referenční příklad 14 terč--Buty l-A-f5(3-ZíTC-butoxykarbony lam inofcnoxy)-2-nitrofcnylJ-V-rnethylkarbamat nn
CZ JUUOVl Bó
Požadovaná sloučenina (20,1 g, Rf = 0,25, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází toluen : diisopropylether = 10 : 1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití /erc-butyl(3-hydroxyfenyl)karbamátu (15,8 g), /erc-butyl- V(5-chlor-2-nitrofenyl)“A-methylkarbamátu (18,1 g), hydridu sodného (3,3 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého AAV dimethylformamidu (130 ml).
Referenční příklad 15 to terc-Butyl-;V-[2-amino-5-(3-/erc-butoxykarbonylaminofenoxy)fenyl]-jV-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (11,7 g, Rf = 0,30, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : tetrahydrofuran = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití fórc-buty l-?V-[5~{3-fó/r-butoxy karbony lamí nofenoxy)-215 nitrofenylJ-iV-methylkarbamátu (12,6 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,07 g) a směsí tetrahydrofuranu, ethylacetátu a toluenu (1 : 1 : 1, objemově, 120 ml).
Referenční příklad 16
Dihydrochlorid 5-{4-[6-(3-aminofenoxy)-l-methyl-l/7-benzimidazol-2~ylmethoxy]benzyI}thíazolidin-2,4-dionu /erc-Butyl-7V-(5-(3-/erc-butoxykarbonylaminofenoxy)-2-[4-(2,4-dioxothiazo]idin-5-yl25 methyl)fenoxyacetylamino]fenyl}--;V-rnethylkarbamát (16,39 g) byl získán stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití Zerc-buty l-A-[2-amino-5-( 3-fórc-butoxy karbony lam inofenoxy)fenyl]-/V-methylkarbamátu (9,83 g), 4-(2,4“dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (8,44 g), diethylkyanofosfonátu (4,95 g), triethylaminu (3,07 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (200 ml).
Do roztoku tohoto produktu v 1,4-dioxanu (40 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (70 ml) a výsledná směs byla míchaná po dobu 2 hodin za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (9,31 g, teplota tání 146,5 až 150,8 °C).
Referenční příklad 17 íerc-Buty l-V-{ 5-[4—(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-nitrofenyl]-/V-methylkar40 bamát
Požadovaná sloučenina (12,37 g, Rf = 0,10, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylaeetát : hexan =1:8, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití řerc-butyl~2-(4-hydroxyfenyl)ethylkarbamátu (10 g), /erc-butyl45 A-(5-chlor-2 -nitrofenyl)-Ar-methylkarbamátu (9,3 g), hydridu sodného (2,0 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého A^AMimethylformamidu (200 ml).
Referenční příklad 18 /erc-Butyl-V-{2-amino-5-[4-(2-/er6,-butoxykarbonylaminoethyl)fěnoxy]fenyl}-A-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (12,05 g, Rr= 0,74 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce 55 mobilní fází hexan : ethylaeetát =1:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v refe-121 CZ 300691 B6 renčním příkladu 2 za použití Zerc-butyl-A-{5-[4-(2-Zťrc-butoxykarbonytaminoethyl)fenoxy]2-nitrofcnyl]-A-methy|karbamátu (12,35 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 g) a směsi toluenu a methanolu (2:1, objemově, 120 ml).
Referenční příklad 19
Zerď-Butyl-A-(5-[4-(2-Zerc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy]-2-[4-(2,4—dioxothiazolidin5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-A-methylkarbamát io
Požadovaná sloučenina (16,20 g) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití /é'rc-butyl-A -{2-amino-5-[4-(2-ZerCbutoxykarbon>laíninoethyl)fcnoxy]fenyl}-Vmethylkarbamátu (12 g), 4-(2,4-di-oxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoetové kyseliny (6,52 g), diethylkyanofosfonátu (6,52 g), triethylaminu (4,04 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (150 ml).
Referenční příklad 20
Dihydroehlorid 5-(4-{6-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmetho20 xy} benzy l)thiazolidin-2,4-dionu
Roztok Zerc-butyl-A'-{5-[4“(2-Zerc-butoxykarbonylaminoethyl)fenoxy|-2-[4-(2.4-dioxothÍazolidin-5~ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-A-methylkarbamátu (16,1 g) v kyselině trifluoroctové (150 ml) byl míchán po dobu 7,5 hodiny při teplotě 50 °C. Kyselina trifluoroctová byla odpařena a k odparku byl přidán 4M chlorovodík v ethylacetátu (150 ml) a 1,4-dioxan (300 ml). Výsledná směs byla po dobu 4 hodin podrobena působení ultrazvuku a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (11,85 g, teplota tání 244 až 247 °C).
Referenční příklad 21
Zerc-Butyl~4-(2-hydroxyethyl)fenylkarbamát
Di-Zerc-butyldikarbonát (30,6 g) byl přidán ke směsi 2-(4-aminofenyl)ethanolu (15 g), triethylaminu (15 g), vody (lOOml) a 1,4-dioxanu (250 ml). Výsledná směs byla míchaná za teploty místnosti po dobu 2 hodin a pak ponechána stát 4 dny. Reakční směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušena bezvodým síranem sodným a odpařena. Sraženina byla odfiltrována, čímž byla získána požadovaná sloučenina (50,2 g, teplota tání 104 až 105 °C).
Referenční příklad 22
Zerc-Butyl-A-{5-[2-(4-Zerc’~butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]-2-nitrofenyl]-A-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (16,4 g, Rf = 0,46, tenkovrstvá ehromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetát : hexan =1:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v refe50 renčním příkladu 1 za použití Zerr-butyM-(2 hydroxyethyl)feny lkarbarnátu (10 g), Zcrc-butylA-(5-chlor-2-nitrofenyl)-A-methylkarbamátu (10 g), hydridu sodného (3,9 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého A, A-dimethy Iformamidu (200 ml).
i n
Referenční příklad 23 fórc-Butyl_V-{2-amÍno-5_[2-(4-fcTC-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-N-methyI5 karbamát
Požadovaná sloučenina (11,7 g, Rf = 0,35 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylaeetát = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití /erc-butyl-V-{5-[2-(4-íerc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]io 2-nitrofenyl]-/V-methylkarbamátu (16,3 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (2,0 g) a směsi toluenu a methanolu (3:1, objemově, 200 ml).
Referenční příklad 24
Ze7,c-Butyl-#“{5-[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]-2-[4-(2,4-<lioxothÍazolidin5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-#-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (18,3 g, Rf = 0,25 tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylaeetát = 3:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití fórc-butyl-V-{2-amino-5-[2-(4-/erc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]fenyl}-V-methylkarbamátu (11,5 g), 4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (9,8 g), diethylkyanofosfonátu (5,7 g), triethylaminu (3,54 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (150 ml).
Referenční příklad 25
5-(4-{6-[2-(4-Aminofenyl)ethoxy]““l-methyl-l//-benzimidazol-2-ylmethoxy}benzyl)thiazo30 lidin—2,4—dion
Roztok /erc-butyl-#-{5~[2-(4-Zerc-butoxykarbonylaminofenyl)ethoxy]-2-[4-(2,4-dioxothia’ zolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-#-methylkarbamátu (18,2 g) v kyselině trifluoroctové (100 ml) byl míchán po dobu 3,5 hodiny při teplotě 70 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (9,2 g, teplota tání 184 až 188 °C).
Referenční příklad 26 terc~Butyl(7-hydroxynaftalen-l-yl)karbamát
Di-fórc-butyldikarbonát (65,8 g) byl po kapkách přidán do směsi l amino-7-naftolu (24,0 g), triethylaminu (61,0 g), 1,4—dioxanu (100 ml) a vody (100 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 23 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylaeetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Do roztoku odparku v methanolu (370 ml) byl za chlazení ledovou lázní přidán methoxid sodný (7,02 g). Výsledná směs byla míchána přes noc za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a do roztoku byla přidána voda. Výsledná směs byla neutralizována 2M kyselinou chlorovodíkovou a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylaeetát: hexan =1:2, objemově,
- 123CZ 300691 B6 čímž byla získána požadovaná sloučenina (32,5 g, Rf = 0,26, tenkovrstvá ehromatografíe na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 3:1, objemově).
Referenční příklad 27 terc-Butyl{7 [3-(4;rí' butoxykarbonylmeth\lamíno)-4-nitrofenoxy]naťtalen-l-yl}karbamát
Požadovaná sloučenina (28,8 g, Rf = 0,59, tenkovrstvá ehromatografíe na silikagelové destičce io mobilní fází ethylacetát: hexan =1:3, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu I za použití /erc-b uty l(7-hyd roxy nafta len-l-yl)karbamátu (30,0 g), terčbutyl-.V-(5-eh!or-2-nitroťenyl)-iV-methylkarbamátu (33,1 g), hydridu sodného (10,1 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého Χ,Χ-dimethyl formám idu (400 ml).
Referenční příklad 28 /erc-Butyl {7-[4-amino-3-( Zerc-butoxy karbony Imethy lamino)fenoxy jnaftalen-1 -yl} karbamát
Požadovaná sloučenina (14,2 g, Rf = 0,31, tenkovrstvá ehromatografíe na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 2:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití fórc-butyl{7-[3-(/erc-butoxykarbonylmethylamino)-4-nitrofenoxy jnaftalen-l-y ljkarbamátu (15,0 g), 10% palladia na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (1,5 g) a směsi toluenu a ethylacetátu (1 : 1, objemově, 160 ml).
Referenční příklad 29 íerc-Butyl(7-{3-(/eřc-butoxykarbonylmethyíamino)-4-[4-(2,4-dioxothiazolidin~5-ylmethyl)30 fenoxyacetylamino]fenoxy}naftalen-l-yl)karbamát
Požadovaná sloučenina (20,7 g, Rf - 0,31, tenkovrstvá ehromatografíe na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití Zerc-butyl {7-[4-am ino-3-(terc-butoxy karbony Imethy 135 amino)fenoxy]naftalen-l-yl}karbamátu (14,2 g), 4-(2,4-dioxothíazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (9,16g), diethylkyanofosfonátu (5,31 g), triethylaminu (3,30 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (280 ml).
Referenční příklad 30
5-{4-[6-(8-Aminonaftalen-2-yloxy}-l-methyl-l//-benzimÍdazol-2-yÍmethoxy]benzyl}thiazolidin-2,4-dion
Do roztoku terc-butyl(7-{3-(Zerc-butoxykarbonylmethylamino)-4-[4-(2,4-dioxothiazotidin-5ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenoxy}naftalen-l-yl)karbamátu (20,7 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (150 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 2,5 hodiny za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc. Sraženina byla odfiltrována, promyta diethy letherem a pak vysušena za sníženého tlaku. Roztok sraženiny v kyselině so trifluoroctové (150 ml) byl míchán po dobu 2,5 hodiny při teplotě 70 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a pak extrahována ethy 1acetátem. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan = 2 : 1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8,78 g, Rf =
Λ
0,30, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:2, objemově).
Referenční příklad 31
3-Amino-4-zerc-butylbenzylalkohol
Roztok 3-amino-4-Zerc-butylbenzoové kyseliny (10 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml) io byl po kapkách během 45 minut přidán do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (4,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 3 hodin za teploty místnosti. Reakění směs byla zředěna tetrahydrofuranem (150 ml) a za chlazení ledovou lázní byl ke směsi přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních), aby se rozložil přebytek tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpustný podíl byl odfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (8,41 g, Rf = 0,55, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1 : 3, objemově).
Referenční příklad 32
2-(3-Amino- 4-/erc-butylfenyl)ethanol
Roztok methyl-2-(3-amino-4-Zerc-butyIfenyl)acetátu (11,1 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (70 ml) byl po kapkách během 15 minut přidán do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (4,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (150 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs byta zředěna tetrahydrofuranem (150 ml) a za chlazení ledovou lázní byl ke směsi přidán roztok hydroxidu sodného ve vodě (15%, vyjádřeno v procentech hmotnostních), aby se rozložil přebytek tetrahydridohlinitanu lithného. Nerozpustný podíl byl odfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo z filtrátu bylo odpařeno za sníženého tlaku, čímž byla získána požadovaná sloučenina (10,2 g, Rf = 0,49, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:3, objemově).
Referenční příklad 33
Zerc-Butyl-'V-[5-ÍJ-amino—4-Zerc-butyl)benzyloxy-2-nitrofenyl]-V-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (2,01 g, Rf = 0,43, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití 3 -amino-4-Zerc-buty Ibenzyl alkoholu (5,09 g), Zerc-butyl-V- (5chlor-2-nitrofenyl)-#-methyIkarbamátu (7,40 g), hydridu sodného (1,24 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého ##-dimethy Iformamidu (120 ml).
Referenční příklad 34
Zí,rc-Butyl-V-[5-(3-airiino-4-Zerc-butylfenyl)ethoxy-2--nitrofenyl]-'V-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (2,61 g, Rf - 0,53, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 1 za použití 2-(3~amino-4-Zmv-butylfenyl)ethanolu (5,03 g), zerc-butyl-#(5-chlor-2-nitrofenyl)-#~methylkarbamátu (6,78 g), hydridu sodného (1,14 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) a bezvodého V, V~d imethy Iformamidu (120 ml).
-125CZ 300691 B6
Referenční příklad 35
Zerc*-Butyl-yV-[2-arnino-5-(3-amino-4-zc/’C“butyl)benzyloxyfenyl]-A/-methylkarbamát
Směs Zerc-butyl-?V-[5-(3-amino-4-Zerc-butyl)benzyloxyfenyl]-2-nitrofenyl]-A-methylkarbamátu (3,02 g), dithionitu sodného (4,90 g), hydrogenuhličitanu sodného (5,91 g), 1,4-dioxanu (75 ml) a vody (15 ml) byla zahřívána po dobu 30 minut k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs byla ochlazena na teplotu místnosti a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen, io Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan = 1 : 1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (1,30 g, Rf = 0,35, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát = 1 : 1, objemově).
Referenčn í příklad 3 6 /m'-Butyl-.V-[2-amino-5-(3-amino-4-Zerc-butylfenyi)-ethoxyfcnyl]~;V-methylkarbamát
Požadovaná sloučenina (2,42 g, Rf = 0,14, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce 20 mobilní fází hexan : ethylacetát = 2 : 1, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 2 za použití /cvc-butyl-;V-[5-(3-amino-4-Zerc-butylfcnyl)ethoxy-2-nitrofenyl]- V-methylkarbamátu (2,50 g), 10% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních, (0,25 g) a směsí toluenu a ethylacetátu (1 : 1, objemově, 50 ml).
Referenční příklad 37
Zerc-Butyl-V-{5-(3--amino-4-Zerc-butyl)benzyloxy2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacety lamino]-feny 1} -V-methy lkarbamát
Požadovaná sloučenina (1,66 g, Rf = 0,53, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce mobilní fází hexan : ethylacetát =1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití /erc-butyl-N-[2-amino-5-(3-amino-4-/erc-butyl)benzyloxyfenylj-.V-ínethylkarbamátu (1,86 g), 4-(2,4~dioxothiazolídin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (1,44 g), diethyIkyanofosfonátu (0,84 g), triethylaminu (0,52 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (40 ml).
Referenční příklad 38
Zť?rc-Butyl-Y-[5-[2-(3“amíno-4-Zerc-butylfenyl)ethoxy-2-[4“(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl]-W-iriethylkarbamát
Požadovaná sloučenina (3,20 g, Rf = 0,40, tenkovrstvá chromatografie na silikagelové destičce 45 mobilní fází hexan : ethylacetát =1:2, objemově) byla získána stejným postupem jako v referenčním příkladu 4 za použití Zcz’c-butyl-AL[2-amino-5-(3--amino-^-Zcrc-butyl)ethoxyfenyl]A-methylkarbamátu (2,33 g), 4-(2,4 dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxyoctové kyseliny (2,36 g), diethylkyanofosfonátu (1,37 g), triethylaminu (0,85 g) a bezvodého tetrahydrofuranu (45 ml).
Referenční příklad 39
Dihydrochlorid 5-{4-[^3-amino 4-Zt^r-butyl)benzyloxy-l· methyI-l/7-benzimidazol-2-ylmethoxy]benzyl}-thíazolidin-2,4-dionu
QZ 300691 B6
Do roztoku řerc-butyl-V-{5-(3-aminoM-/erc-butyl)benzyloxy-2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5ylmethyl)fenoxyacetylamino]fenyl}-W-methylkarbamátu (1,60 g) ve směsi 1,4-dioxanu a ethanolu (1:1, objemově, 20 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (10 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 4 hodin za teploty místnosti a pak ponechána stát přes noc, Sraženina byla odfiltrována a promyla ethylacetátem, čímž byla získána a požadovaná sloučenina (1,28 g, teplota tání 152 až 157 °C).
Referenční příklad 40 io
Dihydrochlorid 5—(4—{ 6-[2-(3-amino-4_terc-butylfeny l)ethoxy]-1 -methyl-177-benzimidazol2-ylmethoxy}benzyl)thiazolidin-2,4-dionu
Do roztoku terc-butyl-V-[5-[2-(3-amino-4-terc-butylfenyl)ethoxy]-2-[4-(2,4Mioxothiazoli15 din—5—y lmethy l)fenoxyacety lam i no] feny 1}MV-methy lkarbamátu (3,08 g) v 1,4-dioxanu (30 ml) byl přidán 4M chlorovodík v 1,4-dioxanu (30 ml). Směs byla ponechána stát za teploty místnosti přes noc. Do této směsi byl dále přidán ethanol (40 ml) a roztok byl ponechán stát po dobu 6 dnů. Sraženina byla odfiltrována a promyta ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (2,48 g, teplota tání 163 až 167 °C).
Referenční příklad 41
2-Chlormethyl-5-(3,5-dimethylfenylthio)-3-methyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridín
Směs 3,5-dimethylbenzenthiolu (41,3 g), 6-chlor-2-methylamino-3-nitropyridinu (56,1 g), uhličitanu draselného (207 g) a bezvodého .V, .V-dimethy Iformamidu (300 ml) byla míchána po dobu 1,5 hodiny při teplotě 80 °C. Reakční směs byla odpařena a rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. K roztoku odparku ve směsi ethanolu a toluenu (1:1, 600 ml) bylo přidáno 10% palladium na uhlí, vyjádřeno v procentech hmotnostních (41,1 g) a výsledná směs byla intenzivně míchána po dobu 4 hodin za teploty místnosti pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl odpařen. K odparku byla přidána kyselina glykolová (68,4 g) a výsledná směs byla zahřívána na teplotu 150 ŮC po dobu 1,5 hodiny, pak byla přidána 3M kyselina chlorovodíková (200 ml), a výsledná směs byla zahřívána po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem, Reakční směs byla neutralizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě (10%, vyjádřeno v procentech hmotnostních). Sraženina byla odfiltrována, promyta vodou a ethylacetátem a pak vysušena za sníženého tlaku, čímž byl získán 5-(3,5-dimethylfenylthio)-2-hydroxymethyl-3-methyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin. Roztok produktu v thionylchloridu (150 ml) byl míchán po dobu 30 minut na lázní o teplotě 80 °C. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan - 1 : 1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (54,3 g, teplota tání 87 až 90 °C).
Referenční příklad 42
2-Chlormethyl-5-(3,5-dimethyM-nitrofenylthio)-3-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
Ke směsi 2-chlormethyl-5-(3,5Hlimethylfenylthio)-3-methyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridinu (2,54 g), kyseliny sírové (5 ml) a kyseliny octové (45 ml) chlazené ledovou lázní byla přidána kyselina dusičná (0,52 ml). Výsledná směs byla ponechána stát po dobu 64 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena, zředěna vodou, neutralizována hydrogenuhličitanem sodným a pak extrahována ethylacetátem. Extrakt byl odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou
- 127CZ 300691 B6 chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetát: hexan =1:1, objemově, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,53 g, teplota tání 133 až 135 °C).
Referenční příklad 43
5-(4-(543,5-DimethyM-nitrofenylthio)-3-methyl-3//-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmethoxy]benzyl]thiazolidin-2,4-dion ío Do suspenze hydridu sodného (0,12 g, 55%, vyjádřeno v procentech hmotnostních) v N,Ndimethylformamidu (6 ml) byl přidán 544-hydroxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion (0,31 g). Výsledná směs byla míchána po dobu 20 minut za teploty místnosti. Do reakční směsi byl po kapkách přidán roztok 2-ch lormethy1-543,5-dimethyl-4-nitrofenylthio)-3-methy 1-3H-\midazo[4,5-blpyridinu (0,51 g) v bezvodém VA-dimethylformamidu (14 ml). Výsledná směs byla míchána po dobu 15 hodin za teploty místnosti. Reakční směs byla odpařena a neutralizována 3M kyselinou chlorovodíkovou a hydrogenuhličitanem sodným a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen. Odparek byl čištěn kolonovou chromatografií na silikagelu mobilní fází ethylacetátem, čímž byla získána požadovaná sloučenina (0,39 g, Rf = 0,60, tenkovrstvá ehromatografie na silikagelové destičce mobilní fází ethylacetátem).
Testovací příklad
Vliv na snížení obsahu v krvi
Vzorky krve byly odebrány z ocasní žíly myší KK (věk 4 až 5 měsíců) s cukrovkou a pak následovalo měření obsahu cukru v krvi. Po rozdělení myší do skupin (po 4 myších) tak, že obsah cukru v krvi v každé skupině byl stejný, a pak byla myším po dobu 3 dnů podávána myší laboratorní prášková výživa (F-l, Funabashi Farms) připravená tak, že obsahovala 0,01 % testované sloučeniny. Skupiny myší, kterým byla podávána testovaná sloučenina byly označeny jako léčené skupiny. Je třeba poznamenat, že skupina, které byla podávána laboratorní výživa neobsahující testovanou sloučeninu byla označena jako kontrolní skupina. Vzorky krve byly odebrány z ocasní žíly myší o 3 dny později a koncentrace glukózy v plasmě získaná oddělováním odstřeďováním byla měřena analyzátorem glukózy (Glukoloader, A&T Corp.). Průměrná velikost snížení množ35 ství cukru v krvi (v procentech) byla stanovena z následující rovnice.
Velikost snížení množství cukru v krvi (%) = (průměr množství cukru v krvi u kontrolní skupiny - průměr množství cukru v krvi u léčené skupiny) x 100 i (množství cukru v krvi u kontrolní skupiny) i
Tabulka 7
Testovaná sloučenina Velikost snížení množství cukru v krvi (%)
Sloučenina
z příkladu
2 48,9
3 49,9
4 48,6
5 36,2
9 47,1
11 32,9
12 56,1
14 63,2
16 42,9
18 61,0
31 50,5
33 30,4
34 32,8
37 35,2
40 59,3
44 47,2
45 54,1
52 58,5
53 59,6
54 43,4
55 53,8
56 63,6
57 57,3
59 56,8
60 49,8
61 54,2
63 55,7
64 43,5
- 129CZ 300691 B6
Z uvedených výsledku je jasné, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající účinek při snižování množství cukru v krvi.
Příklady přípravků
(l) Kapsule Sloučenina z příkladu 2 10 mg
Laktosa 110 mg
Kukuřičný škrob 58 mg
Stearát horečnatý 2 mg
ISO mg
Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány a prosety přes síto pro částice 0,246 mm (60 mesh (mesh jsou v souladu s Tylerovými standardy)). Výsledný prášek byl naplněn do želatinových kapsulí (č. 3), čímž byly připraveny požadované kapsule.
(2) Tablety
Sloučenina z příkladu 2 10 mg
Laktosa 85 mg
Kukuřičný škrob 34 mg
Mikrokrystalická celulóza 20 mg
Stearát horečnatý 1 mg 150 mg
Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány a stlačeny do formy tablet. Pokud je to
potřeba, lze tablety potáhnout cukrem nebo potahem.
(3) Granule
Sloučenina z příkladu 2 10 mg
Laktosa 839 mg
Kukuřičný škrob 150 mg
Hyd roxy propy 1 ce 1 u lóza 1 mg
1000 mg
Výše uvedené práškové složky byly dobře promíchány, zvlhčeny čistou vodou a pak granulovány 40 na košovém granulačním stroji a následně sušeny, čímž byly získány granule.
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmakologicky přijatelné soli podle předkládaného vynálezu mají vynikající účinky při zlepšování odolnosti k inzulínu, snižování množství cukru v krvi, protizánětlivé účinky, imunoregulační účinky, inhibiční účinky vůči aldosoreduktáze, inhibiční účinky vůči 5-lipoxygenáze, inhibiční účinky vůči vzniku lipidových peroxidů, aktivační účinky vůči PPAR, účinky proti osteoporéze, antagonistické účin50 ky vůči leukotrienu, vliv na přeměnu tukových buněk, inhibiční vliv na proliferaci rakovinných buněk a antagonistické účinky vůči vápníku a jsou použitelné jako preventivní a/nebo terapeutická činidla pro nemoci, jako je cukrovka, hyperlipémie, obezita, nesnášenlivost glukózy, hypertenze, tuková cirhóza, diabetické komplikace (včetně retinopathie, nefropathie, neuropathie, kataraktů a koronárních onemocnění), ateroskleróza, těhotenská cukrovka, syndrom polycystic1 kých vaječníků, kardiovaskulární onemocnění (jako je ischemická choroba srdeční), poškození buněk vyvolané aterosklerózou nebo ischemíckou chorobou srdeční (jako je poškození mozku vyvolané apoplexií), dna, zánětlivá onemocnění (včetně artritidy, bolesti, pyrexie, revmatické artritidy, zánětlivé enteritidy, akné, spálenin od slunce, lupénky, ekzému, alergických onemocně5 ní, astma, gastrointestinálních vředů, kachexie, auto imunitních onemocnění a pankreatitidy), rakovina, osteoporéza a katarakty.
Dále jsou použitelné farmaceutické prostředky obsahujících kombinaci sloučeniny obecného vzorce I nebo jejích farmakologicky přijatelných solí podle předkládaného vynálezu a alespoň io jednoho druhu činidla inhibuj ícího α-glukózidázu, činidla inhibujícího aldosoreduktázu, biguanidi nového činidla, statinové sloučeniny, činidla inhibuj ícího syntézu skvalenu, fibratové sloučeniny, činidla podporujícího vylučování LDL, činidla inhibuj ícího enzym přeměňující angiotensin a činidla inhibuj ícího FBPasu (a zejména s výhodou preventivních a/nebo léčivých činidel na cukrovku nebo komplikace související s cukrovkou).

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde:
    Ri je karbamoyi, který případně nese jeden nebo dva substituenty a popsané dále, thiokarbamoyl, který případně nese jeden nebo dva substituenty a popsané dále, sulfónýl, který nese jeden sub30 stituent a popsaný dále nebo karbonyl, který nese jeden substituent a popsaný dále;
    R2 a R3 jsou každé vodík nebo Ci až Cto alkyl;
    Wi, W2 a W3 jsou každé jednoduchá vazba nebo Cj až Cg alky len;
    X, Y a Q jsou každé kyslík nebo síra;
    Z je =CH~ nebo dusík;
    40 Ar je benzen nebo naftalen;
    L představuje 1 až 4 substituenty na cyklu Ar a ten nebo každý ze substituentů je vodík nebo Ci až C6 alkyl;
    substituent a představuje (i) Ci až C10 alkyl, (ii) C] až C6 halogenalky 1, (iii) C3 až Ct0 cykloalkyl, 45 (iv) fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (v) naftyI, (ví) fenyl - Ci až
    C4 alkyl (který ve fenylové části případně nese 1 až 3 substituenty γ popsané dále), (vii) pyridyl nebo (viii) fenylsulfonyl;
    - 131 CZ 300691 B6 substituent γ představuje (i) C] až Có alkyl, (ii) C| až C6 halogenalkyl, (iii) Ci až C6 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vií) nitroskupinu, (viii) C3 až Cm cykloalkyl nebo (ix) Ci až C4 alkylendioxyl;
    nebo jeho farmakologicky přijatelná sůk
  2. 2. Derivát aminu podle nároku 1, kde Ri představuje karbamoyl, který nese jeden substituent a, thiokarbamoyl, který nese jeden substituent a, sulfonyl, který nese jeden substituent a nebo karbonyl, který nese jeden substituent a nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    10 3. Derivát aminu podle nároku 1, kde R| představuje karbamoyl, který nese jeden substituent a nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    4. Derivát aminu podle nároku 1, kde Rt představuje karbonyl, který nese jeden substituent a nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    5. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém R2 představuje vodík nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    6. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém R2 představuje C| až CŘ alkyl 20 nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    7. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve kterém R3 představuje vodík nebo C| až C6 alkyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    25 8. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve kterém R3 představuje vodík nebo C| až C4 alkyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    9. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, ve kterém R3 představuje vodík nebo Cj až C2 alkyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    10. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém Wb W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C| až C4 alky len nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    11. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém W|, W2 každé představuje 35 jednoduchou vazbu nebo C] až C4 alkylen, a W3 představuje Ci až C2 alkylen nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    12. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, ve kterém W|, W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C| až C2 alkylen, a W3 představuje methylen nebo jeho farmakologicky
    40 přijatelná sůl.
    13. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    45 14. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, ve kterém X představuje kyslík, Y představuje kyslík a Q představuje síru nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    15. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, ve kterém Z představuje =CH- nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    16. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, ve kterém Z představuje dusík nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    17. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, ve kterém Ar představuje naftalen nebo 55 jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    18. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, ve kterém Ar představuje benzen nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    5 19. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, ve kterém L představuje vodík nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl,
    20. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, ve kterém substituent a představuje (i) Ci až Cs alkyl, (ii) C5 až C(o cykloalkyl, (iii) fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) io naftyl, (v) fenyl - C| až C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), (vi) pyridyl nebo (vii) fenylsulfonyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    21. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků l až 19, ve kterém substituent a představuje (i) C,^C4 alkyl, (ii) C5-C|0 cykloalkyl, (iii) fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv)
    15 naftyl, (v) benzyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty y) nebo (vi) pyridyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    22. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, ve kterém substituent a představuje fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ) nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    23. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci až C6 alkyl, (ii) Ct až C2 halogenoalkyl, (iii) Ct až C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu nebo (viii) C|^C4 alkylendioxyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    24. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci až Cř alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ct-C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu nebo (viii) C|-C4 alkylendioxyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    so 25. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 22, ve kterém substituent γ představuje (i) Ci až C4 alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) halogen nebo (iv) nitroskupinu nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    26. Derivát aminu podle nároku 1, ve kterém:
    R] představuje karbamoyl (který případně nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který případně nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbonyl (který nese jeden substituent a);
    40 R2 představuje vodík nebo Ct až Ci0 alkyl;
    R3 představuje vodík nebo Ci až C6 alkyl;
    Wj, W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C( až C4 alkylen;
    X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
    Z představuje =CH-;
    50 Ar představuje benzen;
    L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a ten nebo každý substituent je vodík nebo C[ až Có alkyl;
    substituent a představuje (i) Ct až Cg alkyl, (ii) Cs až C]0 cykloalkyl, (iii) fenyl (který případně
    55 nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) naftyl, (v) fenyl - Cí až C4 alkyl (který případně nese ve fenylové
    -133CZ 300691 B6 části 1 až 3 substituenty γ), (vi) pyridyl nebo (vii) fenylsulfbnyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    27. Derivát aminu podle nároku 1, ve kterém:
    Ri představuje karbamoyl (který nese jeden substituent a), thiokarbamoyl (který nese jeden substituent a), sulfonyl (který nese jeden substituent a) nebo karbony] (který nese jeden substituent
    a);
    10 R2 představuje vodík nebo C] až C]0 alkyl;
    R3 představuje vodík nebo C1 až C4 alkyl;
    W] a W2 každé představuje jednoduchou vazbu nebo C| až C4 alkylen a W3 představuje Cj až C2
    15 alkylen;
    X představuje kyslík nebo síru, Y představuje kyslík a Q představuje síru;
    Z představuje =CH~;
    Ar představuje benzen;
    L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a ten nebo každý substituent je vodík nebo C] až C4 alkyl;
    25 substituent a představuje (i) C| až C8 alkyl, (ii) C5 až C)0 cykloalky!, (iii) fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (iv) nafty!, (v) fenyl - Ci až C4 alkyl (který případně nese ve feny lové části 1 až 3 substituenty γ), (vi) pyridyl nebo (vii) fenylsulfonyl; a substituent γ představuje (i) Ci až C6 alkyl, (ii) trifluormethyl, (iii) Ci až C4 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu nebo (viii) Ci-C4 alkylendioxyl nebo jeho
    30 farmakologicky přijatelná sůl.
    28. Derivát aminu podle nároku 1, ve kterém:
    Ri představuje karbamoyl (který případně nese jeden· substituent a), thiokarbamoyl (který pří35 pádně nese jeden substituent a) nebo sulfonyl (který nese jeden substituent a);
    R2 a R3 představují vodík nebo C, až Cio alkyl;
    W|, W2 a W3 každé představuje jednoduchou vazbu nebo Cj až C8 alkylen;
    X, Y a Q každé představuje kyslík nebo síru;
    Z představuje -CH nebo dusík;
    45 Ar představuje benzen nebo naftalen;
    L představuje 1 až 4 substituenty na Ar cyklu a ten nebo každý substituent je vodík nebo Ci až C6 alkyl;
    substituent a představuje (i) Cj až C|0 alkyl, (ii) C| až C6 halogenalkyl, (iii) C3 až C]0 cykloalkyl,
    50 (iv) fenyl (který případně nese 1 až 3 substituenty γ), (v) nafty 1, (vi) fenyl - C( až C4 alkyl (který případně nese ve fenylové části 1 až 3 substituenty γ), (vii) pyridyl nebo (viii) fenylsulfonyl;
    substituent γ představuje (i) C] až CĎ alkyl, (ii) C( až C6 halogenalkyl, (iii) Cj až C6 alkoxyl, (iv) halogen, (v) hydroxyl, (vi) kyanoskupinu, (vii) nitroskupinu, (viii) C3 až C|0 cykloalkyl nebo (ix) C[ až C4 alkylendioxyl nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
    1 ΊΛ
    29. Derivát aminu podle nároku 1, kterým je
    1-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolídin-5-ylmethyl)-fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazo 1-6vloxy} feny l)-3-ethy (močovina,
    5 14adamant-l-y 1)-3-( 4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l-methy 11 //-benzimidazol-ó-y loxy} feny l)močovina, l-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy hfenoxymethylj-l-methy 1-lH-benzimidazo 1-6yloxy}fenyl)-3-fenylmočovina,
    1-(2,4-difl uorfeny 1)-3-(2-( 4-( 2-(4-(2,4-dioxothiazolid in-5-y Imethy l)fenoxy methy 1]-1i o methyl-1 //-benzimí dazol-ó-y loxy} feny l)ethyl]rnočovina,
    1-(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6yloxy}-2,6-dimethylfenyl)-3-(4-nitrofenyl)močovina,
    1 -(4-(2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethylJ-l -methy 1-1 tf-benzimidazol-6yloxy}fenyI)-l-hexyl-3-(4-fluorfenyl)močovina,
    15 l-(2,6-diisopropy Ifeny 1)-3-( 7—{2—[4—(2,4—dioxothiazolidin-5-y Imethy t)fenoxymethyl]-1 methy 1-17ř-benzimidazoI-6-y loxy} naftalen-1 -yl)močovina,
    1 -benzy 1-3-(7-{2-(4-(2,4-d toxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-1 -methy 1-1 tf-benzimidazol-6-y loxy} naftalen-1 -y l)močovina,
    1 -[4- {2—[4—(2,4-dioxothiazol id in-5-y Imethy l)fenoxymethy 1]-1 -methyl-1 //-benzimidazol-620 yloxy}-fenyl]-3-(cyklohexyl)thiomočovina,
    1-benzyl-3-(7-{2-(4-(2,4-dioxothiazol idin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-1-methy 1-1/í-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)thiomočovina,
    1 -(4-chlorfenyI)-3-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methy 1-1Hbenzimidazol-6-yloxy}-2,6-dimethy!fenyl)thiomočovina,
    25 .V-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-1 -methyl-1 tf-benzim idazol-6yloxy}fenyl)methansulfonamid,
    1 -(3-(2-(4-(2,4-dioxothíazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methy l-l//-benzimidazol-6yloxy} feny l)-3-fenyJmočo vina, l-(3-{ 2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y lmethyl)fenoxymethyl]-l-methy l-l tf-benzimidazo 1-630 yloxy}fenyl)-3-[2-(trÍfluormethyl)fenyl]močovina,
    1-(3-(2-(4-(2,4-dtoxoth iazolidin-5-ylmethy l)fenoxymethyl]-1-methy 1~ 1 tf-benzimidazol-óvloxy}fenyl}-3-(4—(trifluormethyl)fenyljmočovina, ]-(3-{2-[4~(2,4-dioxothÍazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-1//-benzimidazol-6yloxy}fenyl)-3-(4-fluorfenyl)inočovÍna,
    35 1 -(3-(2-(4-(2,4—dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l -methy l-l/7-benzim idazo 1-6yloxy}fenyl)-3-[4-(trÍfluormethyl)benzyl]močovina, ;V-(4-(2-(4-(2,4-dioxoth iazo lidin-5-y Imethy l)fenoxy methyl ]-l -methyl-1 tf-benzim idazo 1-6yloxy}fenyl)acetamid,
    W“(4--(2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylrnethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-lJř/~benzimÍdazol-640 yloxy} fenyl)-jV-hexylacetamid,
    Amid JV-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidÍn“5-y]methyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzÍmidazol-6-yloxy}fenyl)cyklopentankarboxylové kyseliny,
    A-{4-(2-(4-(2,4-dioxothiazol idin-5-y Imethy l)fenoxymethyl]-l-methy 1-1/f-benzímidazo 1-6yloxy} fenyl)benzamid,
    45 Amid A-(4- (2-(4-(2,4-dioxothiazolidin-5-y Imethy l)fenoxymethy t]-l -methy 1-1 /7-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)naftalen-2-karboxylové kyseliny,
    2,4-difluor-?V-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdÍn-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l/ř-benzimidazoI-6-yloxy}fenyl)benzamid,
    - 135CZ 300691 B6
  3. 3-chlor-.V-(
  4. 4-{2-[4(214-dioxothiazolidin-5-ylmetliyl)ťenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazo l-6-y loxy} feny I )benzam id, ;V' (4—(2 [4—( 2,4—d ioxoth tazo I id in—5—y l methy l )fenoxy methy l ]—1—methy I—I//—ben/i m idazol—ó— yloxy} fenyl)nikotinamid,
  5. 5 .V{4-|2-[4-(2,4dioxothia70Íidin-5ylmethyl)fenoxymethylJ-l-meth\l-l//-benzimidazol—6yloxy} fenyl)isonikotinamid,
    3,5-dí-/tTcbutyl-V-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothÍazolidin-5-yl methy l)fenoxy methy l]-l -methy 11 //-benzimidazol-6-y]oxy}feny])ethylJ—4-hydroxybenzamid,
    2-(3-chlorfenyl)-iV-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiaz0lidm-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methylio l//-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]acetamid a ;V-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazo lid in-5-y lmethy l)fenoxy methyl]-lmethy I-1//-benzimidazol6-yloxy}fenyl)ethyl]nikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    30. Derivát aminu podle nároku 29, kterým je
    15 l-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-1//-benzimidazol-6yloxy} fenyl)-3-ethylmočovina,
    1-(adamant-1-y 1)-3-(4-{2-(4-(2,4-dioxothíazolÍdin-5-y lmethy l)fenoxy methy l]-l-methyll//-benzimidazol-ó~yloxy}fenyl)močovina, l-(2,4~difluorfenyl)-3-[2-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l20 methyl-I//-benzimidazol-6-yloxy}fenyl)ethyl]močovina,
    1-benzy l-3-(7-{2-[4~(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6-yloxy}naftalen-l-yl)mocovina, l-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdin-5~ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl~l//-benzimÍdazol-6yloxy}fenyl)-3-(cyklohexyl)thiomočovina,
    25 jV-(4~{2-[4-(2,4-dioxothiazoIidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyf-l/ř-benzÍmidazol-6“ yloxy} fenyl)methansulfonamíd, l-{3-{2-[4-(2,4-dÍoxothiazolÍdin-5“ylmethyl)fenoxymethyl]-l -methyl- l//-benzimidazol-6yloxy}fenyl)-3-fenylmočovina, l-(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methy]-l//-benzimidazol-6jo yloxy} feny ])-3-[24trifluormethyl)fenyl]močov ina, l~(3-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l H-benzimidazol-6yloxy} feny 1)—3—[4—(trifluormethyl)fenyl] močovina,
    1 -(3-{2-(4-(2,4-dioxothiazol idin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-l -methy 1-1 //-benzimidazo 1-6y loxy} -feny l)-3-(4-fluorfeny 1 )močov i na,
    35 iV-(4-{2-[4 (2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl |-1-methyl-1/7-benzÍmidazol- 6yloxy} fenyl)acetamid,
    Amid A'-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-mcthyl-l//-benzimidazol-6-yloxy}feny!)cyklopentankarboxylové kyseliny,
    A-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolÍdim-5-ylmethy!)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-640 yloxy} fenyl)benzamid,
    2,4-difluor-A-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-ó-yloxy}fenyl)benzamid,
    V-(4-{2-[4-(2,4-dÍoxothiazolidin-5-ylmethyl)fenoxymethyl]-l-methyl-l//-benzimidazol-6y loxy} feny l)n ikotinamid,
    45 /V-(4-{2-[4-(2,4-dioxothiazolidin-5-yImethyl)fenoxymethyl]-1-methyl-l //-benzimidazol-6yloxy}fenyl)isonikotinamid a ,V-(2-(4-{2-[4-(2.4-dtoxothiazolidin-5-y lmethy l)fenoxymethyl]-1 -methyl-1 íf-benzimidazol6-y loxy }fenyl)ethyl]n ikotinamid nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
    31. Farmaceutický prostředek obsahující účinné množství farmakologicky aktivní sloučeniny spolu s nosičem nebo ředidlem, vyznačující se tím, že farmakologicky aktivní sloučenina je sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl s nebo ester.
    32. Derivát aminu podle kteréhokoliv z nároků l až 30 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester pro použití jako léčiva.
    io 33. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického prostředku pro zlepšení odolnosti k inzulínu.
    34. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického prostředku pro snižování obsahu cukru v krvi.
    35. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení cukrovky, diabetických komplikací nebo těhotenské cukrovky.
    20 36. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení nemocí, které lze léčit nebo provádět prevenci inhibici 5lipoxygenázy.
    37. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického
    25 prostředku pro prevenci nebo léčení nemocí, které lze léčit nebo provádět prevenci inhibici tvorby lipidových peroxidů.
    38. Použití derivátu aminu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30 pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci nebo léčení nemocí, které lze léčit nebo provádět prevenci aktivací
    30 PPAR.
CZ20013592A 1999-04-07 2000-04-06 Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostredek jej obsahující CZ300691B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP9998199 1999-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013592A3 CZ20013592A3 (cs) 2002-03-13
CZ300691B6 true CZ300691B6 (cs) 2009-07-15

Family

ID=14261854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013592A CZ300691B6 (cs) 1999-04-07 2000-04-06 Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostredek jej obsahující

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6562849B1 (cs)
EP (1) EP1167366B1 (cs)
KR (1) KR100588284B1 (cs)
CN (1) CN1162427C (cs)
AT (1) ATE466861T1 (cs)
AU (1) AU757729B2 (cs)
BR (1) BR0009594A (cs)
CA (1) CA2369971A1 (cs)
CZ (1) CZ300691B6 (cs)
DE (1) DE60044342D1 (cs)
ES (1) ES2343104T3 (cs)
HK (1) HK1039940B (cs)
HU (1) HUP0200996A3 (cs)
ID (1) ID30498A (cs)
IL (2) IL145759A0 (cs)
MX (1) MXPA01010108A (cs)
NO (1) NO321158B1 (cs)
NZ (1) NZ514662A (cs)
PL (1) PL351878A1 (cs)
RU (1) RU2221796C2 (cs)
TR (1) TR200103183T2 (cs)
TW (1) TW550264B (cs)
WO (1) WO2000061581A1 (cs)
ZA (1) ZA200108174B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003032988A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Composition pharmaceutique
WO2003033494A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Sankyo Company, Limited Derive de benzimidazole
AU2003220855A1 (en) * 2002-04-01 2003-10-13 Sankyo Company, Limited Medicinal antitumor composition
BR0309940A (pt) 2002-05-08 2005-02-09 Bayer Healthcare Ag Derivados de hidróxi-tetraidro-naftaleniluréia
AU2003246187A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-06 Sankyo Company, Limited MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR
AU2003254795A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Sankyo Company, Limited Resorcinol derivative
US7521465B2 (en) * 2003-01-17 2009-04-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Diphenyl ether derivatives
US7781464B2 (en) * 2003-01-17 2010-08-24 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic diphenyl ethers
WO2004089296A2 (en) 2003-04-03 2004-10-21 The Regents Of The University Of California Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
US7087576B2 (en) * 2003-10-07 2006-08-08 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Dipeptide phenyl ethers
JP2007532484A (ja) 2004-03-16 2007-11-15 ザ・レジェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア 可溶性エポキシド加水分解酵素の阻害剤およびエポキシエイコサノイドを用いて腎症を緩和する方法
NZ554555A (en) * 2004-10-20 2011-09-30 Univ California Cyclohexyl-urea derivatives as improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase
JP4887368B2 (ja) 2005-10-13 2012-02-29 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 新規ヘテロ環化合物
US20070185055A1 (en) * 2006-02-06 2007-08-09 Guang Liang Jiang Method for treating cachexia with retinoid ligands
TW201336497A (zh) 2007-02-08 2013-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法
WO2010013769A1 (ja) * 2008-07-31 2010-02-04 第一三共株式会社 チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法
TW201008935A (en) * 2008-07-31 2010-03-01 Daiichi Sankyo Co Ltd Crystalline forms of thiazolidinedione compound and its manufacturing method
BR112012012378A2 (pt) * 2009-11-26 2019-09-24 Daiichi Sankyo Co Ltd método para fabricar um composto, e, composto
AU2011258501B2 (en) 2010-05-25 2016-07-07 Qiagen Gaithersburg, Inc. Fast results hybrid capture assay and associated strategically-truncated probes
WO2015160772A1 (en) * 2014-04-15 2015-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-benzoimidazolyl modulators of tgr5
KR101480674B1 (ko) * 2014-07-03 2015-01-09 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496094B1 (ko) * 2014-07-04 2015-02-25 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
KR101496096B1 (ko) * 2014-07-17 2015-03-02 주식회사 큐리언트 화합물 및 염증성 질환 치료용 약학적 조성물
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
WO2019034697A1 (en) * 2017-08-15 2019-02-21 Inflazome Limited NOVEL CARBOXAMIDE SULFONAMIDE COMPOUNDS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
CZ261095A3 (en) * 1994-10-07 1996-04-17 Sankyo Co Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use
EP0710659A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives, their production and use
US5739345A (en) * 1994-04-11 1998-04-14 Sankyo Company, Limited Intermediate compounds in the preparation of heterocyclic compounds having anti-diabetic activity
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5727290A (en) 1989-05-15 1990-12-18 Hyperion Catalysis International Surface treatment of carbon microfibers
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CZ282548B6 (cs) 1992-01-22 1997-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Farmaceutický přípravek
WO1994015901A1 (en) 1993-01-11 1994-07-21 Ligand Pharmaceuticals Inc. Compounds having selectivity for retinoid x receptors
TW268952B (cs) 1993-02-26 1996-01-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JP3300869B2 (ja) 1993-08-09 2002-07-08 武田薬品工業株式会社 ２，４−オキサゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物
DE69516903T2 (de) 1994-12-30 2000-10-26 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Retinoid trienverbindungen und verfahren
JPH09165371A (ja) * 1995-10-09 1997-06-24 Sankyo Co Ltd 複素環化合物を含有する医薬
AU744518B2 (en) 1996-07-01 2002-02-28 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
JP3268242B2 (ja) 1996-11-14 2002-03-25 三共株式会社 縮合複素環化合物を含有する医薬
AU5727998A (en) 1996-12-31 1998-07-31 Salk Institute For Biological Studies, The Treatment of liposarcomas using a combination of thiazolidinediones and retinoidx receptor selective agonists
RU2111002C1 (ru) * 1997-07-02 1998-05-20 Зволинский Юрий Антонович Средство зволинского, обладающее иммунотропной, ранозаживляющей и антимикробной активностью и способ его получения
CN1255386C (zh) * 1997-10-08 2006-05-10 三共株式会社 有取代稠合杂环化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022846A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Pfizer Inc. Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
US5739345A (en) * 1994-04-11 1998-04-14 Sankyo Company, Limited Intermediate compounds in the preparation of heterocyclic compounds having anti-diabetic activity
CZ289317B6 (cs) * 1994-04-11 2002-01-16 Sankyo Company Limited Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití
CZ261095A3 (en) * 1994-10-07 1996-04-17 Sankyo Co Oxime derivatives, process of their preparation, pharmaceutical composition containing thereof and their use
EP0710659A1 (en) * 1994-11-02 1996-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives, their production and use
CZ293016B6 (cs) * 1995-06-01 2004-01-14 Sankyo Company Limited Benzimidazolové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
NO20014847D0 (no) 2001-10-05
ATE466861T1 (de) 2010-05-15
US20030078426A1 (en) 2003-04-24
MXPA01010108A (es) 2002-06-04
TR200103183T2 (tr) 2002-05-21
TW550264B (en) 2003-09-01
CA2369971A1 (en) 2000-10-19
US6562849B1 (en) 2003-05-13
NO321158B1 (no) 2006-03-27
AU757729B2 (en) 2003-03-06
DE60044342D1 (de) 2010-06-17
IL145759A0 (en) 2002-07-25
EP1167366A4 (en) 2003-05-28
HK1039940B (en) 2010-08-27
HUP0200996A3 (en) 2003-01-28
EP1167366A1 (en) 2002-01-02
NZ514662A (en) 2004-01-30
BR0009594A (pt) 2002-06-04
CN1162427C (zh) 2004-08-18
HUP0200996A2 (hu) 2002-12-28
EP1167366B1 (en) 2010-05-05
KR20010108458A (ko) 2001-12-07
CZ20013592A3 (cs) 2002-03-13
WO2000061581A1 (en) 2000-10-19
AU3670800A (en) 2000-11-14
ZA200108174B (en) 2003-01-06
NO20014847L (no) 2001-12-07
KR100588284B1 (ko) 2006-06-09
ID30498A (id) 2001-12-13
IL145759A (en) 2009-12-24
CN1354750A (zh) 2002-06-19
ES2343104T3 (es) 2010-07-23
PL351878A1 (en) 2003-06-30
RU2221796C2 (ru) 2004-01-20
HK1039940A1 (en) 2002-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300691B6 (cs) Derivát aminu, jeho použití a farmaceutický prostredek jej obsahující
ES2440253T3 (es) Compuestos orgánicos
WO2020146636A1 (en) Compounds and methods for treating or preventing heart failure
EP2560966B1 (en) Multisubstituted aromatic compounds as inhibitors of thrombin
AU2001271022B2 (en) Propane-1,3-dione derivatives
ES2316546T3 (es) 2-arilamino-pirimidinas para el tratamiento de trastornos asociados a gsk3.
RU2449998C2 (ru) Ингибиторы gsk-3
CN102596923B (zh) 1,2,4-噻唑烷-3-酮衍生物及其在癌症治疗中的用途
US8293919B2 (en) Antibacterial sulfone and sulfoxide substituted heterocyclic urea compounds
ES2761295T3 (es) Métodos y composiciones para su uso en el tratamiento del cáncer y para reducir los efectos mediados por Wnt en una célula
KR20240159579A (ko) Parg 억제제
US20220024900A1 (en) Compounds and Their Use for Reducing Uric Acid Levels
AU2014234472A1 (en) 3-acetylamino-1-(phenyl-heteroaryl-aminocarbonyl or phenyl-heteroaryl-carbonylamino)benzene derivatives for the treatment of hyperproliferative disorders
JP2010526078A (ja) Ｗｎｔシグナル伝達のピラゾールインヒビター
EP1452526A1 (en) Indole compound and medicinal use thereof
EP2630144B1 (en) Rho kinase inhibitors
KR101096948B1 (ko) Ｍ기 키네신 저해제
US20230025301A1 (en) Novel Heterocyclic Derivatives with Cardiomyocyte Proliferation Activity for Treatment of Heart Diseases
WO2020139803A1 (en) Benzothiadiazine derivatives and compositions comprising the same for treating disorders mediated by adenosine
CA3195014A1 (en) Preparation of benzimidazolone derivatives as novel diacylglyceride o-acyltransferase 2 inhibitors
JP2002179568A (ja) アミン誘導体化合物を含有する糖尿病予防剤、治療剤
JP4197387B2 (ja) アミン誘導体化合物
ES2998084T3 (en) Novel dihydroquinazolinone compound or pharmacologically acceptable salt, and cell growth inhibitor
WO2001023363A1 (fr) Derives de sulfonamide
JP2003201279A (ja) インドール化合物及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100406